FR2865206A1

FR2865206A1 - Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: FR2865206A1
Application number: FR0400387A
Authority: FR
Inventors: Sylvie Baltzer; Dorsselaer Viviane Van
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2004-01-16
Filing date: 2004-01-16
Publication date: 2005-07-22
Anticipated expiration: 2024-01-16
Also published as: CN1930155B; ZA200605824B; CN1930155A; FR2865206B1

Abstract

Composé répondant à la formule générale (I) :dans laquelle R1 représente soit un C1-6 alkyle éventuellement substitué, soit un C3-7 cycloalkyle, un thiophène, un benzothiophène, un pyridinyle, un furanyle ou un phényle éventuellement substitué ; R2 et R'2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un hydroxy, un C1-3 alcoxy, un C1-3 alkyle, un C3-7 cycloalkyle, un groupe O-C(O)-C1-6 alkyle, ou R2 et R'2 forment ensemble un groupe oxo ; R3 représente un atome d'hydrogène, un C1-6 alkyle éventuellement substitué par un hydroxy ou un C1-3 alcoxy ; l'un ou l'autre de R4 ou R5 représente un groupe Zet l'un ou l'autre de R4 ou R5 représente un groupe -C(X)R6; G représente une liaison simple ou un groupe -CH2- ; Y représente une liaison simple, un atome d'oxygène, de soufre, un groupe C1-4 alkylène éventuellement substitué ou -N(W)- ; A et B représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, C1-3 alkyle, C1-3 alcoxy, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy ; X représente O ou S ; R6 représente un groupe C1-6 alcoxy éventuellement substitué, hydroxy ou -NR7R8; ; R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre : soit un atome d'hydrogène, soit un groupe C1-6 alkyle éventuellement substitué, soit un groupe C3-7 cycloalkyle éventuellement substitué, C1-6 alcoxy ou phényle éventuellement substitué ; ou R7 et R8, avec l'atome d'azote qui les porte, forment un cycle aziridine, azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou benzopipéridine ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide ou d'hydrate. Application en thérapeutique.

Description

(I)

R2 R,2 O

H

RiN/\N H (Z) 1 Dérivés d'acylaminothiazole, leur préparation et leur application en thérapeutique La présente invention a pour objet des dérivés d'acylaminothiazole leur 5 préparation et leur utilisation en thérapeutique.

La présente invention a pour premier objet des composés répondant à la formule générale (I) : O R3 dans laquelle, (I) R1 représente: soit un C1. 6 alkyle éventuellement substitué par un à trois substituants choisis parmi un halogène, un trifluorométhyle, un hydroxy, un C1.6 alcoxy, un C16 thioalkyle, un thiophène ou un phényle; soit un C3_7 cycloalkyle, un thiophène, un benzothiophène, un pyridinyle, un furanyle ou un phényle; les dits groupes phényle étant éventuellement substitués par un à trois substituants choisis parmi un atome d'halogène, un C1-6 alkyle, un C1_6 alcoxy, un hydroxy, un méthylènedioxy, un phénoxy ou un benzyloxy ou un trifluorométhyle; R2 et R'2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un hydroxy, un C1_3 alcoxy, un C1_3 alkyle, un C3-7 cycloalkyle, un groupe 0-C(0)-C1_6 alkyle, ou R2 et R'2 forment ensemble un groupe oxo; R3 représente un atome d'hydrogène, un C1-6 alkyle éventuellement substitué par un hydroxy ou un C1.3 alcoxy; l'un ou l'autre de R4 ou R5 représente un groupe Z (Z)

G

et l'un ou l'autre de R4 ou R5 représente un groupe -C(X)R6; G représente une liaison simple ou un groupe CH2- ; Y représente une liaison simple, un atome d'oxygène, de soufre, un groupe C1-4 alkylène ou N(W)-, le groupe -C1-4 alkylène- étant éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou C1.3 alcoxy;

H N RiN H

R2 R,2 o W représente soit un atome d'hydrogène, soit un C1_3 alkyle éventuellement substitué par un phényle, soit un phényle; A et B représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, C1_3 alkyle, C1_3 alcoxy, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy; à la condition que si Y est une liaison simple ou un atome d'oxygène et si le groupe Z est du type (Z)

G

alors A est différent d'un atome d'hydrogène; X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre; R6 représente un groupe C1_6 alcoxy, hydroxy ou -NR,R5; le groupe C1_6 alcoxy 15 étant éventuellement substitué par un phényle; R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre: soit un atome d'hydrogène; soit un groupe C1.6 alkyle éventuellement substitué par un C3_7 cycloalkyle, un C3_7 cycloalkènyle, un C1.3 alcoxy, un phényle, un morpholinyle ou un pyridinyle; soit un groupe C3_7 cycloalkyle, C1.6 alcoxy ou phényle; les dits groupes C3_7 cycloalkyle et phényle étant éventuellement substitués par un ou deux groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, C1.3 alkyle ou C1.3 alcoxy; ou R7 et R8, avec l'atome d'azote qui les porte, forment un cycle aziridine, azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou benzopipéridine.

Parmi les composés de formule générale (I), un premier groupe de composés préférés sont ceux pour lesquels R1 représente un C1.6 alkyle ou un phényle éventuellement substitué par un à trois atomes d'halogène.

Parmi les composés de formule générale (I), un second groupe de composés préférés sont ceux pour lesquels R2 et R'2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un hydroxy ou R2 et R'2 forment ensemble un groupe oxo.

Parmi les composés de formule générale (I), un troisième groupe de composés préférés sont ceux pour lesquels R3 représente un C1.6 alkyle.

Les composés pour lesquels à la fois A, B, W, X, Y, Z, R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus dans les groupes de composés préférés, sont particulièrement préférés et plus spécifiquement parmi ceux-ci les composés pour lesquels: R1 représente un C1_4 alkyle, de préférence un isopropyle ou un tert-butyle, ou un phényle substitué par deux atomes de fluor; et/ou R2 représente un atome d'hydrogène ou un hydroxy et R'2 représente un atome d'hydrogène; et/ou R3 représente un C1_4 alkyle, de préférence un méthyle, éthyle ou propyle; et/ou X représente un atome d'oxygène.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par: - Ct_Z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1_3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone, C3.6 une chaîne carbonée qui peut avoir de 3 à 6 atomes de carbone, - alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié; par exemple, un groupe C,.6 alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, de préférence un méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle; - alkylène, un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C1_3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthylène, éthylène, isopropylène, propylène; - cycloalkyle, un groupe alkyle cyclique, par exemple, un groupe C3_7 cycloalkyle représente une chaîne carbonée cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, plus particulièrement un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, de préférence un cyclopentyle ou cyclohexyle; - cycloalkènyle, un groupe alkyle cyclique mono- ou poly-insaturé, par exemple, un groupe C3.7 cycloalkènyle représente une chaîne carbonée cyclique mono- ou poly-insaturée de 3 à 7 atomes de carbone, plus particulièrement un cyclopropényle, cyclobutènyle, cyclopentènyle, cyclohexènyle, cycloheptènyle, de préférence un cyclopentènyle ou cyclohexènyle; - thioalkyle, un groupe S-alkyle à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée; - alcoxy, un groupe alkyloxy à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée; - atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode; - R2 et R2, forment ensemble un groupe oxo , le groupe tel que: et - dans le groupe Z, le groupe aromatique est tel que un des atomes de carbone du cycle aromatique peut être remplacé par un atome d'azote dans la position où il n'y a pas de substituant A ou B. Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Lorsque le carbone portant R2 et R'2 et/ou le carbone portant R3 sont asymétriques, on préfère les composés de formule générale (I) pour lesquels le carbone portant R2 et R'2 est de configuration (S) et/ou le carbone portant R3 est de configuration (S).

Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.

Les composés de formule générale (I) peuvent se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.

La présente invention a pour second objet des procédés de préparation des 30 composés de formule (I).

Ainsi, ces composés peuvent être préparés par des procédés, illustrés dans les schémas qui suivent, dont les conditions opératoires sont classiques pour l'homme du métier.

On entend par groupe protecteur, un groupement permettant d'empêcher la réactivité d'une fonction ou position, lors d'une réaction chimique pouvant l'affecter, et qui restitue la molécule après clivage selon des méthodes connues de l'homme du métier. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données, entre autres, dans Protective groups in Organic Synthesis, Greene et coll., 2"d Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York).

Les significations de A, B, W, X, Y, Z, R,, R2, R'2, R3, R4, R5, R6, R, et R5 dans les composés de formule (II) à (XVIII) ci-après sont telles que définies pour les composés de formule (I), à moins qu'une autre définition ne soit précisée.

Selon le schéma 1 ci-après, le composé de formule (I) peut être obtenu par couplage peptidique du 2-aminothiazole de formule (III) avec l'acylaminoacide de formule (II) selon des conditions connues de l'homme du métier, par exemple en présence d'héxafluorophosphate de benzotriazol1-yloxy-tris(pyrrolidino) phosphonium (PyBOP) ou d'héxafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP) et de Néthylmorpholine ou N-méthylmorpholine dans un solvant inerte tel que le N, N-diméthylformamide, l'acétonitrile ou le dichlorométhane à une température pouvant aller de 0 C à la température ambiante.

Le composé de formule (Il) peut être obtenu par couplage peptidique du composé de formule (IV) avec l'acide protégé de formule (V), dans laquelle Pg représente un groupe protecteur, par exemple un benzyle, selon des méthodes connues de l'homme du métier telles que décrites ci- dessus.

Le composé ainsi obtenu est ensuite déprotégé. Dans le cas où la protection est un benzyle, le composé est préalablement hydrogéné en présence de palladium sur charbon dans de l'éthanol absolu à pression atmosphérique d'hydrogène, à température ambiante, pour donner le composé de formule (II).

Schéma 1 CO2H + H2NCO2Pg R3 (V)

N H2N +

H NCO2H couplage peptidique R 2 H 0 N R1 H 0 R3 Alternativement, le composé de formule (I) peut être préparé selon le schéma 2.

Selon le schéma 2 ci-après, le composé de formule (I) peut être obtenu par couplage peptidique du composé de formule (IV) avec l'amine de formule (VI), selon des méthodes connues de l'homme du métier, comme par exemple en présence d'hydrate d'hydroxybenzotriazole (HOBt) et de chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3-diméthylamino-propyl)carbodiimide (EDAC, HCI) . (I)

Schéma 2 H2N + Pg"N\OH (I) Le composé de formule (VI) peut être obtenu par couplage peptidique du 2-aminothiazole de formule (III) avec l'amine protégée de formule (VII) dans laquelle Pg représente un groupe protecteur, par exemple un N-tertbutoxycarbonyl (Boc), selon des méthodes connues de l'homme du métier telles que décrites ci-dessus.

Le composé ainsi obtenu est ensuite déprotégé. Dans le cas où la protection est un Boc, la déprotection se fait par hydrolyse acide, en présence d'acide chlorhydrique gazeux dissous dans un solvant anhydre ou d'acide trifluoroacétique, pour donner le composé de formule (VI).

Dans les schémas 1 et 2, les composés de formule (IV) où R2 ou R'2 représente un hydroxy peuvent être préparés par addition de cyanure de triméthylsilyle sur un aldéhyde selon une adaptation du procédé décrit par D.A. Evans et coll. (J. C. S., Chem. Comm. 1973, p.55) ou par action du nitrite de sodium sur un alpha aminoacide selon une adaptation du procédé décrit par I. Shinn et coll. (J. Org. Chem., 2000, p.7667).

Les composés de formule (I) dans laquelle R2 et R'2 forme un groupe oxo, peuvent être obtenu par oxydation d'un hydroxy du composé de formule (I) dans laquelle R2 ou R'2 représente un groupe hydroxy. La réaction peut être réalisée selon les conditions connues de l'homme du métier, par exemple avec le réactif de Dess Martin. Ces composés peuvent également être obtenus par couplage direct d'un cétoacide de formule (IV), dans laquelle R2 et R'2 forment ensemble un groupe oxo, avec une amine de formule (VI) selon les conditions connues de l'homme du métier. Les méthodes de préparation de tels cétoacides sont connues de l'homme du métier.

Le composé de formule (III) dans laquelle R4=-C(0)-R6, R6 représentant un groupe C1_6 alcoxy, peut être obtenu selon le schéma 3 ci-après.

Schéma 3 Cl2CHCOR6 O Cl

NH

R5UH (IX) R5R6 + R5 - R6 NH2CSNH} z (VIII) (X) (XI) (III) Selon le schéma 3, le composé de formule (III) peut être obtenu par réaction d'un aldéhyde de formule (VIII) dans laquelle R5 est tel que défini ci-dessus avec le méthyldichloroacétate de formule (IX) dans laquelle R6 représente un C1_6 alcoxy éventuellement substitué par un phényle, et par exemple le méthylate ou l'éthylate de sodium à 0 C selon une adaptation du procédé décrit par Takeda (Bull. Chem. Soc. JP, 1970, p. 2997). Le mélange de produits (X) et (XI) obtenu est traité par la thiourée en présence par exemple de méthanol ou d'éthanol à reflux pendant 4 ou 8 heures pour donner le composé de formule (III).

Le composé de formule (III) dans laquelle R4=-C(0)-R6, R6 représentant un hydroxy, peut être obtenu par hydrolyse des composés ci-dessus pour lesquels R6 représente un groupe C1_6 alcoxy éventuellement substitué par un phényle, selon les conditions connues de l'homme du métier.

Le composé de formule (III) dans laquelle R5=-C(0)-R6, R6 représentant un groupe C1_6 alcoxy, peut être obtenu selon le schéma 4 ci-après.

O NaOCH3 Cl O O R6OH, o

O COR6

Schéma 4 CO(R6)2 RaCH3 (XVI) R4R6 Br2, H2O R4 NaH, THF, 0 o O O (XIV) (X111) ROH 1) CDI, THF, o 2) R6000H2CO2K (XVIa), H2NCOR6 O MgCl2, THF \\11 N (XV) R4 (III) Selon le schéma 4, le composé de formule (III), peut être obtenu par bromation d'un (3-céto-ester de formule (XIII), dans laquelle R6 représente un C1_6 alcoxy éventuellement substitué par un phényle, suivie d'une réaction avec la thiourée selon une adaptation du procédé décrit par A. Barton et coll. (J.C.S Perkin I, 1982, p.159), pour obtenir le composé de formule (XII).

Le 13-céto-ester de formule (X111) peut être obtenu par réaction d'une cétone de formule (XIV) dans laquelle R4 est tel que défini précédemment avec un dialkylcarbonate de formule (XVI) dans laquelle R6 représente un C1_6 alcoxy éventuellement substitué par un phényle, selon une adaptation du procédé décrit par L. Crombie et coll. (J.C.S Perkin Trans I, 1987, p. 323). Le R-céto-ester de formule (X111) peut également être obtenu par réaction d'un acide de formule (XV) activé par le carbonyldiimidazole (CDI) avec un malonate de formule (XVIa) dans laquelle R6 représente un C1_6 alcoxy éventuellement substitué par un phényle, selon une adaptation du procédé décrit par exemple par D.W. Brooks et coll. (Angew. Chem. Int. Ed., 1979, p.72).

Le composé de formule (III) dans laquelle R5=-C(0)-R6, R6 représentant un hydroxy, peut être obtenu par hydrolyse des composés ci-dessus pour lesquels R6 représente un groupe C1_6 alcoxy, selon les conditions connues de l'homme du métier.

Les composés de formule (XV) dans laquelle Y = O peuvent être préparés selon une adaptation du procédé décrit par Sindel et coll. (Collect. csech. chim. Tchecosl., 1982, p.72) ou par Atkison et coll. (J. Med. Chem. , 1983, p.1353).

Les composés de formule (XV) dans laquelle Y est du type -C,_4 alkylène30 peuvent être par exemple préparés selon une adaptation du procédé décrit par

O O

NH2CSNH2 R60H, 0 Crow et coll. (Austral. J. Chem., 1981, p.1037) ou alternativement par une réaction de Suzuki selon une adaptation du procédé décrit par Chahen et coll. (Synlett, 2003 p.1668).

Les composés de formule (XV) dans laquelle Y = S peuvent être préparés selon le procédé décrit par Goldberg (Chem. Ber. , 1994, p. 4526).

Les composés de formule (XV) dans laquelle Y = N(W) peuvent être préparés selon le procédé décrit par Chane et coll. (Tetrahedron Letters, 1998, p. 2933) ou Chamain (Tetrahedron Letters, 1998, p.4179) ou Huwe et coll. (Tetrahedron Letters, 1999, p.683).

Les composés de formule (XV) dans laquelle Y est une liaison simple peuvent être préparés par une réaction de Suzuki selon les conditions connues de l'homme de métier, par exemple selon le procédé décrit par Deng et Coll., Synthesis, 2003, p.337 ou Meier et coll., Synthesis, 2003, p. 551.

Les composés de formule (VIII) peuvent être obtenus par réduction des composés de formule (XV) suivant les conditions connues de l'homme de métier.

Le composé de formule (III) dans laquelle R4 ou R5 représente un groupe C(0)-NR,RB peut être obtenu selon le schéma 5.

Schéma 5 PgHN ou CONR7R8 CONR7R8 ou R 4 (III) sou CO2H R 8 + HN, (XVIII) CO2H ou R 4 R 7 1) Couplage peptidique 2) Déprotection NH2 Selon le schéma 5, le composé de formule (III) est obtenu par couplage peptidique du composé de formule (XVII), dans laquelle R5 ou R4 représente un groupe carboxylique et Pg un groupe protecteur tel qu'un Boc, avec un composé de formule (XVIII) dans laquelle R7 et R$ sont tels que définis précédemment en présence par exemple d'HOBt et (EDAC, HCI). Le composé ainsi obtenu est ensuite déprotégé selon les conditions connues de l'homme du métier. Le composé de formule (XVII), dans laquelle Pg représente un Boc, peut être obtenu par protection d'un composé de formule (III) dans laquelle R4 ou R5 représente un groupe -C(0)R6 et R6 est un C1_6 alcoxy éventuellement substitué par un phényle, par action de di-tert-butyldicarbonate dans du tétrahydrofurane anhydre en présence de diméthylaminopyridine à température ambiante, suivi d'une hydrolyse du carboxylate selon les conditions connues par l'homme de métier, par exemple avec de l'hydroxyde de lithium dans un mélange tétrahydrofuraneleau 7:3 (vlv) à une température de 60 C.

Les composés de formule générale (I), dans laquelle R4 ou R5 représente un groupe -C(X)R6 et X=S, peuvent être préparés à partir des composés de formules générales (I) ou (III) correspondants, dans lesquelles R4 ou R5 représente un groupe -C(X)R6 et X=O, par transformation du groupe C(0) en groupe C(S), par exemple au moyen du réactif de Lawesson suivant une méthode analogue à celle décrite par M. P. Cava et coll. dans Tetrahedron, 1985, p.5061.

Dans les schémas 1 à 5, les composés de départ et les réactifs, notamment les composés de formule (III), (IV), (V), (VII), (VIII), (IX), (XIV), (XV) , (XVI), (XVIa), (XVII) et (XVIII), quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés par des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.

Lorsqu'une fonction d'un composé est réactive, par exemple lorsque R, comporte un hydroxy, elle peut nécessiter une protection préalable avant réaction. L'homme du métier pourra déterminer aisément la nécessité d'une protection préalable.

Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention.

Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après. Les micro-analyses élémentaires et les spectres RMN, IR ou de masse confirment les structures des composés obtenus.

Exemple 1: 2-{2-(S)-[2-(3,5-difluorophényl)acétylamino]pentanoyl}amino-5[2-(4-fluorophénoxy)phényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle (composé n 13) Exemple 1.1: acide 2-(4-fluorophénoxy)benzoïque

F

A un mélange de 120 g d'acide 2-iodobenzoïque, 1 g de cuivre en poudre et 54,4 g de 4-fluorophénol dans 200 ml de N,N-diméthylformamide, on additionne lentement 100 g de carbonate de potassium. On chauffe à 160 C pendant 4 h, puis on laisse refroidir avant d'évaporer. On reprend le résidu à l'eau distillée, on acidifie avec une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre puis on concentre. Le produit désiré cristallise dans un mélange de diéthylétherlpentane. On obtient 50 g d'un solide blanc.

LC/MS: MH+ = 233 Exemple 1.2: 2-(4-fluorophénoxy)-O,N-diméthylbenzamide / N OMe

F

A une solution de 50g d'acide 2-(4-fluorophénoxy)-benzoïque, obtenu à l'étape 1.1, dans 450 ml de N,N-diméthylformamide, on additionne 29,7 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, suivi de 37 g de (EDAC, HCI), 19 g de (O,N- diméthylhydroxylamine, HCI) et de 19,4 g de N-méthylmorpholine. On agite à température ambiante pendant 16 h. On évapore, on reprend à l'acétate d'éthyle et on lave 2 fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, 1 fois à l'eau distillée, 1 fois avec une solution aqueuse 1M d'hydrogénosulfate de potassium puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur du sulfate de sodium anhydre puis on concentre. On obtient 49 g d'une huile colorée qu'on utilise telle quelle dans la suite.

LCIMS: MH+ = 276 Exemple 1.3: 2-(4-fluorophénoxy)benzaldéhyde

CHO

F

A 100 ml d'une solution 1M d'hydrure de lithium et d'aluminium dans du tétrahydrofurane à 0 C, on additionne goutte à goutte 48,5 g de 2-(4fluorophénoxy)-O,N-diméthylbenzamide, obtenu à l'étape 1.2, dans 300 ml de tétrahydrofurane anhydre. On agite à 0 C pendant 1 h puis on hydrolyse goutte à goutte avec 40 ml d'une solution aqueuse 1M d'hydrogénosulfate de potassium. On évapore, on reprend à l'acétate d'éthyle, on lave 2 fois avec une solution aqueuse 1M d'hydrogénosulfate de potassium puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur du sulfate de sodium anhydre puis on concentre. On obtient 35 g d'une huile colorée.

LCIMS: MH+= 217 RMN 300 MHz (CDCI3) âppm: 6,70-7,00 (m, 4H) ; 7,20-7,35 (m,2H) ; 7,55 30 (t,1H) ; 7,95 (d,1H) ; 10,43 (s,1 H) . Exemple 1.4: 2amino-5-[2-(4-fluorophénoxy)phényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle H2N N CO2CH3 A 35 g de 2-(4-fluorophénoxy)benzaldéhyde, obtenu à l'étape 1.3, en solution dans 400 ml de diéthylether, on additionne à 0 C, 30 g de méthyldichloroacétate, puis goutte à goutte 325 ml d'une solution de méthylate de sodium (0,5M) dans du méthanol. Après 1 h à 0 C, on évapore uniquement le diéthyléther en conservant le méthanol, on additionne 11 g de thiourée et on chauffe à reflux pendant 6 h. On évapore le milieu réactionnel à sec, on le reprend à l'acétate d'éthyle et on le lave avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde d'ammonium, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre, puis on la concentre.

On reprend le résidu par 100 ml de diéthyléther et on le filtre sur fritté. On obtient 30 g d'un solide blanc.

LCIMS: MH+= 345 RMN 300MHz (CDCI3) Sppm: 3.70 (s, 3H) ; 5,55 (s large, 2H) ; 6,55-6,80 (m, 4H) ; 7,00 (d, 1 H) ; 7,20 (t, 1 H) ; 7,35-7,45 (m, 2H) . Exemple 1.5: 2-[2-(S)-pentanoylamino]amino-5-[2-(4-fluorophénoxy)-phényl] thiazole 4-carboxylate de méthyle A 8,6 g de 2-amino-5-[2-(4fluorophénoxy)phényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle, obtenu à l'étape 1.4, en solution dans 200 ml de N,N-diméthylformamide à 0 C, on additionne 2,75 g de N-méthylmorpholine, 14,30 g de PyBOP puis 5,97 g de (S)-BocNorvaline. On laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante puis on l'agite pendant 16 h. Après évaporation, on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle et on le lave 2 fois avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, 2 fois à l'eau, 1 fois avec une solution aqueuse 1M d'hydrogénosulfate de potassium, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre, puis on la concentre. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole 3:7 (v/v). On obtient 8,5 g d'un solide blanc.

LC/MS: MH+ = 544 RMN 300 MHz (CDCl3) Sppm: 0,88 (t, 3H) ; 1,38 (s, 9H) ; 1,39-1,55 (2m, 2H) ; 1,75 (m, 2H) ; 3,35 (s large, 1 H) ; 3,68 (s, 3H) ; 4,28 (m, 1 H) ; 5,65 (d, 1 H) ; 6,80-6,90 (m, 5H) ; 7,10 (t, 1 H) ; 7,20-7,32 (m, 2H).

On agite 6,5 g de produit obtenu ci-dessus en solution dans 60 ml d'acide trifluoroacétique à température ambiante pendant 30 min, puis on l'évapore. On reprend le résidu à l'acétate d'éthyle et on le lave 2 fois avec une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre, puis on l'évapore pour obtenir 3, 9 g d'un solide blanc.

LC/MS: MH+ = 444 Exemple 1.6: 2-{2-(S)-[2-(3,5-difluorophényl)acétylamino] pentanoyl)amino-5-[2-(4-fluorophénoxy)phényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle A 0,7 g de 2-amino-2-[2-(S)-pentanoylamino]-5-[2-(4-fluorophénoxy) phényl] thiazole 4-carboxylate de méthyle, obtenu à l'exemple 1.5, en solution dans 30 ml de N,N-diméthylformamide à 0 C, on additionne 0,20 g de N-méthylmorpholine, 0,99 g de PyBOP puis 0,33 g d'acide 3,5difluorophénylacétique. On laisse revenir la réaction à température ambiante et on l'agite pendant 18 h. On évapore le milieu réactionnel. On reprend le résidu à l'acétate d'éthyle et on le lave 2 fois avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, 2 fois à l'eau, 1 fois avec une solution aqueuse 1M d'hydrogénosulfate de potassium, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre puis on la concentre. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle 1:1 (v/v) pour obtenir 0,56 g d'un solide blanc.

LC/MS: MH+ = 558 16 RMN décrite dans le tableau (composé n 13)

Exemple 2:

2-{2-(S)-[2-(S)-hydroxy-(3,3-di méthyl)butyrylamino]pentanoyl}amino-5-[25 (phénylthio)3-pyridyl]thiazole 4-carboxylate de méthyle (composé n 19) Exemple 2.1: (2-phénylthio)-O,N-diméthylnicotinamide / ON'OMe Le (2phénylthio)-0,N-diméthylnicotinamide peut-être' obtenu selon une méthode analogue à celle décrite à l'étape 1.2 de l'exemple 1. A partir de 20 g d'acide 2-phénylthionicotinique, on obtient 21,9 g d'une huile incolore qu'on utilise telle quelle dans la suite.

LCIMS: MH+= 275 RMN 300 MHz (CDCI3) Sppm: 3,35 (s large, 3H) ; 3,58 (s large, 3H) ; 7,35 (m, 3H) ; 7,50 (m, 2H) ; 7,60 (d, 2H) ; 8,40 (d, 1H) Exemple 2.2: (2-phénylthio)nicotinaldéhyde Le (2-phénylthio) nicotinaldéhyde peut être obtenu selon une méthode analogue à celle décrite à l'étape 1.3 de l'exemple 1. A partir de 21,9 g de (2-phénylthio) -O, N-diméthylnicotinamide (amide de Weinreb), obtenu à l'étape 2.1, et de 48 ml d'une solution 1M d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 300 ml de tétrahydrofurane, on obtient 16,6 g d'un solide blanc.

RMN 300 MHz (CDCI3) Sppm: 7,18 (m, 1 H) ; 7,42 (m, 3H) ; 7,57 (m, 2H) ; 8, 05 (d, 1H) ; 8,46 (d, 1H) ; 10,35 (s, 1H).

Exemple 2.3: 2-amino-5-[2-(phénylthio)-3-pyridyl]thiazole 4-carboxylate de méthyle N CO2CH3 Le 2-amino-5-[2-(phénylthio)-3-pyridyl]thiazole 4carboxylate de méthyle peut être obtenu selon une méthode analogue à celle décrite à l'étape 1.4 de l'exemple 1. A partir de 16,5 g de (2phénylthio)nicotinaldéhyde obtenu à l'étape 2.2, de 11,2 g de dichloroacétate de méthyle et de 150 ml de méthylate de sodium 0,5M dans 300 ml de diéthyléther, on obtient 19 g d'un solide jaune pâle.

LC/MS: MH+ = 344 RMN 300MHz (DMSOds) Sppm: 3,41 (s large, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 7,20 (d large, 1H) ; 7,38-7,48 (m, 5H) ; 7,65 (d large, 1 H) ; 8,30 (d large, 1H).

Exemple 2.4: 2-[2-(S)-pentanoylamino]amino-5-[2-(phénylthio)3-pyridyl]-15 thiazole 4-carboxylate de méthyle Le 2-[2-(S)-pentanoylamino]amino-5-[2-(phénylthio)3-pyridyl]thiazole 4carboxylate de méthyle peut être obtenu selon une méthode analogue à celle décrite à l'étape 1.5 de l'exemple 1. A partir de 5,14 g de 2-amino- 5-[2-(phénylthio)-3-pyridyl]thiazole 4-carboxylate de méthyle obtenu à l'exemple 2.3, et de 3,58 g de (S)-BocNorvaline, en présence de 8,58 g de PyBOP et de 1,66 g de N-méthylmorpholine dans la N,N-diméthylformamide à 0 C, on obtient après chromatographie 3,5 g d'un solide jaune pâle.

LC/MS: MH+ = 542 RMN 300 MHz (DMSOd6) Sppm: 0,87 (t, 3H) ; 1,45 (s,9H) ; 1,70 (m, 2H) ; 1,97 (m, 2H) ; 3,72 (s, 3H) ; 4,45 (m, 1 H) ; 5,23 (m, 1H) ;7,10 (m, 1 H) ; 7,30 (m, 3H) ; 7,42 (m, 2H) ; 7,50 (d, 1 H) ; 8,39 (d, 1H).

On dissout 3,5 g d'amine obtenue ci-dessus dans 150 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans du 1,4-dioxane et 20 ml de méthanol. On agite 1 h30 à température ambiante puis on évapore. On obtient 3,2 g d'un solide jaune pâle. LC/MS: MH+ = 442 Exemple 2.5: 2-{2-(S)-(2-(S)-hydroxy(3,3-diméthyl)butyrylamino]pentanoyl}amino-5-[2-(phénylthio)3-pyridyl] thiazole 4-carboxylate de méthyle Le 2-{2-(S)-[2-(S)-hydroxy-(3,3-diméthyl)butyrylamino]pentanoyl}amino-5[2-(phénylthio)3-pyridyl]thiazole 4-carboxylate de méthyle peut être obtenu selon une méthode analogue à celle décrite à l'étape 1.6 de l'exemple 1. A partir de 0,9 g de 2-[2-(S)-pentanoylamino]amino-5-[2(phénylthio)3-pyridyl]- thiazole 4-carboxylate de méthyle, obtenu à l'étape 2.4, et de 0,25 g d'acide (S)- 2-hydroxy-3,3-diméthylbutyrique, en présence de 1 g de PyBOP et de 0,59 g de N-méthylmorpholine dans 90 ml de N,N-diméthylformamide à 0 C, on obtient après chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange éthyle acétate/éther de pétrole 7:3(v:v), 0,5 g d'une poudre blanche.

LC/MS: MH+ = 557 RMN décrite dans le tableau (composé n 19) Exemple 3: 2{2-(S)-[2-(3,5-difluorophényl)acétylamino]pentanoyl}amino-5-[2-(4'trifluorométhyl)biphényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle (composé n 5) Exemple 3.1: 2-amino-5-[2-(4'-trifluorométhyl)biphényl]thiazole 4carboxylate de méthyle s H2N N CO2CH3 Le 2-amino-5-[2-(4'-trifluorométhyl) biphényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle peut être obtenu selon une méthode analogue à celle décrite aux étapes 1.2 à 1.4 de l'exemple 1, à partir de 26,6 g d'acide 4-trifluorométhyl-2-biphénylcarboxylique. L'amide de Weinreb de cet acide (28,2 g) est réduit en aldéhyde avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium pour donner 18,7 g d'une huile jaune clair. L'aldéhyde (18 g) est mis en réaction avec 10,3 g de dichloroacétate de méthyle en présence de 144 ml de méthylate de sodium 0, 5 M, puis de 4,7 g de thiourée dans du méthanol à reflux. On obtient 16 g d'un solide jaune pâle.

LC/MS: MH+ = 379 Exemple 3.2: 2-[2-(S)-pentanoylamino]amino-5-[2-(4'trifluorométhyl)biphényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle Le 2-[2-(S)pentanoylamino]amino-5-[2-(4'-trifluorométhyl)biphényl]thiazole 4carboxylate de méthyle peut être obtenu selon une méthode analogue à celle décrite à l'étape 1.5 de l'exemple 1. A partir de 2,26 g de 2-amino5-[2-(4'-trifluorométhyl)biphényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle, obtenu à l'exemple 3.1, et de 1,43 g de (S)-BocNorvaline, en présence de 3,43 g de PyBOP et de 0,66 g de N-méthylmorpholine dans 120 ml de N,N-diméthylformamide à 0 C, on obtient après chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec éther de pétrole/acétate d'éthyle 8:2 (v:v), 2 g d'un solide jaune pâle.

LC/MS: MH+ = 578 RMN 300 MHz (CDCI3) Sppm: 0,92 (t, 3H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,70 (m, 2H) ; 1,80 (m, 2H) ; 3,69 (s, 3H) ; 4,40 (m, 1H) ; 5,10 ( m, 1H) ; 6,98 (m, 4H) ; 7,27 (m,2H); 7,32 (d, 2H) . Le composé obtenu est ensuite déprotégé avec 50 ml d'acide trifluoracétique suivant le procédé décrit dans l'exemple 1.5. On obtient 1 g d'une mousse blanche.

LC/MS: MH+ = 478 Exemple 3.3: 2-{2(S)-[2-(3,5-difluorophényl)acétylamino] pentanoyl}amino-5-[2-(4'-trifluorométhyl)biphényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle Le 2-{2(S)-[2-(3, 5-difluorophényl)acétylamino]pentanoyl}amino-5-[2-(4'trifluorométhyl)biphényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle peut être obtenu selon une méthode analogue à celle décrite à l'étape 1.6 de l'exemple 1. A partir de 0,94 g de 2-[2-(S)-pentanoylamino]amino-5-[2-(4'trifluorométhyl)biphényl]-thiazole 4-carboxylate de méthyle, obtenu à l'étape 3.2, et de 0,18 g d'acide 3,5-difluorophényle acétique, en présence de 0,55 g de PyBOP et de 0,11 g de N- méthylmorpholine dans 50 ml de N,N-diméthylformamide à 0 C, on obtient après chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange éthyle acétate/éther de pétrole 7.3 (v:v), 0,45 g d'une poudre blanche.

LC/MS: MH+ = 632 RMN décrite dans le tableau (composé n 5) Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention.

R 2 H O 2R N

RN H O R3 (I)

N R, R2,R'2 R3 R4 R5 R6 R7, Rs RMN (DMSO d6 quand non précisé) * signifie 300MHz - ** signifie 360MHz - *** signifie 500MHz - ****signifie 600MHz 1. (cH3)3c- oH, H (s) CH3(CI12)2- -cou, OCH3 _ 0,90 (t,3H) ; 0,93 (s,9H) ; 1,28-1,38 (m,2H) ; (S) CF3 1,73 (m,2H) ; 3,53 (s,3H) ; 3,59 (d,1 H) ; 4,56 (m,1H) ; 5,63 (d,1H) ; 7,40 (d,2H) ; 7,54 (m,3H) ; 7,60 (m,1H) ; 7,70 (d,2H) ; 7,86 (d,1H) ; 12,58 (s Iarge,1H)*** 2. (CH3)3C- OH, H (S) CH3(CI12)2- -COR6 OCH3 _ 0,86 (t,3H) ; 0,89 (s,9H) ; 1,25-1,32 (m,2H) ; (s) 1,69 (m,2H) ; 3,53 (s,3H) ; 3,54 (d,1H) ; 3,82 (s,2H) ; 4,52 (m,1H) ; 5,58 (d,1H) ; 6,90 (d,2H) ; 7,11 (t,1H) ; 7,16 (m,2H) ; 7,22 (m,3H) ; 7,36 (m,1 H) ; 7,80 (d,1 H) ; 12,59 (s,1 H)*** 3. 3,5- OH, H (S) CH3(CH2)2-COR6 OCII3 - 0,81 (t,3H) ; 1,22 (m,2H) ; 1, 71 (m,2H) ; difluorophényle (S) 3,53 (s,3H) ; 6,54 (d,1H) ; 6,90 (d,2H) ; 7,07-7,37 (3m,1OH) ; 8,27 (d,1H) ; 12,64 (s large, l H)*** 4. 3,5- OH, H (R) CH3(CII2)2- -COR, oC113 _ 0,83 (t,3H) ; 1,25 (m,2H) ; 1, 72 (m,2H) ; difluorophényle (s) 3,53 (s,3H) ; 3,81 (s,2H) ; 4,44 (m,1H) ; 5,07 (d,1 H) ; 6,41 (d,1 H) ; 6,87 (d,2H) ; 7,07-7,35 (4m,1 OH) ; 8,30 (d,1 H) ; 12,69 (s large, l H)*** 5. 3,5- H, 1-1 CI13(CI12)2- -coR6 OCfi3 _ 0,92 (t,3H) ; 1,30-1,41 (m,2H) ; 1,68 (m,2H) difluorophényle (s) CF3 ; 3,58 (s,3H) ; 3,73 (m,2H) ; 4, 46 (m,1 H) ; 7,04 (d,2H) ; 7,14 (OH) ; 7,43 (d,2H) ; 7,53 (t,3H) ; 7,56 (m,1H) ; 7,72 (d,2H) ; 8,56 (d,1 H) ; 12,72 (s large, l H)***

Tableau

N Ri R2,R'2 R3 Ra Ra Ra R7, Ra RMN (DMSO d6 quand non précisé) * signifie 300MHz - ** signifie 360MHz - *** signifie 500MHz - ****signifie 600MHz 6. 3,5- OH, H (S) CH3(Cli2)2- -COR6 OCIi3 _ 0,82 (t,3H) ; 1,16-1,26 (m,2H) ; 1,72 (m,2H) difluorophényle (S) N; 3,66 (s,3H) 4,46 (m,1 H) ; 5,05 (s,1 H) 6,54 (s Iarge,lH) ; 7,10-7,22 (d+m,7H) ; 7,37 (m,2H) 7,92 (d,1H) 8,14 (d,1H) ; 8,27 (d,1H) ; 12,75 (s,1H)*** 7. (cH3)3c- oH, H (s) cH3(cI12)2-COR6 N ocH3 _ 0,93 (t,3H) ; 0,97 (s,9H) ; 1,30-1,41 (m,2H) ; (S) 1,78 (m,2H) ; 3,63 (d,1 H) 3,75 (s,3H) ; )" 4,61 (m,1H) ; 5,65 (d,1H) ; 7,23 (d,2H) ; 7,25 (m,2H) 7,45 (m,2H) ; 7,89 (d,1 H) ; 8,00 (d,1H) ; 8,22 (d,1H) ; 12,81 (s Iarge,l H)*** 8. 3,5- OH, H CI-I3(CH2)2- -COR6 ocI13 _ 0,84 (t,3H) ; 1,18 (m,2H) 1,72 (m,2H) ; difluorophényle (S) NI 3,68 (s,3H) ; 4,47 (m,1H) 5,09 (m,1H) o" v 6,42 et 6,56 (2s,1H) ; 7,03-7,20 (d+m,7H) ; 7,40 (t,2H) ; 7,94 (t,1H) ; 8,16 (d,1H) ; 8,28 et 8,29 (2d,1 H) ; 12,77 et 12,84 (2d,1H)*** 9. 3,5- OH, H (S) CH3(CH2)2- -coRb F ocx, _ 0,82 (t,3H) ; 1,20-1,29 (m,2H) ; 1,73 (m,2H)

N

difluorophényle (s) ; 3,68 (s,3H) ; 4,47 (m,1H) ; 5,06 (d,1H) 6,56 (d,1H) ; 7,08-7,22 (m,8H) ; 7,94 (d,1H) ; 8,14 (d,1H) ; 8,30 (d,1H) ; 12,78 (s,1 H)**** Io. 3,5- oH, H CH3(cH2)2 COR6 F - '3 _ 0,83 (t,3H) ; 1,24 (m, 2H) 1,73 (m,2H) ; difluorophényle (s) N 3,68 (s,3H) ; 4,45 (m,1H) ; 5,09 (d,1H) ; 6,43 et 6,57 (2s,1 H) ; 7,08-7,22 (m,8H) ; 7,94 (t,1H) ; 8,14 (s,1H) ; 8,30 (2d,1H) ; 12,78 (s,1 H)**** II. (cH3)3c- OH, H (s) C1-13(C112)2- -COR6 F ocll, _ 0, 87 (t,3H) ; 0,89 (s,9H) ; 1,27-1,36 (m,2H)

N

(S) ; 1,73 (m,2H) ;3,55 (d,1 H) ; 3,68 (s,3H) ; 4,53 (m,1H) ; 5,59 (d,1H) ; 7,07 (m,2H) ; 7,22 (m,2H) ; 7,84 (d,1H) ; 7,94 (d,1H) ; 8,14 (s,1 H) ; 12,73 (s,1H)**** N) N) N R1 R2,R'2 R3 R4 R5 R6 R7, Rs RMN (DMSO d6 quand non précisé) * signifie 300MHz - ** signifie 360MHz - *** signifie 500MHz - ****signifie 600MHz 12. 3,5- OH, H (S) CH3(CH2)2- -COR6 F OCH3 _ 0,82 (t,3H) ; 1,17-1,28 (m, 2H) ; 1,72 (m,2H) difluorophényle (s) ;3,65 (d,1H) ;3,63 (s,3H) 4,45 (m, 1H) ; 5,06 (d,1H) ; 6,56 (d,2H) ; 6,93 (m,3H) ; 7,13- 7,23 (d,1H) ; 7,94 (m,6H) ; 7,47 (d,1H) ;7,49 (d,1H) ; 8,29 (d,1H) ; 12,66 (s,1H)**** 13. 3,5- H, H CH3(CH2)r -COR6 F OCH3 _ 0,86 (t,3H) ; 1,27 (m,2H) ; 1,66 (m,2H) ; difluorophényle (s) â 3,55 (m,2H) ; 3,64 (s,3H) ;4,41 (m,1 H) ; 6,90 (t,2H) ; 6,93 (d,2H) ; 7,14 (t,1H) ; 7,21-7,25 (d,1H) ; 7,47 (t,1H) ; 7,48 (d,1H) ; 8,51 (d,1H) ; 12,71 (s,1H)**** 14. (CH3)3C- OH, H (S) CH3(C112)2 COR6 F OCH3 _ 0,86 (t,3H) ; 0,90 (s,9H) ; 1,25-1,35 (m,2H) (s) ; 1,70 (m,2H) ;3,55 (d,1 H) ; 3,65 (s,3H) ; o 4,52 (m,1H) ; 5,59 (d, 1H) ;6,91 (m,3H) ; 7,15-7,22 (m,3H) ; 7,42 (t,1H) ; 7,47 (d,1H) 7,82 (d,1H) ; 12,61 (s,1H)**** 15. 3,5- 1I, 11 CFI3(CH2)2- -COR6 oC1I, _ 0,83 (t,3H) ; 1,25-1,33 (2m,2H) ; 1,62 difluorophényle (s) (m,2H) ; 3,55 (m,2H) ; 3,62 (s,3H) ; 4,39 F o (m,1H) ; 6,66 (d,2H) ; 6,87 (t,1H) ; 6,96 (d,2H) ; 7,07 (d,2H) ; 7,27 (m,2H) ; 7,48 (m,2H) ; 8,50 (d,1 H) ; 12,68 (s,1 H)**** 16. (CH3)3C- OH, H (S) CH3(CH2)2- -COR6 OCH3 _ 0,85 (t,3H) ; 0,88 (s,9H) ; 1,21-1,31 (m,2H) (s) ; 1,69 (m,2H) ;3,53 (d,1H) ; 3,62 (s,3H) ; F O 4,50 (m,1H) ; 5,57 (d, 1H) ; 6,66 (d,2H) ; 6,87 (OH) ; 7,08 (d,1 H) ; 7,30 (m,2H) ; 7,47 (m,2H)) ; 7,08 (d,1 H) ; 12,58 (s,1H)**** 17. 3,5- OH, H (S) CH3(CH2)2- COI26 OCH3 _ 0,79 (t,3H) 1,14-1,325 (2m,2H) ; difluorophényle (s) 1,70(m,2H) ; 3,55 (m,2H) ; 3,62 (s,3H) ; F O 4, 42 (m,1H) ; 5,05 (d,1H) ; 6,53 (s,1H) ; 6,66 (d,2H) ; 6,88 (t,1H) ; 7,11 (m,4H) ; 7,27 (m,2H) ; 7,49 (m,2H) ; 8,26 (d,1H) ; 12,63 (s,1 H)**** N R, R2,R'2 R3 R4 R5 R6 R7, R8 RMN (DMSO d6 quand non précisé) * signifie 300MHz - ** signifie 360MHz - *** signifie 500MHz ****signifie 600MHz 18. 3,5- H, Il CH3(CH2)2- -COR6 OCH3 _ 0,88 (t,3H) ; 1,31 (m,2H) ; 1,68 (m,2H) ; difluorophényle (S) 3,56 (m,2H) ;3,66 (s,3H) ; 4,44 (m,1H) ; 6,99 (d,2H) ; 7,06 (OH) ; 7,26 (d,2H) ; 7,38 (m,4H) ;7,75 (d,1 H) ; 8,38 (d,1 H) ; 8,54 (d,1H) ; 12,86 (s Iarge,lH)**** 19. (CH3)3C- OH, H (S) CH3(CI-12)2- -COR6 OCH3 _ 0,87 (t,3H) ; 0,91 (s,9H) ; 1,27-1,37 (m,2H) (S) NI; 1,73 (m,2H) ;3,57 (d,1H) ; 3,66 (s,3H) ; s' v 4,57 (m,1 H) ; 5,57 (d,1 H) ; 7,27 (d,1 H) ; 7,36 (s,4H) ; 7,75 (d,1H)) ; 7,84 (d,1H) 8,38 (d,1H) ; 12,76 (s,1 H)**** Dans le tableau, (S) ou (R) dans les colonnes R3 et R2, R2. indiquent la stéréochimie du carbone asymétrique, portant R3 ou R2, dans la formule (I). Pour le carbone portant R2, l'indication (S) ou (R) ne concerne pas le cas où R2 et R2, forment ensemble un groupe oxo.

Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique.

Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets d'inhibition de la production 10 du peptide 13-amyloïde ([3-A4).

Le peptide [3-amyloïde (13-A4) est un fragment d'une protéine précurseur plus importante appelée APP (Amyloid Precursor Protein). Cette dernière est produite et présente dans différentes cellules de tissu animal ou humain. Toutefois, son clivage, dans le tissu cérébral, par des enzymes de type protéase, conduit à la formation du peptide R-A4 qui s'accumule sous forme de plaque amyloïde. Les deux protéases responsables de la production du peptide amyloide sont connues sous le nom de beta et gamma- secrétases (Wolfe MS, Secretase targets for Alzheimer's disease: identification and therapeutic potential, J. Med. Chem., 2001, 44(13) :2039-60).

Or il a été démontré que ce dépôt progressif du peptide [3-A4 est neurotoxique et pourrait jouer un rôle important dans la maladie d'Alzheimer.

Ainsi, les composés de la présente invention, en tant qu'inhibiteur de la production du peptide R-amyloïde ((3-A4) par inhibition de la gamma secrétase, peuvent être utilisés dans le traitement de pathologies comme la démence sénile, la maladie d'Alzheimer, le syndrome de Down, la maladie de Parkinson, l'angiopathie amyloïde et/ou les désordres cérébrovasculaires.

Les tests ont été réalisés selon le protocole décrit ci-après.

Pour l'essai cellulaire (3-amyloïde, la lignée CHO-K1 coexprimant le CTIOO de APP et PSI M146L clone 30-12 est utilisée. La lignée cible l'inhibition de gamma secrétase. La préséniline est liée à l'activité gamma-secrétase (Wolfe MS, Haass C., The Role of presenilins in gamma- secretase activity, (J. Biol. Chem., 2001, 276(8):5413-6) et sa coexpression avec la protéine amyloïde ou son fragment N-terminal entraîne une augmentation de secrétion du peptide Al - 42 (r3-A4) générant ainsi un outil pharmacologique permettant d'évaluer l'inhibition par les composés de formule (I) de la production du peptide 13-A4. L'ensemencement des plaques de culture de 96 puits est réalisé à raison de 1x105 cellules par puits dans 150pl de milieu d'incubation. La présence d'un pourcentage minimal (1,3% final) de sérum permet l'adhésion cellulaire au plastique après 2-3 heures d'incubation à 37 C, en présence de 5% CO2. Les produits (150) sont testés à 10pM DMSO 1% final et sont incubés durant 24-25h à 37 C en présence de 5% CO2 et de 100% d'humidité. Après cette incubation de 24-25h, les surnageants cellulaires (1000) sont transférés dans les plaques ELISA, traitées avec l'anticorps de capture 6E10 (6E10, épitope: aal-17, INTERCHIMISENETEK 320-10), pour déterminer le taux de peptides amyloïdes sécrété par les cellules en présence de composés selon l'invention. Une gamme de peptide contrôle, peptide 1-40 , synthétique à 5 et 10 ng/ml est traitée parallèlement. Les plaques ELISA sont incubées pendant une nuit à 4 C.

La quantité de peptide fixé est détectée de façon indirecte en présence d'un compétiteur correspondant au peptide tronqué, le peptide 1-28 couplé à la biotine qui est ensuite détectée par la streptavidine couplée à la phosphatase alcaline. Le substrat, le p-Nitrophényl Phosphate (pNPP FAST p-Nitrophényl Phosphate, Sigma N2770), donne un produit de réaction soluble jaune lisible à 405nm. La réaction est stoppée avec une solution d'EDTA 0,1M. Pour cela, après fixation du peptide amyloïde dans la plaque ELISA, 50pl de peptide 1-28 biotinylé sont ajoutés aux 100pI de surnageant cellulaire et incubés 30 minutes à température ambiante. Les plaques ELISA sont ensuite lavées 3 fois. Après séchage par inversion sur papier absorbant, 100pl de streptavidine-Alcaline Phosphatase (Interchim/Jackson ImmunoResearch Laboratories 016-050-084), sont ajoutés par puits et incubés 1 heure à température ambiante. Les plaques sont à nouveau lavées puis le substrat de la phosphatase alcaline (pNPP 1 mg/ml) est ajouté à raison de 100 I par puits. Après une incubation de 30 minutes à température ambiante, la réaction est stoppée par ajout de 100 I par puits d'EDTA 0,1 M et la lecture est effectuée à 405nm.

Les composés de formule (I) selon la présente invention les plus actifs ont montré une CE50 (concentration effectrice à 50%) inférieure à 500 nM, plus particulièrement inférieure à 100 nM. Par exemple le composé n 13 du tableau a montré une 0E50 de 6nM.

Les résultats des tests biologiques montrent que les composés sont des inhibiteurs de la formation du peptide (3-amyloïde (13-A4).

Ainsi, ces composés peuvent être employés dans le traitement des pathologies dans lesquelles un inhibiteur de la formation du peptide 13amyloïde ([3-A4) apporte un bénéfice thérapeutique. Notamment de telles pathologies sont la démence sénile, la maladie d'Alzheimer, le syndrome de Down, la maladie de Parkinson, l'angiopathie amyloïde, les désordres cérébro-vasculaires, les démences fronto-temporales et la maladie de Pick, les démences post-traumatiques, les pathologies liées à des processus de neuro-inflamation, la maladie de Huntington et le syndrome de Korsakov.

L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.

L'invention a également pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des pathologies ci-dessus mentionnées.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, d'un hydrate ou d'un solvat dudit composé, et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, son sel, son solvat ou son hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.

Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules, les chewing-gums et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.

A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants: Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropylméthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 mg et 200 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.

Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 0,1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 0,5 à 2500 mg.

La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention, d'un sel pharmaceutiquement acceptable ou d'un hydrate dudit composé.

Claims

Revendications

1. Composé répondant à la formule générale (I) : R2 Rz H N R N/

H O R3

dans laquelle, (I) R1 représente: soit un C1_6 alkyle éventuellement substitué par un à trois substituants choisis parmi un halogène, un trifluorométhyle, un hydroxy, un C1.6 alcoxy, un C1.6 thioalkyle, un thiophène ou un phényle; soit un C3.7 cycloalkyle, un thiophène, un benzothiophène, un pyridinyle, un furanyle ou un phényle; les dits groupes phényle étant éventuellement substitués par un à trois substituants choisis parmi un atome d'halogène, un C1.6 alkyle, un C1.6 alcoxy, un hydroxy, un méthylènedioxy, un phénoxy ou un benzyloxy ou un trifluorométhyle; R2 et R'2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un hydroxy, un C1_3 alcoxy, un C1.3 alkyle, un C3_7 cycloalkyle, un groupe O-C(0)-C1.6 alkyle, ou R2 et R'2 forment ensemble un groupe oxo; R3 représente un atome d'hydrogène, un C1.6 alkyle éventuellement substitué par un hydroxy ou un C1.3 alcoxy; l'un ou l'autre de R4 ou R5 représente un groupe Z (Z)

G

et l'un ou l'autre de R4 ou R5 représente un groupe -C(X)R6; G représente une liaison simple ou un groupe CH2- ; Y représente une liaison simple, un atome d'oxygène, de soufre, un groupe C1.4 alkylène ou N(W)-, le groupe -C1.4 alkylène- étant éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou C1_3 alcoxy; W représente soit un atome d'hydrogène, soit un C1.3 alkyle éventuellement 35 substitué par un phényle, soit un phényle; A et B représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, C1.3 alkyle, Cl-3 alcoxy, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy; à la condition que si Y est une liaison simple ou un atome d'oxygène et si le groupe Z est du type (Z) G alors A est différent d'un atome d'hydrogène; X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre; R6 représente un groupe C1_6 alcoxy, hydroxy ou -NR,R8; le groupe C1_6 alcoxy étant éventuellement substitué par un phényle; R, et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre: soit un atome d'hydrogène; soit un groupe C1_6 alkyle éventuellement substitué par un C3_7 cycloalkyle, un C3_7 cycloalkènyle, un C1_3 alcoxy, un phényle, un morpholinyle ou un pyridinyle; soit un groupe C3_7 cycloalkyle, C1_6 alcoxy ou phényle; les dits groupes C3_7 cycloalkyle et phényle étant éventuellement substitués par un ou deux groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, C1_3 alkyle ou C1_3 alcoxy; ou R, et R8, avec l'atome d'azote qui les porte, forment un cycle aziridine, azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou benzopipéridine; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat. 20

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R, représente un C1_6 alkyle ou un phényle éventuellement substitué par un à trois atomes d'halogène; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat.

3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que R2 et R'2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un hydroxy ou R2 et R'2 forment ensemble un groupe oxo; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat.

4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R3 représente un C1_6 alkyle; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat.

5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, comprenant l'étape consistant à réaliser un couplage peptidique du 2-amino-thiazole de formule (III) H2N dans lesquelles R,, R2, R'2, R3, R4, R5 sont tels que définis dans la formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.

6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, comprenant l'étape consistant à réaliser un couplage peptidique du composé de formule (IV) R R'2 avec l'amine de formule (VI) 0 H2'' s) RR R3 dans lesquelles R,, R2, R'2, R3, R4, R5 sont tels que définis dans la formule (I) 10 selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.

7. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable.

8. Composition pharmaceutique contenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.

avec l'acylaminoacide de formule (II) R' 2 H N(s) CO2H (II) 0 R3

9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter une pathologie dans laquelle un inhibiteur de la formation du peptide 13- amyloïde I3-A4 apporte un bénéfice thérapeutique.

10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter la démence sénile, la maladie d'Alzheimer, le syndrome de Down, la maladie de Parkinson, l'angiopathie amyloïde, les désordres cérébrovasculaires, les démences fronto-temporales et la maladie de Pick, les démences post-traumatiques, les pathologies liées à des processus de neuroinflamation, la maladie de Huntington et/ou le syndrome de Korsakov.