RS50712B - Triamid-supstituisani indoli, benzofurani i benzotiofeni kao inhibitori mikrozomalnog triglicerid transfer proteina (mtp) i/ili sekrecije apolipoproteina b (apo b) - Google Patents

Triamid-supstituisani indoli, benzofurani i benzotiofeni kao inhibitori mikrozomalnog triglicerid transfer proteina (mtp) i/ili sekrecije apolipoproteina b (apo b)

Info

Publication number
RS50712B
RS50712B YUP-1004/03A YUP100403A RS50712B RS 50712 B RS50712 B RS 50712B YU P100403 A YUP100403 A YU P100403A RS 50712 B RS50712 B RS 50712B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
independently
phenyl
trifluoromethyl
halo
Prior art date
Application number
YUP-1004/03A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Bertinato
Alan Elwood Blize
Brian Scott Bronk
Hengmiao Cheng
Hiep Huatan
Jin Li
Clive Philip Mason
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of RS100403A publication Critical patent/RS100403A/sr
Publication of RS50712B publication Critical patent/RS50712B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na triamid-supstituisana heterociklična jedinjenja. Ova jedinjenja su inhibitori mikrozomalnog triglicerid transfer proteina (MTP) i/ili sekrecije apolipoproteina B (Apo B) i korisna su za lečenje gojaznosti i srodnih bolesti. Ova jedinjenja su takođe korisna za prevenciju i lečenje ateroskleroze i njenih kliničkih posledica , za smanjenje serumlipida i za prevenciju i lečenje srodnih bolesti. Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije (preparate) koji sadrže ova jedinjenja i postupke lečenja gojaznosti, ateroskleroze i srodnih oboljenja i/ili stanja, samih preparata ili u kombinaciji sa drugim lekovima, uključujući i reagense za snižavanje nivoa lipida. Dalje, ovaj pronalazak se odnosi i na određene procese i srodnih intermedijera koji su korisni za dobijanje jedinjenja ovog pronalaska.
Prethodno stanje tehnike
Mikrozomalni triglicerid transfer protein katalizuje transport triglicerida, hloesteril estra i fosfolipida i generalno se smatra posrednikom u okupljanju lipoproteina koji sadrže Apo B, bimolekula koji doprinose obrazovanju ateroskleorznih oštećenja . Posebno, subcelularna raspodela (lumen mikrozomalne frakcije) i raspodela u tkivu (jetra i creva) MTP-a je upućivla na nagađanja o tome da igra ulou u okupljanju plazma lipoproteina, budući da su ot mesta okupljanja plazma lipopreoteina. Sposobnost MTP da katalizuje transport triglicerida između membrana je u skladu sa ovom nagađanjem i dalje predlaže da MTP može da katalizuje transport triglicerida sa mesta sinteze u endoplazmatičnom retikulumu membrane do nascentnih lipoproteinskih čestica u okviru lumena endoplazmatičnog retikuluma.
Tako, jedinjenja koja inhibiraju MTP i/ili na drugi način inhibiraju sekreciju Apo B, su korisna za lečenje ateroskleroze i drugih srodnih stanja. Ova jedinjenja su takođe korisna u lečenju drugih oboljenja ili stanja u kojima, inhibiranje MTP-a i/ili sekrecije Apo B, može se smanjiti nivo serum holesterola i triglicerida. Ova stanja mogu da obuhvataj , na primer, hiperhoesterolemiju, hipergliceridcmiju, pankreatitis i gojaznost; i hiperholesterolemiju, hipertriglicerdemiju i hiperlipidemiju povezanu sa pankreatitisom, gojaznisti i dijabetesom. Za detalje videti na primer, Wetterau et al., Scinece, 258, 999-1001, (1992), Witterau et al., Biochem. Biophvs. Acta., 875, 610-617 (1986), Evropska patentna prijava Nr. 0 584 446 A2 i 0 643 057 Al, pri čemu se druga odnosi na određena jedinjenja koja nalaze primenu kao inhibitori MTP-a. Ostali primeri MTP inhibitora mogu se naći u npr.m, S.A.D patentu Br. 5,712,279; 5,741,804; 5,968,950; 6,066,653 i 6,121,283; publikacije PCT međunarodnih Patentna prijava WO 96/40640, WO 97/43257; WO 98/27979, WO 99/33800 i WO 00/05201; i publikacije evropskih patnetnih prijava EP 584446 i EP 643, 057.
Opis pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule i:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je:
R1 supstifuisano na 5 ili 6 položaju formule1i ima sledeću strukturu:
m je broj od 0 do 5;
nje broj od 0 do 3;
p je broj od 0 do 3;
L je -C(0)N(R<9>)-, npr., L ima strukturu:
XjeN ili C(RC);
2 8 11 12 13 16
R%R°, R , R , R,J i R'° su svaki nezavisno odabrani od halo, cijano, nitro, amino, hidroksi, (Ci-C6)alkil, (C2-C6)alkoksi, metoksi, (Ci-C6)alkoksi(C|-C6)alkil, mono-, di- ili tri- halo(C2-C6)alkil, perfluor(C2-C4)alkil, trifluormetil, trifluormetil(Ci-C5)alkil, mono-, di- ili tri- halo(C2-C6)alkoksi, trifluormetil(C|-C5)alkoksi, (C]-C6)alkiltio, hidroksi(C,-C6)alkil, (C3-Cg)cikloalkil(CR<a>R<b>)q-, (C2-C6)alkeml, (C2-C6)alkinil, (C,-C6)alkilamino-, (C,-C6)dialkilamino, amino(C1-C6)alkil-, -(CR<a>R<b>)qNR<a>R<14>, - C(0)NR<a>R<14>, -NR<l4>C(0)R<15>, -NR<l4>OR<15>, -CH=NOR<15>, -NR<l4>C(0)OR<15>, -NR<14>S(0)jR<15>,
-C(0)R<15>, -C(S)R<15>, -C(0)OR,<s>, -OC(0)R<15>, -S02NR<a>R<14>, -S(0)jR<15>ili -
(CR<a>R<b>)qS(0)jR<15>;
svako R<a>i R<b>su nezavisno II ili (C]-C6)alkil,
RcjeHili R11;
svako q je nazavisno broj od 0 do 6;
svako j je nezavisno 0, 1 ili 2;
R3 je H, halo, (C,-C6)alkil, ili mono-, di- ili tri- halo(CrC6)alkil,
R4 je H, (d-OOalkil, (C3-C8)cikloalkil, -C(0)R<15>, -C(S)R<15>, -(CR<a>R<b>)t<O>(Ct-Q,alkil), -(CR<a>R<b>)tS(C,-C6alkil), -(CR<a>R<b>),C(0)R<15>, -(CR<a>R<b>)rR<15>, -S02R<15>ili -(CR<a>R<b>)q-fenil, gde je fenil grupa po potebi supstituisana sa jedan do pet nezavisno odabrana R<16>;
svako r je nezavisno broj od 2 do 5;
svako t je nezavisno broj od 1 do 6;
R5,R<6>i R<9>su svaki nazavisno H, (CrC6)alkil, (C3-Cx)cikloalkil, -C(0)R<15>, - C(S)R<15>, -(CR<a>R<b>)tO(Ci-C6alkil), -(CR<a>R<b>)tS(C!-C6alkil), -(CR<a>R<b>)rC(0)R<15>ili -S02R<15>;
R7 je fenil, piridil, fenil-Z<1->ili piridil-Z<1->, pri čemu su fenil ili piridil ostaci po potrebi supstituisani sa jednim do pet nezavisno odabrana R<12>;
Z'je-S02- ili -(CRaRb)v-,
v je nezavisno broj od 1 do 6;
R10 je fenil, piridil, fenil-Z<2->ili piridil-Z<2->, pri čemu su fenil ili piridil ostaci po potrebi supstituisani sa jednim do pet nezavisno odabrana R<13>;
Z<2>je-S(0)j-, -O-, -(CR<a>R<b>)w-, ili-(0)k(CR<a>R<b>)w(0)k(CR<a>R<b>)q-;
w je nezavisno broj od 1 do 6;
svako k je nezavisno 0 ili 1;
svako R14 je nezavisno H, (C,-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, -C(0)R<15>, -C(S)R<15>, -
(CRaRV>(Ci-C6)alkil, -(CR<a>R<b>)tS(CrC6)alkil, -(CR<a>R<b>)rC(0)R<15>, -(CR<a>R<b>),R<15>ili - S02R<15>;
svako R15 je nezavisno H, (Ci-C6)alkil, (C3-Cs)cikloalkil, trifluormetil, trifluon'netil(Ci-C5)alkil, gde su alkil ostaci R<15>grupa nezavisno , po potrebi, supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od CVCćalkil, Ci-Cealkoksi, amino, hidroksi, halo, cijano, nitro, trifluormetil i trifluonnetoksi;
i gde svaki od prethodno pomenutih "alkil", '"alkenil" ili "alkinil" ostataka sadrži CH3(metil), CH2(metilen) ili CH (metin) grupa koja nije supstituisana halogenom, SO ili S02ili vezana za N, O ili S atom, po potrebi nosi na datoj metil, metilen ili metin grupi supstituent odabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OR<a>, -SR<a>, i -NR<a>R<b>.
U pristupu pronalaska, L se nalazi na položaju 2 na R<1>i na položaju 5 formule 1, npr., jedinjenje formule i ima strukturu formule ia:
U sledećem pristupu, L se nalazi na položaju 2 na R<1>i na položaju 5 formule 1, npr., jedinjenje formule \ i R<10>se nalazi na položaju 3".
U narednom pristupu, L se nalazi na položaju 3 na R<1>i na položaju 5 formule l. U sledećem pristupu pronalaska , L se nalazi na položaju 3 na R<1>i na položaju 5 formule i i X je N. U sledećem pristupu pronalaska, L se nalazi na položaju 3 na R<1>i na položaju 5 formule J_, X je N i R<10>se nalazi na položaju 2 na Rl. U sledećem pristupu pronalaska, veza L na Rl je izabrano od položaja 3, 4, 5 ili 6 i veza L za jedinjenje formule 1 je odabran između položaja 5 ili 6.
U narednom pristupu pronalaska, X je C(R<C>).
U sledećem pristupu pronalaska, X je C(R<L>), m je 0, nje 0 i p je 0 ili 1.
U narednom pristupu pronalaska, X je C(R<C>), m je 0, nje 0 i p je 0 ili 1 i R<10>je fenil-Z<2->vezan na položaju 3 na R1, pri čemu je fenil grupa na Rll) po potrebi supstituisana sa jednim do pet nezavisno odabrana R<13>.
U sledećem pristupu pronalaska, X je C(R<C>), m je 0, nje 0 i p je 0 ili 1 R10je fenil na položaju 3 na R1, pri čemu fenil grupa R<10>je po potrebi supstituisana sa jednim do pet nezavisno odabrana R<13>.
U narednom pristupu pronalaska, R<7>je fenil-Z<1>, gde je fenil ostatak po potrebi supstituisan sa jendim do pet nezavisno odabrana R<12>. U preferentnom pristupu pronalaska, Z<1>je -(CR<a>R<b>)v- i u preferentnijem pristupu, Z<1>je metilen, npr.,-CH2-.
U sledećem pristupu pronalaskaR4, R<5>,R<6>i R<9>su svaki nezavisno odabrani od H, (C,-C6)alkil, -(CR<a>R<b>)tO(C,-C6)alkil, ili-(CR<a>R<b>)rR<15>.
U narednom pristupu pronalaska, svako R<12>je nezavisno odabrano od halo, hidroksi, (Ci-C6)alkil, metoksi, (C2-C6)alkoksi, (C|-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, mono-, di- ili tri-halo(C2-C6)alkil, trifluormetil, trfluormetil(C|-C5)alkil, mono, di- ili tri- halo(C2-C6)alkoksi, trifluormetil(Ci-C5)alkoksi, (Ci-Cć)alkiltio i hidroksi(Ci-C6)alkil.
U sledećem pristupu pronalaska, svako R<13>je nezavisno odabrano od halo, hidroksi, amino, cijano, (Ci-C6)alkil, (Ci-Cćjalkenil, metoksi, (C2-C6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi(C|-C6)alkil, mono-, di- ili tri- halo (C2-Cr,)alkil, trifluormetil, trifluormetil(Ci-Cs)alkil, mono-, di- ili tri-halo(C2-C6)alkoksi, trifluormetil(Ci-C5)alkoksi, (C|-C6)alkiltio, hidroksi(C,-C6)alkil, -C(0)R<15>i -NR<l4>C(0)R<15>, gde je R<14>, H ili (C,-C6)alkil; i gde je R<15>H ili (C,-C6)alkil.
U sledećem pristupu pronalaska, R10 je fenil na položaju 3 na R1, pri čemu je fenil grupa R<10>po potrebi supstituisana jedimR13. U perferentnom pristupu, R<10>i R<1>su obe fenil, tako da R<1>i R<U>) zajedno obrazuju l,l'-bifenil grupu, pri čemu je R<l0>na l'-6' položajima bifenil grupe , a R<13>je supstituisan na 4' položaju bifenila.
U sledećem pristupu pronalaska, R4 je H, (C,-C6)alkil, ili -(CR<a>R<b>)qO(C]-C6alkil).
U narednom pristupu pronalaska, ugljenik označen kao "a" u formuli I je u "(S)" konfiguraciji.
U preferentnom postupku pronalaska, R<13>je trifluormetil.
U sledećem preferentnom pristupu pronalaska , R<3>je H, halo ili(Ci-C6)alkil,.
U preferentnijem pristupu pronalaska, R6 je metil.
U posebno preferentnom pristupu pronalaska, jedinjenje formule 1 je (S)-1 -etil-5-[(4 '-trifluormetil-bifenil-2-karbonil)-amino]-l H-indiol-2-karboksilna kiselina {2-[benzil(mctil)amino]-2-okso-l-feniletil} amid.
U sledećem preferentnom pristupu pronalaska, jedinjenje formule i ije (S)-N- {2-[benzil(metil)amino]-2-okso-l-feniletil}-l-metil-5-[4'-(trifluormetil)[l,r-bifenil]-2-karboksamido]-1 H-indiol-2-karboksamid.
U narednom preferentnijem pristupu pronalaska, R<3>is hlor.
U sledećem posebno preferentnom pristupu pronalaska, jedinjenje formule Ije izabrano iz grupe koja se sastoji od: 3-hlor-5-[( 4 '-trifluormetil-bifenil-2-karbonil)-amino]- lH-indiol-2-karboksilna kiselina {2-[benzil(metil)amino]-2-okso-l-feniletil}amid;
3-hlor-1 -metil-5-[(4 '-trifluonnetil-bifenil-2-karbonil)-amino]-1 H-indiol-2-karboksilna kiselina {2-[benzil(metil)amino]-2-okso-l-feniletil}amid;
4 '-trifluormetil-bifenil- 2-karboksilna kiselina [2 -({[(benzil-metil-karbamoil)-fenilmetil]-metil-amino}-metil)-3-hlor-l-metil-l H-indol-5-il]-amid, koji je nazvan još i
3-hlor-1 -metil-5-[( 4'-trifluormetil-bifenil-2-karbonil)-amino]-1 H-indiol-2-karboksilna kiselina {N-[2-(benzil(metil)amino )-2-okso-l-feniletil]metil}amid;
3-hlor-1 -metil-5-[metil-( 4'-trifluormetil-bifenil-2-karbonil)-amino]-1 H-indiol-2-karboksilna kiselina {2-[benzil(metil)amino]-2-okso-l-feniletil}amid; i
3-hlor-l-etil-5-[(4'-trifluormetil-bifenil-2-karbonil)-amino]-l H-indiol-2-karboksilna kiselina {2-[benzil(metil)amino]-2-okso-l-feniletil}amid.
U narednom pristupu pronalaska, X je C(R<C>), m is 0, n is 0 i p je 0 or 1. and R10 je fenil-Z<2->na 3'-položaju, pri čemu je fenil grupa R<10>po potrebi supstituisana sa jednim do pet nezavisno odabrana R<13>i Z<2>jeO ili S.
U sledećem pristupu pronalaska, R<7>je fenil-Z<1>, pri čemu je fenil grupa po potrebi supstituisana sa jednim do pet nezavinsno odabrana R<12>i Z<1>je O ili S.
U narednom pristupu, R7 je piridil-Z', pri čemu je piridil ostatak po potrebi supstituisan sa jednim do pet nezavisno odabrana R 12 . U preferentnom pristupu, Z 1 je -
(CH2)-.
U sledećem pristupu pronalaska , X je N i RU) je fenil po potrebi supstituisan sa jednim do pet nezavisno odabrana R<13>.
U narednom pristupu ,XjeNiRl0je fenil po potrebi supstituisan sa jednim do pet nezavisno odabrana R 13 i R 7 je feni* l-Z [, gde je fenil ostatak po potrebi supstituisan sa jednim do pet nezavisno odabrana R12. ;Pronalazak se takođe odnosi na postupke za dobijanje jedinjenja formule i koji se sastoji od obrazovanja amidne veze između jedinjenj formule AB1: i jedinjenje formule C: ;gde je: ;mje broj od 0 do 5; nje broj od 0 do 3; pje broj od 0 do 3; ;amidni atom azot a u -C(0)N(Rl)) se nalazi na položaju 5 ili 6 indola; ;Xje N(R<4>), C(R<C>); gde je R<c>, H ili R<11>; ;2 8 II 12 13 16 ;Rz,Rs,R",Ru,R,JiR,0su svaki nezavisno odabrani od halo, cijano, nitro, azido, amino, hidroksi, (Ci-C6)alkil, (C2-C6)alkioksi, metoksi, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, mono-, di- ili tri- halo (C2-Cć)alkil, perfluor(C2-C4)alkil, trifluormetil, trifluormetil(Ci-C5)alkil, mono-, di- ili tri-halo(C2-C6)alkoksi, trifluormetil(Ci-C5)alkoksi, (Ci-C6)alkiltio, hidroksi(C,-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil(CR<a>R<b>)q-, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (C,-C6)alkilamino, (C,-C6)dialkilamino, amino(C,-C6)alkil-, -(CR<a>R<b>)qNR<a>R<14>, -C(0)NR<a>R<14>, -NRl<4>C(0)R<15>, -NR<l4>OR<15>, -CH=NOR<15>, -NR<14>C(0)OR<15>, -NR'^O^R15, -C(0)R15, - C(S)R<15>, -C(0)OR<15>, -OC(0)R<15>, -S02NR<a>R<14>, -SCOjjR<15>ili -(CR'R^SCOjjR15; ;svako R<a>i R<b>su nezavisno H ili (CrCćjalkil, ;svako q je nazavisno broj od 0 do 6; svako j je nezavisno 0, 1 ili 2; ;R<3>je H, halo, (CVC6)alkil, ili mono-, di- ili tri- halo(Ci-C6)alkil, ;R4 je H, (C,-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, -C(0)R<15>, -C(S)R<15>, -(CR<a>R<b>)tO(C,-C6alkil), -(CR<a>R<b>)tS(Ci-C6alkil), -(CR<a>R<b>)rC(0)R<15>, -(CR<a>R<b>)rR<15>, -S02R<15>ili -(CR<a>R<b>)q-fenil, gde je fenil grupa po potebi supstituisana sa jedan do pet nezavisno odabrana R<16>; ;svako r je nezavisno broj od 2 do 5; svako t je nezavisno broj od 1 do 6; ;R<5>, R<6>i R<9>su svaki nazavisno H, (C,-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, -C(0)R<15>, - C(S)R<15>, -(CR<a>R<b>)tO(Ci-C6alkil), -(CR'R^S^rCćalkil), -(CRaRb)rC(0)R15 - ;(CR^rR^ili -S02R15; ;R7 je fenil, piridil, fenil-Z<1->ili piridil-Z<1->, pri čemu su fenil ili piridil ostaci po potrebi supstituisani sa jednim do pet nezavisno odabrana R<12>; ;Z<1>je -S02- ili ^CR<a>R<b>)v-; ;V je nezavisno broj od 1 do 6; ;R10 je fenil, piridil, fenil-Z<2->ili piridil-Z<2->, pri čemu su fenil ili piridil ostaci po potrebi supstituisani sa jednim do pet nezavisno odabrana R<13>; ;Z2 je -S(0)j-, -O-, -(CR<a>R<b>)w-, ili -(0)k(CR<a>R<b>)w(0)k(CR<a>R<b>)q-; ;w je nezavisno broj od 1 do 6; ;svako k je nezavisno 0 ili 1; ;svako R14 je nezavisno H, (Q-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, -C(0)R<15>, -C(S)R15, - ;(CR<a>R<b>)tO(CrC6)alkil, (CR<a>R<b>)lS(C,-C6)alkil, -(CR<a>R<b>),C(0)R<15>, -(CR<a>R<b>)(R<15>ili - S02R<15>; ;svako R15 je nezavisno H, (CrC6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, trifluormetil, trifluormetil(Ci-C5)alkil, gde su alkil ostaci R<15>grupa nezavisno , po potrebi, supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od Ci-Cćalkil, Ci-C6alkoksi, amino, hidroksi, halo, cijano, nitro, trifluormetil i trifluormetoksi; ;i gde svaki od prethodno pomenutih "alkil", "alkenil" ili "alkinil" ostataka sadrži CH3(metil), CH2(metilen) ili CH (metin) grupa koja nije supstituisana halogenom, SO ili SO2ili vezana za N, O ili S atom, po potrebi nosi na datoj metil, metilen ili metin grupi supstituent odabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OR<a>, -SR<a>, i -NR<a>R<b>. ;i L° je odabrano od (i) karboksilne kiseline ili njene soli (ii) aktiviranog oblika karboksilne kiseline ili (iii) aldehida. ;U pristupu, karboksilna kiselina je po potrebi aktivirana in-situ, prema postupcima poznatim u tehnici. Prethodni postupak je ovde označen kao "Postupak I". Postupak I se može primeniti i daje postupke za pripremanje svakog od pristupa , preferentnih pristupa i posebno preferentnih pristupa jedinjenja formule 1, detaljan čiji je detaljan opis nije dat zbog sažetosti. Postupci obrazovanja amidne veze su dobro poznati u tehnici, pri čemu se neki primeri dati u daljem tekstu. ;U jednom od pristupa, primenjen oblik amina C može po potrebi biti so bilo koje kiseline koja je kompatibilna sa mogućim nizom postupaka i može dodatno ili po potrebi da bude rastvor od sličnih kompatibilnih rastvrača ili smeše rastvarača. ;U pristupu, primenjeni oblici karboksilne kiseline (ili njene soli) AB1 i amin C (ili njegova so) po potrebi podrazumeva solvate i hidrate. ;U pristupu Procesa I, amidna veza između AB1 i Cje obrazovana kombinovanjem AB1, C i PyrBroP (oko 1 ekv) u pogodnom ne-vodenom rastvaraču, pa zatim dodatkom diizopropiletilamina (2-3 ekv). U preferentnom pristupu, rastvarač za rastvaranje je metilen hlorid ili DMF. U preferentnijem pristupu Procesa I, rastvarač je metilen hlorid. U sledećem preferentnom pristupu, Proces I obuhvata mešanje ili agitaciju dobij ene smeše na sobnoj temperaturi u periodu od oko 30 minuta do oko 24 sata. U sledećem pristupu , Proces I dalje obuhvata uparavanje rastvarača i prečišćavanje proizvoda, TLC-om ili brzom hromatografijom eluiranjem smešom etil acetat/heksan. ;U sledećem pristupu Postupka I, amidna veza između AB1, gde je L<c>, aldehid, poželjno C(0)H i Cje dobijen procesom (u daljem tekstu ''Aldehidni Proces") koji obuhvata (a) reakciju AB1 aldehida sa C u prisustvu kiseline, poželjno sirćetne kiseline, u pogodnom rastvaraču, poželjno metilen hloridu, zatim (b) dodatkom NaB(OAc)3H1hloroforma. U preferentnom pristupu Aldehidnog Procesa, jedinjenje formule Ije prečišćeno iz organskog rastvarača, poželjno brzom hromatografijom korišćenjem smeše metanol/hloroform. U drugom pristupu Aldchidnog Procesa, AB1 aldehid je dobijen (i) kombinovanjem jedinjenja formule AB1, gde je Lc, karboksilna kiselina, poželjno - COOH, sa N,0-dimetil hidroksilamin hidrohloridnom soli i PyBroP u odgovarajućem rastvaraču; zatim (ii) dodatkom diizopropiletilamina i (iii) i tretiranjem dobijeno N,0-dimetil hidroksamida, DIBAL-om u pogodnom rastvaraču, pri čemu se dobija traženi aldehid. U preferentnom pristupu Aldehidnog Procesa, odgovarajući rastvarač u fazi (i) je metiln hlorid. U drugom preferentnom pristupu Aldehidnog Procesa, pogodan rastvarač u fazi (hi) je THF. ;U preferentnom pristupu Procesa I, nazvanom još i "Proces IC" zbog upotrebe karbodiimida, amidna veza između AB1 i C, gde je L<r>, karboksilna kiselina, je dobijena (a) kombinovanjem AB1 sa karbodiimidom i katalizatrom, npr. 1-hidroksibenzotriazol hidratom ("HOBt"), u odogovarajućem ne-vodenom rastvaraču i (b) dodatko trietilamina i C u smešu iz faze (a). U preferentnijem pristupu Procesa IC, karbodiimid je EDC, npr., l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilenkarbodiimid hidrohlorid , a još bolje, daje rastvarač metilen hlorid. U sledećem pristupu, Proces IC obuhvata dodavanje trietilamina. U narednom pristupu, Proes IC dalje obuhvata barem dodavanje trietilamina, po potrebi dodatak karbodiimida. U sledećem pristupu Procesa IC, so kiseline AB1 je korišćen u fazi (a). Poželjno , soje natrijumova so, npr., L( -C(0)0"Na+, odnosno soje kalijumova so, npr., L<f>, -C(0)O K<+>, a posebno, kada je so kalijumova so, npr., Lc je -C(0)0"K<f>, koji kristališe kao 2.5 molski hidrat. U drugom pristupu, so kiseline AB1 se prvo tretira vodenim rastvorm kiseline pre kombinovanja sa drugim komponenntama u fazi (a); u ovom pristupu, tertiranjem vodenim rastvorm kiseline dolazi do taloženja slobodne kiseline kao čvrstog ostatka, koji je korićen u sledećoj fazi (a). U preferentnom pristupu tretiranjem kiseline, so kiseline AB1 je tretisan vodnim rastvorom kiseline čije je pH podešeno na od oko 3 do oko 4, uz zagrevanje. U preferentnijem pistupu, kiselina doje tretirana inertnom mineralnom kiselinom, najbolje koncentrovanim ovdenim rastvorom hlorovodonične kiseline, ili alternativno, kao inertan organski rastvarač, poželjno anhidrovan, a najbolje, metansulfonskom kiselinom, pre faze (a). U narednom pristupu, jedinjenje formule 1 je prečišćeno (a) ispiranjem vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, (b)ispiranjem ovenim rastvorom kiseline, poželjno, hlorovodoničnom kiselinom, i (c) ispiranjem vodom, kako bi se dobilo jedinjenje formule i u ne-vodenom rastvaraču. U sledećem pristupu, ne-vodeni rastvarač je zamenjen amil acetatom, amil alkoholom, smešom metanola ili acetonitrila sa diizopropil etrom ili poželjno smešom propan-2-ola i terc-butil metil etra, destilacijom i rastvor je ohlađen kako bi se staložili čvrsti oblici, npr., polimorfi jedinjenja formule 1. Opželjno, rastvor jedinjenja formule 1, je smeša propan-2-ola i terc-butil metil etra je zasejana dodatkom željenog čvrstog oblika kako bi došlo do taloženja željenog čvrstog oblika. ;U narednom pristupu ovog procesa, amidna veza između AB1 i Cje obrazovana (a) reakcijom kiseline l,r-karbonildimidazola kako bi se dobio acil imidazolid, npr., dobijanjem npr., LC = -C(0)(1-C3H3N2) i (b) rekacijom imidazolida AB1 sa C, poželjno u psrisustvu određene baze. U ovom pristupu, primećena je racemizacija hiralnog centra "a" u derivatim (S)-fenilglicinina, tako u slučajevima akada je poželjno očuvanje stereohemije, manje je poželjna primena imidazolidne reakcije u poređenju sa ostalim pristupima koji su ranije opisani. Preferentni postupak pronalaska čuva stereohemiju fenilglicin grupe. ;U preferentnom pristupu svakom pristupa Procesa I i Procesa IC, R<5>je vodonik, R 6 je vodonik, R 7 je benzil, m, n i p su svi 0 i ugljenik označen kao "a" u formuli C ima (S) konfiguraciju. U narednom preferentnom pristupu Procesa I, amidna veza između AB1 i C e obrazovana kao u Primeru 45, faza (g). ;U preferentnom pristupu procesa IC, R4 je metil, R5 je vodonik, R6 je metil, R7 je benzil, m je 0 i gljenik označen kao "a" u formuli C_ima (S) konfiguraciju, a amidna veza između AB1 i Cje obrazovana kao u Primeru 55, faza (f). ;Naredni pistupi postupaka za obrazovanje amidnih veza postupaka ovog pronalaska su opisani u Primerima i treba napomenuti da svaki od ovih pristupa je opisan primerima datim u daljem tekstu i obuhvaćeni su procesima ovog pronalaska. ;U sledećem pristupu ovih procesa, jedinjenje formule AB1 je dobijeno prema postupcima koji obuhvataju obrazovanje amidne veze između jedinjenja formule A : i jedinjenja formule BL ;gde je L<c>, karboksilna kiselina i Le je (Ci-C6)alkil estar karboksilne kiseline i R<2->R<11>su kao stoje ranije definisano. ;U pristupu, amidna veza između A i Bi je obrazovana postupkom koji obuhvata (a) kombinovanje A i BJ. sa odgovaralućom bazom, npr., DIEA, karbodiimid, npr., EDC HC1 i katalizoator npr., HOBT, u organskom rastvaraču npr., DMF-u, zatim (b) destilacijom ispraljivih komponenti, (c) particionisanje između organskog rastvarača i razblaženog vodenog rastvora kiseline, (d) zamenu rastvarača, destilacijom, sa ne-rastvaračem, npr., terc-butil metil etrom, diizopropil etrom ili propano-1-olom i (e) izolacovanje proizvoda ABl- e, filtracijom. ;U sledećem pristupu, amidna veza između A i BI je obrazovana prema postupku koji obuhvata (a) kombinovanje A sa agensom za hloriranje, npr. oksalil hlorid ili poželjno tionil hlorid u kompatibilnom rastvaraču, npr., toluenu, acetonitrilu ili 1,2-dihloretanu u prisustvu katalizatora za dobijanje hloranhidrida, npr., A gde je L<c>= - C(0)C1, (b) po potrebi uklanjanjem viška reagensa destilacijom, (c) kombinovanjem hloranhidrida sa BJ_ u prisustvu odgovarajuće baze, npr., DIEA u kompatibilnim rastvaračima, npr., DCE, toluen, EtOAc, acetontril i njihova smeša, zatim (d) izolovanjem proizvoda AB- le kao što je opisano u prethodnom pristupu, ili poželjno filtracijom sirovog proizvoda iz reakcione smeše i dodatkom pogodnog n-rastvarača, poželjno u smešama vodenih propan-2-ola, pre ponovnog filtriranja. ;Preferentna karakteristika ovih pristupa je primena katalizatora za dobijanje ;hloranhidrida, npr., A gde je L° = -C(0)C1, kako bi se sprečilo obrazovanje odgovarajućih simetričnih karboksilnih anhidirida. Preferentni katalizatori su tercijerni amidi, npr., DMF i DMAC ili piridini, npr., piridin ili DMAP ili njihove smeše. Preferentniji katalizatori su tercijernibenzamidi, npr., N,n-diemtilbenzamid. Još preferentniji katalizaotri su N,-alkil laktami, npr., N-metilpirolidinon. Kataliza solima gvožđa i tetralkilureama, npr., tetrametilurea, je poznata u tehnici. ;Jedinjenja formule C ; ili njihovi stereoizomeri, mogu se dobiti reakcijom amina formule HNR R sa jedinjenjem formule ;gde je R<p>, H ili zaštitna grupa. ;U pristupu, zaštitna grupa je terc-butoksikarbonil ("BOC"). U sledećem pristupu, poostupak kombinovanja C2 sa katalizatorom, npr. HOBt i karbodiimidom u odgovarajućem rastvaraču dodavanjem amina HNR6R7. U preferentnom pristupu, karbodiimid je N,N'-dicikloheksilkarbodiimid. U sledećem preferentnom pristupu, karbodiimid je EDC. U narednom pristupu, odgovarajući rastvarač je dihlormetan. U preferentnom pristupu , smeša Cl , amina HNR<6>R<7>, HOBt-a ikarbodiimida je mešana oko 30 minuta do 24 sata pre dalje obrade. U pristupu, dalja obrada obuhvata dodatak vode, pri čemu se dobij a jedinjenje formule C. U preferentnom pristupu, amin HNR<6>R<7>je N-metilbenzilamin, npr., R6 je metil i R7 je benzil. U sledećem preferentnom pristupu, Rp je BOC i amin je metilbenzilamin i u preferentnijem pristupu, dobijeno jedinjenje formule C, (terc-butil(RS)-2-[benzil(metil)amino]-2-okso-1 -feniletilkarbamat), tretiran trifluorsirćetnom kiselinom i trietilsilanom u dihlormetanu, pa zatim tertiranjem vodom dobija se (RS)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamid. U posebno preferentnom pristupu, Rp je BOC i aminjeN-metilbenzilamin i u preferentnijem pristupu, dobijeno jedinjenje formule C obogaćeno optičkim izomerom, (terc-butil(S) -2-[benzil(metil)amino]-2-okso-1-feniletilkarbamat) je tertiran koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom u propan-2-olu, zatim taloženjem (S)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamidhidrohlorid monohidarata iz smeše propan-2-ola i terc-butil metil etra, dajući primetno povećanje stepena optičke čistoće. ;So fenilglicin amida se mogu dobiti npr. reakcijom amida npr., (RS)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamida sa so di(o~toluoil)-L-tartarata, npr., (RS)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamid. So tartarat fenilglicin amidi se mogu rasčlniti do amida koji se dalje mogu prečistiti kao hidrohloridne soli. ;U narednom pristupu, racemska jedinjenja formule C mogu se ponovo razdvojiti selektivnim taloženjem jednog od enantiomera u vidu soli sa optički obogaćenim hiralnim kiselinama, koje su poznate u tehnici, iz odgovarajućih rastvarača, npr. metanola i etanola. Ovako obogaćene hiralne kiseline mogu biti prirodne ili evštačke. Staložene soli mogu biti hidrati ili solvati. ;U perferentnom pristupu, (RS)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamide reaguje sa di-(o-toluoil)-L-vinskom kiselinom u metanolu na 20°C. Precipitovane soje profiltrirana i isprana metanolom, zatim osušena pri čemu se dobij a (S)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamid di (o-toluoil)-L-taratrat sa 92.7% d.e. (hiralna HPLC). Ovaj materijal je ponovo razmućen u vrućem metanolu, profiltriran, ispran i osušen čime je dobijen (S)-N-bcnzil-N-metil-2-fcnilglicinamid di(o-toluoil)-L-tartarat sa 99% d.e. (ukupan prinos 37%). ;Dijasteroizomerno obogaćene soli dobijene kao što je prethodno opisano mogu se raspasti tako da se dobiju optički bogati slobodni amini C, npr., (S)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamid koji se može prečistiti kristalizacijom ili obrazovanjem soli sa ahiralnom kiselinom u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, npr., taloženjem (S)-N-benzil -metil-2-fenilglicinamid hidrohloridom iz smee propan-2-ola i terc-butil metil etra. ;U sledećem pristupu, racemsko jedinjenje formule C, se može razdvojiti selektivnom kritalizacijom soli sa optički obogaćenim hiralnom kiselinom, npr., (RS)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamiđ di(toluoil)-L-taratarat pripremljen kao što je prethodno opisano, iz odgovarajućeg rastvarača, čime sc dobija dijastereozizomerna so, npr., (S)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamid d(toluoil)-L-taratarat. Cepanje ovih soli daje optički obogaćene slobodne amine formule C, koji se mogu izolovati i koristiti kao hidrohloridne soli, npr., (S)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamid hidrohlorid. ;U sledećem pristupu, gde us preferentna optički obogaćena jedinjenja C. neželjni enentiomeri jedinjenja C se mogu reciklizovati racemizacijom. U preferentnijem pristupu, racemizacija je primenjena na osnovne rastvore dobijene prethodno opisanim rezolucijama , refluksovanjem u prisustvu katalitičke količine karbonil jedinjenja, npr., 2-hlorbenzaldehid, omogućavajući na taj način izolovanje drugog prinosa dijasteroizomerno obogaćenih soli koje sadrže željene enantiomere jedinjenja C, npr., (S)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamid d(toluoil)-L-taratarat sa 92% d.e. u oko 50% prinosa iz rastvornog sredstva inicijalnog etanolskog osnovnog rastvora. U još preferentnijem pristupu, katalizovana racemizacija je obavljena na odgovarajućoj temperaturi i koncentrovano in-situ u toku rezolucije u pogodnom rastvaraču, pre izolovanja prvog prinosa proizvoda; ova "dinamička rezolucija" omogućava prvom prinosu proizvoda da bude značajno veći od 50% u odnosu na tradicionalnu rezoluciju soli. Dinamička rezolucija je poznata u tehnici, ali se smatra daleko od trivijalne i visoko zavisnom od substrata. ;U narednom pristupu procesa dobijanja optički obogaćenog jedinjenja formule C, homohiralna amino kiselina, npr., (S)-L-2-fenilglicin, je konvertovan u odgovarajući N-karboksanhidrid, npr., (S)-4-fenil-l,3-oksadiazolidin-2,5-ion, prema postupcima poznatim u tehnici, koji se tada može biti kombinovn amid, npr., N-metilbenzilamin. Dobijenasmeša je zatim tretirana vodom, dajući optički aktivni aminoamid, npr., (S)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamid, koji može biti prečišćen kao takav ili kao odgovarajuća so. ;Treba napomenuti da postupci za dobijanje jedinjenja koja su ovde opisana, uključujući jedinjenja formula i, njihovi različiti pristupi i sintetički prekursori intermedijera su dati samo kao primeri i ni na koji način ne ih ograničavaju. ;Jedinjenja pronalaska koja su korisni MTO/ApoB inhbitori. ;Izraz "jedinjenje/a formule J_", itd,. obuhvataju jedinjenje formule i kao što je ovde definisano, i sve pristupe, preferente pristupe, preferentnije pristupe i posebno preferentne pristupe ovih jedinjenja, uključujući ovde data jedinjenja ili primere jedinjenja, od kojih je svako posebno preferentno jedinjenje definisano formulema. Referenca na "jedinjenje pronalaska" se odnosi na svako jedinjenje formule I, kao što je prethodno definisano. Tako, referenca na "jedinjenje pronalaska" u vezi sa svakim od pristupa, preferentnih pristupa, perferentnijih pristupa ili posebno preferentnih pristupa jedinjenja, procesa ili postupaka pronalaska , kao i pristupa koji se odnose na soli, polmorfe, sovate, hidrate, prolekove i izotopski obeležene derivate jedinjenja ovog pronalaska, upućuje na svako od jedinjenja formule I kao što je ranije definisano, npr., na bilo koji od pristupa, perferentnih pristupa, preferentnijih pristupa ili posebno preferentnih pristupa jedinjenja, posebno jedinjenja data primerima. ;Ovaj pronalazak se takode odnosi na soli, polimorfe, solvate i hidrate jedinjenja pronalaska, kao i na soli, polimorfe, solvate i hidrate sintetičkih prekursora svakog od jedinjenja pronalaska. Pronalazak se odnosi na polimorfe jedinjenja formule i, gde su R<1->R<8>kao što je ranije definisano, sa rendgenskim dijagramom praha kao što je prikazano na Slikama 1,3,4 i 5. Treba napomenuti daje određen nivo šuma svojstven rendgenskim dijagramima, npr., intenzitet maksimuma (pika) se razlikuju od pozadine u skladu sa postupcima poznatim u tehnici. U preferentnom pristupu, jedinjenje je (S)-N- {2-[benzil(metil)amino]-2-okso-1 -feniletil} -1 -metil-5-[4'-(trifluormetil)[ 1,1 '-bifenil]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksamid i rendgenski dijagram praha je kao što je prikazano na Slici 1. U preferentnijem pristupu, jedinjenje ima rendgenski dijagram praha sa maksimumima na 2-teta vrednostima kao što su 2-teta vrednosti za namanje 10 pikova najjačeg intenziteta na rendgenskom dijagramu praha datom na Slici 1. ;U pristupu, jedinjenje pronalaska je polimorf jedenjenja formule 1 sa dijagramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koji je u skladu sa Slikom 2. U perferentnom pristupu, jedinjenje je (S)-N- {2-[benzil(metil)amino]-2-okso-1 -feniletil} -1 - metil-5-[4'-(trifluormetil)[l,r-bifenil]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksamid. U preferentnom pristupu, jedinjenje pokazuje apsorpcije toplotc, maksimum i karakteristični oblik kao što je prikazano na Slici 2. ;Izraz "farmaceutski prihvatljiva so (soli)"' kao što je ovde korišćen , osim u slučaju kad je drugačije napomenuto, se odnosi na kiselinske i bazne grupe koje mogu biti prisutne ujedinjenjima pronalaska. Na primer, farmaceutksi prihvatljive soli su natrijumove, kalcijumove i kalijumove soli gripa karboksilnih kiselina i hidrohloridne soli amino grupa. Ostale farmaceutski prihvatljive soli amino grupa su soli bromhidrati,sulfati, hidrogen sulfati, fosfati, kiseli fosfati, dihidrogen fosfati, sukcinati, citrati, tartarati, laktati, mandelati, metansulfonati (mezilati) i p-toluensulfonati (tozilati). Dbjianje ovih soli je opisano u daljem tekstu. ;Jedinjenja pronalaska koja su po prirodni bazna mogu obrazovati širok spektar soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koj se mogu koristiti za dobijanjee farmaceutski prihvatljivih soli adicionih kiselina ovih baznih jedinjenja pronalaska s one koje obazuju ne-toksične soli adicionih kiselina, npr., soli koje sadrže farmakoločki prihvatljive anione, kao što su hidrohlorid, hidroiodid, nitrat, sulfat, bisulfat, foasfat, kiseli fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, kiseli citrat, tartarat, pantotenat, bitartarat, askobat, sukcinat, maleat, gentizinat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat (npr., so 1,1 '-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli. ;Jedinjenja pronalaska koja su po prirodi kisela mogu da obrazuju bazne soli sa različitim farmakološki prihvatljivim ktionima. Primeri ovih soli su soli alkalnih i zemno-alkalnih metala , a posebno, natrijumove i kalijumove soli. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije i postupke lečenja proliferativnih poremećaja abnormalnog rasta ćelija admnistriranjem, prolekova jedinjenja pronalaska. Jedinjenja pronalaska sa slobodnim amino, amido, hidroksi ili karboksilnim grupama se mogu konvertovati uprolekove. Prolekovi obuhvataju jedinjenja gde je amino kiselinski ostatak ili polipeptidni lanac dva ili više (npr., dva, tri ili četiri) amino kiselinska ostatka, kovalentno vezan preko amidne ili estarske veze za slbodnu amino, hidroksi ili akrboksilnu kiselinsku grupu j edinjenja ovog pronalaska. Aminom kiselinski ostatak obuhvata, ali nije i ograničen na, 20 prirodnih amino kiselina koje se najčešće označavaju simbolom od tri slova i takođe obuhvata 4-hidroksiproli, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gama-aminobuternu kiselinu, citrulin homocistein, homoserin, ornitin i metionin sulfon. Dodatni tipovi prolekova su takođe obuhvaćeni. Na primer, slobodne karboksilne grupe se mogu derivatizovati kao amidi ili alkil estri. Slobodne hidroksi grupe se mogu derivatizovati pomoću grupa koje obuhvataju, ali nisu i oraničene na, hamisukcinate, estre fosfata, dimetilaminoacetate ifosforiloksimetiloksikarbonili, kao što je dato uAdvanced Drug Delivery Revievvs,1996, 19, 115. Kamatni prolekovi hidroksi i amino grupa su takođe obuhvaćeni kao i karbonatni prolekovi, sulfonatni estri i sulfatni estri hidroksilnih grupa. Derivaizacija hidroksi grupa kao (aciloksi)metil i (aciloksi)etil etri gde acil grupa može da bude alkil estar, po potrebi supstituisan grupama, uključujući ali ne i ogrančavajući se na etaskim, amino i grupama karboksilne kiselinem ili gde su acil grupe estri amino kiselina kao stoje ranije opisano. Prolekovi ovog tipa su opisaniuJ. Med. Chem.1996, 39, 10. Slbodni amini se mogu derivatizovati kao amidi, sulfoamidi ili fosfoamidi. Svi ovi ostaci prolekova mogu da sadrže sledeće grupe, etarske, amino grupe i grupe karboksilne kiseline, ali ne i ograničavajući se istim. ;U određenim kombinovanim terapijama sa drugim agensima ya smanjenje nivoa lipida, kao [to su oni opisani u daljem tekstu, npr., inhibitori HMG CoA reduktaze, inhibitori HMG CoA sitetaze, ACAT inhibitori, inhibitori sinteze skvalena, itd., jedinjenja ovog pronalaska mogu da sadrže i prolek koji sadrži jedinjenje formule 1 vezan za drugi anti-kancer agens vezom koja se može hidrolizovati. Di-estarsko vezivanje, na primer, je posebno korisno u ove svrhe, npr., prolek u obliku A1-C(0)0-L'-0(0)C-A<2>, gde su A1 i A<2>dva agensa, L<1>je linker kao stoje metilen ili druga (Cr C6)alkilen grupa (sama ili sadrži još i fenil ili benzil grupu). Dva agensa mogu biti ili oba, jedinjenje ovog pronalaska ili jedan može da bude agens koristan u lečenju, npr. gojaznosti, kao što je ovde opisano. Videti, npr., S.A.D Patent 4,342,72-penicilini u di-estarskim vezama sa inhibitorima [3-laktama. Tako, jedinjenje pronalaska sa karboksilnom grupom daje samo jedan prikladana način proizvodnje kombinacije prolekova jedinjenja pronalaska, kojikoji su obuhvaćeni ovim pronalaskom. Obično, kisela sredina gastrointestinalnog trakta ili enzimi lokalizovani u njihovim ćelijama izazivaju hidrolizu proleka, uz oslobađanje oba agensa. ;Određena jedinjenja ovog pronalaska imaju asimetrične centre pa se tako javljaju u različitim enentiomernim oblicima. Svi optički izomeri i steroizomei rjedinjenja pronalaska i njihove smeše se smatraju da su obuhvaćena ovim pronalaskom. Po pitanju jedinjenja pronalaska , ovaj pronalazak obuhvata primenu racemata, jednog ili više enantiomernih oblika, jedan ili više dijasteroizomernih oblika ili njihove smeše. Neka od jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe da se jave kao tautomcri, uključujući, npr., keto-enolne tautomere. Ovaj ponalazak se odnosi na primenu svih ovihlautomera i njihovih smeša. ;Dalje, neka jedinjenja mogu da pokažu polimorfizam. Treba napomenuti da ovaj pronalazak obuhvata svaku i sve racemske , optički aktivne, polimorfne i steroizomerne oblike, ili njihove smeše, koji oblik ili oblici imaju karakteristike koje su korisne u lečenju stanja navedenih u ranijem tekstu, poznat je u tehnici način pripremanja optički ektivnih oblika ( na primer, rezolucijom racemskih oblika tehnikama rekristalizacije, sintezom optički aktivnih polaznih materijala, hiralnom sintezom ili hromatografskim razdvajanjem na hiralnoj stacionarnoj fazi) i način određivanja efikasnosti lečenja prethodno navedenih stanja , testovima datim u daljem tekstu. ;Predmet ovog pronalaska se odnosi i na izotopski obeležena jedinjenja pronalaska koja su identična onim datim u formuli l, s tom razlikom što je jedan ili više atoma zamenjen etomom čiji se atomska masa ili maseni broj razlikuje od atomskog broja ili masenog broja koji se mogu naći u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu inkorporirati u jedinjenja pronalaska su izotopi vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fiuora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,13C,<14>C,<15>N,<17>0,180,<3>1P,32P,<35>S, l8F i36C1. Jedinjenja pronalaska i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja koja sadrže prethodno pomenutc izotope i/ili druge izotope drugih atoma su obuhvaćeni ovim pronalaskom. Određena radioaktivno obležena jedinjenja ovog pronalaska, na primer, ona u kojima je su inkorporirani radioaktivni izotopi na primer<3>H i<!4>C, su korisna u analizama distribucije leka i/ili supstrata u tkivima. Izotopi tricijuma npr.,<3>H i ugljenika 14, npr.,<14>C su posebno prefetentni zbog lakoće njihove pripreme i detektovanja. Dalje, supstitucija težim izotopima kao što je deuterijum, npr.,<2>H , mogu da imaju određene prednosti nastale kao rezlutat veće metaboličke stabilnosti, na primer,povećanin vivopolu-život ili redukovan dozni režim i tako, su preferentne pod određenim okolnostima. Izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska se mogu generalno pripremiti prema procedurama opisanim u Shemama i/ili Primerima, supstitucijom izotopski obeleženih reagenasa za izotopski ne-obeleženim reagensima. ;Sledeće definicije odabranih funckionalnih grupa i njihovih primera su primenjene kroz specifikaciju i dodatne zahteve i predložene su kao primer , a nc da ih limitiraju. ;Izraz "alkil" se odnosi i na prav i na razgranat lanac zasićenih ugljovodoničnih grupa. Neki primeri alkil grupa su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, pentil i heksil. ;Izraz "cikloalkil" se odnosi i na prav i na razgranat lanac zasićenih uglovodoničnih grupa koje sadrže bar jedan prsten ili cikličnu strukturu, i osim kad je drugačij istaknuto, je monocilkllična. Neki promeri cikloalkil grupa obuhvata ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. Neki primeri cikloalkenil grupa su ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentnenil, cikloheksenil i ciklopentenil. ;Izraz "bicikloalkir se odnosi i na prav i na razgranat lanac zasićenih ugljovodoničnih grupa, po potrebi sadrže jednu ili više dvostrukih ili krostrukih veza, sa najmanje dva prstena ili ciklične strukture, gde siklične strukture mogu da sadrže jedan ili više atoma ugljenika, npr., obuhvata premoštcne biciklične i spiro-siklične grupe. Poželjno je da bicikloalkil grupe sadrže od 5 do 12 članova, odnosno od 6 do 10. dalje je pželjno da svaki prsten bicikloalkil grupe ima 3 do 6 članova. Primer bicikloalkil grupe je spiro[4.5]decil. U ovoj prijavi izraz "premošten" kada se odnosi na bilo koju bicikličnu grupu ozbačava da dva prstena dle najmanje dva zajednička atoma; zajednički atomu su poznati u tehnici kao "atomi u mostu". Na suprot tome, spiro biciklične grupe, su biciklične grupe čija dva prstena dale samo jedan atom u prstenu. Drugi primeri bicikloalkil grupa su norbonil norbornenil, biciklo[3.1.0]heksil. Biciklo alkil grupe mogu zauzimati bilo koju konformaciju, npr., cis, trans, endo, egzo što se tiče njihovog vezivanja za ostale grupe ili njihovih supstituenata. ;Izraz "alkenil" se odnosi i na prav i na razgranat lanac nezasićenih uglovodoničnih grupa koje sadrže bar jednu trostruku vezu između dva atoma uglejnika. Neki primeri alkinil grupa su etilnil i propinil, spr., propil-1 -il i propin-2-il i propin-3-il. ;Izraz "alkoksi" se odnosi na prav ili razgranat lanac zasićenih uglovodoničnih grupa koje su vezane preko atoma kiseonika. Neki primeri alkoksi grupa su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, fentoksi, heksoksi i heptoksi. ;Izraz "acil" se odnosi na prav ili razgranat lanac zasićenih uglovodoničnih grupa koje su vezane preko karbonil grupe. Neki primeri acil grupa su acetil, propionil, butiril i izobutiril. ;Izraz "halogen" se odnosi na fiuoro, hloro, bromo i jodo gmpe, osim ako je druga;ije napomenuto. ;Izraz "halalkil", kao stoje ovde korišćen , osim ako je drugačije napomenuto, odnosi se na jdenu ili više halo grupa, najednom ili više atoma ugljenika. Poželjno je da haloalkil sadrži 1 do 3 halo grupe, kao što je ugljovodonik sa dihlormetil grupom ili monohalo supstituisanim ugljovodonikom. ;Izraz "perfluor", kada je korišćen u kombinaciji sa specifičnim ugljovodoničnim grupama, odnosi se na supstituente gde su individualni vodonikovi atomi supstituisani sa atomima fluora, poželjno, kada su individualni atomi vodonika, supstituisani fluorom. Neki primeri prefluoro grupa su trifluormetil (perfluormetil), pentafluoretil (perfluoretil) i heptafluorpropil (perfluorpropil). ;Izraz "alkoksikarbonil" se odnosi na alkoksi grupe vezane preko karbonil grupe. Neki primeri alkoksikarbnil grupa su metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil i butoksikarbonil. ;Izraz "alkiltio" se odnosi na alkil grupe vezane preko atoma sumpora. Neki primeri alkiltiogrupa su metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, izobutiltio, feniltio i heksiltio. ;Izraz "alkilamino" se odnosi na alkil grupe vezane preko atoma azota, pri čemu je azot ne supstituisan, npr., grupa je alkil-NH-. Neki primeri alkilamino grupa su metilamino, etilamino, propilamino, butilamino i izobutilamino. ;Izraz "dialkilamino" se odnosi na alkilamino grupe gde je atom azota supstituisan sa dve nezavisne alkil grupe R<a>i R<b>, npr., -N(R<a>R<b>). Neki primeri dialkilamino grupa su dimetilamino, dietilamino, dipropilamino i di-izpropilamino kao i N-metil-N'-propilamino i N-propil-N'-izopropilamino. ;Neki primeri aciloksi grupa obuhvataju acetiloksi, propioniloksi, butiriloksi i takođe obuhvataju radikali koji sadrže ciklični supstituent kao što je benziloksi. ;Izraz "haloalkoksi" , kao stoje ovde korišćen, osim ako je drugačije napomenuto, se odnosi na -O-halolakil grupe gde je "haloalkil" kao stoje ranije definisano. Primer halolakoksi grupe je trifluormetoksi. ;Izraz "aril" , kao što je ovde korišćen, odnosi se na organske radikale izvedene od aromatičnih ugljovodonika, uklanjanjem jednog vodonika, kao stoje fenil ili naftil. Poželjno je za aril daje fenil. Treba napomenut da se naftil grupa može vezati na bilo koji položaj, npr., naftil-l-il, naftil-2-il, naftil-3-il, naftil-4-il. ;Izraz "heterociklir i "heterociklični", osim ako je druga;ije napomenuto, se odnosi na ne-aromatične (zasićene ili nezasićene) monociklične i multiciklične grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma izabranih od O, S i N, gde svaki prsten ili heterociklična grupa ima 3 do 8 atoma. Poželjno je za heterociklične grupe ovog pronalaska da su monociklične i biciklične. ;Monociklične heterociklične grupe imaju prstenove sa samo 4 atoma; poželjno monociklične heterociklične grupe sadrže 4 do 8 članova, a boje od 4 do 6 članova, a najbolje 5 ili 6 članova. Primer 4-člane heterociklične grupe je azetidinil (izveden iz azetidina), primer 5-člane heterociklične grupe je imidazolidinil i primer 6-člane heterociklične grupe je piperidinil. Drugi primeri monocikličnih heterocikličnih grupa su pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, peprazinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, pirolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, 1,4-dioksanil, 1,3-dioksaniI, 1,4-ditianil, pirazolinil, pirazolidinil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil i imidazolinil. Ostali primeri monocikličnih heterocikličnih grupa su azacikloheptan i azaciklooktan. Preferentne monociklične heterociklične grupe su azetidinil, pirolidinil, pieridinil i morfolino. Monociklične heterociklične grupe su u daljem tekstu označene kao "heteromnciklil". ;Biciklične heterociklične grupe se mogu naznačiti kao "heterobiciklične" ili "heterobiciklil", gde oba izraza označavaju heterociklične grupe sa dva prstena i bicikličan kondenzovan-prsten , premoštene biciklične grupe i spro-biciklične grupe.Heterobiciklične grupe sadže od 5 do 12 članova, a bolje od 6 do 10 članova. Poželjno,svaki prsten heterociklične grupe sadrži od 3 do 6 članova. Primer heterobiciklične grupe je l,4-dioksaspiro[4.5]decil. Neki drugi primeri heterobicikličnih grupa su azabicikloheksil, npr., 3-azabiciklo[3.1.0]heksil, azabicikloheptil, npr., 2-azabiciklo[2.2.1]heptil i azaciklooktil. ;Izraz "hcteroaril" kao što je ovde korišćen odnosi se na aromatične heterociklične grupe sa 5 do 12 atoma i sadrže jedan ili više heteroatoma svaki odabran od O, S i N, pri čemu svaki prsten heteroaril grupe sadrži od 3 do 8 heteroatoma. Heteroaril grupe pronalaska , osim ako je drugačije napomenuto, mogu da sadrže jedan prsten ili više od jednog prstena, npr., mogu biti monociklični ili multiciklični, na primer, biciklični, dokle god je najmanje jedan prsten u multicikličnoj grupi, aromatičan. Poželjno, heteroaril grupe ovog pronalaska su monociklične ili biciklične. Poželjno, svaki prsten heteroaril grupe sadrži jedan ili dva heteroatoma. Monociklične heteroaril grupe sadrže od 5 do 8 članova, a bolje, 5 ili 6 članova. Poželjno, monociklične heteroaril grupe joe sadrže dva heteroatoma sa dva atoma zota, atom azota i atom kiseonika, atom azota i atom sumpora. Neki primeri monocikličnih heteroarilnih grupa su piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolinil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tiofenil ( ovde označen kao "tienil", izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, oksadiazolil tiadiazolil i furazanil (npr., 2,5-diaza-furanil). Preferentne grupe od monocikličnih heteroaril gruap su tienil, furil i piridinil. Preferentnije monociklične heteroaril grupe su tien-2-il, fur-2-il, piridin-2-il, pridinil-3-il, npr., vezane preko 2- ili 3-ugljenika. Posebno preferentna heteroaril grupa je piridil. Izraz "piridil" ka ošto je ovde korišćen, osim ako je drugačije napomenuto, sadrži 2-piridl, 3-piridil ili 4-piridil, npr., piridil vezan preko svakog raspoloživog atoma ugljenika. ;Poželjno je za multiciklične heteroaril grupe da su biciklične, biciklične heteroaril grupe i to najbolje sa 9 ili 10 članova. Enki primeri heteroaril grupa su hinolinil izohinilinil, indolil, 3H-indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoidolil, purinil, benzofuranil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzizotiazoil, benzoksazolil, fteridinil, benzotiadiazin, 2H-1 -benzopuran, hromanil, benzoksazol, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil i fluorpiridinil. ;Ove heterociklične i heteroarilne grupe se mogu C- ili N- vezati, gde je to moguće. Na primer, pirolil može biti pirol-l-il (N-vezan) ili pirol-3-il (C-vezan). Heterociklične grupe ovog pronalaska takođe obuhvataju prstenasti sistem supstituisan sa jednom ili više okso ostataka. ;Izraz "lečenje", kao što je ovde korišćem, osim ako je drugačije napomenuto ;označava ublažavanje, inhibiciju progresa ili prevencije porećaja ili stanja ma koja s ovaj izraz može primeniti, ili jedan ili više miptoma ovih poremećaja ili stanja. Izraz "tretman" kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije napomenuto, se odnosi na čin lečenja, pri čemu je "lečenje" prethodno definisano . ;Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koji sadrže jedinjenje formule 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač. Farmaceutska kompozicija može, na primer, da bude u obliku koji je pogodan za oralnu administraciju kao tableta, kapsula, pilula, prašak, formulacija za odloženim dejstvom, rastvora, suspenzije, na parenterane injekicje kao sterilni rastvor, suspenzije ili emulzije, za topikalnu administraciju kao melem ili krem ili rektalnu administraciju kao supozitorij. Farmaceutske kompozicije mogu biti u jediničnom doznom obliku pogodnom za jednu administraciju tačnih doza. Farmaceutska kompozicija sadrži konvencionalan farmaceutski nosač ili vezvno sredstvo i jedinjenje ovog pronalaska kao aktivnu komponentu. Treba dodati da može da sadrži druge medicinske ili farmaceutske agensa, nosače, adjuvante itd. ;Pogodni farmaceutski nosači obuhvataju inetne diluente ili punioce, vodu i različite organske rastvarače. Farmaceutske kompozicije mogu , po želji, da sadrže dodatne tablete sa različitim puniocima, kao što je limunska kisleina koja se mže primeniti zajedno sa različitim dizintegrantima, kao što je sjrob, alhinske kiselina, kompleks siliskata i sa različitm egnsima kao što je sukroza, želatin i akacija. Dodatno, sredstvo za podmazivanje kao što je magenzijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk se često koriste za tabletiranje.Cvrstekompozicije sličnog tipa koji se može koristiti za punjenje meke i čvrste gel kapsule. Preferentni materijali takođe obuhvataju laktozu ili mlečni šećer i polietilenglikoli. Kada se žele napraviti vodene suspenzije ili eliksiri za oralnu administraciju, aktivna komponenta se može kombinovati sa različitim zaslađivačima ili aromatima, bojama i po želji agensima za emulgovanje, zajedno sa razblaživačima kao što je voda, etanol, propilen gliko, glicerin ili njihova kombinacija. ;Primeri za oblike za parenteranu administraciju su rastvori ili suspenzije aktivnih jedinjenja u sterilnom vodenom rastvoru, na primer, vodeni propilen glikol ili rastvor dekstroze. Ovi dozni oblici se mogu po želji, puferovati. Vodene kopozicije pronalaska mogu da sadrže druga farmaceutski prihvatljiva rastvorljiva sredstva uključujući i aditive i druge farmaceutski prihvatljive agense, po potrebi. Pogodni aditivi su oni poznati u thenici, uključujući i, ali ne i ograničavajući se na, antioksidante, antibaktericide, površinski aktivna sredstva, helatizirajuće agense, šećere i konzervanse. Vodene kompozicije pronalaska mogu se administrirati injekcijom, koja može biti intramuskularna, intravenozna ili poželjno, subkutalna. Može se koristiti doza od oko 0.5fJ.g/kg/dan do oko lOug/Kg/dan, poželjno od oko 1 ug/kg/dan do 5 u.g/Kg/đan. ;Postupci za dobijanje različitih farmaceutskih kompozicija sa specifičnom količinom aktivnog jedinjenja su poznati ili će biti očigledni prosečnom stručnjaku. Na primer, videti R emington: The Practice of Pharmacv. Lippincott Williams and VVilkins, ;Baltimore. MP. 20<th>ed. 2000. ;Jedinjenja pronalaska se mogu administrirati kao sama ili se mogu administrirati u smeši sa pogodnim farmaceutskim vezivnim sredstvom/sredstvima, razblaživačem /razblaživaćima ili nosačem poznatim u tehnici i odabranim na osnovu namenjenog načina administracije i standardne farmaceutske prakse. Po potrebi mogu se dodati i "dodatni/pomoćni" reagncsi i to konvervansi, anti-oksidanti, aroamti i boje. Jedinjenja pronalaska se mogu formulisati tako da daju preparate sa trenutnim-, odloženm-, modifikovanim-, kontinualnim-, pulsirajućim ili kontolisanim dejstvom u zavisnosi od određenog načina administracije i profila dejstva, srazmerno terapuetskim potrebama. ;Preparati pronalaska se mogu administrirati, na primer, ali ne i ograničavajući se na oralno (uključujući bukalno, sublingvinalno, itd) u oblicima poznatim u tehnici (ref.) za veterinarsku i faramceutsku primenu. "Oralno" u ovom primeru se odnosi na oralni način administracije pri čemu su oblici eksplicitno namenjeni životinjama za oralnu konzumaciju, npr., uz-hranu, u tečnosti kojima se životinja poji, postavljanjem direktno u usnu šupljinu ili stavljanjem na raspolaganje za kozumaciju po slbodnom izboru. U ovom pronalaskum izaz "životinja" obuhvata toplokrvne životinje iz životinjskog carstva koje poseduju homeostatični mehanizam i obuhvata sisare i priče, poželjno životinje pratioce i stoku i čoveka. Neki primeri životinja pratioca su psi, npr., pas, mačke, npr. mačke i konji; neki primeri stoke su svinje, krave, ovce i si. Poželjno je daje životinja sisar. Preferentnije je daje sisar životinja pratioc ili stoka. ;Tipičan čvrst oralni oblici su tablete, praškovi, multi-partikulatni preparati (granule), kapsule, bombone za žvakanje, pastile, filmov, flasteri, itd. Tipičan tečni (uključujući polu-čvrste i koloidne) oblici su rastvori, elisiri, eglovi, sprejevi, bombone za žvakanje napunjene tečnosšću, itd. Mogu se koristiti iostali oralni oblici u kojima je aktivni agens suspendovan u tečnosti ili polu-čvrsta faza , na primer, uspenzija. ;Preferentni oralni, tečni oblici i suspenzija jedinjenja pronalaska su oni koji dele felksibilnost u oziranju životinjama, gde je postupak administracije lak i doze se mogu precizno i fleksibilno kontrolisati u skladu sa potrebama terapije. Primeri ovih oblika su preparati, rastvori (i njihovi slični oblici, kao što je ovde opisano) i suspenzije. U ovim primerima, doze se mogu lako kontrolisati za oralnu administraciju. Posebno za ove rastvore i suspenzije, primena odgovarajućih sistema za odmeravanje (npr. kalibrisani špricevi) daju veliku flksibilnost u kontolisanju doze radi omogućavanja administracije životnjskoj vrsti različitih veličina ili životinjama različitih vrsta ili rasa, sa različitim doznim potrebama. Dodatno, primena aromata/agenasa za poboljšanje ukusa i/ili agcnasa za poboljšavanje teksture u navedenim oblicima mogu da poboljšaju prihvatanje i kompatibilnost od strane životinja, što može biti od posebne koristi prilikom hroničnog doziranja životinja. ;Jedinjenja pronalaska se mogu administrirati i parenteralno. Izraz parenteralna u ovom kontekstu se odnosi na način aministriranja leka koji nije oralan. Prefcrentno za jedinjenja pronalaska, parenteralni način može da obuhvati topikalno i transdermalno, rektalno, vaginalno, nazalno, inhalacijom i injkeicjama /npr., administracija koja zahteva penetraciju kroz kožu pomoću igle i metodama bez primene igle, uključujući implante i rezervoare). Formulacije za ove načine administracije mogu se pripremiti na konvencionalan način u skladu sa standardnim farmaceutskim i veterinarskim praksama, ilustrativnim primerima koji su dati u daljem tekstu. ;Posebno preferentne kompozicije jedinjenja pronalaska obuhvataju oralne čvrste oblike, primere koji su dati u daljem tekstu, su poželjno tablete, praškove ili granula, koji opično sadrže samo jednu aktivnu komponentu/e ili poželjno u kombinaciji sa adjuvantima/inertnim puniocima. ;U pristupima ovog pronalaska, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje ovog pronalaska, u daljem tekstu naznačen kao "aktivan/aktivno jedinjenje" u količini koja iznosi obično manje od 50% (težinskih) formulacije , tačnije manje od 10%, odnosno oko 2.5% (težinskih) i farmaceutski prihvatljiv nosač. U preferentnom pristupu, porcija formulacije pretežno sadrži filere, diluente, disintegrante, sredstva za pomazivanje i po poterbi, aromate. Kompozicije, koje sadrže ove punioce, su poznati u tehnici. U pristupu ovog pronalaska, preferentni punioci/razblaživači sadrže smeše dve ili više komponenti: avicel, manitol, laktozu (svih vrsta), škrob i di-kalcijum fosfat. U perfcrentnim pristupima kompozicije, smeše punioca/razblaživača obično obuhvataju manje od 98% (težinskih) formulacije , a poželjno manje od 95%, na orimer 93.5%. U preferentnom pristupu, dizintegranti su Ac-di-sol, Explotab™, škrob i natrijum lauil sulfat (SLS)- takođe poznat kao okvašivač. U preferentnom pistupu, količina smeše punioc/razblaživač obično sadrži manje od 10% (težinskih) preparata , a poželjno manje od 5%; u posebno preferentnom pristupu, količina je oko 3%. U naročito preferentnom pristupu, sredstvo za klizenje je magnezijum stearat. U posebno preferentnom pristupu, magnezijum stearat je prisutan u količini manjoj od 5% od formulacije , a bolje manje od 3%, a još bolje, manje od 1%. Preferentno, sredstva za podmazivanje su prisutan u količini manjoj od 60% od formulacije, bolje manje od 40% , još bolje od oko 10% do oko 20%. Posebno preferentni pristupi formulacije tableta jedinjenaj pronalaska su prikazani u Tablici 10. ;Kompozicije pronalaska obuhvataju i tablete. U preferentnom pristupu, tablete se proizvode prema sledećim postupcima direktne kompresije ili mokre, suve granulacije ili granulacije topljenjem, proces topljenja /smrzavanja i presovanje. U sledećem pristupu, jezgro tableta preparata pronalaska se može presvući (obložiti) mono ili multi-slojevima i može se obložiti odgovarajućim f ilmovima poznatim u tehnici. ;Oralni tečni oblici jedinjenja pronalaska su prvenstveno rastvori, u kojima je aktivno jedinjenje u potpunosti rastvoreno. U pristupu, rastvor sadrži aktivan i farmaceutski prihvatljivim rastvaračima navedenim u prethodnom tekstu, koji su pogodni za oralnu administraciju. U preferentnom pristupu, rastvarakč je onaj u kojem jedinjenje pronalaska pokazuje dobru rastvorljivost. U preferentnijem pristupu, rastvo sadrži rastvarač izabran od polietilen glikola, polipropilen glikola, jedivih ulja i gliceril- i glicerid- zasnovani sistemima. U preferentnijem pristupu, gliceril- i glicerid- zasnovani sistemi sadrže agense izabrane od Captex 355 EP, Crodamol GTC/C ili Labrafac cc, triacetin, Capmul CMC. Migvols (812, 829, 840), albrafil M194CS, Perceol i Maisina 35-1. Tačan sastav ovih agenasa i komercijalnih izvora su prikazani u tabeli 11. Ovi rastvarači obično nalaze u delu formulacija, pretežno u količini od npr., više od 50% ;(težinskih) i poželjno više od 80%, na primer 95%, a bolje više od 99%. U preferentnom pristupu, rastvor dalje obuhvata adjuvant ili aditive. U preferentnom pristupu, aditiv ili ;adjuvant je agens koji prikriva ukus,, aromat, antioksidant, stabilizator, modifikator strukture, modifikator viskoziteta ili ratvorljivosti. ;Naredni pristup je prostupak za dobijanje preferentnog tečnog oblika jedinjenja pronalaska, za oralnu primenu (videti deo sa Farmaceutskim Preparatima), gde su individualno preferentne komponente po potrebi kombinovane sa mehaničkim ili ultrasoničnim mešanjem u preferentnom temperaturnom opsegu, tako da pospešuje brinu rastvaranja. ;Jedinjenje pronalaska inhibira ili smanjuje sekreciju Apo B , verovatno inhibiranjem MTP-a, mada je moguće da su uključeni i drugi mehanizmi. Jedinjenja su korisna u lečenju stanja bolesti iliporemećaja u kojima je povećani nivoi Apo B, serum holesterola i/ili triglicerida. Tako , kompozicije ovog pronalaska su korisne u lečenju sledećih stanja : ateroskleroze, pankreatitisa, gojaznosti, hiperholesterolemije, hipetrigliceridemije, hiperlipidemije i dijabetesa. Shodno tome, ovaj pronalazak daje farmceutske kompozicije koji sadrže terapeutski efikasnu količinu jedinjenja pronalaska, uključujući stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli i njihove solvate u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem. ;Ova pronalazak se takođe odnosi na postupak za inhibiranje ili smanjenje sekrecije Apo B , kod obolelih sisara , a koji podrazumeva administraciju količinu jednjenja pronalaska ili njegovih stereoizomera, farmaceutski prihavtljivih soli ili solvata koji su efikasni u inhibiranju ili smanjenju sekrecije Apo B. Pronalazak dalje opisuje postupke lečenja stanja odabranih od: ateroskleroze, pankreatitisa, gojaznosti, hiperholesterolemije, hipetrigliceridemije, hiperlipidemije i dijabetesa, a koji obuhvata administriranje oboleloj žvotinji terapeutski efikasne količinu jedinjenja formule \ ili njegovog stereoizomera, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. Preferentna podgrupa prethodno opisanih stanja su ateroskleroza, gojaznost, hiperholesterolemije, hipetrigliceridemije, hiperlipidemije i dijabetes. ;U jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na lečenje dijabetesa, uključujući smanjenu toleranciju na glukozu, insulinsku rezistenciju, insulin zavistan dijabetes melitus (Tip I) i ne-insulin zavisitan dijabetes melitus (NIDDM ili tip II). U lečenje dijabetesa uključeni su i komplikacije nastale kao posledica dijabetesa, kao što je neuropatija, nefropatija, retinopatija, retinopatija ili katarakta. ;Dijabetes se može lečiti administriram'em životinji oboleloj od dijabetesa (Tip I ili Tip II), insulinske rezistencije, smanjene tolerantnosti na glukozu ili bilo koju drugu komplikaciju dijabetesa kao što je neuropatija, nefropatija, retinopatija ili katarakta, terapeutski efikanu količinu jedinjenja ovog pronalaska. Takođe je razmatrano da se dijabetes može lečiti administriranjem jedinjenja ovog pronalaska zajedno sa drugim agensima koji se mogu koristiti za lečenje dijabetesa. Preferentnom dijabetes je Tip II dijabetesa. Preferentnije, životinja je iz roda mačaka, odnosno mačka. ;(J skladu sa tim, pronalazak se dalje odnosi na postupak lečenja Tip II dijabetesa kod obolelih životinja, koji obuhvata aministriranje terapeutksi efikasne količine jedinjenja formule i ili njenog steroizomera, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. ;Pronalazak nudi postupak lečenja Tip II dijabetesa kod oblelih životinja, koji obuhvata administrianje oboleloj životinji aministriranje terapeutksi efikasne količine jedinjenja formule 1 ili njenog steroizomera, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih agenasa za lečenje Tip II dijabetesa kod životinja. ;Reprezentativni agens koji se može koristiti za lečenje dijabetesa obuhvata insuli i analoge insulina (npr. LysPro insulin); GLP-1 (7-37) insulinotropin i GLP-1 (7-36)-NH2; sulfonueree i analozi; hlorpropamid, gibenklamid, tolbutamid, tolazamid, acetoksamid, ;Glvpizide®, gliperid, repaglinid, meglitinid, bigvanidi, metfromin, fenformin, buformin, a2-antagonisti i imidazolini, midaglizol, izsaglidol, deroglidol, idazoksan, efaroksan, fluparoksan, ostale supstance kojepodstiču sekreciju insulina: linoglirid, A-4166; glitazoni,:ciglitazon, pioglitazon, englitazon, troglitazon, darglitazon, BRL49653; inhibitori oksidacije masnih kiselina,: klomoksir, etomoksir; inhibitori a-glukozidaze: akarboza, miglitol, emiglitat, vogliboza, MDL-25,637, kamigliboza, MDL-73,945; (3-antagonisti: BRL 35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICI D7114, CL 316, 243; inhibitori fosfodiesteraze: L-386, 398; agensi za smanjenje nivoa lipida: benfluoreks; agensi protiv gojaznosti: fenfluramin i orlistat; kompleksi vandata i vanadijuma (npr., Naglivan®) i perroksovanadijum kompleksi; amilin antagonisti; glukagon antagonisti, inhibitori glukoneogeneze; analozi somatostatina; antilipolitički agensi; nikotinska kiselina; acipimoks, WAG 994; i glikogen inhibitori fosforilaze, kao što su oni opisani u WO 96/39385 i WO 96/39384. Takođe su razmatrane kombinacije sa jedinjenjima pronalaska pramlintida acetat (Symlin™) i nateglinid. Svaka kombinacija agenasa se može administrirati kao stoje ranije opisano. ;Pronalazak se takođe odnosi na postupak lečenja gojaznosti kod sisara, a koji podrazumeva administriranje oboleloj životinji efikasnu količinu intestinaln-MTP-selektivnog jedinjenja , gde je ED25 jedinjenja za inhibiciju intestinalne apsorpcije masti, najmanje 5 -puta manja od ED25jedinjenja za smanjenje serum triglicerida. U pristupu, ED25inhibicije intestinalne apsorpcije masti je najmanje 10-puta manja nego ED25jedinjenja za smanjenje serum triglicerida. U narednom pristupu, jedinjenje pokazuje ED25inhibicije intestinalne apsorpcije masti koja je najmanje 50-puta manja nego ED25jedinjenja za smanjenje serum triglicerida. ;U narednom pristupu, intestinal-MTP-selektivno jedinjenje je jedinjenje formule i, ili pristup, preferentni pristup, preferentniji pristup ili posebno preferentan pristup jedinjenja formule \. ;U ovom pronalasku, izraz "selektivnost" sc odnosi na jači (veći) efekat jedinjenja u prvoj analizi u poređenju sa efektom istog jedinjenja u drugoj analizi. U prethodnom pristupu pronalaska, prva analiza je analiza sposobnosti jedinjenja da inhibira intestinalnu apsorpciju masti, a druga analiza je analiza sposobnosti jedinjenja da snizi serum trigliceride. U preferentnom pristupu, sposobnost jedinjenja da inhibira intestinalnu apsorpciju masti je merena pomoću ED25 jedinjenja u analizi intestinalne apsorpcije masti, tako da veći efekat jedinjenja kao rezultat daje smanjenu apsolutnu (numeričku) vrednost ED25. U sledećem preferentnom pristupu, sposobnost jedinjenja da snizi nivo serum triglicerida je merena ED25 jedinjenja u analizi serum triglicerida. Opet, veći efekat za jedinjenja u analizi smanjenja serum triglicerida kao rezultat daje manju apsolutnu (numeričku) vrednost za ED25. Primeri koji ilustruju ove analize su dati u daljem tekstu, ali treba napomenuti da svaka analiza kojom se može meriti efikasnost jedinjenja u inhibiciji intestinalne apsorpcije masti ili kojom se može meriti efikasnost jedinjenja u smanjenju nivoa serum triglicerida je obuhavćen ovim pronalaskom. ;U posebno preferentnom pristupu, intestinalno-MTP-selektivno jedinjenje je jedinjenje formule lb, gde je X1, N(R4) ili O, X2 je C(H); m, n i p su svi 0; R3 je H ili Cl; R<4>je CH3; R5 i R9 su oba po H; R10 je fenil (sa ugljenicima označenim kao l'-6') supstituisan na 4'-položaju sa CF3ili R10 je (C]-C6)alkoksi; R6 je H ili metil i R7 je (Ci-Ce)alkil ili benzil, pri čemu je benzil po poterbi supstisuisan sa (Ci-C6)alkil ili (d-Cćjalkoksi. ;Jedinjenja pronalaska se mogu koristiti u kombinaciji sa drugim farmaceutskim agensima, uključujući i druge agense za smanjenje nivoa lipida. Ovi agensi su na primer, inhibitori biosinteze holesterola i inhibitori apsorpcije holesterola, posebno inhibitori HMG-CoA reduktaze i inhibitori HMG-CoA sintaze; inhibitori eksprezije gena HMG-CoA reduktaze; CETP inhibitori, sekvestranti žučne kiseline, inhibitori apsorpcije holesterola; ACAT inhibitori, inhibitori skvalen sintetaze, iono-razmenjivačke smole, anti-oksidanti i niacin. U lečenju kombinovanom terapijom, jedinjenja pronalaska i terapija drugim lekovima, mogu se administrirati životinjama (npr. ljudim) konvencionalnim metodama. ;Ovaj pronalazak daje postupke lečenja ateroskleroze, pankreatitisa sekundarnog u odnosu na hipertigliceidemiju, hipergliceridemije (1) smanjenjem apsorpcije masti iz jela kroz MTP-inhibiciju, (2) smanjenjem nivoa triglicerida putem MTP-inhibicije ili (3) smanjenjem apsorpcije masnih kiselina kroz MTPinhibiciju; kod obolelih životinja, a koji podrazumevaju administraciju životinjama terapeutski efikasne količine jedinjenja formule J_. ;Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koji sadrže: a) terapetski efikasnu količinu prvog jedinjenja, gde je dato prvo jedinjenje, jedinjenje iz zahteva 1 ili njegov steroizomer, farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat; b) terapeutski efikasna količina drugog jedinjenja, gde je pomenuto drugo jedinjenje izabrano od inhibitora apsorpcije holeterola, CETP inhibitora, Inhibitora HMG-CoA reduktaze, inhibitora HMG-CoA sintaze, inhibitora ekspresije gena MHMG-CoA reduktaze, niacin, antioksidant, ACAt inhibitor ili inhibitor skvalen sintetaze ; i c) farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač. U preferentnom pritsupu pronalaska, pomenuto drugo jedinjenje je odabrano od lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atrovastatina ili rivastatina. U preferentnom pristupu ovog pronalaska, drugo jedinjenje je atrovastatin. ;Specifični inhibitori apsorpcije holesterola i inhibitori biosinteze holesterola su detaljno opisani u daljem tekstu. Druga inhibicija apsorpcije holesterola je poznata prosečnom stručnjaku i opisana je , na primer, u PCT WO 94/00480. ;Svaki inhibitor HMG-CoA redukatze se može upotrebiti kao drugo jedinjenje u kombinovanoj terapiji sa aspekta ovog pronalaska. Izraz inhibitor HMG-CoA reduktaze se odnosi na jedinjenje koje inhibira biotransformaciju hidroksimetilglutaril-koentima A u mevalonsku kiselinu kaotalizovanu enzimom HMG-CoA reduktaze. Ovu inhibiciju može lako odrediti prosečan stručnjak perma standarnim analizama (npr. ethods of Enzymology, 1981; 71: 455-509 i ovde navedenim referencama). Različita jedinjenja su opisana i navedena kao reference u adljem tekstu. S.A.D patent. Br. 4,321,938 (naveden kao referenca) opisuje određena jedinjenja izolovana posle kultivacije mikroorganizama koji pripadaju soju Aspergillus, ako stoje lovastatin. Takode, S.A.D Patent Br. 4,444,784 (naveden kao referenca) opisuje sintetičke derivate prethodno navedenih jedinjenja, kao stoje simvastatin. Dodatno, S.A.D. Patent Br. 4,739,073 (naveden kao referenca) opisuje određene supstituisane indole, kao stoje fluvastatin. Dalje, S.A.D. Patent Br.4,346,227 (naveden kao referenca) opisuje derivate ML-236B, kao stoje pravastatin. S.A.D. patent Br. 4,647,756 (naveden referencom) opisuje deređene 6-[2-(supstimisane-l-il)alkil]piran-2-one kao što je atrovastatin. Ostali inhibitori HMG-CoA reduktaze su poznati prosečnom stručnjaku. ;Svaki inhibitor HMG-CoA sintaze se može koristiti kao drugo jedinjenja u kombinovanoj terapiji sa aspekta ovog pronalaska. Izraz inhibitor HMG-CoA sintaze se odnosi na jedinjenje koje inhibira biosintezu hidroksimetilglutaril-koenzima A od acetil koenzima A i acetoacetil-koenzima A, katalizovan enzimom HMG-CoA sintazom. ;Prosečan stručnjak može lako odrediti ovu inhibiciju prema standardnim analizama /npr. Methods od EnzymoIogy, 1975; 35; 155-160 i Methods of Enzymology, 1985; 110: 19-26 i ovde navedenim referencama). Različite vrste ovih jedinjenja su opisana i navedena referenom u daljem tekstu. S.A.D. Patent Br. 5,120,729 (naveden referencom) opisuje određene derivate beta-laktama. S.A.D Patent Br. 5,064,856 (naveden referencom) opisuje određene derivate spiro-laktona dobijenih kultivisanjem miktoorganizma MF5253. S. A. D. Patent br. 4,847,271 (navden referencom) opisuje određena oksetan jedinjenja kao što su derivati 1 l-(3-hidroksimetil-4-okso-2-oksetail)-3,5,7-trimetil-2,4-undekadionske kiseline. Ostali inhibitori HMG-CoA intaze su opznati prosečnom stručnjaku. ;Svako jedinjenja koje smanjuje ekspresiju gena HMG-CoA redukraze se može koristiti kao drugo jedinjenje u kombinovanoj terapiji sa aspekta ovog pronalaska. Ovi reagensi mogu biti inhibitori tanskripcije HMG-CoA reduktaze koji blokiraju traskripciju DNK ili inhibitori translacije koja smprečava translaciju kodiranja mRNK HMG-CoA reduktaze u protein. ;Ovi inhibitori mogu ili direktno uticati na transkripciju ili translaciju ili mogu se biotransformisati ujedinjenja koja imaju prethodno navedene osobine, jednim ili više enzima u kaskadi biosinteze holesterola ili može doći do akumulacije metabolita izoprena koji pokazuje navedenu aktinost. Ovu regulaciju može lako odrediti prosečan stručnjak perma standardnim postupcima (Methods of Enzymology, 1985; 110: 9-19). Neka od ovih jedinjenja su opisana inavedena referencom ispod drugih inhibitora ekspresije gena HMG-CoA reduktaze i poznata su prosečnom stručnjaku- S.A.D. Patent Br. 5,041,432 (naveden referencom) opisuje određene dervate 15-supstituisanog lanosterola. Ostali oksigenizovani steroli koji sprečavaju biosintezu HMG-CoA reduktaze je pisao E.I. Mercer(Prog. Up. Res., 1993; 32: 357-416). ;Svako jedinjenja koje pokazuje aktivnost kao CETP inhibitor može da posluži kao drugo jedinjenje u kombinovanoj terapiji aspekta ovog probnalaska. Izraz CETP inhibitor se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju transport različitih holesteril estara i triglicerida od lipoproteina velike gustine (HDL) fo lipoproteia male gustine /(LDL) i lipoproteina veoma male gustine (VLDL), posredstvom hloesteril estar transfer proteina (CETP). Različita jedinjenja ove vrste su opisana i navedena referencom poznata su prosečnom stručnjaku. S.A.D. Patent br. 5,512, 548 (naveden referencom) opisuje određene derivate polipeptida koji pokazuju aktivnost kao CETP inhibitori, dok određeni CETP-inhibiotrni rozenonolakton derivati i analozi holesteril estra koji sadrže fosfat su opisani u J. Antibiot, 1996; 49(8): 815-816 i Bioorg. Med. Chcm. Lett; 1996; 6: 1951-1954. ;Svaki ACAT inhibitor može da posluži kao drugo jedinjenje u kombinovanoj terapiji aspekta ovog pronalaska. Izraz ACAT inhibitor je odnosi na jedinjenja koja inhibiraju intracelularnu esterifikaciju holesterola unetog hranom,pomoću enzima acil CoA: holesterol aciltransferaze. Ovi inhibitore može lako odrediti prosečan stručnjak prema standardnim analizama, kao što je metod koji je opisano Heider et al., u Journal of Lipid Research., 1983; 24:1127. različite vrste ovih jedinjenja koja su navedena referencom u daljemt ekstu kao i drugi ACAT inhibitori su poznati prosečnom stručnjaku. ;S.A.D. Patent Br. 5,510,379 (naveden referencom) opisuje određene karboksisulfonate, dok i WO 96/26948 i WO 96/10559 opisuju derivate koji pokazuju ACAT inhibitornu aktivnost. ;Svako jedinjenja koje pokazuje aktivnost kao inhibitor skvalen sintetaze može da posluži da drugo jedinjenje u kombinovanoj terapiji aspekta ovog pronalaskaizraz inhibitor skvalen sintetaze se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju kondezaciju dva molekula farnezilpirofosfata pri čemu se obrazuje skvalen, a reakcija je katalizovanaskvalen sintetaza enzimom. Ovu inhbiciju može lako da odredi prosečan stručnjak prema standardnoj metodologiji (Methods of Enyzmology 1969, 15: 393-454 i Methods of Enzymology 1985; 110: 359-373 koji su navedeni referencom). Dat je prikaz skvalen sintetaze inhibitora (Curr. Op. Ther. Patents (1993 861-4). Publikacija evropske patentne prijave Br. 0 567 026 Al opisuje odeđene 4,1-nezoksazepinderivate kao inhibitoer sintetaze skvalena i njihovu primenu u lečenju histerholesterolemije i fungicida. Publikovana Evropska Patenta prijava Br. 0 645 378 A1 opisuje određene sedmo- i osmo-člane heterocikle kao inhibitore skvalen sintetaze i njihovu primernu za lečenje i pervenciju hiperholesterolemije i glivčne infekcije. Publikovana Evropska Patenta prijava Br. 0 645 377 A1 opisuje određene derivate benzoksazepina kao inhibitrore sintetaze skvalena koji su korisni u lečenju hiperholesterolemije ili koronsrne skleroze. Publikovana Evropska Patenta prijava Br. 0 611 749 Al opisuje određene derivate amino kiselina koji su korisni za lečenje ateroskelroze. Publikovana Evropska Patenta prijava Br. 0 705 307 A2 opisuje kondenzovana sedmo ili osmo-člana heterociklična jedinjenja koja se koriste kao antihipertrigliceridemični agensi. PCT publikacija WO 96/09827 opisuje određene kombinacije inhibitora aprospcije hloesterola i inhibiotora holesterol biosinteze uključujućibenzoksazepin derivate i benzotiazepin derivate. Publikovana Evropska Patenta prijava Br. 0 0715 725 Al opisuje postupak za pripremanje određenih optički aktivnih jedinjenja, uključujući derivate benzoksazepina, koji pokazuju aktivnost u smanjenju nivoa plazma hloseterola i triglicerida. ;Ovaj pronalazak daje dalje postupke za lečenje gojaznosti kod sisara, a koji obuhvata administriranie gojaznoj životinji jedinjenja pronalaska u kombinaviji sa drugim aensom protiv gojaznosti. ;Ostali agensi protiv gojaznosti su preferentno odabrani iz grupe koju čine pV adrenergični receptor agoniosti,hlecistokinin (CCK-) agonisti, inhibitori reapsorpcije monoamina (kao što je sibutramin), simpatomimični agensi, serotonin reagensi (kao što je fenilfuramin ili deksfenlfuramin), agonisti dopamina (bronokriptin), agonist melanocit-stimulirajućeg hormon rcceptora ili mimični melatonin-stimulišući analog hormon resptoraantagonisti kanainoid receptora, antagonisti hormona za koncetrovanje melanina, leptin i analozi leptina, letin-ov recepto agonist, galanin antagonist, lipaza inhibitori (kao što je orlistat), agonist bombesina, neuropeptid-Y antagonist kao što je NYP-1 ili NYP-5, tiromimetički agens, dehidroepiandrosteron ili njegov analog, receptor agonisti ili antagonisti glukokortikoida, oreksin receptor antagonisti, antagonisti urokortin koji vezuju protein, glukagon slični peptid-l receptor agonisti i ciliarni neurotropski faktor kao što je Axokin ili humani aguti-srodan protein (AGRP) antagonist. Ostali agensi protiv gojaznosti su takođe poznati ili će biti očigledni iz ovog prikaza, prosečnom stručnjaku. ;Posebno preferenni agensi protiv gojaznosti su oni koji sadrže jedinjenja izabrani iz grupe koju čine aibutramin, fenfluramin, devfenfluramin, bromkriptin, fenteramin, efedrin, lepitn, fenilpropanolamin pseudoefedrin, {4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-iI]-2(R)-hidroksietilamino)etoksi]fenil} sirćetna kiselina, (4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-il]-2(R)-hidroksietilamino)etoksi]fenil}benzojeva kiselina, (4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-il]-2(R)-hidroksietilamino)etoksi]fenil}propionska kiselina i {4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-il]-2(R)-hidroksietilamino)etoksi]fenoksi} sirćetna kiselina. ;U preferentnom pristupu, ostali agensi protiv gojaznosti je drugi MTP-apoB inhibitor izabran iz grupe koja se sastoji od (i) BMS-197636 poznat kao 9-[4-[4-(2,3-dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-N-propil-9H-lfuoren-9-karboksamid; (ii) BMS-200150, poznat još i kao 2-[l-(3,3-difenilpropil)-4-piperidinil]-2,3-dihidro-lH-ioindol-l-on; i (iii) BMS 201038 , poznat i kao 9-[4-(4-[2-(4-trifluormetilfenil)benzilamino]piperidin-l-il)butil]-N-2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamid; i farmaceutski prihvatljive soli (i), (ii) i (iii). U sledećem pristupu, agens protiv gojaznosti je odabran od agenasa objaveljnih u publikaciji evropske patente prijave Br. 0 584 446 A2 i 0 643 057 Al, gde poslednja opisuje jedinjenja formula: koji nalaze primenu kao inhibitori MTP-a, gde su supstituenti u formuli Obi kao što je definisano u EP 0 643 057 Al. U sledećem pristupu, agens rpotiv gojaznosti je odabran od agensa opisanih u publikaciji evropske patnetne prijave Br. 1 099 439 A2 , koji opisuje jedinjenja formule ;gde je L u formuli Ob2 kao što je definisano u EP 1 099 439 A2. ;Preferentna jedinjenja od onih opisanih u 1 099 439 A2 su jedinjenja odabrana iz grupe koja se sastoji od 4'-trifluormetil-bifenil-2-karboksilna kiselna-2-(butil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-amid i 4'-trifluormetil-bifenil-2-karboksilna kiselina-(2-(2-acetilaminoetil)-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)amid. ;Postupak za dobijanje ovih agenasa su dostupne javnosti; na primer fentermin se može dobiti kao stoje opsano u S.A.D patentnu Br. 2,408,345, sibutramin se može dobiti kao što je dato u S.A.D patentnu Br. 4,929,629; orlistat se može pripremiti kao što je dato u S.A:D patentnu Br.4,598,089; fenfluramin i dcksfenfluramin se mogu dobiti kao što je dato u S.A.D. patentnu Br. 3,198,834; bromkriptin se može dobiti kao što je opisano u S.A.D. patentnima Br. 3,752,814 i 3,752,888; i supstituisani amino piridini navedeni gore se mogu pripremiti kao što je opisano u PCT Međunarodnoj Publikaciji Br. WO 96/35671; opis svake od ovih publikacija je ovde dat referencom. ;Treba napomenuti da će prosečan stručnjak ceniti činjenicu da određena jedinjenja ovog pronalaska mogu da sadrže asminetrično-supstituisan atom ugljenika i shodno tome da se javlja u, i/ili bude izolovan u, optički-aktivnom ili racemskom obliku. Dalje, neka jedinjenja mogu da budu polimorfna. Treba napomenuti da ovaj pronalazak obuhvata svaku i sve racemske, optički-aktivne, polimorfne i steroizomerne oblike ili njihove smeše, čiji oblik ili oblici imaju osobine koje su korisne za lečenje stanja navedenih u ranijem tekstu, pri čemu je poznato u tehnici kako se prave optički aktivni oblici (na primer, rezolucijom racemskih oblika tehnikama rekristalizacije, sintezom optički aktivnih polaznih materijala, hiralnom sintezom, hromatografskim razdvajanjem na hiralnoj stacionarnoj fazi) i kako se određuje efikasnost u lečenju svih navedenih stanja prema standardnim testovima opisnim u daljem tekstu. ;Ovaj pronalazak će se bolje razumeti iz detaljnog opisa i datih primera, čija je namera da primerima opišu neograničavajuće pristupe pronalaska.. Izraz "jedinjenje formule 1", "jedinjenje formule 2", kao što je ovde korišćen npr., "farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule i obuhvata pored generičkog opisa jedinjenja i sve pristupe, preferentne pristupe, preferentnije pristupe i posebno preferentne pristupe jedinjenja kao i svaki od Primera opisanih u daljem tekstu. ;Kratak opis crteža ;Slika 1 opisuje rendgenski dijagram praha (XRPD) uzorka preferentog Oblika A jedinjenja opisanog u Primeru 44. Detalji o uslovima za dobijanje uzorka su dati u Primeru 44. Dijagram je dobijen na Siemens D5000, Cu anoda, variabilni prorez, opseg 2-55, pomeranje ugla: 0.02, sobna temperatura. ;Slika 2 daje rezultate termalne analize preferentnog oblika A traženog jedinjenja opisanog u Primeru 44, diferencijalnom gravimetrijskom analizom. Maksimum (pik) je na 144.068°C. Analiza je izvedena u struji azota; posle čuvanja na 40°C u trajanju od 1 minuta, zagrevanjem od 40.00°C do 200.00°C brzinom od 20°C/minuti. Veličina uzorka je2.891mg. ;Slika 3 opisuje rendgenski dijagram praha (XRPD) uzorka preferentog Oblika B jedinjenja opisanog u Primeru 44. Detalji o uslovima za dobijanje uzorka su dati u Primeru 44. Dijagram je dobijen na Siemens D5000, Cu anoda, variabilni prorez, opseg 2-55, pomeranje ugla: 0.02, sobna temperatura. ;Slika 4 opisuje rendgenski dijagram praha (XRPD) uzorka preferentog Oblika G jedinjenja opisanog u Primeru 44. Detalji o uslovima za dobijanje uzorka su dati u Primeru 44. Dijagram je dobijen na Siemens D5000, Cu anoda, variabilni prorez, opseg 2-55, pomeranje ugla: 0.02, sobna temperatura. ;Slika 5 opisuje rendgenski dijagram praha (XRPD) uzorka preferentog Oblika F jedinjenja opisanog u Primeru 44. Detalji o uslovima za dobijanje uzorka su dati u Primeru 44. Dijagram je dobijen na Siemens D5000, Cu anoda, variabilni prorez, opseg 2-55, pomeranje ugla: 0.02, sobna temperatura. ;Slika 6 opisuje rendgenski dijagram praha (XRPD) uzorka intermedijernog ;jedinjenja natrijumove soli l-metil-5-[4'-(trifluormetil)[l,r-bifenil]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksilne kiseline 2.6 hidrat, dobijene u Primeru 44, faya *d(alteraatino C Detalji o uslovima za dobijanje uzorka su dati u Primeru 44. Dijagram je dobijen na Siemens D5000, Cu anoda, variabilni prorez, opseg 2-55, pomeranje ugla: 0.02, sobna temperatura.
Detaljan opis pronalaska
Sledeći primeri ilustruju kompozicije (preparate) i metode ovog pronalaska. Teba napomenuti da ovaj pronalazak nije ograničen specifcnim detaljima datim u Primerima.
U diskusiji koja sledi, korišćene su određene uobičajene hemijske i proceduralne skraćenice i akronimi i to: Me (metil), Et (etil); EtOAc (etilacetat); Bn (enzil); HTF
(tetrahidrofuran); DMF (dimetilformamid); BOC (terc-butoksikarbonil, zaština grupa); DMAP (lj'-dimetilaminopiridin), Ms (metansulfonil, mezil); DIEA (diizopropiletilamin); TFA (trifluorsirćetna kiselina); DIBAL (diizobutilaminijum hidrid); PvrBroP (brom-tris-pirolidino-fosfonuijm heksafluorfosfat); DEAD (dietil azodikatboksilat), Ac (acetil); eq. (ekvivalent); RP (reverzna faza); HPLC (tečna hromatografija pod visokim pirtiskom); TLC (tankoslojna hromatografija). Osim ako je dručačije napomenuto, "voda" u opisima koji slede se odnosi na deionizovanu vodu
(poznatu kao "demineralzovana") ili veće čistoće, npr. deionizovano-destilovanu ili deionizovano-višestruko destilovanu vodu. Poželjno je da svi materijali budu barem USP stepena čistoće.
Jedinjenja formule I, 2ili 3, su najčešće sintetisana primenom procedura analognim onim poznatim u tehnici za dobijanje sličnih jedinjenja. Primeri procesa za dobijanje jedinjenja formule I, 2 ili 3, kao što su defmisani u sledećim postupcima u kojima je značenje za generične radikale kao što je ranije opisano , osim ako je drugačije dato. Primeri metoda za dobijanje jedinjenja pronalaska kao što su opisna , dati su Shemama 1-3 i opisom koji sledi. U sledećim Shemama, osim ako je drugačije naznačeno, supstituenti R'-R<15>, R<a->R<c>, L, X, Z<1>i Z<2>su kao stoje ranije definisano.
Jedinjenja formule i, 2 ili 3, su generalno dobijene obrazovanjem amidne veze između grupa A, B i C prikazano u Tablici 1, gde u jedinjenjima formule!; Bje BJ_; u jedinjenjima formule 2, Bje B2; i u jedinjenjima formule 3, Bje B3; gde je L\ karboksilna kiselina ili njen aktivni oblik, opisan u daljem tekstu, i amidne veze su obrazovane između L<c>grupe A i amino grupe -NHR<9>i između L<c>grupe B i amina - NHR<5>grupe C. Prosečan stručnjak će znati da postoji veliki broj poznatih metoda za obrazovanje amidnih veza i da generalno nije važno koja je amidna veza formirana prva. Takođe, prosečan stručnjak će vudeti da su grupe A, B i C ili komercijalno dostupne ili se mogu lako pripremiti od materijala i prema postupcima poznatim u tehnici, kao i prema postupcima i procedurama koji su ovde opisani. Na primer jedinjenja koja sadrže grupu A, gde je X, C(R°) i R10 je fenil su komercijalno dostupna, npr., 2-bifenilkarboksilna kiselina, 4'-(metil)-2-bifenilkarboksilna kiselina i 4'-(trifluormetil)-2-bifenilkarboksilna kiselina. Dalje, brojna piridil-fenil (X je N i R<l0>je fenil) i bipiridil (X je N i R10 je piridil)) jedinjenja se lako dobijaju. Jedinjenja grupe B se lako dobijaju od lako dostupnih indola ( BI, B2), benzo[b]furana (B3) ili benzo[b]tiofena (B3), kao i po metodama i procedurama koje su ovde opisane. Jedinjenja grupe (C) se lako dobijaju od komercijalno dosupnih fenil glicina, gde je karbamoil grupa C(0)NR(,R' obrazovana između grupe karboksilne kiseline fenilglicina i amina NR<6>R<7>. Primeri procedura za obrazovanje svake od ovih grupa i amidno vezivanje među njima je detaljno dato u daljem tekstu. Sheme koje slede daju primere za različite metode dobijanja jedinjenja formula 1, 2 ili 3 polazeć od sintetičkih prekursora koji su prethodno opisani.
Shema 1 ilustruje postupka za dobijanje jedinjenja formule i, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule AB1 sa aminom formule C ili reakcijom jedinjenja formule A sa aminom formule B1C, gde je L°, karboksilna kiselna, poželjno aktivirana karboksilna kiselina. U oba slučaja, jedinjenje formule ' je dobijeno obrazovanjem amidne veze.
Aktivirane karboksilne kiseline jedinjenja formule A i AB1 se lako dobijaju na konvencionalan način, na primer, kada je -Lc, -COOH, reakcijom slobodne kiseline sa karbodiimidom, npr., l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrolorid ("EDC") ili l,l'-karbonildiimidazol ("CDI"). EDC, ako se koristi, se može polimerno evzati, kao što je opisano u S.A.D. patentnu Br. 5,416,193. Poželjno je da se reakcija amidnog vezivanja odvija u prisustvu odgovarajuće baze. Primer odgovarajuće baze, za primenu u rekaciji kuplovanja, je polimerno vezan amin, kao što je polimerno vezan morfolino-polistiren. Poželjno je da se reakcija odvija u prisustvu alkohola, npr., C1-C4alkohola kao što je metanol, etanol, propanol, izopropanol, n-butanol ili t-butanol. Alternativno karboksilna kiselina se može aktivirati konverzijom u svoj odgovarajući hlorid npr., reakcijom sa oksalil hloridom u metilen hloridu u prisustvu katalitičke količine DMF-a. Jedinjenja A, C, AB1 i B1C i njihovi sintetički prekursoti i intermedijeri se lako dobijaju prema opznatim metodama za dobijanje amidne veze kao i prema metodama koje su ovde opisane.
Sledeći primer metoda za obrazovanje amidne veze između AB1 i C, od jedinjenja AB1, gde je L°, karboksilna kiselina, je kombionovanjem AB1, C i PvBroP (oko 1 eq) u metilen hloridu, nakon čega se dodaje diizopropiletilamin (2-3eq) i mešanjem na sobnoj temperaturi od oko 30 minuta do 24 sata. Rastvarač se može upariti i proizvodprečistiti TLC -om ili brzom hromatografijom , eluiranjem smešom etil acetat/heksan.
Sledeći primer metode za obrazovanje amidne veze između AB1 i C, gde je L<c>karboksilna kiselina, je prvo kombinovanje kiseline ( AB1) sa hidrohloridnom soli N,0-dimetil hidroksilamina i PvBroP u metilen hloridu, pa zatim dodatkom siizopropilmetilamina i mešanjem nekoliko sati. dobijeni N,0-dimetilhidroksamid kiseline ke prečišćen brzom hromatografijom i zatim tretiran sa BIBAL u THF-u kako bi se dobio odgovarajući alfehid (npr., V je C(O)H). AB1 aldehid je zatim suspendovan u metilen hloridu sa C i sirćetnom kiselinom, i posle mešanja od oko 30 minuta, dodati su NaB(OAc)3H i hloroform i jedinjenje formule 1 je prečišćeno iz organskog sloja, npr. brzom hromatografijom , eluiranjem sa metanol/hloroformom.
Postupak koji je ilustrovan Shemom 1, i to reakciju jedinjenja formule A sa aminom formule B1C ima prednost u tome što bolje iskorišćava A grupe, npr., fenil ili piridil karboksilne kiseline kao u Shemi 1 ili grupe karboksilne kiseline.U ovom slučaju jedinjenje formule \ , formule JJb ili formule 2 se može obrazovati između jedinjenja formule B1C i A grupe ili druge karboksilne kiseline, reakcijom A ili druge kiseline sa smešom koja sadrži B1C, EDC i DMAP u metilen hloridu, poželjno na sobnoj temperaturi, pa zatim dodavanjem N,N-dimetiletilendiamina i prečišćavanjem jedinjenja formule 1.
Shema 2 opisuje postupke pripremanja jedinjenja formule AB1. U Shemi2,jedinjenje formule A reaguje sa 5-amino- ili 6-amino-indolom formule BI, gde je L<e>, estar karboksilne kiseline pri čemu se obrazuje jedinjenje ABl- e, nakončega sledi hidroliza L<e>, pri čemu se dobij a jedinjenje AB, sa karboksilnom grupom L<c>, koje je kao što je opisano ranije i može se koristiti u postupku u Shemi 1 direktno ili u obliku aktivirane kiseline. Grupa L<e>može biti -COOR<d>, gde je R<d>, (C|-C6)alkil grupa ilinjegova supstitusiana varijanta; poželjno je daje R<d>, metil ili etil, bolje etil. Kada je -L<c>, npr., - COC1, npr., hloranhidrid, reakcija između A i Bi se može odigrati u metilen hloridu i piridinu ili u preferentnom pristupu, kao što je opsano u primeru 44. AB 1- e se može hidrolizo vati (ili na drugi način ukloniti zaštita) pri čemu se dobij a AB1 na bilo koji konvencionalni način, npr., dodatkom vodenog LiOH u rastvor jedinjenja u THF-u i metanolu ili u preferentnom pristupu, kao što je opisano u Primeru 44, gde jedinjenje AB1 ima važne osobine za filtriranje, na primer, kada je L<c>, -COOH, dodatak kiseline se odvija na povišenoj temepraturi i poželjno kada je L<c>, -COO"K<+>, kristališe kao 2.5mol hidrat.
U narednom pristupu postupak dobijanjanja jedinjenja formule 1, gde je R<10>, formule -OR<17>u Shemi 3. U ovom postupku, amidna veza je formirana između A' Bl i C, gde je A<l>analogan grupi R<1>osim kada je R<10>, npr., acetil ili tioestar kao stoje dato primerima jedinjenja kao na primer acetilsalikoilhlorida. U ovom procesu, jedinjenje formule A' Bl je dobijeno na analogan način kao što je opisano u Shemi 2, dodatkom smeše koja sadrži oko 1 ekvivalent BJ_ (estarski oblik, npr., sa "L<e>" na položaju 2) i diizopropiletilamin (2 eq) u metilen hloridu, oko jedan ekvivalent Al, nakon čega sledi hidroliza estarske grupe L° u A' Bl , pri čemu se dobija dobija kraboksilna grupa L° i (poželjno kao deo iste faze) hidroliza acetil grupejV do alkohola. Alkohol/kiselina A' Bl zatim reaguje sa C kao stoje prethodno opisano, u prisustvu PyBroP kako bi se dobilo hidroksi-supstituisano jedinjenje A' BIC čije se hidroksilne grupe mogu konvertovati u OR<11>, reakcijom sa alkoholom R<l7>OH.
Jedinjenja formule A su dobro poznata i lako su komercijalno doastupna ili se dobijaju od komercijalno dostupnih bifenil, bipiridil ili fenil-piridil jedinjenja supstituisanih sa najmanje jednom karboksilnom grupom ili sa bar jednim supstituentom koji može podleći derivatizaciji u karboksilnu grupu. Primer odgovarajuće A grupe je 4'-(trifluormeril)-2-bifenilkarboksilna kiselina, koja je komercijalno dostupna; druge A grupe su komercijalno dostupne ili se lako dobijaju od komercijalno dostupnih analoga na načine poznate u tehnici.
Jedinjenja formule Bi se jednostavno dobijaju od poznatih ili komercijalno dostupnih indola, npr., etil estra 5-nitro- ili etil estra 6-nitro-indol-2-karboksilne kiseline ("indol estar"). Za dobijanje grupe B_i , gde je R4 , alkil ili alkoksialkil, indol estar i u odgovarajućem rastvaraču, npr., DMF-u , se može tertirati sa oko jednim ekvivalentom natrijum hidrida, zatim dodatkom alkil iodida ili alkoksialkil iodida u neznatnom molamom višku, npr., metil iodid, jodometil metil ctar, etil iodid, 2-jodopropan itd., nakon čega je dodata kiselina, npr., HC1 i izolovanje kako bi se dobio alkil ili alkoksialkil indol estar. Alternativno, agens za alkilovanje može da bude alkil sulfonat estar, npr., ,etil tozilat, a baza može da bude neorganska so, npr., kalijum karbonat i proizvod dobijen izlolovanje,kao što je opisano u Primeru 44. U sledećem pristupu, grupa Bi, gde je R<4>, alkil ili alkoksialkil i L<c>= R<4>, mogu se dobiti izlaganjem komercijalno dostupne 5-nitro ili 6-nitro-indol-2-karboksilne kiseline analognim uslovima us prilagođenu stehiometriju.
Nezavisno, ili posle alkilacije indol estra, jedinjenje BJ_, gde je R<3>, halogen., npr., hlor, brom ili jod, mogu se dobiti tretiranjem indol estra , N-halosukcinimidom u pogodnom rastvaraču, npr., THF, ztim neutralizacijom i izolovanjem.
Posle halogenizacije i/ili alkilacije (ili alkoksilacije), 5-nitro ili 6-nitro grupa bilo kog indol estara (npr., R3 je H ili halo i R4 je nezavisno H, alkil ili alkoksialkil) se može redukovati, npr., hidrazin hidratom ili Raney Nickel-om u pogodnom rastvaraču, npr., metanolu, pri čemu se dobja 5-amino- ili 6-amino-indol estar. Alternativno, nitro grupa se može katalitički hidrogenizovati na katalizatoru od paladijuma, npr., paladijum na ugljeniku. Laternativno, nitro grupa se može katalitički hidrogenizovati na katalizatoru koji u osnovi ima paladijum. Alternativno, nitro grupa može biti predmet katalitičke transfer hidrogenizacije pomoću katalizatora koji u osnovi ima paladijum i ne-gasovitog izvora vodonika, npr., so ili amin sa mravljom kiseinom kao stoje amonijum format, izolovanjem kao što je opisano u Primeru 44. 5-amino ili 6-amino-indol estri BI se mogu izolovati kao soli, dodatkom jakih kiselina, npr., hlorovodonične kiseline. Alternativno, 5-amino ili 6-amino indol estar može ostati u rastvoru za direktu primenu u daljim fazama sinteze.
5-amino ili 6-amino indol estar može zatim reagovati sa jedinjenjem formule A kao u Shemi 2 , pri čemu se odbija jedinjenje ABl- e u kojem je R<9>, vodonik. Amidni azot ABl- e se po potrebi može alkilovati, npr., slobodno radikalska metilacija se koristi za dobijanje R<9>= metil, poželjno pre hidrolize estra karboksilne kiseilne do odgovarajuće 2-karboksilne kiseline ili aktiviranog oblika jedinjenja formule BJ_ kao u Shemi 1.
Jedinjenja formule C se lako dobijaju prema metodama analognim onim opisanim ranije, obrazovanjem amidne veze između analoga fenil-glicin amino kiseline npr.,
i amin formule HNR<6>R<7>, gde je R<p>, H ili zaštitna grupa, kao što je terc-butiloksikarbonil ("BOC"). Različiti pristupi procesa za dobijanje jedinjenja formule C su ranije opisani i primeri koji ih ilustruju su dati u daljem tekstu.
Jedan primer postupka za dobijanje jedinjenja formule C, gde je npr., R7, benzil i R6 je metil, uključuj kombinovanje komercijalno dostupnog (S)-N-tercbutoksikarbonil-2-fenilglicin, 1-hidroksibenzotriazol hidrat i N,N'-dicikloheksilkarbodiimid u dihlormetanu i posle mešanja, pažljivog dodavanja , uz mešanje N-metilbenzilamina u dihlormetanu,
svi na 0-5°C. Dobijeni gusti rastvor je ostavljen da se ugreje do sobne temperature preko noći pre filtriranja i čvrsti ostatak je ispran dihlormetanom. Kombinovani filtrati su dalje
isprani vodenim rastvorm slabe baze, pa zatim vodenim rastvorom slabe kiseline i na kraju vodom, dajući dihlormetanski rastvor amida fenilaminosirćetne kiseline, pri čemu je fenilglicin amino grupa (vidi Tablicu 1, HNR<5>u C) je t-butoksikarbonil zaštićena. Posle prečišćavanja, uklonjena je zaštita sa fenilglicin amida, npr., dodatkom koncentrovane hlorovodonične kiseline i monohidratni kristalni oblik proizvoda je staložen dodatkom terc-butil metil etra i zasejavanjem, zatim ispiranjem da terc-butil netil etrom i sušenjem čime se dobija proizvod C veće optičke čistoće nego njegov N-zaštićeni prekursor. Preferentni čvrsti oblik proizvoda C je okarakterisan XRD (rendgenskom difrakcijom) , a podaci su dati u Tablici 12, u daljem tekstu.
Tablica 12 adje 2-teta vrednosti za simuliranu rendgnesku difrakciju intermediejrnog proizvoda (S)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamid hidrohlorid monohidrat opisan u Primeru 44 faza (e). Podaci su simulirani pomoću primarnih podataka dobijenih rendgenskom difrakcijom monokristala.
2-teta uglovi i relativni inteziteti su izračunati iz jedne kristalne strukture pomoću "Diffraction-Crvstal" modula [revizija br. 99. 0102] Cerius2 [verzija 4.2 Mat.Sci.]. Relevantni parametri simulacije su:
Talasna dužina = 0.154178 nm
Faktor polarizacije = 0.5
Veličina kristalita = 50x50x50 nm
oblik pika prema Lorenzu
U sledećem prieru postupka za dobijanje jedinjea formul C, kada je R6, metil i R<7>, benzil, (RS)-N-terc-butoksikarbonil-2-fenilglicin, komercijalno dostupan ili pripremljen od (RS)-2-fenilglicina prema postupcima poznatim u tehnici, je kombinovan sa 1-hidroksibenzotriazol hidratom, komrecijalno dostupan N-metilbenzilamin i N-[3-
(dimetilamino)propil-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid u dihlormetanu i dobijena smeša je mešana 24 sata. Dobijena smeša je tretirana vodom na sličan način kao što je prethodno opisano, dajući (terc-butil(RS)-2-[benzil(metil)amino]-2-okso-l-feniletilkarbamat koji se može tetirati trifluorsirćetnom kiselinom i trietilsilanom u dihlormetanu, pa zatim vodom, da bi se dobio (RS)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamid.
So fenilglicinamida se može dobiti, npr., reakcijom amida, npr., ((RS)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamida) sa di(o-toluoil)-L-vinskom kiselinom u odgovarajućem rastvaraču, dajući di(o-toluoil)-L-tartarat)so. Tartaratne soli amida fenilglicina se mogu razložiti tako da daju amide kojise mogu prečistiti kao njegova hidrohloridna so.
U narednom pristupu prostupka za dobijanje jedinjenja formule C, komercijalno dostupan (RS)-DL-2-fenilglicin je konvertovan u (RS)-4-fenil-l,3-oksazolidin-2,5-dion postupcima poznatim u tehnici, koji, analogno prethodnim primerima, je kombinovan sa komercijalno dostupnim N-metilbenzilaminom. Dobijena smeša je zatim tertirana vodom, dajući fenilglicinamid koji se može prečistiti kao njegova hidrohloridna so, kao stoje opisano.
U sledećem pristupu, racemska jedinjenja formule C se mogu razdvojiti selektivnom precipitacijom jednog enantiomera kao soli sa optički obogaćenom hiralnom kiselinom. Ovako obogaćene hiralne kiseline mogu biti prirodne ili sintetičke. Staložene soli mogu biti hiodrati ili solvati. Razlaganjem ovih soli dobijaju se optički obogaćenim amini formul C, koji se mogu prečistiti kao takvi ili kao odgovarajuće soli upotrebom odgovarajućih rastvarača.
U preferentnom pristupu, (RS)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamis (lO.Og) je tretirano sa si(o-toluoil)-L-vinskom kiselinom (15.2g) u metanolu (167ml) na 20°C. Staložena soje profiltrirana i isprana metanolom, zatim osušena dajući (S)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamid di(o-toluoil)-L-taratarat (11.73g, 46.6%) sa 92.7% d.e. (hiralna HPLC). Ovaj materijal (l.OOg) jc razmućen u vrućem metanolu (8.8ml) da bi se dobio (S)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamid di(o-toluoil)-L-taratarat sa 99% d.e. (0.79g, 79% regenerisano) posle filtriranja, ispiranja i sušenja Tartaratne soli dobijene na ovaj način se mogu razložiti tako da daju slobodne amine fromule C, npr., (S)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamid koji se može prečistiti obrazovanjem soli sa adhiralnom kiselinom u pristustvu odgovarajućeg rastvarača, npr. precipitacijom (S)-N-benzil-N-metil-2-fenilgliclicinamid hidrohlorida iz smeša propan-2-ola i terc-butil metil etra kao što je opisano.
U sledećem pristupu, racemska jedinjenja formule C se mogu razdvojiti selektivnom rekristalizacijom iz pogodnog rastvarača, njegovih soli sa optički obogaćenom hiralnom kiselinom, npr., (RS)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamid di(o-toluoil)-L-tartarat dobijen kao što je ranije opisano, da bi se dobile dijastereoizomerno obogaćene soli, npr., (RS)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamid di(o-toluoil)-L-tartarat. Razlaganjem ovih kiseilna dobijaju se optički obogaćeni slobodni amini formuleC, koji se mogu izolovati i koristiti kao hidrohloridne soli, npr., (S)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamid hidrohlorid kao stoje opisano.
U narednom pristupu, gde su preferentna optički obogaćena jedinjenja C, neželjni enantiomer jedinjenja C se može reciklisati racemizacijom. U prefererentnijem pristupu racemizacija je primenjena na matične rastvore rezolucije opisane u prethodnom pristupu, (a) menjanjem, po potrebi, prirode rastvarača i (b) refluksovanjem katalitičke količine karbonil jedinjenja, npr., 2-hlorbenzaldehida, omogućavanjam na taj način dru prinos dijasteroizomerno obogaćene soli željenog enantiomemog jedinjenja C, npr., (S)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamid di(o-toluoil)-L-tartarata sa 92% d.e. u približno 50% prinosu rastvorljivog sredstva u inicijalnom etanolnom matičnom rastvoru. U preferentnijem pristupu, katalizovana racemizacija je obavljena na pogodnoj temperaturi i koncentrovana in-situ u toku razdvajanja u pogodnom rastvaraču, pre izlovanja prvog prinosa proizoda; ova "dinamička rezolucija" omogućava da prvi prinos proizvoda bude značajn veći od 50% dobijen tradicionilnim razdvajanjem soli. Dinamička rezolucija je poznata u tehnici, ali odgovarajući uslovi su generalno više zavidni od supstrata.
U sledećem pristupu procesa za dobijanje optički obogaćenih jedinjenja formule C, komercijalno dostupan homohiralan (S)-L-2-fenilglicin je konvertovan u (S)-4-fenil-l,3-oksazolidin-2,5-diona prema postupcima poznatim u tehnici, koji se zatim može kombinovati sa komercijalno dostupnim N-metilbenzilaminom. Dobijena smeša je zatim tretirana vodom, dajući fenilglicinamid, npr., (S)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamid sa 43% e.e u 49% prinosa kojise može prečistiti kao hidrohloridna so ili di(o-toluoil)-L-tartarat so.
Biološke analize
Selektivnost inhibitora apoB sekrecije/MTP-a je određena prema sledećim protokolima.
Inhibicija apsorpcije masti
Zdrave ženke CF1 miša (Charles Rivers) težine od 18 -20 grama po dolasku su uzete za testiranje. Miševi su čuvani u grupama od 10 u standardnim kavezima i ostavljene da se aklimatizuju nedelju dana pre testiranja. Miševima nije data hrana preko noći u odvojenoj sobi pre testiranja. Svaku grupu za testiranje je obično činilo 5 miševa.
Test jedinjenje je dobijeno u obliku praha u staklenoj ampuli. Dozni rastvor (0.10ml/25g telesne težine) administriran je oralnom cevčicom, a sastoji se od emulzije Miglyol 812 (20%), Cremaphor (5%), vode (75%). Odgovarajuća količina Miglyol-a je prvo dodata u test jedinjenje i ampula promućkana na vorteksu oko 1 min. Dalje, dodata je ogovarajuća kolličina Cremaphor-a i ampula ponovo mućkana na vorteksu. Zatim je dodata voda i emulzija ponobo promućkana na vorteksu i na kratko stavljena u sonikator.
Tečna hrana (Bioserve F7039) (dozna zapremina 0.5ml/25g telesne težine) je pripremljena dodatkom (na svakih potrebih 10ml) 2.5g praška hrane, 10 ml vode i 5 mikrokirija glicerol-<3>H-trioleata (Amersham TRA191) u laboratorijsku mešalicu. Smeša je blendirana pri velikoj brzini u trjanju od oko 1 minut. Tečna hrana je čuvana na 4°C do upotrebe.
Epruvete za uzorke su izmerene (Falcon 15ml polipropilen, konične). Tri mililitra 2.5N KOH je zatim dodato u svaku epruvetu.
Nakon noći bez hrane, svaki mišje doziran (gore navedene zapremine) test jedinjenjem pa odmah zatim tečnom hranom. U analizi su uključene i pozitivne (poznati nažni MTP inhibitori) i negativne kontrolne grupe (nosač). Jedna scintilaciona ampula je lažno dozirana na svakom 10 mišu kako bi se odredila aktivnost inicijalnog bolusa.
Dva sata nakon doziranja miševi su eutanazirani inhaliranjem ugljen dioksida, otvorena je trbušna duplja i uklonjeno tanko crevo i stavjeno u KOH u koničnoj peruveti. Svaka epruveta je zatim izmerena.
Epruvete koje sadrže creva su zatim ostavljene na 75°C u vodenom kupatilu u trajanju od 1.5-2 sata. Posle saponifikacije, epruvete su izmućkane na vorteksu i 200(il saponata je stavljeno u scintilacionu ampulu od 20ml. Uzorci su dekolorisani (30 minuta) dodatkom 200ul 30% (t/t) vodonik peroksida. Svaki uzorak je neutralisan dodatkom 200ul 3N HC1. Deset mililitra Ready Safe® (Beckman) scintilacione tečnosti je dodato i uzorci su mereni na Beckman Coulter LS 6500 scintilacionom sistemu.
Izračunato je sledeće:
težina saponata = težina epruvete (KOH + tanko crevo) - težina prazne
epruvete
frakcija saponata = 0.22/težina saponata (gustina saponata =1.1 g/ml; perma
tome težina alikvota iznosi 0.22g)
- ukupan DPM za celo crevo = DPM uzorka/frakcija saponata
- inicijalni bolus DPM je izračunat kao prosečno brojanje lažno sozirane scintilacione ampule
frakcija bolusa regenerisanog iz creva (% regeneracije) = ukupan
DPM/brojanje za bolus
procenat regeneracije svake test grupe = prosečna vrednost procenta regeneracije svakog miša.
Interpretacija rezultata:
Za poređenje efikasnosti test jedinjenja, izračunato je ED25za intestinalnu apsorpciju masti. Procenat (prošek) regeneracije triglicerida (procenat neapasobovanih i preostalih u crevima) kontrolne grupe sa nosačem je podešena tako da iznosi 0% i procenat regeneracije (prošek) jedinjenja u kotrolnoj grupi je podešen tako da iznosi 100%. Ista izračunavanja su primenjena na vrednosti za procenat regeneracije test jedinjenja i dobijen je podešen procenat regeneracije (% regeneracije test uzorka - % regeneracije kontolne grupe sa nosačem / (% regeneracije pozitivne kontrolne grupe - % regeneracije kontrolne grupe sa nosačem)). ED25 je zatim izračunat crtanjem grafika koncentracije jedinjenja u odnosu na podešen procenat regeneracije.
Smanjenje nivoa serum triglicerida
Zdrave ženke CF1 miša (Charles Rivers) težine od 18 -20 grama po dolasku su uzete za testiranje. Miševi su čuvani u grupama od 10 u standardnim kavezima i ostavljene da se aklimatizuju nedelju dana pre testiranja. Miševima nije data hrana preko noći u odvojenoj sobi pre testiranja. Svaku grupu za testiranje je obično činilo 10 miševa.
Test jedinjenje je dobijeno u obliku praha u staklenoj ampuli. Dozni rastvor (0.250ml/25g telesne težine) administriran je oralnom cevčicom, a sastoji se od emulzije Miglvol 812 (40%), Cremaphor (10%), vode (50%). Odgovarajuća količina Miglyol-a je prvo dodata u test jedinjenje i ampula promućkana na vorteksu oko 1 min. Dalje, dodata je ogovarajuća kolličina Cremaphor-a i ampula ponovo mućkana na vorteksu. Zatim je dodata voda i emulzija ponobo promućkana na vorteksu i na kratko stavljena u sonikator.
Nakon noći bez hrane, svaki miš je doziran (gore navedene zapremine) test jedinjenjem. Jedan sat nakon doziranja miševi su eutanazirani inhaliranjem ugljen dioksida i prikupljanjem krvi za kvantifikaciju triglicerida.
Vrednosti serumtriglicerida su kavntiikovane kolorimerijskom analizom ( Wako Triglvceride E kit# 432-4021) na Spctra Max 240 čitaču sa Softmax Pro softverom. Svi uzorci su analizirani u duplikatu.
Za poređenje vrednosti triglicerida, izračunat je procenat promene u odnsu na kontrolu.Prosečna vrednost triglicerida test jedinjenja je podeljana sa prosečnom vrednosti triglicerida za grupu sa nosačem, pomnoženo sa 100 i na kraju oduzeto od 100%. ED25vrednosti su zatim izračunate štampanjem grafika koncentracije jedinjeanj u odnosu na procenat promene kontrole. Relativne ED25vrednosti za smanjenje triglicerida i ED25vrednosti za inhibiciju intestinalne apsorpcije masti jw uzeto za poređenje selektivnosti test jedinjenja.
U daljem tekstu u preparatima i primerima kada je navedena HPLC, opšti uslovi, osim kada je drugačije navedeno, su: korišćena je kolona Phenomenex Lunaa ™ C-8 kolona (3.0x250mm), kolona je eluirana gradijentom 90%A 10%B do 100% B u toku 45 minuta, pri čemu je rastvarač A, 0.1% mravlja kiselina u vodi, a rastvarač B je acetonitril. Korišćen je Agilent 1100MSD sistem.
Primeri
Primer 1
(S)-l-etil-5-[(4'4rifluormetil-bifenil-2-karbonil)amino]-lH-indol-2 karboksilna kiselina {2-[benzil(metil)amino]-2-okso-l-feniletil} amin:
(a) etil estar l-etil-5-nitro-lH-indol-2-karboksilne kiseline
etil estar 5-nitro-lH-indol-2-karboksilne kiseline (5g, 21.3 mol) je rastvoreno u DMF-u (50ml). Reakciona smeša je ohlađena na 0°C. Dodat je natrijum hidrid (1.02, 25.5mmol 60% u mineralnom ulju) u porcijama u periodu od 10 minuta. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. U ovaj rastvor je dodat etil iodid (6.5g, 42mmol) i erakciona smeša je mešana preko noći. U ovaj rastvor je dodat etanol (30ml) i smeša je sipana u hladnu vodu (800ml). Sirov proizvod je prikupljen filtriranjem i korišćen direktno u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja (5g).
(b) etil estar 5-amino-1-etil-lH-indol-2-karboksilne kiseline
Etil estarl-etil-5-nitro-lH-indol-2-karboksilne kiseline (5g, 19.1 mmol) iz faze (a) je rastvoren u EtOH/n-PrOH (lOOml, 1/1). Dodati su paladijum hidroksid (1.14g) i amonijum format (3.92g, 62.2mmol). smeša je zagrevana da refluksuje 2 sata. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i katalizator je prfiltriran kroz Celit. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je rastvoren u dihlormetanu (300ml) i ispran sa NaHC03(150ml x 2). Organski sloj je kombinovan, osušen (Na2S04) i uparen. Sirov proizvode jc prečišćen hromatografijom kako bi se dobio traženi proizvod (4g, 90%).
(c) etil estar l-etil-5[(4-'-trifluormetil-bifenil-2-karbonil)-amino]-lH-indol-2-karboksilne kiseline
4'-trifluormetil-bifenil-2-karboksilna kiselina (5.04g, 18.95 mmol) i etil estar 1-etil -5-nitro-1 H-indol-2-karboksilne kiseline (4.00g, 17.23 mmol) je rastvoreno u DCM-u (lOOml). U ovaj rastvor je dodat DIEA (8g, 61.8 mmol) i smeša je mešana na sobnoj
temperaturi 5 minuta. U ovaj rastvor odjednom je dodat PvBroP (9.63g, 20.67 mmol). Reakcionasmeša je mešana još 3 sata. Talog je profiltriran i ispran hladnim DCM-om kako bi se dobilo traženo jedinjenje (4.5g, 54.4%). (d) l-etil-5-[(4-trifluormetil-bifenil-2-karbonil)amino]-lH-indol-2-karboksilna kiselina.
Etil estar 1 -etil-5-[(4'-trifluormetil-bifenil-2-karbonil)-amino]-1 H-indol-2-kerboksilne kiseline (4.5g, 9.37mmol) je dodato u MeOH/H20 (1 lOml, 10/1). U ovu smešuje dodat litijum hidoksid monohidrat (1.5g, 35.7mmol). Dobijena smeša je zagrevana da refluksuje preko noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u H2O (500ml). Rastvor je zakišeljen sa 6N HC1 do pH 2. Čvrsti ostatak je prikupljen filtracijom i osušen u vakuumu (4.0g, 94.5%). (e) terc-butil estar (S)-(benzilkarbamoil-fenil-metil)-karbaminske kiseline.
(S)-terc-butoksikarbonilamino-fenil-sirćetna kiselina (l.OOg, 4mmol) je rastvoreno u DCM-u (15ml). u ovu smešu dodati su benzilamin (0.428g, 4mmol) i DIEA (0.65g, 5mmol). Nastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi nekoliko minuta. Odjednom je dodat PvBroP (2.10g, 4.5mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je razblažena DCM-om (150ml) i isprana sa NaHC03(50ml x 2, zas.). Organski sloj je prikupljen i osušen (Na2S04) i rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom kako bi se dobio traženi proizvod (0.85g, 62%).
(f) (S)-2-amino-N-benzil-2-fenil-acetamid hidrohlorid.
Terc-butil estar (S)-(benzilkarbamoil-fenil-metil)-karbaminske kiseline (0.85g, 2.50mmol) je rastvoreno u HCl/dioksan (lOml, 4.OM). Semša je mešana na sobnoj temepraturi, preko noći. Ispraljiva jedinjenja su uparena pod sniženim pritiskom pri čemus se dobija traženo jedinjenje u kvantitativnom prinosu.
(g) (S)-l-etil-5-[(4'-trifluonnetil-bifenil-2-karbonil)-amino]-lH-indol-2-karboksilna kiselina [2-(benyilamino)-2-okso-l-feniletil]amid l-etil-5-[(4'-trifluormetil-bifenil-2-karbonil)-amino]-lH-indol-2-karboksilna kiselina (0.05g, 0.1 lmmol) i (S)-2-amino-N-benzil-2-fenil-acetamid hidrohlorid (0.03 lg, 0.11 mmol) je kombinovano u DCM-u (3ml) i dodata je DIEA (1.1 ml). U ovu smešu odjednomje dodat PvBroP (0.077g, 0.17mmol). Dobijena smeša je mešana preko noći.
Sirov proizvod je prečišćen HPLC-om kako bi se dobio traženi proizvod (52.7mg). Retenciono vreme HPLC-a iznosi 16.892min. Mol.Tež. (izr) 674.7; MS (nađeno) 675.2.
Primeri 2-24 su dobijeni na sličan način kao prethodni primer. U svakom od primera 2-24, A grupa sadrži (4'-trifluormetil)-bifenil-2-karbonil vezan za amino grupu koja priprada BI.
U primerima 6, 11 i 16, R<6>i R7 zajendo sa azotom za koji su vezani obarzuju navedene heterociklične grupe. Benzialcija azota u indolu u Primeru 14 je obavljena slično kao u Primeru 1, faza (a). Svi potrebi amini HNR<6>R<7>su komercijalno dostupni ili se mogu lako dobiti perma postupcima poznatim u tehnici.
Primer 25
(2-metilamino-2-okso-l-feniletil)-amid l-metil-5-[(6-metil-4'-trifluormetil-bifenil-2-karbonil)amino]-lH-indol-2-karboksilne kiseline:
(a) metil estar 6-metil-4'-trifluormetil-bifenil-2-karboksilne kiseline je dobijen prema postupcima poznatim u tehnici (ideti npr., WP 00/05201).
(b) 6-metil-4'-trifluormetil-bifenil-2-karboksilna kiselina.
Metil estar 6-metil-4'-trifluormetil-bifenil-2-karboksilne kiseline (3.5g, 11.90mmol) je rastvoren u MeOH /H20 (60ml, 5/1). Dodat je litijum hidroksid monohidrat (0.75g, 17.8 mmol). Dobijena smeša je zagrevana da refluksuje preko noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak rastvoren u H20 (150ml). Rastvor je zakišeljen dodatko HC1 (6N) do pH oko 2. Čvrsti ostatak je prikupljen filtriranjem i osušen u vakuumu (2.5g, 75%). MS: 280.2. H<1>NMR (DMSO-d6): 5 2.01 (s, 3H), 7.40 (m, 3H); 7.49(d, IH, J=7.3Hz), 7.65(d, IH, J=7.3Hz), 7.75(d, 2H, 8.3 Hz). (c) etil estar l-metil-5-[(6-metil-4'-trifiuormetil-bifenil-2-karbonil)amino]-lH-indol-2-karboksilne kiseline je dobijen slično Primeru 1 , faza (c). (d) l-metil-5-[(6-metil-4'-trifluonnetil-bifenil-2-karbonil)amino]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina je dobijena slično Primeru 1 , faza (d). (e) (2-metilamino-2-okso-l-feniletil)-amid l-metil-5-[(6-metil-4'-trifluormetil-bifenil-2-karbonil)amino]-lH-indol-2-karboksilne kiseline je dobijen slično Primeru 1, faza (g).
Jedinjenja data u Tablici 3 su dobijena slično Primeru 25. U primerima 28 i 29, R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota za koji su vezani sadrže datu heterocikličnu grupu.
Primer 36: {2-[benzil(metil)amino]-2-okso-l-feniletil}amid l-Metil-5-{[2-(4-trifluormetil-fenil)-piridin-3-karbonil]-amino}-l H-indol-2-karboksilne kiseline (a) metil estar 2-(4-Trifluormetil-fenil)-nikotinske kiseline je dobijen prema literaturi (WO 00/05201). (b) 2-(4-Trifluormetil-fenil)-nicotinska kiselina je pripremljena slično 6-Metil-4'-trifluormetil-bifenil-2-karboksilnoj kiselini kao stoje opisano u Primeru 25. (c) etil estar l-Meui-5-{(2-( 4-trifluormetil-fenil)-piridin-3-karbonil]-amino}-lH-
indol-2-karboksilne kiselina je pripremljen slično Primeru 1, faza(c).
(d) l-Metil-5-{(2-(4-trifluormetil-fenil)-piridin-3-karbonil]-amino}-l H-indol-2-karboksilna kiselina je pripremljena slično Primeru 1, faza (d). (e) {2-[benzil(metil)amino]-2-okso-l-feniletil}amid l-Metil-5-{(2-( 4-trifluormetil-fenil )-piridin-3-karbonil]-amino}-l H-indol-2-karboksilne kiseline je pripremljen slično Primeru 1, faza (g).
Jedinjenja U Tablici 4 su pripremljena slično Primeru 36. U primerima 40 i 41, R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota za koji su vezani sadrže datu heterocikličnu grupu.
Primer 44
Tamo gde je HPLC pomenuto u fazama (c), (d), (e) i (f) u ovom primeru, osim ako je drugačije napomenuto, zastupljeni su sledeći uslovi: korišćena je kolona Jones Genesis C-18 3004u (150mm, deo br. FM15960E) i kolona je eluirana gradijentom od 95% A 5%B do 10%A 90%B u periodu od 12 minuta, pri čemu je rastvarač A, 0.1% trifluorsirćetna kiselina u vodi, a rastvarač Bje 0.1% trifluorsirćetna kiselina u acetonitrilu, uz brzinu protoka od 1.5ml/min. korišćen je Hewlett Packard 1100 sistem.
(S)-N-{2-[benzil(metil)amino]-2-okso-l -feniletil}-l-metil-5-[4'-(trifluormetil)[l,r-bifenil]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksamid
(a) etil l-metil-5-nitro-lH-indol-2-karboksilat je dobijen metilacijom etil-5-nitro-lH-indol-2-karboksilata prema postupcima poznatim u tehnici (videti npr., E.F.V. Scriven et al., J.C.S., P.T.l (1979) p.53-59). Na primer, metilacija se može postići primenom kompatibilne kombinacije elektrofilnog agensa za metilaciju, npr., H3C-LG, gde je LG, odlazeća grupa i baze, npr., diemtilsulfat, metil iodid (Pimer 45, faza (a)) ili metil tozilat, sa bazom kao što je natrijum hidrid, kalijum t-butoksid ili kalijum karbonat. Poželjno, metil tolzilat i kalijum karbonat se koriste na sledeći način: U refluksujuću smešu komercijalno dostupnog etil 5-nitro-lH-indol-2-karboksilata (420g) i kalijum karbonata (272.6g) u acetonitrilu (3360ml) dodat je rastvor metil p-toluensulfonata (367.3g) u acetonitrilu (630mg) i dobijena smeša je refluksovana 18 sati. Smeša je zatim ohlađena do 20°C u toku 3 sata i dodata voda (4200ml) u periodu od 3 sata. Proizvod je granulisan, profiltriran, ispran smešom 50/50 demineralizovane
vode i acetonitrila (630ml), demineralizovanom vodom (420ml), pa zatim etanolom (420ml), zatim je osušen, dajući proizvod etil l-meliI-5-nitro-lH-indol-2-karboksilat (436. ig, 96%).
(c) etil 5-amino-1-metil-lH-indol-2-karboksilat.
Alternativa A. U smešu etil-l-metil-5-nitro-lH-indol-2-karboksilata (420g) iz faze (a) ili iz komercijalnig izvoda i katalizatora 10% paladijuma na ugljeniku (50% vlažnosti) (42g) u etanolu (4200ml) je dodat rastvor amonijum formata (541.5g) u demineralizovanoj vodi (840ml) između 25-35°C u toku 3 sata. Smeša je mešana 18 sati na 20°C, zatim profiltrirana, a čvrsti ostatak ipran etanolom (2100ml). kombinovani filtrati i filtrati od ispranja su koncentrovani do 840ml u vakuumu na oko 20°C. Dobijena gusta smeša je granulisana na 5°C, profiltrirana, isprana hladnim etanolom (420ml) i osušena kako bi se dobio etil 5-amino-1 -metil-1 H-indol-2-karboksilat (316.5g, 86%).
Preferentna alternativa B. Smeša etil l-metil-5-nitro-lH-indol-2-karboksilata (150.0g) iz faze (a) ili komercijalno nabavljen, i 10% paladijuma na uglneik katalizatoru (50% vlažan) (15.0g) u etil acetatu (1800ml) je hidrogenizovan na 3 bara na 30°C, 8 sati. Smeša je zatim profiltrirana i čvrsti ostatak ispran etil acetatom (300ml). Kombinovani filtrati i filtrati od ispiranja su parvijalno azeotropski osušeni pri refluksovanju, pa zatim koncentrovani do 800ml kako bi se dobio proizvod etil 5-amino-1 -metil- lH-indol-2-karboksilat u etil acetatu.
Kiselna so etil 5-amino-1-metil-lH-indol-2-karboksilat je takođe lako dostupan metodama poznatim u tehnici. Na primer, hidrohloridna s se lako dobija tretiranjem etilacetatnog rastvora amina sa hidrohloridnom soli u propan-2-olu.
(c) etil 1-metil 5-[4'-(trifluormetil)[l,l'-bifenil]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksilat
Alternativa A. 4'-(trifluormetil)[l,r-bifenil]-2-karboksilna kiselina (133g), komercijalno dostupna, tionil hlorid (89g) i katalitička količina N,N-dimetilbenzamid (2.3g) su kombinovani u toluenu (665ml) na 55-60°C u toku 2 sata. Smeša je zagrevana na 80°C, 1 ast. Višak reagenasa je uklonjen atmosferskom ko-destilacijom sa toluenom (600ml destilata uklonjeno), dajući. 4'-(trifluormetil)[l,r-bifenil]-2-karbonil hlorid, koji je kombinovan sa etil 5-amino-1-metil-IH-indol-2-karboksilatom (109g) iz prethodne faze, etil acetatom (4660ml) i N,N-diizopropiletilaminom (13 lml) na 18-29°C. Dobijena smeša je ohlađena, profiltrirana i sirov proizvod je ipran propan-2-olom (330ml). Sirov proizvod je još dva put razmućen u 70/30 smeši demineralizovane vode i propan—2-ola (2xl500ml) i čvrsti ostatak je profiltriran, ispran propan-2-olom (400ml) i osušen, dajući traženo jedinjenje etil 1-metil 5-[4'-(trifluormetil)[l,r-bifenii]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksilat (167g, 71.8%).
Preferentna alternativa B. Rastvor komercijalno nabavljene . 4'-(trifluormetil)-[l,l'-bifenil]-2-karboksilne kiseline (150.0g) u toluenu (975ml) i acetonitrilu (1275ml) je dodat u rastvor tionil hlorida (100.4 g) i N-metilpirolidona (3.7g) u toluenu (750ml) uz refluksovanje. Dobijena smeša je zagrevana 18 sati, pa je acetonitril i višak tionil hlorida predestilovan smanjujući formulu do 900ml. Dodato je još toluena (2250 ml) pre ponovnog koncentrovanja kako bi se dobio rastvor intermedijernog hloranhidrida ( 4'-(trifluormetil)[l,r-bifenil]-2-karbonil hlorida) (900ml). ovaj rastvor je zatim razblažen etil acetatom (2620ml) i dodat je N,N-diizipropiletilamin (109.5g). Etil acetatni rastvor etil 5-amino-1-metil-lH-indol-2-karboksilata (1.07 mol ekvivalenata), iz faze (b), (zapremina rastvora 800ml) je zatim dodat u dve procije na 20-25°C, zasejan proizvodom (etil 1 -metil-5-[4'-(tirfluormetil)[ 1,1 '-bifenil]-2-karboksamido]-1 H-indol-2-karboksilatom) između porcija. Sirov proizvod je granulisan preko noći, zatim izolovan filtracijom i ispran propan-2-oIom (450ml). Sirov proizvod je dva puta razmućen u 75/25 smeši demineralizovane vode i propan-2-ola (2xl50ml) i čvrsti ostatak je profiltriran, ispran propan-2-olom (450ml) i osušen, dajući proizvod (etil 1-metil 5-[4'-(trifluormetil)[ 1,1 '-bifenil]-2-karboksamido]-1 H-indol-2-karboksilat) (196g, 74.5%). Mol.tež. (izrač) 466.46, MS: 467.1 (MH<+>).<[>H NMR (DMSO-d6): 5 1.31 (t, 3H, J=7.2Hz), 3.97(s, 3H), 4.30(q, 2H, J=7.2 Hz), 7.12 (s, IH), 7.34(d, IH), 7.46-7.74 (kompleks, 9H), 7.93(s, IH), 10.22)s, IH).; HPLC retenciono vreme 11.10 minuta. (d) alternativa A. Hidrat natrijumove soli 1-metil 5-[4'-(trifluormetil)[l,l'-bifenil]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksilne kiseline.
Etil 1-metil 5-[4'-(trifluormetil)[l,r-bifenil]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksilat (46.7g) iz prethodne faze i vodeni rastvor natrijum hidroksida (8.0g u 140ml) su kombinovani u refluksujućem etanolu (280ml), 1 sat. Rastvor je ohlađen, granulisan preko noći i dobijena gusta smeša je profiltrirana. Čvrsti porizvod je ispran sa smešom etanol-voda i osušen, dajući jedinjenje, hidrat natrijumove soli 1-metil 5-[4'-(trifluormetil)[l,r-bifeniI]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksilne kiseline (36.3g, 79%, kao takav). Mol. Težina anhidrovane matične kiseline (izrač) 438.41; MS: 439.2 (MH<+>), 437.0 (M'). 'H NMR (DMSO-d6): 6 4.00(s, 3H), 6.55(s, IH), 7.12-7.75 (kompleks, 1 IH), 10.04 (s, IH).; HPLC retenciono vreme 9.30 minuta.
AlternativaB. 1-metil 5-[4'-(trifluormetiI)[l,r-bifenil]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksilna kiselina hemihidrat.
Hidrat natrijumove soli 1-metil 5-[4'-(trifluormetil)[l,r-bifenil]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksilne kiseline (0.62g) iz prethodne alternative i vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (2 molarni) su kombinvani u refluksujućem etanolu (13ml) i vodi(1.3ml). Smeša je ohlađena, granulisana preko noći, ohlađena u ledu i dobijena gusta smeša je ohlađena. Čvrsti proizvod je osušen, dajući traženo jedinjenje, 1-metil 5-[4'-(trifluormetil)[ 1,1 '-bifenil]-2-karboksamido]-1 H-indol-2-karboksilnu kiselina hidrat (0.5g, 83%), sa 2 težinskih vode). Mol. tež. anhidrovanog oblika (izrač) 438.41, MS: 439.35 (MH<4>), 437.20 (M). 'H NMR (DMSO-d6): 5 3.97 (s, 3H), 7.13(s, IH), 7.30-7.75(kompleks, 10H), 7.92(s, IH), 10.21 (s, IH).; HPLC retenciono vreme 9.29 minuta.
Preferentna alternativa C. 2.6 hidrat natrijumove soli 1-metil 5-[4'-(trifluormetil)[ 1,1 '-bifenil]-2-karboksamido]-1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
Rastvor kalijum hidroksida (54. lg) u vodi (600ml) je dodato u toku 15 minuta u suspenziju etil 1-metil 5-[4'-(trifluormetil)[l,r-bifenil]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksilata (300g) iz prehodne faze u propan-2-olu (4500ml) na 60°C i dobijena smeša je zagrevana da refluksuje jedan sat.Rastvor je zasejan proizvodom (kalijumova so 1-metil 5-[4'-(trifluormetil)[l,r-bifenil]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksilne kiseline) i smeša granulirana na 60-70°C, dva sata. Smeša je polako ohlađena na 0-5°C i proivod kalijumove soli prikupljen filtracijom, ispran sa hladnom smešom 90/10 propan-2-ola i demineralizovane vode (510ml ukupna zapremina).Čvrsti prouzvod je osušen, dajući 2.6 hidrat natrijumove soli 1-metil 5-[4'-(trifluonnetil)[l,r-bifenil]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksilne kiseline (287.4g, 85% uz korekciju za sadržaj vode od 9.1 težinskih %). Mol.tež. anhidrovane matične kiseline (izrač)438.41, MS: 439.3 (MH+), 437.3(M-).
'rl NMR (DMSO-dć): 6 3.99(s, 3H), 6.53(s, IH), 7.12-7.76 (kompleks, 11H9, 10.05 (širok), HPLC retenciono vreme 9.30 minuta.preferentni čvrsti oblik proizvoda je okarakterisan pXRD (rendgenskom analizom praha) čiji je dijagram prikazan na slici 7. (e) (S)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamid hidrohlorid monohidrat.
(S)-N-terc-butoksikarbonil-2-fenilglicin (250g) i 1-hidroksibenzotirazol hidrat (136.2g) i N,N'-dicikloheksilkarbodiimid (205.lg) su kombinovani u dihlormetnu (3000ml) na 0-5°C i smeša je mešana 15 minuta. Pažljivo je dodat rastvor N-metilbenzilamina (128.lml) u dihlormetanu (835ml) održavajući temperaturu na 0-5°C. Dobijena gusta smeša je ugrejana do sobne temperature preko noći, pre filtriranja, su sproredni proizvodi su isprani dihlormetanom (500ml). Kombinovani filtrat je dva puta ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2xl500ml), dva puta ispran sa 2.5% vodenim rastvorom limunske kiseline (1500ml) i jednom ispran demineralizovanom vodom (1500ml), dajući dihlormetanski rastvor terc-butil(S)-2-[benzil(metil)amino]-2-okso-l-feniletilkarbamata. Analiza hiralnom HPLC-om pokazuje daje u ovoj fazi prisutno 2% neželjenog enatniomera (terc-butil(R)-2-[benzil(metil)amino]-2-okso-1 -feniletilkarbamat).
Rastvarač je zamenjen propan-2-olom (2400ml) destilacijom na 20-25°C i rastvor ohlađen i ostavljen na 0-5°C tokom dodavanja koncentrovane hlorovodonične kiseline (lOOOml). Dobijeni rastvor je ostavljen da se ugreje do sobne temperature preko noći pre nego što je uklonjen višak sprednih proizvoda reagenasa i vode, ko-destilacijom sa dodatim propan-2-olom (8000ml), dajući koncentrovani rastvor proizvoda na 50-60°C. Proizvod je staložen dodatkom terc-butil metil etra (175ml), održavajući temperaturu na 50-60°C i zasejavanjem. Dobijena gusta smeša je ohlađena do 20°C i čvrsti ostatak je profiltriran, ispran terc-butil metil etrom (500ml) i osušen, dajući proizvod (S)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamid hidrohlorid monohidrat (190.8g, 62% korigovano za sadržaj vode od 6.35%, težinskih). Analiza hiralnom CE pokazuje da je u ovoj fazi prisutno 0.2% neželjeno enantiomera ((R)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamid hidrohlorid monohidrat). Mol.tež. anhidrovanog matičnog amina (izrač.) 254.33, MS:255.4 (MH ). 'H NMR (DMSO-d6):glavni/minorni rotomeri 8 3.298 (s, 3H), 4.46/4.55 (m=2xdd, 2H), 5.55/5.57(2xs, IH9, 6.93-7.57 (kompleks, 10H), 8.70 (s široka, 3H), HPLC retenciono vreme 5.87 minuta.
Preferentni čvrsti oblik proizvoda je okarakterisan XRD-om (rendgenskom difrakcionom analizom) čiji su podaci dati na Slici 6.
(f) (S)-N- {2-[benzil(metil)amino]-2-okso-1 -feniletil} -1 -metil-5-[4' -
(trifluormetil)[ 1, l'-bifenil]-2-karboksamido]-1 H-indol-2-karboksamid
Natrijumova so 1-metil 5-[4'-(trifluormetil)[l,r-bifenil]-2-karboksamido]-l H-indol-2-karboksilne kiseline (16.0g) iz faze (d) alternative A, metansulfonska kiselina (2.24ml), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (5.32g) i N-[3-(dimetilamino)propil-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (8.66g) su kombinovani u dihlormetanu (384ml) na 0-5°C i smeša je mešana 1 sat. pažljivo je dodat trietilamin (4.78ml), zatim gusta smeša (S)-N-benzil-N-metil-2-fenilglicinamid hidrohlorid (11.1 g) iz faze (e) u dihlormetanu (48ml), održavajući temperaturu na 0-5°C. Dobijea gusta smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature , preko noći. Dodato je još trietilamina (2.4ml) na 0°C. Posle oko 2 sata, smeša je dva puta isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x200ml), jednom isprana 0.5M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (200ml) i jednom isprana demineralizovanom vodom (200ml), podešavajući pH na 6, dodatkom vodenog rastvora natrijum bikarbonata, dajući dihlormetanski rastvor (S)-N-{2-[benzil(metil)amino]-2-okso-1 -feniletil} -1 -metil-5-[4'-(trifluormetil)[ 1,1" -bifenil]-2-karboksamido]-1 H-indol-2-karboksamid.
Polazeći od dihlormetanskog rastvora traženog jedinjenja, rastvarač je zamenjen propan-2-olom (32 ml), destilacijom, topao rastvor je razblažen sa terc-butil metil etrom
(170ml), ohlađen i zasejan. Proizvod je prikupljen iz tri navrata (77%). Ovo je kombinovano sa njihovim matičnim rastvorima u dihlormetanu (75ml) kako bi se dobio rastvor. Rastvaarač je ponovo zamenjen sa propan-2-olom (32ml), destilacijom, topao rastvor je razblažen dodatkom terc-butil metil etra (160ml), ohlađen do sobne temperature, koncentrovan do pola zapremine i granulisan preko noći. Dobijena gusta smeša je profiltrirana i kolač ispran smešom 1:1 propan-2-ola i terc-butil metil etra i osušen u vakuumu, dajući proizvod (S)-N-{2-[benzil(metil)amino]-2-okso-1 -feniletil} -1 - metil-5-[4'-(trifluormetil)[l,r-bifenil]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksamid u Obliku A (16.3g, 69.5%). MS: 675.1. (MH<+>). 'H NMR (DMSO-d6): glavni/minorni rotomeri 6 289/2.78 (s, 3H), 3.94/3.90(s, 3H), 4.57(nr-=2xdd, 2H), 6.07/6.13(d, IH,J=7.4/7.4Hz), 7.11-7.76 (kompleks, 21H), 7.86 (s, IH), 8.79/8.84 (d, IH, J=7.4/7.7 Hz), 10.20 (s, IH), mol.tež. (izrač) 674.73; MS 675.2. HPLC retenciono vreme 17.948 minuta pod standardnim uslovima navedenim u ranijem Primeru 1.
Preferentni čvrsti oblik proizvoda , Obik A, okaraterisan je pXRD (rendenskim dijagramom praha), datim na Slici 1 i DSC (diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom), trag prikazan na Slici 2.
Alternativno i poželjno, traženo jedinjenje je dobijeno na sledeći način: Rastvor metansulfonske kiseline (34.0g) u dihlormetanu (85ml) je dodat u smešu hidrat natrijumove soli 1-metil 5-[4'-(trifluormetil)[l,r-bifenil]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksilne kiseline (170g) iz faze (d), alternative C i 1-hidroksibenzotriazol hidrat (54.6g) u dihlormetanu (3400ml) na 0°C. Zatim je u periodu od 30 minuta dodat N-[3-(dimetilamino)propil-N'-etilkarbodiimid hidrhlorid (88.4g) u dihlormetanu (680ml) i dobijena smeša je mešana 1 sat na 0°C. Onda je dodat trietilamin (53.9g) u dihlormetanu (170ml) je dodato u toku 10 minuta, pa zatim rastvor(S)-N-benziI-N-metil-2-fenilglicinamid hidrohlorid hidrata (120.6g), iz faze (e) u dihlormtanu (680ml) i dobijena smeša je mešana na 0°C, 30 minuta i onda je smeša ostavljena de se ugreje do 20°C, 16 sati. smeša je dva puta isprana zasićenim vodenim rastvorom natrjum bikarbonata (2x2040ml), isprana jednom sa 0.25M vodenil rastvorom hlorovodonične kiseline (2040ml) ijednom demineralizovanom vodom (2040ml). dobijeni proizvod je koncentrovan do 595ml pod sniženim pritiskom i koncentrat kombinovan sa kiselom ionoizmenjivačkom smolom (240g) u propan-2-olu (55ml). Smeša je mešana 2 sata pre filtracije, čvrsti ostatak je ispran smešom 50/50 propan-2-ol i dihlormetan (170ml) i koncentrovana do zapremine od 595ml. Rastvor je razblažen sa propan-2-olom (51 Omi) i onda ponovo koncentrovan do zapremine od 595ml pre nego što je razblažen terc-butil metil etar (1700ml). Dobijeni rastvor je ohlađen do 20°C i zasejan i smeša je mešana 18 sati pre nego stoje koncentrovana do zapremine od 920ml pod sniženim pritiskom. Posle granulacije na 20°C u trajanju od 48 sata, gusta smeša je profiltrirana i isprana hladnim propan-2olom (340ml). Čvrsti proizvod je osušen dajući (S)-N-{2-[benzil(metil)aminoj-2-okso-l-feniletil} -l-metil-5-[4'-(trifluormetil)[ 1,1 '-bifenil]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksamid u Obliku A (192g, 80%). HPLC retenciono vreme 11.50 minuta, pri islovima datim za ovaj primer (prethodna napomena).
Alternativni čvrsti Oblik B traženog jedinjenja je pripremljen na sledeći način: Traženo jedinjenje (150.7g) dobijeno perma jednom od prethodno opisanih metoda, rastvoren je u acetonitrilu (350ml) i profiltriran. Dodato je još istog jedinjenja (30.8g) kao klica za zasejavanje i dobijena smeša er razblažena diizopropil etrom (3300ml) i granulirana na20-25°C, 48 asti. Čvrsti ostatak je profiltriran, ispran diizopropil etrom i osušen kako bi se dobio proizvod u Obliku B (163.5g, 90%). Oblik B je okarakterisan pXRD (rendgenskom difrakcijom metodom praha) čiji je dijagram dat na Slici 3.
Alterntivni čvrsti oblik G traženog jedinjenja je dobijen na sledeći način: Traženo jedinjenje (13.5g) dobijeno prema jednom od prethodn opisanih metoda (postupaka), je rastvoren u etanolu (lOOml) na povišenoj temperatuei i dobijeni rastvor je ostavljen da se ohladi i granulira na 20-25°C, 48 sati. Dodato je još etanola (150ml) i dobijena smeša je granulirana na 20-25°C još 48 sati. Porcija iz ove smeše je proflitrirana i čvrsti ostatak je ispran etanolom pre razdvajanja na dva dela. Jedan deo je osušen na sobnoj temperaturi i pritisku, pri čemu je dobijen proizvod u Obliku G (1.1 g). Oblik G je okarakterisan pXRD (rendgenskom difrakcijom metodom praha) čiji je dijagram dat na Slici 4.
Alternativni čvrsti Oblik F traženog jedinjenja se priprema na sledeći nain: Traženo jedinjenje (13.5g) dobijeno prema jednom od prethodn opisanih metoda (postupaka), je rastvoren u etanolu (lOOml) na povišenoj temperatuei i dobijeni rastvor je ostavljen da se ohladi i granulira na 20-25°C, 48 sati. Dodato je još etanola (150ml) i dobijena smeša je granulirana na 20-25°C još 48 sati. Porcija iz ove smeše je proflitrirana i čvrsti ostatak je ispran etanolom pre razdvajanja na dva dela. Jedan deo je osušen pod vakuumom na 50°C pri čemu se dobija proizvod u obliku F (1.2g). Oblik F je okrakterisan pXRD (rendgenskom difrakcijom metodom praha) čiji je dijagram dat na Slici 5.
Alternativni čvrsti Oblik F traženog jedinjenja je dobijen na sledeći način: Traženo jedinjenje u Obliku G(1.214g) dobijeno prema jednom od prethodn opisanih metoda (postupaka), je osušeno u vakuumu na 50°C kako bi se dobio proizvod u Obliku F (1.195g). Oblik F je okarakterisan pXRJD (rendgenskom difrakcijom metodom praha) čiji je dijagram dat na Slici 5.
Primer 45
Jedinjenja fromule i gde je R<3>, halogen, poželjno hlor, su dobijena na sledeći način:
(a) etil estar lN-metil~5-nitroindol-2-karboksilne kiseline.
U rastvor etil estra 5-nitroindol-2-karboksilne kiseline (30.45g, 130mmol) u DMF-u (200rnl) je dodat 60% NaH (6.4g, 160mmol) u porcijama, pa je smeša mešana u struji azota na sobnoj temperaturi 30 minuta. U voaj rastvor je polako dodat metil iodid (15.56ml, 250mmol) i mešanje nastavljeno još 2 sata. Reakcionoj smeši je dodat 0.5N HC1 rastvor (400ml) i ekstrahovana rastvorom 2:1 EtOAc/benzen (600ml). Organski sloj je ispran vodom (500ml), rastvorom soli (500ml), osušen iznad MgS04 i koncentrovan u vakuumu, pri čemu se dobija 26.7g traženog jedinjenja.
(b) etil estar 3-hlor-1 N-metil-5-nitroindol-2-karboksilne kiseline
Proizvod iz faze (a) (24.8g, lOOmmol) je rastvoren u THF-u (500ml), zatim je dodat N-hlorsukcinimid (20g, 150mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u struji azota, 60 sati. Rastvor je koncentrovan u vakuumu i ostatku je dodat EtOAc (750ml). Organski sloj je ispran sa 0.5N NaOH rastvor (4x750ml), rastvorom soli (750ml), osušen (MgSO.4) i koncentrovan u vakuumu pri čemu se dobija sirov proizvod koji je rečišćen rekristalizacijom iz etanola pri čemu se dobija 13g traženog jedinjenja.
(c) etil estar 3-hlor-lN-metil-5-amino-indol-2- karboksilne kiseline.
U smešu hidrazin hidrata (10.8ml, 222 mmol) i Raney ni (6g) u MeOH (200ml)koja se refluksuje, polako je dodat proizvod iz faze (b) (12.6g) i refluksovanje je nastavljeno 6 sati. Posle hlađenja do sobne temeprature, Raney Nije uklonjen filtriranjem kroz Celite i rastvatrač je uparen u vakuumu pri čemu se dobija sirov proizvod. Ostatak je ponovo rastvoren u toluenu (lOOml) i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je ponovo rastvoren u toluenu (lOOml) i koncentrovan u vakuumu, ostatak suspendovan u dietil etru i proizvod prikupljen fitracijom , čime je dobijeno 11.3g traženog jedinjenja.
(d) etil estar 3-hlor-l-metil-5-[4'-(trifluormetil-bifenil]-2-karbonil]-lH-indol-2-karboksilne kiseline
4'-trifluormetil-2-bifenilkarboksilna kiselina je konvertovana u odgovarajući hlorid reakcijom sa oksalil hloridom u metilen hloridu u prisustvu katalitičke količine DMF-a. U rastvor hloranhidrida (10.8g, 38mmol) i piridina (3.27ml, 40mmol) u metilen hloridu (200ml), dodat je proizvod iz faze (c)(10.1g, 40mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. reakcioni rastvor je razblažen do 600ml sa CH2CI2, ispran sa 0.1N rastvorom HC1 (2x500ml) i rastvorom soli (500ml), pa zatim osušen (MgS04). Rastvara; je uparen u vakuumu pri čemu se dobija sirov proiyvod koji je dalje prečišćen rekristalizacijom iz EtOAc/izooktan pri ćemu se 13.8g traženog jedinjenja.
(e) 3-hlor-l-metil-5-[4'-(trifluormetil-bifenil]-2-karbonil]-lH-indol-2-karboksilna kiselina
Proizvod iz faze (d) sc može hidrolizovati na sledeći način: jedinjenje (5.5lg) je rastvoreno u THF-u (120ml) i metanolu (40ml). uz mešanje dodat je LOH (1.32g) u vodi (40ml). reakciona smeše ja mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodat 1N HC1 rastvor (60ml) i vodeni sloj je ekstrahovan EtOAc (250ml). Organski sloj je ispran rastvorom soli (200ml) i osušen (MgS04). Rastvarač je uparen u vakuumu, pri čemu je dobijen sirov proizvod koji je prečišćen rekristalizacijom iz 1:1 smeše EtOAc/etra, kako bi se dobilo 4.4g traženog jedinjenja.
(f) 3-hlor-1 -metil-5-[metil-4' -(trifluormetil-bifenil]-2-karbonil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
Kao alternativa fazi (e), proizvod iz faze (d) u kojem je R<9>, vodonik, se po potrebi može alkilovati prema postupcima poznatim u tehnici. Na primer, za dobijanje jedinjenja u kojem je R<9>= metil, proizvod iz faze (d) je tretiran sa Me2S04u prisustvu KOH, K2CO3i BUNHSO4u odgovarajućem rastvaraču, poput toluena, uz zagrevanje na 70°C i mešanje u trajanju od oko 30 minuta. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa 1N HC1 i mešana 10 minuta. Dodat je EtOAc(lOOml) i organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen (MgSC^) i rastvarač uklonjen u vakuumu, pri čemu se dobija proizvod gde je R<9>, metil, uz prigodno prečišćevanje npr., rekristalizacijom iz 1:2 EtOAc/izooktana.
Dobijeni estar indola se može hidrolizirati kao u fazi (e) npr., na sledeći način: jedinjenje se rastvori u 3:1 THF: voda, uz mešanje se doda LiOH u vodi i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi prko noći. U reakcionu smeša se zatim doda 1N rastvpr HC1 i vodeni sloj ekstrahuje EtOAc )oko 2 zapremine). Organski sloj je ispran rastvorom soli i osušen (MgS04). Rastvarač je uparen u vakuumu pri čemu je dobijen sirov proizvd koji se može prečistiti rekristalizavijom iz 1.1 EtOAc/etar, pri čemu je dobijen indol karboksilne kiseline formule AB1.
Proizvodi iz faze (e) i (f), npr., jedinjenja formule AB1 mogu se amidno vezati za jedinjenja formule C, prema postupcima poznatim u tehnici, primer je dat daljem tekstu u fazi (g).
(g) [2-(izopropilamino)-2-okso-l-feniIetil]amid 3-hlor-I-metil-5-[4'-(trifluoiTnetil-bifenil]-2-karbonil]-lH-indol-2-karboksiIne kiseline
Proizvod iz faze (e) (292.5mg, 0.619 mmol) , hidrohlordna so (S)-N-izopropiI-2-fenilglicinamida (182.lmg, 0.797 mmol), PvBroP (415.8mg, 0.865mmoi) je suspendovano u anhidrovanom CH2CI2(6ml), zatim je dodat DIEA (0.36ml, 2.07mmol). Reakciona smeša je mešana 3.5 sata na sobnoj temperaturi. Proizvod je prečišćen brzom hromatografijom sa 30:70 heksan: EtOAc, čime je dobijeno 345.5mg, traženog jedinjenja.
Primeri 46-65 su pripremljeni na sličan način onom opisanom za Primer 45 , a Primeri 65B-f su pripremljeni na način sličan onom opisanom za Primer 65a.
Primer 65a: [2-(etilamino)-2-okso-l-feniletil]amid 3-hlor-l-metil-5-[4'-(trifluormetil-bifenil]-2-karbonil-amino]-lH-indol-2-karboksilne kiseline (a) 3-hlor-l-metil-5-[4'-(trifluormetil-bifenil-2-karbonil)-amino]-lH-indol-2-karboksilna kiselina (3.41 g, 6.6mmol), hidrohloridna so N,0-dimetilhidroksilamina (0.938, 9.4mmol), PyBroP (4.50g, 9.4mmol) je suspendovano u CH2C12(60ml), zatim je dodat diziopropiletilamin i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi nekoliko sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan do~25ml pa zatim direktno prečišćena brzom hromatografijom eluirnjem 30:70 EtOAc/heksan, kako bi se dobilo 2.86g traženog jedinjenja. (b) (3-hlor-2-formil-1-metil-lH-indol-5-il)-amid4,-trifluonnetil-bifenil-2-karboksilne kiseline: U rastvor dobijenu fazi (a) (1.56g, 3.02mmol) u THF-u (25ml9 na -78°C dodat je DIBALu THF-u (1.0M, 12ml) i reakciona smeša je mešana 6h na-78°C. reakciona smeša je zatim razblažena sa NaHSC>4 (0.25M, 86ml) i EtoAc (115 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan EtOAc-om (2xlOOml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgS04) i koncentrovani u vakuumu do zapremine od oko 30 ml. Proizvod je prečišćen brzom hromatografijom eluiranjem 1:1 EtOAc/heksan, čime je dobijeno 0.706g traženog jedinjenja.
(c) [2-(etilamino)-2-okso-l-feniletil]amid 3-hlor-1 -mctil-5-[4'-(trifluormetil-bifenil-2-karbonil)-amino]-lH-indol-2-karboksilne kiseline
Proizvod iz faze (b) (407.5mg, 0.892 mmol, hidrohlroidna so (S)-N-etil-2-fenilglicinamida (316.3mg, 1,47mmol) u sirćetnoj kiselini (1 Okpi) je susoendovano u CH2CI2(25ml) i reakciona smeša je mešana 20 minutana sobnoj temperaturi. Zatim je dodat NaB(Oac)3H (2.1ekv) i rekaicona smeša je mešana na 50°C. 5.5 h. Dodati je zasićen rastvor NaHCCh i CHCI3(12ml) i organski sloj je ispran vodom (6ml), pa zatim moncentrova u vakuumu. Proizvod je prečišćen brzom hromatografijom, eluiranjem sa 30:70 heksan: EtOAc, pri čemu je dobijeno 441.4mg traženog jedinjenja.
Primeri 66- 85
Polazeći od jedinjenja formule B1C, supstituisan bifenil "A" grupe koji su amidno vezani da bi obrazovali jedinjenja su dati u Tablici 6 prema sledećem postupku.
Osnovni rastvor koji sadrži jedinjenja B1C (20.4mg, 0.0478 mmol), EDC (19.6mg, 0.102 mmol) i DMAP (2.47mg, 0.020mmol) u CH2C12 (19.6mg, 0.102 mmol) je dodat u reakcionu ampulu koja sadrži kiselinu (1.2rkv) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodato 0.5ml N,N-dimetiletilendiamin i rekaicona smeša je zatim mućkana 18 sati. Proizvod je prečišćen na silika gelu, eluiranjem sa Crl^CVEtOAc. Prinos se kreće u opsegu od 70% do oko 95%.
Farmaceutski preparati ( kompozicije)
Čvrsti oralni oblici za jedinjenja pronalaska, primeri koji su dati u rainjem tekstu , su tablete, prah ili granule koje obično sadrže samo aktvinu komonentu /e ili poželjno u kombinaciji sa adjuvantima/eksipijentima radi poboljšanja procesnig karakteristika aktivne komponente.
Za tablete, aktivni agens obično čini manje od 50% (težinskih) formulacije, poželjno manje od 10%, na primer 2.5%, težinskih. Veći deo formulacije čine punioci, razblaživači, dizintegranti, sredstva za podmazivanje i po potrebi aromati. Ovakvie kompozicije su poznate u tehnici. Prema pronalasku, preferentni punioci/dizintegranti sadže smeše dve ili više sledećih komponenti: avicel, manitol, laktozu (svih tipova), škrob i di-kalcijum fosfat. Smeše punioc/razblaživač obično sadrže manje od 98% formulacije, odnosno manje od 95%, na primer 93.5%. Preferennti dizintegranti su Ac-di-sol, Explotab™, škrob i natrijum lauril sulfat (SLS)-poznat kao okvašivač. Kada su prisutni, ovi agensi obično sadrže manje od 10% formulacije, odnosno manje od 5%, na primer, 3%. Prefenrentno sredstvo za podmazivanje je magenzijum stearat. Ukoliko je prisutan, ovaj agens se nalazi obično u količini manjoj od 5% u formulaciji, odnosno manje od 3%, na primer, 1%. Kada su prisutni ovi agensi se nalaze u količini manjoj od 60% u formulaciji, tačnije u količini manjoj od 40%, na primer 10-20%. Detaljniji primeri formulacija ovog pronalaska u vidu tableta dati su u Tablici 10.
Primeri u Tablici 10 se mogu proizvesti standardnim procesima tabletiranja, direktnom kompresijom ili mokrim , suvim granuliranjem, odnosno granuliranjem topljenjem, granuliranjem smrzavanjem i presovanjem. Jezgra tableta se mogu sastojati od mono- ili multi-slojeva i mogu se obložiti odgovarajućim flimovima za presvlačenje poznatim u thnici.
Tečni oralni oblici jedinjenja pronalaska su rastvori, gde je aktivno jedinjenja potpuno rastvoreno. Primeri rastvarača su svi farmaceutski rastvarači koji su ranije pomenuti , a koji su pogodni za oralnu administraciju i poželjno oni u kojima se jedinjenja pronalaska lako rastvaraju, npr., polietilen glikol, polipropilen glikol, jestiva ulja i sistemi zasnovani na gliceril-u i glicerid-u. Ovi sistemi preferentno obuhvataju sledeće reagense (i njima slične hemikalije), na primer: Captex 355EP, Crodamol GTC/C ili Labrafac CC, triacetin, Capmul CMC, Igvols (812, 829, 840), Labrafil M 1944CS, Peceol i Maisin 35-1. Tačan sastav ovih reagenasa i komercijalnih izvora dat je u Tablici 11. Ovi rastvarači najčešće čine veći deo formulacije, npr., više od 50%, bolje više od 80%o, na primer, 95%, a još bolje više od 99%. Adjuvanti i aditivi mogu takođe ući u sastav rastvarača, u principu kao agensi za prikrivanje ukusa, poboljšanje ukusa i arome, antioksidanti, stabilizatori, za modifikovanje teksture i viskoznosti i poboljšanje rastvorljivosti.
Preferenti oralni rastvori aktivnih jedinjenja pronalaska sadrže do 1%, težinski, aktivne komponente rastvorene u trigliceridnim uljima sa lancima srednje dužine Pharm. Eur. ili sličnim rstvaračima (videti Tablicu 11).
Preferentniji rastvor sadrži aktivno jedinjenje (S)-N-{2-[benzil(metil)amino]-2-okso-1 - feniletil} -1 -metil-5-[(4'-trifluormetil)[ 1,1' -bifenil]-2-karboksamido]-1 H-indiol-2-karboksamid pronalaska, videti primer 44 u koncentraciji do 0.6mg po ml u trigliceridnom ulju lanca srednje dužine Pharm. Eur.
Posebno preferntan rastvor sadrži aktivno jedinjenje (S)-N-{2-[benzil(metil)amino]-2-okso-l -feniletil}-l-metil-5-[(4'-trifluormetil)[l,r-bifenil]-2-karboksamido]-lH-indiol-2-karboksamid, pronalaska, videti Primer 44, u koncentraciji do 0.6mg po ml u Captex 355EP, Crodamol GTC/C ili Labrafac CC.
Još preferentniji rastvor sadrži aktivno jedinjenje (S)-N-{2-[benzil(metil)amino]-2-okso-l-feniletil}-l-metil-5-[(4'-trifluormctil)[l,r-bifenil]-2-karboksamido]-lH-indiol-2-karboksamid, pronalaska, videti Primer 44, u koncentraciji do 0.5mg po ml u Captex 355EP ili Crodamol GTC/C .
Preferentni rastvori koji su prethodno opisani se mogu pripremiti u procesu koji obuhvata kombinovanje komponenata uz mehaničko mešanje ili rastvaranje ultrasoničnom kupatilu na temperaturi koja odabrana tako da poboljšavanja brzinu rastvaran]'a.
Preferentniji proces obuhvata kombinovanje komponenata uz mehaničko mešanje na temperaturi do 70°C, pa zatim filtriranje, čime se osigurava dobijanje bistrog rastvora.
Posebno preferentan proces obuhvata dodavanje aktivne komponente (S)-N-{2-[benzil(metil)amino]-2-okso-l-feniletil}-l-metil-5-[(4'-trifluormetil)[l,r-bifenil]-2-karboksamido]-lH-indiol-2-karboksamid, pronalaska, videti Primer 44, uz mehaničko mešanje, u Captex 355EP, Crodamol GTC/C ili Labrafac CC, koji je prethodno zagrejan do temperature od 70°C, nakon čega sledi hlađenje i filtracija čime se osigurava dobijanje bistrog rastvora.
Još preferentniji pristup obuhvata dodavanje aktivne komonente (S)-N-{2-[benzil(metil)amino]-2-okso-1 -feniletil} -1 -metil-5-[(4'-trifluorrneui)[ 1,1 '-bifenil j-2-karboksamido]-lH-indiol-2-karboksamid, pronalaska, videti Primer 44, uz mhenaičko mešanje u Captex 355EP, Crodamol GTC/C koji je prethodno zagrejan do temperature od 70°C, nakon čega sledi hlađenje i filtracija čime se osigurava dobijanje bistrog rastvora.
Pronalazak nije ograničen na opseg dat specifičnim pristupima koji su opisani, a čiji je cilj da ilustruje posebne aspekte pronalaska i funkcionalno ekvivalentni postupci i komponente su u obuhvaćeni pronalaskom. Naravno da su različite modifikacije pronalaska, kao dodatak ovde opisanimi prikazanim će biti očigledne prosečnom stručnjaku iz opisa i primera. Ove modifikacije bi trebalo da budu obuhvaćene dodatnim zahtevima.
Sve ovde navedene reference su inkorporirane u celosti.

Claims (14)

1. Jedinjenje formule l: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je: R<1>supstituisano na 5 ili 6 položaju formule i i ima sledeću strukturu: m je broj od 0 do 5; nje broj od 0 do 3; p je broj od 0 do 3; Lje-C(0)N(R<9>)-, XjeNili C(RC); R,R,R,R,R iR su svaki nezavisno odabrani od halo, cijano, nitro, azido, amino, hidroksi, (Ci-Cć)alkil, (C2-C6)alkoksi, metoksi, (Ci-C6)alkoksi(Cj-C6)alkil, mono-, di- ili tri- halo(CYC6)alkil, perfiuor(C2-C4)alkil, trifluormetil, trifluormetil(C|-Cs)alkil, mono-, di- ili tri- halo(C2-C6)alkoksi, trif!uormetil(Ci-C5)alkoksi, (Cj-C6)alkiltio, hidroksi(Ci-C6)alkiI, (C3-C8)cikloalkil(CR<a>R<b>)q-, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (Ci-C6)alkilamino-, (Ci-C6)dialkilamino, amino(C|-C6)alkil-, - (CR<a>R<b>)qNR<a>R<14>, -C(0)NR<a>R<14>, -NR,<4>C(0)R)<5>, -NR,<4>OR<15>, -CH=NOR<15>, - NR<I4>C(0)OR<15>, -NR,<4>S(0)jR<15>, -C(0)R<13>, -C(S)R<L>\ -C(0)OR<15>, -OC(0)R<15>, - S02NR<a>R<14>, -S(0)jR<15>ili - (CRaRh)qS(0)jR15; svako R<a>i Rb su nezavisno H ili (Ci-C6)alkil, RcjeH ili R"; svako q je nazavisno broj od 0 do 6; svakoj je nezavisno 0, 1 ili 2; R3 je H, halo, (Ci-C6)alkil, ili mono-, di- ili tri- halo(Ci-C6)alkil, R4 je H, (C,-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, -C(0)R<15>, -C(S)R<15>, -(CR<a>R<b>)tO(Ci-C6alkil), -(CR^tSCCrCgalkil), -(CR<a>R<b>),C(0)R<15>, -(CR<a>R<b>)rR<15>, -S02R<15>ili -(CR<a>R<b>)q-fenil, gde je fenil grupa po potebi supstituisana sa jedan do pet nezavisno odabrana R<16>; svako r je nezavisno broj od 2 do 5; svako t je nezavisno broj od 1 do 6; R<5>, R<6>i R<9>su svaki nazavisno H, (C,-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, -C(0)R<15>, - C(S)R<15>, -(CR<a>R<b>)tO(CrC6alkiI), -(CRaRb)tS(d-C6alkil), -(CR<a>R<b>),C(0)R<15>ili -S02R<15>; R7 je fenil, piridil, fenil-Z<1->ili piridil-Z<1->, pri čemu su fenil ili piridil ostaci po potrebi supstituisani sa jednim do pet nezavisno odabrana R i 2; Z1 je-S02- ili -(CRaRb)v-, v je nezavisno broj od 1 do 6; R1Q je fenil, piridil, fenil-Z<2->ili piridil-Z<2->, pri čemu je fenil ili piridil ostatak po potrebi supstituisan sa jednim do pet nezavisno odabrana R13; Z2 je-S(0)j-, -O-, -(CR<a>R<b>)w-, ili -(0)k(CRaRb)w(0)k(CRaRb)q-; w je nezavisno broj od 1 do 6; svako kje nezavisno 0 ili 1; svako R14 je nezavisno H, (C,-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, -C(0)R<15>, -C(S)R<15>, - (CR<a>R<b>)tO(Ci-C6)alkil, -(CR<a>R<b>)tS(C,-C6)alkil, -(CR<a>R<b>),C(0)R<15>, -(CR<a>R<b>)tR<15>ili - S02R<15>; svako R15 je nezavisno H, (Ci-C(,)alkil, (C3-C8)cikloalkil, trifluormetil ili trifluormetil(C|-Cs)alkil, gde su alkil ostaci R<15>grupa nezavisno , po potrebi, supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od Ci-Cćalkil, Ci-C6alkoksi, amino, hidroksi, halo, cijano, nitro, trifluormetil i trifluormetoksi; i gde svaki od prethodno pomenutih "alkil", "alkenil" ili "alkinil" ostataka sadrži CH3(metil), CH2(metilen) ili CH (metin) grupa koja nije supstituisana halogenom, SO ili SChili vezana za N, O ili S atom, po potrebi nosi na datoj metil, metilen ili metin grupi supstituent odabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OR<a>, -SR<a>, i -NR<a>R<b.>
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je L vezano na položaju 2 u R1 i na položaju 5 u formuli 1, gde je X C(Re) i gde je m, o, nje 0 i p je 0 ili 1.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2, nazančeno time što je R<10>, fenil vezan na položaju 3 u R<1>, pri čemu je fenil ostatak od R<10>po potrebi supstituisan sa jedan do pet nezavisno odabranih R13.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što je R<7>, fenil-Z<1>, pri čemu je fenil ostatak po potrebi supstituisan sa jedan do pet nazveino odabrana R 12 , gde j* e Z 1, - (CR<a>R<b>)v-.
5. Jedinjenje prema zahtevu 4, naznačeno time, što je svaki od R<4>, R<5>, R<6>i R<9>nezavisno odabran od H, (Ci-C6)alkil, -(CR<a>R<b>)qO(C,-C6)alkil ili -{CR^R<15>; gde je svako R 12je nezavisno odabrano od halo, hidroksi, (Ci-C^alkil, metoksi, (C2-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, mono-, di- ili tri-halo(C2-C6)alkil, trifluormetil, trfluormetil(Ci-C5)alkil, mono, di- ili tri- halo(C2-C6)alkoksi, trifluormetil(Ci-C5)alkoksi, (C|-C6)alkiltio i hidroksi(Ci-C6)alkil; i gde je svako R13, nezavisno odabrano od halo, hidroksi, amino, cijano, (CV C6)alkil, (C2-C6)alkenil, metoksi, (C2-C6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, mono-, di-ili tri- halo (C2-C6)alkil, trifluormetil, trifluormetil(Ci-C5)alkil, mono-, di- ili tri-halo(C2-C6)alkoksi, trifluormetil(CrC5)alkoksi, (C!-C6)alkiltio, hidroksi(Ci-C6)alkil, -C(0)R15i- NR<!4>C(0)R<15>, gde je R<14>, H ili (C,-C6)alkil; i gde je R<15>, H ili (C,-C6)alkil.
6. Jedinjenje prema zahtevu 5, naznačeno time, stoje R1(l ,fenil vezan na položaju 3 na R<1>, pri čemu je fenil ostatak R<10>po potrebi supstituisan jednim R<13>.
7. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time, što je Z<1>, -CH2- i što je R<4>, H, (C|-C6)alkil ili -(CR<a>R<b>)tO(C,-C6)alkil).
8. Jedinjenje prema zahtevu 7, naznačeno time, što ugljenik označen kao "a" u formuli 1, zauzima "(S)" konfiguraciju; gde je R<3>, H, halo ili (CrC6)alkil i gde je R<5>, metil.
9. Jedinjenje prema zahtevu 8, naznačeno time, što je (S)-N- {2-[benzil(metil)amino]-2-okso-l-feniletil}-l-^ karboksamido]-lH-indiol-2-karboksamid.
10. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, stoje izopropil estar 4-({Metil-[({l-metil-5-[(4 '-trifluormetil-bifenil-2-karbonil)-amino)-1 H-indol-2-karbonil} -amino)-fenil-acetil)-amino}-metil)-benzoeve kiseline.
11. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema jednom od zahteva 1-10 ili njegovog stereoizomera, farmaceutski prihvatljive soli ili hidrata u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.
12. Primena terapeutski efikasne količine jedinjenja prema jednom od zahteva 1-10, za proizvodnju leka za lečenje gojaznosti kod životinja.
13. Postupak dobijanja jedinjenja formule 1, nazančen time, što se sastoji od obrazovanja amidne veze između jedinjenja formule AB1 : i jedinjenja formule C: gde je: m je broj od 0 do 5; nje broj od 0 do 3; p je broj od 0 do 3; amidni atom azot a u -C(0)N(R9) se nalazi na položaju 5 ili 6 indola; X je N(R<4>) ili C(R<C>); gde je R<c>, H ili R11; R,R,R,R,R iR su svaki nezavisno odabrani od halo, cijano, nitro, azido, amino, hidroksi, (Ci-Cć)alkil, (C2-C6)alkioksi, metoksi, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, mono-, di- ili tri- halo (C2-C6)alkil, perfluor(C2~C4)alkil, trifluormetil, trifluormetil(Cr Csjalkil, mono-, di- ili tri-halo(C2-C6)alkoksi, trifluormetil(Ci-C5)alkoksi, (C|-C6)alkiltio, hidroksi(C,-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil(CR<a>R<b>)q-, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (Cr C6)alkilamino, (C1-C6)dialkilamino, amino(C,-C6)alkil-, -(C<Ra>R<b>)qNR<a>R<14>, -C(0)NR<a>R<14>, -NR<14>C(0)R<15>, -NR<14>OR<15>, -CH=NOR<15>, -NR<l4>C(0)OR<15>, -NR<14>S(0)j<R15,>-C(0)R15, - C(S)R<15>, -C(0)OR<15>, -OC(0)R<15>, -S02NR<a>R<14>, -S(0)jR<15>ili-(CR<a>R<b>)qS(0)jR<15>; svako R<a>i R<b>su nezavisno H ili (Ci-C6)alkil, svako q je nazavisno broj od 0 do 6; svako j je nezavisno 0, 1 ili 2; R<3>je H, halo, (C,-C6)alkil, ili mono-, di- ili tri- halo(Ci-C6)alkil, R4 je H, (Ci-Cgjalkil, (C3-C8)cikloalkil, -C(0)R<15>, -C(S)R<15>, -(CR<a>R<b>)tO(C,-C6alkil), -(CR<a>R<b>)tS(C,-C6alkil), -(CR<a>R<b>)rC(0)R<15>, -(CR<a>R<b>)rR<15>, -S02R<15>ili -(CR<a>R<b>)q-fenil, gde je fenil grupa po potebi supstituisana sa jedan do pet nezavisno odabrana R<16>; svako r je nezavisno broj od 2 do 5; svako t je nezavisno broj od 1 do 6; R<5>, R<6>i R<9>su svaki nazavisno H, (Ci-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, -C(0)R15, - C(S)R<15>, -(CR<a>R<b>)tO(C,-C6alkil), -(CR<a>R<b>)tS(Ci-C6alkil), -(CR<a>R<b>)rC(0)R<15>- (CR<a>R<b>)rR<15>ili -S02R<15>; R je fenil, piridil, fenil-Z - ili piridil-Z -, pri čemu su fenil ili piridil ostaci po potrebi supstituisani sa jednim do pet nezavisno odabrana R<12>; Z<1>je -S02- ili -{CRaRb)v-; V je nezavisno broj od 1 do 6; Ri0 je fenil, piridil, fenil-Z<2->ili piridil-Z<2->, pri čemu su fenil ili piridil ostaci po potrebi supstituisani sa jednim do pet nezavisno odabrana R<13>; Z2 je-S(0)r, -O-, -(CR<a>R<b>)w-, iii -(0)w(CR<a>R<b>)w(0)k(CR<a>R<b>)q-; w je nezavisno broj od 1 do 6; svako k je nezavisno 0 ili 1; svako R14 je nezavisno H, (CrC6)alkil, (C3-Q)cikloalkil, -C(0)R<15>, -C(S)R<15>, - (CR<a>R<b>)tO(C,-C6)alkil, -(CR<a>R<b>)tS(CrC6)alkil, -(CR<a>R<b>)rC(0)R<15>, -(CR<a>R<b>)tR<15>ili - S02R<15>; svako R15 je nezavisno H, (Ci-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, trifluormetil ili trifluormetil(Ci-Cs)alkil, gde su alkil ostaci R<l3>grupa nezavisno , po potrebi, supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od C|-C6alkil, Ci-Cćalkoksi, amino, hidroksi, halo, cijano, nitro, trifluormetil i trifluormetoksi; i gde svaki od prethodno pomenutih "alkil", "alkenil" ili "alkinil" ostataka sadrži CH3(metil), CH2(metilen) ili CH (metin) grupa koja nije supstituisana halogenom, SO ili S02ili vezani za N, O ili S atom, po potrebi nosi na datoj metil, metilen ili metin grupi supstituent odabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OR<a>, -SR<a>, i -NR<a>R<b>. i Lc je odabrano od (i) karboksilne kiseline ili njene soli (ii) aktiviranog oblika karboksilne kiseline ili (iii) aldehida.
14. Postupak prema zahtevu 13, naznačen time, što grupa L<c>formule AB1, je dobijena hidrolizom jedinjenja formule ABl- e: gde je jedinjenje formule ABl- e dobijeno prema postupku koji obuhvata formiranje amidne veze između jedinjenja formule A: i jedinjenja formule Bl_: gde je L°, karboksilna kiselina i Le je (C]-C6)alkil estar karboksilne kiseline.
YUP-1004/03A 2001-06-28 2002-05-24 Triamid-supstituisani indoli, benzofurani i benzotiofeni kao inhibitori mikrozomalnog triglicerid transfer proteina (mtp) i/ili sekrecije apolipoproteina b (apo b) RS50712B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30164401P 2001-06-28 2001-06-28
PCT/IB2002/001876 WO2003002533A1 (en) 2001-06-28 2002-05-24 Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and/or apolipoprotein b (apo b) secretion

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS100403A RS100403A (sr) 2007-02-05
RS50712B true RS50712B (sr) 2010-06-30

Family

ID=23164253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-1004/03A RS50712B (sr) 2001-06-28 2002-05-24 Triamid-supstituisani indoli, benzofurani i benzotiofeni kao inhibitori mikrozomalnog triglicerid transfer proteina (mtp) i/ili sekrecije apolipoproteina b (apo b)

Country Status (46)

Country Link
US (5) US6720351B2 (sr)
EP (1) EP1404653B1 (sr)
JP (1) JP4139325B2 (sr)
KR (2) KR100575919B1 (sr)
CN (2) CN1522246B (sr)
AP (1) AP1649A (sr)
AR (1) AR036158A1 (sr)
AT (1) ATE405548T1 (sr)
AU (1) AU2002307839B2 (sr)
BG (1) BG108487A (sr)
BR (1) BR0210616A (sr)
CA (1) CA2451474C (sr)
CR (1) CR7151A (sr)
CY (1) CY1108407T1 (sr)
CZ (1) CZ20033558A3 (sr)
DE (1) DE60228447D1 (sr)
DK (1) DK1404653T3 (sr)
EA (1) EA007008B1 (sr)
EC (1) ECSP034925A (sr)
EE (1) EE05452B1 (sr)
ES (1) ES2307799T3 (sr)
GE (2) GEP20053720B (sr)
GT (1) GT200200136A (sr)
HR (1) HRP20031051B1 (sr)
HU (1) HU229551B1 (sr)
IL (1) IL158516A0 (sr)
IS (1) IS2603B (sr)
MA (1) MA27045A1 (sr)
MX (1) MXPA03011707A (sr)
MY (1) MY129328A (sr)
NO (1) NO326700B1 (sr)
NZ (1) NZ528752A (sr)
OA (1) OA12626A (sr)
PA (1) PA8549301A1 (sr)
PE (1) PE20030135A1 (sr)
PL (1) PL367680A1 (sr)
PT (1) PT1404653E (sr)
RS (1) RS50712B (sr)
SI (1) SI1404653T1 (sr)
SK (1) SK287806B6 (sr)
TN (1) TNSN03146A1 (sr)
TW (2) TW200628447A (sr)
UA (1) UA75660C2 (sr)
UY (1) UY27360A1 (sr)
WO (1) WO2003002533A1 (sr)
ZA (1) ZA200307818B (sr)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60144284D1 (de) 2000-11-01 2011-05-05 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
PL367680A1 (en) * 2001-06-28 2005-03-07 Pfizer Products Inc. Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and/or apolipoprotein b (apo b) secretion
US20030124194A1 (en) * 2002-01-02 2003-07-03 Gaw Debra A. Amine functionalized superparamagnetic nanoparticles for the synthesis of bioconjugates and uses therefor
CA2515368A1 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 Luciano Rossetti Regulation of food intake and glucose production by modulation of long-chain fatty acyl-coa levels in the hypothalamus
AU2004249123A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-29 Erimos Pharmaceuticals Llc Methods and compositions for delivery of catecholic butanes for treatment of obesity
WO2004111652A1 (en) 2003-06-19 2004-12-23 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Use of prion conversion modulating agents
MXPA06005489A (es) * 2003-11-14 2006-08-11 Pfizer Prod Inc Dispersiones de solidos amorfos de un inhibidor de la mtp para el tratamiento de obesidad.
CA2555133A1 (en) 2004-02-04 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Substituted quinoline compounds
CA2910191C (en) 2004-03-05 2022-03-08 The Trustees Of The Univeristy Of Pennsylvania The use of mtp inhibitors for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side effects
FR2873694B1 (fr) * 2004-07-27 2006-12-08 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux aza-indoles inhibiteurs de la mtp et apob
WO2006041922A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for administration to the central nervous system
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
US20070026079A1 (en) * 2005-02-14 2007-02-01 Louis Herlands Intranasal administration of modulators of hypothalamic ATP-sensitive potassium channels
EP1890767A2 (en) * 2005-05-27 2008-02-27 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
DE102005027274A1 (de) * 2005-06-08 2006-12-14 Schering Ag Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
US7417066B2 (en) 2005-06-08 2008-08-26 Schering Ag Inhibitors of soluble adenylate cyclase
EP1912968A1 (en) * 2005-08-04 2008-04-23 Pfizer Limited Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds
CA2626441A1 (en) * 2005-10-18 2007-04-26 Aegerion Pharmaceuticals Methods for treating disorders associated with hyperlipidemia in a mammal
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
WO2007061862A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-keto-oxazoles as modulators of fatty acid amide hydrolase
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
WO2007136413A2 (en) 2005-12-22 2007-11-29 Visen Medical, Inc. Biocompatible fluorescent metal oxide nanoparticles
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
NZ596889A (en) 2006-04-07 2013-06-28 Vertex Pharma Use of amide indole derivatives as modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
JP2010509392A (ja) 2006-11-13 2010-03-25 ファイザー・プロダクツ・インク ジアリール、ジピリジニルおよびアリール−ピリジニル誘導体ならびにその使用
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
US20080161279A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Wisler Gerald L Methods of Treating Obesity
JP5643514B2 (ja) 2007-02-09 2014-12-17 ビセン メディカル， インコーポレイテッド ポリシクロ染料およびその使用
WO2008100423A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
EP2520561B1 (en) 2007-06-08 2016-02-10 MannKind Corporation IRE-1A Inhibitors
WO2009014674A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclylamides as gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
CA2710815A1 (en) * 2008-01-16 2009-07-23 Janssen Pharmaceutica Nv Combination of metformin and an mtp inhibitor
US20090197947A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 The Research Foundation Of State University Of New York Medicaments and methods for lowering plasma lipid levels and screening drugs
JP5711151B2 (ja) * 2010-01-06 2015-04-30 武田薬品工業株式会社 インドール誘導体
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
RU2745977C2 (ru) 2010-04-22 2021-04-05 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
WO2012099785A2 (en) * 2011-01-20 2012-07-26 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Modulators of tlr3/dsrna complex and uses thereof
CN102108070B (zh) * 2011-01-26 2013-05-22 上海优贝德生物医药有限公司 5-氨基苯并呋喃-2-甲酸酯及其中间体的制备方法
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
JP6278472B2 (ja) 2013-02-27 2018-02-14 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有するインドールおよびアザインドール誘導体
US9624172B2 (en) 2014-02-17 2017-04-18 Hetero Research Foundation Polymorphs of lomitapide and its salts
CN103880797B (zh) * 2014-03-26 2015-12-02 沈阳大学 苯并呋喃类化合物及其医药用途
SG10201913575VA (en) 2014-04-15 2020-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
EP3798214B1 (en) 2014-10-06 2022-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP3436446B1 (en) 2016-03-31 2023-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
SG10201913595YA (en) 2016-09-30 2020-02-27 Vertex Pharma Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
MA49235B1 (fr) 2016-12-09 2021-02-26 Vertex Pharma Modulateur de régulateur de conductance transmembranaire de fibrose kystique, compositions pharmaceutiques, procédés de traitement et procédé de fabrication du modulateur
EP3634402B1 (en) 2017-06-08 2026-01-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
BR112020000941A2 (pt) 2017-07-17 2020-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated métodos de tratamento para fibrose cística
TWI799435B (zh) 2017-08-02 2023-04-21 美商維泰克斯製藥公司 製備化合物之製程
IL273831B2 (en) 2017-10-19 2024-10-01 Vertex Pharma Crystalline forms and compositions of cftr modulators
CN111757874B (zh) 2017-12-08 2024-03-08 弗特克斯药品有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CA3186856A1 (en) 2020-07-29 2022-02-03 Ruth NALLEN Lomitapide for use in methods of treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia in pediatric patients
US12029718B2 (en) 2021-11-09 2024-07-09 Cct Sciences, Llc Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol
CN112608271A (zh) * 2020-11-26 2021-04-06 安润医药科技（苏州）有限公司 酰胺衍生物及其在制备ep4受体拮抗剂中的应用

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
US4397855A (en) 1981-06-26 1983-08-09 Warner-Lambert Company 4-(Substituted)-α, α-dimethyl-1-piperazine pentanoic acids and derivatives as anti-arteriosclerotic agents and method
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5416009A (en) 1991-01-23 1995-05-16 The United States Of America Nucleotide molecule encoding a specific Onchocerca volvulus antigen for the immunodiagnosis of onchocerciasis
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
HU218419B (hu) 1992-03-06 2000-08-28 E.R. Squibb And Sons, Inc. Mikroszomális triglicerid transzfer protein (MTP) nagy molekulatömegű alegységének rekombináns úton történő előállítására és a protein és inhibitorainak kimutatására szolgáló eljárások
GB9225141D0 (en) 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
FR2723739B1 (fr) * 1994-08-19 1997-02-14 Sanofi Sa Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant.
EP0832069B1 (en) * 1995-06-07 2003-03-05 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
MX9709914A (es) 1995-06-07 1998-03-31 Pfizer Derivados de acido bifenil-2-carboxilico-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, su preparacion y el uso de los mismos.
EP1181954A3 (en) 1995-06-07 2002-08-21 Pfizer Inc. Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (ApoB) secretion
CA2244729C (en) 1996-02-02 2005-08-23 Merritt, Brigitte Device for processing a strand of plastic material
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
YU23499A (sh) 1996-11-27 2001-07-10 Pfizer Inc. Inhibitorski amidi apo-b-sekrecije/mtp-a
WO1998027979A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6066653A (en) 1997-01-17 2000-05-23 Bristol-Myers Squibb Co. Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs
US5968950A (en) 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
TW460478B (en) * 1997-08-15 2001-10-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Phenethylamine derivatives
JP2959765B2 (ja) 1997-12-12 1999-10-06 日本たばこ産業株式会社 ３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物
PT1042287E (pt) 1997-12-24 2005-08-31 Aventis Pharma Gmbh Derivados de indole como inibidores do factor xa
EP1080724A4 (en) 1998-05-22 2004-06-23 Nippon Shinyaku Co Ltd COMPOSITIONS FOR REDUCING MTP ACTIVITY
EP1085846A2 (en) 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
CO5090829A1 (es) * 1998-07-21 2001-10-30 Novartis Ag Compuestos organicos de la formula i, utiles como inhibido res de la proteina de transferencia de triglicerido microso mal y de la secrecion de la apolipoproteina b.
ES2248084T3 (es) * 1999-06-14 2006-03-16 Eli Lilly And Company Inhibidores de serinproteasa.
DE19933926A1 (de) 1999-07-20 2001-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19945594A1 (de) 1999-09-23 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2325358C (en) * 1999-11-10 2005-08-02 Pfizer Products Inc. 7-¬(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl)amino|-quinoline-3-carboxylic acid amides, and methods of inhibiting the secretion of apolipoprotein b
DE19963235A1 (de) 1999-12-27 2001-07-05 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19963234A1 (de) 1999-12-27 2002-01-24 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1259484B1 (en) 2000-01-18 2005-05-18 Novartis AG Carboxamides useful as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and of apolipoprotein b secretion
WO2001077077A1 (en) 2000-04-10 2001-10-18 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0013378D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Use of therapeutic benzamide derivatives
GB0013346D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
GB0013383D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
DE10033337A1 (de) 2000-07-08 2002-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20020032238A1 (en) 2000-07-08 2002-03-14 Henning Priepke Biphenylcarboxylic acid amides, the preparation thereof and the use thereof as medicaments
FR2816940A1 (fr) 2000-11-23 2002-05-24 Lipha Derives de 4-(biphenylcarbonylamino)-piperidine, compositions les contenant et leur utilisation
GB0109287D0 (en) 2001-04-12 2001-05-30 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
PL367680A1 (en) * 2001-06-28 2005-03-07 Pfizer Products Inc. Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and/or apolipoprotein b (apo b) secretion
CN101838218A (zh) 2002-02-28 2010-09-22 日本烟草产业株式会社 酯化合物及其医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
MA27045A1 (fr) 2004-12-20
ZA200307818B (en) 2004-10-07
GEP20053720B (en) 2006-01-10
EA200301310A1 (ru) 2004-06-24
EP1404653A1 (en) 2004-04-07
US7348355B2 (en) 2008-03-25
HRP20031051A2 (en) 2005-08-31
US20050080108A1 (en) 2005-04-14
GEP20063720B (en) 2006-01-10
AU2002307839B2 (en) 2006-03-16
EE05452B1 (et) 2011-08-15
ES2307799T3 (es) 2008-12-01
DK1404653T3 (da) 2008-10-06
CN1522246A (zh) 2004-08-18
TNSN03146A1 (fr) 2005-12-23
UA75660C2 (en) 2006-05-15
RS100403A (sr) 2007-02-05
JP2004537541A (ja) 2004-12-16
AP1649A (en) 2006-08-07
AP2002002567A0 (en) 2002-06-30
US20040087625A1 (en) 2004-05-06
US20050288335A1 (en) 2005-12-29
ECSP034925A (es) 2004-02-26
HRP20031051B1 (en) 2012-01-31
US6720351B2 (en) 2004-04-13
HUP0400348A3 (en) 2011-07-28
SK287806B6 (sk) 2011-10-04
KR20060006107A (ko) 2006-01-18
PT1404653E (pt) 2008-09-23
SI1404653T1 (sl) 2008-12-31
CN1522246B (zh) 2010-04-21
TW200628447A (en) 2006-08-16
NO20035607D0 (no) 2003-12-16
DE60228447D1 (de) 2008-10-02
KR100575944B1 (ko) 2006-05-02
AR036158A1 (es) 2004-08-18
KR100575919B1 (ko) 2006-05-02
MXPA03011707A (es) 2004-03-19
CZ20033558A3 (cs) 2004-04-14
NO326700B1 (no) 2009-02-02
EP1404653B1 (en) 2008-08-20
MY129328A (en) 2007-03-30
NZ528752A (en) 2006-06-30
US6949572B2 (en) 2005-09-27
HK1096665A1 (en) 2007-06-08
PE20030135A1 (es) 2003-03-03
CN1880304B (zh) 2010-11-24
BR0210616A (pt) 2004-09-28
IS6988A (is) 2003-10-09
WO2003002533A1 (en) 2003-01-09
IL158516A0 (en) 2004-05-12
IS2603B (is) 2010-04-15
CY1108407T1 (el) 2014-02-12
HK1064369A1 (zh) 2005-01-28
JP4139325B2 (ja) 2008-08-27
TWI313264B (en) 2009-08-11
KR20040013006A (ko) 2004-02-11
PA8549301A1 (es) 2003-02-14
US20060194772A1 (en) 2006-08-31
PL367680A1 (en) 2005-03-07
EA007008B1 (ru) 2006-06-30
CA2451474C (en) 2009-06-16
US6979692B2 (en) 2005-12-27
US7482368B2 (en) 2009-01-27
CR7151A (es) 2004-02-23
SK16102003A3 (sk) 2004-08-03
UY27360A1 (es) 2003-01-31
EE200400040A (et) 2004-06-15
OA12626A (en) 2006-06-13
HU229551B1 (hu) 2014-01-28
HUP0400348A2 (hu) 2004-12-28
CN1880304A (zh) 2006-12-20
BG108487A (bg) 2005-04-30
ATE405548T1 (de) 2008-09-15
CA2451474A1 (en) 2003-01-09
GT200200136A (es) 2003-05-15
US20030187053A1 (en) 2003-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50712B (sr) Triamid-supstituisani indoli, benzofurani i benzotiofeni kao inhibitori mikrozomalnog triglicerid transfer proteina (mtp) i/ili sekrecije apolipoproteina b (apo b)
AU2002307839A1 (en) Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion
TW200800912A (en) Small-molecule modulators of TRP-P8 activity
EP1581499A1 (en) Microsomal triglyceride transfer protein inhibitors
CN115768771A (zh) 芳基磺酰基衍生物及其作为毒蕈碱型乙酰胆碱受体m5抑制剂的用途
HK1064369B (en) Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes
HK1096665B (en) Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes