EP3532048A1 - Derives d'acides quiniques polysubstitues et leur utilisation pour le traitement des maladies neurodégéneratives - Google Patents

Derives d'acides quiniques polysubstitues et leur utilisation pour le traitement des maladies neurodégéneratives

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Publication number
EP3532048A1
EP3532048A1 EP17797101.7A EP17797101A EP3532048A1 EP 3532048 A1 EP3532048 A1 EP 3532048A1 EP 17797101 A EP17797101 A EP 17797101A EP 3532048 A1 EP3532048 A1 EP 3532048A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
oxy
oxo
ester
dihydroxyphenyl
group
Prior art date
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Pending
Application number
EP17797101.7A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Damien Boeglin
Pierre WARNAULT
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Plant Advanced Technologies PAT SAS
Original Assignee
Plant Advanced Technologies PAT SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Plant Advanced Technologies PAT SAS filed Critical Plant Advanced Technologies PAT SAS
Publication of EP3532048A1 publication Critical patent/EP3532048A1/fr
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to polysubstituted quinic acid ester derivatives, abbreviated as "QPS", as well as to a process for their preparation, to their use as a medicament, especially for the prevention and / or treatment of neurodegenerative diseases, in particular of the disease. Alzheimer's, and pharmaceutical or nutraceutical compositions containing them.
  • QPS polysubstituted quinic acid ester derivatives
  • compositions comprising substituted quinic acids, and in particular dicafeoylquinic acids, have been cited for the prevention or treatment of diseases associated with senescence, in particular for Alzheimer's disease (WO 2015/044 649).
  • PCQ polycafoylquinic acid ester derivatives
  • the present invention relates to compounds of general formula (IA):
  • p is a natural number between 3 and 18,
  • -Ri and R 2 are identical or different and each represent, independently of one another,
  • Qi, Qs, Q4 and Q5 are each independently of one another a radical selected from the group consisting of: a hydrogen atom and a group caffeoyl, maloyl, caféoylmaloyl or maloylcaféoyl, provided that at least one of these radicals is not a hydrogen atom, their stereoisomers and their pharmaceutically or nutraceutically acceptable salts, for their use in the prevention and / or treatment of a neurodegenerative disease, including Alzheimer's disease.
  • the present invention relates to compounds of general formula (IA),
  • p is a natural number between 3 and 18,
  • Ri and R 2 are identical or different and each represents, independently of one another,
  • Q 1, Q 3, Q 4 and Q 5 are each independently of one another a radical selected from the group consisting of: hydrogen, and a caffeoyl, maloyl, coffeeoylmaloyl or maloylcaféoyl group, provided that at least one of these radicals is not a hydrogen atom,
  • R3 is a linear or branched C2 alkoxyl, in particular an ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, isopentoxy and n-hexoxy group,
  • R 4 , R5 and Re are each independently selected from: - OH group and a group represented by the following formula (X):
  • R7 is -OH and n is an integer of 1 to 5,
  • the invention relates to compounds according to the invention intended to be used as a medicament, especially for the prevention and / or treatment of a neurodegenerative disease, in particular Alzheimer's disease.
  • the invention relates to a pharmaceutical composition comprising at least one compound, or a mixture of compounds, according to the invention, more particularly to such a pharmaceutical composition for its use in the prevention and / or treatment of a neurodegenerative disease, especially Alzheimer's disease.
  • the invention also relates to a nutraceutical composition comprising an effective amount of at least one compound according to the invention.
  • FIGS. 1A to 1D show the survival, as a percentage of live neurons compared to the control, of primary cortical neurons intoxicated for 24 hours by the peptide of ⁇ 1-42 added to a final concentration of 20 ⁇ , respectively in the presence of the acid , 5-diocoyamoylquinic acid (Fig. 1A), 3,5-dicarboxoylquinic acid ethyl ester (Fig. 1B), 3,5-dicarboxoylquinic acid 2-hydroxypropyl ester (2).
  • -HPE DCQ Fig. 1C
  • 2-hydroxy hexyl ester of 3,5-diocoyoylquinic acid (2-HHE DCQ) Fig. 1D
  • concentrations ranging from 10 nM to 10 ⁇ M according to US Pat.
  • Example 2 Example 2
  • FIGS. 2A to 2D show the growth of the latent neurite network for 24 hours by the ⁇ 1-42 peptide added to a final concentration of 20 ⁇ l, respectively in the presence of 3,5-dicaffeoylquinic acid (FIG. ester of DCQ (FIG 2B), 2-HPE DCQ (FIG 2C) or 2-HHE DCQ (FIG 2D) at concentrations ranging from 10 nM to 10 ⁇ according to example 2.
  • FIGS. 2A to 2D show the growth of the latent neurite network for 24 hours by the ⁇ 1-42 peptide added to a final concentration of 20 ⁇ l, respectively in the presence of 3,5-dicaffeoylquinic acid (FIG. ester of DCQ (FIG 2B), 2-HPE DCQ (FIG 2C) or 2-HHE DCQ (FIG 2D) at concentrations ranging from 10 nM to 10 ⁇ according to example 2.
  • the present invention relates to compounds of general formula (IA):
  • p is a natural number between 3 and 18,
  • Ri and R 2 are identical or different and represent, each independently of one another
  • Q 1, Q 4, Q 4 and Q 5 are each independently of one another a radical selected from the group consisting of: a hydrogen atom and a caffeoyl, maloyl, coffeeoylmaloyl or maloylcaféoyl group, with the proviso that at least one these radicals are not a hydrogen atom, their stereoisomers and their pharmaceutically or nutraceutically acceptable salts, for their use in the prevention and / or treatment of a neurodegenerative disease, in particular Alzheimer's disease.
  • a radical selected from the group consisting of: a hydrogen atom and a caffeoyl, maloyl, coffeeoylmaloyl or maloylcaféoyl group, with the proviso that at least one these radicals are not a hydrogen atom, their stereoisomers and their pharmaceutically or nutraceutically acceptable salts, for their use in the prevention and / or treatment of a neurodegenerative disease, in particular Alzheimer's disease.
  • the compounds of general formula (IA) can be used alone or in the form of a mixture of compounds of formula (IA).
  • "Alkyl group of C 2 -C P" is understood within the meaning of the present invention, a monovalent saturated hydrocarbon chain or unsaturated, linear or branched, branched, cyclic or cyclic, having from 2 to p carbon atoms, p being a natural integer between 3 and 18.
  • R preferably represents a saturated or unsaturated, linear or branched, cyclic or cyclic monovalent hydrocarbon chain of 2 to 18 carbon atoms, preferably 2 to 17 carbon atoms, and more preferably 2 to 17 carbon atoms.
  • 16 carbon atoms 2 to 15 carbon atoms, 2 to 14 carbon atoms, 2 to 13 carbon atoms, 2 to 12 carbon atoms, 2 to 11 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms carbon, 2 to 9 carbon atoms, 2 to 8 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, preferably 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, and in particular 2, 5 or 6 carbon atoms.
  • caffeoyl group is meant a radical of formula (II), derived from caffeic acid:
  • maloyl group is meant a radical of formula (IIIa) or (IIIb), derived from malic acid:
  • alkyloylmaloyl group means a radical of formula (IVa) or (IVb)
  • maloylcaféoyl group is meant a radical of formula (Va), (Vb), (Vc) or (Vd):
  • polysubstituted quinic acid is meant a mono, di, tri or tetra ester composed of a quinic acid molecule of which one, two, three or the four alcohol functions have have been esterified with caffeic acid, malic acid, or a mixture of caffeic acid and malic acid.
  • QPS are therefore acids of general formula
  • QPS is a polycafoylquinic acid, abbreviated as "PCQ" throughout the present description, corresponding to a mono, di, tri or tetra ester composed of a quinic acid molecule of which one, two, three or four alcohol functions have been esterified with a caffeic acid.
  • the PCQs are therefore acids of general formula (VI) as defined above in which Q 1, Q 3, CM and Q 5 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a caffeoyl group, provided that at least one of these radicals is not a hydrogen atom.
  • the different isomers of QPS are part of the invention.
  • radicals Qi, Q3, Q4 and Q5 represent a hydrogen atom
  • chlorogenic acid is meant 3 - [(3- (3,4-dihydroxyphenyl) oxo-2-propenyl] oxy] -l acid, 4,5-Trihydroxycyclohexanecarboxylic, according to IUPAC definition.
  • the term "pharmaceutically or nutraceutically acceptable” means any ingredient which is useful in the preparation of a pharmaceutical or nutraceutical composition, which is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable and which is acceptable to a pharmaceutical or nutraceutical composition. veterinary use or in humans.
  • salts which are pharmaceutically or nutraceutically acceptable, as defined above, and which possess the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • Such salts include:
  • compositions formed when an acidic proton present in the parent compound is either replaced by a metal ion, for example an alkali metal ion, an alkaline earth metal ion or a aluminum ion; is coordinated with a pharmaceutically or nutraceutically acceptable organic or inorganic base.
  • Acceptable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine, tromethamine and the like.
  • Acceptable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydroxide.
  • neurodegenerative disease means a disease mainly involving a deterioration of the functioning, and possibly the death, of the nerve cells, and in particular neurons. These diseases induce cognitive-behavioral, sensory and motor disorders.
  • said neurodegenerative disease is selected from: Alzheimer's disease, spinocerebellar ataxia, multisystem atrophy, Alexander's disease, Alpers disease, Creutzfeldt-Jakob disease, Alzheimer's disease. Huntington, Parkinson's disease, Pick's disease, macrophage myofasciitis, progressive supranuclear palsy, multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis.
  • a neurodegenerative disease may be a neurodegenerative disease due to oxidative stress. This is particularly the case of Alzheimer's disease.
  • Alzheimer's disease is defined as a disease that primarily affects persons over 65 years of age, who have various clinical symptoms, such as progressive decline in memory, thinking, language, and ability to learning.
  • the toxic role of the ⁇ -amyloid peptide ( ⁇ ) has now shifted from insoluble ⁇ -fibrils to smaller soluble ⁇ -oligomer aggregates.
  • Soluble oligomers of ⁇ isolated from the cortex of patients with Alzheimer's disease have been shown to directly induce hyperphosphorylation of Tau protein (T) and degeneration of neurites (Jin M, Shepardson N, Yang T, Chen G, Walsh D, Selkoe DJ Soluble amyloid beta-protein dimers isolated from Alzheimer cortex directly induce Tau hyperphosphorylation and neuritic degeneration. Proc Natl Acad Sci US A. 2011 Apr 5; 108 (14): 5819-24).
  • all substances having a reducing property of ⁇ -peptide neurotoxicity may be useful as a novel therapeutic agent for the treatment or prevention of Alzheimer's disease.
  • the subject of the present invention is compounds derived from QPS esters of general formula (IA) as defined above, in which Qi, Q3, CM and Qs represent, independently of one another, a hydrogen atom. or a caffeoyl, maloyl, cocoylmaloyl or maloylcaféoyl group, as defined above, with the proviso that one, two, three or four of the radicals Qi, Q3, Q4 or Q5 is not a hydrogen atom, for their use in the prevention and / or treatment of a neurodegenerative disease.
  • Qi, Q3, CM and Qs represent, independently of one another, a hydrogen atom.
  • a caffeoyl, maloyl, cocoylmaloyl or maloylcaféoyl group as defined above, with the proviso that one, two, three or four of the radicals Qi, Q3, Q4 or Q5 is not a hydrogen atom, for their use in the prevention and / or treatment of
  • the invention relates to QPS-derived ester compounds of formula (IA) with Qi, Q3, Q4 and Q5 as defined above for their use in the prevention and / or treatment of a neurodegenerative disease.
  • Q5 represents a group caféoyle
  • Qi, Q 3 and Q 4 each represents a hydrogen atom.
  • the invention relates to QPS-derived ester compounds of formula (IA) for their use according to the invention, with the exception of compounds in which:
  • Q5 represents a group caféoyle
  • Qi, Q 3 and Q 4 represent a hydrogen atom
  • R represents a linear alkyl group of C 4.
  • the invention relates to QPS-derived ester compounds of formula (IA) for their use according to the invention, with the exception of compounds in which:
  • Q 5 represents a caffeoyl group
  • Q 1, Q 3 and Q 4 represent a hydrogen atom
  • R represents a C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 12 or C 16 linear alkyl group, a branched C 3 or C 6 alkyl group or a substituted C2-C18 cyclic alkyl group
  • - Q 3 and Q 4 represent a group caféoyle
  • Qi and Qs represent a hydrogen atom
  • R represents a linear alkyl group C2;
  • Qs and Qs represent a caffeoyl group
  • Q 1 and Q 4 represent a hydrogen atom
  • R represents a linear C 2 alkyl group
  • the subject of the invention is ester compounds derived from QPS of formula (IA) for their use according to the invention, said QPS being a di, tri or tetra ester composed of a quinic acid molecule of which two, three or four alcohol functions have been esterified with a caffeic acid, a malic acid or a mixture of caffeic acid and malic acid.
  • the subject of the present invention is compounds derived from PCQ esters of general formula (IA) as defined above, in which Q 1 , Q 3 , Q 4 and Q 5 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a caffeoyl group, provided that at least one of these radicals is not a hydrogen atom, for their use in the prevention and / or treatment of a neurodegenerative disease.
  • Q 1 , Q 3 , Q 4 and Q 5 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a caffeoyl group, provided that at least one of these radicals is not a hydrogen atom, for their use in the prevention and / or treatment of a neurodegenerative disease.
  • a compound for use in the prevention and / or treatment of a neurodegenerative disease according to the invention is characterized in that any two of the radicals Q 1 , Q 3 , Q 4 and Q 5 represent a caffeoyl group, and both other radicals represent a hydrogen atom.
  • the compounds for their use according to the invention are characterized in that Qi represents a hydrogen atom, and more particularly in that Qi and Q 4 each represent a hydrogen atom.
  • the compounds for their use according to the invention are characterized in that R is a C 2 -C 15 alkyl group, advantageously a C 2 -C 12 alkyl group, more preferably a C 2 -C 6 alkyl group, and still more preferably C 2 -C 3 , C 4 , C 5 or C 6 alkyl, said groups being substitutable as previously mentioned.
  • the compounds for their use according to the invention are characterized in that Qi and Q 4 represent a hydrogen atom, Q3 and Qs represent a caffeoyl group and R is a C2-C6 alkyl group substituted by an -OH group, especially R is a 2-hydroxy-pentyl group or a 2-hydroxy-hexyl group.
  • the compounds of general formula (IA) for their use according to the invention which are particularly advantageous are those characterized in that Q 1 and Q 4 represent a hydrogen atom and Q 3 and Q 5 represent a caffeoyl group, thus corresponding to the ester derivatives of 3,5-dicaffeoylquinic acid (3,5-DCQ).
  • the subject of the invention is compounds characterized in that Q 1 and Q 4 each represent a hydrogen atom, and in that R is a C 2 -C 15 alkyl group, advantageously a C2 alkyl group.
  • Q 1 and Q 4 each represent a hydrogen atom
  • R is a C 2 -C 15 alkyl group, advantageously a C2 alkyl group.
  • -C6 their stereoisomers and their pharmaceutically or nutraceutically acceptable salts, for their use for the prevention and / or treatment of Alzheimer's disease.
  • the subject of the invention is compounds characterized in that Q 1 and Q 4 each represent a hydrogen atom, Q 3 and Q 5 each represent a caffeoyl group, and that R is a lower alkyl group.
  • the subject of the invention is a compound chosen from: ethyl ester of 3,5-dicarboxoylquinic acid, 2-hydroxy-pentyl 3,5-dicarboxoylquinic acid ester and 3,5-dicaroylquinic acid 2-hydroxyhexyl ester for its use for the prevention and / or treatment of Alzheimer's disease.
  • the subject of the invention is compounds of general formula (IA)
  • p is a natural number between 3 and 18,
  • -Ri and R 2 are identical or different and represent each independently of one another
  • N0 2 , -COOH, -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, O, -CN, halogen, -SH, -SO 2 H,
  • Q 1, Q 4, Q 4 and Q 5 are each independently of one another a radical selected from the group consisting of: a hydrogen atom, a caffeoyl, maloyl, c-alkyloyl or maloylcaféoyl group, provided that at least one of these radicals is not a hydrogen atom, with the exception of the compounds listed in Table A, their stereoisomers and their pharmaceutically or nutraceutically acceptable salts.
  • the invention relates to QPS-derived ester compounds of formula (IA) with Q 1, Q 3, CM and Q 5 as defined above, with the exception of the compounds of Table A and the ester compounds derived from chlorogenic acid, wherein Q5 represents a group caféoyle and Qi, Q 3 and Q 4 each represents a hydrogen atom.
  • the subject of the invention is ester compounds derived from QPS of formula (IA), with Qi, Q3, Q4 and Q5 as defined previously, with the exception of the compounds of Table A and the compounds in which :
  • Q5 represents a group caféoyle
  • Qi, Q 3 and Q 4 represent a hydrogen atom
  • R represents a linear alkyl group of C 4.
  • the invention relates to ester compounds derived from QPS of formula (IA) wherein Qi, Q 3, Q 4 and Q 5 are as defined above, with the exception of the compounds of Table A and compounds in which:
  • Q5 represents a group caféoyle
  • Qi, Q 3 and Q 4 represent a hydrogen atom
  • R represents a linear alkyl group of C2, C3, C4, Cs, C12 or IC6, alkyl branched C3 or Cs or a substituted C 2 -C 18 cyclic alkyl group;
  • Q 3 and Q 4 represent a caffeoyl group
  • Q 1 and Q 5 represent a hydrogen atom
  • R represents a linear C 2 alkyl group
  • Qs and Qs represent a caffeoyl group
  • Q 1 and Q 4 represent a hydrogen atom
  • R represents a linear C 2 alkyl group
  • the invention relates to polysubstituted quinic acid ester (QPS) compounds, said QPS being a di, tri or tetra ester composed of a quinic acid molecule of which two, three or four functions
  • the alcohols were esterified with a caffeic acid, a malic acid or a mixture of caffeic acid and malic acid, with the exception of the compounds listed above.
  • any two radicals Qi, Q3, Q4 and Q5 represent a caffeoyl group, and the other two radicals represent a hydrogen atom.
  • Q 1 represents a hydrogen atom
  • Q 1 and Q 4 each represent a hydrogen atom.
  • Q 1 , Q 3 , Q 4 and Q 5 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a group caffeoyl, provided that at least one of these radicals is not a hydrogen atom.
  • a compound according to the invention is characterized in that R is a C 2 -C 15 alkyl group, advantageously a C 2 -C 12 alkyl group, more preferably a C 2 -C 6 alkyl group, and even more advantageously a C2, Cs or Ce alkyl group.
  • a compound according to the invention is characterized in that Q 1 and Q 4 represent a hydrogen atom, Q 3 and Q 5 represent a caffeoyl group and R is a C 2 -C 6 alkyl group substituted with a group - OH, and especially R is a 2-hydroxypentyl group or a 2-hydroxyhexyl group.
  • the compounds of general formula (IA) according to the invention are prepared by the implementation of a method of esterification of an acid function with an appropriate alcohol according to the methods known to those skilled in the art.
  • Said method preferably comprises a step during which a polysubstituted quinic acid (QPS) is reacted with an alcohol of formula R-OH.
  • QPS polysubstituted quinic acid
  • said QPS is a PCQ, advantageously chosen from 3-caffeoylquinic acid, 3,5-DCQ, 3,4-DCQ, 4,5-DCQ, 3,4,5-TCQ and TetraCQ, advantageously PCQ is 3,5-DCQ, 3,4-DCQ, 4,5-DCQ, more preferably PCQ is 3,5-DCQ.
  • the inventors have developed a process for the preparation of the ester derivatives of QPS in one step by semisynthesis from a specific QPS allowing the production of ester derivatives of this QPS in the form of a single regioisomer.
  • This preparation method used corresponds to the esterification reaction described in the article by Hanessian et al.
  • the alcohol is chosen from alcohols of formula R-OH, in which R represents a C 2 -C 15 alkyl group, advantageously a C 2 -C 12 alkyl group, more advantageously a C 2 -C 6 alkyl group, and even more preferably more preferably a C2, Cs or Ce alkyl group.
  • the alcohol is chosen from alcohols of formula R-OH, in which R is a C 2 -C 6 alkyl group substituted with an -OH group, and in particular R is a 2-hydroxy-pentyl group or a group 2-hydroxyhexyl.
  • the alcohol is selected from: ethanol, 2-hydroxy-pentan-1-ol and 2-hydroxy-hexan-1-ol.
  • the step of the process during which a QPS, advantageously a PCQ, more advantageously 3,5-DCQ reacts with an alcohol compound of formula R-OH is optionally preceded by a step of activation of the carboxyl group of a QPS, in particular PCQ, and more particularly 3,5-DCQ, in particular with a carboxyl group activating agent, such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, combination with 1-hydroxybenzotriazole hydrate.
  • a carboxyl group activating agent such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, combination with 1-hydroxybenzotriazole hydrate.
  • carboxyl group activating agent any reagent or combination of reagents for activating the carboxylic acid function to allow its coupling with a nucleophile under mild reaction conditions.
  • activation agents of the family of carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC) and N-ethyl-N (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide ( EDCI) alone or in combination with alcohols allowing the transient formation of activated esters such as, for example, 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), 1-hydroxysuccinimide (HOSu) or still ethyl (hydroxyimino) cyanoacetate.
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole
  • HOAt 1-hydroxy-7-azabenzotriazole
  • HOSu 1-hydroxysuccinimide
  • HESu 1-hydroxysuccinimide
  • the activatable activating agent may also be part of the family of phosphonium, uronium and / or guanidinium salts.
  • the processes for preparing the compounds according to the invention may optionally comprise additional steps of protection and / or deprotection in order to avoid side reactions well known to those skilled in the art, or in order to avoid the formation of several regioisomers of the compounds according to the invention.
  • the compounds obtained by the processes according to the invention may further be purified by methods known to those skilled in the art. For example, purification methods by crystallization, chromatography or extraction may be mentioned.
  • the invention therefore relates to compounds of general formula (IA)
  • R3 is a linear or branched C2-C6 alkoxy chain, especially ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, isopentoxy, n-hexoxy;
  • R 4 , R5 and Re are each independently selected from: - OH group and a group represented by the following formula (X):
  • R7 is a linear or branched C2-C6 -OH or alkoxy group and n is an integer of 1 to 5,
  • the present invention relates to compounds of general formula (IA):
  • R, Q 1, Q 3, CM and Q 5 are as defined above, or its pharmaceutically or nutraceutically acceptable salts and stereoisomers, for use as a medicament for the prevention and / or treatment of a neurodegenerative disease, including Alzheimer's disease.
  • the subject of the invention is compounds of general formula (IA), in which R, Q 1, Q 3, Q 4 and Q 5 are as defined above, with the exception of the compounds of Table A and ester compounds derived from chlorogenic acid wherein Q5 represents a group caféoyle and Qi, Q 3 and Q 4 each represents a hydrogen atom, or their salts and stereoisomers pharmaceutically or nutraceutically acceptable for use as a medicament, especially for the prevention and / or treatment of a neurodegenerative disease, in particular Alzheimer's disease.
  • R, Q 1, Q 3, Q 4 and Q 5 are as defined above, with the exception of the compounds of Table A and ester compounds derived from chlorogenic acid wherein Q5 represents a group caféoyle and Qi, Q 3 and Q 4 each represents a hydrogen atom, or their salts and stereoisomers pharmaceutically or nutraceutically acceptable for use as a medicament, especially for the prevention and / or treatment of a neurodegenerative disease, in particular Alzheimer's disease.
  • the subject of the invention is ester compounds derived from QPS of formula (IA), with Qi, Q3, Q4 and Q5 as defined previously, with the exception of the compounds of Table A and the compounds in which :
  • Q5 represents a group caféoyle
  • Qi, Q 3 and Q 4 represent a hydrogen atom
  • R represents a linear alkyl group having 4,
  • the invention relates to ester derivatives of compounds of QPS formula (IA) wherein Qi, Q 3, Q 4 and Q 5 are as defined above, with the exception of the compounds listed above and compounds in which:
  • Q5 represents a group caféoyle
  • Qi, Q 3 and Q 4 represent a hydrogen atom
  • R represents a linear alkyl group of C2, C3, C4, Cs, C12 or C16, a branched C3 or C8 alkyl group or a substituted C2-C18 cyclic alkyl group;
  • Q 3 and Q 4 represent a caffeoyl group
  • Q 1 and Q 5 represent a hydrogen atom
  • R represents a linear C 2 alkyl group
  • Qs and Qs represent a caffeoyl group
  • Q 1 and Q 4 represent a hydrogen atom
  • R represents a linear C 2 alkyl group
  • the invention also relates to a method for preventing and / or treating a neurodegenerative disease, in particular one of the diseases mentioned above, comprising administering a therapeutically effective amount of at least one compound of formula ( IA) according to the invention to a patient in need. More particularly, the subject of the invention is a method for preventing and / or treating Alzheimer's disease, comprising administering a therapeutically effective amount of at least one compound of formula (IA) according to the invention.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as active agent at least one compound or a mixture of compounds of general formula (IA) in which R, Q 1 , Q 3 , Q 4 and Q 5 are as defined above. or pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers thereof, and preferably a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the modes of administration, the dosages and the optimal dosage forms of a pharmaceutical composition according to the invention can be determined according to the criteria generally taken into account in the establishment of a pharmaceutical treatment adapted to a subject such as, for example, age or the body weight of the patient, the severity of his general condition, the tolerance to treatment, the observed side effects, the type of skin.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may further comprise at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may further comprise at least one adjuvant pharmaceutically known to a person skilled in the art, chosen from thickeners, preservatives, perfumes, dyes, chemical or mineral filters, moisturizing agents, water thermal baths, etc.
  • the pharmaceutical composition comprises at least one compound of general formula (IA) according to the invention in an amount of between 0.01 and 10%, in particular between 0.05 and 5%, more particularly between 0.1 and 2. %, by weight relative to the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition is particularly suitable for oral, nasal, transdermal, parenteral, topical, rectal, and mucosal administration. It may be in dry form, such as for example: soft capsule, capsule, tablet, lyophilisate, powder, granule, or patch, or in liquid form, such as: solution, suspension, spray, cream or gel.
  • the pharmaceutically acceptable excipient is known to those skilled in the art and is chosen according to the method of administration of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutically acceptable excipient may be chosen from the group consisting of diluents, binders, disintegrants, dyes, lubricants, solubilizing agents, absorption promoters, film-forming agents and gelling agents. , and their mixtures.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may further comprise at least one compound chosen from the group consisting of emollients, moisturizing active agents, activators of keratin synthesis, kératorégulateurs, keratolymila, agents restructuring the cutaneous barrier ( activators of skin lipid synthesis, PPAR agonists or Peroxysome Proliferator Activated Receptor), activators of differentiation of keratinocytes (retinoids, calcidone®, calcium), antibiotics, antibacterial agents, antifungal compounds, anti-viral agents, sebum-regulators, immunomodulators, such as tacrolimus , pimecrolimus, oxazolines, preservatives, anti-irritants, soothing agents, filters and sunscreens, anti-oxidants, growth factors, healing agents or eutrophic molecules, drugs and agents anti-Alzheimer's.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention for its use in the prevention and / or treatment of neurodegenerative diseases,
  • the subject of the invention is also a method of prevention and / or treatment, in particular of neurodegenerative diseases, in particular of one of the diseases mentioned above, and particularly Alzheimer's disease, comprising the administration of a therapeutically therapeutic amount. effective of a pharmaceutical composition according to the invention to a patient in need.
  • the present invention also relates to a nutraceutical composition comprising a compound of formula (IA) according to the invention, and advantageously a nutraceutically acceptable excipient, for improving cognitive functions in a patient suffering from a neurodegenerative disease, and particularly Alzheimer's disease. .
  • the 3,5-DCQ ethyl ester 3,5-DCQ esters, 3,5-DCQ-2-hydroxy-pentyl ester and 3,5-DCQ 2-hydroxy-hexyl ester are prepared according to the esterification reaction. whose protocol is described in the article by Hanessian et al. (2001) previously cited.
  • the starting reagents are 3,5-DCQ and the corresponding alcohol is ethanol, 2-hydroxy-pentan-1-ol or 2-hydroxy-hexanol.
  • Esterification is preceded by a step of activating the carboxyl group of 3,5-DCQ with 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDCI) in combination with 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT).
  • 3,5-DCQ is dissolved in a mixture of dichloromethane and dimethylformamide.
  • HOBT is added in stoichiometric amount at 0 ° C, followed by addition of EDCI. Two equivalents of alcohol are then added and the solution is stirred at room temperature for 18 hours.
  • EXAMPLE 2 Effect of an ester of DCQ on the survival of primary cortical neurons and on a neurite network of primary cortical neurons injured by the ⁇ -peptide.
  • the aim of this study is to evaluate the effects of 3,5-DCQ ester derivatives on rat primary cortical neurons, intoxicated by the ⁇ -peptide according to the in vitro model of Alzheimer's disease described in Callizot et al. 2013).
  • the survival of neurons, the neurite network, astrocytes and the potential proliferation of astrocytes are evaluated.
  • esters tested are as follows:
  • the vehicle used is the culture medium (see section below) containing 0.1% DMSO (Pan Biotech, Batch: H130813).
  • 3,5 DCQ acid is tested under the same conditions.
  • Rat cortical neurons are cultured as described in Singer C, Figueroa-Masot X, Batchelor R, Dorsa D. Mitogen-activated protein kinase pathway mediates estrogen neuroprotection after glutamate toxicity in primary cortical neurons. J Neurosci. 1999, 19: 2455-2463 and Callizot et al (2013). In summary, pregnant female rats are killed by cervical dislocation after 15 days of gestation.
  • the fetuses are collected and immediately placed in an ice-cold L15 Leibovitz medium (Pan Biotech, Batch: 8810315) supplemented with 2% penicillin (10,000 U / ml) and a solution of streptomycin (10 mg / ml) (PS, Pan Biotech). , batch: 1451013) and 1% bovine serum albumin (BSA; Pan Biotech, batch: K180713).
  • the cortex is treated for 20 min at 37 ° C with a trypsin-EDTA solution (Pan Biotech, Batch: 3330914) at a final concentration of 0.05% trypsin and 0.02% EDTA.
  • the dissociation is stopped by the addition of DMEM medium (Dulbecco's modified Eagle's medium) with 4.5 g / L of glucose (Pan Biotech, Batch: 8530315), containing DNAse I grade II (final concentration 0.5 mg / ml; Pan Biotech, Batch: H140508) and 10% fetal calf serum (FCS, Invitrogen, Batch: 41Q1613K).
  • DMEM medium Dulbecco's modified Eagle's medium
  • FCS 10% fetal calf serum
  • the supernatant is discarded, and the pellet is suspended in a defined culture medium consisting of a Neurobasal medium (Invitrogen, batch: 1715722) with a 2% solution of supplement B27 (Invitrogen, lot: 1709534), 2 mmol / L of L-glutamine (Pan Biotech, lot: 6620314), 2% PS solution, and 10 ng / ml brain-derived neurotrophic factor (BDNF, Pan Biotech, Batch: H 140108). Viable cells are counted with a Neubauer cytometer, using the trypan blue exclusion test.
  • BDNF brain-derived neurotrophic factor
  • the cells are seeded at a density of 30,000 per 96 well plate pre-coated with poly-L-lysine (Biocoat, Batch: 21614030) and cultured at 37 ° C in an incubator containing 95% air and 5% CO 2. The medium is changed every day. After 11 days of culture, the cortical neurons are intoxicated by a solution of ⁇ peptides (see below).
  • ⁇ 1-42 peptide The preparation of the ⁇ 1-42 peptide is carried out according to the procedure described in Callizot et al (2013).
  • the peptide ⁇ 1-42 (Bachem, Batch: 1014012) is dissolved in the serum-free, defined, above-mentioned culture medium at an initial concentration of 40 pmol / L. This solution is gently shaken for 3 days at 37 ° C in the dark and immediately used after being diluted culture medium at the tested concentration (20 ⁇ l).
  • the ester tested at the different concentrations is dissolved in the culture medium and is then preincubated with the primary cortical neurons for 1 hour before application of the ⁇ 1-42 peptide.
  • the peptide solution ⁇ 1-42 is added to a final concentration of 20 ⁇ diluted in the culture medium in the presence of the ester and the whole is left for 24 hours.
  • 3,5-diocoyoylquinic acid is tested under the same conditions. Evaluation of the survival of neurons, the neurite network and astrocytes
  • MAP-2 anti-microtubule-associated-protein 2 monoclonal mouse antibody
  • FCS fetal calf serum
  • saponin this antibody specific for cell bodies and neurites allows the study of neuronal cell death as well as the effect of the ester on the growth of neurites
  • GFAP rabbit polyclonal anti-glial fibrillary acid protein antibody
  • the ester is tested for a culture. For each ester concentration and controls, 6 wells are evaluated, 30 photos per plate are taken using ImageXpress (Molecular Devices) with 20x magnification, to evaluate the neurite network, the number of neurons and the number of astrocytes . Photo analysis is performed using Custom Module Editor (Molecular Devices). The results are presented in terms of the number of positive cells or labeled marker-specific neurite network (MAP-2, GFAP).
  • the statistical analyzes performed for the different conditions are ANOVA or variance analyzes followed by the Fischer PLSD test or the Dunnett test using the GraphPad Prism software.
  • Figures 1A to 1D show survival, as a percentage of live versus control neurons, of primary cortical neurons intoxicated during 24h with the ⁇ 1-42 peptide added to a final concentration of 20 ⁇ l, respectively in the presence of 3,5-diocoyoylquinic acid (Figure 1A), the ethyl ester of 3,5-di- caffeoylquinique (Fig. 1B), 3,5-dicaroylquinic acid 2-hydroxy-pentyl ester (2-HPE-DCQ) (Fig. 1C) or 3,5-dihydroxyethyl ester of 2-hydroxy hexyl ester -Caffeoylquinic (2-HHE-DCQ) (Fig.
  • the neuronal survival as a percentage of the control is indicated with, from left to right: the positive control, the control in the presence of ⁇ 1-42 peptide, and the molecule tested, at the respective concentrations of 10 nM, 100 nM, 1 ⁇ and 10 ⁇ .
  • FIGS. 2A to 2D show the growth of the neurite network intoxicated for 24 h by the peptide of ⁇ 1-42 added to a final concentration of 20 ⁇ , respectively in the presence of 3,5 dicaffeoylquinic acid (FIG. ethyl ester of 3,5-DCQ (FIG 2B), 2-HPE-DCQ (FIG 2C) or 2-HHE-DCQ (FIG 2D) at concentrations ranging from 10 nM to 10 ⁇ .
  • the neurite network On each of the histograms, the neurite network, as a percentage of the control, is indicated with, from left to right: the positive control, the control in the presence of ⁇ 1-42 peptide, and the molecule tested, at the respective concentrations of 10 nM, 100 nM, 1 ⁇ and 10 ⁇ .
  • the control control was not treated with the ⁇ 1-42 peptide. Only the vehicle (culture medium containing 0.1% DMSO) was added to the cell culture of cortical neurons. 100% survival of neurons is observed in this condition.
  • the 3,5-DCQ ethyl ester preincubated one hour before the addition of the ⁇ 1-42 peptide shows a significant effect on the neurite network at its lowest concentration (10 nM, Figure 2B) and a neuroprotective effect. strong and significant at all concentrations (Figure 1B).
  • a marginal protective effect of astrocytes was observed only for the concentration of 100 nM. On the contrary, no effect (neither protective nor on proliferation) was observed for the other concentrations (results not shown).
  • the 2-HPE-DCQ pre-incubated one hour before the addition of the peptide ⁇ 1-42 shows a significant effect on the neurite network at its two highest concentrations (1 ⁇ and 10 ⁇ , Figure 2C). No effects (neither protective nor proliferation) were observed on astrocytes (results not shown).
  • the 2-hydroxy-hexyl ester of 3,5-DCQ (2-HHE-DCQ) pre-incubated one hour before the addition of the peptide ⁇ 1-42 shows a protective effect on the neurite network at all concentrations tested except for the lowest concentration (10 nM) ( Figure 2D).
  • the 3,5-DCQ esters tested that is to say the 3,5-DCQ ethyl ester, the 3,5-DCQ-2-hydroxy-pentyl ester and the 2-hydroxy-hexyl ester of 3,5-DCQ are therefore good candidates for the protection of cortical neurons, the maintenance of their connections, that is to say less disorganization of neurite network, without causing cell multiplications.
  • these compounds are of interest as new therapeutic agents for the prevention or treatment of a neurodegenerative disease, and in particular Alzheimer's disease.
  • ester derivatives of QPS compared to unmodified QPS can be explained in particular by an improvement in the bioavailability of the molecule, or by the fact that the addition of the radical R to the QPS makes it possible to create new interactions with active sites of biological targets.
  • Butyl chlorogenate is prepared from 3-chlorogenic acid and according to the method described in Example 1 using butan-1-ol as the starting alcohol.
  • the solid obtained is purified by preparative HPLC (Vydac Denali column C18.50 ⁇ 250 mm, 10 ⁇ m) with a solvent A (H 2 O + 0.1% HCOOH) and a solvent B (MeOH) in an isocratic fashion of 50% of B for 30 minutes at a flow rate of 20 mL / min.
  • the compound obtained is a white solid.

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Abstract

La présente invention concerne des dérivés esters d'acides quiniques poly substitués (abrégé en « QPS »), de formule générale (IA) : dans laquelle R représente un groupe alkyle en C2-CP linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique ramifié, saturé ou insaturé, ledit groupe pouvant être substitué ou non substitué, p étant un entier naturel compris entre 3 et 18, et Q1, Q3, Q4 et Q5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes caféoyle, maloyle, caféoylmaloyle et maloylcaféoyle, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux ne soit pas un atome d'hydrogène, leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables, pour la prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative, notamment la maladie d'Alzheimer. L'invention a également pour objet des composés de formule (IA) en tant que tels; un procédé de préparation de tels composés, des composés selon l'invention destinés à être utilisés comme médicament, notamment pour la prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative, en particulier la maladie d'Alzheimer et une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'invention.

Description

DERIVES D'ACIDES QUINIQUES POLYSUBSTITUES ET LEUR UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DES MALADIES NEURODÉGÉNERATIVES
DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention concerne des dérivés esters d'acides quiniques polysubstitués, abrégés en « QPS », ainsi que leur procédé de préparation, leur utilisation en tant que médicament, notamment pour la prévention et/ou le traitement des maladies neurodégénératives, notamment de la maladie d'Alzheimer, et les compositions pharmaceutiques ou nutraceutiques les contenant.
ART ANTERIEUR
Des compositions comprenant des acides quiniques substitués, et en particulier des acides dicaféoylquiniques, ont été citées pour la prévention ou le traitement de maladies associées à la sénescence, notamment pour la maladie d'Alzheimer (WO 2015/044 649).
Des dérivés ester d'acide quinique sont décrits dans les publications de Ning Li et al. (J. Functional Foods, 2015, vol. 17, p. 837-846), Laguerre et al. (J. Pharmacy and Pharmacology, 2011, vol. 63, N°4, p. 531-540), Zhixin Jia et al. (Rapid Communication in Mass Spectrometry, 2014, vol. 28, n°21, p. 2237-51), Arpad et al. (J. Pharmaceutical and Biomédical Analysis, 2011, NY, vol. 59, p. 83-89) et dans les demandes de brevet JP 2014 227 395, CN 103 494 806 et JP 2004 345 971.
Les inventeurs ont mis en évidence que de nouveaux dérivés esters de QPS, et notamment des dérivés ester d'acides polycaféoylquiniques, abrégés en « PCQ », ont non seulement des propriétés neuroprotectrices, et notamment des capacités dans la prévention et/ou le traitement des maladies neurodégénératives, en particulier de la maladie d'Alzheimer, mais que celles- ci sont significativement supérieures aux propriétés décrites pour les différents isomères d'acide dicaféoylquinique. RESUME DE L'INVENTION
D'une manière surprenante, les inventeurs ont montré que certains dérivés esters de QPS présentent des effets neuroprotecteurs tout à fait remarquables et présentent donc un intérêt dans la prévention et/ou le traitement des maladies neurodégénératives, en particulier de la maladie d'Alzheimer.
Dans un premier aspect, la présente invention est relative à des composés de formule générale (IA) :
OQ4
(IA) dans laquelle
R représente un groupe alkyle en C2-CP linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique ramifié, saturé ou insaturé, ledit groupe pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant : - ORi, NRiR2, - N02, -CORi, -COORi, -CF3, -CR1F2, -CR1R2F, =0, -CN, halogène, -SRi, -SO2R1, aryle, dans lequel
- p est un entier naturel compris entre 3 et 18,
-Ri et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre,
- soit un substituant choisi dans le groupe comprenant : -H, -OH, -NH2,
- NO2, -COOH, -CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH, -SO2H,
- soit un groupe alkyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique ramifié, saturé ou insaturé, pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant : -H, - OH, - NH2, -NO2,
- COOH, -CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH, - SO2H, et
Qi, Qs, Q4 et Q5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical choisi dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène et un groupe caféoyle, maloyie, caféoylmaloyle ou maloylcaféoyle, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux ne soit pas un atome d'hydrogène, leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables, pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative, notamment la maladie d'Alzheimer.
Selon un deuxième aspect, la présente invention est relative à des composés de formule générale (IA),
dans laquelle R représente un groupe alkyle en C2-CP linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique ramifié, saturé ou insaturé, ledit groupe pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant -ORi, -NRiR2, - N02, -CORi, -COORi, -CF3, -CR1F2, -CR1R2F, =0, - CN, halogène, -SRi, -SO2R1, aryle, dans lequel
p est un entier naturel compris entre 3 et 18,
Ri et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre,
- soit un substituant choisi dans le groupe comprenant : -H, -OH, -NH2,
- NO2, -COOH, -CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH, -SO2H,
- soit un groupe alkyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique ramifié, saturé ou insaturé, pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant : -H, - OH, -NH2, -NO2,
- COOH, -CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH, -SO2H,
et Qi, Q3, Q4 et Q5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical choisi dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène et un groupe caféoyle, maloyie, caféoylmaloyle ou maloylcaféoyle, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux ne soit pas un atome d'hydrogène,
à l'exception des composés listés dans le tableau A suivant : Les composés de formule générale (IB)
dans laquelle :
- R3 est un alkoxyle en C2 linéaire ou ramifié, en particulier un groupe éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert- butoxy, n-pentoxy, isopentoxy et n-hexoxy,
- R4, R5 et Re sont chacun indépendamment choisis parmi : un groupe - OH et un groupe représenté par la formule (X) suivante :
dans laquelle R7 représente un groupe -OH et n est un nombre entier compris entre 1 et 5,
avec au moins un parmi R4, R5 ou Re répondant à ladite formule (X), l-(2-hydroxypropoxy)propan-2-yl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4- dihydroxy-(lS,3K,4S,5K)
1- (l-hydroxypropan-2-yloxy)propan-2-yl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-l-oxo-2- propen-l-yl]oxy]-l,4-dihydroxy-(lS,3K,4S,5K)
2- (l-hydroxypropan-2-yloxy)propyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4- dihydroxy-(lS,3K,4S,5K)
2-(2-hydroxypropoxy)propyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5- bis[[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4-dihydroxy- (1S,3K,4S,5K) L'éthyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy-(lS,3/ ,4/ ,5/ )
Le propyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy-(lS,3/ ,4/ ,5/ )
Le 1-methylethyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy-(lS,3/ ,4/ ,5/ )
Le butyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy-(lS,3/ ,4/ ,5/ )
Le butyl ester d'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy-(l/ ,3S,4S,5S)
L'octyl ester d'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4-dihydroxyphenyl)- l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy-(lS,3fl,4fl,5fl)
L'anhydride acétique (1S,3R,4R,5R) de l'acide cyclohexanecarboxylique 3-
[[3-(3,4-dihydroxyphényl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy-
(1S,3R,4R,5R)
Le dodecyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy-(lS,3/ ,4/ ,5/ )
Le 2-ethylhexyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy-(lS,3/ ,4/ ,5/ )
Le 2-methylhexyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique 3-[[3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy-(lS,3/ ,4/ ,5/ )
L'hexadécyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique 3-[[(2E)-3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy-(lS,3/ ,4/ ,5/ )
L'octadécyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique 3-[[3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy-(lS,3/ ,4/ ,5/ )
L'eicosyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy-(lS,3/ ,4/ ,5/ )
Le 2,3-butadien-l-yl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3-[4-
(2,3-butadien-l-yloxy)-3-hydroxyphenyl]-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5- trihydroxy-(lS,3K,4K,5K)
Le phenylmethyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propenyl]oxy]-l,4,5-trihydroxy-(lS,3fl,4fl,5fl) Le (2E)-3,7-dimethyl-2,6-octadien-l-yl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-l-oxo-2- propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy-(lfl,3S,4S,5fl)
Le 2-chloroethyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 1,3,4-trihydroxy-
5-[[(2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-
(1R,3R,4S,5R)
L'éthyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,4-bis[[(2E)-3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,5-dihydroxy- 1S,3R,4R,5R) L'ethyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4-dihydroxy-(la,3/ ,4a,5/ ) L'ethyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,4-bis[[(2E)-3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,5-dihydroxy-(l/ ,3/ ,4S,5/ ) L'anhydride de l'acide cyclohexanecarboxylique 3-[[3-(3,4-dihydroxyphényl)- l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy- et de l'acide 3-(4- hydroxyphenyl)-2-propenoique (1S,3R,4R,5R)-
Le butyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4-dihydroxy-(lS,3fl,4S,5fl) Le butyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,4-bis[[(2E)-3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,5-dihydroxy-(l/ ,3S,4S,5S) Le propyl ester d'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4-dihydroxy- (1S,3/ ,4S,5/ ) (2E,2'E)-((lR,2S,3R,5S)-2,5-dihydroxy-5-((3- hydroxypropoxy)carbonyl)cyclohexane-l,3-diyl)bis(3-(3,4- dihydroxyphenyl)acrylate)
Tableau A
leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables. Selon un troisième aspect, l'invention est relative à des composés selon l'invention destinés à être utilisés comme médicament, notamment pour la prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative, en particulier la maladie d'Alzheimer. Selon un quatrième aspect, l'invention est relative à une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé, ou un mélange de composés, selon l'invention, plus particulièrement à une telle composition pharmaceutique pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative, en particulier la maladie d'Alzheimer. L'invention est également relative à une composition nutraceutique comprenant une quantité efficace d'au moins un composé selon l'invention.
DESCRIPTION DES FIGURES
Les Figures 1A à 1D montrent la survie, en pourcentage de neurones vivants par rapport au contrôle, de neurones corticaux primaires intoxiqués pendant 24h par le peptide de Αβ1-42 ajouté à une concentration finale de 20 μΜ, en présence respectivement de l'acide 3,5 di-caféoylquinique (Fig . 1A), de l'éthyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique (Fig . 1B), de 2-hydroxy-propyl ester d'acide 3,5 di-caféoylquinique (2-HPE DCQ) (Fig. 1C) ou de 2-hydroxy hexyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique (2-HHE DCQ) (Fig. 1D) à des concentrations variant de 10 nM à 10 μΜ conformément à l'exemple 2.
Les Figures 2A à 2D montrent la croissance du réseau de neurites intoxiqués pendant 24h par le peptide de Αβ1-42 ajouté à une concentration finale de 20 μΜ, en présence respectivement d'acide 3,5 dicaféoylquinique (Fig. 2A), d'éthyl ester de DCQ (Fig . 2B), de 2-HPE DCQ (Fig . 2C) ou de 2-HHE DCQ (Fig . 2D) à des concentrations variant de 10 nM à 10 μΜ conformément à l'exemple 2. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Dans un premier aspect, la présente invention est relative à des composés de formule générale (IA) :
OQ4 (IA) dans laquelle
R représente un groupe alkyle en C2-CP linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique ramifié, saturé ou insaturé, ledit groupe pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant : -ORi, - NRiR2, -N02, -CORi, -COORi, -CF3, -CR1F2, -CR1R2F, =0, -CN, halogène, -SRi, -SO2R1, aryle , dans lequel
- p est un entier naturel compris entre 3 et 18,
- Ri et R2 sont identiques ou différents et représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre
- soit un substituant choisi dans le groupe comprenant : -H, -OH, - NH2, - NO2, -COOH, -CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH, -
- soit un groupe alkyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique ramifié, saturé ou insaturé, pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant : -H, - OH, -NH2, - NO2, - COOH, -CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN, halogène,
Qi, Qs, Q4 et Q5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical choisi dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène et un groupe caféoyle, maloyie, caféoylmaloyle ou maloylcaféoyle, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux ne soit pas un atome d'hydrogène, leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables, pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative, notamment la maladie d'Alzheimer.
Les composés de formule générale (IA) peuvent être utilisés seuls ou sous forme d'un mélange de composés de formule (IA). Par « groupe alkyle en C2-CP », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée monovalente saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, cyclique ou cyclique ramifiée, comportant de 2 à p atomes de carbone, p étant un entier naturel compris entre 3 et 18. Conformément à l'invention, R représente de préférence une chaîne hydrocarbonée monovalente saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, cyclique ou cyclique ramifiée de 2 à 18 atomes de carbones, de préférence de 2 à 17 atomes de carbone, et plus préférentiellement de 2 à 16 atomes de carbone, de 2 à 15 atomes de carbone, de 2 à 14 atomes de carbone, de 2 à 13 atomes de carbone, de 2 à 12 atomes de carbone, de 2 à 11 atomes de carbone, de 2 à 10 atomes de carbone, de 2 à 9 atomes de carbone, de 2 à 8 atomes de carbone, de 2 à 7 atomes de carbone, de préférence de 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, et en particulier de 2, 5 ou 6 atomes de carbone.
A titre d'exemple et de façon non exhaustive, on peut citer les groupes éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, géranyle, farnésyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclohexyle, éthylényle, propylényle, butylényle, cyclopropènyle, cyclobutènyle, cylcopentènyle, cyclohexènyle, cycloheptènyle, cyclohexa-1,3- diènyle, cyclohexa-l,4-diènyle, cyclohexa-l,5-diènyle, lesdits groupes pouvant être linéaires ou ramifiés. Dans un mode de réalisation préférée de l'invention, les groupes alkyles sont linéaires.
Par « groupe aryle », on entend un cycle aromatique en Ce, pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant : -H, -OH, -NH2, -NO2, -COOH, -CF3, -CH F2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH,
Par « groupe caféoyle », on entend un radical de formule (II), issu de l'acide caféique :
(Π)
Par « groupe maloyle », on entend un radical de formule (Illa) ou (Illb), issu de l'acide malique :
(Illa) (IHb) groupe caféoylmaloyle », on entend un radical de formule (IVa) ou (IVb)
(IVa) (IVb)
Par « groupe maloylcaféoyle », on entend un radical de formule (Va), (Vb), (Vc) ou (Vd) :
(Va) (Vb)
(Vc) (Vd)
Par « acide quinique polysubstitué », abrégé en « QPS » dans toute la présente description, on entend un mono, di, tri ou tetra ester composé d'une molécule d'acide quinique dont une, deux, trois ou les quatre fonctions alcools ont été estérifiées par un acide caféique, un acide malique, ou un mélange d'acide caféique et d'acide malique. Les QPS sont donc des acides de formule générale
(VI) :
OQ4
(VI),
dans laquelle Qi, Q3, Q4 et Q5 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe caféoyle, maloyle, caféoylmaloyle ou maloylcaféoyle, tels qu'ils ont été définis précédemment, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux ne soit pas un atome d'hydrogène. Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, QPS est un acide polycaféoylquinique, abrégé en « PCQ » dans toute la présente description, correspondant à un mono, di, tri ou tetra ester composé d'une molécule d'acide quinique dont une, deux, trois ou quatre fonctions alcools ont été estérifiées par un acide caféique. Les PCQ sont donc des acides de formule générale (VI) telle que définie ci-dessus dans laquelle Qi, Q3, CM et Q5 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe caféoyle, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux ne soit pas un atome d'hydrogène.
Les différents isomères de QPS font partie de l'invention. On peut citer à titre d'exemple les isomères de PCQ qui sont des acides de formule générale (VI), avec Qi, Q3, CM et Q5 choisis indépendamment les uns des autres parmi l'atome d'hydrogène et un radical caféoyle, sous réserve que l'un au moins des Qi, Q3, Q4 et Q5 ne soit pas un atome d'hydrogène.
Des isomères de PCQ ou de QPS sont donnés dans les Tableaux 1 à 4 ci-dessous.
des radicaux Qi, Q3, Q4 et Q5 représentent un atome d'hydrogène Par « acide chlorogénique », on entend l'acide 3-[(3-(3,4-dihydroxyphenyl) oxo-2-propenyl]oxy]-l,4,5-trihydroxycyclohexanecarboxylique, selon définition UICPA.
Nom de l'acide Qi Q3 Q4
1,3- dicaféoylquinique ( 1,3-DCQ) Caféoyle Caféoyle H H
1,4- dicaféoylquinique ( 1,4-DCQ) Caféoyle H Caféoyle H
1,5- dicaféoylquinique ( 1,5-DCQ) Caféoyle H H Caféoyle
3,4- dicaféoylquinique (3,4-DCQ)
H Caféoyle Caféoyle H (= acide isochlorogénique B)
3,5- dicaféoylquinique (3,5-DCQ)
H Caféoyle H Caféoyle (= acide isochlorogénique A)
4,5- dicaféoylquinique (4,5-DCQ)
H H Caféoyle Caféoyle (= acide isochlorogénique C)
Tableau 2. Exemples de structure de PCQ dont deux des rad icaux Qi, Q3, Q4 et Q5 représentent un atome d'hyd rogène.
Tableau 3. Exemples de structure de QPS dont au pl us un des rad icaux Qi, Q3, Q4 et Q5 représente un atome d'hyd rogène.
Tableau 4. Exemple de structure de QPS dont des rad icaux Qi, Q3, Q4 et Q5 ne représente un atome d'hydrogène. Dans la présente invention, on désigne par « pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptable » tout ingrédient qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique ou nutraceutique, qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire ou chez l'Homme.
On désigne par « sels pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables » d'un composé, des sels qui sont pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables, comme défini ci-dessus, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent :
(1) les hydrates et les solvates,
(2) les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables formés avec des acides inorganiques pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires, ou
(3) les sels d'addition de base pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent est soit remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit coordonné avec une base organique ou inorganique pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptable. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par « maladie neurodégénérative » une maladie impliquant principalement une détérioration du fonctionnement, et éventuellement la mort, des cellules nerveuses, et en particulier des neurones. Ces maladies induisent des troubles d'ordre cognitivo- comportemental, sensoriel et moteur.
Selon un aspect particulier, ladite maladie neurodégénérative est choisie parmi : la maladie d'Alzheimer, l'ataxie spinocérébelleuse, l'atrophie multisystématisée, la maladie d'Alexander, la maladie d'Alpers, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la myofasciite à macrophages, la paralysie supranucléaire progressive, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique.
Dans le cadre de la présente invention, une maladie neurodégénérative peut être une maladie neurodégénérative due au stress oxydatif. C'est le cas notamment de la maladie d'Alzheimer.
On entend par « maladie d'Alzheimer » (MA) une maladie affectant principalement les personnes de plus de 65 ans, souffrant de différents symptômes cliniques tels que le déclin progressif de la mémoire, de la pensée, du langage et de la capacité d'apprentissage. Le rôle toxique du peptide β- amyloïde (Αβ) est maintenant passé de fibrilles Αβ insolubles à des plus petits agrégats solubles d'oligomères de Αβ. II a été prouvé que des oligomères solubles de Αβ isolé de cortex de patients présentant la maladie d'Alzheimer induisent directement l'hyper- phosphorylation de la protéine Tau (T) et la dégénérescence des neurites (Jin M, Shepardson N, Yang T, Chen G, Walsh D, Selkoe DJ. Soluble amyloid beta- protein dimers isolated from Alzheimer cortex directly induce Tau hyperphosphorylation and neuritic degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Apr 5; 108(14) : 5819-24). Ainsi, toutes les substances ayant une propriété réductrice de la neurotoxicité du peptide Αβ peuvent être utiles en tant que nouvel agent thérapeutique pour le traitement ou la prévention de la maladie d'Alzheimer.
Aussi, la présente invention a pour objet des composés dérivés esters de QPS, de formule générale (IA) telle que définie ci-dessus, dans laquelle Qi, Q3, CM et Qs représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe caféoyle, maloyle, caféoylmaloyle ou maloylcaféoyle, tels qu'ils ont été définis précédemment, sous réserve qu'un, deux, trois ou quatre des radicaux Qi, Q3, Q4 ou Q5 ne soit pas un atome d'hydrogène, pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative. Selon un aspect particulier, l'invention concerne des composés ester dérivés de QPS de formule (IA) avec Qi, Q3, Q4 et Q5 tels que définis ci-dessus pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative, à l'exception des composés ester dérivés de l'acide chlorogénique, dans lesquels Q5 représente un groupe caféoyle et Qi, Q3 et Q4 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Selon un autre aspect particulier, l'invention concerne des composés ester dérivés de QPS de formule (IA) pour leur utilisation selon l'invention, à l'exception des composés dans lesquels :
- Q5 représente un groupe caféoyle, Qi, Q3 et Q4 représentent un atome d'hydrogène et R représente un groupe alkyle linéaire en C4.
Selon un aspect plus particulier, l'invention concerne des composés ester dérivés de QPS de formule (IA) pour leur utilisation selon l'invention, à l'exception des composés dans lesquels :
- Q5 représente un groupe caféoyle, Qi, Q3 et Q4 représentent un atome d'hydrogène, et R représente un groupe alkyle linéaire en C2, C3, C4, Cs, C12 ou Ci6, un groupe alkyle ramifié en C3 ou Cs ou un groupe alkyle cyclique en C2- Cis substitué; - Q3 et Q4 représentent un groupe caféoyle, Qi et Qs représentent un atome d'hydrogène, et R représente un groupe alkyle linéaire en C2 ;
- Qs et Qs représentent un groupe caféoyle, Qi et Q4 représentent un atome d'hydrogène, et R représente un groupe alkyle linéaire en C2.
Selon un autre aspect particulier, l'invention a pour objet des composés ester dérivés de QPS de formule (IA) pour leur utilisation selon l'invention, ledit QPS étant un di, tri ou tetra ester composé d'une molécule d'acide quinique dont deux, trois ou quatre fonctions alcools ont été estérifiées par un acide caféique, un acide malique ou un mélange d'acide caféique et d'acide malique.
Selon un autre aspect particulier, la présente invention a pour objet des composés dérivés esters de PCQ, de formule générale (IA) telle que définie ci- dessus, dans laquelle Qi, Q3, Q4 et Q5 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe caféoyle, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux ne soit pas un atome d'hydrogène, pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative.
Plus particulièrement, un composé pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative selon l'invention est caractérisé en ce que deux quelconques des radicaux Qi, Q3, Q4 et Q5 représentent un groupe caféoyle, et les deux autres radicaux représentent un atome d'hydrogène. Selon un aspect particulier, les composés pour leur utilisation selon l'invention sont caractérisés en ce que Qi représente un atome d'hydrogène, et plus particulièrement en ce que Qi et Q4 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Selon un autre aspect particulier, les composés pour leur utilisation selon l'invention sont caractérisés en ce que R est un groupe alkyle en C2-C15, avantageusement un groupe alkyle en C2-C12, plus avantageusement un groupe alkyle en C2-C6, et encore plus avantageusement un groupe alkyle en C2, C3, C4, C5 ou Ce, lesdits groupes pouvant être substitués comme mentionné précédemment. Selon un aspect plus particulier, les composés pour leur utilisation selon l'invention sont caractérisés en ce que Qi et Q4 représentent un atome d'hydrogène, Q3 et Qs représentent un groupe caféoyle et R est un groupe alkyle en C2-C6 substitué par un groupe -OH, notamment R est un groupe 2-hydroxy- pentyle ou un groupe 2-hydroxy-hexyle.
Parmi les composés de formule (IA) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les dérivés esters de :
- L'acide 3-caféoylquinique (Qi=Q4=Qs= H et Q3 = radical caféoyle),
- L'acide 5-caféoylquinique (Qi=Q3=Q4= H et Qs= radical caféoyle), à l'exception des composés de formule générale (IA) dans lesquels Qs représente un groupe caféoyle, Qi, Q3 et Q4 représentent un atome d'hydrogène, et R représente un groupe alkyle linéaire en C2, C3, C4, Cs, C12 ou Ci6, un groupe alkyle ramifié en C3 ou Cs ou un groupe alkyle cyclique en C2- Cis substitué.
- L'acide l,3-dicaféoylquinique(Q4=Qs= H et Qi= Q3 = radical caféoyle)
- L'acide 1,4-dicaféoylquinique (Q3=Qs= H et Qi=Q4= radical caféoyle)
- L'acide 1,5- dicaféoylquinique (Q3=Q4= H et Qi=Qs= radical caféoyle) - L'acide 3,4- dicaféoylquinique (Qi=Qs= H et Q3=Q4= radical caféoyle), à l'exception du composé dans lequel Q3 et Q4 représentent un groupe caféoyle, Qi et Qs représentent un atome d'hydrogène, et R représente un groupe alkyle linéaire en C2 ;
- L'acide 3,5- dicaféoylquinique (Qi=Q4= H et Q3=Qs= radical caféoyle), à l'exception du composé dans lequel Q3 et Qs représentent un groupe caféoyle, Qi et Q4 représentent un atome d'hydrogène, et R représente un groupe alkyle linéaire en C2 ;
- L'acide 4,5- dicaféoylquinique (Qi= Q3= H et Q4=Qs= radical caféoyle)
- L'acide 1,3,4- tricaféoylquinique (Qs= H et Qi= Q3=Q4 = radical caféoyle) - L'acide 1,3,5- tricaféoylquinique (Q4= H et Qi= Q3=Qs= radical caféoyle)
- L'acide 1,4,5- tricaféoylquinique (Q3= H et et Qi=Q4=Qs=radical caféoyle)
- L'acide 3,4,5- tricaféoylquinique (Qi = H et et Q3=Q4=Qs= radical caféoyle) et
- L'acide 1,3,4,5- tétracaféoylquinique et Qi= Q3=Q4=Qs= radical caféoyle) En particulier, parmi les composés de formule (IA) avantageux pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les dérivés esters de :
- L'acide 1,3- dicaféoylquinique;
- L'acide 1,4- dicaféoylquinique;
- L'acide 1,5- dicaféoylquinique;
- L'acide 3,4- dicaféoylquinique; à l'exception du composé dans lequel Q3et Q4 représentent un groupe caféoyle, Qi et Qs représentent un atome d'hydrogène, et R représente un groupe alkyle linéaire en Ci ;
- L'acide 3,5- dicaféoylquinique; à l'exception du composé dans lequel Q3et Qs représentent un groupe caféoyle, Qi et Q4 représentent un atome d'hydrogène, et R représente un groupe alkyle linéaire en C2 ; et
- L'acide 4,5- dicaféoylquinique.
Les composés de formule générale (IA) pour leur utilisation selon l'invention particulièrement avantageux sont ceux caractérisés en ce que Qi et Q4 représentent un atome d'hydrogène et Q3 et Q5 représentent un groupe caféoyle, correspondant ainsi aux dérivés esters de l'acide 3,5-dicaféoylquinique (3,5-DCQ).
Parmi les composés avantageux pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les dérivés esters suivants :
- L'éthyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique (éthyl ester de DCQ), de formule VII suivante :
(VII)
- Le 2-hydroxy-pentyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique (2-HPE-DCQ), de formule VIII suivante : et
- Le 2-hydroxy-hexyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique (2-HHE-DCQ), de formule IX suivante :
Selon un aspect plus particulier, l'invention a pour objet des composés caractérisés en ce que Qi et Q4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et en ce que R est un groupe alkyle en C2-C15, avantageusement un groupe alkyle en C2-C6, leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables, pour leur utilisation pour la prévention et/ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.
Selon un autre aspect plus particulier, l'invention a pour objet des composés caractérisés en ce que Qi et Q4 représentent chacun un atome d'hydrogène, Q3 et Q5 représentent chacun un groupe caféoyle, et en ce que R est un groupe alkyle en C2-C6, éventuellement substitué par un groupe -OH, notamment R est un groupe 2-hydroxy-pentyle ou un groupe 2-hydroxy-hexyle, leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables, pour leur utilisation pour la prévention et/ou le traitement de la maladie d'Alzheimer. De manière particulièrement préférée, l'invention a pour objet un composé choisi parmi : l'éthyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique, le 2-hydroxy-pentyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique et le 2-hydroxy-hexyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique, pour son utilisation pour la prévention et/ou le traitement de la maladie d'Alzheimer. Selon un deuxième aspect, l'invention a pour objet des composés de formule générale (IA)
OQ4
(IA), dans laquelle
R représente un groupe alkyle en C2-CP linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique ramifié, saturé ou insaturé, pouvant être substitué par un ou plusieurs des groupes ci-après : -ORi, - N R1R2, - NO2, -CORi, -COORi, -CF3, -CR1F2, -CRiR2F, =0, -CN, halogène, -SRi, -S02Ri, aryle, dans lequel
- p est un entier naturel compris entre 3 et 18,
-Ri et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre
- soit un substituant choisi dans le groupe comprenant : -H, -OH, - NH2,
- N02, -COOH, -CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH, -S02H,
- soit un groupe alkyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique ramifié, saturé ou insaturé, pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant : -H, - OH, -NH2, -N02,
- COOH, -CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH, -S02H, et
Qi, Qs, Q4 et Q5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical choisi dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène, un groupe caféoyle, maloyle, caféoylmaloyle ou maloylcaféoyle, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux ne soit pas un atome d'hydrogène, à l'exception des composés listés dans le tableau A, leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables. Selon un aspect plus particulier, l'invention concerne des composés ester dérivés de QPS de formule (IA) avec Qi, Q3, CM et Q5 tels que définis précédemment, à l'exception des composés du tableau A et des composés ester dérivés de l'acide chlorogénique, dans lesquels Q5 représente un groupe caféoyle et Qi, Q3 et Q4 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Selon un autre aspect particulier, l'invention a pour objet des composés ester dérivés de QPS de formule (IA), avec Qi, Q3, Q4 et Q5 tels que définis précédemment, à l'exception des composés du tableau A et des composés dans lesquels :
- Q5 représente un groupe caféoyle, Qi, Q3 et Q4 représentent un atome d'hydrogène et R représente un groupe alkyle linéaire en C4.
Selon un aspect plus particulier, l'invention a pour objet des composés ester dérivés de QPS de formule (IA) dans laquelle Qi, Q3, Q4 et Q5 sont tels que définis précédemment, à l'exception des composés du tableau A et des composés dans lesquels :
- Q5 représente un groupe caféoyle, Qi, Q3 et Q4 représentent un atome d'hydrogène, et R représente un groupe alkyle linéaire en C2, C3, C4, Cs, C12 ou Ci6, un groupe alkyle ramifié en C3 ou en Cs ou un groupe alkyle cyclique en C2- Cis substitué;
- Q3 et Q4 représentent un groupe caféoyle, Qi et Q5 représentent un atome d'hydrogène, et R représente un groupe alkyle linéaire en C2 ;
- Qs et Qs représentent un groupe caféoyle, Qi et Q4 représentent un atome d'hydrogène, et R représente un groupe alkyle linéaire en C2.
Selon un autre aspect particulier, l'invention a pour objet des composés ester d'acide quinique polysubstitué (QPS), ledit QPS étant un di, tri ou tetra ester composé d'une molécule d'acide quinique dont deux, trois ou quatre fonctions alcools ont été estérifiées par un acide caféique, un acide malique ou un mélange d'acide caféique et d'acide malique, à l'exception des composés listés ci-dessus. Selon un mode avantageux de l'invention, dans les composés de formule ( IA) deux quelconques des radicaux Qi, Q3, Q4 et Q5 représentent un groupe caféoyle, et les deux autres radicaux représentent un atome d'hydrogène. Selon un mode encore plus avantageux de réalisation de l'invention, dans les composés de formule (IA) Qi représente un atome d'hydrogène, et plus particulièrement Qi et Q4 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Selon un autre mode encore plus avantageux de réalisation de l'invention, dans les composés de formule (IA) Qi, Q3, Q4 et Q5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe caféoyle, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux ne soit pas un atome d'hydrogène.
Selon un autre aspect particulier, un composé selon l'invention est caractérisé en ce que R est un groupe alkyle en C2-C15, avantageusement un groupe alkyle en C2-C12, plus avantageusement un groupe alkyle en C2-C6, et encore plus avantageusement un groupe alkyle en C2, Cs ou Ce.
Selon un aspect plus particulier, un composé selon l'invention est caractérisé en ce que Qi et Q4 représentent un atome d'hydrogène, Q3 et Q5 représentent un groupe caféoyle et R est un groupe alkyle en C2-C6 substitué par un groupe -OH, et notamment R est un groupe 2-hydroxypentyle ou un groupe 2-hydroxy- hexyle.
Parmi les composés avantageux selon la présente invention, on peut citer les dérivés esters suivants :
- Le 2-hydroxy-pentyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique (2-HPE- DCQ), de formule VIII, et
- Le 2-hydroxy-hexyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique (2-HHE- DCQ) , de formule IX.
Les composés de formule générale (IA) selon l'invention sont préparés par la mise en œuvre d'un procédé d'estérification d'une fonction acide avec un alcool approprié selon les méthodes connues de l'homme du métier. Ledit procédé comprend de préférence une étape durant laquelle un acide quinique polysubstitué (QPS) réagit avec un alcool de formule R-OH .
Selon ce procédé, ledit QPS est un PCQ, avantageusement choisi parmi l'acide 3-caféoylquinique, le 3,5-DCQ, le 3,4-DCQ, le 4,5-DCQ, le 3,4,5-TCQ et le TétraCQ, avantageusement le PCQ est le 3,5-DCQ, le 3,4-DCQ, le 4,5-DCQ, plus avantageusement le PCQ est le 3,5-DCQ.
Les inventeurs ont développé un procédé de préparation des dérivés ester de QPS en une étape par hémisynthèse à partir d'un QPS particulier permettant l'obtention de dérivés esters de ce QPS sous la forme d'un seul régioisomère. Ce procédé de préparation utilisé correspond à la réaction d'estérification décrite dans l'article de Hanessian et al. (2001) (Stephen Hanessian, Hoan K Huynh, Gurijala V Reddy, Rudolph O Duthaler, Andréas Katopodis, Markus B Streiff, Willy Kinzy, Reinhold Oehrlein. Synthesis of Gai déterminant epitopes, their glycomimetic variants, and trimeric clusters—relevance to tumor associated antigens and to discordant xenografts. Tetrahedron, 16 April 2001, Volume 57, Issue 16, Pages 3281-3290). L'alcool est choisi parmi les alcools de formule R-OH, dans laquelle R représente un groupe alkyle en C2-CP linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique ramifié, saturé ou insaturé, où p est un entier naturel compris entre 3 et 18, ledit groupe pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant : -ORi, - N R1R2, - NO2, -CORi, -COORi, -CF3, -CR1F2, -CRiR2F, =0, - CN, halogène, -SRi, -S02Ri, aryle, où Ri et R2 sont identiques ou différents et représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un groupe alkyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique ramifié, saturé ou insaturé, pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant : -H, -OH, -NH2, - NO2, - COOH, -CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN halogène, -SH, -S02H, soit un substituant choisi dans le groupe comprenant :
- H, -OH, - IM H2, - NO2, -COOH, -CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH,
- S02H . Plus particulièrement, l'alcool est choisi parmi les alcools de formule R-OH, dans laquelle R représente un groupe alkyle en C2-C15, avantageusement un groupe alkyle en C2-C12, plus avantageusement un groupe alkyle en C2-C6, et encore plus avantageusement un groupe alkyle en C2, Cs ou Ce.
Encore plus particulièrement, l'alcool est choisi parmi les alcools de formule R- OH, dans laquelle R est un groupe alkyle en C2-C6 substitué par un groupe -OH, et notamment R est un groupe 2-hydroxy-pentyle ou un groupe 2- hydroxy-hexyle.
De manière encore plus préférée, l'alcool est choisi parmi : l'éthanol, le 2- hydroxy-pentan-l-ol et le 2-hydroxy-hexan-l-ol.
Dans un mode de réalisation de l'invention, l'étape du procédé durant laquelle un QPS, avantageusement un PCQ, plus avantageusement le 3,5-DCQ réagit avec un composé alcool de formule R-OH est éventuellement précédée d'une étape d'activation du groupe carboxyle d'un QPS, notamment du PCQ, et plus particulièrement le 3,5-DCQ, notamment par un agent d'activation des groupes carboxyles, tel que le l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide en combinaison avec l'hydrate 1-hydroxybenzotriazole.
Par « agent d'activation du groupe carboxyle », on entend selon la présente invention tout réactif ou combinaison de réactifs permettant d'activer la fonction acide carboxylique pour permettre son couplage avec un nucléophile dans des conditions réactionnelles douces. A titre d'exemple et de façon non exhaustive, on peut citer les agents d'activation de la famille des carbodiimides comme le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le diisopropylcarbodiimide (DIC), le N-ethyl- N(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDCI) seul ou en combinaison avec des alcools permettant la formation transitoire d'esters activés comme, par exemple, le 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), le l-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), le 1-hydroxysuccinimide (HOSu) ou encore l'éthyl (hydroxyimino)cyanoacetate. L'agent d'activation utilisable peut également faire partie de la famille des sels de phosphoniums, d'uronium et/ou de guanidinium. A titre d'exemple, on peut citer le benzotriazol-1- yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP), le benzotriazol-l-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), le (l-Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamino-morpholino- carbenium hexafluorophosphate (COMU), A/^A/^A/'-Tetramethyl-O-ClH- benzotriazol-l-yl)uronium hexafluorophosphate (HBTU), (0-(6-Chloro-l- hydrocibenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate) (TCTU), (2-(7-Aza-lH-benzotriazole-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate) (HATU). Plus particulièrement, l'agent d'activation des groupes carboxyles est choisi parmi le diisopropylcarbodiimide (DIC) et le 1-hydroxybenzotriazole (HOBT).
Les procédés de préparation des composés selon l'invention peuvent éventuellement comprendre des étapes supplémentaires de protection et/ou déprotection afin d'éviter des réactions secondaires bien connues de l'homme du métier, ou afin d'éviter la formation de plusieurs régioisomères des composés selon l'invention.
Les composés obtenus par les procédés selon l'invention peuvent en outre être purifiés par des méthodes connues de l'homme du métier. On peut citer, par exemple, les méthodes de purification par cristallisation, par chromatographie ou par extraction.
Dans un troisième aspect, l'invention concerne donc des composés de formule générale (IA)
OQ,
<4 (IA),
dans laquelle R, Qi, Q3, Q4 et Q5 sont tels que définis ci-dessus,
à l'exception des composés de formule générale (IB)
dans laquelle :
- R3 est une chaîne aikoxy en C2-C6 linéaire ou ramifié, en particulier un groupe éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert- butoxy, n-pentoxy, isopentoxy, n-hexoxy;
- R4, R5 et Re sont chacun indépendamment choisis parmi : un groupe - OH et un groupe représenté par la formule (X) suivante :
dans laquelle R7 représente un groupe -OH ou aikoxy en C2-C6 linéaire ou ramifié et n est un nombre entier compris entre 1 et 5,
avec au moins un parmi R4, R5 ou Re répondant à ladite formule (X),
ou ses sels et stéréoisomères pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables, pour leur utilisation en tant que médicament. Selon un aspect plus particulier, la présente invention concerne des composés de formule générale (IA) :
dans laquelle R, Qi, Q3, CM et Q5 sont tels que définis ci-dessus, ou ses sels et stéréoisomères pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables, pour leur utilisation en tant que médicament pour la prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative, notamment la maladie d'Alzheimer.
Selon un aspect plus particulier, l'invention a pour objet des composés de formule générale (IA), dans laquelle R, Qi, Q3, Q4 et Q5 sont tels que définis ci- dessus, à l'exception des composés du tableau A et des composés ester dérivés de l'acide chlorogénique dans lesquels Q5 représente un groupe caféoyle et Qi, Q3 et Q4 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou leurs sels et stéréoisomères pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables, destinés à être utilisés en tant que médicament, notamment pour la prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative, notamment la maladie d'Alzheimer.
Selon un autre aspect particulier, l'invention a pour objet des composés ester dérivés de QPS de formule (IA), avec Qi, Q3, Q4 et Q5 tels que définis précédemment, à l'exception des composés du tableau A et des composés dans lesquels :
- Q5 représente un groupe caféoyle, Qi, Q3 et Q4 représentent un atome d'hydrogène et R représente un groupe alkyle linéaire en C4,
ou leurs sels et stéréoisomères pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables, destinés à être utilisés en tant que médicament, notamment pour la prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative, notamment la maladie d'Alzheimer.
Selon un aspect plus particulier, l'invention a pour objet des composés ester dérivés de QPS de formule (IA) dans laquelle Qi, Q3, Q4 et Q5 sont tels que définis précédemment, à l'exception des composés listés ci-dessus et des composés dans lesquels :
- Q5 représente un groupe caféoyle, Qi, Q3 et Q4 représentent un atome d'hydrogène, et R représente un groupe alkyle linéaire en C2, C3, C4, Cs, C12 ou Ci6, un groupe alkyle ramifié en C3 ou en Cs ou un groupe alkyle cyclique en C2- Cis substitué;
- Q3 et Q4 représentent un groupe caféoyle, Qi et Q5 représentent un atome d'hydrogène, et R représente un groupe alkyle linéaire en C2 ;
- Qs et Qs représentent un groupe caféoyle, Qi et Q4 représentent un atome d'hydrogène, et R représente un groupe alkyle linéaire en C2,
ou leurs sels et stéréoisomères pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables, destinés à être utilisés en tant que médicament, notamment pour la prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative, notamment la maladie d'Alzheimer.
L'invention concerne aussi une méthode de prévention et/ou de traitement d'une maladie neurodégénérative, notamment d'une des maladies citées ci- dessus, comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (IA) selon l'invention à un patient en ayant besoin. Plus particulièrement, l'invention a pour objet une méthode de prévention et/ou de traitement de la maladie d'Alzheimer, comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (IA) selon l'invention à un patient en ayant besoin, et comprenant notamment l'administration d'un composé choisi parmi : l'éthyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique, le 1-hydroxy-pentyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique et le 2-hydroxy-hexyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique.
La présente invention est également relative à une composition pharmaceutique comprenant en tant qu'agent actif au moins un composé ou un mélange de composés de formule générale (IA) dans laquelle R, Qi, Q3, Q4 et Q5 sont tels que définis ci-dessus, ou ses sels et stéréoisomères pharmaceutiquement acceptables, et avantageusement un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les modes d'administration, les posologies et les formes galéniques optimales d'une composition pharmaceutique selon l'invention peuvent être déterminés selon les critères généralement pris en compte dans l'établissement d'un traitement pharmaceutique adapté à un sujet comme par exemple l'âge ou le poids corporel du patient, la gravité de son état général, la tolérance au traitement, les effets secondaires constatés, le type de peau. En fonction du type d'administration souhaitée, la composition pharmaceutique selon l'invention peut en outre comprendre au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. La composition pharmaceutique selon la présente invention peut en outre comprendre au moins un adjuvant pharmaceutiquement connu de l'homme du métier, choisi parmi les épaississants, les conservateurs, les parfums, les colorants, des filtres chimiques ou minéraux, les agents hydratants, les eaux thermales, etc.
Avantageusement, la composition pharmaceutique comprend au moins un composé de formule générale (IA) selon l'invention en une quantité comprise entre 0,01 et 10%, en particulier entre 0,05 et 5%, plus particulièrement entre 0,1 et 2%, en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition pharmaceutique est particulièrement adaptée pour une administration par voie orale, nasale, transdermique, parentérale, topique, rectale, et mucosale. Elle peut se présenter sous forme sèche, telle que par exemple : capsule molle, gélule, comprimé, lyophilisât, poudre, granule, ou patch, ou sous forme liquide, telle que : solution, suspension, spray, crème ou gel.
L'excipient pharmaceutiquement acceptable est connu de l'Homme du Métier et est choisi selon le mode d'administration de la composition pharmaceutique. A titre d'exemple, l'excipient pharmaceutiquement acceptable peut être choisi dans le groupe constitué par les agents diluants, liants, désintégrants, les colorants, les lubrifiants, les agents solubilisants, les agents promoteurs d'absorption, les filmogènes, les agents gélifiants, et leurs mélanges. La composition pharmaceutique selon l'invention peut en outre comprendre au moins un composé choisi dans le groupe constitué par les émollients, les actifs hydratants, les activateurs de la synthèse de kératine, les kératorégulateurs, les kératolytiques, les agents restructurant de la barrière cutanée (activateurs de la synthèse des lipides cutanés, agonistes PPARs ou Peroxysome Proliferator Activated Receptor), les activateurs de la différenciation des kératinocytes (rétinoïdes, calcidone®, le calcium), les antibiotiques, les agents antibactériens, les composés antifongiques, les agents anti-viraux, les sébo- régulateurs, les immunomodulateurs, tels que le tacrolimus, le pimécrolimus, les oxazolines, les conservateurs, les agents anti-irritants, les agents apaisants, des filtres et écrans solaires, les agents anti-oxydants, les facteurs de croissance, les agents cicatrisants ou les molécules eutrophiques, les médicaments et les agents anti-Alzheimer. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de maladies neurodégénératives, en particulier la maladie d'Alzheimer.
L'invention a aussi pour objet une méthode de prévention et/ou de traitement, notamment de maladies neurodégénératives, notamment d'une des maladies citées ci-dessus, et particulièrement la maladie d'Alzheimer, comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'une composition pharmaceutique selon l'invention à un patient en ayant besoin. La présente invention concerne également une composition nutraceutique comprenant un composé de formule (IA) selon l'invention, et avantageusement un excipient nutraceutiquement acceptable, pour améliorer les fonctions cognitives chez un patient atteint d'une maladie neurodégénérative, et particulièrement la maladie d'Alzheimer.
Les exemples qui suivent et les figures 1 et 2 visent à illustrer la présente invention, sans toutefois en limiter la portée.
EXEMPLES
Exemple 1 : Hémisynthèse de dérivés esters de 3,5-DCQ à partir du 3,5- DCQ (acide isochlorogénique A)
Les esters : éthyl ester de 3,5-DCQ, 2-hydroxy-pentyl ester de 3,5-DCQ et 2- hydroxy-hexyl ester de 3,5-DCQ sont préparés selon la réaction d'estérification dont le protocole est décrit dans l'article de Hanessian et al. (2001) précédemment cité. Les réactifs de départ sont le 3,5-DCQ et l'alcool correspondant soit l'éthanol, le 2-hydroxy-pentan-l-ol ou le 2-hydroxy-hexan- l-ol. L'estérification est précédée par une étape d'activation du groupe carboxyle du 3,5-DCQ par le l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (EDCI) en combinaison avec l'hydrate 1-hydroxybenzotriazole (HOBT).
Le 3,5-DCQ est dissous dans un mélange de dichlorométhane et de diméthylformamide. Le HOBT est ajouté en quantité stœchiométrique à 0°C, suivi d'un ajout de EDCI. On ajoute ensuite deux équivalents d'alcool et on agite la solution à température ambiante pendant 18 heures.
Exemple 2 : Effet d'un ester de DCQ sur la survie de neurones corticaux primaires et sur un réseau de neurites de neurones corticaux primaires blessés par le peptide Αβ.
Le but de cette étude est d'évaluer les effets des dérivés ester de 3,5-DCQ sur des neurones corticaux primaires de rat, intoxiqués par le peptide Αβ selon le modèle in vitro de la maladie d'Alzheimer décrit dans Callizot et al (2013). La survie des neurones, du réseau de neurites, des astrocytes ainsi que la prolifération potentielle des astrocytes sont évalués.
2.1. Matériels et méthodes
Composés testés
Les esters testés sont les suivants :
· L'éthyl ester de 3,5-DCQ
• Le 2-hydroxy-pentyl ester de 3,5-DCQ (2-HPE-DCQ)
• Le 2-hydroxy-hexyl ester de 3,5-DCQ (2-HHE-DCQ)
Quatre concentrations sont testées : 10 nM, 100 nM, 1 μΜ et 10 μΜ. Le véhicule utilisé est le milieu de culture (voir la section ci-dessous) contenant 0,1% de DMSO (Pan Biotech, Batch : H130813). En parallèle, l'acide 3,5 DCQ est testé dans les mêmes conditions.
Culture cellulaire de neurones corticaux Des neurones corticaux de rat sont cultivés comme décrit dans Singer C, Figueroa-Masot X, Batchelor R, Dorsa D. Mitogen-activated protein kinase pathway médiates estrogen neuroprotection after glutamate toxicity in primary cortical neurons. J Neurosci. 1999, 19 : 2455-2463 et Callizot et al (2013) . En résumé, des rats femelles gravides sont tuées par dislocation cervicale après 15 jours de gestation . Les fœtus sont collectés et immédiatement placés dans un milieu glacé L15 Leibovitz (Pan Biotech, Batch : 8810315) additionné de 2% pénicilline (10,000 U/ml) et d'une solution de streptomycine (10 mg/ml) (PS; Pan Biotech, batch : 1451013) et 1% de albumine de sérum de bovin (BSA; Pan Biotech, batch : K180713). Le cortex est traité pendant 20 min à 37°C avec une solution de trypsine-EDTA (Pan Biotech, Batch : 3330914) à une concentration finale de 0.05% trypsine et 0.02% EDTA. La dissociation est stoppée par l'ajout du milieu DMEM (Dulbecco's modified Eagle's médium) avec 4,5 g/L de glucose (Pan Biotech, Batch : 8530315), contenant de la DNAse I grade II (concentration finale 0.5 mg/ml; Pan Biotech, Batch : H140508) et 10% sérum de veau fœtal (FCS; Invitrogen, Batch : 41Q1613K). Les cellules sont mécaniquement dissociées par trois passages forcés à travers des cônes de pipette de 10 ml . Les cellules sont ensuite centrifugées à 515g pendant 10 min à 4°C. Le surnageant est jeté, et le culot est suspendu dans un milieu de culture défini consistant en un milieu Neurobasal (Invitrogen, batch : 1715722) avec une solution à 2% de supplément B27 (Invitrogen, lot: 1709534), 2 mmol/L de L- glutamine (Pan Biotech, lot: 6620314), 2% de solution de PS, et 10 ng/ml de facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF; Pan Biotech, Batch : H 140108). Les cellules viables sont comptées avec un cytomètre Neubauer, en utilisant le test d'exclusion du bleu trypan. Les cellules sont ensemencées à une densité de 30,000 par plaque de 96 puits préenduits de poly-L-lysine (Biocoat, Batch : 21614030) et sont cultivées à 37°C dans un incubateur contenant 95% d'air et 5% de C02. Le milieu est changé tous les jours. Après 11 jours de culture, les neurones corticaux sont intoxiqués par une solution de peptides Αβ (voir ci-dessous).
Préparation du peptide Αβ1-42 et exposition de l'ester au peptide
La préparation du peptide Αβ1-42 est réalisée selon la procédure décrite dans Callizot et al (2013). En résumé, le peptide Αβ1-42 (Bachem, Batch : 1014012) est dissous dans le milieu de culture défini mentionné ci-dessus, dépourvu de sérum, à une concentration initiale de 40 pmoles/L Cette solution est doucement agitée pendant 3 jours à 37°C dans le noir et immédiatement utilisée après avoir été diluée dans le milieu de culture à la concentration testée (20 μΜ).
Au onzième jour de culture, l'ester testé aux 4 différentes concentrations est dissous dans le milieu de culture et est ensuite préincubé avec les neurones corticaux primaires pendant 1 heure avant l'application du peptide Αβ1-42. La solution de peptide Αβ1-42 est ajoutée à une concentration finale de 20 μΜ diluée dans le milieu de culture en présence de l'ester et le tout est laissé pendant 24 h. En parallèle, l'acide 3,5 di-caféoylquinique est testé dans les mêmes conditions. Evaluation de la survie des neurones, du réseau de neurites et des astrocytes
24 heures après intoxication par le peptide Αβ1-42, le surnageant de la culture cellulaire a été enlevé et les cultures de neurones corticaux ont été fixées par une solution froide d'éthanol (95%, Sigma, Batch : SZBD3080V) et d'acide acétique (5%, Sigma, Batch : SZBD1760V) pendant 5 min à -20°C. Après perméabilisation avec 0,1% de saponine (Sigma, Batch : BCBJ8417V), les cellules sont incubées pendant 2 h :
a) avec un anticorps de souris monoclonal anti microtubule-associated- protein 2 (MAP-2, (Callizot N, Combes M, Steinschneider R, Poindron P. A new long term in vitro model of myelination. Expérimental Cell Research, October 2011. Volume 317, Issue 16, Pages 2374-2383), Sigma, batch : 063M4802) dilué à 1/400 dans du PBS (PAN, Batch : 1870415) contenant 1% de sérum de veau fœtal (FCS) et 0.1% de saponine (cet anticorps spécifique des corps cellulaires et des neurites permet l'étude de la mort des cellules neuronales ainsi que l'effet de l'ester sur la croissance des neurites) pendant 2h à température ambiante,
b) avec un anticorps polyclonal de lapin anti- protéine acide fibrillaire gliale (GFAP, Sigma, Batch : 083M4830) à une dilution de 1/400 dans du PBS contenant 1% FCS, 0.1% saponine, pendant 2h à température ambiante. Cet anticorps est spécifique des astrocytes.
Ces anticorps sont révélés par un IgG de chèvre anti-souris marqué par un Alexa Fluor 488 (Molecular Probe, Batch : 1664729) et un IgG de chèvre anti-lapin marqué par un Alexa Fluor 568 (Molecular Probe, Batch : 1386541) à une dilution de 1/400 dans du PBS contenant 1% FCS, 0.1% saponine, pendant lh à température ambiante.
L'ester est testé pour une culture. Pour chaque concentration d'ester et les contrôles, 6 puits sont évalués, 30 photos par plaque sont prises en utilisant ImageXpress (Molecular Devices) avec un grossissement 20x, pour évaluer le réseau de neurites, le nombre de neurones et le nombre d'astrocytes. L'analyse des photos est réalisée en utilisant Custom Module Editor (Molecular Devices). Les résultats sont présentés en termes de nombre de cellules positives ou de réseau de neurites marqués par marqueur donné (MAP-2, GFAP).
Chaque ligne de la plaque est organisée de la manière suivante :
Pas de traitement (contrôle négatif) / 0,1% DMSO
Peptide β Amyloide 1-42 20 μΜ (contrôle positif) / 0,1% DMSO
Peptide β Amyloide 1-42 20 μΜ + produit 10 nM / 0,1% DMSO
Peptide β Amyloide 1-42 20 μΜ + produit 100 nM / 0,1% DMSO
- Peptide β Amyloide 1-42 20 μΜ + produit 1 μΜ / 0,1% DMSO
Peptide β Amyloide 1-42 20 μΜ + produit 10 μΜ / 0,1% DMSO
Chaque ligne est répétée 6 fois.
Analyse statistique
Toutes les données sont exprimées en pourcentage du contrôle des conditions (contrôle = 100 %). Toutes les valeurs sont exprimées en moyenne +/- l'erreur standard de la moyenne (Standard Error of the Mean SEM) (s.e.mean) de n = 6 puits par condition. Les analyses statistiques réalisées pour les différentes conditions sont des analyses de variances ou ANOVA suivie par le test PLSD de Fischer ou le test de Dunnett en utilisant le logiciel GraphPad Prism.
2.2. Résultats
Les Figures 1A à 1D montrent la survie, en pourcentage de neurones vivants par rapport au contrôle, de neurones corticaux primaires intoxiqués pendant 24h par le peptide de Αβ1-42 ajouté à une concentration finale de 20 μΜ, en présence respectivement de l'acide 3,5 di-caféoylquinique (Fig . 1A), de l'éthyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique (Fig . 1B), du 2-hydroxy-pentyl ester d'acide 3,5 di-caféoylquinique (2-HPE-DCQ) (Fig. 1C) ou du 2-hydroxy hexyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique (2-HHE-DCQ) (Fig. 1D) à des concentrations variant de 10 nM à 10 μΜ. Sur chacun des histogrammes, la survie neuronale, en pourcentage du contrôle est indiquée avec, de gauche à droite : le contrôle positif, le contrôle en présence de peptide de Αβ1-42, et la molécule testée, aux concentrations respectives de 10 nM, 100 nM, 1 μΜ et 10 μΜ .
Les Figures 2A à 2D montrent la croissance du réseau de neurites intoxiqués pendant 24 h par le peptide de Αβ1-42 ajouté à une concentration finale de 20 μΜ, en présence respectivement d'acide 3,5 dicaféoylquinique (Fig. 2A), d'éthyl ester de 3,5-DCQ (Fig. 2B), de 2-HPE-DCQ (Fig. 2C) ou de 2-HHE-DCQ (Fig . 2D) à des concentrations variant de 10 nM à 10 μΜ. Sur chacun des histogrammes, le réseau de neurites, en pourcentage du contrôle est indiqué avec, de gauche à droite : le contrôle positif, le contrôle en présence de peptide de Αβ1-42, et la molécule testée, aux concentrations respectives de 10 nM, 100 nM, 1 μΜ et 10 μΜ .
Ces données permettent de vérifier l'état de santé des neurones corticaux, car le stress engendré par la pathologie d'Alzheimer par le biais du peptide Αβ1-42 affecte le nombre de connexions neuronales (neurites).
Le témoin contrôle n'a pas été traité avec le peptide Αβ1-42. Seul le véhicule (le milieu de culture contenant 0,1% de DMSO) a été ajouté à la culture cellulaire de neurones corticaux. On observe 100% de survie des neurones dans cette condition.
L'ajout du peptide Αβ1-42 à une concentration finale de 20 μΜ induit au bout de 24h une mort significative des neurones (Figures 1A-1 D) ainsi qu'une perte significative du réseau de neurites (Figures 2A-2D) comme précédemment indiqué dans la littérature (Callizot et al., 2013). L'acide 3,5-DCQ pré-incubé pendant une heure avant l'ajout du peptide Αβ1-42 montre un effet significatif sur le réseau de neurites à sa plus faible concentration (10 nM, Figure 2A), et un effet neuroprotecteur fort et significatif à toutes ses concentrations (Figure 1A). Au contraire, aucun effet (ni protecteur ni sur la prolifération) n'a été observé sur les astrocytes (résultats non montrés).
L'éthyl-ester de 3,5-DCQ pré-incubé une heure avant l'ajout du peptide Αβ1-42 montre un effet significatif sur le réseau de neurites à sa plus faible concentration (10 nM, Figure 2B) et un effet neuroprotecteur fort et significatif à toutes les concentrations (Figure 1B). Un effet protecteur marginal des astrocytes a été observé seulement pour la concentration de 100 nM. Au contraire, aucun effet (ni protecteur ni sur la prolifération) n'a été observé pour les autres concentrations (résultats non montrés).
Le 2-hydroxy-pentyl ester de 3,5-DCQ (2-HPE-DCQ) pré-incubé une heure avant l'ajout du peptide Αβ1-42 montre un effet fort et significatif sur la survie des neurones à toutes les concentrations testées (Figure 1C). En particulier, l'effet protecteur le plus fort sur la survie des neurones, a été observé à 1 μΜ (Figure 1C). A cette concentration la protection est totale (aucune mort neuronale n'a été observée). L'effet protecteur suit une courbe en forme de cloche. A la plus forte concentration de 10 μΜ, bien qu'un effet protecteur soit encore observé sur le réseau de neurites, aucun effet protecteur supplémentaire n'a été observé sur la survie des neurones. Le 2-HPE-DCQ pré-incubé une heure avant l'ajout du peptide Αβ1-42 montre un effet significatif sur le réseau de neurites à ses deux plus fortes concentrations (1 μΜ et 10 μΜ, Figure 2C). Aucun effet (ni protecteur ni sur la prolifération) n'a été observé sur les astrocytes (résultats non montrés). Le 2-hydroxy-hexyl ester de 3,5-DCQ (2-HHE-DCQ) pré-incubé une heure avant l'ajout du peptide Αβ1-42 montre un effet protecteur sur le réseau de neurites à toutes les concentrations testées sauf à la concentration la plus faible (10 nM) (Figure 2D). Ces résultats montrent que l'éthyl-ester de 3,5-DCQ et le 2-HPE-DCQ permettent une protection complète de neurones en culture in vitro intoxiqués par le peptide Αβ1-42. Un effet significatif sur le réseau de neurites a été observé pour les concentrations les plus faibles. En outre, un effet significatif important a été observé sur la survie des neurones corticaux primaires.
Les esters de 3,5-DCQ testés, c'est-à-dire l'éthyl ester de 3,5-DCQ, le 2- hydroxy-pentyl ester de 3,5-DCQ et le 2-hydroxy-hexyl ester de 3,5-DCQ sont donc de bons candidats pour la protection des neurones corticaux, le maintien de leurs connections, c'est à dire moins de désorganisation de réseau de neurites, sans provoquer de multiplications cellulaires. Ainsi, par rapport à des composés déjà existants comme les différents isomères d'acides dicaféoylquiniques, ces composés présentent un intérêt en tant que nouveaux agents thérapeutiques pour la prévention ou le traitement d'une maladie neurodégénérative, et en particulier la maladie d'Alzheimer. L'activité supérieure des dérivés ester des QPS par rapport aux QPS non-modifiées peut s'expliquer notamment par une amélioration de la biodisponibilité de la molécule, ou encore par le fait que l'ajout du radical R au QPS permet de créer de nouvelles interactions avec les sites actifs des cibles biologiques.
Exemple 3 : Hémisynthèse du Butyl chlorogénate (2E,2'E)- ((lR 2S 3R 5S)-5-(butylcarbamoyl)-2 5-dihydroxycyclohexane-l 3- diyl) bis(3-(3,4-dihydroxyphenyl)acrylate)
Le butyl chlorogénate est préparé à partir de l'acide 3-chlorogénique et selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant le butan-l-ol comme alcool de départ.
Le solide obtenu est purifié par HPLC préparative (Vydac Denali column C18,50 x 250 mm, 10 pm) avec un solvant A (H20 + 0.1% HCOOH) et un solvant B (MeOH) suivant un mode isocratique de 50 % de B pendant 30 minutes à un débit de 20 mL/minutes. Le composé obtenu est un solide blanc.
- Rendement isolé : 13 % (13 mg) ;
- Formule moléculaire C20H26NO9 ;
- Poids moléculaire : 410.41 g/ mol ;
- JH (400MHz, CD3OD, 300K) ô(ppm) 7.43 (d, 3 = 16.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.77 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 16.0Hz, 1H), 5.31 - 5.01 (m, 1H), 4.12 - 3.85 (m, 3H), 3.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 3H), 2.01 - 1.76 (m, 1H), 1.61 - 1.39 (m, 2H), 1.39 - 1.10 (m, 2H), 0.79 (t, 3 = 7.2 Hz, 3H).
Les analyses LC/MS ont été effectuées sur colonne Zorbax Eclipse (Cis, 3,0x100mm, l,8pm) avec un solvant A (H20 + 0,1% HCOOH) et un solvant B (acétonitrile) suivant un gradient linéaire de 5 à 95% de B pendant 15 minutes, un gradient linéaire de 95% à 100% pendant 1 minute puis un mode isocratique à 100% de B pendant 2 minutes à un débit de 0,4 mL/min. Rt = 9.54 min, m/z (ESI+APCI Négative mode ) [M- H]- 409.1

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale (IA)
OCL
(IA), dans laquelle
R représente un groupe alkyle en C2-CP linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique ramifié, saturé ou insaturé, ledit groupe pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant : -ORi, -NRiR2, -N02, -CORi, -COORi, -CF3, -CRiF2, -CRiR2F, =0, -CN, halogène, -SRi, -S02Ri, aryle, dans lequel
- p est un entier naturel compris entre 3 et 18,
- Ri et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre,
- soit un substituant choisi dans le groupe comprenant : -H, -OH, -NH2, -N02, -COOH, - CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH, -S02H,
- soit un groupe alkyle en C2-CÔ linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique ramifié, saturé ou insaturé, pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant : -H, -OH, -NH2, -N02, -COOH, -CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH, -S02H,
et
Qi, Q3, Q4 et Q5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un groupe caféoyle, maloyle, caféoylmaloyle ou maloylcaféoyle, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux ne soit pas un atome d'hydrogène, leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables,
pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative.
2. Composés pour leur utilisation selon la revendication 1, caractérisés en ce que deux quelconques des radicaux Qi, Q3, CM et Q5 représentent un groupe caféoyle, et les deux autres radicaux représentent un atome d'hydrogène.
3. Composés pour leur utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils sont choisis dans le groupe suivant :
- L'éthyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique
- Le 2-hydroxy-pentyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique, et
- Le 2-hydroxy-hexyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique.
4. Composés pour leur utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que ladite maladie neurodégénérative est choisie parmi : la maladie d'Alzheimer, l'ataxie spinocérébelleuse, l'atrophie multisystématisée, la maladie d'Alexander, la maladie d'Alpers, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la myofasciite à macrophages, la paralysie supranucléaire progressive, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique.
5. Composés de formule générale (IA)
OQ4 (IA), dans laquelle
R représente un groupe alkyle en C2-CP linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique ramifié, saturé ou insaturé, pouvant être substitué par un ou plusieurs des groupes ci-après : -ORi, - N R1R2, - NO2, -CORi, -COORi, - CF3, -CR1F2, -CRiR2F, =0, -CN, halogène, -SRi, -S02Ri, aryle dans lequel
p est un entier naturel compris entre 3 et 18,
Ri et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre,
- soit un substituant choisi dans le groupe comprenant : - H , -OH, - N H2, - NO2, -COOH, -CF3, -CH F2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH,
- S02H ,
- soit un groupe alkyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique ramifié, saturé ou insaturé, pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant : -H , -OH , - INH2, - NO2, - COOH, -CF3, -CH F2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH, -S02H , et
Qi, Qs, Q4 et Q5 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe caféoyle, maloyle, caféoylmaloyle ou maloylcaféoyle, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux n'est pas un atome d'hydrogène,
à l'exception des composés suivants :
• Les composés de formule générale (IB)
dans laquelle - R3 est un aikoxyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, en particulier un groupe éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n- pentoxy, isopentoxy et n-hexoxy,
- R4, Rs et Re sont chacun indépendamment choisis parmi : un groupe - OH et un groupe représenté par la formule (X) suivante :
dans laquelle R7 représente un groupe -OH et n est un nombre entier compris entre 1 et 5,
avec au moins un parmi R4, Rs ou Re répondant à ladite formule (X) .
• Le l-(2-hydroxypropoxy)propan-2-yl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)- l-oxo- 2-propen- l-yl]oxy]- l,4-dihydroxy-( lS,3K,4S,5K)
• Le l-( l-hydroxypropan-2-yloxy)propan-2-yl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)- l-oxo- 2-propen- l-yl]oxy]- l,4-dihydroxy-( lS,3K,4S,5K)
• Le 2-( l-hydroxypropan-2-yloxy)propyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)- l-oxo- 2-propen- l-yl]oxy]- l,4-dihydroxy-( lS,3K,4S,5K)
• Le 2-(2-hydroxypropoxy)propyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)- l-oxo-2-propen- l-yl]oxy]- l,4- dihydroxy-( lS,3K,4S,5K)
• L'éthyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- dihydroxyphenyl)- l-oxo-2-propen- l-yl]oxy]- l,4,5-trihydroxy- ( 1S,3R,4R,5R)
• Le propyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3-(3,4- dihydroxyphenyl)- l-oxo-2-propen- l-yl]oxy]- l,4,5-trihydroxy- ( 1S,3R,4R,5R) • Le 1-methylethyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3- (3,4-dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy- (1S,3R,4R,5R)
• Le butyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy- (1S,3R,4R,5R)
• Le butyl ester d'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy- (1K,3S,4S,5S)
• L'octyl ester d'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy- (lS,3K,4K,5K)L'anhydride acétique (1S,3R,4R,5R) de l'acide cyclohexanecarboxylique 3-[[3-(3,4-dihydroxyphényl)-l-oxo-2-propen- l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy-(lS,3«,4«,5«)
• Le dodecyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy- (1S,3R,4R,5R)
• Le 2-ethylhexyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy- (1S,3R,4R,5R)
• Le 2-methylhexyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique 3-[[3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy- (1S,3R,4R,5R)
• L'hexadecyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique 3-[[(2E)-3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy- (1S,3R,4R,5R)
• L'octadecyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique 3-[[3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy- (1S,3R,4R,5R)
• L'eicosyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy- (1S,3R,4R,5R) • Le 2,3-butadien-l-yl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)- 3-[4-(2,3-butadien-l-yloxy)-3-hydroxyphenyl]-l-oxo-2-propen-l- yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy-(lS,3K,4K,5K)
• Le phenylmethyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propenyl]oxy]-l,4,5-trihydroxy-(lS,3fl,4fl,5fl)
• Le (2E)-3,7-dimethyl-2,6-octadien-l-yl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-l-oxo-2- propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy-(lfl,3S,4S,5fl)
• Le 2-chloroethyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 1,3,4- trihydroxy-5-[[(2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l- yl]oxy]-(lK,3K,4S,5K)
• L'éthyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,4-bis[[(2E)-3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,5-dihydroxy- 1S,3R,4R,5R)
• L'ethyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4-dihydroxy- (la,3R,4a,5R)
• L'ethyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,4-bis[[(2E)-3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,5-dihydroxy- (1R,3R,4S,5R)
• L'anhydride de l'acide cyclohexanecarboxylique 3-[[3-(3,4- dihydroxyphényl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4,5-trihydroxy- et de l'acide 3-(4-hydroxyphenyl)-2-propenoique (1S,3R,4R,5R)-
• Le butyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4-dihydroxy- (1S,3«,4S,5«)
• Le butyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,4-bis[[(2E)-3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,5-dihydroxy- (1K,3S,4S,5S)
• Le propyl ester d'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[3-(3,4- dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propen-l-yl]oxy]-l,4-dihydroxy- (1S,3«,4S,5«)
• Le (2E,2'E)-((lR,2S,3R,5S)-2,5-dihydroxy-5-((3- hydroxypropoxy)carbonyl)cyclohexane-l,3-diyl)bis(3-(3,4- dihydroxyphenyl)acrylate), leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables.
6. Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce que deux quelconques des radicaux Qi, Q3, CM et Q5 représentent un groupe caféoyle, et les deux autres radicaux représentent un atome d'hydrogène.
7. Composés selon la revendication 5 ou 6, caractérisés en ce qu'ils sont choisis dans le groupe suivant :
- Le 2-hydroxy-pentyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique, et
- Le 2-hydroxy-hexyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique.
8. Composés selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, destinés à être utilisés comme médicament.
9. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, ou composition nutraceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, et au moins un excipient nutraceutiquement acceptable.
10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative, notamment la maladie d'Alzheimer.
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