KR20230137144A - 다층정 복합제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다층정 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 약물의 생체 이용율을 향상시킬 수 있는 제제형태 및 이의 제조방법에 대한 것이다.

Description

다층정 복합제제 및 이의 제조방법 {Multi-layered tablets and preparing method for thereof}
본 발명은 다층정 복합제제 및 이의 제조방법에 대한 것이다.
약물의 경구 투여 제형 개발에서 있어서 약물의 생체 이용률을 높이기 위해 용출 및 용해도의 개선이 점점 더 중요해지고 있다. 특히, 최근 COVID-19 대유행을 불러온 바이러스인 SARS-CoV-2에 대해 강력한 항바이러스 효과를 가진 니클로사마이드 및 항암제의 대표예인 도세탁셀은 용해도가 현저히 떨어지는 약물의 대표적인 예시이다. 이는 약물 자체의 구조로 인해 환자가 흡수하기 어렵기 때문에 그 사용에 제약을 받고 있는 실정이다. 이를 해결하기 위해 다양한 연구가 시도되는 가운데 약물의 가용화에 의한 약물의 용해도 및 용출의 증가는 약물의 흡수에 가장 중요한 요소로 작용된다.
또한, 다양한 약물 전달 시스템 중에서 경구 약물 전달은 주로 환자의 편의성과 제형의 제조 가능성으로 인해 약물의 체내 투여에 가장 선호되는 경로 중 하나이다. 최근 제약 연구는 약물의 기존 방출 제형에 비해 확실한 이점을 제공할 수 있는 약물 전달 및 흡수에 초점을 맞추고 있다. 이는 투여 빈도와 독성을 최소화하면서 효능을 최대화할 가능성이 있다.
특히 약물의 경구용 투여시 낮은 흡수력으로 인해 위장(GI) 관에서 약물의 흡수가 국소적으로 작용할 수 있는데 장내에서 흡수될 수 있는 효과적인 방법으로 다층정 제제의 개발의 중요성이 대두되고 있다. 통상적으로 위상(GI)관 은 소화관을 의미하는 것으로 식도, 위, 소장, 대장, 직장 및 항문 등의 관을 의미한다. 예를 들어 약물이 위액에서 안정성이 부족하거나 위장관에 자극을 일으키거나 특정 부위를 표적으로 해야 하는 경우, GI 관 전체에 걸쳐 pH 변화가 있기 때문에 경구 투여 형태의 약물의 경우 제제 개발을 통해 약물 흡수의 효과를 높일 수 있다.
뿐만 아니라 약물의 가용화를 위해 고분자를 활용하여 용해도를 향상시키고자 하는 시도가 계속되어 왔다. 이에 Contribution to the Improvement of an Oral Formulation of Niclosamide, an Antihelmintic Drug Candidate for Repurposing in SARS-CoV-2 and Other Viruses(Eduardo Jose Barbosa 외 5인 공저)등의 논문에서도 니클로사마이드와 같은 약물의 용해도를 향상시키기 위해 고분자 물질을 사용하는 것에 대해 개시하고 있다. 개시된 논문 등에서도 고분자 물질을 이용할 경우 니클로사마이드의 용해도를 개선할 수 있음을 개시하고 있으나, 향상된 용해도의 범위가 니클로사마이드의 실질적인 체내 흡수율을 향상시키고, 이의 항바이러스 효과를 실질적으로 나타낼 수 있을 정도로 유의미한 효과를 달성하지 못했다는 점에서 여전히 문제가 있다.
또한, 기존 경구제형으로 일반적으로 사용해오던 단층형의 속방정은 제제의 특성상 경구투여 직후 약물의 흡수력을 조절하기 어려운 문제가 있엇다. 특히, 체내의 특정 부위에서 주로 흡수되는 약물의 경우 단층형의 속방정 형태로는 약물의 방출, 체내 분산 및 흡수에 대한 조절이 어려워 약물의 효과를 제대로 나타내지 못하여 경구 투여를 어렵게 만들었다. 따라서, 단층형 제제는 일반적으로 치료작용에 대한 특별한 표적화 없이 약물의 빠른 흡수가 일어날 수 있지만 약물에는 낮은 흡수율 문제를 개선시키기 어렵다는 문제가 있다.
Contribution to the Improvement of an Oral Formulation of Niclosamide, an Antihelmintic Drug Candidate for Repurposing in SARS-CoV-2 and Other Viruses(Eduardo Jose Barbosa 외 5인 공저)
본 발명은 약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 생체 이용율을 향상시키기 위한 다층정 복합제제에 대한 것으로, 약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, 결정화 억제제 및 약물 방출 속도 제어용 고분자 중 1종 이상을 포함하는 제1 혼합부로 형성된 약물 포함층; 및 폴리(메타)크릴레이트가 중합된 고분자 중합체 및 아크릴산이 중합된 고분자 중합체 및 팽윤성 고분자 중 1종 이상을 포함하는 제2 혼합부로 형성된 부유층을 포함하는 다층정 복합제제를 제공한다.
또한 본 발명은 체내 흡수율 향상을 위해 약물의 흡수율을 최대화할 수 있도록 위에서의 체류 시간을 증가시키고, 위 및 소장에서의 약물의 흡수도를 향상시켜 보다 효과적으로 약학적 효과를 제공할 수 있는 다층정 복합제제의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, 결정화 억제제 및 약물 방출 속도 제어용 고분자 중 1종 이상을 포함하는 제1 혼합부로 형성된 약물 포함층; 및 폴리(메타)크릴레이트가 중합된 고분자 중합체, 아크릴산이 중합된 고분자 중합체 및 팽윤성 고분자 중 1종 이상을 포함하는 제2 혼합부로 형성된 부유층을 포함하는 다층정 복합제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 유기용매에 결정화 억제제 및 약물을 용해시켜 제1 용해물을 제조하는 단계; 상기 제1 용해물을 건조하여 제1 용해물의 파우더를 제조하는 단계; 상기 제1 용해물의 파우더를 이용하여 약물 포함층을 형성하는 단계; 및 상기 약물 포함층에 폴리(메타)크릴레이트가 중합된 고분자 중합체 및 아크릴산이 중합된 고분자 중합체 및 팽윤성 고분자 중 1종 이상을 포함하는 제2 혼합부를 타정하여 부유층을 형성하는 다층정을 제조하는 단계를 포함하는, 다층정 복합제제의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 다층정 복합제제를 통해 약물에 의한 치료 효능을 제어하고, 환자의 순응도를 개선하고, 투여 빈도를 줄이기 위해 신체에서 API의 방출을 조작할 수 있는 위체류 약물 전달 시스템(GRDDS) 기능을 제공하는 효과를 갖는다.
또한, 본 발명의 다층정 복합제제는 경구 투여시의 문제인 약물의 흡수율 저하 또는 위장관 자극 문제를 해결 가능하며, 특정 부위를 표적으로 할 경우 GI 관 전체에 걸쳐 pH 변화에 따른 약물의 흡수율 변화에 따른 문제를 해결 가능한 효과를 제공 가능하다.
도 1은 본 발명의 다층정 복합제제에 대한 사진이다.
도 2는 비글에 대한 생체 내 약물동태 분석 결과에 대한 그래프이다.
도 3은 미니피그에 대한 생체 내 약물동태 분석 결과에 대한 그래프이다. 도 4는 미니피그에 대한 생체 내 약물동태 분석 결과 중 AUC 값에 대한 그래프 이다.
도 5는 미니피그에 대한 생체 내 약물동태 분석 결과에 대한 그래프이다.
도 6은 미니피그에 대한 생체 내 약물동태 분석 결과 중 AUC 값에 대한 그래프 이다.
도 7은 실시예 10, 11 및 비교예 5 및 6의 비글에 대한 생체 내 약물동태 분석 결과에 대한 그래프이다.
도 8은 실시예 10, 11 및 비교예 5 및 6의 비글에 대한 생체 내 약물동태 분석 결과 중 AUC 값에 대한 그래프이다.
도 9는 다층정 형태의 일예로, 실시예 12의 방법으로 제조된 3층정 형태에 대한 사진이다.
본 발명은 경구 투여시 더 낮은 흡수율로 인해 약물이 갖는 효과의 체내 발현 약화문제를 개선 가능한 약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 결정화 억제제 및 약물 방출 속도 제어용 고분자 중 1종 이상을 포함하는 제1 혼합부로 형성된 약물 포함층; 및 폴리(메타)크릴레이트가 중합된 고분자 중합체 및 아크릴산이 중합된 고분자 중합체 및 팽윤성 고분자 중 1종이상을 포함하는 제2 혼합부로 형성된 부유층을 포함하는 다층정 복합제제를 제공한다.
본 발명에서 폴리(메타)크릴레이트가 중합된 고분자 중합체 및 아크릴산이 중합된 고분자 중합체 및 패윤성 고분자 중 1종 이상을 포함하는 제2 혼합부는 다층정 복합제제에 부유성을 부여하기 위한 구성이다.
상기 아크릴산이 중합된 고분자 중합체는 카보머 코폴리머 타입, 카보머 호모폴리머 타입 및 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머 타입(AMMONIO METHACRYLATE COPOLYMER TYPE)에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 카보머 코폴리머 타입은 알릴 펜타에리스리톨이 가교결합된 카보머 코폴리머 타입(CARBOMER COPOLYMER TYPE (ALLYL PENTAERYTHRITOL CROSSLINKED)) 일 수 있으며, 상기 카보머 호모폴리머 타입은 알릴 펜타에리스리톨이 가교결합된 카보머 호모폴리머 타입(CARBOMER HOMOPOLYMER TYPE (ALLYL PENTAERYTHRITOL CROSSLINKED)) 또는 알릴 수크로스가 가교결합된 카보머 호모폴리머 타입(CARBOMER HOMOPOLYMER TYPE (ALLYL SUCROSE CROSSLINKED)), 알릴 펜타에리스리톨이 가교결합된 카보머 호모폴리머 타입(CARBOMER HOMOPOLYMER TYPE (ALLYL PENTAERYTHRITOL CROSSLINKED))일 수 있다. 상기 카보머 코폴리머 타입, 카보머 호모폴리머 타입 및 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머 타입(AMMONIO METHACRYLATE COPOLYMER TYPE)은 각각 A,B,C로 그 종류가 분류될 수 있으며, 상기에 속하는 카보머라면 제한없이 사용가능하다.
상기 폴리(메타)크릴레이트가 중합된 고분자 중합체는 구체적으로 메타크릴레이트가 중합된 고분자 중합체, 에틸아크릴레이트가 중합된 고분자 중합체, 메타크릴레이트와 에틸아크릴레이트가 중합된 고분자 중합체, 에틸렌글라이콜이 중합된 고분자 중합체, 메타크릴엑시드와 메틸메타크릴레이트가 중합된 고분자 중합체, 에틸렌글라이콜이 중합된 고분자 중합체, 암모늄 메타크릴레이트가 중합된 고분자 중합체, 다이메틸아미노에틸과 메타크릴레이트과 부틸 메타크릴레이트가 중합된 고분자 중합체에서 선택되는 1 종 이상일 수 있다. 보다 구체적으로 상기 폴리(메타)크릴레이트가 중합된 고분자 중합체는 METHACRYLIC ACID - ETHYL ACRYLATE COPOLYMER) (1:1) TYPE A, METHACRYLIC ACID - ETHYL ACRYLATE COPOLYMER) (1:1) TYPE B, METHACRYLIC ACID - ETHYL ACRYLATE COPOLYMER) (1:1) TYPE C, METHACRYLIC ACID - METHYL METHACRYLATE COPOLYMER (1:1) TYPE A, METHACRYLIC ACID - METHYL METHACRYLATE COPOLYMER (1:1) TYPE B, METHACRYLIC ACID - METHYL METHACRYLATE COPOLYMER (1:1) TYPE C, METHACRYLIC ACID - METHYL METHACRYLATE COPOLYMER (1:2) TYPE A, METHACRYLIC ACID - METHYL METHACRYLATE COPOLYMER (1:2) TYPE B, METHACRYLIC ACID - METHYL METHACRYLATE COPOLYMER (1:2) TYPE C, ETHYL ACRYLATE AND METHYL METHACRYLATE COPOLYMER (2:1; 600000 MW) TYPE A, ETHYL ACRYLATE AND METHYL METHACRYLATE COPOLYMER (2:1; 600000 MW) TYPE B, ETHYL ACRYLATE AND METHYL METHACRYLATE COPOLYMER (2:1; 600000 MW) TYPE C, AMMONIO METHACRYLATE COPOLYMER TYPE A, AMMONIO METHACRYLATE COPOLYMER TYPE B, AMMONIO METHACRYLATE COPOLYMER TYPE C, DIMETHYLAMINOETHYL METHACRYLATE - BUTYL METHACRYLATE - METHYL METHACRYLATE COPOLYMER TYPE A, DIMETHYLAMINOETHYL METHACRYLATE - BUTYL METHACRYLATE - METHYL METHACRYLATE COPOLYMER TYPE B 및 DIMETHYLAMINOETHYL METHACRYLATE - BUTYL METHACRYLATE - METHYL METHACRYLATE COPOLYMER TYPE C에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기 폴리(메타)크릴레이트가 중합된 고분자 중합체는 보다 구체적으로 유드라짓(Eudragit) 계열 고분자 중합체가 바람직할 수 있다. 상기 유드라짓 계열 고분자 종류는 하기 표 1에 나열하였다.
상품명 IUPAC 명칭
Eudragit RL 100
Eudragit RL PO
Eudragit RL 30 D
Eudragit RL 12.5		 Poly(ethyl acrylate-co-methyl methacrylate-co-trimethyl ammonioethyl methacrylate chloride)1:2:0.2 (AMMONIO METHACRYLATE COPOLYMER TYPE A)
Eudragit RS 100
Eudragit RS PO
Eudragit RS 30 D
Eudragit RS 12.5		 Poly(ethyl acrylate-co-methyl methacrylate-co-trimethyl ammonioethyl methacrylate chloride)1:2:0.1(AMMONIO METHACRYLATE COPOLYMER TYPE B)
Eudragit NE 30D
Eudragit NE 40D
Eudragit NM 30D		 (ETHYL ACRYLATE AND METHYL METHACRYLATE COPOLYMER(2:1;75000)
Eudragit L 30D-55
Eudragit L 100-55

Eudragit L 100/ 12.5		 Poly(methacrylic acid-co-methyl methacrylate)1:1 (METHACRYLIC ACID-ETHYL ACRYLATE COPOLYMER (1:1) TYPE A)
METHACRYLIC ACID-ETHYL ACRYLATE COPOLYMER (1:1)
Eudragit S 100Eudragit S 12.5 Poly(methacrylic acid-co-methyl methacrylate)1:2 (METHACRYLIC ACID-ETHYL ACRYLATE COPOLYMER (1:2))
Eudragit L 30D-55Eudragit L 100-55 Poly(methacrylic acid-co-ethyl methacrylate)1:1
Eudragit E 100Eudragit E 12.5
Eudragit E PO		 Poly(buthylmethacrylate-co-(2-dimetnylaminoethyl) methacralte-co-methyl methacrylate)1:2:1 (DEMETHYLAMINOETHYL METHACRYLATE-BUTHYL METHACRYLATE-METHYL METHACRYLATE COPOLYMER)
또한, 상기 폴리(메타)크릴레이트가 중합된 고분자 중합체 또는 아크릴산이 중합된 고분자 중합체는 각각 탭 밀도(tap density)가 0.01g/mL 내지 1.0g/mL, 보다 바람직하게는 0.025g/mL 내지 0.7g/ mL 로, 다층정 복합제제를 형성하였을 때 약물을 포함하는 제제에 부유성을 부여하는 역할을 한다. 만약 상기 폴리(메타)크릴레이트가 중합된 고분자 중합체 또는 아크릴산이 중합된 고분자 중합체의 탭 밀도 범위가 상술한 범위에 속하지 않을 경우 부유가 이루어지지 않거나, 부유및 체류가 되더라도 30분내에 가라앉게 되어 초기 약물 방출 및 흡수가 나타나지 않을 수 있다. 또한 상기 탭 밀도 범위를 초과는 부유성 기제를 사용할 경우 약물의 위 체류시 약물이 지속적으로 방출되지 못하고(trapping)는 현상이 발생하여 기대하는 효과가 나타나지 않을 수 있다.
본 발명에서 팽윤성 고분자는 부유층에 부유성을 부여할 수 있는 고분자라면 제한없이 사용가능하나, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스나트륨, 알긴산 나트륨, 폴리에틸렌 옥사이드, 전호화전분, 카라기난, 잔탄 검, 로커스트 빈 검 및 구아 검등에서 선택되는 1종이상일 수 있다.
본 발명에서 상기 약물은 니클로사마이드(Niclosamide), 클로산텔(Closantel), 라폭사니드(rafoxanide), 옥시클로나자이드(oxyclozanide), 아테수네이트(Artesunate), 틸로론(Tilorone), 시클로스포린(Cyclosporine), 퍼헥실린 말레산염(perhexiline maleate), 로페라미드(loperamide), 메플로퀸(mefloquine), 아모디아퀸(amodiaquine), 프로스킬라리딘(proscillaridin), 페나조피리딘(phenazopyridine), 디기톡신(digitoxin), 펜플루디올(penfluridol), 클로미펜(clomiphene), 토레미펜(toremifene), 디곡신(digoxin), 헥사클로로펜(hexachlorophene), 히드록시프로게스테론(hydroxyprogesterone), 티오리다진(thioridazine), 살리노마이신(salinomycin), 퀸아크린(quinacrine), 엘트롬보팍(eltrombopag), 세파란틴(cepharanthine), 시클레소니드(ciclesonide), , 세리티닙(ceritinib(LDK378)), 디하이드로감보그산(dihydrogambogic acid), 오시머티닙(osimertinib(AZD-9291)), 이소포미페린(isopomiferin), 아니둘라펀진(anidulafungin(LY303366)), 오사진(osajin), 루스트롬보팍(lusutrombopag), 이소오사진(isoosajin), 길테리티닙(gilteritinib), 베르바민(berbamine), 에바스틴(ebastine), 테트란드린(tetrandrine), 아베마시클립(abemaciclib(USAN)), 이바카프토어(ivacaftor), 바제독시펜(bazedoxifene), 메퀴타진(mequitazine), 트리파라놀(triparanol), 드로록시펜(droloxifene), 드로네다론(dronedarone), 클로로퀸(chloroquine), 히드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), 로피나비어(lopinavir), 파비피라비르(favipiravir) 및 아타자나비어(atazanavir), 덱사메타손(dexamethasone) 등에서 선택되는 1종 이상의 심혈관계 치료제, 항생제, 말라리아 치료제, 진통제로 항바이러스제로 사용 가능한 약물일 수 있다. 또한, 도세탁셀(Docetaxel), 파클리탁셀(Paclitaxel), 카바지탁셀(Cabazitaxel), 에토포시드(Etoposide), 토포테칸(Topotecan), 이다루비신(Idarubicin), 플루로우라실(Fluorouracil), 아비라테론(Abiraterone), 악시티닙(Axitinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 세리티닙(ceritinib), 다브라페닙(dabrafenib), 에를로티닙(erlotinib), 라파티닙(lapatinib), 미도스타우린(midostaurin), 네라티닙(neratinib), 닐로티닙(nilotinib), 닌테다닙(nintedanib), 파조파닙(pazopanib), 소니데집(sonidegib), 트라메티닙(trametinib) 등의 항암제 이거나, 아스코빅산(Ascorbic acid), vitamin A, 리포산(lipoic acid), 프라미펙솔(pramipexole), 알로푸리놀(allopurinol), 펜톡시필린(pentoxifylline), 멜라토닌(melatonin), 프로부콜(probucol), 쿼세틴(quercetin), 트랜스크로세티네이트(transcrocetinate), 아세틸시스테인(acetylcysteine), 니카라벤(nicaraven), 로독사마이드(lodoxamide), 4-n-부틸레조르시놀(4-n-butylresorcinol), 토코페롤(tocopherol), 바쿠치올(bakuchiol), (+)-카테킨((+)-catechin), 커큐민(curcumin), 히드록시티로솔(hydroxytyrosol), 파이톨(phytol), 레조르시올(resorcinol), 카르타민(carthamine), 루테올린(luteolin), 코릴라진(corilagin), 레스베라트롤(resveratrol), 레티놀(retinol), 루틴(rutin), 히드로퀴논(hydroquinone), 아시아티코사이드(asiaticoside), 마데카소사이드(madecassoside), 진세노사이드(ginsenoside), 보르네올(borneol), 디오스메틴(diosmetin), 아스파라신(aspalathin), 유지놀(eugenol), 망고스틴(mangostin), 펠라르고니딘(pelargonidin), 시아니딘(cyaniding), 델피니딘(delphinidin), 피오니딘(peonidin), 페튜니딘(petunidin), 말비딘(malvidin), 루테인(lutein), 퀘르세틴(quercetin), 아데노신(adenosine), 팔미트산 아스코빌(ascorbyl palmitate), 아스코빌글루코사이드(ascorbyl glucoside), 피리독신(pyridoxine), 티아민(thiamine), 사포닌(saponin), 세코이졸라릭이레시놀(secoisolariciresinol), 마타이레시놀(matairesinol), 피노이레시놀(pinoresinol), 메드이레시놀(medioresinol), 라릭이레시놀(lariciresinol), 시린가레시놀(syringaresinol), 알티제닌(artigenin), 엔테로락톤(enterolactone), 엔테로디올(enterodiol), 아라키돈산(arachidonic acid), 아비에트산(abietic acid), 아브시스산(abscisic acid), 알파리포산(α-lipoic acid), 아젤라익산(azelaic acid), 카페인산(caffeic acid), 히드록시벤조산(hydroxybenzoic acid), 프로토카테츄산(protocatechuic acid), 엘라그산(ellagic Acid), 페룰산(ferulic acid), 펄빅산(fulvic acid), 올레오놀산(oleanolic acid), 페놀산(phenolic acid), 히드록시신남산(hydroxycinnamic acid), 바닐릭산(vanillic Acid), 프로토카테츄산(protocatechuic acid), 살비아닉산(salvianic acid), 시냅픽 애시드(sinapic acid), 트라넥사민산(tranexamic acid), 발레르산(valeric acid), 베라트르산(Veratric Acid), 클로로겐산(chlorogenic acid), 아시아틱애시드(asiatic acid), 마데카식애시드(madecasic acid), 수베르산(suberic acid), 히알루론산(hyaluronic acid), 우르솔산(ursolic acid), 아스코브 산(ascorbic acid), 살비아논산 B(salvianolic acid B), 피리딘-3-카복시산(pyridine-3-carboxylic acid), 아스코빌팔미테이트(ascorbyl palmitate), 아스코빌글루코시드(ascorbyl glucoside), 카르니틴(carnitine), 판토텐산(pantothenic acid), 비오틴(biotin), 폴산(folic acid), 알리인(alliin), 글루타티온(glutathione), 세린(serine), 글리신(glycine), 알라닌(alanine), 아베난티라미드(avenanthramide), 트레오닌(threonine), 시스테인(cysteine), 발린(valine), 류신(leucine), 메티오닌(methionine), 프롤린(proline), 페닐알라닌(phenylalanine), 티로신(tyrosine), 트립토판(tryptophan), 아스파트산(aspartic acid), 글루탐산(glutamic acid), 아스파라긴(asparagine), 글루타민(glutamine), 히스티딘(histidine), 리신(lysine), 아르기닌(arginine), 데칸알(decanal), 레틴알데히드(retinaldehyde), 신남알데히드(cinnamaldehyde), 카테킨-알데히드(catechin-aldehyde), 코니페릴 알데히드(coniferyl aldehyde), 시링알데히드(syringaldehyde), 바닐린(vanillin), 이다라본(edaravone), 이데베논(idebenone), 코엔자임 큐10(coenzyme Q10), 유비퀴논(ubiquinone), 미토큐(mitoQ), 아스타잔틴(astaxanthin), 카페인(caffeine), 파라크산틴(paraxanthine), 테오필린(theophylline), 마타이레시놀(matairesinol), 파이시온(physcion), 프로파페논(propafenone), 쿠마린(coumarin), 제니스테인(genistein), 챨콘(chalcone), 나린제닌(naringenin), 베르제닌(bergenin), 아멘토플라본(amentoflavone), 비오카닌 A(Biochanin A), 리보플라빈(riboflavin), 세사민(Sesamin)등을 들 수 있다. 덱스트란 황산(dextran sulfate), 황산철(ferrous sulfate), 페룰릭 애시드-4-0-설페이트(ferulic acid-4-O-sulfate), 아스코빌 설페이트(ascorbyl sulfate) 등의 항염증, 항산화제 중에서 선택되는 1종 이상 일 수 있다.
본 발명의 다층정 복합제제는 보다 바람직하게 상기 약물 중 난용성 약물에 효과적으로 적용될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 할로겐화된 살리실 아닐리드계열 및 탁센 계열 약물에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기 할로겐화된 살리실 아닐리드 계열 약물은 니클로사마이드(niclosamide), 클로산텔, 라폭사니드 및 옥시클로자니드 등 일 수 있으며, 상기 탁센 계역 약물은 도세탁셀(docetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel) 및 카바지탁셀(Cabazitaxel) 등 일 수 있다.
본 발명에서 약학적으로 허용되는 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다층정 복합제제는 약물을 포함하는 약물 포함층과 부유층이 2층 또는 그 이상으로 형성되는 것이라면 본 발명의 범위 내에 속하는 것이며, 이들의 적층 순서 또는 코팅 방식의 변경 또는 치환은 통상의 기술자에 자명하며, 본 발명의 범위에 해당한다.
구체적으로, 본 발명의 다층정 복합제제는 약물 포함층 및 부유층 사이에 중간층을 더 포함하거나, 약물 포함층 및 부유층 상부 및/또는 하부에 적층되는 제3의 층을 더 포함하는 것일 수 있다. 일실시예로 도 9는 부유층-약물 포함층-부유층으로 약물 포함층의 상부 및 하부 각각 부유층이 형성된 3층의 다층정 형태로 형성된 것이다. 상기 중간층 및/또는 제3의 층은 본 발명에서 나열된 약물 포함층 또는 부유층과 동일 또는 상이한 성분으로 형성될 수 있다.
본 발명에서의 복합제제는 경구 복용 방식으로 제형화되는 것이라면 제한없이 이용가능하다. 구체적으로 정제(Tablet), 캡슐제(capsules), 과립제(Granules)등을 의미할 수 있으며, 상기 정제형태가 2층 이상을 구성하는 것이라면 본 발명의 범위에 속하는 것이다. 구체적으로, 상기 정제는 구강붕해정, 추어블정, 발포정, 분산정,용해정등을 포함하며, 상기 과립제는 경질캡슐제와 연질캡슐제 등의 형태를 의미할 수 있다.
또한, 본발명에서의 정제는 약물(또는 주성분 이라 함)에 부형제, 결합제, 붕해제 등의 첨가제를 넣어 균질하게 한 것을 그대로 압축 성형하거나 미리 만든 과립에 주성분과 활택제 등을 넣어 균질하게 한 후 압축성형하는 방법, 주성분에 부형제,결합제, 붕해제 등의 첨가제를 넣어 균질하게 한 것에 물 또는 결합제를 함유하는 용액을 넣어 적절한 방법으로 입상으로 만든 다음 활택제 등을 넣어 섞고 압축성형하는 방법 및 주 서분에 부형제 또는 결합제, 붕해제 등의 첨가제를 넣어 고르게 섞은 것을 용매로 습윤시켜 일정한 형상으로 성형하거나 일정한 틀에 넣어 성형한 다음 건조하는 방법 등으로 제조하는 것을 의미할 수 있다.
또한, 본 발명의 복합제제는 다층정 형태이외에도 통상의 기술자에게 자명한 범위로의 정제형태 변경은 본 발명의 범위에 속함은 자명하다. 예를들어, 고분자 화합물 등을 이용하여 얇게 코팅한 필름 코팅정, 나정에 당류 또는 당알코올을 함유하는 코팅제로 코팅한 당의정, 내핵정을 조성이 다른 외층으로 피복하여 제조한 유핵정 등으로의 설계변경은 본 발명의 복합제제의 범위에 속하는 것이다.
본 발명에서 다층정 복합제제 중 제1 혼합부 및/또는 제2 혼합부는 금속 수산화물 또는 금속 산화물을 더 포함하는 것일 수 있다. 상기 금속 수산화물은 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물일 수 있으며, 상기 금속 산화물은 화학식 3으로 표시되는 것일 수 있다. 상기 화학식 1 내지 3에 속하는 화합물 중 마그네슘 옥사이드(MgO), 하이드로 탈사이트(Mg6Al2CO3(OH)16·4H2O; Mg2Al1CO0.5(OH)4·nH2O; Mg2.56Al1CO0.5(OH)7.12·0.12H2O; Mg2.41Al1CO0.5(OH)6.82·0.12H2O; Mg0.74Al0.26(OH)2Cl0.24·0.58H2O), 마그네슘 하이드록사이드(Mg(OH)2) 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것이 약물의 용해도 개선에 가장 효과적이라는 점에서 바람직할 수 있다.
[화학식 1]
[(M2+ (10-x)M3+ x(OH)m)((An-)z)]yH2O
(상기 화학식 1에서, M2+은 Mg2+, Ni2+, Cu2+, Co2+ 및 Zn2+로 이루어진 군 중에서 선택된 2가 금속 양이온이며, M3+는 Al3+, Fe3+, V3+, Ti3+ , Mn3+ 및 Ga3+로 이루어진 군 중에서 선택된 3가 금속 양이온이며, x는 0초과 10미만의 범위를 갖는 수이며, m은 0초과 20이하의 범위를 갖는 수이며, A는 CO3 2- , NO3 - , Br- , Cl- , SO4 2- , HPO4 2- 및 F- 로 이루어진 군에서 선택되는 음이온이며, n은 음이온 A의 전하수이며, n은 0.5이상 5이하의 범위를 갖는 수이고, z는 0이상 5이하의 범위를 갖는 수이고, y는 0을 초과하는 양수이다.)
[화학식 2]
[(M2+(OH)2-x)((An-)z)]yH2O
(상기 화학식 2에서, M2+은 Mg2+, Ni2+, Cu2+, Co2+ 및 Zn2+로 이루어진 군 중에서 선택된 2가 금속 양이온이며, x는 0이상 2미만의 범위를 갖는 수이며, A는 CO3 2- , NO3 - , Br- , Cl- , SO4 2- , HPO4 2- 및 F- 로 이루어진 군에서 선택되는 음이온 이며, n은 음이온 A의 전하수이며, n은 0이상 2이하의 범위를 갖는 수이고, z는 0 이상 1이하의 범위를 갖는 수이고, y는 0을 초과하는 양수이다.)
[화학식 3]
[(M2+(O)2-x)((An-)z)]yH2O
(상기 화학식 3에서, M2+은 Mg2+, Ni2+, Cu2+ 또는 Zn2+이며, x는 0이상 2 미만의 범위를 갖는 수이며, A는 CO3 2- , NO3 - , Br-, Cl-, SO4 2- , HPO4 2- 또는 F-의 음이온이며, n은 음이온 A의 전하수이며, n은 0이상 2이하의 범위를 갖는 수이고, z는 0이상 1이하을 범위를 갖는 수이고, y는 0을 초과하는 양수이다.)
본 발명에서 결정화 억제제란 약물이 용매에 용해될 때 각 화합물의 무정형 또는 비결정형을 유지시키도록 용매 등에 용해된 상태에서 화합물이 결정형으로 되돌아 가는 것을 지연시킬 수 있는 고분자를 의미할 수 있다. 상기 결정화 억제제에 약물을 로딩(loading) 시켜 약물의 결정화 시간을 지연시킴에 따라 체내에서 약물의 용해성을 상승시킴으로써 약물의 혈중 농도를 높일 수 있는 효과를 얻을 수 있다.
구체적으로 상기 결정화 억제제는 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴록사머계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터계((polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters) 화합물, 레시틴계(lecithin) 화합물, 지방산계 화합물, 글리세롤 지방산 에스터계(glycerol fatty acid esters) 화합물, 소르비탄 지방산 에스터계(sorbitan fatty acid esters)화합물, 오일류, 소디엄 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulfate), 소디엄 스테아릴 퓨마레이트(sodium stearyl fumarate), 스테아릴산(stearic acid), 라이릴산(lauric acid) 및 카라기난(carrageenan) 일 수 있다.
또한, 상기 폴리비닐 피롤리돈계 화합물은 polyvinylpyrrolidone K10(MW 8000~10,000), polyvinylpyrrolidone K12(MW 11,000~12,000), polyvinylpyrrolidone K15(MW 14,000~18,000), polyvinylpyrrolidone K17(MW 14,000~18,000), polyvinylpyrrolidone K18(MW 14,000~18,000), polyvinylpyrrolidone K25(MW 20,00~25,000), polyvinylpyrrolidone K30(MW30,00~40,000), polyvinylpyrrolidone K60(MW 50,00~60,000) 및 polyvinylpyrrolidone K90(MW80,00~90,000)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기에서 MW란 molecular weight 으로 분자량을 의미한다.
또한, 상기 폴록사머계 화합물은 폴록사머계 화합물은 폴록사머 101, 폴록사머 105, 폴록사머 105 벤조에이트, 폴록사머 108, 폴록사머 122, 폴록사머 123, 폴록사머 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 182 디벤조에이트, 폴록사머 183, 폴록사머 184, 폴록사머 185, 폴록사머 188, 폴록사머 212, 폴록사머 215, 폴록사머 217, 폴록사머 231, 폴록사머 234, 폴록사머 235, 폴록사머 237, 폴록사머 238, 폴록사머 282, 폴록사머 284, 폴록사머 288, 폴록사머 331, 폴록사머 333, 폴록사머 334, 폴록사머 335, 폴록사머 338, 폴록사머 401, 폴록사머 402, 폴록사머 403 및 폴록사머 407등으로 이루어진 군에서 선택되는 1종이상일 수 있으며, 폴록사머 407이 보다 바람직할 수 있다. 상술한 폴록사머계 화합물의 중량 평균 분자량은 5,000 내지 500,000일 수 있다.
또한, 상기 셀룰로오스계 화합물은 하이드록프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose;HPMC), 하이드록시에틸 셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropylcellulose;HPC), 카복시메틸 셀룰로오스(carboxymethylcellulose;CMC), 에틸 셀룰로오스(ethylcellulose;EC) , 메틸셀룰로오스(methylcellulose : MC) 및 셀룰로오스 아세테이트(cellulose acetate;CA)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상술한 셀룰로오스계 화합물의 중량 평균 분자량은 5,000 내지 500,000일 수 있다.
또한, 상기 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물은 폴리에틸렌 글라이콜 200, 폴리에틸렌 글라이콜300, 폴리에틸렌 글라이콜 400, 폴리에틸렌 글라이콜 500, 폴리에틸렌 글라이콜 1000, 폴리에틸렌 글라이콜 1400, 폴리에틸렌 글라이콜 1500, 폴리에틸렌 글라이콜 4000, 폴리에틸렌 글라이콜 8000, 폴리에틸렌 글라이콜 10000 및 메톡시 폴리에틸렌 글라이콜 550으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상술한 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물의 중량 평균 분자량은 5,000 내지 500,000일 수 있다.
상기 폴레옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터계의 경우 상업적으로 판매되는 Tween계 계면활성제가 가장 대표적이며, 지방산과 에틸렌옥사이드가 에스테르 결합된 형태를 취한다. 보다 구체적으로, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노아우레이트(Polyoxyethylene sorbitan monolaurate; Tween 20, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트 (polyoxyethylene sorbitan monopalmitate; Tween 40), 폴리옥시에틸렌 글리콜 소르비탄 모노스테아레이트(polyethylene glycol sorbitan monostearate; Tween 60), Tween65, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate; Tween80) 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올레이트(polyoxyethylene sorbitan trioleate; Tween85)등일 수 있다.
또한, 상기 레시틴계 화합물은 레시틴 및 이의 유도체에 대한 물질로, 포스포리피드(phospholipids), 포스파티딜 콜린(phosphatidyl choline), 복합 포스포리피드(mixed phospholipids), 소디엄 콜레이트(sodium cholate), 하이드록실레이티드 포스포리피드(hydroxylated phospholipids), 및 하이드록실레이티드 레시틴(hydroxylated lecithin)등일 수 있다.
또한, 상기 지방산계 화합물은 부티르산(butyric acid), 카프로익산(caproic acid), 카프릴릭산(caprylic acid), 카프릭산(capric acid), 스테아릭산(stearic acid), 라우릴산(lauric acid), 올레산(oleic acid), 미리스톨레인산(myristoleic acid), 팔미토일산(pamitoleic acid), 올레인산(oleic acid), 리놀레인산(linoleic aicd), 알파리놀레닌산(α-linolenic acid), 감마리놀레닌산(γ-linolenic acid), 가돌레인산(gadoleic acid), 에이코사디에노인산(eicosadienoic acid), 에이코사펜타에노인산(eicosapentanoic acid), 아라키도닌산(arachidoic acid), 에루신산(erucic acid), 도코사디에노인산(docosadienoic acid), 도코사트리에노인산(docostrienoic acid), 도코사펜타에노인산(docosapentaenoic acid), 도코사헥사에노인산(docosahexaenoic acid), 아드레닌산(adrenic acid), 넬보닌산(nervonic acid) 등일 수 있다.
또한, 상기 글리세롤 지방산 에스터는 폴리그리세롤 지방산 에스터(polyglycerol fatty acid esters), 폴리글리세롤 폴리리시놀리에이트(polyglycerol polyricinoleate), 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀리에이트(polyoxyethyleneglycerol triricinoleate), 크레모포 EL(cremophor EL)등일 수 있다.
또한, 상기 소르비탄 지방산 에스터는 소르비탄 모노아우레이트(sorbitan monolaurate;Span 20), 소르비탄 모노올리에이트(sorbitan monooleate;Span 80)등일 수 있다.
또한, 상기 오일류는 소이빈 (soybean), MCT oil(Medium-Chain Triglyceride), 캐스터 오일(caster oil) 등일 수 있다. 상술한 결정화 억제제를 더 포함할 경우 약물의 용해도 및 분산성을 향상시킬 수 있다는 점에서 바람직하다.
상기 약물 방출 속도 제어용 고분자는 약물을 제형화 함에 있어 약물 방출 속도를 조절하는데 도움을 줄 수 있는 물질들로, 카복시메틸셀룰로오즈칼슘, 카복시메틸셀룰로오즈나트륨, 메틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌옥사이드, 루코스트빈검, 구아검, 크산탄검(Xanthan gum), 아카시아검, 트라가칸트검(Tragacanth gum), 알긴산, 알긴산나트륨, 알긴산칼슘, 알긴산암모늄, 아가(Agar), 젤라틴, 폴리메타메틸아크릴레이트, 폴리카르보필, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아크릴레이트 공중합제, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 공중합제, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 벤토나이트, 헥토라이트, 카라기난(Carrageenan), 세라토니아(Ceratonia), 세토스테아릴알콜(Cetostearyl alcohol), 하이드록시프로필전분, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리덱스트로오즈, 폴리(메틸비닐에테르/말레익안하이드로스), 프로필렌글리콜알지네이트 및 사포네이트 등일 수 있다.
본 발명의 제1 혼합부 및/또는 제2 혼합부는 장용 코팅제, 기포발생제 및 팽윤성 부형제 중 1 종이상의 화합물을 더 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 장용 코팅제(Enteric coating)는 약물이 위에서 방출되지 않고 장관을 통과할 때 방출되도록 약물을 코팅하는 물질을 의미한다. 장용 코팅제를 이용하여 약물이 방출되는 장 내 부위를 선택할 수 있으며, 특히 니클로사마이드의 경우 장 내 부위별 pH에 따라 생체 이용율이 시간별로 다르게 나타나는데, 특히 위(stomach)에서 위액에 의한 재결정화로 인해 약물의 흡수가 현저히 떨어지게된다. 이에, 장용 코팅제를 이용하여 위에서의 약물의 재결정화를 억제하여 장기의 pH 별로 흡수율이 다른 약물에 대한 최적화된 제형을 선택할 수 있다는 점에서 장용 코팅제의 이용이 바람직할 수 있다. 구체적으로 상기 장용 코팅제는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트(hydroxypropyl- methyl cellulose phthalate), 제인(zein), 쉘락(shellac)등일 수 있다.
상기 기포발생제는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 및 시트르산등 일 수 있다. 상기 기포발생제는 본 발명의 폴리(메타)크릴레이트가 중합된 고분자 중합체 및 아크릴산이 중합된 고분자 중합체와 제2 혼합부에 포함되어 부유층을 형성되는 사용될 수 있다.
상기 팽윤성 부형제는 카르복시메틸셀룰로오스, 천연셀룰로오스, 펙틴, 히알루론산, 폴리아크릴레이드, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리프로필렌옥사이드, 단당류, 메타크릴산-아크릴산에틸공중합체류, 쉘락류, 카보폴류(카보머, 카복시비닐폴리머) 및 폴리비닐알코올이며, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트계 화합물, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 하이드록시프로필메틸아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트계 화합물, 하이드록시프로필셀룰로오스계 화합물, 에틸셀룰로오스계 화합물, 메틸셀룰로오스계 화합물, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 이산화규소, 규산 칼슘, 유당, 전분, 락토오스, 만니톨, 카올린 무기염, 분말화 당, 분말화 셀루로오스 유도체 및 미결정셀룰로오스 등일 수 있다.
본 발명의 복합제제는 코팅제 등을 이용하여 필름 코팅, 반투막코팅, 수불용성 코팅, 타블렛, 이중정(tablet), 위 체류정(tablet)등의 형태로 제형화 시켰을 때 약물의 혈중 농도가 매우 높게 나타남을 확인하였으므로, 코팅제의 형성이 약물의 용해도 향상 등의 효과에 도움이 될 수 있다는 점에서 코팅층을 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 복합제제는 약효를 증가시키지는 않으나 약학적 복합제제에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 성분을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 다층정 복합제제는 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가적으로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 예컨대, 부형제, 활택제, 결합제 및 붕해제 등일 수 있으며, 구체적으로, 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 예컨대, 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화 전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 있으나, 이를 한정하지 않는다.
본 발명은 유기용매에 결정화 억제제 및 약물을 용해시켜 제1 용해물을 제조하는 단계; 상기 제1 용해물을 건조하여 제1 용해물의 파우더를 제조하는 단계; 상기 제1 용해물의 파우더를 이용하여 약물 포함층을 형성하는 단계; 및 상기 약물 포함층에 폴리(메타)크릴레이트가 중합된 고분자 중합체 및 아크릴산이 중합된 고분자 중합체 중 1종 이상을 포함하는 제2 혼합부를 타정하여 부유층을 형성하는 다층정을 제조하는 단계를 포함하는, 다층정 복합제제의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 말명은 유기용매에 결정화 억제제 및 약물을 용해시켜 제1 용해물을 제조하는 단계; 상기 제1 용해물에 마그네슘 옥사이드, 하이드로 탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드 중 1종 이상을 용해하는 단계; 상기 제1 용해물을 건조하여 제1 용해물의 파우더를 제조하는 단계; 상기 제1 용해물의 파우더를 이용하여 약물 포함층을 형성하는 단계; 및 상기 약물 포함층에 폴리(메타)크릴레이트가 중합된 고분자 중합체 및 아크릴산이 중합된 고분자 중합체 중 1종 이상을 포함하는 제2 혼합부를 타정하여 부유층을 형성하는 다층정을 제조하는 단계 포함하는, 다층정 복합제제의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유기용매에 결정화 억제제 및 약물을 용해시켜 제1 용해물을 제조하는 단계; 상기 제1 용해물을 건조하여 제1 용해물의 파우더를 제조하는 단계; 상기 파우더에 마그네슘 옥사이드, 하이드로 탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드 중 1종 이상을 넣어 혼합 하여 혼합물을 제조하는 단계; 상기 혼합물을 이용하여 약물 포함층을 형성하는 단계; 및 상기 약물 포함층에 폴리(메타)크릴레이트가 중합된 고분자 중합체 및 아크릴산이 중합된 고분자 중합체 중 1종 이상을 포함하는 제2 혼합부를 타정하여 부유층을 형성하는 다층정을 제조하는 단계를 포함하는, 다층정 복합제제의 제조방법을 제공한다.
상기 유기용매는 에탄올, 메탄올, 프로판올, 부탄올 및 아세토 나이트릴에서 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 유기용매라면 제한없이 이용 가능하다. 다만, 반응성을 향상시키는 측면에서 무수 유기용매가 더욱 바람직할 수 있으며, 무수 에탄올이 가장 바람직할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서는 필요에 따라 유기용매에 물을 더 포함시키거나, 물을 이용할 수 있다.
상기 타정하는 방법의 경우 통상적으로 2층정을 타정하는 방법이라면 제한하지 않고 사용될 수 있다. 보다 구체적으로 타정기를 이용할 수 있다. 상기 타정하는 방법은 다층정의 형성을 위해 먼저 제1 혼합부로 약물 포함층을 형성하는 단계; 상기 약물 포함층 상에 부유층의 형성을 위한 공간을 확보하는 단계; 상기 약물 포함층 상에 부유층을 형성하는 단계; 및 상기 부유층에 대하여 타정압을 가하여 타정하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 제조방법의 제1 용해물, 약물 포함층 및 부유층의 표현은 임의적으로 순서를 지정한 것으로 상기 제1 용해물, 약물 포함층 및 부유층을 제조하는 순서는 변경 또는 치환 될 수 있으며, 이런 치환 또는 순서의 변경은 통상의 기술자에 자명하며, 본 발명의 범위에 해당한다.
일 실시예에서, 약물 포함층은 상기 제1 혼합부로 형성하고, 상기 부유층은 제2 혼합부로 형성할 수 있다. 약물 포함층을 형성하는 단계에서, 제1 혼합부를 타정기의 용기에 충진시킨 후 충진된 제1 혼합물을 예압(pre-compression)하는 단계를 포함할 수 있다. 이때의 충진은 제1 혼합부가 용기로 자유낙하할 수 있도록 하며, 예압을 통해 제2 혼합부를 충진 할 수 있는 공간을 만들어줄 수 있다. 약물 포함층이 형성된 후, 그 위에 제2 혼합부로 부유층을 형성하고, 제2 혼합부 또한 약물 포함층 상에 자유낙하됨으로써 형성될 수 있다. 다른 실시예에서, 제2 혼합부로 타정기에서 약물 포함층을 형성하고, 제1 혼합부로 약물 포함층 상에 부유층을 형성할 수 있다.
본 발명에서 상기 다층정 복합제제는 제1 용해물의 파우더에 화학식 1 내지 3에서 선택되는 1종 이상의 금속 산화물 또는 금속 수산화물과 건식 혼합하는 단계를 더 포함하는 것일 수 있다. 상기 화학식 1 내지 3에서 선택되는 1종 이상의 금속 산화물 또는 금속 수산화물은 보다 바람직하게 마그네슘 옥사이드(MgO)일 수 있다. 상기 마그네슘 옥사이드를 혼합할 경우 약물의 용해도가 현저히 개선되는 효과를 얻을 수 있으며, 이로 인해 목적하는 생체 이용율 향상효과를 얻을 수 있다는 점에서 바람직하다.
본 발명에서, 상기 다층정 복합제제에서의 약물 포함층 및 부유층이 차지하는 비율은 중량비로 1:9 내지 9:1일 수 있으며, 보다 구체적으로는 2:8 내지 8:2 일 수 있다.
본 발명의 다층정 복합제제는 상기 제1 혼합부 총 중량을 100중량 %로 하였을 때, 약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 0.1 내지 40 중량%, 결정화 억제제 0.2 내지 80중량%, 팽윤성 고분자 0.5 내지 80중량%을 포함할 수 있다. 상기 다층정 복합제제는 또한 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 0.1 내지 40중량%를 더 포함할 수 있으며, 장용 코팅제, 기포발생제 및 팽윤성 부형제로 이루어진 군에서 선택되는 1 종이상의 물질 1 내지 30중량%를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다층정 복합제제는 상기 제2 혼합부 총 중량을 100 중량%로 하였을 때, 폴리(메타)크릴레이트가 중합된 고분자 중합체, 아크릴산이 중합된 고분자 중합체 및 팽윤성 고분자 중 1종 이상을 80 내지 100중량%로 포함할 수 있다.
본 발명의 다층정 복합제제는 항염증용, 항바이러스용 및/또는 항암용일 수 있다.
본 발명에서 항염증용이란, 감염성, 외상성, 내인성, 염증성, 퇴행성 또는 자가면역성에 의한 염증성 반응을 완화시킬 수 있는 효과를 갖는 것을 의미한다. 이는 궤양성 대장염, 염증창자질환(inflammatory disease), 크론병, 바이러스성 장염과 같은 질환을 포함한다.
본 발명에서 항바이러스용이란, 항바이러스 효과를 갖는 것으로 바이러스성 질환을 일으키는 말라리아 감염 또는 엡스타인 바르 바이러스(Epstein Barr Virus; EBV), B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, HIV, HTLV 1, 바리셀라-조스터 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV), 인간 파필로마 바이러스(Human Papilloma Virus; HPV), SARS-CoV 및/또는 SARS-CoV2 등의 코로나 바이러스(Corona virus) 및/또는 이의 변이체(variant) 보다 구체적으로 오미크론(omicron), 감기 또는 호흡기 질환의 원인이 되는 리노바이러스(rhinovirus), 아데노 바이러스, RS 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, RS 바이러스 등에 의한 감염증, 기타 레트로바이러스 (retrovirus)등의 바이러스에 대하여 바이러스 증식 억제 효과 및 항생기능을 갖는 것을 의미한다.
또한, 본 발명에서의 항암용이란 의미는 주로 DNA에 직접 작용하여 DNA의 복제, 전사, 번역과정을 차단하거나 대사경로에 핵산 전구체의 합성을 방해하고 세포분열을 저해함으로써 항암활성을 갖는 것을 의미한다. 구체적으로 섬유육종(fibrosarcoma), 점액육종(myxosarcoma), 지방육종(liposarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 골육종(osteogenic sarcoma), 골육종(chordoma), 맥관육종(angiosarcoma), 내피 육종(endotheliosarcoma), 림프관육종(lymphangiosarcoma), 림프관내피육종 (lymphangioendotheliosarcoma), 윤활막종(synovioma), 중피종(mesothelioma), 유윙 종양(Ewing's tumor), 평활근육종(leiomyosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 대장암종(colon carcinoma), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 기저세포암종(basal cell carcinoma), 샘암종 (adenocarcinoma), 한선암종(sweat gland carcinoma), 피지샘암종(sebaceous gland carcinoma), 유두암종(papillary carcinoma), 유두모양샘암종(papillary adenocarcinoma), 낭샘암종 (cystadenocarcinoma), 속질암종(medullary carcinoma), 기관지유래암종(bronchogenic carcinoma), 신세포암종(renal cell carcinoma), 간암(hepatoma), 담관암종(bile duct carcinoma), 융모막암종 (choriocarcinoma), 정상피종(seminoma), 배아암종(embryonal carcinoma), 빌름 종양(Wilms tumor), 자궁경부암(cervical cancer), 고환암(testicular tumor), 폐암종(lung carcinoma), 소세포폐암종(small cell lung carcinoma), 방광암종(bladder carcinoma), 상피내암종(epithelial carcinoma), 신경교종 (glioma), 별아교세포종(astrocytoma), 속질모세포종(medulloblastoma), 머리인두종 (craniopharyngioma), 뇌실막세포종(ependymoma), 송과체종(pinealoma), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 청신경종(acoustic neuroma), 희소돌기아교세포종(oligodendroglioma), 수막종(meningioma), 멜라닌종(melanoma), 신경모세포종(neuroblastoma) 및 망막모세포종(retinoblastoma)을 포함하는 암, 및 유방, 전립선, 신장, 방광, 또는결장 조직에서 생성된 암종 (carcinoma); 지방세포 종양, 예컨대 지방종(lipoma), 섬유지방종(fibrolipoma), 지방모세포종(lipoblastoma), 지방종증(lipomatosis), 히베모마(hibemoma), 혈관종(hemangioma), 및/또는 지방육 종(liposarcoma)과 같은 지방조직에서 나타나는 종양성 질환에 대하여 치료 효과를 갖는 것을 의미한다.
본 발명의 다층정 복합제제는 0.001mg/kg 내지 500mg/kg의 용량으로, 1일 1회 내지 8회 투여될 수 있으며, 경과 진행에 따라 2일 1회 내지 3회, 3일 1회 내지 3회, 4일 1회 내지 3회, 5일 1회 내지 3회 등으로 조절하여 투여할 수 있다.
본 발명의 다층정 복합제제는 경구 복용(경구 투여)하여 투여하는 방법에 최적화 될 수 있다.
실시예 1: 다층정의 제조
둥근바닥플라스크에 PVP 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, 건조를 한다. 건조된 NIC-PVP 5g과 MgO 2g을 건식 혼합한다(제1 혼합부). 제2 혼합부는 카보머(carbomer(947)을 이용하여 제조한다. 다층정 타정을 위해 상기 제1 제1 혼합부 0.225g으로 약물층, 제2 혼합부 0.15g으로 부유층을 형성하여 다층정 복합제제를 타정한다.
상기 실시예 1의 방법으로 타정된 다층정은 도 1에 나타내었다.
실시예 2: 다층정의 제조
둥근바닥플라스크에 PVP 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, 건조를 한다. 건조된 NIC-PVP 5g과 MgO 2g, alginate-Na 0.368g을 건식 혼합하여 제 1 혼합부를 형성한다. 제2 혼합부는 카보머(carbomer(947)을 이용하여 제조한다. 다층정 타정을 위해 제1 혼합부 0.225g으로 약물층, 제2 혼합부 0.15g으로 부유층을 형성하여 다층정 복합제제를 타정한다.
실시예 3: 다층정의 제조
둥근바닥플라스크에 PVP 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, 건조를 한다. 건조된 NIC-PVP 5g과 MgO 2g, xantan gum 0.368g을 건식 혼합하여 제1 혼합부를 형성한다. 제2 혼합부는 카보머(carbomer(947)을 이용하여 제조한다. 다층정 타정을 위해 제1 혼합부 0.225g으로 약물층, 제2 혼합부 0.15g으로 부유층을 형성하여 다층정 복합제제를 타정한다.
실시예 4: 다층정의 제조
둥근바닥플라스크에 PVP 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, 건조를 한다. 건조된 NIC-PVP 5g과 MgO 2g, chitosan 0.368g을 건식 혼합하여 제1 혼합부를 형성한다. 제2 혼합부는 카보머(carbomer(947)을 이용하여 제조한다. 다층정 타정을 위해 제1 혼합부 0.225g으로 약물층, 제2 혼합부 0.15g으로 부유층을 형성하여 다층정 복합제제를 타정한다.
실시예 5: 다층정의 제조 (Na-alginate 비율 - 제1 혼합부에 5%)
둥근바닥플라스크에 PVP 3.257g을 무수 에탄올 20mL에 녹인 용액에 Niclosamide 0.814g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, 건조를 한다. 건조된 NIC-PVP와 MgO 1.629g, alginate-Na 0.368g을 건식 혼합하여 제1 혼합부를 제조한다.
제 2 혼합부는 카보머 1.5g, 미결정셀룰로오스 5.7g, 콜리돈 에스알 20.0g, 구연산 1.25g 및 중탄산나트륨 4.3g을 달아 20분간 혼합한 후 스테아르산마그네슘 0.6g을 투입하여 5분간 혼합하여 제2혼합부를 제조 한다. 상기 제1 혼합부 0.225g으로 약물층, 제2 혼합부 0.2g으로 부유층을 형성하여 다층정 복합제제를 타정한다.
실시예 6: 다층정의 제조 (Na-alginate 비율 조절, 제1 혼합부에 2.5%)
둥근바닥플라스크에 PVP 5.571을 무수 에탄올 24mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1.393g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, 건조를 한다. 건조된 NIC-PVP와 MgO 2.786g, alginate-Na 0.25g을 건식 혼합하여 제1 혼합부를 제조한다. 제2 혼합부는 카보머(carbomer(947)을 이용하여 제조한다. 상기 제1 혼합부 0.225g으로 약물층, 제2 혼합부 0.15g으로 부유층을 형성하여 다층정 복합제제를 타정한다.
실시예 7: 다층정의 제조 (Na-alginate 비율 조절, 제1 혼합부에 7.5%)
둥근바닥플라스크에 PVP 5.286을 무수 에탄올 24mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1.321g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, 건조를 한다. 건조된 NIC-PVP와 MgO 2.643g, alginate-Na 0.75g을 건식 혼합하여 제1 혼합부를 형성한다. 제2 혼합부는 카보머(carbomer(947)을 이용하여 제조한다. 상기 제1 혼합부 0.225g으로 약물층, 제2 혼합부 0.15g으로 부유층을 형성하여 다층정 복합제제를 타정한다.
실시예8. 다층정의 제조 (Na-alginate 비율 - 제1 혼합부에 5%)
둥근바닥플라스크에 PVP 3.257g을 무수 에탄올 20mL에 녹인 용액에 Niclosamide 0.814g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, 건조를 한다. 건조된 NIC-PVP와 MgO 1.629g, alginate-Na 0.368g을 볼 밀링 하여 제1 혼합부를 제조한다. 제2 혼합부는 carbomer 974P를 이용하여 제조하였다. 제1 혼합부 0.225g을 타정기의 용기에 충진 시킨 후 충진된 약물 포함층을 예압(pre-compression) 한다. 약물 포함층이 형성된 후, 그 위에 부유층 형성을 위해 제2 혼합부 0.15g을 자유낙하 하여 타정을 한다.
실시예9. 다층정의 제조 (Na-alginate 비율 - 제1 혼합부에 5%)
둥근바닥플라스크에 PVP 3.257g을 무수 에탄올 20mL에 녹인 용액에 Niclosamide 0.814g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, 건조를 한다. 건조된 NIC-PVP와 MgO 1.629g, alginate-Na 0.368g을 볼 밀링 하여 제1 혼합부를 제조한다. 제2 혼합부는 carbomer 71G 0.5g과 탄산나트륨 0.3g을 건식 혼합 후, carbomer 974P 0.2g을 더하여 건식 혼합하여 제조하였다. 제1 혼합부 0.225g을 타정기의 용기에 충진 시킨 후 충진된 약물 포함층을 예압(pre-compression) 한다. 약물 포함층이 형성된 후, 그 위에 부유층 형성을 위해 제2 혼합부 0.15g을 자유낙하 하여 타정을 한다.
실시예 10. 다층정의 제조
둥근바닥플라스크에 PVP 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 용액에 1시간 교반 후, HPMC(6mPas) 0.9g과 poloxamer 407 0.9g을 넣고 1시간 교반 후 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 파우더를 수득하여 제1 혼합부를 제조한다. 제2 혼합부는 carbomer 71G 42.75g과 Na(CO3)2 42.75g을 혼합 후, carbomer974P 19.5g을 넣고 혼합한 후 활택제로 스테아린산 마그네슘 5g을 넣고 혼합하여 제조한다. 제1 혼합부 0.3g을 타정기의 용기에 충진 시킨 후 충진된 약물 포함층을 예압(pre-compression)하여 약물 포함층을 형성한다. 상기 약물 포함층 상부에 부유층 형성을 위해 제2 혼합부 0.2g 을 자유낙하 시켜 타정하여 다층정을 제조한다.
실시예 11. 다층정의 제조
둥근바닥플라스크에 PVP 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 용액에 1시간 교반 후, HPMC(6mPas) 0.9g과 poloxamer 407 0.9g을 넣고 1시간 교반 후 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 Docetaxel-PVP-HPMC 파우더를 제조한다. 상기 Docetaxel-PVP-HPMC 파우더에 MgO 2g을 넣고 잘 섞은 후 흰색의 파우더를 수득하여 제1 혼합부를 형성한다. 제2 혼합부는 carbomer 71G 42.75g과 Na(CO3)2 42.75g을 혼합 후, carbomer974P 19.5g을 넣고 혼합한 후 활택제로 스테아린산 마그네슘 5g을 넣고 혼합하여 제조한다. 상기 제1 혼합부 0.3g을 타정기의 용기에 충진 시킨 후 충진된 약물 포함층을 예압(pre-compression) 하여 약물 포함층을 형성한다. 상기 약물 포함층 상부에 부유층 형성을 위해 제2 혼합부 0.2g 을 자유낙하 시켜 타정하여 다층정을 제조한다.
실시예 12. 다층정의 제조
둥근바닥플라스크에 PVP 3.257g을 무수 에탄올 20mL에 녹인 용액에 Niclosamide 0.814g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, 건조를 한다. 건조된 NIC-PVP와 MgO 1.629g, alginate-Na 0.368g을 건식 교반 하여 제1 혼합부를 제조한다. 제2 혼합부는 carbomer 974P 5.76g과 탄산나트륨 3.84g을 건식 혼합 후, 활택제로 스테아린산 마그네슘 0.4g 더하여 건식 혼합하여 제조하였다.
상기 제2 혼합부 0.3g 을 타정기의 용기에 충진 시킨 후 충진된 부유층을 예압(pre-compression) 하여 부유층을 형성한다. 상기 부유층 상부에 제1 혼합부 0.3g을 타정기의 용기에 충진 시킨 후 충진된 약물 포함층을 예압(pre-compression) 하여 약물 포함층을 형성한다. 상기 약물 포함층 상부에 다시 제2 혼합부와 동일한 성분으로 제3의 층 형성을 위해 제2 혼합부 0.1g 을 자유낙하 시켜 타정하여 다층정을 제조한다.
비교예 1: 단층정의 제조
둥근바닥플라스크에 PVP 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, 건조를 한다. 건조된 NIC-PVP 5g과 MgO 2g을 건식 혼합하여 제1 혼합부를 제조하였다. 상기 제1 혼합부 0.4g으로 단층정을 타정 한다.
비교예 2: 단층정의 제조
둥근바닥플라스크에 PVP 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, 건조를 한다. 건조된 NIC-PVP 5g과 MgO 2g, 소듐알지네이트 0.368g을 혼합하여 제1 혼합부를 제조하였다. 상기 제1 혼합부 0.4g으로 단층정을 타정 한다.
비교예 3.
Yomesan(Niclosamide 원료)
비교예 4. 단층정의 제조
둥근바닥플라스크에 PVP 5.429g을 무수 에탄올 26mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1.357g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후 건조시켜 NIC-PVP파우더를 형성한다. 상기 건조된 NIC-PVP 파우더와 MgO 2.714g, xantan gum 0.5g을 건식 혼합하여 제1 혼합부를 제조한다. 상기 제1 혼합부 0.4mg으로 단층정을 타정 한다.
비교예 5.
DOCETAXEL 원료
비교예 6. 단층정의 제조
둥근바닥플라스크에 PVP 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 용액에 1시간 교반 후, HPMC(6mPas) 0.9g과 poloxamer 407 0.9g을 넣고 1시간 교반 후 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거한다. Docetaxel-PVP-HPMC 파우더에 MgO 2g을 넣고 잘 섞은 후 흰색의 파우더를 수득하여 단층정을 제조한다.
실험예 1: 실시예 및 비교예 조성물의 생체 내(in-vivo) 약물동태(pharmacokinetic) 분석 (비글)
생체 내 약물동태 분석은 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 및 2의 조성물을 이용하여 수행되었다. 상기 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 및 2의 조성물을 비글에 단일 경구 투여하여 혈장 약물 농도 정보를 획득하였다.
또한, 상기 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 및 2의 조성물을 각각 40mg/kg 용량으로 1일 1회 투여하였다.
상기 분석에서 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 및 2의 결과는 도 2 에 나타내었다. 도 2의 그래프는 비글의 혈장내 NIC 농도를 시간에 따라 나타낸 것이다. 구체적인 약물동태 파라미터는 하기 표 2 및 3에 기재하였다.
구체적으로, 니클로사마이드의 체내 흡수에 있어서 분산과 용해도는 흡수에 큰 영향을 미친다. 단층정의 경우 폴리비닐 피롤리딘(PVP)의 점성에 의해 체내에서 잘 분산되지 못하고 뭉쳐져 소화기관 내 임의의 한곳에 머무르다가 흡수 효율이 높은 부위에서 흡수 되지 못하고 장을 통해 소화될 수 있는데 이 경우 그 기능적 요인을 상실하게 되는 문제가 발생할 수 있다. 한편, 하기 실험결과로부터 단층정 형태인 비교예 1 및 2 대비 다층정 형태인 실시예 1 내지 4에서 혈중 용해도가 현저히 우수함을 확인할 수 있으며, 다층정으로 제제화 된 본 발명의 다층정 복합제제가 단층정 보다 더 약효를 증가시킬 수 있음을 알 수 있다.
Time Niclosamide PO
h 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예 1 비교예 2
0 ND ND ND ND ND ND
0.25 508.099 7342.375 109.297 177.727 63.575 21.784
0.5 531.638 - 255.752 148.463 33.273 20.461
1 174.577 - 230.912 42.451 38.443 56.084
2 62.644 - 101.790 66.608 16.888 18.727
4 40.895 - 5.646 21.636 5.818 11.356
6 18.629 - 4.952 1.402 4.524 13.117
8 2.272 - 1.874 1.073 3.243 3.012
PK Parameters Niclosamide PO
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예 1 비교예 2
AUC(last) 672.61 ND 472.17 279.01 106.46 135.23
AUC(inf) 676.33 ND 474.83 280.59 128.66 144.22
Cmax 531.64 ND 255.75 177.73 63.58 56.08
Tmax 0.50 ND 0.50 0.25 0.25 1.00
t1/2 1.14 ND 0.99 1.03 4.74 2.07
* AUC: ng·h/mL, C max : ng/mL, T max & t 1/2 : h
** ND: Not detected
실험예 2: 실시예, 참조예 및 비교예 조성물의 생체 내(in-vivo) 약물동태(pharmacokinetic) 분석 (미니피그)
생체 내 약물동태 분석은 실시예 5 내지 9 및 비교예 3의 조성물을 미니피그에 단일 경구 투여하여 혈장 약물 농도 정보를 획득하였다.
또한, 상기 실시예 5 내지 9 및 비교예 3의 조성물을 각각 1마리당 500mg용량으로 1일 1회 투여하였다.
상기 분석에서 실시예 5 내지 9 및 비교예 3의 투여 결과는 도 3 및 5에 나타내었다. 구체적인 약물동태 파라미터는 하기 표 4 내지 7에 기재하였다. 테스트한 조성물과 AUC의 관계는 도 4 및 6에 나타내었다.
하기 표 4 내지 7 및 도 3 내지 6에서 확인할 수 있듯이, 제형화한 니클로사마이드가 제형화 되지 않은 니클로사마이드인 Yomesan(비교예 3) 보다 우수한 생체 이용율을 나타냄을 확인하였다. 이에 더하여, 다층정 복합제제로 제형화된 실시예 5 및 6은 위산을 다량 분비하는 미니피그의 체내에서도 단층정제 형태인 비교예 4보다 현저히 우수한 생체 이용율을 나타냄을 확인할 수 있었다. 이에, 다층정 중 부유층에 부유가능한 고분자 물질을 이용하여 다층정제화 한 본 발명이 약물의 생체 이용율 개선에 단층정에 대비하여 현저한 효과를 가짐을 확인하였다.
Time Niclosamide PO 500 mg/head , Mini pig
　
h Yomesan(비교예 3) 실시예 5 비교예 4
0 ND ND ND
0.25 BQL 264.89 10.228
0.5 BQL 204.328 21.354
1 BQL 218.438 57.122
2 BQL 158.881 115.243
4 0.883 59.5 72.029
6 1.941 60.038 15.651
8 4.119 22.794 12.819
12 2.600 7.134 10.535
* Data are represented as the mean concentration(n=2)
* Plasma concentration: ng/mL　
* ND: not detected, BQL: below quantitative limit(< 0.5 ng/mL)
PK Parameters Niclosamide PO 500 mg , Mini pig
Yomesan(비교예 3) 실시예 5 비교예 4
AUC(last) 19.06 866.72 461.16
Cmax 4.7 264.89 115.24
Tmax 7 0.25 2
t1/2 NC 2.3 10.91
* AUC: ng·h/mL, C max : ng/mL, T max & t 1/2 : h
Time Niclosamide PO 500mg/KG , Mini pig
h 실시예 6 실시예7
0 ND ND
0.25 109.623 426.233
0.5 148.505 566.735
1 296.118 465.922
2 439.962 249.543
4 601.514 168.13
6 142.451 100.691
8 148.161 73.274
12 90.857 37.873
* Data are represented as the mean concentration(n=2)
* Plasma concentration: ng/mL
* ND: not detected
PK Parameters Niclosamide PO
실시예 6 실시예 7
AUC(last) 3079.25 1876.04
Cmax 601.51 589.43
Tmax 4 2.25
t1/2 4.08 2.64
* AUC: ng·h/mL, C max : ng/mL, T max & t 1/2 : h
** NC: Not calculated
Time Niclosamide PO
h 실시예 8 실시예 9
0 0.347 0.135
0.25 33.983 71.806
0.5 38.652 108.317
1 73.577 123.827
2 108.398 162.198
4 89.723 86.587
6 54.142 81.489
8 69.751 66.325
12 29.686 19.674
* Data are represented as the mean concentration(n=2)
* Plasma concentration: ng/mL
PK Parameters Niclosamide PO
실시예 8 실시예 9
AUC(last) 797.14 969.22
Cmax 144.16 162.20
Tmax 5.00 2.00
t1/2 5.26 2.69
* AUC: ng·h/mL, C max : ng/mL, T max & t 1/2 : h
실험예 3: 실시예 및 비교예 조성물의 생체 내(in-vivo) 약물동태(pharmacokinetic) 분석 (비글)
생체 내 약물동태 분석은 실시예 10, 11 및 비교예 5 및 6의 조성물을 이용하여 수행되었다. 상기 실시예 10, 11 및 비교예 5 및 6의 조성물을 비글에 단일 경구 투여하여 혈장 약물 농도 정보를 획득하였다.
또한, 상기 실시예 10, 11 및 비교예 5 및 6의 조성물을 각각 50mg/kg 용량으로 1일 1회 투여하였다.
상기 분석에서 실시예 10, 11 및 비교예 5 및 6의 결과는 도 7 및 8에 나타내었다. 도 7의 그래프는 비글의 혈장내 도세탁셀의 농도를 시간에 따라 나타낸 것이다. 구체적인 약물동태 파라미터는 하기 표 10 및 11에 기재하였다.
실시예와 같이 다층정을 통해 약물의 서방성을 증대 시킨 이유는, 약물의 혈중 Cmax가 높으면 독성에 노출될 확률이 높아지므로 AUC 및 tmax 값의 조정을 통해 약물의 서방성을 증가 시킴으로써 약물의 혈중농도를 therapeutic window에서 유지시켜 그 기능적 역할을 극대화할 수 있도록 하기 위함인데, 하기 표 10 및 표 11, 도 7 및 도 8의 결과로부터 다층정으로 제형화 시킴으로써 Cmax가 높아지는 경우 AUC 및 tmax 값도 적절히 증가시켜 약물의 독성을 줄이되 약물의 효과가 지속 가능함을 확인하였다.
또한, 다층정은 단층정 대비 복용 횟수를 줄일 수 있는 장점이 있는데, 이는 약물의 효과를 지속시키기 위해 약물의 혈중농도가 떨어지는 시점에서 약을 계속 투여 하게 되는데 다층정으로 제형화 시킬경우 약물의 혈중 농도가 떨어지는 시점이 비교예 6에 대비하여 실시예 10 및 11에서의 농도 보전 효과가 현저히 우수함을 확인할 수 있다.
Time Docetaxel PO 50 mg/kg
h 비교예 5 비교예 6 실시예 10 실시예 11
0 ND ND ND ND
0.25 0.239 53.817 30.618 28.525
0.5 0.219 94.890 39.726 42.683
1 0.243 29.472 82.114 92.837
2 0.140 28.140 58.857 153.311
4 0.621 12.834 23.556 31.102
6 0.675 9.781 8.745 12.258
8 0.222 14.757 11.547 19.080
* Data are represented as the mean concentration(n=2)
* Plasma concentration: ng/mL
* ND: not detected
PK Parameters Docetaxel PO 50 mg/kg
비교예 5 비교예 6 실시예 10 실시예 11
AUC(last) 1.86 173.34 248.57 428.53
Cmax 0.50 112.98 82.49 162.15
Tmax 3.50 0.38 0.75 1.50
t1/2 NC 3.46 2.89 1.89
* AUC: ng·h/mL, C max : ng/mL, T max & t 1/2 : h

Claims (14)

  1. 약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, 결정화 억제제 및 약물 방출 속도 제어용 고분자 중 1종 이상을 포함하는 제1 혼합부로 형성된 약물 포함층; 및
    폴리(메타)크릴레이트가 중합된 고분자 중합체, 아크릴산이 중합된 고분자 중합체, 및 팽윤성 고분자 중 1종 이상을 포함하는 제2 혼합부로 형성된 부유층을 포함하는, 다층정 복합제제.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 폴리(메타)크릴레이트가 중합된 고분자 중합체, 아크릴산이 중합된 고분자 중합체 및 팽윤성 고분자에서 선택되는 1종 이상의 고분자 중합체는 탭 밀도(tap density)가 0.01g/mL 내지 1.0g/mL인 것인, 다층정 복합제제.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 제1 혼합부는 하기 화학식 1 내지 3 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 더 포함하는 것인, 다층정 복합제제.
    [화학식 1]
    [(M2+ (10-x)M3+ x(OH)m)((An-)z)]yH2O
    (상기 화학식 1에서, M2+은 Mg2+, Ni2+, Cu2+, Co2+ 및 Zn2+로 이루어진 군 중에서 선택된 2가 금속 양이온이며,
    M3+는 Al3+, Fe3+, V3+, Ti3+ , Mn3+ 및 Ga3+로 이루어진 군 중에서 선택된 3가 금속 양이온이며,
    x는 0초과 10미만의 범위를 갖는 수이며,
    m은 0초과 20이하의 범위를 갖는 수이며,
    A는 CO3 2- , NO3 - , Br- , Cl- , SO4 2- , HPO4 2- 및 F- 로 이루어진 군에서 선택되는 음이온이며,
    n은 음이온 A의 전하수이며,
    n은 0.5이상 5이하의 범위를 갖는 수이고, z는 0이상 5이하의 범위를 갖는 수이고,
    y는 0을 초과하는 양수이다.)
    [화학식 2]
    [(M2+(OH)2-x)((An-)z)]yH2O
    (상기 화학식 2에서,
    M2+은 Mg2+, Ni2+, Cu2+, Co2+ 및 Zn2+로 이루어진 군 중에서 선택된 2가 금속 양이온이며,
    x는 0이상 2미만의 범위를 갖는 수이며,
    A는 CO3 2- , NO3 - , Br- , Cl- , SO4 2- , HPO4 2- 및 F- 로 이루어진 군에서 선택되는 음이온 이며,
    n은 음이온 A의 전하수이며, n은 0이상 2이하의 범위를 갖는 수이고,
    z는 0 이상 1이하의 범위를 갖는 수이고,
    y는 0을 초과하는 양수이다.)
    [화학식 3]
    [(M2+(O)2-x)((An-)z)]yH2O
    (상기 화학식 3에서,
    M2+은 Mg2+, Ni2+, Cu2+ 또는 Zn2+이며,
    x는 0이상 2 미만의 범위를 갖는 수이며,
    A는 CO3 2- , NO3 - , Br-, Cl-, SO4 2- , HPO4 2- 또는 F-의 음이온이며,
    n은 음이온 A의 전하수이며, n은 0이상 2이하의 범위를 갖는 수이고,
    z는 0이상 1이하을 범위를 갖는 수이고,
    y는 0을 초과하는 양수이다.)
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물은 마그네슘 옥사이드, 하이드로탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드에서 선택되는 1종 이상인 것인, 다층정 복합제제.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 제1 혼합부 또는 제2 혼합부는 장용코팅제, 기포발생제 및 팽윤성 부형제 중 1 종이상의 화합물을 더 포함하는 것인, 다층정 복합제제.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 아크릴산이 중합된 고분자 중합체는 카보머 코폴리머 타입, 카보머 호모폴리머 타입 및 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머 타입(AMMONIO METHACRYLATE COPOLYMER TYPE)에서 선택되는 1종 이상인 것인, 다층정 복합제제.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 폴리(메타)크릴레이트가 중합된 고분자 중합체는 메타크릴레이트가 중합된 고분자 중합체, 에틸아크릴레이트가 중합된 고분자 중합체, 메타크릴레이트와 에틸아크릴레이트가 중합된 고분자 중합체, 에틸렌글라이콜이 중합된 고분자 중합체, 메타크릴엑시드와 메틸메타크릴레이트가 중합된 고분자 중합체, 에틸렌글라이콜이 중합된 고분자 중합체, 암모늄 메타크릴레이트가 중합된 고분자 중합체, 다이메틸아미노에틸과 메타크릴레이트-부틸 메타크릴레이트가 중합된 고분자 중합체에서 선택되는 1 종 이상인 것인, 다층정 복합제제.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 약물은 니클로사마이드(Niclosamide), 클로산텔(Closantel), 라폭사니드(rafoxanide), 옥시클로나자이드(oxyclozanide), 아테수네이트(Artesunate), 틸로론(Tilorone), 시클로스포린(Cyclosporine), 퍼헥실린 말레산염(perhexiline maleate), 로페라미드(loperamide), 메플로퀸(mefloquine), 아모디아퀸(amodiaquine), 프로스킬라리딘(proscillaridin), 페나조피리딘(phenazopyridine), 디기톡신(digitoxin), 펜플루디올(penfluridol), 클로미펜(clomiphene), 토레미펜(toremifene), 디곡신(digoxin), 헥사클로로펜(hexachlorophene), 히드록시프로게스테론(hydroxyprogesterone), 티오리다진(thioridazine), 살리노마이신(salinomycin), 퀸아크린(quinacrine), 엘트롬보팍(eltrombopag), 세파란틴(cepharanthine), 시클레소니드(ciclesonide), , 세리티닙(ceritinib(LDK378)), 디하이드로감보그산(dihydrogambogic acid), 오시머티닙(osimertinib(AZD-9291)), 이소포미페린(isopomiferin), 아니둘라펀진(anidulafungin(LY303366)), 오사진(osajin), 루스트롬보팍(lusutrombopag), 이소오사진(isoosajin), 길테리티닙(gilteritinib), 베르바민(berbamine), 에바스틴(ebastine), 테트란드린(tetrandrine), 아베마시클립(abemaciclib(USAN)), 이바카프토어(ivacaftor), 바제독시펜(bazedoxifene), 메퀴타진(mequitazine), 트리파라놀(triparanol), 드로록시펜(droloxifene), 드로네다론(dronedarone), 클로로퀸(chloroquine), 히드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), 로피나비어(lopinavir), 파비피라비르(favipiravir), 아타자나비어(atazanavir), 덱사메타손(dexamethasone), 도세탁셀(Docetaxel), 파클리탁셀(Paclitaxel), 카바지탁셀(Cabazitaxel), 에토포시드(Etoposide), 토포테칸(Topotecan), 이다루비신(Idarubicin), 플루로우라실(Fluorouracil), 아비라테론(Abiraterone), 악시티닙(Axitinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 세리티닙(ceritinib), 다브라페닙(dabrafenib), 에를로티닙(erlotinib), 라파티닙(lapatinib), 미도스타우린(midostaurin), 네라티닙(neratinib), 닐로티닙(nilotinib), 닌테다닙(nintedanib), 파조파닙(pazopanib), 소니데집(sonidegib), 트라메티닙(trametinib), 아스코빅산(Ascorbic acid), vitamin A, 리포산(lipoic acid), 프라미펙솔(pramipexole), 알로푸리놀(allopurinol), 펜톡시필린(pentoxifylline), 멜라토닌(melatonin), 프로부콜(probucol), 쿼세틴(quercetin), 트랜스크로세티네이트 (transcrocetinate), 아세틸시스테인(acetylcysteine), 니카라벤(nicaraven), 로독사마이드(lodoxamide), 4-n-부틸레조르시놀(4-n-butylresorcinol), 토코페롤(tocopherol), 바쿠치올(bakuchiol), (+)-카테킨((+)-catechin), 커큐민(curcumin), 히드록시티로솔(hydroxytyrosol), 파이톨(phytol), 레조르시올(resorcinol), 카르타민(carthamine), 루테올린(luteolin), 코릴라진(corilagin), 레스베라트롤(resveratrol), 레티놀(retinol), 루틴(rutin), 히드로퀴논(hydroquinone), 아시아티코사이드(asiaticoside), 마데카소사이드(madecassoside), 진세노사이드(ginsenoside), 보르네올(borneol), 디오스메틴(diosmetin), 아스파라신(aspalathin), 유지놀(eugenol), 망고스틴(mangostin), 펠라르고니딘(pelargonidin), 시아니딘(cyaniding), 델피니딘(delphinidin), 피오니딘(peonidin), 페튜니딘(petunidin), 말비딘(malvidin), 루테인(lutein), 퀘르세틴(quercetin), 아데노신(adenosine), 팔미트산 아스코빌(ascorbyl palmitate), 아스코빌글루코사이드(ascorbyl glucoside), 피리독신(pyridoxine), 티아민(thiamine), 사포닌(saponin), 세코이졸라릭이레시놀(secoisolariciresinol), 마타이레시놀(matairesinol), 피노이레시놀(pinoresinol), 메드이레시놀(medioresinol), 라릭이레시놀 (lariciresinol), 시린가레시놀(syringaresinol), 알티제닌(artigenin), 엔테로락톤(enterolactone), 엔테로디올(enterodiol), 아라키돈산(arachidonic acid), 아비에트산(abietic acid), 아브시스산(abscisic acid), 알파리포산(α-lipoic acid), 아젤라익산(azelaic acid), 카페인산(caffeic acid), 히드록시벤조산(hydroxybenzoic acid), 프로토카테츄산(protocatechuic acid), 엘라그산(ellagic Acid), 페룰산(ferulic acid), 펄빅산(fulvic acid), 올레오놀산(oleanolic acid), 페놀산(phenolic acid), 히드록시신남산(hydroxycinnamic acid), 바닐릭산(vanillic Acid), 프로토카테츄산(protocatechuic acid), 살비아닉산(salvianic acid), 시냅픽 애시드(sinapic acid), 트라넥사민산(tranexamic acid), 발레르산(valeric acid), 베라트르산(Veratric Acid), 클로로겐산(chlorogenic acid), 아시아틱애시드(asiatic acid), 마데카식애시드(madecasic acid), 수베르산(suberic acid), 히알루론산(hyaluronic acid), 우르솔산(ursolic acid), 아스코브 산(ascorbic acid), 살비아논산 B(salvianolic acid B), 피리딘-3-카복시산(pyridine-3-carboxylic acid), 아스코빌팔미테이트(ascorbyl palmitate), 아스코빌글루코시드(ascorbyl glucoside), 카르니틴(carnitine), 판토텐산(pantothenic acid), 비오틴(biotin), 폴산(folic acid), 알리인(alliin), 글루타티온(glutathione), 세린(serine), 글리신(glycine), 알라닌(alanine), 아베난티라미드(avenanthramide), 트레오닌(threonine), 시스테인(cysteine), 발린(valine), 류신(leucine), 메티오닌(methionine), 프롤린(proline), 페닐알라닌(phenylalanine), 티로신(tyrosine), 트립토판(tryptophan), 아스파트산(aspartic acid), 글루탐산(glutamic acid), 아스파라긴(asparagine), 글루타민(glutamine), 히스티딘(histidine), 리신(lysine), 아르기닌(arginine), 데칸알(decanal), 레틴알데히드(retinaldehyde), 신남알데히드(cinnamaldehyde), 카테킨-알데히드(catechin-aldehyde), 코니페릴 알데히드(coniferyl aldehyde), 시링알데히드(syringaldehyde), 바닐린(vanillin), 이다라본(edaravone), 이데베논(idebenone), 코엔자임 큐10(coenzyme Q10), 유비퀴논(ubiquinone), 미토큐(mitoQ), 아스타잔틴(astaxanthin), 카페인(caffeine), 파라크산틴(paraxanthine), 테오필린(theophylline), 마타이레시놀(matairesinol), 파이시온(physcion), 프로파페논(propafenone), 쿠마린(coumarin), 제니스테인(genistein), 챨콘(chalcone), 나린제닌(naringenin), 베르제닌(bergenin), 아멘토플라본(amentoflavone), 비오카닌 A(Biochanin A), 리보플라빈(riboflavin), 세사민(Sesamin)등을 들 수 있다. 덱스트란 황산(dextran sulfate), 황산철(ferrous sulfate), 페룰릭 애시드-4-0-설페이트(ferulic acid-4-O-sulfate) 및 아스코빌 설페이트(ascorbyl sulfate)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인, 다층정 복합제제.
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 약물은 할로겐화된 살리실 아닐리드계 화합물 및 탁센 계 화합물로 이루어진 군에서 선택 되는 1종 이상인 것인, 다층정 복합제제.
  10. 청구항 9에 있어서,
    상기 할로겐화된 살리실 아닐리드계는 니클로사마이드(niclosamide), 클로산텔, 라폭사니드 및 옥시클로자니드에서 선택되는 1종 이상이며,
    상기 탁센 계는 도세탁셀(docetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel) 및 카바지탁셀(Cabazitaxel)에서 선택 되는 1종 이상인 것인, 다층정 복합제제.
  11. 청구항 1에 있어서,
    상기 다층정 복합제제는 상기 약물 포함층 및 부유층 사이에 중간층을 더 포함하는 것인, 다층정 복합제제.
  12. 청구항 1에 있어서,
    상기 결정화 억제제는 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴록사머계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터계((polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters) 화합물, 레시틴계(lecithin) 화합물, 지방산계 화합물, 글리세롤 지방산 에스터계(glycerol fatty acid esters) 화합물, 소르비탄 지방산 에스터계(sorbitan fatty acid esters)화합물, 오일류, 소디엄 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulfate), 소디엄 스테아릴 퓨마레이트(sodium stearyl fumarate), 스테아릴산(stearic acid), 라이릴산(lauric acid) 및 카라기난(carrageenan)에서 선택되는 1종 이상인 것인, 다층정 복합제제.
  13. 청구항 1에 있어서,
    상기 약물 방출 속도 제어용 고분자는 카복시메틸셀룰로오즈칼슘, 카복시메틸셀룰로오즈나트륨, 메틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌옥사이드, 루코스트빈검, 구아검, 크산탄검(Xanthan gum), 아카시아검, 트라가칸트검(Tragacanth gum), 알긴산, 알긴산나트륨, 알긴산칼슘, 알긴산암모늄, 아가(Agar), 젤라틴, 폴리메타메틸아크릴레이트, 폴리카르보필, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아크릴레이트 공중합제, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 공중합제, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 벤토나이트, 헥토라이트, 카라기난(Carrageenan), 세라토니아(Ceratonia), 세토스테아릴알콜(Cetostearyl alcohol), 하이드록시프로필전분, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리덱스트로오즈, 폴리(메틸비닐에테르/말레익안하이드로스), 프로필렌글리콜알지네이트 및 사포네이트에서 선택 되는 1종 이상인 것인, 다층정 복합제제.
  14. 유기용매에 결정화 억제제 및 약물을 용해시켜 제1 용해물을 제조하는 단계; 상기 제1 용해물을 건조하여 제1 용해물의 파우더를 제조하는 단계; 상기 제1 용해물의 파우더를 이용하여 약물 포함층을 형성하는 단계; 및 상기 약물 포함층에 폴리(메타)크릴레이트가 중합된 고분자 중합체, 아크릴산이 중합된 고분자 중합체 및 팽윤성 고분자 중 1종 이상을 포함하는 제2 혼합부를 타정하여 부유층을 형성하는 단계를 포함하는, 다층정 복합제제의 제조 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR100869330B1 (ko) * 2007-06-13 2008-11-18 조선대학교산학협력단 트리메톡시플라본을 유효성분으로 함유하는 항암제의활성 증진제
TWI564008B (zh) * 2010-09-30 2017-01-01 鹽野義製藥股份有限公司 難溶性藥物之溶解性改善製劑
KR20130025459A (ko) * 2011-08-31 2013-03-12 부산대학교 산학협력단 경구투여용 서방성 다층정제
KR101392285B1 (ko) * 2012-04-25 2014-05-07 (주)비씨월드제약 이중층 구조를 갖는 위체류성 서방성 제제
KR102046248B1 (ko) * 2017-04-10 2019-11-18 성균관대학교산학협력단 다공성 위체류층을 포함하는 서방성 제제 및 이의 제조방법
KR20210105761A (ko) * 2020-02-19 2021-08-27 한국프라임제약주식회사 콜린알포세레이트를 주성분으로 하는 서방성 제제

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Contribution to the Improvement of an Oral Formulation of Niclosamide, an Antihelmintic Drug Candidate for Repurposing in SARS-CoV-2 and Other Viruses(Eduardo Jose Barbosa 외 5인 공저)

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