JP2017534610A - 身体改善 - Google Patents
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Abstract
Description
適切なアシル化剤は、例えばC4〜C20直鎖若しくは分岐、飽和若しくは不飽和酸の酸ハロゲン化物、好ましくは酸塩化物、又はC4〜C20直鎖若しくは分岐、飽和若しくは不飽和アルキル酸の無水物である。適切なアシル化剤の例は、ヘプタノイルクロリド、オクタノイルクロリド、デカノイルクロリド、ドデカノイルクロリド、無水ヘプタン酸、無水オクタン酸、無水デカン酸、及び無水ドデカン酸である。しかし、当業者は、様々なアシル化剤を使用してエステル化を実現するための無数の方法を考え付くことができ、これらは除外されない。
1.皮下脂肪組織を調節することによる哺乳類の体型の改善方法において使用するためのアドレナリン受容体の作動薬及び/若しくは拮抗薬、並びに/又は前記作動薬若しくは拮抗薬のプロドラッグを含む部分投与用医薬組成物であって、作動薬、拮抗薬、又はプロドラッグのオクタノール/水分配係数が少なくとも0である、部分投与用医薬組成物。
2.皮下脂肪組織の部分的調節を実現するために、作動薬、拮抗薬、又はプロドラッグが皮下脂肪組織に対して親和性を有する、項目1に記載の医薬組成物。
3.調節が、皮下脂肪組織の量を減少若しくは増加させること、又は皮下脂肪組織を強化することを含む、項目1又は2に記載の医薬組成物。
4.作動薬がベータ作動薬若しくはアルファ作動薬であり、及び/又は拮抗薬がベータ拮抗薬若しくはアルファ拮抗薬である、項目1から3のいずれかに記載の医薬組成物。
5.項目4に記載の医薬組成物であって、
・ベータ作動薬が、オクトパミン、p−シネフリン、m−シネフリン(フェニレフリン)、ノルエピネフリン、エピネフリン、エフェドリン、フェニルプロパノールアミン、チラミン、エピニン、フェニルエタノールアミン、ベータフェニルエチルアミン、ホルデニン、イソプロピルノルシネフリン、N−メチルチラミン、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、クレンブテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロール、リトドリン、イソプレナリン、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、オロダテロール、インダテロール、アミベグロン(SR−58611A)、CL316,243、L−742,791、L−796,568、LY−368,842、ミラベグロン(YM−178)、Ro40−2148、ソラベグロン(GW−427,353)、又はBRL37,344であり;
・アルファ作動薬が、4−NEMD、7−Me−マルサニジン、アグマチン、アプラクロニジン、ブリモニジン、クロニジン、デトミジン、デクスメデトミジン、ファドルミジン、グアナベンズ、グアンファシン、ロフェキシジン、マルサニジン、メデトミジン、メタンフェタミン、ミバゼロール、リルメニジン、ロミフィジン、タリペキソール、チザニジン、トロニジン、キシラジン、キシロメタゾリン、又はTDIQであり;
・ベータ拮抗薬が、カルテオロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロース、エスモロール、メトプロロール、ネビボロール、ブシンドロール、カルベジロール、又はラベトロール、好ましくはペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、アテノロール、メトプロロールL−748,328、L−748,337、又はSR59230Aであり;又は
・アルファ拮抗薬が、アリピプラゾール、アセナピン、アチパメゾール、シラゾリン、クロザピン、エファロキサン、イダゾキサン、ルラシドン、メルペロン、ミアンセリン、ミルタザピン、ナピタン、オランザピン、パリペリドン、リスペリドン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ピリベジル、ラウオルシン、リスペリドン、ロチゴチン、クエチアピン、ノルクエチアピン、セチプチリン、トラゾリン、ヨヒンビン、ジプラシドン、又はゾテピンである。
6.プロドラッグが親油性エステルである、項目1から5のいずれかに記載の医薬組成物。
7.親油性エステルがC4〜C20アルキルエステルである、項目6に記載の医薬組成物。
8.親油性エステルがブタン酸、ヘプタン酸、又はデカン酸エステルである、項目7記載の医薬組成物。
9.作動薬、拮抗薬、又はプロドラッグが0.001〜1000mg/mlの濃度で組成物中に存在する、項目1から8のいずれかに記載の医薬組成物。
10.医薬組成物がクリーム、フォーム、ジェル、化粧水、軟膏、パッチ、ペースト、溶液、又はスプレーである、項目1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
11.項目1から10のいずれかに記載の医薬組成物を部分的に投与することを含む、皮下脂肪組織を部分的に調節することによる哺乳類の体型の改善方法。
12.美容的方法である、項目11に記載の方法。
13.作動薬、拮抗薬、又はプロドラッグが0.001〜1000mg/cm2の投与量で投与される、項目11又は12に記載の方法。
14.アドレナリン受容体作動薬又はアドレナリン受容体拮抗薬の親油性エステル。
15.医療用途、好ましくはII型糖尿病又は肥満の処置のための、項目14に記載の親油性エステル。
16.哺乳類の体型の改善方法において使用するための、項目14に記載の親油性エステル。
17.アドレナリン受容体作動薬又はアドレナリン受容体拮抗薬をアシル化剤によりエステル化することを含む、アドレナリン受容体作動薬の親油性エステル又はアドレナリン受容体拮抗薬の親油性エステルの作製方法。
[化学物質]
ラセミp−オクトパミンHCl(「オクトパミン」又は「oct」)、ラセミp−シネフリン(「シネフリン」又は「syn」)、及び(S)−(−)−プロプラノロールHCl(「プロプラノロール」又は「prop」)をSigma社から入手した。p−オクトパミンデカノアートHCl、p−オクトパミンペンタノアートHCl、及びp−シネフリンデカノアートHClは、Syncom社(Groningen、オランダ)にて合成された。L−(−)−ノルエピネフリンビタルトラートをSigma Aldrich社から購入した。他の化合物は、通常供給業者から入手した。
0.1gのEDTA二ナトリウム(Fagron)を約50mlの水中に溶解させることにより、実施例3、4及び5のカルボマーヒドロゲルを作製した。10gのプロピレングリコールを加えた。Turraxを使用して1gのカルボマー974P(Fagron)を分散させた。トロメタモール(Fagron)を10mlの水中に溶解させ、カルボマーゲルへ加えた。オクトパミンデカノアート(下記参照)を含む又は含まない20mlのエタノール(96%)を加え、Turraxで処理した。総重量が100gになるまで水を加えた。Turraxによって均質化させた後、ヒドロゲルを50mlの試験管へ移した。
2−(ジベンジルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン(3)
35mLトルエン中の臭化物1(4.8g、22.3mmol)の混合物を氷冷した。ジベンジルアミン2(8.8g、8.6mL、2当量)を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、溶媒を蒸発させて赤色固体として粗製2−(ジベンジルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン(3;9.7g、定量的)を得た。
100mLアセトン中の2−(ジベンジルアミノ)−l−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン3(7.35g、粗製、17.8mmol)の混合物に、K2CO3(4.5g、1.8当量)を加えた。混合物を1時間環流させた。混合物を冷却し、固体をろ別した。溶媒を蒸発させて7gの黄色油状物を得た。この油状物を50mLのアセトン中に溶解させた。この混合物に塩化デカノイル(3.1mL、1.5当量)及びEt3N(3.6mL、1.5当量)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ別し、溶媒を蒸発させて8.4gの黄色油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘプタン1:9)により精製して黄色油状物として4−(2−(ジジベンジルアミノ)アセチル)フェニルデカノアート(4;5.25g、61%)を得て、これを静置すると固化した。
100mLエーテル中の4−(2−(ジベンジルアミノ)アセチル)フェニルデカノアート4(5.25g、10.8mmol)の混合物に、ジオキサン中の4N HCl(8mL、3当量)を加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。混合物を100mLのエタノール中に溶解させた。この混合物に、500mgの10%Pd/Cを加え、混合物を1気圧のH2下で三晩撹拌した。Pd/Cをろ別し、溶媒を蒸発させて2.5gの粘着性/泡状の固体を得た。この固体を7.5mLのリン酸緩衝液(KH2PO4/K2HPO3 pH=7)中で粉砕(triture)して白色の沈殿を得た。この沈殿をろ別し、水、アセトンで洗浄し、乾燥させて1.32gの白色固体を得た。この物質(オクトパミンデカノアート遊離塩基?)を10mLの水中に入れた。透明溶液になるまでHCl水溶液を滴下して添加した。混合物を凍結乾燥し固体を収集して、白色のろう状固体として4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)フェニルデカノアート(5;990mg、27%)を得た。純度(LC−MS):>93%であった。
図5に示すものと同じ経路にしたがってオクトパミンペンタノアートの合成を行ったが、塩化デカノイルの代わりに塩化バレロイルを使用した。
350mLのトルエン中の臭化物1(50g、232mmol)の混合物を氷冷した。ジベンジルアミン2(90mL、2当量)を30分かけて滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、溶媒を蒸発させて、赤色油状物として粗製2−(ジベンジルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン(3;91.6g、定量的)を得た。この油状物を次の工程でそのまま使用した。
400mLのアセトン中の2−(ジベンジルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン3(30.5g、粗製、77.3mmolと仮定)の混合物に、K2CO3(19.5g、1.8当量)を加えた。混合物を1時間環流させた。混合物を冷却し、固体をろ別した。約半分の体積が残るまで溶媒を蒸発させた。この溶液に、塩化バレロイル(11.1mL、1.2当量)及びEt3N(15.6mL、1.5当量)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ別し、溶媒を蒸発させて、黄色の油状物として4−(2−(ジベンジルアミノ)アセチル)フェニルバレロアート(4;35.4g、定量的)を得て、これを静置すると固化した。この固体を次の工程でそのまま使用した。
(オクトパミンペンタノアートHCl)
250mLのジエチルエーテル中の4−(2−(ジベンジルアミノ)アセチル)フェニルバレロアート4(12.75g、粗製、約27mmol)の混合物に、ジオキサン中の4N HCl(20mL、3当量)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。固体をジエチルエーテル中で粉砕し、ろ過により単離し、乾燥させた。固体を250mLのエタノール中に溶解させた。この混合物に、1gの10%Pd/Cを加え、混合物を1気圧のH2雰囲気下で4晩撹拌した。Pd/Cをろ別し、溶媒を蒸発させて、黄色固体として5.8gの粗製HCl塩を得た。この固体を150mLのリン酸緩衝液(KH2PO4/K2HPO3 pH=7)中で1時間粉砕して、淡黄色の沈殿を得た。この沈殿をろ別し、水、アセトン、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、白色固体として4.7gの遊離塩基を得た。この材料を50mLの水に溶解した。濃HCl水溶液(2.0mL、1.2当量)を滴下添加し、透明溶液が得られるまで(約10分)混合物を室温で撹拌した。混合物を凍結乾燥し、固体を収集して、淡黄色の粘着性固体として4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)フェニルバレロアート塩酸塩(5;5.1g、1から3ステップで62%)を得た。純度(LC−MS):>86%であった。
図5に示すものと同じ経路にしたがってシネフリンデカノアートの合成を行ったが、ジベンジルアミンの代わりにベンジルメチルアミンを使用した。経路を図21に示す。
トルエン(350mL)中の臭化物1(50.0g、233mmol、1.0当量)の氷/水で冷却した懸濁液に、ベンジルメチルアミン(60.0mL、465mmol、2.0当量)を加え、内部温度が7℃から22℃まで上昇した。反応の間、混合物は最初に低粘度の懸濁液となり、その後高粘度の懸濁液が得られた。翌日、1H−NMRは92%の転化率を示し、追加のベンジルメチルアミン(6.0mL、46.5mmol、0.2当量)を加えた。さらに2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固させた。残渣を水(250mL)とEtOAc(4×400mL)との間で分配した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮乾固させた。残渣(64.3g)をEtOAc中に溶解し、一晩撹拌した。得られる懸濁液を−18℃まで冷却し、生成物をろ過により収集した(29.9g)。ろ液を濃縮して乾固させ、カラムクロマトグラフィーにより精製した(300gシリカ、1:1のEtOAc:CH2Cl2で溶離)。純粋な画分を貯め、濃縮して乾固させ、上記で単離した純物質と合わせた。これにより白色固体として表題化合物を得た(全量50.9g、収率86%)。
フェノール7(50.9g、199mol、1.0当量)をアセトン(1000mL)中に溶解させ、K2CO3(49.5g、358mmol、1.8当量)で処理し、混合物を2時間加熱環流させた。室温まで冷却した後、固体をろ過により除去した。濃縮した試料の1H−NMRは、出発物質から塩へ完全に転化したことを示した。
(シネフリンデカノアート塩酸塩)
200mLのジエチルエーテル中の4−(N−ベンジル−N−メチルグリシル)フェニルデカノアート8(10.4g、粗製、約25mmol)の混合物に、ジオキサン中の4N HCl(15mL、3当量)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、溶媒を蒸発させて黄色の油状物を得た。この油状物を200mLのエタノール中に溶解させた。この混合物に1gの10%Pd/Cを加え、混合物を1気圧のH2雰囲気下で4晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通してろ過し、次いで蒸発させて乾固させた。粗生成物(10.7g)を3gのバッチで逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するバッチを合わせた。アセトニトリルを真空中で除去し、水層を凍結乾燥により除去した。オフホワイトの生成物として生成物を得た(1.9g、21%)。
すべての実験は、倫理指針にしたがって行った。
親化合物の様々なエステルの極性計算を行った。表1はこれらの計算の結果を示す。親油性は、ブタノアート、ペンタノアート、ヘプタノアート、及びデカノアートの順に、一般にはそれぞれ1、1.5、2.5及び4のlogPだけ増加した。
腹部の脂肪組織をオスのウィスター系ラット(400g、Harlan Zeist)から採取し、使用まで−80℃で保存した。ヒトの脂肪組織を美容外科から入手し、使用まで−80℃で保存した。組織をリン酸緩衝食塩水(PBS(Irvine Scientific)中で1分間、Turraxで処理した(ラット組織については80mg/ml、ヒト組織については240mg/ml)。
オクトパミン及びオクトパミンデカノアートのUVスペクトルを取得した。オクトパミンは279nmでUV吸収極大を示した。一方、オクトパミンデカノアートは269nmで極大を示した。オクトパミンの相対強度はオクトパミンデカノアートよりも10倍高かった。
テフロン(登録商標)のポッターを使用して、6mMグルコースを含む10mlのPBS中にヒト脂肪組織を均質化させた(10ml当たり2.4gの脂肪組織)。懸濁液を50mlビーカーへ移し、均一性を保つために37℃で静かに撹拌した。0.3mlの懸濁液を2mlの反応バイアルへ移し、オクトパミン(最終濃度1μM)及びオクトパミンデカノアート(最終濃度10μM)をスパイクとして入れ、2mlの最終体積となるまでPBS/グルコースを加えた。バイアルを37℃で2時間インキュベートした。
図2は、ヒト脂肪懸濁液中のグリセリン生成に対するオクトパミン及びオクトパミンデカノアートの効果を示す。オクトパミンと共に2時間インキュベーションした後にレベルが増加し(P=0.10、両側t検定)、オクトパミンデカノアートについては有意性が得られた(P=0.047、両側t検定)。
4×4cm四方のヒト皮膚を切り取り、PBSで洗浄した。皮下脂肪を除去し、PBSが満たされた50mlの撹拌されたビーカーの上に皮膚を固定し、PBSと皮膚の内側との間に空気がないようにした。外側に露出した皮膚の開放表面は4.9cm2であった。PBS中でTurraxにより処理された1mlの0.221mg/mlヒト脂肪をPBSへ加えた。
オクトパミンデカノアートヒドロゲルを塗布して1000分後の、ビーカー中で検出されたオクトパミンの濃度は0.524μM(標準誤差0.294)であった。浸透/転化率のパーセントは0.18+0.09%と計算された。
オスのウィスター系ラット(約500g)の体重を毎日量り、胴回りを測定した。傷の治癒を確認するために、その動物は、1週間に1回、次の処置の少なくとも12時間前に毛を剃った。
SymDAQにより誘導体化した後にLC−MSMS(Sciex API 4000と連結したShimadzu 20 ADvp)を使用して、血液及び透析液の試料をオクトパミンについて分析した。すなわち、22.5μlの試料を10μlの0.5mg/ml SymDAQ試薬と混合し、カラムに注射した。0.01〜8nMの試料でキャリブレーションを行った。
図3は、対照カルボマーヒドロゲルとそれに続く5mg/mlのオクトパミンデカノアートヒドロゲルによる動物の処置の効果を示す。動物の体重はそれらの成長曲線にしたがう傾向を維持したが、胴回りはオクトパミンカルボマーヒドロゲルの塗布の開始から著しく低減し、3週間の処置後に約10%の低減を達成した。一元配置分散分析P<0.001(一方向ANOVA RM−事後ボンフェローニ法(post hoc Bonferroni);p=0.05)を使用すると、胴回りは対照の処置と比較した場合に著しく低減した。
美容外科手術を受けた肥満の女性被検者から、ヒト腹部脂肪組織を入手した。テフロンのポッターチップを使用して、5mM D(+)−グルコース一水和物を含むPBS溶液(Irvine Scientific)中に530rpmで組織を均質化した(Janke&Kunkel KGのPotter RW 19 Nr 29795)。
懸濁液中の脂肪組織の量が増加すると、オクトパミンデカノアート及びシネフリンデカノアートの加水分解速度がより高くなる(図6a〜d)。オクトパミンデカノアート及びシネフリンデカノアートは共に、脂肪組織の存在によって、特に脂肪組織中に存在する内因性酵素、特にリパーゼによって加水分解されることが分かる。
美容外科手術を受けた肥満の女性対象からのヒト皮膚を切り出し、皮膚浸透チャンバー中に固体した。浸透によってプロドラッグを転化させるために、チャンバーにおいて6.25cm2の皮膚を、7.5mg/mlの均質化組織を含んだ60mlの撹拌されたPBS(5mMグルコース)上に露出させた。2.75mg/mlの遊離型オクトパミン、5mg/mlのオクトパミンデカノアート、又は3.98mg/mlのオクトパミンペンタノアートを含む0.25mlのヒドロゲルを皮膚に1回塗布し、2時間浸透させ、プロドラッグの遊離型オクトパミンへの完全な加水分解を確実にする。チャンバーを37℃でサーモスタット制御した。PBS中に均質化された組織から1mlシリンジを使用して試料を取り出し、LC−質量分析法を使用して分析した。完全な転化を仮定すると、この分析は等量のオクトパミンを基準として皮膚を通るオクトパミンプロドラッグの全浸透量を評価し、これを等量のオクトパミン自体の浸透と比較する。
遊離型オクトパミンを含むヒドロゲルの部分投与は、皮膚を通してオクトパミンを少量浸透させた。オクトパミンデカノアート及びペンタノアートの浸透は、約10倍高かった(図11)。
美容外科手術を受けた肥満の女性対象からの、皮膚が付着したヒト脂肪の立方体(5×5×5cm)を4℃で切り出した。立方体を容器に移し、皮膚が容器の縁を覆うようにした。2.75mg/mlの遊離型オクトパミン、5mg/mlのオクトパミンデカノアート、又は3.98mg/mlのオクトパミンペンタノアートを含む0.25mlのヒドロゲルを一回塗布し、20時間浸透させた。その後立方体を−80℃で冷凍した。
オクトパミン、オクトパミンデカノアート、及びオクトパミンペンタノアートは皮膚及び脂肪組織の両方を通って浸透する。オクトパミンデカノアート及びペンタノアートの塗布によって、オクトパミンを含むヒドロゲルの塗布よりも、すべての脂肪層においてより高い濃度の遊離型オクトパミンが得られる(図12)。
美容外科手術を受けた肥満の女性対象から得られたヒト腹部脂肪組織を、5mM D(+)−グルコース一水和物を含むPBS溶液(Irvine Scientific)中で、テフロンのポッターチップを使用して530rpmで均質化させて(Janke&Kunkel KGのPotter RW 19 Nr 29795)、250mg/mlのヒト脂肪懸濁液を得た。
イソプレナリンは0.1〜約800nMの様々な濃度でグリセロール含量の増加を生じさせた(図13a)。
腹部/腰の実験のため、43歳及び39歳(それぞれBMI 25.5及び28)の2名の男性ボランティアにおける腹部回り、並びに腹部及び腰の皮下脂肪を毎日(午前8時)モニタリングした。血圧及び体重を毎日モニタリングした。脚の実験のため、42歳の1名の女性ボランティア(BMI 23.1)における脚回りを毎日(午前8時モニタリング)モニタリングした。
5mlシリンジを使用してヒドロゲルを示されるように毎日又は1日2回塗布して体積を測定した。
十分に手を洗った後、指穿刺を使用して血液をサンプリングした。バイアルのキャップから突き出たキャピラリーを使用して血液(40μl)をサンプリングし、10μlのヘパリン20IE/mlが入った300μlバイアル中に遠心沈殿させた。血漿をピペットで取り、300μlバイアルへ移し、分析まで−20℃で保存した。
酵素キット(Sigma)を使用して、上記のようにグリセリンを分析した。
皮下脂肪測定デバイス(Vetmeter Slimguide C−120)を使用して、腰及びへそから4cmの腹部における皮膚の厚さを測定することにより、皮下脂肪を評価した。
2.75mg/mlの遊離型オクトパミンを含むヒドロゲル(2.5ml、1日1回)の腹部及び腰への投与、5mg/mlオクトパミンデカノアートを含むヒドロゲル(2.5mlを1日1回、及び5mlを1日2回)のヒトの胴回りへの投与の効果を調べた(図14)。実験は2回の実験の平均である(n=2)。
オクトパミンデカノアート(「octdec」)を含むヒドロゲルの部分投与は、2.5mlを1日1回使用するか又は5mlを1日2回使用するかに関わらず、16日後に胴回りを約4%減少させた。同じ処置レジーム及び同じモル濃度における遊離型オクトパミン(「oct」)の部分投与は効果がなかった(図14)。
3.98mg/mlのオクトパミンペンタノアートを含むヒドロゲル(5ml)をヒト対象に対して1日1回、中程度のセルライトがある領域に塗布した。3日後にセルライトは著しく減少した。
Claims (28)
- 皮下脂肪組織を調節することによる哺乳類の体型の改善方法において使用するための、アドレナリン受容体の作動薬及び/又は拮抗薬のプロドラッグを含む部分投与用医薬組成物であって、
プロドラッグが、前記作動薬又は拮抗薬及び加水分解性部分を含み、
プロドラッグのオクタノール/水分配係数が、少なくとも0である、
部分投与用医薬組成物。 - 調節が、部分投与の部位で行われる、
請求項1に記載の医薬組成物。 - 調節が、皮下脂肪組織の量を減少させること、皮下脂肪組織の量を増加させること、又は皮下脂肪組織を強化することを含む、
請求項1又は2に記載の医薬組成物。 - 調節が、皮下脂肪組織の量を減少させることを含む、
請求項3に記載の医薬組成物。 - プロドラッグのオクタノール/水分配係数が、少なくとも2.3である、
請求項1から4のいずれかに記載の医薬組成物。 - 作動薬が、ベータアドレナリン受容体の作動薬(「ベータ作動薬」)、若しくはアルファアドレナリン受容体の作動薬(「アルファ作動薬」)であり、及び/又は拮抗薬が、ベータアドレナリン受容体の拮抗薬(「ベータ拮抗薬」)若しくはアルファアドレナリン受容体の拮抗薬(「アルファ拮抗薬」)である、
請求項1から5のいずれかに記載の医薬組成物。 - ・ベータ作動薬が、オクトパミン(オルト、メタ、又はパラオクトパミン、好ましくはパラオクトパミン)、シネフリン(オルト、メタ、又はパラシネフリン、好ましくはパラシネフリン)、ノルエピネフリン、エピネフリン、エフェドリン、フェニルプロパノールアミン、チラミン、エピニン、フェニルエタノールアミン、ベータフェニルエチルアミン、ホルデニン、イソプロピルノルシネフリン、N−メチルチラミン、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、クレンブテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロール、リトドリン、イソプレナリン、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、オロダテロール、インダテロール、アミベグロン(SR−58611A)、CL316,243、L−742,791、L−796,568、LY−368,842、ミラベグロン(YM−178)、Ro40−2148、CGP12177、ソラベグロン(GW−427,353)、又はBRL37,344であり;
・アルファ拮抗薬が、アリピプラゾール、アセナピン、アチパメゾール、シラゾリン、クロザピン、エファロキサン、イダゾキサン、ルラシドン、メルペロン、ミアンセリン、ミルタザピン、ナピタン、オランザピン、パリペリドン、リスペリドン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ピリベジル、ラウオルシン、リスペリドン、ロチゴチン、クエチアピン、ノルクエチアピン、セチプチリン、トラゾリン、ヨヒンビン、ジプラシドン、又はゾテピンであり;
・ベータ拮抗薬が、カルテオロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロース、エスモロール、メトプロロール、ネビボロール、ブシンドロール、カルベジロール、又はラベトロール、好ましくはペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、アテノロール、メトプロロールL−748,328、L−748,337、又はSR59230Aであり;
・アルファ作動薬が、4−NEMD、7−Me−マルサニジン、アグマチン、アプラクロニジン、ブリモニジン、クロニジン、デトミジン、デクスメデトミジン、ファドルミジン、グアナベンズ、グアンファシン、ロフェキシジン、マルサニジン、メデトミジン、メタンフェタミン、ミバゼロール、リルメニジン、ロミフィジン、タリペキソール、チザニジン、トロニジン、キシラジン、キシロメタゾリン、又はTDIQである、
請求項6に記載の医薬組成物。 - プロドラッグが、エステルである、
請求項1から7のいずれかに記載の医薬組成物。 - エステルが、C2〜C32アルキルエステルである、
請求項8に記載の医薬組成物。 - エステルが、ブタノアート、ペンタノアート、ヘプタノアート、アクタノアート、又はデカノアートエステルである、
請求項8又は9に記載の医薬組成物。 - プロドラッグが、0.001〜1000mg/mlの濃度で組成物中に存在する、
請求項1から10のいずれかに記載の医薬組成物。 - クリーム、フォーム、ジェル、化粧水、軟膏、パッチ、ペースト、溶液、又はスプレーである、
請求項1から11のいずれかに記載の医薬組成物。 - プロドラッグが、ベータ作動薬である、
請求項1から12のいずれかに記載の医薬組成物。 - ベータ作動薬が、オクトパミン又はシネフリンであり、好ましくはp−オクトパミン又はp−シネフリンである、
請求項13に記載の医薬組成物。 - ホスホジエステラーゼ阻害剤及び/又はアデニルシクラーゼ刺激剤をさらに含む、
請求項1から14のいずれかに記載の医薬組成物。 - 請求項1から15のいずれかに記載の医薬組成物を部分的に投与することを含む、
皮下脂肪組織を部分的に調節することによる哺乳類の体型の改善方法。 - 美容的方法である、
請求項16に記載の方法。 - プロドラッグが0.001〜1000mg/cm2の投与量で投与される、
請求項16又は17に記載の方法。 - アドレナリン受容体の作動薬及び/又は拮抗薬のプロドラッグであって、前記作動薬又は拮抗薬及び加水分解性部分を含み、オクタノール/水分配係数が少なくとも0である、
プロドラッグ。 - エステルである、
請求項19に記載のプロドラッグ。 - オクタノール/水分配係数が少なくとも2.3である、
請求項19又は20に記載のプロドラッグ。 - ベータアドレナリン受容体の作動薬(「ベータ作動薬」)である、
請求項19から21のいずれかに記載のプロドラッグ。 - ベータ作動薬が、オクトパミン(オルト、メタ、又はパラオクトパミン、好ましくはパラオクトパミン)、シネフリン(オルト、メタ、又はパラシネフリン、好ましくはパラシネフリン)、ノルエピネフリン、エピネフリン、エフェドリン、フェニルプロパノールアミン、チラミン、エピニン、フェニルエタノールアミン、ベータフェニルエチルアミン、ホルデニン、イソプロピルノルシネフリン、N−メチルチラミン、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、クレンブテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロール、リトドリン、イソプレナリン、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、オロダテロール、インダテロール、アミベグロン(SR−58611A)、CL316,243、L−742,791、L−796,568、LY−368,842、ミラベグロン(YM−178)、Ro40−2148、CGP12177、ソラベグロン(GW−427,353)、又はBRL37,344である、
請求項22に記載のプロドラッグ。 - ベータ作動薬が、オクトパミン又はシネフリン、好ましくはパラオクトパミン又はパラシネフリンである、
請求項22又は23に記載のプロドラッグ。 - 医療用途のための、
請求項19から24のいずれかに記載のプロドラッグ。 - 皮下脂肪組織を調節することによる哺乳類の体型の改善方法において使用するための、
請求項19から24のいずれかに記載のプロドラッグ。 - 皮下脂肪組織の量を減少させる、皮下脂肪組織の量を増加させる、又は皮下脂肪組織を強化するための、
請求項19から24のいずれかに記載のプロドラッグの使用。 - アドレナリン受容体作動薬又はアドレナリン受容体拮抗薬をアシル化剤によりエステル化することを含む、
アドレナリン受容体作動薬又は拮抗薬のプロドラッグの作製方法。
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