MXPA05003762A - Inhibidores de hidrolasa de amida de acido graso. - Google Patents

Inhibidores de hidrolasa de amida de acido graso.

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Abstract

Inhibidores de FAAH competitivos, mejorados, emplean un farmacoforo heterociclico a-ceto y una sub-unidad de ligadura teniendo una insaturacion-7. El farmacoforo heterociclico a-ceto y una sub-unidad de ligadura estan unidos entre si, de preferencia por una cadena de hidrocarburos. La mejora yace en el uso de un farmacoforo heterociclico seleccionado de oxazolas, oxadiazolas, tiazolas, y tiadiazolas que tienen sustituyentes alquilo o arilo en sus posiciones 4 y/o 5. Los inhibidores de FAAH competitivos, mejorados despliegan una actividad acrecentada sobre los inhibidores de FAAH competitivos, convencionales.

Description

INHIBIDORES DE HIDROLASA DE AMIDA DE ÁCIDO GRASO Descripción Campo Técnico La presente invención se refiere a inhibidores de hidrolasa de ácido graso. De manera mas particular, la invención se refiere a inhibidores de hidrolasa de ácido graso del tipo que tiene un grupo de cabeza heterocíclico unido a una región de cola . Antecedentes La hidrolasa de ácido graso (FAAH) es una proteína de membrana integral que hidroliza un amplio rango de amidas de oleilo y araquidonilo, el agonista de CBl 2-araquidonil-glicerol, los 1-araquidonil-glicerol y 1-oleil-glicerol relacionados, y araquidonato de metilo, que ilustran un número de sustratos de amida o éster de ácido graso bioactivos . (W. Lang y colaboradores, (1999), J. Med. Chem. , 42, 896-902; S. K. Goparaju y colaboradores, (1998), FEBS Lett. , 442, 69-73; Y. Kurahashi y colaboradores, (1997), Biochem. Biophys . Res. Commun. , 237, 512-515; y T. Bisogno y colaboradores, (1997), Biochem. J. , 322, 671. Di Marzo, V., T. Bisogno y colaboradores, (1998), Biochem. J. , 331, 15-19) . La distribución de la hidrolasa de amida de ácido graso en el sistema nervioso central sugiere que también degrada las amidas de ácidos grasos neuromoduladoras en sus sitios de acción, y está íntimamente involucrada en su regulación (E. A. Thomas y colaboradores, (1997), J. Neurosoi . Res., 50, 1047-1052) . Aunque la enzima hidroliza un número de amidas primarias de ácidos grasos, la hidrolasa de amida de ácido graso parece funcionar 'de una manera más efectiva sobre los sustratos de araquidonilo y olello (B. F. Cravatt y colaboradores, (1996), Nature, 384, 83-87; y D. . Giang y colaboradores, (1997) , Proc. Nati. Acad. Sci . U.S.A. 94, 2238-2242) . La hidrolasa de amida de ácido graso era referida como hidrolasa de oleamida y amidohidxolasa de anandamida en los estudios anteriores . Una clase de inhibidor de hidrolasa de amida de ácido graso representada por la fórmula A-B-C ha sido dada a conocer por Dale Boger (patente US 6,462,054) . En esta fórmula, A es un farmacóforo a-ceto-heterocíclico para inhibir la hidrolasa de amida de ácido graso; B es una cadena para enlazar A y C, teniendo esta cadena un esqueleto lineal de entre 3 y 9 átomos seleccionados a partir del grupo que consiste en carbono, oxígeno, azufre, y nitrógeno, teniendo el esqueleto lineal un primer extremo y un segundo extremo, enlazándose el primer extremo de una manera covalente con el grupo -ceto de A, con la siguiente condición: si el primer extremo de esta cadena es un carbono-a con respecto al grupo a-ceto de A, entonces el carbono-a está opcionalmente mono- o bis-funcionalizado con sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en flúor, cloro, hidroxilo, alcoxilo, trifluorometilo, y alquilo; y C es una sub-unidad de enlace para enlazarse con la hidrolasa de amida de ácido graso y mejorar la actividad de inhibición de este farmacóforo oc-ceto-heterociclico, teniendo esta sub-unidad de enlace cuando menos una insaturación-p situada dentro de un radical que contiene enlace-p seleccionado a partir de un grupo que consiste en arilo, alquenilo, alquinilo, y las estructuras de anillo que tienen cuando menos una insaturación, con o sin uno o más heteroátomos , enlazándose esta sub-unidad de enlace de una manera covalente con el segundo extremo del esqueleto lineal de B, conteniendo la insaturación dentro del enlace-p un radical que está separado del grupo a-ceto de A, por una secuencia de no menos de 4 y no más de 9 átomos enlazados en secuencia unos con otros, incluyendo el esqueleto lineal. Lo que se necesita son inhibidores de hidrolasa de amida de ácido graso que tengan un grupo cabezal unido a una región de cola, teniendo el grupo cabezal uno o más heterociclos para lograr una mejor actividad con respecto a la inhibición de la hidrolasa de amida de ácido graso. Compendio La invención se refiere a inhibidores competitivos mejorados de la hidrolasa de amida de ácido graso que emplean un farmacóforo ct-ceto-heterocíclico y una sub-unidad de enlace que tiene insaturación-p. El farmacóforo -ceto-heterocíclico y una sub-unidad de enlace, se unen uno a la otra, de preferencia mediante una cadena de hidrocarburo. La mejora está en el uso de un farmacóforo heterocíclico seleccionado a partir de oxazoles, oxadiazoles, trazóles, y tiadiazoles que incluyen sustituyentes de alquilo o arilo en sus posiciones 4 y/o 5. Los inhibidores competitivos mejorados de la hidrolasa de amida de ácido graso exhiben una mejor actividad sobre los inhibidores competitivos de hidrolasa de amida de ácido graso convencionales . Un aspecto de la invención se refiere a un inhibidor de hidrolasa de amida de ácido graso representado por la siguiente fórmula : A-B-C En la fórmula anterior, A es una sub-unidad de inhibición, B es una sub-unidad de enlace, y C es una sub-unidad de enlace . La sub-unidad de inhibición A es un farmacóforo -ceto-heterocxclico para inhibir la hidrolasa de amida de ácido graso. El farmacóforo oc-ceto-heterocíclico está representado por la siguiente fórmula: En la fórmula anterior, "het" está representado por la iguiente estructura : En la estructura anterior, X se selecciona a partir del grupo que consiste en carbono y nitrógeno; Y se selecciona a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre; R1 y R2 son radicales independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, anillo aromático, y anillo hetero-aromático . En una modalidad preferida, R1 y R2 son radicales independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y los radicales representados por las siguientes estructuras : Sin embargo, hay dos condiciones, es decir, 1) R1 y R2 no pueden ser ambos hidrógeno; y 2) si X es nitrógeno, R1 está ausente . La sub-unidad de enlace B es una cadena para enlazar la sub-unidad de inhibición A y la sub-unidad de enlace C, y para hacer posible que la sub-unidad de enlace C se enlace con la región de enlace sobre la hidrolasa de amida de ácido graso, mientras que la sub-unidad de inhibición A inhiba de una manera simultánea a la hidrolasa de amida de ácido graso. La cadena tiene un esqueleto lineal de entre 3 y 9 átomos seleccionados a partir del grupo que consiste en carbono, oxígeno, azufre, y nitrógeno, teniendo el esqueleto lineal un primer extremo y un segundo extremo, enlazándose el primer extremo de una manera covalente con el grupo a-ceto de A. Sin embargo, está la condición de que, si el primer extremo de la cadena es un carbono-a con respecto al grupo -ceto de la sub-unidad de inhibición A, entonces el carbono- está opcionalmente mono- o bis-funcionalizado con sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en flúor, cloro, hidroxilo, alcoxilo, trifluorometilo, y alquilo. La sub-unidad de enlace C es un radical que contiene enlace-p, que tiene una insaturación-n . La sub-unidad de enlace C se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo, alquenilo, alquinilo, y estructuras de anillo que tienen cuando menos una insaturación, con o sin uno o más heteroátomos . La sub-unidad de enlace C se enlaza de una manera covalente con el segundo extremo de la sub-unidad de enlace B. La insaturación-n dentro del radical que contiene enlace-p está separada del grupo cc-ceto de A por una secuencia de no menos de 3 y no más de 9 átomos enlazados en secuencia unos con otros, incluyendo el esqueleto lineal, para hacer posible que la insaturación-n se enlace con la región de enlace de la hidrolasa de amida de ácido graso, mientras que la sub-unidad de inhibición A inhibe a la hidrolasa de amida de ácido graso. Sin embargo, está la condición de que C es opcionalmente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En una modalidad preferida adicional, "het" del farmacóforo a-ceto-heterociclico, se selecciona a partir del siguiente grupo: En una modalidad preferida adicional, el inhibidor de hidrolasa de amida de ácido graso está representado por la siguiente estructura: En la estructura anterior, 1 y R2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, hidroxilo, alcoxilo, trifluoro-metilo, y alquilo; y "n" es un entero de entre 2 y 8. Un aspecto adicional de la invención se refiere a procesos para inhibir la hidrolasa de amida de ácido graso. El proceso emplea el paso de poner en contacto la hidrolasa de amida de ácido graso con una concentración inhibidora de un inhibidor del tipo descrito anteriormente . Al hacer contacto con la amida de ácido graso, la sub-unidad de enlace C del inhibidor se enlaza con la región de enlace de la hidrolasa de amida de ácido graso para mejorar la actividad de inhibición del inhibidor. Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 ilustra dos tablas que enlistan las ¡_s para los diferentes compuestos probados. La Figura 2 es una continuación de la segunda tabla de la Figura 1, que enlista las ±s para los inhibidores de hidrolasa de amida de ácido graso, de a-ceto-oxazol sustituido por 4- y 5-heteroarilo . La Figura 3 ilustra una tabla de las KiS de los inhibidores de hidrolasa de amida de ácido graso, de a-ceto-oxazolopiridina . La Figura 4 ilustra una tabla que muestra la variación sistemática en la cadena lateral y sus efectos sobre la actividad de los compuestos enlistados. En esta serie se utiliza un grupo cabezal de ejemplo. La Figura 5 ilustra los heterociclos sustituidos por arilo 206 y 207 y su método de síntesis a partir de cualquiera de los compuestos 4- o 5-bromo. La Figura 6 ilustra una tabla que muestra el cambio en las KiS de los compuestos por la presencia o ausencia de un doble enlace en la cola C18 de los inhibidores a-ceto-heterocíclicos de hidrolasa de amida de ácido graso . La Figura 7 ilustra una tabla que muestra el efecto de modificar la cadena lateral de ácido graso de los inhibidores de cc-ceto-oxazolopiridina de la hidrolasa de amida de ácido graso sobre las K¿s de los compuestos . La Figura 8 ilustra una tabla que muestra los inhibidores de la primera generación y sus valores IC50s con la hidrolasa de amida de ácido graso. La Figura 9 ilustra una tabla que muestra los inhibidores de la segunda generación y sus valores ICsos con la hidrolasa de amida de ácido graso. La Figura 10 ilustra una serie de reacciones que dan a conocer la manera en que se sintetizan los inhibidores de oxazol sustituidos . La Figura 11 ilustra una gráfica de barras que muestra las respuestas reducidas al dolor térmico 60 minutos en seguida de la inyección de OL-135 (10 mg/kg intraperitoneal) . La Figura 12 ilustra una gráfica de barras que muestra las respuestas reducidas al dolor térmico 60 minutos en seguida de la inyección de OL-135 (10 mg/kg intraperitoneal) . La Figura 13 ilustra una gráfica de barras que muestra el bloqueo por SR 141716A de los efectos analgésicos del OL-135 en la prueba de inmersión de cola. La Figura 14 ilustra una gráfica de barras que muestra el bloqueo por SR 141716A de los efectos analgésicos del OL-135 en la prueba de placa caliente. La Figura 15 ilustra la manera en que se funcionaliza el éster en la posición alfa con grupos flúor, hidroxilo, y trifluorometilo .
La Figura 16 ilustra los métodos mediante los cuales se pueden agregar grupos cloro, alfa-alguil-alfa-hidroxilo, alfa-alquil-alfa-trifluorometilo, y alfa-alquil-alfa-flúor, a un éster. Descripción Detallada Se desarrollaron inhibidores competitivos mejorados de la hidrolasa de amida de ácido graso, empleando un farmacóforo a-ceto-heterocíclico y una sub-unidad de enlace que tiene insaturación-p. El farmacóforo -ceto-heterocíclico y una sub-unidad de enlace se unen uno a la -otra, de preferencia mediante una cadena de hidrocarburo. La mejora está en el uso de un farmacóforo heterocíclico seleccionado a partir de oxazoles, oxadiazoles, trazóles, y tiadiazoles que incluyen sustituyentes de alquilo o arilo en sus posiciones 4 y/o 5. Los inhibidores competitivos mejorados de la hidrolasa de amida de ácido graso, exhiben una mejor actividad sobre los inhibidores competitivos convencionales de la hidrolasa de amida de ácido graso que emplean farmacoforos heterocíclicos que no son de azol, y/o farmacoforos heterocíclicos que carecen de sustituyentes arilo o alquilo . Los inhibidores competitivos mejorados de la hidrolasa de amida de ácido graso dados a conocer en la presente, confirman que la incorporación de una insaturación en la cadena de ácido graso, aumenta la potencia del inhibidor. La incorporación de un anillo de benceno probó ser particularmente efectiva. De una manera similar, se confirmó que se requiere el carbonilo electrofílico para una potente inhibición enzimática con respecto a los inhibidores competitivos de la hidrolasa de amida de ácido graso dados a conocer en la presente . Métodos Estudios de Inhibición: Todos los ensayos enzimáticos se llevaron a cabo de 20 a 23 °C, utilizando un extracto de membrana de plasma de hígado solubilizado conteniendo hidrolasa de amida de ácido graso, en un regulador de reacción de Tris 125 mM, EDTA 1 mM, glicerol al 0.2 por ciento, Tritón X-100 al 0.02 por ciento, HEPES 0.4 mM, regulador a un pH de 9.0 (M. P. Patricelli y colaboradores, (1998) , Bioorg. Med. Chem. Lett. , 8, 613-618; y J. E. Patterson y colaboradores, (1996) , J. Am. Chem. Soc. 118, 5938-5945) . Las velocidades iniciales de hidrólisis se monitorearon siguiendo la descomposición de la 14C-oleamida hasta ácido oleico, como fue previamente descrito (B. F. Cravatt y colaboradores, (1995), Science 268, 1506-1509; y M. P. Patricelli y colaboradores, (1998) , Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 613-618) . La inhibición fue reversible, no .dependiente del tiempo, y se emplearon ajustes de mínimos cuadrados lineales para todas las curvas de progreso de reacción, y los valores de R2 fueron consistentemente >0.97. Los valores IC50 se determinaron a partir de la inhibición observada en 3 a 5 concentraciones de inhibidor diferentes (de tres o más estudios en cada concentración de inhibidor) , empleando la fórmula IC50 = [I] / [ ( 0/ ±) - 1] , en donde K0 es la velocidad de la reacción de control sin inhibidor, y K es la velocidad con inhibidor en una concentración [I] (K. Conde-Frieboes y colaboradores, (1996), J. Am. Chem. Soc, 118, 5519-5525). Los valores Kx se determinaron mediante el método de Dixon (intercepciones-x de los ajustes lineales ponderados de [I] contra gráficas de l/velocidad, en una concentración constante de sustrato, que se convirtieron a valores K± empleando la fórmula ¾ = -xint/ [1 + [S] /¾] ) . El trabajo anterior demostró que la enzima de rata y la humana son muy homologas (84 por ciento) , exhiben especificidades de sustrato casi idénticas, e incorporan una secuencia en consenso de amidasa idéntica y dominio de enlace SH3 , sugiriendo que las observaciones hechas con hidrolasa de amida de ácido graso de rata, serán similares, si no es que idénticas, a aquéllas de la hidrolasa de amida de ácido graso humana (B . F. Cravatt y colaboradores, (1996), Nature 384, 83-87; y D. K. Giang y colaboradores, (1997), Proc . Nati. Acad. Sci. U.S.A. 94, 2238-2242) . Descripción Detallada de las Figuras La Figura 1 ilustra dos tablas que enlistan las K¡s para los diferentes compuestos probados . La primera tabla muestra que el oxazol y el oxadiazol son más de 1000 veces más potentes que el tiazol . Es interesante que la potencia casi se recupera mediante la sustitución con otro nitrógeno en el heterociclo de tiadiazol . La segunda tabla muestra las variaciones en el heterociclo en las posiciones 4 y 5 del grupo cabezal de oxazol y su efecto sobre la K¡_. La Figura 2 es una continuación de la segunda tabla de la Figura 1. Una tendencia que se ve con los datos es el incremento en la actividad con los heterociclos que contienen nitrógeno. La Figura 3 ilustra una tabla de las Kxs de los inhibidores de a-ceto-oxazolopiridina de la hidrolasa de amida de ácido graso. Las tendencias claras se observan más adelante en la tabla. Como se ve en la Figura 2 con los compuestos de grupo cabezal de oxazol sustituido por 4- y 5-arilo, la introducción de un nitrógeno básico en el anillo conduce a una actividad muy mejorada. No hay un gran cambio en la K± con el cambio en la posición del nitrógeno. La Figura 4 ilustra una tabla que muestra las modificaciones en la cadena lateral de ácido graso y los efectos sobre la K¡.. La tendencia es ligeramente diferente aquí que aquélla del inhibidor de oxazolopiridina probado anteriormente. Un grupo dodecanoilo saturado sobre este oxazol sustituido por 5-(2-piridilo) , dio una KA más baja que la cadena lateral de alquil-fenilo favorecida. La diferencia entre los compuestos 185 y 200 es solamente un factor de dos. La Figura 5 ilustra los compuestos 206 y 207, y la manera en que se emplea una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio para sintetizarlos. El acoplamiento de Suzuki se lleva a cabo utilizando paladio (0) -dibencilideno-acetona catalítica en la presencia de una base y el ácido aril-o heteroaril-borónico deseado (Miyaura, N. ; Suzuki, A., Chem. Rev. 1995, 95, 2857-2483) . La Figura 6 ilustra una tabla que muestra el cambio en las K^s de los compuestos por la presencia o ausencia de un doble enlace en la cola C18 de los inhibidores oc-ceto-heterocíclicos de la hidrolasa de amida de ácido graso . Los primeros tres compuestos muestran que la insaturación en la cadena es importante para el enlace hasta un grado tal que la constante de enlace es cinco veces mayor para la cadena completamente saturada. Se observa esencialmente el mismo resultado para los siguientes dos grupos cabezales. La Figura 7 ilustra una tabla que muestra el efecto de modificar la cadena lateral de ácido graso de los inhibidores de oc-ceto-oxazolopiridina de la hidrolasa de amida de ácido graso sobre las KiS de los compuestos . Esta tabla compara los diferentes grupos de cola de hidrocarburo unos con otros, y las tendencias generales se resumen en las líneas de la parte inferior del diagrama. Las cadenas mejor saturadas son aquéllas con entre 8 y 12 átomos de carbono. Las cadenas laterales que contienen fenilo son alrededor de 3 veces más potentes que las cadenas laterales saturadas con este grupo cabezal. La mejor K¿ fue de 200 pM para esta serie de compuestos. La Figura 8 ilustra una tabla que muestra los inhibidores de la primera generación y sus valores IC50s con la hidrolasa de amida de ácido graso. El valor para IC50 es aproximadamente 10 veces mayor que las K.¡_s correspondientes para esta enzima. Se incluye una trifluorometil-cetona para la comparación con los inhibidores designados . Los valores IC50s corresponden bien a las K±s de los compuestos. Nuevamente, el compuesto 118 tiene tanto un valor IC50 como K¡m bajos. La Figura 9 ilustra una tabla que muestra los inhibidores de la segunda generación y sus valores IC50s con la hidrolasa de amida de ácido graso. Los inhibidores de la segunda generación muestran más variación en sus valores IC50s comparándose con sus K±s correspondientes . La Figura 10 ilustra una serie de reacciones que ilustran la manera en que se sintetizan los inhibidores de oxazol sustituido. La primera reacción de la parte superior de la página muestra la manera en que se acila la posición 2 sobre el oxazol.
Primero se litia el oxazol con n-butil -litio, se transmetala con cloruro de zinc, se forma el cuprato mediante la adición de yoduro de cobre (I) , y luego el cuprato se acila con el cloruro de ido. En la sección experimental se describe el procedimiento detallado para el compuesto 162. El segundo método para la formación de los 2 -acil-oxazoles es una litiación estándar y luego la acilación con la amida de Weinreb. El compuesto 144 se sintetizó mediante este método, como se ilustra en la sección experimental . Las dos reacciones restantes muestran la retrosíntesis para el heterociclo 4- o 5-sustituido . En la ultima reacción, X es un hal eno, o algún otro grupo saliente. La Figura 11 ilustra una gráfica de barras que muestra las respuestas reducidas al dolor térmico 60 minutos en seguida de la inyección de OL-135 (10 mg/kg intraperitoneal) . Esta prueba es la prueba de retiro de cola del OL-135. [p < 0.001; N = 12 ratones por grupo; los resultados se muestran como promedios + S.E. (error estándar)] . La Figura 12 ilustra una gráfica de barras que muestra las respuestas reducidas al dolor térmico 60 minutos en seguida de la inyección de OL-135 (10 mg/kg intraperitoneal) . Esta prueba es la prueba de placa caliente, y no hay efecto alguno con el vehículo, y hay alguna demora después de la administración del OL-135. [p < 0.01; N = 12 ratones por grupo; los resultados se muestran como promedios + S.E. (error estándar)] . La Figura 13 ilustra una gráfica de barras que muestra el bloqueo por SR 141716A de los efectos analgésicos del OL-135 en la prueba de inmersión de cola. Los ratones recibieron una inyección intraperitoneal de vehículo o SR 141716A (3 mg/kg) ; 10 minutos después, a todos los sujetos se les dio OL-135 (10 mg/kg, intraperitoneal) , y luego se evaluaron en la prueba de inmersión de cola una hora después de la segunda inyección, (p < 0.001 para los ratones tratados con OL-135 que fueron previamente tratados con vehículo contra ya sea sus latencias de línea base antes de la inyección, o los ratones tratados con OL-135 que fueron previamente tratados con SR 141716A) . Los resultados se muestran como promedios + S.E. (error estándar) . N = 6 ratones/grupo . La Figura 14 ilustra una gráfica de barras que muestra el bloqueo por SR 141716A de los efectos analgésicos del OL-135 en la prueba de placa caliente. Los ratones recibieron una inyección intraperitoneal de vehículo o de SR 141716A (3 mg/kg) ; 10 minutos después, a todos los sujetos se les dio OL-135 (10 mg/kg, intraperitoneal) , y luego se evaluaron en la prueba de placa caliente una hora después de la segunda inyección, [p < 0.001 para los ratones tratados con OL-135 que fueron previamente tratados con vehículo contra ya sea sus latencias de línea base antes de la inyección, o bien los ratones tratados con OL-135 que fueron previamente tratados con SR 141716A. Los resultados se muestran como promedios + S.E. (error estándar) . N = 6 ratones/ grupo] . La Figura 15 ilustra la manera en que se funcionaliza el éster en la posición alfa con grupos flúor, hidroxilo, y trifluorometilo . Se da un método asimétrico para hacer un alfa-fluoro-éster quiral, pero una persona familiarizada con la técnica sabrá como llevar a cabo la fabricación del derivado de trifluorometilo en una forma asimétrica. Estos métodos asumen que cualesquiera grupos funcionales presentes en "R" tienen una protección adecuada . La Figura 16 ilustra los métodos mediante los cuales se pueden agregar grupos cloro, alf -alquil-alfa-hidroxilo, alfa-alquil-alfa-trifluorometilo, y alfa-alquil-alfa-flúor, a un éster. Dependiendo de lo que sea "R" , algunos de estos teres o los ácidos correspondientes, pueden estar comercialmente disponibles . Se hace una reacción de itsunobu para obtener el compuesto de alfa-cloro a partir del alfa-hidroxi-éster correspondiente. Se lleva a cabo una hidroxilación asimétrica de un enolato de un alfa-alquil-éster mediante la utilización de una oxaziridina asimétrica (I) . Los últimos dos productos de esta figura se obtienen como racematos . Experimental 1- ( [1,3,4] -oxadiazol-2-il) -octadec-9-en-l-ona. (140) .
Una suspensión del peryodinano de Dess-Martin (1.2 equivalentes, 0.025 milimoles, 11 mg) en CH2C12 anhidro (0.5 mi), se trató con una solución de 1-([1, 3 , 4] -oxadiazol-2-il) -octadec-9-en-l-ol (7 mg, 0.021 milimoles) en CH2C12 anhidro (0.5 mi) a temperatura ambiente bajo N2. Después de 6 horas, la suspensión se diluyó con Et20 (10 mi) , y se vertió en una solución de Na2S203 (77 mg) en NaHC03 acuoso saturado (6.5 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se separaron las capas. La capa etérea se lavó con NaHC03 acuoso saturado (10 mi, 1 vez) y H20 (10 mi, 1 vez) , se secó (MgSOJ , se filtró y se evaporó. La cromatografía por evaporación (Si02, 1.5 cm por 15 cm, MeOH al 2 por ciento-CH2C12) proporcionó la 1- ( [1 , 3 , ] -oxadiazol-2-il) -octadec-9-en-l-ona (140) (5 mg, 0.016 milimoles, rendimiento del 75 por ciento) como un aceite amarillo oscuro: 1H-RM (CDCl3í 250 MHz) d 9.34 (s, 1H) , 5.42 - 5.26 (m, 2H) , 3.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.12 - 1.87 (m, 4H) , 1.82 - 1.75 (m, 2H) , 1.43 - 1.19 (m, 20H) , 0.88 (br t, J = 6.8 Hz, 3H) ; I (CDC13) uraax 2940, 2860, 1705, 1612, 1547, 1510, 1423, 1380 cm"1; MALDI-FTMS (DHB) m/z 335.2689 (C20H34N2O2 + H+ requiere 335.2698). 1- ( [1,3,4] -tiadiazol-2-il) -octadec-9-en-l-ona . (141) . Una suspensión del peryodinano de Dess-Martin (1.2 equivalentes, 0.013 milimoles, 14 mg) en CH2C12 anhidro (0.5 mi), se trató con una solución de 1- ( [1 , 3 , 4] -tiadiazol-2 -il) -octadec-9-en-l-ol (4 mg, 0.011 milimoles) en CH2C12 anhidro (0.5 mi) a temperatura ambiente bajo N2. Después de 10 horas, la suspensión se diluyó con Et20 (10 mi) , y se vertió en una solución de Na2S203 (40 mg) en NaHC03 acuoso saturado (3.4 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se separaron las capas. La capa etérea se lavó con NaHC03 acuoso saturado (10 mi, una vez) y H20 (10 mi, 1 vez) , se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó. La cromatografía por evaporación (Si02, 1.5 cm x 15 cm, MeOH al 2 por ciento-CH2Cl2) , proporcionó la 1- ( [1, 3 , 4] -tiadiazol-2 -il) -octadec-9-en-l-ona (141) (3 mg, 0.008 milimoles, rendimiento del 70 por ciento) como un aceite amarillo oscuro: MALDI-FTMS (DHB) m/z 351.2464 (C20H34N2OS + H+ requiere 351.2470). 1- (5-feniloxazol-2-il) -l-oxo-9- (Z) -octadeceno. (142) . Este material se preparó a partir de 5-fenil-oxazol (Van Leusen, A. M. y colaboradores; Tetrahedron Lett. 1972, 2369-2372) empleando el procedimiento descrito para el 162. La cromatografía en columna (Si02, 2.5 x 12 cm, Et20 al 3 por cien o-hexanos) proporcionó el 142 (192 mg, 0.471 milimoles, 72 por ciento) como un polvo cristalino incoloro: p.f. 32.0°C; ALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z 432.2892 (C27H3gN02 + Na+ requiere 432.2873). 1-oxo-l- [5- (2-piridil) -oxazol-2-il] -9- (Z) -octadeceno . (143) . Este material se preparó a partir de 5- (2-piridil) -oxazol (Saikachi, H. y colaboradores , Chem. Pharm. Bull. , 1979, 27, 793-796), empleando el procedimiento descrito para el 162. La cromatografía en columna (Si02, 2.5 x 12 cm, MeOH al 1 por ciento-CHCl3) proporcionó el 143 (64.3 mg, 0.157 milimoles, 24 por ciento) como un aceite amarillo pálido: MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z 433.2826 (C2SH3aN202 + Na+ requiere 433.2825). 1-oxo-l- [5- (3-piridil) -oxazol-2-il] -9- (Z) -octadeceno. (144) . Una solución de BuLi en hexanos (2.5 M, 0.13 mi, 0.325 milimoles, 1.05 equivalentes) se agregó por goteo a una solución de 5- (3-piridil) -oxazol (Saikachi, H. y colaboradores, Chem. Pharm. Bull. 1919, 27, 793-796) (45 mg, 0.308 milimoles, 1.0 equivalentes) en tetrahidrofurano anhidro (5.0 mi) a -78°C, y la solución resultante se agitó a -78°C durante 10 minutos. Se agregó por goteo a la mezcla una solución de N-metoxi-N-metiloleoil-amida (100 mg, 0.308 milimoles, 1.0 equivalentes) en tetrahidrofurano anhidro (2.0 mi), y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 horas, se agregó agua (15 mi) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . La capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado (20 mi) , se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se evaporó. La cromatografía (Si02, 1.5 x 12 cm, CHC13) proporcionó el 144 (40.4 mg, 0.098 milimoles, rendimiento del 32 por ciento) como un polvo cristalino incoloro; p.f . 35.5-36.0 °C; MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z 411.3002 (C26H38N202 + H+ requiere 411.3006) . 1-oxo-l- [5- (4-piridil) -oxazol-2-il] -9- (Z) -octadeceno. (145) . Este material se preparó a partir de 5- (4-piridil) -oxazol (Saikachi, H. y colaboradores, Chem. Pharm. Bull . 1919, 27, 793-796) empleando el procedimiento descrito para el 144. La cromatografía en columna (Si02, 1.5 x 12 cm, Et20 al 3 por ciento-hexanos) proporcionó el 145 (80.8 mg, 0.197 milimoles, 64 por ciento) como un sólido incoloro: p.f. 48.0-49.0°C; MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z 411.3004 (C26H38N202 + H+ requiere 411.3006). 1- [5- (l-metil-pirrol-2-il) -oxazol-2-il] -l-oxo-9- (Z) -octadeceno. (150). Este material se preparó a partir de 5- (1-metil-pirrol-2-il) -oxazol (Saikachi, H. y colaboradores, Chem. Pharm. Bull. 1979, 27, 793-796) empleando el procedimiento descrito para el 162. La cromatografía en columna (Si02, 2.5 x 12 cm, EtOAc al 10 por ciento-hexanos) proporcionó el 150 (157 mg, 0.380 milimoles, 59 por ciento) como un aceite rojo pálido: MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z 413.3172 (C26H40N202 + H+ requiere 413.3163) . 1-oxo-l- [5- (2-tienil) -oxazol-2 -il] -9- (Z) -octadeceno. (151) . Este material se preparó a partir de 5- (2-tienil) -oxazol (Saikachi, H. y colaboradores, Chem. Pharm. Bull. 1979, 27, 793-796) empleando el procedimiento descrito para el 162. La cromatografía en columna (Si02, 2.5 x 12 cm, Et20 al 5 por ciento-hexanos) proporcionó el 151 (165 mg, 0.397 milimoles, 51 por ciento) como un aceite amarillo pálido: MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z 416.2617 (C25N37N02S + H+ requiere 416.2618). 1- [5- (2-furil) -oxazol-2-il] - 1-oxo- 9 - (Z) -octadeceno. (152). Este material se preparó a partir de 5- (2-furil) -oxazol (Saikachi, H . y colaboradores, Chem. Pharm. Bull . 1919, 27, 793-796) empleando el procedimiento descrito para el 162. La cromatografía en columna (Si02, 2.5 x 12 cm, Et20 al 3 por ciento-hexanos) proporcionó el 152 (177 mg, 0.443 milimoles, 68 por ciento) como un aceite naranja pálido: MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z 400.2849 (C2SH37N03 + H+ requiere 400.2846) . 1-oxo-l- [5- (tiazol-2-il) -oxazol-2-il] -9- (Z) -octadeceno. (154) . 5- (tiazol-2-il) -oxazol . Se agregó carbonato de potasio (690 mg, 5.00 milimoles, 1.0 equivalentes) a una solución de 2-tiazol-carboxaldehído (566 mg, 5.00 milimoles, 1.0 equivalentes) e isocianuro de (p-toluen-sulfonil) -metilo (TosMIC) (975 mg, 5.00 milimoles, 1.0 equivalentes) en metanol destilado (15 mi), y la mezcla se agitó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con cloroformo (70 mi) , y se lavó con agua (20 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se evaporó. La cromatografía (Si02, 15 g, hexanos : éter = 5:1) proporcionó el 5- (tiazol-2-il) -oxazol (626 mg, 4.11 milimoles, 82 por ciento) como un polvo cristalino amarillo pálido: ?-??? (CDC13, 250 MHz) d 7.96 (s, 1H) , 7.90 (d, 1H, J= 3.3 Hz), 7.67 (s, 1H) , 7.42 (d, 1H, J = 3.3 Hz) . 1-oxo-l- [5- (tiazol-2-il) -oxazol-2-il] -9- (Z) -octadeceno. Este material se preparó a partir de 5- (tiazol-2-il) -oxazol, empleando el procedimiento descrito para el 162. La cromatografía en columna (Si02, 2.5 x 12 cm, Et20 al 10 por ciento-hexanos) proporcionó el 154 (97.2 mg, 0.233 milimoles, 36 por ciento) como un polvo cristalino amarillo pálido : p.f. 32.0-32.5 ° C MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z 417.2572 (C24H36N202S + H+ requiere 417.2570). 1-oxo-l- [5- (l-metil-imidazol-2-il) -oxazol-2-il] -9- (Z) -octadeceno. (155). 5- (l-metil-imidazol-2-il) -oxazol. Este material se preparó en un rendimiento del 79 por ciento a partir de 1-metil-imidazol-2-carboxaldehido, empleando el procedimiento descrito para el 5- (tiazol-2-il) -oxazol . La cromatografía en columna (Si02, 2.5 x 12 cm, MeOH al 1 por ciento-CHCl3) proporcionó el 5- (l-metil-imidazol-2 -il) oxazol (586 mg, 3.93 milimoles, 79 por ciento) como un polvo cristalino amarillo. ¾-RMN CDC13, 250 MHz) d 7.96 (s, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.14 (d, 1H, J= 1.1 Hz), 6.97 (d, 1 H, J = 1.1 Hz), 3.86 (s, 3H) . 1-oxo-l- [5- (l-metil-imidazol-2 -il) -oxazol-2 -il] -9- (Z) -octadeceno. (155). Este material se preparó a partir de 5- (1-metil-imidazol-2-il) -oxazol , empleando el procedimiento descrito para el 162. La cromatografía en columna (Si02, 1.5 x 12 cm, Et20 al 50 por ciento-hexanos) proporcionó el 155 (44.6 mg, 0.108 milimoles, 17 por ciento) como un polvo cristalino naranja pálido: p.f. 46.0-47.0°C; MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z 414.3123 (C25H39N302 + H+ requiere 414.3115). 1- [5- (3-tienil) -oxazol-2-il] -1-oxo- 9 - (Z) -octadeceno. (158) . 5- (3-tienil) -oxazol . Este material se preparó a partir de tiofeno-3-carboxaldehído, empleando el procedimiento descrito para el 5- (tiazol-2-il) -oxazol (ver anteriormente). La cromatografía en columna (Si02, 2.5 x 12 cm, EtOAc al 10 por ciento-hexanos) proporcionó el 5- (3-tienil) -oxazol (519 mg, 3.43 milimoles, 34 por ciento) como un aceite amarillo: 1H-RMN (CDC13, 250 MHz) d 7.97 (s, 1H) , 7.66 (dd, 1H, J = 2.9 y 1.1 Hz) , 7.50 (dd, 1H, J= 4.9 y 2.9 Hz), 7.32 (s, 1H) , 7.10 (d, 1H, J = 4.9 y 1.1 Hz) . 1-oxo-l- [5- (3-tienil) -oxazol-2 -il] -9- (Z) -octadeceno. (158) . Este material se preparó a partir del 5- (3-tienil) -oxazol, empleando el procedimiento descrito para el 162. La cromatografía en columna (Si02í 1.5 x 12 cm, EtOAc al 5 por ciento-hexanos), proporcionó el 158 (102 mg, 0.244 milimoles, 38 por ciento) como un aceite amarillo pálido: ¾-RMM (CDCl3, 250 MHz) d 7.77 (dd, 1 H, J = 2.6 y l.5 Hz), 7.43 (dd, 1H, J= 5.0 y 2.6 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 5.0 y 1.5 Hz) , 7.35 (s, 1H) , 5.44 - 5.27 (m, 2H) , 3.07 (t, 3H, J = 7.5 Hz) , 2.10 - 1.93 (m, 4H) , 1.84 - 1.69 (m, 2H) , 1.47 - 1.19 (m, 20H) , 0.87 (t, 3H, J = 6.6 Hz) ; IR (película) Umax 3109, 3005, 2920, 2852, 1694, 1601, 1520, 1479, 1403, 1377, 1318, 1120, 1041, 976, 909, 857, 786, 733, 693, 610 crrf1; MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z 416.2632 (C25H37N02S + H+ requiere 416.2618). 1- [5- (3-f ril) -oxazol-2-il] -l-oxo-9- (Z) -octadeceno. (159) . 5- (3-furil) -oxazol . Este material se preparó a partir de 3 -furaldehído, empleando el procedimiento descrito para el 5- (tiazol-2-il) -oxazol . La cromatografía en columna (Si02, 2.5 x 12 cm, EtaO al 10 por ciento-hexanos) , proporcionó el 5- (3-furil) -oxazol (212 mg, 1.57 milimoles, 16 por ciento) como un aceite amarillo: ¾-R N (CDC13, 250 MHz) d 7.85 (s, 1H) , 7.48 (s, 1 H) , 7.44 (d, 1H, J = 1.8 Hz) , 7.12 (s, 1H) , 6.62 (d, 1H, J = 1.8 Hz) . 1- [5- (3-furil) -oxazol-2 -il] -l-oxo-9- (Z) -octadeceno. (159) . Este material se preparó a partir de 5- (3-furil) -oxazol, empleando el procedimiento descrito para el 162. La cromatografía en columna (Si02, 1.5 x 12 cm, Et20 al 5 por ciento-hexanos) , proporcionó el 159 (54.8 mg, 0.137 milimoles, 21 por ciento) como un aceite amarillo pálido: MALDI-FT S (NBA-Nal) m/z 400.2848 (C25H37N03 + H+ requiere 400.2846) . 1- (4-feniloxazol-2-il) -l-oxo-9- (Z) -octadeceno. (162) . Una solución de 4-fenil-oxazol (Giardina y colaboradores, J. Med. Che ., 1997, 40, 1794-1807) (94.4 mg, 0.65 milimoles, 1.0 equivalentes) en tetrahidro-furano anhidro (5.0 mi) a -78°C, se trató por goteo con una solución de BuLi en hexanos (2.5 M, 0.29 ml, 0.725 milimoles, 1.1 equivalentes) bajo N2, y la solución resultante se agitó a -78°C durante 20 minutos. Se agregó a la mezcla una solución de ZnCl2 en tetrahidrofurano (0.5 M, 2.60 mi, 1.30 milimoles, 2.0 equivalentes), y la mezcla se calentó a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 45 minutos, se agregó Cul (107 mg, 0.56 milimoles, 1.0 equivalentes) a la mezcla. Esto se agitó entonces a 0DC durante 10 minutos, se agregó por goteo a la mezcla una solución de cloruro de 9- (Z) -octadecen-l-oilo (preparado a partir de 385 mg de ácido oleico y 0.34 mi de cloruro de oxalilo, 1.30 milimoles, 2.0 equivalentes) en tetrahidrofurano anhidro (3.0 mi), y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se diluyó con una mezcla de 1:1 de hexanos y acetato de etilo (60 mi), y se lavó con H40H al 15 por ciento (30 mi, 2 veces) , agua (30 mi) , y NaCl acuoso saturado (30 mi) , sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se evaporó. La cromatografía en columna (Si02, 2.5 x 12 cm, Et20 al 3 por ciento, hexanos) proporcionó el 162 (115 mg, 0.282 milimoles, 43 por ciento) como un aceite incoloro: MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z 432.2886 (C27H3gN02 + Na+ requiere 432.2873). 1- (4- (piridin-3-il) -oxazol-2-il) -octadec-9-en-l-ona. (163). Una solución de 2- (oxazol-4-il) -piridina (4 mg, 0.027 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (1 mi), se enfrió a -75°C bajo N2, se trató con n-BuLi (2.5 M en hexanos, 1.1 equivalentes, 0.030 milimoles, 12 mi) , y se agitó durante 20 minutos. Se agregó ZnCl2 (0.5 M en tetra idrof rano, 2.0 equivalentes, 0.054 milimoles , 22 mi) a -75°C, y se agitó durante 45 minutos a 0°C. Se agregó Cul (1.0 equivalentes, 0.027 milimoles, 5 mg) , y la solución se agitó durante 10 minutos a 0°C. Un matraz separado se cargó con ácido oleico (2 equivalentes, 0.054 milimoles, 15 mg) en CH2C12 anhidro (0.5 mi) , y a esta solución enfriada a 0°C bajo N2, se le agregó cloruro de oxalilo (5 equivalentes, 0.27 milimoles, 34 mg, 24 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se concentró bajo presión reducida y se disolvió en tetrahídro-furano anhidro (0.5 mi) . Se agregó la solución de cloruro de oleoílo, y la solución se agitó durante 1 hora a 0°C. La reacción se diluyó con EtOAc (10 mi), y se lavó con H4OH acuoso al 15 por ciento (10 mi, 1 vez) , H20 (10 mi, 1 vez) , y NaCl acuoso saturado (10 mi, 1 vez) . La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía por evaporación (Si02, 1.5 cm x 17.5 cm, MeOH al 2 por ciento-CH2Cl2) , proporcionó la 1- (4- (piridin-2-il) -oxazol-2-il) -octadec-9-en-l-ona (163) (5 mg, 0.011 milimoles, rendimiento del 42 por ciento) como un residuo castaño: 1H-R N (CDC13, 250 MHz) d 8.66 (br d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.90 - 7.68 (m, 4H) , 5.40 - 5.25 (m, 2H) , 3.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.10 - 1.93 (m, 4H) , 1.80 - 1.72 (m, 2H) , 1.47 - 1.17 (m, 20H) , 0.86 (br t, J = 6.6 Hz, 3H) ; IR (CDC13) umax 2925, 2860, 1705, 1605, 1570, 1501, 1425, 1385 cm-1; MALDI-FTMS (DHB) m/z 411.3003 (C26H38N202 + H+ requiere 411.3006). 1- (4- (piridin-3-il) -oxazol-2 - il) -octadec-9-en-l-ona. (164). Una solución de 3- (oxazol-4-il) -piridina (6 mg, 0.041 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (1 mi) , enfriada a -75 °C bajo N2í se trató con n-BuLi (2.5 M en hexanos, 1.1 equivalentes, 0.045 milimoles, 18 mi) , y se agitó durante 20 minutos. Se agregó ZnCl2 (0.5 M en tetrahidrofurano . 2.0 equivalentes, 0.082 milimoles, 33 mi) a -75°C, y se agitó durante 45 minutos a 0°C. Se agregó Cul (1.0 equivalentes, 0.041 milimoles, 8 mg) , y la solución se agitó durante 10 minutos a 0°C. Un matraz separado se cargó con ácido oleico (2 equivalentes, 0.082 milimoles, 23 mg) en CH2C12 anhidro (0.5 mi) , y a esta solución enfriada a 0°G bajo N2, se le agregó cloruro de oxalilo (5 equivalentes, 0.41 milimoles, 52 mg, 37 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se concentró bajo presión reducida, y se disolvió en tetrahidro-furano anhidro (0.5 mi) . Se agregó la solución de cloruro de oleoilo, y la solución se agitó durante 1 hora a 0°C. La reacción se diluyó con EtOAc (10 mi), y se lavó con NH4OH acuoso al 15 por ciento (10 mi, 1 vez), H20 (10 mi, 1 vez) , y NaCl acuoso saturado (10 mi, 1 vez) . La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía por evaporación (Si02, 1.5 cm x 17.5 cm, MeOH al 2 por ciento/CH2Cl2) proporcionó la 1- (4- (piridin-3-il) -oxazol-2-il) -octadec-9-en-l-ona (164) (4 mg, 0.009 milimoles, rendimiento del 23 por ciento) como un residuo castaño: ^-RMN (CDC13, 250 MHz) d 8.99 (br S, 1H) , 8.65 (br d, J = 4.7 Hz , 1H) , 8.04 (br d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.86 - 7.54 (m, 2H) , 5.41 - 5.26 (m, 2H) , 3.10 (t, J" = 7.4 Hz, 2H) , 2.10 - 1.93 (m, 4H) , 1.83 - 1.70 (m, 2H) , 1.45 -1.20 (m, 20H) , 0.86 (br t, J" = 6.6 Hz, 3H) ; IR (CDC13) Uraax 2926, 2871, 1700, 1601, 1564, 1510, 1421, 1382 cm'1; MALDI-FTMS (DHB) m/z 411.3012 (C26H38N202 + H+ requiere 411.3006). 1- (4- (piridin-4-il) -oxazol-2 - il) -octadec-9-en-l-ona. (165). Una solución de la 4- (oxazol-4-il) -piridina (3 mg, 0.021 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (1 mi) enfriada a -75°C bajo N2, se trató con n-BuLi (2.5 M en hexanos, 1.1 equivalentes, 0.023 milimoles, 9 mi), y se agitó durante 20 minutos. Se agregó ZnCl2 (0.5 M en tetrahidrofurano, 2.0 equivalentes, 0.042 milimoles, 17 mi) a -75°C, y se agitó durante 45 minutos a 0°C. Se agregó Cul (1.0 equivalentes, 0.021 milimoles, 4 mg) , y la solución se agitó durante 10 minutos a 0°C. Un matraz separado se cargó con ácido oleico (2 equivalentes, 0.042 milimoles, 12 mg) en CH2C12 anhidro (0.5 mi) , y a esta solución enfriada a 0°C bajo N2, se le agregó cloruro de oxalilo (5 equivalentes, 0.21 milimoles, 27 mg, 19 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se concentró bajo presión reducida, y se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (0.5 mi) . Se agregó la solución de cloruro de oleoilo, y la solución se agitó durante 1 hora a 0°C. La reacción se diluyó con EtOAc (10 mi) , y se lavó con NH4OH acuoso al 15 por ciento (10 mi, 1 vez) , H20 (10 mi, 1 vez) , y NaCl acuoso saturado (10 mi, 1 vez) . La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía por evaporación (Si02, 1.5 cm x 17.5 cm, MeOH al 2 por ciento-CH2Cl2) , proporcionó la 1- (4-piridin-4-il) -oxazol-2-il) -octadec-9-en-l-ona (165) (2 mg, 0.005 milimoles, rendimiento del 24%) como un residuo castaño: ¾-RMN (CDC13, 250 MHz) d 8.75 (m, 2H) , 7.70 - 7.61 (m, 3H) , 5.42 - 5.27 (m, 2H) , 3.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.12 - 1.89 (m, 4H) , 1.82 - 1.75 (m, 2H) , 1.48 -1.21 (m, 20H) , 0.87 (br t, J = 6.8 Hz, 3H) ; IR (CDC13) uraax 2926, 2873, 1702, 1612, 1559, 1512, 1425, 1380 cm"1; MALDI-FTMS (DHB) m/z 411.2997 (C26H38N202 + H+ requiere 411.3006). 1- (5- (piridin- 2 - il ) - oxazol - 2 - il ) -octadecan-l-ona. (182). Una solución de 2- (oxazol-5-il) -piridina (113 mg, 0.77 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 mi) , enfriada a -75°C bajo N2, se trató con n-BuLi (2.5 M en hexanos, 1.1 equivalentes, 0.85 milimoles, 0.34 mi), y se agitó durante 20 minutos. Se agregó ZnCl2 (0.5 M en tetrahidrofurano , 2.0 equivalentes, 1.54 milimoles, 3.1 mi) a -75°C, y se agitó durante 45 minutos a 0°C. Se agregó Cul (1.0 equivalentes, 0.77 milimoles, 147 mg) , y la solución se agitó durante 10 minutos a 0°C. Un matraz separado se cargó con ácido esteárico (2 equivalentes, 1.54 milimoles, 440 mg) en CH2C12 anhidro (4.2 mi) , y a esta solución enfriada a 0°C bajo N2, se le agregó cloruro de oxalilo (5 equivalentes, 7.7 milimoles, 0.98 gramos, 0.68 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se concentró bajo presión reducida y se disolvió en tetrahidro-furano anhidro (1.5 mi) . Se agregó la solución de cloruro de estearoílo, y la solución se agitó durante 1 hora a 0°C. La reacción se diluyó con EtOAc (10 mi) , y se lavó con NH4OH acuoso al 15 por ciento (10 mi, 1 vez) , H20 (10 mi, 1 vez), y NaCl acuoso saturado (10 mi, 1 vez) . La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía por evaporación (Si02, 2.5 cm x 17.5 cm, EtOAc al 20 por ciento-hexanos) proporcionó la 1- (5- (piridin-2-il) -oxazol-2-il) -octadecan-l-ona (182) (97 mg, 0.24 milimoles, rendimiento del 31 por ciento) como un polvo blanco: p.f. 86-87°C; ¾-RM (CDCl3, 250 Hz) d 8.66 (br d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.89 - 7.76 (m, 3H) , 7.34 - 7.27 (m, 1H) , 3.10 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 1.82 - 1.74 (m, 2H) , 1.44 - 1.19 (m, 28H) , 0.87 (br t, J = 6.6 Hz, 3H) ; 13C-RMN (CDC13, 62.5 MHz) d 188.6, 157.4, 153.2, 150.1 (2C) , 137.1, 126.8, 124.1, 120.3, 39.2, 31.9, 29.7 (5C) , 29.6 (2C) , 29.6, 29.4, 29.3 (2C) , 29.2, 24.0, 22.7, 14.1; IR (KBr) umax 2942, 2871, 1701, 1601, 1429, 1376 cm"1; MALDI-FTMS (DHB) m/z 413.3170 (C26H40N202 + H+ requiere 713.3162) . 1- (5-piridin-2-il) -oxazol-2 -il) -hexadecan-l-ona. (183) . Una solución de 2- (oxazol-5-il) -piridina (95 mg, 0.65 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 mi) enfriada a -75°C bajo N2, se trató con n-BuLi (2.5 M en hexanos, 1.1 equivalentes, 0.72 milimoles, 0.29 mi), y se agitó durante 20 minutos. Se agregó ZnCl2 (0.5 M en tetrahidrofurano, 2.0 equivalentes, 1.30 milimoles, 2.6 mi) a -75°C, y se agitó durante 45 minutos a 0°C. Se agregó Cul (1.0 equivalentes, 0.65 milimoles, 124 mg) , y la solución se agitó durante 10 minutos a 0°C. Se agregó cloruro de palmitoílo (2 equivalentes, 1.3 milimoles, 357 mg, 0.39 mi), y la solución se agitó durante 1 hora a 0°C. La reacción se diluyó con EtOAc (10 mi) , y se lavó con NH4OH acuoso al 15 por ciento (10 mi, 1 vez) , y NaCl acuoso saturado (10 mi, 1 vez) . La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía por evaporación (Si02, 2.5 cm x 2.5 cm, EtOAc al 20 por ciento-hexanos) proporcionó la 1- (5- (piridin-2-il) -oxazol-2-il ) -hexadecan-l-ona (183) (103 mg, 0.27 milimoles, rendimiento del 42 por ciento) como un polvo blanco: p.f. 78-80°C; ¾-RM (CDC13, 250 MHz) d 8.66 (br d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.88 - 7.76 (m, 3H) , 7.34 - 7.27 (m, 1H) , 3.10 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.83 - 1.70 (m, 2H) , 1.24 (br s, 24H) , 0.87 (br t, J" = 6.9 Hz, 3H) ; 13C RM (CDCl3, 62.5 MHz) d 188.6, 157.4, 153.2, 150.1, 146.3, 137.0, 126.8, 124.1, 120.4, 39.2, 31.9, 29.6 (2C) , 29.6 (2C) , 29.4 (2C) , 29.3 (3C) , 29.2, 24.0, 22.7, 14.1; IR (KBr) uraax 2935, 2847, 1699, 1605, 1425, 1381 cm'1; MALDI-FTMS (DHB) m/z 385.2841 (C24H3SN202 + H+ requiere 385.2849) . 1- (5- (piridin-2 -il) -oxazol-2-il) -tetradecan-l-ona. (184). Una solución de 2- (oxazol-5-il) -piridina (97 mg, 0.66 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 mi) enfriada a -75°C bajo N2, se trató con n-BuLi (2.5 M en hexanos, 1.1 equivalentes, 0.73 milimoles, 0.29 mi), y se agitó durante 20 minutos. Se agregó ZnCl2 (0.5 M en tetrahidrofurano, 2.0 equivalentes, 1.32 milimoles, 2.7 mi) a -75 °C, y se agitó durante 45 minutos a 0°C. Se agregó Cul (1.0 equivalentes, 0.66 milimoles, 126 mg) , y la solución se agitó durante 10 minutos a 0°C. Un matraz separado se cargó con ácido mirístico (2 equivalentes, 1.32 milimoles, 303 mg) en CH2C12 anhidro (4.2 mi), y a esta solución enfriada a 0°C bajo N2, se le agregó cloruro de oxalilo (5 equivalentes, 6.6 milimoles, 0.84 gramos, 0.57 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se concentró bajo presión reducida y se disolvió en tetrahidro-furano anhidro (1.5 mi) . Se agregó la solución de cloruro de miristoílo, y la solución se agitó durante 1 hora a 0°C. La reacción se diluyó con EtOAc (10 mi) , y se lavó con H40H acuoso al 15 por ciento (10 mi, 1 vez) , H20 (10 mi, 1 vez) , y MaCl acuoso saturado (10 mi, 1 vez) . La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía por evaporación (Si02, 2.5 cm x 17.5 cm, EtOAc al 20 por ciento-hexanos) proporcionó la 1- (5- (piridin-2-il) -oxazol-2-il) -tetradecan-l-ona (184) (102 mg, 0.29 milimoles, rendimiento del 44 por ciento) como un polvo blanco: p.f. 79-80°C; ¾-RMN (CDCl3, 250 MHz) d 8.65 (br d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.89 - 7.75 (m, 3H) , 7.34 - 7.25 (m, 1H) , 3.10 (t, J" = 7.3 Hz, 2H) , 1.80 - 1.70 (m, 2H) , 1.43 - 1.18 (m, 20H) , 0.86 (br t, J= 6.6 Hz, 3H) ; 13C RM (CDC13, 62.5 MHz) d 188.6, 157.4, 153.2, 150.1 (2C) , 146.4, 137.1, 126.8, 124.1, 120.3, 39.1, 31.9, 29.6 (2C) , 29.6, 29.4, 29.3 (2C) , 29.2, 24.0, 22.7, 14.1; IR (KBr) umax 2960, 2878, 1705, 1598, 1426, 1387 cm-1; MALDI-FTMS (DHB) m/z 357.2536 (C22H32N202 + H+ requiere 357.2536). 1- (5- (piridin-2-il) -oxazol-2 -il) -dodecan-l-ona. (185) .
Una solución de la 2 - (oxazol-5-il) -piridina (102 mg, 0.70 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 mi) enfriada a -75 °C bajo N2, se trató con n-BuLi (2.5 M en hexanos , 1.1 equivalentes, 0.77 "milimoles, 0.31 mi), y se agitó durante 20 minutos. Se agregó ZnCl2 (0.5 M en tetrahidrofurano, 2.0 equivalentes, 1.40 milimoles, 2.8 mi) a -75 °C, y se agitó durante 45 minutos a 0°C. Se agregó Cul (1.0 equivalentes, 0.70 milimoles, 133 mg) , y la solución se agitó durante 10 minutos a 0°C. Se agregó cloruro de lauroilo (2 equivalentes, 1.4 milimoles, 306 mg, 0.32 mi), y la solución se agitó durante 1 hora a 0°C. La reacción se diluyó con EtOAc (10 mi) , y se lavó con NH4OH acuoso al 15 por ciento (10 mi, 1 vez), H20 (10 mi, 1 vez) , y NaCl acuoso saturado (10 mi, 1 vez) . La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía por evaporación (Si02, 2.5 cm x 17.5 cm, EtOAc al 20 por ciento-hexanos) proporcionó la 1- (5- (piridin-2-il) -oxazol-2 -il) -dodecan-l-ona (185) (122 mg, 0.37 milimoles, rendimiento del 53 por ciento) como un polvo blanco: p.f . 73-74 °C; ¾-RM (CDC13, 250 MHz) d 8.65 (br d, J" = 4.0 Hz, 1H) , 7.89 - 7.75 (m, 3H) , 7.34 - 7.25 (m, 1H) , 3.09 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 1.83 - 1.69 (m, 2H) , 1.41 - 1.19 (m, 16H) , 0.86 (br t, J = 7.0 Hz, 3H) ; 13C-RMN (CDCl3, 62.5 MHz) d 188.6, 153.2, 150.1 (2C) , 146.3, 137.1, 126.8, 124.1, 120.3, 39.1, 31.9, 29.6 (2C) , 29.4, 29.3, 29.2 (2C) , 24.0, 22.7, 14.1; IR (KBr) umax 2929, 2857, 1704, 1609, 1415, 1378 cm"1; MALDI-FT S (DHB) m/z 329.2214 (C20H28N2O2 + H+ requiere 329.2223). 1- (5- (piridin-2-il) -oxazol-2 -il) -decan-l-ona. (187) .
Una solución de 2- (oxazol-5-il) -piridina (100 mg, 0.68 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 mi) enfriada a -75°C bajo N2, se trató con n-BuLi (2.5 M en hexanos, 1.1 equivalentes, 0.75 milimoles, 0.30 mi), y se agitó durante 20 minutos. Se agregó ZnCl2 (0.5 M en tetrahidrofurano , 2.0 equivalentes, 1.40 milimoles, 2.8 mi) a -75°C, y se agitó durante 45 minutos a 0°C. Se agregó Cul (1.0 equivalentes, 0.68 milimoles, 130 mg) , y la solución se agitó durante 10 minutos a 0°C. Se agregó cloruro de decanoílo (2 equivalentes, 1.4 milimoles, 270 mg, 0.29 mi), y la solución se agitó durante 1 hora a 0°C. La reacción se diluyó con EtOAc (10 mi) , y se lavó con H4OH acuoso al 15 por ciento (10 mi, 1 vez) , y NaCl acuoso saturado (10 mi, 1 vez) . La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía por evaporación (Si02, 2.5 cm x 17.5 cm, EtOAc al 20 por ciento-hexanos) proporcionó la 1- (5- (piridin-2-il) -oxazol-2-il) -decan-l-ona (187) (80 mg, 0.27 milimoles, rendimiento del 40 por ciento) como un polvo castaño claro: p.f . 56-57°C; ¾-RM (CDCl3, 250 MHz) d 8.69 - 8.62 (m, 1H) , 7.87 -7.75 (m, 3H) , 7.33 - 7.25 (m, 1H) , 3.08 (t, J= 7.7 Hz, 2H) , 1.81 - 1.69 (m, 2H) , 1.41 - 1.19 (m, 12H) , 0.86 (br t, J = 7.0 Hz, 3H) ; 13C RMN (CDC13, 62.5 MHz) d 188.5, 157.3, 153.1, 150.0, 146.2, 136.9, 127.8, 124.1, 120.3, 39.1, 31.8, 29.4, 29.3, 29.2, 29.1, 24.0, 22.6, 14.0; IR (KBr) umax 2930, 2845, 1697, 1601, 1422, 1380 cm'1; MALDI-FTMS (DHB) m/z 300.1911 (C18H24N202 + H+ requiere 301.1910) . 1- (5- (piridin-2 -il) -oxazol-2-il) -nonan-l-ona. (188) .
Una solución de 2 - (oxazol-5 -il ) -piridina (117 mg, 0.80 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 mi) enfriada a -75°C bajo N2, se trató con n-BuLi (2.5 M en exanos, 1.1 equivalentes, 0.88 milimoles, 0.35 mi), y se agitó durante 20 minutos. Se agregó ZnCl2 (0.5 M en tetrahidrofurano, 2.0 equivalentes, 1.60 milimoles, 3.2 mi) a -75°C, y se agitó durante 45 minutos a 0°C. Se agregó Cul (1.0 equivalentes, 0.80 milimoles, 152 mg) , y la solución se agitó durante 10 minutos a 0°C. Un matraz separado se cargó con ácido nonanoico (2 equivalentes, 1.60 milimoles, 253 mg, 0.28 mi) en CH2C12 anhidro (4.2 mi), y a esta solución enfriada a 0°C bajo N2, se le agregó cloruro de oxalilo (5 equivalentes, 8.0 milimoles, 1.02 gramos, 0.70 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se concentró bajo presión reducida, y se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (1.5 mi) . Se agregó la solución de nonanoílo, y la solución se agitó durante 1 hora a 0°C. La reacción se diluyó con EtOAc (10 mi) , y se lavó con H40H acuoso al 15 por ciento (10 mi, 1 vez), H20 (10 mi, 1 vez), y NaCl acuoso saturado (10 mi, 1 vez) . La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró ba o presión reducida. La cromatografía por evaporación (Si02, 2.5 cm x 17.5 cm, EtOAc al 20 por ciento-hexanos) proporcionó la 1- (5- (piridin-2 -il) -oxazol-2-il) -nonan-l-ona (188) (94 mg, 0.33 milimoles, rendimiento del 41 por ciento) como un polvo castaño claro: p.f. 56-57°C; ¾-RMN (CDC13, 250 MHz) d 8.61 (br d, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.84 - 7.71 (m, 3H) , 7.29 - 7.22 (m, 1H) , 3.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.79 - 1.66 (m, 2H) , 1.42 -1.16 (m, 10H) , 0.88 - 0.77 (m, 3H) ; 13C RMN(CDCl3, 62.5 MHz) d 188.4, 157.3, 153.1, 150.0, 146.2, 137.0, 126.8, 124.0, 120.3, 39.0, 31.7, 29.2, 29.0, 24.0, 23.9, 22.5, 14.0; IR (KBr) uraax 2922, 2856, 1705, 1697, 1600, 1420, 1381 crrT1; MALDI-FTMS (DHB) m/z 287.17'44 (C17H22M202 + H+ requiere 287.1754). 1- (5- (piridin-2 -il) -oxazol-2 -il) -octan-l-ona. (189) . Una solución de 2- (oxazol-5-il) -piridina (111 mg, 0.76 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 mi) enfriada a -75°C bajo N2, se trató con n-BuLi (2.5 M en hexanos, 1.1 equivalentes, 0.84 milimoles, 0.33 mi), y se agitó durante 20 minutos. Se agregó ZnCl2 (0.5 M en tetrahidrofurano , 2.0 equivalentes, 1.52 milimoles, 3.0 mi) a -75°C, y se agitó durante 45 minutos a 0°C. Se agregó Cul (1.0 equivalentes, 0.76 milimoles, 145 mg) , y la solución se agitó durante 10 minutos a 0°C. Un matraz separado se cargó con ácido octanoico (2 equivalentes, 1.52 milimoles, 219 mg, 0.24 mi) en CH2C12 anhidro (4.2 mi), y a esta solución enfriada a 0°C bajo N2, se le agregó cloruro de oxalilo (5 equivalentes, 7.6 milimoles, 0.96 gramos, 0.66 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se concentró bajo presión reducida, y se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (1.5 mi). Se agregó la solución de cloruro de octanoílo, y la solución se agitó durante 1 hora a 0°C. La reacción se diluyó con EtOAc (10 mi) , y se lavó con H40H acuoso al 15 por ciento (10 mi, 1 vez), H20 (10 mi, 1 vez), y NaCl acuoso saturado (10 mi, 1 vez) . La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía por evaporación (Si02, 2.5 cm x 17.5 era, EtOAc al 20 por ciento-hexanos) proporcionó la 1- (5- (piridin-2-il) -oxazol-2-il) -octan-l-ona (189) (107 mg, 0.39 milimoles, rendimiento del 52 por ciento) como un polvo castaño claro: p.f. 56°C; 1H-RMN (CDC13/ 250 Hz) d 8.63 (br d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.85 - 7.74 (m, 3H) , 7.28 (br t, J = 5.1 Hz, 1H) , 3.08 (t, J= 7,3 Hz, 2H) , 1.84 - 1.67 (m, 2H) , 1.47 - 1.17 (ra, 8H) , 0.85 (br t , J= 6.6 Hz, 3H) ; 13C RMN (CDC13, 62.5 MHz) d 188.5, 157.3, 153.1, 150.0, 146.2, 137.0, 127.8, 124.1, 120.3, 39.1, 31.6, 29.0, 28.9, 24.0, 22.5, 14.0; IR (KBr) umax 2926, 2849, 1694, 1601, 1499, 1470, 1426, 1382 cm"1; MALDI-FTMS (DHB) m/z 273.1595 (C16H20N2O2 + H+ requiere 273.1597) . 1- (5- (piridin-2 -il) -oxazol-2-il) -heptan-l-ona. (190) .
Una solución de 2- (oxazol-5-il) -piridina (112 mg, 0.77 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 mi) enfriada a -75°C bajo N2/ se trató con n-BuLi (2.5 M en hexanos, 1.1 equivalentes, 0.85 milimoles, 0.34 mi), y se agitó durante 20 minutos. Se agregó ZnCl2 (0.5 M en tetrahidrofurano, 2.0 equivalentes, 1.58 milimoles, 3.1 mi) a -75 °C, y se agitó durante 45 minutos a 0°C. Se agregó Cul (1.0 equivalentes, 0.77 milimoles, 146 mg) , y la solución se agitó durante 10 minutos a 0°C. Un matraz separado se cargó con ácido heptanoico (2 equivalentes, 1.55 milimoles, 202 mg, 0.22 mi) en CH2C12 anhidro (4.2 mi), y a esta solución enfriada a 0°C bajo N2, se le agregó cloruro de oxalilo (5 equivalentes, 7.8 milimoles, 0.99 gramos, 0.68 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se concentró bajo presión reducida, y se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (1.5 mi) . Se agregó la solución de cloruro de heptanoilo, y la solución se agitó durante 1 hora a 0°C. La reacción se diluyó con EtOAc (10 mi) , y se lavó con H40H acuoso al 15 por ciento (10 mi, 1 vez) , H20 (10 mi, 1 vez) , y NaCl acuoso saturado (10 mi, 1 vez) . La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía por evaporación (Si02, 2.5 cm x 17.5 cm, EtOAc al 20 por ciento-hexanos) proporcionó la 1- (5- (piridin-2-il) -oxazol-2-il) -heptan-l-ona (190) (97 mg, 0.38 milimoles, rendimiento del 49 por ciento) como un polvo castaño claro: p.f. 52 °C; 1H-RMN (CDC13, 250 MHz) d 8.63 (br d, J" = 4.8 Hz, 1H) , 7.85 - 7.74 (m, 3H) , 7.31 - 7.25 (m, 1H) , 3.08 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 1.78 - 1.69 (m, 2H) , 1.44 - 1.22 (m, 6H) , 0.86 (t J = 6.6 Hz, 3H) ; 13C RM (CDCI3, 62.5 MHz) d 188.5, 157.3, 153.2, 150.0, 146.3, 137.0, 126.8, 124.1, 120.3, 39.1, 31.4, 28.8, 23.9, 22.4, 14.0; IR (KBr) uraax 2933, 2847, 1698, 1604, 1430, 1387 cm"1; MALDI-FTMS (DHB) m/z 259.1436 (C15H18N202 + H+ requiere 259.1441). 1- (5- (piridin-2-il) -oxazol-2 -il) -hexan-l-ona. (191) . Una solución de 2- (oxazol-5-il) -piridina (116 mg, 0.79 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 mi) enfriada a -75 °C bajo N2, se trató con n-BuLi (2.5 M en hexanos, 1.1 equivalentes, 0.85 milimoles, 0.35 mi), y se agitó durante 20 minutos. Se agregó ZnCl2 (0.5 M en tetrahidrofurano, 2.0 equivalentes, 1.58 milimoles, 3.2 mi) a -75°C, y se agitó durante 45 minutos a 0°C. Se agregó Cul (1.0 equivalentes, 0.79 milimoles, 151 mg) , y la solución se agitó durante 10 minutos a 0°C. Se agregó Cul (1.0 equivalentes, 0.79 milimoles, 151 mg) , y la solución se agitó durante 10 minutos a 0°C. Un matraz separado se cargó con ácido hexanoico (2 equivalentes, 1.58 milimoles, 186 mg, 0.20 mi) en CH2C12 anhidro (4.2 mi) , y a esta solución enfriada a 0°C bajo N2, se le agregó cloruro de oxalilo (5 equivalentes, 8.0 milimoles, 1.02 gramos, 0.70 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se concentró bajo presión reducida, y se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (1.5 mi) . Se agregó la solución de cloruro de hexanoílo, y la solución se agitó durante 1 hora a 0°C. La reacción se diluyó con EtOAc (10 mi) , y se lavó con H4OH acuoso al 15 por ciento (10 mi, 1 vez) , H20 (10 mi, 1 vez) , y NaCl acuoso saturado (10 mi, 1 vez) . La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía por evaporación (Si02, 2.5 cm x 17.5 cm, EtOAc al 20 por ciento-hexanos) proporcionó la 1- (5-piridin-2-il) -oxazol-2-il) -hexan-l-ona (191) (50 mg, 0.20 milimoles, rendimiento del 25 por ciento) como un polvo castaño claro: p.f . 49-50.5°C; 1H-R (CDC13, 250 MHz) d 8.64 (br d, J = 3.9 Hz, 1H) , 7.85 - 7.75 (m, 3H) , 7.32 - 7.26 (m, 1H) , 3.09 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 1.82 - 1.70 (m, 2H) , 1.40 - 1.31 (m, 4H) , 0.89 (t, J = 6.95 Hz, 3H) ; 13C-RMN (CDC13, 62.5 MHz) d 181.5, 150.3, 146.2, 143.0, 139.3, 130.0, 119.8, 117.0, 113.3, 32.0, 24.2, 16.6, 15.3, 6.8; IR (KBr) umax 2957, 2872, 1700, 1677, 1603, 1426, 1387 cnT1; MA.LDI-FTMS (DHB) m/z 245.1284 (C14H16N202 + H+ requiere 245.1284). 1- (5- (piridin-2-il) -oxazol-2-il) -pentan-l-ona. (192) · Una solución de 2- (oxazol-5-il) -piridina (116 mg, 0.79 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 mi) enfriada a -75°C bajo N2, se trató con n-BuLi (2.5 M en hexanos, 1.1 equivalentes, 0.87 milimoles, 0.35 mi), y se agitó durante 20 minutos. Se agregó ZnCl2 (0.5 M en tetrahidrofurano, 2.0 equivalentes, 1.58 milimoles, 3.2 mi) a -75°C, y se agitó durante 45 minutos a 0°C. Se agregó Cul (1.0 equivalentes, 0.79 milimoles, 151 mg) , y la solución se agitó durante 10 minutos a 0°C. Un matraz separado se cargó con ácido valérico (2 equivalentes, 1.58 milimoles, 161 mg, 0.17 mi) en CH2C12 anhidro (4.2 mi), y a esta solución enfriada a 0°C bajo N2, se le agregó cloruro de oxalilo (5 equivalentes, 7.89 milimoles, 1.00 g, 0.69 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se concentró bajo presión reducida, y se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (1.5 mi) . Se agregó la solución de cloruro de valerilo, y la solución se agitó durante 1 hora a 0°C. La reacción se diluyó con EtOAc (10 mi) , y se lavó con H40H acuoso al 15 por ciento (10 mi, 1 vez) , H20 (10 mi, 1 vez) , y NaCl acuoso saturado (10 mi, 1 vez) . La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía por evaporación (Si02, 2.5 cm x 17.5 cm, EtOAc al 20 por ciento-hexanos) proporcionó la 1- (5-piridin-2-il) -oxazol-2-il) -pentan-l-ona (192) (43 mg, 0.19 milimoles, rendimiento del 24 por ciento) , como un polvo castaño claro: p.f . 36-37°C; ¾-RMN (CDC13, 250 MHz) d 8.68 - 8.66 (m, 1H) , 7.89 -7.81 (m, 3H) ( 7.34 - 7.29 (m, 1H) , 3.12 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 1.83 - 1.71 (m, 2H) , 1.48 - 1.39 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; 13C-RMN (CDC13, 62.5 MHz) d 188.5, 162.1, 157.6, 150.0, 137.1, 127.9, 126.8, 124.1, 120.3, 38.9, 26.0, 22.2, 13.8; IR (KBr) uraax 2954, 2926, 2862, 1700, 1690, 1602, 1472, 1427, 1381, cm"1; MALDI-FTMS (DHB) m/z 253.0950 (C13H14N202 + Na+ requiere 253.0947). 1- [5- (piridin-2-il) -oxazol-2-il] -butan-l-ona. (193) . Una solución de 2- (oxazol-5-il) -piridina (98 mg, 0.67 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 mi) enfriada a -75°C bajo N2, se trató con n-BuLi (2.5 en hexanos, 1.1 equivalentes, 0.74 milimoles, 0.3 mi), y se agitó durante 20 minutos. Se agregó ZnCl2 (0.5 M en tetrahidrofurano, 2.0 equivalentes, 1.34 milimoles, 2.7 mi) a -75 °C, y se agitó durante 45 minutos a 0°C. Se agregó Cul (1.0 equivalentes, 0.67 milimoles, 128 mg) , y la solución se agitó durante 10 minutos a 0°C. Se agregó cloruro de butirilo (2.0 equivalentes, 1.34 milimoles, 143 mg, 0.14 mi), y la solución se agitó durante 1 hora a 0°C. La reacción se diluyó con EtOAc (10 mi) , y se lavó con NH40H acuoso al 15 por ciento (10 mi, 1 vez), H20 (10 mi, 1 vez), y NaCl acuoso saturado (10 ml, 1 vez) . La capa orgánica se secó (Na3S04) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía por evaporación (Si02í 2.5 cm x 17.5 cm, EtOAc al 20 por ciento-hexanos) proporcionó la 1- (5- (piridin-2-il) -oxazol-2-il) -butan-l-ona (193) (68 mg, 0.31 milimoles, rendimiento del 46 por ciento) como un polvo castaño claro: p.f . 54-55 °C; 1H- MN (CDC13, 250 MHz) d 8.65 - 8.62 (m, 1H) , 7.85 - 7.78 (m, 3H) , 7.31 - 7.26 (m, 1H) , 3.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.87 - 1.72 (m, 2H) , 1.00 (t, J = 7.7 Hz, 3H) ; 13C-RMN (CDCl3/ 62.5 MHz) d 188.4, 162.0, 157.3, 150.1, 146.3, 136.9, 126.8, 124.1, 120.3, 40.9, 17.5, 13.5; IR (KBr) uraaz 2963, 2933, 2872, 1675, 1469, 1426, 1387, 1227 cm-1; MALDI-FTMS (DHB) m/z 217.0968 (C12H12N202 + H+ requiere 217.0971). 1- [5- (piridin-2-il) -oxazol-2-il] -propan-l-ona . (194) . Una solución de 2- (oxazol-5-il) -piridina (98 mg, 0.67 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 mi) enfriada a -75 °C bajo N2, se trató con n-BuLi (2.5 M en hexanos, 1.1 equivalentes, 0.74 milimoles, 0.3 mi), y se agitó durante 20 minutos. Se agregó ZnCl2 (0.5 M en tetrahidrofurano, 2.0 equivalentes, 1.34 milimoles, 2.7 mi) a -75°C, y se agitó durante 45 minutos a 0°C. Se agregó Cul (1.0 equivalentes, 0.67 milimoles, 128 mg) , y la solución se agitó durante 10 minutos a 0°C. Se agregó cloruro de propionilo (2.0 equivalentes, 1.34 milimoles, 124 mg, 0.12 mi), y la solución se agitó durante 1 hora a 0°C. La reacción se diluyó con EtOAc (10 mi) , y se lavó con NH4OH acuoso al 15 por ciento (10 mi, 1 vez) , ¾0 (10 mi, 1 vez) , y NaCl acuoso saturado (10 mi, 1 vez) . La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía por evaporación (Si02, 2.5 cm x 17.5 cm, EtOAc al 20 por ciento-hexanos) proporcionó la 1- [5- (piridin-2 -il) -oxazol-2-il] -propan-1-ona (194) (89 mg, 0.44 milimoles, rendimiento del 65 por ciento) como un polvo castaño claro: p.f . 65-67°C; ¾-RMN (CDCl3, 250 MHz) d 8.65 - 8.62 (m, 1H) , 7.86 - 7.75 (m, 3H) , 7.31 - 7.26 (m, 1H) , 3.18 - 3.08 (m, 2H) , 1.29 - 1.21 (m, 3H) ; 13C-RM (CDCl3, 62.5 MHz) d 188.8, 161.9, 157.2, 150.1, 146.3, 136.9, 126.8, 124.0, 120.3, 32.5, 7.8; IR (KBr) umax 2935, 2862, 1699, 1471, 1426, 1377 cm"1; MALDI-FTMS (DHB) m/z 203.0818 (a?:??10?2?2 + H+ requiere 203.0815). 1-oxo-l- [5- (2-piridil) -oxazol-2 -il] -2-fenil-etano . (195) . Este material se preparó a partir de ácido 5- (2-piridil) -oxazol y ácido fenil-acético, empleando el procedimiento descrito para el 162. La cromatografía en columna (Si02, 1.5 x 12 cm, EtOAc al 20 por ciento-liexanos) proporcionó el 195 (5.7 mg, 0.022 milimoles, 3 por ciento) como un aceite amarillo: MALDI -FTMS ( BA-Nal) m/z 265.0963 (C16H12N202 + H+ requiere 265.0971). 1-oxo-l- [5- (2-piridil) -oxazol-2-il] -3-fenil-propano . (196) . Este material se preparó a partir de ácido 5- (2-piridil) -oxazol y ácido hidrocinámico, empleando el procedimiento descrito para el 162. La cromatografía en columna (Si02, 1.5 x 12 cm, EtOAc al 20 por ciento-hexanos) , proporcionó el 196 (46.9 mg, 0.169 milimoles, 26 por ciento) como un polvo amarillo cristalino: p.f. 67.0-70.0°C; MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z 279.1120 (C17H14N202 + H+ requiere 279.1128) . 1-oxo-l- [5- (2-piridil) -oxazol -2 - il] -4-fenil -butano . (197) . Este material se preparó a partir de 5- (2-piridil) -oxazol y ácido 4-fenil-butírico, empleando el procedimiento descrito para el 162. La cromatografía en columna (Si02, 1.5 x 12 cm, EtOAc al 20 por ciento-hexanos) , proporcionó el 197 (28.3 mg, 0.097 milimoles, 15 por ciento) como un polvo amarillo cristalino: p.f. 69.0-72.0 °C MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z 293.1287 (C18H16N202 + H+ requiere 293.1284). 1-oxo-l- [5- (2-piridil) -oxazol-2-il] - 5 - fenil-penta o . (198) . Este material se preparó a partir de 5- (2-piridil) -oxazol y ácido 5-fenil-pentanoico, empleando el procedimiento descrito para el 162. La cromatografía en columna (Si02, 1.5 x 12 cm, EtOAc al 20 por ciento-hexanos), proporcionó el 198 (39.5 mg, 0.129 milimoles, 20 por ciento) como un polvo amarillo cristalino: p.f. 49.0-51.0°C; MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z 307.1440 (C19H13N202 + H+ requiere 307.1441). 1-oxo-l- [5- (2-piridil) -oxazol-2-il] -6-fenil-hexano. (199) . Este material se preparó a partir de 5- (2-piridil) -oxazol y ácido 6-fenil-hexanoico, empleando el procedimiento descrito para el 162. La cromatografía en columna (Si02, 1.5 x 12 cm, EtOAc al 20 por ciento-hexanos), proporcionó el 199 (50.0 mg, 0.156 milimoles, 24 por ciento) como un polvo cristalino amarillo pálido: p.f. 43.5-45.5 °C; MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z 321.1607 (C2QH20N2O2 + H+ requiere 321.1597). 1-oxo-l- [5- (2-piridil) -oxazol-2-il] -7-fenil- eptano. (200) . Este material se preparó a partir de 5- (2-piridil) -oxazol y ácido 7-fenil-heptanoico, empleando el procedimiento descrito para el 162. La cromatografía en columna (Si02í 1.5 x 12 cm, EtOAc al 20 por ciento-hexanos) proporciono el 200 (70.9 mg, 0.212 milimoles, 33 por ciento) como un polvo cristalino amarillo pálido: p.f. 45.0-48.0°C; MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z 335.1756 (C21H22N202 + H+ requiere 335.1754). 1-oxo-l- [5- (2-piridil) -oxazol - 2 - il] - 8 - fenil -octano . (201) . Este material se preparó a partir de 5- (2-piridil) -oxazol y ácido 8-fenil-octanoico, empleando el procedimiento descrito para el 162. La cromatografía en columna (Si02í 1.5 x 12 cm, EtOAc al 20 por ciento-hexanos) proporcionó el 201 (62.6 mg, 0.180 milimoles, 28 por ciento) como un polvo cristalino amarillo pálido: p.f. 72.0-73.0 °C; MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z 349.1905 (C22H24N202 + H- requiere 349.1910). 1-oxo-l- [5- (2-piridil) -oxazol-2-il] - 9 - fenil -nonano . (202) . Este material se preparó a partir de 5- (2-piridil) -oxazol y ácido 9-fenil-nonanoico (Kiuchi, F. y colaboradores, Chem. Phar . Bull . , 1997, 45, 685-696), empleando el procedimiento descrito para el 162. La cromatografía en columna (Si02 1.5 x 12 cm, EtOAc al 20 por ciento-hexanos) proporcionó el 202 (88.9 mg, 0.245 milimoles, 35 por ciento) como un polvo cristalino amarillo pálido: p.f. 39.0-41.0 °C; MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z 363.2058 (C23H26N202 + H+ requiere 363.2067) . 1-oxo-l- [5- (2-piridil) -oxazol-2-il] -9-deceno. (203) .
Este material se preparó a partir de 5- (2-piridil) -oxazol y ácido 9-decenoico, empleando el procedimiento descrito para el 162. La cromatografía en columna (Si02, 1.5 x 12 cm, EtOAc al 20 por ciento-hexanos) proporcionó el 203 (64.5 mg, 0.216 milimoles, 33 por ciento) como un polvo cristalino amarillo pálido: p.f . 55.0-57.0°C; MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z 299.1748 (C18H22N202 + H+ requiere 299.1754) . 1-oxo-l- [5- (2-piridil) -oxazol-2 -il] -9-decino. (204) .
Este material se preparó a partir de 5- (2-piridil) -oxazol y ácido 9-decinoico, empleando el procedimiento descrito para el 162. La cromatografía en columna (Si02, 1.5 x 12 cm, EtOAc al 20 por ciento-hexanos) proporcionó el 204 (67.9 mg, 0.229 milimoles, 47 por ciento) como un polvo cristalino incoloro: p.f. 64.5- 65.5 °C; MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z 297.1589 (C18H20N2O2 + H+ requiere 297.1597) . 1-oxo-l- [5- (2-piridil) -oxazol-2-il] - 9 -octadecino . (205). Este material se preparó a partir de 5- (2-piridil) -oxazol y ácido estearólico, empleando el procedimiento descrito para el 162. La cromatografía en columna (Si02, 1.5 x 12 cm, EtOAc al 20 por ciento-hexanos) proporcionó el 205 (75.7 mg, 0.185 milimoles, 29 por ciento) como un polvo cristalino incoloro: p.f. 41.0°C; MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z 409.2850 (C26H3SN202 + H+ requiere 409.2849) . 1- (4 , 5-difenil-oxazol-2 - il) - l-oxo-9 - (Z) -octadeceno . (212) . 4, 5-difenil-oxazol . Una mezcla de a-bromo-a-fenil-acetofenona (bromuro de densilo, 5.53 g, 20.10 milimoles, 1.0 equivalentes), formato de amonio (4.4 g, 69.8 milimoles, 3.5 equivalentes), y ácido fórmico (96 por ciento, 21.3 mi), se calentó a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó por goteo a agua helada (70 mi) , y luego la solución se hizo básica con la adición de NaOH acuoso al 30 por ciento. Se extrajo con éter (200 mi, y luego 100 mi), y la capa orgánica separada se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se evaporó. La cromatografía (Si02, 2.5 x 12 cm, EtOAc al 2 por ciento-hexanos) , proporcionó el , 5-difenil-oxazol (752 mg, 3.40 milimoles, 17 por ciento) como un aceite amarillo pálido: ¾-RMN (CDCl3, 250 MHz) d 7.96 (s, 1H) , 7.72 - 7.59 (m, 4H) , 7.45 - 7.33 (m, 6H) . 1- (4, 5-difenil-oxazol-2-il) -l-oxo-9- (Z) -octadeceno. Este material se preparó a partir de 4 , 5-difenil-oxazol , empleando el procedimiento descrito para el 162. La cromatografía en columna (Si02, 2.5 x 12 cm, Et20 al 2 por ciento-hexanos) proporcionó el 212 (33.3 mg, 0.069 milimoles, 11 por ciento) como un aceite amarillo: ALDI-FTMS (NBA- al) m/z 508.3177 (C33H43N02 + Na+ requiere 508.3186). 1- (4, 5-dim.etil-oxazol-2 -il) -l-oxo-9- (Z) -octadeceno. (213) . 4, 5-dimetil-oxazol . (Theilig, G. , Chem. Ber. 1953, 86, 96-109). Una mezcla de 3-cloro-2-butanona (2.50 g, 23.46 milimoles, 1.0 equivalentes), bromuro de tetrabutil-amonio (152 mg, 0.47 milimoles, 0.02 equivalentes), y formamida (7.5 mi), se calentó a 100°C durante 6 horas. El producto se destiló a partir de la mezcla bajo presión atmosférica para proporcionar el 4,5-dimetil-oxazol (temperatura del baño de 150°C a 170°C, 796 mg, 8.20 milimoles, 35 por ciento) como un aceite incoloro: 1H-RMN (CDC13, 250 MHz) d 7.66 (s, 1H) , 2.23 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H) . 1- (4, 5-dimetil-oxazol-2-il) - 1-oxo- 9 - (Z) -oct deceno. Este material se preparó a partir de 4 , 5-dimetil -oxazol , empleando el procedimiento descrito para el 162. La cromatografía en columna (Si02, 2.5 x 12 cm, Et20 al 5 por ciento-hexanos) proporcionó el 213 (106 mg, 0.293 milimoles, 45 por ciento) como un aceite amarillo pálido: MALDI-FT S (NBA-Nal) m/z 362.3049 (C23H39N02 + H+ requiere 362.3054) . l-hidroxi -1- [5- (2-piridil) -oxazol - 2-il] - 9- (Z) -octadeceno . Se agregó borohidruro de sodio (1.8 mg, 0.048 milimoles) a una solución de 1-oxo-l- [5- (2-piridil) -oxazol-2-il] -9- (Z) -octadeceno (143) (13.0 mg, 0.032 milimoles) en una mezcla de 1:1 de metanol y tetrahidrofurano (3.0 mi) a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 20 minutos, se agregó NaCl acuoso saturado a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (40 mi) . La capa orgánica separada se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se evaporó. La cromatografía (Si02, 1.5 x 12 cm, EtOAc al 50 por ciento-hexanos) proporcionó el 26 (7.2 mg, 0.017 milimoles, 55 por ciento) como un sólido incoloro: p.f . 37.5-39.5°C MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z 413.3164 (C26H40N2O2 + H+ requiere 413.3162). 1- [5- (2-piridil) -oxazol-2-il] -9- (Z) -octadeceno. Se agregaron trifenil-fosfina (69.3 mg, 0.264 milimoles, 5.0 equivalentes) y tetrabromuro de carbono (87.6 mg, 0.264 milimoles, 5.0 equivalentes), a una solución de 1-hidroxi-l- [5- (2-piridil) -oxazol-2-il] -9- (Z) -octadeceno (26, 21.8 mg, 0.053 milimoles) en diclorometano (2.0 mi) a 0°C. (Se reportó una reacción similar: Bohlmann, F. y colaboradores, Chem. Ber. 1976, 109, 1586-1588) . Después de agitar a 0°C durante 30 minutos, la mezcla se diluyó con dicloro-metano (50 mi) , y se lavó con agua (25 mi) . La capa orgánica separada se secó sobre Na2S04 anhidro, y se evaporó. La cromatografía (Si02, 1.5 x 12 cm, EtOAc al 20 por ciento-hexanos) proporcionó el 27 (2.1 mg, 0.0053 milimoles, 10 por ciento) como un aceite amarillo pálido: MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z 397.3209 (C2SH40N2O + H+ requiere 397.3213).

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un inhibidor de hidrolasa de amida de ácido graso representado por la siguiente fórmula: A-B-C donde A es una sub-unidad de inhibición, B es una sub-unidad de eslabón, y C es una sub-unidad de ligadura, y donde: la sub-unidad de inhibición A es un farmacóforo heterocíclico a-ceto para inhibir la hidrolasa de amida de ácido graso, el farmacóforo heterocíclico de a-ceto siendo representado por la fórmula: donde "het" es representado por la siguiente estructura: donde : X es seleccionado del grupo que consiste en carbono y nitrógeno; Y es seleccionado del grupo que consiste en oxígeno y azufre; R1 y R2 son radicales seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6I anillo aromático, y anillo heteroaromático; con las siguientes condiciones : R1 y R2 no pueden ser arabos hidrógeno; y si X es nitrógeno, R1 está ausente; la sub-unidad de eslabonamiento B es una cadena para enlazar la sub-unidad de inhibición A y la sub-unidad de ligadura C y para habilitar la sub-unidad de ligadura C para ligarse a la región de ligadura en la hidrolasa de amida de ácido graso, la cadena teniendo un esqueleto lineal de entre 3 y 9 átomos seleccionados del grupo que consiste en carbono, oxígeno, azufre y nitrógeno, el esqueleto lineal teniendo un primer extremo y un segundo extremo, el primer extremo estando enlazado de manera covalente al grupo a-ceto de A, con la siguiente condición: si el primer extremo de dicha cadena es un -carbono con respecto del grupo a-ceto de la sub-unidad de inhibición A, entonces el -carbono es opcionalmente mono- o bis-funeionalizado con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, hidroxilo, alcoxi, trifluorometilo, y alquilo; y la sub-unidad de ligadura C es un enlace-p que contiene un radical que tiene una insaturación-n y siendo seleccionado del grupo que consiste en arilo, alquenilo, alquinilo, y estructuras de anillo que tienen al menos una insaturación, con o sin uno o mas heteroátomos , la sub-unidad de ligadura C estando enlazada de manera covalente al segundo extremo de la sub-unidad de eslabonamiento B, la insaturación-p dentro del enlace-p conteniendo un radical separado del grupo oí-ceto de A por una secuencia de no menos de 3 y no mas de 9 átomos enlazados secuencialmente entre si, inclusive del esqueleto lineal, para permitir a la insaturación-p ligarse a la región de ligadura de la hidrolasa de amida de ácido graso mientras la sub-unidad de inhibición A inhibe la hidrolasa de amida de ácido graso; con la condición de que C sea opcionalmente alquilo ^-?10.
  2. 2. Un inhibidor de hidrolasa de amida de ácido graso de acuerdo con la reivindicación 1, donde Rl y R2 son radicales seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C5I y radicales representados por las estructuras siguientes : con las siguientes condiciones: R1 y R2 no pueden ser ambos hidrógeno; y si X es nitrógeno, R1 está ausente.
  3. 3. Un inhibidor de hidrolasa de amida de ácido graso de acuerdo con la reivindicación 2, donde: "het" del farmacóforo heterocíclico a-ceto es seleccionado del siguiente grupo: ?? .
  4. Un inhibidor de hidrolasa de amida de ácido graso de acuerdo con la reivindicación 3, donde el inhibidor está representado por la siguiente estructura: donde R1 y R2 son seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, hidroxilo, alcoxi, trifluorometilo y alquilo; y "n" es un entero entre 2 y 8.
  5. 5. Un proceso para inhibir una hidrolasa de amida de ácido graso, que comprende el paso siguiente: poner en contacto la hidrolasa de amida de ácido graso con una concentración inhibidora de un inhibidor representado por la siguiente fórmula: A-B-C donde A es una sub-unidad de inhibición, B es una sub-unidad de eslabón, y C es una sub-unidad de ligadura, y donde: la sub-unidad de inhibición A es un farmacóforo heterocíclico a-ceto para inhibir la hidrolasa de amida de ácido graso, el farmacóforo heterociclico de a-ceto siendo representado por la fórmula: donde "het" es representado por la siguiente estructura: donde : X es seleccionado del grupo que consiste en carbono y nitrógeno ,- Y es seleccionado del grupo que consiste en oxígeno y azufre ; R1 y R2 son radicales seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-CG, anillo aromático, y anillo heteroaromático; con las siguientes condiciones : R1 y R2 no pueden ser ambos hidrógeno; y si X es nitrógeno, R1 está ausente ; la sub-unidad de eslabonamiento B es una cadena para enlazar la sub-unidad de inhibición A y la sub-unidad de ligadura C y para habilitar la sub-unidad de ligadura C para ligarse a la región de ligadura en la hidrolasa de amida de ácido graso, la cadena teniendo un esqueleto lineal de entre 3 y 9 átomos seleccionados del grupo que consiste en carbono, oxígeno, azufre y nitrógeno, el esqueleto lineal teniendo un primer extremo y un segundo extremo, el primer extremo estando enlazado de manera covalente al grupo a-ceto de A, con la siguiente condición: si el primer extremo de dicha cadena es un cx-carbono con respecto del grupo -ceto de la sub-unidad de inhibición A, entonces el a-carbono es opcionalmente mono- o bis-funcionalizado con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, hidroxilo, alcoxi, trifluorometilo, y alquilo; y la sub-unidad de ligadura C es un enlace-p que contiene un radical que tiene una insaturación-p y siendo seleccionado del grupo que consiste en arilo, alquenilo, alquinilo, y estructuras de anillo que tienen al menos una insaturación, con o sin uno o mas heteroátomos , la sub-unidad de ligadura C estando enlazada de manera covalente al segundo extremo de la sub-unidad de eslabonamiento B, la insaturación-p dentro del enlace-n conteniendo un radical separado del grupo a-ceto de A por una secuencia de no menos de 3 y no mas de 9 átomos enlazados secuencialmente entre si, inclusive del esqueleto lineal, para permitir a la insaturación-p ligarse a la región de ligadura de la hidrolasa de amida de ácido graso mientras la sub-unidad de inhibición A inhibe la hidrolasa de amida de ácido graso; con la condición de que C sea opcionalmente alquilo ^C^; con lo cual, al ponerse en contacto con la amida de ácido graso, la sub-unidad de ligadura G se liga a la región de ligadura de la hidrolasa de amida de ácido graso para acrecentar la inhibición de la hidrolasa de amida de ácido graso.
  6. 6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, donde R1 y R2 son radicales seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C^-Cg, y radicales representados por las estructuras siguientes : con las siguientes condiciones : R1 y R2 no pueden ser ambos hidrógeno; y si X es nitrógeno, R1 está ausente.
  7. 7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, donde : "het" del farmacóforo heterociclico a-ceto es seleccionado del siguiente grupo :
  8. 8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7, donde el inhibidor está representado por la siguiente estructura: donde 1 y R2 son seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, hidroxilo, alcoxilo, trifluorometilo, y alquilo y "n" es un entero entre 2 y 8.
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