JP4139325B2 - ミクロソーム・トリグリセリド・トランスファータンパク質（ｍｔｐ）及び／又はアポリポタンパク質ｂ（ａｐｏｂ）分泌の阻害剤としてのトリアミド置換インドール、ベンゾフラン及びベンゾチオフェン - Google Patents

ミクロソーム・トリグリセリド・トランスファータンパク質（ｍｔｐ）及び／又はアポリポタンパク質ｂ（ａｐｏｂ）分泌の阻害剤としてのトリアミド置換インドール、ベンゾフラン及びベンゾチオフェン Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、トリアミド置換ヘテロ二環状化合物に関する。これらの化合物は、ミクロソーム・トリグリセリド・トランスファータンパク質（ＭＴＰ）及び／又はアポリポタンパク質Ｂ（ＡＰＯ Ｂ）分泌の阻害剤であり、肥満及び関連疾患の治療に有用である。これらの化合物は、アテローム硬化症とその臨床的後遺症の余病及び治療に、血清脂質を低下させるために、並びに関連疾患の予防及び治療にも有用である。本発明はさらに、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びに単独での又は他の薬剤（脂質降下剤を包含する）と組み合わせた前記化合物による、肥満、アテローム硬化症及び関連疾患及び／又は状態の治療方法に関する。さらになお、本発明は、本発明の化合物の調製に有用である、ある一定の方法及びそれに関連した中間体に関する。
発明の背景
ミクロソーム・トリグリセリド・トランスファータンパク質は、トリグリセリド、コレステリルエステル及びリン脂質の輸送を触媒し、ＡＰＯ Ｂ含有リポタンパク質、アテローム硬化症性病巣の形成に寄与するバイオ分子の構築に推定メジエーターとして関与している。詳しくは、ＭＴＰの細胞下（ミクロソーム分画の内腔）及び組織（肝臓及び腸）分布は、これらの部位が血漿リポタンパク質構築の部位であるので、ＭＴＰが血漿リポタンパク質の構築に関与するという推測を生じている。膜間のトリグリセリド輸送を触媒するというＭＴＰの能力は、この推測に一致し、ＭＴＰが、小胞体膜内のその合成部位から小胞体内腔内の発生期リポタンパク質粒子へのトリグリセリド輸送を触媒することができることを示唆する。
したがって、ＭＴＰを阻害する及び／又は、さもなくばＡｐｏ Ｂ分泌を阻害する化合物は、アテローム硬化症及びそれに関連した他の状態の治療に有用である。このような化合物は、ＭＴＰ及び／又はＡｐｏ Ｂ分泌の阻害によって、血清コレステロール及びトリグリセリド・レベルを低下させることができる、他の疾患又は状態の治療にも有用である。このような状態は、例えば、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、膵炎、及び肥満；並びに膵炎、肥満及び糖尿病に関連した、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び高脂血症を包含しうる。詳細な考察に関しては、例えば、Ｗｅｔｔｅｒａｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５８，９９９−１００１（１９９２）、Ｗｅｔｔｅｒａｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，８７５，６１０−６１７（１９８６）、ヨーロッパ特許出願公開第０５８４４４６Ａ２号及び第０６４３０５７Ａ１号を参照のこと、これらの中の後者は、ＭＴＰの阻害剤としての有用性を有する、ある一定の化合物に関する。ＭＴＰ阻害剤の他の例は、例えば、米国特許第５，７１２，２７９号、第５，７４１，８０４号、第５，９６８，９５０号、第６，０６６，６５３号及び第６，１２１，２８３号；ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９６／４０６４０、ＷＯ９７／４３２５７、ＷＯ９８／２７９７９、ＷＯ９９／３３８００及びＷＯ００／０５２０１；並びにヨーロッパ特許出願公開ＥＰ５８４４４６及びＥＰ６４３，０５７に見い出すことができる。
発明の概要
本発明は、式１：
Figure 0004139325
 で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩に関する、上記式において、
Ｒ１は、式１の５若しくは６位において置換され、構造：
Figure 0004139325
 で示される構造を有する；ｍは、０〜５の整数であり；ｎは、０〜３の整数であり；ｐは、０〜３の整数であり；Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−である、即ち、Ｌは構造：
Figure 0004139325
 を有する；Ｘは、Ｎ又はＣ（Ｒｃ）であり；Ｒ２、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１６は、それぞれ独立的に、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、メトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（ＣＲａＲｂ）ｑ−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（ＣＲａＲｂ）ｑＮＲａＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４ＯＲ１５、−ＣＨ＝ＮＯＲ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２ＮＲａＲ１４、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５、又は−（ＣＲａＲｂ）ｑＳ（Ｏ）ｊＲ１５から選択される；各Ｒａ及びＲｂは、独立的にＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒｃは、Ｈ又はＲ１１であり；各ｑは、独立的に０〜６の整数であり；各ｊは、独立的に０、１又は２であり；Ｒ３は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｔＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｔＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｒＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１５又は−（ＣＲａＲｂ）ｑ−フェニルであり、この場合、該フェニル部分は、１〜５個の独立的に選択されるＲ１６によって任意に置換される；各ｒは、独立的に２〜５の整数であり；各ｔは、独立的に１〜６の整数であり；Ｒ５、Ｒ６びＲ９は、それぞれ独立的に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｔＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｔＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｒＲ１５又は−ＳＯ２Ｒ１５であり；Ｒ７は、フェニル、ピリジル、フェニル−Ｚ１−又はピリジル−Ｚ１−（これらにおいて、該フェニル又はピリジル部分は１〜５個の独立的に選択されるＲ１２によって任意に置換される）であり；Ｚ１は、−ＳＯ２−又は−（ＣＲａＲｂ）ｖ−であり；ｖは、独立的に、１〜６の整数であり；Ｒ１０は、フェニル、ピリジル、フェニル−Ｚ２−又はピリジル−Ｚ２−（これらにおいて、該フェニル又はピリジル部分は、独立的に選択される１〜５個のＲ１３によって任意に置換される）であり；Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｊ−、−Ｏ−、−（ＣＲａＲｂ）ｗ−、又は−（Ｏ）ｋ（ＣＲａＲｂ）ｗ（Ｏ）ｋ（ＣＲａＲｂ）ｑ−であり；ｗは、独立的に１〜６の整数であり；各ｋは、独立的に０又は１であり；各Ｒ１４は、独立的に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｔＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｔＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｔＲ１５又は−ＳＯ２Ｒ１５であり；各Ｒ１５は、独立的に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、この場合、上記Ｒ１５基の該アルキル部分は、独立的に任意に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立的に選択される１〜３個の置換基によって置換される；並びに、ハロゲン、ＳＯ若しくはＳＯ２のいずれによっても置換されていないか、又はＮ、Ｏ若しくはＳ原子のいずれにも結合していない、ＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）又はＣＨ（メチン）を含む、上記“アルキル”、“アルケニル”又は“アルキニル”部分のいずれも、任意に、前記メチル、メチレン又はメチン基上にハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ及び−ＮＲａＲｂから成る群から選択される置換基を有する。
本発明の実施態様では、Ｌは、Ｒ１の２位及び式１の５位に結合する、即ち、式１化合物は、式１ａ：
Figure 0004139325
 で示される構造を有する。
本発明の他の実施態様では、Ｌは、Ｒ１の２位及び式１の５位に結合し、Ｒ１０は、３’位において結合する。
本発明の他の実施態様では、Ｌは、Ｒ１の３位及び式１の５位に結合する。本発明の他の実施態様では、Ｌは、Ｒ１の３位及び式１の５位に結合し、ＸはＮである。本発明のさらに他の実施態様では、Ｌは、Ｒ１の３位及び式１の５位に結合し、ＸはＮであり、Ｒ１０は、Ｒ１の２位において結合する。本発明の他の実施態様では、Ｒ１へのＬの結合は、３、４、５又は６位から選択され、式１化合物へのＬの結合は、５位又は６位から選択される。
本発明の他の実施態様では、ＸはＣ（Ｒｃ）である。
本発明の他の実施態様では、ＸはＣ（Ｒｃ）であり、ｍは０であり、ｎは０であり、ｐは０又は１である。
本発明の他の実施態様では、ＸはＣ（Ｒｃ）であり、ｍは０であり、ｎは０であり、ｐは０又は１であり、Ｒ１０は、Ｒ１の３位において結合したフェニル−Ｚ２−であり、この場合、Ｒ１０の該フェニル部分は、１〜５個の独立的に選択されるＲ１３によって任意に置換される。
本発明の他の実施態様では、ＸはＣ（Ｒｃ）であり、ｍは０であり、ｎは０であり、ｐは０又は１であり、Ｒ１０は、Ｒ１の３位において結合したフェニルであり、この場合、Ｒ１０の該フェニル部分は、１〜５個の独立的に選択されるＲ１３によって任意に置換される。
本発明の他の実施態様では、Ｒ７はフェニル−Ｚ１であり、該フェニル部分は、１〜５個の独立的に選択されるＲ１２によって任意に置換される。本発明の好ましい実施態様では、Ｚ１は−（ＣＲａＲｂ）ｖ−であり、より好ましい実施態様では、Ｚ１はメチレン、即ち、−ＣＨ２−である。
本発明の他の実施態様では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、それぞれ独立的に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｑＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）又は−（ＣＲａＲｂ）ｒＲ１５から選択される。
本発明の他の実施態様では、各Ｒ１２は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メトキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ及びヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立的に選択される。
本発明の他の実施態様では、各Ｒ１３は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、メトキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５及び−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から独立的に選択され、この場合、Ｒ１４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１５はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
本発明の他の実施態様では、Ｒ１０は、Ｒ１の３位において結合したフェニルであり、この場合、Ｒ１０の該フェニル部分は、１個のＲ１３によって任意に置換される。好ましい実施態様では、Ｒ１及びＲ１０が一緒に１，１’−ビフェニル基を形成するように、Ｒ１０とＲ１の両方はフェニルであり、この場合、Ｒ１０は該ビフェニル基の１’−６’位を占め、Ｒ１３は該ビフェニルの４’位において置換される。
本発明の他の実施態様では、Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−（ＣＲａＲｂ）ｑＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
本発明の他の実施態様では、式１で“ａ”と表示される炭素は、“（Ｓ）立体配置”である。
本発明の好ましい実施態様では、Ｒ１３はトリフルオロメチルである。
本発明の他の好ましい実施態様では、Ｒ３はＨ、ハロ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
本発明のより好ましい実施態様では、Ｒ６はメチルである。
本発明の特に好ましい実施態様では、式１化合物は（Ｓ）−１−エチル−５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝アミドである。
本発明の他の特に好ましい実施態様では、式１化合物は（Ｓ）−Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドである。
本発明の他のより好ましい実施態様では、Ｒ３はクロロである。
本発明の他の特に好ましい実施態様では、式１化合物は下記：
３−クロロ−５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝アミド；
３−クロロ−１−メチル−５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（｛［（ベンジル−メチル−カルバモイル）−フェニル−メチル］−メチル−アミノ｝−メチル）−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド、これは代替的に、３−クロロ−１−メチル−５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛Ｎ−［２−（ベンジル（メチル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］メチル｝アミドと呼ばれる；
３−クロロ−１−メチル−５−［メチル−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝アミド；及び
３−クロロ−１−エチル−５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝アミド
から成る群から選択される。
本発明の他の実施態様では、ＸはＣ（Ｒｃ）であり、ｍは０であり、ｎは０であり、ｐは０又は１であり、Ｒ１０は３’位において結合したフェニル−Ｚ２−であり、この場合Ｒ１０の該フェニル部分は、１〜５個の独立的に選択されるＲ１３によって任意に置換され、Ｚ２はＯ又はＳである。
本発明の他の実施態様では、Ｒ７はフェニル−Ｚ１−であり、この場合該フェニル部分は、１〜５個の独立的に選択されるＲ１２によって任意に置換され、Ｚ１はＯ又はＳである。
本発明の他の実施態様では、Ｒ７はピリジル−Ｚ１−であり、この場合該ピリジル部分は、１〜５個の独立的に選択されるＲ１２によって任意に置換される。これの好ましい実施態様では、Ｚ１は−（ＣＨ２）−である。
本発明の他の実施態様では、ＸはＮであり、Ｒ１０は、１〜５個の独立的に選択されるＲ１３によって任意に置換されるフェニルである。
本発明の他の実施態様では、ＸはＮであり、Ｒ１０は、１〜５個の独立的に選択されるＲ１３によって任意に置換されるフェニルであり、Ｒ７はフェニル−Ｚ１−であり、この場合該フェニル部分は、１〜５個の独立的に選択されるＲ１２によって任意に置換される。
本発明はまた、式１ｂ：
Figure 0004139325
 で示される化合物又はその製薬的に受容される塩にも関する、上記式において、Ｒ１は、式１ｂの５若しくは６位において置換され、構造：
Figure 0004139325
 で示される構造を有する；又は、Ｒ７がフェニル、ピリジル、フェニル−Ｚ１−又はピリジル−Ｚ１−（これらは、１〜５個の独立的に選択されるＲ１２によって任意に置換される）である場合に、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｔＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｔＳ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｒＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、（Ｃ４−Ｃ１０）ヘテロサイクリル、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、アリール又は−（ＣＲａＲｂ）ｑ−アリールであり、この場合、該シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール又はアリール部分は、１〜５個の独立的に選択されるＲ１６によって任意に置換される；ｍは、０〜５の整数であり；ｎは、０〜３の整数であり；ｐは、０〜３の整数であり；Ｌは、上述したように、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−であり；Ｘ１は、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ又はＯであり；Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒｃ）であり；Ｒ２、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１６は、それぞれ独立的に、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、メトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（ＣＲａＲｂ）ｑ−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（ＣＲａＲｂ）ｑＮＲａＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４ＯＲ１５、−ＣＨ＝ＮＯＲ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２ＮＲａＲ１４、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５、又は−（ＣＲａＲｂ）ｑＳ（Ｏ）ｊＲ１５から選択される；各Ｒａ及びＲｂは、独立的にＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒｃは、Ｈ又はＲ１１であり；各ｑは、独立的に０〜６の整数であり；各ｊは、独立的に０、１又は２であり；Ｒ３は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｔＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｔＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｒＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１５又は−（ＣＲａＲｂ）ｑ−フェニルであり、この場合、該フェニル部分は、１〜５個の独立的に選択されるＲ１６によって任意に置換される；各ｒは、独立的に２〜５の整数であり；各ｔは、独立的に１〜６の整数であり；Ｒ５及びＲ９は、それぞれ独立的に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｔＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｔＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｒＲ１５又は−ＳＯ２Ｒ１５であり；Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｑＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｑＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｒＲ１５又は−ＳＯ２Ｒ１５であり；ｙは、０〜５の整数であり；Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲａＲｂ）ｑＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｑＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｒＣ（Ｓ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｒＲ１５又は−ＳＯ２Ｒ１５であるか；又はＲ７は、フェニル、ピリジル、フェニル−Ｚ１−若しくはピリジル−Ｚ１−（これらは、１〜５個の独立的に選択されるＲ１２によって任意に置換される）である；又はＲ６及びＲ７は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロサイクリル部分が単環状である（Ｃ４−Ｃ１０）ヘテロサイクリルを構成する；この場合、上記Ｒ６及びＲ７基の該アルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクリル部分は、任意に、独立的に、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＮ１４、−ＮＲａＲ１４、及び−ＮＲ１４ＯＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルから独立的に選択される１〜３個の置換基によって置換される；Ｒ１０は、フェニル、ピリジル、フェニル−Ｚ２−又はピリジル−Ｚ２−（これらにおいて、フェニル又はピリジル部分は、１〜５個の独立的に選択されるＲ１３によって任意に置換される）であり；Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｊ−、−Ｏ−、−（ＣＲａＲｂ）ｗ−、又は−（Ｏ）ｋ（ＣＲａＲｂ）ｗ（Ｏ）ｋ（ＣＲａＲｂ）ｑ−であり；ｗは、独立的に１〜６の整数であり；各ｋは、独立的に０又は１である；或いは、Ｒ１０は、ＯＲ１７であり、この場合、Ｒ１７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（ＣＲａＲｂ）ｑ−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである；各Ｒ１４は、独立的に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｔＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｔＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｔＲ１５又は−ＳＯ２Ｒ１５であり；各Ｒ１５は、独立的に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、この場合、上記Ｒ１５基の該アルキル部分は、独立的に任意に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立的に選択される１〜３個の置換基によって置換される；並びに、ハロゲン、ＳＯ若しくはＳＯ２のいずれによっても置換されていないか、又はＮ、Ｏ若しくはＳ原子のいずれにも結合していない、ＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）又はＣＨ（メチン）を含む、上記“アルキル”、“アルケニル”又は“アルキニル”部分のいずれも、任意に、前記メチル、メチレン又はメチン基上にハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ及び−ＮＲａＲｂから成る



群から選択される置換基を有する。
本発明の１実施態様では、Ｘ２はＣ（Ｒｃ）である。
本発明の他の実施態様では、Ｘ２はＣ（Ｒｃ）であり、ＬはＲ１の２位及び式１ｂの５位に結合する。
本発明の他の実施態様では、Ｘ２はＣ（Ｒｃ）であり、ＬはＲ１の２位及び式１ｂの５位に結合し、Ｒ１０はＯＲ１７であり、Ｒ７はフェニル−Ｚ１であり、この場合該フェニル部分は１〜５個の独立的に選択されるＲ１２によって任意に置換される。これの好ましい実施態様では、Ｚ１は−（ＣＲａＲｂ）ｔ−である。
本発明の他の実施態様では、Ｘ２はＣ（Ｒｃ）であり、ＬはＲ１の２位及び式１ｂの５位に結合し、Ｒ１０は、Ｒ１の３位において結合するフェニルであり、この場合、Ｒ１０の該フェニル部分は、１〜５個の独立的に選択されるＲ１３によって任意に置換される。本発明の好ましい実施態様では、式１ｂのＲ６は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
本発明の他の好ましい実施態様では、式１ｂで“ａ”と表示される炭素は、（Ｓ）絶対立体配置である。
本発明の他の実施態様では、式１ｂのＲ１３は、Ｈ又はトリフルオロメチルである。
本発明の他の好ましい実施態様では、式１ｂのＲ３は、Ｈ、ハロ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
本発明の他の好ましい実施態様では、式１ｂのＲ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである。
本発明の特に好ましい実施態様では、化合物は、
３−クロロ−１−メチル−５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−オキソ−１−フェニル−２−（プロパ−２−イニルアミノ）エチル］アミド；
３−クロロ−１−メチル−５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（イソプロピルアミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミド；
３−クロロ−１−メチル−５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−オキソ−１−フェニル−２−（プロピルアミノ）エチル］アミド；
３−クロロ−１−メチル−５−［メチル−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミド；
３−クロロ−１−メチル−５−［メチル−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミド；
５−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−オキソ−１−フェニル−２−（プロピルアミノ）エチル］アミド；及び
５−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミドから成る群から選択される。
本発明の１実施態様では、式１ｂのＲ６及びＲ７は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、（Ｃ４−Ｃ１０）ヘテロサイクリルを構成し、該ヘテロサイクリルは任意に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル及びトリフルオロメチルから独立的に選択される１又は２個の置換基によって独立的に置換される。これの好ましい実施態様では、該ヘテロサイクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される。これの特に好ましい実施態様では、該ヘテロサイクリルはピロリジニル又はモルホリノである。
本発明はまた、式２：
Figure 0004139325
 で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩に関する、上記式において、Ｒ１は、式１の５若しくは６位において置換され、構造：
Figure 0004139325
 で示される構造を有する；ｍは０〜５の整数であり；ｎは０〜３の整数であり；ｐは０〜３の整数であり；Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−であり；ＸはＮ又はＣ（Ｒｃ）であり；Ｒ２、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立的に、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、メトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（ＣＲａＲｂ）ｑ−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（ＣＲａＲｂ）ｑＮＲａＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４ＯＲ１５、−ＣＨ＝ＮＯＲ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２ＮＲａＲ１４、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５、又は−（ＣＲａＲｂ）ｑＳ（Ｏ）ｊＲ１５から選択される；各Ｒａ及びＲｂは、独立的にＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ＲｃはＨ又はＲ１１であり；各ｑは独立的に０〜６の整数であり；各ｊは、独立的に０、１又は２であり；Ｒ３は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；各ｒは、独立的に２〜５の整数であり；各ｔは、独立的に１〜６の整数であり；Ｒ５及びＲ９は、それぞれ独立的に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｔＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｔＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｒＲ１５又は−ＳＯ２Ｒ１５であり；Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｑＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｑＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｒＲ１５又は−ＳＯ２Ｒ１５であり；ｙは０〜５の整数であり；Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲａＲｂ）ｑＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｑＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｒＣ（Ｓ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｒＲ１５若しくは−ＳＯ２Ｒ１５であるか、又はＲ７は、フェニル、ピリジル、フェニル−Ｚ１−若しくはピリジル−Ｚ１−（これらは、１〜５個の独立的に選択されるＲ１２によって任意に置換される）である；或いは、Ｒ６及びＲ７は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、（Ｃ４−Ｃ１０）ヘテロサイクリルを構成する、この場合、該ヘテロサイクリル部分は単環状である；この場合、上記Ｒ６及びＲ７基の該アルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクリル部分は任意に、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１４、−ＮＲａＲ１４、−ＮＲ１４ＯＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルから独立的に選択される１〜３個の置換基によって独立的に置換される；Ｒ１０は、フェニル、ピリジル、フェニル−Ｚ２−又はピリジル−Ｚ２−（これらにおいて、該フェニル又はピリジル部分は、独立的に選択される１〜５個のＲ１３によって任意に置換される）であり；Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｊ−、−Ｏ−、−（ＣＲａＲｂ）ｗ−、又は−（Ｏ）ｋ（ＣＲａＲｂ）ｗ（Ｏ）ｋ（ＣＲａＲｂ）ｑ−であり；ｗは、独立的に１〜６の整数であり；各ｋは、独立的に０又は１である；或いは、Ｒ１０はＯＲ１７であり、この場合Ｒ１７は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（ＣＲａＲｂ）ｑ−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである；各Ｒ１４は、独立的に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｔＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｔＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｔＲ１５又は−ＳＯ２Ｒ１５であり；各Ｒ１５は、独立的に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、この場合、上記Ｒ１５基の該アルキル部分は、独立的に、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立的に選択される１〜３個の置換基によって置換される；並びに、ハロゲン、ＳＯ若しくはＳＯ２のいずれによっても置換されていないか、又はＮ、Ｏ若しくはＳ原子のいずれにも結合していない、ＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）又はＣＨ（メチン）を含む、上記“アルキル”、“アルケニル”又は“アルキニル”部分のいずれも、任意に、前記メチル、メチレン又はメチン基上にハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ及び−ＮＲａＲｂから成る群から選択される置換基を有する。
本発明の１実施態様では、式２のＸはＣ（Ｒｃ）である。
本発明の他の実施態様では、式２のＬはＲ１の２位及び式２の５位に結合する。
本発明の他の実施態様では、ｙは１又は２である。
本発明の他の実施態様では、式２のＲ１０は、Ｒ１の３位に結合したフェニルであり、この場合、Ｒ１０の該フェニル部分は、１〜５個の独立的に選択されるＲ１３によって任意に置換される。
本発明の他の実施態様では、式２のＲ７はフェニル−Ｚ１であり、この場合該フェニル部分は、１〜５個の独立的に選択されるＲ１２によって任意に置換される。その好ましい実施態様では、Ｚ１は−（ＣＲａＲｂ）ｔ−である。
本発明の他の実施態様では、式２のＲ６は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
本発明の他の実施態様では、式２で“ａ”と表示される炭素は、（Ｓ）絶対立体配置である。
本発明の好ましい実施態様では、式２のＲ１３はトリフルオロメチルである。
本発明の他の好ましい実施態様では、式２のＲ３は、Ｈ、ハロ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
本発明はまた、式ＡＢ１：
Figure 0004139325
 で示される化合物と、式Ｃ：
Figure 0004139325
 で示される化合物との間にアミド結合を形成することを含む、式１で示される化合物の調製方法に関する、上記式において、ｍは０〜５の整数であり；ｎは０〜３の整数であり；ｐは０〜３の整数であり；上記−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−のアミド窒素原子は、インドールの５又は６位に結合しており；ＸはＮ又はＣ（Ｒｃ）であり、この場合ＲｃはＨ又はＲ１１であり；Ｒ２、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１６は、それぞれ独立的に、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、メトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（ＣＲａＲｂ）ｑ−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（ＣＲａＲｂ）ｑＮＲａＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４ＯＲ１５、−ＣＨ＝ＮＯＲ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２ＮＲａＲ１４、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５、又は−（ＣＲａＲｂ）ｑＳ（Ｏ）ｊＲ１５から選択される；各Ｒａ及びＲｂは、独立的にＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；各ｑは、独立的に０〜６の整数であり；各ｊは、独立的に０、１又は２であり；Ｒ３は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｔＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｔＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｒＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１５又は−（ＣＲａＲｂ）ｑ−フェニルであり、この場合、該フェニル部分は、１〜５個の独立的に選択されるＲ１６によって任意に置換される；各ｒは、独立的に２〜５の整数であり；各ｔは、独立的に１〜６の整数であり；Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、それぞれ独立的に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｔＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｔＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｒＲ１５又は−ＳＯ２Ｒ１５であり；Ｒ７は、フェニル、ピリジル、フェニル−Ｚ１−又はピリジル−Ｚ１−（これらにおいて、該フェニル又はピリジル部分は、１〜５個の独立的に選択されるＲ１２によって任意に置換される）であり；Ｚ１は、−ＳＯ２−又は−（ＣＲａＲｂ）ｖ−であり；ｖは、独立的に１〜６の整数であり；Ｒ１０は、フェニル、ピリジル、フェニル−Ｚ２−又はピリジル−Ｚ２−（これらにおいて、該フェニル又はピリジル部分は、独立的に選択される１〜５個のＲ１３によって任意に置換される）であり；Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｊ−、−Ｏ−、−（ＣＲａＲｂ）ｗ−、又は−（Ｏ）ｋ（ＣＲａＲｂ）ｗ（Ｏ）ｋ（ＣＲａＲｂ）ｑ−であり；ｗは、独立的に１〜６の整数であり；各ｋは、独立的に０又は１であり；各Ｒ１４は、独立的に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｔＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｔＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｔＲ１５又は−ＳＯ２Ｒ１５であり；各Ｒ１５は、独立的に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、この場合、上記Ｒ１５基の該アルキル部分は、独立的に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換される；並びに、ハロゲン、ＳＯ若しくはＳＯ２のいずれによっても置換されていないか、又はＮ、Ｏ若しくはＳ原子のいずれにも結合していない、ＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）又はＣＨ（メチン）を含む、上記“アルキル”、“アルケニル”又は“アルキニル”部分のいずれも、任意に、前記メチル、メチレン又はメチン基上にハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ及び−ＮＲａＲｂから成る群から選択される置換基を有する；及びＬｃは（ｉ）カルボン酸若しくはその塩、（ｉｉ）該カルボン酸の活性化形又は（ｉｉｉ）アルデヒドから選択される。
１実施態様では、該カルボン酸は、当該技術分野で周知の方法を用いて、任意にｉｎ−ｓｉｔｕで活性化される。上記方法は、本明細書では、“方法Ｉ”と呼ばれる。方法Ｉは、式１化合物の実施態様、好ましい実施態様、より好ましい実施態様及び特に好ましい実施態様の各々の調製方法に適用可能であり、これらの各々の調製方法を提供する、その詳細な反復は簡潔さのために回避する。アミド結合の形成方法は、当該技術分野で周知であり、その幾つかの例を本明細書に提供する。
１実施態様では、アミンＣの使用される形は、任意に、その後の工程オプションに適合する任意の酸による塩であることができ、付加的に又は任意に、同様に適合可能な溶媒又は溶媒混合物中の溶液であることができる。
１実施態様では、該カルボン酸（又はその塩）ＡＢ１及びアミンＣ（又はその塩）の使用される形は、任意に、溶媒和物及び水和物を包含する。
方法Ｉの１実施態様では、ＡＢ１とＣとの間のアミド結合は、適当な非水性溶媒中でＡＢ１、Ｃ及びＰｙＢｒｏＰ（約１当量）を一緒にし、次にジイソプロピルエチルアミン（２〜３当量）を加えることによって形成される。好ましい実施態様では、該適当な溶媒は、塩化メチレン又はＤＭＦである。方法Ｉのより好ましい実施態様では、該溶媒は塩化メチレンである。他の好ましい実施態様では、方法Ｉはさらに、得られる混合物を室温において約３０分間〜約２４時間の時間、撹拌又はかき混ぜることを含む。その他の好ましい実施態様では、方法Ｉはさらに、溶媒の除去及び、溶出溶媒として酢酸エチル／ヘキサンを用いるＴＬＣ又はフラッシュ・クロマトグラフィーによる生成物の精製を含む。
方法Ｉの他の実施態様では、Ｌｃがアルデヒド、好ましくはＣ（Ｏ）ＨであるＡＢ１と、Ｃとの間のアミド結合が、（ａ）適当な溶媒、好ましくは塩化メチレン中、酸、好ましくは酢酸の存在下でＡＢ１アルデヒドとＣとを反応させ、その後に（ｂ）ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ及びクロロホルムを加えることを含む方法（本明細書では、“アルデヒド方法”）によって形成される。アルデヒド方法の好ましい実施態様では、式１化合物を有機層から、好ましくはメタノール／クロロホルムを用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。アルデヒド方法の他の実施態様では、（ｉ）適当な溶媒中で、Ｌｃがカルボン酸、好ましくは−ＣＯＯＨである、式ＡＢ１で示される化合物をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及びＰｙＢｒｏＰと一緒にし、続いて（ｉｉ）ジイソプロピルエチルアミンを添加し、（ｉｉｉ）得られたＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミドを適当な溶媒中でＤＩＢＡＬで処理して、対応するアルデヒドを得ることによって、ＡＢ１アルデヒドが形成される。アルデヒド方法の好ましい実施態様では、工程（ｉ）の適当な溶媒は塩化メチレンである。アルデヒド方法の他の好ましい実施態様では、工程（ｉｉｉ）の適当な溶媒はＴＨＦである。
カルボジイミドをそれが用いるために本明細書で“方法ＩＣ”と呼ばれる、方法Ｉの好ましい実施態様では、ＡＢ１と、Ｌｃがカルボン酸であるＣとの間のアミド結合は、（ａ）適当な非水性溶媒中でＡＢ１をカルボジイミド及び触媒、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（“ＨＯＢｔ”）と一緒にし、（ｂ）工程（ａ）の混合物にトリエチルアミン及びＣを加えることによって形成される。方法ＩＣのより好ましい実施態様では、該カルボジイミドはＥＤＣ、即ち、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、さらにより好ましくは、該溶媒は塩化メチレンである。他の実施態様では、方法ＩＣはさらに、トリエチルアミンの少なくとも第２添加を含む。他の実施態様では、方法ＩＣはさらに、トリエチルアミンの少なくとも第２添加を含み、任意に、カルボジイミドをさらに添加する。方法ＩＣの他の実施態様では、工程（ａ）において、酸ＡＢ１の塩を用いる。好ましくは、該塩はナトリウム塩である、即ち、Ｌｃは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎａ＋である、より好ましくは、該塩はカリウム塩である、即ち、Ｌｃは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｋ＋である、特に好ましくは、該塩はカリウム塩である、即ち、Ｌｃは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｋ＋であり、２．５モル水和物として結晶化する。これのさらに他の実施態様では、酸塩ＡＢ１を、工程（ａ）で他の成分と一緒にする前に酸水溶液で最初に処理する；この実施態様では、酸水溶液による処理が、固体としての遊離酸の沈殿を生じ、これを工程（ａ）で用いるために回収する。酸処理工程の好ましい実施態様では、酸塩ＡＢ１を約３〜約４のｐＨに調節した酸水溶液で、加熱しながら処理する。より好ましい実施態様では、該酸塩を不活性な無機酸で、最も好ましくは濃塩酸水溶液で、或いは不活性有機酸で、好ましくは無水酸で、最も好ましくはメタンスルホン酸で、工程（ａ）の前に処理する。さらに他の実施態様では、式１化合物を（ａ）飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中で洗浄し、（ｂ）酸水溶液、好ましくは塩酸水溶液中で洗浄し、（ｃ）水によって洗浄することによって、精製して、非水性溶媒中の精製済み式１化合物を得る。さらに他の実施態様では、該非水性溶媒を酢酸アミル、アミルアルコール、メタノール若しくはアセトニトリルとジイソプロピルエーテルとの混合物、又は好ましくはプロパン−２−オールとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとの混合物と、蒸留によって置換し、式１化合物の固体形、例えば多形体を沈殿させるために、該溶液を冷却する。好ましくは、プロパン−２−オールとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとの混合物中の式１化合物の溶液に望ましい固体形を接種して、望ましい固体形の沈殿を促進する。
上記方法の他の実施態様では、ＡＢ１とＣとの間のアミド結合が、（ａ）該酸と１，１’−カルボニルジイミダゾールとを反応させて、そのアシルイミダゾリドを製造する、即ち、例えばＬｃ＝−Ｃ（Ｏ）（１−Ｃ３Ｈ３Ｎ２）を得て、（ｂ）ＡＢ１の該イミダゾリドを好ましくは適当な塩基の存在下でＣと反応させることによって形成される。この実施態様では、（Ｓ）−フェニルグリシン誘導体のキラル中心“ａ”の若干のラセミ化が観察されている、したがって、立体化学の保護が望ましい場合には、該イミダゾリド反応の使用は、上述した他の実施態様に比べて好ましくない。本発明の好ましい方法は、フェニルグリシン基の立体化学を保護する。
方法Ｉ及び方法ＩＣの実施態様の各々の好ましい実施態様では、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はベンジルであり、ｍ、ｎ及びｐは全て０であり、式Ｃにおいて“ａ”と表示される炭素は（Ｓ）立体配置である。方法Ｉの他の好ましい実施態様では、ＡＢ１とＣとの間のアミド結合が実施例４５、工程（ｇ）におけるように形成される。
方法ＩＣの好ましい実施態様では、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はメチルであり、Ｒ７はベンジルであり、ｍは０であり、式Ｃにおいて“ａ”と表示される炭素は（Ｓ）立体配置であり、ＡＢ１とＣとの間のアミド結合は、実施例４４、工程（ｆ）におけるように形成される。
本発明の方法の、アミド結合を形成するための方法の他の実施態様は、実施例に記載するが、下記に例示する実施態様の各々が、本発明の方法の範囲内に包含されるように意図されることを理解すべきである。
上記方法の他の実施態様では、式ＡＢ１で示される化合物を、式Ａ：
Figure 0004139325
 で示される化合物と、式Ｂ１：
Figure 0004139325
 で示される化合物との間のアミド結合を形成することを含む方法によって調製する、上記式において、Ｌｃはカルボン酸であり、Ｌｅはカルボン酸（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエステルであり、Ｒ２〜Ｒ１１は上記で定義した通りである。
１実施態様では、ＡとＢ１との間のアミド結合は、（ａ）Ａ及びＢ１を、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で適当な塩基（例えば、ＤＩＥＡ）、カルボジイミド（例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ）及び触媒（例えば、ＨＯＢＴ）と一緒にし、続いて（ｂ）揮発性成分を蒸留し、（ｃ）有機溶媒と希薄な酸水溶液とに分配し、（ｄ）該溶媒を蒸留によって、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又はプロパン−１−オールのような非溶媒と置換し、（ｅ）生成物ＡＢ１−ｅを濾過によって単離することを含む方法によって形成される。
他の実施態様では、ＡとＢ１との間のアミド結合は、（ａ）Ａを、例えば、トルエン、アセトニトリル、又は１，２−ジクロロエタンのような相容性(compatible)溶媒中、触媒の存在下で、塩素化剤（例えば、塩化オキサリル又は好ましくは塩化チオニル）と一緒にして、酸塩化物、即ち、Ｌｃ＝−Ｃ（Ｏ）ＣｌであるＡを調製し、（ｂ）任意に、過剰な反応試薬を蒸留によって除去し、（ｃ）該酸塩化物を例えば、ＤＣＥ、トルエン、ＥｔＯＡｃ、アセトニトリル及びこれらの混合物のような相容性溶媒中、適当な塩基（例えば、ＤＩＥＡ）の存在下でＢ１と一緒にし、続いて（ｄ）生成物ＡＢ１−ｅを上記実施態様で述べたように、又は好ましくは反応混合物から粗生成物を濾過し、適当な非溶媒中で、好ましくはプロパン−２−オール水溶液の混合物中で該粗生成物を再スラリー化してから再濾過によって単離することを含む方法によって形成される。
上記実施態様の好ましい特徴は、酸塩化物、即ち、Ｌｃ＝−Ｃ（Ｏ）ＣｌであるＡの調製において対応する不斉カルボン酸無水物の形成を防止するために触媒を用いることである。好ましい触媒は、ｔｅｒｔ−アミド類、例えばＤＭＦ及びＤＭＡＣ、又はピリジン類、例えばピリジン若しくはＤＭＡＰ、又はこれらの混合物である。より好ましい触媒は、ｔｅｒｔ−ベンズアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルベンズアミドである。さらにより好ましい触媒は、Ｎ−アルキルラクタム、例えばＮ−メチルピロリジノンである。鉄塩による及びテトラアルキル尿素（例えば、テトラメチル尿素）による触媒が、当該技術分野で知られている。
本発明はまた、式ＡＢ１：
Figure 0004139325
 で示される化合物にも関する、上記式において、Ｒ３はＨ、ハロ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４及びＲ９は、それぞれ独立的に、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ｍ，ｎ及びｐは全て０であり、Ｒ１０は１〜５個のＲ１３基によって任意に置換されるフェニルであり、Ｌｃはカルボン酸又はその塩である。好ましい実施態様では、ＬｃはＣＯＯＨである。他の好ましい実施態様では、Ｌｃはカルボン酸の塩であり、好ましくは、Ｌｃはカルボン酸のナトリウム塩、即ち、−ＣＯＯ−Ｎａ＋であり、より好ましくは、Ｌｃはカルボン酸のカリウム塩、即ち、−ＣＯＯ−Ｋ＋であり、及び特に好ましくは、Ｌｃは、２．５モル水和物として結晶化する、カルボン酸のカリウム塩、即ち、−ＣＯＯ−Ｋ＋である。式ＡＢ１で示される化合物の好ましい実施態様では、Ｒ３はＨ又はハロであり、Ｒ４はメチル、エチル又はプロピルであり；ｍ、ｎ及びｐは両方とも０であり、Ｒ１０は、１又は２個のＲ１３基によって任意に置換されるフェニルである。これのより好ましい実施態様では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はメチルである。これの他のより好ましい実施態様では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ１０は、１個のＲ１３基によって任意に置換されるフェニルである。特に好ましい実施態様では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ１０は、１個のトリフルオロメチル基によって置換されたフェニルである。これの特に好ましい実施態様では、トリフルオロメチル基は、Ｒ１０と、それが結合する該フェニルとの間に形成されるビフェニル基の４’位に存在する。
本発明はまた、式ＡＢ１−ｅ［式中、Ｒ２〜Ｒ１１は、化合物ＡＢ１に関して上記で定義した通りであり、Ｌｅはカルボン酸エステルである］で示される化合物にも関する。１実施態様では、該エステルはアルキルエステル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエステル又はその置換アルキル変形である。好ましい実施態様では、Ｌｅはエチルカルボン酸エステル、即ち、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。他の好ましい実施態様では、Ｌｅはメチルカルボン酸エステル、即ち、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
本発明はまた、式Ｃ：
Figure 0004139325
 で示される化合物又はその立体異性体の調製方法であって、式ＨＮＲ６Ｒ７で示されるアミンを式：
Figure 0004139325
 ［式中、ＲｐはＨ又は保護基である］
で示される化合物と反応させることを含む方法にも関する。
１実施態様では、保護基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（“ＢＯＣ”）である。他の実施態様では、該方法は、Ｃ’を適当な溶媒中で触媒（例えば、ＨＯＢｔ）及びカルボジイミドと一緒にして、アミンＨＮＲ６Ｒ７を加えることを含む。好ましい実施態様では、カルボジイミドはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドである。他の好ましい実施態様では、カルボジイミドはＥＤＣである。他の好ましい実施態様では、適当な溶媒はジクロロメタンである。好ましい実施態様では、Ｃ’、アミンＨＮＲ６Ｒ７、ＨＯＢｔ及びカルボジイミドの混合物を、さらなる処理の前に、約３０分間〜２４時間撹拌する。１実施態様では、該さらなる処理は、式Ｃで示される化合物を得るための水性仕上げ処理を含む。好ましい実施態様では、アミンＨＮＲ６Ｒ７はＮ−メチルベンジルアミン、即ち、Ｒ６はメチルであり、Ｒ７はベンジルである。他の好ましい実施態様では、ＲｐはＢＯＣであり、該アミンはＮ−メチルベンジルアミンであり、これのより好ましい実施態様では、得られる式Ｃ化合物、（ｔｅｒｔ−ブチル（ＲＳ）−２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバメート）を、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸及びトリエチルシランによって処理し、続いて、水性仕上げ処理して、（ＲＳ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミドを得る。特に好ましい実施態様では、ＲｐはＢＯＣであり、該アミンはＮ−メチルベンジルアミンであり、これのより好ましい実施態様では、得られる光学的富化式Ｃ化合物、（ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバメート）をプロパン−２−オール中で濃塩酸によって処理し、続いて、プロパン−２−オールとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとの混合物から（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミド塩酸塩１水和物を有利に沈殿させて、光学的富化の度合いを有益に上昇させる。
例えば、該アミド（例えば、（ＲＳ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミド）を適当な溶媒（例えば、酢酸エチル）中でジ（ｏ−トルオイル）−Ｌ−酒石酸によって処理して、ジ（ｏ−トルオイル）−Ｌ−酒石酸塩、例えば、（ＲＳ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミドを得ることによって、該フェニルグリシンアミドの塩を調製することができる。該フェニルグリシンアミドの酒石酸塩を分解して、アミドを得て、これをその塩酸塩として精製することができる。
他の実施態様では、式Ｃで示されるラセミ化合物を、例えばメタノール及びエタノールのような適当な溶媒から、該エナンチオマーの１つを、光学的富化キラル酸（これの多くの例は当該技術分野で知られている）によるその塩として選択的に沈殿させて分割することができる。このような光学的富化キラル酸は、自然発生的又は又は合成的でありうる。沈殿する塩は水和物又は溶媒和物でありうる。
好ましい実施態様では、（ＲＳ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミドを、メタノール中２０℃で、ジ（ｏ−トルオイル）−Ｌ−酒石酸によって処理する。沈殿した塩を濾過し、メタノールによって洗浄し、次に乾燥させて、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミド・ジ（ｏ−トルオイル）−Ｌ−酒石酸塩を９２．７％ｄ．ｅ．（キラルＨＰＬＣ）で得る。この物質を熱メタノール中で再スラリー化し、濾過し、洗浄し、乾燥させて、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミド・ジ（ｏ−トルオイル）−Ｌ−酒石酸塩を９９％ｄ．ｅ．（３７％総収率）で得る。
上記実施態様に述べたように形成されたジアステレオマー富化塩を分解して、光学的富化遊離アミンＣ、例えば（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミドを得ることができ、これをそのままの結晶化によって、又は例えば、プロパン−２−オールとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとの混合物から（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミド塩酸塩の沈殿のような、適当な溶媒の存在下でのアキラル酸による塩の形成によって、有利に精製することができる。
他の実施態様では、式Ｃのラセミ化合物を、例えば上述したように調製された（ＲＳ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミド・ジ（ｏ−トルオイル）−Ｌ−酒石酸塩のような、光学的富化キラル酸によるその塩の、適当な溶媒からの選択的再結晶化によって分割して、ジアステレオマー富化塩、例えば（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミド・ジ（ｏ−トルオイル）−Ｌ−酒石酸塩を得ることができる。これらの塩の分解によって、式Ｃの光学的富化遊離アミンを得て、これを塩酸塩、例えば（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミド塩酸塩として有利に単離して、用いることができる。
他の実施態様では、光学的富化化合物Ｃが好ましい場合に、化合物Ｃの望ましくないエナンチオマーをラセミ化によって再循環することができる。より好ましい実施態様では、上記分割からの母液に、触媒量のカルボニル化合物、例えば２−クロロベンズアルデヒドの存在下で還流させることによって、ラセミ化を適用し、このようにして、化合物Ｃの望ましいエナンチオマー、例えば（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミド・ジ（ｏ−トルオイル）−Ｌ−酒石酸塩を含有するジアステレオマー富化塩の９２％ｄ．ｅ．による二次回収物の、初期エタノール性母液中溶質の約５０％収率での単離を可能にする。さらにより好ましい実施態様では、生成物の一次回収物の単離の前に、適当な溶媒中での分割中に適当な温度及び濃度においてｉｎ−ｓｉｔｕで触媒ラセミ化を行なう；この“動的分割(dynamic resolution)”は、従来の塩分割によって得られる５０％より顕著に大きい、生成物の一次回収物収率を可能にする。動的分割は当該技術分野で知られているが、決して些細ではなく、高度に基質依存性(substrate dependant)であると見なされる。
式Ｃで示される光学的富化化合物の調製方法のさらに他の実施態様では、ホモキラルアミノ酸、例えば、（Ｓ）−Ｌ−２−フェニルグリシンを、当該技術分野で周知の方法を用いて、対応するＮ−カルボキシ無水物(N-carboxyanhydride)、例えば（Ｓ）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２，５−ジオンに転化させ、これを次にアミン、例えばＮ−メチルベンジルアミンと一緒にすることができる。得られる混合物に次に水性仕上げ処理を施して、光学的富化アミノアミド、例えば（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミドを得て、これをそのまま、又は適当な塩として精製することができる。
本発明はまた、式２化合物の調製方法であって、（ａ）式Ａで示される化合物と、式Ｂ２：
Figure 0004139325
 で示される化合物との間にアミド結合を形成し；（ｂ）工程（ａ）の生成物と、式Ｃで示される化合物との間にアミド結合を形成することを含む方法にも関する、上記式において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｌｃ、ｙ、Ａ及びＣは上記で定義した通りである。
本発明はまた、式２化合物の調製方法であって、式ＡＢ２：
Figure 0004139325
 で示される化合物と、式Ｃで示される化合物との間にアミド結合を形成することを含む方法にも関する、上記式において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びｙは上記で定義した通りである。
本発明はまた、式１ｂ［式中、Ｘ１はＳ又はＯである］で示される化合物の調製方法であって、（ａ）式ＡＢ３：
Figure 0004139325
 ［式中、Ｘ１はＳ又はＯである］
で示される化合物と、式Ｃで示される化合物との間にアミド結合を形成し、（ｂ）工程（ａ）の生成物と、式Ｃで示される化合物との間にアミド結合を形成することを含む方法にも関する、この場合、式Ａ化合物及び式Ｃ化合物は上記で定義した通りである。
本発明はまた、式１ｂ［式中、Ｘ１はＳ又はＯである］で示される化合物の調製方法であって、（ａ）式Ｂ３で示される化合物と、式Ｃで示される化合物との間にアミド結合を形成し、（ｂ）工程（ａ）の生成物と、式Ａで示される化合物との間にアミド結合を形成することを含む方法にも関する、この場合、Ａ、Ｂ３及びＣは上記で定義した通りである。
式１、１ｂ及び２で示される化合物、それらの多様な実施態様及び合成先駆体又は中間体を含めた、本明細書に開示する化合物の調製方法が非限定的であり、単なる例示であることを理解すべきである。
本発明の化合物は、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害剤として有用である。
“式１化合物（単数又は複数）”、“式１ｂ化合物（単数又は複数）”、“式２化合物（単数又は複数）”等なる用語は、本明細書で定義するような式１（又はそれぞれ式１ｂ又は式２）で示される化合物、並びに各々がこれらの式によって定義される化合物の特に好ましい実施態様である、本明細書に挙げる又は例示する化合物を含めた、このような化合物の実施態様、好ましい実施態様、より好ましい実施態様及び特に好ましい実施態様の全てを包含する。“本発明の化合物”なる言及は、式１、式１ｂ又は式２（これらの用語は上記で定義される通りである）で示される化合物のいずれをも包含する意味である。したがって、本明細書に記載する本発明の組成物、工程及び方法の実施態様、好ましい実施態様、より好ましい実施態様又は特に好ましい実施態様、並びに本発明の化合物の塩、多形体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び同位体標識誘導体に関する実施態様のいずれかに関連した、“本発明の化合物”なる言及は、上記で定義したような式１（又はそれぞれ式１ｂ又は式２）で示される化合物のいずれにも、即ち、該化合物、特に、本明細書に挙げる又は例示する化合物の実施態様、好ましい実施態様、より好ましい実施態様又は特に好ましい実施態様のいずれにも関するように意図される。
本発明はまた、本発明の化合物の塩、多形体、溶媒和物及び水和物、並びに本発明の化合物の各々の合成先駆体の塩、多形体、溶媒和物及び水和物にも関する。本発明は、図１、３、４及び５のいずれにも示すものと実質的に同じであるＸ線粉末回折図を有する式１化合物［式中、Ｒ１〜Ｒ８は上記で定義した通りである］の多形体に関する。回折図の形成において若干のノイズレベルが固有である、即ち、強度のピークが、当該技術分野で周知の方法によってバックグラウンドから差別されることを理解すべきである。好ましい実施態様では、該化合物は（Ｓ）−Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドであり、Ｘ線粉末回折図は、図１に示すものと実質的に同じである。より好ましい実施態様では、該化合物は、図１に示すＸ線粉末回折図における最高強度のピークの少なくとも１０個に関して２−θ値と実質的に同じである２−θ値にピークを有するＸ線粉末回折図を有する。
１実施態様では、本発明の化合物は、図２に示すものと実質的に同じである示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフィルを有する、式１化合物の多形体である。好ましい実施態様では、該化合物は（Ｓ）−Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドである。より好ましい実施態様では、該化合物は、図２に示すものと実質的に同じである、熱吸収開始温度、ピーク温度及び特徴的な形状を示す。
本明細書で用いる“製薬的に受容される塩（単数又は複数）”なる用語は、他に指定しない限り、本発明の化合物中に存在しうる酸性基又は塩基性基の塩を包含する。例えば、製薬的に受容される塩は、カルボン酸基のナトリウム、カルシウム及びカリウム塩、並びにアミノ基の塩酸塩を包含する。アミノ基の他の製薬的に受容される塩は、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）及びｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）である。このような塩の調製は以下に記載する。
本質的に塩基性である、本発明の化合物は、種々な無機酸及び有機酸によって非常に多様な塩を形成することができる。本発明のこのような塩基性化合物の製薬的に受容される酸付加塩の調製に用いることができる酸は、無毒性の酸付加塩、即ち、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩(gentisinate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩(glucaronate)、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモエート（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩のような、薬理学的に受容されるアニオンを含有する塩を形成する酸である。
本質的に酸性である、本発明の化合物は、種々な薬理学的に受容されるカチオンによって塩基塩を形成することができる。このような塩の例は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、及び特にナトリウム塩及びカリウム塩を包含する。本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを含有する薬剤組成物、及び増殖性障害又は増殖した異常な細胞の、本発明の化合物のプロドラッグを投与することによる治療方法をも包含する。遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を有する、本発明の化合物は、プロドラッグへ転化されることができる。プロドラッグは、アミノ酸残基又は２個以上（例えば、２個、３個若しくは４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミド又はエステル結合を介して化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基又はカルボン酸基に共有結合している化合物を包含する。アミノ酸残基は、非限定的に、３文字記号によって通常表示される、２０種類の天然生成アミノ酸を包含し、さらに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンをも包含する。この他のタイプのプロドラッグも包含される。例えば、遊離カルボキシル基がアミド又はアルキルエステルとして誘導体化される可能性がある。遊離ヒドロキシ基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１１５に略述されているように、非限定的にヘミスクシネート、ホスフェート・エステル、ジメチルアミノアセテート及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを包含する基を用いて誘導体化されうる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメート・プロドラッグも、ヒドロキシ基のカーボネート・プロドラッグ、スルホネート・エステル及びスルフェート・エステルと同様に、包含される。アシル基が、非限定的にエーテル、アミン及びカルボン酸官能基(functionalities)を包含する基によって任意に置換されるアルキルエステルでありうる、又はアシル基が上述したようにアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしての、ヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載されている。遊離アミンは、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化されることもできる。これらのプロドラッグ部分の全ては、非限定的にエーテル、アミン及びカルボン酸官能基を包含する基を組み込むことができる。
以下で述べるような、他の脂質低下薬、例えばＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡシンテターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、スクワレンシンテターゼ阻害剤等との、ある一定の複合療法では、本発明の化合物はさらに、他の抗癌剤に加水分解可能な結合した式１化合物を含むプロドラッグを含むことができる。例えば、ジエステル結合が、このために特に有用である、即ち、該プロドラッグは、Ａ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｌ１−Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ２［式中、Ａ１及びＡ２は２種類の作用剤であり、Ｌ１は例えばメチレン又は他の（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基（単独で又はさらにフェニル若しくはベンジル基を含む）のようなリンカーである］の形態である。該２種類の作用剤は両方とも本発明の化合物であることができるか、又は１つは、本明細書に述べるように、治療に、例えば肥満に有用な別の作用剤であることができる。例えば、米国特許４，３４２，７７２（β−ラクタマーゼ阻害剤にジエステル結合したペニシリン）を参照のこと。したがって、１つの有効なカルボン酸基を有する本発明の化合物は、本発明によって包含される、本発明化合物の複合プロドラッグを製造する１つのみの好都合な手段を提供する。典型的に、胃腸管の酸性状態、又はその細胞中に局在する酵素は、該プロドラッグの加水分解を惹起して、両方の作用剤を放出する。
本発明のある一定の化合物は不斉中心を有するために、種々なエナンチオマー形で存在する。本発明化合物の全ての光学異性体及び立体異性体並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内に入ると見なされる。本発明化合物に関して、本発明は、ラセメート、１種類以上のエナンチオマー形、１種類以上のジアステレオマー形、又はこれらの混合物の使用を包含する。本発明化合物の一部は、例えばケト−エノール互変異性体を包含する互変異性体としても存在しうる。本発明は、全てのこのような互変異性体及びそれらの混合物の使用に関する。
さらに、幾つかの化合物は多形を示すことができる。本発明が、上記状態の治療に有用な性質を有する、ありとあらゆるラセミ体、光学活性体、多形体及び立体異性体形又はこれらの混合物を包含することを理解すべきであり、如何にして光学活性形を調製するか（例えば、再結晶手法によるラセミ体の分割によって、光学活性出発物質からの合成によって、キラル合成によって、又はキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離によって）、及び本明細書に挙げる状態の治療に対する効果を、本明細書の以下に述べる標準試験方法によって如何にして評価するかは当該技術分野で周知である。
本発明はまた、通常天然に見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子によって１個以上の原子が置換されている事実以外は、式１、式１ｂ及び式２で示される化合物と同じである、同位体標識された本発明化合物にも関する。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例は、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。上記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物及び前記化合物の製薬的に受容される塩は、本発明の範囲内である。本発明のある一定の同位体標識化合物、例えば３Ｈ又は１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布分析に有用である。トリチウム化、即ち、３Ｈ及び炭素−１４、即ち、１４Ｃ同位体は、それらの調製及び検出の容易さのために、特に好ましい。さらに、例えばジュウテリウム、即ち、２Ｈのような重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加又は必要投与量の減少から生じる、ある一定の治療上の利益を与えることができるので、情況によっては好ましいと考えられる。本発明の同位体標識化合物は一般に、以下のスキーム及び／又は実施例に開示する手段を、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いて実施することによって、調製することができる。
次の選択された官能基の定義及びそれらの例は、本明細書及び特許請求の範囲を通して用いられ、例示のために、限定のためではなく提供される。
“アルキル”なる用語は、直鎖及び分枝鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の幾つかの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルである。
“シクロアルキル”なる用語は、少なくとも１つの環又は環状構造を含む、直鎖及び分枝鎖の両方の飽和炭化水素基を意味し、他に指定しない限り、単環状である。シクロアルキル基の幾つかの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。シクロアルケニル基の幾つかの例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルを包含する。
“ビシクロアルキル”なる用語は、任意に１つ以上の二重又は三重結合を含有し、少なくとも２つの環又は環状構造を含み、該環状構造が１つ以上の共通炭素原子を含有しうる、
直鎖及び分枝鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する、即ち、架橋二環状及びスピロ二環状基を包含する。ビシクロアルキル基は好ましくは、５〜１２員、より好ましくは６〜１０員を含有する。好ましくは、ビシクロアルキル基の各環は、３〜６員を含有する。ビシクロアルキル基の例は、スピロ［４．５］デシルである。この出願において、“架橋(bridged)”なる用語は、任意の二環状基に関する場合に、２環が少なくとも２つの共通原子を共有することを意味し；共有された原子は当該技術分野において“架橋頭(bridgehead)”原子として知られる。対照的に、スピロ二環状基は、その２環が唯一の架橋頭原子のみを共有する二環状基である。ビシクロアルキル基の幾つかの他の例は、ノルボルニル、ノルボルネニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシルである。ビシクロアルキル基は、他の基へのそれらの結合に関して、又はそれらの置換基に関して例えばシス、トランス、エンド、エキソのような、任意の有効な立体配座でありうる。
“アルケニル”なる用語は、少なくとも２個の炭素を含有する、直鎖及び分枝鎖の両方の不飽和炭化水素基を意味する。アルケニル基の幾つかの例は、エテニル、プロペニル及びイソブテニルである。
“アルキニル”なる用語は、２個の炭素原子の間に少なくとも１個の三重結合を含有する、直鎖及び分枝鎖の両方の炭化水素基を意味する。アルキニル基の幾つかの例は、エチニル及びプロピニル、例えばプロピン−１−イル、プロピン−２−イル及びプロピン−３−イルである。
“アルコキシ”なる用語は、酸素原子を介して結合する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味する。アルコキシ基の幾つかの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ及びヘプトキシである。
“アシル”なる用語は、カルボニル基を介して結合する直鎖又は分枝鎖のいずれかの炭化水素部分を意味する。アシル基の幾つかの例は、アセチル、プロピオニル、ブチリル及びイソブチリルである。
“ハロゲン”又は“ハロ”なる用語は、他に指定しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード基を意味する。
本明細書で用いる“ハロアルキル”なる用語は、他に指定しない限り、１個以上の炭素原子上で、１個以上のハロ基によって置換されたアルキル基を意味する。好ましくは、例えばハロアルキルは、ジクロロメチル基又はモノハロ置換炭化水素を含む炭化水素のような、１〜３個のハロ基を含む。
“ペルフルオロ”なる用語は、特定の炭化水素基に関連して用いる場合に、その個々の水素原子がフッ素原子で置換されている、好ましくは、その個々の水素原子の全てがフッ素によって置換されている置換基を包含するような意味である。ペルフルオロ基の幾つかの例は、トリフルオロメチル（ペルフルオロメチル）、ペンタフルオロエチル（ペルフルオロエチル）及びヘプタフルオロプロピル（ペルフルオロプロピル）である。
“アルコキシカルボニル”なる用語は、カルボニル基を介して結合するアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニル基の幾つかの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル及びブトキシカルボニルである。
“アルキルチオ”なる用語は、硫黄原子を介して結合するアルキル基を意味する。アルキルチオ基の幾つかの例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ及びヘキシルチオである。
“アルキルアミノ”なる用語は、窒素原子を介して結合し、該窒素が非置換であるアルキル基を意味する、即ち、該基はアルキル−ＮＨ−である。アルキルアミノ基の幾つかの例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ及びイソブチルアミノである。
“ジアルキルアミノ”なる用語は、窒素原子が２個の独立したアルキル基、Ｒａ及びＲｂで置換されているアルキルアミノ基、即ち、−Ｎ（ＲａＲｂ）を意味する。ジアルキルアミノ基の幾つかの例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ及びジイソプロピルアミノ、並びにＮ−メチル−Ｎ’−エチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ’−プロピルアミノ及びＮ−プロピル−Ｎ’−イソプロピルアミノである。
アシルオキシ基の幾つかの例は、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシを包含し、さらに、例えばベンゾイルオキシのように、環状置換基を組み込むようなラジカルをも包含する。
本明細書で用いる“ハロアルコキシ”なる用語は、他に指定しない限り、“ハロアルキル”が上記で定義した通りである、−Ｏ−ハロアルキル基を意味する。ハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシである。
本明細書で用いる“アリール”なる用語は、他に指定しない限り、例えばフェニル又はナフチルのような、１個の水素の除去によって芳香族炭化水素から誘導される有機ラジカルを意味する。アリールは最も好ましくはフェニルである。ナフチル基が、任意の位置を介して、即ち、ナフタ−１−イル、ナフタ−２−イル、ナフタ−３−イル、ナフタ−４−イルのように、結合することができることを理解すべきである。
本明細書で用いる“ヘテロサイクリル”及び“複素環式”なる用語は、他に指定しない限り、Ｏ、Ｓ及びＮから各々選択される１個以上のヘテロ原子を含有し、複素環基の各環が３〜８個の原子を有する非芳香族（飽和又は不飽和）単環状及び多環状基を意味する。
好ましくは、本発明の複素環基は単環状又は二環状である。
単環状複素環基は、４原子のみを有する環を包含する；好ましくは、単環状複素環基は４〜８員、より好ましくは４〜６員、最も好ましくは５又は６員を含有する。４員複素環基の例は、アゼチジニル（アゼチジンに由来）であり、５員複素環基の例は、イミダゾリジニルであり、６員複素環基の例は、ピペリジニルである。単環状複素環基の他の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル及びイミダゾリニルである。単環状複素環基の他の例は、アザシクロヘプタン及びアザシクロオクタンを包含する。好ましい単環状複素環基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリノである。単環状複素環基は、本明細書では、“ヘテロモノサイクリル”と呼ぶこともありうる。
二環状複素環基は、本明細書では、“ヘテロ二環状”又は“ヘテロビサイクリル”と呼ぶこともあり、本明細書で用いる、これらの両方は、２環を含有する複素環基を意味し、縮合環二環状、架橋二環状及びスピロ二環状基を包含する。ヘテロ二環状基は、好ましくは５〜１２員、より好ましくは６〜１０員を含有する。好ましくは、ヘテロ二環状基の各環は３〜６員を含有する。ヘテロ二環状基の例は、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシルである。ヘテロ二環状基の幾つかの他の例は、アザビシクロヘキシル、例えば３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロヘプチル、例えば２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル及びアザビシクロオクチルを包含する。
本明細書で用いる“ヘテロアリール”なる用語は、５〜１２原子を含み、Ｏ、Ｓ及びＮから各々選択される１個以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基を意味し、該ヘテロアリール基の各環は３〜８原子を含有する。本発明のヘテロアリール基は、他に指定しない限り、１環又は１環より多くを含有することができる、即ち、これらは単環状であるか、又は多環状基のうちの少なくとも１環が芳香族である限り、多環状、例えば二環状であることができる。好ましくは、本発明のヘテロアリール基は単環状又は二環状である。好ましくは、ヘテロアリール基の各環は１又は２個のヘテロ原子を含有する。単環状ヘテロアリール基は、好ましくは５〜８員、より好ましくは５又は６員を含有する。好ましくは、２個のヘテロ原子を含有する単環状ヘテロアリール基は２窒素原子、１窒素原子と１酸素原子、又は１窒素原子と１硫黄原子を含有する。単環状ヘテロアリール基の幾つかの例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チオフェニル（本明細書の以下では、“チエニル”と呼ぶ）、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル及びフラザニル（即ち、２，５−ジアザ−フラニル）である。単環状ヘテロアリール基のなかで好ましいのは、チエニル、フリル及びピリジニルである。より好ましい単環状ヘテロアリール基はチエン−２−イル、フラ−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルである、即ち、それぞれ、２−又は３−炭素を介して結合する。特に好ましい単環状ヘテロアリール基はピリジルである。本出願で用いる“ピリジル”なる用語は、他に指定しない限り、２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジルである、即ち、任意の有効な炭素原子を介して結合するピリジルである。
多環状ヘテロアリール基は好ましくは二環状であり；二環状ヘテロアリール基は好ましくは９又は１０員を含有する。ヘテロアリール基の幾つかの例は、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プテリジニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、クロマニル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノオキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。
上記複素環基及びヘテロアリール基は、Ｃ−結合又はＮ−結合が可能である場合には、Ｃ−結合又はＮ−結合することができる。例えば、ピロリルはピロル−１−イル（Ｎ−結合する）又はピロル−３−イル（Ｃ−結合する）であることができる。本発明の複素環基はさらに、１個以上のオキソ部分で置換された環系をも包含する。
本明細書で用いる“治療する(treating)”なる用語は、他に指定しない限り、このような用語が適用される障害若しくは状態又はこのような障害若しくは状態の１つ以上の症状の進行を反転させる、軽減する、抑制する、或いは該障害若しくは状態を予防することを意味する。本明細書で用いる“治療(treatment)”なる用語は、他に指定しない限り、“治療する”が直前で定義された通りであるような、治療するという行為を意味する。
本発明はさらに、式１化合物及び製薬的に受容されるキャリヤーを含む薬剤組成物に関する。該薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、ピル、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液としての経口投与に適した形、滅菌溶液、懸濁液若しくはエマルジョンとしての非経口注射に適した形、軟膏若しくはクリームとしての局所投与に適した形、又は座薬としての直腸投与に適した形でありうる。該薬剤組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位投与形でありうる。該薬剤組成物は、慣用的な製薬的キャリヤー又は賦形剤及び、有効成分としての本発明による化合物を包含する。さらに、該薬剤組成物は、他の医薬的又は製薬的作用剤、キャリヤー、アジュバント等を包含することができる。
適当な製薬的キャリヤーは、不活性な希釈剤又は充填剤、水及び種々な有機溶媒を包含する。薬剤組成物は、必要な場合には、例えばフレーバー剤、結合剤、賦形剤等のような付加的成分を含有することができる。したがって、経口投与のためには、例えばクエン酸のような、種々な賦形剤を含有する錠剤を、例えばデンプン、アルギン酸及びある一定の複合シリケート(complex silicates)のような種々な崩壊剤、及び例えばスクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような結合剤と共に用いることができる。さらに、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤が、錠剤製造のために、しばしば有用である。同様なタイプの固体組成物を、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルに用いることもできる。このために好ましい物質は、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールを包含する。経口投与のために水性懸濁液又はエリキシル剤が望ましい場合には、その中の活性化合物に、種々な甘味剤又はフレーバー剤、着色剤又は染料、必要な場合には、乳化剤又は懸濁化剤を、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン又はこれらの組み合わせのような希釈剤と共に組み合わせることができる。
典型的な非経口投与形は、滅菌水溶液中、例えばプロピレングリコール水溶液又はデキストロース水溶液中の活性化合物の溶液又は懸濁液を包含する。このような投与形は、必要な場合には、適当に緩衝化することができる。本発明の水性組成物は、添加剤及び他の治療剤を包含する他の製薬的に受容される溶質を、必要に応じて、含むことができる。適当な添加剤は、当該技術分野で周知の添加剤であり、非限定的に、酸化防止剤、抗菌剤、界面活性剤、キレート化剤、糖及び保存剤を包含する。本発明の水性組成物は注射によって投与することができ、注射は筋肉内、静脈内、又は好ましくは皮下であることができる。約０．５μｇ／Ｋｇ／日〜約１０μｇ／Ｋｇ／日、好ましくは約１μｇ／Ｋｇ／日〜約５μｇ／Ｋｇ／日の投与量を用いることができる。
特定の量の活性化合物を含む、種々な薬剤組成物の調製方法は、当業者に知られているか、又は明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ ＭＤ，２０ｔｈ ｅｄ．２０００を参照のこと。
本発明の化合物は単独で投与されることができるが、一般には、当該技術分野で知られ、予定の投与経路及び標準製薬技法(standard pharmaceutical practice)に関して選択される、適当な製薬的賦形剤（単数又は複数種類）、希釈剤（単数又は複数種類）又はキャリヤーとの混合物として投与される。適当である場合には、“補助”剤をも加えることができ、このような補助剤は、保存剤、酸化防止剤、フレーバー又は着色剤を包含する。本発明の化合物は、治療の必要性に応じた、特定の投与経路及び放出プロフィルの特異性に依存して、即時放出、遅延放出、調整放出(modified release)、持続放出、パルス化放出又は制御放出を生じるように製剤化されることができる。
本発明の化合物は、例えば、非限定的に、次の経路：獣医学及び製薬用途のために当該技術分野で周知である形態（参照）で、経口（頬側、舌下等を包含する）投与されることができる。この場合の“経口”は、投与の経口形式を意味し、これらの投与形は、動物に、経口消費するように、即ち、食餌上、飲用流体中で明白に与えられる、口腔中に直接入れられる、又は自由選択消費するように与えられる。本発明では、“動物”なる用語は、ホメオスタティック機構を有する動物界の温血動物を包含し、哺乳動物及び鳥類、好ましくはコンパニオン動物及び家畜動物、並びにヒトを包含する。コンパニオン動物の幾つかの例は、犬科、例えばイヌ、猫科、例えばネコ、及びウマである；家畜動物の幾つかの例は、ブタ、ウシ、ヒツジ等である。好ましくは、動物は哺乳動物である。より好ましくは、哺乳動物はコンパニオン動物又は家畜動物である。
典型的な経口固体形は、錠剤、粉末、多粒子製剤（顆粒）、カプセル剤、チュー(chew)、トローチ剤、フィルム、パッチ等を包含しうる。典型的な経口液体（半固体及びコロイドを包含する）形は、溶液、エリキシル剤、ゲル、スプレイ、液体充填チュー(liquid-filled chews)等を包含しうる。活性剤が液体又は半固体キャリヤー相中に懸濁している、他の経口形、例えば懸濁液も用いることができる。
本発明の化合物のために好ましい経口固体形、液体形又は懸濁液形は、動物への投与にフレキシビリティを与える形態であり、この場合には、投与方法が容易であり、投与量は、療法の必要性に応じて、正確にかつフレキシビリティに調節されることができる。このような形態の例は、錠剤製剤、溶液（及び本明細書に記載する溶液と同様な形態）、及び懸濁液を包含する。これらの例では、投与量を経口投与のために容易に調節することができる。特に、溶液及び懸濁液に関しては、適当な計量系（即ち、目盛り付き注射器等）の使用が、投与量の調節に高度なフレキシビリティを提供して、必要な投与量が変化する、大きさの異なる動物種へ又は異なる動物種若しくは系統への投与を容易にする。さらに、前記形態へのフレーバー剤／美味作用剤(flavoring/palatability agents)及び／又はテクスチャ・エンハンサー(texture enhancer)の使用が、動物の受容及び服薬遵守を促進することができ、このことは、動物に慢性的に投薬する場合に、特に有利でありうる。
本発明の化合物は、非経口経路によっても投与することができる。これに関連して、非経口的なる用語は、口腔を介さない薬物投与の全ての経路を意味する。好ましくは、本発明の化合物のために、非経口経路は、局所及び経皮、直腸、膣、鼻腔、吸入、及び注射可能物質（即ち、針及び針無し方法による皮膚バリヤーの透過を必要とする投与形式、インプラント及びレザバー(reservoir)を包含する）を包含しうる。これらの投与経路のための製剤は、標準の製薬及び獣医学技法に従って、慣用的方法で調製することができ、これらの具体的な例を本明細書に記載する。
本発明の化合物の特に好ましい組成物は、経口固体形を含み、これの例は以下に挙げるが、好ましくは、錠剤、粉末又は顆粒であり、これらは典型的に活性剤（単数又は複数種類）のみを、又は好ましくはアジュバント／賦形剤と組み合わせて含有する。
本発明の１実施態様では、薬剤組成物は、典型的に製剤の５０％（重量で）未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは約２．５重量％の量での本発明の化合物（本明細書では“活性物質(the active)”とも呼ぶ）及び製薬的に受容されるキャリヤーを含む。好ましい実施態様では、製剤の主要な部分は、充填剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤及び任意にフレーバーを含む。これらの賦形剤の組成は、当該技術分野で周知である。本発明の１実施態様では、好ましい充填剤／希釈剤は、下記成分：アビセル、マンニトール、ラクトース（全ての形）、デンプン、及びリン酸二カルシウムの２種類以上の混合物を含む。組成物の好ましい実施態様では、充填剤／希釈剤混合物は、典型的に、製剤の９８％未満（重量で）、好ましくは９５％未満、例えば９３．５％を占める。好ましい実施態様では、崩壊剤は、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ、ＥｘｐｌｏｔａｂＴＭ、デンプン及びラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）（湿潤剤としても知られる）を包含する。より好ましい実施態様では、充填剤／希釈剤混合物の量は、通常、組成物の１０％未満（重量で）、好ましくは５％未満を占める；特に好ましい実施態様では、該量は約３％である。特に好ましい実施態様では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。これの好ましい実施態様では、ステアリン酸マグネシウムは、製剤の約５％未満の量で、好ましくは約３％未満、より好ましくは約１％の量で存在する。好ましくは、滑沢剤は、製剤の６０％未満、好ましくは４０％未満、最も好ましくは、約１０％〜約２０％を占める。本発明の化合物の錠剤製剤の特に好ましい実施態様を表１０に示す。
本発明の組成物は錠剤を包含する。好ましい実施態様では、錠剤を直接圧縮成形又は湿式、乾式若しくはメルト顆粒化、メルト凝固法及び押出成形から選択される方法によって
製造する。他の実施態様では、本発明の組成物の錠剤コアは単層又は多層（単数又は複数）であることができ、当該技術分野で知られた適当なオーバーコートで被覆することができる。
本発明の化合物の経口液体形は、好ましくは、活性化合物が完全に溶解している溶液である。１実施態様では、該溶液は活性物質及び、経口投与に適した、製薬的に先例のある溶媒(pharmaceutically precedented solvents)を含む。好ましい実施態様では、溶媒は、本発明の化合物が良好な溶解性を示す溶媒である。より好ましい実施態様では、溶液は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、食用油並びにグリセリル−及びグリセリド−ベース系(glyceryl-and glyceride-based system)から選択される溶媒を含む。より好ましい実施態様では、グリセリル−及びグリセリド−ベース系は、Ｃａｐｔｅｘ３５５ＥＰ、Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＧＴＣ／Ｃ、又はＬａｂｒａｆａｃ ＣＣ、トリアセチン、Ｃａｐｍｕｌ ＣＭＣ、Ｍｉｇｙｏｌｓ（８１２、８２９、８４０）、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ、Ｐｅｃｅｏｌ及びＭａｉｓｉｎｅ３５−１から選択される作用剤を含む。これらの作用剤の正確な組成及び商業的入手源は、表１１に示す。これらの溶媒は、通常、製剤の主要な部分、即ち、５０％より大きい（重量で）、好ましくは８０％より大きい、例えば９５％、より好ましくは９９％より大きい部分を占める。好ましい実施態様では、溶液はさらに、アジュバント又は添加剤を含む。これの好ましい実施態様では、添加剤又はアジュバントは、味遮蔽剤(taste-mask agent)、美味作用剤、フレーバー剤、酸化防止剤、安定剤、テクスチャ調整剤、粘度調整剤又は可溶化剤である。
他の実施態様は、本発明の化合物の好ましい経口液体形の調製方法である（薬剤組成物項を参照のこと）、この方法では、個々の好ましい成分を、溶解速度に有利であるようなやり方で、好ましい温度範囲において、任意に機械的又は超音波撹拌しながら、一緒にする。
本発明の化合物は、恐らくＭＴＰの阻害によって、Ａｐｏ Ｂ分泌を阻害する又は減少させるが、他の機構が関与することも考えられうる。該化合物は、Ａｐｏ Ｂ、血清コレステロール及び／又はトリグリセリドのレベルが上昇する疾患状態又は容態のいずれをも治療するのに有用である。したがって、本発明の組成物は、アテローム硬化症、膵炎、肥満、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症及び糖尿病を包含する状態の治療に有用である。したがって、本発明は、その立体異性体、製薬的に受容される塩及び溶媒和物を含めた、本発明の化合物の治療有効量を、製薬的に受容されるキャリヤー又は希釈剤と共に含む薬剤組成物を提供する。
本発明はまた、Ａｐｏ Ｂ分泌の阻害又は低減を必要とする動物におけるＡｐｏ Ｂ分泌を阻害又は低減する方法であって、本発明の化合物、その立体異性体、製薬的に受容される塩又は溶媒和物のＡｐｏ Ｂ分泌阻害又は低減量を投与することを含む方法にも関する。本発明はさらに、アテローム硬化症、膵炎、肥満、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症及び糖尿病から選択される状態の治療方法であって、このような治療を必要とする動物に、式１（又は式１ｂ若しくは２）の化合物又はその立体異性体、製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。上記状態の好ましいサブグループは、アテローム硬化症、肥満、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症及び糖尿病である。
１態様では、本発明は、糖耐性障害、インスリン耐性、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）及び非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ又はＩＩ型）を包含する糖尿病の治療に関する。糖尿病の治療には、例えば神経障害、腎症、網膜症又は白内障のような、糖尿病合併症も包含される。
糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、インスリン耐性、糖耐性障害、又は例えば神経障害、腎症、網膜症又は白内障のような糖尿病合併症のいずれかを有する動物に、本発明の化合物の治療有効量を投与することによって、糖尿病を治療することができる。本発明の化合物を、糖尿病の治療に用いることができる他の作用剤と共に投与することによって、糖尿病を治療することも考えられる。好ましくは、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。より好ましくは、動物は猫科であり；さらにより好ましくは、該猫科はネコである。
したがって、本発明はさらに、ＩＩ型糖尿病の治療を必要とする動物におけるＩＩ型糖尿病の治療方法であって、該動物に、式１化合物又はその立体異性体、製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、ＩＩ型糖尿病の治療を必要とする動物におけるＩＩ型糖尿病の治療方法であって、該動物に、式１化合物又はその立体異性体、製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量を、該動物におけるＩＩ型糖尿病を治療することができる１種類以上の付加的な作用剤と共に投与することを含む方法を提供する。
糖尿病の治療に用いることができる代表的な作用剤は、インスリン及びインスリン類似体（例えば、ＬｙｓＰｒｏインスリン）；ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリノトロピン）及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２；スルホニル尿素及び類似体；クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トルアザミド、アセトヘキサミド、Ｇｌｙｐｉｚｉｄｅ（登録商標）、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニド：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン；α２−アンタゴニスト及びイミダゾリン；ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン；他のインスリン分泌促進薬：リノグリリド、Ａ−４１６６；グリタゾーン；シグリタゾーン、ピオグリタゾーン、エングリタゾーン、トログリタゾーン、ダルグリタゾーン、ＢＲＬ４９６５３；脂肪酸酸化防止剤：クロモキシル(clomoxir)、エトモキシル(etomoxir)；α−グルコシダーゼ阻害剤：アカルボース(acarbose)、ミグリトール(miglitol)、エミグリテート(emiglitate)、ボグリボース(voglibose)、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース(camiglibose)、ＭＤＬ−７３，９４５；β−アゴニスト：ＢＲＬ−３５１３５、ＢＲＬ−３７３４４、Ｒｏ１６−８７１４、ＩＣＩ Ｄ７１１４、ＣＬ３１６，２４３；ホスホジエステラーゼ阻害剤：Ｌ−３８６，３９８；脂質降下薬：ベンフルオレックス；肥満抑制薬：フェンフルラミン及びオルリスタット(orlistat)；バナデート及びバナジウム錯体（例えば、Ｎａｇｌｉｖａｎ（登録商標））及びペルオキソバナジウム錯体；アミリンアンタゴニスト；グルカゴンアンタゴニスト；糖新生阻害剤；ソマトスタチン類似体；脂肪分解抑制薬：ニコチン酸、アシピモックス、ＷＡＧ９９４；並びに例えばＷＯ９６／３９３８５及びＷＯ９６／３９３８４に開示されているようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を包含する。酢酸プラムリンチド(pramlintide acetate)（ＳｙｍｌｉｎＴＭ）及びナテグリニド(nateglinide)も、本発明の化合物と組み合わせることが考えられる。作用剤の任意の組み合わせを上述したように投与することができる。
本発明はまた、哺乳動物における肥満の治療方法であって、このような治療を必要とする動物に、腸ＭＴＰ選択性化合物の有効量を投与することを含む方法にも関する、この場合、腸脂肪吸収の阻害に関する該化合物のＥＤ２５は、血清トリグリセリドの降下に関する該化合物のＥＤ２５よりも少なくとも５倍低い。１実施態様では、腸脂肪吸収の阻害に関する該化合物のＥＤ２５は、血清トリグリセリドの降下に関する該化合物のＥＤ２５よりも少なくとも１０倍低い。他の実施態様では、該化合物は、血清トリグリセリドの降下に関する該化合物のＥＤ２５よりも少なくとも５０倍低い、腸脂肪吸収の阻害に関するＥＤ２５を示す。
他の実施態様では、腸ＭＴＰ選択性化合物は、式１、１ｂ若しくは２で示される化合物、又は式１、１ｂ若しくは２で示される化合物の実施態様、好ましい実施態様、より好ましい実施態様若しくは特に好ましい実施態様である。
本発明では、“選択性”なる用語は、第１アッセイにおける化合物の効果が、第２アッセイにおける同化合物の効果に比べて大きいことを意味する。本発明の上記実施態様では、第１アッセイは、腸脂肪吸収を阻害する本発明の化合物の能力に関するものであり、第２アッセイは、血清トリグリセリドを降下させる該化合物の能力に関するものである。好ましい実施態様では、腸脂肪吸収を阻害する化合物の能力は、該化合物の大きい効果がＥＤ２５の低い絶対（数）値の観察を生じるように、腸脂肪吸収アッセイにおける該化合物のＥＤ２５によって測定される。他の好ましい実施態様では、血清トリグリセリドを降下させる化合物の能力は、血清トリグリセリドアッセイにおける該化合物のＥＤ２５によって測定される。この場合にも、血清トリグリセリド降下アッセイにおける化合物の大きい効果は、ＥＤ２５の低い絶対（数）値の観察を生じる。各アッセイの具体的な例は、以下で提供されるが、腸脂肪吸収の阻害における化合物の有効性を測定することができる、又は血清トリグリセリドの降下における化合物の有効性を測定することができる、如何なるアッセイも本発明によって包含されることを理解すべきである。
特に好ましい実施態様では、腸ＭＴＰ選択性化合物は、式１ｂ［式中、Ｘ１はＮ（Ｒ４）又はＯであり、Ｘ２はＣ（Ｈ）であり；ｍ、ｎ及びｐは全て０であり；Ｒ３はＨ又はＣｌであり；Ｒ４はＣＨ３であり；Ｒ５及びＲ９は両方ともＨであり；Ｒ１０は、４’位においてＣＦ３で置換された（１’〜６’と番号付けされた炭素による）フェニルであるか、又はＲ１０は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；Ｒ６はＨ又はメチルであり、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルであり、この場合ベンジルは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで任意に置換される］で示される化合物である。
本発明の化合物は、他の脂質降下薬を含めた、他の薬剤と共に用いることができる。このような薬剤は、例えば、コレステロール生合成阻害剤及びコレステロール吸収阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及びＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤；ＣＥＴＰ阻害剤；胆汁酸封鎖剤(bile acid sequestrant)；フィブラート(fibrates)；コレステロール吸収阻害剤；ＡＣＡＴ阻害剤、スクワレンシンテターゼ阻害剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤及びナイアシンを包含する。併用療法治療では、本発明の化合物及び他の薬物療法を動物（例えば、ヒト）に慣用的な方法によって投与することができる。
本発明は、下記疾患の治療を必要とする動物におけるアテローム硬化症；高トリグリセリド血症後の膵炎；（１）ＭＴＰ阻害による食物脂肪の吸収低減の発生による、（２）ＭＴＰ阻害によるトリグリセリドの降下による、又は（３）ＭＴＰ阻害による遊離脂肪酸の吸収の低減による高血糖症の治療方法であって、該動物に式１、１ｂ又は２で示される化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、（ａ）治療有効量の第１化合物、前記第１化合物は請求項１記載の化合物、又はその立体異性体、製薬的に受容される塩若しくは水和物である；（ｂ）治療有効量の第２化合物、前記第２化合物は、コレステロール吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現の阻害剤、ナイアシン、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤、又はスクワレンシンテターゼ阻害剤から選択される；及び（ｃ）製薬的に受容されるキャリヤー又は希釈剤；を含む薬剤組成物をも提供する。本発明の好ましい実施態様では、前記第２化合物は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はリバスタチンから選択される。本発明のより好ましい実施態様では、前記第２化合物はアトルバスタチンである。
特定のコレステロール吸収阻害剤及びコレステロール生合成阻害剤は、本明細書の以下で詳細に記載する。他のコレステロール吸収阻害剤は、当業者に知られており、例えば、ＰＣＴ ＷＯ９４／００４８０に記載されている。
任意のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、本発明の併用療法態様に第２化合物として用いることができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤なる用語は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒される、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａからメバロン酸への生体内変換を阻害する化合物を意味する。このような阻害は、当業者が標準アッセイ（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９８１；７１：４５５−５０９及びこれに引用された参考文献）に従って容易に測定することができる。多様なこれらの化合物は、本明細書の以下に記載し、参照する。米国特許第４，２３１，９３８号（これの開示は本明細書に援用される）は、例えばロバスタチンのような、アスペルギルス属(the genus Aspergillus)に属する微生物の培養後に単離される、ある一定の化合物を開示する。また、米国特許第４，４４４，７８４号（これの開示は本明細書に援用される）は、例えばシンバスタチンのような、上記化合物の合成誘導体を開示する。さらに、米国特許第４，７３９，０７３号（これの開示は本明細書に援用される）は、例えばフルバスタチンのような、ある一定の置換インドールを開示する。さらに、米国特許第４，３４６，２２７号（これの開示は本明細書に援用される）は、例えばプラバスタチンのような、ＭＬ−２３６Ｂ誘導体を開示する。その上、ＥＰ４９１，２２６は、例えばリバスタチンのような、ある一定のピリジルジヒドロキシヘプテン酸を教示する。ざらに、米国特許第４，６４７，５７６号（これの開示は本明細書に援用される）は、例えばアトルバスタチンのような、ある一定の６−［２−（置換ピロル−１−イル）アルキル］−ピラン−２−オンを開示する。他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、当業者が知っているであろう。
任意のＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤を、本発明の併用療法態様に第２化合物として用いることができる。ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤なる用語は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼによって触媒される、アセチル補酵素Ａ及びアセトアセチル補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａの生合成を阻害する化合物を意味する。このような阻害は、当業者が標準アッセイ（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９７５；３５：１５５−１６０及びＭｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９８５；１１０：１９−２６及びこれに引用された参考文献）に従って容易に測定することができる。多様なこれらの化合物は、本明細書の以下に記載し、参照する。米国特許第５，１２０，７２９号（これの開示は本明細書に援用される）は、ある一定のβ−ラクタム誘導体を開示する。米国特許第５，０６４，８５６号（これの開示は本明細書に援用される）は、微生物ＭＦ５２５３を培養することによって調製される、ある一定のスピロ−ラクトン誘導体を開示する。米国特許第４，８４７，２７１号（これの開示は本明細書に援用される）は、例えば１１−（３ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）−３，５，７−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸誘導体のような、ある一定のオキセタン化合物を開示する。他のＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤は、当業者が知っているであろう。
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現を減ずる任意の化合物を、本発明の併用療法態様に第２化合物として用いることができる。これらの作用剤は、ＤＮＡの転写を阻止するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写阻害剤又は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼをコードするｍＲＮＡのタンパク質への翻訳を防止する翻訳阻害剤であることができる。
このような阻害剤は、転写若しくは翻訳のいずれかに直接影響することができるか、又はコレステロール生合成カスケードにおいて１種類以上の酵素によって、上記特質を有する化合物へ生体内変換されることができるか、又は上記活性を有するイソプレン代謝産物の蓄積を生じる可能性がある。このような調節(regulation)は、当業者が標準アッセイ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９８５；１１０：９−１９）に従って容易に測定することができる。幾つかのこれらの化合物は、以下に記載し、参照するが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現の他の阻害剤は、当業者が知っているであろう。米国特許第５，０４１，４３２号（これの開示は本明細書に援用される）は、ある一定の１５−置換ラノステロール誘導体を開示する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの生合成を抑制する、他の酸素化ステロール類は、Ｅ．Ｉ．Ｍｅｒｃｅｒ（Ｐｒｏｇ．Ｕｐ．Ｒｅｓ．，１９９３；３２：３５７−４１６）によって考察されている。
ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有する任意の化合物を、本発明の併用療法態様における第２化合物として用いることができる。ＣＥＴＰ阻害剤なる用語は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）から低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）及び極低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）への種々なコレステリルエステル及びトリグリセリドの、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）によって仲介される輸送を阻害する化合物を意味する。多様なこれらの化合物は、以下に記載し、参照するが、他のＣＥＴＰ阻害剤は、当業者が知っているであろう。米国特許第５，５１２，５４８号（これの開示は本明細書に援用される）は、ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有する、ある一定のポリペプチド誘導体を開示するが、ある一定のＣＥＴＰ阻害性ローゼンオノラクトン(rosenonolactone)誘導体と、コレステリルエステルのリン酸含有類似体(phosphate-containing analogs of cholesteryl ester)とは、それぞれ、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，１９９６；４９（８）：８１５−８１６及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ；１９９６，６：１９５１−１９５４に開示されている。
本発明の併用療法態様の第２化合物として、任意のＡＣＡＴ阻害剤を用いることができる。ＡＣＡＴ阻害剤なる用語は、酵素アシルＣｏＡ：コレステロール・アシルトランスフェラーゼによる食物コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物を意味する。このような阻害は、当業者によって、例えばＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，１９８３；２４：１１２７に記載されているＨｅｉｄｅｒ等の方法のような、標準アッセイに従って容易に測定することができる。多様なこれらの化合物は、本明細書の以下で記載し、参照するが、他のＡＣＡＴ阻害剤は、当業者が知っているであろう。
米国特許第５，５１０，３７９号（これの開示は本明細書に援用される）は、ある一定のカルボキシスルホネートを開示するが、ＷＯ９６／２６９４８及びＷＯ９６／１０５５９の両方は、ＡＣＡＴ阻害活性を有する尿素誘導体を開示する。
スクワレンシンテターゼ阻害剤としての活性を有する任意の化合物を、本発明の併用療法態様に第２化合物として用いることができる。スクワレンシンテターゼ阻害剤なる用語は、スクワレンを形成するためのファルネシルピロホスフェートの２分子の縮合、酵素スクワレンシンテターゼによって触媒される反応を阻害する化合物を意味する。このような阻害は、当業者によって標準方法論（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９６９；１５：３９３−４５４及びＭｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９８５；１１０：３５９−３７３及びこれに引用された参考文献）に従って容易に測定される。スクワレンシンテターゼ阻害剤の概要は編集されている（Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９３）８６１−４）。ヨーロッパ特許出願公開第０５６７０２６Ａ１号は、スクワレンシンテターゼ阻害剤としての、ある一定の４，１−ベンゾオキサゼピン
誘導体と、高コレステロール血症の治療における及び殺菌剤としてのそれらの使用を開示している。ヨーロッパ特許出願公開第０６４５３７８Ａ１号は、スクワレンシンテターゼ阻害剤としての、ある一定の７員又は８員複素環と、高コレステロール血症及び真菌感染の治療及び予防におけるそれらの使用を開示している。ヨーロッパ特許出願公開第０６４５３７７Ａ１号は、高コレステロール血症又は冠状動脈硬化症の治療のために有用なスクワレンシンテターゼ阻害剤としての、ある一定のベンゾオキサゼピン誘導体を開示している。ヨーロッパ特許出願公開第０６１１７４９Ａ１号は、動脈硬化症の治療のために有用な、ある一定の置換アミノ酸誘導体を開示している。ヨーロッパ特許出願公開第０７０５６０７Ａ２号は、高トリグリセリド血症抑制薬(antihypertriglyceridemic agent)として有用な、ある一定の縮合７員又は８員複素環化合物を開示している。ＰＣＴ公開ＷＯ９６／０９８２７は、ベンゾオキサゼピン誘導体とベンゾチアゼピン誘導体を含めた、コレステロール吸収阻害剤とコレステロール生合成阻害剤とのある一定の組み合わせを開示している。ヨーロッパ特許出願公開第００７１７２５Ａ１号は、血漿コレステロール及びトリグリセリド低減活性を有する、ベンゾオキサゼピン誘導体を含めた、ある一定の光学活性化合物の調製方法を開示している。
本発明はまた、動物における肥満の治療方法であって、他の肥満抑制薬と組み合わせた本発明の化合物を肥満した動物に投与することを含む方法をも提供する。
該他の肥満抑制薬は、好ましくは、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン）、交感神経様作動薬、セロトニン作動薬（例えば、フェンフルラミン又はデキスフェンフルラミン）、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニスト又は模倣体、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）、ボンベシンアゴニスト、ノイロペプチド−Ｙアンタゴニスト（例えば、ＮＰＹ−１又はＮＰＹ−５）、チロミメティック剤(thyromimetic agent)、デヒドロエピアンドロステロン若しくはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニスト若しくはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、及び例えばＡｘｏｋｉｎｅ若しくはヒト・アグーチ関連タンパク質(human agouti-related protein)（ＡＧＲＰ）アンタゴニストのような毛様体神経栄養因子(ciliary neurotrophic factor)から成る群から選択される。その他の肥満抑制薬も、当業者に知られているか、又はこの開示を考慮するならば明らかになるであろう。
特に好ましい肥満抑制薬は、シブトラミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、ブロモクリプチン、フェンテルミン、エフェドリン、レプチン、フェニルプロパノールアミン プソイドエフェドリン、｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝酢酸、｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝安息香酸、｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸、及び｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェノキシ｝酢酸から成る群から選択されるような化合物を含む。
好ましい実施態様では、該付加的な肥満抑制薬は、（ｉ）９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドとしても知られる、ＢＭＳ−１９７６３６；（ｉｉ）２−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンとしても知られる、ＢＭＳ−２００１５０；及び（ｉｉｉ）９−［４−（４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドとしても知られる、ＢＭＳ−２０１０３８；並びに（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の製薬的に受容される塩から成る群から選択される、他のＭＴＰ／ａｐｏＢ阻害剤である。他の実施態様では、肥満抑制薬は、ヨーロッパ特許出願公開第０５８４４４６Ａ２号及び第０６４３０５７Ａ１号に開示された薬剤から選択される、これらの出願公開のうちの後者は式：
Figure 0004139325
 で示されるある一定の化合物を開示する、この化合物はＭＴＰ阻害剤としての有用性を有し、式Ｏｂ１に記載された置換基はＥＰ０６４３０５７Ａ１で定義された通りである。他の実施態様では、肥満抑制薬は、式：
Figure 0004139325
 で示される、ある一定の化合物を開示するヨーロッパ特許出願公開第１０９９４３９Ａ２号に開示された薬剤から選択される、上記式Ｏｂ２中のＬはＥＰ１０９９４３９Ａ２におけると同様に定義される。
ＥＰ１０９９４３９Ａ２に開示された化合物のうちの好ましい化合物は、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−（２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−（２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドから成る群から選択される化合物である。
上記薬剤の調製方法は、公に利用可能である；例えば、フェンテルミンは、米国特許第２，４０８，３４５号に記載されるように調製することができる；シブトラミンは、米国特許第４，９２９，６２９号に記載されるように調製することができる；オルリスタットは、米国特許第４，５９８，０８９号に記載されるように調製することができる；フェンフルラミン及びデキスフェンフルラミンは、米国特許第３，１９８，８３４号に記載されるように調製することができる；ブロモクリプチンは、米国特許第３，７５２，８１４号及び第３，７５２，８８８号に記載されるように調製することができる；並びに上記置換アミノピリジンは、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／３５６７１号に記載されるように調製することができる；これらの公開の各々の開示は、本明細書に援用される。
本発明のある一定の化合物が不斉置換炭素原子を含有することができ、したがって、光学活性形及びラセミ体で存在する及び／又は単離されることができることは、当業者によって理解されるであろう。その上、幾つかの化合物は多形を示すことができる。本発明が、上記状態の治療に有用な特性を有する、ありとあらゆるラセミ体、光学活性体、多形体及び立体異性体形、又はこれらの混合物を包含することを理解すべきであり、如何にして光学活性形を調製するか（例えば、再結晶手法によるラセミ体の分割によって、光学活性出発物質からの合成によって、キラル合成によって、又はキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離によって）、及び本明細書に挙げる状態の治療に対する効果を、本明細書の以下に述べる標準試験方法によって如何にして評価するかは当該技術分野で周知である。
詳細な説明と、本発明の非限定的な実施態様を例示するように意図される具体的実施例とを参照することによって、本発明をさらに詳しく理解することができる。本明細書で用いる、例えば“式１化合物を含む薬剤組成物”のような、“式１化合物”、“式２化合物”なる用語は、化合物というそれらの包括的意味の他に、化合物の実施態様、好ましい実施態様、より好ましい実施態様及び特に好ましい実施態様の全て、並びに以下に述べる実施例の各々を包含する。
発明の詳細な説明
下記実施例は、本発明の組成物及び方法を説明する。本発明が、以下に提供する実施例の特定の詳細に限定されないことを理解すべきである。
以下の考察では、ある一定の共通の化学的及び手段的略号及びそのための頭字語が用いられており、これらは、Ｍｅ（メチル）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；Ｂｎ（ベンジル）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、保護基）；ＤＭＡＰ（１，１’−ジメチルアミノピリジン）、Ｍｓ（メタンスルホニル、メシル）；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）；ＰｙＢｒｏＰ（ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート）；ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）；Ａｃ（アセチル）；ｅｑ．（当量）；ＲＰ（逆相）；ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）を包含する。他に指定しない限り、下記説明における“水”は、脱イオン化した（“脱塩した”としても知られる）又は高純度である水、例えば、脱イオン化−蒸留した又は脱イオン化−多重蒸留した水を意味する。好ましくは、全ての物質が、少なくとも米国薬局方等級である。
式１，２及び３で示される化合物は、同様な化合物の製造のために化学技術分野で知られた方法と類似した方法を用いて、最も好都合に合成される。上記で詳細に定義したような式１，２及び３で示される化合物の典型的な製造方法を、本発明のさらなる特徴として提供し、下記手段によって説明する、下記手段において総称的ラジカルの意味は、他に指定しない限り、上記で定義した通りである。本明細書に記載する、本発明の化合物の調製方法の例を、以下のスキーム１〜３及び下記説明によって示す。以下のスキームにおいて、他に指定しない限り、置換基Ｒ１〜Ｒ１５、Ｒａ〜Ｒｃ、Ｌ、Ｘ、Ｚ１及びＺ２は、上記で定義した通りである。
式１，２及び３で示される化合物は、以下の表１に示す基Ａ、Ｂ及びＣの間にアミド結合を形成することによって、一般に調製される、表１において、式１化合物では、ＢはＢ１であり；式２化合物では、ＢはＢ２であり；式３化合物では、ＢはＢ３である；表１において、Ｌｃは、さらに以下で記載するように、カルボン酸又はその活性化形であり、ＡのＬｃ基とアミノ基−ＮＨＲ９との間に、及びＢのＬｃ基とＣのアミン−ＮＨＲ５との間に、それぞれ、アミド結合が形成される。アミド結合を形成する多くの周知の方法が存在し、どちらのアミド結合を最初に形成するかは一般に重要ではないことは、当業者によって理解されるであろう。さらに、基Ａ、Ｂ及びＣは商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野で周知である物質及び方法を用いて並びに本明細書に述べた方法及び手段によって容易に調製することができることは、当業者によって理解されるであろう。例えば、Ａ基［Ａ基においてＸはＣ（Ｒｃ）であり、Ｒ１０はフェニルである］を含む化合物は、商業的に入手可能であり、例えば、２−ビフェニルカルボン酸、４’−（メチル）−２−ビフェニルカルボン酸、及び４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン酸である。さらに、多数のピリジル−フェニル化合物（ＸはＮであり、Ｒ１０はフェニルである）及びビピリジル（ＸはＮであり、Ｒ１０はピリジルである）化合物も、容易に得られる。基Ｂの化合物は、商業的に入手可能なインドール（Ｂ１、Ｂ２）、ベンゾ［ｂ］フラン（Ｂ３）又はベンゾ［ｂ］チオフェン（Ｂ３）から、並びに本明細書に記載する方法及び手段によって容易に形成される。基Ｃの化合物は、商業的に入手可能なフェニルグリシンから容易に調製され、この場合には、フェニルグリシンのカルボン酸基とアミンＮＲ６Ｒ７との間にカルバモイル部分Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７が形成される。これらの基の各々及びそれらの間のアミド結合を形成するための典型的な手段は、以下に詳細に記載する。以下のスキームは、上記合成先駆体を用いる、式１、２及び３で示される化合物の種々な形成方法の実施例を提供する。
Figure 0004139325
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スキーム１は、式１化合物の調製方法であって、式ＡＢ１で示される化合物を、式Ｃで示されるアミンと反応させることを含む、又は式Ａで示される化合物を、式Ｂ１Ｃで示されるアミンと反応させることによる方法を説明する、この場合に、Ｌｃはカルボン酸、好ましくは、活性化カルボン酸である。両方の場合に、式１化合物は、アミド結合の形成によって調製される。
式Ａ及びＡＢ１で示される化合物の活性化カルボン酸は、例えば、−Ｌｃが−ＣＯＯＨである場合に、遊離酸をカルボジイミド、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（“ＥＤＣ”）又は１，１’−カルボニルジイミダゾール（“ＣＤＩ”）と反応させることによる、慣用的な手段によって容易に形成される。ＥＤＣは、用いる場合に、米国特許第５，４１６，１９３号に開示されるように、有利にポリマー結合することができる。好ましくは、アミド結合反応は、適当な塩基の存在下で行なわれる。カップリング反応に用いるための適当な塩基の例は、例えば、ポリマー結合したモルホリノ−ポリスチレンのような、ポリマー結合アミンである。好ましくは、この反応は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール又はｔ−ブタノールのようなＣ１−Ｃ４アルコールの存在下で行なわれる。或いは、該カルボン酸を、例えば、触媒量のＤＭＦの存在下の塩化メチレン中における塩化オキサリルでの処理による、対応酸塩化物への転化によって活性化することができる。化合物Ａ、Ｃ、ＡＢ１及びＢ１Ｃ、並びにそれらの合成先駆体及び中間体は各々、アミド結合の形成のための周知の方法を用いて、さらには、本明細書に開示する方法によって容易に調製される。
化合物ＡＢ１［Ｌｃはカルボン酸である］から、ＡＢ１とＣとの間にアミド結合を形成する方法の他の例は、塩化メチレン中でＡＢ１、Ｃ及びＰｙＢｒｏＰ（約１当量）を一緒にし、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（２〜３当量）を加えて、室温において約３０分間〜２４時間撹拌することによる。該溶媒を蒸発させ、生成物をＴＬＣ又はフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出溶媒として酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製する。
Ｌｃがカルボン酸である場合に、ＡＢ１とＣとの間にアミド結合を形成する方法のさらに他の例は、最初に、塩化メチレン中で酸（ＡＢ１）をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及びＰｙＢｒｏＰと一緒にし、次にジイソプロピルエチルアミンを加え、数時間撹拌することである。得られた、酸のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミドをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次に、ＴＨＦ中でＤＩＢＡＬで処理して、対応するアルデヒド（即ち、ＬｃはＣ（Ｏ）Ｈである）を得る。次に、ＡＢ１アルデヒドを塩化メチレン中にＣ及び酢酸と共に懸濁させ、約３０分間撹拌した後に、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ及びクロロホルムを加え、有機層から式１化合物を、例えば、メタノール／クロロホルムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
式Ａで示される化合物を式Ｂ１Ｃで示されるアミンと反応させることを含む、スキーム１で説明した方法は、Ａ基のライブラリー、即ち、スキーム１におけるようなフェニル若しくはピリジルカルボン酸、又は他のカルボン酸を用いることで有利である。この場合に、式Ｂ１Ｃで示される化合物とＡ基又は他のカルボン酸との間で、Ａ又は他の酸を塩化メチレン中でＢ１Ｃ、ＥＤＣ及びＤＭＡＰを含む混合物と、好ましくは室温において反応させ、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを添加し、その後に式１化合物を精製することによって、式１、式１ｂ又は式２で示される化合物を形成することができる。
スキーム２は、式ＡＢ１化合物の調製方法を説明する。スキーム２では、式Ａで示される化合物を式Ｂ１［式中、Ｌｅはカルボン酸エステルである］で示される５−アミノ又は６−アミノ−インドールと反応させて、化合物ＡＢ１−ｅを形成し、続いて、Ｌｅを加水分解して、カルボン酸基Ｌｃを有する化合物ＡＢを形成する、この化合物は、上述したように、スキーム１の方法に直接又は活性化酸の形で用いることができる。基Ｌｅは有利には−ＣＯＯＲｄであることができ、この場合、Ｒｄは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はそれの置換変形であり；好ましくは、Ｒｄはメチル又はエチルであり、より好ましくは、エチルである。−Ｌｃが例えば−ＣＯＣｌ、即ち、酸塩化物である場合に、ＡとＢ１との間の反応は塩化メチレン及びピリジン中で、又は実施例４４に述べるような、好ましい実施態様で行なうことができる。任意の便利な手段によって、例えば、ＴＨＦ及びメタノール中の該化合物の溶液にＬｉＯＨ水溶液を添加することによって、又は該化合物ＡＢ１が有利な濾過特性を有する場合、例えば、Ｌｃが−ＣＯＯＨであり、酸性化が高温で行なわれる場合、好ましくは、Ｌｃが、２．５モル水和物として結晶化する−ＣＯＯ−Ｋ＋である場合に、実施例４４に述べるような好ましい実施態様で、ＡＢ１−ｅを加水分解して（又は他のやり方で脱保護して）、ＡＢ１を形成することができる。
Ｒ１０が式−ＯＲ１７で示される式１化合物の製造方法のさらに他の実施態様を、スキーム３に示す。この方法では、Ａ’Ｂ１とＣとの間にアミド結合が形成され、この場合、Ａ’は、例えばアセチルサリコイルクロリドのような化合物によって例示されるように、Ｒ１０が例えばアセチル又はチオエステルであることを除いて、基Ｒ１に類似する。この方法では、スキーム２に示した方法と同様にして、塩化メチレン中に約１当量のＢ１（エステル形、即ち、２位に“Ｌｅ”を有する）とジイソプロピルエチルアミン（２当量）とを含む混合物に、約１当量のＡ’を加えて、式Ａ’Ｂ１で示される化合物を形成し、続いて、Ａ’Ｂ１のエステル基Ｌｅを加水分解して、カルボン酸基Ｌｃを製造し、（好ましくは、同じ工程の一部として）Ａ’のアセチル基を加水分解して、アルコールを形成する。該アルコール／酸Ａ’Ｂ１を次に、ＰｙＢｒｏＰの存在下で上述したようにＣと反応させて、ヒドロキシ置換化合物Ａ’Ｂ１Ｃを製造する、次に、この化合物のヒドロキシル基を、アルコールＲ１７ＯＨとの反応によってＯＲ１７に転化させることができる。
式Ａで示される化合物は周知であり、商業的に容易に得られる、又は少なくとも１個のカルボン酸基で置換された、若しくはカルボン酸基へ誘導体化され易い少なくとも１個の置換基を有する、商業的に入手可能な、ビフェニル、ビピリジル又はフェニルーピリジル化合物から調製される。適当な基Ａの例及びそれらの調製方法は、例えば、米国特許第６，１２１，２８３号に見い出すことができ、この特許はその全体で本明細書に援用される。特に好ましい式Ａ基は、４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン酸であり、これは商業的に入手可能である；他の式Ａ基は、商業的に入手可能であるか、又は商業的に入手可能な類似体から、当該技術分野で周知である手段によって容易に調製される。
式Ｂ１で示される化合物は、周知の、又は商業的に入手可能なインドール、例えば、５−ニトロ又は６−ニトロ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（“インドールエステル”）から容易に調製される。Ｒ４がアルキル又はアルコキシアルキルであるＢ１基を調製するために、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中の該インドールエステルを約１当量の水素化ナトリウムで処理し、続いて、ややモル過剰のヨウ化アルキル又はヨウ化アルコキシアルキル、例えば、ヨウ化メチル、ヨードメチルメチルエーテル、ヨウ化エチル、２−ヨードプロパン等を添加し、次に、酸、例えばＨＣｌでクエンチし、適当に単離して、アルキル又はアルコキシアルキルインドールエステルを得ることができる。或いは、該アルキル化剤はアルキルスルホネートエステル、例えばメチルトシラート(methyl tosylate)であることができ、該塩基は無機塩、例えば、炭酸カリウムであることができ、例えば、実施例４４に記載するような、適当な単離によって生成物が得られる。さらに他の実施態様では、Ｒ４がアルキル又はアルコキシアルキルであり、Ｌｃ＝Ｒ４であるＢ１基は、商業的に入手可能な５−ニトロ又は６−ニトロ−インドール−２−カルボン酸を同様な条件に、化学量論(stoichometry)を調節しながらさらすことによって、調製することができる。
独立的に又は該インドールエステルのアルキル化後に、該インドールエステルを適当な溶媒、例えばＴＨＦ中でＮ−ハロスクシンイミドで処理し、続いて、中和及び単離することによって、Ｒ３がハロゲン、即ち、クロロ、ブロモ又はヨードである化合物Ｂ１を調製することができる。
ハロゲン化及び／又はアルキル化（又はアルコキシアルキル化）後に、任意の得られたインドールエステルのいずれかの５−ニトロ又は６−ニトロ基（即ち、Ｒ３はＨ又はハロであり、Ｒ４は独立的にＨ、アルキル又はアルコキシアルキルである）を次に、例えば、適当な溶媒（例えば、メタノール）中でヒドラジン水和物及びラネーニッケルによって還元して、５−アミノ又は６−アミノ−インドールエステルを得ることができる。或いは、ニトロ基をパラジウムベース触媒(palladium based catalyst)、例えば炭素付きパラジウム上で接触水素化することができる。或いは、ニトロ基をパラジウムベース触媒上で接触水素化することができる。或いは、ニトロ基を、パラジウムベース触媒及び非ガス水素源、例えばギ酸によるアミン塩（例えば、ギ酸アンモニウム）を用いる接触移送水素化(catalytic transfer hydrogenation)にさらし、次に、例えば、実施例４４に記載するように、適当に単離することができる。５−アミノ−又は６−アミノ−インドールエステルＢ１は、強酸、例えば塩酸によるそれらの塩として、有利に単離することができる。或いは、５−アミノ−又は６−アミノ−インドールエステルを、次の合成工程に直接用いるために、溶解状態で維持することができる。
５−アミノ−又は６−アミノ−インドールエステルを次に、スキーム２におけるように、式Ａ化合物と反応させて、Ｒ９が水素である化合物ＡＢ１−ｅを形成することができる。好ましくは、ＡＢ１−ｅのアミド窒素を任意にアルキル化する、例えば、フリーラジカル・メチル化を用いて、Ｒ９＝メチルを形成してから、カルボン酸エステルを加水分解して、スキーム１におけるように用いられる式Ｂ１化合物の対応２−カルボン酸又は活性化カルボン酸形にする。
式Ｂ２で示される化合物は、周知の又は商業的に入手可能なインドール、例えば５−ニトロ又は６−ニトロ−インドール−１−酢酸から容易に調製される。次に、Ａ（又はＡ’）及びＣへのＢ１の結合に関して上述した方法を用いて、Ａ、Ｂ２及びＣの間にアミド結合を形成することによって、式２で示される化合物は容易に調製される。
式Ｂ３で示される化合物も、周知の又は商業的に入手可能なインドール、例えば５−ニトロ又は６−ニトロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸から容易に調製される。該酸を最初にエステル化し、次に、ニトロ基をアミンに還元するが、両方とも本明細書に記載するような慣用的手段を用いる、そして式１ｂで示される化合物を形成するためのＡ、Ｂ３及びＣの間のアミド結合は、Ａ（又はＡ’）及びＣへのＢ１の結合に関して上述した方法を用いて、容易に形成される。
式Ｃで示される化合物は、上述した方法と同様な方法によって、フェニル−グリシンアミノ酸類似体、例えば、
Figure 0004139325
 と、式ＨＮＲ６Ｒ７で示されるアミンとの間にアミド結合を形成することによって、容易に調製される、この場合、ＲｐはＨ又は保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（“ＢＯＣ”）である。式Ｃ化合物の調製方法の種々な実施態様は上述してあり、典型的な実施例は以下に記載する。
式Ｃ化合物［式中、例えば、Ｒ７はベンジルであり、Ｒ６はメチルである］の調製方法の１実施例は、ジクロロメタン中で商業的に入手可能な（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルグリシン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを一緒にし、混合した後に、ジクロロメタン中のＮ−メチルベンジルアミンを撹拌しながら徐々に加え、全てを０〜５℃で行なうことを包含する。得られたスラリーを一晩かけて室温に温度上昇させてから、濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄する。一緒にした濾液を、好ましくは、弱塩基水溶液で、次に弱酸水溶液でさらに洗浄し、最終的に水で洗浄して、フェニルグリシンアミノ基（表１、ＣのＮＨＲ５参照）がｔ−ブトキシカルボニル保護されているフェニルグリシン酸アミドのジクロロメタン溶液を得る。精製後に、該フェニルグリシンアミドを例えば濃塩酸の添加によって脱保護して、生成物の１水和物結晶形をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの添加及び種晶添加によって沈殿させ、次にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、そのＮ−保護先駆体よりも高い光学純度を有する生成物Ｃを得る。生成物Ｃの好ましい固体形を、以下に記載するように、表１２に示すＸＲＤ（Ｘ線回折）データによって特徴付ける。
表１２は、実施例４４工程（ｅ）に記載する中間体化合物（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミド塩酸塩１水和物のシミュレートＸ線粉末回折図の２−θ値を示す。このデータは、単結晶Ｘ線回折によって得られた一次データを用いてシミュレートしたものである。
２−θ角及び相対強度は、Cerius2[Version4.2 Mat.Sci.]の“Diffraction-Crystal”module[Revision no.99.0102]を用いて、単結晶構造から算出した。関連シミュレーション・パラメーターは次の通りであった：
波長＝１．５４１７８Å
偏光因子＝０．５
クリスタリット・サイズ＝５００ｘ５００ｘ５００Å
Ｌｏｒｅｎｔｚのピーク形状
Figure 0004139325
式Ｃ化合物［式中、Ｒ６はメチルであり、Ｒ７はベンジルである］の調製方法の他の実施例では、商業的に入手可能な、又は（ＲＳ）−２−フェニルグリシンから当該技術分野で周知の方法を用いて調製される（ＲＳ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルグリシンを、ジクロロメタン中で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、商業的に入手可能なＮ−メチルベンジルアミン及びＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩と一緒にし、得られた混合物を約２４時間撹拌する。得られた混合物に、上記と同様な水性仕上げ処理を行なって、（ｔｅｒｔ−ブチル）（ＲＳ）−２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバメートを得、これをジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸及びトリエチルシランで処理し、続いて、水性仕上げ処理して、（ＲＳ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミドを得ることができる。
フェニルグリシンアミドの塩は、例えば、該アミド、例えば（（ＲＳ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミド）を適当な溶媒中でジ（ｏ−トルオイル）−Ｌ−酒石酸で処理して、ジ（ｏ−トルオイル）−Ｌ−タルトレート）塩を得ることによって、調製することができる。フェニルグリシンアミドの酒石酸塩を分解して、該アミドを得、これを塩酸塩として精製することができる。
式Ｃ化合物の調製方法のさらに他の実施態様では、商業的に入手可能な（ＲＳ）−ＤＬ−２−フェニルグリシンを、当該技術分野で周知の方法を用いて、（ＲＳ）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２，５−ジオンに転化し、これを次に、上記実施例と同様に、商業的に入手可能なＮ−メチルベンジルアミンと一緒にする。得られた混合物に次に水性仕上げ処理を行なって、フェニルグリシンアミドを得る、これは上述したように塩酸塩として精製することができる。
別の実施態様では、式Ｃで示されるラセミ化合物を、エナンチオマーの一方を光学的富化キラル酸（これの多くの例は当該技術分野で知られている）によるその塩として、適当な溶媒（例えば、メタノール及びエタノール）から選択的に沈殿させることによって分割することができる。このような光学的富化キラル酸は天然生成的又は合成的のいずれでもよい。沈殿した塩は水和物又は溶媒和物でありうる。これらの塩の分解は、式Ｃの光学的に強化された遊離アミンを生じ、この遊離アミンはそのものとして又は適当な溶媒を用いた適当な塩として精製することができる。
好ましい実施態様では、（ＲＳ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミド（１０．０ｇ）を、メタノール（１６７ｍｌ）中で２０℃において、ジ（ｏ−トルオイル）−Ｌ−酒石酸（１５．２ｇ）で処理した。沈殿した塩を濾過し、メタノールで洗浄し、次に乾燥させて、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミド・ジ（ｏ−トルオイル）−Ｌ−タルトレート（１１．７３ｇ、４６．６％）を９２．７％ｄ．ｅ．（キラルＨＰＬＣ）で得た。この物質（１．００ｇ）を熱メタノール（８．８ｍｌ）中で再スラリー化して、濾過、洗浄及び乾燥後に（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミド・ジ（ｏ−トルオイル）−Ｌ−タルトレートを９９％ｄ．ｅ．（０．７９ｇ、７９％回収）で得た。上述したように形成した酒石酸塩を分解して、式Ｃの遊離アミン、即ち、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミドを得ることができる、これは、適当な溶媒の存在下でのアキラルな酸による塩の形成、例えば、上述したような、プロパン−２−オールとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとの混合物からの（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミド塩酸塩の沈殿によって有利に精製することができる。
別の実施態様では、式Ｃで示されるラセミ化合物を、光学的富化キラル酸によるその塩、例えば、上述したように調製された（ＲＳ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミド・ジ（ｏ−トルオイル）−Ｌ−タルトレートの適当な溶媒からの選択的再結晶によって分割して、ジアステレオマー富化塩、例えば（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミド・ジ（ｏ−トルオイル）−Ｌ−タルトレートを得ることができる。これらの塩の分解は、式Ｃで示される光学的富化遊離アミンを生じる、これを有利に、塩酸塩として、例えば、上述したような（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミド塩酸塩として、単離して、用いることができる。
別の実施態様では、光学的富化化合物Ｃが好ましい場合に、化合物Ｃの好ましくないエナンチオマーをラセミ化によって再循環させることができる。より好ましい実施態様では、上記実施態様に述べた分割からの母液に、（ａ）溶媒の性質を光学的に変更し、（ｂ）触媒量のカルボニル化合物、例えば２−クロロベンズアルデヒドの存在下で還流させることによって、ラセミ化を適用して、初期エタノール母液中の溶質の約５０％の収率で、９２％ｄ．ｅ．を有する、化合物Ｃの望ましいエナンチオマー、例えば、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミド・ジ（ｏ−トルオイル）−Ｌ−タルトレートを含有するジアステレオマー富化塩の二次回収物の単離を可能にする。さらにより好ましい実施態様では、生成物の一次回収物を単離する前に、適当な溶媒中での分割中に、その場で、適当な温度及び濃度において触媒作用ラセミ化(catalysed racemization)を行なう；この“動的分割”は、慣習的な塩分割で得られる５０％よりも顕著に大きい、生成物の一次回収物収量を可能にする。動的分割は、当該技術分野で知られているが、適当な条件は一般に高度に基質依存性(substrate-dependent)である。
式Ｃの光学的富化化合物の調製方法のさらに他の実施態様では、商業的に入手可能なホモキラル（Ｓ）−Ｌ−２−フェニルグリシンを、当該技術分野で周知の方法を用いて、（Ｓ）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２，５−ジオンに転化し、これを次に商業的に入手可能なＮ−メチルベンジルアミンと一緒にすることができる。次に、得られた混合物に水性仕上げ処理を行なって、フェニルグリシンアミド、例えば、４３％ｅ．ｅ．を有する（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミドを４９％収率で得る、これは、上述したようにその塩酸塩として又はジ（ｏ−トルオイル）−Ｌ−酒石酸塩として精製することができる。
生物学的アッセイ
ａｐｏＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤の選択を下記プロトコールによって決定した。
脂肪吸収の阻害
健康な雌ＣＦ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）（到着時に体重１８〜２０ｇ）を試験対象として用いる。マウスを標準ケージに１０匹ずつのグループとして収容し、試験前に１週間、馴化させる。試験前に、マウスを分離処置室で一晩絶食させる。各処置グループは典型的に５匹のマウスから成る。
試験化合物は好ましくは、ガラス瓶に入った粉末として提供される。経口強制栄養によって投与される投与溶液（０．１０ｍｌ／２５ｇ体重）は、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２（２０％）、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ（５％）、水（７５％）のエマルジョンから成る。適当量のＭｉｇｌｙｏｌを最初に試験化合物に加え、該瓶を約１分間渦流させる。次に、適当量のＣｒｅｍａｐｈｏｒを加え、該瓶を再び、以前と同様に渦流させる。次に、適当量の水を加え、渦流させ、短時間音波処理することによって、エマルジョンを形成する。
実験室ブレンダーに（必要な１０ｍｌ毎に）液体食餌粉末２．５ｇ、水１０ｍｌ及び５マイクロキューリーのグリセロール−３Ｈ−トリオレエート（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＴＲＡ１９１）を加えることによって、ハムスター液体食餌（Ｂｉｏｓｅｒｖｅ Ｆ０７３９）（投与量０．５ｍｌ／２５ｇ体重）を調製する。次に、混合物を高速で約１分間ブレンドする。液体食餌を使用するまで４℃で貯蔵する。
サンプル管を秤量する（Ｆａｌｃｏｎ １５ｍｌポリプロピレン円錐形）。次に、２．５Ｎ ＫＯＨ３ｍｌを各管に加える。
一晩絶食させた後に、各マウスに試験化合物を与え（上記量参照）、続いて、直ちに液体食餌を与える。陽性対照グループ（既知効力のＭＴＰ阻害剤）及び陰性対照グループ（ビヒクル）を各アッセイに含める。初期ボラスの活性を測定するために、１シンチレーション瓶は３０匹のマウス毎に与えられる偽薬（sham)である。
投与後２時間に、二酸化炭素吸入によってマウスを安楽死させ、腹腔を開き、小腸を摘出して、ＫＯＨ円錐管に入れる。次に、各管を秤量する。
小腸を含有する管を次に、７５℃の水浴に１．５〜２時間入れる。ケン化後に、管を渦流させ、サポネート(saponate)２００μｌを２０ｍｌ液体シンチレーション瓶に入れる。３０％（ｗ／ｗ）過酸化水素２００μｌの添加によって、サンプルを脱色する（３０分間）。各サンプルを３Ｎ ＨＣｌ ２００μｌの添加によって中和する。Ｒｅａｄｙ Ｓａｆｅ（登録商標）（Ｂｅｃｋｍａｎ）液体シンチレーション液１０ｍｌを加え、サンプルをＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＬＳ６５００シンチレーション系で計測した。
計算は、次のように行なう：
・サポネートの重量＝管（ＫＯＨ＋腸）の重量−空の管の重量
・サポネート分率＝０．２２／サポネート重量（サポネートの密度＝１．１ｇ／ｍｌ；それ故、アリコートの重量は０．２２ｇに等しい）
・全腸の総ＤＰＭ＝サンプルのＤＰＭ／サポネート分率
・初期ボラスＤＰＭは、偽薬投与シンチレーション瓶からのカウントを平均することによって、算出する。
・腸から回収されるボラスの分率（回収％）＝総ＤＰＭ／ボラスカウント
・各試験グループからの回収％＝各マウスからの回収％の平均値
結果の解釈：
試験化合物の効力を比較するために、腸脂肪吸収のＥＤ２５を算出する。ビヒクル対照グループのトリグリセリド回収（平均）％（腸中の吸収されない残留％）を、０％に等しいように調節し、化合物対照グループの回収（平均）％を１００％に等しいように調節する。同じ計算を、試験化合物に関して得られる回収％に適用し、調節された回収％が得られる（試験サンプルの回収％−ビヒクル対照グループの回収％／（陽性対照グループの回収％−ビヒクル対照グループの回収％））。次に、化合物濃度の、調節された回収％に対するグラフをプロットすることによって、ＥＤ２５を算出する。
血清トリグリセリド低減
健康な雌ＣＦ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）（到着時に体重１８〜２０ｇ）を試験対象として用いる。マウスを標準ケージに１０匹ずつのグループとして収容し、試験前に１週間、馴化させる。試験前に、マウスを分離処置室で一晩絶食させる。各処置グループは典型的に１０匹のマウスから成る。
試験化合物は好ましくは、ガラス瓶に入った粉末として提供される。経口強制栄養によって投与される投与溶液（０．２５０ｍｌ／２５ｇ体重）は、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２（４０％）、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ（１０％）、水（５０％）のエマルジョンから成る。適当量のＭｉｇｌｙｏｌを最初に試験化合物に加え、該瓶を約１分間渦流させる。次に、適当量のＣｒｅｍａｐｈｏｒを加え、該瓶を再び、以前と同様に渦流させる。次に、適当量の水を加え、渦流させ、短時間音波処理することによって、エマルジョンを形成する。
一晩絶食させた後に、各マウスに試験化合物を与える（上記量参照）。投与後１時間に、マウスを二酸化炭素吸入によって安楽死させ、血液をトリグリセリド定量のために回収する。
Ｓｏｆｔｍａｘ ＰｒｏソフトウェアによるＳｐｅｃｔｒａ Ｍａｘ２５０プレートリーダー上での比色終点アッセイ（Ｗａｋｏ Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ Ｅキット＃４３２−４０２１）を用いて、血清トリグリセリド値を定量する。全てのサンプルは二通りに操作する。
トリグリセリド値の比較のために、対照からの変化％を算出する。試験化合物グループの平均トリグリセリド値を、ビヒクルグループの平均トリグリセリド値によって除して、１００を乗じ、次にこれを１００％から引き算する。次に、化合物濃度の、対照からの変化％に対するグラフをプロットすることによって、ＥＤ２５値を算出する。
トリグリセリド低減のＥＤ２５と、腸脂肪吸収の阻害のＥＤ２５との相対値を、試験化合物の選択性を比較するための手段として用いる。
以下の調製及び実施例においてＨＰＬＣに言及する場合に、用いる一般的条件は、他に指定しない限り、次の通りである：用いるカラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬｕｎａＴＭＣ−８カラム（３．０ｘ２５０ｍｍ）であり、該カラムを９０％Ａ１０％Ｂから１００％Ｂまでの勾配を用いて４５分間溶出した、この場合、溶媒Ａは水中０．１％ギ酸であり、溶媒Ｂはアセトニトリルであった。該カラムをＡｇｉｌｅｎｔ １１００ＭＳＤ系で操作した。
実施例
実施例１
（Ｓ）−１−エチル−５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝アミド
Figure 0004139325
（ａ）１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（５ｇ、２１．３ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１．０２、２５．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を上記溶液に数回に分けて１０分間にわたって加えた。この混合物を室温において３０分間撹拌した。ヨウ化エチル（６．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）を上記溶液に加え、反応混合物を一晩撹拌した。エタノール（３０ｍｌ）を該反応混合物に加え、混合物を冷水（８００ｍｌ）中に注入した。粗生成物を濾過によって回収し、もはや精製せずに、次の工程に直接用いた（５ｇ）。
（ｂ）５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
工程（ａ）の１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ｎ−ＰｒＯＨ（１００ｍｌ、１／１）中に溶解した。水酸化パラジウム（１．１４ｇ）とギ酸アンモニウム（３．９２ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）とを上記溶液に加えた。混合物を２時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅによって触媒を濾別した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をジクロロメタン（３００ｍｌ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌｘ２）で洗浄した。有機層を回収し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して、目的生成物（４ｇ、９０％）を得た。
（ｃ）１−エチル−５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（５．０４ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ）及び１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（４．００ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解した。ＤＩＥＡ（８ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、該混合物を室温において５分間撹拌した。ＰｙＢｒｏＰ（９．６３ｇ、２０．６７ｍｍｏｌ）を上記溶液に１回で加えた。反応混合物をさらに３時間撹拌した。沈殿を濾別し、冷ＤＣＭで洗浄して、標題化合物（４．５ｇ、５４．４％）を得た。
（ｄ）１−エチル−５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
１−エチル−５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（４．５ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１１０ｍｌ、１０／１）に加えた。水酸化リチウム１水和物（１．５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を上記混合物に加えた。得られた混合物を一晩加熱還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏ（５００ｍｌ）中に溶解した。溶液を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させた（４．０ｇ、９４．５％）。
（ｅ）（Ｓ）−（ベンジルカルバモイル−フェニル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル−酢酸（１．００ｇ、４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶解した。ベンジルアミン（０．４２８ｇ、４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．６５ｇ、５ｍｍｏｌ）を上記混合物に加えた。得られた混合物を室温において数分間撹拌した。ＰｙＢｒｏＰ（２．１０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を上記溶液に１回で加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌｘ２、飽和）で洗浄した。有機層を回収し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、
溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィーで精製して、目的生成物を得た（０．８５ｇ、６２％）。
（ｆ）（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−フェニル−アセトアミド塩酸塩
（Ｓ）−（ベンジルカルバモイル−フェニル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、目的生成物を定量的収量で得た。
（ｇ）（Ｓ）−１−エチル−５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミド
１−エチル−５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−フェニル−アセトアミド塩酸塩（０．０３１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）中で一緒にし、ＤＩＥＡ（１．１ｍｌ）を上記混合物に加えた。ＰｙＢｒｏＰ（０．０７７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を上記混合物に１回で加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。次に、粗混合物をＨＰＬＣで精製して、目的生成物（５２．７ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間１６．８９２分間；分子量（Ｍｏｌ．Ｗｔ）（計算値）６７４．７；ＭＳ（実測値）６７５．２．
実施例２〜２４は、上記実施例と同様に調製した。実施例２〜２４の各々において、Ａ基は、Ｂ１の５−アミノ基に結合した（４’−トリフルオロメチル）−ビフェニル−２−カルボニルを構成した。
実施例６、１１及び１６では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と共に、記載したヘテロサイクリル基を構成する。実施例１４におけるインドール窒素のベンジル化は、実施例１工程（ａ）と同様に行なった。必要なアミンＨＮＲ６Ｒ７の全ては、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野で周知の方法を用いて容易に調製される。
Figure 0004139325
実施例２５
１−メチル−５−［（６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）アミド：
Figure 0004139325
（ａ）６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを、当該技術分野で周知の方法（例えば、ＷＯ００／０５２０１参照）に従って調製した。
（ｂ）６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸
６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（３．５ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６０ｍｌ、５／１）中に溶解した。水酸化リチウム１水和物（０．７５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を上記溶液に加えた。得られた混合物を一晩加熱還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１５０ｍｌ）中に溶解した。この溶液をＨＣｌ（６Ｎ）で約２のｐＨに酸性化した。固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させた（２．５ｇ、７．５％）。ＭＳ：２８０．２．Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０１（ｓ，３Ｈ）、７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．７５（ｄ，２Ｈ，８．３Ｈｚ）．
（ｃ）１−メチル−５−［（６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを、実施例１、工程（ｃ）と同様に調製した。
（ｄ）１−メチル−５−［（６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を、実施例１、工程（ｄ）と同様に調製した。
（ｅ）１−メチル−５−［（６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）アミドを、実施例１、工程（ｇ）と同様に調製した。
表３の化合物は、実施例２５と同様に調製した。実施例２８及び２９では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と共に、記載されたヘテロサイクリル基を構成する。
Figure 0004139325
実施例３６：１−メチル−５−｛［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝アミド
Figure 0004139325
 （ａ）２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステルを、文献（ＷＯ００／０５２０１）に従って調製した。
（ｂ）２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸を、実施例２５に記載した６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸と同様に調製した。
（ｃ）１−メチル−５−｛［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを、実施例１、工程（ｃ）と同様に調製した。
（ｄ）１−メチル−５−｛［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を、実施例１、工程（ｄ）と同様に調製した。
（ｅ）１−メチル−５−｛［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝アミドを、実施例１、工程（ｇ）と同様に調製した。
表４の化合物は、実施例３６と同様に調製した。実施例４０及び４１では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と共に、記載されたヘテロサイクリル基を構成する。
Figure 0004139325
実施例４４
以下のこの実施例の工程（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）においてＨＰＬＣに言及する場合に、用いる条件は、他に指定しない限り、次の通りである：用いるカラムはＪｏｎｅｓ ＧｅｎｅｓｉｓＣ−１８ ３００ ４μカラム（１５０ｍｍ、パートＮｏ．ＦＭ１５９６０Ｅ）であり、該カラムを９５％Ａ５％Ｂから１０％Ａ９０％Ｂまでの勾配を用いて１２分間にわたって、１．５ｍｌ／分の流量で溶出した、この場合、溶媒Ａは水中０．１％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂはアセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸であった。該カラムをＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００系で操作した。
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
（ａ）エチル１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを、当該技術分野で周知の方法を用いて、エチル５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートのメチル化によって調製した（例えば、Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃ．Ｓ．，Ｐ．Ｔ．１，（１９７９）ｐ．５３−５９参照）。例えば、メチル化は、求電子性メチル化剤、即ち、Ｈ３Ｃ−ＬＧ［式中、ＬＧは脱離基である］と塩基との任意の相容性組み合わせを用いて、例えば、ジメチルスルフェート、ヨウ化メチル（実施例４５工程（ａ））又はメチルトシラートを例えば、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド又は炭酸カリウムのような塩基と共に用いて、達成することができる。好ましくは、メチルトシラートと炭酸カリウムとを次のように用いる：
アセトニトリル（３３６０ｍｌ）中の商業的に入手可能なエチル５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（４２０ｇ）と炭酸カリウム（２７２．６ｇ）との還流する混合物に、アセトニトリル（６３０ｍｌ）中のメチルｐ−トルエンスルホネート（３６７．３ｇ）の溶液を加え、得られた混合物を１８時間還流させた。次に、この混合物を２０℃に３時間かけて冷却し、水（４２００ｍｌ）を３時間の期間にわたって加えた。生成物を粒状化し(granulated)、濾過し、脱塩水とアセトニトリルとの５０／５０混合物（６３０ｍｌ）、脱塩水（４２０ｍｌ）、次にエタノール（４２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、生成物エチル１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（４３６．１ｇ、９６％）を得た。
（ｂ）エチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
選択手段Ａ．エタノール（４２００ｍｌ）中の、工程（ａ）又は商業的入手源からのエチル１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（４２０ｇ）と、炭素付き１０％パラジウム触媒（５０％ウェット）（４２ｇ）との混合物に、脱塩水（８４０ｍｌ）中のギ酸アンモニウム（５４１．５ｇ）の溶液を２５〜３５℃において３時間かけて加えた。この混合物を２０℃で１８時間撹拌し、次に濾過し、固体をエタノール（２１００ｍｌ）で洗浄した。一緒にした濾液と洗液とを真空下、約２０℃で８４０ｍｌまでに濃縮した。得られたスラリーを５℃で粒状化し、濾過し、冷蔵エタノール（４２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、生成物エチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（３１６．５ｇ、８６％）を得た。
好ましい選択手段Ｂ．酢酸エチル（１８００ｍｌ）中の、工程（ａ）又は商業的入手源からのエチル１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１５０．０ｇ）と、炭素付き１０％パラジウム触媒（５０％ウェット）（１５．０ｇ）との混合物を３バール、３０℃において８時間水素化した。次に、この混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（３００ｍｌ）で洗浄した。一緒にした濾液と洗液とを、部分的共沸蒸留によって還流下で(at reflux)乾燥させ、次に８００ｍｌにまで濃縮して、酢酸エチル中の生成物エチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの溶液を得た。
エチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの酸塩も、当該技術分野で周知の方法によって容易に得られる。例えば、該アミンの酢酸エチル溶液をプロパン−２−オール中の塩酸で処理することによって、塩酸塩が容易に調製される。
（ｃ）エチル１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
選択手段Ａ．商業的に入手可能な４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（１３３ｇ）、塩化チオニル（８９ｇ）及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２．３ｇ）を、トルエン（６６５ｍｌ）中で５５〜６０℃において２時間かけて一緒にし、この混合物を８０℃で１時間加熱した。過剰な試薬をトルエンとの常圧同時蒸留(atmospheric co-distillation)によって除去して（除去された留出物６００ｍｌ）、４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロリドの溶液を得て、これを上記工程からのエチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１０９ｇ）、酢酸エチル（４６６０ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３１ｍｌ）と１８〜２９℃において一緒にした。得られたスラリーを冷却し、濾過し、粗生成物の固体をプロパン−２−オール（３３０ｍｌ）で洗浄した。粗生成物を脱塩水とプロパン−２−オールとの７０／３０混合物（２ｘ１５００ｍｌ）中で２回再スラリー化し、固体を濾過し、プロパン−２−オール（４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物のエチル１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１６７ｇ、７１．８％）を得た。
好ましい選択手段Ｂ．トルエン（９７５ｍｌ）及びアセトニトリル（１２７５ｍｌ）中の商業的に入手可能な４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（１５０．０ｇ）の溶液を、トルエン（７５０ｍｌ）中の塩化チオニル（１００．４ｇ）とＮ−メチルピロリドン（３．７ｇ）との溶液に還流下で加えた。得られた混合物を１８時間加熱還流させてから、量を９００ｍｌに減じて、アセトニトリルと過剰な塩化チオニルとを蒸留除去した。次に、追加のトルエン（２２５０ｍｌ）を加えてから、再濃縮して、中間体の酸塩化物（４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロリド）の溶液（９００ｍｌ）を得た。次に、この溶液を酢酸エチル（２６２０ｍｌ）で希釈して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０９．５ｇ）を加えた。次に、工程（ｂ）からのエチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１．０７モル当量）の酢酸エチル溶液（溶液量８００ｍｌ）を２０〜２５℃で２回に分けて加え、この２回の間に、生成物（エチル１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート）を接種した。粗生成物を一晩粒状化してから、濾過によって単離し、プロパンー２−オール（４５０ｍｌ）で洗浄した。粗生成物を、脱塩水とプロパン−２−オールとの７５／２５混合物（２ｘ１８０ｍｌ）中で２回再スラリー化し、固体を濾過し、プロパンー２−オール（４５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、生成物（エチル１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート）（１９６ｇ、７４．５％）を得た。分子量（計算値）４６６．４６、ＭＳ：４６７．１（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．４６〜７．７４（複合，９Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、１０．２２（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間１１．１０分間。
（ｄ）選択手段Ａ．１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ナトリウム塩水和物
上記工程からのエチル１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（４６．７ｇ）及び水酸化ナトリウム水溶液（１４０ｍｌ中に８．０ｇ）を還流エタノール（２８０ｍｌ）中で１時間一緒にした。この溶液を冷却し、一晩粒状化させ、得られたスラリーを濾過した。生成物の固体をエタノール−水混合物で洗浄し、乾燥させて、標題化合物、１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ナトリウム塩水和物（３６．３ｇ、そのままで７９％）を得た。親酸の無水分子量（計算値）４３８．４１、ＭＳ：４３９．２（ＭＨ＋）、４３７．０（Ｍ−）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．００（ｓ，３Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、７．１２〜７．７５（複合，１１Ｈ）、１０．０４（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間９．３０分間．
選択手段Ｂ．１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸半水和物
上記選択手段からの１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ナトリウム塩水和物（０．６２ｇ）及び塩酸水溶液（２モル）を還流エタノール（１３ｍｌ）及び水（１．３ｍｌ）中で一緒にした。この混合物を冷却し、一晩粒状化させ、氷中で急冷し、得られたスラリーを濾過した。生成物の固体を乾燥させて、標題化合物、１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸水和物（０．５ｇ、８３％、２重量％の水分を含有）を得た。無水分子量（計算値）４３８．４１、ＭＳ：４３９．３５（ＭＨ＋）、４３７．２０（Ｍ−）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９７（ｓ，３Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．７５（複合，１０Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、１０．２１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間９．２９分間．
好ましい選択手段Ｃ．１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸カリウム塩２．６水和物
６０℃においてプロパン−２−オール（４５００ｍｌ）中の、上記工程からのエチル１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（３００ｇ）の懸濁液に、水（６００ｍｌ）中の水酸化カリウム（５４．１ｇ）の溶液を１５分間にわたって加え、得られた混合物を１時間加熱還流させた。この溶液に生成物（１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸カリウム塩）を接種し、混合物を６０〜７０℃において２時間粒状化した。この混合物を０〜５℃に徐々に冷却し、生成物のカリウム塩を濾過によって回収し、プロパン−２−オールと脱塩水との冷却９０／１０混合物（５１０ｍｌ総量）で洗浄した。生成物の固体を乾燥させて、１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸カリウム塩２．６水和物（２８７．４ｇ，９．１重量％の水分含量に関して修正して８５％）を得た。親酸の無水分子量（計算量）４３８．４１、ＭＳ：４３９．３（ＭＨ＋）、４３７．３（Ｍ−）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９９（ｓ，３Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、７．１２〜７．７６（複合，１１Ｈ）、１０．０５（幅広い）．ＨＰＬＣ保持時間９．３０分間．生成物の好ましい固体形を、図７に示したｐＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）図によって特徴付ける。
（ｅ）（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミド塩酸塩１水和物
（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルグリシン（２５０ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３６．２ｇ）及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２０５．１ｇ）を、ジクロロメタン（３０００ｍｌ）中で０〜５℃において一緒にし、混合物を１５分間撹拌した。ジクロロメタン（８３５ｍｌ）中のＮ−メチルベンジルアミン（１２８．１ｍｌ）の溶液を、０〜５℃を維持しながら、徐々に加えた。得られたスラリーを一晩、室温に温度上昇させてから、濾過し、副生成物の固体をジクロロメタン（５００ｍｌ）で洗浄した。一緒にした濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ１５００ｍｌ）で２回洗浄し、５０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ１５００ｍｌ）で２回洗浄し、２．５％クエン酸水溶液（１５００ｍｌ）で１回洗浄し、脱塩水（１５００ｍｌ）で１回洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバメートのジクロロメタン溶液を得た。キラルＨＰＬＣによる分析は、２％の好ましくないエナンチオマー（ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバメート）がこの段階で存在することを示した。
２０〜２５℃における蒸留によって、溶媒をプロパンー２−オール（２４００ｍｌ）と置換して、溶液を０〜５℃に冷却して、濃塩酸（１０００ｍｌ）の添加中、この温度に維持した。得られた溶液を一晩、室温に温度上昇させてから、過剰な試薬、副生成物及び水分を、追加のプロパン−２−オール（８０００ｍｌ）との同時蒸留によって除去して、５０〜６０℃において生成物の濃縮溶液を得た。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１８７５ｍｌ）の添加、５０〜６０℃の維持及び接種によって、生成物を沈殿させた。得られたスラリーを２０℃に冷却し、固体を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、生成物（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミド塩酸塩１水和物（１９０．８ｇ，６．３５重量％の水分含量に関して修正して６２％）を得た。キラルＣＥによる分析は、０．２％の好ましくないエナンチオマー（（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミド塩酸塩１水和物）がこの段階で存在することを示した。親アミンの無水分子量（計算量）２５４．３３、ＭＳ：２５５．４（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：メジャー／マイナー・ロートマー(major/miner rotomers)δ３．２９８（ｓ，３Ｈ）、４．４６／４．５５（ｍ＝２ｘｄｄ，２Ｈ）、５．５５／５．５７（２ｘｓ、１Ｈ）、６．９３〜７．５７（複合，１０Ｈ）、８．７０（ｓ幅広い，３Ｈ）．ＨＰＬＣ保持時間５．８７分間．
生成物の好ましい固体形を、図６に示したＸＲＤ（Ｘ線回折）データによって特徴付ける。
（ｆ）（Ｓ）−Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
工程（ｄ）選択手段Ａからの１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ナトリウム塩（１６．０ｇ）、メタンスルホン酸（２．２４ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５．３２ｇ）及びＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．６６ｇ）を、ジクロロメタン（３８４ｍｌ）中で０〜５℃において一緒にし、混合物を１時間撹拌した。トリエチルアミン（４．７８ｍｌ）を加え、続いて、ジクロロメタン（４８ｍｌ）中の、工程（ｅ）からの（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミド塩酸塩（１１．１ｇ）のスラリーを、０〜５℃を維持しながら、徐々に加えた。得られたスラリーを一晩、室温に温度上昇させた。さらなるトリエチルアミン（２．４ｍｌ）を０℃において加えた。約２時間後に、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ２００ｍｌ）で２回洗浄し、０．５Ｍ塩酸水溶液（２００ｍｌ）で１回洗浄し、及び脱塩水（２００ｍｌ）で１回洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝６に調節し、（Ｓ）−Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドのジクロロメタン溶液を得た。
標題化合物のジクロロメタン溶液を用いて、溶媒を蒸留によってプロパン−２−オール（３２ｍｌ）と置換し、熱溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１７０ｍｌ）で希釈し、冷却し、接種した。生成物を３回の初期回収物（７７％）として回収した。これらをジクロロメタン（７５ｍｌ）中でそれらの母液と一緒にして、溶液を得た。溶媒を再び、蒸留によってプロパン−２−オール（３２ｍｌ）と置換し、熱溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１６０ｍｌ）で希釈し、室温に冷却し、半量にまで濃縮し、一晩粒状化させた。得られたスラリーを濾過し、ケーキを、プロパン−２−オールとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとの１：１混合物で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ａ形での生成物（Ｓ）−Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１６．３ｇ、６９．５％）を得た。ＭＳ：６７５．１（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：メジャー／マイナー・ロートマーδ２．８９／２．７８（ｓ，３Ｈ）、３．９４／３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．５７（ｍ＝２ｘｄｄ，２Ｈ）、６．０７／６．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４／７．４Ｈｚ）、７．１１〜７．７６（複合，２Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、８．７９／８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４／７．７Ｈｚ）、１０．２０（ｓ，１Ｈ）．分子量（計算値）６７４．７３；ＭＳ：６７５．２．実施例１の前に記載した標準条件を用いて、ＨＰＬＣ保持時間１７．９４８分間．
生成物の好ましい固体形、Ａ形を、図１に示したｐＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）図及び図２に示したＤＳＣ（示差走査熱量測定）トレースによって特徴付ける。
代替的に及び好ましくは、標題化合物を次のように調製する：ジクロロメタン（８５ｍｌ）中のメタンスルホン酸（３４．０ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（３４００ｍｌ）中の、工程（ｄ）選択手段Ｃからの１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸カリウム塩水和物（１７０ｇ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５４．６ｇ）との混合物に０℃において加えた。次に、ジクロロメタン（６８０ｍｌ）中のＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８８．４ｇ）を３０分間にわたって加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、ジクロロメタン（１７０ｍｌ）中のトリエチルアミン（５３．９ｇ）を１０分間にわたって加え、続いて、ジクロロメタン（６８０ｍｌ）中の、工程（ｅ）からの（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミド塩酸塩水和物（１２０．６ｇ）の溶液を加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌してから、２０℃に１６時間、温度上昇させた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ２０４０ｍｌ）で２回洗浄し、０．２５Ｍ塩酸水溶液（２０４０ｍｌ）で１回洗浄し、脱塩水（２０４０ｍｌ）で１回洗浄した。得られた生成物溶液を減圧下で５９５ｍｌまでに濃縮し、濃縮物を、プロパン−２−オール（５９５ｍｌ）中で酸性イオン交換樹脂（２４０ｇ）と一緒にした。混合物を２時間撹拌してから、濾過し、固体をプロパン−２−オールとジクロロメタンとの５０／５０混合物（１７０ｍｌ）で洗浄し、５９５ｍｌ量になるまで濃縮した。この溶液をプロパン−２−オール（５１０ｍｌ）で希釈し、次に、５９５ｍｌ量にまで再濃縮してから、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１７００ｍｌ）で希釈した。得られた溶液を２０℃に冷却し、接種し、混合物を１８時間撹拌してから、減圧下で９２０ｍｌ量に濃縮した。２０℃でさらに４８時間さらに粒状化した後に、スラリーを濾過し、冷プロパン−２−オール（３４０ｍｌ）で洗浄した。生成物の固体を乾燥させて、Ａ形の生成物（Ｓ）−Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１９２ｇ、８０％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間１１．５０分間、この実施例に特異的な条件（上記）を用いる。
標題化合物の選択固体形Ｂを次のように調製する：上記方法のいずれかによって調製した標題化合物（１５０．７ｇ）をアセトニトリル（３５０ｍｌ）中に溶解し、濾過した。次に、さらに標題化合物（３０．８ｇ）を種結晶(seed)として加えて、得られた混合物をジイソプロピルエーテル（３３００ｍｌ）で希釈し、２０〜２５℃で４８時間粒状化させた。固体を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させて、Ｂ形の生成物を得た（１６３．５ｇ、９０％）。Ｂ形を、図３に示したｐＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）図によって特徴付ける。
標題化合物の選択固体形Ｇを次のように調製する：上記方法のいずれかによって調製した標題化合物（１３．５ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）中に高温で溶解し、得られた溶液を冷却させ、２０〜２５℃で４８時間粒状化させた。次に、さらにエタノール（１５０ｍｌ）を加え、得られた混合物を２０〜２５℃においてさらに４８時間粒状化させた。この混合物の一部を濾過し、固体をエタノールで洗浄してから、２つの部分に分割した。１部分の固体を周囲温度及び圧力で乾燥させて、Ｇ形の生成物（１．１ｇ）を得た。Ｇ形を、図４に示したｐＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）図によって特徴付ける。
標題化合物の選択固体形Ｆを次のように調製する：上記方法のいずれかによって調製した標題化合物（１３．５ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）中に高温で溶解し、得られた溶液を冷却させ、２０〜２５℃で４８時間粒状化させた。次に、さらにエタノール（１５０ｍｌ）を加え、得られた混合物を２０〜２５℃においてさらに４８時間粒状化させた。この混合物の一部を濾過し、固体をエタノールで洗浄してから、２つの部分に分割した。１部分の固体を真空下、５０℃で乾燥させて、Ｆ形の生成物（１．２ｇ）を得た。Ｆ形を、図５に示したｐＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）図によって特徴付ける。
標題化合物の選択固体形Ｆをさらに、次のように調製する：上記方法のいずれかによって調製したＧ形の標題化合物（１．２１４ｇ）を真空下、５０℃で乾燥させて、Ｆ形の生成物（１．１９５ｇ）を得た。Ｆ形を、図５に示したｐＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）図によって特徴付ける。
実施例４５
Ｒ３がハロゲン、好ましくはクロロである式１化合物を次の方法で調製した：
（ａ）１Ｎ−メチル−５−ニトロインドール−２−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の５−ニトロインドール−２−カルボン酸エチルエステル（３０．４５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％ＮａＨ（６．４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えて、混合物を窒素下、室温において３０分間撹拌した。次に、これにヨウ化メチル（１５．５６ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、撹拌を２時間続けた。該反応混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ溶液（４００ｍｌ）でクエンチし、２：１ＥｔＯＡｃ／ベンゼン溶液（６００ｍｌ）によって抽出した。有機層を水（５００ｍｌ）、ブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次に真空下で濃縮して、標題化合物２６．７ｇを得た。
（ｂ）３−クロロ−１Ｎ−メチル−５−ニトロインドール−２−カルボン酸エチルエステル
工程（ａ）の生成物（２４．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍｌ）中に溶解し、続いて、Ｎ−クロロスクシンイミド（２０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下、室温において６０時間撹拌した。この反応溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（７５０ｍｌ）中に入れた。有機層を０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（４ｘ７５０ｍｌ）、ブライン（７５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、粗生成物を得て、これをエタノールからの再結晶によって精製して、標題化合物１３ｇを得た。
（ｃ）３−クロロ−１Ｎ−メチル−５−アミノ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中のヒドラジン水和物（１０．８ｍｌ、２２２ｍｍｏｌ）とＲａｎｅｙ Ｎｉ（６ｇ）との還流混合物に、工程（ｂ）の生成物（１２．６ｇ）を徐々に加えて、還流を６時間続けた。室温に冷却した後に、Ｒａｎｅｙ ＮｉをＣｅｌｉｔｅに通しての濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得た。残渣をトルエン（１００ｍｌ）中に溶解して、真空下で濃縮した。残渣を再びトルエン（１００ｍｌ）中に溶解して、真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル中に懸濁させ、生成物を濾過によって回収して、標題化合物１１．３ｇを得た。
（ｄ）３−クロロ−１−メチル−５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニルカルボン酸を、触媒量のＤＭＦの存在下での塩化メチレン中での塩化オキサリルによる処理によって、対応する酸塩化物に転化させた。塩化メチレン（２００ｍｌ）中の酸塩化物（１０．８ｇ、３８ｍｍｏｌ）とピリジン（３．２７ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）との溶液に、工程（ｃ）の生成物（１０．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において１時間撹拌した。この反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２で６００ｍｌになるまで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ溶液（２ｘ５００ｍｌ）及びブライン（５００ｍｌ）で洗浄して、次に乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ／イソオクタンからの再結晶によって精製して、標題化合物１３．８ｇを得た。
（ｅ）３−クロロ−１−メチル−５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
工程（ｄ）の生成物を次のように加水分解することができる：該化合物（５．５１ｇ）をＴＨＦ（１２０ｍｌ）及びメタノール（４０ｍｌ）中に溶解した。撹拌状態下で、水（４０ｍｌ）中のＬｉＯＨ（１．３２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物に、次に、１Ｎ ＨＣｌ溶液（６０ｍｌ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを１：１ＥｔＯＡｃ／エーテルからの再結晶によって精製して、標題化合物４．４ｇを得た。
（ｆ）３−クロロ−１−メチル−５−［メチル−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
工程(ｅ）の代替手段として、Ｒ９が水素である、工程（ｄ）の生成物を任意に当該技術分野で周知の方法によってアルキル化することができる。例えば、Ｒ９＝メチルである化合物を調製するために、工程（ｄ）の生成物を例えばトルエンのような、適当な溶媒中、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３及びＢｕ４ＮＨＳＯ４の存在下で、７０℃に加熱しながら、約３０分間撹拌しながら、Ｍｅ２ＳＯ４で処理する。室温に冷却した後に、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、１０分間撹拌する。次に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加え、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、例えば１：２ＥｔＯＡｃ／イソオクタンからの再結晶によって、適当に精製して、Ｒ９がメチルである生成物を得る。
次に、得られたインドールエステルを工程（ｅ）におけるように、例えば次のように加水分解することができる：該化合物を３：１ＴＨＦ：メタノール中に溶解し、水中ＬｉＯＨを撹拌状態下で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌する。この反応混合物に、次に、１Ｎ ＨＣｌ溶液を加え、水層をＥｔＯＡｃ（約２倍量）で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを
１：１ＥｔＯＡｃ／エーテルからの再結晶によって、精製して、式ＡＢ１で示されるインドールカルボン酸を得ることができる。
工程（ｅ）及び（ｆ）の生成物、即ち、式ＡＢ１の化合物は、当該技術分野で周知である方法によって、式Ｃで示される化合物に結合したアミドであることができる、この実施例を以下の工程（ｇ）に記載する。
（ｇ）３−クロロ−１−メチル−５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミド
工程（ｅ）からの生成物（２９２．５ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−２−フェニルグリシンアミド塩酸塩（１８２．１ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（４１５．８ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）中に懸濁させ、続いて、ＤＩＥＡ（０．３６ｍｌ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温において３．５時間撹拌した。生成物を、３０：７０ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュ・クロマトグラフィーで精製して、標題化合物３４５．５ｍｇを得た。
実施例４６〜６５は、上記実施例４５と同様に調製し、実施例６５ｂ〜ｆは、以下の実施例６５ａと同様に調製した。
Figure 0004139325
実施例６５ａ：３−クロロ−１−メチル−５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミド
Figure 0004139325
（ａ）３−クロロ−１−メチル−５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３．４１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９３８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（４．５０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中に懸濁させ、続いて、ジイソプロピルエチルアミンを添加し、得られた反応混合物を室温において数時間撹拌した。この反応溶液を〜２５ｍｌにまで濃縮し、次に、３０：７０ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュ・クロマトグラフィーに直接加えて、標題化合物２．８６ｇを得た。
（ｂ）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（３−クロロ−２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド：
−７８℃のＴＨＦ（２５ｍｌ）中の工程（ａ）からの生成物（１．５６ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＤＩＢＡＬ（１．０Ｍ、１２ｍｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で６時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＳＯ４（０．２５Ｍ、８６ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１１５ｍｌ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、約３０ｍｌ量になるまで真空下で濃縮した。生成物を、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．７０６ｇを得た。
（ｃ）３−クロロ−１−メチル−５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミド
工程（ｂ）からの生成物（４０７．５ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−フェニルグリシンアミド塩酸塩（３１６．３ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）及び酢酸（１０滴）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中に懸濁させ、この反応混合物を室温において２０分間撹拌した。次に、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（２．１当量）を加え、反応混合物を５０℃で５．５時間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３（８ｍｌ）及びＣＨＣｌ３（１２ｍｌ）を加え、有機層を水（６ｍｌ）で洗浄してから、真空下で濃縮した。生成物を、３０：７０ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４４１．４ｍｇを得た。
実施例６６〜８５
式Ｂ１Ｃで示される化合物を用いて、置換ビフェニル“Ａ”基をアミド結合させ、表６に示す化合物を下記方法に従って形成した：
ＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍｌ）中の化合物Ｂ１Ｃ（２０．４ｍｇ、０．０４７８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１９．６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．４７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を含有するストック溶液を、酸（１．２当量）を含有する１．８ｍｌ反応バイアルに加え、得られた混合物を室温において一晩振とうした。次に、この反応混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン０．５ｍｌを加え、反応混合物を次に１８時間振とうした。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製した。収率は約７０％から約９５％までの範囲であった。
Figure 0004139325
実施例８６．（Ｓ）−５−（２−ブトキシ−ベンゾイルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−アミド
（ａ）５−（２−アセトキシ−ベンゾイルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
０℃のＣＨ２Ｃｌ２中の５−アミノ−１−メチル−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１２．８６ｇ、５８．９２ｍＭ）とジイソプロピルエチルアミン（２０．５ｍｌ、１１７．８４ｍＭ）との溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中のアセチルサリチロイルクロリドの溶液を３０分間にわたって加えた。この添加が完了した後に、冷却浴を除去し、混合物を室温にまで温度上昇させ、この温度において２時間撹拌した。この混合物を分液ロートに移し、溶液を１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）及びＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。
（ｂ）５−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
工程（ａ）の生成物（２．０ｇ、５．２６ｍＭ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中に溶解した。この混合物を水酸化リチウム（８８２ｍｇ、２１．０４ｍＭ）で処理し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を１５ｍｌに濃縮し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで約３．０に調節した。混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で３回抽出した。酢酸エチル画分を一緒にして、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
（ｃ）（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−アミド
工程（ｂ）の生成物（１．３６ｇ、４．３８ｍＭ）、ＰｙＢｒＯＰ（２．４５ｇ、５．２６ｍＭ）及び（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニルグリシンアミド（１．９１ｇ、６．５７ｍＭ）を５０ｍｌ丸底フラスコに入れた。ＤＭＦ（２０ｍｌ）を加えて、混合物を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ、１７．５２ｍＭ）で処理した。添加が完了した後に、冷却浴を除去し、反応混合物を室温において１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１２０ｍｌ）で希釈し、混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチルをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中５％ジエチルエーテルで溶出する、シリカゲル上でのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。
（ｄ）（Ｓ）−５−（２−ブトキシ−ベンゾイルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−アミド
０℃のＴＨＦ（２ｍｌ）中の工程（ｃ）の生成物（１２０ｍｇ、０．２２ｍＭ）、トリフェニルホスフィン（６８ｍｇ、０．２６ｍＭ）及びアルコール（０．２９ｍＭ）の溶液に、ＤＥＡＤ（４１μｌ、０．２６ｍＭ）を加えた。冷却浴を除去し、混合物を室温において１６時間撹拌した。混合物を約２００μｌにまで濃縮して、ｐｒｅｐＴＬＣプレート（Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｆ２５４、１．０ｍｍ、２０ｃｍｘ２０ｃｍ）に供給した。このプレートをＣＨ２Ｃｌ２中５％ジエチルエーテルで溶出した。生成物に対応する帯を、該プレートからこすり落とした。生成物をシリカゲルから酢酸エチルで洗い出した。該酢酸エチルを濃縮して、標題化合物を得た。分子量（計算量）６０２．７４；ＭＳ ６０３；ＨＰＬＣ １９．７分間。
表７に示す実施例８７〜９８は、実施例８６と同様に調製した。
Figure 0004139325
実施例９９
５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾフラン−２−カルボン酸［２−オキソ−１−フェニル−２−（プロピルアミノ）エチル］アミド
Figure 0004139325
（ａ）５−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル
５−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸（１０ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）及びクロロホルム（１００ｍｌ）中に溶解し、混合物を０℃に冷却した。撹拌状態下で、溶液が飽和するまで、ＨＣｌガスをバブルさせた。反応混合物を室温において一晩撹拌したところ、白色固体が形成された。沈殿を濾過によって回収して、標題化合物９．５ｇを得た。
（ｂ）５−アミノベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル
工程（ａ）からの生成物（６．９ｇ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）中に溶解し、続いて、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加し、得られた反応混合物を５０ｐｓｉの水素下で２時間水素化した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅに通しての濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去して、標題化合物５．９ｇを得た。
（ｃ）５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル
４’−トリフルオロメチル−ビフェニルカルボン酸（９．１４ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、続いて、塩化オキサリル（４．４９ｍｌ）を添加した。撹拌状態下で、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。溶媒と過剰な塩化オキサリルとを真空下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、続いて、工程（ｂ）からの生成物（５．８ｇ）及びピリジン（７．３６ｍｌ）を添加した。この反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ溶液（２ｘ５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後に、溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶によって精製して、標題化合物８．４ｇを得た。
（ｄ）５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
工程（ｃ）からの生成物（８．１ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）及びメタノール（１００ｍｌ）中に溶解した。撹拌状態下で、水（１００ｍｌ）中のＬｉＯＨ（２ｇ）を加えた。反応混合物を室温において３０分間撹拌した。次に、反応溶液を真空下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によって酸性化した。生成物をエーテル（２ｘ３００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機層をブライン（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。次に、有機層を真空下で濃縮して、粗生成物を得て、これをエーテル／ヘキサンからの再結晶によって精製して、標題化合物７．１ｇを得た。
（ｅ）５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾフラン−２−カルボン酸［２−オキソ−１−フェニル−２−（プロピルアミノ）エチル］アミド
工程（ｄ）からの生成物（１００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−フェニルグリシンアミド塩酸塩（１当量）及びＰｙＢｒｏＰ（１．１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中に溶解し、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（３当量）を添加し、反応混合物を室温において２時間の間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、生成物を、溶離溶媒として２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるｐｒｅｐ−ＴＬＣによって精製した、収率は７９ｍｇであった。
実施例１００〜１１２は、実施例９９と同様に調製した。実施例１０２、１０３及び１０８では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と共に、記載されたヘテロサイクリル基を形成する。
Figure 0004139325
以下の表９は、上記方法に従って、特に、実施例６６〜８５に関して述べたように調製した、本発明の付加的化合物の実施例を提供する。
Figure 0004139325
薬剤組成物
その実施例を上記に提供した、本発明の化合物の経口固体形は、好ましくは、錠剤、粉末又は顆粒であり、これらは典型的に活性剤（単数又は複数種類）を単独で、又は好ましくは、活性剤の加工特性を強化するためのアジュバント／賦形剤と共に含有する。
錠剤に関しては、活性剤は、典型的に製剤の５０重量％未満であり、好ましくは１０重量％未満、例えば２．５重量％である。製剤の主要部分は、充填剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤及び任意に、フレーバーを含む。これらの賦形剤の組成は、当該技術分野で周知である。本発明によると、好ましい充填剤／希釈剤は、下記成分：アビセル、マンニトール、ラクトース（全てのタイプ）、デンプン、及びリン酸二カルシウムの２種類以上の混合物を含む。充填剤／希釈剤混合物は典型的に、製剤の９８％未満を占め、好ましくは９５％未満、例えば９３．５％を占める。好ましい崩壊剤は、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ、ＥｘｐｌｏｔａｂＴＭ、デンプン及び、湿潤剤としても知られるラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を包含する。存在する場合に、これらの作用剤は、通常、製剤の１０％未満、好ましくは５％未満、例えば３％を占める。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。存在する場合に、この作用剤は通常、製剤の５％未満、好ましくは３％未満、例えば１％を占める。存在する場合に、これらの作用剤は、製剤の６０％未満、好ましくは４０％未満、例えば１０〜２０％を占める。本発明の化合物の錠剤製剤のより詳細な実施例を表１０に示す。
表１０に示す実施例は、標準的な錠剤製造方法、例えば、直接圧縮成形、又は湿式、乾式若しくはメルト造粒、メルト凝固方法及び押出成形によって製造することができる。錠剤コアは単層又は多層（単数又は複数）のいずれでもよく、当該技術分野で知られた適当なオーバーコートで被覆することができる。
Figure 0004139325
本発明の化合物の経口液体形は、好ましくは、活性化合物が完全に溶解している溶液である。溶媒の例は、経口投与に適した、製薬的に先例のある溶媒(precedented solvents)の全て、好ましくは、本発明の化合物が良好な溶解性を示す溶媒、即ち、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、食用油、並びにグリセリル−及びグリセリド−ベース系である。グリセリル−及びグリセリド−ベース系は、好ましくは、下記作用剤（及びそれらの同様な化学物質）、例えば：Ｃａｐｔｅｘ ３５５ ＥＰ、Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＧＴＣ／Ｃ又はＬａｂｒａｆａｃ ＣＣ、トリアセチン、Ｃａｐｍｕｌ ＣＭＣ、Ｍｉｇｙｏｌｓ（８１２、８２９、８４０）、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ、Ｐｅｃｅｏｌ及びＭａｉｓｉｎｅ３５−１を包含しうる。これらの作用剤の正確な組成及び商業的入手源を、表１１に示す。これらの溶媒は、通常は、製剤の主要部分、即ち、５０％より大きい、好ましくは８０％より大きい、例えば９５％部分、より好ましくは９９％より大きい部分を構成する。アジュバント及び添加剤はまた、主として、味遮蔽剤、美味作用剤、フレーバー剤、酸化防止剤、安定剤、テクスチャ及び粘度調整剤及び可溶化剤として溶媒と共に包含されることもできる。
Figure 0004139325
本発明の活性化合物の好ましい経口溶液は、中鎖トリグリセリド油、Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．又は同様な溶媒中に溶解した有効成分１重量％までを含有する（表１１参照）。
より好ましい溶液は、本発明の活性化合物（Ｓ）−Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（実施例４４参照）を中鎖トリグリセリド油、Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．中に０．６ｍｇ／ｍｌまでの濃度で含有する。
特に好ましい溶液は、本発明の活性化合物（Ｓ）−Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（実施例４４参照）をＣａｐｔｅｘ ３５５ ＥＰ、Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＧＴＣ／Ｃ又はＬａｂｒａｆａｃ ＣＣ中に０．６ｍｇ／ｍｌまでの濃度で含有する。
さらにより好ましい溶液は、本発明の活性化合物（Ｓ）−Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（実施例４４参照）をＣａｐｔｅｘ ３５５ ＥＰ又はＣｒｏｄａｍｏｌ ＧＴＣ／Ｃ中に０．５ｍｇ／ｍｌまでの濃度で含有する。
上記好ましい溶液は、溶解速度に有利であるようなやり方で、ある一定の温度で機械的撹拌又は超音波撹拌しながら、成分を一緒にすることを含む方法で調製することができる。
より好ましい方法は、７０℃までの温度で機械的撹拌しながら、成分を一緒にし、続いて、溶液を確実に透明にするために濾過することを包含する。
特に好ましい方法は、本発明の有効成分（Ｓ）−Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（実施例４４参照）を、７０℃までの温度に予め加熱したＣａｐｔｅｘ ３５５ ＥＰ、Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＧＴＣ／Ｃ又はＬａｂｒａｆａｃ ＣＣに、機械的に撹拌しながら加え、続いて、冷却し、溶液を確実に透明にするために濾過することを包含する。
さらにより好ましい方法は、本発明の有効成分（Ｓ）−Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（実施例４４参照）を、５０℃〜７０℃の温度に予め加熱したＣａｐｔｅｘ ３５５ ＥＰ、Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＧＴＣ／Ｃに、機械的に撹拌しながら加え、続いて、冷却し、溶液を確実に透明にするために濾過することを包含する。
本発明は、上述した特定の実施態様によって範囲を限定されず、上記実施態様は本発明の個々の態様の単なる説明として意図されるものであり、機能的に同等の方法及び成分は本発明の範囲内に含まれる。実際に、本明細書に示し、述べたものの他に、本発明の種々な変更は、上記説明及び付随する実施例から当業者に明らかであると思われる。このような変更は、特許請求の範囲内に入るように意図される。
本明細書に引用した全ての参考文献は、あらゆる目的のために、それらの全体で本明細書に援用される。
図１は、実施例４４に述べた標題化合物の好ましいＡ形のサンプルのＸ線粉末回折図を示す。サンプルの調製のための詳細な条件は、実施例４４に記載する。この図は、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００，Ｃｕアノード，可変スリット，範囲２−５５，ステップ・サイズ：０．０２；周囲温度で得たものである。 図２は、示差走査熱量測定によって、実施例４４に述べた標題化合物の好ましいＡ形の熱分析の結果を示す。ピークは１４４．０６８℃であり；ピーク高さ、３．８００１ｍＷ；ピーク面積 １０８．３６８ｍＪ；Ｄｅｌｔａ Ｈ ３７．４８５Ｊ／ｇ；Ｏｎｓｅｔ １３３．５２４℃である。分析は、窒素ガス流下で行なった；４０℃に１分間維持した後に、４０．００℃から２００．００℃に、２０℃／分間の速度で加熱した。サンプル・サイズは２．８９１ｍｇであった。 図３は、実施例４４に述べた標題化合物の好ましいＢ形のサンプルのＸ線粉末回折図を示す。サンプルの調製のための詳細な条件は、実施例４４に記載する。この図は、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００，Ｃｕアノード，可変スリット，範囲２−５５，ステップ・サイズ：０．０２；周囲温度で得たものである。 図４は、実施例４４に述べた標題化合物の好ましいＧ形のサンプルのＸ線粉末回折図を示す。サンプルの調製のための詳細な条件は、実施例４４に記載する。この図は、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００，Ｃｕアノード，可変スリット，範囲２−５５，ステップ・サイズ：０．０２；周囲温度で得たものである。 図５は、実施例４４に述べた標題化合物の好ましいＦ形のサンプルのＸ線粉末回折図を示す。サンプルの調製のための詳細な条件は、実施例４４に記載する。この図は、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００，Ｃｕアノード，可変スリット，範囲２−５５，ステップ・サイズ：０．０２；周囲温度で得たものである。 図６は、実施例４４工程（ｄ）選択手段Ｃで調製した中間体化合物１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸カリウム塩２．６水和物のサンプルのＸ線粉末回折図を示す。サンプルの調製のための詳細な条件は、実施例４４に記載する。この図は、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００，Ｃｕアノード，可変スリット，範囲２−５５，ステップ・サイズ：０．０２；周囲温度で得たものである。

Claims (12)

  1. 式１：
    Figure 0004139325
    で示される、化合物、又はその製薬的に受容される塩、上記式において、
    Ｒ１は、式１の５若しくは６位において置換され、構造：
    Figure 0004139325
    で示される構造を有する；
    ｍは、０〜５の整数であり；
    ｎは、０〜３の整数であり；
    ｐは、０〜３の整数であり；
    Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−であり；
    Ｘは、Ｎ又はＣ（Ｒｃ）であり；
    Ｒ２、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１６は、それぞれ独立的に、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、メトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（ＣＲａＲｂ）ｑ−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（ＣＲａＲｂ）ｑＮＲａＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４ＯＲ１５、−ＣＨ＝ＮＯＲ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２ＮＲａＲ１４、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５、又は−（ＣＲａＲｂ）ｑＳ（Ｏ）ｊＲ１５から選択される；
    各Ｒａ及びＲｂは、独立的にＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒｃは、Ｈ又はＲ１１であり；
    各ｑは、独立的に０〜６の整数であり；
    各ｊは、独立的に０、１又は２であり；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｔＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｔＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｒＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１５又は−（ＣＲａＲｂ）ｑ−フェニルであり、この場合、該フェニル部分は、１〜５個の独立的に選択されるＲ１６によって任意に置換される；
    各ｒは、独立的に２〜５の整数であり；
    各ｔは、独立的に１〜６の整数であり；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、それぞれ独立的に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｔＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｔＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｒＲ１５又は−ＳＯ２Ｒ１５であり；
    Ｒ７は、フェニル、ピリジル、フェニル−Ｚ１−又はピリジル−Ｚ１−（これらにおいて、フェニル又はピリジル部分は、１〜５個の独立的に選択されるＲ１２によって任意に置換される）であり；
    Ｚ１は、−ＳＯ２−又は−（ＣＲａＲｂ）ｖ−であり；
    ｖは、独立的に１〜６の整数であり；
    Ｒ１０は、フェニル、ピリジル、フェニル−Ｚ２−又はピリジル−Ｚ２−（これらにおいて、フェニル又はピリジル部分は、独立的に選択される１〜５個のＲ１３によって任意に置換される）であり；
    Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｊ−、−Ｏ−、−（ＣＲａＲｂ）ｗ−、又は−（Ｏ）ｋ（ＣＲａＲｂ）ｗ（Ｏ）ｋ（ＣＲａＲｂ）ｑ−であり；
    ｗは、独立的に１〜６の整数であり；
    各ｋは、独立的に０又は１である；
    各Ｒ１４は、独立的に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｔＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｔＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｔＲ１５又は−ＳＯ２Ｒ１５であり；
    各Ｒ１５は、独立的に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり、この場合、上記Ｒ１５基の該アルキル部分は、独立的に、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立的に選択される１〜３個の置換基によって置換される；
    並びに、ハロゲン、ＳＯ若しくはＳＯ２のいずれによっても置換されていないか、又はＮ、Ｏ若しくはＳ原子のいずれにも結合していない、ＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）又はＣＨ（メチン）を含む、上記“アルキル”、“アルケニル”又は“アルキニル”のいずれも、任意に、前記メチル、メチレン又はメチン基上にハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ及び−ＮＲａＲｂから成る群から選択される置換基を有する。
  2. ＬがＲ１の２位及び式１の５位に結合し、ＸがＣ（Ｒｃ）であり、ｍが０であり、ｎが０であり、ｐが０又は１である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１０が、Ｒ１の３位に結合したフェニルであり、Ｒ１０のフェニル部分が任意に、１〜５個の独立的に選択されるＲ１３によって置換される、請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ７がフェニル−Ｚ１であり、該フェニル部分が任意に、１〜５個の独立的に選択されるＲ１２によって置換され、Ｚ１が−（ＣＲａＲｂ）ｖ−である、請求項３記載の化合物。
  5. Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、それぞれ独立的に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｑＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−（ＣＲａＲｂ）ｔＲ１５から選択され；
    各Ｒ１２は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メトキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ及びヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立的に選択される；及び
    各Ｒ１３は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、メトキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５及び−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から独立的に選択される；この場合、Ｒ１４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１５はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ１０が、Ｒ１の３位に結合したフェニルであり、Ｒ１０の該フェニル部分が１個のＲ１３によって任意に置換される、請求項５記載の化合物。
  7. Ｚ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ４がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−（ＣＲａＲｂ）ｑＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項６記載の化合物。
  8. 式１において“ａ”と表示された炭素が“（Ｓ）”立体配置であり、Ｒ３がＨ、ハロ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６がメチルである、請求項７記載の化合物。
  9. （Ｓ）−Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドである、請求項８記載の化合物。
  10. ４−（｛メチル−［（｛１−メチル−５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−アミノ）−フェニル−アセチル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸イソプロピルエステル
    である、請求項１記載の化合物。
  11. 式ＡＢ１：
    Figure 0004139325
    で示される化合物と、式Ｃ：
    Figure 0004139325
    で示される化合物との間にアミド結合を形成することを含む、式１で示される化合物の調製方法、上記式において、
    ｍは０〜５の整数であり；ｎは０〜３の整数であり；ｐは０〜３の整数であり；
    上記−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−のアミド窒素原子は、インドールの５又は６位に結合しており；
    ＸはＮ又はＣ（Ｒｃ）であり、この場合ＲｃはＨ又はＲ１１であり；
    Ｒ２、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１６は、それぞれ独立的に、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、メトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（ＣＲａＲｂ）ｑ−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（ＣＲａＲｂ）ｑＮＲａＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４ＯＲ１５、−ＣＨ＝ＮＯＲ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２ＮＲａＲ１４、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５、又は−（ＣＲａＲｂ）ｑＳ（Ｏ）ｊＲ１５から選択され；
    各Ｒａ及びＲｂは、独立的にＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    各ｑは、独立的に０〜６の整数であり；各ｊが、独立的に０、１又は２であり；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｔＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｔＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｒＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１５又は−（ＣＲａＲｂ）ｑ−フェニルであり、この場合、該フェニル部分が、１〜５個の独立的に選択されるＲ１６によって任意に置換され；
    各ｒは、独立的に２〜５の整数であり；各ｔが、独立的に１〜６の整数であり；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、それぞれ独立的に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｔＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｔＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｒＲ１５又は−ＳＯ２Ｒ１５であり；
    Ｒ７は、フェニル、ピリジル、フェニル−Ｚ１−又はピリジル−Ｚ１−（これらにおいて、フェニル又はピリジル部分は、１〜５個の独立的に選択されるＲ１２によって任意に置換される）であり；
    Ｚ１は、−ＳＯ２−又は−（ＣＲａＲｂ）ｖ−であり；
    ｖは、独立的に１〜６の整数であり；
    Ｒ１０は、フェニル、ピリジル、フェニル−Ｚ２−又はピリジル−Ｚ２−（これらにおいて、フェニル又はピリジル部分は、独立的に選択される１〜５個のＲ１３によって任意に置換される）であり；
    Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｊ−、−Ｏ−、−（ＣＲａＲｂ）ｗ−、又は−（Ｏ）ｋ（ＣＲａＲｂ）ｗ（Ｏ）ｋ（ＣＲａＲｂ）ｑ−であり；
    ｗは、独立的に１〜６の整数であり；
    各ｋは、独立的に０又は１であり；
    各Ｒ１４は、独立的に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｔＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｔＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲａＲｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１５、−（ＣＲａＲｂ）ｔＲ１５又は−ＳＯ２Ｒ１５であり；
    各Ｒ１５は、独立的に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり、この場合、上記Ｒ１５基の該アルキル部分が、独立的に、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立的に選択される１〜３個の置換基によって置換される；
    及び、ハロゲン、ＳＯ若しくはＳＯ２のいずれによっても置換されていないか、又はＮ、Ｏ若しくはＳ原子のいずれにも結合していない、ＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）又はＣＨ（メチン）を含む、上記“アルキル”、“アルケニル”又は“アルキニル”部分のいずれも、任意に、前記メチル、メチレン又はメチン基上にハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ及び−ＮＲａＲｂから成る群から選択される置換基を有する；
    及びＬｃは（ｉ）カルボン酸若しくはその塩、（ｉｉ）該カルボン酸の活性化形又は（ｉｉｉ）アルデヒドから選択される。
  12. 基Ｌｃが式ＡＢ１−ｅ：
    Figure 0004139325
    で示される化合物の加水分解によって調製される、請求項１１記載の方法であって、
    式ＡＢ１−ｅで示される化合物が、式Ａ：
    Figure 0004139325
    で示される化合物と、式Ｂ１：
    Figure 0004139325
    ［式中、Ｌｃはカルボン酸であり、Ｌｅはカルボン酸（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエステルである］で示される化合物との間にアミド結合を形成することを含む方法によって調製される方法。
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