JP2009516655A - シナカルセット塩酸塩の結晶形フォーム（Ｆｏｒｍ）、およびそれらの調製方法 - Google Patents

シナカルセット塩酸塩の結晶形フォーム（Ｆｏｒｍ）、およびそれらの調製方法 Download PDF

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Abstract

提供されるものは、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)の結晶形フォーム(Form)である。

Description

本発明は、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl）の新規な結晶形フォーム(Form)に関する。
(R)-α-メチル-N-[3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]-1-ナフタレンメタン・アミンが、シナカルセット(Cinacalcet)として知られている。シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)は、分子式がC22H22F3N・HClで、分子量が393.9であり、そして化学構造が：
Figure 2009516655
 である。塩酸塩としてCAS番号が364782-34-3であり、そして遊離塩基のCAS番号が226256-56-0である。
シナカルセット(Cinacalcet)は、SENSIPAR（登録商標）(Amgen,USA)として市販されており、そしてカルシウム擬態剤として知られた化合物種で、食品医薬品局(FDA)に認可された最初の薬剤である。シナカルセット(Cinacalcet)は、透析を伴う慢性腎臓疾患の患者に続発性副甲状腺(上皮小体)機能冗進症の治療として受け入れられている。副甲状腺(上皮小体)ホルモン(PTH)レベルが冗進する、続発性副甲状腺(上皮小体)機能冗進症の指示薬が、カルシウムおよび燐酸の代謝変化、骨苦痛、骨折、および心臓血管死の危険性の増大を伴う。
カルシウム擬態剤が、カルシウム受容体を活性化することでPTHの分泌を減少させる、ある種の経口活性な小分子である。PTHの分泌が、通常カルシウム感知受容体により調節される。カルシウム擬態剤が、カルシウムに対する本受容体の感受性を増大させ、副甲状腺(上皮小体)ホルモンの放出を抑制し、そして数時間以内に副甲状腺(上皮小体)ホルモンのレベルを低下させる。副甲状腺(上皮小体)(parathyroid glands)上のカルシウム受容体が、血流中のカルシウムに適切に応答できない場合、カルシウム擬態剤が、結果としてPTHの過剰分泌により特徴付けられる状態として甲状腺(上皮小体)機能冗進症の治療に使用される。
シナカルセット(Cinacalcet)による治療は、PTHおよびカルシウム/燐酸イオン産物の血清水準を低下させ、血流のカルシウムおよび燐酸の量を測定しレベルが冗進した場合、生体の種々の個所でカルシウムの有害な沈着が引き起こされる。
米国特許番号6,011,068が、たとえばシナカルセット(Cinacalcet)の一般構造を有する物質など、カルシウム受容体-活性分子を開示している。米国特許番号6,211,244が、シナカルセット(Cinacalcet)およびこうした化合物の生成方法に関するカルシウム受容体-活性化合物を開示している。シナカルセット(Cinacalcet)およびその鏡像異性体が、米国特許番号6,211,244、DRUGS OF THE FUTURE,27(9),831(2002)および米国特許番号5,648,541に開示された方法を使用する、種々の方法により生成することができる。
本発明は、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)の固体状態の物理特性に関する。これらの特性は、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)が、固形状態にて得られる条件を制御することにより影響され得る。固体状態の物理特性が、たとえば粉砕した固体の流動性を含む。流動性は、医薬製品を生成中に物質の取り扱い容易性に影響を与える。粉末にした化合物の粒子が、容易に相互流動しない場合、成形の専門家は錠剤又はカプセルの成形の開発にその点を考慮する必要があり、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、スターチ、又は三塩基性燐酸カルシウムなどの滑剤を使用する必要がある。
医薬化合物の別の重要な固体特性が、水性流体物における溶解特性である。患者の胃内の流動物における活性成分の溶解速度が治療結果を与え、経口投与された活性成分が、患者の血流に到達する速度に上限を与える。さらに溶解速度が、シロップ、エレキレスおよび他の液状薬剤の成形に考慮される。さらに固体形状の化合物が、圧縮成形およびその貯蔵安定性の動作に影響を及ぼすことができる。
医薬的に有効な化合物の多型形成物の発見、およびこうした多型形成物の調製方法の発見により、医薬生成物の性能特性を改良する機会が提供される。こうした発見は、成形技術者が、たとえば標的とされる放出内容又は他の所望する特性を有する薬剤の医薬的に投与する形状を設計するために利用できる物質のレパートリーを拡大させる。従って本発明は、医薬科学に対するシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)の新たな結晶形フォーム(Form)を提供する。
発明の簡単な説明
1例において本発明は、以下に示す約10.6゜,13.9゜,16.4゜,17.1゜および21.6゜±0.2゜ 2θから選択される4個のｘ線粉末回折ピークを有し、粉末XRDパターンにより特徴付けられ、本明細書にフォーム(Form)IIとして明示されている、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)の結晶形フォーム(Form)を対象としている。
シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)の結晶形フォーム(Form)が、約10.6゜,13.9゜,17.1゜および21.6゜±0.2゜ 2θにｘ線粉末回折ピークを有する。選択肢としてシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)の結晶形フォーム(Form)が、約10.6゜,16.4゜,17.1゜および21.6゜±0.2゜ 2θにｘ線粉末回折ピークを有する。フォーム(Form)IIが、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)のクロロホルム溶媒和物と考えられる。本クロロホルム溶媒和物が、約10%乃至約30%のクロロホルム、又は好ましくは約15%乃至約25%のクロロホルムを有することができる。
1例において本発明は、以下に示す約13.8゜,17.7゜,19.6゜,20.4゜および23.5゜±0.2゜ 2θから選択される4個のｘ線粉末回折ピークを有する粉末XRDパターンにより特徴付けられ、本明細書にフォーム(Form)IIIとして明示されている、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)の結晶形フォーム(Form)を対象としている。
シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)の結晶形フォーム(Form)が、約13.8゜,17.7゜,20.4゜および23.5゜±0.2゜ 2θにｘ線粉末回折ピークを有する,粉末X線パターンにより特徴付けられる。選択肢としてシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)の結晶形フォーム(Form)が、約17.7゜,19.6゜,20.4゜および23.5゜±0.2゜ 2θにｘ線粉末回折ピークを有する、粉末XRDパターンにより特徴付けられる。
他の例における本発明は、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)IIIを加熱することにより、好ましくは約30乃至60℃に加熱することにより、結晶形シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)Iの調製方法を包含する。
発明の他の例において本発明は、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)II又はIII含むいずれかの医薬的組成物を含み、ここで成形物が物理的又は化学的変換に対し実質的に安定であるか、又は成形物が、受け入れ可能なGMPの要件に従って成形される。
さらに発明の他の例において本発明は、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)IIIを含むいずれかの医薬的組成物を含む。組成物は、物理的又は化学的な変換に対し、たとえば別の多形形状(Form)への変換に実質的に安定であることが好ましい。成形物は、受け入れ可能なGMPの要件に従って成形される。
発明の詳細な説明
本発明は、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)の結晶形フォーム(Form)IIおよびIII、および前記フォーム(Form)、その混合物、および本明細書による安定な医薬組成物の調製方法を提供する。それぞれ新たな形状を、固有の粉末Ｘ線回折パターン、DSCサーモグラムおよびTGAサーモグラムにより分別される。
公開されたSummary Basis for Approval of New Drug Application #21688において、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)だけが、周囲温度において結晶形フォーム(Form)を有する。この形状(Form)は、フォーム(Form)Iとして本明細書に明示され、そして約13.9゜,19.0゜,21.3゜および25.5゜±0.2゜ 2θの粉末XRDにより特徴付けられる。結晶形フォーム(Form)Iは、さらに約15.0゜,15.5゜,16.0゜,17.9゜,23.7゜および24.3゜±0.2゜ 2θの粉末PXRDパターンにより特徴付けることができる。
結晶形フォーム(Form)IのXRDパターンが、実質的に図1に明示される。シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)Iの示差走査熱量計(DSC)のサーモグラムでは、約160℃乃至170℃および約175℃乃至185℃で2個の吸熱温度を示している。この形状(Form)のDSCパターンが、実質的に図4に示されている。TGAのサーモグラムでは、フォーム(Form)Iに対して1%より低い重量損失示し、その形状(Form)が無水物と考えられる。この形状(Form)のTGAのサーモグラムを、実質的に図7に示す。
本明細書を通して使用されているように、用語「周囲温度」は室温を指している。用語「周囲温度」は約18℃乃至約28℃、好ましくは約20℃乃至約25℃の温度を指している。
結晶形を調製するために使用されるシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)は、同時係属米国出願番号11/435,430および米国特許番号6,211,244に記載されている方法など、技術的に周知のどのような方法に従っても調製することができ、それが本明細書の引用に取り入れられているとともに、実施例１および2に取り入れられている。
1例において本発明は、以下に示すように約10.6゜,13.9゜,16.4゜,17.1゜および21.6゜±0.2゜ 2θから選択される4個のＸ線粉末回折ピークを有する粉末XRDパターンにより特徴付けられる、本明細書においてフォーム(Form)IIとして明示された、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)の結晶形フォーム(Form)を対象としている。
シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)の結晶形フォーム(Form)が、約10.6゜,13.9゜,17.1゜および21.6゜±0.2゜ 2θのＸ線粉末回折ピークを有することができる。さらに結晶形が、約16.4゜,17.9゜,20.4゜,23.8゜および24.8゜±0.2゜ 2θのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる。
選択肢として、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)の結晶形フォーム(Form)が、約10.6゜,16.4゜,17.1゜および21.6゜±0.2゜ 2θのＸ線粉末回折ピークを有し、いずれかの場合において、さらにシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)の結晶形フォーム(Form)が、約13.9゜,17.9゜,20.4゜,23.8゜および24.8゜±0.2゜ 2θのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられている。
結晶形フォーム(Form)IIのXRDパターンが、実質的に図2に示されている。シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)IIは、溶媒を除去し約72℃にて1個のDSC吸熱ピークを有し、約125℃で発熱ピーク、および約165℃と約175℃乃至185℃とにさらに2個の吸熱ピークを示している。このフォーム(Form)に対するDSCのサーモグラムが、実質的に図5に示されている。
シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)IIは、TGAにより検出されるように、約18%の重量損失を示している。このフォーム(Form)に対するTGAサーモグラムは、実質的に図8に示されている。KF滴定方法により測定された水分含量が、約1%よりも少ない。フォーム(Form)IIが、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)のクロロホルム溶媒和物と考えられる。このシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)のクロロホルム溶媒和物が、約10乃至約30%のクロロホルム、又は好ましくは約15乃至約25%のクロロホルムを有することができる。
別の例において本発明は、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)とクロロホルムとの溶液を、好ましくは周囲温度にて生成し、沈殿によりフォーム(Form)IIを得るためにn-ペンタンを混合する工程を含む、結晶形シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)IIの調製方法を含む。沈殿物を、たとえば約5分乃至6時間、好ましくは約5分乃至約2時間、より好ましくは約5分乃至約15分攪拌することにより、スラリーとして保持する。好ましくはスラリーの保持は、ほぼ室温にて行われる。次にフォーム(Form)IIを、技術的に周知の何らかの方法で好ましくは濾過法にて回収される。
別の例において本発明は、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)とクロロホルムとの溶液を、好ましくは周囲温度にて生成し、そして沈殿物を得るためにn-ヘプタンを混合する工程を含む、結晶形シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)IIを調製する別の方法を含む。次に沈殿物を、反応混合液内で少なくとも8時間、好ましくは約8乃至約24時間、より好ましくは約12乃至18時間、さらにより好ましくは約16時間攪拌する。次にフォーム(Form)IIが、技術的に周知の何らかの方法で好ましくは濾過法にて回収される。
1例において本発明は、以下に示すように約13.8゜,17.7゜,19.6゜,20.4゜および23.5゜±0.2゜ 2θから選択される4個のＸ線粉末回折ピークを有する、粉末XRDパターンにより特徴付けられる、本明細書においてフォーム(Form)IIIとして明示された、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)の結晶形フォーム(Form)を対象としている。
シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)の結晶形フォーム(Form)が、約13.8゜,17.7゜,20.4゜および23.5゜±0.2゜ 2θのＸ線粉末回折ピークを有する、粉末XRDパターンにより特徴つけられ、そして所望によりさらに約7.0゜,13.8゜,15.7゜,16.2゜および19.6゜±0.2゜ 2θのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる。
選択肢として、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)の結晶形フォーム(Form)が、約17.7゜,19.6゜,20.4゜および23.5゜±0.2゜ 2θのＸ線粉末回折ピークを有し、粉末XRDパターンにより特徴付けされ、そして所望により約7.0゜,13.8゜,15.7゜,および16.2゜±0.2゜ 2θのＸ線粉末回折ピークによりさらに特徴付けられる。
フォーム(Form)IIIの粉末XRDパターンが、実質的に図3において示されている。フォーム(Form)IIIのDSCサーモグラムが、実質的に図6に示されている。シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)IIIは、約160℃乃至約170℃および約175℃乃至185℃とに2個の吸熱ピークを示している。1%より少ない重量損失がTGAにより検出された。フォーム(Form)IIIのTGAが、実質的に図9に示されている。このフォーム(Form)は無水物と考えられる。
さらに別の例において本発明は、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)とクロロホルムとの溶液を生成し、そして沈殿物を得るために冷却または水と混合することにより沈殿を誘発する工程を含む、結晶形シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)IIIを調製する方法を含む。次に沈殿物を、反応混合液を伴い周囲温度で、好ましくは約2乃至約4日間、より好ましくは約3日間攪拌する。次にフォーム(Form)IIIが、技術的に周知の何らかの方法で、好ましくは濾過法にて回収される。
さらに別の例において本発明は、クロロホルム中で好ましくは周囲温度で、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)を溶解し、そして沈殿物を得るためにn-ヘプタンを加えることを含む、結晶形シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)IIIを調製する方法を含む。好ましくは沈殿物を、反応混合液を伴い室温で、好ましくは約6時間より短く、好ましくは約1分乃至約4時間、より好ましくは約4分乃至約15分間攪拌する。次にフォーム(Form)IIIが、技術的に周知の何らかの方法で、好ましくは濾過法にて回収される。
さらに別の例において本発明は、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)IIIを好ましくは約30℃乃至60℃で、より好ましくは40℃乃至50℃で加熱することによる、結晶形シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)Iの調製方法を含む。加熱は、少なくとも約4時間、より好ましくは約16乃至24時間行われる。加熱方法は、好ましくは不活性な雰囲気中で行われる。加熱は好ましくは真空下にて行われる。
発明の別の例において本発明は、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)II又はIIIを含む何らかの医薬組成物を含み、ここで成形物は、物理的および化学的変換に実質的に安定であることが好ましく、又は成形物が、受け入れ可能なGMP要件に従って成形される。
さらに発明の別の例において本発明は、フォーム(Form)IIIを含むいずれかの医薬組成物を含む。組成物が、物理的および化学的変換に対し、たとえば他の多形形状(Form)への変換に対して、実質的に安定であることが好ましい。成形物が、受け入れ可能なGMP要件に従って成形される。
本発明の医薬成形物/組成物は、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)II又はIIIを含む。活性成分に加え、本発明の医薬成形物は1又は複数の賦形剤を含む。賦形剤が、成形物に種々の目的なために添加される。賦形剤の選択および使用量は、この分野における経験に基づき、そして標準的な方法を考慮することで、成形技術者により容易に決定することができる。
希釈剤は、固形医薬組成物の量を増大させ、そして組成物を含む医薬物の容量形状を患者や介護者に対し取り扱い容易に形成することができる。固形組成物のための希釈剤は、たとえば微結晶セルローズ(たとえばAvicel（登録商標）)、微細セルローズ、ラクトース、スターチ、プレゲラチン化スターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレイト、デキストリン、デキストローズ、2塩基性燐酸カルシウム・ニ水和物、三塩基性燐酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マニトール、ポリメタクリレート(たとえば、EUDRAGIT（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトールおよびタルクを含む。
錠剤などの投与形状に圧縮成形された固形医薬組成物が賦形剤を含み、その賦形剤の機能は、圧縮成形後に活性成分と他の賦形剤とを併せての結合を手助けすることを含む。固形医薬組成物の結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー(たとえばカルボポル)、ナトリウム・カルボキシメチルセルローズ、デキストリン、エチルセルローズ、ゲラチン、グーア・ガム、水素化した植物油、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース(たとえばKlucel（登録商標）)、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース(たとえばMethocel（登録商標）)、液体グルコース、マグネシウム・アルミニウム・シリケイト、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレイト、ポビドン(たとえばKollidon（登録商標）、Plasdone（登録商標）)、プレゲラチン化スターチ、アルギン酸ナトリウム、およびスターチを含む。
患者の胃内における圧縮成形された固形医薬組成物の溶解速度は、組成物に対する崩壊剤(disintegrant)を添加することにより増大させることができる。崩壊剤(disintegrant)は、アルギン酸、カルシウム・カルボキシメチルセルローズ、ナトリウム・カルボキシメチルセルローズ(たとえばAc-Di-Sol（登録商標）,Primellose（登録商標）)、コロイド状ニ酸化ケイ素、ナトリウム・クロスカメロース、クロスポビドン(たとえばKollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標）)、グーアガム、マグネシウム・アルミニウム・シリケイト、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、プレゲラチン化スターチ、アルギン酸ナトリウム、ナトリウム・スターチ・クリコレイト(たとえばExplotab（登録商標）)、およびスターチを含む。
圧縮成形されていない固体組成物の流動性の改良および投与精度を改良するために、滑剤(glidants)が加えられる。滑剤(glidants)として機能する賦形剤が、コロイド状ニ酸化ケイ素、マグネシウム・トリシリケイト、粉末セルロース、スターチ、タルク、および三塩基性燐酸カルシウムを含む。
錠剤などの投与物の成形が、粉末組成物の圧縮成形にて作成される場合、組成物がパンチおよびダイス(dye)から圧縮を受ける。幾つかの賦形剤および活性成分が、パンチおよびダイス(dye)の表面に付着する傾向があり、それで製品が窪みや他の表面の不均化を引き起こす。潤滑剤か付着を減少させるため組成物に加えられ、ダイスから生成物の離形を容易にすることができる。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリル・モノステアレイト、グリセリル・パルミトステアレイト、水素付加キャスター油、水素付加植物油、鉱油、ポリエチレン・グリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛を含む。
香味剤および香味強化剤が、投与形状で患者に対しより美味性を与える。本発明の組成物中で含むことができる医薬生成物に対する一般的な香味剤および香味強化剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、および酒石酸を含む。
さらに固体および液体の組成物が、生成物の外観の改良、そして/又は患者への生成物の識別および単位投与量の水準を容易にするために医薬的に受け入れ可能な何らかの着色剤を用い、着色することができる。
本発明の液体の医薬的組成物において、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)II又はIII、およびいずれかの他の固体賦形剤を、水、植物油、アルコール、ポリエチレン・グリコール、プロピレングリコール又はグリセリンなどの液体担体中で、溶解するか又は懸濁する。
さらに液体組成物が、生成物の外観の改良、そして/又は患者への生成物の識別および単位投与量の水準を容易にするために医薬的に受け入れ可能な何らかの着色剤を用い、着色することができる。
液体の担体中で溶解しない組成物の活性成分又は他の賦形剤を全体にわたり均一に分散させるために、液体医薬組成物が乳化剤を含む。本発明の液体組成物中で有効である乳化剤は、たとえば、ゲラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカンス、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリル・アルコールおよびセチルアルコールを含む。
さらに本発明の液体医薬組成物が、生成物の口内の感触、および/又は消化管内皮の被覆を改良するための粘性強化剤を含む。こうした粘性強化剤は、アカシア、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシ・メチルセルロース・カルシウム、又はナトリウム、セトステアリル・アルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゲラチン・グーアガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニール・アルコール、ポビドン、プロピレン・カルボネイト、プロピレン・グリコール・アルギネイト、アルギン酸ナトリウム、ナトリウム・スターチ・グリコレイト、スターチトラガカンスおよびキサンタン・ガムを含む。
ソルビトール、サッカリン、サッカリン・ナトリウム、スクロース、アスパータム、フラクトース、マニトール、および転化糖などの甘味剤が、味覚を改良するために添加される。
アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化したヒドロキシ・トルエン、ブチル化したヒドロキシアニソールおよびエチレンジアミン四酢酸などの保存およびキレート剤が、保存の安定性を改良するために、摂取するに安全な水準で添加することができる。
本発明によりさらに液体組成物が、グルコン酸、乳酸、クエン酸、又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムなどの緩衝剤を含む。
本発明の固体組成物が、粉末状、顆粒状、凝集体および圧縮成形した組成物を含む。投与形態は、経口、頬側、直腸、非経口(皮下、筋肉中、および静脈中を含む)、吸気、および眼からの投与に適した投与状態を含む。いずれか与えられた症例における最も適した投与が、治療される状態の性質および厳しさに依存することになる。投与形態が、単位投与形態で都合の良い形態で提示され、そして医薬的技術において周知の方法のいずれかにより調製することができる。
投与形状が、錠剤、粉末、カプセル、座薬、サケット、トローチおよびロゼンジのような固体投与形状、並びに液体シロッポ、懸濁液、およびエレキレスを含む。投与形状が、剛性又は軟性いずれかの核に中で、粉末状又は顆粒状固体組成物を含むカプセルで良い。その核は、ゲラチンから、そして所望によりグリセリンおよびソルビトールなどの可塑剤、および不透明化又は着色剤から作成することができる。
活性成分および賦形剤が、技術的に周知の方法で組成物にそして投与形状に成形される。錠剤に又はカプセルに充填するための組成物が、湿式の顆粒化により調製され得る。湿式顆粒化において、粉末形状の幾つか又は全ての活性成分および賦形剤が混合され、そして次に液体の存在下に、典型的に水の存在下にさらに混合され、そして粉末を集塊化し顆粒状にする。顆粒物を所望する粒子サイズに選別および/又は粉砕される。その後顆粒物を錠剤にするか又はその他の賦形剤が、滑剤および/又は潤滑剤などを錠剤にする前に添加される。
錠剤化する組成物が、乾燥混合することにより上手く調製される。たとえば活性成分および賦形剤の混合組成物が、スラグ(slug)状又はシート状に圧縮成形され、次に圧縮顆粒に細紛された。次に圧縮顆粒物を圧縮し錠剤にする。
乾燥顆粒化の選択肢として混合組成物を、直接的圧縮技術を用い、直接圧縮し圧縮成形した投与形状にすることができる。直接圧縮は、顆粒状にすることなく、より均一な錠剤を生成することができる。直接圧縮による錠剤成形に特に適切な賦形剤が、微細結晶形・セルロース、スプレイ状乾燥ラクトース、燐酸２カルシウム・二水和物およびコロイド状シリカを含む。直接圧縮錠剤化法におけるこれらおよび他の賦形剤を適切に使用することが、特に直接圧縮錠剤化する成形の問題点における経験および技術を有する当業者に知られている。
本発明のカプセルの充填物が、前記の何らかの混合体、および錠剤化への引用として記載されている顆粒物を含むことができるが、しかしながらこれらは、最終的な錠剤化工程にかけられていない。
シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)II又はIIIが、血漿板凝集を抑制し、心臓発作又は狭心症などの初期又は２次的な虚血性発作の機会減少させるために、その必要において動物に好ましくはヒトに投与される。
装置
PXRD
固体状態検出器および可変型ゴニオメータを備えたSCINTAGの粉末ｘ線回折器・モデルX’TRAを使用して、ｘ線粉末回折データを得ることができた。銅放射線1.5418Åを用い、概数化したゼロ・バックグランドによる丸型標準アルミニウム試料ホルダー、および25(直径)mm＊0.5(深さ)mmのキャビテイを用いる。走査パラメータ範囲が2乃至40°2θ、および連続走査速度が3°/minである。
熱分析
示差走査熱量(DSC)分析を、Mettler Toledo 821 Starを用いて行った。湯溜りの両端を曲げて、分析する前に穿孔した。試料の重量が約3乃至5mgであり、試料を30℃から250℃、10℃/minの速度にて走査した。オブンを、流速40mL/minの窒素ガスで絶え間なくパージした。3個の孔(holes)を有し、蓋にて覆われた標準的な40μlアルミニウムのルツボ(crucible)が用いられた。
熱による重量変化は、Mettler TG50熱重量分析計(TGA)にて行われた。7乃至15mgの試料を、アルミニウム・パン(pan)内において、そして装置に配置された。データが、約50℃から約350℃まで10℃/minの走査速度にて収集された。
実施例１ シナカルセット (Cinacalcet)塩基の調製
(2E)-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロポ-2-エン-1-オルの25.5grを、アセトニトリル(204ml)中で溶解した。(R)-1-ナフチルエチル・アミン(14.5ml)と無水K2CO3(24.9gr)を加え、反応混合物を還流温度で16時間加熱した。次に塩を濾出し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエン(75ml)中で溶解し、そして溶液を70℃に加熱した。得られた溶液を、0.2Nの水溶性HCl溶液(pH=1)、水、Na2HCO3(pH=8-9)の飽和溶液、そして最終的に水にて洗浄した。有機相を、Na2SO4(所望により)上にて乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾燥させて、33.4grのシナカルセット (Cinacalcet) 塩基が得られた。
実施例2 シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)の調製
シナカルセット(Cinacalcet)塩基(0.8gr)を、MTBE(50ml)中で室温にて溶解した。次にHClガスを溶液中で泡立つように加えた。溶液を室温にて0.5時間攪拌し沈殿物が得られた。生成物を濾過により単離し、MTBE(8ml)にて洗浄し、そして真空オブン中で15時間、50℃にて乾燥し、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)0.5grが得られた。
実施例3 シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)IIの調製
シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)0.52grを、クロロホルム(3.5ml)中で室温にて溶解した。次にn-ペンタン(30ml)を所定箇所に加え沈殿物が得られた。スラリーを室温にて5分間攪拌した。次に固体を濾過により単離し、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)結晶形フォーム(Form)IIが得られた。
実施例4 シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)IIの調製
シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)0.58grを、クロロホルム(6ml)中で室温にて溶解した。次にn-ヘプタン(30ml)を所定箇所に加え沈殿物が得られた。スラリーを室温にて16時間攪拌した。次に固体を濾過により単離し、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)結晶形フォーム(Form)IIが得られた。
実施例5 シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)IIIの調製
シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)0.5grを、クロロホルム(3.5ml)中で室温にて溶解した。次に水(30ml)を所定箇所に加えた。混合液を室温にて72時間攪拌した。次に固体を濾過により単離し、水(5ml)で洗浄し、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)結晶形フォーム(Form)IIIが得られた。
実施例6 シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)IIIの調製
シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)0.62grを、クロロホルム(6ml)中で室温にて溶解した。次にn-ヘプタン(30ml)を所定箇所に加え、沈殿物が得られた。スラリーを室温にて4分間攪拌した。次に固体を濾過により単離し、n-ヘプタン(1.5ml)で洗浄し、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)結晶形フォーム(Form)IIIが得られた。次に得られたシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)結晶形フォーム(Form)IIIを、50℃にて24時間乾燥し、そして結晶構造をフォーム(Form)IIIとして保持した。
実施例7 シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)IIIの調製
シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)I(5gr)を、クロロホルム(20-23ml)中で室温にて攪拌した。混合物を、透明な溶液が得られるまで還流温度にて加熱した。次に溶液を室温にて冷却し(所望によりさらに冷却が、氷浴槽を用いて行うことができる)、沈殿物を得ることができる。次に生成物を濾過により単離し、真空オブンで50℃、14乃至24時間乾燥し、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)結晶形フォーム(Form)IIIが2gr得られた。
実施例8 シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)Iの調製
実施例3により調製されたシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)IIIを、真空下50℃、22時間加熱した。シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)Iが得られた。
特に好ましい態様および説明的実施例を引用した本発明に記載されているように、明細書に記載されているような本発明の精神および範囲を逸脱することなく、記載および図示された本発明に対し、当業者は適切な変更を理解することができよう。実施例が、本発明の理解を支援するために記載したものであり、何らかの方法でその範囲の限定を意図するものでなく、且解釈されるべきものではない。実施例は、従来の方法の詳細な記載を含むものでない。こうした方法が、当業者に十分に知られており、多くの公開資料に記載されている。本明細書に記載されている引用例の全ては、全体にわたり取り入れられている。
図1は、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)IのＸ線粉末回折パターンを図示する。 図2は、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)IIのＸ線粉末回折パターンを図示する。 図3は、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)IIIのＸ線粉末回折パターンを図示する。
図4は、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)IのDSCサーモグラムを図示する。 図5は、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)IIのDSCサーモグラムを図示する。 図6は、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)IIIのDSCサーモグラムを図示する。
図7は、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)IのTGAサーモグラムを図示する。 図8は、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)IIのTGAサーモグラムを図示する。 図9は、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)IIIのTGAサーモグラムを図示する。

Claims (46)

  1. シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl）のクロロホルム溶媒和物。
  2. 重量あたり約10乃至約30%のクロロホルムを有する請求項1記載のシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl）のクロロホルム溶媒和物。
  3. 重量あたり約15乃至約25%のクロロホルムを有する請求項1記載のシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl）のクロロホルム溶媒和物。
  4. 以下に示す約10.6゜,13.9゜,16.4゜,17.1゜および21.6゜±0.2゜ 2θから選択される4個のｘ線粉末回折ピークを有する、粉末XRDパターンにより特徴付けられるシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl）の結晶形フォーム(Form)。
  5. 結晶形フォーム(Form)が、約10.6゜, 13.9゜,17.1゜および21.6゜±0.2゜ 2θのｘ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項4記載の結晶形フォーム(Form)。
  6. 結晶形フォーム(Form)が、約10.6゜, 16.4゜,17.1゜および21.6゜±0.2゜ 2θのｘ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項4又は5記載の結晶形フォーム(Form)。
  7. さらに約16.4゜,17.9゜,20.4゜,23.8゜および24.8゜±0.2゜ 2θのｘ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項4乃至6のいずれか1項記載のシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl）の結晶形フォーム(Form)。
  8. さらに約13.9゜,17.9゜,20.4゜,23.8゜および24.8゜±0.2゜ 2θのｘ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項4乃至7のいずれか1項記載のシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl）の結晶形フォーム(Form)。
  9. 図2に示されるように、実質的にＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、これまの請求項の何れか1項記載のシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl）の結晶形フォーム(Form)。
  10. 示差走査熱量計(DSC)のサーモグラムで、約72℃の吸熱性ピーク1本、約125℃の発熱性ピーク1本、さらに約165℃と約175℃乃至185℃の吸熱性ピーク2本を有することを特徴とする、これまでの請求項のいずれか1項記載のシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl）の結晶形フォーム(Form)。
  11. 図5に示される示差走査熱量計(DSC)のサーモグラムにより特徴付けられる、これまでの請求項のいずれか1項記載のシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl）の結晶形フォーム(Form)。
  12. 約18%の重量損失を有する、これまでの請求項のいずれか1項記載のシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl）の結晶形フォーム(Form)。
  13. 図8に示されるように、実質的に熱重量分析(TGA)によるサーモグラムを有する、これまでの請求項のいずれか1項記載のシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl）の結晶形フォーム(Form)。
  14. KF法により測定され、1%より低い含水量を有する、これまでの請求項のいずれか1項記載のシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl）の結晶形フォーム(Form)。
  15. シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)とクロロホルムとの溶液を形成し、沈殿物を得るためにn-ペンタンと混合し、約5分間乃至約6時間スラリーを保持し、そしてシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)を回収する工程を含む、請求項1乃至14のいずれか1項記載のシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)の調製方法。
  16. 保持時間が約5分間乃至約2時間である、請求項15記載の方法。
  17. 保持時間が約5分間乃至約15分間である、請求項16記載の方法。
  18. クロロホルム中でシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)を溶解することにより溶液を生成し、スラリーを得るためにn-ヘプタンと混合し、少なくとも約8時間スラリーを保持し、そして沈殿したシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)を回収する工程を含む、請求項1乃至14のいずれか1項記載のシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)の調製方法。
  19. 得られた沈殿物を反応混合物中で約8乃至24時間攪拌する、請求項18記載の方法。
  20. 得られた沈殿物を反応混合物中で約16乃至24時間攪拌する、請求項19記載の方法。
  21. 以下に示すように約13.8゜,17.7゜,19.6゜,20.4゜および23.5゜±0.2゜ 2θから選択される4個のｘ線粉末回折ピークを有する粉末XRDパターンにて特徴付けられる、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl）の結晶形のフォーム(Form)。
  22. 約13.8゜,17.7゜,20.4゜および23.5゜±0.2゜ 2θのＸ線粉末回折ピークを有する、粉末XRDパターンにて特徴付けられる、請求項21記載の結晶形フォーム(Form)。
  23. 約17.7゜,19.6゜,20.4゜および23.5゜±0.2゜ 2θのｘ線粉末回折ピークを有する粉末XRDパターンにて特徴付けられる請求項21又は22記載の結晶形フォーム(Form)。
  24. さらに約7.0゜,13.8゜,15.7゜,および16.2゜±0.2゜ 2θのｘ線粉末回折ピークにて特徴付けられる、請求項21乃至23のいずれか1項記載のシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl）の結晶形フォーム(Form)。
  25. さらに約7.0゜,13.8゜,15.7゜および16.2゜±0.2゜ 2θのｘ線粉末回折ピークにて特徴付けられる、請求項21乃至24のいずれか1項記載のシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl）の結晶形フォーム(Form)。
  26. 図3に示されるように、実質的にｘ線粉末回折パターンにてさらに特徴付けられる、請求項21乃至25のいずれか1項記載のシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl）の結晶形フォーム(Form)。
  27. 約160℃乃至170℃および約175℃乃至185℃で、さらに2個の吸熱ピークを有する示差走査熱量計(DSC)のサーモグラムにて特徴付けられる、請求項21乃至26のいずれか1項記載のシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl）の結晶形フォーム(Form)。
  28. 図6に示されるように、実質的に示差走査熱量計(DSC)のサーモグラムにて特徴付けられる、請求項21乃至27のいずれか1項記載のシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl）の結晶形フォーム(Form)。
  29. 1%より少ない重量損失を有する、請求項21乃至28のいずれか1項記載のシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl）の結晶形フォーム(Form)。
  30. 図9に示されるように、実質的にTGAのサーモグラムを有する、請求項21乃至29のいずれか1項記載のシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl）の結晶形フォーム(Form)。
  31. シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)とクロロホルムとの溶液を生成し、そして冷却又は水を混合することで沈殿を誘発し沈殿物を得る工程を含む、請求項21乃至30のいずれか1項記載のシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)の結晶形フォーム(Form)の調製方法。
  32. クロロホルム中でシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)を加熱し、その後冷却することによる請求項31記載の方法。
  33. さらに周囲温度にて攪拌することを含む、請求項21乃至32のいずれか1項記載の方法。
  34. 攪拌を約3日間行う請求項33記載の方法。
  35. クロロホルム中でシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)を溶解し、混合物を得るためにn-ヘプタンと混合し、そして6時間以内の時間で混合しフォーム(Form)IIIを得る工程を含む、請求項21乃至30のいずれか1項記載のシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)の結晶形フォーム(Form)の調製方法。
  36. シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)が、周囲温度でクロロホルムに加えられる、請求項35記載の方法。
  37. 攪拌保持を約1分乃至約4時間行う、請求項21乃至36のいずれか1項記載の方法。
  38. 攪拌保持を約4分乃至約15分間行う、請求項21乃至37のいずれか1項記載の方法。
  39. 請求項19乃至28のいずれか1項に明示されたシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)を加熱することを含む、シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)フォーム(Form)Iの調製方法。
  40. シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)が約30℃乃至約60℃に加熱される、請求項39記載の方法。
  41. シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)が約40℃乃至約50℃に加熱される、請求項40記載の方法。
  42. シナカルセット(Cinacalcet)が、少なくとも4時間加熱される、請求項39乃至41のいずれか1項記載の方法。
  43. シナカルセット(Cinacalcet)が、約16乃至約24時間加熱される、請求項39乃至42のいずれか1項記載の方法。
  44. 請求項4乃至14のいずれか1項に明示されているシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)、および少なくとも1種の医薬的に受け入れ可能な賦形剤を含む医薬組成物。
  45. 請求項21乃至30のいずれか1項に明示されているシナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)、および少なくとも1種の医薬的に受け入れ可能な賦形剤を含む医薬組成物。
  46. 副甲状腺(上皮小体)機能冗進症の治療用薬剤を製造するため、請求項4乃至14又は21乃至30に明示されている、結晶形シナカルセット塩酸塩(Cinacalcet・HCl)の使用。
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