FR2920769A1 - Nouveaux derives de n-phenyl acetamide, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne des composés de formule (I) : ainsi que les compositions cosmétiques et pharmaceutiques contenant un tel composé.

Description

L'invention concerne des nouveaux dérivés de N-phényl acétamide, inhibiteurs de l'enzyme SOAT-1 (de l'anglais "Sterol-O-Acyl Transferase- 1" également nommé ACAT-1 de l'anglais Acylcoenzyme A Cholesterol Acyl Transferase ). Elle concerne également leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques et, également, leur utilisation non thérapeutique. Les composés ayant une activité de type inhibitrice de SOAT-1 sont largement décrits dans la littérature, comme ayant des activités dans la régulation des processus biologiques impliquant le cholestérol et ses dérivés. Ces propriétés confèrent à cette classe de composés un fort potentiel dans le traitement ou la prévention de nombreuses pathologies, et plus particulièrement en dermatologie et dans les maladies cardiovasculaires ou affections du système nerveux central. La plupart des effets biologiques des inhibiteurs de SOAT-1 sont médiés par la prévention de la synthèse d'esters de cholestérol par l'enzyme SOAT-1. Parmi les documents de l'art antérieur décrivant des molécules inhibitrices de SOAT-1, on peut, par exemple, citer W096/10559, EP0370740, EPO424194, US4623663, EP0557171, US5003106, EP0293880, EPO433662, US5106873 qui décrivent des composés permettant de soigner l'artériosclérose ou l'hypercholestérolémie. Le potentiel thérapeutique des inhibiteurs de SOAT-1, dans le traitement des maladies cardiovasculaires et, en particulier, de l'hypercholestérolémie et de l'artériosclérose, est également décrit par Kharbanda R. K. et a/., dans arcu/ation. 2005, 11, 804. Le potentiel des inhibiteurs de SOAT-1 pour le traitement de la maladie d'Alzheimer a également été rapporté dans la littérature, par exemple, par Puglielli, L. et ai, dans Nature Neurosciences 2003, 6 (4), 345. Les brevets US613326, US6271268, W02005034931 décrivent, quant à eux, des composés inhibiteurs de SOAT-1 permettant d'inhiber la production de sébum. Dans le domaine de la dermatologie en particulier, il est particulièrement avantageux de prévenir la production excessive de sébum et toutes les conditions associées. Le sébum est produit par la glande sébacée. La plus grande concentration de glandes sébacées se situe sur le visage, les épaules, le dos et le cuir chevelu. Le sébum est sécrété à la surface de la peau, où il joue un rôle physiologique majeur, lié à la maintenance de la barrière cutanée et d'un microenvironnement permettant la régulation de la flore bactérienne et fongique cutanée. L'hyperproduction de sébum est, le plus souvent, associée à une peau ou un cuir chevelu d'apparence grasse, cause d'inconfort et d'une apparence dégradée.
De plus, l'hyperproduction de sébum peut engendrer une dermite séborrhéique et est associée à une incidence ou une gravité accrues de l'acné. Les esters de cholestérol produits dans la glande sébacée par SOAT-1 sont une des composantes du sébum, parmi plusieurs classes de lipides dont les triglycérides, les esters de cires et les squalènes, comme décrit par Nikkari, T., dans J /nvest Derm 1974, 62, 257. L'inhibition de cette enzyme ou d'autres acyltransférases peut donc permettre d'inhiber la production de sébum. Le brevet US6133326 décrit, notamment, l'inhibition du sébum par des inhibiteurs d'ACAT-1 (également nommée SOAT-1). Néanmoins, à ce jour, aucun traitement mettant en oeuvre de tels inhibiteurs n'est disponible dans le commerce. Les seuls traitements permettant de remédier ou de soulager les désordres liés à l'hyperséborrhée sont des traitements hormonaux systémiques ou le traitement systémique par l'acide 13-cis rétinoïque, traitements dont les effets secondaires limitent considérablement leur champ d'application. Il existe donc un besoin médical et cosmétique clair pour le traitement des affections et pathologies liées à l'hyperproduction de sébum. Dans ce contexte, la présente invention se propose de fournir de nouveaux dérivés de N-phényl acétamide, qui soient des puissants inhibiteurs de l'enzyme SOAT-1. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de N-phényl acétamide, inhibiteurs de l'enzyme SOAT-1, qui répondent à la formule générale (I) suivante : dans laquelle : - R représente un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C6)alkyle, un groupe 30 -CH2-NRaRb, un groupe -C(0)-NRaRb ou un groupe -C(S)-NRaRb, avec Ra qui représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C4)alkyle et Rb qui représente un atome d'hydrogène, un phényle ou un groupe cycloalkyle, - R, représente un groupe (C,-C6)alkyle, - R2 représente un atome d'hydrogène, de chlore, fluor ou brome, ou un groupe (C,-C6)alkyle, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -C(0)R, avec R, qui représente un groupe (C,-C6)alkyle ou (C,-C6)alcoxy, ou bien R3 est lié avec R6 et ûR3-R6-représente ûC(0)-, -C(0)CH2-, -SO2- ou -CH2-, - R4 et R'4 sont identiques et représentent un groupe (C,-C6)alkyle ou bien, R4 et R'4 sont liés entre eux et forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un groupe cycloalkyle, - R5 représente un groupe choisi parmi : - un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un à trois substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor, chlore, iode ou brome, les groupes (C,-C6)alkyle, hydroxyméthyle, mono-, di-ou trifluorométhyle, hydroxy, phényle, 2-pyridyle, 3-pyridyle ou 4-pyridyle, (C,-C6)alcoxy, phénoxy, benzyloxy, mono-, di- ou trifluorométhoxy, - un groupe (G-G2)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, atomes de fluor, chlore, iode ou brome, - un groupe cycloalkyle ou un groupe -(CH2)m-cycloalkyle dans lequel m est égal à1,2ou3, - un groupe aralkyle û(CH2)n-Ar avec n égal à 1, 2 ou 3 et Ar qui représente un groupe phényle non substitué, naphtyle non substitué, ou un groupe phényle substitué par un à trois substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor, chlore, iode ou brome, les groupes (C,-C6)alkyle, hydroxyméthyle, mono-, di- ou trifluorométhyle, hydroxy, phényle, 2-pyridyle, 3-pyridyle ou 4-pyridyle, (C,-C6)alcoxy, phénoxy, benzyloxy, mono-, di- ou trifluorométhoxy, étant entendu que lorsque R3 est lié avec R6 et ûR3-R6- représente -C(0)CH2-, alors R5 est différent d'un radical benzyle ou d'un groupe comprenant de 4 à 12 atomes de carbone de formule -CH2-CH(OH)-(CH2)palkyl dans lequel p est un entier compris entre 1 et 9, et le groupe alkyl peut éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, atomes de fluor, chlore, iode ou brome, - R6 représente un atome d'hydrogène ou bien R6 est lié avec R3 et ùR3-R6-représente ùC(0)-, -C(0)CH2-, -SO2-, -CH2-, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates ou hydrates et leurs conformères ou rotamères. Dans la définition des composés de formule (I) ci-dessus, lorsque R3 est lié avec R6 et ùR3-R6- représente -C(0)CH2-, alors R5 représente, de préférence, un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un à trois substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor, chlore, iode ou brome, les groupes (C1-C6)alkyle, hydroxyméthyle, mono-, di- ou trifluorométhyle, hydroxy, phényle, 2-pyridyle, 3-pyridyle ou 4-pyridyle, (C1-C6)alcoxy, phénoxy, benzyloxy, mono-, di- ou trifluorométhoxy. Par groupe alkyle, on entend une chaîne hydrocarbonée, saturée, linéaire ou ramifiée. Par (C1-C12)alkyle, on entend, une chaîne alkyle comprenant de 1 à 12 atomes de carbone. Par (C1-C6)alkyle, on entend, une chaîne alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemple de (C1-C6)alkyle, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, ter-butyle, sec-butyle, pentyle, hexyle.
Par (C1-C4)alkyle, on entend, une chaîne alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. A titre d'exemple de (C1-C4)alkyle, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, ter-butyle, sec-butyle. Par (C1-C6)alcoxy, on désigne un groupe -O-(C1-C6)alkyle. De même, par (C1-C4)alcoxy, on désigne un groupe -O-(C1-C4)alkyle.
Par phénoxy, on désigne un groupe -0-phényle. Par groupe cycloalkyle, on désigne une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique, comprenant de 3 à 7 atomes de carbone. A titre d'exemple de groupe cycloalkyle, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.
Sont préférés les composés de formule (I) ci-dessus définis, dans lesquels : - R représente un atome d'hydrogène, - R1 représente un groupe (C1-C4)alkyle, - R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor, chlore ou brome ou un groupe (C1-C4)alkyle, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -C(0)R, avec R, qui représente un groupe (C1-C4)alkyle ou (C1-C4)alcoxy, ou bien R3 est lié avec R6 et ûR3-R6- représente ûC(0)-, -C(0)CH2-, -SO2- ou -CH2-, - R4 et R'4 sont identiques et représentent un groupe (C1-C4)alkyle ou bien, R4 et R'4 sont liés entre eux et forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un groupe cycloalkyle comprenant 5, 6 ou 7 atomes de carbone, - R5 représente un groupe choisi parmi : - un groupe phényle non substitué ou phényle substitué par un, deux ou trois substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes fluor, chlore et brome, les groupes (C,-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyméthyle, mono-, di- et tri-fluorométhoxy, (C1-C4)alcoxy, phénoxy, benzyloxy, phényle, 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle - un groupe (C2-C12)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou atomes de fluor, - un groupe cycloalkyle ou un groupe -CH2-cycloalkyle, - un groupe aralkyle -(CH2)n-Ar dans lequel n est égal à 1, 2 ou 3 et Ar représente un groupe phényle non substitué ou phényle monosubstitué par un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, un atome de fluor, chlore ou brome, étant entendu que lorsque R3 est lié avec R6 et ûR3-R6- représente -C(0)CH2-, alors R5 est différent d'un radical benzyle ou d'un groupe comprenant de 4 à 12 atomes de carbone de formule -CH2-CH(OH)-(CH2)p- alkyl dans lequel p est un entier compris entre 1 et 9, et le groupe alkyl peut éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou atomes de fluor, - R6 représente un atome d'hydrogène ou bien R6 est lié avec R3 et ûR3-R6-représente ûC(0)-, -C(0)CH2-, -SO2-, -CH2-, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates ou hydrates et leurs conformères ou rotamères. Selon la présente invention, parmi les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, sont particulièrement préférés ceux qui présentent l'une ou une combinaison des caractéristiques suivantes : - R représente un atome d'hydrogène, - R, représente un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, - R2 représente un groupe éthyle, isopropyle ou tert-butyle, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -C(0)R, avec R, qui représente un groupe méthyle, ou tert-butoxy ou bien R3 est lié avec R6 et ùR3-R6- représente -C(0)-, -C(0)-CH2-, -SO2- ou - CH2-, - R4 et R'4 sont identiques et représentent un groupe éthyle, n-propyle, ou bien, R4 10 et R'4 sont liés entre eux et forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle, - R5 représente un groupe choisi parmi : - un groupe phényle ou phényle monosubstitué, de préférence en position méta ou para, par un groupe méthyle, éthyle, n-butyle, benzyloxy, 15 ou par un atome de fluor, - un groupe n-propyle, n-butyle, n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle, n-octyle, n-nonyle, sec-butyle, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH ou -(CH2)4-OH, - un groupe -CH2-cyclopropyle, -CH2-cyclohexyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle, 20 - un groupe -(CH2)n-Ar avec n égal à 1 ou 2 et Ar qui représente un groupe phényle non substitué ou phényle monosubstitué, de préférence en para, par un groupe méthyle, ou un atome de fluor. De manière préférée, lorsque R3 est lié avec R6 et ùR3-R6- représente -C(0)CH2-, alors R5 représente un groupe phényle ou phényle monosubstitué, de 25 préférence en position méta ou para, par un groupe méthyle, éthyle, n-butyle, benzyloxy, ou par un atome de fluor. Selon la présente invention, parmi les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, sont particulièrement préférés ceux qui présentent l'une ou une combinaison des caractéristiques suivantes : 30 - R, et R2 sont identiques et représentent un groupe isopropyle, - R3 est lié avec R6 et ùR3-R6-représente -C(0)-, - R4 et R'4 sont liés entre eux et forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un groupe cyclohexyle.
Les composés ci-dessous, ainsi que leurs sels pharmaceutiqment acceptables, solvates et hydrates et leurs conformères ou rotamères sont particulièrement préférés : - N-(2, 6-Diisopropyl-phényl)-2-(2-oxo-1 -phényl-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)-5 acétamide, composé (1.1) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = Ph (1.1) -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(1-phényl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl) -acétamide, 10 composé (1.2) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-CH2-; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = Ph (1.2) -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2,2-dioxo-1 -phényl-2lambda*6*-thia-1,3-diaza-15 spiro[4.5]dec- 3-yl)-acétamide, composé (1.3) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-SO2- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = Ph (1.3) -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-[(1-phénylamino-cyclohexylméthyl)-amino]-20 acétamide, composé (1.4) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; R3 = H ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = Ph, R6 = H Q0 (1.4) - N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2,2-dioxo-1 -p-to1y1-2lambda*6*-thia-1,3-diazaspiro[4.5]dec- 3-yl)-acétamide, composé (1.5) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6- =-SO2-; R4 et R'4 sont liés entre eux pour 5 former un cyclohexyle ; R5 = 4-Me-Ph (1.5) -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2-oxo-1-p-tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)-acétamide, composé (1.6) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour 10 former un cyclohexyle ; R5 = 4-Me-Ph (1.6) - N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(3-oxo-1 -phényl-1,4-diaza-spiro[5.5]undec-4-yl)-acétamide, composé (1.7) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6- =-C(0)-CH2-; R4 et R'4 sont liés entre eux pour 15 former un cyclohexyle ; R5 = Ph (1.7) - Ester tert-butylique de l'acide [(2,6-Diisopropyl-phénylcarbamoyl)-méthyl]- (1-phénylamino-cyclohexylméthyl)-carbamique, composé (1.8) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; R3 =C(0)R, ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = Ph, R6 = H, R7 = OtBu (1.8) -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-[ 1-(4-éthyl-phényl)-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-5 yl]- acétamide, composé (1.9) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6- = -C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = 4-Et-Ph (1.9) - 2-[ 1-(4-Butyl-phényl)-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.4] non-3-yl] -N-(2,6-diisopropyl-10 phényl)- acétamide, composé (1.10) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclopentyle ; R5 = 4-Bu-Ph (1.10) - N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-[ 1-(4-éthyl-phényl)-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.4] non-3-15 yl] - acétamide, composé (1.11) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6- = -C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclopentyle ; R5 = 4-Et-Ph -2-[1-(4-Butyl-phényl)-2-oxo-1,3- diaza-spiro[ 4.5] dec-3-yl] -N-(2,6-diisopropyl-phényl)- acétamide, composé (1.12) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = 4-Bu-Ph (1.12) -2-(4,4-Diéthyl-2-oxo-3-p-tolyl-imidazolidin-1-yl)-N-(2, 6-diisopropyl-phényl)-acétamide, composé (1.13) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 = R'4 = Et ; R5 = 4-Me-Ph (1.13) 10 -2-[ 1-(4-Benzyloxy-phényl)-2-oxo-1,3-diaza-spiro[ 4.4] non-3-yl] -N-(2,6-diisopropyl-phényl)-acétamide, composé (1.14) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclopentyle ; R5 = 4-BnO-Ph (1.14) 15 -2-[ 1-(4-Benzyloxy-phényl)-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl]-N-(2, 6-diisopropylphényl)- acétamide, composé (1.15) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = 4-BnO-Ph 1.15) 11 2920769 -N-(2,6-Diéthyl-phényl)-2-(2-oxo-1-p- tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)-acétamide, composé (1.16) Avec R = H ; R1 = R2= Et ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = 4-Me-Ph (1.16) -N-(2-tert-Butyl-6-méthyl-phényl)-2-(2-oxo-1 -p-tolyl-1, 3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)-acétamide, composé (1.17) Avec R = H ; R1 = Me ; R2 = tBu ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = 4-Me-Ph (1.17) -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2-oxo-4, 4-dipropyl-3-p-tolyl-imidazolidin-1-yl)-acétamide, composé (1.18) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 = R'4 = n Pr ; R5 = 4-Me-Ph (1.18) 15 -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(3-oxo-1 -p-tolyl-1,4-diaza-spiro[5.5] undec-4-yl)-acétamide, composé (1.19) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = 4-Me-Ph (1.19) 5 o 5 1015 -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-[1-(4-fluoro-phényl)-2-oxo-1,3-diazaspiro[4. 5]dec-3-yl] -acétamide, composé (I.20) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = 4-F-Ph (1.20) -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2-oxo-1 -p-tolyl-1,3-diaza-spiro[4.4] non-3-yl)-acétamide, composé (1.21) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclopentyle ; R5 = 4-Me-Ph (1.21) - N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-[ 1-(4-fluoro-phényl)-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.4] non-3-yl]-acétamide, composé (1.22) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclopentyle ; R5 = 4-F-Ph (1.22) -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2-oxo-1 -m-tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)-acétamide, composé (1.23) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = 3-Me-Ph (1.23) - N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2-oxo- l -propyl-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yI)-acétamide, composé (1.24) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour 5 former un cyclohexyle ; R5 = n-Pr - 2-(1-Butyl-2-oxo-1, 3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)-N-(2,6-diisopropyl-phényl)-acétamide, composé (1.25) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour 10 former un cyclohexyle ; R5 = n-Bu - N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2-oxo-1 -pentyl-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)-acétamide, composé (1.26) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour 15 former un cyclohexyle ; R5 = n-Pent - N-(2,6-Di isopropyl-phényl)-2-(1-hexyl-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)-acétamide, composé (1.27) o (1.24) o (1.25) o (1.26) 13 Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=- C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = n-Hex (1.27) -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(1-heptyl-2-oxo-1,3-diaza-spiro[ 4.5] dec-3-yl)-5 acétamide, composé (1.28) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = n-Hept (1.28) - N-(2,6- Di isopropyl- phényl)-2-( 1-octyl-2-oxo-1 ,3-diaza-spi ro[ 4.5] dec-3-yl)-10 acétamide, composé (1.29) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = n-Oct (1.29) -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(1-nonyl-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)-15 acétamide, composé (1.30) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = n-Non (1.30) -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(1-isobutyl-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)-20 acétamide, composé (1.31) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=- C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = 2-Me-Pr (1.31) - 2-(1-Cyclopropylméthyl-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)-N-(2,6-diisopropyl-5 phényl)-acétamide, composé (1.32) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = CH2-cyclopropyle (1.32) -2-(1-Cyclohexylméthyl-2-oxo-1, 3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)-N-(2,6-diisopropyl-10 phényl)-acétamide, composé (1.33) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = CH2-cyclohexyle (1.33)
- 2-(1-Cyclopentyl-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)-N-(2,6-diisopropyl-phényl)-15 acétamide, composé (1.34)
Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = cyclopentyle NNY). 0 (1.34) 10 15 -2-(1-Cyclohexyl-2-oxo-1,3-diaza- spiro[4.5] dec-3-yl)-N-(2,6-diisopropyl-phényl)-acétamide, composé (1.35) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = cyclohexyle o (1.35) -2-(1-Cycloheptyl-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)-N-(2,6-diisopropyl-phényl)-acétamide, composé (1.36) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = cycloheptyle (1.36) -2-[Acétyl-(1-phénylamino-cyclohexylméthyl)-amino]-N-(2, 6-diisopropyl-phényl)-acétamide, composé (1.37) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; R3 = C(0)R7 ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = Ph, R6 = H, R7 = Me (1.37) - N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2-oxo-1 -phenéthyl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-acétamide, composé (1.38) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = (CH2)n-Ar , n = 2, Ar = Ph (1.38) -2-(1-Benzyl-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-y1)-N-(2, 6-diisopropyl-phényl) -acétamide, composé (1.39) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour 5 former un cyclohexyle ; R5 = (CH2)n-Ar , n = 1, Ar= Ph (1.39) -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-[1-(4-méthyl-benzyl)-2-oxo-1,3-diaza-spiro [4. 5]dec-3-yl]-acétamide, composé (1.40) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour 10 former un cyclohexyle ; R5 = (CH2)n-Ar , n = 1, Ar= 4-Me-Ph (1.40) -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-[ 1-(4-fluoro-benzyl)-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl] -acétamide, composé (1.41) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour 15 former un cyclohexyle ; R5 = (CH2)n-Ar , n = 1, Ar= 4-F-Ph (1.41) -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2-oxo-1-(3-hydroxy)propyl-1,3-diazaspiro[4. 5]dec-3-yl)-acétamide (1.42) 17 Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = (CH2)3-OH (1.42) -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2-oxo-1-(4-hydroxy)butyl-1,3-diaza-spiro[4. 5]dec-3-yl)-acétamide (1.43) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = (CH2)4-OH (1.43) -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2-oxo-1-(2-hydroxy)éthyl-1,3-diaza-spiro[4. 5]dec-3-yl)-acétamide (1.44) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; -R3-R6-=-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = (CH2)2-OH 15 (1.44) Les sels des composés de formule (I) selon l'invention sont préparés selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Ils comprennent les sels avec des acides minéraux ou des acides organiques qui permettent une séparation ou 20 une cristallisation convenable des composés de formule (I), ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables. En tant qu'acide approprié, on peut citer : l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide10 camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate, le chlorhydrate étant préféré.
Les solvates ou hydrates pourront être obtenus directement à l'issue du procédé de synthèse, le composé (I) étant isolé sous la forme d'un hydrate, par exemple un mono ou hémi-hydrate ou d'un solvate du solvant de réaction ou de purification. Les composés de formule (I) peuvent être purifiés selon toute technique classique de purification, par exemple par cristallisation ou purification par chromatographie sur colonne. Lorsqu'un composé de formule (I) selon l'invention présente un ou plusieurs carbones asymétriques, les isomères optiques de ce composé font partie intégrante de l'invention. Le composé de formule (I) peut donc se trouver sous la forme d'un isomère pur ou d'un mélange d'isomères en toute proportion. Par conformère, on entend un élément d'un ensemble de stéréo-isomères conformationnels dont chacun est caractérisé par une conformation correspondant à un minimum distinct d'énergie potentielle de l'entité moléculaire. Par rotamère, on entend un élément d'un ensemble de conformères résultant d'une rotation restreinte autour d'une liaison simple.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être préparés selon le SCHEMA 1 ci-après, dans lequel R, R1, R2, R3, R4, R'4 et R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) : SCHEMA 1 20 Les composés de formule générale (I) dans lesquels R6=H peuvent être préparés par substitution des précurseurs de formule (1) sur les chloroacétamides de formule (2), par analogie par exemple avec les réactions décrites par Lee, A.-R. et al., dans JHeterocycl Ciem 1995, 32 (1), 1, par Maligres, P. E. et ai, dans JHeterocycl Ciem 2003, 40(2), 229, par Tverdokhlebov, A. V. et ai, dans Synthesis 2003, (17), 2632 ou par Das, S. K et al., dans Bioorg Med C hem Lett, 2002, 12(24), 3579. Lorsque R3 et R6 sont liés entre eux et correspondent à Y= C(0), C(0)CH2, CH2 ou SO2, les composés de formule (I), peuvent être obtenus à partir des composés de formule (I) correspondant dans lesquels R3 = R6 = H soumis à une réaction de cyclisation, par exemple, en présence de triphosgène comme décrit dans Koenigsberger, K et al., Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8 (14), 2347, en présence de chlorure de chloroacétyle comme décrit dans Chen, Z. et al.., Synth Commun 2006, 36(4), 473, en présence de formaldéhyde comme décrit dans Del Giudice, M. R. et al., J Heterocycl Chem 1990, 27 967 ou en présence de sulfamide comme décrit dans Sparey, T.; et al.; Bioorg Med Chem Lett2005, 15(19), 4212. Les composés de formule générale (1) peuvent être préparés selon 5 SCHEMA 2 ci-après, dans lequel R3, R4, R'4 et R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) : SCH EM A 2 10 Les cétones de formule (3) peuvent être mises en réaction avec les amines ou anilines de formule (4) en présence de cyanure de triméthylsilane, pour donner les composés nitriles de formule (5), conformément, par exemple, aux conditions décrites dans Matsumoto, K.et al., Hely C iim Acta 2005, 88 (7), 1734-1753 ou 15 Nieto, M. J. et al., JComb Chem 2005, 7(2), 258-263. La réduction de la fonction nitrile du composé de formule (5), peu être réalisée, par exemple, par réaction avec un hydrure comme décrit dans Whelan, B.et al., Synthesis 1994, (8), 832-836, pour donner les amines primaires de formule (1) dans lesquelles R3=H. Lorsque R3 est différent de H, le groupement correspondant acyle ou 20 alcoxycarbonyl est sélectivement introduit sur la fonction amine primaire du composé correspondant de formule (1) dans lequel R3=H, selon les réactions classiques de formation d'amides ou de carbamates, par exemple en se conformant aux conditions décrites dans Sun, L-Q. et al., Bioorg Med Chem Lett 2004, 14 (20), 5157 (Acyl) ou dans Cachoux, F.et al., Synth Commun 2001, 31 25 (24), 3759 et Bourrain, S. et al., Bioorg Med Chem Lett 1999, 9 (23), 3369 (Alcoxycarbonyl).
Les chloro-acétamides de formule (2) peuvent être préparés selon une réaction d'amidification à partir des anilines de formule (6), en présence d'une base et de chlorure de chloroacétyle, par exemple comme décrit dans Davion, Y. et al. Heterocycles 2004, 63(5), 1093 ou Juaristi, E. et al. J Org C iem 1999, 64(8), 2914 permet d'obtenir comme décrit sur SCHEMA 3 ci-après, dans lequel R, R1 et R2 sont tels que définis pour les composés de formule (I) :
SCH EM A 3 Les anilines (6) sont des composés commerciaux ou préparés selon des 10 techniques bien connues de l'homme de l'art. Les groupes fonctionnels éventuellement présents dans les intermédiaires réactionnels utilisés dans le procédé peuvent être protégés, soit de façon permanente, soit de façon temporaire, par des groupes protecteurs qui assurent une synthèse univoque des composés attendus. Les réactions de protection et 15 déprotection sont effectuées selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Par groupe protecteur temporaire des amines, des alcools ou des acides carboxyliques on entend les groupes protecteurs tels que ceux décrits dans Protective Groups in Organic Chemistry , ed McOmie J. W. F., Plenum Press, 1973, dans Protective Groups in Organic Synthesis , 2nde édition, Greene T.W. 20 et Wuts P.G.M., ed John Wiley et Sons, 1991 et dans Protecting Groups , Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. Les composés (I) selon l'invention, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et/ou hydrates, présentent des propriétés inhibitrices de l'enzyme SOAT-1. Cette activité inhibitrice sur l'enzyme SOAT-1 est mesurée selon 25 un test enzymatique primaire HepG2, comme décrit à l'exemple 16. Les composés préférés selon la présente invention présentent une concentration permettant d'inhiber 50% de la réponse de l'enzyme (IC50) inférieure ou égale à 1000 nM, préférentiellement inférieure ou égale à 300 nM et, avantageusement inférieure ou égale à 100 nM, voire à 50 nM.
La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) tels que décrits ciùdessus, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates.
La présente invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule (I), ses sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, pour la fabrication d'un médicament pour prévenir et/ou traiter les désordres de la glande sébacée tels que l'hyperséborrhée, l'acné, la dermite séborrhéique, ou bien la dermatite atopique, les pathologies oculaires comme la blépharite ou la meibomite (désordres de la glande de Meibomius) ou encore de pathologies telles que l'hypercholestérolémie, l'artériosclérose ou la maladie d'Alzheimer. Les composés selon l'invention sont particulièrement adaptés à la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de l'acné. Les composés selon l'invention conviennent ainsi pour une utilisation dans le traitement des pathologies listées ci-dessus. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un de ses sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates. Les compositions selon l'invention comprennent donc un support physiologiquement acceptable ou au moins un excipient physiologiquement ou pharmaceutiquement acceptable, choisi selon la forme cosmétique ou pharmaceutique souhaitée et le mode d'administration choisi. Par support ou milieu physiologiquement acceptable, on entend un support 25 compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères. L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, rectale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. 30 Par voie entérale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les compositions selon l'invention contiennent un composé selon l'invention, en quantité suffisante pour obtenir l'effet thérapeutique, prophylactique ou cosmétique souhaité. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 2% en poids, par rapport au poids de la composition. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 2% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule (I) selon l'invention, ainsi que leurs sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et plus particulièrement pour lutter contre ou prévenir les peaux grasses ou cheveux gras ou cuir chevelu gras. L'invention a donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I), éventuellement sous forme d'un sel, solvate pharmaceutiquement acceptable et/ou hydrate, pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, d'un onguent, d'une pommade, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de shampooings ou de bases lavantes. La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est comprise entre 0,001 et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le 25 butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; 30 - des caroténoïdes et, notamment, le 13-carotène ; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des 13-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas, ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Par ailleurs, d'une façon générale, les mêmes préférences que celles précédemment indiquées pour les composés de formule (I) s'appliquent mutatis mutandis aux médicaments, compositions cosmétiques, pharmaceutiques et utilisation mettant en oeuvre les composés de l'invention. A titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation de composés actifs de formule (I) selon l'invention, sont donnés ci-après, ainsi que des résultats d'activité biologiques de tels composés.
Les abréviations suivantes sont utilisées : Ph = phényle ; Bn = benzyle ; Me = méthyle ; Et=éthyle ; Pr = propyle ; iPr = iso-propyle ; tBu = ter-butyle ; n-Pr = n-propyle ; n-Bu = n-butyle ; n-Pent = npentyle ; n-Hex = n-hexyle ; n-Hept = n-heptyle ; n-Oct = n-octyle ; n-Non = nnonyle ; Pf = point de fusion MODES OPERATOI RES
Exemple 1 N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2-oxo-1 -phényl-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)-acétamide, composé (1.1) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; R3ûR6 =-C(0)- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = Ph a/ 1-Phénylamino-cyclohexanecarbonitrile. 1,4 mL (15,3 mmol) d'aniline (produit de départ 1) sont ajoutés à une solution de 1,3 mL (12.5 mmol) de cyclohexanone (produit de départ 2) dans 20 mL d'acide acétique à 0°C. La solution est agitée un moment et 1,9 mL (14,2 mmol) de cyanure de triméthylsilyle sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante. Il est alors versé doucement dans une solution d'hydroxyde d'ammonium glacée jusqu'à ce que le pH soit basique et extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Hies sont séchées sur sulfate de sodium. Le résidu est précipité dans du dichlorométhane et de l'heptane. Le solide est filtré et séché. 2,2 g de 1- phénylamino-cyclohexanecarbonitrile sont obtenus sous forme d'un solide blanchâtre. Pf= 67-9°C, Rendement= 88%.
b/ (1-aminométhyl-cyclohexyl)-phényl-amine. Une solution de 5 g (25 mmol) de 1-phénylamino-cyclohexanecarbonitrile dans 70 mL d'éther éthylique est ajoutée goutte à goutte à 1,13 g (29,8 mmol) d'hydrure de lithium aluminium dans 30 mL d'éther éthylique à 0°C. Elle est agitée 2 heures à 0 °C. La réaction est arrêtée par l'ajout de 1,1 mL d'eau, 1,1 mL de soude à 15% puis 3,5 mL d'eau. Le milieu est alors filtré sur Célite et le filtrat évaporé. Le résidu est purifié sur gel de silice (dichlorométhane puis dichlorométhane /méthanol 80/20, v/v). 2 g de (1-aminométhyl-cyclohexyl)-phényl-amine sont obtenus sous forme d'une huile marron. Rendement= 39%.
c/ N-(2,6-diisopropyl-phényl)-2-[(1-phénylamino-cyclohexylméthyl)-amino]- acét am i de. 620 mg (2,45 mmol) de 2-chloro-N-(2,6-diisopropyl-phényl)-acétamide sont ajoutés à 500 mg (2,45 mmol) de (1-aminométhyl-cyclohexyl)-phényl-amine dans 10 mL de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité à 100°C sous irradiation micro-ondes pendant 30 min. Il est alors versé dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Hies sont séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane / acétate d'éthyle 80/20, v/v). 580 mg de N-(2,6-diisopropyl-phényl)-2-[(1-phénylamino-cyclohexylméthyl)-amino] -acétamide sont obtenus sous la forme d'un solide beige. Rendement= 56%.
d/ N-(2,6-diisopropyl-phényl)-2-(2-oxo-1 -phényl-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)- acétamide. 136 mg (0,46 mmol) de triphosgène sont ajoutés à 10 mL de dichlorométhane. Le milieu est refroidi à 0°C et une solution de 580 mg (1,37 mmol) de N-(2,6-diisopropyl-phényl)-2-[ (1-phénylamino-cyclohexylméthyl)-amino] -acétamide et 260 pl (1,49 mmol) de diisopropyléthylamine dans 10 mL de dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte. On laisse remonter à température ambiante et agiter une nuit. Le milieu est alors versé dans de l'eau et extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Elles sont séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/ acétate d'éthyle 80/20) et 485 mg de N-(2,6-diisopropyl-phényl)-2-(2-oxo-l-phényl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl) -acétamide sous la forme d'un solide blanc après avoir été précipité dans du dichlorométhane et de l'heptane, filtré et séché. Pf= 107-9°C, Rendement= 79%.
RMN 1H (CDCI3 ; 400 Mz) : 0,95- 1,05 (m, 1H); 1,23 (s, 6H); 1,24 (s, 6H); 1,52-20 1,60 (m, 5H); 1,75- 1,85 (m, 2H); 1,86- 1,95 (m, 2H); 3,09- 3,13 (m, 2H); 3,59 (s, 2H); 4,13 (s, 2H); 7,18- 7,20 (m, 4H); 7,28- 7,43 (m, 4h); 8,05 (s, 1H).
Exemple 2 N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(1-phényl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl) -acétamide, 25 composé (1.2) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; R3ûR6 =-CH2-; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = Ph 1.2) 30 a/ 1- Phénylamino- cyclohexanecarboxylamide. g (25 mmol) de 1-phénylamino-cyclohexanecarbonitrile (obtenu selon l'exemple la) sont dissous dans 30 mL d'acide sulfurique concentré. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante 48 h. Il est alors versé doucement dans de la 5 glace et le pH est ramené à 7-8 avec de la soude et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Hies sont séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés et le résidu est précipité dans du dichlorométhane et de l'heptane puis filtré et séché. 5,2 g de 1-phénylamino-cyclohexanecarboxylamide sous forme d'un solide blanc sont obtenus. Pf= 146-8°C, R= 95%.
b/ (1-Aminométhyl-cyclohexyl)-phényl-amine. 6,4 mL (12,8 mmol) de borane-diméthylsulfate sont ajoutés à une solution de 1,4 g (6,41 mmol) de 1-phénylamino-cyclohexanecarboxylamide dans 100 mL de THF.
Le milieu réactionnel est agité 12 h à température ambiante puis est chauffé au reflux pendant 5 h. A température ambiante, il est versé dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Hies sont séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol 97/3 puis 80/20, v/v). 830 mg de (1-aminométhyl-cyclohexyl)-phényl-amine sont obtenus sous la forme d'une huile jaune. Rendement= 63%.
c/ [(1-phénylamino-cyclohexylméthyl)-amino]-acétate d'éthyle. 110 mg (2,69 mmol) d'hydrure de sodium sont ajoutés à une solution de 500 mg (2,45 mmol) de (1-aminométhyl-cyclohexyl)-phényl-amine dans 20 mL de diméthylformamide. La solution est agitée 1 h à température ambiante et 270 I (2,45 mmol) de bromoacétate d'éthyle sont rajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 h. Il est alors versé dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Hies sont séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane puis heptane / acétate d'éthyle 90/10, v/v). 530 mg de [(1-phénylamino-cyclohexylméthyl)- amino]-acétate d'éthyle sont obtenus sous la forme d'une huile incolore. Rendement= 75%.
d/ (1-phényl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-acétate d'éthyle. 510 mg (1,75 mmol) de [(1-phénylamino-cyclohexylméthyl)amino]-acétate d'éthyle sont dissous dans 10 mL de dichlorométhane et 10 mL de formaldéhyde sont rajoutés. La solution est chauffée à 100°C au micro-ondes pendant 30 min. Le milieu est versé dans du dichlorométhane et lavé à l'eau. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. 520 mg de (1-phényl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-acétate d'éthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore. Rendement= 98%.
e/ Acide (1-phényl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-acétique. 200 mg (5 mmol) d'hydroxyde de sodium sont ajoutés à une solution de 510 mg (1, 68 mmol) de (1-phényl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-acétate d'éthyle dans 10 mL de tetrahydrofuranne. La solution est agitée 4 h à température ambiante. Le milieu est alors versé dans de l'eau, acidifié à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Hies sont séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. Le produit est trituré dans de l'heptane. 190 mg d' acide (1-phényl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-acétique sont obtenus sous la forme d'un solide jaunâtre. Pf= 162-4°C, Rendement= 41%.
f/ N-(2,6-diisopropyl-phényl)-2-(1-phényl-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)-acétamide. 130 pl (0,69 mmol) de 2,6-diisopropylaniline sont ajoutés à une solution de 180 mg (0,65 mmol) d'acide (1-phényl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-acétique dans 20 mL de dichlorométhane. La solution est refroidie à -10°C et 132 mg (0,69 mmol) de 1-(3-di méthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide sont rajoutés. On laisse revenir le milieu à température ambiante et agiter pendant 4 h puis à reflux une journée et encore à température ambiante 5 jours. Le milieu est, alors, versé dans de l'eau et extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Hies sont séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane / acétate d'éthyle 90/10, v/v). 25 mg de N-(2,6-diisopropyl-phényl)-2-(1-phényl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl) -acétamide sont obtenus sous la forme d'un solide blanc. Pf= 151-3°C, Rendement= 8,8%. 1,18- 1,26 (m, 4H) ; 1,56- RMN 1H (CDCI3 ; 400 Mz) : 1, 14 (s, 6H) ; 1,16 (s, 6H) ; 1,59 (m, 2H) ; 1,74- 1,78 (m, 2H) ; 2,15- 2,22 (m, 2H) ; 2,94- 2,99 (m, 2H) ; 3,06 10 Exemple 3 N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2,2-dioxo-1 -phényl-2lambda*6*-thia-1,3-diazaspiro[4.5]dec- 3-yl)-acétamide, composé (1.3) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; R3ùR6 =-SO2- ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = Ph (s, 2H) ; 3,43 (s, 2H) ; 4,19 (s, 2H) ; 6,69- 6,73 (m, 3H) ; 7,11- 7,25 (m, 5H); 8,49 (s, 1H). o O ' S-N (N~ \/ H a/ N-(1-aminométhyl-cyclohexyl)-N-phényl-méthanesulfonamide. 105 mg (1,09 mmol) de sulfamide sont ajoutés à une solution de 200 mg de (1-aminométhyl-cyclohexyl)-phényl-amine (obtenu à l'exemple 2b) dans 5 mL de 20 pyridine. Le milieu est agité à température ambiante pendant 24 h puis au reflux pendant 2 h. A température ambiante, le milieu est évaporé et repris par de l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane,). 130 mg de N-(1- 25 aminométhyl-cyclohexyl)-N-phényl-méthanesulfonamide sont obtenus sous la forme d'un solide jaune. Rendement= 50%.
b/ 2-chloro-N-(2,6-diisopropyl-phényl)-acétamide 222 mL (1,59 mol) de triéthylamine sont rajoutés à une solution de 300 mL (1,59 30 mol) de 2,6-diisopropylamine dans 1 L de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis, 127 mL (1,59 mmol) de chloroacétylchloride sont rajoutés goutte à goutte. L'addition terminée, le bain de glace est enlevé et le milieu est agité 20 min. Il est alors versé dans de l'eau et extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. Le résidu est filtré sur un gâteau de silice (éluant : dichlorométhane). Le filtrat est évaporé puis trituré dans de l'heptane. 345 g de 2-chloro-N-(2,6-diisopropylphényl)-acétamide sont obtenus sous la forme d'un solide blanc. Rendement= 85%. Pf= 146-8°C. c/ N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2,2-dioxo-1-phényl-2lambda* 6* -thia-1,3-diaza- spiro[4.5] dec-3-yl)-acétamide 75 mg (0,54 mmol) de carbonate de potassium sont ajoutés à une solution de 130 mg (0,49 mmol) de 1-phényl-2-thia-1,3-diaza-spiro[4.5]decane-2,2-dioxide et 136 mg (0,54 mmol) de 2-chloro-N-(2,6-diisopropyl-phényl)-acétamide dans 30 mL de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit puis il est chauffé au reflux pendant 6 heures et à température ambiante 48h. Le milieu est, alors, versé dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Hies sont séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane / acétate d'éthyle 90/10). 125 mg de N-(2,6-diisopropyl-phényl)-2-(2,2-dioxo-1-phényl-2-thia-1,3-diaza-spiro[4. 5] dec-3-yl)-acétamide sont obtenus sous la forme d'une huile jaune. Le produit est trituré dans du dichlorométhane et beaucoup d'heptane. Un solide est obtenu. Pf= 140- 2°C, Rendement= 53%.
RMN 1H (CDCI3 ; 400 Mz) : 0,95- 1,05 (m, 1H) ; 1,24 (s, 6H) ; 1,25 (s, 6H) ; 1,28-1,59 (m, 5H) ; 1,79- 1,82 (m, 2H) ; 2,01- 2,04 (m, 2H) ; 3,06- 3,11 (m, 2h) ; 3,68 (s, 2H) ; 4,09 (s, 2H) ; 7,22- 7,24 (d, 2H, J= 7,7 Hz) ; 7,33- 7,34 (m, 1H) ; 7,43- 7,49 (m, 5H) ; 8,12 (s, 1H).
Exemple 4 N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-[(1-phénylamino-cyclohexylméthyl)-amino] -acétamide, composé (1.4) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; R3 = H ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = Ph, R6 = H (1.4)
340 mg (1,34 mmol) de 2-chloro-N-(2,6-diisopropyl-phényl)-acétamide (obtenu à l'exemple 3/c) sont ajoutés à 270 mg (1,32 mmol) de (1-aminométhyl-cyclohexyl)-phényl-amine (obtenu à l'exemple 2/b) dans 10 mL de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité à 100°C sous irradiation micro-ondes pendant 30 min. Il est alors versé dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane / acétate d'éthyle 80/20, v/v). 396 mg de N-(2,6-diisopropyl-phényl)-2-[(1-phénylamino-cyclohexylméthyl)-amino] -acétamide sont obtenus sous la forme d'un solide blanc. Pf= 104-6°C, Rendement= 71%.
RMN 1H (CDC13 ; 400 Mz) : 1,22 (s, 6H); 1,24 (s, 6H); 1,48- 1,55 (m, 6H); 1,60 (m, 2H); 2,00- 2,04 (m, 2h); 2,97 (s, 2H); 3,02- 3,07 (m, 2H); 3,49 (s, 2H); 6,76- 6,81 (m, 3H); 7,16- 7,21 (m, 3H); 7,28- 7,33 (m, 2H); 8,69 (s, 1H).
Exemple 5 N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2,2-dioxo-1 -p-tolyl-2lambda*6*-thia-1,3-diaza- spiro[4.5]dec- 3-yl)-acétamide, composé (1.5) Avec R = H ; R, = R2= iPr ; R3ûR6 =-SO2-; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = 4-Me-Ph De manière analogue à l'exemple 3, par réaction de 0,128 g (0.457 mmol) de 1-ptolyl-2-thia-1,3-diaza-spiro[4.5]decane 2,2-dioxide avec 0,137 g (0. 502 mmol) de 2-chloro-N-(2,6-diisopropyl-phényl)-acétamide (obtenu à l'exemple 3/c) et 0,070 g (0,502 mmol) de carbonate de potassium dans dans 5 mL de diméthylformamide, 0.15 g de N-(2,6-diisopropyl-phényl)-2-(2,2-dioxo-1-p-tolyl-2-thia-1,3-diaza-spiro [4.5]dec-3-yl)-acétamide sous forme de solide blanc sont obtenus. Rendement= 66%; Pf = 165°C.
RMN 1H (CDC13 ; 400 Mz) : 1,24 (s, 6H); 1,25 (s, 6H); 1,26- 1,40 (m, 3H); 1,46-1,50 (m, 2H); 1,59 (m, 1H); 1,78- 1,82 (m, 2H); 1,99- 2,03 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 3,08- 3,11 (m, 2H); 3,66 (s, 2H); 4,08 (s, 2H); 7,21- 7,23 (d, 2H, J= 7,7 Hz); 7,26- 7,36 (m, 5H); 8,11 (s, 1H).
La synthèse des exemples 6 et 9 à 15 est décrite par les tableaux ci-après. Les composés sont synthétisés suivant la même séquence réactionnelle que celle décrite pour l'exemple 1, en remplaçant les produits de départs 1 et 2 de l'étape a par les produits mentionnés dans le tableau ci-après. Les rendements de ces synthèses sont homogènes pour la famille des composés considérés.
Ex.n° NOM IUPAC Produit de Produit de PF RMN départ 1 départ 2 (°C) N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2- CDCI3: 0.95- 1.05 (m, 1H); 1.23 (s, 6H); 1.24 (s, 6H); 1.52- 1 (2-oxo-1-phenyl-1,3-diaza- aniline cyclohexanone 107 1.60 (m, 5H); 1.75- 1.85 (m, 2H); 1.86- 1.95 (m, 2H); 3.09- 3.13 (m, 2H); 3.59 (s, 2H); 4.13 (s, 2H); 7.18- 7.20 (m, 4H); spiro[4.5]dec-3-yl)-acetamide 7.28- 7.43 (m, 4h); 8.05 (s, 1H). CDCI3: 0.94- 0.99 (m, 1H); 1.20 (s, 6H); 1.21 (s, 6H); 1.25-N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2- 1.62 (m, 5H); 1.73- 1.76 (m, 2H); 1.81- 1.84 (m, 2H); 2.36 (s, 6 (2-oxo-1-p-tolyl-1,3-diaza- p-Tolylamine cyclohexanone 146 3H); 3.04- 3.11 (m, 2H); 3.54 (s, 2H); 4.10 (s, 2H); 7.02- 7.04 spiro[4.5]dec-3-yl)-acetamide (d, 2H, J= 6.4 Hz); 7.16- 7.25 (m, 4H); 7.26- 7.30 (m, 1H); 8.06 (s N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2- DMSO: 0.83- 0.89 (m, 1H); 1.11 (s, 6H); 1.12 (s, 6H); 1.17- 9 [1-(4-ethyl-phenyl)-2-oxo-1,3- 4-Ethyl- cyclohexanone 95 1.21 (t, 3H); 1.23- 1.27 (m, 4H); 1.45- 1.55 (m, 1H); 1.47- 1.50 diaza-spiro[4.5]dec-3-yl]- phenylamine (m, 2H); 1.81- 1.83 (m, 2H); 2.58-2.64 (m, 2H); 3.01- 3.07 (m, acetamide 2H); 3.43 (s, 2H); 4.00 (s, 2H); 7.03- 7.05 (d, 2H, J= 8.2 Hz); 7. 2-[1-(4-Butyl-phenyl)-2-oxo- DMSO: 0.87-0.91 (t, 3H); 1.10 (s, 6H); 1.12 (s, 6H); 1.28- 1.33 10 1,3-diaza-spiro[4.4]non-3-yl]- 4-Butyl cyclopentanone 100 (m, 2H); 1.45-1.47 (m, 4H); 1.51- 1.57 (m, 2H); 1.66- 1.69 (m, N-(2,6-diisopropyl-phenyl)- phenylamine 4H); 2.55- 2.59 (m, 2H); 3.00-3. 07 (m, 2H); 3.33 (s, 2H); 4.00 acetamide (s, 2H); 7.06- 7.08 (d, 2H, J= 7.3 Hz); 7.14- 7.15 (d, 2H, J= 7 N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2- DMSO: 1.11 (s, 6H); 1.12 (s, 6H); 1.17- 1.21 (t, 3H); 1.43- 1.50 11 [1-(4-ethyl-phenyl)-2-oxo-1,3- 4-Ethyl- cyclopentanone 93 (m, 4H); 1.62-1.73 (m, 4H); 2.58- 2.64 (m, 2H); 3.01- 3.07 (m, diaza-spiro[4.4]non-3-yl]- phenylamine 2H); 3.41 (s, 2H); 4.01 (s, 2H); 7.07- 7.10 (d, 2H, J= 8.23 Hz); acetamide 7.14- 7.16 (d, 2H, J= 7.76 Hz); 7.23- 7.27 (m, 3H); 9.34 (s, 2 [1 (4 Butyl phenyl) 2 oxo DMSO: 0.86 (m, 1H); 0.88- 0.92 (t, 3H); 1.11 (s, 6H); 1.12 (s, 1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl]-N 4-Butyl 6H); 1.24- 1.35 (m, 6H); 1.47-1. 61 (m, 5H); 1.80- 1.83 (m, 12 cyclohexanone 156 2H); 2.56- 2.60 (m, 2H); 3.01- 3.08 (m, 2H); 3.43 (s, 2H); 4.00 (2,6 düsopropyl phenyl) phenylamine (s, 2H); 7.02- 7.04 (d, 2H, J= 8.11 Hz); 7.14- 7.16 (d, 2H, J= acetamide 7.8 H 2 (4,4 Diethyl 2 oxo 3 p tolyl DMSO: 0.90- 0.94 (t, 6H); 1.17 (s, 6H); 1.18 (s, 6H); 1.48- 1.63 13 imidazolidin-1-yl)-N-(2,6- p-Tolylamine Pentan-3-one 120 (m, 4H); 2.34 (s, 3H); 3.08- 3.14 (m, 2H); 3.43 (s, 2H); 4.10 (s, 2H); 7.13- 7.15 (d, 2H, J= 8.08 Hz); 7.20- 7.22 (m, 2H); 7.29-diisopropyl-phenyl)-acetamide 7.33 (m, 3H); 9.43 (s, 1H). 2 [1 (4 Benzyloxy phenyl) 2 DMSO: 1.14 (s, 6H); 1.15 (s, 6H); 1.50- 1.54 (m, 4H); 1.70- oxo-1 4-Benzyloxy 1.75 (m, 4H); 3.09- 3.12 (m, 2H); 3.46 (s, 2H); 4.07 (s, 2H); ,3-diaza-spiro[4.4]non-3- 14 cyclopentanone 176 5.16 (s, 2H); 7.08- 7.10 (d, 2H, J= 7.94 Hz); 7.15- 7.17 (d, 2H, yl] N (2,6 düsopropyl phenyl) phenylamine J= 7.88 Hz); 7.21- 7.23 (d, 2H, J= 7.88 Hz); 7.30- 7.32 (m, 2H); acetamide 7.3 2 [1 (4 Benzyloxy phenyl) 2 DMSO: 0.91- 0.97 (m, 1H); 1.19 (s, 6H); 1.20 (s, 6H); 1.24- oxo-1 4-Benzyloxy 1.36 (m, 4H); 1.55- 1.59 (m, 1H); 1.69 (m, 2H); 1.88- 1.90 (m, ,3-diaza-spiro[4.5]dec-3- 15 cyclohexanone 194 2H); 3.09- 3.15 (m, 2H); 3.50 (s, 2H); 4.07 (s, 2H); 5.18 (s, yl] N (2,6 düsopropyl phenyl) phenylamine 2H); 7.08- 7.12 (m, 4H); 7.22- 7.24 (d, 2H, J= 7.9 Hz); 7.32-acetamide 7.33 (m, Exemple 7 N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(3-oxo-1 -phényl-1,4-diaza-spiro[5.5]undec-4-yl)-5 acétamide, composé (1.7) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; R3-R6 =-C(0)-CH2-; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = Ph o 10 a/ [(1 -phénylamino-cyclohexylméthyl)-amino] -acétate d'éthyle. 150 mg (3,75 mmol) d'hydrure de sodium sont ajoutés à une solution de 700 mg (3,42 mmol) de (1-aminométhyl-cyclohexyl)-phényl-amine (obtenu à l'exemple 2/b) dans 20 mL de diméthylformamide. La solution est agitée 1 h à température ambiante et ensuite 310 pl (3,4 mmol) de bromoacétate d'éthyle sont rajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante 2 h puis versé dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Hiles sont séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane puis heptane / acétate d'éthyle 80/20, v/v). 652 mg de [(1-phénylamino- cyclohexylméthyl)-amino]-acétate d'éthyle sont obtenus sous la forme d'une huile incolore. Rendement= 65%.
b/ (3-oxo-1 -phényl-1,4-diaza-spiro[5.5] undec-4-yl)-acétate d'éthyle. 95 mg (0,69 mmol) de carbonate de potassium sont ajoutés à une solution de 200 mg (0,69 mmol) de [(1-phénylamino-cyclohexylméthyl)-amino]-acétate d'éthyle et 55 pl (0,69 mmol,) de chlorure de chloroacétyle dans 15 mL de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité à reflux pendant 6 h et versé dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Hiles sont séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. 220 mg de (3-oxo-l-phényl-1,4-diaza-spiro[5.5]undec-4-yl)-acétate d'éthyle sous la forme d'une huile orange sont obtenus. Rendement= 97%.
c/ acide (3-oxo-1 -phényl-1,4-diaza-spiro[5.5] undec-4-yl)-acétique De manière analogue à l'exemple 2/e, par réaction de 220 mg (0,66 mmol) de (3-oxo-l-phényl-1,4-diaza-spiro[5.5]undec-4-yl)-acétate d'éthyle avec 130 mg (3,25 mmol) d'hydroxyde de sodium dans 10 mL de tetrahydrofuranne, 180 mg d'acide (3-oxo-l-phényl-1,4-diaza-spiro[5.5]undec-4-yl)-acétique sont obtenus sous la forme d'un solide beige. Pf= 167-9°C, Rendement= 89%.
d/ N-(2,6-diisopropyl-phényl)-2-(3-oxo-1 -phényl-1,4-diaza-spiro[5.5] undec-4-yl)- acét am i de.
De manière analogue à l'exemple 2/f, par réaction de 170 mg (0,56 mmol) d'acide (3-oxo-l-phényl-1,4-diaza-spiro[5.5]undec-4-yl)-acétique avec 110 1 (0,58 mmol) de 2,6-diisopropylaniline et 110 mg (0,57 mmol) de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 20 mL de dichlorométhane, 130 mg de N-(2,6-diisopropyl-phényl)-2-(3-oxo-l-phényl-1,4-diaza-spiro[5.5] undec-4-yl)-acétamide sont obtenus sous la forme d'un solide blanc. Pf= 158-60°C, Rendement= 50%.
RMN 1H (CDC13 ; 400 Mz) : 1,23 (s, 6H); 1,24 (s, 6H); 1,34- 1,46 (m, 6H); 1,70- 1,81 (m, 4H); 3,05- 3,12 (m, 2H); 3,63 (s, 2H); 3,97 (s, 2H); 4,27 (s, 2H); 7,16-7,24 (m, 4H); 7,29- 7,36 (m, 4H); 8,18 (s, 1H).
Exemple 8 Ester tert-butylique de l'acide [(2,6-Diisopropyl-phénylcarbamoyl)-méthyl]- (1-phénylamino-cyclohexylméthyl)-carbamique, composé (1.8) Avec R = H ; R1 = R2= iPr ; R3 = C(0)R7 ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = Ph, R6 = H, R7 = OtBu a/ N-(2,6-diisopropyl-phényl)-2-[(1-phénylamino-cyclohexylméthyl)-amino]- acét am i de. 580 mg (1,94 mmol) de 2-bromo-N-(2,6-diisopropyl-phényl)-acétamide sont ajoutés à 400 mg (1,96 mmol) de (1-aminométhyl-cyclohexyl)-phényl-amine (obtenu à l'exemple 2/b) dans 20 mL de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 48 h. Il est, alors, versé dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Elles sont séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane / acétate d'éthyle 60/40, v/v). 309 mg de N-(2,6-diisopropyl-phényl)-2-[(1-phénylamino-cyclohexylméthyl)-amino] -acétamide sont obtenus sous la forme d'une huile jaunâtre. Rendement= 37%.
b/ [(2,6-diisopropylphénylcarbamoyl)-méthyl]-(1-phénylamino-cyclohexylméthyl) - carbamoate de tert-butyle. 155 mg (0,71 mmol) de di-tert-butyl-dicarbonate sont ajoutés à une solution de 300 mg (0,71 mmol) de N-(2,6-diisopropyl-phényl)-2-[(1-phénylaminocyclohexylméthyl)-amino] -acétamide dans 10 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité à 100°C pendant 30 min au micro-ondes. 98 mg de [(2,6-diisopropyl-phénylcarbamoyl)-méthyl]- (1-phénylamino-cyclohexylméthyl) -carbamoate de tert-butyle sous la forme d'un solide blanc sont obtenus. Pf= 125-7°C, Rendement= 26%. HPLC: 89.4%; Masse: 522.
Exemple 16 : Tests biologiques Les composés de formule (I) selon l'invention ont été soumis à un test permettant d'évaluer leur activité inhibitrice vis-à-vis de l'enzyme ACAT-1 inspiré de la publication suivante : Identification of ACAT1- and ACAT2-specific inhibitors using a novel, cell based fluorescence assay : individual ACAT uniqueness , J.Iipid.Res (2004) vol 45, pages 378-386. Le principe de ce test est basé sur l'emploi du NBD-Cholestérol, un analogue du cholestérol dont la fluorescence dépend de son environnement. Quant celui-ci se trouve dans un environnement polaire, il est faiblement fluorescent alors que dans un environnement non polaire, il est fortement fluorescent. Le NBD-Cholestérol libre se localise dans les membranes cellulaires et est faiblement fluorescent dans cet environnement polaire. Quand le NBD-Cholestérol est estérifié par ACAT, l'ester de NBD-Cholestérol se localise dans les gouttelettes lipidiques non polaires et est alors fortement fluorescent. La méthode ci-après est appliquée : Les cellules HepG2 sont incubées en présence de NBD-cholestérol (1 pg/ml) et du composé de formule (I) à tester dans des plaques 96 puits noires à fond transparent à raison de 30000 cellules par puits. Après incubation 6h à 37°C, sous 5% 002, le milieu est éliminé par retournement et les cellules sont lavées par 2 fois 100 l de PBS. Après addition de 50 pl de tampon de lyse (NaPO4 10 mM, Igepal 1 %) les plaques sont agitées 5 min et lues en fluorescence (excitation 490 nm, émission 540nm) sur un appareil FUSION (Perkin Elmer). A titre illustratif, une IC50 de 5,4nM est obtenue pour le composé (1.1), une I C50 de 3,2nM est obtenue pour le composé (1.5), une I C50 de 7,1 nM est obtenue pour le composé (1.9), une I C50 de 0,9nM est obtenue pour le composé (1.13).
Exemple 17 : Formulations Diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention sont données ci-après.
A- VOI E ORALE
(a) Comprimé de 0,2 g - Composé (1.3) 0,01 g - Amidon 0,114 g - Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g - Talc 0,010 g -Stéarate de magnésium 0,005 g
(b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé (1.1) 0,001 g -Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0, 010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 5 ml
B- VOIE TOPI QUE (a) Onguent 0,300 g - Composé (I .2) - Vaseline blanche codex qsp 100 g (d) Lotion 0,100 g - Composé (1.4) - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Éthanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe 0,300 g - Composé (I .1) - Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300") 36,400 g - Ore d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 cst") qsp 100 g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique 1,000 g - Composé (I .2) - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérol 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g -Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g

Claims (23)

REVENDICATIONS
1. Composés de formule (I) : dans laquelle : - R représente un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C6)alkyle, un groupe - CH2-NRaRb, un groupe -C(0)-NRaRb ou un groupe -C(S)-NRaRb, avec Ra qui 10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C4)alkyle et Rb qui représente un atome d'hydrogène, un phényle ou un groupe cycloalkyle, - R, représente un groupe (C,-C6)alkyle, - R2 représente un atome d'hydrogène, de chlore, fluor ou brome, ou un groupe (C,-C6)alkyle, 15 - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -C(0)R, avec R, qui représente un groupe (C,-C6)alkyle ou (C,-C6)alcoxy, ou bien R3 est lié avec R6 et ùR3-R6-représente ùC(0)-, -C(0)CH2-, -SO2- ou -CH2-, - R4 et R'4 sont identiques et représentent un groupe (C,-C6)alkyle ou bien, R4 et R'4 sont liés entre eux et forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un 20 groupe cycloalkyle, - R5 représente un groupe choisi parmi : - un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un à trois substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor, chlore, iode ou brome, les groupes (C,-C6)alkyle, hydroxyméthyle, mono-, di- 25 ou trifluorométhyle, hydroxy, phényle,
2-pyridyle,
3-pyridyle ou
4-pyridyle, (C,-C6)alcoxy, phénoxy, benzyloxy, mono-, di- ou trifluorométhoxy, - un groupe (G-C12)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, atomes de fluor, chlore, iode ou brome, -un groupe cycloalkyle ou un groupe -(CH2)m-cycloalkyle dans lequel m est 30 égal à 1, 2 ou 3,5- un groupe aralkyle û(CH2)n- Ar avec n égal à 1, 2 ou 3 et Ar qui représente un groupe phényle non substitué, naphtyle non substitué, ou un groupe phényle substitué par un à trois substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor, chlore, iode ou brome, les groupes (C,- C6)alkyle, hydroxyméthyle, mono-, di- ou trifluorométhyle, hydroxy, phényle, 2-pyridyle, 3-pyridyle ou 4-pyridyle, (C,-C6)alcoxy, phénoxy, benzyloxy, mono-, di- ou trifluorométhoxy, étant entendu que lorsque R3 est lié avec R6 et ûR3-R6- représente -C(0)CH2-, alors R5 est different d'un radical benzyle ou d'un groupe comprenant de 4 à 12 atomes de carbone de formule -CH2-CH(OH)-(CH2)palkyl dans lequel p est un entier compris entre 1 et 9, et le groupe alkyl peut éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, atomes de fluor, chlore, iode ou brome, - R6 représente un atome d'hydrogène ou bien R6 est lié avec R3 et ûR3-R6- représente ûC(0)-, -C(0)CH2-, -SO2-, -CH2-, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates ou hydrates et leurs conformères ou rotamères. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que : - R représente un atome d'hydrogène, - R1 représente un groupe (C1-C4)alkyle, - R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor, chlore ou brome ou un groupe (C1-C4)alkyle, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -C(0)R, avec R, qui représente un groupe (C,-C4)alkyle ou (C,-C4)alcoxy, ou bien R3 est lié avec R6 et ûR3-R6-représente ûC(0)-, -C(0)CH2-, -SO2- ou -CH2-, - R4 et R'4 sont identiques et représentent un groupe (C1-C4)alkyle ou bien, R4 et R'4 sont liés entre eux et forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un groupe cycloalkyle comprenant 5, 6 ou 7 atomes de carbone, - R5 représente un groupe choisi parmi : - un groupe phényle non substitué ou phényle substitué par un, deux ou trois substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes fluor, chlore et brome, les groupes (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle,hydroxyméthyle, mono-, di- et tri-fluorométhoxy, (C1-C4)alcoxy, phénoxy, benzyloxy, phényle, 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle - un groupe (C2-C12)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou atomes de fluor, - un groupe cycloalkyle ou un groupe -CH2-cycloalkyle, - un groupe aralkyle -(CH2)n-Ar dans lequel n est égal à 1, 2 ou 3 et Ar représente un groupe phényle non substitué ou phényle monosubstitué par un groupe (C,-C4)alkyle, trifluorométhyle, (C,-C4)alcoxy, un atome de fluor, chlore ou brome, étant entendu que lorsque R3 est lié avec R6 et ûR3-R6-représente -C(0)CH2-, alors R5 est différent d'un radical benzyle ou d'un groupe comprenant de 4 à 12 atomes de carbone de formule -CH2-CH(OH)-(CH2)palkyl dans lequel p est un entier compris entre 1 et 9, et le groupe alkyl peut éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou atomes de fluor, - R6 représente un atome d'hydrogène ou bien R6 est lié avec R3 et ûR3-R6-représente ûC(0)-, -C(0)CH2-, -SO2-, -CH2-. 3.Composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène. 4.Composés selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que R1 représente un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle.
5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que R2 représente un groupe éthyle, isopropyle ou tert-butyle.
6.Composés selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -C(0)R, avec R, qui représente un groupe méthyle, ou tert-butoxy, ou bien R3 est lié avec R6 et ûR3-R6- représente -C(0)-, -C(0)-CH2-, -SO2- ou -CH2-.
7. Composés selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisés en ce que R4 et R'4 sont identiques et représentent un groupe éthyle, n-propyle, ou bien, R4 et R'4 sont liés entre eux et forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle.
8. Composés selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisés en ce que R5 représente un groupe choisi parmi : - un groupe phényle ou phényle monosubstitué, de préférence en position méta ou para, par un groupe méthyle, éthyle, n-butyle, benzyloxy, 10 ou par un atome de fluor, - un groupe n-propyle, n-butyle, n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle, n-octyle, n-nonyle, sec-butyle, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH ou -(CH2)4-OH, - un groupe -CH2-cyclopropyle, -CH2-cyclohexyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle, 15 - un groupe -(CH2)n-Ar avec n égal à 1 ou 2 et Ar qui représente un groupe phényle non substitué ou phényle monosubstitué, de préférence en para, par un groupe méthyle, ou un atome de fluor, et, lorsque R3 est lié avec R6 et ûR3-R6- représente -C(0)CH2-, alors R5 représente un groupe phényle ou phényle monosubstitué, de préférence en 20 position méta ou para, par un groupe méthyle, éthyle, n-butyle, benzyloxy, ou par un atome de fluor.
9.Composés selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisés en ce que R1 et R2 sont identiques et représentent un groupe isopropyle.
10. Composés selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisés en ce que R3 est lié avec R6 et ûR3-R6- représente -C(0)-.
11.Composés selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisés en ce que R4 30 et R'4 sont liés entre eux et forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un groupe cyclohexyle. 25
12.Composés selon la revendication 1 choisis parmi les composés ci-dessous, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates, hydrates, leurs conformères et rotamères: - N-(2, 6-Diisopropyl-phényl)-2-(2-oxo-1 -phényl-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)- acétamide, -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(1-phényl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl) -acétamide, - N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2,2-dioxo-1 -phényl-2lambda*6*-thia-1,3-diazaspiro[4.5]dec- 3-yl)-acétamide, -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-[(1-phénylamino-cyclohexylméthyl)-amino] -acétamide, - N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2,2-dioxo-1 -p-tolyl-2lambda*6*-thia-1,3-diazaspiro[4.5]dec- 3-yl)-acétamide, -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2-oxo-1 -p-tolyl-1 ,3-diaza-spi ro[4.5] dec-3-yl)- acét am i de, -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(3-oxo-1 -phényl-1,4-diaza-spiro[5.5]undec-4-yl)-acétamide, - Ester tert-butylique de l'acide [(2,6-Diisopropyl-phénylcarbamoyl)-méthyl]- (1-phénylamino-cyclohexylméthyl)-carbamique, -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-[ 1-(4-éthyl-phényl)-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3- yl]- acétamide, - 2- [ 1-(4-Butyl-phényl)-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.4] non-3-yl] -N-(2,6-diisopropyl- phényl)- acétamide, - N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-[ 1-(4-éthyl-phényl)-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.4] non-3-yl]- acétamide, -2-[ 1-(4-Butyl-phényl)-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl] -N-(2,6-diisopropyl- phényl)- acétamide, -2-(4,4-Diéthyl-2-oxo-3-p-tolyl-imidazolidin-1-yl)-N-(2, 6-diisopropyl-phényl)- acét am i de, - 2-[ 1-(4-Benzyloxy-phényl)-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.4] non-3-yl]-N-(2,6-diisopropyl- phényl)-acétamide, - 2-[ 1-(4-Benzyloxy-phényl)-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl] -N-(2, 6-diisopropylphényl)- acétamide, - N-(2,6-Diéthyl-phényl)-2-(2-oxo-1 -p-tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)-acétamide,-N-(2-tert-Butyl-6-méthyl-phényl)-2- (2-oxo-1-p-tolyl-1,3-diaza- spi ro[ 4.5] dec-3-yl) -acétamide, -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2-oxo-4, 4-dipropyl-3-p-tolyl-imidazolidin-1-yl)- acét am i de, -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(3-oxo-1-p-tolyl-1,4-diaza-spiro[5.5] undec-4-yl)- acét am i de, - N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-[ 1-(4-fluoro-phényl)-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.5] dec- 3-yl] -acétamide, -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2-oxo-1-p-tolyl-1,3-diaza-spiro[4.4] non-3-yl)- acétamide, - N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-[ 1-(4-fluoro-phényl)-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.4] non- 3-yl] -acétamide, -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2-oxo-1-m-tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)- acét am i de, -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2-oxo-1 -propyl-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)- acét am i de, - 2-( 1 -Butyl-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)-N-(2,6-diisopropyl-phényl)-acét am i de, - N-(2,6- Diisopropyl-phényl)-2-(2-oxo- 1 -pentyl-1 ,3-diaza-spiro[ 4.5] dec-3-yl)- acétamide, -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(1-hexyl-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)- acét am i de, -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(1-heptyl-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)- acét am i de, -N-(2,6- Di isopropyl-phényl)-2-( 1-octyl-2-oxo- 1 ,3-diaza-spi ro[4.5] dec-3-yl)- acét am i de, -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(1-nonyl-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)- acét am i de, - N-(2,6- Diisopropyl-phényl)-2-( 1-isobutyl-2-oxo-1 ,3-diaza-spi ro[4.5] dec-3-yl)- acétamide, -2-(1-Cyclopropylméthyl-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)-N-(2,6-diisopropylphényl)-acétamide,-2- (1-Cyclohexylméthyl-2-oxo-1,3- diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)-N-(2,6-diisopropyl-phényl)-acétamide, -2-(1-Cyclopentyl-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)-N-(2,6-diisopropyl-phényl)- acét am i de, -2-(1-Cyclohexyl-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-N-(2, 6-diisopropyl-phényl)- acét am i de, -2-(1-Cycloheptyl-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)-N-(2,6-diisopropyl-phényl)- acét am i de, -2-[Acétyl-(1-phénylamino-cyclohexylméthyl)-amino]-N-(2, 6-diisopropyl-phényl)- acétamide, - N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2-oxo-1 -phenéthyl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-acétamide, -2-(1-Benzyl-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-N-(2, 6-diisopropyl-phényl) -acétamide, -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-[1-(4-méthyl-benzyl)-2-oxo-1,3-diaza-spiro [4.5]dec-3-yl]-acétamide, - N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-[ 1-(4-fluoro-benzyl)-2-oxo-1,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl]-acétamide, -N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2-oxo-1-(3-hydroxy)propyl-1,3-diaza-spiro [4. 5] dec- 3-yl)-acétamide N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2-oxo-1-(4-hydroxy)butyl-1,3-diaza-spiro[4. 5] dec-3-yl)-acétamide N-(2,6-Diisopropyl-phényl)-2-(2-oxo-1-(2-hydroxy)éthyl-1,3-diaza-spiro[4. 5] dec-3-yl)-acétamide.
13.Composés selon l'une des revendications précédentes, en tant que médicaments.
14.Composition pharmaceutique comprenant, dans un support 30 physiologiquement acceptable, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 12.
15.Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 est comprise entre 0,001 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
16.Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 est comprise entre 0, 01 et 2% en poids par rapport au poids total de la composition. 10
17.Composition cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12.
18.Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce que la 15 concentration en composé(s) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 est comprise entre 0,001 et 3% en poids par rapport au poids total de la composition.
19.Composition selon l'une des revendications 14 à 18 caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée pour une application topique.
20
20.Composition selon la revendication 19 caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, d'un onguent, d'une pommade, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de 25 mousses, de sticks, de savons, de shampooings ou de bases lavantes.
21. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 17 ou 18 pour l'hygiène corporelle ou capillaire. 30
22. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 dans la fabrication d'un médicament pour prévenir et/ou traiter les désordres de la glande sébacée tels que l'hyperséborrhée, l'acné, la dermite séborrhéique, la5dermatite atopique, les pathologies oculaires comme la blépharite ou la meibomite, l'hypercholestérolémie, l'artériosclérose ou la maladie d'Alzheimer.
23. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 5 pour la fabrication d'un médicament pour traiter l'acné.
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