CN103396370B

CN103396370B - 一种安立生坦的纯化方法

Info

Publication number: CN103396370B
Application number: CN201310325509.9A
Authority: CN
Inventors: 韩彬彬; 张文灵; 曾智文; 颜峰峰
Original assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-07-26
Filing date: 2013-07-26
Publication date: 2018-11-16
Anticipated expiration: 2033-07-26
Also published as: CN103396370A

Abstract

本发明提供一种安立生坦的纯化方法，将待纯化的安立生坦加入到醚类溶剂中，在0～50℃范围内，搅拌0.5‑8小时、过滤，得纯化后的安立生坦，选择性的在50～60℃干燥。本发明具体还涉及安立生坦的高纯度化合物，其纯度不低于99.0％的安立生坦，尤其不低于99.5％。与现有技术相比，能有效控制残留溶剂、异构体及相关杂质，操作简便，适应工业化生产。

Description

一种安立生坦的纯化方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及药物安立生坦的纯化方法

技术背景

安立生坦是由Abbott GmbH & Co.KG(Germany)公司开发的一种内皮素受体拮抗剂(ERA)，用于治疗肺动脉高血压。该药品是一种新型的高选择性内皮素受体拮抗剂，可通过作用于肺动脉高压患者体内功能发生改变的内皮素及其受体，防止血管过度收缩，进而缓解疾病症状。肺动脉高血压虽然不是一种较为常见的疾病，但由于近年来其发病率的节节攀升，以及医患对此疾病认知度的提高，因此已成为渐受重视的一大类心血管疾病，该疾病治疗市场也有稳步上升的趋势。该药物于2007年获得美国FDA批准，商品名为Letairis。安立生坦结构式为：

安立生坦是一种较为稳定的药物，但在其制备过程中易产生其异构体杂质，对人体无治疗作用，是产品中需要控制的主要杂质(R)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，其化学结构式为：

在合成安立生坦过程中，反应未彻底，则会产生(S)-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸杂质A和4，6-二甲基-2-羟基嘧啶杂质B，也是产品中需要控制的主要杂质。其化学结构式为：

专利WO2011114338提供了一种安立生坦的制备方法，此方法操作繁琐，对反应条件要求较为苛刻，收率也较低，制备的安立生坦杂质较大，其残留溶剂量可高达15％。因此开发一种高纯度安立生坦的制备方法具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种高纯度安立生坦的纯化方法。

本发明通过研究发现通过如下方法能得到高纯度安立生坦：

一种安立生坦的纯化方法，具体步骤为：将安立生坦加入到醚类溶剂中，在温度0～50℃下，搅拌0.5～8小时后甩滤，得到安立生坦。

更欣喜的是发明人发现，用本发明所述方法处理后的产品，稳定性也大大提高。发明人通过研究发现当安立生坦未经醚类纯度，在室温下放置一个月左右异构体杂质超标；当经本发明所述方法纯化后，室温下放置一个月杂质基本无变化。

本发明提供的纯化安立生坦的方法，采用如下方案：

待纯化的安立生坦与醚类溶剂质量配比范围为1∶1～1∶20，控温为0～50℃，搅拌0.5～8小时后过滤或甩滤，可选择性的在55±5℃干燥后得到安立生坦。

作为优选，所使用醚为甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚。

安立生坦与醚类质量配比更优选为1∶2～1∶8。

作为优选，所述温度范围更优选为25～40℃。

作为优选，所述搅拌时间更优选为1～3小时。

作为优选，所述干燥时间5～10小时，更优选为5～7小时。

与现有技术相比，本发明所述方法纯化能有效的控制溶剂残留量和异构体杂质，并使得产品质量和收率均符合标准，其工艺简洁，操作简便，易于控制，产品质量好。所得安立生坦的HPLC纯度可达99.5％以上，异构体杂质的HPLC面积小于0.05％，溶剂如乙醇残留量小于2500ppm，残留溶剂和纯度均符合要求。实现了对现有技术的改进和优化，操作简单，非常利于工业生产，有很强的市场竞争力。

本发明另外提供一种药物组合物，包括含量不低于99.0％的安立生坦，尤其不低于99.5％，含量不高于0.05％的(R)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，含量不高于0.10％(S)-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸和含量不高于0.10％4，6-二甲基-2-羟基嘧啶，其中所述含量均是HPLC面积归一化法测定量，更优选(S)-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸及4，6-二甲基-2-羟基嘧啶含量均不高于0.05％。

本发明还提供一种制备高纯度的安立生坦的方法，其中所述高纯度是指安立生坦包括含量不低于99.0％的安立生坦，尤其不低于99.5％，含量不高于0.05％的(R)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，含量不高于0.10％(S)-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸和含量不高于0.10％4，6-二甲基-2-羟基嘧啶，更优选(S)-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸及4，6-二甲基-2-羟基嘧啶含量均不高于0.05％；该方法包括：安立生坦在醚类溶剂中搅拌精制，其中，安立生坦与醚类质量配比范围为1∶1～1∶20，搅拌0.5～8小时后甩滤，得到安立生坦，所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚或异丙醚；其中得到安立生坦可选择性的在55±5℃干燥后得到安立生坦。

附图说明

图1为安立生坦粉末的X射线衍射图谱

具体实施方式

为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

本发明提供的纯化安立生坦的方法，具体实施方法为：

步骤1：待纯化的安立生坦与醚类质量配比范围为1∶1～1∶20，控温0～50℃，搅拌0.5～8小时后过滤。

其中所使用的醚优选的是甲基叔丁基醚，乙醚、异丙醚。安立生坦与醚类优选质量配比范围为1∶2～1∶8，搅拌时间优选为1～3小时。

步骤2：甩滤后的湿滤饼在55±5℃过滤，干燥时间为5～10小时。

其中烘料时间优选为5～7小时以内。

得到安立生坦白色结晶性粉末，X射线衍射图谱见图1。从中可以看出得到的固体晶型为Form M。

安立生坦晶型Form M其X-射线粉末衍射图在反射角2θ约为：7.58±0.2，8.88±0.2，12.31±0.2，13.08±0.2，14.15±0.2，14.83±0.2，15.19±0.2，15.55±0.2，17.82±0.2，18.17±0.2，18.30±0.2，18.48±0.2，18.86±0.2，19.03±0.2，20.56±0.2，22.51±0.2，22.82±0.2，22.97±0.2，23.17±0.2，24.26±0.2，25.16±0.2，25.56±0.2，25.79±0.2，26.34±0.2，26.87±0.2，27.58±0.2，36.55±0.2，36.65±0.2，46.04±0.2，其X-射线粉末衍射图谱见图1。

实施例1：本发明所述方法纯化安立生坦

安立生坦粗品样品经检测，残留溶剂：乙醇9768ppm。异构体杂质的HPLC为1.87％，杂质A的HPLC面积为0.72％，杂质B的HPLC面积为0.86％，并出现两个未知杂质，分别在主峰时间0.7和0.5倍，HPLC面积均为2.5％。

取安立生坦10.0g加入到40.0g的甲基叔丁基醚中，控温为45℃，搅拌2.5小时后，过滤，55℃下干燥，干燥时间为6小时，得到安立生坦9.2g。

干燥后的安立生坦中残留溶剂为乙醇：1986ppm、甲基叔丁基醚：31ppm。HPLC纯度99.7％，异构体杂质的HPLC面积为0.02％，杂质A的HPLC面积为0.04％，杂质B的HPLC面积为0.05％。

取安立生坦10.0g加入到15.0g的乙醚中，控温为5℃，搅拌0.5小时后，过滤，55℃下干燥，干燥时间为5小时，得到安立生坦9.3g。

干燥后的安立生坦中残留溶剂为乙醇：2213ppm、乙醚：23ppm。HPLC纯度99.7％，异构体杂质的HPLC面积为0.03％，杂质A的HPLC面积为0.05％，杂质B的HPLC面积为0.05％。

取安立生坦10.0g加入到180.0g的异丙醚中，控温为30℃，搅拌7小时后，过滤，55℃下干燥，干燥时间为10小时，得到安立生坦9.1g。

干燥后的安立生坦中残留溶剂为乙醇：1486ppm、异丙醚：63ppm。HPLC纯度99.9％，异构体杂质的HPLC面积为0.01％，杂质A的HPLC面积为0.02％，杂质B的HPLC面积为0.02％。

实施例2：本发明所述方法与常规纯化方法比较

安立生坦的制备：将42克(2S)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基-氧基)-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸与105克无水乙醇于500mL三口烧瓶中恒温78℃机械搅拌，回流15分钟后，待料液溶清，加入1.8克活性炭，继续保温搅拌20分钟。保温完毕，滤除活性炭，将滤液升温至78℃，保温搅拌10分钟。保温结束，缓慢降温至45℃，滴加120g纯化水，滴加时间为30分钟，滴加完毕。缓慢降温至30℃，保温搅拌1小时。保温结束，缓慢降温至0℃，保温搅拌1小时。保温完毕，过滤，65℃烘干7小时，得安立生坦37.2克。

对以上安立生坦进行检测，残留溶剂：乙醇残留为11436ppm。异构体杂质的HPLC为1.56％，杂质A的HPLC面积为0.83％，杂质B的HPLC面积为0.93％，并出现两个未知杂质，分别在主峰时间0.7和0.5倍，HPLC面积均为2.3％。

对该安立生坦分别用两种方法进行纯化，详述如下：

方法1、使用纯化水纯化安立生坦

取上述安立生坦10.0g，加入到50.0g的纯化水中，搅拌2小时后，过滤，55℃下干燥，干燥时间为6小时，得到安立生坦9.3g。

干燥后的安立生坦中残留溶剂为乙醇：6785ppm。异构体杂质的HPLC面积为1.54％，杂质A的HPLC面积为0.82％，杂质B的HPLC面积为0.93％。有两个未知杂质，分别在主峰时间0.7和0.5倍，HPLC面积均为1.1％。

方法2、本发明所述方法纯化安立生坦

取上述安立生坦10.0g，加入到50.0g的甲基叔丁基醚中，搅拌2小时后，过滤，55℃下干燥，干燥时间为6小时，得到安立生坦9.1g。

干燥后的安立生坦中残留溶剂为乙醇：1765ppm，甲基叔丁基醚：28ppm。HPLC纯度99.9％，异构体杂质的HPLC面积为0.01％，杂质A的HPLC面积为0.03％，杂质B的HPLC面积为0.02％。

详见表1：

表1.本发明所述纯化安立生坦方法与纯化水方法比较

Claims

1.一种安立生坦的纯化方法，具体步骤为：将安立生坦加入到醚类溶剂中，在0～50℃温度下，搅拌0.5～8小时后过滤，得到安立生坦，其中安立生坦与醚类溶剂质量配比为1:1～1:20。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述温度为25～40℃。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，安立生坦与醚类溶剂质量配比范围为1:2～1:8。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述搅拌时间范围为1～3小时。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述得到安立生坦进一步在50-60℃下干燥。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述干燥时间5～10小时。

8.一种制备高纯度的安立生坦的方法，其中所述高纯度是指安立生坦包括含量不低于99.0％的安立生坦，含量不高于0.05％的(R)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，含量不高于0.10％(S)-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸和含量不高于0.10％4,6-二甲基-2-羟基嘧啶；该方法包括：安立生坦在醚类溶剂中搅拌精制，其中，安立生坦与醚类溶剂质量配比范围为1:1～1:20，搅拌0.5～8小时后过滤，得到安立生坦，所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚或异丙醚。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于(S)-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸及4,6-二甲基-2-羟基嘧啶含量均不高于0.05％，安立生坦含量不低于99.5％。