PL95296B1 - Sposob wytwarzania nowych 1-/m-acyloksyfenylo y-2-n-alkiloaminoetanow - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania l-(m- acyloksyfenylo)-l-hydroksy-2-N-alkiloaminoetanów o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R± oznacza grupe alkilowa o 17 atomach wegla i R2 oznacza grupe metylowa albo etylowa, jak równiez ich soli addycyjnych z kwasami.

Zwiazki o wzorze 1 posiadaja asymetryczny atom wegla i moga wystepowac zarówno w formie racematu, jak równiez w formie zwiazku optycznie czynnego.

Najblizej spokrewnionym chemicznie zwiazkiem, w swie¬ tle znanego stanu techniki, jest l-(m-piwaliloksyfenylo)-l- -hydroksy-2-N-metyloaminoetan (A), opisany w opisie patentowym RFN DOS nr 21 52 058.

Otrzymany sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzo¬ rze 1 (B), w porównaniu z tym znanym zwiazkiem, wyka¬ zuje nastepujace dane (testy prowadzono na dekapitowa- nych kotach, liczby sa wzgledne, jako standard stosowano SympatolR = Synephrin, zastrzyki robiono dozylnie): zwiazek Synephrin 'A B obnizenie cisnienia krwi 1 2 0,67 zwiekszenie czestotli¬ wosci bicia serca 1 2 czas trwania dzialania 1 | 2 3 1 Przy mniejszej mocy dzialania, otrzymywany sposobem wedlug wynalazku zwiazek B wyróznia sie silniejszym dzialaniem nasercowym i przede wszystkim dluzszym 30 okresem dzialania. Poniewaz szczególnie pozadane jest dluzsze utrzymywanie sie dzialania, znacznie wieksze zna¬ czenie ma dluzszy okres dzialania, które moze zostac zwie¬ kszone uprzez zastosowanie asymilowanego wyzszego daw¬ kowania. Ponadto, przy stosowaniu doustnym, wskutek mniejszej rozpuszczalnosci zwiazku otrzymywanego spo¬ sobem wedlug wynalazku, osiaga sie dodatkowy efekt prze¬ dluzonego dzialania.

Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez redukcje odpowiednich pochodnych acetofenonu o wzorze 2, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie i R3 oznacza atom wodoru albo ewentualnie podstawiona grupe benzylowa. Grupa benzylowa moze byc podstawiona na przyklad grupa alkilowa albo alkoksylowa, albo atomem chlorowca, korzystnie atomem chloru, i Redukcje przeprowadza sie przez kataliczne uwodornie¬ nie wobec znanych katalizatorów uwodorniania, jak na przyklad Pd, Pt, Ni albo kompleksowymi wodorkami metali slabiej redukujacymi, jak na przyklad wodorkiem sodowo- -borowym. Gdy R3 oznacza grupe benzylowa, to przy ka- talicznym uwodornieniu nastepuje jednoczesne wodoroli- tyczne usuniecie jej. Przy redukcji grupy ketonowej kom¬ pleksowymi wodorkami metali, grupa benzylowa zostaje odszczepiona przez nastepne katalityczne uwodornienie.

Potrzebny w procesie produkt wyjsciowy o wzorze 2 moze byc wytwarzany z m-hydroksyacetofenonu o wzorze 3, w którym R2 i R3 maja podane wyzej znaczenie, przez acy- lowanie chlorkiem kwasowym o wzorze 4, w którym Kt ma podane wyzej znaczenie i ewentualna selektywna wodoro- lize grupy benzylowej. Recemiczne zwiazki o wzorze 1 95 293W29« rozdziela sie w razie potrzeby w zwykly sposób na antypody optyczne.

Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzo¬ rze 1 sa zasadami i moga byc w znany sposób przeprowa¬ dzone w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami. Do twór&ania soli nadaja sie na przyklad kwasy mi¬ neralne, jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, fluorowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy albo kwasy cisnieniu 5 atmosfer. Po zakonczeniu pochlaniania wodoru oddziela sie katalizator i oddestylowuje metanol. Krysta¬ liczna pozostalosc miesza z acetonitrylem i odsacza. Otrzy¬ muje sie 69 g, co stanowi 95,5% wydajnosci teoretycznej.

Temperatura topnienia 113 °, po przekrystalizowaniu z eta¬ nolu.

Wedlug podanego w pierwszym przykladzie sposobu otrzymuje sie nastepujacy zwiazek: Zwiazek o wzorze 1 w postaci chlorowodorku Przyklad Nr n Ri CH3-/CH2/16- • R2 CH3 Temperatura topnienia 96 Przekrystalizowane z etanol % wydajnosci teoretycznej 96,5 organiczne, jak kwas octowy, propionowy, maslowy, ka- pronowy, kaprylowy, walerianowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, p-hydroksybenzoesowy, p-amino- benzoesowy, ftalowy, cynamonowy, salicylowy, askorbino¬ wy, metanosulfonowy, etanofosfonowy, 9-chloroteofilina albo tym podobne.

Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 jak równiez ich sole addycyjne z kwasami, wyrózniaja sie wartosciowymi wlasnosciami terapeutyczny¬ mi. Nadaja sie szczególnie jako substancje czynne do srodków nasercowych i krazeniowych i moga byc stosowane w nie¬ wydolnosci serca i schorzeniach ukladu krazenia.

Zwiazki o wzorze ogólnym 1 jak równiez ich sole addycyj¬ ne z kwasami moga byc stosowane dojelitowo albo poza- jelitowo w dawkach od 5 do 100 mg. Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole addycyjne z kwasami moga byc dodawane do innych substancji czynnych jako jeden ze skladników.

Odpowiednimi do podawania formami galenowymi sa na przyklad tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, emulsje, aerozole a#x> proszki, przy czym do wytwarzania ich znaj¬ duja zastosowanie uzywane zwykle pomocnicze srodki galenowe, nosniki, irodki rozpryskowe rozkruszajace lub poslizgowe* albo substancje pozwalajace osiagnac prze¬ dluzone dzialanie. Wytworzenie tych form galenowych przeprowadza sie w zwykly 'sposób wedlug znanych metod.

Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.

P r z y k l a d I. Chlorowodorek l-Cm-stearyloksyfenylo)- -l-hydroksy-2-N-etyloaminoetanu) A.) Chlorowodorek m-stearyloksy-ca-N-etyloamino-aceto- fenonu.

Do roztworu 53,8^ (0,25; mola) chlorowodorku m-hydro- ksy^ca-N-etyloarninoacetofenonu w 100 ml kwasu trójfluoro- octowego wkrapla sie, przy mieszaniu w temperaturze 30°, 94,5 g (0*312 mola) chlorku stearoilu. Po zakonczeniu wkraplania utrzymuje sie jeszcze mieszanine reakcyjna przez 5 miutat w temperaturze 60 ° i bez schlodzenia wpro¬ wadza sie do 1 1 octanu etylu i miesza. Nastepuje krystaliza¬ cja zwiazku. Krysztaly odsacza sie i przemywa octanem etylu. Otrzymuje sie ich 108 g> co stanowi 89,6% wydaj¬ nosci teoretycznej. Temperatura topnienia 195° po prze¬ krystalizowaniu z etanolu, B.) Chlorowodorek l-(m-stearylóksyfenylo)-l*hydroksy- -2-N-etyloaminoetanu. 72 g (0yl5 mola) otrzymanego w stadium A zwiazku uwodornia sie w 1,44 1 metanolu w obecnosci 5 g 5%-owego, osadzonego na weglu palladu, w temperaturze 60° i przy 40 55 80 Przykladll. Chlorowodorek l-(m-stearyloksyfenylo) -1-hydroksy-2-N-etyloaminoetanu A.) m-stearyloksy-co-N-etyloammo-acetofenon Do 22 g chlorowodorku m-hydroksy-co-(N-etylo-N-ben- zyloamino)-acetofenonu (0,0656 mola) rozpuszczonego w 167 ml 1 n lugu sodowego wkrapla sie, przy mieszaniu, 22 g (0,0725 mola) chlorku stearoilu. Po 20 minutach pro¬ dukt acylowania ekstrahuje sie eterem i warstwe organiczna wytrzasa najpierw z 1 n lugiem, sodowym, a nastepnie z woda. Wysuszona warstwe eterowa zateza sie, a pozosta¬ losc uwodornia sie w 390 ml 66% metanolu, zawierajacego wyliczona ilosc chlorowodoru, 10 ml chlorku palladowego i 1 g wegla, pod cisnieniem, w temperaturze 60°. Odbenzylo- wanie jest zakonczone po 5 minutach, a uwodornienie zatrzymuje sie. Katalizator odsacza sie na goraco i z prze¬ saczu krystalizuje po schlodzeniu zadany zwiazek. Po od¬ saczeniu krysztaly przemywa sie acetonitrylem. Otrzymuje sie 22 g, co stanowi 69,6% wydajnosci teoretycznej. Tem¬ peratura topnienia 195°, po przekrystalizowaniu z etanolu.

B.) chlorowodorek l-(m-stearyloksyfenylo)-l-hydroksy- -2-N-etyloaminoetanu Przez kataliczne uwodornienie 19 g (0,0395 mola) otrzy¬ manego w stadium A zwiazku w 400 ml metanolu, w obec¬ nosci 0,5 g tlenku platynowego* pod normalnym cisnieniem, w temperaturze 20° otrzymuje sie 18,5 g produktu konco¬ wego, co stanowi 96,5% wydajnosci teoretycznej. Tempe¬ ratura topnienia 113°, po przekrystalizowaniu z etanolem.

Przyklad III. Chlorowodorek l-(m-stearyloksyfenylo) -1-hydroksy-2-N-etyloaminoetanu ,55 g (0,1 mola)rm-hydroksy-(o-(N-etylo-N-benzylo- amino)-acetofenonu rozpuszcza sie w 250 ml 1 n lugu so¬ dowego i poddaje reakcji z 33,5 g (0,11 mola) chlorku stea¬ roilu w temperaturze pokojowej, uzyskujac chlorowodorek m-stearyloksy-a)-N(-etylo-N-benzyloamino)-acetofenonu.

Po 20 minutach ekstrahuje sie eterem i organiczna warstwe wytrzasa sie z 1 n lugiem sodowym, a nastepnie z woda.

Warstwe eterowa suszy sie nad siarczanem sodowym i od¬ destylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w 800 ml metanolu, neutralizuje metanolowym roztworem kwasu solnego i wobec niklu Raneya poddaje uwodornieniu.

Uwodornienie nastepuje pod cisnieniem, w temperaturze 40 °C. Pochlanianie wodoru odpowiada 2 równowaznikom molowym wodoru. Po oddzieleniu katalizatora, oddestylo¬ wuje sie metanol pod próznia i wydziela z pozostalosci zadany zwiazek. Otrzymuje sie 35 g, co starfówi 72,5% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 113°, po przekrystalizowaniu z etanolu.95 296

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych l-(m-acyloksyferiylo)-l- -hydroksy-2-N-alkiloaminoetanów o wzorze ogólnym 1, w którym R± oznacza grupe alkilowa o 17 atomach wegla, R2 oznacza grupe metylowa albo etylowa, w postaci racema- tu lub optycznie czynnych izomerów oraz ich soli addycyj¬ nych z kwasami, znamienny tym, ze w acetofenonie o wzorze 2, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie i R3 oznacza atom wodoru, redukuje sie grupe ketonowa i otrzymany w postaci racematu zwiazek o wzorze 1 ewen¬ tualnie rozdziela sie na optyczne antypody i/albo pierwotnie otrzymana sól addycyjna z kwasem przeprowadza sie w wol¬ na zasade albo w sól innego kwasu, albo pierwotnie otrzy¬ mana zasade przeprowadza w pozadana sól addycyjna.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ dukcje przeprowadza sie kompleksowymi wodorkami me¬ tali.

3. Sposób wytwarzania nowych l-(m-acyloksyfenylo)-l~ -hydroksy-2-N-alkiloaminoetanów o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza grupe alkilowa o 17 atomach wegla i R2 oznacza grupe metylowa lub etylowa, w postaci race¬ matu lub optycznie czynnych izomerów oraz ich soli addy¬ cyjnych z kwasami, znamienny tym, ze acetofenon o wzo¬ rze 2, w którym R± i R2 maja wyzej podane znaczenie i R3 10 15 20 25 oznacza ewentualnie podstawiona grupe benzylowa, redu¬ kuje sie za pomoca katalitycznego uwodornienia, przy czym jednoczesnie na drodze hydrogenolizy zostaje usunieta grupa benzylowa i otrzymany w postaci racematu zwiazek o wzorze 1 ewentualnie rozdziela sie na optyczne antypody i/lub pierwotnie otrzymana sól addycyjna z kwasem prze¬ prowadza sie w wolna zasade albo w sól innego kwasu albo pierwotnie otrzymana zasade przeprowadza w pozadana sól addycyjna.

4. Sposób wytwarzania nowych l-(m-acyloksyfenylo)-l- -hydroksy-2-N-alkiloaminoetanów o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza grupe alkilowa o 17 atomach wegla i R2 oznacza grupe metylowa lub etylowa, w postaci race¬ matu lub optycznie czynnych izomerów oraz ich soli addy¬ cyjnych z kwasami, znamienny tym, ze w acetofenonie o wzorze 2, w którym R± i R2 maja wyzej podane znaczenie i R3 oznacza ewentualnie podstawiona grupe benzylowa redukuje sie grupe ketonowa za pomoca kompleksowego wodorku metalu, a grupe benzylowa odszczepia sie nastep¬ nie za pomoca katalitycznego uwodornienia i otrzymany w postaci racematu zwiazek o wzorze 1 ewentualnie roz* dziela sie na optycznie czynne antypody i/albo pierwotnie otrzymana sól addycyjna z kwasem przeprowadza w wolna zasade albo w sól innego kwasu, albo pierwotnie otrzymana zasade przeprowadza w pozadana sól addycyjna. Pj-CO-0 ^V CH (OH)-CH^-NH -e2 Wzór 1 RrC0-0 ^C-CH2-N. 0 Wzór 2 'R: I?! — CO—CL Wzór 4 HO. ^_yc-cH2-N^2 0 Wzór 3 N},