SK134995A3 - Ether derivatives, their manufacturing process and pharmaceutical agents containing them - Google Patents

Description

Éterové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú

Oblasť techniky

Vynález sa týka éterových derivátov a obzvlášť éterových derivátov, ktoré sú inhibítormi enzýmu 5-lipoxygenázy (ďalej označované ako 5-LO). Vynález sa týka tiež spôsobu výi roby týchto éterových derivátov a nových farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú. Tiež sa vo vynáleze opisuje pou žitie týchto éterových derivátov v liečbe rôznych ochorení ako sú zápalové a/alebo alergické ochorenia, na ktorých sa podieľajú priame alebo nepriame produkty oxidácie kyseliny arachidonovej katalyzované 5-lipoxygenázou a výroba nových medikamentov pre toto použitie.

Doterajší stav techniky

Ako sa uviedlo vyššie, éterové deriváty, ktoré sa ďalej opisujú, sú inhibítormi 5-LO, enzýmu, ktorý sa zúčastňuje ako katalyzátor oxidácie kyseliny arachidónovej, pričom vznikajú kaskádovým procesom fyziologicky účinné leukotrieny ako je leukotrien B⁴ (LTB⁴) a peptidolipidové leukotrieny ako je leukotrien C⁴ (LTC⁴) a leukotrien D⁴ (LTD⁴) a ich rôzne meta„ bolity.

í Biosyntetická príbuznosť a fyziologické vlastnosti leukotrienov zhrnuli autori G.W.Taylor a S.R.Clark v Trends in Pharmalogical Sciences, 1986, 7, 100-103. Leukotrieny a ich metabolity sa preukázali pri vzniku a vývoji rôznych ochorení, napríklad rôznych zápalových a alergických ochorení ako je zápal kĺbov (zvlášť reumatoídna artritída, osteoartritída a dna), zápal gastrointestinálneho traktu (zvlášť zápalové črevné ochorenia, ulceratívna kolitída a gastritída), kožné ochorenia (zvlášť psoriáza, ekzém a dermatitída), očné ochorenia (zvlášť alergická konjuktivitída a uveitída) a respiračné ochorenia (zvlášť astma, bronchitída a alergická rinitída), napríklad pri vzniku a vývoji rôznych kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych porúch ako sú infarkt myokardu, tvorba ate2 rosklerotických plátov, hypertenzia, agregácia krvných doštičiek, angína, mŕtvica, reperfúzne poranenie, vaskulárne poranenie zahŕňajúce restenózu a periférne vaskulárne ochorenia, napríklad tvorba podmienok šoku a traumy, ktoré môžu nasledovať po popálení, toxémii alebo chirurgickom výkone a napríklad rôzne poruchy kostného metabolizmu ako je osteoporóza (vrátane senilnej a postmenopauznej osteoporózy), Pagetova choroba, kostné metastázy, hyperkalcémia, hyperparatyreoidizmus, osteoskleróza, osteopetróza a periodontitída a abnormálne zmeny v kostnom metabolizme, ktoré sa môžu pridružiť pri reumatoídnej artritíde a osteoartritíde. Okrem toho sú leukotrieny mediátormi zápalových ochorení vzhľadom na ich schopnosť modulovať lymfocytárne a leukocytárne funkcie. Iné fyziologicky účinné metabolity kyseliny arachidonovej, ako sú prostaglandí- \ ny a tromboxany, vznikajú cestou pôsobenia enzýmu cyklooxygenázy na kyselinu arachidonovú.

V európskej patentovej prihláške č. 0385662 sa opisuje, že určité heterocyklické deriváty majú inhibičné vlastnosti na 5-LO. Okrem toho sa tiež v európskych patentových prihláškach č. 04200511, 0462812 a 0462813 zaoberajú heterocyklickými derivátmi, ktoré majú inhibičné vlastnosti na 5-LO. Teraz sa zistilo, že určité éterové deriváty, ktoré majú niektoré štrukturálne rysy podobné rysom zlúčenín objavených vo vyššie spomínaných prihláškach, ale ktoré majú ešte iné štrukturálne rysy, najmä alkoholovú skupinu, ktorá sa v týchto skorších prihláškach neidentifikovala, sú efektívnymi inhibítormi enzýmu 5-LO a teda biosyntézy leukotrienov. Takže takéto zlúčeniny sú cenné ako terapeutické činidlá v liečbe napríklad alergických ochorení, psoriázy, astmy, kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych porúch, a/alebo zápalových a artritických ochorení a/alebo porúch kostného metabolizmu, sprostredkovaných celkom alebo čiastočne jedným alebo viacerými leukotrienmi.

Zistilo sa, že určité zlúčeniny objavené v európskej patentovej prihláške č. 0462812 majú nežiadúcu vlastnosť autoindukcie, t.z. opakované dávkovanie takejto zlúčeniny teplokrvným živočíchom vedie k rastu účinnosti metabolizovania tejto zlúčeniny živočíšnymi pečeňovými enzýmami. Výsledkom je zníženie kvantity tejto zlúčeniny prítomnej v krvnom obehu živočícha pri opakovaných dávkach, ako sa ukázalo, napríklad znížením dosiahnutej maximálnej koncentrácie (c^maic) alebo napríklad znížením vystavenia vplyvu živočícha zlúčenine, ako sa odmeralo v oblasti pod krivkou (AUC) v grafe koncentrácie zlúčeniny v krvnom obehu proti času po podaní dávky. Zlúčenina 4-metoxy-4-[5-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tien-2-yl]tetrahydropyrán má nežiadúcu vlastnosť autoindukcie.

Zistilo sa, že určité zlúčeniny objavené v európskej patentovej prihláške č. 0462812 sú v nekryštalickej forme, napríklad sú v olejnom alebo živičnom stave alebo sú izolované ako peny. Takéto nekryštalické zlúčeniny sú nežiadúce, pokiaľ ide o prípravu, purifikáciu, analýzu, manipuláciu a tvorbu väčšieho množstva týchto zlúčenín. Zlúčenina (2S,4R)-4-metoxy-2-metyl-4-[5-(l-metyl-2-tioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tien-2-yl]tetrahydropyrán má nežiadúcu vlastnosť, pretože sa jedná o viskózny olej.

Podstata vynálezu

Podľa jedného aspektu vynález zahŕňa éterový derivát všeobecného vzorca I

Q¹—X—Ar—Q² (I) kde

Q^x predstavuje 9-, 10- alebo 11-členný bicyklický heterocyklický zvyšok, ktorý obsahuje jeden alebo dva heteroatómy dusíka a voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm vybraný z dusíka, kyslíka a síry a Q¹ môže voliteľne niesť až štyri substituenty vybrané z halogénu, hydroxylovéj skupiny, kyanoskupiny, formylovej skupiny, oxoskupiny tioxoskupiny, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylovej skupiny obsahujúcej 3 až 4 atómy uhlíka, alkinylovej skupiny obsahujúcej 3 až 4 atómy uhlíka, alkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, fluóralkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylovej skupiny obsahujúcej 2 až 5 atómov uhlíka, fenylovej skupiny, benzoylovej skupiny a benzylovej skupiny a kde tieto substituenty z fenylovej, benzoylovej a benzylovej skupiny môžu voliteľne niesť jeden alebo dva substituenty vybrané z halogénu, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka;

X predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, sulfinylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu;

Ar predstavuje fenylénskupinu, pyridíndiylovú skupinu, pyrimidíndiylovú skupinu, tioféndiylovú skupinu, furándiylovú skupinu, tiazoldiylovú skupinu, oxazoldiylovú skupinu, tiadiazoldiylovú skupinu alebo oxadiazoldiylovú skupinu, prípadne voliteľne nesúcu jeden alebo dva substituenty vybrané z halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a dialkylamiŕioskupiny obsahujúcej v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;

a Q² je vybraný zo skupiny všeobecných vzorcov II a III:

kde

R¹ predstavuje vodík, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka alebo benzoylovú skupinu a kde táto benzoylová skupina môže voliteľne niesť jeden alebo dva substituenty vybrané z halogénu, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylovej skupiny obsahujúcej l až 4 atómy uhlíka;

R² predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka ; a

R³ predstavuje vodík alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;

alebo R² a R³ sú spojené tak, že tvoria metylénovú skupinu, vinylénovú skupinu, etylénovú skupinu alebo trimetylénovú skupinu ;

alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.

Podľa ďalšieho aspektu vynález zahŕňa éterový derivát všeobecného vzorca I

Q¹-X-Ar-Q² (I) kde

Q¹ predstavuje 10-členný bicyklický heterocyklický zvyšok, ktorý obsahuje jeden alebo dva heteroatómy dusíka a voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm vybraný z dusíka, kyslíka a síry, a Q¹ môže voliteľne niesť až štyri substituenty vybrané z halogénu, hydroxylovéj skupiny, kyanoskupiny, formylovej skupiny, oxoskupiny tioxoskupiny, alkylovéj skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, fluóralkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylovej skupiny obsahujúcej 2 až 5 atómov uhlíka, fenylovej skupiny, benzoylovej skupiny a benzylovej skupiny a kde tieto substituenty z fenylovej, benzoylovej a benzylovej skupiny môžu voliteľne niesť jeden alebo dva substituenty vybrané z halogénu, alkylovéj skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka;

X predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, sulfinylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu;

Ar predstavuje fenylénovú skupinu, pyridindiylovú skupinu, pyrimidíndiylovú skupinu, tioféndiylovú skupinu, furándiylovú skupinu, tiazoldiylovú skupinu, oxazoldiylovú skupinu, tiadiazoldiylovú skupinu alebo oxadiazoldiylovú skupinu, prípadne voliteľne nesúcu jeden alebo dva substituenty vybrané z halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskúpiny, aminoskupiny, alkylovéj skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a dialkylaminoskupiny obsahujúcej v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;

kde

R¹ predstavuje vodík, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka alebo benzoylovú skupinu a kde táto benzoylová skupina môže voliteľne niesť jeden alebo dva substituenty vybrané z halogénu, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka;

R² predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy Uhlíka; a

R³ predstavuje vodík alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;

alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.

V tomto opise všeobecný termín alkylová skupina zahŕňa ako lineárny reťazec tak i vetvený reťazec alkylovej skupiny. Ale odkazy k jednotlivým alkylovým skupinám ako je propyΊ lová skupina sú špecifické iba pre verziu lineárneho reťazca a odkazy k jednotlivým alkylovým skupinám vetveného reťazca ako je izopropylová skupina sú špecifické iba pre verziu vetveného reťazca. Analogická konvencia sa týka ďalších všeobecných termínov.

Rozumie sa, že pokiaľ určité zlúčeniny všeobecných vzorcov I definovaných vyššie môžu prejaviť fenomén tautomérie a ktorýkoľvek z tu vyobrazených vzorcov, môže predstavovať iba jednu možnú tautomérnu formu, vynález zahŕňa vo svojej definícii akúkoľvek tautomérnu formu zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá má vlastnosť inhibície 5-LO a nie je iba obmedzený na akúkoľvek tautomérnu formu použitú v rámci tu vyobrazených vzorcov.

Rozumie sa ďalej, že pokiaľ určité zlúčeniny všeobecných vzorcov I definovaných vyššie môžu jestvovať v opticky aktívnych alebo racemických formách vďaka prítomnosti jedného alebo viacerých asymetrických atómov uhlíka, vynález zahŕňa vo svojej definícii akúkoľvek takú opticky aktívnu alebo racemickú formu, ktorá má vlastnosť inhibície 5-LO. Syntéza opticky aktívnych foriem sa môže uskutočniť štandardnými metódami organickej chémie dobre známymi v odbore, napríklad syntézou z opticky aktívnych východiskových materiálov alebo rozštiepením racemickej formy.

Medzi vhodné významy všeobecných termínov uvádzaných vyššie patria nižšie uvedené významy.

Vhodný význam pre Q^x je, keď tvorí 9-členný bicyklický heterocyklický zvyšok obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy dusíka a voliteľne obsahujúci ďalší heteroatóm vybraný z dusíka, kyslíka a síry, napríklad heterocyklický zvyšok s nakondenzovaným benzénovým kruhom alebo jeho hydrogenovaný derivát ako je indolylová skupina, indolínylová skupina, izoindolylová skupina, izoindolinylová skupina, indolizinylová skupina, benzimidazolylová skupina, 2,3-dihydrobenzimidazolylová skupina, ΙΗ-indazolylová skupina, 2,3-dihydro-lH-indazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, 2,3-dihydrobenzoxazolylová skupina, δ

benzo(c)izoxazolylová skupina, benzo(d)izoxazolylová skupina,

2.3- dihydrobenzo(d)izoxazolylová skupina, benzotiazolylová skupina, 2,3-dihydrobenzotiazolylová skupina, benzo(c)izotiazolylová skupina, benzo(d)izotiazolylová skupina a 2,3-dihydrobenzo(d)izotiazolylová skupina, alebo napríklad heterocyklický zvyšok s nakondenzovanou pyridoskupinou alebo jeho hydrogenovaný derivát ako je lH-pyrolo[2,3-b]pyridylóvá skupina,

2.3- dihydro-lH-pyrolo[2,3-b]pyridylová skupina, lH-pyrolo[2,3-c]pyridylová skupina, 2,3-dihydro-lH-pyrolo[2,3-c]pyridylová skupina, lH-imidazo[4,5-b]pyridylová skupina, 2,3-dihydro-lH-imidazo[4,5-b]pyridylová skupina, lH-imidazo[4,5-c]pyridylová skupina a 2,3-dihydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridylová skupina.

Vhodný význam pre Q¹ je, keď tvorí 10-členný bicyklický heterocyklický zvyšok obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy dusíka a voliteľne obsahujúci ďalší heteroatóm vybraný z dusíka, kyslíka a síry, napríklad 10-členný heterocyklický zvyšok s nakondenzovaným benzénovým kruhom ako je chinolylová skupina, izochinolylová skupina, cinnolinylová skupina, chinazolínylová skupina, chinoxalínylová skupina, 4H-1,4-benzoxazinylová skupina alebo 4H-1,4-benzotiazínylová skupina, alebo jeho hydrogenovaný derivát ako je 1,2-dihydrochinolylová skupina,

1.2.3.4- tetrahydrochinolylová skupina, 1,2-dihydroizochinolylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydrochinazolinylová skupina, 2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazinylová skupina alebo 2,3-dihydro-4H1.4- benzotiazinylová skupina; alebo napríklad 10-členný heterocyklický zvyšok s nakondenzovanou pyridoskupinou ako je 1,7naftyridínylová skupina, 1,8-nafyridínylová skupina, pyrido[2, 3-d]pyrimidinylová skupina, pyridof2,3-b]pyrazínylová skupina, 4H-pyrido[3,2-b][l,4]oxazinylová skupina a 4H-pyrido[3,2-b][1/ 4]tiazinylová skupina alebo jeho hydrogenovaný derivát.

Vhodný význam pre Q¹ je, keď tvorí 11-členný bicyklický heterocyklický zvyšok obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy dusíka a voliteľne obsahujúci ďalší heteroatóm vybraný z dusíka, kyslíka a síry, napríklad 11-členný heterocyklický zvyšok s nakondenzovaným benzénovým kruhom ako je lH-benzo[b]azepínová skupina alebo jeho hydrogenovaný derivát ako je 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepínová skupina.

Heterocyklický zvyšok sa môže naviazať v ľubovoľnej voľnej polohe vrátane jedného z dvoch kruhov bicyklického heterocyklického zvyšku a vrátane naviazania na voľný atóm dusíka. Heterocyklický zvyšok môže niesť vhodného substituenta ako je napríklad alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 3 až 4 atómy uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 3 až 4 atómy uhlíka, fluóralkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, fenylová skupina, benzoylová skupina alebo benzylová skupina na voľnom atóme dusíka.

Medzi vhodné významy pre substituenty, ktoré môžu byť prítomné na Q¹ alebo Ar, na fenylovom substituente na Q¹, na akomkoľvek substituente na Q¹, ktorý obsahuje fenylovú skupinu alebo na R¹, pokiaľ je benzoylová skupina, patrí napríklad:

pre halogén:

pre alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka:

fluór, chlór, bróm a jód;

pre alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 4 atómy uhlíka:

pre alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 4 atómy uhlíka:

pre alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka:

pre fluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek.butylová a terc. butylová skupina alylová , 2-butenylová a 3-butenylová skupina

2-propynylová a 2-butynylová skupina metoxylová, etoxylová, propoxylová, izopropoxylová a butoxylová skupina atómy uhlíka:

pre hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka:

pre alkanoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka:

pre alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka:

pre dialkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka:

Vhodný význam pre Ar skupinu, napríklad 1,3- alebo fluórmetylová, difluórmetylová, trifluórmetylová, 2-fluóretylová, 2,2,2-trifluóretylová a pentafluóretylová skupina hydroxymetylová, 2-hydroxyetylová a 3-hydroxypropylová skupina acetylová, propionylová a butyrylová skupina • \ metylamino-, etylamino- a propylaminoskupina dimetylamino-, dietylamino- a N-etyl-N-metyl aminoskupina.

je, keď predstavuje fenylénovú

1,4-fenylénová skupina.

Vhodný význam pre Ar je, keď predstavuje pyridíndiylovú, pyrimidíndiylovú, tioféndiylovú, furándiylovú, tiazoldiylovú, oxazoldiylovú, tiadiazoldiylovú alebo oxadiazoldiylovú skupinu, napríklad 2,4-, 2,5- alebo 3,5-pyridindiylová skupina, 4,6-pyrimidíndiylová skupina, 2,4- alebo 2,5-tioféndiylová skupina, 2,4- alebo 2,5-furándiylová skupina, 2,4- alebo 2,5-tiazoldiylová skupina, 2,4- alebo 2,5-oxazoldiylová skupina,

2,5-tiadiazoldiylová skupina alebo 2,5-oxadiazoldiylová skupina.

Vhodný význam pre R¹ je, keď predstavuje alkánoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka, napríklad acetylová, propionylová alebo butyrylová skupina.

Vhodné významy pre R² alebo R³ sú, keď predstavujú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metylová, etylová, propylová alebo izopropylová skupina.

Substituent R³ sa môže naviazať k akémukoľvek dostupnému atómu uhlíka kruhov, ktoré tvoria skupinu Q², vrátane naviazania k atómu uhlíka, ktorý nesie substituent R². Keď R² a R³ sú spojené tak, že tvoria metylénovú, vinylénovú, etylénovú alebo trimetylénovú skupinu, so substituentom R² umiesteným na jednom z atómov uhlíka alfa k atómu kyslíka kruhov, ktoré tvoria skupinu Q², substituent R³ je výhodne umiestený na inom atóme uhlíku alfa.

Vhodná farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny podľa vynálezu je napríklad adičná soľ s kyselinou zlúčeniny podľa vynálezu, ktorá je primerane zásaditá, napríklad adičná soľ s kyselinou napríklad anorganickou alebo organickou kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, trifluóroctovou, citrónovou alebo maleínovou. Okrem toho vhodná farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny podľa vynálezu, ktorá je primerane kyslá je soľ alkalických kovov, napríklad sodná alebo draselná soľ, soľ kovov alkalických zemín, napríklad vápenatá a horečnatá soľ, amónna soľ alebo soľ s organickou zásadou, ktorá poskytuje fyziologicky prijateľný kationt, napríklad soľ s metylamínom, dimetylamínom, trimetylamínom, piperidínom, morfolínom alebo tris-(2-hydroxyetyl)amínom.

Medzi konkrétne zlúčeniny podľa vynálezu patria napríklad éterové deriváty všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde:

(a) Q^x predstavuje 10-členný heterocyklický zvyšok s nakondenzovaným benzénovým kruhom obsahujúci' jeden alebo dva heteroatómy dusíka a voliteľne obsahujúci ďalší heteroatóm vybraný z kyslíka a síry, a tento heterocyklický zvyšok môže voliteľne niesť jeden alebo dva oxo- alebo tioxosubstituenty a až dva ďalšie substituenty vybrané z akéhokoľvek substituentu na Q¹ skôr definovaného iného než oxo- alebo tioxosubstituentu;

a X, Ar a Q² majú jeden z významov vyššie definovaných alebo v tejto časti týkajúci sa konkrétnych zlúčenín podľa vynálezu;

(b) Q¹ predstavuje chinolylovú skupinu, 1,2-dihydrochinolylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylovú skupinu alebo 2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazinylovú skupinu, ktorá môže voliteľne niest jeden oxo- alebo tioxosubstituent a až tri ďalšie substituenty vybrané z fluóru, chlóru, metylovej skupiny, etylovej skupiny, alylovej skupiny, 2-proponylovej skupiny, metoxylovej skupiny, etoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, acetylovej skupiny, propionylovej skupiny, fénylovej skupiny, benzoylovej skupiny a benzylovej skupiny a kde každá fenylová, benzoylová alebo benzylová skupina môže voliteľne niesť substituent vybraný z fluóru, chlóru, metylovej skupiny a metoxylovej skupiny; a X, Ar a Q² majú jeden z významov definovaných vyššie alebo v tejto časti týkajúci sa konkrétnych zlúčenín podľa vynálezu;

(c) Q^x predstavuje 2-oxo-l,2-dihydrochinolínylovú skupinu, 2-tioxo-l,2-dihydrochinolínylovú skupinu, 2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolínylovú skupinu, 2-tioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolínylovú skupinu alebo 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazínylovú skupinu, ktorá môže voliteľne niesť až tri substituenty vybrané z fluóru, chlóru, metylovej skupiny, etylovej skupiny, metoxylovej skupiny, etoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, acetylovej skupiny, propionylovej skupiny, fenylovej skupiny, benzoylovej a benzylovej skupiny a kde každý fenylový, benzoylový a benzylový substituent môže voliteľne niesť substituent vybraný z fluóru, chlóru, metylovej a metoxylovej skupiny; a X, Ar a Q² majú jeden z významov definovaných vyššie alebo v tejto časti týkajúci sa konkrétnych zlúčenín podľa vynálezu;

(d) Q¹ predstavuje 2-oxo-l,2-dihydrochinolín-6-ylovú skupinu, 2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu alebo 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazín-7-ylovú skupinu, ktorá môže voliteľne niest až tri substituenty vybrané z fluóru, chlóru, metylovej skupiny, etylovej skupiny, metoxylovej skupiny, etoxylovej skupiny a trifluórmetylovej skupiny; a X, Ar a Q² majú jeden z významov definovaných vyššie alebo v tejto časti týkajúci sa konkrétnych zlúčenín podľa vynálezu;

(e) Q^x predstavuje 2-oxo-l,2-dihydrochinolín-6-ylovú skupinu alebo 2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, ktorá nesie v polohe 1 substituent vybraný z metylovej skupiny, etylovej skupiny, propylovej skúpiny, alylovej skupiny a 2-propynylovej skupiny; a X, Ar a Q² majú jeden z významov definovaných vyššie alebo v tejto časti týkajúci sa konkrétnych zlúčenín podľa vynálezu;

(f) Q^x predstavuje 9-členný heterocyklický zvyšok s nakondenzovaným benzénovým kruhom obsahujúcim jeden alebo dva heteroatómy dusíka a voliteľne obsahujúci ďalší heteroatóm vybraný z kyslíka a síry, a tento heterocyklický zvyšok môže voliteľne niesť jeden oxo- alebo tioxosubstituent a až tri ďalšie substituenty vybrané z akýchkoľvek substituentov na Q¹ vyššie definovaných iných než oxo- alebo tioxosubstituentu; a X, Ar a Q² majú jeden z významov definovaných vyššie alebo v tejto časti týkajúci sa konkrétnych zlúčenín podľa vynálezu;

(9) Q¹ predstavuje indolylovú skupinu, idolinylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, 2,3-dihydrobenzimidazolylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, 2,3-dihydrobenzoxazolylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu alebo 2,3-dihydrobenzotiazolylovú skupinu, ktorá môže voliteľne niesť jeden oxo- alebo tioxosubstituent a až tri ďalšie substituenty vybrané z fluóru, chlóru, metylovej skupiny, etylovej skupiny, alylovej skupiny, 2propynylovej skupiny, metoxylovej skupiny, etoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, acetylovej skupiny, propionylovej skupiny, fenylovej skupiny, benzoylovej skupiny a benzylovej skupiny, a kde každý fenylový, benzoylový alebo benzylovy substituent môže voliteľne niesť substituent vybraný z fluóru, chlóru, metylovej a metoxylovej skupiny; a X, Ar a Q² majú jeden z významov definovaných vyššie alebo v tejto časti týkajúci sa konkrétnych zlúčenín podľa vynálezu;

(h) Q^x predstavuje 2-oxoindolínylovú skupinu, 2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazolylovú skupinu, 2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazolylovú skupinu alebo 2-oxo-2,3-dihydrobenzotiazolylovú skupinu, ktorá môže voliteľne niesť až tri substltuenty vybrané z fluóru, chlóru, metylovej skupiny, etylovej skupiny, metoxylovej skupiny, etoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, acetylovej skupiny, propionylovej skupiny, fenylovej skupiny, benzoylovej skupiny a benzylovej skupiny a kde každý fenylový, benzoylový a benzylový substituent môže voliteľne niesť substituent vybraný z fluóru, chlóru, metylovej a metoxylovej skupiny; a X, Ar a Q² majú jeden z významov definovaných vyššie alebo v tejto časti týkajúci sa konkrétnych zlúčenín podľa vynálezu?

(i) Q¹ predstavuje 2-oxoindolin-5-ylovú skupinu alebo 2-oxoindolín-6-ylovú skupinu, ktorá nesie v polohe 1 substituent vybraný z metylovej skupiny, etylovej skupiny, propylovej skupiny, allylovej skupiny a 2-propynylovej skupiny; a X, Ar a Q² majú jeden z významov definovaných vyššie alebo v tejto časti týkajúci sa konkrétnych zlúčenín podľa vynálezu;

(j) Q¹ predstavuje 11-členný heterocyklický zvyšok s nakondenzovaným benzénovým kruhom obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy dusíka, a tento heterocyklický zvyšok môže voliteľne niesť jeden oxo- alebo tioxosubstituent a až tri ďalšie substituenty vybrané z akýchkoľvek substituentov na Q¹ definovaných vyššie, iných než oxo- alebo tioxosubstituent; a X, Ar a Q² majú jeden z významov definovaných vyššie alebo v tejto časti týkajúci sa konkrétnych zlúčenín podľa vynálezu;

(k) Q^x predstavuje lH-benzo[b]azepinovú skupinu alebo 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepinovú skupinu, ktorá môže voliteľne niesť jeden oxo- alebo tioxosubstituent a až tri ďalšie substituenty vybrané z fluóru, chlóru, metylovej skupiny, etylovej skupiny, alylovej skupiny, 2-propynylovej skupiny, metoxylovej skupiny, etoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, acetylovej skupiny, propionylovej skupiny, fenylovej skupiny, benzoylovej skupiny a benzylovej skupiny a kde každý fenylový, benzoylový a benzylový substituent môže voliteľne niesť substituent vybraný z fluóru, chlóru, metylovej a metoxylovej skupiny; a X, Ar a Q² majú jeden z významov definova15 ných vyššie alebo v tejto časti týkajúci sa konkrétnych zlúčenín podľa vynálezu;

(l) Q¹ predstavuje 2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepínovú skupinu, ktorá môže voliteľne niesť až tri ďalšie substituenty vybrané z fluóru, chlóru, metylovej skupiny, etylovej skupiny, metoxylovej skupiny, etoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, acetylovej skupiny, propionylovej skupiny, fenylovej skupiny, benzoylovej skupiny a benzylovej skupiny a kde každý fenylový, benzoylový a benzylový substituent môže voliteľne niesť substituent vybraný z fluóru, chlóru, metylove j a metoxylovej skupiny; a X, Ar a Q² majú jeden z významov definovaných vyššie alebo v tejto časti týkajúci sa konkrétnych zlúčenín podľa vynálezu;

(m) Q¹ predstavuje 2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepin-7-ylovú skupinu, ktorá nesie v polohe 1 substituent vybraný z metylovej skupiny, etylovej skupiny, propylovej skupiny, allylovej skupiny a 2-propynylovej skupiny; a X, Ar a Q² majú jeden z významov definovaných vyššie alebo v tejto časti týkajúci sa konkrétnych zlúčenín podľa vynálezu;

(n) X predstavuje tioskupinu, sulfinylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu; a Q¹, Ar a Q² majú jeden z významov definovaných vyššie alebo v tejto časti týkajúci sa konkrétnych zlúčenín podľa vynálezu;

(o) Ar predstavuje fenylénovú skupinu, ktorá môže voliteľne niesť jeden alebo dva substituenty vybrané z halogénov, trifluórmetylovej skupiny, alkylovéj skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, Ar predstavuje pyridindiylovú skupinu alebo pyrimidindiylovú skupinu, ktorá môže voliteľne niesť jeden substituent vybraný z halogénov, trifluórmetylovej skupiny a aminoskupiny, alebo Ar predstavuje tioféndiylovú skupinu alebo tiazoldiylovú skupinu; a Q¹, X a Q² majú jeden z významov definovaných vyššie alebo v tejto časti týkajúci sa konkrétnych zlúčenín podľa vynálezu; alebo (p) Ar predstavuje 1,3-fenylénovú skupinu alebo 5-fluór-l,3-fenylénovú skupinu? a Q¹, X a Q² majú jeden z významov definovaných vyššie alebo v tejto časti týkajúci sa konkrétnych zlúčenín podlá vynálezu;

(q) Ar predstavuje 2,4-tiofendiylovú skupinu (s X skupinou v polohe 2) alebo 2,5-tioféndiylovú skupinu; a Q^x, X a Q² majú jeden z významov definovaných vyššie alebo v tejto časti týkajúci sa konkrétnych zlúčenín podľa vynálezu;

(r) Ar predstavuje 2,4-tiazoldiylovú skupinu (s X skupinou v polohe 2) alebo 2,5-tiazoldiylovú skupinu (s X skupinou v polohe 2) ; a Q³-, X a Q² majú jeden z významov definovaných vyššie alebo v tejto časti týkajúci sa konkrétnych zlúčenín vynálezu;

(^s) Q² je vybraný zo skupiny všeobecných vzorcov IV a V;

kde

R² predstavuje metylovú, etylovú alebo propylovú skupinu? a Q¹, X a Ar majú akýkoľvek z významov definovaných vyššie alebo v tejto časti týkajúci sa konkrétnych zlúčenín podľa vynálezu; alebo (t) Q² predstavuje skupinu všeobecného vzorca IV, kde R² predstavuje metylovú, etylovú alebo propylovú skupinu? a Q¹, X a Ar majú akýkoľvek z významov definovaných vyššie alebo v tejto časti týkajúci sa konkrétnych zlúčenín podľa vynálezu.

Medzi výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria éterové deriváty všeobecného vzorca I, kde

Q¹ predstavuje 2-oxo-l,2-dihydrochinolínylovú skupinu, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolínylovú skupinu alebo 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazinylovú skupinu, ktorá môže voliteľne niesť jeden, dva alebo tri substituenty vybrané z metylovej skupiny a etylovej skupiny;

X predstavuje tioskupinu, sulfinylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu;

Ar predstavuje 1,3-fenylénovú skupinu, ktorá môže voliteľne niesť jeden alebo dva substituenty, ktorými sú atómy fluóru, alebo Ar predstavuje 3,5-pyridíndiylovú skupinu, 2-amino-4,6-pyrimidíndiylovú skupinu, 2,4- alebo 2,5-tioféndiylovú skúpinu alebo 2,4-alebo 2,5-tiazoldiylovú skupinu; a Q² je vybraný zo skupín všeobecných vzorcov IV a V, kde R² predstavuje metylovú alebo etylovú skupinu;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Medzi ďalšie výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria éterové deriváty všeobecného vzorca I, kde

Q¹ predstavuje 2-oxoindolinylovú skupinu, 2-oxo-l,2-dihydrochinolínylovú skupinu, 2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolínylovú skupinu alebo 2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepínylovú skupinu, ktorá môže voliteľne niesť jeden, dva alebo tri substituenty vybrané z fluóru, chlóru, metylovej skupiny, etylovej skupiny, alylovej skupiny a 2-propynylovej skupiny;

X predstavuje tioskupinu, sulfinylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu;

Ar predstavuje 1,3-fenylénovú skupinu, ktorá môže voliteľne niesť jeden alebo dva substituenty, ktorými sú atómy fluóru, alebo Ar predstavuje 2,4- alebo 2,5-tiofendiylovú skupinu alebo 2,4- alebo 2,5-tiazoldiylovú skupinu; a

Q² predstavuje skupinu všeobecného vzorca II, kde R¹ predstavuje vodík;

R² predstavuje metylovú alebo etylovú skupinu; a

R³ predstavuje vodík alebo metylovú skupinu;

alebo R² a R³ sú spojené tak, že tvoria etylénovú skupinu;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Medzi ďalšie výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria éterové deriváty všeobecného vzorca I, kde

Q¹ predstavuje 2-oxoindolinylovú skupinu, ktorá môže voliteľne niesť jeden, dva alebo tri substituenty vybrané z fluóru, chlóru, metylovej skupiny, etylovej skupiny, alylovej skupiny a 2-propynylovej skupiny;

X predstavuje tioskupinu, sulfinylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu;

Ar predstavuje 1,3-fenylénovú skupinu, ktorá môže voliteľne niesť jeden alebo dva substituenty, ktorými sú atómy fluóru, alebo Ar predstavuje 2,4- alebo 2,5-tioféndiylovú skupinu alebo 2,4- alebo 2,5-tiazoldiylovú skupinu; a

Q² predstavuje skupinu všeobecného vzorca II, kde

R¹ predstavuje vodík;

R² predstavuje metylovú alebo etylovú skupinu; a

R³ predstavuje vodík alebo metylovú skupinu;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Medzi ďalšie výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria éterové deriváty všeobecného vzorca I, kde

Q¹ predstavuje 2-oxo-l,2-dihydrochinolín-6-ylovú skupinu alebo 2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, ktorá nesie v polohe 1 substituent vybraný z metylovej skupiny, etylovej skupiny a propylovej skupiny;

X predstavuje tioskupinu, sulfinylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu;

Ar predstavuje 1,3-fenylénovú skupinu alebo 5-fluór-1,3-fenylénovú skupinu alebo Ar predstavuje 2,4-tioféndiylovú skupinu (s X skupinou v polohe 2) alebo 2,5-tiazoldiylovú skupinu (s X skupinou v polohe 2);

Q² predstavuje skupinu všeobecného vzorca IV, kde R² predstavuje metylovú skupinu;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Medzi ďalšie výhodné zlúčeniny podlá vynálezu patria éterové deriváty všeobecného vzorca I, kde

Q^x predstavuje 2-oxoindolín-5-ylovú skupinu, 2-oxo-l,2-dihydrochinolín-6-ylovú skupinu, 2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu alebo 2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepín-7-ylovú skupinu, ktorá voliteľne nesie v polohe 1 substituent vybraný z metylovej skupiny, etylovej skupiny, alylovej skupiny a 2-propynylovej skupiny a ktorá tiež voliteľne nesie ďalší substituent vybraný z fluóru, chlóru a metylovej skupiny;

X predstavuje tioskupinu, sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu;

Ar predstavuje 1,3-fenylénovú skupinu alebo 5-fluór-1,3-fenylénovú skupinu alebo Ar predstavuje 2,4-tioféndiylovú skupinu (s X skupinou v polohe 2), 2,5-tioféndiylovú skupinu, 2,4-tiazoldiylovú skupinu (s X skupinou v polohe 2) alebo 2,5-tiazoldiylovú skupinu (s X skupinou v polohe 2);

a Q² predstavuje skupinu všeobecného vzorca IV, kde R² predstavuje metylovú skupinu;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Medzi ďalšie výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria éterové deriváty všeobecného vzorca I, kde

Q¹ predstavuje l-metyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-6-ylovú skupinu alebo l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu;

X predstavuje tioskupinu, sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu;

Ar predstavuje 1,3-fenylénovú skupinu alebo 5-fluór-1,3-fenylénovú skupinu alebo Ar predstavuje 2,4-tioféndiylovú skupinu (s X skupinou v polohe 2), 2,5-tioféndiylovú skupinu, 2,4-tiazoldiylovú skupinu (s X skupinou v polohe 2) alebo 2,5-tiazoldiylovú skupinu (s X skupinou v polohe 2);

a Q² predstavuje skupinu všeobecného vzorca IV, kde R² predstavuje metylovú skupinu;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Medzi ďalšie výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria éterové deriváty všeobecného vzorca I, kde

Q¹ predstavuje l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu alebo l-etyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu;

X predstavuje tioskupinu, sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu;

Ar predstavuje 2,4-tiazoldiylovú (s X skupinou v polohe 2) alebo 2,5-tiazoldiylovú skupinu (s X skupinou v polohe 2); a a Q² predstavuje skupinu všeobecného vzorca IV, kde R² predstavuje metylovú skupinu;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Medzi ďalšie výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria éterové deriváty všeobecného vzorca I, kde

Q¹ predstavuje l-metyl-2-oxoindolín-5-ylovú skupinu, 1-metyl—2—oxo—1,2-dihydrochinolín-6-ylovú skupinu, l-alyl-2-oxo-l,2,

3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, l-etyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, 1-(2-propynyl)-2-oxo-l,2,

3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, 8-chlór-l-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, 7-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, 8-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu,

1,8-dimetyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu alebo l-metyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepín-7-ylovú skupinu;

X predstavuje tioskupinu, sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu;

Ar predstavuje 2,4-tiofendiylovú skupinu (s X skupinou v polohe 2), 2,5-tioféndiylovú skupinu (s X skupinou v polohe 2); a

Q² predstavuje skupinu všeobecného vzorca IV kde R² predstavuje metylovú skupinu;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Medzi ďalšie výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria éterové deriváty všeobecného vzorca I, kde

Q¹ predstavuje l-metyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-6-ylovú skupinu alebo l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu;

X predstavuje tioskupinu, sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu;

Ar predstavuje 1,3-fenylénovú skupinu alebo 5-fluór-1,3-fenylénovú skupinu; a

Q² predstavuje skupinu všeobecného vzorca IV kde R² predstavuje metylovú skupinu;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Medzi ďalšie výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria éterové deriváty všeobecného vzorca I, kde

Q¹ predstavuje l-metyl-2-oxoindolín-5-ylovú skupinu, 1-metyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-6-ylovú skupinu, l-alyl-2-oxo-l,2,

3.4- tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, l-etyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, l-(2-propynyl)-2-oxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, 8-chlór-l-metyl-2-oxo-l,

2.3.4- tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, 7-fluór-l-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, 8-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, 1,8-dimetyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, 1-metyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepín-7-ylovú skupinu;

X predstavuje tioskupinu, sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu;

Ar predstavuje 1,3-fenylénovú skupinu alebo 5-fluór-1,3-feny lénovú skupinu;

a Q² predstavuje skupinu všeobecného vzorca IV, kde R² predstavuje metylovú skupinu;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Medzi špecifické obzvlášť výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patrí nasledujúca zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ:

(2S, 4R)-4-[ 5-f luór-3-(l-metyl-2-oxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)fenyl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyrán alebo (2S,4R)-4- [ 5-f luór-3- (l-metyl-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylsulf onyl) fenyl ] -4-hydroxy-2-metyltetrapyrán.

Medzi ďalšie špecifické obzvlášť výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patrí nasledujúca zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ:

(2S, 4R) -4-hydroxy-2-metyl-4- [ 2- (l-metyl-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio) tiazol-5-yl]tetrahydropyrán, (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4- [ 2-( l-metyl-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylsulf onyl) tiazol-5-yl ] tetrahydropyrán, (2S, 4R) -4- [ 2- (7-fluór-l-metyl-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tiazol-5-yl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyrán alebo (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[ 2-( l-metyl-2-oxoindolín-5-yltio)tiazol-5-yl ]tetrahydropyrán.

Medzi ďalšie špecifické obzvlášť výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patrí nasledujúca zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ:

(2S, 4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinolí η-6-y ltio) tien-4-yl ] tetrahydropyrán, (2S, 4R) -4-hydroxy-2-metyl-4-[ 2-( l-metyl-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinolln-6-ylsulfonyl)tien-4-yl] tetrahydropyrán, (2S, 4R) -4-hydroxy-2-metyl-4-[ 2-( l-metyl-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tien-5-yl ] tetrahydropyrán, ( 2S, 4R) -4 -hydroxy-2-metyl-4- [ 2- (1 -metyl -2 -oxo-1,2-dihydrochinolin-6-yltio) tien-4-yl ] tetrahydropyrán, (2S, 4R) -4-hydroxy-2-metyl-4-[ 2-( 1,8-dimetyl-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio) tien-4-yl ] tetrahydropyrán,

4-[ 2-(8-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tien-4-yl ] -4-hydroxy-2-metyltetrahydropyrán, 4-[2-(7-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tien-4-yl ]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyrán alebo (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-oxoindolin-5-yl-tio)tien-4-yl]tetrahydropyrán.

Medzi ďalšie špecifické obzvlášť výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľná soľ:

(2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)fenyl]tetrahydropyrán, (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylsulfonyl)fenyl]tetrahydropyrán, (2S,4R)-4-hydroxy-[3-(l-etyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)fenyl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyrán, (2S,4R)-4-[3-(7-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)fenyl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyrán, (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-yltio)fenyl]tetrahydropyrán, (2S,4R)-4-[3-(8-chlór-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yltio)fenyl]tetrahydropyrán alebo (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-oxoindolin-5-yltio)fenyl]tetrahydropyrán.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa zistilo, že určitým zlúčeninám podľa vynálezu do značnej miery chýba vlastnosť autoindukcie. Stanovilo sa to napríklad pre zlúčeniny opísané v príkladoch 3,9 a 28. Tieto zlúčeniny sú významné najmä v liečbe rôznych na leukotriéne závislých ochoreniach ako sú zápalové a/alebo alergické ochorenia u teplokrvných živočíchov, keďže im chýbajú nevýhody, ktoré môžu vzniknúť ako výsledok autoindukcie. Takto je napríklad stanovenie farmakologických a toxikologických údajov komplexnejšie, ak testovaná zlúčenina ukázala, že má významný stupeň autoindukcie. Okrem toho môže byt autoindukcia predzvesťou všeobecnej indukcie enzýmov, ktoré by mohli mať nevýhodné účinky ako je škodlivý vzrast rýchlosti metabolizmu akýchkoľvek spoločne podaných liekov.

Podľa iného aspektu vynálezu sa zistilo, že určité zlúčeniny podľa vynálezu sú v kryštalickej forme. Kryštalické zlúčeniny podľa vynálezu sú tie, pre ktoré sa v príkladoch, ktoré nasledujú ďalej, udáva teplota topenia, napríklad zlúčeniny z príkladov 27 a 28. Takéto zlúčeniny sú cenné, keď sa ich príprava požaduje v širšom meradle. Purifikácia, analýza a manipulácia materiálu je uľahčená, ak sa tvorí v kryštalickom stave. Je napríklad známe, že odstránenie zvyškov rozpúšťadiel z nekryštalických, olejovitých materiálov je problematické. Okrem toho príprava farmaceutického prostriedku obsahujúceho kryštalický materiál je bežný postup. Prostriedok môže byť napríklad vo forme vhodnej pre perorálne použitie ako je tableta alebo kapsula? alebo napríklad vo forme vhodnej pre inhaláciu, napríklad ako jemne rozdrvený prášok alebo v mikrokryštalickej forme. Také možnosti voľby pre formuláciu materiálu sú vopred vylúčené, pokiaľ by bol vo forme olejovej látky.

Zlúčenina podľa vynálezu obsahujúca éterový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, sa môže pripraviť akýmkoľvek známym postupom, ktorý je použiteľný pre prípravu štrukturálne príbuzných zlúčenín. Také postupy tvoria ďalšiu realizáciu vynálezu a ilustrujú ich nasledujúce znázorňujúce príklady, v ktorých, ak nie je stanovené inak, Q¹, X, Ar a Q² majú akékoľvek vyššie definované významy, s tým, že pokiaľ je vo zvyškoch Q^x, Ar alebo Q² prítomná aminoskupina, alkylaminoskupina alebo hydroxylová skupina, potom akákoľvek taká skupina sa môže voliteľne chrániť bežnými chrániacimi skupinami, ktoré sa môžu odstrániť, pokiaľ sa žiada, bežnými spôsobmi.

(a) Výhodne sa v prítomnosti vhodnej zásady zlúčenina všeobecného vzorca Q^x-X-H kondenzuje so zlúčeninou všeobecného vzorca Z-Ar-Q², kde Z predstavuje vymeniteľnú skupinu.

Vhodná vymeniteľná skupina Z je napríklad, halogén alebo sulfonyloxyskupina, napríklad fluór, chlór, bróm, jód, metánsulfonyloxyskupina alebo toluen-4-sulfonyloxyskupina.

Vhodná zásada pre kondenzačnú reakciu je napríklad uhličitan, alkoxid obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxid alebo hydrid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, etoxid sodný, butoxid draselný, hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný alebo hydrid draselný alebo organokovová zásada ako je alkyllítium obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad n-butyllítium. Kondenzačná reakcia sa bežne uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, napríklad N,N-dimetylformamide, Ν,Ν-dimetylacetamide, N-metylpyrolidín-2-óne, dimetylsulfoxide, acetóne, 1,2-dimetoxyetáne alebo tetrahydrofuráne a pri teplote v rozmedzí napríklad 10 až 150 °C, bežne pri alebo blízko 100°C.

Bežne sa reakcia môže uskutočniť v prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad kovového katalyzátora, napríklad na báze paladia alebo jednomocnéj medi ako je tetrakis(trifenylfosfin)paládium, chlorid meďný alebo bromid meďný.

Vhodná chrániaca skupina pre aminoskupinu alebo alkylaminoskupinu je napríklad acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka (obzvlášť acetylová skupina), alkoxykarbonylová Skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, (zvlášť metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina alebo terc.butoxykarbonylová skupina) arylmetoxykarbonylová skupina (zvlášť benzyloxykarbonylová skupina) alebo aroylová skupina (zvlášť benzoylová skupina). Podmienky odstránenia vyššie spomenutých chrániacich skupín sa nutne menia s výberom chrániacej skupiny. Takto, napríklad, acylová skupina tak ako alkanoylová skupina alebo alkoxykarbonylová skupina alebo aroylová skupina sa môžu odstrániť napríklad hydrolýzou s vhodnou zásadou ako je hydroxid alkalického kovu napríklad hydroxid lítny alebo sodný. Alternatívne acylová skupina tak ako terc.butoxykarbonylová skupina sa môže odstrániť napríklad pôsobením vhodnej kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, sírová alebo fosforečná alebo kyselina trifluóroctová a arylmetoxykarbonylová skupina ako je benzyloxykarbonylová skupina sa môže odstrániť napríklad hydrogenáciou s použitím katalyzátora ako je paládium na uhlí.

Vhodná chrániaca skupina pre hydroxyskupinu je napríklad acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina obsahujúca až 4 atómy uhlíka (zvlášť acetylová skupina), aroylová skupina (zvlášť benzoylová skupina), arylmetylová skupina (zvlášť benzylová skupina), trialkylsilylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (zvlášť trimetylsilylová alebo terc.butyldimetylsilylová skupina) alebo aryldialkylsilylová skupina obsahujúca v každej alkylovéj časti 1 až 4 atómy uhlíka (zvlášť dimetylfenylsilylová skupina). Podmienky odstránenia pre vyššie zmienené chrániace skupiny sa budú nutne meniť s výberom chrániacej skupiny. Takto, napríklad, acylová skupina tak ako alkanoylová alebo aroylová skupina sa môžu odstrániť napríklad hydrolýzou s vhodnou zásadou ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo sodný. Alternatívne arylmetylová skupina rovnako tak benzylová skupina sa môžu odstrániť napríklad hydrogenáciou s použitím katalyzátora ako je paladium na uhlí. Alternatívne trialkylsilylová skupina alebo aryldialkylsilylová skupina rovnako tak terc.butyldimetylsilylová skupina alebo dimetylfenylsilylová skupina sa môžu odstrániť napríklad pôsobením vhodnej kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná alebo trifluóroctová alebo alkalickým kovom alebo fluoridom amónnym rovnako tak fluoridom sodným alebo výhodne fluoridom tetrabutylamónnym.

Východiskové materiály všeobecného vzorca Q^x-X-H a všeobecného vzorca Z-Ar-Q² sa môžu získať štandardnými postupmi organickej chémie. Príprava takých východiskových materiálov sa opisuje v príkladoch, ktoré vynález v žiadnom smere neobmedzujú. Alternatívne sa nutné východiskové materiály môžu získať analogickými postupmi k týmto ilustrovaným postupom, ktoré sú bežnou skúsenosťou odborníka v organickej chémii. Objavy v európskych patentových prihláškach č. 0385662, 0420511, 0462812 a 0462813 sa konkrétne týkajú prípravy vhodných východiskových materiálov.

(b) Výhodne sa v prítomnosti vhodnej zásady, ako je definované vyššie, zlúčeniny všeobecného vzorca Q^x-Z, kde Z predstavuje vymeniteľnú skupinu, ako je definované vyššie, kondenzuje so zlúčeninou všeobecného vzorca H-X-Ar-Q².

Kondenzačná reakcia je výhodne uskutočnená vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako je definované vyššie a pri teplote v rozmedzí, napríklad, 10 až 150 °C, výhodne pri alebo blízko 100 ^eC. Reakcia sa môže výhodne uskutočniť v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako sa definovalo vyššie.

Východiskové materiály všeobecného vzorca Q^x-Z a všeobecného vzorca H-X-Ar-Q² sa môžu získať štandardnými postupmi organickej chémie. Príprava takých východiskových materiálov je opísaná v príkladoch, ktoré vynález v žiadnom smere neobmedzujú. Alternatívne sa nutné východiskové materiály môžu získať analogickými postupmi k týmto ilustrovaným, ktoré sú bežnou skúsenosťou odborníka v organickej chémii. Objavy v európskych patentových prihláškach č. 0385662, 0420511, 0462812 a 0462813 sa konkrétne týkajú prípravy vhodných východiskových materiálov.

(c) Zlúčeniny všeobecného vzorca Q^-X-Z, kde Z predstavuje vymeniteľnú skupinu, ako je definované vyššie alebo keď X predstavuje tioskupinu, Z môže byť skupina všeobecného vzorca Q^x-X-, sa kondenzujú s organokovovým činidlom všeobecného vzorca M-Ar-Q², kde M predstavuje alkalický kov alebo kov alkalických zemín ako je lítium alebo vápnik alebo M reprezentuje magnéziumhalogénovú časť bežného Grignardovho činidla.

Kondenzačná reakcia sa výhodne uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako sa definovalo vyššie a pri teplote v rozmedzí, napríklad, -80 až +50 ^eC, výhodne v rozmedzí -80 °C až po teplotu prostredia.

Východiskové materiály všeobecného vzorca Q¹-X-Z a všeobecného vzorca M-Ar-Q² sa môžu získať štandardnými postupmi organickej chémie. Príprava takých východiskových materiálov je opísaná v príkladoch, ktoré vynález v žiadnom smere neobmedzujú. Alternatívne sa nutné východiskové materiály môžu získať analogickými postupmi k týmto ilustrovaným, ktoré sú bežnou skúsenosťou odborníka v organickej chémii. Objavy v európskych patentových prihláškach opísaných vyššie sa konkrétne týkajú prípravy vhodných východiskových materiálov.

(d) Pre výrobu týchto zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X predstavuje sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu, sa oxidujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X predstavuje tioskupinu.

Vhodným oxidačným činidlom je, napríklad, akékoľvek činidlo známe v odbore pre oxidáciu tioskupiny na sulfinylovú a/alebo sulfonylovú skupinu, napríklad peroxid vodíka, peroxykyselina (ako je kyselina 3-chlórperoxybenzoová alebo kyselina peroxyoctová), peroxysulfát alkalického kovu (ako je peroxymonosulfát draselný), oxid chromitý alebo plynný kyslík v prítomnosti platiny. Oxidácia sa všeobecne uskutočňuje v tak miernych podmienkach ako je možné a s požadovaným stoichiometrickým množstvom oxidačného činidla, za účelom zníženia rizika preoxidovania a poškodenia ostatných funkčných skupín. Všeobecne sa reakcia uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle alebo riedidle ako je metylénchlorid, chloroform, acetón, tetrahydrofurán alebo terc.butylmetyléter a pri teplote, napríklad, pri alebo blízko izbovej teploty, t.z. v rozmedzí 15 až 35 °C. Keď žiadaná zlúčenina nesie sulfinylovú skupinu môže sa tiež použiť miernejšie oxidačné činidlo, napríklad jodistan sodný alebo draselný, výhodne v polárnom rozpúšťadle ako je kyselina octová alebo etanol. Treba zobrať do úvahy, že ak požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca I obsahuje sulfinylovú skupinu, môže sa získať oxidáciou zodpovedajúcej sulfinylovej zlúčeniny rovnako tak zodpovedajúcej tiozlúčeniny.

(e) Pre výrobu týchto zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R¹ skupina v Q² predstavuje alkanoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka alebo benzoylovú skupinu, sa acylujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R^x skupina v Q² predstavuje vodík.

Vhodným acylačným činidlom je napríklad akékoľvek činidlo známe v odbore pre acyláciu alkoholu na ester, napríklad acylhalogenid, napríklad alkanoylchlorid obsahujúci 2 až 5 atómov uhlíka alebo bromid alebo benzoylchlorid alebo bromid, v prítomnosti zásady, ako je definované vyššie, anhydrid kyseliny alkanovej, napríklad anhydrid kyseliny alkanovej obsahujúcej 2 až 5 atómov uhlíka alebo mixovaný anhydrid kyseliny alkanovej, napríklad mixovaný anhydrid vzniknutý reakciou kyseliny alkánovej a alkoxykarbonylhalogenidom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad alkoxykarbonylchlorid obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, v prítomnosti vhodnej zásady. Všeobecne sa reakcia uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle alebo riedidle ako je metylénchlorid, acetón, tetrahydrof urán, terc.butylmety1éter alebo ľadová kyselina octová a pri teplote, napríklad, pri alebo blízko izbovej teploty, t.z. v rozmedzí 15 až 35 °C. Vhodnou zásadou, pokiaľ sa žiada, je napríklad, pyridín, 4-dimetylaminopyridin, trietylamín, etyldiizopropylamín, N-metylmorfolín, uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan draselný alebo karboxylát alkalického kovu, napríklad acetát sodný.

(f) Pre výrobu týchto zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Q¹ nesie alkylovú skupinu alebo substituovanú alkylovú skupinu na voľnom atóme dusíka, sa alkylujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Q¹ nesie atóm vodíka na takom voľnom atóme dusíka.

Vhodným alkylačným činidlom je napríklad akékoľvek činidlo známe v odbore pre alkyláciu voľného atómu dusíka, napríklad alkyl alebo substituovaný alkylhalogenid, napríklad alkylchlorid obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, bromid alebo jodid alebo substituovaný alkylchlorid obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, bromid alebo jodid, v prítomnosti vhodnej zásady, ako je uvedené vyššie. Alkylačná reakcia sa výhodne realizuje vo t

vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, napríklad N,N-dimetylformamidu, N,N-dimetylacetamidu, dimetylsulfoxidu, acetónu, 1,2-dimetoxyetánu alebo tetrahydrofuránu a pri teplote v rozmedzí, napríklad 10 až 150 °C, výhodne pri alebo blízko izbovej teploty.

Pre výrobu týchto zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Q¹ nesie jeden alebo dva tioxosubstítuenty, reagujú zlúčeniny všeobecného vzorca i, kde Q¹ nesie jeden alebo dva oxosubstituenty s tiačným činidlom tak, že každý oxosubstituent sa premení na tioxosubstituent.

Vhodným tiačným činidlom je napríklad akékoľvek činidlo známe v odbore pre premenu oxoskupiny na tioxoskupinu ako je napríklad 2,4-bis-(4-metoxyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetan2,4-disulfid (Lawesonove činidlo) alebo sulfid fosforečný. Tiačná reakcia sa všeobecne uskutočňuje s požadovaným stoichiometrickým množstvom tiačného činidla, za účelom zníženia rizika poškodenia ostatných funkčných skupín. Všeobecne sa reakcia uskutoční vo vhodnom rozpúšťadle alebo riedidle ako je toluén, xylén alebo tetrahydrofurán a pri teplote, napríklad, pri alebo blízko teploty varu rozpúšťadla alebo riedidla pod spätným chladičom, t.z. v rozmedzí 65 až 150 °C.

Keď sa požaduje farmaceutický prijateľná soľ novej zlúčeniny všeobecného vzorca I, môže sa získať, napríklad, reakciou tejto zlúčeniny s vhodnou kyselinou alebo zásadou s poúžitím bežného postupu. Keď sa požaduje opticky aktívna forma zlúčeniny všeobecného vzorca I, môže sa získať realizáciou jedného zo skôr uvedených postupov s použitím opticky aktívneho východiskového materiálu alebo rozštiepením racemickej formy tejto zlúčeniny použitím bežného postupu.

Ako sa už uviedlo skôr, zlúčeniny všeobecného vzorca I sú inhibítormi enzýmu 5-LO. Účinky tejto inhibície sa môžu demonštrovať s použitím jedného alebo viacerých štandardných postupov opísaných nižšie:

a) Testový systém in vitro zahŕňajúci inkubáciu testovanej zlúčeniny s heparinizovanou ľudskou krvou, pred pridaním kalcium-ionoforu A23187 a potom nepriame meranie inhibičných účinkov na 5-LO pomocou rozboru množstva LTB^4, s použitím rádioimunologických skúšok opísaných Careyom a Forderom (F.Carey a R.A.Forder, Prostaglandins, Leukotrienes Med., 1986, 22, 57; Prostaglandins, 1984, 28, 666; Brit. J. Pharmacol. 1985, 84, 34P) , a tento systém zahŕňa použitie konjugátu proteín-LTB*¹ vytvoreného s použitím postupu, ktorý opísali Young a kol. (Prostaglandins, 1983, 26(4), 605-613). Účinky testovanej zlúčeniny na enzým cyklooxygenázu (ktorý je zahrnutý v alternatívnej metabolickej ceste pre kyselinu arachidonovú a spôsobuje vznik prostaglandínov, tromboxanov a príbuzných metabolitov) sa môžu merať súčasne s použitím špecifického rádioimuno32 logického testu pre tromboxan B² (TxB²) opísaného Careyom a Forderom (viď vyššie). Tento test zahŕňa indikáciu účinkov testovanej zlúčeniny proti 5-LO a tiež cyklooxygenázy v prítomnosti krvných buniek a proteínov. To umožňuje, aby sa stanovila selektivita inhibičného účinku na 5-LO alebo cyklooxygenázu.

b) Testový systém ex vivo, ktorý je variantom testového systému a) uvedeného vyššie, zahŕňa podanie testovanej zlúčeniny skupine krýs (obvykle perorálne ako suspenzia vyrobená tak, že sa roztok testovanej zlúčeniny v dimetylsulfoxide pridá do karboxymetylcelulózy), odber krvi, heparinizáciu, pridanie A23187 a rádioimunologickú skúšku LTB⁴ a TxB². Tento test zahŕňa indikáciu biologickej dostupnosti testovanej zlúčeniny ako inhibítoru 5-LO alebo cyklooxygenázy.

c) Systém in vivo, ktorý zahŕňa meranie účinkov testovanej zlúčeniny podanej perorálne skupine krysích samcov proti uvoľneniu LTB⁴ spôsobené zymosanom vo vzduchovom vačku vyrobenom v subkutánnom tkanive chrbta krýs. Krysy sa anestetizujú a vzduchové vačky sa vytvoria injekciou sterilného vzduchu (20 ml). Ďalšia injekcia vzduchu (10 ml) sa podá podobne po troch dňoch. 6 dní po počiatočnej injekcii vzduchu sa podá testovaná zlúčenina (obvykle perorálne ako suspenzia vyrobená tak, že sa roztok testovanej zlúčeniny v dimetylsulfoxide pridá k hydroxypropylmetylcelulóze), nasledovaná injekciou zymosanu do vnútra vačku (1 ml 1% suspenzie vo fyziologickom roztoku). Po troch hodinách sa krysy usmrtia, vzduchové vačky sa premyjú fyziologickým roztokom a špecifický rádioimunologický test opísaný vyššie sa použije ku skúške LTB⁴ v premývacej kvapaline. Tento test zahŕňa indikáciu inhibičných účinkov proti 5-LO v zápalovom prostredí.

Hoci sa farmakologické vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca I mení so štrukturálnymi zmenami, ako sa očakáva, všeobecné zlúčeniny všeobecného vzorca I majú inhibičné účinky na 5-LO pri nasledujúcich koncentráciách alebo dávkach v najmenej jednom z vyššie uvedených testov a)-c):

Test a)

Test b)

Test c)

IC (LTB⁴) v rozmedzí, IC (TxB²) v rozmedzí, perorálne ED_so (LTB⁴)

0,1-100 mg/kg; perorálne ED_so (LTB⁴)

0,1-100 mg/kg.

napr. 0,01-40 mikroM napr. 40-200 mikroM; v rozmedzí, napríklad v rozmedzí, napríklad

Pri niekoľkonásobnom podávaní minimálnej inhibičnéj dávky alebo koncentrácie zlúčenín všeobecného vzorca I nie sú prítomné žiadne známky zjavnej toxicity alebo iných vedlajších účinkov v testoch b) a/alebo c).

Takto napríklad zlúčenina (2S,4R)-4-[5-fluór-3-(1-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylsulfonyl)fenyl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyrán má IC_so 0,03 mikroM proti LTB⁴ v teste a) a EDso približne 0,15 mg/kg proti LTB^A v teste c); zlúčenina (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyrán má ICso 0,03 mikroM proti LTB⁴ v teste a) a EDso približne 0,02 mg/kg proti LTB⁴ v teste c); zlúčenina (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4- [ 2- (l-metyl-2-oxoindolín-5-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyrán má ICsq 0,02 mikroM proti LTB⁴· v teste a) a EDso približne 0,05 mg/kg proti LTB“ v teste c); a zlúčenina (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tiazol-5-yl]tetrahydropyrán má ICso 0,05 mikroM proti LTB^4, v teste a) a EDso približne 0,2 mg/kg proti LTB⁴ v teste c).

Tieto zlúčeniny sú príklady zlúčenín podľa vynálezu, ktoré majú selektívne inhibičné vlastnosti na 5-LO ale nie na cyklooxygenázu, a od týchto selektívnych vlastností sa očakáva, že prepožičiavajú zlepšené terapeutické vlastnosti, napríklad redukciu alebo zbavenie sa gastrointestinálnych vedľajších účinkov často spojených s inhibítormi cyklooxygenázy ako je napríklad indometacín.

Podľa ďalšej realizácie vynález zahŕňa farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje éterový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, spoločne s farma34 ceuticky prijateľným riedidlom alebo nosičom.

Prostriedok môže byť vo forme vhodnej pre perorálne použitie, napríklad tableta, kapsula, vodný alebo olejový roztok, suspenzia alebo emulzia; pre miestne použitie, napríklad pasta, masť, gél alebo vodný alebo olejový roztok alebo suspenzia; pre nasálne použitie, napríklad pre šnupanie, nosný sprej alebo nosné kvapky; pre vaginálne alebo rektálne použitie, napríklad čípok; pre podanie inhaláciou, napríklad ako jemne rozdrvený prášok ako je suchý prášok, mikrokryštalická forma alebo tekutý aerosol; pre sublingválne alebo bukálne použitie, napríklad tableta alebo kapsula; alebo pre parenterálne použitie (včítane intravenózneho, subkutánneho, intramuskulárneho, intravaskulárneho podania alebo infúzie), napríklad sterilný vodný alebo olejový roztok alebo suspenzia. Všeobecne vyššie uvedené prostriedky sa môžu pripraviť bežným spôsobom pomocou bežných vehikúl.

Množstvo účinnej zložky (t.z. éterového derivátu všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli), ktoré sa kombinuje s jedným alebo viacerými vehikulami, aby vznikla jednotková dávkovacia forma, sa bude nutne meniť v závislosti na ošetrovanom pacientovi a konkrétnej ceste podania. Napríklad prostriedky určené pre perorálne podanie ľuďom budú všeobecne obsahovať, napríklad od 0,5 mg do 2 g účinného činidla zmiešaného s príslušným a vhodným množstvom vehikula, ktoré sa môže meniť od asi 5 do asi 98 hmotnostných percent celého prostriedku. Jednotkové dávkovacie formy budú všeobecne obsahovať asi 1 mg až asi 500 mg účinnej zložky.

Podľa ďalšej realizácie vynález zahŕňa éterový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ pre použitie v spôsobe terapeutickej liečby tela človeka alebo zvieraťa.

Vynález tiež zahŕňa spôsob liečby ochorení alebo stavov sprostredkovaných celkom alebo sčasti jedným alebo viacerými leukotrienmi, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva účinnej zložky, ako sa už definovalo vyššie, teplokrvnému živočíchovi vyžadujúcemu takú liečbu. Vynález tiež zahŕňa použitie takej účinnej zložky vo výrobe nového lieku pre použitie v prípade ochorenia alebo stavov sprostredkovaných leukotrienom.

Veľkosť dávky pre terapeutické alebo profylaktické účely zlúčeniny všeobecného vzorca I sa bude prirodzene menit podľa povahy a závažnosti stavu, veku a pohlavia živočícha alebo pacienta a ceste podania, podľa dobre známych princípov medicíny. Ako sa už spomenulo vyššie, zlúčeniny všeobecného vzorca I sú užitočné v liečbe takých ochorení ako sú alergické a zápalové ochorenia a poruchy metabolizmu kostí, ktoré sú spôsobené celkom alebo sčasti účinkami metabolitov kyseliny arachidonovej vznikajúcej lineárnou cestou (katalyzované 5-LO) a zvlášť leukotrienov, ktorých produkciu sprostredkúva 5-LÓ. Ako sa spomenulo už skôr, také stavy zahŕňajú, napríklad astmatické stavy, alergické reakcie, alergickú nádchu, alergický šok, psoriázu, atopickú dermatitídu, kardiovaskulárne alebo cerebrovaskulárne poruchy, artritídu a zápalové ochorenia kĺbov, zápalové ochorenia čriev, konjunktivitídu, šokové stavy alebo traumy a rôzne poruchy kostného metabolizmu.

Pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca I pre terapeutické alebo profylaktické účely sa bude všeobecne postupovať tak, že sa podá denná dávka v rozmedzí, napríklad 0,5 mg až 75 mg na kg telesnej hmotnosti, pokiaľ je to žiadúce v rozdelených dávkach. Všeobecne pre parenterálnu cestu sa podávajú nižšie dávky. Takto, napríklad pre intravenózne podanie sa všeobecne použije dávka v rozmedzí, napríklad 0,5 mg až 30 mg na kg telesnej hmotnosti. Podobne pre podanie inhalačnou cestou sa použije dávka v rozmedzí, napríklad 0,5 mg až 25 mg na kg telesnej hmotnosti.

Hoci sú zlúčeniny všeobecného vzorca I prvotne cenné ako terapeutické činidlá pre použitie u teplokrvných živočíchov (včítane človeka), môžu byť užitočné všade tam, kde sa požaduje inhibícia enzýmu 5-LO. Takto sú užitočné ako farmakologické štandardy pre použitie vo vývoji nových biologických testov a vo výskume nových farmakologických činidiel.

Vďaka svojej schopnosti účinkov na tvorbu leukotrienu, zlúčeniny všeobecného vzorca I majú určité cytoprotektívne účinky, napríklad sú užitočné v redukcii alebo supresii určitých nepriaznivých gastrointestinálnych účinkov nesteroídnych protizápalových činidiel inhibujúcich cyklooxygenázu (NSAIA), ako je indometacin, kyselina acetylsalicylová, ibuprofen, sulindac, tolmetin a piroxicam. Okrem toho spoločné podanie inhibítora 5-LO všeobecného vzorca I s NSAIA môže vyústiť v redukciu množstva neskôr uvedeného činidla potrebného ku vzniku terapeutického efektu, čím sa zníži pravdepodobnosť nepriaznivých vedľajších účinkov. Podľa ďalšej realizácie vynález zahŕňa farmaceutický prostriedok, ktorý sa skladá z éterového derivátu všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ako sa už definovalo vyššie, v spojení alebo v zmesi s nesteroídnym protizápalovým činidlom inhibujúcim cyklooxygenázu (ako sú činidlá spomenuté vyššie), a farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

Cykloprotektívne účinky zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu demonštrovať, napríklad v štandardnom laboratórnom modele, ktorý stanovuje ochranu proti indometacínom indukovanej alebo etanolom indukovanej ulcerácii v gastrointestinálnom trakte krýs.

Prostriedky podľa vynálezu môžu okrem toho obsahovať jeden alebo viacero terapeutických alebo profylaktických činidiel známych ako cenné pre tieto liečené ochorenia. Takto, napríklad známy inhibítor agregácie doštičiek, hypolipidemické činidlo, antihypertenzívne činidlo, beta-adrenergný blokátor alebo vazodilatátor môžu byť užitočne prítomné vo farmaceutickom prostriedku podľa vynálezu pre použitie v liečbe srdcových alebo vaskulárnych ochorení alebo stavov. Podobne, napríklad antihistamín, steroid (ako je beclometazon-dipropionát), nátrium-cromoglykát, inhibítor fosfodiešterázy alebo beta-adrenergný stimulant môžu byť užitočne prítomné vo farmaceutickom prostriedku podľa vynálezu pre použitie v liečbe pľúcnych ochorení alebo stavov.

Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré ho v žiadnom smere neobmedzujú a v ktorých, ak nie je stanovené inak, platí:

i) odparenie sa uskutočňuje na rotačnej odparke vo vákuu a spracovanie sa uskutočňuje po odstránení zvyšných pevných látok filtráciou;

(ii) operácia sa uskutočňuje pri izbovej teplote, tzn. v rozmedzí 18-25 °C a v atmosfére inertného plynu ako je argón;

(iii) stĺpcová chromatografia (pomocou veľmi rýchleho postupu) a stredotlaková kvapalinová chromatografia (MPLC) sa uskutočňujú na silikagéle Merck Kieselgel silica (Art. 9385) alebo silikagéle s obrátenými fázami Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) získanom od firmy E.Merck, Darmstadt, Nemecko;

(iv) výťažky sa udávajú iba pre ilustráciu a nie sú nutne maximálne dosiahnuteľné;

(v) konečné produkty všeobecného vzorca I majú uspokojivé mikroanalýzy a ich štruktúry sa potvrdzujú nukleárnou magnetickou rezonanciou (NMR) a hmotovou spektrometriou; ak nie je stanovené inak, roztoky konečných produktov všeobecného vzorca I v deuterochloroforme sa používajú pre stanovenie údajov o NMR spektre, hodnoty chemických posunov sa merajú na stupnici delta; použili sa nasledujúce skratky: s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - quartet, m - multiplet;

(vi) medziprodukty všeobecne nie sú plne charakterizované a čistota sa stanoví chromatografiou na tenkej vrstve, analýzou pomocou infračerveného žiarenia (IR) alebo pomocou spektra NMR;

(vii) teploty topenia nie sú korigované a určili sa použitím automatického prístroja pre stanovenie teploty topenia Mettler SP62 alebo v olejovom kúpeli; teploty topenia pre konečné produkty všeobecného vzorca I sa stanovia po kryštalizácii z bežného organického rozpúšťadla ako je etanol, metanol, acetón, éter alebo hexán, samotného alebo v zmesi.

Príklady realizácie vynálezu

Príklad 1

Zmes 6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ónu (0,19 g), (2S,4R)-4-(3,5-difluórfenyl)-4-hydroxy-2-mety1tetrahydropyránu (0,23 g), monohydrátu hydroxidu lítneho (0,05 g) a N-metylpyrolidín-2-ónu (1 ml) sa mieša a zohrieva na 130 °C po dobu 6 hodín. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a rožtrasie sa medzi dietyléter a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu so zvyšujúcou sa polaritou ako elučného činidla. Takto sa získa 0,065 g (16 %) (2S,4R)-4-[5-fluór-3-(l-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)fenyl]-4-hydroxy-2-mety ltetrahydropyr ánu , s teplotou topenia 181-183 °C (prekryštalované z metanolu).

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,5-1,75 (m,3H), 2,05 (m,lH), 2,65 (m,2H), 2,9 (m,2H), 3,38 (s,3H), 3,85-4,0 (m,3H), 6,7 (m,lH), 7,0 (m,2H), 7,2 (m,lH), 7,28 (m,lH), 7,36 (m,lH).

Použitý 6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-on ako východiskový materiál sa získa takto:

Zmes 5 kvapiek koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 50 ml vody sa pridá do miešanej zmesi di-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl)disulfidu (európska patentová prihláška č. 0462812, príklad 7; 38,4 g), trifenylfosfínu (29 g) a 1,4-dioxánu (300 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 30 minút. Zmes sa skoncentruje odparením, aby sa znížil objem približne na polovicu. Zvyšok sa roztrasie medzi etylacetát a 0,5N vodný roztok hydroxidu sodného. Vodná fáza sa premyje dietyléterom a okyslí sa na pH 2 pridaním zriedenej vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Kyslá zmes sa extrahuje etyl39 acetátom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyškový olej sa rozpustí v dietyléteri a pridá sa hexán. Takto sa získa 35,5 g (92 %) 6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ónu vo forme pevnej látky, ktorý sa použije bez ďalšej purifikácie.

Použitý (2S,4R)-4-(3,5-difluórfenyl)-4-hydroxy-2-mety1tetrahydropyrán ako východiskový materiál sa získa takto;

Pomocou analogického postupu opísaného v prvom odstavci časti príkladu 9 európskej patentovej prihlášky č. 0462813, ktorá sa týka prípravy východiskových materiálov, Grignardove činidlo získané z 3,5-difluórbrómbenzénu, reaguje s (2S)-2-metyltetrahydropyran-4-ónom (európska patentová prihláška č. 0385662, príklad 20) a vzniká (2S,4R)-4-(3,5-difluórfenyl)-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyrán s 25% výťažkom vo forme oleja.

Príklad 2

Zmes (2S,4R)-4-[5-fluór-3-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yltio)fenyl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyránu (0,095 g), peroxymonosulfátu draselného (0,22 g), etanolu (2 ml) a vody (2 ml) sa mieša pri izbovej teplote po dobu 18 hodín. Zmes sa roztrasie medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi metylénchloridu a etylacetátu so zvyšujúcou sa polaritou ako elučného činidla. Takto sa získa 0,06 g (58 %) (2S,4R)-4-[5-fluór-3-(l-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylsulfonyl)fenyl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyránu, s teplotou topenia 151-154 °C (prekryštalyzované zo zmesi hexánu a etylacetátu).

NMR Spektrum: 1,22 (d,3H), 1,55-1,80 (m,3H), 2,08 (m,lH) 2,69 (m,2H), 2,97 (m,2H), 3,36 (S,3H), 3,85-4,0 (m,3H), 7,07 (m,lH), 7,4 (m,lH), 7,5 (m,lH), 7,72 (m,1H), 7,8-7,9 (m,2H).

Príklad 3

6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-on (0,052 g) sa pridá do zmesi (2S,4R)-4-(2-chlórtiazol-5-yl)-440

-hydroxy-2-metyltetrahydropyránu (0,062 g), uhličitanu draselného (0,04 g) a N-metylpyrolidín-2-ónu (2 ml). Zmes sa mieša a zohrieva až do 100 °C po dobu 90 minút. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a roztrasie sa medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi petroléteru (s teplotou varu 40-60 °C) a etylacetátu v pomere 1:3 ako elučného činidla.

Takto sa získa 0,064 g (62 %) (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2- (l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tiazol-5-yl]tetrahydropyránu vo forme peny.

NMR Spektrum: 1,17 (d,3H), 1,6-1,9 (m,4H), 2,05 (m,lH) 2,7 (m,2H), 2,95 (m,2H), 3,4 (s,3H), 3,9 (m,3H), 7,05 (d,lH),

7,45 (d,lH), 7,5 (S,1H), 7,55 (m,lH).

Použitý (2S,4R)-4-(2-chlórtiazol-5-yl)-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyrán ako východiskový materiál sa získa takto:

Nasýtený vodný roztok dusičnanu sodného (6,9 g) sa pridá po kvapkách do miešaného roztoku 2-aminotiazolu (10 g) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (50 ml), ktorá sa ochladila na 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote 0 °C po dobu 75 minút. Po častiach sa pridá chlorid meďný (9,9 g), reakčná teplota sa udržiava na 0 °C a zmes sa mieša po dobu 2,5 hodiny. Zmes sa neutralizuje pridaním 10N vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa roztrasie medzi dietyléter a vodu. Organická fáza sa premyje v roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčistí destiláciou. Takto sa získa 3,95 g 2-chlórtiazolu, s teplotou varu 68 °C pri tlaku 9066 Pa.

Roztok 2-chlórtiazolu (0,5 g) v dietyléteri (4 ml) a 1,8 ml 2,5M n-butyllítia v hexáne sa zároveň pridá behom 10 minút do dietyléteru (5 ml), ktorý sá ochladil na -78 °C. Zmes sa mieša po dobu 3,5 hodiny a nechá sa zohriať na -20 °C. Zmes sa opäť ochladí na -78 °C a pridá sa roztok (2S)-2-metyltetrahydropyrán-4-ónu [európska patentová prihláška č. 0385662 (príklad 20)? 0,43] v dietyléteri (4 ml). Zmes sa mieša a nechá sa zohriať na -10 °C. Pridá sa 5% vodný roztok chlori41 du amónneho a zmes sa extrahuje dietyléterom. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi petroléteru (s teplotou varu 40-60 °C) a etylacetátu v pomere 1:1 ako elučného činidla. Takto sa získa 0,11 g (13 %) (2S,4R)-4-(2-chlórtiazol-5-yl)-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyránu vo forme oleja.

Príklad 4

Kyselina 3-chlórperoxybenzoová (0,493 g) sa pridá do miešaného roztoku (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tiazol-5-yl]-tetrahydropyránu (0,28 g) v metylénchloride (5 ml), ktorý sa ochladí na 0 °C. Zmes sa nechá zohriať na izbovú teplotu a mieša sa po dobu 16 hodín. Pridá sa nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného a zmes sa extrahuje dietyléterom. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi petroléteru (s teplotou varu 40-60 °C) a etylacetátu v pomere 1:4 ako elučného činidla. Takto sa získa 0,22 g (72 %) (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylsulfonyl) tiazol-5-yl ] -tetrahydropyránu vo forme oleja.

NMR Spektrum: 1,20-1,22 (d,3H), 1,69-1,75 (m,lH), 1,80-1,84 (m,lH), 1,88-1,94 (m/lH), 2,06-2,09 (m,lH), 2,31 (s,lH), 2,67-2,71 (m,2H), 2,97-3,01 (m,2H), 3,37 (s,3H), 3,87-3,95 (m,3H), 7,10-7,12 (d,lH), 7,75 (S,1H), 7,86-7,88 (m,lH), 7,96-7,99 (m,lH),

Príklad 5

Zmes 6-jód-l-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ónu (1,15 g), (2S, 4R)-4-hydroxy-4-( 2-merkaptotien-4-yl)-2-metyltetrahydropyránu (0,92 g), chloridu meďného (0,12 g), uhličitanu draselného (1,66 g) a N,N-dimetylformamidu (40 ml) sa mieša a zohrieva až k 130 °C po dobu 2 hodín. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a roztrasie sa medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu so zvyšujúcou sa polaritou ako elučného činidla. Takto sa získa 0,6 g (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyránu vo forme peny.

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,7 (m,3H), 2,1 (m,lH),.2,6 (m,2H),

2,9 (m,2H), 3,3 (s,3H), 3,9 (m,3H), 6,9 (d,lH), 7,2 (m,4H).

Použitý 6-jód-l-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-on ako východiskový materiál sa získa takto:

Zmes l-metyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-2-ónu (európska patentová prihláška č. 0420511, príklad 1; 8 g), 10% katalyzátora paladia na uhlí (2 g) a etanolu (60 ml) sa mieša pod tlakom vodíka 353,5 kPa po dobu 24 hodín. Zmes sa prefiltruje a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi metylénchloridu a dietyléteru v pomere 9:1 ako elučného činidla. Takto sa získa 7,88 g (98 %) l-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-onu vo forme oleja.

Zmes časti takto získaného produktu (1,2 g), chloridu jodného (1,9 g) a ľadovej kyseliny octovej (25 ml) sa mieša a zohrieva až na 80 °C po dobu 2 hodín. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a naleje do zriedeného vodného roztoku tiosulfátu sodného. Zmes sa zneutralizuje pridaním bikarbonátu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi hexánu a etylacetátu. Takto sa získa 1,09 g (51 %) 6-jód-l-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ónu. NMR spektrum: (perdeuterodimetylsulfoxid) 2,65 (t,2H), 2,85 (t,2H), 3,2 (S,3H), 6,9 (d,lH), 7,6 (m,2H).

Použitý (2S,4R)-4-hydroxy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2-mety ltetrahydropyrán ako východiskový materiál sa získa takto:

28,2 ml 1,6M n-butyllítia v hexáne sa pridá do miešanej zmesi 2,4-dibrómtiofénu (J. Org. Chem., 1988, 53, 417; 10

g) a dietyléteru (150 ml), ktorá sa ochladila na -75 °C. Zmes sa mieša pri teplote -75 °C po dobu 1 hodiny. Pridá sa roztok dimetyldisulfidu (3,1 g) v dietyléteru (10 ml) a zmes sa nechá zohriať na -20 °C behom 1 hodiny. Zmes sa naleje do vody. Organická fáza sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Takto sa získa 8,9 g 4-bróm-2-metyltiotiofénu.

14,7 ml 1,6M n-butyllítia v hexáne sa pridá do miešaného roztoku časti takto získaného materiálu (4,9 g) v dietyléteri (70 ml), ktorý sa ochladil na -70 °C. Zmes sa mieša pri teplote -70 °C po dobu 30 minút. Pridá sa roztok (2S)-2-metyltetrahydropyrán-4-ónu (2 g) v dietyléteri (5 ml). Zmes sa mieša pri teplote -70 °C po dobu 30 minút a potom sa nechá zo- \ hriať na izbovú teplotu. Zmes sa naleje do vody. Organická fáJ za sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu so zvyšujúcou sa polaritou ako elučného činidla. Takto sa získa 0,65 g (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-(2-metyltiotien-4-yl)tetrahydropyránu;

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,7 (m,3H), 2,0 (m,2H), 2,5 (s,3H),

3,9 (m,3H), 7,1 (m,2H) a 2,45 g (2S,4S)-4-hydroxy-2-metyl-4-(2-metyltiotien-4-yl)tetrahydropyránu;

NMR Spektrum: (deuterochloroform + deutériumoxid), 1,2 (d,3H), 1,65 (m,lH), 1,95 (m,lH), 2,2 (m,2H), 2,5 (s,3H), 3,4 (m,2H), 3,95 (m,lH), 7,1 (m,2H).

Po zopakovaní predchádzajúcej reakcie, zmes takto získaného produktu (1,1 g), metantiolátu sodného (0,42 g) a N,N-dimetylformamidu (20 ml) sa mieša a zohrieva až na teplotu 130 °C po dobu 90 minút. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a roztrasie sa medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Takto sa získa 0,92 g (2S,4R)-4-hydroxy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2-metyltetrahydropyránu vo forme kvapaliny, ktorý sa použije bez ďalšej purifikácie.

Príklad 6

Zmes 6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2onu (0,23 g), (2S,4R)-4-hydroxy-4-(3-jódfenyl)-2-metyltetrahydropyránu (0,35 g), uhličitanu draselného (0,2 g) chloridu meďného (0,05 g) a N,N-dimetylformamidu (3 ml) sa mieša a zahrieva až na teplotu 120 °C po dobu 2 hodín. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a roztrasie sa medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu so zvyšujúcou sa polaritou ako elučného činidla. Takto sa získa 0,33 g (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)fenyl]tetrahydropyranu, s teplotou topenia 135-137 °C (prekryštalizované zo zmesi hexánu a etylacetátu);

NMR Spektrum; 1,21 (d,3H), 1,55-1,8 (m,4H), 2,1 (m,lH), 2,66 (m,2H), 2,86 (m,2H), 3,35 (s,3H), 3,85-4,05 (m,3H), 6,93 (d,lH), 7,13 (m,lH), 7,2-7,4 (m,4H), 7,47 (m,lH).

Použitý (2S,4R)-4-hydroxy-4-(3-jódfenyl)-2-metyltetrahydropyrán ako východiskový materiál sa získa takto:

ml 1,5M n-butyllítia v hexáne sa pridá po kvapkách do miešaného roztoku 1,3-dijódbenzénu (19,8 g) v tetrahydrofuránu 200 ml), ktorý sa ochladil na teplotu -70 ^OC. Zmes sa mieša pri teplote -70 °C po dobu 12 minút. Pridá sa (2S)-2-metyltetrahydropyrán-4-ón (5,7 g). Zmes sa mieša, nechá sa zohriať na izbovú teplotu a pri izbovej teplote sa mieša po dobu 1 hodiny. Zmes sa okyslí pridaním ľadovej kyseliny octovej a roztrasie sa medzi dietyléter a vodu. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí. Roztok zvyšku v dietyléteri (50 ml) sa pridá do koncentrovanej kyseliny sírovej (35% objem/objem, 200 ml), ktorý sa ochladil na 0 °C. Zmes sa mieša a nechá sa zohriať na izbovú teplotu. Zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 3 hodín. Zmes sa naleje na rozdrtený ľad a extrahuje sa dietyléterom. Organická fáza sa premyje vodou, nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chro45 matografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu so zvyšujúcou sa polaritou ako elučného činidla. Takto sa získa 12 g (75 %) (2S,4R)-4-hydroxy-4-(3-jódfenyl)-2-metyltetrahydropyránu.

Príklad 7

Použitím analogického postupu opísaného v príklade 2, sa oxiduje (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-oxo-l,2,

3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)fenyljtetrahydropyrán pri vzniku (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylsulfonyl)fenyljtetrahydropyránu s 82% výťažkom;

NMR Spektrum: 1,22 (d,3H), 1,5-1,95 (m,4H), 2,1 (m,lH), 2,66 (rn,2H), 2,96 (rn,2H), 3,35 (S,3H), 3,85-4,05 (m,3H), 7,06 (m,lH), 7,50 (m,lH), 7,65-7,75 (m,2H), 7,8-7,9 (m,2H).

Príklad 8

Použitím analogického postupu opísaného v príklade 6, reaguje l-etyl-6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ón s (2S,4R)-4-hydroxy-4-(3-jódfenyl)-2-metyltetrahydropyránom pri vzniku (2S,4R)-4-[3-(l-etyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín6-yltio)fenyl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyránu s 55% výťažkom, s teplotou topenia 148-149 °C (prekryštalizovaného z dietyléteru) ;

NMR Spektrum: 1,15-1,3 (m,6H), 1,55-1,8 (m,4H), 2,1 (m,lH),

2,65 (m,2H), 2,85 (m,2H), 3,85-4,05 (m,5H), 6,96 (d,lH), 7,12 (m,lH), 7,2-7,4 (m,4H), 7,48 (m,lH).

Použitý l-etyl-6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2ón ako východiskový materiál sa získa takto:

Zmes 2-hydroxychinolínu (12 g), 10% katalyzátora paládia na uhlí (5 g) a etanolu (150 ml) sa mieša pod tlakom vodíka 505 kPa po dobu 36 hodín. Zmes sa prefiltruje a odparí. Takto sa získa 9,0 g 1,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ónu, s teplotou topenia 156-158 °C.

Pridá sa 0,23 g 50% disperzie hydŕidu sodného v minerálnom oleji do miešanej zmesi 1,2,3,4-tetrahydrochinol£nu-2-ónu (0,64 g), etyljodidu (1,7 ml) a N,N-dimetylformamidu (5 ml), ktorá sa ochladila na teplotu 0 °C. Zmes sa nechá zohriať na izbovú teplotu a mieša po dobu 90 minút. Zmes sa okyslí pridaním ľadovej kyseliny octovej. Zmes sa roztrepe medzi dietyléter a vodu. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu so zvyšujúcou sa polaritou ako elučného činidla. Takto sa získa 0,7 g (91 %) 1-etyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ónu vo forme oleja.

Zmes takto získaného materiálu a kyseliny chlórsulfovéj (1,2 ml) sa mieša a zohrieva až na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny. Zmes sa naleje na rozdrtený ľad a extrahuje metylénchloridom. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí. Takto sa získa 0,7 g (70 %) l-etyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylsulfonylchloridu, ktorý sa použije bez ďalšej purifikácie.

Takto získaná zmes materiálu, trimetylsilylchlorid (2,27 ml), jodid draselný (3,4 g) a acetonitril (20 ml) sa mieša pri izbovej teplote po dobu 72 hodín. Pridá sa voda (200 ml) a zmes sa zalkalizuje na pH 8 pridaním uhličitanu draselného. Pridá sa po kvapkách pyrosiričitan sodný, aby sa odstránilo hnedé zafarbenie, ktoré tu zostáva, vďaka prítomnosti jódu. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí. Takto sa získa 0,52 g di-(l-etyl2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl)disulfidu vo forme živice, ktorá sa použije bez ďalšej purifikácie.

Použitím analogického postupu opísanom v prvom odstavci časti príkladu 1, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov, redukuje sa di-(l-etyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylJdisulfid pri vzniku l-etyl-6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ónu vo forme živice so 70% výťažkom.

Príklad 9

Použitím analogického postupu ktorý sa opísal v príklade 4, oxiduje sa (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyrán pri vzniku (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-l,2,

3,4-tetrahydrochinolín-6-ylsulfonyl)tien-4-yl]tetrahydropyránu s 52% výťažkom, s teplotou topenia 64-66 °C a po prekryštalizovaní zo zmesi dietyléteru a metylénchloridu v pomere 50:1, s teplotou topenia 110 °C;

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,6-1,82 (m,3H), 1,96-2,05 (m,lH),

2,68 (m,2H), 2,96 (m,2H), 3,36 (s,3H), 3,83-3,91 (m,3H), 7,07 (d,lH), 7,51 (S,1H), 7,70 (s,lH), 7,76 (m,lH), 7,88 (m,lH).

Príklad 10

Použitím analogického postupu ktorý sa opísal v príklade 6, reaguje 6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-on s (2S,4R)-4-hydroxy-4-(3-jódfenyl)-2-metyltetrahydropyránom pri vzniku (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)fenyl]tetrahydropyránu s 25% výťažkom, s teplotou topenia 180-181 °C (prekryštalizované z etylacetátu): NMR Spektrum: 1,21 (d,3H), 1,55-1,8 (m,4H), 2,1 (m,lH), 2,64 (m,2H), 2,90 (m,2H), 3,85-4,05 (m,3H), 6,72 (d,lH), 7,1 (m,lH), 7,2-7,4 (m,4H), 7,45 (m,lH) 7,9 (široké s,lH).

Použitý 6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ón ako východiskový materiál sa získa takto:

Použitím analogických postupov ako sa opísali v treťom, štvrtom a piatom odstavci časti príkladu 8, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov, sa premení postupne 1,2,3,4tetrahydrochinolín-2-ón na:

2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylsulfonylchlorid s 82% výťažkom, s teplotou topenia 205-208 °C;

di-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylJdisulfid s 95% výťažkom, s teplotou topenia 264-265 °C; a

6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-on so 70% výťažkom, s teplotou topenia 154-156 °C.

Príklad 11

Použitím analogického postupu ako sa opísal v príklade 2, oxiduje s (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio) fenyl] tetrahydropyrán pri vzniku (2S, 4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[3-(2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylsulfonyl)fenyljtetrahydropyránu s 51% , výťažkom, s teplotou topenia 178-180 °C (prekryštalizované z etylacetátu).

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,55-1,8 (m,3H), 1,9 (s,lH), 2,1 (m,lH), 2,65 (m,2H), 3,0 (m,2H), 3,85-4,05 (m,3H), 6,85 (d,lH), 7,5 (t,lH), 7,68 (m,lH), 7,7-7,9 (m,3H), 8,1 (m,lH),

8,4 (široké s,lH).

Príklad 12

Použitím analogického postupu ako sa opísal v príklade 2, oxiduje s (2S,4R)-4-[3-(l-etyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yltio)fenyl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyrán pri vzniku (2S,4R)-[3-(l-etyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylsulfonyl)fenyl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyránu s 97% výťažkom, s teplotou topenia 122-124 °C (prekryštalizované z dietyléteru);

NMR Spektrum: 1,15-1,3 (m,6H), 1,55-1,8 (m,4H), 2,1 (m,lH),

2,65 (m,2H), 2,95 (m,2H), 3,85-4,05 (m,5H), 7,1 (d,lH), 7,5 (t,lH), 7,6-7,75 (m,2H), 7,9 (m,2H), 8,12 (m,lH).

Príklad 13

Použitím analogického postupu ako sa opísal v príklade 6, reaguje 7-fluór-6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ón s (2S,4R)-4-hydroxy-4-(3-jódfenyl)-2-metyltetrahydropyránom pri vzniku (2S,4R)-4-[3-(7-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinolín-6-yltio) f enyl ]-4-hydroxy-2-metyltetŕahydropyránu s 55% výťažkom, s teplotou topenia 90-92 °C (prekryštalizované z dietyléteru);

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,55-1,8 (m,4H), 2,1 (m,lH), 2,65 (m,2H), 2,85 (m,2H), 3,35 (s,3H), 3,85-4,05 (m,3H), 6,78 (d,lH), 7,1 (m,lH), 7,2-7,35 (m,3H), 7,45 (m,lH).

Použitý 7-fluór-6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-on ako východiskový materiál sa získa takto:

Zmes 2,4-difluórbenzaldehydu (2,84 g), trimetylfosfonoacetátu (4,5 g), uhličitanu draselného (3,1 g) a vody (2 ml) sa energicky mieša pri izbovej teplote po dobu 18 hodín. Pridá sa voda (50 ml) a precipitát sa izoluje a vysuší ša. Takto sa získa 3,2 g (80 %) metyl-2,4-difluórcinnamátu, s teplotou topenia 38-40 °C.

Zmes časti takto získaného materiálu (3 g) a roztok metylamínu (16,5 g) v etanole (50 ml) sa mieša pri izbovej teplote po dobu 3 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesí hexánu a etylacetátu so zvyšujúcou sa polaritou ako elučného činidla. Takto sa získa 1,57 g (45 % ) 2,4-difluór-N-metylcinnamamidu, s teplotou topenia 142-143 °C.

Zmes takto získaného materiálu, 10% katalyzátora paládia na uhlí (0,2 g) a etanolu (50 ml) sa mieša v atmosfére vodíka po dobu 2 hodín. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí pri vzniku 1,46 g (93 %) 3-(2,4-difluórfenyl)-N-metylpropionamidu, s teplotou topenia 90-91 °C.

Po častiach sa pridá 0,3 g 60% disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji do miešaného roztoku časti N-metylpropionamidu (1,3 g) v N-metylpyrolidin-2-onu (10 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 3 hodín a pri teplote 60 °C po dobu 30 minút. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a roztrasie sa medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu so zvyšujúcou sa polaritou ako elučného činidla. Takto sa získa 0,38 g (32 %) 7-fluór-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ónu vo forme živice.

Použitím analogických postupov ako sú opísané v treťom, štvrtom a piatom odstavci časti príkladu 8, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov, sa premení postupne 7-fluór

1-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ôn na:

7-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylsulfonylchlorid s 96% výťažkom, s teplotou topenia 122-124 °C;

di-( 7-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl)disul fid s 95% výťažkom, s teplotou topenia 163-165 °C; a

7-fluór-6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ón s 83% výťažkom, s teplotou topenia 114-115 °C.

Príklad 14

Použitím analogického postupu aký sa opísal v príklade 2, oxiduje sa (2S,4R)-4-[3-(7-fluór-l-roetyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)fenyl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyran pri vzniku (2S,4R)-4-[3-(7-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylsulfonyl)fenyl]-4-hydroxy-2-metylhydropyranu so 64% výťažkom, s teplotou topenia 135-138 °C (prekryštalizované z dietyléteru);

NMR Spektrum; 1,2 (d,3H), 1,55-1,8 (m,4H), 2,1 (m,lH), 2,65 (m,2H), 2,95 (m,2H), 3,32 (s,3H), 3,85-4,05 (m,3H), 6,7 (d,lH), 7,52 (t,lH), 7,75 (m,lH), 7,8-8,0 (m,2H), 8,15 (m,lH).

Príklad 15

Použitím analogického postupu ako sa opísal v príklade 6, reaguje 5-fluór-6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on s (2S,4R)-4-hydroxy-4-(3-jódfenyl)-2-metyltetrahydropyránom pri vzniku (2S,4R)-4-[3-(5-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4tetrahydrochinolín-6-yltio)fenyl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyránu s 82% výťažkom, s teplotou topenia 141-142 °C (prekryštalizované zo zmesi hexánu a etylacetátu);

NMR Spektrum; 1,2 (d,3H), 1,55-1,8 (m,4H), 2,1 (m,lH), 2,65 (m,2H), 2,95 (rn,2H), 3,35 (s,3H), 3,85-4,05 (m,3H), 6,78 (d,lH), 7,1 (m,lH).

Použitý 5-fluór-6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-on ako východiskový materiál sa získa takto:

Zmes 2,6-difluórbenzaldehydu (2,84 g), trimetylfosfonacetátu (4,5 g), bikarbonátu draselného (4 g) a vody (2 ml) sa energicky mieša a zohrieva až na teplotu 100 °C po dobu 1 hodiny. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu. Pridá sa voda (50 ml) a hexán (5 ml), čo spôsobí, že sa takto usadená nerozpustná živica kryštalizuje. Takto sa získa 3,2 g (81 %) 2,6-difluórcinnamátu, s teplotou topenia 48-50 °C.

Použitím analogických postupov ako sú opísané v druhom až piatom odstavci časti príkladu 13, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov, sa premení postupne 2,6-difluórcinnamát na:

2,6-difluór-N-metylcinnamid so 67% výťažkom, s teplotou topenia 143-145 °C;

3-(2,6-difluórfenyl)-N-metylpropionamid s 95% výťažkom, s teplotou topenia 115-117 °C;

5-fluór-l-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ón so 74% výťažkom, s teplotou topenia 55-57 °C;

5-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylsulfonylchlorid so 79% výťažkom, s teplotou topenia 129-130 °C; di-(5-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylJdisulfid s 91% výťažkom, s teplotou topenia 173-175 °C? a 5-fluór-6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ôn s 97% výťažkom, s teplotou topenia 120-123 °C.

Príklad 16

Použitím analogického postupu ako je opísaný v príklade 2, oxiduje sa (2S,4R)-4-[3-(5-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)fenyl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyran pri vzniku (2S,4R)-4-[3-(5-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylsulfonyl)fenyl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyránu so 63% výťažkom, s teplotou topenia 149-151 °C (prekryštalizované zo zmesi dietyléteru a etylacetátu);

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,55-1,9 (m,4H), 2,1 (m,lH), 2,65 (in,2H), 2,9 (m,2H), 3,35 (s,3H); 3,85-4,05 (m,3H), 6,9 (d,lH), 7,55 (t,lH), 7,75 (m,lH), 7,9-8,05 (m,2H), 8,15 (m,lH).

Príklad 17

Použitím analogického postupu ako je opísaný v príklade 6, reaguje 8-chlór-6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-on s (2S,4R)-4-hydroxy-4-(3-jódfenyl)-2-metyltetrahydropyránom pri vzniku (2S,4R)-4-[3-(8-chlór-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yltio)fenyl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyránu so 69% výťažkom vo forme živice;

NMR Spektrum: 1,21 (d,3H), 1,55-1,8 (m,4H), 2,1 (m,lH), 2,64 (m,2H), 2,96 (m,2H), 3,85-4,05 (m,3H), 7,1-7,2 (m,2H), 7,257,45 (m,3H), 7,5 (m,lH), 7,8 (široké s,lH).

Použitý 8-chlór-6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrochinolín2-on ako východiskový materiál sa získa takto:

Roztok 3-chlórpropionyl chloridu (19,1 ml) v metylénchloride (80 ml) sa pridá po kvapkách v priebehu 45 minút do miešaného roztoku 2-chlóranilínu (43 ml) v metylénchloride (20 ml), ktorý sa ochladil na teplotu 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote 0 °C po dobu 2 hodín. Pridá sa metylénchlorid (100 ml) a zmes sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí. Zvyšok sa trituruje s hexánom. Takto sa získa 39,1 g (90 %) 3,2'-dichlórpropionanilidu, s teplotou topenia 79-80 °C.

Takto získaný materiál sa pridá po častiach do chloridu hlinitého (71,4 g) a zmes sa mieša a zohrieva až na teplotu 120 °C. Keď sa pridal všetok materiál, zmes sa zohrieva na teplote 120 °C po dobu 4 hodín. Zmes sa ochladí na 80 °C a naleje na rozdrtený ľad. Výsledná zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organický roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí. Takto sa získa 28,1 g (86 %) 8-chlór-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-onu, s teplotou topenia 107-109 °C.

Použitím analogických postupov ako sú opísané v treťom, štvrtom a piatom odstavci časti príkladu 8, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov, sa premení postupne 8-chlór-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-Ón na:

8-chlór-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylsulfonylchlorid s 84 % výťažkom, s teplotou topenia 185-189 °C; di-(8-chlór-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl)disulfid so 100% výťažkom, s teplotou topenia 156-160 °C; a

8-chlór-6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ón so 74% výťažkom, s teplotou topenia 163-165 °C (prekryštalizované zo zmesi hexánu a dietyléteru).

Príklad 18

0,05 g 50% disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji sa pridá po častiach do miešanej zmesi (2S,4R)-4-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4-[3-(8-chlór-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yltio)fenyl]-2-metyltetrahydropyránu (0,25 g), metyljodidu (0,105 g a N,N-dimetylformamidu (3 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 30 minút. Zmes sa roztrasie medzi zriedený vodný roztok chloridu amónneho a dietyléteru. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí. Zmes takto získaného zvyšku a 5 ml 0,2M fluoridu tetrabutylamónneho v tetrahydrofuráne sa mieša a zahrieva až na teplotu 70 °C po dobu 2 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie použitím zmesi hexánu a etylacetátu so zvyšujúcou sa polaritou ako elučného činidla. Takto sa získa 0,18 g (89 %) (2S,4R)-4-[3-(8-chlór-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)fenyl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyránu vo forme živice?

NMR Spektrum: 1,21 (d,3H), 1,55-1,8 (m,4H), 2,1 (m,lH), 2,58 (m,2H), 2,8 (m,2H), 3,45 (s,3H), 3,85-4,05 (m,3H), 7,04 (m,lH), 7,2-7,45 (m,4H), 7,55 (m,lH).

Použitý (2S,4R)-4-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4-[3-(8I

-chlór-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)fenyl]-2-metyltetrahydropyrán ako východiskový materiál sa získa takto:

0,3 g 50% disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji sa pridá po častiach do miešanej zmesi (2S,4R)-4-hydroxy-4-(3-jódfenyl)-2-metyltetrahydropyránu (1,64 g), 1,4,7,10,13-pentaoxacyklopentadekanu (ďalej 15-crown-5, 0,05 g) a tetrahydrofuránu (30 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 30 minút. Pridá sa terc.butyldimetylsilyl-chloríd (0,9 g) a zmes sa mieša a zohrieva na teplotu 60 °C po dobu 6 hodín. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a roztrasie medzi dietyléter a zriedený vodný roztok chloridu amónneho. Organický roztok sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu so zvyšujúcou sa polaritou ako elučného činidla. Takto sa získa 1,9 g (88 %) (2S,4R)-4-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4-(3-jódfenyl)-2-metyltetrahydropyránu vo forme oleja.

Takto získaný materiál reaguje s 8-chlór-6-merkapto-l,

2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ónom s použitím analogického postupu opísanom v príklade 6. Takto sa získa (2S,4R)-4-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4-[3-(8-chlór-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrôchinolin-6-yltio)fenyl]-2-metyltetrahydropyrán so 77% výťažkom vo forme živice.

Príklad 19

Použitím analogického postupu ako sa opísal v príklade 18, reaguje (2S,4R)-4-(terc.butyldimetylsilyloxy)-2-mety1-4-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)fenyl]tetrahydropyrán s alyl-chloridom a výsledný produkt pôsobí na fluorid tetrabutylamónny pri vzniku (2S,4R)-4-[3-(l-alyl-2-oxo-l,2,3,

4-tetrahydrochinolín-6-yltio)fenyl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyránu s 86% výťažkom, s teplotou topenia 107-109 °C (prekryštalizovaného z dietyléteru);

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,55-1,8 (m,4H), 2,1 (m,lH), 2,7 (m,2H), 2,9 (m,2H), 3,85-4,05 (m,3H), 4,55 (m,2H), 5,1-5,3 (m,2H), 5,75-6,0 (m,lH), 6,95 (d,lH), 7,12 (d,lH), 7,2-7,4 (m,4H), 7,5 (m,lH).

Použitý (2S,4R)-4-(terc.butyldimetylsilyloxy)-2-metyl4-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)fenyl]tetrahydropyrán ako východiskový materiál sa získa reakciou 6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ónu s (2S,4R)-4-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4-(3-jódfenyl)-2-metyltetrahydropyránom s použitím analogického postupu ako sa opísal v príklade 6. Takto sa získa požadovaný východiskový materiál s 36% výťažkom vo forme živice.

Príklad 20

Opakuje sa postup opísaný v príklade 19 okrem toho, že sa použije miesto alyl-chloridu 3-trimetylsilylprop-2-ynyl-bromid. Takto sa získa (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-{3-[2-oxo-l(2-propynyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio]fenyl}tetrahydropyrán s 22% výťažkom, s teplotou topenia 110-113 °c (prekryštalizované z dietyléteru);

NMR Spektrum: 1,21 (d,3H), 1,55-1,8 (m,4H), 2,1 (m,lH), 2,24 (m,lH), 2,7 (m,2H), 2,88 (m,2H), 3,85-4,05 (m,3H), 4,7 (d,lH), 7,1-7,4 (m,6H), 7,5 (m,lH).

Príklad 21

Zmes (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-oxo-l,2,

3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)fenyl]tetrahydropyránu (0,15 g), peroxymonosulfátu draselného (0,12 g), vody (1 ml) a etanolu (2 ml) sa energicky mieša pri izbovej teplote po dobu 30 minút. Pridá sa voda (10 ml a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu so zvyšujúcou sa polaritou ako elučného činidla. Takto sa získa 0,06 g (38 %) (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl4-[3-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylsulfonyl)fenyl]tetrahydropyránu vo forme živice;

NMR Spektrum: (perdeutoriumdimetylsulfoxid + kyselina perdeuterooctová) 1,1 (d,3H), 1,45-1,7 (m,4H), 2,5 (m,2H), 2,9 (m,2H), 3,22 (s,3H), 3,7-4,0 (m,3H), 7,18 (m,lH), 7,4-7,65 (m,5H), 7,88 (m,lH).

Príklad 22

Zmes (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-oxo-l,2,

3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)fenyl]tetrahydropyránu (0,1 g), anhydridu kyseliny octovej (1 ml) a ľadovej kyseliny octovej (1 ml) sa mieša pri vare pod spätným chladičom po dobu 4 ho56 dín. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a roztrasie sa medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu so zvyšujúcou sa polaritou ako elučného činidla. Takto sa získa 0,05 g (45 %) (2S,4R)4-acetoxy-2-metyl-4-[3- (l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)fenyl]tetrahydropyránu vo forme živice;

NMR Spektrum: 1,21 (d,3H), 1,65 (m,lH), 1,9-2,1 (m,4H), 2,4 (m,2H), 2,65 (m,2H), 2,87 (m,2H), 3,35 (S,3H), 3,7-4,05 (m,3H), 6,93 (d,lH), 7,1-7,4 (m,6H).

Príklad 23

Zmes (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-oxo-l,2,

3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)fenyl]tetrahydropyránu (0,05 g) , timetoxidu sodného (0,05 g) a N-metylpyrolidín-2-ónu (0,5 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 120 °C po dobu 18 hodín. Pridá sa druhá porcia tiometoxidu sodného (0,05 g) a zmes sa mieša pri teplote 120 °C po dobu dlhšiu ako 24 hodín. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a roztrasie sa medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu so zvyšujúcou sa polaritou ako elučného činidla. Takto sa získa 0,02 g (40 %) (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl4-[3-(l-metyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-6-yltio)-fenyl]tetrahydropyránu, s teplotou topenia 134-137 °C;

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,55-1,8 (m,4H), 2,1 (m,4H), 3,72 (s,3H), 3,85-4,05 (m,3H), 6,72 (d,lH), 7,12 (m,lH), 7,25-7,4 (m,3H), 7,5 (m,lH), 7,56-7,64 (m,3H).

Príklad 24

Použitím analogického postupu ako sa opísal v príklade 6, reaguje 5-merkapto-l-metylindolin-2-ón s (2S,4R)-4-hydroxy-4-(3-jódfenyl)-2-metyltetrahydropyránom pri vzniku (2S,4R)-4hydroxy-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-oxoindolín-5-yltio)fenyl]tetrahydropyránu s 55% výťažkom, s teplotou topenia 110-111 °C (prekryštalizované zo zmesi dietyléteru a etylacetátu);

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,55-1,8 (m,4H), 2,1 (m,lH), 3,22 (s,3H), 3,5 (m,2H), 3,85-4,05 (m,3H), 6,8 (d,lH), 7,05 (m,lH), 7,2-7,35 (m,3H), 7,4-7,5 (m,2H).

Použitý 5-merkapto-l-metylindolín-2-ón ako východiskový materiál sa získa takto:

Roztok hydroxidu draselného (46 g) v zmesi vody (5 ml) a metanolu (55 ml) sa pridá do miešanej zmesi 2-oxoindolínu (21,8 g) a metanolu (40 ml), ktorá sa ochladila v ľadovom kúpeli. Zmes sa mieša po dobu 20 minút. Do zmesi sa pridá po kvapkách dimetylsulfát (77 ml), pri miešaní a chladení v ľadovom kúpeli. Zmes sa nechá zohriať na izbovú teplotu a mieša sa po dobu 3 hodín. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa roztrasie medzi etylacetát a vodu. Organická fáza ša vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi petroléteru (s teplotou varu 40-60 °C) a etylacetátu v pomere 7:3 ako elučného činidla. Takto sa získa 18 g (75 %) l-metyl-2-oxoindolíh, s teplotou topenia 83-85 °C.

g takto získaného materiálu sa pridá po častiach do kyseliny chlórsulfovej (6,2 ml), ktorá sa mieša a chladí pri teplote 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote 0 °C po dobu 30 minút a potom sa zohreje na teplotu 60 °C po dobu 2 hodín. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu, naleje sa na zmes ľadu a vody a extrahuje dietyléterom. Organický roztok sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi petroléteru (s teplotou varu 40-60 °C) a etylacetátu v pomere 33:17 ako elučného činidla. Takto sa získa 1,6 g (87 %) l-metyl-2-oxoindolín-5-ylsulfonylchloridu, s teplotou topenia 159 °C.

Časť takto získaného materiálu (0,95 g) sa pridá do vodnej kyseliny jodovodíkovej (57%, 2,7 ml) a zmes sa mieša a zohrieva na teplotu 100 °C po dobu 90 minút. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a po častiach sa pridáva pyrosiričitan sodný, aby sa odstránilo hnedé zafarbenie spôsobené prítomnosťou jódu. Zmes sa roztrasie medzi etylacetát a nasýtený vodný roz58 tok pyrosiričitanu sodného. Precipitát sa usadí, izoluje sa a vysuší. Takto sa získa 0,6 g (44 %) di-(l-metyl-2-oxoindolin-5-ylJdisulfidu, s teplotou topenia 155 °C.

Trifenylfosfin (0,865 g) sa pridá do zmesi di-(l-metyl-2-oxoindolin-5-ylJdisulfidu (1 g), vody (1,25 ml) a 1,4-dioxanu (15 ml) a zmes sa mieša a zohrieva na teplotu 100 °C po dobu 16 hodín. Väčšina organického rozpúšťadla sa odparí a zmes sa zalkalizuje na pH 12 pridaním 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Zásaditý roztok sa premyje metylénchloridom a okyslí pridaním 2N vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Vodná zmes sa extrahuje metylénchloridom. Výsledný organický roztok sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Takto sa získa 0,83 g (82 %) 5-merkapto-l-metylindolin-2-onu, s teplotou topenia 100-101 °C.

Príklad 25

Použitím analogického postupu ako sa opísal v príklade 5, reaguje 7-fluór-6-jód-l-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-2ón s (2S,4R)-4-hydroxy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2-metyltetrahydropyránom pri vzniku 4-[2-(7-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tien-4-yl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyránu s 85% výťažkom vo forme živice;

NMR Spektrum; 1,2 (d,3H), 1,55-1,85 (m,4H), 2,1 (m,lH), 2,65 (m,2H), 2,8 (m,2H), 3,3 (S,3H), 3,85-4,05 (m,3H), 6,7 (d,lH),

7,07,(d,lH), 7,25 (m,2H).

Použitý 7-fluór-6-jód-l-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on ako východiskový materiál sa získa takto:

Zmes 7-fluór-l-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ónu (0,4 g), chloridu jodného (0,6 g) a ľadovej kyseliny octovej (3 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 80 °C po dobu 1 hodiny. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu, naleje do zriedeného vodného roztoku pyrosiričitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organický roztok sa vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa vyčisti pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu so zvyšujúcou sa polaritou ako elučného či59 nidla. Takto sa získa 0,45 g (66 %) 7-fluór-6-jód-l-metyl-1,2,

3,4-tetrahydrochinolín-2-onu, s teplotou topenia 125-126 °C (prekryštalizované zo zmesi hexánu a dietyléteru).

Príklad 26

Zmes 7-fluór-6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-onu (0,25 g), (2S,4R)-4-(2-chlórtiazol-5-yl)-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyránu (0,22 g), uhličitanu draselného (0,2 g) a N,N-dimetylformamidu (2 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 100 °C po dobu 2 hodín. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a roztrasie sa medzi etylacetát a vodu. Organický zvyšok sa vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu so zvyšujúcou sa polaritou ako elučného činidla. Takto sa získa 0,25 g (61 %) (2S,4R)-4-[2-(7-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tiazol-5-yl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyránu vo forme živice?

NMR spektrum: 1,2 (d,3H), 1,55-2,1 (m,4H), 2,2 (s,lH), 2,65 (m,2H), 2,9 (m,2H), 3,35 (s,3H), 3,8-4,0 (m,3H), 6,85 (d,lH),

7,42 (d,lH), 7,45 (s,lH).

Príklad 27

Použitím analogického postupu ako z príkladu 26 okrem toho, že sa N-metylpyrolidín-2-on použije miesto N,N-dimetylformamidu ako reakčného rozpúšťadla, reaguje 5-merkapto-l-metylindolin-2-on s (2S,4R)-4-(2-chlórtiazol-5-yl)-4-hydroxy-2metyltetrahydropyránom pri vzniku (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4- [ 2- (l-metyl-2-oxoindolín-5-yltio)tiazol-5-yl]tetrahydropyránu s 27% výťažkom, s teplotou topenia 140 °C;

NMR-Spektrum: 1,17-1,19 (d,3H), 1,63-1,69 (m,lH), 1,73-1,78 (m,lH), 1,82-1,87 (m,lHj, 1,91 (s,lH), 1,98-2,04 (m,lH), 3,24 (s,3H), 3,56 (s,2H), 3,84-3,89 (m,3H), 6,86-6,88 (d,lH), 7,46 (s,lH), 7,52-7,53 (m,lH), 7,61-7,63 (m,lH).

Príklad 28

Terc.butoxid draselný (1,66 g) sa pridá po častiach do miešaného roztoku (2S,4R)-4-hydroxy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-260

-metyltetrahydropyránu (3,15 g) v dimetylsulfoxide (25 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 5 minút. Pridá sa

5-bróm-l-metylindolín-2-on (3,71 g) a tetrakis-(trifenylfosfin) paládium(O) (1,59 g) a zmes sa zohrieva na teplotu 100 °c po dobu 75 minút. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a roztrasie sa medzi etylacetát a zmes ľadu s vodou. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi petroléteru (s teplotou varu 40-60 °C) a etylacetátu so zvyšujúcou sa polaritou ako elučného činidla. Takto získaný materiál sa ďalej čistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi metylénchloridu a acetónu v pomere 5:1 ako elučného činidla. Takto sa získa 2,45 g (48 %) (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4- [ 2- (l-metyl-2-oxoindolín-5-yltio) tien-4-yl]tetrahydropyránu, s teplotou topenia 125-127 °C (prekryštalizované z dietyléteru obsahujúceho niekoľko kvapiek metylénchloridu) a s teplotou topenia 129,5-130,5 °C po ďalšej rekryštalizácii z etylacetátu;

NMR-Spektrum: 1,15 (d,3H), 1,70 (m,4H), 1,95 (m,lH), 3,12 (s,3H), 3,40 (S,2H), 3,85 (m,3H), 6,68 (d,lH), 7,18 (m,3H),

7,27 (d,lH).

Použitý 5-bróm-l-metylindolín-2-ón ako východiskový materiál sa získa takto:

Bróm (3,36 ml) sa pridá do roztoku bromidu draselného (15,55 g) vo vode (57 ml). Výsledná zmes sa pridá po kvapkách do miešaného roztoku l-metyl-2-oxoindolín (9,58 g) vo vode (285 ml), ktorý sa zohrial na teplotu 80 °C. Po prídavku sa zmes ochladí na izbovú teplotu a precipitát sa izoluje. Takto získaný materiál sa rozpustí v etylacetáte. Organický roztok sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi petroléteru (s teplotou varu 40-60 °C) a dietyléteru v pomere 1:1 ako elučného činidla.

Takto sa získa 11,3 g (77 %) 5-bróm-l-metylindolin-2-ónu, s teplotou topenia 134-135 °C.

Príklad 29

1,4 ml 1,6M n-butyllítia v hexáne sa pridá po kvapkách do roztoku (2S,4R)-4-(terc.butyldimetylsilyloxy)-2-metyl-4-(2-tienyl)tetrahydropyránu (0,624 g) v tetrahydrofuráne (20 ml), ktorý sa ochladil na teplotu -50 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -25 °C po dobu 90 minút. Zmes sa opäť ochladí na teplotu -70 ^OC a pridá sa roztok di-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl) disulfidu (0,8 g) v tetrahydrofuráne (20 ml). Zmes sa mieša pri teplote -70 °C po dobu 1 hodiny a nechá sa zohriať na teplotu 0 °C. Zmes sa roztrasie medzi dietyléter a nasýtený vodný roztok chloridu amónneho. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 5:1 ako elučného činidla. Roztok takto získaného zvyšku v tetrahydrofuráne (20 ml) sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 1,6 ml IM fluoridu tetrabutylamónneho tetrahydrofuránu. Zmes sa nechá zohriať na izbovú teplotu a mieša sa po dobu 2 hodín. Zmes sa roztrasie medzi dietyléter a nasýtený vodný roztok bikarbonátu sodného. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3:7 ako elučného činidla. Takto sa získa 0,393 g (48 %) (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio) tien-5-yl ] tetrahydropyránu, s teplotou topenia 50-52 °C.

Použitý (2S,4R)-4-(terc.butyldimetylsilyloxy)-2-metyl4-(2-tienyl)tetrahydropyrán ako východiskový materiál sa získa takto:

Roztok (2S)-2-metyltetrahydropyrán-4-ónu (0,627 g) v toluéne (1 ml) sa pridá do Grignardovho činidla pripraveného z 2-brómtiofénu (0,82 g) a horčíkových hoblín (0,15 g) v dietyléteri (7 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 90 minút. Zmes sa roztrasie medzi dietyléter a nasýtený vodný roztok chloridu amónneho. Organický roztok sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvy62 šok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 5:1 ako elučného činidla. Takto sa získa 0,48 g (48 %) (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-(2-tienyl)tetrahydropyránu a 0,35 g (35 %) zodpovedajúceho (2S,4S)-izoméru.

Po zopakovaní predchádzajúceho kroku roztok (2S,4R)-izoméru (0,81 g) v tetrahydrofuráne (22 ml) sa pridá do miešanej zmesi 0,56 g 35% disperzie hydridu draselného v minerálnom oleji, 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekánu (ďalej 18-crown-6, 0,012 g) a tetrahydrofuránu (4 ml), ktorá sa ochladila v ľadovom kúpeli. Zmes sa mieša pri teplote 0 °C po dobu 10 minút. Pridá sa roztok terc.butyldimetylsilyl chloridu (0,685 g) v tetrahydrofuráne (4 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 16 hodín. Zmes sa roztrasie medzi dietyléter a nasýtený vodný roztok bikarbonátu sodného. Organický roztok sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 10:1 ako elučného činidla. Takto sa získa 0,63 g (50 %) (2S,4R)-4-(terc.butyldimetylsilyloxy)-2-metyl-4-(2-tienyl)tetrahydropyránu vo forme oleja;

NMR-Spektrum: 0,3 (s,6H), 0,85 (s,9H), 1,18 (d,3H), 1,6-1,72 (m,lH), 1,96-2,13 (rn,3H), 3,61-3,95 (m,3H), 6,7-6,98 (m,2H),

7,20 (m,lH).

I

Príklad 30

Použitím analogického postupu aký sa opísal v príklade 4, oxiduje sa (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-l,

2.3.4- tetrahydrochinolln-6-yltio)tien-5-yl]-tetrahydropyrán pri vzniku (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-l,2,

3.4- tetrahydrochinolín-6-ylsulfonyl)tien-5-ylJtetrahydropyraI nu s 59% výťažkom, s teplotou topenia 80-82 °C.

Príklad 31

Použitím analogického postupu ako v príklade 5, reaguje

6-jód-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ón s 4-hydroxy-4-(263

-merkaptotien-4-yl)-2,6-dimetyltetrahydropyránom pri vzniku 4-hydroxy-2,6-dimetyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyránu s 62% výťažkom vo forme peny;

NMR Spektrum: 1,2 (d,6H), 1,6-1,9 (m,4H), 2,6 (m,2H), 2,9 (m,2H), 3,3 (s,3H), 4,0 (m,2H), 6,9-7,3 (m,5H); pričom hydroxyskupina a každá metylová skupina sú vždy v cis-koňfigurácii.

Použitý 4-hydroxy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2,6-dimetyltetrahydropyrán ako východiskový materiál sa získa takto:

Postupy opísané v posledných dvoch odstavcoch časti príkladu 5, ktoré sa týkajú prípravy východiskových materiálov sa zopakujú okrem toho, že sa použije 2,6-dimetyltetrahydropyrän-4-ón miesto (2S)-2-metyltetrahydropyrán-4-ónu. Takto sa získa požadovaný východiskový materiál vo forme kvapaliny, vzhľadom na jeho sklon bezprostredne oxidovať na zodpovedajúci disulfid.

Príklad 32

Použitím analogického postupu ako v príklade 5, reaguje 6-jód-l-metyl-l,2-dihydrochinolín-2-ón (európska patentová prihláška č. 0420511, príklad 1) s (2S,4R)-4-hydroxy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2-metyltetrahydropyránom pri vzniku (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-6-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyránu s 65% výťažkom vo forme peny; NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,6 (s,lH), 1,7-1,9 (m,3H), 2,1 (m,lH), 3,7 (s,3H), 4,0 (m,3H), 6,7 (d,lH), 7,3 (d,3H), 7,5 (m,3H).

Príklad 33

Použitím analogického postupu ako v príklade 5, reaguje 6-jód-l,8-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ón s (2S,4R)-4-hydroxy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2-metyltetrahydropyrán pri vzniku (-2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(l,8-dimetyl-2-oxo-l,2,

3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyránu s 60% výťažkom vo forme peny;

NMR Spektrum; 1,2 (d,3H), 1,6 (s,lH), 1,65-1,9 (m,4H), 2,1 (m,lH), 2,3 (S,3H), 2,5 (q,2H), 2,8 (q,2H), 3,3 (s,3H), 3,9 (m,3H), 7,0 (d,2H), 7,3 (d,2H).

Použitý 6-jód-1,8-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-on ako východiskový materiál sa získa, takto:

Zmes 8-metylchinolínu (7 g), metyljodidu (17 ml) a acetonitrilu (30 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 60 °C po dobu 8 dní. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a pridá sa dietyléter (10,0 ml). Precipitát sa izoluje a premyje dietyléterom. Takto sa získa 12 g 1,8-dimetylchinolínium-jodidu.

Takto získaný materiál sa pridá po častiach do miešaného roztoku ferikyanidu draselného (51 g) vo vodnom roztoku hydroxidu sodného (10% hmotnosť/objem, 120 ml), ktorý sa ochladil na teplotu približne 5 °C. Zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 4 hodín. Zmes sa roztrasie medzi etylacetát a vodu. Organický roztok sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Takto sa získa 6 g (79 %) 1,8-dimetyl-l,2-dihydrochinolín-2-ónu;

NMR Spektrum: (perdeuterodimetylsulfoxid) 2,7 (s,3H), 3,8 (S,3H), 6,6 (d,lH), 7,1 (t,lH), 7,4 (d,lH), 7,5 (d,lH), 7,8 (d,lH).

Zmes takto získaného materiálu, 10% katalyzátora paladia na uhlí (2 g) a etanolu (200 ml) sa mieša pod tlakom vodíka 505 kPa po dobu 36 hodín. Zmes sa prefiltruje a odparí Takto sa získa 5,4 g (88 %) 1,8-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-onu.

Zmes časti takto získaného materiálu (0,28 g), chloridu jodného (0,27 g) a ľadovej kyseliny octovej (3 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 80 “C po dobu 3 hodín. Pridá sa ďalšia časť chloridu jodného (0,27 g) a zmes sa zohrieva na teplotu 80 °C po dobu 16 hodín. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a naleje do nasýteného vodného roztoku bikarbonátu sodného. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Takto sa získa 0,38 g (79 %) 6-jód-l,8-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ónu.

NMR Spektrum: 2,3 (s,3H), 2,5 (m,2H), 2,8 (m,2H), 3,3 (s,3H),

7,3 (s,lH), 7,4 (S,1H).

Príklad 34

Použitím analogického postupu aký sa opísal v príklade 4, oxiduje sa (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(l,8-dimetyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyran pri vzniku (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(1,8-dimetyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylsulfonyl)tien-4-yl]tetrahydropyránu so 77% výťažkom;

NMR Spektrum: 1,2 (m,3H), 1,6-1,9 (m,4H), 2,0 (m,lH), 2,4 (s,3H), 2,6 (q,2H), 2,9 (q,2H), 3,4 (s,3H), 3,9 (m,3H), 7,5 (d,lH), 7,6 (s,lH), 7,7 (d,2H).

Príklad 35

Použitím analogického postupu ako sa opísal v príklade 5, reaguje 8-fluór-6-jód-l-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-on s (2S,4R)-4-hydroxy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2-metyltetrahydropyránom pri vzniku (2S,4R)-4-[2-(8-fluór-l-metyl-2-οχο-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tien-4-yl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyránu so 40% výťažkom vo forme peny;

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,7 (m,6H), 2,1 (m,2H), 2,6, (m,2H),

2,8 (m,2H), 3,4 (d,3H), 3,9 (m,3H), 6,8 (d,2H), 7,4 (d,2H).

Použitý 8-fluór-6-jód-l-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on ako východiskový materiál sa získa takto:

Kyselina mravčia (3 g) sa pridá po kvapkách do anhydridu kyseliny octovej (5,4 g), ktorý sa ochladil na teplotu 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote 0 °C po dobu 15 minút a potom sa zohreje na teplotu 55 °C po dobu 2 hodín. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu. Pridá sa tetrahydrofurán (5 ml) a roztok 2-fluóranilinu (2,22 g) v tetrahydrofuráne (15 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 2 hodín. Zmes sa odparí pri vzniku 2'-fluórformanilidu (2,8 g), ktorý sa použije bez ďalšej purifikácie.

Komplex bóran - dimetylsulfid (5 ml) sa pridá po kvapkách do miešaného roztoku 2'-fluórformanilidu (2,8 g) v tetrahydrofuráne (12 ml), ktorý sa ochladil na teplotu 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote 0 °C po dobu 15 minút a potom sa mieša pri vare pod spätným chladičom po dobu 2,5 hodiny. Zmes. sa opäť ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa po kvapkách metanol (8 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 1 hodiny. Zmes sa okyslí na pH 2 prebublávaním plynom chlorovodíka a výsledná zmes sa mieša pri vare pod spätným chladičom po dobu 1 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa roztrasie medzi dietyléter a zriedený vodný roztok hydroxidu sodného. Organický roztok sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčisti pomocou stĺpcovej chromatografie pri použití hexánu ako elučného činidla. Takto sa získa 1,59 g (59 %) 2-fluór-N-metylanilínu vo forme kvapaliny.

Po zopakovaní predchádzajúcich krokov sa pridá 2-fluórN-metylanilín (3,8 g) po kvapkách do miešaného roztoku 3-chlór propionyl chloridu (1,93 g) v metylénchloride (30 ml), ktorý sa ochladil na teplotu 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote 0 °C po dobu l hodiny a skladuje sa pri teplote 3 °C po dobu 16-tich hodín. Zmes sa premyje studeným roztokom IN kyseliny chlorovodíkovej, vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Takto sa získa 3,74 g (57 %) 3-chlór-2'-fluór-N-metylpropionani1 idu.

Takto získaný materiál sa pridá po častiach do chloridu hlinitého (7,46 g) a zmes sa mieša a zohrieva na teplotu 100 °C po dobu 1 hodiny. Zmes sa ochladí asi na teplotu 80 °C a naleje sa na rozdrtený lad. Výsledná zmes sa extrahuje dietyléterom. Organický roztok sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 10:3 ako elučného činidla. Takto sa získa 1,84 g (60 %) 8-fluór-l-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ónu;

NMR Spektrum: 2,6 (m,2H), 2,9 (m,2H), 3,5 (d,3H), 7,0 (m,3H).

Zmes takto získaného tetrahydrochinolín-2-onu, chloridu jódneho (2,15 g) a ľadovej kyseliny octovej (30 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 80 °C po dobu 16 hodín. Pridá sa ďalšia časť chloridu jodného (1,65 g) a zmes sa zahreje na teplotu 80 °C po dobu 3. hodín. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a pomaly sa naleje do nasýteného vodného roztoku bikarbonátu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický rožtok sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 10:3 ako elučného činidla. Takto sa získa 1,1 g (36 %) 8-fluór-6-jód-l-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ónu.

NMR Spektrum: 2,6 (m,2H), 2,9 (m,2H), 3,4 (s,3H), 7,2 (m,2H). \

Príklad 36

Použitím analogického postupu ako v príklade 5, reaguje 6-jód-l-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ón s 4-hydroxy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2,2-dimetyltetrahydropyránom pri vzniku 4-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyránu so 72% výťažkom vo forme peny;

NMR Spektrum: 1,2 (s,3H), 1,47 (s,3H), 1,7-1,8 (m,lH), 1,85 (s,2H), 2,0-2,2 (m,lH), 2,6-2,68 (m,2H), 2,8-2,9 (m,2H), 3,3 (S,3H), 3,7-3,8 (m,lH), 4,02-4,18 (m,lH), 6,85-7,2 (m,3H),

7,28 (m,2H).

Použitý 4-hydroxy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2,2-dimetyltetrahydropyrán ako východiskový materiál sa získa takto:

4,2 ml 1,4M n-butyllítia v hexáne sa pridá po kvapkách do miešaného roztoku 4-bróm-2-metyltiotiofénu (1,24 g) v dietyléteri (35 ml), ktorý sa ochladil na teplotu -85 °C. Zmes sa mieša pri teplote -70 °C po dobu 1 hodiny. Pridá sa roztok 2,2-dimetyltetrahydropyrán-4-ónu (európska patentová prihláška č. 0375404, príklad 48; 0,75 g) v dietyléteri (5 ml). Zmes sa mieša pri teplote -70 °C po dobu 1 hodiny a potom sa nechá zohriať na teplotu -30 °C. Zmes sa naleje do zmesi ľadu a nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Organický roztok sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 10:3 ako elučného činidla. Takto sa získa 1,0 g (66 %) 4-hydroxy-2,2-dimetyl-4-(2-metyltiotien-4-yl)tetrahydropyránu.

NMR Spektrum: 1,2 (s,3H), 1,46 (s,3H), 1,57-1,85 (m,3H),

2,0-2,2 (m,lH), 2,5 (s,3H), 3,7-3,8 (m,lH), 4,0-4,2 (m,lH),

7,08 (d,lH), 7,12 (d,lH).

Zmes časti takto získaného materiálu (0,27 g), metantiolátu sodného (0,28 g) a N,N-dimetylformamidu (3 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 130 °C po dobu 40 minút. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a roztrasie sa medzi etylacetát a zriedený \ vodný roztok kyseliny citrónovej, organický roztok sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Takto sa získa 4-hydroxy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2,2-dimetyltetrahydropyrán, ktorý sa použije bez ďalšej purifikácie.

Príklad 37

Použitím analogického postupu aký sa opísal v príklade 4, oxiduje sa 4-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyrán pri vzniku 4-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylsulfonyl)tien-4-yl]tetrahydropyránu s 95% výťažkom?

NMR Spektrum: 1,2 (s,3H), 1,45 (s,3H), 1,65 (m,lH), 1,8 (s,2H), 2,02 (m,lH), 2,65 (m,2H), 2,95 (m,2H), 3,75 (m,lH),

4,05 (m,lH), 7,07 (d,lH), 7,5 (d,lH), 7,7 (d,lH), 7,76 (d,lH), 7,88 (m,lH).

Príklad 38

Použitím analogického postupu ako sa opísal v príklade 5, reaguje 6-jód-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-on s 4-hydroxy-4- (2-merkaptotien-4-yl) -2,6-dimetyltetrahydropyránom pri vzniku 4-hydroxy-2,6-dimetyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinolín-6-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyránu s 28% výťažkom;

NMR Spektrum: 1,1 (s,3H), 1,43 (s,3H), 1,5 (široké s,lH), 1,7 (m,3H), 2,09 (m,lH), 2,55 (m,2H), 2,79 (m,2H), 3,25 (s,3H),

4,15 (m,2H), 6,8 (m,lH), 7,05 (m,lH), 7,15 (m,lH), 7,2 (m,2H).

Použitý 4-hydroxy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2,6-dimetyltetrahydropyrán ako východiskový materiál sa získa takto:

Postupy opísané v časti príkladu 36, ktoré sa týkajú prípravy východiskových materiálov, sa zopakujú okrem toho, že sa použije 2,6-dimetyltetrahydropyrán-4-ón miesto 2,2-dimetyltetrahydropyrán-4-onu. Takto sa získa požadovaný východiskový materiál, ktorý sa použije bez ďalšej purifikácie.

Príklad 39

Použitím analogického postupu aký je opísaný v príklade 5, oxiduje sa 4-hydroxy-2,6-dimetyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyrán pri vzniku 4-hydroxy-2,6-dimetyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylsulfonyl)tien-4-yl]tetrahydropyránu s 83% výťažkom;

NMR Spektrum: 1,2 (s,3H), 1,5 (S,3H), 1,5-2,0 (m,5H), 2,12 (m,lH), 2,70 (m,2H), 2,96 (m,2H), 3,36 (s,3H), 4,2 (m,2H),

7,08 (m,lH), 7,5 (d,lH), 7,7 (d,lH) 7,75 (m,lH), 7,88 (m,lH).

Príklad 40

Použitím analogického postupu z príkladu 5, reaguje 6jód-l-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-on s 3-hydroxy-3-(2merkaptotien-4-yl)-8-oxánbicyklo[3,2,l]oktán pri vzniku 3-hydroxy-3-[2-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio) tien-4-yl]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktánu s 28% výťažkom.

NMR Spektrum: 1,7-1,8 (m,4H), 2,05 (m,2H), 2,25 (m,2H), 2,55 (m,2H), 2,85 (m,2H), 3,2 (S,3H), 4,35 (m,2H), 7,0-7,2 (m,3H), 7,25 (d,lH), 7,4 (d,lH).

Použitý 3-hydroxy-3-(2-merkaptotien-4-yl)-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán ako východiskový materiál sa získa takto:

Zmes 8-oxabicyklo[3,2,l]okt-6-en-3-ónu (J.Chem.Res.(S), 1981, 246; 3,2 g), 10% katalyzátora paladia na uhli (0,45 g), vody (2 ml) a etanolu (25 ml) sa mieša v atmosfére vodíka po dobu 5 hodín. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa roztrasie medzi dietyléter a roztok chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Takto sa získa 2,84 g 8-oxabicyklo[3,2,l]oktan-3-ónu.

Opísané postupy v časti príkladu 36, ktoré sa týkajú prípravy východiskových materiálov, sa opakujú okrem toho, že namiesto 2,2-dimety1tetrahydropyrán-4-onu sa použije 8-oxabicyklo[3,2,l]oktan-3-on. Takto sa získa 3-hydroxy-3-(2-merkaptotien-4-yl)-8-oxabicyklo[3,2,l]oktán s 35% výťažkom.

Príklad 41

Použitím analogického postupu príkladu 26 okrem toho, že katalytické množstvo jodidu draselného (0,01 g) sa pridá do reakčnej zmesi, reaguje 6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ón s (4-(2-chlórtiazol-5-yl)-4-hydroxy-2,2-dimetyltetrahydropyránom pri vzniku 4-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tiazol-5-yl]tetrahydropyránu s 92% výťažkom vo forme peny;

NMR Spektrum: 1,05 (s,3H), 1,3 (s,3H), 1,55-1,9 (m,4H), 2,55 (m,2H), 2,9 (m,2H), 3,3 (s,3H), 3,55 (m,lH), 3,85 (m,lH) 5,6 (široké s,lH), 7,0-7,5 (m,4H).

Použitý 4-(2-chlórtiazol-5-yl)-4-hydroxy-2,2-dimetyltetrahydropyrán ako východiskových materiál sa získa takto:

Roztok 2-chlórtiazolu (0,75 g) v dietyléteri (8 ml) a 4,5 ml 1,4M n-butyllítia v hexáne sa pridá súčasne, ale oddelene do dietyléteru (8 ml), ktorý sa ochladil na teplotu -80 °C. Zmes sa mieša pri teplote -75 °C po dobu 10 minút a nechá sa zohriať na teplotu -30 °C. Zmes sa opäť ochladí na teplotu -80 °C a pridá sa roztok 2,2-dimetyltetrahydropyrán4-ónu (0,76 g) v dietyléteri (5 ml). Zmes sa mieša a nechá sa zohriať na teplotu -30 °C. Zmes sa naleje na zmes ľadu a nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Organický roztok sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 10:3 ako elučného činidla. Takto sa získa 0,67 g (46 %) 4-(2-chlórtiazol-5-yl)-4-hydroxy-2,2-dimetyltetrahydropyránu vo forme oleja;

NMR Spektrum: 1,2 (s,3H), 1,45 (s,3H), 1,8-2,15 (m,4H), 3,75 (m,lH), 4,1 (m,lH), 7,38 (S,1H).

Príklad 42

Použitím analogického postupu ako je opísaný v príklade 26 okrem toho, že sa katalytické množstvo jodidu draselného (0,01 g) pridá do reakčnej zmesi, reaguje 6-merkapto-l-metyl- \ -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ón s 4-(2-chlórtiazol-5-yl)-4-hydroxy-2,6-dimetyltetrahydropyránom pri vzniku 4-hydroxy-2,6-dimetyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tiazol-5-yl]tetrahydropyránu s 53% výtažkom vo forme peny?

NMR Spektrum: 1,2 (s,3H), 1,5 (s,3H), 1,7-1,9 (m,3H), 2,15 (m,lH), 2,66 (m,2H), 2,95 (m,2H), 3,39 (s,3H), 4,18 (m,2H),

7,0 (d,lH), 7,5 (m,2H), 7,55 (m,lH).

Použitý 4-(2-chlórtiazol-5-yl)-4-hydroxy-2,6-dimetyltetrahydropyrán ako východiskový materiál sa získa takto:

Opísaný postup v časti príkladu 41, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov, sa zopakuje okrem toho, že namiesto 2,2-dimetyltetrahydropyran-4-ónu sa použije 2,6-dimetyltetrahydropyran-4-ón. Takto sa získa požadovaný východiskový materiál so 77% výtažkom.

NMR Spektrum: 1,2 (s,3H), 1,5 (s,3H), 1,7-2,0 (m,3H), 2,16 (rn,2H), 4,2 (m,2H), 7,38 (S,1H).

Príklad 43

Použitím analogického postupu aký je opísaný v príklade 5, reaguje 7-jód-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepin-2-ón s 3-hydroxy-3-(2-merkaptotien-4-yl)-8-oxabicyklo[3,2,l] oktán pri vzniku 3-hydroxy-3-[2-(l-metyl-2-oxo-2,3,4,5-tetra72 hydro-lH-benzo[b]azepln-7-yltio)tien-4-yl]-8-oxabicyklo[3,2,1] oktánu s 85% výťažkom vo forme oleja;

NMR Spektrum; 1,75-1,9 (m,3H), 1,95 (m,2H), 2,15 (m,2H), 2,25-2,4 (m,6H), 2,65 (t,2H), 3,3 (s,3H), 4,5 (m,2H), 7,08 (rn,3H), 7,27 (m,2H).

Použitý 7-jód-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepin-2-ón sa získa takto:

Azid sodný (3,9 g) sa pridá po častiach v priebehu 1 hodiny do miešanej zmesi l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ónu (8 g) a kyseliny polyfosforečnej (110 ml). Zmes sa pomaly zohrieva na teplotu 50 °C a mieša sa po dobu 5 hodín. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a naleje sa na zmes ľadu a vody. Zmes sa neutralizuje pridaním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného (40% hmotnosť/objem) a extrahuje sa metylénchloridom. Organický roztok sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom. Takto sa získa 5,4 g 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepin-2-ónu, s teplotou topenia 137-139 °C.

0,82 g 60% disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji sa pridá po častiach do miešaného roztoku 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepin-2-ónu, (3 g) v N,N-dimetylformamidu (100 ml), ktorý sa ochladil na teplotu 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote 10 °C po dobu 1 hodiny. Pridá sa po kvapkách roztok metyl jodidu (2,64 g) v tetrahydrofuráne (8 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 2 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa roztrasie medzi etylacetát a vodu. Organický roztok sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi toluénu a etylacetátu v pomere 1:1 ako elučného činidla. Takto sa získa 2,25 g (69 %) l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepin-2-ónu vo forme kvapaliny. '

Zmes časti takto získaného materiálu (2 g), jódu (1,27 g), kyseliny jodičnej (1,86 g), koncentrovanej kyseliny sírovej (1,5 ml) a kyseliny octovej (8,5 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 95 °C po dobu 2 hodín. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a roztrasie sa medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok bikarbonátu sodného. Organický roztok sa premyje vodným roztokom tiosulfátu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3:2 ako elučného činidla. Takto sa získa 2,1 g 7-jód-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepin-2-ónu, s teplotou topenia 124-126 °C.

Príklad 44

Použitím analogického postupu aký sa opísal v príklade 4, oxiduje sa 3-hydroxy-3-[2-(l-metyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepín-7-yltio)tien-4-yl]-8-oxabicyklo[ 3,2,1]oktán pri vzniku 3-hydroxy-3-[2-(l-metyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo [ b ] azepí η-7-ylsulf onyl) tien-4-yl ] -8-oxabicyklo [3,2,1] oktánu s 73% výťažkom;

NMR Spektrum: (deuterochloroform + kyselina perdeuterooctová) 1,8-2,0 (m,4H), 2,2-2,4 (m,8H), 2,75-2,86 (t,2H), 3,4 (s,3H),

4,5-4,6 (m,2H), 7,35 (d,lH), 7,55 (d,lH), 7,7 (d,lH), 7,85 (d,lH), 7,95 (m,lH).

Príklad 45

Použitím analogického postupu aký sa opísal v príklade 6, reaguje 6-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ón s (2SR, 4RS) -2-etyl-4-hydroxy-4- (3-jódfenyl) tetrahydropyránom pri vzniku (2SR,4RS)-2-etyl-4-hydroxy-4-[3-(l-metyl-2-oxo-l,2,

3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio) fenyl ]tetrahydropyránu so 63% výťažkom vo forme živice;

NMR spektrum: 0,95 (t,3H), 1,4-1,8 (m,6H), 2,1 (m,lH), 2,65 (m,2H), 2,85 (m,2H), 3,35 (S,3H), 3,7 (m,lH), 3,95 (m,2H), 6,85 (d,lH), 7,12 (m,lH), 7,2-7,4 (m,4H), 7,5 (m,lH).

Použitý (2SR,4RS)-2-etyl-4-hydroxy-4-(3-jódfenyl)tetrahydropyrán ako východiskový materiál sa získa opakovaním časti príkladu 6, ktorá sa týka prípravy východiskových materiálov okrem toho, že sa použije 2-etyltetrahydropyran-4-ón (Chem. Ber., 1955, 88, 1053) miesto (2S)-2-metyltetrahydropyran-4-ónu.

Takto sa získa požadovaný východiskový materiál so 63% výťažkom vo forme oleja.

Príklad 46

Použitím analogického postupu aký sa opísal v príklade 5, reaguje 6-jód-l-metyl-2-οχο-ι,2,3,4-tetrahydrochinazolin s (2S,4R)-4-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4-(3-merkaptofenyl)-2-metyltetrahydropyránom pri vzniku (2S,4R)-4-(terc.butyldimetylsilyloxy)-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-yltio)fenylJtetrahydropyránu so 41% výťažkom vo forme peny. Zmes takto vytvoreného materiálu (0,12 g) a 5 ml IM fluoridu tetrabutylamónneho v tetrahydrofuráne sa mieša pri vare pod spätným chladičom po dobu 2 hodín. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a roztrasie sa medzi etylacetát a vodu. Organický roztok sa vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu so zvyšujúcou sa polaritou ako elučného činidla. Takto sa získa 0,07 g (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[3-(1-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-yltio)fenyljtetrahydropyránu vo forme živice;

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,5-1,8 (m,4H), 2,05 (m,lH), 3,3 (s,3H), 3,8-4,05 (m,3H), 4,38 (s,2H), 5,0 (široké S,1H), 6,82 (d,lH), 7,05 (m,lH), 7,12 (m,lH), 7,2-7,37 (m,3H), 7,42 (m,lH).

Použitý 6-jód-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin ako východiskový materiál sa získa takto:

Zmes kyseliny 5-jodantranilovej (10,5 g), N-hydroxysukcinimidu (4,92 g), N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu (9 g) a etylacetátu (200 ml) sa mieša pri izbovej teplote po dobu 2 hodín. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Pridá sa nasýtený roztok amoniaku v metanole (200 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 18 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa roztrasie medzi etylacetát a IN vodný roztok hydroxidu sodného. Organický roztok sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Takto sa získa 6,7 g 5-jodantranilamidu, ktorý sa použije bez ďalšej purifikácie.

Zmes časti takto získaného materiálu (1,4 g) a 16 ml IM komplexu bóran - tetrahydrofurán v tetrahydrofuráne sa mieša pri izbovej teplote po dobu 18 hodín. Zmes sa odparí. Do zvyšku sa pridá metanol (20 ml) a zmes sa opäť odparí. Do zvyšku sa pridá 30 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 30 minút. Zmes sa zalkalizuje na pH 9 pridaním 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa metylénchloridom. Organický roztok sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom. Takto sa získa 0,95 g (73 %) 2-amino-5-jódbenzylamínu.

Po zopakovaní vyššie spomínaných reakcií sa zmes 2-amino-5-jódbenzylamínu (2,1 g), 1,1'-karbonyldiimidazolu (1,64 g) a tetrahydrofuránu (20 ml) mieša pri vare pod spätným chladičom po dobu 30 hodín. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a izoluje sa precipitát. Takto sa získa 1,88 g (91 %) 6-jód-2-oxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolínu, s teplotou topenia 242-244 °C.

Zmes časti takto získaného materiálu (0,5 g), 0,07 g 60% disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji a N,N-dimetylformamidu (5 ml) sa mieša pri izbovej teplote po dobu 30 minút. Pridá sa metyljodid (0,24 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 2 hodín. Zmes sa roztrasie medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok chloridu amónneho. Organický roztok sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí. Takto sa získa 0,3 g (57 %) 6-jód-l-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolínu, s teplotou topenia 175178 °C.

Použitý (2S,4R)-4-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4-(3-merkaptofenyl)-2-metyltetrahydropyrán ako východiskový materiál sa získa takto:

Použitím analogického postupu aký sa opísal v časti príkladu 6, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov, reaguje 1,3-dibrómbenzén s (2S)-2-metyltetrahydropyran-4-ónom pri vzniku (2S,4R)-4-hydroxy-4-(3-brómfenyl)-2-metyltetrahydropyránu so 66% výťažkom vo forme oleja.

Použitím analogického postupu aký sa opísal v časti príkladu 18, týkajúci sa prípravy východiskových materiálov, reagu j e takto z í skaný 4 - (3-brómfenyl)-2-mety1tetrahydropyrán s terc.butyldimetylsilyl-chloridom pri vzniku (2S,4R)-4-(terc. butyldimetylsilyloxy) -4- (3-brómf enyl) -2-metyl tetrahydropyránu s 78% výťažkom vo forme oleja.

Roztok takto získaného materiálu (0,96 g) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa ochladí na teplotu -80 °C a po kvapkách sa pridá 1,6 ml 1,6M n-butyllítia v hexáne. Zmes sa mieša pri teplote -80 °C po dobu 30 minút. Pridá sa síra (0,08 g) a zmes sa mieša pri teplote -80 °C po dobu 30 minút. Pridá sa 2N vodný roztok hydroxidu sodného (20 ml) a zmes sa nechá zohriať na _x izbovú teplotu. Zmes sa premyje dietyléterom, okyslí sa na pH 3 pridaním 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom. Organický roztok sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí. Takto sa získa 0,22 g (26 %) (2S,4R)-4-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4-(3-merkaptofenyl)-2-metyltetrahydropyránu vo forme oleja, ktorý sa použije bez ďalšej purifikácie.

Príklad 47

Použitím analogického postupu aký sa opísal v príklade 5, reaguje 6-jód-1,3-dimetyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin s (2S,4R)-4-hydroxy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2-metyltetrahydropyránom pri vzniku (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(l,3-dimetyl-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-yltio) tien-4-yl ] tetrahydropyránu so 74% výťažkom vo forme živice;

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,5-1,85 (m,4H), 2,05 (m,lH), 3,02 (s,3H), 3,3 (S,3H), 3,8-4,05 (m,3H), 4,32 (s,2H), 6,75 (d,lH), 7,05 (d,lH), 7,2-7,3 (m,3H).

Použitý 6-jód-1,3-dimetyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin ako východiskový materiál sa získa takto:

0,24 g 60% disperzie hydŕidu sodného v minerálnom oleji sa pridá po častiach do miešanej zmesi 6-jód-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolinu (0,55 g), metyljodidu (0,71 ml) a N,N-di77 metylformamidu (5 ml) a výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 30 minút. Zmes sa roztrasie medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok chloridu amónneho. Organický roztok sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom. Takto sa získa 0,38 g (63 %) 6-jód-1,3-dimetyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolinu, ktorý sa použije bez ďalšej purifikácie.

Príklad 48

Terc.butoxid draselný (0,212 g) sa pridá do miešaného roztoku (2S,4R)-4-hydroxy-4-(2-merkaptotien-4-yl)-2-metyltetrahydropyránu (0,4 g) a dimetylsulfoxidu (5 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 5 minút. Pridá sa postupne 6jód-l-metyl-2-tioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín (0,526 g) a tetrakis(trifenylfosfin)-paládium(0) (0,21 g) a zmes sa mieša a zohrieva na teplotu 90 °C po dobu 2,5 hodiny. Pridá sa ďalšia časť katalyzátora paladia (0,1 g) a zmes sa zohrieva na teplotu 90 °C po dobu ďalšej hodiny. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu á roztrasie sa medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi metylénchloridu a dietyléteru v pomere 1:1 ako elučného činidla. Takto sa získa 0,09 g (13 %) (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-tioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyránu vo forme pevnej látky;

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,7 (m,3H), 2,05 (m,lH), 2,72 (m,2H), 3,16 (m,2H), 3,87 (s,3H), 3,92 (m,3H), 7,02 (m,2H),

7,13 (m,lH), 7,30 (m,2H).

Použitý 6-jód-l-metyl-2-tioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin ako východiskový materiál sa získa takto:

(

Zmes 6-jód-l-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ónu (0,6 g), 2,4-bis(4-metoxyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4disulfidu (Lawessonove činidlo, 0,49 g) a toluénu (7 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 100 °C po dobu 1 hodiny. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi petroléteru (s teplotou varu 40-60 °C) a metylénchloridu v pomere 4:1 ako elučného činidla. Takto sa získa 0,42 g 6-jód-l-metyl-2-tioxo-l,2,

3,4-tetrahydrochinolínu, s teplotou topenia 202-204 °C;

NMR Spektrum: 2,76 (m,2H), 3,17 (m,2H), 3,86 (s,3H), 6,88 (d,lH), 7,50 (d,lH), 7,61 (m,lH).

Príklad 49

Použitím analogického postupu aký sa opísal v príklade 3, reaguje 6-merkapto-l-metyl-2-tioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín s (2S,4R)-4-(2-chlórtiazol-5-yl)-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyránom pri vzniku (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-tioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tiazol-5-yl]tetrahydropyránu vo forme peny (0,364 g 45%);

NMR Spektrum: 1,19 (d,3H), 1,6-2,1 (m,5H), 2,83 (m,2H), 3,22 (m,2H), 3,86 (m,3H), 3,90 (s,3H), 7,17 (d,lH), 7,44 (d,lH), 7,52 (d,lH), 7,55 (m,lH).

Použitý 6-merkapto-l-metyl-2-tioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín ako východiskový materiál sa získa takto:

Zmes di-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl)disulfidu (1 g), 2,4-bis(4-metoxyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu (0,65 g) a toluénu (10 ml) sa mieša pri vare pod spätným chladičom po dobu 1 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím metylénchloridu ako elučného činidla. Takto sa získa 0,86 g (79 %) di-(l-metyl-2-tioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylJdisulfidu, s teplotou topenia 180-182 °C.

Takto získaný materiál reaguje s trifenylfosfinom v prítomnosti koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, použitím analogického postupu ako sa opísal v časti príkladu 1, ktorá sa týka prípravy východiskových materiálov. Takto sa získa 6-merkapto-l-metyl-2-tioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín so 85% výťažkom vo forme pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšej purifikácie.

Príklad 50

Použitím analogického postupu aký sa opísal v príklade 5, reaguje 6-jód-l-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ón s (2RS,3SR)-3-hydroxy-3-(2-merkaptotien-4-yl)-2-metyltetrahydrofuránom pri vzniku (2RS,3SR)-3-hydroxy-2-metyl-3-[2-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tien-4-yl]tetrahydrofuránu so 42% výťažkom vo forme peny;

NMR Spektrum: 1,17 (d,3H), 2,0 (široké s,lH), 2,2-2,55 (rn,2H), 2,64 (m,2H), 2,86 (m,2H), 3,32 (S,3H), 3,85-4,2 (m,3H), 6,9 (d,lH), 7,11 (d,lH), 7,19 (m,lH), 7,22 (d,lH),

7,37 (d,lH).

Použitý (2RS,3SR)-3-hydroxy-3-(2-merkaptotien-4-yl)-2metyltetrahydrofurán ako východiskový materiál sa získa takto:

Zmes (2RS,3SR)-3-hydroxy-2-metyl-3-(2-metyltiotien-4-yl)tetrahydrofuránu (európska patentová prihláška č. 0555068, príklad 80; 0,44 g), metántioleátu sodného (0,21

g) a N,N-dimetylformamidu (6,3 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 130 °C po dobu 90 minút. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a roztrasie sa medzi etylacetát a vodu. Zmes sa okyslí pridaním IM vodného roztoku kyseliny citrónovej. Organický roztok sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Takto sa získa 0,36 g. (86 %) (2RS,3SR)-3-hydroxy-3-(2-merkaptotien-4-yl)-2-metyltetrahydrofuránu, ktorý sa použije bez ďalšej purifikácie.

Príklad 51

Nasledujúce ilustratívne reprezentatívne farmaceutické dávkové formy obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ (ďalej zlúčenina X) pre terapeutické alebo profylaktické použitie u človeka:

(a) Tableta I mg/tableta

Zlúčenina X.................................100

Laktóza Ph. Eur.............................182,75

Natrium-croscarmellosa.......................12,0

Pasta z kukuričného škrobu (5% pasty hmotnosť/ob jem).....................2,25

Stearát horečnatý.............................3,0 (b) Tableta II mg/tableta

Zlúčenina X..................................50

Laktóza Ph. Eur.................... 223,75

Natrium-croscarmellosa........................6,0

Kukuričný škrob..............................15,0 «

Polyvinylpyrolidon (5% pasty hmotnosť/ob jem).....................2,25

Stearát horečnatý.............................3,0 \

(c) Tableta III mg/tableta

Zlúčenina X...................................1,0

Laktóza Ph. Eur..............................93,25

Natrium-croscarmellosa........................4,0

Pasta z kukuričného škrobu (5% pasty hmotnosť/ob jem).....................0,75

Stearát horečnatý.............................1,0 (d) Kapsula mg/kapsula

Zlúčenina X..................................10

Laktóza Ph. Eur.............................488,5

Stearát horečnatý.............................1,5 (e) Injekcia I 50 mg/ml

Zlúčenina X.................................5,0% hmotnosť/objem

IM roztok hydroxidu sodného.................15,0% objem/objem

0,IM kyselina chlorovodíková (pre úpravu pH 7,6)

Polyetylénglykol 400........................4,5% hmotnosť/objem

Aqua pro injectione do 100% (f) Injekcia II 10 mg/ml

Zlúčenina X.................................1,0% hmotnosť/objem

Fosfát sodný BP.............................3,6% hmotnosť/objem , IM roztok hydroxidu sodného...............15,0% objem/objem

Aqua pro injectione do 100% (g) Injekcia III 1 mg/ml, pufrované pH 6

Zlúčenina X.................................0,1% hmotnosť/objem

Fosfát sodný BP.............................2,26% hmotnosť/objem

Kyselina citrónová..........................0,38% hmotnosť/objem

Polyetylénglykol 400........................3,5% hmotnosť/objem

Aqua pro injectione do 100% (h) Aerosol I mg/ml

Zlúčenina X.................................10,0

Sorbitan trioleát...........................13,5

Trichlórfluórmetán.........................910,0

Dichlórdif luórmetán........................490,0 (i) Aerosol II mg/ml

Zlúčenina X..................................0,2

Sorbitan trioleát............................0,27

Trichlórfluórmetán..........................70,0

Dichlórdif luórmetán........................280,0

Dichlórtetraf luórmetán....................1094,0 (j) Aerosol III mg/ml

Zlúčenina X..................................2,5

Sorbitan trioleát............................3,38

Trichlórfluórmetán..........................67,5

Dichlórdif luórmetán.......................1086, o

Dichlórtetraf luórmetán.....................191,6 (i) Aerosol IV mg/ml

Zlúčenina X..................................2,5

Sójový lecitín...............................2,7

Trichlórfluórmetán..........................67,5

Dichlórdif luórmetán.......................1086,0

Dichlórtetrafluórmetán......... 191,6

I . Poznámka:

Vyššie spomínané prostriedky sa môžu získať pomocou bežných postupov známych vo farmaceutickom odbore. Tablety (a)-(c) sa môžu potiahnuť obalom pomocou bežných prostriedkov, napríklad acetátftalátom celulózy, ktorý zabraňuje pôsobeniu žalúdočných štiav. Aerosólové prostriedky (h)-(k) sa môžu použiť v spojení so štandardnými odmeranými dávkovými aerosólovými dispenzormi a suspenzačné činidlá sorbitan, trioleát a sójový lecitín sa môžu nahradiť alternatívnymi suspenzačnými činidlami ako je sorbitan monooleát, sorbitan sesquioleát, polysorbát 80, polyglycerololeát alebo kyselina olejová.

Claims (12)

1. Éterový derivát všeobecného vzorca I

Q^-X-Ar-Q² (I) kde

Q¹ predstavuje 9-, 10- alebo 11-členný bicyklický heterocyklický zvyšok, ktorý obsahuje jeden alebo dva heteroatómy dusíka a voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm vybraný z dusíka, kyslíka a síry a Q¹ môže voliteľne niesť až štyri substituenty vybrané z halogénu, hydroxylovej skupiny, kyanoskupiny, formylovej skupiny, oxoskupiny tioxoskupiny, alkylovéj skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylovej skupiny obsahujúcej 3 až 4 atómy uhlíka, alkinylovéj skupiny obsahujúcej 3 až 4 atómy uhlíka, alkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, fluóralkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylovej skupiny obsahujúcej 2 až 5 atómov uhlíka, fenylovej skupiny, benzoylovej skupiny a benzylovej skupiny a kde tieto substituenty vybrané z fenylovej, benzoylovej a benzylovej skupiny môžu voliteľne niesť jeden alebo dva substituenty vybrané z halogénu, alkylovéj skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka;

X predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, sulfinylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu;

Ar predstavuje fenylénskupinu, pyridíndiylovú skupinu, pyrimidíndiylovú skupinu, tioféndiylovú skupinu, furándiylovú skupinu, tiazoldiylovú skupinu, oxazoldiylovú skupinu, tiadiazoldiylovú skupinu alebo oxadiazoldiylovú skupinu, prípadne voliteľne nesúcu jeden alebo dva substituenty vybrané z halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylovéj skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a dialkylaminoskupiny obsahujúcej v každej alkylovéj časti 1 až 4 atómy uhlíka?

a Q² je vybraný zo skupín všeobecných vzorcov II a III (II) (III) kde \

R¹ predstavuje vodík, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka alebo benzoylovú skupinu a kde táto benzoylová skupina môže voliteľne niesť jeden alebo dva substituenty vybrané z halogénu, alkylovéj skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylovej skupiny obsahujúcej l až 4 atómy uhlíka?

R² predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka? a

R³ predstavuje vodík alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;

alebo R² a R³ sú spojené tak, že tvoria metylénovú skupinu, vinylénovú skupinu, etylénovú skupinu alebo trimetylénovú skupinu ?

alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ.

2. Éterový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku i, kde

Q^x predstavuje 2-oxoindolínylovú skupinu, 2-oxo-l,2-dihydrochinolínylovú skupinu, 2-oxo-l,2,3,4,-tetrahydrochinolínylovú skupinu alebo 2-oxo-2,3,4,5,-tetrahydro-lH-benzo[b]azepínylovú skupinu, ktorá môže voliteľne niesť jeden, dva alebo tri substituenty vybrané z fluóru, chlóru, metylovej skupiny, etylovej skupiny, alylovej skupiny a 2-propinylovej skupiny;

X predstavuje tioskupinu, sulfinylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu;

Ar predstavuje 1,3-fenylénovú skupinu, ktorá môže voliteľne niesť jeden alebo dva substituenty, ktorými sú atómy fluóru, alebo Ar predstavuje 2,4- alebo 2,5-tioféndiylovú skupinu alebo 2,4- alebo 2,5-tiazoldiylovú skupinu; a

Q² predstavuje skupinu všeobecného vzorca II, kde R¹ predstavuje vodík;

R² predstavuje metylovú alebo etylovú skupinu; a

R³ predstavuje vodík alebo metylovú skupinu;

alebo R² a R³ sú spojené tak, že tvoria etylénovú skupinu;

alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.

3. Éterový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde

Q¹ predstavuje 2-oxoindolínylovú skupinu, ktorá môže voliteľne niesť jeden, dva alebo tri substituenty vybrané z fluóru, chlóru, metylovej skupiny, etylovej skupiny, alylovej skupiny a 2-propinylovej skupiny;

X predstavuje tioskupinu, sulfinylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu;

Ar predstavuje 1,3-fenylénovú skupinu, ktorá môže voliteľne niesť jeden alebo dva substituenty fluóru alebo Ar predstavuje

2,4- alebo 2,5-tioféndiylovú skupinu alebo 2,4- alebo 2,5-tiazoldiylovú skupinu; a

Q² predstavuje skupinu všeobecného vzorca II, kde

R¹ predstavuje vodík;

R² metylovú alebo etylovú skupinu; a

R³ predstavuje vodík alebo metylovú skupinu;

alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

4. Éterový derivát všeobecného vzorca í podľa nároku 1, kde

Q¹ predstavuje 2-oxoindolín-5-ylovú skupinu, 2-oxo-l,2-dihydrochinolín-6-ylovú skupinu, 2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu alebo 2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azeρίη-7-ylovú skupinu, ktorá voliteľne nesie v pozícii 1 substituent vybraný z metylovej skupiny, etylovej skupiny, alylovej skupiny a 2-propinylovej skupiny a ktorá tiež voliteľne nesie ďalší substituent vybraný z fluóru, chlóru a metylovej skupiny;

X predstavuje tioskupinu, sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu?

Ar predstavuje 1,3-fenylénovú skupinu alebo 5-fluór-1,3-fenylénovú skupinu alebo Ar predstavuje 2,4-tioféndiylovú skupinu (s X skupinou v polohe 2), 2,5-tioféndiylovú skupinu, 2,4-tiazoldiylovú skupinu (s X skupinou v polohe 2) alebo 2,5-tiazoldiylovú skupinu (s X skupinou v polohe 2);

a Q² predstavuje skupinu všeobecného vzorca IV, (IV) kde R² predstavuje metylovú skupinu;

alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

5. Éterový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 4, kde

Q¹ predstavuje l-metyl-2-oxoindolín-5-ylovú skupinu, 1-metyl—2—oxo-1,2—dihydrochinolín—6—ylovú skupinu, l-alyl-2-oxo-l,

2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, l-etyl-2-oxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, l-(2-propinyl)-2-oxo-l,

2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, 8-chlór-l-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, 7-fluór-1-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, 8-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, 1,8-dimetyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu alebo l-metyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepín-7-ylovú skupinu;

X predstavuje tioskupinu, sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu;

Ar predstavuje 2,4-tioféndiylovú skupinu (s X skupinou v polohe 2), 2,5—tioféndiylovú skupinu alebo 2,5-tiazoldiylovú skupinu (s X skupinou v polohe 2); a

Q² predstavuje skupinu všeobecného vzorca IV kde R² predstavuje metylovú skupinu;

alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

6. Éterový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 4, kde

Q^x predstavuje l-metyl-2-oxoindolín-5-ylovú skupinu, 1-metyl88

-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-6-ylovú skupinu, l-alyl-2-oxo-l,2,

3.4- tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, l-etyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, l-(2-propinyl)-2-oxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, 8-chlór-l-metyl-2-oxo-l,

2.3.4- tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, 7-fluór-l-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, 8-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu, 1,8-dimetyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylovú skupinu alebo 1-metyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepín-7-ylovú skupinu;

X predstavuje tioskupinu, sulfinylôvú alebo sulfonylovú skupinu;

Ar predstavuje 1,3-fenylénovú skupinu alebo 5-fluór-l,3-fenylénovú skupinu;

a Q² predstavuje skupinu všeobecného vzorca IV, kde R² predstavuje metylovú skupinu;

alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

7. Éterový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa nároku 1, vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (2S,4R)-4-[5-fluór-3-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín -6-yltio)fenyl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyrán a (2S,4R)-4-[5-fluór-3-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín -6-ylsulfonyl)fenyl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyrán.

8. Éterový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa nároku l, vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(1-metyl—2-oxo-l,2,3,4-tetrahyd rochinolín-6-yltio)tiazol-5-yl]tetrahydropyrán, (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahyd rochinolín-6-ylsulfonyl)tiazol-5-yl]tetrahydropyrán, ( 2S,4R)-4-[2-(7-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tiazol-5-yl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyrán, ( 2S,4R)-4-hydroxy-2-mety1-4-[2-(l-metyl-2-oxoindolín-5-yltio)tiazol-5-yl]tetrahydropyrán, (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyrán, (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylsulfonyl)tien-4-yl]tetrahydropyrán, (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tien-5-yl]tetrahydropyrán, (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-6-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyrán, (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(1,8-dimetyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyrán,

4- [ 2-(8-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tien-4-yl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyrán,

4-[2-(7-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)tien-4-yl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyrán, (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-oxoindolín-5-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyrán, (2S,4R)-4-hydroxy-2-mety1-4-[3-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)fenyl]tetrahydropyrán, (2S,4R)-4-hydroxy-2-me ty1-4-[3-(1-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-ylsulfonyl)fenyl]tetrahydropyrán, (2S,4R)-4-hydroxy-[3-(l-etyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yltio)fenyl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyrán, (2S,4R)-4-[3-(7-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yltio)fenyl]-4-hydroxy-2-metyltetrahydropyrán, (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-yltio)fenyl]tetrahydropyrán, (2S,4R)-4-[3-(8-chlór-1-mety1-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yltio)fenyl]tetrahydropyrán a (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[3-(l-metyl-2-oxoindolín-5yltio)fenyl]tetrahydropyrán. '

9. Éterový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je (2S,4R)-4-hydroxy-2-metyl-4-[2-(l-metyl-2-oxoindolín90

-5-yltio)tien-4-yl]tetrahydropyrán alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

10. Spôsob výroby éterového derivátu všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli podľa nárokov 1 až 9, vyznačený tým, že (a) sa kondenzuje zlúčenina všeobecného vzorca Q¹-X-H so zlúčeninou všeobecného vzorca Z-Ar-Q², kde Z predstavuje vymeniteľnú skupinu, alebo že sa (b) kondenzuje zlúčenina všeobecného vzorca Q^-Z, kde Z predstavuje vymeniteľnú skupinu so zlúčeninou všeobecného vzorca H-X-Ar-Q²; alebo že sa (c) kondenzuje zlúčenina všeobecného vzorca Q^-X-Z, kde Z predstavuje vymeniteľnú skupinu alebo, pokiaľ X predstavuje tioskupinu, Z môže predstavovať skupina všeobecného vzorca Q¹-X-, s organokovovým činidlom všeobecného vzorca M-Ar-Q², kde M predstavuje alkalický kov alebo kov alkalickej zeminy alebo M reprezentuje magnéziumhalogénovú časť bežného Grignardovho činidla, alebo že sa (d) pre výrobu éterových derivátov všeobecného vzorca I, kde X predstavuje sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu, oxidujú éterové deriváty všeobecného vzorca I, kde X predstavuje tioskupinu, alebo že sa (e) pre výrobu éterových derivátov všeobecného vzorca I, kde R¹ skupina v Q² skupine predstavuje alkanoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka alebo benzoylovú skupinu, acylujú éterové deriváty všeobecného vzorca I, kde R¹ skupina v Q² skupine predstavuje vodík, alebo že sa (f) pre výrobu éterových derivátov všeobecného vzorca I, kde Q¹ nesie alkylovú skupinu alebo substituovanú alkylovú skupinu na voľnom atóme dusíka, alkylujú éterové deriváty všeobecného vzorca I, kde Q¹ nesie atóm vodíka na tomto voľnom atóme dusíka, alebo že sa (g) pre výrobu éterových derivátov všeobecného vzorca I, kde Q^x nesie jeden alebo dva tioxosubstituenty, podrobí reakcii éterové deriváty všeobecného vzorca I, kde Q^x nesie jeden alebo dva oxosubstituenty s tiačným činidlom tak, že sa každý oxosubstituent premení na tioxosubstituent.

k a ak sa požaduje farmaceutický prijateľná soľ nového éterového derivátu všeobecného vzorca I, môže sa získať reakciou tohoto *

éterového derivátu s vhodnou kyselinou alebo zásadou pri použití bežného postupu a ak sa požaduje opticky aktívna forma éterového derivátu všeobecného vzorca I, môže sa získať uskutočnením jedného z vyššie uvedených postupov s použitím opticky aktívneho východiskového materiálu alebo rozštiepením racemickej formy tohoto éterového derivátu s použitím bežného postupu.

11. Farmaceutický prostriedok vyznačený tým, že obsahuje éterový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ podľa nárokov 1 až 9 spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

12. Použitie éterového derivátu všeobecného vzorca I í

alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli podľa nárokov 1 až 9 na výrobu nového liečiva pre použitie pri ochorení alebo stave sprostredkovanom leukotrienom.