ES2956087T3 - Compuestos inhibidores de RIP1 y métodos para preparar y usar los mismos - Google Patents

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Esteban Masuda
Simon Shaw
Vanessa Taylor
Somasekhar Bhamidipati
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Abstract

En el presente documento se describen compuestos inhibidores de quinasa, tales como compuestos inhibidores de proteína quinasa 1 que interactúa con el receptor (RIP1), así como composiciones y combinaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos inhibidores. Los compuestos, composiciones farmacéuticas y/o combinaciones divulgados se pueden usar para tratar o prevenir una enfermedad o afección asociada a quinasa, particularmente una enfermedad o afección asociada a RIP1. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos inhibidores de RIP1 y métodos para preparar y usar los mismos
Campo
La presente divulgación se refiere a compuestos y a métodos de preparación y uso de los compuestos, tal como para inhibir la proteína-1 de interacción con el receptor cinasa ("RIP1"), y para tratar enfermedades y/o afecciones relacionadas con la RIP1.
Antecedentes
La proteína-1 de interacción con el receptor cinasa (denominada en el presente documento "RIP1") pertenece a la familia similar a las tirosina cinasas y es una serina/treonina proteína cinasa implicada en la señalización inmunitaria innata. RIP1 desempeña una función fundamental en la regulación de la señalización celular y su función en la muerte celular programada se ha relacionado con diversas enfermedades inflamatorias, tales como la enfermedad inflamatoria intestinal, la psoriasis y otras enfermedades y/o afecciones asociadas a la inflamación y/o la muerte celular necroptótica.
El documento WO 2014/125444 se refiere a una clase de amidas heterocíclicas que se dice que inhiben la RIP1. Sumario
La presente invención proporciona un compuesto que:
(a) tiene la fórmula
Figure imgf000002_0001
o
(b) es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Por la presente invención también se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un excipiente, un agente terapéutico o combinaciones de los mismos.
Por la presente invención también se proporciona el compuesto de la invención para su uso como medicamento, por ejemplo, para su uso en métodos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades como las citadas en las reivindicaciones adjuntas.
Un método comprende poner en contacto una proteína-1 de interacción con el receptor (RIP1) cinasa con el compuesto o la composición farmacéutica. El contacto puede producirse ex vivo o in vivo.
Otro método para usar el compuesto desvelado es en un método para tratar una enfermedad en un sujeto, que comprende administrar al sujeto (i) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto; y/o (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica; en donde el sujeto tiene, o se sospecha que tiene o desarrolla una enfermedad que implica una proteína-1 de interacción con el receptor (RIP1) cinasa.
Lo anterior y otros objetos y características de la presente divulgación se harán más evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada
I. Visión general de los términos
Para describir mejor la presente divulgación y para orientar a los expertos habituales en la materia a la hora de poner en práctica la presente divulgación, se proporcionan las siguientes explicaciones de términos y métodos. Las formas en singular "un", "una", "el" y "la" se refieren a uno o más de uno, a menos que el contexto dicte claramente otra cosa.
El término "o" se refiere a un único elemento de los elementos alternativos indicados o a una combinación de dos o más elementos, a menos que el contexto indique claramente otra cosa. Como se usa en el presente documento, "comprende" significa "incluye". Por lo tanto, "que comprende A o B", significa "que incluye A, B, o A y B", sin excluir elementos adicionales.
A menos que se indique otra cosa, todos los números que expresan cantidades de componentes, pesos moleculares, porcentajes, temperaturas, tiempos, etc., como se usan en la memoria descriptiva o en las reivindicaciones deben entenderse como modificados por el término "aproximadamente". En consecuencia, a menos que se indique otra cosa, implícita o explícitamente, los parámetros numéricos expuestos son aproximaciones que pueden depender de las propiedades buscadas y/o de los límites de detección en condiciones/métodos de ensayo convencionales. Cuando se distinguen directa y explícitamente realizaciones de la técnica anterior analizada, los números de realización no son aproximados a menos que se cite expresamente la palabra "a aproximadamente".
A menos que se explique otra cosa, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la materia a la que se refiere la presente divulgación.
Cuando se representan o describen estructuras químicas, a menos que se indique explícitamente otra cosa, se supone que todos los carbonos incluyen hidrógeno, de modo que cada carbono se ajusta a una valencia de cuatro. Por ejemplo, en la estructura de la izquierda del esquema a continuación hay nueve átomos de hidrógeno implícitos. Los nueve átomos de hidrógeno se representan en la estructura de la derecha.
Figure imgf000003_0001
En ocasiones, un átomo particular de una estructura se describe en la fórmula textual como que tiene un hidrógeno o átomos de hidrógeno, por ejemplo, -CH2CH2-. Se entenderá por un experto habitual en la materia que las técnicas descriptivas mencionadas anteriormente son comunes en las técnicas químicas para proporcionar brevedad y simplicidad a la descripción de estructuras orgánicas.
"Paciente" o "Sujeto" puede referirse en general a cualquier ser vivo, pero normalmente se refiere a mamíferos y otros animales, en particular, a seres humanos. Por lo tanto, los métodos desvelados son aplicables tanto a la terapia humana como a aplicaciones veterinarias.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia, distinta del principio activo, que se incluye en una composición que comprende el principio activo. Como se usa en el presente documento, un excipiente puede incorporarse dentro de partículas de una composición farmacéutica o puede mezclarse físicamente con partículas de una composición farmacéutica. Puede usarse un excipiente, por ejemplo, para diluir un agente activo y/o modificar las propiedades de una composición farmacéutica. Los excipientes pueden incluir, pero sin limitación, antiadherentes, aglutinantes, recubrimientos, recubrimientos entéricos, disgregantes, aromatizantes, edulcorantes, colorantes, lubricantes, sustancias de deslizamiento, sorbentes, conservantes, portadores o vehículos. Los excipientes pueden ser almidones y almidones modificados, celulosa y derivados de celulosa, sacáridos y sus derivados, tales como disacáridos, polisacáridos y alcoholes de azúcar, proteína, polímeros sintéticos, polímeros reticulados, antioxidantes, aminoácidos o conservantes. Los excipientes de ejemplo incluyen, pero sin limitación, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearina vegetal, sacarosa, lactosa, almidones, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, xilitol, sorbitol, maltitol, gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol (PEG), succinato de tocoferil polietilenglicol 1000 (también conocido como vitamina E TPGS o TPGS), carboximetilcelulosa, dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), vitamina A, vitamina E, vitamina C, palmitato de retinilo, selenio, cisteína, metionina, ácido cítrico, citrato de sodio, metilparabeno, propilparabeno, azúcar, sílice, talco, carbonato de magnesio, almidón glicolato de sodio, tartrazina, aspartamo, cloruro de benzalconio, aceite de sésamo, galato de propilo, metabisulfito de sodio o lanolina.
Un "adyuvante" es un componente que modifica el efecto de otros agentes, normalmente el principio activo. Los adyuvantes son, con frecuencia, agentes farmacológicos y/o inmunológicos. Un adyuvante puede modificar el efecto de un principio activo aumentando la respuesta inmunitaria. Un adyuvante también puede actuar como agente estabilizador de una formulación. Los adyuvantes de ejemplo incluyen, pero sin limitación, hidróxido de aluminio, alumbre, fosfato de aluminio, bacterias muertas, escualeno, detergentes, citocinas, aceite de parafina y adyuvantes de combinación, tales como el adyuvante completo de Freund o el adyuvante incompleto de Freund.
"Portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente que es un portador o vehículo, tal como un adyuvante de suspensión, un adyuvante solubilizante o un adyuvante de aerosolización. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, The University of the Sciences in Philadelphia, Editor, Lippincott, Williams, & Wilkins, Filadelfia, PA, 21a Edición (2005), describe composiciones y formulaciones de ejemplo adecuadas para el suministro farmacéutico de una o más composiciones terapéuticas y agentes farmacéuticos adicionales.
En general, la naturaleza del portador dependerá del modo particular de administración que se emplee. Por ejemplo, las formulaciones parenterales por lo general comprenden fluidos inyectables que incluyen fluidos farmacéutica y fisiológicamente aceptables, tales como el agua, solución salina fisiológica, soluciones salinas equilibradas, dextrosa acuosa, glicerol o similar como vehículo. En algunos ejemplos, el portador farmacéuticamente aceptable puede ser estéril para ser adecuado para la administración a un sujeto (por ejemplo, por inyección parenteral, intramuscular o subcutánea). Además de los portadores biológicamente neutros, las composiciones farmacéuticas que han de administrarse pueden contener pequeñas cantidades de sustancias adyuvantes no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, conservantes y agentes tamponantes del pH y similares, por ejemplo, acetato de sodio o monolaurato de sorbitano.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto que derivan de una diversidad de contraiones orgánicos e inorgánicos como sabrá un experto habitual en la materia e incluyen, a modo de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. Las "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" son un subconjunto de las "sales farmacéuticamente aceptables" que conservan la eficacia biológica de las bases libres mientras están formadas por compañeros ácidos. En particular, los compuestos desvelados forman sales con una diversidad de ácidos farmacéuticamente aceptables, incluyendo, sin limitación, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, así como ácidos orgánicos tales como aminoácidos, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido bencenosulfónico, ácido isetiónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido xinafoico y similares. Las "sales de adición de base farmacéuticamente aceptables" son un subconjunto de las "sales farmacéuticamente aceptables" que derivan de bases inorgánicas tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Son sales de ejemplo las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, tris(hidroximetil)aminometano (Tris), etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Son bases orgánicas de ejemplo isopropilamina, dietilamina, tris(hidroximetil)aminometano (Tris), etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. (Véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19.) En realizaciones desveladas particulares, los compuestos pueden ser un formiato, trifluoroactato, clorhidrato o sal de sodio.
"Cantidad eficaz" con respecto a un compuesto o composición farmacéutica se refiere a una cantidad del compuesto o composición farmacéutica suficiente para conseguir un resultado deseado particular, tal como inhibir una proteína o enzima. En realizaciones particulares, una "cantidad eficaz" es una cantidad suficiente para inhibir RIP1; para desencadenar una respuesta biológica o médica deseada en un tejido, sistema, sujeto o paciente; para tratar un trastorno o una enfermedad especificados; para mejorar o erradicar uno o más de sus síntomas; y/o prevenir la aparición de la enfermedad o el trastorno. La cantidad de un compuesto que constituye una "cantidad eficaz" puede variar dependiendo del compuesto, el resultado deseado, la patología y su gravedad, el tamaño, la edad y el género del paciente que ha de tratarse y similares, como entenderá un experto habitual en la materia.
"Solvato" se refiere a un complejo formado por la combinación de moléculas de disolvente con moléculas o iones de un soluto. El disolvente puede ser un disolvente orgánico, un disolvente inorgánico o una mezcla de ambos. Los disolventes de ejemplo incluyen, pero sin limitación, alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol; amidas tales como amidas N,N-dialifáticas, tales como N,N-dimetilformamida; tetrahidrofurano; alquilsulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido; agua; y combinaciones de los mismos. Los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas cuando se combinan con disolventes, farmacéuticamente aceptables o no, tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos desvelados están dentro del alcance de las realizaciones desveladas en el presente documento.
"Tratar" o "tratamiento", como se usa en el presente documento, se refiere al tratamiento de una enfermedad o afección de interés en un paciente o sujeto, en particular, un ser humano que padece la enfermedad o afección de interés, e incluye, a modo de ejemplo, y sin limitación:
(i) prevenir la aparición de la enfermedad o afección en un paciente o sujeto, en particular, cuando dicho paciente o sujeto está predispuesto a padecer la afección, pero aún no se ha diagnosticado que la tiene;
(ii) inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener o ralentizar su desarrollo;
(iii) aliviar la enfermedad o afección, por ejemplo, provocar la disminución de un síntoma o la regresión de la enfermedad o afección o de un síntoma de la misma; o
(iv) estabilizar la enfermedad o afección.
Como se usa en el presente documento, los términos "enfermedad" y "afección" pueden usarse indistintamente o pueden ser diferentes en el sentido de que la dolencia o afección particular puede no tener un agente causal conocido (de manera que aún no se ha determinado la etiología) y, por lo tanto, aún no se reconoce como enfermedad, sino solamente como una afección o un síndrome no deseables, en los que los médicos han identificado un conjunto más o menos específico de síntomas.
Un experto en la materia apreciará que los compuestos pueden presentar el fenómeno de la tautomería, isomería conformacional, isomería geométrica y/o isomería óptica. Por ejemplo, determinados compuestos desvelados pueden incluir uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, en consecuencia, pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas. Como otro ejemplo, determinados compuestos desvelados pueden existir en varias formas tautoméricas, incluyendo la forma enol, la forma ceto y mezclas de las mismas. Como los diversos nombres de compuestos, fórmulas y dibujos de compuestos dentro de la memoria descriptiva y reivindicaciones pueden representar solamente una de las posibles tautoméricas, isoméricas conformacionales o isoméricas geométricas, un experto habitual en la materia apreciará que los compuestos desvelados abarcan cualesquier formas tautoméricas, isoméricas conformacionales y/o isoméricas geométricas de los compuestos descritos en el presente documento, así como mezclas de estas distintas formas isoméricas. Las mezclas de diferentes formas isoméricas, incluyendo las mezclas de enantiómeros y/o estereoisómeros, pueden separarse para proporcionar cada uno de los enantiómeros y/o estereoisómeros separados usando técnicas conocidas por los expertos en la materia, especialmente con el beneficio de la presente divulgación. En casos de rotación limitada, por ejemplo, alrededor del enlace amida o entre dos anillos unidos directamente, tales como anillos de piridinilo, grupos bifenilo y similares, también son posibles los atropisómeros y también se incluyen específicamente en los compuestos de la invención.
II. Compuestos activos frente a RIP1 y composiciones farmacéuticas con compuestos activos frente a RIP1
A. Compuestos
En el presente documento se desvelan compuestos y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos que son útiles para inhibir RIP1 y/o para tratar enfermedades y/o afecciones asociadas a RIP1. En algunas realizaciones, los compuestos son inhibidores selectivos de cinasas. Por ejemplo, los compuestos de ejemplo son capaces de inhibir selectivamente RIP1 frente a RIP2, RIP3 o tanto RIP2 como RIP3.
En algunas realizaciones, uno o más de los compuestos pueden incluirse en una composición farmacéutica o medicamento y, en algunas realizaciones, el compuesto o compuestos pueden estar en forma del compuesto precursor o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición farmacéutica normalmente incluye al menos un componente adicional distinto del compuesto o compuestos desvelados, tales como un excipiente farmacéuticamente aceptable, un adyuvante, un agente terapéutico adicional (descrito en la siguiente sección) o cualquier combinación de los mismos.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluirse en composiciones farmacéuticas con una diversidad de fines, tales como diluir una composición farmacéutica para su suministro a un sujeto, para facilitar el procesamiento de la formulación, para proporcionar propiedades materiales ventajosas a la formulación, para facilitar la dispersión desde un dispositivo de suministro, para estabilizar la formulación (por ejemplo, antioxidantes o tampones), proporcionar un sabor o una consistencia agradables o palatables a la formulación, o similares. El excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir un portador o portadores farmacéuticamente aceptables. Los excipientes de ejemplo incluyen, pero sin limitación: mono-, di- y polisacáridos, alcoholes de azúcar y otros polioles, tales como, lactosa, glucosa, rafinosa, melecitosa, lactitol, maltitol, trehalosa, sacarosa, manitol, almidón o combinaciones de los mismos; tensioactivos, tales como sorbitoles, difosfatidilcolina y lecitina; agentes para proporcionar volumen; tampones, tales como tampones de fosfato y citrato; antiadherentes, tales como estearato de magnesio; aglutinantes, tales como los sacáridos (incluyendo disacáridos, tales como sacarosa y lactosa), polisacáridos (tales como almidones, celulosa, celulosa microcristalina, éteres de celulosa (tales como hidroxipropilcelulosa), gelatina, polímeros sintéticos (tales como polivinilpirrolidona, polialquilenglicoles); recubrimientos (tales como éteres de celulosa, incluyendo hidroxipropilmetilcelulosa, goma laca, zeína de proteína de maíz y gelatina); adyuvantes de liberación (tales como recubrimientos entéricos); disgregantes (tales como crospovidona, carboximetilcelulosa de sodio reticulada y almidón glicolato de sodio); cargas (tales como fosfato de calcio dibásico, grasas y aceites vegetales, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, carbonato de calcio y estearato de magnesio); aromas y edulcorantes (tales como menta, cereza, anís, melocotón, albaricoque o regaliz, frambuesa y vainilla; lubricantes (tales como minerales, por ejemplo, talco o sílice, grasas, ejemplificadas por estearina vegetal, estearato de magnesio o ácido esteárico); conservantes (tales como antioxidantes ejemplificados por vitamina A, vitamina E, vitamina C, palmitato de retinilo y selenio, aminoácidos, ejemplificados por cisteína y metionina, ácido cítrico y citrato de sodio, parabenos, tales como metilparabeno y propilparabeno); colorantes; adyuvantes de la compresión; agentes emulsionantes; agentes de encapsulación; gomas; agentes de granulación; y combinaciones de los mismos.
B. Combinaciones de agentes terapéuticos
Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse solos, en combinación unos con otros, en composiciones farmacéuticas separadas, juntos en una única composición farmacéutica, o como complemento de, o en combinación con, otras terapias establecidas. El compuesto o los compuestos o la composición que comprenden el compuesto (o compuestos) puede administrarse una vez o en una pluralidad de administraciones. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con otros agentes terapéuticos útiles para el trastorno o afección que se está tratando. Estos otros agentes terapéuticos pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente en cualquier orden, por la misma vía de administración o por una vía diferente de la de los compuestos desvelados en el presente documento. Para la administración secuencial, el compuesto o compuestos y el agente o agentes terapéuticos pueden administrarse de manera que un período de tiempo eficaz de al menos un compuesto y el agente terapéutico se solape con un período de tiempo eficaz de al menos otro compuesto y/o agente terapéutico. En una realización de ejemplo de una combinación que comprende cuatro componentes, el período de tiempo eficaz del primer componente que ha de administrarse puede solaparse con los períodos de tiempo eficaces del segundo, tercer y cuarto componentes, pero los períodos de tiempo eficaces del segundo, tercer y cuarto componentes independientemente pueden o no solaparse entre sí. En otra realización de ejemplo de una combinación que comprende cuatro componentes, el período de tiempo eficaz del primer componente que ha de administrarse se solapa con el período de tiempo eficaz del segundo componente, pero no con el del tercero o el cuarto; el período de tiempo eficaz del segundo componente se solapa con los del primer y tercer componentes; y el período de tiempo eficaz del cuarto componente solamente se solapa con el del tercer componente. En algunas realizaciones, los períodos de tiempo eficaces de todos los compuestos y/o agentes terapéuticos se solapan entre sí.
En algunas realizaciones, los compuestos han de administrarse con otro agente terapéutico, tal como un analgésico, un antibiótico, un anticoagulante, un anticuerpo, un agente antiinflamatorio, un inmunosupresor, un agonista de la guanilato ciclasa-C, un secretagogo intestinal, un antivírico, antineoplásico, antifúngico o una combinación de los mismos. El agente antiinflamatorio puede ser un esteroide o un agente antiinflamatorio no esteroideo. En determinadas realizaciones, el agente antiinflamatorio no esteroideo se selecciona de aminosalicilatos, inhibidores de la ciclooxigenasa, diclofenaco, etodolaco, famotidina, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, ibuprofeno, indometacina, meclofenamato, ácido mefenámico, meloxicam, nambumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, salsalato, sulindaco, tolmetina o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el inmunosupresor es mercaptopurina, un corticoesteroide, un agente alquilante, un inhibidor de la calcineurina, un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa, globulina antilinfocitaria, globulina antitimocítica, un anticuerpo antilinfocitos T o una combinación de los mismos. En una realización, el anticuerpo es infliximab.
En algunas realizaciones, los presentes compuestos pueden ser para su uso con agentes antineoplásicos o citotóxicos. Diversas clases de compuestos contra el cáncer y antineoplásicos incluyen, pero sin limitación, agentes alquilantes, antimetabolitos, inhibidores de BCL-2, alcaloides de la vinca, taxanos, antibióticos, enzimas, citocinas, complejos de coordinación de platino, inhibidores del proteasoma, ureas sustituidas, inhibidores de cinasas, hormonas y antagonistas hormonales, y agentes hipometilantes, por ejemplo, inhibidores de DNMT, tales como azacitidina y decitabina. Los agentes alquilantes de ejemplo incluyen, sin limitación, meclorotamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, etileniminas, metilmelaminas, sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfán) y carmustina. Los antimetabolitos de ejemplo incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, metotrexato análogo del ácido fólico; fluorouracilo análogo de la pirimidina, arabinósido de citosina; los análogos de la purina mercaptopurina, tioguanina y azatioprina. Los alcaloides de vinca de ejemplo incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, vinblastina, vincristina, paclitaxel y colchicina. Los antibióticos de ejemplo incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, actinomicina D, daunorrubicina y bleomicina. Una enzima de ejemplo eficaz como agente antineoplásico incluye L-asparaginasa. Los compuestos de coordinación de ejemplo incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, cisplatino y carboplatino. Las hormonas y compuestos relacionados con hormonas de ejemplo incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, los adrenocorticoesteroides prednisona y dexametasona; los inhibidores de la aromatasa amino glutetimida, formestano y anastrozol; los compuestos progestágenos caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona; y el compuesto antiestrógeno tamoxifeno.
Estos y otros compuestos contra el cáncer útiles se describen en el Índice Merck, 13a ed. (O'Neil M. J. et al., ed.) Merck Publishing Group (2001) y Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12a edición, Brunton L.L. ed., Capítulos 60-63, McGraw Hill, (2011).
Entre los anticuerpos contra CTLA 4 que pueden usarse en combinación con los inhbitores desvelados en el presente documento está el ipilimumab, comercializado como YERVOY® por Bristol-Myers Squibb.
Otros agentes quimioterápicos para la combinación incluyen agentes inmunooncológicos, tales como inhibidores de la vía del punto de control, por ejemplo, inhibidores de PD-1, tales como nivolumab y lambrolizumab, e inhibidores de PD-L1, tales como pembrolizumab, MEDI-4736 y MPDL3280NRG7446. Los inhibidores del punto de control para la combinación con los compuestos desvelados en el presente documento incluyen, agentes anti-LAG-3, tales como BMS-986016 (MDX-1408).
Otros agentes quimioterápicos para la combinación con los inhibidores desvelados en el presente documento incluyen agentes anti-SLAMF7, tales como el anticuerpo monoclonal humanizado elotuzumab (BMS-901608), agentes anti-KIR, tales como el anticuerpo monoclonal anti-KIR lirilumab (BMS-986015) y agentes anti-CD137, tales como el anticuerpo monoclonal totalmente humano urelumab (BMS-663513).
Los compuestos desvelados en el presente documento también pueden usarse ventajosamente con terapias con CAR-T. Son ejemplos de terapias con CAR-T disponibles actualmente axicabtagén ciloleucel y tisagenlecleucel.
Los compuestos antiproliferativos adicionales útiles en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, anticuerpos dirigidos contra receptores del factor de crecimiento (por ejemplo, anti-Her2); y citocinas tales como interferón-a e interferón-Y, interleucina-2 y GM-CSF.
Los agentes quimioterápicos útiles en combinación con los presentes compuestos incluyen inhibidores del proteasoma, tales como bortezomib, carfilzomib, marizomib y similares.
Los ejemplos de inhibidores de cinasas que son útiles en combinación con los compuestos desvelados en el presente documento, especialmente en el tratamiento de neoplasias malignas, incluyen: inhibidores de Btk, tales como ibrutinib; inhibidores de CDK, tales como palbociclib; inhibidores de EGFR, tales como afatinib, erlotinib, gefitinib, lapatinib, osimertinib y vandetinib; inhibidores de Mek, tales como trametinib; inhibidores de Raf, tales como dabrafenib, sorafenib y vemurafenib; inhibidores de VEGFR, tales como axitinib, lenvatinib, nintedanib, pazopanib; inhibidores de BCR-Abl, tales como bosutinib, dasatinib, imatinib y nilotinib; inhibidores de FLT-3, tales como gilteritinib y quizartinib, inhibidores de la PI3-cinasa, tales como idelalisib, inhibidores de Syk, tales como fostamatinib; e inhibidores de JAK, tales como ruxolitinib y fedratinib.
En otras realizaciones, el segundo agente terapéutico puede seleccionarse de cualquiera de los siguientes:
analgésicos: morfina, fentanilo, hidromorfona, oxicodona, codeína, acetaminofeno, hidrocodona, buprenorfina, tramadol, venlafaxina, flupirtina, meperidina, pentazocina, dextromoramida, dipipanona;
antibióticos: aminoglucósidos (por ejemplo, amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, tobramicina y paromicina), carbapenems (por ejemplo, ertapenem, doripenem, imipenem, cilastatina y meropenem), cefalosporinas (por ejemplo, cefadroxilo, cefazolina, cefalotina, cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozilo, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoreno, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima y cefobiprol), glucopéptidos (por ejemplo, teicoplanina, vancomicina y telavancina), lincosamidas (por ejemplo, clindamicina e incomisina), lipopéptidos (por ejemplo, daptomicina), macrólidos (azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina y espectinomicina), monobactamas (por ejemplo, aztreonam), nitrofuranos (por ejemplo, furazolidona y nitrofurantoína), penicilinas (por ejemplo, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, temocilina y ticarcilina), combinaciones de penicilinas (por ejemplo, amoxicilina/clavulanato, ampicilina/sulbactam, piperacilina/tazobactam y ticarcilina/clavulanato), polipéptidos (por ejemplo, bacitracina, colistina y polimixina B), quinolonas (por ejemplo, ciprofloxacino, enoxacino, gatifloxacino, levofloxacino, lomefloxacino, moxifloxacino, ácido nalidíxico, norfloxacino, ofloxacino, trovafloxacino, grepafloxacino, esparfloxacino y temafloxacino), sulfonamidas (por ejemplo, mafenida, sulfonamidocrisoidina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfadiazina de plata, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfanilimida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim y trimetoprim-sulfametoxazol), tetraciclinas (por ejemplo, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina y tetraciclina), compuestos antimicobacterianos (por ejemplo, clofazimina, dapsona, capreomicina, cicloserina, etambutol, etionamida, isoniazida, pirazinamida, rifampicina (rifampin), rifabutina, rifapentina y estreptomicina), y otros, tales como arsfenamina, cloranfenicol, fosfomicina, ácido fusídico, linezolid, metronidazol, mupirocina, platensimicina, quinuprisina/dalfopristina, rifaximina, tianfenicol, tigeciclina y timidazol;
anticuerpos anti-TNF-a, por ejemplo, infliximab (Remicade™), adalimumab, golimumab, certolizumab; anticuerpos anti-células B, por ejemplo, rituximab; anticuerpos anti-IL-6, por ejemplo, tocilizumab; anticuerpos anti-IL-1, por ejemplo, anakinra; anticuerpos anti PD-1 y/o anti PD-L1, por ejemplo, nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BMS-936559, MPDL3280A, AMP-224, MEDI4736; ixekizumab, brodalumab, ofatumumab, sirukumab, clenoliximab, clazakiumab, fezakinumab, fletikumab, mavrilimumab, ocrelizumab, sarilumab, secukinumab, toralizumab, zanolimumab;
anticoagulantes: warfarina (Coumadin™), acenocumarol, fenprocumón, atromentina, fenindiona, heparina, fondaparinux, idraparinux, rivaroxabán, apixabán, hirudina, lepirudina, bivalirudina, argatrobam, dabigatrán, ximelagatrán, batroxobina, hementina;
agentes antiinflamatorios: esteroides, por ejemplo, budesonida, agentes antiinflamatorios no esteroideos, por ejemplo, aminosalicilatos (por ejemplo, sulfasalazina, mesalamina, olsalazina y balsalazida), inhibidores de la ciclooxigenasa (inhibidores de la COX-2, tales como rofecoxib, celecoxib), diclofenaco, etodolaco, famotidina, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, ibuprofeno, indometacina, meclofenamato, ácido mefenámico, meloxicam, nambumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, salsalato, sulindaco, tolmetina; inmunosupresores: mercaptopurina, corticoesteroides tales como dexametasona, hidrocortisona, prednisona, metilprednisolona y prednisolona, agentes alquilantes tales como ciclofosfamida, inhibidores de la calcineurina tales como ciclosporina, sirolimus y tacrolimus, inhibidores de la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) tales como micofenolato, micofenolato de mofetilo y azatioprina, y agentes diseñados para suprimir la inmunidad celular dejando intacta la respuesta inmunitaria humoral del receptor, incluyendo diversos anticuerpos (por ejemplo, globulina antilinfocitaria (ALG), globulina antitimocítica (ATG), anticuerpos monoclonales anti-linfocitos T (OKT3)) e irradiación. La azatioprina está actualmente disponible en Salix Pharmaceuticals, Inc. con el nombre comercial Azasan; la mercaptopurina está actualmente disponible en Gate Pharmaceuticals, Inc. con el nombre comercial Purinethol; la prednisona y la prednisolona están actualmente disponibles en Roxane Laboratories, Inc.; la metil prednisolona está actualmente disponible en Pfizer; el sirolimus (rapamicina) está actualmente disponible en Wyeth-Ayerst con el nombre comercial Rapamune; el tacrolimus está actualmente disponible en Fujisawa con el nombre comercial Prograf; la ciclosporina está disponible actualmente en Novartis con el nombre comercial Sandimmune y en Abbott con el nombre comercial Gengraf; los inhibidores de IMPDH tales como el micofenolato de mofetilo y el ácido micofenólico, están disponibles actualmente en Roche con el nombre comercial Cellcept y en Novartis con el nombre comercial Myfortic; la azatioprina está actualmente disponible en Glaxo Smith Kline con el nombre comercial Imuran; y los anticuerpos están actualmente disponibles en Ortho Biotech con el nombre comercial Orthoclone, Novartis con la marca Simulect (basiliximab) y Roche con la marca Zenapax (daclizumab); y agonistas del receptor de Guanilato ciclasa-C o secretagogos intestinales, por ejemplo, la linaclotida, comercializada con el nombre Linzess.
Estos diversos agentes pueden usarse de acuerdo con sus dosis convencionales o comunes, como se especifica en la información de prescripción que acompaña a las formas disponibles en el mercado de los fármacos (véase también, la información de prescripción en la Edición de 2006 de The Physician's Desk Reference).
III. Métodos de preparación de compuestos
Los compuestos pueden prepararse mediante cualquier método adecuado, como comprenderá un experto habitual en la materia. Se proporciona a continuación un método de ejemplo adecuado con referencia a compuestos específicos de los ejemplos, y puede incluir la siguiente primera etapa de reacción de acuerdo con el Esquema 1.
Figure imgf000008_0001
Con referencia al Esquema 1, el precursor 100 de amina protegido, específicamente con m = 1 y R2 = metilo, puede acoplarse con el grupo R1102, específicamente un grupo "R6-enlazador" como se ilustra en el Esquema 1 que es 2-metil-2-hidroxibut-3-ino, usando una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal, para proporcionar el producto de acoplamiento cruzado 104. En algunas realizaciones, la reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal puede realizarse usando un catalizador de metal de transición, tal como un catalizador de paladio. Los catalizadores de paladio de ejemplo incluyen, pero sin limitación, catalizadores de Pd(0) (por ejemplo, Pd2(dba)3, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4 y similares) o catalizador de Pd(II) (por ejemplo, XPhos Pd generación 2 o generación 3, PdCE , Pd(OAc)2 y similares). En algunas realizaciones, el catalizador de paladio puede usarse en combinación con otro cocatalizador, tal como CuI, para promover la reacción de acoplamiento cruzado, tal como en una reacción de Sonogoshira. El acoplamiento cruzado mediado por metal también puede comprender usar una base, tal como una base de amina (por ejemplo, Et3N) o una base inorgánica (por ejemplo, Cs2CO3, Na2CO3, K2CO3 o similar), y un disolvente (por ejemplo, dimetilformamida). Con referencia al Esquema 1, X es un grupo adecuado para el acoplamiento cruzado mediado por metal, tal como un halógeno o un grupo triflato y PG es un grupo protector de amina, que puede seleccionarse de, pero sin limitación, un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo ("Fmoc"), un grupo tbutiloxicarbonilo ("Boc"), un grupo tritilo ("Tr"), un grupo aliloxicarbonilo ("Alloc"), un grupo benzoiloxicarbonilo ("Cbz") y similares.
A continuación, en el Esquema 2, se proporciona un ejemplo representativo de las etapas del método mostrado en el Esquema 1.
Figure imgf000009_0001
El producto de acoplamiento cruzado 104 puede desprotegerse y convertirse en el compuesto de amida 302.
Figure imgf000009_0002
El producto de acoplamiento cruzado 104 puede desprotegerse para proporcionar una amina que después se convierte en el compuesto 302 de amida haciendo reaccionar la amina con un compañero 300 de acoplamiento de ácido adecuado (específicamente ácido benciltriazol carboxílico), como se ilustra en el Esquema 3.
A continuación, en el Esquema 4, se proporciona un ejemplo representativo de las etapas del método mostrado en el Esquema 3.
Figure imgf000009_0003
IV. Compuesto para su uso como medicamento
A. Enfermedades/Trastornos
Los compuestos desvelados, así como combinaciones y/o composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden usarse para inhibir una RIP1 cinasa poniéndolos en contacto con la cinasa in vivo o ex vivo, con un compuesto o compuestos de la presente divulgación, o una composición que comprende un compuesto o compuestos de la presente divulgación. El compuesto o compuestos desvelados, o las composiciones que comprenden un compuesto o compuestos desvelados también pueden usarse para mejorar, tratar o prevenir una diversidad de enfermedades y/o trastornos. En realizaciones particulares, el compuesto desvelado, combinaciones de compuestos desvelados o composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden usarse para tratar afecciones en las que la inhibición de RIP1 o de una vía en la que está implicada RIP1 es terapéuticamente útil. En algunas realizaciones, los compuestos inhiben directamente la actividad de la RIP1 cinasa. En determinadas realizaciones, los compuestos desvelados son útiles para tratar enfermedades autoinmunitarias, trastornos inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos nerviosos, trastornos neurodegenerativos, trastornos alérgicos, enfermedades respiratorias, enfermedades renales, cánceres, afecciones isquémicas, deficiencias eritrocitarias, lesiones pulmonares y cerebrales (por ejemplo, inducidas por isquemia-reperfusión o cisplatino y/o accidente cerebrovascular), e infecciones bacterianas y víricas.
En algunas realizaciones, el compuesto desvelado, combinaciones de compuestos desvelados o composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden usarse para tratar o prevenir enfermedades alérgicas, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), atrofia muscular espinal, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, diabetes mellitus de tipo I, enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis biliar, uveítis, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide ampolloso, sarcoidosis, psoriasis, miositis autoinmunitaria, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatía de Graves o asma.
El compuesto desvelado, combinaciones de compuestos desvelados o composiciones farmacéuticas de los mismos, también puede ser para su uso para tratar trastornos de regulación inmunitaria relacionados con el rechazo de trasplantes de médula ósea u órganos o la enfermedad de injerto contra hospedador. Los ejemplos de trastornos inflamatorios e inmunorreguladores que pueden tratarse con los compuestos (o composiciones farmacéuticas o combinaciones de los mismos) incluyen, pero sin limitación, trasplante de órganos o tejidos, enfermedades de injerto contra hospedador provocadas por un trasplante, síndromes autoinmunitarios, incluyendo la artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, miastenia grave, diabetes de tipo I, uveítis, uveítis posterior, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, enfermedades autoinmunitarias posteriores a infección incluida la fiebre reumática y la glomerulonefritis posterior a infección, enfermedades cutáneas inflamatorias e hiperproliferativas, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide ampolloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritema, eosinofilia cutánea, lupus eritematoso, acné, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis primaveral, uveítis asociada a la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, queratocono, distrofia del epitelio corneal, leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergias al polen, enfermedad obstructiva reversible de las vías respiratorias, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma debida al polvo, asma crónica o inveterada, asma tardía e hiperreactividad de las vías respiratorias, bronquitis, úlceras gástricas, daño vascular provocado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedades intestinales isquémicas, lesiones por isquemia-reperfusión, enfermedades inflamatorias intestinales, enterocolitis necrotizante, lesiones intestinales asociadas a quemaduras térmicas, enfermedades celíacas, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, migraña, rinitis, eccema, nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico hemolítico, nefropatía diabética, miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiple, mononeuritis, radiculopatía, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia pura de la serie roja, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmunitaria, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporosis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, neumonía intersticial idiopática, dermatomiositis, leucodermia vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalérgica, linfoma cutáneo de células T, leucemia linfocítica crónica, arteriesclerosis, ateroesclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, miocardosis o infarto de miocardio, esclerodermia (incluyendo la esclerodermia sistémica), síndrome antifosfolipídico, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adiposis, fascitis eosinofílica, lesiones de la encía, periodoncio, hueso alveolar, sustancia ósea del diente, glomerulonefritis, alopecia androgénica o alopecia senil por depilación preventiva o para facilitar el inicio del crecimiento del pelo y/o estimular la generación del pelo y el crecimiento del pelo, distrofia muscular, piodermia y síndrome de Sézary, enfermedad de Addison, daño por isquemia-reperfusión de órganos que se produce tras la conservación, trasplante o enfermedad isquémica, choque por endotoxina, colitis pseudomembranosa, colitis provocada por fármacos o radiación, insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica, toxinosis provocada por oxígeno pulmonar o fármacos, cáncer de pulmón, enfisema pulmonar, cataratas, siderosis, retinitis pigmentaria, degeneración retiniana, desprendimiento de retina, degeneración macular senil, fibrosis vítrea, quemadura corneal por álcali, eritema multiforme con dermatitis, dermatitis ampollosa de IgA lineal y dermatitis por cemento, gingivitis, periodontitis, septicemia, pancreatitis, enfermedades provocadas por la contaminación ambiental, envejecimiento, carcinogénesis, metástasis de carcinoma e hipobaropatía, enfermedad provocada por liberación de histamina o leucotrieno-C4, enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, extirpación parcial del hígado, necrosis hepática aguda, necrosis provocada por toxina, hepatitis vírica, choque o anoxia, hepatitis vírica B, hepatitis no Nno B, cirrosis, hepatopatía alcohólica, incluyendo la cirrosis alcohólica, esteatohepatitis alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedades hepatobiliares autoinmunitarias, toxicidad por acetaminofeno, hepatotoxicidad, insuficiencia hepática, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática de comienzo tardío, insuficiencia hepática "crónica agudizada", nefropatías crónica, daños/lesiones renales (provocados por, por ejemplo, nefritis, trasplante renal, cirugía, administración de fármacos nefrotóxicos, lesión renal aguda), potenciación del efecto quimioterápico, infección por citomegalovirus, infección por CMVH, SIDA, cáncer, demencia senil, enfermedad de Parkinson, traumatismo o infección bacteriana crónica.
En determinadas realizaciones, los presentes compuestos son para su uso en el tratamiento del dolor nervioso, incluyendo el dolor neuropático y el dolor inducido por inflamación.
En determinadas realizaciones, los compuestos son para su uso para tratar el síndrome de fiebre asociada a la enzima convertidora de la interleucina-1, el síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral, el síndrome de deficiencia de NEMO, la deficiencia de HOIL-1, el síndrome de deficiencia del complejo lineal de ensamblaje de cadenas de ubiquitina, enfermedades de almacenamiento lisosómico (por ejemplo, enfermedad de Gaucher, gangliosidosis GM2, alfa-manosidosis, aspartilglucosaminuria, enfermedad del almacenamiento de éster colesterílico, deficiencia crónica de hexosaminidasa A, cistinosis, enfermedad de Danon, enfermedad de Fabry, enfermedad de Farber, fucosidosis, galactosialidosis, gangliosidosis GM1, mucolipidosis, enfermedad infantil del almacenamiento de ácido siálico libre, deficiencia juvenil de hexosaminidasa A, enfermedad de Krabbe, deficiencia de lipasa ácida lisosómica, leucodistrofia metacromática, trastornos de mucopolisacaridosis, deficiencia de sulfatasa múltiple, enfermedad de Niemann-Pick, lipofuscinosis ceroide neuronal, enfermedad de Pompe, picnodisostosis, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schindler, enfermedad del almacenamiento de ácido siálico, enfermedad de Tay-Sachs y enfermedad de Wolman).
En determinadas realizaciones, el compuesto desvelado, combinaciones de compuestos desvelados o composiciones farmacéuticas de los mismos, son para su uso para tratar y/o prevenir la artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, espondilitis anquilosante, osteoporosis, esclerosis sistémica, esclerosis múltiple, psoriasis, en particular, psoriasis pustulosa, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), hiperinmunoglobulinemia d y síndrome de fiebre periódica, síndromes periódicos asociados a la criopirina, síndrome de Schnitzler, artritis idiopática juvenil sistémica, enfermedad de Still de inicio en el adulto, gota, brotes de gota, pseudogota, síndrome sapho, enfermedad de Castleman, septicemia, ictus, ateroesclerosis, enfermedad celíaca, DIRA (deficiencia del antagonista del receptor de Il-1), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson.
Las enfermedades proliferativas que pueden tratarse con el compuesto desvelado, combinaciones de compuestos desvelados o composiciones farmacéuticas de los mismos, incluyen tumores benignos o malignos, tumor sólido, carcinoma del cerebro, riñón, hígado, glándula suprarrenal, vejiga, mama, estómago, tumores gástricos, ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina, cuello uterino, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, piel, hueso o tiroides, sarcoma, glioblastomas, neuroblastomas, mieloma múltiple, cáncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de colon o adenoma colorrectal, un tumor del cuello y la cabeza, una hiperproliferación epidérmica, psoriasis, hiperplasia prostática, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, adenoma, adenocarcinoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma macrocítico, carcinoma de pulmón no microcítico, linfomas, Hodgkins y no Hodgkins, un carcinoma mamario, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, trastornos provocados por IL-1, un trastorno impulsado por MyD88 (tal como el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) ABC), macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de Hodgkin, linfoma cutáneo primario de linfocitos T o leucemia linfocítica crónica), mieloma múltiple latente o indolente, o neoplasias hemáticas malignas (incluyendo leucemia, leucemia mieloide aguda (LMA), LDCBG, LDCBG ABC, leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico crónico, linfoma de efusión primaria, linfoma/leucemia de Burkitt, leucemia linfocítica aguda, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmocítico, síndromes mielodisplásicos (SMD), mielofibrosis, policitemia vera, sarcoma de Kaposi, macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), linfoma esplénico de la zona marginal, mieloma múltiple, plasmocitoma, linfoma intravascular de células B grandes). En particular, los compuestos desvelados en el presente documento son para su uso en el tratamiento de neoplasias malignas resistentes a fármacos, tales como las neoplasias malignas resistentes a los inhibidores de JAK ibrutinib, incluyendo las neoplasias malignas hemáticas resistentes al ibrutinib, tales como la LLC resistente a ibrutinib y la macroglobulinemia de Waldenstrom resistente a ibrutinib.
Los ejemplos de trastornos alérgicos que pueden tratarse usando el compuesto desvelado, combinaciones de compuestos desvelados o composiciones farmacéuticas de los mismos, incluyen, pero sin limitación, asma (por ejemplo, asma atópica, asma alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma no atópica, asma bronquial, asma no alérgica, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca provocada por perturbaciones fisiopatológicas, asma esencial de causa desconocida o inaparente, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por emociones, asma extrínseca provocada por factores ambientales, asma inducida por el aire frío, asma laboral, asma infecciosa provocada por bacterias o asociada a infección bacteriana, fúngica, protozoaria o vírica, asma incipiente, síndrome sibilante del lactante, bronquiolitis, asma variante de la tos o asma inducida por fármacos), aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), rinitis alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis perenne, rinitis vasomotora, goteo postnasal, sinusitis purulenta o no purulenta, sinusitis aguda o crónica, y sinusitis etmoidea, frontal, maxilar o esfenoidal.
Como otro ejemplo, la artritis reumatoide (AR) normalmente da como resultado hinchazón, dolor, pérdida de movimiento y sensibilidad en las articulaciones diana en todo el cuerpo. La AR se caracteriza por una sinovia inflamada crónicamente y densamente poblada de linfocitos. La membrana sinovial, que normalmente tiene el espesor de una capa de una célula, se vuelve intensamente celular y adopta una forma similar al tejido linfoide, que incluye células dendríticas, linfocitos T, B y NK, macrófagos y agrupaciones de células plasmáticas. Este proceso, así como una plétora de mecanismos inmunopatológicos que incluyen la formación de complejos antígeno-inmunoglobulina, en última instancia da como resultado la destrucción de la integridad de la articulación, dando como resultado deformidad, pérdida permanente de función y/o erosión ósea en la articulación o cerca de ella. El compuesto desvelado, combinaciones de compuestos desvelados o composiciones farmacéuticas de los mismos, puede ser para su uso para tratar, mejorar o prevenir uno cualquiera, varios o todos estos síntomas de la AR. Por lo tanto, en el contexto de la AR, se considera que los compuestos proporcionan un beneficio terapéutico cuando se consigue una reducción o mejora de cualquiera de los síntomas comúnmente asociados a la AR, independientemente de si el tratamiento da como resultado un tratamiento simultáneo de la AR subyacente y/o una reducción de la cantidad de factor reumatoide ("FR") circulante.
El Colegio estadounidense de reumatología (ACR, por sus siglas en inglés) ha desarrollado criterios para definir la mejora y la remisión clínica en la AR. Dicho parámetro, el ACR20 (criterios del ACR para una mejora clínica del 20 %), requiere una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones sensibles e inflamadas, así como una mejora del 20 % en 3 de los 5 parámetros siguientes: evaluación global del paciente, evaluación global del médico, valoración del dolor por parte del paciente, grado de discapacidad y nivel de reactivo de fase aguda. Estos criterios se han ampliado para una mejora del 50 % y del 70 % en ACR50 y ACR70, respectivamente. Otros criterios incluyen los de Paulu y la progresión radiográfica (por ejemplo, la puntuación de Sharp).
En algunas realizaciones, el beneficio terapéutico en pacientes que padecen AR se consigue cuando el paciente presenta un ACR20. En realizaciones específicas, pueden conseguirse mejoras de ACR50 o incluso de ACR70.
B. Formulaciones y administración
Las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos activos de la invención pueden prepararse mediante cualquier método adecuado, tal como procesos de mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse usando uno o más excipientes fisiológicamente aceptables (por ejemplo, diluyentes, portadores o auxiliares), uno o más adyuvantes, o combinaciones de los mismos, para proporcionar preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente.
El compuesto o compuestos activos pueden formularse en las composiciones farmacéuticas en sí, o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Normalmente, dichas sales son más solubles en soluciones acuosas que los correspondientes ácidos y bases libres, pero también pueden formarse sales de menor solubilidad que los correspondientes ácidos y bases libres.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden adoptar una forma adecuada para prácticamente cualquier modo de administración, incluyendo, por ejemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistémica, nasal, inyección, tal como i.v. o i.p., transdérmica, rectal, vaginal, etc., o una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración tópica, el compuesto o compuestos activos, o sal farmacéuticamente aceptable, pueden formularse en forma de soluciones, geles, pomadas, cremas, suspensiones, etc., como es bien sabido en la técnica.
Las formulaciones sistémicas incluyen las diseñadas para la administración por inyección, por ejemplo, inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, así como las diseñadas para la administración transdérmica, transmucosa oral o pulmonar.
Las preparaciones inyectables útiles incluyen suspensiones, soluciones o emulsiones estériles del compuesto o compuestos activos en vehículos acuosos u oleosos. Las composiciones farmacéuticas también pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis, y pueden contener conservantes añadidos.
Como alternativa, la formulación inyectable puede proporcionarse en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, incluyendo, pero sin limitación, agua estéril, apirógena, tampón, solución de dextrosa, etc., antes de su uso. Para este fin, el compuesto o compuestos activos pueden secarse mediante cualquier técnica conocida, tal como liofilización, y reconstituirse antes de su uso.
Para la administración transmucosa, en la formulación se usan penetrantes adecuados a la barrera que se ha de permear. Dichos penetrantes son conocidos en la técnica.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, pastillas para chupar, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como: aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato de sodio); y/o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos en la técnica con, por ejemplo, azúcares, películas o recubrimientos entéricos.
Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, elixires, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como: agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico, cremophore™ o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, metil o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales tampón, conservantes, agentes aromatizantes, colorantes y edulcorantes, según proceda.
Las preparaciones para la administración oral pueden formularse adecuadamente para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo, como es bien sabido.
Para la administración bucal, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formulados de manera convencional.
Para las vías de administración rectal y vaginal, el compuesto o compuestos activos pueden formularse en forma de soluciones (para enemas de retención), supositorios o pomadas que contienen bases convencionales para supositorios, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para la administración nasal o por inhalación o insuflación, el compuesto o compuestos activos, o sal farmacéuticamente aceptable, puede suministrarse convenientemente en forma de una pulverización de aerosol desde envases presurizados o de un nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarbonos, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador (por ejemplo, cápsulas y cartuchos compuestos por gelatina) pueden formularse con una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
Un ejemplo específico de una formulación de suspensión acuosa adecuada para la administración nasal usando dispositivos de pulverización nasal disponibles en el mercado incluye los siguientes ingredientes: compuesto activo (0,5 20 mg/ml); cloruro de benzalconio (0,1 0,2 mg/ml); polisorbato 80 (TWEEN® 80; 0,5 5 mg/ml); carboximetilcelulosa de sodio o celulosa microcristalina (115 mg/ml); feniletanol (14 mg/ml); y dextrosa (2050 mg/ml). El pH de la suspensión final puede ajustarse para que varíe de aproximadamente pH 5 a pH 7, siendo típico un pH de aproximadamente 5,5.
Otro ejemplo específico de una suspensión acuosa adecuada para la administración de los compuestos a través de inhalación contiene 20 mg/ml del compuesto o compuestos desvelados, polisorbato 80 al 1 % (v/v) (TWEEN® 80), citrato 50 mM y/o cloruro de sodio al 0,9 %.
Para la administración ocular, el compuesto o compuestos activos pueden formularse en forma de una solución, emulsión, suspensión, etc. adecuadas para la administración en el ojo. Se conocen en la técnica una diversidad de vehículos adecuados para administrar compuestos en el ojo. Se describen ejemplos específicos no limitantes en las Pat. de los EE.UU. N.° 6.261.547; 6.197.934; 6.056.950; 5.800.807; 5.776.445; 5.698.219; 5.521.222; 5.403.841; 5.077.033; 4.882.150; y 4.738.851.
Para un suministro prolongado, el compuesto o compuestos activos pueden formularse en forma de una preparación de depósito para la administración mediante implantación o inyección intramuscular. El principio activo puede formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o en forma de derivados poco solubles, por ejemplo, en forma de una sal poco soluble. Como alternativa, pueden usarse sistemas de suministro transdérmico fabricados en forma de un disco adhesivo o un parche que liberan lentamente el compuesto o compuestos activos para su absorción percutánea. Para este fin, pueden usarse potenciadores de la permeación para facilitar la penetración transdérmica del compuesto o compuestos activos. Se describen parches transdérmicos adecuados en, por ejemplo, las Pat. de los EE.UU. N.° 5.407.713; 5.352.456; 5.332.213; 5.336.168; 5.290.561; 5.254.346; 5.164.189; 5.163.899; 5.088.977; 5.087.240; 5.008.110; y 4.921.475.
Como alternativa, pueden emplearse otros sistemas de suministro farmacéuticos. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de suministro que pueden usarse para suministrar uno o más compuestos activos. También puede emplearse determinados disolventes orgánicos, tales como dimetilsulfóxido (DMSO), aunque por lo general a costa de una mayor toxicidad.
Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse, si se desea, en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas farmacéuticas unitarias que contengan el compuesto o compuestos activos. El envase puede comprender, por ejemplo, láminas de metal o plástico, tal como un envase de tipo blíster. El envase o dispositivo dosificador puede estar acompañado de instrucciones para la administración.
C. Dosificaciones
El compuesto desvelado, las composiciones farmacéuticas o las combinaciones de los compuestos desvelados serán generalmente para su uso en una cantidad eficaz para conseguir el resultado previsto, por ejemplo, en una cantidad eficaz para inhibir una RIP1 cinasa y/o para tratar, prevenir o mejorar una afección particular. El compuesto o compuestos desvelados, o composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden administrarse terapéuticamente para conseguir un beneficio terapéutico o profilácticamente para conseguir un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando y/o la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas asociados al trastorno subyacente, de manera que el paciente notifique una mejora de su sensación o estado, a pesar de que el paciente todavía puede estar afectado por el trastorno subyacente. Por ejemplo, la administración de un compuesto a un paciente que padece una alergia proporciona un beneficio terapéutico no solamente cuando se erradica o mejora la respuesta alérgica subyacente, sino también cuando el paciente notifica una disminución de la gravedad o la duración de los síntomas asociados a la alergia después de la exposición al alérgeno. Como otro ejemplo, el beneficio terapéutico en el contexto del asma incluye una mejora de la respiración después del inicio de un ataque asmático o una reducción de la frecuencia o gravedad de los episodios asmáticos. El beneficio terapéutico incluye también detener o ralentizar la progresión de la enfermedad, independientemente de que se produzca una mejora.
Como saben los expertos en la materia, la dosificación preferida de los compuestos desvelados puede depender de diversos factores, incluyendo la edad, el peso, el estado general de salud y la gravedad del estado del paciente o sujeto que se está tratando. También puede ser necesario adaptar la dosificación al sexo del individuo y/o a su capacidad pulmonar, cuando se administra por inhalación. La dosificación también puede adaptarse a los individuos que padecen más de una afección o a aquellos individuos que tienen afecciones adicionales que afectan a la capacidad pulmonar y a la capacidad de respirar con normalidad, por ejemplo, enfisema, bronquitis, neumonía, síndrome de dificultad respiratoria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica e infecciones respiratorias. La dosificación y la frecuencia de administración del compuesto o compuestos o composiciones farmacéuticas desvelados, dependerán también de si el compuesto o compuestos desvelados se formulan para el tratamiento de episodios agudos de una afección o para el tratamiento profiláctico de un trastorno. Un experto en la materia será capaz de determinar la dosis óptima para un individuo particular.
Para la administración profiláctica, el compuesto desvelado, combinaciones de compuestos desvelados o composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden administrarse a un paciente o sujeto en riesgo de desarrollar una de las afecciones descritas anteriormente. Por ejemplo, si se desconoce si un paciente o sujeto es alérgico a un fármaco particular, el compuesto desvelado, combinaciones de compuestos desvelados o composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden administrarse antes de la administración del fármaco para evitar o mejorar una respuesta alérgica al fármaco. Como alternativa, la administración profiláctica puede usarse para evitar o mejorar el inicio de síntomas en un paciente diagnosticado con el trastorno subyacente. Por ejemplo, un compuesto o compuestos desvelados, o una composición farmacéutica de los mismos, pueden administrarse a un paciente alérgico antes de la exposición prevista al alérgeno. Un compuesto desvelado, combinaciones de compuestos desvelados o composiciones farmacéuticas de los mismos, también puede administrarse profilácticamente a individuos sanos que se exponen repetidamente a agentes conocidos por provocar uno de los males descritos anteriormente para prevenir el inicio del trastorno. Por ejemplo, un compuesto desvelado, combinaciones de compuestos desvelados o composiciones farmacéuticas de los mismos, puede administrarse a un individuo sano expuesto repetidamente a un alérgeno conocido por inducir alergias, tales como el látex, en un esfuerzo por prevenir que el individuo desarrolle una alergia. Como alternativa, un compuesto desvelado, combinaciones de compuestos desvelados o composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden administrarse a un paciente asmático antes de que realice actividades que desencadenen ataques de asma para reducir la gravedad de, o evitar por completo, un episodio asmático.
Las dosificaciones eficaces pueden estimarse inicialmente a partir de ensayos in vitro. Por ejemplo, una dosificación inicial para su uso en sujetos puede formularse para conseguir una concentración sanguínea o sérica circulante de compuesto activo que esté en o por encima de una CI50 o CE50 del compuesto particular medido en un ensayo in vitro. Las dosificaciones pueden calcularse para conseguir dichas concentraciones sanguíneas o séricas circulantes teniendo en cuenta la biodisponibilidad del compuesto particular. Fingl y Woodbury, "General Principies", En: Goodman and Giiman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Capítulo 1, páginas 1-46, Pergamon Press, y las referencias citadas en el mismo, proporcionan directrices adicionales sobre las dosificaciones eficaces.
En algunas realizaciones, los compuestos desvelados tienen una CE50 de más de 0 a 20 μM, por ejemplo, de más de 0 a 10 μM, de más de 0 a 5 μM, de más de 0 a 1 μM, de más de 0 a 0,5 μM, de más de 0 a 0,1 μM o de más de 0 a 0,05 μM.
Las dosificaciones iniciales también pueden estimarse a partir de datos in vivo, tales como modelos animales. Los modelos animales útiles para someter a ensayo la eficacia de los compuestos para tratar o prevenir las diversas enfermedades descritas anteriormente son bien conocidos en la técnica. En Foster se describen modelos animales adecuados de hipersensibilidad o reacciones alérgicas, (1995) Allergy 50(21Suμl):6-9, análisis 34-38 y Tumas et al., (2001), J. Allergy Clin. Immunol. 107(6): 1025-1033. En Szelenyi et al. se describen modelos animales adecuados de rinitis alérgica, (2000), Arzneimittelforschung 50(11): 1037-42; Kawaguchi et al., (1994), Clin. Exp. Allergy 24(3):238 244 y Sugimoto et al., (2000), Immunopharmacology 48(1): 1-7. Los expertos en la materia pueden adaptar dicha información para determinar las dosificaciones adecuadas para la administración humana.
En algunas realizaciones, pueden usarse ensayos adecuados para determinar la actividad de RIP1. Dichos métodos de ensayo pueden usarse para evaluar la eficacia de las realizaciones de compuestos desveladas en el presente documento y/o que pueden usarse para determinar cantidades/dosificaciones de las realizaciones de compuestos que pueden proporcionar una eficacia deseada. En algunas realizaciones, el ensayo puede ser un ensayo ADP-Glo™ que evalúa la capacidad de realización de compuesto para inhibir RIP1. En otras realizaciones, pueden realizarse ensayos con células enteras usando células de ratón y/o humanas, tales como ensayos de necroptosis de células U937 y/o L929, para determinar las dosificaciones seguras y eficaces de los compuestos que pueden usarse en estudios in vivo en seres humanos. Usando estos ensayos de células enteras, la actividad del compuesto frente a RIP1 humana y/o murina puede evaluarse en un contexto in vitro, que después permite a una persona con conocimientos habituales en la materia determinar dosificaciones seguras y eficaces para su uso in vivo. Otro ensayo más que puede usarse para evaluar la actividad de las realizaciones de compuestos descritas en el presente documento para tratar una enfermedad o afección que implica a RIP1 es un modelo en ratón de hipotermia aguda, que evalúa la capacidad del compuesto para inhibir la hipotermia inducida por TNF-alfa. Cada uno de estos ensayos, y diversos resultados del uso de estos ensayos, se describen en detalle en la sección de Ejemplos de la presente divulgación.
Las cantidades de dosificación de los compuestos desvelados estarán normalmente en el intervalo de más de 0 mg/kg/día, tal como 0,0001 mg/kg/día o 0,001 mg/kg/día o 0,01 mg/kg/día, hasta al menos aproximadamente 100 mg/kg/día. Más normalmente, la dosificación (o cantidad eficaz) puede variar de aproximadamente 0,0025 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg administrada al menos una vez al día, por ejemplo, de 0,01 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg o de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 0,15 mg/kg. La dosis diaria total suele variar de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg o a aproximadamente 20 mg/kg al día, por ejemplo, de 0,5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg por día o de aproximadamente 0,7 mg/kg por día a aproximadamente 2,5 mg/kg por día. Las cantidades de dosificación pueden ser mayores o menores en función de, entre otros factores, la actividad del compuesto desvelado, su biodisponibilidad, el modo de administración y diversos factores analizados anteriormente.
La cantidad de dosificación y el intervalo de dosificación pueden ajustarse a cada individuo para proporcionar niveles plasmáticos del compuesto desvelado que sean suficientes para mantener el efecto terapéutico o profiláctico. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse una vez al día, múltiples veces al día, una vez por semana, múltiples veces por semana (por ejemplo, cada dos días), una vez al mes, múltiples veces al mes, o una vez al año, dependiendo de, entre otras cosas, el modo de administración, la indicación específica que se está tratando y el criterio del médico prescriptor. Los expertos en la materia serán capaces de optimizar las dosificaciones locales eficaces sin necesidad de experimentación innecesaria.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos desvelados normalmente comprenden más del 0 y hasta el 99 % del compuesto o compuestos desvelados y/u otro agente terapéutico por porcentaje en peso total. Más normalmente, las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos desvelados comprenden de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 20 por ciento en peso total del compuesto desvelado y otro agente terapéutico, y de aproximadamente el 80 a aproximadamente el 99 por ciento en peso de un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica puede comprender además un adyuvante.
Preferentemente, el compuesto desvelado, combinaciones de compuestos desvelados o composiciones farmacéuticas de los mismos, proporcionará un beneficio terapéutico o profiláctico sin provocar una toxicidad sustancial. La toxicidad del compuesto desvelado puede determinarse usando procedimientos farmacéuticos convencionales. La relación de dosis entre el efecto tóxico y el terapéutico (o profiláctico) es el índice terapéutico. Se prefieren compuestos desvelados que presenten índices terapéuticos altos.
V. Ejemplos
Ejemplo 1
Los compuestos de la presente divulgación pueden prepararse usando un compuesto de partida adecuado, tal como el compuesto 200 o el compuesto 206, ilustrados en los esquemas anteriores. Un método representativo para preparar el compuesto 200 se ilustra en el Esquema 7A y un método representativo para preparar el compuesto 206 se ilustra en el Esquema 7B.
Figure imgf000016_0001
Caracterización espectral para 3-(S)-N-tritil-amino-7-bromo-5-metil-4-oxobenzoxazapina (200): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 87,41-7,38 (6H, m, 6H de C(C6H5)3), 7,25-7,15 (10H, m, oxobenzoxazapinaH-8, 9H de C(C6H5)3), 7,00 (1H, d, J 2,5 Hz, oxobenzoxazapinaH-6), 6,91 (1H, d, J 8,5 Hz, oxobenzoxazapinaH-9), 4,50 (1H, dd, J 10,0, 7,5 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 4,37 (1h, dd, J 11,5, 10,0 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 3,53 (1H, dd, J 11,5, 7,5 Hz, oxobenzoxazapinaH-3), 3,30 (1H, s a, NH), 2,87 (3H, s, NCH3).
A continuación se proporcionan datos de caracterización y métodos particulares de preparación de los compuestos representativos desvelados en el presente documento.
Figure imgf000016_0002
Síntesis de (S)-7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-m-1-N)-5-metil-3-(tntNammo)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazeμm-4(5H)-ona: Se desgasificó una mezcla de bromooxazapina (0,210 g, 0,410 mmol, 1,0 eq), carbonato de potasio (0,566 g, 4,101 mmol, 10,0 eq) y yoduro de cobre(I) (0,008 g, 0,041 mmol, 0,1 eq) en dimetilformamida (3,0 ml) burbujeando argón durante cinco minutos. Se añadieron 2-metil-2-hidroxibut-3-ino (0,052 g, 0,060 ml, 0,615 mmol, 1,5 eq) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,024 g, 0,021 mmol, 0,05 eq) y la reacción se selló antes de calentarla en el microondas a 120 °C durante 1 hora. La reacción se repartió entre EtOAc (80 ml) y agua (80 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera (80 ml), agua (80 ml) y salmuera (80 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. La MPLC (EtOAc 10^80 %-hexano) proporcionó el material de partida (0,091 g) y el compuesto del título (0,079 g) en forma de un aceite incoloro; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 87,40-7,38 (6H, m, 6H de C(C6H5)3), 7,24-7,7,14 (9H, m, 9H de C(C6H5)3), 7,13 (1H, dd, J 8,0, 2,0 Hz, oxobenzoxazapinaH-8), 6,96 (1H, d, J 8,0 Hz, oxobenzoxazapinaH-9), 6,95 (1H, d, J 2,5 Hz, oxobenzoxazapinaH-6), 4,48 (1H, dd, J 10,0, 7,5 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 4,37 (1H, dd, J 11,5, 10,0 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 3,55 (1H, dd, J 11,5, 7,5 Hz, oxobenzoxazapinaH-3), 2,78 (3H, s, NCH3), 1,62 (6H, s, C(CH3)2); m/z: 555 [M+K]+, 243 [C(C6Hs )3]+.
Figure imgf000017_0001
Desprotección del grupo trítilo: A una solución de la amina protegida con tritilo (0,079 g, 0,153 g, 1,0 eq) en dioxano (2,0 ml) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno (0,15 ml de una solución 4M en dioxano, 0,614 mmol, 4,0 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas antes de concentrarla a sequedad para obtener un sólido de color blanco, que se usó sin purificación; m/z: 275 [M+H]+.
Figure imgf000017_0002
Síntesis de (S)-5-bencil-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-m-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[8][1,4]oxazeμm-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (compuesto I-30): A una solución de clorhidrato de aminooxobenzoxazapina (0,076 mmol, 1,0 eq) y ácido carboxílico de benciltriazol (0,017 g, 0,084 mmol, 1.1 eq) en dimetilformamida (1,0 ml) se le añadió diisopropilamina (0,025 g, 0,033 ml, 0,190 mmol, 2,5 eq) seguida de HATU (0,032 g, 0,084 mmol, 1,1 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se repartió entre EtOAc-CH2Cl2 (5:1, 60 ml) y NaHCO3 (60 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. La MPLC (MeOH al 0->10 %-CH2Cl2) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco; RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 88,08 (1H, d, J 7,5 Hz, NH), 7,30-7,22 (7H, m, 7 x ArH), 7,11 (1H, d, J 9,0 Hz, oxobenzoxazapinaH-9), 5,02 (1H, dt, J 11,0, 7,5 Hz, oxobenzoxazapinaH-3), 4,68 (1H, dd, J 10,0, 7,5 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 4,28 (1H, dd, J 11,0, 10,0 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 4,14 (2H, s, CCH2C6H5), 3,40 (3H, s, NCH3), 1,63 (6H, s, C(CH3)2OH); m/z: 442 [M+H-H2O]+.
A continuación se describen realizaciones de compuestos de ejemplo adicionales. (S)-5-bencil-3-((7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[6][1,4]oxazepin-3-il)carbamoil)-1,2,4-triazol-1-ida RMN 1H (400 MHz, D6DMSO) 87,83 (1H, d, J 8,0 Hz, NH), 7,45 (1H, d, J 2,0 Hz, oxobenzoxazapinaH-6), 7,25 (1H, dd, J 8,0, 2,0 Hz, oxobenzoxazapinaH-8), 7,20-7,15 (5H, m, oxobenzoxazapinaH-9, 4H de C6H5), 7,09-7,04 (1H, m, 1H de C6H5), 5,47 (1H, s a, OH), 4,81-4,74 (1H, m, oxobenzoxazapinaH-3), 4,39-4,36 (2H, m, 2H de oxobenzoxazapinaH-2), 3,84 (2H, s, CH2C6H5), 3,28 (3H, s, NCH3), 1,44 (6H, s, C(CH3)2OH); m/z: 442 [M+H]+.
Ejemplo 3
En este ejemplo, se evaluó un compuesto de la divulgación usando un ensayo bioquímico usando la tecnología ADP-Glo™.
Se descongelaron reactivos de ADP-Glo™ (Promega, Madison, WI, EE.UU.) a temperatura ambiente. Se preparó reactivo de detección de cinasas mezclando el tampón de detección de cinasas con el sustrato de detección de cinasas liofilizado.
Se preparó un volumen madre de 500 ml de tampón de cinasa de reacción 5X mezclando 1000 μl de MgCb 1M, 500 μl de Tris-HCl 1M pH7,4, 0,5 mg/ml (25 mg) de BSA y 3475 μl de H2O destilada. Se preparó un volumen madre de trabajo 2X de 3 ml de tampón de cinasa de reacción que contenía una concentración final de DTT 100 μM y MnCb 4 mM.
Se descongelaron componentes de la enzima RIPK1 (Rigel Pharmaceuticals, San Francisco Sur, CA, EE.UU.) en hielo. Se preparó RIPK1 diluida en tampón de reacción de cinasa 1X (diluido a partir de tampón 2X) a 31 ng/pocillo. Se preparó una solución madre de trabajo de 166 μM de ATP en tampón de reacción de cinasa 1X (diluido a partir de tampón 2X).
Se diluyeron compuestos en serie en DMSO a partir de 250 uM en 4 diluciones y después se diluyeron 1:5 en tampón de reacción 2X en una placa de 96 pocillos. Se añadió 1,0 ul de compuesto diluido a una placa de 384 pocillos por duplicado. Se añadieron 2 μl de RIPK1 Activa diluida a la placa de 384 pocillos (no añadir a la columna1) añadir tampón de rxn 2X a la columna 1. Se combinó AKT (Anaspec, Fremont, CA, EE.UU.) a 150 nM con la solución madre de trabajo de ATP a igual volumen y se añadieron 2 ul/pocillo a la placa de 384 pocillos. El volumen final de la reacción fue de 5,0 μl.
La placa se centrifugó rápidamente y la reacción se incubó a 30 °C durante 30 minutos. La adición de 5 μl de ADP-Glo™ terminó la reacción. La placa se centrifugó rápidamente y la reacción se incubó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Después se añadió el reactivo de detección de cinasas y se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La unidad luminosa relativa (ULR) de la reacción cinasa se determinó por luminiscencia (Luminescence 0.1s) usando un luminómetro Wallac Victor2 (PerkinElmer, Waltham, MA, EE.UU.). La Tabla 1 muestra los valores de CI50 obtenidos en este ejemplo.
Figure imgf000018_0002
Ejemplo 4
En este ejemplo, se expusieron células U937 y L929 a un compuesto de la presente divulgación y se realizó un ensayo de necroptosis celular para evaluar la actividad del compuesto frente a RlPl humana y RIP1 murina.
Las células U937 y L929 se obtuvieron de la American Type Culture Collection (Manassa,VA, EE.UU.). Ambas células se mantuvieron en fase de crecimiento logarítmico en medio RPMI 1640 completo (Sigma, San Luis, MO, EE.UU.) suplementado con suero fetal bovino al 10 % (Sigma, San Luis, MO, EE.UU.) a 37 °C con CO2 al 5 %. Para el ensayo de necroptosis, las células L929 se sembraron durante 18 h en un medio de 100 μl/pocillo a 10.000 células/pocillo en placas Costar de 96 pocillos de fondo transparente de color negro (Fisher Scientific, Hampton, NH, EE.UU.); las células U937 se sembraron el día del ensayo en un medio de 50 μl/pocillo que contenía zVAD-fmk 60 uM (Lonza, Basilea, Suiza) a 50.000 células/pocillo. Se retiró el medio de las células L929 de las placas de 96 pocillos y se reemplazó por 50 μl/pocillo de medio nuevo que contenía zVAD-fmk 40 uM. Cada compuesto de la presente divulgación evaluado en este ejemplo se diluyó en serie en DMSO a partir de 2,5 mM en 4 diluciones y después se diluyó 1:125 en medio completo. Después se añadieron 50 μl/pocillo 2x del compuesto a las células de las placas. Las células se preincubaron con el compuesto durante 1 hora a 37 °C con CO2 al 5 % y antes de la adición de 10 μl/pocillo de TNFα 11x (Peprotech, Rocky Hill, NJ, EE.UU.) para proporcionar una concentración final de 2 ng/ml para TNFa. La cantidad relativa de células necrópticas se determinó por luminiscencia usando un luminómetro Wallac Victor2 (PerkinElmer, Waltham, MA, EE.UU.) y un Ensayo de reactivo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® (Promega, Madison, WI, EE.UU.) añadido según las instrucciones del fabricante después de 18 horas de estimulación con TNFα a 37 °C con CO2 al 5 %. Los resultados de este ejemplo se resumen en la Tabla 2. Este ejemplo establece que las realizaciones de los compuestos descritos en el presente documento tienen una actividad inesperadamente potente contra RIP1 humana y RlP1 murina, lo que permite su evaluación en modelos de enfermedad in vivo en ratones. Estos resultados son útiles para determinar las dosis seguras y eficaces para seres humanos.
Figure imgf000018_0001
Ejemplo 5
En este ejemplo, se usó un ensayo de modelo en ratón de hipotermia aguda para evaluar la capacidad de los compuestos desvelados en el presente documento para inhibir la hipotermia inducida por TNF-alfa.
Los ratones hembra C57BL/6 se agrupan aleatoriamente y se pesan el Día -1. El día del estudio (Día 0), a los ratones se les administra el vehículo o el artículo de ensayo por sonda oral. Quince minutos después de la administración oral de los agentes de ensayo, se administra a cada ratón una inyección intraperitoneal (IP) de una solución que contiene factor de necrosis tumoral alfa humano recombinante (TNF-a, 25,0 μg) y zVAD-FMK (200 μg). La temperatura corporal se mide a las 0 horas (antes de las inyecciones IP) y cada hora mediante un dispositivo de medición de la temperatura con sonda rectal. Tres (3) horas después de las inyecciones IP de TNF-a y zVAD/FMK, los ratones se sacrifican por asfixia con CO2 y se les extrae sangre a través de punción cardíaca. El suero y el plasma se recogen para la determinación de los niveles de citocinas y compuestos, respectivamente. Se incluyen grupos separados de ratones (ratones satélite) para la determinación de los niveles de compuestos en plasma en el momento de la administración de TNFα/zVAD-FMK.
Se usó (S)-5-bencil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b] [1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (documento WO 2014/125444), cuya estructura se ilustra a continuación, como compuesto comparativo y se examinó usando un protocolo similar al descrito en el documento WO 2014/125444. Este compuesto comparativo presentó una inhibición del 93 % a una dosis de 30 mg/kg de acuerdo con el documento WO 2014/125444; sin embargo, en manos de los inventores, el compuesto inhibió solamente el 70 % a 30 mg/kg. En comparación, el compuesto I-30 de la presente divulgación consiguió una inhibición superior al 85 % a una dosis de sólo 5 mg/kg usando el protocolo de ensayo similar descrito anteriormente.
Figure imgf000019_0001

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que:
(a) tiene la fórmula
Figure imgf000020_0001
o
(b) es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que es
Figure imgf000020_0002
3. Una composición farmacéutica, que comprende: (a) un compuesto como se define en la reivindicación 1 o 2; y (ii) un excipiente, un agente terapéutico o combinaciones de los mismos.
4. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 o 2 para su uso como medicamento.
5. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 o 2, o una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 3, para su uso en un método de tratamiento y/o prevención de la artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, espondilitis anquilosante, osteoporosis, esclerosis sistémica, esclerosis múltiple, psoriasis, tal como psoriasis pustulosa, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, enfermedad inflamatoria intestinal, tales como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, hiperinmunoglobulinemia d y síndrome de fiebre periódica, síndromes periódicos asociados a la criopirina, síndrome de Schnitzler, artritis idiopática juvenil sistémica, enfermedad de Still de inicio en el adulto, gota, brotes de gota, pseudogota, síndrome sapho, enfermedad de Castleman, septicemia, ictus, ateroesclerosis, enfermedad celíaca, deficiencia del antagonista del receptor II-1, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3788044T3 (pl) 2018-05-03 2024-02-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Związki hamujące rip1 oraz sposoby ich wytwarzania i wykorzystania
SI3788045T1 (sl) 2018-05-03 2023-07-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Zaviralne spojine RIP1 in postopki njihove izdelave in uporabe
JP7045526B2 (ja) * 2018-11-02 2022-03-31 中国科学院上海薬物研究所 Ｒｉｐ１キナーゼを阻害する複素環状アミド及びその使用
CN111138448B (zh) * 2018-11-02 2022-08-02 中国科学院上海药物研究所 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途
KR20220042206A (ko) * 2019-09-06 2022-04-04 리겔 파마슈티칼스, 인크. Rip1 억제 화합물 및 그를 제조 및 사용하는 방법
AU2020341681B2 (en) * 2019-09-06 2024-02-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. RIP1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
WO2021046515A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
MX2022003671A (es) 2019-09-27 2022-04-25 Univ Texas Inhibidores de proteina cinasa i de interaccion con receptores para el tratamiento de enfermedades.
EP3861676A1 (en) * 2019-10-21 2021-08-11 Google LLC Verifiable consent for privacy protection
EP4055021A1 (en) 2019-11-07 2022-09-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic rip1 inhibitory compounds
EP4065565A4 (en) * 2019-11-26 2023-12-06 Board of Regents, The University of Texas System INHIBITORS OF RECEPTOR INTERACTING PROTEIN KINASE I FOR THE TREATMENT OF DISEASES
IL295975A (en) * 2020-02-28 2022-10-01 Univ Texas Inhibitors of receptor interaction with protein kinase i for the treatment of disease
AR121717A1 (es) 2020-04-02 2022-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de rip1k
AR122703A1 (es) 2020-07-01 2022-09-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de rip1k
WO2022171111A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Zai Lab (Us) Llc Heteroaryl-fused bicyclic compound as rip1-kinase inhibitors and uses thereof
CN114989156A (zh) * 2021-05-19 2022-09-02 成都贝诺科成生物科技有限公司 一种受体相互作用蛋白抑制剂及其制备方法和用途
CA3219155A1 (en) 2021-08-10 2023-02-16 Kevin Patrick Cusack Nicotinamide ripk1 inhibitors
WO2023114061A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of a ripk1 inhibitor
WO2023138317A1 (zh) * 2022-01-21 2023-07-27 中国科学院上海药物研究所 具有ripk1抑制活性的化合物、其制备方法及其用途
CN114736197B (zh) * 2022-06-13 2022-09-13 南京医工医药技术有限公司 咪唑啉酮衍生物及其用途
CN115353513A (zh) * 2022-07-29 2022-11-18 中国人民解放军海军军医大学 一种抑制程序性细胞坏死的硫代七元环衍生物及其应用

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5087240A (en) 1983-08-18 1992-02-11 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with conductive fibers
US4921475A (en) 1983-08-18 1990-05-01 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with microtubes
US4738851A (en) 1985-09-27 1988-04-19 University Of Iowa Research Foundation, Inc. Controlled release ophthalmic gel formulation
US5163899A (en) 1987-03-20 1992-11-17 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug delivery system
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
GB8804164D0 (en) 1988-02-23 1988-03-23 Tucker J M Bandage for administering physiologically active compound
US4882150A (en) 1988-06-03 1989-11-21 Kaufman Herbert E Drug delivery system
US5008110A (en) 1988-11-10 1991-04-16 The Procter & Gamble Company Storage-stable transdermal patch
US5088977A (en) 1988-12-21 1992-02-18 Drug Delivery Systems Inc. Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery
US5521222A (en) 1989-09-28 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
ATE107176T1 (de) 1989-12-04 1994-07-15 Searle & Co System zur transdermalen albuterol applikation.
US5077033A (en) 1990-08-07 1991-12-31 Mediventures Inc. Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide
ATE141502T1 (de) 1991-01-15 1996-09-15 Alcon Lab Inc Verwendung von karrageenan in topischen ophthalmologischen zusammensetzungen
US5352456A (en) 1991-10-10 1994-10-04 Cygnus Therapeutic Systems Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug
EP0617665B1 (en) 1991-12-18 1999-03-31 Minnesota Mining And Manufacturing Company Multilayered barrier structures
ATE132381T1 (de) 1992-01-29 1996-01-15 Voelkl Franz Ski Ballspielschläger, insbesondere tennisschläger
IL114193A (en) 1994-06-20 2000-02-29 Teva Pharma Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate
ES2094688B1 (es) 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
IT1283911B1 (it) 1996-02-05 1998-05-07 Farmigea Spa Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
US6197934B1 (en) 1998-05-22 2001-03-06 Collagenesis, Inc. Compound delivery using rapidly dissolving collagen film
WO2009023272A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 President And Fellows Of Harvard College Heterocyclic inhibitors of necroptosis
TWI648273B (zh) * 2013-02-15 2019-01-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類（三）
WO2014145022A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
JP2017524028A (ja) * 2014-08-21 2017-08-24 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 薬剤としてのｒｉｐ１キナーゼ阻害剤である複素環式アミド
BR112017017411A2 (pt) 2015-02-13 2018-04-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Formas cristalinas de (s)-5-benzil-n-(5-metil-4-oxo- 2,3,4,5-tetraidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4h-1,2,4- triazol-3-carboxamida
TWI763630B (zh) * 2015-07-02 2022-05-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙環內醯胺及其使用方法
US10426758B2 (en) 2015-10-13 2019-10-01 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Sibiriline derivatives for use for preventing and/or treating disorders associated with cellular necroptosis
US10787462B2 (en) 2015-10-23 2020-09-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2017109724A1 (en) 2015-12-21 2017-06-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
WO2017136727A2 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
CN109843886B (zh) * 2016-10-17 2022-04-19 豪夫迈·罗氏有限公司 二环吡啶酮内酰胺及其使用方法
US11072607B2 (en) 2016-12-16 2021-07-27 Genentech, Inc. Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof
BR112019017738A2 (pt) 2017-02-27 2020-04-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd combinação, composição farmacêutica, uso de uma combinação ou composição farmacêutica, método para tratar câncer em um humano, e, composto
SI3788045T1 (sl) 2018-05-03 2023-07-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Zaviralne spojine RIP1 in postopki njihove izdelave in uporabe
PL3788044T3 (pl) * 2018-05-03 2024-02-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Związki hamujące rip1 oraz sposoby ich wytwarzania i wykorzystania
AU2019296091A1 (en) 2018-06-26 2021-01-21 Shanghai Institute Of Organic Chemistry, Chinese Academy Of Sciences Cell necrosis inhibitor, preparation method therefor and use thereof
CN111138448B (zh) 2018-11-02 2022-08-02 中国科学院上海药物研究所 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途
JP7045526B2 (ja) 2018-11-02 2022-03-31 中国科学院上海薬物研究所 Ｒｉｐ１キナーゼを阻害する複素環状アミド及びその使用
AU2020341681B2 (en) 2019-09-06 2024-02-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. RIP1 inhibitory compounds and methods for making and using the same

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