DE2341876A1 - Neue 1-(m-acyloxyphenyl)-1-hydroxy- 2-n-alkylamino-aethane, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel, sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue 1-(m-acyloxyphenyl)-1-hydroxy- 2-n-alkylamino-aethane, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel, sowie verfahren zu ihrer herstellung

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DE2341876A1 DE19732341876 DE2341876A DE2341876A1 DE 2341876 A1 DE2341876 A1 DE 2341876A1 DE 19732341876 DE19732341876 DE 19732341876 DE 2341876 A DE2341876 A DE 2341876A DE 2341876 A1 DE2341876 A1 DE 2341876A1
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Kurt Dr Schromm
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
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Description

Case 1/497 Dr. Ho/sk
CH. BOEHRINGER SOHN, INGELHEIM AM RHEIN
Neue 1-(m-Acyloxyphenyl)-l-hydroxy-2-N-alkylaminoäthane, deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind l-(m-Acyloxyphenyl)-l-hydroxy-2-N-alkylamino-äthane, der allgemeinen Formel
R1-CO-O
— CH(OH)-CH2-NH-R2 (I)
worin R1 einen Alkylrest mit 3 bis 19 Kohlenstoffatomen und R2 Methyl oder Äthyl bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher in Form von Racematen
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- 2 als auch in Form optisch aktiver Verbindungen vorliegen.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt durch Reduktion entsprechender Acetophenonderivate der Formel
R1-CO-O
vy_ C-CH0-N "^ (II)
in der R1 und R2 wie oben angegeben definiert sind und R, Wasserstoff oder einen Benzylrest bedeutet. Die Reduktion erfolgt durch katalytische Hydrierung mit bekannten Hydrierungskatalysatoren, wie z.B. Pd, Pt, Ni oder durch komplexe Metallhydride geringerer Reduktionskraft, wie z.B. Natriumborhydrid.
Steht der Rest R, für Benzyl, wird er bei der katalytischen Hydrierung gleichzeitig hydrogenolytisch entfernt. Erfolgt die Reduktion der Ketogruppe mit komplexen Metallhydriden, wird die Benzylgruppe anschließend durch katalytische Hydrierung abgespalten.
Die. für das Verfahren benötigten Ausgangsverbindungen der Formel II können durch Acylierung von m-Hydroxyacetophenonen der Formel
C-CH2-N ~^ "Z (III) H R*
worin Rp und R, die oben genannte Bedeutung besitzen, mit einem Säurechlorid der Formel
R1-CO-Cl (IV)
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in der R-^ die oben genannte Bedeutung hat, und gegebenenfalls anschließende selektive Hydrogenolyse der Benzylgruppe erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Caprinsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthanphosphonsäure, 8-Chlortheophyllin oder dergl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Sie eignen sich besonders als Wirkstoffe für Herz- und Kreislaufmittel und können daher zur Behandlung von Herzinsuffizienzen oder Kreislaufschwächen herangezogen werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enteral oder parenteral angewandt werden. Die Anwendung erfolgt in Dosen von 5 - 100 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw, ihre Säureadditionssalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen zum Einsatz gelangen.
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2341875
Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Emulsionen, Aerosole oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden. Die Herstellung solcher galenischer Darreichungsformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie beschränken:
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Beispiel 1
l-(m-Stearyloxyphenyl)-l-hydroxy-2-N-äthylamlno-äthan hydrochlorid
Zu einer Lösung von 53 f 8 g (0,25 Mol) m-Hydroxy-ty-Να thylamino-acetophenon·HCl in 100 ml Trifluoressigsäure werden unter Rühren bei 300C 94,5 g (0,312 Mol) Stearoylchlorid getropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch 5 Minuten bei 60°C gehalten und ohne Abkühlung in 1 Ltr. Essigester eingerührt. Dabei erfolgt Kristallisation der Verbindung. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Essigester gewaschen. Ausbeute: 108 g = 89,6 % d.Th.
Fp: 195°C (nach Umkristallisation aus Äthanol)
h^drochlorid
72 g (0,15 Mol) der in Stufe A erhaltenen Verbindung in 1,44 Ltr. Methanol und 5 g 5 #ige Palladiumkohle werden bei 5 atm und 60°C hydriert. Nach beendeter Wasserstoffau'fnahme wird der Katalysator abgetrennt und das Methanol abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird mit Acetonitril verrührt und abgesaugt.
Ausbeute: 69 g = 95,5 % d.Th.;
F: 113°C (Umkristallisation aus Äthanol)
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23A187G
Nach dem Verfahren des vorhergehenden Beispiels werden die folgenden Verbindungen erhalten:
Verbindungen der Formel I in Form der Hydrochloride
Beispieli R-,
Nr. ! λ 		CH3-(CH2 V .: R2 Fp
0C		 Umkristalli-
siert aus		 Ausbeute
% d. Th		 k
2 CH3-(CH2 C2H5 120 ,
Essigester		 86, 2
3 f-i-U ffU
Un-j— V ΟΠη		 )16- C2H5 115 Äthanol 89, 5
k CH3 96 Äthanol 96,
Beispiel 5
1-(m-Stearyloxyphenyl)-l-hydroxy-2-N-äthylamino-äthanhydrochlorid
22 g m-Hydroxy-V-(N-äthyl-N-benzyl-amino)-acetophenonhydrochlorid (0,0656 Mol) werden in 167 ml 1 η Natronlauge gelöst und unter Rühren bei 200C 22 g (0,0725 Mol) Stearylchlorid zugetropft. Nach 20 Minuten wird das Acylierungsprodukt in Äther aufgenommen und anschließend die organische Phase zuerst mit 1 η Natronlauge und dann mit Wasser gegengeschüttelt, Die getrocknete Ätherphase wird eingeengt und der Rückstand mit 390 ml 66 %igem Methanol, das die berechnete Menge Chlorwasserstoff enthält, 10 ml Palladiumchlorid und 1 g Kohle unter Druck bei 60°C hydriert. 5 0 9 8 1.1 / 1 1 6 5
Die Entbenzylierung ist nach 5 Minuten beendet und die Hydrierung kommt zum Stillstand. Der Katalysator wird heiß abgesaugt und aus dem Filtrat kristallisiert beim Abkühlen die gewünschte Verbindung. Nach dem Absaugen werden die Kristalle mit Acetonitril gewaschen. Ausbeute: 22 g = 69,6 % d.Th.;
Fp: 195°C (Umkristallisation aus Äthanol)
h^drochlorid
Durch katalytische Hydrierung von 19 g (0,0395 Mol) der in Stufe A erhaltenen Verbindung in 400 ml Methanol in Gegenwart von 0,5 g Platinoxyd bei Normaldruck und 20°C erhält man 18,5 g = 96,5 % d.Th. des Endprodukts vom Schmelzpunkt 1130C (Umkristallisation aus Äthanol)
Analog werden l-(m-Butyryloxyphenyl)-l-hydroxy-2-N-äthylamino-äthan-hydrochlorid hergestellt.
Fp: 139°C (Umkristallisation aus Isopropanol)
Beispiel 6
l-(m-Stearyloxyphenyl)-l-hydroxy-2-N-äthylamlno-äthanhydrochlori d
30,55 g (0,1 Mol) m-Hydroxy-V'-(N-äthyl-N-benzyl-amino)-acetophenon-hydrochlorid, gelöst in 250 ml In Natronlauge, weiden bei Zimmertemperatur mit 33,5 g (0,11 Mol) Stearoylchlorid zu m-Stearyloxy-i*.*--(N-äthyl-N-benzyl-amino)-acetophenon-hydrochlorid umgesetzt. Nach 20 Minuten wird ausgeäthert und die organische Phase mit 1 η Natronlauge und dann mit Wasser gegengeschüttelt. Die Äther-Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 800 ml Methanol gelöst, mit
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methanolischer Salzsäure neutralisiert und zusammen mit Raney-Nickel zur Hydrierung eingesetzt. Die Hydrierung erfolgt unter Druck und bei 400C. Die Wasserstoffaufnahme entspricht 2 Mol-äquivalent Wasserstoff. Nach Abtrennen des Katalysators wird das Methanol im Vakuum abdestilliert und aus dem Rückstand die gewünschte Verbindung isoliert.
Ausbeute: 35 g = 72,5 % d.Th.;
Fp: 113°C (Umkristallisation aus Äthanol).
Beispiel 7
I-[m-(n-Hexylcarbonyloxy)-phenyl]-l-hydroxy-2-N-äthylamino-äthan-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 3,27 g (0,01 Mol) m-(n-Hexylcarbonyloxy ^ir-N-äthylamino-acetophenon . HCl in 60 ml Methanol werden unter Rühren bei 0° bis -5°C 0,5 g Natriumborhydrid eingetragen. Nach 5 Minuten wird mit Eisessig auf pH 5 eingestellt und das Methanol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und durch Zugabe von Ainmoniumhydroxyd schwach alkalisch gestellt. Die freigesetzte Base der Endeverbindung wird in Essigester aufgenommen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Vom Rückstand kristallisiert in Essigester mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid der Verbindung aus. Ausbeute: 2,74 g = 83,2 % d.Th.;
Fp: 120°C (Umkristallisation aus Essigester).
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Nachstehend sind Beispiele für pharmazeutische Präparate mit erfindungsgemäßen Wirkstoffen angegeben:
Tabletten
1-(m-Ste aryloxyphenyl)-l-hydroxy-2-N-äthylamino-äthan-hydrochlorid
Wirkstoff gemäß der Erfindung 0,005 g
Stearinsäure 0,006 g
Traubenzucker 0,589 g
0,600 g
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten der vorstehend angegebenen Zusammensetzung verarbeitet.
Suppositorien
Wirkstoff gemäß der Erfindung Lactose gepulvert Suppositorienmasse
Die Lactose wird mit dem Wirkstoff sorgfältig vermischt und diese Mischung in der geschmolzenen Suppositorien masse gleichmäßig verteilt. Man formt Zäpfchen von 1700 mg. .
Inhalationsaerosol
Wirkstoff gemäß der Erfindung 1,0 Teile
Sojalezithin 0,05 Teile
Treibgasmischung . ad 100,0 Teile
Die Zubereitung wird vorzugsweise in Aerosolbehälter, mit Dosierventil abgefüllt.
5 ,0 Gew. -Teile
45 ,0 Il Il
1650 ,0 It η
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Neue l-(m-Acyloxyphenyl)-l-hydroxy-2-N-alkylaminoäthane der allgemeinen Formel
    R1-CO-O
    CH(OH)-CH2-NH-R2
    worin R-, einen Alkylrest mit 3 bis 19 Kohlenstoffatomen . und R2 Methyl oder Äthyl bedeutet, in Form der Racemate oder der reinen optisch aktiven Formen sowie der jeweiligen Säureadditionssalze.
    2. l-(m-Stearyloxyphenyl)-l-hydroxy-2-N-äthylaminoäthan und dessen Säureadditionssalze.
    3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acetophenon der Formel
    R1CO-O
    worin R1 und Rp wie oben angegeben definiert sind und R, Wasserstoff oder einen Benzylrest bedeutet, reduziert.
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    - li -
    A. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion durch katalytische Hydrierung mit Hydrierungskatalysatoren oder durch komplexe Metallhydride bewirkt.
    5. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 5 - 100 mg eines Wirkstoffs gemäß Anspruch 1, zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
    6. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach Anspruch 1 mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hllfs- und Trägerstoffen zu üblichen Formulierungen verarbeitet.
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