BRPI0716918A2 - Composto, composição farmacêutica, composição farmacêutica embalada, método de tratar um paciente que apresente uma doença responsiva à inibição da atividade btk, método de tratar um paciente que apresente uma doença escolhida dentre câncer, doenças autoimunes, reações inflamatórias agudas e transtornos alérgicos, método de aumentar a sensibilidade de células cancerosas à quimioterapia, método de reduzir o erro de medicação e melhorar o cumprimento terapêutico de um paciente sendo tratado para uma doença responsiva à inibição da atividade btk, método de inibir a hidrólise de atp, método para determinar a presença de btk em uma amostra, método de inibir a atividade de células-b - Google Patents

Composto, composição farmacêutica, composição farmacêutica embalada, método de tratar um paciente que apresente uma doença responsiva à inibição da atividade btk, método de tratar um paciente que apresente uma doença escolhida dentre câncer, doenças autoimunes, reações inflamatórias agudas e transtornos alérgicos, método de aumentar a sensibilidade de células cancerosas à quimioterapia, método de reduzir o erro de medicação e melhorar o cumprimento terapêutico de um paciente sendo tratado para uma doença responsiva à inibição da atividade btk, método de inibir a hidrólise de atp, método para determinar a presença de btk em uma amostra, método de inibir a atividade de células-b Download PDF

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Peter A Blomgren
Kevin S Currie
Jeffrey E Kropf
Seung H Lee
James W Darrow
Scott A Mitchell
Jianjun Xu
Aaron C Schmitt
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Cgi Pharmaceuticals Inc
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Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA EMBALADA, MÉTODO DE TRATAR UM PACIENTE QUE APRESENTE UMA DOENÇA RESPONSIVA À INIBIÇÃO DA ATIVIDADE BTK, MÉTODO DE TRATAR UM PACIENTE QUE APRESENTE UMA DOENÇA ESCOLHIDA DENTRE CÂNCER, DOENÇAS AUTOIMUNES, REAÇÕES INFLAMATÓRIAS AGUDAS E TRANSTORNOS ALÉRGICOS, MÉTODO DE AUMENTAR A SENSIBILIDADE DE CÉLULAS CANCEROSAS À QUIMIOTERAPIA, MÉTODO DE REDUZIR O ERRO DE MEDICAÇÃO E MELHORAR O CUMPRIMENTO TERAPÊUTICO DE UM PACIENTE SENDO TRATADO PARA UMA DOENÇA RESPONSIVA À INIBIÇÃO DA ATIVIDADE BTK, MÉTODO DE INIBIR A HIDRÓLISE DE ATP, MÉTODO PARA DETERMINAR A PRESENÇA DE BTK EM UMA AMOSTRA, MÉTODO DE INIBIR A ATIVIDADE DE CÉLULAS-B
15
Este pedido reivindica o benefício de data de arquivamento do Pedido Provisional dos EUA n°. de Série 60/843.959 arquivado em 11 de setembro de 2006.
Aqui são apresentadas certas amidas substituídas e compostos relacionados, composições que incluem tais compostos, e seus métodos de uso.
As proteínas quinases, a maior família de enzimas humanas, abrangem mais de 500 proteínas. A tirosina quinase de Bruton (Btk) é membro da família Tec de tirosina quinases, e atua como reguladora do desenvolvimento precoce de células B, bem como da ativação, sinalização e sobrevivência das células B maduras. A sinalização de células B através do receptor de células B (BCR) pode levar a
uma ampla gama de conseqüências biológicas, que por sua vez dependem do estágio de desenvolvimento de células Β. A magnitude e duração dos sinais da BCR devem ser precisamente reguladas. A sinalização aberrante mediada pela BCR pode causar uma ativação desregulada de células B e/ou a formação de auto-anticorpos patogênicos que levam a múltiples doenças auto-imunes e/ou inflamatórias. A mutação de Btk em humanos resulta em agamaglobulinemia ligada ao X (XLA). Essa doença está associada à maturação prejudicada de células B, diminuição da produção de imunoglobulina, comprometimento das respostas imunes de células T independentes, e acentuada atenuação do sinal de cálcio mantido na estimulação de BCR. A evidência do papel da Btk em transtornos alérgicos e/ou doenças autoimunes e/ou inflamatórias tem sido estabelecida através de modelos de camundongos deficientes de Btk. Por exemplo, em modelos pré-clínicos de roedores com lúpus eritematoso sistêmico (LES), a deficiência de Btk tem mostrado uma acentuada melhora na progressão da doença. Além disso, os camundongos com deficiência de Btk também podem ser resistentes ao desenvolvimento de artrite induzida por colágeno e podem ser menos susceptíveis à artrite induzida por estafilococus.
Uma grande parte da evidência apóia o papel das células Beo sistema imune humoral na patogênese de doenças autoimunes e inflamatórias. A terapêutica baseada em proteína (como o Rituxan) desenvolvida para depletar células B, representa uma abordagem para o tratamento de várias doenças autoimunes e/ou inflamatórias. Devido ao papel da Btk na ativação de células B, inibidores de Btk podem ser úteis como inibidores da atividade patogênica mediada por células B (como a produção de anticorpos).
A Btk também é expressa em osteoclastos, mastócitos e monócitos e tem
mostrado sua importância para a função dessas células. Por exemplo, a deficiência de Btk em camundongos está associada ao enfraquecimento da ativação de mastócitos mediada por IgE (acentuada diminuição da liberação de TNF-alfa e outras citoquinas inflamatórias), e a deficiência de Btk em humanos está associada a uma notável redução da produção de TNF-alfa por monócitos ativados.
Portanto, a inibição da atividade de Btk pode ser útil para o tratamento de transtornos alérgicos e/ou doenças autoimunes e/ou inflamatórias tais como: LES, artrite reumatóide, vasculite múltipla, púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), miastenia grave, rinite alérgica e asma. Além disso, tem sido relatado que a Btk desempenha um papel na apoptose; portanto, a inibição da atividade de Btk pode ser útil para o câncer, bem como para o tratamento de linfoma e leucemia de células B. Além do mais, dado o papel da Btk na função do osteoclasto, a inibição da atividade de Btk pode ser útil para o tratamento de transtornos ósseos como a osteoporose.
São descritos aqui no mínimo uma das entidades químicas escolhidas a partir dos compostos de Fórmula 1: (Fórmula 1)
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, Tptro- fármacos, e misturas desses, nos quais Ré escolhido a partir da arila opcionalmente substituída e da heteroarila opcionalmente substituída;
R4 é escolhido a partir de hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alcó^1
inferior opcionalmente substituído, halo e hidróx. R21 e R22 são escolhidos independentemente a partir de hidrogênio e alquila inferio*" opcionalmente substituída;
Ri6 é escolhido dentre hidrogênio, ciano, cicloalquila opcionalmente substituída e
alquila mais baixa opcionalmente substituída; L é escolhido dentre Co-C4alquileno opcionalmente substituído, -O-opcionalment^ substituído C0-C4alquileno, -(C0-C4alquileno)(SO)-, -(Co-C4alquileno)(S02)-; e — (Co-C4alquileno)(C=0)-; e
G é escolhido dentre hidrogênio, halo, hidroxi, alcoxi, nitro, alquila opcionalmente; substituída, amino opcionalmente substituído, carbamimidoila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída.
Desde que seja uma composição farmacêutica, que inclui no mínimo uma entidade química descrita aqui, juntamente com no mínimo um veículo farmaceuticamente aceitável escolhido a partir de transportadores, adjuvantes e
excipientes.
Desde que seja uma composição farmacêutica embalada, que inclua
uma composição farmacêutica descrita aqui; e
instruções para uso da composição para tratar pacientes que sofram de uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk.
Desde que seja um método para tratamento de um paciente que tenha uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk, abrangendo a administração de uma quantidade efetiva de no mínimo uma entidade química descrita aqui.
Desde que seja um método para tratamento de um paciente que tenha uma doença escolhida a partir de câncer, transtornos ósseos, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, reações inflamatórias agudas, e transtornos alérgicos, que inclua a administração de uma quantidade efetiva de no mínimo uma entidade química descrita aqui.
Desde que seja um método para aumentar a sensibilidade das células cancerosas à quimioterapia, incluindo a administração a um paciente submetido a um agente quimioterápico, de uma quantidade de no mínimo uma entidade química descrita aqui, que seja suficiente para aumentar a sensibilidade das células cancerosas ao agente quimio terapêutico.
Desde que seja um método de redução do erro medicamentoso e que melhore a adesão terapêutica de um paciente tratado de uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk, e que o método inclua o fornecimento de uma preparação farmacêutica embalada descrita aqui, sendo que as instruções incluam adicionalmente informação sobre as contraindicações e reações adversas.
Desde que seja um método para inibição da hidrólise de ATP, o método abrange o contato de células que expressam Btk com no mínimo uma entidade química descrita aqui, em uma quantidade suficiente para diminuir de forma detectável a hidrólise de ATP in vitro.
Desde que seja um método para determinação da presença de Btk em uma amostra, que inclua o contato da amostra com no mínimo uma entidade química descrita aqui, sob condições que permitam a detecção da atividade de Btk, para detectar um nível de atividade de Btk em uma amostra, e assim determinar a presença ou ausência de Btk na amostra. Desde que seja um método para inibição da atividade da célula B, abrangendo o contato de células que expressam Btk com no mínimo uma entidade química descrita aqui, em uma quantidade suficiente para diminuir de forma detectável a atividade de células B in vitro.
Conforme usado na presente especificação, as seguintes palavras e frases
pretendem, em geral, ter os significados mostrados abaixo, a não ser que o contexto no qual elas são usadas indique outro significado. As seguintes abreviações e termos têm os significados indicados:
Conforme usado aqui, quando qualquer variável ocorrer mais de uma vez em uma fórmula química, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em outra ocorrência. De acordo com o significado usual de "uma" e "a" em patentes, refere-se, por exemplo, a "uma" quinase ou "a" quinase é inclusiva para uma ou mais quinases.
Um traço ("-") que não esteja entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de anexação a um substituinte. Por exemplo, -CONH2 é anexado através do átomo de carbono.
Conforme usado aqui, o termo "no mínimo uma entidade química" é intercambiável com o termo "um composto".
Por "opcional" ou "opcionalmente" entende-se que o evento ou circunstância subseqüentemente descrito pode ocorrer ou não, e que a descrição inclui exemplos nos quais o evento ou circunstância ocorre e exemplos em que ele não ocorre. Por exemplo, "alquila opcionalmente substituída" abrange "alquila" e "alquila substituída", conforme definido abaixo. Será entendido para aqueles habilitados na especialidade, em relação a qualquer grupo contendo um ou mais substituintes, que tais grupos não pretendem introduzir qualquer substituição ou padrões de substituição que são estericamente impraticáveis, sinteticamente não factíveis e/ou inerentemente instáveis.
"Alquila" abrange cadeias retas e cadeias ramificadas que têm o número indicado de átomos de carbono, geralmente de 1 a 20 átomos de carbono, por exemplo, 1 a 8 átomos de carbono, tais como 1 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, C[- Cóalquila abrange tanto alquilas de cadeia reta como ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquila incluem metil, etil, propil, isopropil, n-butil, sec-butil, tert-butil, pentil, 2-pentil, isopentil, neopentil, hexil, 2-hexil, 3-hexil, 3- metilpentil, e semelhantes. Alquileno é outro subconjunto de alquila, referindo-se aos mesmos resíduos como a alquila, mas tendo dois pontos de anexação. Grupos alquileno terão geralmente de 2 a 20 átomos de carbono, por exemplo, 2 a 8 átomos de carbono, tal como de 2 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, Co alquileno indica uma ligação covalente e Ci alquileno é um grupo metileno. Quando um resíduo de alquila que tem um número específico de carbonos é denominado, significa que todos os isômeros geométricos que tenham aquele número de carbonos devem ser abrangidos, portanto, por exemplo, "butil" inclui n-butil, sec-butil, isobutil and t-butil; "propil" inclui n-propil e isopropil. "Alquila inferior" se refere a grupos alquila que têm um a quatro carbonos.
"Cicloalquila" indica um grupo de anel hidrocarboneto saturado, com um número especificado de átomos de carbono, geralmente de 3 a 7 átomos de carbono no anel. Os exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, e ciclohexil, bem como grupos de anel saturados ligados por pontes ou cadeias, como o norbornano.
Por "alcoxi" entende-se um grupo alquila de número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxigênio como, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terci-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi e similares. Grupos alcóxi terão geralmente de 1 a 6 átomos de carbono anexados através de ponte do oxigênio. "Alcóxi inferior" se refere aos grupos alcóxi que têm de um a quatro carbonos.
"Acila" se refere aos grupos (alquila)-C(O)-; (cicloalquila)-C(O)-; (arila)-C(O)-; (heteroarila)-C(O)-; e (heterocicloalquila)-C(O)-, nos quais o grupo é anexado à estrutura principal através da funcionalidade carbonila e nos quais os grupos alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterocicloalquila são conforme descreve-se aqui. Grupos acila têm o número indicado de átomos de carbono, com o carbono do grupo ceto sendo incluído nos átomos de carbono numerados. Por exemplo, um grupo acila C2 é um grupo acetila que têm a fórmula CHi(C=O)-.
Uma "alcoxicarbonila" significa um grupo éster da fórmula (alcóxi)(C=0)- anexado através do carbono carbonila no qual o grupo alcóxi tem o número indicado de átomos de carbono. Assim, um grupo Ci-Còalcoxicarbonil é um grupo alcoxi que possui de um a seis átomos de carbono ligados através de seu oxigênio a um ligante carbonil.
Por "amino" entende-se o grupo -NH2.
O termo "aminocarbonil" refere-se ao grupo -CONRbRc, onde
Rb é escolhido a partir de H, Ci-Có alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; e Rc é escolhido a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila opcionalmente substituída;
ou
Rb e Rc tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam uma heterocicloalquila contendo nitrogênio, de 5 a 7 membros opcionalmente substituída, que opcionalmente inclui 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de O, N e S no anel heterocicloalquila.
em que cada grupo substituído é independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de C1-C4 alquila, arila, heteroarila, aril-C|-C4 alquila-, Iieteroarila-Ci-C4 alquila-, Ci-C4 haloalquila-, -OCi-C4 alquila, -OCi-C4 alquilafenil, -Ci-C4 alquila-OH, -OCi-C4 haloalquila, halo, -OH, -NH2, -C,-C4 alquila-NH2, -N(Ci-C4 alquila)(Ci-C4 alquila), -NH(C,-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquila)(Ci-C4 alquilafenil), -NH(Ci-C4 alquilafenil), ciano, nitro, oxo (como substituinte para cicloalquila ou heterocicloalquila), -CO2H, -C(O)OCi-C4 alquila, -CON(Ci-C4 alquila)(Ci-C4 alquila), -CONH(Ci-C4 alquila), -CONH2, -NHC(0)(C, -C4 alquila), -NHC(0)(fenil), -N(C, -C4 alquila)C(0)(C,-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquila)C(0)(fenil), -C(O)C1-C4 alquila, -C(O)C1-C4 fenil, -C(O)C1-C4 haloalquila, -OC(O)Ci-C4 alquila, -S02(C,-C4 alquila), -S02(fenil), - S02(C,-C4 haloalquila), -SO2NH2, -S02NH(C|-C4 alquila), -S02NH(fenil), - NHS02(C,-C4 alquila), -NHS02(fenil), e -NHS02(Ci-C4 haloalquila). "Arila" inclui:
anéis carbocíclicos aromáticos de 5 e 6 membros, por exemplo, benzeno: sistemas de anéis bicíclicos em que no mínimo um anel é carbocíclico e
aromático, por exemplo, naftaleno, indano, e tetralin; e sistemas de anéis tricíclicos em que no mínimo um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, fluoreno.
Por exemplo, arila inclui anéis aromáticos carbocíclicos de 5 e 6 membros fundidos a um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros contendo 1 ou mais heteroátomos escolhidos de N, O, e S. Para esses sistemas de anéis bicíclicos fundidos, em que um dos anéis é um anel carbocíclico aromático, o ponto de anexação pode ser no anel carbocíclico aromático ou no anel heterocicloalquila. Radicais bivalentes formados a partir de derivados de benzeno substituídos e que têm valências livres nos átomos de anel são denominados como radicais fenileno substituídos. Radicais bivalentes derivados de radicais hidrocarbonetos policíclicos univalentes, cujos nomes terminam em "-il" através da remoção de um átomo de hidrogênio do átomo de carbono com valência livre, são denominados pela adição de "-ideno" ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo naftil com dois pontos de anexação é denominado naftilideno. Arila, no entanto, não abrange ou se sobrepõe de modo algum a uma heteroarila, definida separadamente abaixo. Portanto, se um ou mais anéis carbocíclicos aromáticos são fundidos com um anel aromático hetercicloalquila, o sistema de anel resultante é heteroarila, e não arila, conforme definido aqui. O termo "arilóxi" se refere ao grupo -O-arila.
O termo "halo" inclui flúor, cloro, bromo, e iodo, e o termo "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo, e iodo. "Haloalquila" indica aquila conforme definido acima, tendo um número
especificado de átomos de carbono, substituído com um ou mais átomos de halogênio, até o número máximo permitido de átomos de halogênio. Exemplos de haloalquila incluem, mas não se limitam a, trifluorometil, difluorometil, 2-fluoroetil, e penta- fluoroetil. "Heteroarila" inclui:
anéis monocíclicos, aromáticos, com 5 a 7 membros, contendo um ou mais, por exemplo, de 1 a 4, ou em certas concretizações, de 1 a 3, heteroátomos escolhidos a partir de N, O, e S, com os átomos de anel remanescentes sendo o carbono; e
anéis heterocicloalquila bicíclicos, contendo um ou mais, por exemplo, de 1 a 4,
ou em certas concretizações, de 1 a 3, heteroátomos escolhidos a partir de N, O, e S, com os átomos de anel remanescentes sendo o carbono, e em que no mínimo um heteroátomo está presente em um anel aromático. Por exemplo, heteroarila inclui um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros, aromático, fundido com um anel cicloalquila de 5 a 7 membros. Para tais sistemas de anéis heteroarila bicíclidos fundidos, em que apenas um dos anéis contém um ou mais heteroátomos, o ponto de anexação pode estar no anel heteroaromático ou no anel cicloalquila. Quando o número total de átomos de S e O no grupo heteroarila exceder a 1, aqueles heteroátomos não são adjacentes um ao outro. Em certas concretizações, o número total de átomos de S e O no grupo heteroarila não é maior que 2. Em certas concretizações, o número total de átomos de S e O no heterociclo aromático não é maior do que 1. Exemplos de grupos heteroarila incluem, mas não se limitam a, (conforme numerados a partir da posição de ligação designada de prioridade 1) 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2,3-pirazinil, 3,4-pirazinil, 2,4-pirimidinil, 3,5-pirimidinil, 2,3-pirazolinil, 2,4- imidazolinil, isoxazolinil, oxazolinil, tiazolinil, tiadiazolinil, tetrazolil, tienil, benzotiofenil, furanil, benzofuranil, benzoimidazolinil, indolinil, piridizinil, triazolil, quinolinil, pirazolil, e 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina. Radicais bivalentes derivados de radicais heteroarila univalentes, cujos nomes terminam em "-il" através da remoção de um átomo de hidrogênio do átomo de carbono com valência livre, são denominados pela adição de "-ideno" ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo piridil com dois pontos de anexação é denominado piridilideno. O grupo heteroarila não abrange ou se sobrepõe ao grupo arila definido acima.
Uma heteroarila substituída também inclui sistemas de anéis substituídos com um ou mais substituintes óxido(-O-), como piridinil N-óxidos.
O termo "heterocicloalquila" significa um anel alifático simples, geralmente com 3 a 7 átomos de anel, contendo no mínimo 2 átomos de carbono além de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, enxofre, e nitrogênio, bem como combinações que incluem no mínimo um dos heteroátomos anteriores. Grupos heterocicloalquila adequados incluem, por exemplo, (conforme numeração a partir da posição de ligação designada de prioridade 1), 2-pirrolinil, 2,4-imidazolidinil, 2,3- pirazolidinil, 2-piperidil, 3-piperidil, 4-piperdil, and 2,5-piperzinil. Grupos morfolinil também são contemplados, incluindo 2-morfolinil e 3-morfolinil (numerados quando o oxigênio for designado de prioridade 1). Heterocicloalquila substituída também inclui sistemas de anéis substituídos com um ou mais grupamentos, como piperidinil N-óxido, morfolinil-N-óxido, 1-oxo-l-tiomorfolinil e 1,1-dioxo-l-tiomorfolinil, e sistemas de anéis compostos por um ou mais grupos -SO- ou -SO2-.
"Carbamimidoil" se refere ao grupo -C(=NH)-NH2.
"Carbamimidoil substituído" se refere ao grupo -C(=NRe)-NRfRg e, Rf, e Rg é independentemente escolhido a partir de: hidrogênio opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, e heterocicloalquila opcionalmente substituída, desde que no mínimo um de Re, Rf, e Rg não seja nitrogênio e que a alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila substituídas se referem respectivamente à alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila em que um ou mais (tal como até 5, por exemplo, até 3) átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte independentemente escolhido a partir de:
-Ra, -ORb, -0(Ci-C2 alquila)0- (por exemplo, metilenedioxi-), -SRb, guanidina, guanidina na qual um ou mais dos hidrogênios da guanidina sejam substituídos por um grupo alquila mais baixo, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc e -NRcSO2Ra,
quando Ra é escolhido a partir de Ci-Ce alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
Rb é escolhido dentre H, Ci-Có alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; e Rc é escolhido independentemente a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila
opcionalmente substituída; ou
Rb e Rc, e o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituída; e
em que cada grupo opcionalmente substituído é insubstituído ou independentemente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de C1-C4 alquila, arila, heteroarila, aril-Ci-C4 alquila-, heteroarila-C|-C4 alquila-, C1-C4 haloalquila-, -OC1-C4 alquila, -OC1-C4 alquilafenil, - Ci-C4 alquila-OH, -OCi-C4 haloalquila, halo, -OH, -NH2, -Ci-C4 alquila-NH2, -N(Ci-C4 alquila)(Ci-C4 alquila), -NH(Ci-C4 alquila), -N(C)-C4 alquila)(Ci-C4 alquilafenil), -NH(C)-C4 alquilafenil), ciano, nitro, oxo (como substituinte para cicloalquila ou heterocicloalquila), -CO2H, -C(O)OCi-C4 alquila, -CON(Ci-C4 alquila)(Ci-C4 alquila), -CONH(C)-C4 alquila), -CONH2, -NHC(O)(C)-C4 alquila), -NHC(0)(fenil), -N(C)-C4 alquila)C(0)(C)-C4 alquila), -N(C)-C4 alquila)C(0)(fenil), -C(O)Ci-C4 alquila, -C(O)Ci-C4 fenil, -C(O)Ci-C4 haloalquila, -OC(O)Ci-C4 alquila, -SO2(C)-C4 alquila), -S02(fenil), - SO2(C)-C4 haloalquila), -SO2NH2, -SO2NH(C)-C4 alquila), -S02NH(fenil), - NHSO2(C)-C4 alquila), -NHS02(fenil), e -NHSO2(C)-C4 haloalquila).
Conforme usado aqui, "modulação" se refere a uma mudança na atividade da quinase como uma resposta direta ou indireta à presença de compostos de Fórmula 1, em relação à atividade da quinase na ausência do composto. A mudança pode ser um aumento ou diminuição da atividade, e pode ser devido à interação direta do composto com a quinase, ou devido à interação do composto com um ou mais fatores que por sua vez afetam a atividade da quinase. Por exemplo, a presença do composto pode aumentar ou diminuir a atividade da quinase ligando-se diretamente à quinase, ou fazendo (direta ou indiretamente) com que outro fator aumente ou diminua a atividade da quinase, ou pelo aumento ou diminuição (direta ou indiretamente) da quantidade de quinase presente na célula ou organismo.
O termo "sulfanil" inclui os grupos: -S-((Ci-C6)alquila opcionalmente
substituída), -S-(arila opcionalmente substituída), -S-(heteroarila opcionalmente substituída), e -S-(heterocicloalquila opcionalmente substituída). Portanto, sulfanil inclui o grupo Ci-Cô alquilasulfanil.
O termo "sulfinil" inclui os grupos: -S(O)-H, -S(0)-((C[-C6)alquila opcionalmente substituída), -S(0)-arila opcionalmente substituída), -S(0)-heteroarila opcionalmente substituída), -S(0)-(heterocicloalquila opcionalmente substituída); e - S(0)-(amino opcionalmente substituído).
O termo "sulfonil" inclui os grupos: -S(O2)-H, -S(02)-((Ci-C6)alquila opcionalmente substituída), -S(02)-arila opcionalmente substituída), -S(02)-heteroarila opcionalmente substituída), -S(02)-(heterocicloalquila opcionalmente substituída), -S(02)-(alcóxi opcionalmente substituído), -S(02)-arilóxi opcionalmente substituído), -S(02)-heteroarilóxi opcionalmente substituído), -S(02)-(heterociclilóxi opcionalmente substituído); e -S(02)-(amino opcionalmente substituído).
O termo "substituído", conforme usado aqui, significa que um ou mais hidrogênios no átomo ou grupo designado é substituído por uma seleção a partir do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida. Quando um substituinte é oxo (i.e., =0) então 2 hidrogênios no átomo são substituídos. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas somente se tais combinações resultarem em compostos estáveis ou intermediários sintéticos úteis. Um composto estável ou estrutura estável significa indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a partir de uma mistura de reação, e subsequente formulação como um agente que tenha ao menos utilidade prática. A menos que seja especificado de outro modo, os substituintes são denominados dentro da estrutura central. Por exemplo, deve ser entendido que quando (cicloalquila) alquila é listado como um possível substituinte, o ponto de anexação deste substituinte à estrutura central está na porção aquila. Heteroátomos presentes em heteroarilas ou heterocicloalquilas descritos aqui incluem as formas oxidadas de tais heteroátomos como N+--O , S(O) e S(O)2.
Os termos alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila e heteroarila "substituídas", a não ser que definidos expressamente, referem-se, respectivamente, a alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila e heteroarila nas quais um ou mais (como até cinco, por exemplo, até três) átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte independentemente escolhidos a partir de: -Ra, -ORb, -0(Ci-C2 alquila)0- (por exemplo, metilenedioxi-), -SRb, guanidina,
guanidina na qual um ou mais dos hidrogênios da guanidina sejam substituídos por um grupo alquila mais baixo, -NRbRc, halo, ciano, oxo, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc e -NRcSO2Ra, quando Ra é escolhido a partir de C|-Có alquila opcionalmente substituída,
cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
quando Rb é escolhido a partir de H, Ci-Có alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; e
Rc é escolhido a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila opcionalmente substituída;
ou
Rb e Rc, e o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituída; e onde cada grupo opcionalmente substituído não é substituído ou é
independentemente substituído por um ou mais, como um, dois ou três, substituintes independentemente selecionados dentre C1-C4 alquila, arila, heteroarila, arila-Ci-C4 alquila-, Iieteroarila-Ci-C4 alquila-, Ci-C4 haloalquila-, -OC1-C4 alquila, -OCi-C4 alquilfenila, -CrC4 alquila-OH, -OCi-C4 haloalquila, halo, -OH, -NH2, -Ci-C4 alquila-NH2, -N(Ci-C4 alquila)(C,-C4 alquila), -NH(C,-C4 alquila),
-N(Ci-C4 alquila)(Ci-C4 alquilfenila), -NH(C)-C4 alquilfenila), ciano, nitro, oxo (como um substituinte de cicloalquila ou heterocicloalquila), -CO2H, -C(O)OCi-C4 alquila, -CON(C,-C4 alquila)(C,-C4 alquila), -CONH(C,-C4 alquila), -CONH2, -NHC(0)(C,-C4 alquila), -NHC(0)(fenila), -N(C,-C4 alquila)C(0)(C,-C4 alquila), -N(C 1-C4 alquila)C(0)(fenila), -C(O)C, -C4 alquila, -C(O)C, -C4 fenila,
-C(O)Ci-C4 haloalquila, -OC(O)C1-C4 alquila, -S02(C,-C4 alquila), -S02(fenila), - SO2(C)-C4 haloalquila), -SO2NH2, -SO2NH(C)-C4 alquila), -S02NH(fenila), - NHSO2(C)-C4 alquila), -NHS02(fenila) e -NHSO2(C)-C4 haloalquila). O termo "acila substituída" se refere aos grupos (alquila substituída)-C(O)-; (cicloalquila substituída)-C(O)-; (arila substituída)-C(O)-; (heteroarila substituída)- C(O)-; e (heterocicloalquila substituída)-C(O)-, em que o grupo está anexado à estrutura central através da funcionalidade carbonila e em uma alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterocicloalquila substituída, se refere respectivamente a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterocicloalquila em que um ou mais (tal como até 5, por exemplo, até 3) átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte independente escolhido a partir de:
-Ra, -ORb, -0(Ci-C2 alquila)0- (por exemplo, metilenedioxi-), -SRb, guanidina, guanidina na qual um ou mais dos hidrogênios da guanidina sejam substituídos por um grupo alquila mais baixo, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc e -NRcSO2Ra,
quando Ra é escolhido a partir de Ci-C6 alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
quando Rb é escolhido a partir de H, Ci-C6 alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; e R° é escolhido a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila opcionalmente substituída;
ou
Rd e Rc, e o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituída; e
onde cada grupo opcionalmente substituído não é substituído ou é independentemente substituído por um ou mais, como um, dois ou três, substituintes independentemente selecionados dentre C1-C4 alquila, arila, heteroarila, arila-Ci-C4 alquila-, Iieteroarila-Ci-C4 alquila-, Ci-C4 haloalquila-, -OCi-C4 alquila, -OCi-C4 alquilfenila, -C1-C4 alquila-OH, -OCi-C4 haloalquila, halo, -OH, -NH2, -Ci-C4 alquila-NH2, -N(C,-C4 alquila)(Ci-C4 alquila), -NH(C,-C4 alquila), -N(C 1-C4 alquila)(C 1-C4 alquilfenila), -NH(C 1-C4 alquilfenila), ciano, nitro, oxo (como um substituinte de cicloalquila ou heterocicloalquila), -CO2H, -C(O)OCi-C4 alquila, -CON(Ci-C4 alquila)(Ci-C4 alquila), -CONH(CrC4 alquila), -CONH2, -NHC(0)(C,-C4 alquila), -NHC(0)(fenila), -N(Ci-C4 alquila)C(0)(Ci-C4 alquila), -N(C,-C4 alquila)C(0)(fenila), -C(O)C1-C4 alquila, -C(O)Ci-C4 fenila, -C(O)Ci-C4 haloalquila, -OC(O)Ci-C4 alquila, -S02(Ci-C4 alquila), -S02(fenila), - S02(C,-C4 haloalquila), -SO2NH2, -S02NH(Ci-C4 alquila), -S02NH(fenila), - NHS02(C,-C4 alquila), -NHS02(fenila) e -NHS02(C,-C4 haloalquila).
O termo "alcoxi substituído" refere-se a alcoxi no qual o constituinte alquila é
substituído (por exemplo, -0-(alquila substituída)) no qual "alquila substituída" refere- se à alquila na qual um ou mais (como até cinco, por exemplo, até três) átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte independentemente escolhido dentre: -Ra, -ORb, -O(C)-C2 alquila)0- (por exemplo, metilenedioxi-), -SRb, guanidina, guanidina na qual um ou mais dos hidrogênios da guanidina sejam substituídos por um grupo alquila mais baixo, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc e -NRcSO2Ra,
quando Ra é escolhido a partir de Ci-C6 alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
quando Rb é escolhido a partir de H, Ci-C6 alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; e Rc é escolhido a partir de hidrogênio e Ci-C4 alquila opcionalmente substituída;
ou
Rb e Rc, e o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituída; e
onde cada grupo opcionalmente substituído não é substituído ou é independentemente substituído por um ou mais, como um, dois ou três, substituintes independentemente selecionados dentre Cj-C4 alquila, arila, heteroarila, arila-Ci-C4 alquila-, heteroarila-Ci-C4 alquila-, Ci-C4 haloalquila-, -OCi-C4 alquila, -OCi-C4 alquilfenila, -CrC4 alquila-OH, -OCi-C4 haloalquila, halo, -OH, -NH2, -Ci-C4 alquila-NH2, -NiC1-C4 alquila)(Ci-C4 alquila), -NH(C,-C4 alquila), -N(C)-C4 alquila)(C|-C4 alquilfenila), -NH(C)-C4 alquilfenila), ciano, nitro, oxo (como um substituinte de cicloalquila ou heterocicloalquila), -CO2H, -C(O)OCi-C4 alquila, -CON(Ci-C4 alquila)(C,-C4 alquila), -CONH(Ci-C4 alquila), -CONH2, -NHC(0)(C,-C4 alquila), -NHC(0)(fenila), -N(C,-C4 alquilaXXOXCrQ alquila), -NCC1-C4 alquila)C(0)(fenila), -C(O)Ci-C4 alquila, -C(O)Ci-C4 fenila, -C(O)Ci-C4 haloalquila, -OC(O)Ci-C4 alquila, -S02(C,-C4 alquila), -S02(fenila), - SO2(C)-C4 haloalquila), -SO2NH2, -S02NH(C,-C4 alquila), -S02NH(fenila), - NHS02(Ci-C4 alquila), -NHS02(fenila) e -NHS02(C,-C4 haloalquila). Em algumas concretizações, um grupo alcóxi substituído é "polialcóxi" ou -0-(alquileno
opcionalmente substituído)-(alcóxi opcionalmente substituído), e inclui grupos como -OCH2CH2OCHa, e resíduos de éter glicol como polietilenoglicol, e -0(CH2CH20)XCH3, em que χ é um número inteiro de 2 a 20, como de 2 a 10, e por exemplo, de 2 a 5. Outro grupo alcóxi substituído é hidroxialcóxi ou -OCH2(CH2)yOH, em que y é um número inteiro de 1 a 10, como de 1 a 4.
O termo "amino substituído" refere-se ao grupo -NHRd ou -NRdRd, no qual cada Rd é independentemente escolhido dentre: hidroxi, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, aminocarbonila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, alcoxicarbonila, sulfinila e sulfonila, desde que apenas um Rd possa ser hidroxila e dois Rds de -NRdRd sejam opcionalmente tomados juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados formem uma heterocicloalquila que contenha nitrogênio com cinco a sete membros opcionalmente substituída que inclui opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S no anel heterocicloalquila; e na qual alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila e heteroarila substituída refere-se, respectivamente, a alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila e heteroarila na qual um ou mais (como até cinco, por exemplo, até três) átomos de hidrogênio sejam substituídos por um substituinte independentemente escolhidos dentre:
-Ra, -ORb, -0(Ci-C2 alquila)0- (por exemplo, metilenedioxi-), -SRb, guanidina,
guanidina na qual um ou mais dos hidrogênios da guanidina sejam substituídos por um grupo alquila mais baixo, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc e -NRcSO2Ra, quando Ra é escolhido a partir de Ci-Có alquila opcionalmente substituída,
cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; quando Rb é escolhido a partir de H, Ci-C6 alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; e
Rc é escolhido a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila opcionalmente substituída;
ou
Rb e Rc, e o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituída; e
em que cada grupo opcionalmente substituído é insubstituído ou independentemente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de C1-C4 alquila, arila, heteroarila, aril-Ci-C4 alquila-,
Iieteroarila-Ci-C4 alquila-, Ci-C4 haloalquila-, -OCj-C4 alquila, -OCi-C4 alquilafenil, - Ci-C4 alquila-OH, -OCi-C4 haloalquila, halo, -OH, -NH2, -Ci-C4 alquila-NH2, -NCC1-C4 alquila)(C,-C4 alquila), -NH(Ci-C4 alquila),
-N(Ci-C4 alquila)(Ci-C4 alquilafenil), -NHCCrC4 alquilafenil), ciano, nitro, oxo (como substituinte para cicloalquila ou heterocicloalquila), -CO2H, -C(O)OCi-C4 alquila, -CON(Ci-C4 alquila)(CrC4 alquila), -CONH(Ci-C4 alquila), -CONH2, -NHC(0)(CrC4 alquila), -NHC(0)(fenil), -NCCi-C4 alquila)C(0)(C,-C4 alquila), -NCC1-C4 alquila)C(OXfenil), -C(O)C1-C4 alquila, -C(O)Ci-C4 fenil, -C(O)CrC4 haloalquila, -OC(O)Ci-C4 alquila, -S02(Ci-C4 alquila), -S02(fenil), - SO2CC1-C4 haloalquila), -SO2NH2, -SO2NH(C)-C4 alquila), -S02NH(fenil), - NHS02(C,-C4 alquila), -NHS02(fenil), e -NHSO2CC1-C4 haloalquila); e
em que acila opcionalmente substituída, aminocarbonila, alcoxicarbonila, sulfinil e sulfonil são conforme definido aqui.
O termo "amino substituído" também se refere ao N-óxidos dos grupos NHRd, e NRdRd conforme é descrito aqui. N-óxidos podem ser preparados através do tratamento do grupo amino correspondente com, por exemplo, peróxido de hidrogênio ou ácido m- cloroperoxibenzóico. A pessoa habilitada na especialidade está familiarizada com as condições de reação para realizar a N-oxidação.
Compostos da Fórmula 1 incluem, mas não são limitados a, isômeros óticos dos compostos da Fórmula 1, racematos e outras misturas dos mesmos. Nessas situações, os enantiômeros ou diastereômeros simples, i.e., formas oticamente ativas, podem ser obtidos por síntese assimétrica ou por dissolução dos racematos. A dissolução dos racematos pode ser realizada, por exemplo, através de métodos convencionais como a cristalização na presença de um agente de dissolução, ou cromatografia, usando, por exemplo, uma coluna de cromatografia líquida de alta pressão quiral. Além disso, os compostos de Fórmula 1 incluem formas Z- e E- (ou formas eis- e trans-) de compostos com dupla ligação carbono-carbono. Quando os compostos da Fórmula 1 existem em várias formas tautoméricas, as entidades químicas da presente invenção incluem todas as formas tautoméricas do composto. Os compostos de Fórmula 1 também incluem formas de cristal incluindo polimorfos e clatratos.
As entidades químicas da presente invenção incluem, mas não se limitam aos compostos de Fórmula 1 e todas as formas farmaceuticamente aceitáveis desses. Formas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos citados aqui incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, e pró- fármacos, bem como misturas desses. Em certas concretizações, os compostos descritos aqui estão na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Portanto, os termos "entidade química" e "entidades químicas" também abrangem sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, e pró-fármacos, bem como misturas desses.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem, mas não se limitam a sais com átomos inorgânicos, como hidroclorato, fosfato, difosfato, hidrobromato, sulfato, sulfinato, nitrato, e sais semelhantes; bem como sais com ácidos orgânicos, como malato, maleato, fumarato, tartarato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato, e alcanoato como acetato, HOOC-(CHa)n-COOH nos quais η é O a 4, e sais semelhantes. De modo similar, cátions farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio, e amônio.
Além disso, se o composto de Fórmula 1 é obtido como um sal de adição ácida, a base livre pode ser obtida pela basificação de uma solução do sal ácido. Inversamente, se o produto é uma base livre, um sal de adição, particularmente um sal de adição farmaceuticamente aceitável, pode ser produzido pela dissolução de uma base livre em um solvente orgânico adequado e pelo tratamento da solução com um ácido, de acordo com os procedimentos convencionais para preparação de sais de adição ácida, a partir de compostos básicos. As pessoas habilitadas na especialidade reconhecerão várias metodologias sintéticas que podem ser usadas para preparar sais de adição não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis.
Conforme observado acima, os pró-fármacos também caem dentro do escopo de entidades químicas, por exemplo, derivados de éster ou amidas dos compostos de Fórmula 1. O termo "pró-fármaco" inclui quaisquer compostos que se tornem compostos da Fórmula 1 quando administrados a um paciente, por ex., no processamento metabólico do pró-fármaco. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não se limitam a, acetato, formato, e benzoato, bem como derivados de grupos funcionais (como grupos álcool ou amina) nos compostos de Fórmula 1.
O termo "solvato" refere-se à entidade química formada pela interação de um solvente e um composto. Solvatos adequados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como hidratos, incluindo monohidratos e hemi-hidratos.
O termo "quelato" se refere à entidade química formada pela coordenação de um composto a um íon metálico em dois (ou mais) pontos.
O termo "complexo não-covalente" se refere a uma entidade química formada pela interação de um composto e outra molécula na qual não é formada uma ligação covalente entre o composto e a molécula. Por exemplo, a complexação pode ocorrer através de forças de Van der Waals, ponte de hidrogênio, e interações eletrostáticas (também chamada de ligação iônica).
O termo "ponte de hidrogênio" se refere a uma forma de associação entre um átomo eletronegativo (também conhecido como um receptor) e um átomo de hidrogênio anexado a um segundo átomo relativamente eletronegativo (também conhecido como um doador de ponte de hidrogênio). Doadores e receptores adequados de ponte de hidrogênio são bem conhecidos na química medicinal (G. C. Pimentel and A. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor and O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326 (1984)).
Conforme usado aqui os termos "grupo", "radical" ou "fragmento" são sinônimos e pretendem indicar grupos funcionais ou fragmentos de moléculas anexáveis a uma ponte ou outros fragmentos de moléculas.
O termo "agente ativo" é usado para indicar uma entidade química que tem atividade biológica. Em certas concretizações, um "agente ativo" é um composto que tem utilidade farmacêutica. Por exemplo, um agente ativo pode ser um terapêutico anticâncer.
O termo "quantidade terapeuticamente efetiva" de uma entidade química desta invenção significa uma quantidade efetiva, quando administrada a um paciente humano ou não humano, para fornecer um benefício terapêutico como a melhora dos sintomas, atraso da progressão da doença, ou prevenção da doença por ex., uma quantidade terapeuticamente efetiva pode ser uma quantidade suficiente para diminuir os sintomas de uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk. Em algumas composições, uma quantidade terapeuticamente efetiva é uma quantidade suficiente para reduzir sintomas de câncer, os sintomas de transtornos ósseos, os sintomas de transtorno alérgico, os sintomas de uma doença autoimune ou inflamatória ou os sintomas de uma reação inflamatória aguda. Em algumas concretizações uma quantidade terapeuticamente efetiva é uma quantidade suficiente para diminuir o número de células cancerosas detectáveis em um organismo, retardar de forma detectável, ou impedir o crescimento de um tumor canceroso. Em algumas concretizações, uma quantidade terapeuticamente efetiva é uma quantidade suficiente para diminuir um tumor canceroso. Em certas circunstâncias um paciente que sofra de câncer pode não apresentar sintomas de que está sendo afetado. Em algumas concretizações, uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma entidade química é uma quantidade suficiente para prevenir um aumento significativo ou reduzir significativamente o nível detectável de células cancerosas ou marcadores de câncer no sangue, soro ou tecidos do paciente. Nos métodos descritos aqui para tratamento de transtornos alérgicos e/ou doenças autoimunes e/ou inflamatórias e/ou reações inflamatórias agudas, uma quantidade terapeuticamente efetiva também pode ser uma quantidade suficiente, quando administrada a um paciente, para retardar detectavelmente a progressão da doença, ou impedir que o paciente que recebe a entidade química apresente sintomas de transtornos alérgicos e/ou autoimunes e/ou doenças inflamatórias, e/ou uma resposta inflamatória aguda. Em certos métodos descritos aqui para tratar transtornos alérgicos e/ou doenças autoimunes e/ou inflamatórias e/ou reações inflamatórias agudas, uma quantidade terapeuticamente efetiva também pode ser uma quantidade suficiente para produzir uma diminuição detectável na quantidade de uma proteína marcadora ou tipo de célula no sangue ou soro do paciente. Por exemplo, em algumas concretizações uma quantidade terapeuticamente efetiva é uma quantidade de uma entidade química descrita aqui, que é suficiente para diminuir significativamente a atividade de células B. Em outro exemplo, em algumas concretizações uma quantidade terapeuticamente efetiva é uma quantidade de uma entidade química descrita aqui, que é suficiente para diminuir significativamente o número de células B. Em outro exemplo, em algumas concretizações uma quantidade terapeuticamente efetiva é uma quantidade de uma entidade química descrita aqui, que é suficiente para diminuir o nível do anticorpo receptor de antiacetilcolina no sangue de um paciente com a doença miastenia grave. O termo "inibição" indica uma diminuição significativa na atividade de base de uma atividade ou processo biológico. "Inibição da atividade de Btk" se refere a uma diminuição na atividade de Btk ou resposta indireta à presença de no mínimo uma entidade química descrita aqui, em relação à atividade de Btk na ausência de no mínimo uma entidade química. A diminuição na atividade pode ser devido à interação direta do composto com Btk, ou devido à interação da(s) entidade(s) química(s) descritas aqui com um ou mais fatores que por sua vez afetam a atividade de Btk. Por exemplo, a presença da entidade(s) química(s) pode diminuir a atividade de Btk ligando-se diretamente à Btk, ou fazendo (direta ou indiretamente) com que outro fator diminua a atividade da Btk, ou pela diminuição (direta ou indiretamente) da quantidade de Btk presente na célula ou organismo.
A inibição da atividade de Btk também se refere à inibição observável da atividade de Btk em um ensaio bioquímico padrão, como o ensaio de hidrólise de Btk, descrito abaixo. Em algumas concretizações, a entidade química descrita aqui tem um valor de IC50 menor ou igual a 1 micromolar. Em algumas concretizações, a entidade química tem um valor de IC50 menor que ou igual a menos que 100 nanomolar. Em algumas composições, a entidade química possui um valor de IC50 menor ou igual a 10 nanomolar.
"Inibição da atividade de células B" se refere a uma diminuição na atividade das células B ou resposta indireta à presença de no mínimo uma entidade química descrita aqui, em relação à atividade de células B na ausência de no mínimo uma entidade química. A diminuição da atividade pode ser devido à interação direta do composto com Btk ou com um ou mais fatores que por sua vez afetam a atividade das células B.
A inibição da atividade de células B também se refere à inibição observável da expressão de CD86 em um ensaio padrão como o ensaio descrito abaixo. Em algumas concretizações, a entidade química descrita aqui tem um valor de IC50 menor ou igual a micromolar. Em algumas composições, a entidade química possui um valor de IC50 menor que ou igual ou menor que 1 micromolar. Em algumas composições, a entidade química possui um valor de IC50 menor ou igual a 500 nanomolar. "Atividade de células B" também inclui a ativação, redistribuição,
reorganização, ou capeamento de um ou mais receptores de membrana de células B, por ex. CD40, CD86 e receptores Toll-Iike TLRs (especialmente TLR4), ou imunoglobulinas ligadas à membrana, e.g, IgM, IgG, e IgD. A maioria das células B tem receptores de membrana para a porção Fc de IgG na forma de complexos antígeno- anticorpo ou IgG agregados. As células B também carregam receptores de membrana para os componentes ativados de complemento, por ex., C3b, C3d, C4, e Clq. Esses vários receptores de membrana e imunoglobulinas ligadas à membrana têm mobilidade e podem sofrer redistribuição e capeamento que podem iniciar a transdução de sinal.
A atividade de células B também inclui a síntese ou produção de anticorpos ou
imunoglobulinas. As imunoglobulinas são sintetizadas pelas séries de células B e têm características estruturais comuns e limites estruturais. Cinco classes de imunoglobulinas, i.e., IgG, IgA, IgM, IgD, e IgE, são reconhecidas com base nas diferenças estruturais de suas cadeias pesadas incluindo a seqüência de aminoácidos e comprimento da cadeia polipeptídica. Os anticorpos para um dado antígeno podem ser detectados em todas ou em várias classes de imunoglobulinas ou podem estar restritos a uma classe simples ou subclasse de imunoglobulina. Autoanticorpos ou anticorpos autoimunes podem da mesma forma pertencer a uma ou várias classes de imunoglobulinas. Por exemplo, os fatores reumatóides (anticorpos para IgG) são geralmente mais reconhecidos como imunoglobulina IgM, mas também podem consistir de IgG ou IGA.
Além disso, a atividade das células B também tem o objetivo de incluir uma série de eventos que levam à expansão clonal de células B (proliferação) a partir do precursor de linfócitos B e diferenciação em células plasmáticas sintetizadoras de anticorpos, que ocorrem em conjunto com a ligação de antígeno e com sinais de citoquinas a partir de outras células.
"Inibição da proliferação de células B" se refere à inibição da proliferação de células B anormais, como células B cancerosas, por ex., Iinfoma de células B e/ou inibição de células B normais. O termo "inibição da proliferação de células B" não indica aumento ou qualquer diminuição significativa no número de células B, seja in vitro ou in vivo. Portanto, uma inibição da proliferação de células B in vitro seria qualquer diminuição significativa no número de células B em uma amostra in vitro que entre em contato com no mínimo uma entidade química descrita aqui quando comparada a uma amostra idêntica que não entre em contato com a(s) entidade(s) química(s).
A inibição da proliferação de células B também se refere à inibição observável dessa proliferação em um ensaio padrão de incorporação de timidina para a proliferação de células B, como o ensaio descrito aqui. Em algumas concretizações, a entidade química tem um valor de IC50 menor que ou igual a 10 micromolar. Em algumas composições, a entidade química possui um valor de IC50 menor que ou igual ou menor que 1 micromolar. Em algumas composições, a entidade química possui um valor de IC50 menor ou igual a 500 nanomolar.
Uma "alergia" ou "transtorno alérgico" se refere a uma hipersensibilidade adquirida a uma substância (alérgeno). Condições alérgicas incluem eczema, rinite ou coriza alérgica, febre do feno, asma brônquica, urticária (hives) e alergias alimentares e outras condições atópicas.
"Asma" se refere a um transtorno do sistema respiratório caracterizado por inflamação, estreitamento das vias aéreas e reatividade aumentada das vias aéreas a agentes inalados. A asma é freqüentemente, mas não exclusivamente associada a sintomas atópicos ou alérgicos.
O termo "significativo" significa qualquer mudança detectável que é estatisticamente significante em uma teste paramétrico padrão de significância estatística como o teste T-Student, onde ρ < 0,05.
Uma "doença responsiva à inibição da atividade de Btk" é uma doença na qual a inibição da Btk quinase fornece um benefício terapêutico tal como a melhora dos sintomas, diminuição da progressão da doença, prevenção ou retardo do início da doença, ou inibição da atividade aberrante de certos tipos de células (monócitos, osteoclastos, células B, mastócitos, células mielóides, basófilos, macrófagos, neutrófilos e células dendríticas).
"Tratamento significa qualquer tratamento da doença em um paciente, incluindo:
a) prevenção da doença, ou seja, fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam;
b) inibição da doença;
c) desacelerar ou interromper o desenvolvimento dos sintomas clínicos; e/ou
d) remediar a doença, ou seja, causar a regressão dos sintomas clínicos. "Paciente" se refere a um animal, como um mamífero, que foi ou será objeto do tratamento, observação ou experimento Os métodos da invenção podem ser úteis tanto na terapia humana como em aplicações veterinárias. Em algumas concretizações, o paciente é um mamífero; em algumas concretizações o paciente é humano; e em algumas concretizações o paciente é escolhido a partir de gatos e cachorros. São descritos aqui no mínimo uma das entidades químicas escolhidas a partir dos compostos de Fórmula 1:
R22
(R4)l-2 (Fórmula 1)
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró- fármacos, e misturas desses, nos quais
R é escolhido a partir da arila opcionalmente substituída e da heteroarila opcionalmente substituída;
R4 é escolhido dentre hidrogênio, alquila mais baixa opcionalmente substituída, alcoxi mais baixa opcionalmente substituída, halo e hidroxi.
R21 e R22 são escolhidos independentemente a partir de hidrogênio e alquila inferior
opcionalmente substituída; R16 é escolhido dentre hidrogênio, ciano, cicloalquila opcionalmente substituída e alquila mais baixa opcionalmente substituída; L é escolhido dentre Co-C4alquileno opcionalmente substituído, -O-opcionalmente
substituído C0-C4alquileno, -(C0-C4alquileno)(SO)-, -(C0-C4alquileno)(SO2)-; e - (C0-C4alquileno)(C=O)-; e G é escolhido dentre hidrogênio, halo, hidroxi, alcoxi, nitro, alquila opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituído, carbamimidoila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila
opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída.
Em certas composições, R é escolhido dentre 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2- ila e 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ila substituída escolhida dentre 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ila mono-, di- e tri-substituída na qual os substituintes são independentemente escolhidos dentre hidroxi, alquila mais baixa, sulfonila, halo, alcoxi mais baixo e heteroarila.
Em certas composições, R é escolhido dentre 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2- ila e 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ila substituída escolhida dentre 4,5,6,7-
tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ila mono-, di- e tri-substituída na qual os substituintes são independentemente escolhidos da alquila mais baixa.
Em certas composições, R é escolhido da 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b] tiofen-2-ila.
Em certas composições, R é escolhido dentre 5,6,7,8-tetrahidro-4H- ciclohepta[b]tiofen-2-ila e 5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofen-2-ila substituída escolhida dentre 5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofen-2-ila mono-, di- e tri- substituída, na qual os substituintes são independentemente escolhidos da alquila mais baixa.
Em certas composições, R é escolhido da 5,6,7,8-tetrahidro-4H- ciclohepta[b]tiofen-2-ila.
Em certas composições, R é escolhido dentre pirazin-2-ila e pirazin-2-ila substituída escolhida dentre pirazin-2-ila mono-, di- e tri-substituída na qual os substituintes são independentemente escolhidos da alquila mais baixa.
Em certas composições, R é escolhido da 5-terci-butil-pirazin-2-ila. Em certas composições, R é fenila substituída escolhida dentre fenila mono-, di-
e tri- substituída, na qual os susbtituintes são independentemente escolhidos dentre hidroxi, alquila mais baixa, sulfanila, sulfonila, amino opcionalmente substituído, alcoxi mais baixo, alquila mais baixa substituída com um ou mais halo, alcoxi mais baixo substituído com um ou mais halo, alquila mais baixa substituída com hidroxi, alquila mais baixa substituída com hidroxi, alquila mais baixa substituída com alcoxi mais baixa e heteroarila.
Em certas composições, R é fenila substituída escolhida dentre fenila mono-, di- tri-substituída, na qual os substituintes são independentemente escolhidos dentre heterocicloalquila (por exemplo, piperidin-l-ila) e alquila mais baixa substituída com cicloalquila (por exemplo, ciclopropila).
Em certas composições, R é fenila substituída escolhida dentre fenila mono-, di- e tri-substituída, na qual os substituintes são independentemente escolhidos dentre hidroxi, alquila mais baixa, sulfonila, halo, alcoxi mais baixa e heteroarila. Em certas composições, R é 4-alquila mais baixa-fenila-, Em certas composições, R é 4-fórc/-butila-fenila-.
Em certas composições, R4 é escolhido dentre hidrogênio, alquila mais baixa opcionalmente substituída, alcoxi mais baixa opcionalmente substituída, halo e hidroxi. Em certas composições, R4 é escolhido dentre hidrogênio, alquila mais baixa opcionalmente substituída, alcoxi mais baixa opcionalmente substituída, halo e hidroxi. Em certas composições, R4 é escolhido dentre metil, trifluorometil, difluorometil, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi e flúor. Em certas composições, R4 é metila.
Em certas concretizações, R22 é escolhido a partir de hidrogênio e alquila inferior. Em certas composições, R22 é escolhido dentre hidrogênio e metila. Em certas concretizações, R22 é hidrogênio.
Em certas concretizações, R21 é escolhido a partir de hidrogênio e alquila inferior. Em certas composições, R21 é escolhido dentre hidrogênio e metila. Em certas concretizações, R21 é hidrogênio.
Em certas composições, Ri6 é escolhido dentre hidrogênio, alquila mais baixa e alquila mais baixa substituída com um grupo escolhido dentre alcoxi opcionalmente substituído, amino opcionalmente substituído e acila opcionalmente substituída. Em certas concretizações, R16 é escolhido a partir de hidrogênio e alquila inferior. Em certas composições, R)6 é alquila mais baixa. Em certas concretizações, R16 é escolhido a partir de hidrogênio, metil e etil. Em certas composições, Ri6 é escolhido dentre metila e etil. Em certas composições, R16 é metila. Em certas concretizações, R16 é hidrogênio.
Em certas composições, L é escolhido dentre Co-C4alquileno opcionalmente substituído, -O-opcionalmente substituído C0-C4alquileno, -(C0-C4alquileno)(SO2)-; e - (Co-C4alquileno)(C=0)-. Em certas composições, L é escolhido dentre C0-Qalquileno opcionalmente substituído e -(C0-C4alquileno)(C=O)-. Em certas composições, L é uma ligação covalente. Em certas composições, L é -(C=O)-.
Em certas concretizações, G é escolhido a partir de
hidrogênio,
hidroxi,
-NRyRg em que R7 e Rs são escolhidos independentemente de hidrogênio, acila opcionalmente substituída, (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída; ou em que R7 e Rg, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um nitrogênio de 5 a 7 membros opcionalmente substituído contendo heterocicloalquila que também inclui opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais escolhidos a partir de N, O, e S; 5,6-dihidro-8H-imidazo[ 1,2-a]pirazin-7-il opcionalmente substituído, alcóxi inferior, e lH-tetrazol-5-il.
Em certas concretizações, G é escolhido a partir de
hidrogênio,
amino;
hidroxi,
N-metiletanolamino,
morfolin-4-ila opcionalmente substituída,
piperazin-l-ila opcionalmente substituída, piperidin-l-ila opcionalmente substituída e
homopiperazin-l-il opcionalmente substituído.
Em certas concretizações, G é escolhido a partir de
hidrogênio,
amino,
morfolin-4-il,
4-acil-piperazin-l-il,
alquila-piperazin- 1-il 4-inferior,
4-alquila mais baixa-piperidin-l-ila,
4-hidroxi-4-alquila mais baixa-piperidin-l-ila,
3 -oxo-piperazin-1 -ila,
homopiperazin-l-ila e
4-alquila mais baixa-homopiperazin-l-ila.
Em certas concretizações, G é escolhido a partir de
4-alquila mais baixa-piperazin-l-ila, na qual a alquila citada pe substituída com um ou mais substituintes escolhidos dentre CN, alcoxi mais baixo, halo e SCValquila mais baixa e
4-alquila mais baixa-piperidin-l-ila.
Em certas concretizações, G é escolhido a partir de
hidrogênio,
amino,
morfolin-4-il, 4-metila-piperazin-l-ila, 4-metila-piperidin-l-ila e 4-hidroxi-4-metila-piperidin-1 -ila, Em certas composições, G é escolhido dentre 4-CN-piperidin-1 -ila, 4-ciclopropila-piperazin-1 -ila, 4-(4-metilpiperazin-1 -ila)-piperidin-1 -ila, 4-morfolinopiperidin- 1-ila, oxazepan-4-ila e 1,1 -dioxo-tiomorfolin-4-ila.
Também é apresentada no mínimo uma entidade química escolhida a partir dos compostos de Fórmula 2:
^Jf R22
(^4)1-2 (Fórmula 2)
e sais, solvatos, quelatos, complexos não covalentes farmaceuticamente aceitáveis e misturas dos mesmos, nos quais R4, Ri6, R21, R22, LeG são como descritos para os compostos de Fórmula 1 ou como definido em qualquer outra composição anterior e na qual
R5 é escolhido dentre hidrogênio, hidroxi, alquila mais baixa, sulfonila, amino
opcionalmente substituído, alcoxi mais baixo, alquila mais baixa substituída com um ou mais halo, alcoxi mais baixo substituído com um ou mais halo, alquila mais baixa substituída com hidroxi, heterocicloalquila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; e X é escolhido dentre N e CH. Em certas composições, X é CH. Em certas composições, X é N.
Em certas composições, R5 é escolhido dentre hidrogênio, piperidinila opcionalmente substituída e alquila mais baixa. Em certas composições, R5 é escolhido dentre hidrogênio, piperidinila opcionalmente substituída, /so-propila e fera-butil. Em certas composições, R5 é íerci-butil.
Também é apresentada no mínimo uma entidade química escolhida a partir dos compostos de Fórmula 3:
(Fórmula 3)
e sais, solvatos, quelatos, complexos não covalentes, prodrogas farmaceuticamente aceitáveis e misturas dos mesmos, no qual R4, Rió, R21, R22 e G são como descritos para compostos de Fórmula 1 ou como definido em qualquer uma das composições anteriores; X e R5 são como descritos para compostos de Fórmula 2 ou como definido em qualquer uma das composições anteriores; e na qual f é escolhido dentre 0, 1 e 2.
Em certas composições, o grupo G-C(0)-(CH2)r é ligado à posição 3 do anel. Em certas composições, o grupo G-C(0)-(CH2)f- é ligado à posição 4 do anel. Em certas composições, fé 0.
Também é apresentada no mínimo uma entidade química escolhida a partir dos compostos de Fórmula 4: (Fórmula 4)
e sais, solvatos, quelatos, complexos não covalentes, prodrogas farmaceuticamente aceitáveis e misturas dos mesmos, no qual R4, Ri6, R21, R22 e G são como descritos para compostos de Fórmula 1 ou como definido em qualquer uma das composições
anteriores; XeRj são como descritos para compostos de Fórmula 2 ou como definido em qualquer uma das composições anteriores; e f é como descrito para compostos de Fórmula 3 ou como definido em qualquer uma das composições anteriores.
Também é apresentada no mínimo uma entidade química escolhida a partir dos compostos de Fórmula 5:
(Fórmula 5)
e sais, solvatos, quelatos, complexos não covalentes, prodrogas farmaceuticamente aceitáveis e misturas dos mesmos, no qual R4, Ri6, R21, R22 e G são como descritos para compostos de Fórmula 1 ou como definido em qualquer uma das composições anteriores; XeRs são como descritos para compostos de Fórmula 2 ou como definido em qualquer uma das composições anteriores; e f é como descrito para compostos de Fórmula 3 ou como definido em qualquer uma das composições anteriores. Em certas composições, o composto de Fórmula 1 é escolhido dentre N-{3-[5-(6-Amino-piridin-2-ilamino)-l-metil-6-oxo4,6-dihidro^iridin-3-yl]-2-metil- fenila} -4-terci-butil-benzamida; 4-terci-Butil-N-(2-metil-3-{ l-metil-5-[5-(morfolina-4-carbonila)-piridin-2-ylamino]-6-
oxo-l,6-dihidro-piridin-3-ila}-fenila)-benzamida; N-{3-[5-(4-Amino-piridin-2-ilamino)-l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-yl]-2-metil- fenila} -4-terci-butil-benzamida;
4-terci-Butil-N-{2-metil-3-[l-metil-6-oxo-5-(pyridin-2-ylamino)-l,6-dihidro-piridin-3-
ila]-fenila}-benzamida; 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofene-2-ácido carboxílico (2-metil-3-{ l-metil-5-[5-
(morfoline-4-carbonila)-piridin-2-ylamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ila}- fenila)-amida;
4-terci-Butil-N-(2-metil-3-{5-[5-(morfoline-4-carbonila)-piridin-2-ylamino]-6-oxo-l,6-
dihidro-piridin-3-ila}-fenil)-benzamida; 4-terci-Butil-N-(2-metil-3-{ l-metil-5-[5-(moifoHna-4-carbonila)-piridin-2-ylamino]-6- oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ila} -fenila)-benzamida; 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxílico (2-metil-3- {5-[5-(morfoline-4- carbonila)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-ila}-fenila)-amida; 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxílico {2-metil-3-[l-metil-6-oxo-5-
(piridin-2-ilamino)-l,6-dihidro-piridin-3-ila]-fenila}-amida; 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofene-2-ácido carboxílico {2-metil-3-[l-metil-5-(5- morfolin-4-ila-piridin-2-ilamino)-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-ila]-fenila}-amida^
4-terci-Butil-N-{3-[5-(4-hidroxi-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[131bipiridinila-6'-
ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6-dihidro-piridin-3-ila]-2-metil-fenila} -benzamida; 4-terci-Butil-N-(2-fluoro-3-{ l-metil-5-[5-(morfolina-4-carbonila)-piridin-2-ilamino]-6- oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ila} -fenila)-benzamida; 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxílico {3-[5-(4-hidroxi-4-metil-
3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3']bipiridinil-6'-ilamino)-l-metil-6-oxo-l,6-dihidro- piridin-3-ila] -2-metil-fenila} -amida; 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxílico (2-metil-3-{ l-metil-5-[5-(4- metil-piperazina-l-carbonila)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3- ila}-fenila)-amida;
4-terci-Butil-N-[3-(5-{5-[l-hidroxi-2-(isopropil-m^ 1 -metil-6-οχο-1,6-dihidro-piridin-3-ila)-2-metil-fenila]-benzamida;
N-{3-[5-(6-Amino-piridin-2-ilamino)-l-metil-6-oxo-^ fenila} -4-fórd-butil-benzamida;
A^-(2-Metil-3-(5-(5-(4-metilpiperazin-l-ila) piridine-2-ilamino)-6-oxo-l,6-
dihidropiridin-3-ila)fenila)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[^]tiofeno-2-carboxamida;
4-fórcí-Butil-N-(2-metil-3-(l-metil-5-(5-(4-metil piperazina-l-carbonila) piridin-2- ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ila) fenila)benzamida;
N-(3-(5-(4-Amino-5-(4-hidroxi-4-metil piperidin-l-ila) piridin-2-ilamino)-l-metil-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-ila) -2-metilfenila)-4-terci-butil benzamida;
4-fórd-Butil-N-(2-metil-3-(l-metil-6-oxo-5-(5-(piperidina-l-carbonila) piridin-2-
ilamino)-l,6-dihidropiridin-3-ila) fenila) benzamida;
4-fôr^Butil-N-(2-metil-3-(l-metil-6-oxo-5-(5-(-(2-(pirrolidin-l-ilmetil) morfolina-4- carbonila) piridin-2-ilamino)-l,6-dihidropiridin-3-ila) fenila) benzamida;
N-(2-metil-3-( 1 -metil-5-(5-(morfolina-4-carbonila) piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-ila) fenila)-4-(piperidin-l-ila)benzamida;
N-(3-(5-(5-(l-Hidroxi-2-(isopropil(metil)amino)etil)piridin-2-ilamino)-l-metil-6-oxo- l,6-dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenila)-4,5,6,7-tetrahidro benzo[b]tiofeno-2- carboxamida;
6-(5-(3-(4-terci-Butilbenzamido)-2-metilfenil)-l-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3- ilamino)-N,N-dimetilnicotinamida;
yV-(2-Metil-3-( 1 -metil-6-oxo-5-(5-(piperidina-1 -carbonil) piridina-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-ila) fenila)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[£]tiofeno-2-carboxamida;
yV-(2-Metil-3-(l-metil-5-(5-(4-metil-l,4-diazepane-l-carbonil) piridina-2-ilamino)-6- oxo-l,6-dihidropiridin-3-ila)fenila)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[Z?]tiofeno-2- carboxamida;
4-terci-Butil-N-(5-fluoro-2-metil-3-(l-metil-5-(5-(morfolina-4-carbonila) piridin-2- ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ila)fenil)benzamida;
4-terci-Butil-N-(3-(5-(5-(4-hidroxipiperidina-l-carbonila)piridin-2-ilamino)-l-metil-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)benzamida; N-(3-(5-(5-(4-Hydroxipiperidina-l-carbom
dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2- carboxamida;
N-(3-(5-(5-(4-Hydroxipiperidina-1 -carbonila)piridin-2-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6- dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2-
carboxamida;
4-terc/-Butil-N-(2-metil-3-( 1 -metil~5-(5-(morfolinometil)piridin-2-ilamino)-1,6- dihidropiridin-3-ila)fenila)benzamida;
N-(2-Hidroxietil)-N-metil-6-(l-metil-5-(2-metil-3-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-
ciclohepta[b]tiofeno-2-carboxamido)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3-
ilamino)nicotinamida;
A^2-Metil-3-(l-metil-5-(5-(4-metilpiperazina-l-carbo
l,6-dihidropiridin-3-ila)fenila)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[è]tiofeno-2- carboxamida;
6-(5-(3-(4-terci-Butilbenzamido)-2-metilfenil)-l-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3- ilamino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilnicotinamida;
A^-(2-Metil-3-(l-metil-5-(5-(morfolina-4-carbonil)piridina-2-ilamino)-6-oxo-l,6- dihidropiridin-3-ila)fenila)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2- carboxamida;
N-(3-(5-(5-( 1,4-Oxazepane-4-carbonila)piridin-2-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6- dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-4-terci-butilbenzamida;
4-terci-Butil-N-(2-metil-3-(l-metil-6-oxo-5-(5-((tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) metil)piridin-2-ilamino)-l,6-dihidropiridin-3-ila)fenila)benzamida;
6-(5-(3-(4-terci-Butilbenzamido)-2-metilfenil)-l-m
ilamino)-N,N-bis(2-metoxietil)nicotinamida;
N,N-bis(2-Metoxietil)-6-(l-metil-5-(2-metil-3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b] tiofeno-2- carboxamido)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3-ilamino)nicotinamida;
N,N-bis(2-Metoxietil)-6-(l-metil-5-(2-metil-3-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]
tiofeno-2-carboxamido)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3-ilamino)nicotinamida;
4-terci-Butil-N-(2-cloro-5-fluoro-3-(l-metil-5-(5-(morfolina-4-carbonila)piridin-2- ilamino)-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-ila)fenil)benzamida;
4-terci-Butil-N-(3-(5-(5-(4-isopropilpiperazina-l-carbonila)piridin-2-ilamino)-l-metil- 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)benzamida; N-(3-(5-(5-(4-Isopropilpiperazina-l-carbonila)piridin-2-ilamino)-l-metil-6-oxo-l,6- dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2- carboxamida;
N-(3-(5-(5-(4-Isopropilpiperazina-l-carbonila)piridin-2-ilamino)-l-metil-6-oxo-l,6- dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2-
carboxamida;
N-(2-Metil-3-(l-metil-5-(5-(morfolinometil)piridina-2-ilamino)-6-oxo-l,6-
dihidropiridin-3-ila)fenila)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;
4-terci-Butil-N-(3-(5-(5-(hidroximetil)piridin-2-ilamino)- l-metil-6-οχο-1,6- dihidropiridin-3 -ila)-2-metilfenil)benzamida;
N-(3-(5-(5-(Hidroximetil)piridin-2-ilamino)-1 -metil-6-oxo-l ,6-dihidropiridin-3-ila)-2- metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;
44erci-Butil-N-(3-(5-(5-((isopropil(metil)amino)metil)piridin-2-ilamíno)-]-meti oxo-1,6-dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)benzamida; N-(3-(5-(5-((Isopropil(metil)araino)metil)piridin-2-ilamino)-l-metil-6-oxo-l,6- dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2- carboxamida;
N-(3-(5-(5-((Isopropil(metil)amino)metil)pirídin-2-ilamino)-l-metil-6-oxo-l,6-
dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2- carboxamida;
4-terci-Butil-N-(3-(5-(5-(4-(2-hidroxietil)piperazina-l-carbonila)pindin-2-ilamm metil-6-οχο-1,6-dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)benzamida;
N-(3-(5-(5-(4-(2-Hidroxietil)piperazina-l-carbonila)piridin-2-ilamino)-l-metil-
l,6-dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2- carboxamida;
N-(3-(5-(5-(4-(2-Hidroxietil)piperazina4-carbonila)piridin-2-ilamino)-l-metil-6-oxo-- l,6-dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H- ciclohepta[b]tiofeno-2-carboxamida;
5-Metil-N-(2-metil-3-(l-metil-5-(5-(morfolina-4-carbonila)piridin-2-ilamino)-6-oxo- l,6-dihidropiridin-3-ila)fenil)-4,5,6J-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;
N<2-Cloro-3-(l-metil-5-(5-(morfolina-4-carbonila)piridina-2-ilamino)-6-oxo-l,6-
dihidropiridin-3-ila)fenila)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;
6-(5-(3-(4-terci-Butilbenzamido)-2-metilfenil)-l-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3- ilamino)nicotinamida; N-(3-(5-(5-(4- Acetilpiperazina-1 -carbonila)piridin-2-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6- dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-4-terci-butilbenzamida;
N-(3-(5-(5-(4- Acetilpiperazina- l-carbonila)piridin-2-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6- dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2- carboxamida;
N-(3-(5-(5-(4-Acetilpiperidina-1 -carbonila)piridin-2-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6-
dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2- carboxamida;
4-terci-Butil-N-(2-metil-3-(l-metil-6-oxo-5-(5-(3-oxopiperazina-l-carbonila)piridin-2- ilamino)-1,6-dihidropiridin-3-ila)fenila)benzamida;
A^-(2-Metil-3-(l-metil-6-oxo-5-(5-(3-oxopiperazina-l-carbonil)piridina-2-ilamino)-6- oxo-l,6-dihidropiridin-3-ila)fenila)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[Z?]tiofeno-2- carboxamida;
iV-(2-Metil-3-( 1 -metil-6-oxo-5-(5-(3-oxopiperazina-1 -carbonil)piridina-2-ilamino)-1,6- dihidropiridin-3-ila)fenila)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2-
carboxamida;
6-(5-(3-(4-terci-Butilbenzamido)-2-metilfenil)-l-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3- ilamino)-N-(2-metoxietil)-N-metilnicotinamida;
N-(2-Metoxietil)-N-metil-6-(l-metil-5-(2-metil-3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2- carboxamido)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3-ilamino)nicotinamida;
N-(2-Metoxietil)-N-metil-6-(l-metil-5-(2-metil-3-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-
ciclohepta[b]tiofeno-2-carboxamido)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3- ilamino)nicotinamida;
6-(5-(3-(4-terci-Butilbenzamido)-2-metilfenil)-1 -metil-2-οχο-1,2-dihidropiridin-3- ilamino)-N-etil-N-metilnicotinamida;
N-Etil-N-metil-6-(l-metil-5-(2-metil-3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[bJtiofeno-2- carboxamido)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3-ilamino)nicotinamida;
N-Etil-N-metil-6-(l-metil-5-(2-metil-3-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2- carboxamido)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3-ilamino)nicotinamida; N-(5-Fluoro-2-metil-3-( 1 -metil-5-(5-(5-morfolina-4-carbonil)piridina-2-ilamino)-6-oxo- l,6-dihidropiridin-3-ila)fenila)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2- carboxamida; N-(5-Fluoro-2-metil-3-(l-metil-5-(5-(5-morfolina-4-carbonil)piridina-2-ilamino)-6-oxo- l,6-dihidropiridin-3-ila)fenila)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2- carboxamida;
6-(5-(3-(4-terci-Butilbenzamido)-2-metilfenil)-l-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3- ilamino)-N-etilnicotinamida;
6-(5-(3-(4-terci-Butilbenzamido)-2-metilfenil)-l-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3- ilamino)ácido nicotínico;
N-l-Metil-5-(2-metil-3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamido)fenil)-2-oxo- 1,2-dihidropiridin-3-ilamino)ácido nicotínico;
6-(l-Metil-5-(2-metil-3-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2-
carboxamido)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3-ilamino)ácido nicotínico;
4-terci-Butil-N-(2-metil-3-(l-metil-6-oxo-5-(5-(4-oxopiperidina-l-carbonila)piridin-2- ilamino)-1,6-dihidropiridin-3-ila)fenila)benzamida;
N-(2-Metil-3-(l-metil-6-oxo-5-(5-(4-oxopiperidina-l-carbonil)piridina-2-ilamino)-6-
oxo-l,6-dihidropiridin-3-ila)fenila)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-
carboxamida;
N-(2-Metil-3-( 1 -metil-6-oxo-5-(5-(4-oxopiperidina-1 -carbonil)piridina-2-ilamino)-1,6- dihidropiridin-3-ila)fenila)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2- carboxamida;
4-terci-Butil-N-(3-(5-(5-(4-(metoximetil)piperidina-l-carbonila)piridin-2-ilamino)-l- metil-6-οχο-1,6-dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)benzamida;
N-(3-(5-(5-(4-(Metoximetil)piperidina-l-carbonila)piridin-2-ilamino)-l-metil-6-oxo- l,6-dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2- carboxamida;
N-(3-(5-(5-(4-(Metoximetil)piperidina-l-carbonila)piridin-2-ilamino)-l-metil-6-oxo- l,6-dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H- ciclohepta[b]tiofeno-2-carboxamida;
4-terci-Butil-N-(3-(5-(5-(4-cianopiperidina-l-carbonila)piridin-2-ilamino)-l-metil-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)benzamida;
N-(3-(5-(5-(4-Cianopiperidina-l-carbonila)piridin-2-ilamino)-l-metil-6-oxo-l,6- dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2- carboxamida;
4-terci-Butil-N-(3-(5-(4-cloro-5-(morfolina-4-carbonila)piridin-2-ilamino)-l-metil-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)benzamida; 4-terci-Butil-N-(2-metil-3-(l-metil-5-(5-(4-morfolinopiperidin-l-ila)piridin-2-ilami 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ila)fenila)benzamida;
N-(2-Metil-3-(l-metil-5-(5-(4-morfolinopiperidina-l-ila)piridina-2-ilamino)-6-oxo-l ,6- dihidropiridin-3-ila)fenila)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;
N-(2-Metil-3-( 1 -metil-5-(5-(4-morfolinopiperidina-1 -ila)piridina-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-ila)fenila)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[è]tiofeno-2- carboxamida;
4-terci-Butil-N-(2-metil-3-(l-metil-5-(5-(4-metilpiperazina-l-ila)piridin-2-ilami oxo-1,6-dihidropiridin-3-ila)fenila)benzamida;
N-(2-Metil-3-(l-metil-5-(5-(4-metilpiperazina-l-ila)piridina-2-ilamino)-6-oxo-l,6- dihidropiridin-3-ila)fenila)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;
N-(2-Metil-3-( 1 -metil-5-(5-(4-metilpiperazina-1 -ila)piridina-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-ila)fenila)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[è]tiofeno-2- carboxamida;
4-terci-Butil-N-(3-(5-(5-(4-metoxipiperidina-1 -ila)piridin-2-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6- dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)benzamida;
N-(3-(5-(5-(4-Metoxipiperidina-1 -ila)piridin-2-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6-
dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2- carboxamida;
4-terci-Butil-N-(3-(5-(5-(4-(dimetilamino)piperidin-l-ila)piridin-2-ilamin^ oxo-1,6-dihidropiridin-3 -ila)-2-metilfenil)benzamida;
N-(5-Fluoro-2-metil-3-(l-metil-5-(5-(4-metilpiperazina-l-carbonil)piridina-2-ilamino)- 6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-ila)fenila)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2- carboxamida;
N-(3-(5-(5-(4-Cianopiperidina-1 -carbonila)piridin-2-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6-
dihidropiridin-3-ila)-5-fluoro-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2- carboxamida;
N-Etil-6-(5-(5-fluoro-2-metil-3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-
carboxamido)fenila)-l-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3-ilamino)-N-
metilnicotinamida;
N-(3-(5-(5-(4-(Dimetilamino)piperidin-l-ila)-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-i metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;
4-terci-Butil-N-(2-metil-3-(l-metil-5-(5-(4-(4-metilpiperazina-l-ila)piperidin-l- ila)piridin-2-ilamino)-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-ila)fenila)benzamida; 4-terci-Butil-N-(2-metil-5-(l-metil-5-(5-(morfolina-4-carbonila)piridin-2-ilamino)-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-ila)fenil)benzamida;
N-(2-Metil-3-( 1 -metil-5-(5-(4-(4-metilpiperazina-1 -ila)piperidina-1 -ila)piridina-2- ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ila)fenila)-4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;
4-terci-Butil-N-(5-fluoro-2-metil-3-(l-metil-5-(5-(moifolinopiridin-2-ilamino)-6-oxo- l,6-dihidropiridin-3-ila)fenil)benzamida;
4-terci-Butil-N-(5-fluoro-2-metil-3-(l-metil-5-(5-(4-metilpiperazina-l-ila)piridin-2- ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ila)fenila)benzamida;
4-terci-Butil-N-(5-fluoro-2-metil-3-(l-metil-5-(5-(4-morfolinopiperidin-l-ila)piridin-2- ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ila)fenila)benzamida;
4-terci-Butil-N-(5-fluoro-3-(5-(5-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-ila)piridin-2-ilam metil-6-οχο-1,6-dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)benzamida;
4-terci-Butil-N-(3-(5-(5-(4-etilpiperazina-1 -ila)piridin-2-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6- dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)benzamida;
N-(3-(5-(5-(4-Etilpiperazina-1 -ila)piridin-2-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6-dihidropiridin- 3-ila)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;
4-terci-Butil-N-(3-(5-(5-(4-isopropilpiperazina-l-ila)piridin-2-ilamino)-l-metil-6-oxo- l,6-dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)benzamida;
N-(3-(5-(5-(4-Isopropilpiperazina-1 -ila)piridin-2-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6- dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2- carboxamida;
N-(2-Metil-3-( 1 -metil-5-(5-(4-metilpiperazina-1 -ila)piridina-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-ila)fenila)-benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;
5-terci-Butil-N-(2-metil-3-(l-metil-5-(5-(4-metü^^ oxo-l,6-dihidropiridin-3-ila)fenila)pirazina-2-carboxiamida;
4-terci-Butil-N-(3-(5-(5-(4-(2-hidroxietil)piperazina-l-ila)piridin-2-ilamino)-l-m oxo-1,6-dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)benzamida;
N-(2-Metil-3-(l-metil-5-(5-(4-(4-metilpiperazina-l-ila)piridin-2-ilamino)-6-oxo-l,6- dihidropiridin-3-ila)fenila)-4-(piperidin-1 -ila)benzamida;
N-(3-(5-(5-(4-(2-Hidroxietil)piperazina-l-ila)piridin-2-ilamino)-l-metil-6-oxo-l,6- dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2- carboxamida; 4-terci-Butil-N-(2-metil-3-(l-metil-6-oxo-5-(5-(pipera dihidropiridin-3-ila)fenila)benzamida;
N-(3-(5-(5-(4-Hidroxi-4-metilpiperidin-1 -ila)piridin-2-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6-
dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2- carboxamida;
N-(3-(5-(5-(4-Etilpiperazina-l-ila)piridin-2-ilamino)-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridm 3-ila)-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2-carboxamida;
N-(3-(5-(5-(4-Isopropilpiperazina-1 -ila)piridin-2-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6-
dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2- carboxamida;
4-(Etil-metil-amino)-N-(2-metil-3-{l-metil-5-[5-(metil-piperazin-l-ila)-piridin-2- ylamino] -6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ila} -fenila)-benzamida;
4.5.6.7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxílico (2,5-difluoro-3-{ l-metil-5-[5- (4-metil-piperazina-l-ila)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-l,6-dihidro-piridm^
fenila)-amida;
5.6.7.8-Tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tio-feno-2-ácido carboxílico (2,5-difluoro-3-{ 1- metil-5-[5-(4-metil-piperazina-l-ila)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-l,6-dihidro- piridin-3-ila}-fenila)-amida;
4-( 1 -Metil-ciclopropil)-N-(2-metil-3- {1 -metil-5-[5-(metil-piperazin-1 -ila)-piridin-2- ylamino] -6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ila} -fenila)-benzamida;
4.5.6.7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxílico (2-metil-3-{5-[5-(4-metil- piperazina-1 -ila)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ila} -fenila)- amida;
5.6.7.8-Tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tio-feno-2-ácido carboxílico [2-fluoro-3-(5-{ 5-[4- (2-metoxi-etil)-piperazin-1 -ila]-piridin-2-ilamino} -1 -metil-6-οχο-1,6-dihidro-
piridin-3-ila)-fenil]-amida;
4-( 1 -Etil-ciclopropil)-N-(2-metil-3- {1 -metil-5- [5-(metil-piperazin-1 -ila)-piridin-2- ylamino] -6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ila} -fenila)-benzamida;
N-(3-(5-(5-(4-Ciclopropilpiperazina-1 -ila)piridin-2-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6- dihidropiridin-3-ila)-2-íluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2-
carboxamida;
N-(3-(5-(5-(4-(2-Cianoetil)piperazin-1 -ila)piridin-2-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6-
dihidropiridin-3-ila)-2-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2- carboxamida; N-(2-Fluoro-3-(5-(5-(2-metoxietilpiperazina-1 -ila)piridin-2-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6- dihidropiridin-3-ila)fenila)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2- carboxamida;
N-(2-Fluoro-3-(5-(5-(2-fluoroetil)piperazina-1 -ila)piridin-2-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6- dihidropiridin-3-ila)fenila)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2-
carboxamida;
N-(2-Fluoro-3-(l-metil-5-(5-(4-(2-(metilsulfonil)etil)piperazin-l-ila)piridin-2-ilamino)^ 6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-ila)fenila)-5,6,7,8-tetrahidro-4H- ciclohepta[b]tiofeno-2-carboxamida; N-(2-Fluoro-3-(l-metil-5-(5-(4-metil-l,4-diazepan-l-ila)piridin-2-ilamino)-6-ox^^ dihidropiridin-3-ila)fenila)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2- carboxamida;
N-(3-(5-(5-(l,4-Oxazepan-4-ila)piridin-2-ilamino)-l-metil-6-oxo-l,6-dihidro piridin-3- ila)-2-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2-carboxamida; N-(2-Fluoro-3-( 1 -metil-6-oxo-5-(5-( 1,1 -dioxo-1 □ 6-tiomorfolin-4-ila)piridin-2-ilamino)- l,6-dihidropiridin-3-ila)fenila)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2- carboxamida;
N-(3-(5-(5-(4-Ciclopropilpiperazina-1 -ila)piridin-2-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6-
dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2- carboxamida;
N-(3-(5-(5-(4-(2-Cianoetil)piperazin-1 -ila)piridin-2-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6-
dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2- carboxamida;
N-(3-(5-(5-(4-(2-Metoxietil)piperazin-1 -ila)piridin-2-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6- dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2-
carboxamida;
N-(3-(5-(5-(4-(2-Fluoroetil)piperazin-1 -ila)piridin-2-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6-
dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2- carboxamida;
N-(2-Metil-3-(l-metil-5-(5-(4-(2-(metilsulfonil)etil)piperazin-l-ila)piridin-2-ilamino oxo-l,6-dihidropiridin-3-ila)fenila)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno- 2-carboxamida; N-(2-Metil-3-( 1 -metil-5-(5-(4-metil-1,4-diazepan-1 -ila)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-ila)fenila)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2- carboxamida;
N-(3-(5-(5-( 1,4-Oxazepan-4-ila)piridin-2-ilamino)- l-metil-6-οχο-1,6-dihidro piridin-3- ila)-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2-carboxamida;
N-(2-Metil-3-( 1 -metil-6-oxo-5-(5-( 1,1 -dioxo-1 □ 6-tiomorfolin-4-ila)piridin-2-ilamino)- l,6-dihidropiridin-3-ila)fenila)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-2- carboxamida;
N-(3-(5-(5-(4-Ciclopropilpiperazina-l-ila)piridin-2-ilamino)-l-metil-6-oxo-l,6- dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-
carboxamida;
N-(3-(5-(5-(4-(2-Cianoetil)piperazina-1 -ila)piridin-2-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6- dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2- carboxamida;
N-(3-(5-(5-(4-(2-Metoxietil)piperazina-1 -ila)piridin-2-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6- dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2- carboxamida;
N-(3-(5-(5-(4-(2-Fluoroetil)piperazina-l-ila)piridin-2-ilamino)-l-metil-6-oxo-l,6- dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2- carboxamida;
N^2-Metil-3-(l-metil-5-(5-(4K2-(metilsulfonil)etil)piperazin-l-ila)piridin-2-ilamin oxo-l,6-dihidropiridin-3-ila)fenila)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2- carboxamida;
N-(2-Metil-3-( 1 -metil-5-(5-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)piridina-2-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-ila)fenila)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;
N-(3-(5-(5-( 1,4-Oxazepan-4-ila)piridin-2-ilamino)- l-metil-6-οχο-1,6-dihidropiridin-3-
ila)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida; e N-(2-Metil-3-( 1 -metil-6-oxo-5-(5-( 1,1 -dioxo-1 □ 6-tiomorfolin-4-ila)piridin-2-ilamino)- l,6-dihidropiridin-3-ila)fenila)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2- carboxamida;
As entidades químicas descritas aqui são potenciais inibidores de Btk. Apesar de não ser restrita por nenhuma teoria, aquela potência aumentada pode resultar da combinação de um grupo principal 2-aminopiridina com uma essência piridona. Em outras palavras, as entidades químicas descritas aqui são inibidores de Btk mais potentes do que compostos similares que possuam essência de pirazinona ou um grupo principal diferente. Por exemplo, um composto que possui uma essência 6-piridona com um grupo principal fenilamino mostrou IC50 de 273 nM em um teste bioquímico de Btk (na presença de 10 micromolar de ATP) (veja Exemplo 6), enquanto um composto que é estruturado de maneira idêntica, exceto pela substituição do grupo principal fenilamino por 2-aminopiridil mostrou IC50 de 12nM no mesmo teste. Um composto que possui uma essência 5-pirazinona com um grupo principal 2-aminopiridil mostrou IC50 de 193 nM em um teste bioquímico de Btk (na presença de 10 micromolar de ATP), como descrito no Exemplo 6, enquanto um composto que é estruturalmente idêntico, exceto pela substituição da essência 5-pirazinona por 6-piridona mostrou IC50 de 12nM no mesmo teste.
Métodos para obter os novos compostos descritos aqui serão aparentes para aqueles com habilidades comuns na arte, procedimentos adequados são descritos, por exemplo, no esquema de reação e exemplos abaixo, e nas referências citadas aqui.
Esquema de reação 1
Br Br
101
103 HpN-
Step 2
105
107
Em relação ao Esquema de reação 1, Passo 1, um composto de Fórmula 101 em um solvente adequado, como DMF anidro, e um excesso (como ao menos 3 equivalentes) de carbonato de potássio em pó é misturado por cerca de quinze minutos. Um excesso (como aproximadamente 1,1 equivalentes) de um composto de Fórmula RióX, no qual X é um grupo que sai, como iodo, é adicionado. A mistura é homogeneizada em temperatura ambiente. O produto, um composto de Fórmula 103 é isolado e opcionalmente purificado.
Em relação ao Esquema de reação 1, Passo 2, para uma solução de um excesso (como cerca de 1,2 equivalentes) de diaminopiridina, um composto de Fórmula 103, 0,05 equivalente de Pd2(dba)3, cerca de 0,15 equivalente de 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno, e um excesso (como cerca de 1,5 equivalentes) de CS2CO3 em dioxano é aquecido a cerca de 95° C por cerca de 16 horas. O produto, um composto de Fórmula 105 foi isolado e opcionalmente purificado.
Em relação ao Esquema de reação 1, Passo 3, uma mistura de um composto de Fórmula 105, um excesso (como cerca de 1,2 equivalentes) de um composto de Fórmula 106 e cerca de 0,05 equivalente de Pd(PPh3)4 em um sovente adequado como DMF é aquecida a cerca de 95° C por cerca de 16 horas. O produto, um composto de Fórmula 107, é isolado e opcionalmente purificado.
Esquema de reação 2
103 203 Step 3
Step 4
209
W
Em relação ao Esquema de reação 2, Passo 1, uma mistura de um excesso (como cerca de 1,2 equivalentes) de benzofenona imina, um composto de Fórmula 103, cerca de 0,6 equivalente de Pd(OAc)2, 0,07 equivalente de 2,2'-bis(difenilfosfino)-l,r-binaftil (rac-BINAP), e um excesso (como cerca de 1,4 equivalentes) de CS2CO3 em um solvente adequado como dioxano é aquecida a cerca de 95° C por cerca de 16 horas. O produto, um composto de Fórmula 203 é isolado e opcionalmente purificado.
Em relação ao Esquema de reação 2, Passo 2, uma mistura de um composto de Fórmula 203, um excesso (como cerca de 1,4 equivalentes) de um composto de Fórmula 106 e cerca de 0,05 equivalente de Pd(PPh3)4 em um sovente adequado como DME com base aquosa, como IN Na2COi, é aquecida a cerca de 95° C por cerca de 16 horas. O produto, um composto de Fórmula 205, é isolado e opcionalmente purificado.
Em relação ao Esquema de reação 2, Passo 3, uma mistura de um composto de Fórmula 205, um excesso (como cerca de 1,09 equivalentes) de 2-cloronitropiridina, cerca de 0,09 equivalente de Pd2(dba)3, 0,1 equivalente de 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno e um excesso (como cerca de 2 equivalentes) de CS2CO3 em um solvente adequado como dioxano é aquecida a cerca de 95° C por cerca de 16 horas. O produto, um composto de Fórmula 207 é isolado e opcionalmente purificado.
Em relação ao Esquema de reação 2, Passo 4, um composto de Fórmula 207,
10% Pd/C e ciclohexeno em um solvente adequado como EtOAc:MeOH é colocado no microondas usando 300W de potência a 135° C por cerca de 10 minutos. O produto de Fórmula 209 é isolado e opcionalmente purificado.
10
Esquema de reação 3
R
21
rxj-z
301
<22
OoN
Step 1
Step 2
OpN Step 3
Step 4
Step 5
Step 6 Em relação ao Esquema de reação 3, Passo 1, para um composto de Fórmula 301, um excesso (como cerca de 1,2 equivalentes) de um composto de Fórmula 303 e base aquosa como 2M de carbonato de sódio em solvente adequado como 1,4-dioxano recebe cerca de 0,1 equivalente de tetrakis(trifenilfosfina)paladio e a mistura de reação é homogeneizada em refluxi por cerca de 18 horas. O produto, um composto de Fórmula 305 é isolado e opcionalmente purificado.
Em relação ao Esquema de reação 3, Passo 2, um composto de Fórmula 305 e um excesso (como cerca de 4 equivalentes) de cloridrato de piridina é colocado por cerca de cinco minutos em um banho de óleo preaquecido a cerca de 165° C . O produto, um composto de Fórmula 307, é isolado e opcionalmente purificado.
Em relação ao Esquema de reação 3, Passo 2, um composto de Fórmula 307, um excesso (como cerca de 1,1 equivalentes) de um composto de Fórmula Ri6X, na qual X é um grupo que sai, como iodo, e uma base como carbonato de potássio em um solvente adequado como DMF é homogeneizada em temperatura ambiente por cerca de 2 horas. O produto, um composto de Fórmula 309, é isolado e opcionalmente purificado.
Em relação ao Esquema de reação 3, Passo 4, para uma solução de um composto de Fórmula 309 e ácido acético glacial, adiciona-se um excesso (como cerca de 1,5 equivalentes) de brometo. A reação é homogeneizada aproximadamente 18 horas em temperatura ambiente. O produto, um composto de Fórmula 311, é isolado e opcionalmente purificado.
Em relação ao Esquema de reação 3, Passo 5, uma mistura de um composto de Fórmula 311, pó de ferro e ácido clorídrico como ácido clorídrico 2N é homogeneizada em refluxo por cerca de 4 horas. O produto, um composto de Fórmula 313, é isolado e opcionalmente purificado.
Em relação ao Esquema de reação 3, Passo 6, um composto de Fórmula 313, uma base como trietilamina, e um excesso (como cerca de 1,1 equivalentes) de um composto de Fórmula RCOCl é homogeneizada em temperatura ambiente por cerca de 18 horas. O produto, um composto de Fórmula 315, é isolado e opcionalmente purificado.
Em relação ao Esquema de reação 3, Passo 7, um composto de Fórmula 315, um composto de Fórmula 316, cerca 0,09 equivalente de Pd2(dba)3, 0,14 equivalente de 9,9- dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno, e um excesso (como cerca de 1,9 equivalentes) de CS2CO3 em um solvente adequado como dioxano é aquecida a cerca de 95° C por cerca de 16 horas. Depois a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e colocada em H2O (10 mL). O produto, um composto de Fórmula 317, é isolado e opcionalmente purificado. Em algumas composições, as entidades químicas descritas aqui são
administradas como uma composição ou formulação farmacêutica. Desta maneira, a invenção fornece formulações farmacêuticas que englobam ao menos uma entidade química escolhida dentre compostos de Fórmula 1 e sais, solvatos, quelatos, complexos não covalentes, prodrogas farmaceuticamente aceitáveis e misturas dos mesmos, junto com ao menos um veículo farmaceuticamente aceitável escolhido dentre carreadores, adjuvantes e excipientes.
Veículos farmaceuticamente aceitáveis devem ser de pureza suficientemente alta e toxicidade suficientemente baixa para render aos mesmos a adequação para administração ao animal em tratamento. O veículo pode ser inerte ou pode possuir benefícios farmacêuticos. A quantidade de veículo empregado em conjunção com a entidade química é suficiente para fornecer uma quantidade prática de material para administração por dose unitária da entidade química.
Exemplos de carreadores ou componentes farmaceuticamente aceitáveis são açúcares, como lactose, glicose e sacarose; amidos, como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e metilcelulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; lubrificantes sólidos, como ácido esteárico e estearato de magnésio; sulfato de cálcio; óleos sintéticos; óleos vegetais, como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de gergelim, óleo de oliva e óleo de milho; polióis, como propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; ácido algínico; soluções tampão de fosfato; emulsificantes, como TWEENS; agentes umidificantes, como sódio lauril sulfato; agentes de coloração; agentes aromatizantes; agentes para fabricação de comprimidos; estabilizantes; antioxidantes; preservantes; água livre de pirógeno; salina isotônica e soluções tampão de fosfato.
Agentes ativos opcionais podem ser incluídos em uma composição farmacêutica,
o que não interfere com a atividade da entidade química da presente invenção.
Concentrações efetivas de ao menos uma entidade química escolhida dentre os compostos de Fórmula 1 e sais, solvatos, quelatos complexos não covalentes, prodrogas farmaceuticamente aceitáveis e misturas dos mesmos são misturadas a um veículo farmaceuticamente aceitável adequado. Em instâncias nas quais a entidade química exibe solubilidade insuficiente, métodos para solubilizar os compostos podem ser usados. Tais métodos são conhecidos àqueles com habilidades na arte, e incluem, mas não estão limitados a, uso de cossolventes, como dimetilsulfóxido (DMSO), uso de surfactantes, como TWEEN, ou dissolução em bicarbonato de sódio aquoso. Sob mistura ou adição da entidade química aqui descrita, a mistura resultante
pode ser uma solução, suspensão, emulsão ou semelhante. A forma da mistura resultante depende de uma série de fatores, incluindo o modo de administração pretendido e a solubilidade da entidade química no veículo escolhido. A concentração efetiva suficiente para melhorar os sintomas da doença tratada pode ser determinada empiricamente.
Entidades químicas descritas aqui podem ser administradas oralmente, topicamente, parenteralmente, intravenosamente, por injeção intramuscular, por inalação ou spray, por via sublingual, transdérmica, através de administração oral ou retal, como solução oftálmica ou por outros meios, em formulações de dose unitária. Formulações de dose unitária adequadas para uso oral incluem, por exemplo,
comprimidos, comprimidos sublinguais, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou moles ou xaropes ou elixires. Composições destinadas a uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido pela especialidade para a manufatura de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes, como agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorificantes, para fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Em algumas composições, formulações orais contêm de 0,1 a 99% de ao menos uma entidade química descrita aqui. Em algumas composições, formulações orais contêm ao menos 5% (% peso) de ao menos uma entidade química descrita aqui. Algumas composições contêm de 25% a 50% ou de 5% a 75% de ao menos uma entidade química descrita aqui.
Composições administradas oralmente também incluem soluções líquidas, emulsões, suspensões, pós, grânulos, elixires, tinturas, xaropes e semelhantes. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis adequados para preparação de tais composições são bem conhecidos na especialidade. Formulações orais podem conter preservantes, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes, como sacarose ou sacarina, os agentes mascaradores de sabor e agentes de coloração.
Componentes típicos de carreadores para xaropes, elixires, emulsões e suspensões incluem etanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, sacarose, sorbitol e água. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um emoliente.
ntidades químicas descritas aqui podem ser incorporadas em preparações líquidas orais como suspensões aquosas ou oleosas, soluções, xaropes ou elixires, por exemplo. Além do mais, formulações que contêm estas entidades químicas pode ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, metilcelulose, glicos/açúcar, xarope, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, alumínio estearato gel e gorduras comestíveis hidrogenadas), agentes emulsificantes (por exemplo, lecitina, sorbitan monsoleato ou acácia), veículos não aquosos, que podem incluir óleos comestíveis (por exemplo, óleo de amêndoa, óleo fracionado de coco, silil ésteres, propileno glicol e etil álcool) e preservantes (por exemplo, metil ou propil p-hidroxibenzoato e ácido sórbico). Para uma suspensão, agentes de suspensão típicos incluem metilcelulose,
carboximetilcelulose de sódio, AVICEL RC-591, tragacanto e alginato de sódio; agentes umidificantes típicos incluem lecitina e polisorbato 80; e preservantes típicos incluem metil parabeno e benzoato de sódio.
Suspensões aquosas contêm o(s) material(is) ativo(s) na mistura de adição com excipientes adequados para a manufatura de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidropropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, agentes de dispersão ou umidificantes; fosfatédeos naturais, por exemplo lecitina, ou produtos de condensação de um alquileno óxido com ácidos graxos, por exemplo polioxietileno estearato, ou produtos de condensação de óxido de etileno com alcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetileneoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol como substituto polioxietileno sorbitol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos hexitol, por exemplo, substituto polietileno sorbitan. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais preservantes, por exemplo, etil, ou n-propil p- hidroxibenzoato.
Suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo os ingredientes ativos em óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva ou óleo de coco, ou em um óleo mineral como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelhas, parafina dura ou cetil álcool. Agentes edulcorantes como aqueles citados acima e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer preparações orais palatáveis. Estas composições podem ser preservadas através da adição de um antioxidante como ácido ascórbico.
Composições farmacêuticas da invenção podem também estar na forma de emulsões óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas dos mesmos. Agentes emulsificantes adequados podem ser gomas naturais, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos naturais, como soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, anidridos, por exemplo, sorbitan monoleato e produtos de condensação dos citados ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, polioxietileno sorbitan monoleato.
Pós e grânulos dispersíveis adequados para preparação de uma suspensão aquosa por adição de água fornecem o ingrediente ativo em uma mistura de adição com um agente de dispersão ou umidificantes, agente de suspensão e um ou mais preservantes. Agentes de dispersão ou umidificantes adequados e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima.
Comprimidos tipicamente englobam adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis convencionais como diluentes inertes, como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, manitol, lactose e celulose; ligantes como amido, gelatina e sacarose; desintegrantes, como amido, ácido algínico e croscarmelose; lubrificantes, como estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Lubrificantes como dióxido de silicone podem ser usados para aumentar as características de fluidez da mistura de pós. Agentes de coloração, como tinturas FD&C, podem ser adicionados para aparência. Agentes adoçantes e aromatizantes, como aspartame, sacarina, mentol, hortelã e sabores de frutas podem ser adjuvantes úteis para comprimidos mastigáveis. Cápsulas (incluindo formulações de liberação lenta e sustentada) tipicamente englobam um ou mais diluentes sólidos citados acima. A seleção dos componentes carreadores geralmente depende de considerações secundárias como sabor, custo e estabilidade de prateleira.
Tais composições podem também ser recobertas por métodos convencionais, tipicamente com coberturas de pH ou dependentes de tempo, de modo que a entidade química seja liberada no trato gastrointestinal na área da aplicação tópica desejada ou por várias vezes para estender a ação desejada. Tais formas de dosagem tipicamente incluem, mas não estão limitadas a, um ou mais dentre celulose acetato ftalato, polivinilacetato ftalato, hidroxipropil metilcelulose, etil celulose, coberturas de Eudragit, ceras e goma laca.
Formulações para uso oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura, nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole, nas quais o ingrediente ativo é misturado com água ou em um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
Composições farmacêuticas podem ser na forma de uma suspensão estéril injetável aquosa ou oleaginosa. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a arte conhecida usando aqueles agentes dispersores ou umidificantes adequados que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser solução ou suspensão injetável estéril em um veículo atóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanediol. Entre os veículos aceitáveis que podem ser empregador estão a água, a solução de Ringer e a solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreis e fixos são convencionalmente empregados como solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo neutro fixo pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos como o ácido oléico, podem ser úteis na preparação de injetáveis. Entidades químicas descritas aqui podem ser administradas parenteralmente em
um meio estéril. Administração parenteral inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, intratecais ou técnicas de infusão. Entidades químicas descritas aqui, dependendo do veículo e concentração usada, podem tanto ser suspensas ou dissolvidas no veículo. Vantajosamente, adjuvantes como anestésicos locais, preservantes e agentes tampão podem ser dissolvidos no veículo. Em muitas composições para administração parenteral, o carreador engloba ao menos 90% do peso da composição total. Em algumas composições, o carreador para administração parenteral é escolhido dentre propileno glicol, etil oleato, pirrolidona, etanol e óleo de gergelim.
Entidades químicas descritas aqui podem também ser administradas na forma de
supositórios para administração retal da droga. Estas composições podem ser preparadas misturando a droga com um excipiente adequado não irritante que seja sólido em temperaturas comuns mas líquido sob temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar a droga. Tais materiais incluem manteiga de cacau e polietileno glicóis. Entidades químicas descritas aqui podem ser formuladas para aplicação local ou
tópica, como para aplicação tópica na pele e membranas mucosas, como no olho, na forma de géis, cremes e loções e para aplicação no olho. Composições tópicas podem ser em qualquer forma, incluindo, por exemplo, soluções, cremes, unguentos, géis, loções, leites, produtos de limpeza, hidratantes, sprays, adesivos e semelhantes. Tais soluções podem ser formuladas como soluções isotônicas de 0,01% a 10%,
pH de 5 a 7, com sais apropriados. Entidades químicas descritas aqui podem também ser formuladas para administração transdérmica como adesivos transdérmicos.
Composições tópicas que englobam ao menos uma entidade química descrita aqui podem ser misturas como uma variedade de materiais carreadores bem conhecidos na especialidade, como, por exemplo, água, alcoóis, gel de aloe vera, alantoína, glicerina, óleos de vitamina AeE, óleo mineral, propileno glicol, PPG-2 miristil propionato e semelhantes.
Outros materiais adequados para uso em carreadores locais incluem, por exemplo, emolientes, solventes, umectantes, espessantes e pós. Exemplos de cada um destes tipos de materiais, que podem ser usados separadamente ou como misturas de um ou mais materiais, são listados a seguir:
Emolientes representativos incluem estearil álcool, gliceril monoricinoleato, gliceril monostearato, propano-l,2-diol, butano-l,3-diol, óleo de marta, cetil álcool, iso- propil isoestearato, ácido esteárico, iso-butil palmitato, isocetil estearato, oleil álcool, isopropil laurato, hexil laurato, decil oleato, octadecan-2-ol, isocetil álcool, cetil palmitato, dimetilpolisiloxano, di-n-butil sebacato, iso-propil miristato, iso-propil palmitato, iso-propil estearato, butil estearato, polietileno glicol, trietileno glicol, lanolina, óleo de gergelim, óleo de coco, óleo de arachis, óleo de castor, alcoóis de lanolina acetilada, petróleo, óleo mineral, butil miristato, ácido isoesteárico, ácido palmítico, isopropil linoleato, lauril lactato, miristil lactato, decil oleato e miristil miristato; propelentes, como propano, butano, iso-butano, dimetil éter, dióxido de carbono e oxido nitroso; solventes, como etil álcool, cloreto de metileno, iso-propanol, óleo de castor, etileno glicol monoetil éter, dietileno glicol monobutil éter, dietileno glicol monoetil éter, dimetil sulfóxido, dimetil formamida, tetrahidrofurano; umectantes, como glicerina, sorbitol, sódio 2-pirrolidona-5-carboxilato, colágeno solúvel, dibutil ftalato e gelatina; e pós, como giz, talco, terra de Fuller, caulim, amido, gomas, dióxido de silicone coloidal, sódio poliacrilato, tetra alquil amônio esmectitas, trialquil aril amônio esmectitas, silicato de alumínio magnésio modificado quimicamente, argila montmorillonita modificada organicamente, silicato de alumínio hidratado, sílica fumê, polímero carboxivinil, carboximetilcelulose de sódio e etileno glicol monoestearato.
Entidades químicas descritas aqui podem também ser topicamente administradas na forma de sistemas de entrega de lipossomos, como pequenas vesículas unilamelares, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Lipossomos podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídeos, como colesterol, estearilamina e fosfatidilcolinas.
Outras composições úteis para realizar entrega sistêmica da entidade química incluem formas de dosagem sublinguais, bucais e nasais. Tais composições tipicamente englobam uma ou mais substância de preenchimento solúveis, como sacarose, sorbitol e manitol e ligantes como acácia, celulose microcristalina, carboximetilcelulose e hidroxipropil metilcelulose. Agentes lubrificantes, adoçantes, colorantes, antioxidantes e aromatizantes citados acima podem também ser incluídos.
As composições para inalação tipicamente podem ser fornecidas na forma de uma solução, suspensão ou emulsão que pode ser administrada como um pó seco ou na forma de um aerossol usando um propelente convencional (por exemplo, diclorodifluorometano ou triclorofluorometano).
As composições da presente invenção podem também opcionalmente englobar um melhorador de atividade. O melhorador de atividade pode ser escolhido a partir de uma ampla variedade de moléculas que funcionam de diferentes maneiras para melhorar ou ser independente de efeitos terapêuticos das entidades químicas descritas aqui. Classes particulares de melhoradores de atividade incluem melhoradores de penetração cutânea e melhoradores de absorção. Composições farmacêuticas da invenção podem também conter agentes ativos adicionais que podem ser escolhidos dentre uma ampla variedade de moléculas, que podem funcionar de diferentes maneiras para melhorar os efeitos terapêuticos de ao menos uma entidade química descrita aqui. Estes outros agentes ativos opcionais, quando presentes, são tipicamente empregados nas composições da invenção em um nível que vai de 0,01% a 15%. Algumas composições contêm de 0,1% a 10% do peso da composição. Outras composições contêm de 0,5% a 5% do peso da composição.
A invenção inclui pacotes de formulações farmacêuticas. Tais pacotes de formulações incluem uma composição farmacêutica que engloba ao menos uma entidade química escolhida dentre compostos de Fórmula 1 e sais, solvatos, quelatos, complexos não covalentes, prodrogas farmaceuticamente aceitáveis e misturas dos mesmos, e instruções para uso da composição para tratar um mamífero (tipicamente um paciente humano). Em algumas composições, as instruções são para usar a composição farmacêutica para tratar um paciente que sofra de uma doença responsiva à inibição da atividade Btk e/ou inibição de atividade de células-B e/ou células mielóides. A invenção pode incluir fornecer informações de prescrição; por exemplo, para um paciente ou para fornecedor de cuidados de saúde, ou como rótulo em um pacote de formulação farmacêutica. Informações de prescrição podem incluir, por exemplo, informações sobre eficácia, dosagem e administração, contraindicação e reações adversas pertinentes à formulação farmacêutica.
Em todas as composições mencionadas, as entidades químicas podem ser administradas sozinhas, como misturas ou em combinação com outros agentes ativos.
Da mesma maneira, a invenção inclui um método de tratar um paciente, por exemplo, um mamífero, como um humano, que apresente uma doença responsiva à inibição de atividade Btk, engloba administrar ao paciente com tal doença uma quantidade efetiva de ao menos uma entidade química escolhida dentre os compostos de Fórmula 1 e sais, solvatos, quelatos, complexos não covalentes, prodrogas farmaceuticamente aceitáveis e misturas dos mesmos.
Na medida em que a Btk está implicada na doença, alívio da doença, sintomas da doença, tratamento preventivo e profilático estão dentro do escopo desta invenção. Em algumas composições, as entidades químicas descritas aqui podem também inibir outras quinases, de modo que o alívio da doença, sintomas da doença, tratamento preventivo e profilático de condições associadas a estas quinases também estão dentro do escopo desta invenção. Métodos de tratamento também incluem inibir atividade Btk e/ou inibir atividade de células-B e/ou células mielóides ao inibir ligação ou hidrólise de ATP ou algum outro mecanismo, in vivo, em um paciente que apresente uma doença responsiva à inibição da atividade Btk, administrando uma concentração efetiva de ao menos uma entidade química escolhida dentre os compostos de Fórmula 1 e sais, solvatos, quelatos, complexos não covalentes, prodrogas farmaceuticamente aceitáveis e misturas dos mesmos. Um exemplo de uma concentração efetiva seria aquela concentração suficiente para inibir a atividade Btk in vitro. Uma concentração efetiva pode ser conseguida experimentalmente, por exemplo, pesquisando concentração sangüínea da entidade química, ou teoricamente, calculando biodisponibilidade.
Em algumas composições, a condição responsiva à inibição da atividade Btk e/ou atividade de células-B e/ou células mielóides é câncer, um transtorno ósseo, um transtorno alérgico e/ou doença autoimune e/ou inflamatória e/ou reação inflamatória aguda.
A invenção inclui um método de tratar um paciente que apresente câncer, um
transtorno ósseo, um transtorno alérgico e/ou doença autoimune e/ou doença inflamatória e/ou reação inflamatória aguda administrando uma quantidade efetiva de ao menos uma entidade química escolhida dentre os compostos de Fórmula 1 e sais, solvatos, quelatos, complexos não covalentes, prodrogas farmaceuticamente aceitáveis e misturas dos mesmos.
Em algumas composições, as condições e doenças que podem ser afetadas usando entidades químicas descritas aqui incluem, mas não estão limitadas a: condições alérgicas, incluindo, mas não limitadas a, eczema, rinite ou coriza alérgica, febre do feno, asma brônquica, urticária (hives) e alergias alimentares e outras condições atópicas;
doenças autoimunes e/ou doenças inflamatórias, incluindo, mas não limitadas a, psoríase, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, doença de Sjogren, rejeição de enxerto de tecido e rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, asma, lupus sistêmico eritematoso (e glomerulonefrite associada), dermatomiosite, esclerose múltipla, escleroderma, vasculite (associada a ANCA e outras vasculites), estados hemolíticos autoimunes e trombocitopênicos, síndrome de Goodpasture (e glomerulonefrite e hemorragia pulmonar associada), aterosclerose, artrite reumatóide, osteoartrite, púrpura idiopática trombocitopênica crônica (ITP), doença de Addison, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes mellitus (tipo 1), choque séptico, miastenia gravis, colite ulcerativa, anemia aplástica, doença celíaca, granulomatose de Wegener e outras doenças nas quais as células e anticorpos surgem e são direcionados contra os próprios tecidos do indivíduo;
reações inflamatórias agudas, incluindo, mas não limitadas a, queimaduras por exposição ao sol, doença pélvica inflamatória, doença intestinal inflamatória, uretrite, uveíte, sinusite, pneumonia, encefalite, meningite, miocardite, nefrite, osteomielite, miosite, hepatite, gastrite, enterite, dermatite, gengivite, apendicite, pancreatite e colocistite, e
câncer, incluindo, mas não limitado a, cânceres hematológicos, como linfoma de células-B, leucemia linfoblástiva aguda, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, leucemia linfocítica crônica e aguda, leucemia de células pilosas, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, mieloma múltiplo e outras doenças que são caracterizadas por câncer de sangue ou do sistema linfático, transtornos ósseos, incluindo, mas não limitados a, osteoporose. Btk é um conhecido inibidor da apoptose em células-B de linfoma. A apoptose
defeituosa contribui para a patogênese e resistência à droga de leucemias e linfomas humanos. Assim, é também fornecido um método de promover ou induzir a apoptose em células que expressem Btk que engloba contatar a célula com ao menos uma entidade química escolhida dentre os compostos de sais, solvatos, quelatos, complexos não covalentes, prodrogas farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula 1 e suas misturas.
A invenção fornece métodos de tratamento nos quais ao menos uma entidade química escolhida dentre os compostos de sais, solvatos, quelatos, complexos não covalentes, prodrogas farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula 1 e suas misturas, é o único agente dado a um paciente e também inclui métodos de tratamento nos quais ao menos uma entidade química escolhida dentre os compostos de sais, solvatos, quelatos, complexos não covalentes, prodrogas farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula 1 e suas misturas é dada a um paciente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais.
Assim, em uma composição, a invenção fornece um método de tratar câncer, um transtorno ósseo, um transtorno alérgico e/ou uma doença autoimune e/ou inflamatória e/ou uma reação inflamatória aguda, que engloba administrar a um paciente em necessidade uma quantidade efetiva de ao menos uma entidade química escolhida dentre os compostos de Fórmula 1 e sais, solvatos, quelatos, complexos não covalentes, prodrogas farmaceuticamente aceitáveis e misturas dos mesmos, junto como um segundo ingrediente ativo, que pode ser útil para tratar um câncer, um transtorno ósseo, um transtorno alérgico e/ou uma doença autoimune e/ou inflamatória e/ou uma reação inflamatória aguda. Por exemplo, um segundo agente pode ser um agente antiinflamatório. O tratamento com o segundo agente ativo pode ser anterior a, concomitante com ou posterior ao tratamento com ao menos uma entidade química escolhida dentre os compostos de Fórmula 1 e sais, solvatos, quelatos, complexos não covalentes, prodrogas farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula 1 e misturas dos mesmos, Em certas composições, ao menos uma entidade química escolhida dentre os compostos de Fórmula 1 e sais, solvatos, quelatos complexos não covalentes, prodrogas farmaceuticamente aceitáveis e misturas dos mesmos são combinadas a um outro agente ativo em forma de dosagem única. Terapias antitumor adequadas que podem ser usadas em combinação com ao menos uma entidade química descrita aqui incluem, mas não estão limitadas a, agentes quimioterápicos, por exemplo, mitomicina C, carboplatina, taxol, cisplatina, paclitaxel, etoposide, doxorubicin ou uma combinação que englobe ao menos um dos agentes quimioterápicos citados. Agentes antitumor radioterápicos também podem ser usados, sozinhos ou em combinação com os agentes quimioterápicos.
Entidades químicas descritas aqui podem ser úteis como agentes quimiosensibilizantes e, assim, podem ser úteis em combinação com outras drogas quimioterápicas, em particular, drogass que induzam apoptose.
Um método para aumentar a sensibilidade de células cancerosas à quimioterapia, que engloba administrar a um paciente submetido a quimioterapia um agente quimioterápico junto com ao menos uma entidade química escolhida dentre os compostos de Fórmula 1 e sais, solvatos, quelatos, complexos não covalentes e prodrogas farmaceuticamente aceitáveis e suas misturas, em uma quantidade suficiente para aumentar a sensibilidade de células cancerosas ao agente quimioterápico também são fornecidas aqui.
Exemplos de outras drogas quimioterápicas que podem ser usadas em combinação com as entidades químicas descritas aqui incluem inibidores de topoisomerase I (camptothesin ou topotecan), inibidores de topoisomerase II (por exemplo, daunomicina e etoposide), agente alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, melfalan e BCNU), agentes tubulina direcionados (por exemplo, taxol e vinblastina) e agentes biológicos (por exemplo, antibióticos como anticorpo anti CD20 (por exemplo, Rituxan®), IDEC 8, imunotoxinas e citocinas), inibidores de tirosina quinase (por exemplo, Gleevec®) e similares.
Aqui estão inclusos métodos de tratamento nos quais ao menos uma entidade química escolhida dentre os compostos de Fórmula 1 e sais, solvatos, quelatos complexos não covalentes, prodrogas farmaceuticamente aceitáveis e misturas dos mesmos é administrada em combinação com outro agente antiinflamatório. Agentes antiinflamatórios incluem, mas não estão limitados a, AINES, inibidores de enzima ciclooxigenas não específicos e COX-2 específicos, componentes de ouro, corticosteróides, metotrexato, antagonistas de receptores de receptor de fator de necrose de tumor (TNF), imunodepressores e metotrexato.
Exemplos de AINEs incluem, mas não estão limitados a, ibuprofen, flurbiprofen, naproxen e naproxen sódico, diclofenaco, combinações de diclofenaco sódico e misoprostol, sulindac, oxaprozin, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolac, fenoprofen cálcico, cetoprofeno, nabumetone sódico, sulfasalazine, tometin sódico e hidroxicloroquina. Exemplos de AINEs também incluem inibidores específicos de COX-2 (por exemplo, um composto que inibe COX-2 com um IC50 que é ao menos cinqüenta vezes menor que ICsode COX-1) como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib e/ou rofecoxib.
Em uma outra composição, o agente antiinflamatório é um salicilato. Salicilatos incluem, mas não estão limitados a, ácido acetilsalicílico ou aspirina, salicilato de sódio e salicilatos de colina e magnésio.
O agente antiinflamatório pode também ser um corticosteróide. Por exemplo, o corticosteróide pode também ser escolhido dentre cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, prednisolona fosfato de sódio e prednisona. Em composições adicionais, o agente terapêutico antiinflamatório é um
composto de ouro como tiomalato de sódio de ouro ou auranofin.
A invenção também inclui composições nas quais o agente antiinflamatório é um inibidor metabólico como inibidor de redutase dihidrofolato, como metotrexato ou um inibidor dihidroorotato dehidrogenase, como leflunomide. Outras composições da invenção abordam combinações nas quais ao menos um
composto antiinflamatório é um anticorpo monoclonal anto-C5 (como eculizumabe ou pexelizumabe), um antagonista TNF, como entanercept, infliximabe e adalimumabe (Humira®), que são anticorpos anti-TNF alfa monoclonais. Ainda, outras composições da invenção abordam combinações nas quais ao menos um agente ativo é um composto imunossupressor como metotrexato, leflunomide, ciclosporine, tacrolimus, azatioprine ou micofenolato mofetil.
Níveis de dosagem da ordem, por exemplo, de 0,1 mg a 140 mg por quilograma de peso corporal por dia podem ser úteis no tratamento das condições acima indicadas (0,5 mg a 7 g por paciente por dia). A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada como o veículo para produzir uma forma de dosagem única variará, dependendo do hospedeiro tratado e modo particular de administração. Formas de dosagem unitária geralmente conterão de 1 mg a 500 mg de um ingrediente ativo. A freqüência da dosagem pode também variar, dependendo do composto usado e
da doença tratada em particular. Em algumas composições, por exemplo, para o tratamento de um transtorno alérgico e/ou doença autoimune e/ou doença inflamatória, um regime de dosagem de vezes diárias ou menos é usada. Em algumas composições, um regime de dosagem de uma ou duas vezes por dia é usada. Será entendido, entretanto, que o nível específico de dosagem para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do específico composto empregado, da idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, rota de administração e taxa de excreção, combinação de droga e severidade da doença em particular no paciente sob terapia. Uma forma rotulada do composto da invenção pode ser usada como diagnóstico
para identificar e/ou obter compostos que possuam a função de modula uma atividade de uma quinase como descrito aqui. Os compostos da invenção podem, adicionalmente, ser usados para validar, otimizar e padronizar bioensaios.
Por "rotulado" aqui entende-se que o composto é diretamente ou indiretamente rotulado com um rótulo que fornece um sinal detectável, por exemplo, radioisótopo, etiqueta fluorescente, enzima, anticorpos, partículas como partículas magnéticas, etiquetas quimioluminiscentes, ou moléculas de ligação específicas etc. Moléculas de ligação específicas incluem pares, como biotina e streptavidina, dogoxina e antidigoxina etc. Para os membros de ligação específica, o membro complementar normalmente seria rotulado com uma molécula para detecção, de acordo com procedimentos conhecidos, como descritos acima. O rótulo pode fornecer direta ou indiretamente um sinal detectável.
A invenção é mais detalhadamente ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes. 10
15
20
Exemplo 1
N-{3-[5-(6-Amino-piridin-2-ilamino)-l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-yl]-2- metil-fenila}-4-terci-butil-benzamida (3)
(3)
3,5-Dibromo-l-metiI-lH-piridin-2-ona (1)
(D
Um balão de vidro de 1 litro equipado com um misturador magnético foi carregado com 3,5-dibromo-lH-piridin-2-ona (7,0 g, 27,7 mmol), DMF anidro (280 ml) e carbonato de potássio em pó (granulação de -350, 8,4 g, 61,1 mmol), e a suspensão homogeneizada por 15 minutos em temperatura ambiente. Depois metil iodeto (4,3 g, 30,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi homogeneizada em temperatura ambiente sob nitrogênio por mais 18 horas. A mistura de reação foi, então, diluída com água (200 ml), extraída com etil acetato (3 χ 250 ml), secou sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de flash em silica para obter rendimento de 84% (6,2 g) de 3,5-dibromo-l-metil-lH-piridin-2- ona (1) como um sólido esbranquiçado; mp 87-88° C; MS (ESI+) m/z 266 (M+H). 3-(6-Amino-piridin-2-ilamino)-5-bromo-l-metil-l//-piridin-2-ona (2)
NH9
NH
Br' ^ \ (2)
Um tubo selado de 48 ml com uma barra de mistura magnética foi carregado com 2,6-diaminopiridina (0,27 g, 1,2 mmol), 3,5-dibromo-l-metil-l//-piridin-2-ona (1) (0,27 g, 1 mmol), Pd2(dba)3 (0,046 g, 0,05 mmol), 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (0,089 g, 0,15 mmol) e CS2CO3 (0,49 g, 1,5 mmol) em dioxano (10 ml). Depois que a mistura foi desgaseificada por 15 minutos, ela foi aquecida a 95° C por 16 horas. Então, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e colocada em H2O (10 ml). A isto foi adicionado diclorometano (10 ml) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 X 10 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (5 ml) e salmoura (5 ml), secados (Na2SCU), e concentrados. A mistura crua foi purificada por cromatografia de coluna, gradiente 0-10%, MeOH em diclorometano/Éter (1/1), para obter 0,054 g (18%) de 3-(6-amino-piridin-2-ilamino)-5-bromo-l-metil-l//-piridin-2-ona (2) como um sólido.
N-{3-[5-(6-Amino-piridin-2-ilamino)-l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-yl]-2- metil-fenila}-4-terci-butil-benzamida (3)
carregado com 3-(6-amino-piridin-2-ilamino)-5-bromo-l-metil-l//-piridin-2-ona (2) (0,054 g, 0,18 mmol), 4-terci-butil-A^-[2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan- 2-ila)-fenil]-benzamida (0,086 g, 0,22 mmol), e Pd(PPh3)4 (0,010 g, 0,010 mmol) em DME (10 ml) e IN Na2CO3 (5 ml). Depois que a mistura foi desgaseificada por 15 minutos, ela foi aquecida a 95° C por 16 horas. Então, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e colocada em H2O (10 ml). A isto foi adicionado diclorometano (10 ml) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 X 10 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (5 ml) e salmoura (5 ml), secados (Na2SO4), e concentrados. A mistura crua foi purificada por cromatografia de coluna, gradiente 0-10%, MeOH em diclorometano/éter (1/1), para obter 0,035 g (40%) de A^-{3-[5-(6-amino-piridin-2-ilamino)-l-metil-6-oxo- l,6-dihidro-piridin-3-ila]-2-metil-fenil}-4-rerc/-butil-benzamida (3) como um sólido; LCMS m/z 482,2018 (M+).
NH
15
Um tubo selado de 48 ml equipado com uma barra de mistura magnética foi Exemplo 2
N-{3-[5-(4-Amino-piridin-2-ilamÍno)-l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-yl]-2- metil-fenila}-4-terci-butil-benzamida (7)
NH9
Um tubo selado de 48 ml equipado com uma barra de mistura magnética foi carregado com benzofenona imina (0,43 g, 2,4 mmol), 3,5-dibromo-l-metil-l//-piridin- 2-ona (1) (0,51 g, 2,0 mmol), Pd(OAc)2 (0,025 g, 0,040 mmol), rac-BINAP (0,082 g, 0,13 mmol) e CS2CO3 (0,92 g, 2,8 mmol) em dioxano (15 ml). Depois que a mistura foi desgaseificada por 15 minutos, ela foi aquecida a 95° C por 16 horas. Então, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e colocada em H2O (10 ml). A isto foi adicionado diclorometano e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 X 10 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (5 ml) e salmoura (5 ml), secados (Na2SO4), e concentrados. O produto cru foi dissolvido em 1 N HCl/MeOH (3 ml) e homogeneizado em temperatura ambiente por 1 hora. Então, à mistura de reação foi adicionada sat. NaHCOa (10 ml) e diclorometano (10 ml), e as fases se foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (5 ml) e salmoura (5 ml), secadas (Na2SO4), e concentradas. A mistura crua foi purificada por cromatografia de coluna, gradient 0-10% MeOH em diclorometano/éter (1/1), para obter 0,22 g (54 %) de 3-amino-5-bromo-l-metil-l//-piridin-2-ona (4) como um sólido.
A43-(5-Aminoa-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-^
benzamida (5)
3-Amino-5-bromo-1 -metil- lH-piridin-2-ona (4)
MU NH
.0
(5)
Um tubo selado de 48 ml equipado com uma barra de mistura magnética foi carregado com 3-amino-5-bromo-l-metil-l//-piridin-2-ona (4) (0,10 g, 0,50 mmol), 4- terci-butil-Af-[2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-ila)-fenil]-benzamida (0,24 g, 0,70 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,030 g, 0,025 mmol) em DME (10 ml) e IN Na2CO3 (5 ml). Depois que a mistura foi desgaseificada por 15 minutos, ela foi aquecida a 95° C por 16 horas. Então, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e colocada em H2O (10 ml). A isto foi adicionado diclorometano e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (5 ml) e salmoura (5 ml), secadas (Na2SO4), e concentradas. A mistura crua foi purificada por cromatografia de coluna, gradiente 0- 10% MeOH em diclorometano/éter (1/1), para obter 0,14 g (68%) de yV-[3-(5-amino-l- metil-6-οχο-1,6-dihidro-piridin-3-ila)-2-metil-fenil]-4-fôrd-butil-benzamida (5) como um sólido.
4-íerc/-Butil-iV-{2-metiI-3-[l-metil-5-(4-nitro-piridin-2-ilamino)-6-oxo-l,6-dihidro- piridin-2-ila]-fenil}-benzamida (6)
Um tubo selado de 48 ml com uma barra de mistura magnética foi carregado com Af-[3-(5-amino-l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-ila)-2-metil-fenil]-4-?erc/-butil- benzamida (5) (0,14 g, 0,34 mmol), 2-cloro-4-nitropiridina (0,058 g, 0,37 mmol), Pd2(dba)3 (0,027 g, 0,030 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,020 g, 0,034 mmol) e Cs2CO3 (0,25 g, 0,70 mmol) em dioxano (10 ml). Depois que a mistura foi desgaseificada por 15 minutos, ela foi aquecida a 95° C por 16 horas. Então, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e colocada em H2O (10 ml). A isto foi adicionado diclorometano (10 ml) e as camadas foram separadas. A fase aquosa
NO· foi extraída com diclorometano (3 X 10 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (5 ml) e salmoura (5 ml), secados (Na2SC>4), e concentrados. A mistura crua foi purificada por cromatografia de coluna, gradiente 0-10%, MeOH em diclorometano/éter (1/1), para obter 0,15 g (85 %) de 4-fôrc/-butil-/V- {2-metil-3-[ 1 - metil-5-(4-nitro-piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-2-ila]-fenil} -benzamida (6) como um sólido.
N-{3-[5-(4-Amino-piridin-2-ilamino)-l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-yl]-2- metil-fenila}-4-terci-butil-benzamida (7)
dihidro-piridin-2-ila]-fenil}-benzamida (6) (0,10 g, 0,20 mmol), 10% Pd/C (0,10 g), e ciclohexeno (2 ml) em EtOAc:MeOH (1:1, 4 ml). Depois que a mistura foi desgaseifiçada por 5 minutos, ela foi colocada no microondas usando 300W de potência a 135° C por 10 minutos. Então, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de um filtro de Celite. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna, gradiente 0-10% MeOH em diclorometano/éter (1/1), para obter 0,015 g (15%) de A^-{3-[5-(4-amino-piridin-2-ilamino)-l-metil-6-oxo-l,6-dihidro- piridin-3-ila]-2-metil-fenil}-4-fcrc/-butil-benzamida (7) como um sólido; LCMS m/z 482,2635 (M+).
Exemplo 3
4-terci-Butil-A^-{2-metil-3-[l-metil-5-(5-morfolin-4-ila-piridiii-2-ílamino)-6-oxo-l,6- dihidro-piridin-3-ila]-feniI}-benzamida (14)
NH2
10
Um tubo de IOml equipado com uma barra de mistura magnética foi carregado 4-fórc/-butil-/V- {2-metil-3-[ 1 -metil-5-(4-nitro-piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-
com
25 •η
ο
(14)
2-Metoxi-5-(2-metil-3-nitrofenil)piridina (8)
NO2
N "OCH3(S)
Um balão de vidro de gargalo único equipado com um misturador magnético,
condensador de refluxo e entrada de nitrogênio foi carregado com 1,4-dioxano (40 ml), carbonato de cálcio aquoso 2 M (8,0 mL, 16,0 mmol), 5-bromo-2-metoxi-piridina (1,00 g, 5,32 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metil-3-nitro-fenil)-[l,3,2]dixoaborolane (1,68 g, 6,40 mmol). Depois de introduzir nitrogênio borbulhante na mistura resultante por 30 minutos, tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0,61 g, 0,53 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi misturada em refluxo por 18 horas. Depois disso, a reação foi resfriada até temperatura ambiente e separada em etil acetato (150 ml) e água (75 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com água (2 χ 50 ml), depois salmoura (100 ml) e secada sobre sulfato de magnésio. O agente de secagem foi então removido por filtração através de um filtro de Celite 521 e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de flash para obter 1,20 g (92%) de 2- metoxi-5-(2-metil-3-nitrofenil)piridina (8) como um sólido branco: mp 81-83°C; 1H
NMR (300 MHz, CDCl3) 68,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,53 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,44 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,00 (s, 3H), 2,37 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 245 (M+H). 5-(2-MetiI-3-nitrofenil)piridin-2-ona (9)
NO
N ^O
H (9) Um balão de vidro de gargalo único de 10 ml equipado com um misturador magnético e entrada de nitrogênio foi carregado com 2-metoxi-5-(2-metil-3-nitrofenil) piridina (8) (1,00 g, 4,10 mmol) e cloridrato de piridina (1,90 g, 16,4 mmol) e purgadas com nitrogênio. O balão de vidro foi colocado por cinco minutos em banho de óleo preaquecido a 165° C. Depois deste período, a reação foi resfriada até temperatura ambiente e foi adicionada água (70 ml). A suspensão resultante foi filtrada e o bolo de filtro foi lavado com água (2 χ 25 ml) e então secada em um forno de vácuo a 43° C por 3 horas para obter 0,97 g (99%) de 5-(2-metil-3-nitrofenil)piridin-2-ona (9) como um sólido branco: mp 214-216° C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-J6) β11,87 (br s, 1H), 7,85 (dd, 1H, J = 8,1, 1,2 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,54 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 2,30 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 231 (M+H). l-Metil-5-(2-metil-3-nitrofenil)piridin-2-ona (10)
Um balão de vidro de gargalo único de 250 ml equipado com um misturador
magnético e entrada de nitrogênio foi carregado com 5-(2-metil-3-nitrofenil)piridin-2- ona (9) (0,92 g, 4,0 mmol), DMF (40 ml), carbonato de potássio (1,21 g, 8,80 mmol) e iodometano (625 mg, 4,40 mmol) e purgado com nitrogênio. A mistura de reação foi misturada em temperatura ambiente por 2 horas. Depois deste período, a reação foi resfriada até temperatura ambiente e separada entre etil acetato (150 ml) e água (75 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com água (2 χ 50 ml), depois salmoura (100 ml) e secada sobre sulfato de magnésio. O agente de secagem foi, então, removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 0,92 g (94%) de 1- metil-5-(2-metil-3-nitrofenil)piridin-2-ona (10) como um sólido branco: mp 157-159° C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 57,81 (dd, 1H, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,38(d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 9,3, 2,7 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,62 (s, 3H), 2,37 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 245 (M+H).
3-Bromo-l-metil-5-(2-metil-3-nitrofenil)piridin-2-ona (11). NO2
Br
N O
CH3 (11)
Um balão de vidro de gargalo único de 10 ml equipado com um misturador magnético e entrada de nitrogênio foi purgado com nitrogênio e carregado com 1-metil- 5-(2-metil-3-nitrofenil)piridin-2-ona (10) (0,60 mg, 2,46 mmol) e ácido acético glacial (5 ml). À solução resultante, foi adicionado brometo (0,59 g, 3,70 mmol). A reação foi homogeneizada por cerca de 18 horas em temperatura ambiente. Depois deste período, a reação foi separada entre água (25 ml) e etil acetato (75 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 χ 25 ml), salmoura (50 ml) e secada sobre sulfato de magnésio. O agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para um peso constante sob pressão reduzida para obter 0,075 g (93 %) de 3-bromo-l-metil-5-(2-metil-3-nitrofenil)piridin-2-ona (11) como um óleo amarelo: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7,83 (dd, IH,J = 7,2, 2,1 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 7,8, 2,4 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 3,70 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 323 (M+H). 5-(3-Amino-2-metilfenil)-3-bromo-l-metilpiridin-2-ona (12).
Um balão de vidro de gargalo único de 50 ml equipado com um misturador mecânico foi carregado com 3-bromo-l-metil-5-(2-metil-3-nitrofenil) piridin-2-ona (11) (0,70 g, 2,17 mmol), etanol (15 ml), pó de ferro (granulação -325, 1,20 g, 21,7 mmol), ácido clorídrico 2N (1,09 mL, 2,17 mmol) e homogeneizada em refluxo por 4 horas. Depois deste período, a reação foi resfriada até temperatura ambiente e foi adicionado carbonato de potássio sólido (0,738 g, 5,35 mmol). A suspensão foi misturada por 0,5 hora e então filtrada com um filtro de Celite 521. O bolo do filtro foi lavado com etanol (3x15 ml) e os filtrados combinados foram concentrados a um peso constante sob pressão reduzida para obter 0,71 g (88%) de 5-(3-amino-2-metilfenil)-3-
NH2
CH3 bromo-l-metilpiridin-2-ona (12) como um óleo amarelo: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 57,75 (dd, 1H, J = 2,1 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 3,75 (br s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 293 (M+H).
N-(3-(5-Bromo-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-ila)-2-metilfenil)-4-terci- butilbenzamida (13)
Um balão de vidro de 25 ml foi resfriado a 0° C com banho de gelo/água e carregado com 5-(3-amino-2-metilfenil)-3-bromo-l-metilpiridin-2-ona (12) (0,71 g, 2,20 mmol), trietilamina (489 mg, 4,84 mmol), cloreto de metileno (10 ml) e 4-terci- butil-benzoil cloreto (0,48 g, 2,42 mmol) e a mistura de reação foi homogeneizada em temperatura ambiente por 18 horas. A camada orgânica foi separada e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 χ 25 ml), salmoura (50 ml) e secada sobre sulfato de magnésio. O agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de flash para obter 0,75 g (75%) de ^V-(3-(5-bromo-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-
3-iIa)-2-metilfenil)-4-tera-butilbenzamida (13) mp 149-151° C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 57,87 (dd, 1H, J = 2,4 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,71 (br s, 1H), 7,54 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 3,75 (br s, 2H), 7,05
(dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 3,67 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,37 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 453 (M+H).
4-terc/-Butil-AM2-metil-3-[l-metil-5-(5-morfolm^ dihidro-piridin-3-ila]-fenil}-benzamida (14)
o
CH3 (13)
O
(14)
Um tubo selado de 48 ml com uma barra de mistura magnética foi carregado com 5-morfolin-4-ila-piridin-2-ilamina (0,065 g, 0,36 mmol), A^-[3-(5-bromo-l-metil-6- oxo-l,6-dihidro-piridin-3-ila)-2-metil-fenil]-4-fôrc/-butil-benzamida (13) (0,16 g, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (0,030 g, 0,030 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,030 g, 0,050 mmol) e Cs2CO3 (0,22 g, 0,66 mmol) em dioxano (10 ml). Depois que a mistura foi desgaseificada por 15 minutos, ela foi aquecida a 95° C por 16 horas. Então, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e colocada em H2O (10 ml). A isto foi adicionado diclorometano (10 ml) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 X 10 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (5 ml) e salmoura (5 ml), secados (Na2SO4), e concentrados. A mistura crua foi purificada por cromatografia de coluna, gradiente 0-10% MeOH em diclorometano/éter (1/1), para obter 0,080 g (41%) de 4-féTc/-butil-N-{2-metil-3-[l- metil-5-(5-morfolin-4-ila-piridin-2-ilamino)-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-ila] benzamida (8) como um sólido; LCMS m/z 552,2342 (M+).
Exemplo 4
iV-(2-Metil-3-(5-(5-(4-metilpiperazin-l-ila) piridine-2-ilamino)-6-oxo-l,6- dihidropiridin-3-ila)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[6]tiofeno-2-carboxamida (19)
\
20
5-Bromo-2-metoxi-3-nitropiridine (15) NO2
Br
Em um balão de vidro de gargalo único de 1 litro equipado com um barra de misturador magnéticos foi colocado 5-bromo-3-nitropiridin-2-ol (50,0 g, 0,23 mol) em CHCI3 (500 ml) sob nitrogênio no escuro (embrulhado em papel alumínio). A esta solução, foi adicionado Ag2CO3 (75,5 g, 0,28 mol) e MeI (142,0 mL, 2,3 mol). Depois que esta mistura foi misturada por 48 horas em temperatura ambiente, ela foi filtrada com um filtro de Celite, lavada com CH2Cl2 e concentrada. A mistura crua foi purificada por cromatografia de coluna (EtOAc:Hexano, 1:4) para obter 24,0 g (45%) de 5-bromo-2-metoxi-3-nitropiridina (15) como um sólido.
5- Bromo-2-metoxipiridin-3-amina (16)
Em um balão de vidro de gargalo único de 500 ml equipado com uma barra de misturador magnético, foi colocado 5-bromo-2-metoxi-3-nitropiridina (15) (20,0 g, 0,086 mol), Fe (20,0 g, 0,36 mol) e NH4Cl (20,0 g, 0,36 mol) em Et0H/H20 (150 ml, 1:1). Depois de aquecer a 95° C por 1 hora, a mistura de reação foi filtrada com um filtro de Celite. O filtrado foi concentrado para obter 16,5 g (95%) de 5- bromo-2- metoxipiridin-3-amina (16) como um sólido. yV-(3-(5-Amino-6-metoxipiridin-3-ila)-2-metiIfenil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzo[à]tiofeno-2-carboxamida (17)
Em um tubo selado de 48 ml com uma barra de misturador magnético, foi colocado 5-bromo-2-metoxipiridin-3-amina (16) (1,0 g, 4,0 mmol), iV-(2-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2ila)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[ò] tiofeno-2- carboxamida (1(2,4 g, 6,7 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,30 g, 0,20 mmol) em DME/IN Na2CO3 (10 ml, 1/1). Depois que a mistura de reação foi desgaseificada por 15 minutos, ela foi aquecida a 95° C por 16 horas. Então, a mistura foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com diclorometano (10 ml) e H2O (10 ml), depois as camadas NH.
20 foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 X 10 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (5 ml) e salmoura (5 ml), secados (Na2S04), e concentrados. A mistura crua foi purificada por cromatografia de coluna, gradiente 0-25% MeOH em diclorometano, para obter 1,0 g (65%) de N-(3-(5-
carboxamida (17) como um sólido.
A^-(3-(6-Metoxi-5-(5-(4-metilpiperazin-l-ila)piridin-2-ilamino)piridine-3-ila)-2- metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[Z>]tiofen-2-carboxamida (18)
Em um tubo selado de 48 ml com uma barra de mistura magnética foi colocado yV-(3-(5-Amino-6-metoxipiridin-3-ila)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[^] tiofeno- 2-carboxamida (17) (0,20 g, 0,5 mmol), l-(6-cloro-piridin-3-ila)-4-metil-piperazina (0,11 g, 0,5 mmol), Pd2(dba)3 (0,046 g, 0,050 mmol), 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (0,040 g, 0,070 mmol) e Cs2CO3 (0,33 g, 1,0 mmol) em dioxano (10 ml). Depois que a mistura foi desgaseificada por 15 minutos, ela foi aquecida a 95° C por 16 horas. Então, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e colocada em H2O (10 ml). A isto foi adicionado diclorometano (10 ml) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 X 10 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (5 ml) e salmoura (5 ml), secados (Na2SO^, e concentrados. A mistura crua foi purificada por cromatografia de coluna, gradiente 0-33% MeOH em diclorometano, para obter 0,140 g (50%) de 7V-(3- (6-Metoxi-5-(5-(4-metilpiperazin-l-ila)piridin-2-ilamino)piridine-3-ila)-2-metilfenil)- 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (18) como um sólido. iV-(2-Metil-3-(5-(5-(4-metilpiperazin-l-ila)piridine-2-ilamino)-6-oxo-l,6- dihidropiridin-3-íla)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[6]tiofeno-2-carboxamida (19)
amino-6-metoxipiridin-3-ila)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[Z7]
tiofeno-2- \
.0
Em um balão de vidro de gargalo único de 25 ml equipado com uma barra de mistura magnética e um condensador, foi colocado /V-(3-(6-metoxi-5-(5-(4-
tetrahidrobenzo[i»]tiofen-2-carboxamida (18) (0,070 g, 0,13 mmol) e 3 N HCl (1 ml) em dioxano (3 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100° C por 2 horas. A ela foi adicionado diclorometano (10 ml) e H2O (10 ml) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (3X5 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (5 ml) e salmoura (5 ml), secados (Na2SC>4) e concentrados. A mistura crua foi purificada por cromatografia de coluna, gradiente 0-33% MeOH em diclorometano, para obter 0,053 g (80%) de A^-(2-metil-3-(5-(5-(4-metilpiperazin-l- ila)piridina-2-ilamino)-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-ila)fenil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzo[£]tiofeno-2-carboxamida (19); Massa exata m/z 554,25; M=H m/z 555,20.
Exemplo 5
Os seguintes compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles descritos nos Exemplos 1, 2,3 e 4.
metilpiperazin-l-ila)
piridin-2-ilamino)piridine-3-ila)-2-metilfenil)-4,5,6,7-
Estrutura
MW
MH+ m/z
o
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Exemplo 6 Teste bioquímico de Btk
Segue-se um procedimento generalizado para um Teste de Quinase Btk bioquímico padrão que pode ser usado para testar compostos citados nesta inscrição.
Uma mistura master sem enzima Btk é preparada com tampão de quinase IX Cell Signaling (25 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM beta-glicerofosfato, 2 mM ditiotreitol, 0,1 mM Na3V04, 10 mM MgC12), substrato de peptídeo 2 0,5 μΜ Promega PTK Biotinylated e 0,01% BSA. Uma mistura master com enzima Btk é preparada com tampão de quinase IX Cell Signaling, substrato de peptídeo 2 0,5 μΜ PTK Biotinylated, 0,01% BSA e 100 ng/poço (0,06 mU/poço) de enzima Btk. A enzima Btk é preparada da seguinte forma: Btk tipo selvagem humano de comprimento total (número de acesso NM-000061) com um terminal-C V5 e tag 6x His foi subclonado em vetor pFastBac para produção de baculovirus com Btk de epitopo marcado. A geração de baculovirus é feita baseada nas instruções da Invitrogen detalhadas em seu protocolo publicado "Bac- toBac Baculovirus Expression Systems" (Cat. Nos. 10359-016 e 10608-016). Vírus de Passagem 3 é usado para infectar células Sf9 para superexpressar a proteína Btk recombinante. A proteína Btk é então, purificada e homogeneizada usando uma coluna Ni-NTA. A pureza da preparação de proteína final é maior que 95%, baseado na coloração sensível Sypro-Ruby. Uma solução de 200 μΜ ATP é preparada em água e ajustada para o pH 7,4 com IN NaOH. Uma quantidade de 1,25 μΐ de compostos em 5% DMSO é transferida para uma placa de poliestireno Costar Vi área de 96-poços. Os compostos são testados separadamente e com uma curva de dose-resposta de 11 pontos (concentração inicial é 10 μΜ; diluição 1:2). Uma quantidade de 18,75 μΐ de mistura master sem enzima (como controle negativo) e de mistura master mais enzima é transferido para poços apropriados na placa de poliestireno costar de Vi área e 96 poços.
5 μΐ de 200 μΜ ATP é adicionado àquela mistura na placa de poliestireno Costar de Vi área e 96 poços para concentração final de ATP de 40 μΜ. Permite-se que a reação fique incubada por 1 hora em temperatura ambiente. A reação é interrompida com tampão de detecção Perkin Elmer IX com 30 mM EDTA, 20 nM SA-APC e 1 nM PT66 Anticorpos. A placa é lida usando fluorescência resolvida no tempo com um Perkin Elmer Envision com filtro de excitação de 330 nm, filtro de emissão de 555nm e o segundo filtro de emissão de 615 nm. Valores de IC50 são calculados subseqüentemente.
Exemplo 7
TestebioquimicodeBtk
Segue-se um procedimento generalizado para outro Teste de Quinase Btk bioquímico padrão que pode ser usado para testar compostos citados nesta inscrição.
Uma mistura master sem enzima Btk é preparada com tampão IX Lanthascreen (50 mM Hepes, pH 7,5, 2 mM ditiotreitol, 0,2 mM Na3V04, 2 mM MnC12, 10 mM MgC12), 0,4 μΜ substrato de peptídeo de fluoresceína poli-Glu-Ala-Tyr e 0,01% BSA. Um mistura master com enzima Btk é preparada com tampão IX Lanthascreen, 0,4 μΜ substrato de peptídeo fluoresceína poli-Glu-Ala-Tyr, 0,01% BSA e 100 pg/poço de enzima Btk. A enzima Btk é preparada da seguinte forma: Btk tipo selvagem humano de comprimento total (número de acesso NM-000061) com um terminal-C V5 e tag 6x His foi subclonado em vetor pFastBac para produção de baculovirus com Btk de epitopo marcado. A geração de baculovirus é feita baseada nas instruções da Invitrogen detalhadas em seu protocolo publicado "Bac-toBac Baculovirus Expression Systems" (Cat. Nos. 10359-016 e 10608-016). Vírus de Passagem 3 é usado para infectar células Sf9 para superexpressar a proteína Btk recombinante. A proteína Btk é, então, purificada e homogeneizada usando uma coluna Ni-NTA. A pureza da preparação de proteína final é maior que 95%, baseado na coloração sensível Sypro-Ruby. Uma solução de 50 μΜ ATP é preparada em água e ajustada para o pH 7,4 com IN NaOH. Uma quantidade de 1.25 μι de compostos em 5% DMSO é transferida para uma placa de poliestireno Costar Vi área e 96 poços. Os compostos são testados separadamente e com uma curva de dose-resposta de 11 pontos (concentração inicial de 10 μΜ; diluição 1:2). Uma quantidade de 18,75 μΐ de mistura master sem enzima (como controle negativo) e de mistura master mais enzima é transferido para poços apropriados na placa de poliestireno costar de Vá área e 96 poços. 5 μΐ de 50 μΜ ATP é adicionado àquela mistura na placa de poliestireno Costar de Vi área e 96 poços para concentração final de ATP de 10 μΜ. Permite-se que a reação fique incubada por 1 hora em temperatura ambiente. A reação é interrompida com tampão de diluição IX Lanthascreen TR-FRET com 60 raM EDTA e 2 nM Tb-PY20 Anticorpos. A placa é lida usando fluorescência resolvida no tempo com um Perkin Elmer Envision com filtro de excitação de 495 nm, filtro de emissão de 520 nm. Valores de IC50 são calculados subseqüentemente.
Exemplo 8 Teste de Btk de Células de Ramos
Segue-se outro procedimento generalizado para um Teste de Quinase Btk celular
padrão que pode ser usado para testar compostos citados nesta inscrição.
Células de Ramos são incubadas em densidade de 0,5xl07 células/ml na presença de composto de teste por 1 hora a 37° C. As células são, então, estimuladas por incubação com 10 μg/ml anti-IgM humano F(ab)2 por 5 minutos a 37° C. As células são peletizadas, lisadas e um teste de proteína é realizado no lisado limpo. Quantidades iguais de proteína de cada amostra são submetidas a SDS-PAGE e western blotting tanto com anticorpo anti-fosfoBtk(Tyr223) (Cell Signaling Technology #3531) para pesquisar a autofosforilação de Btk quanto anticorpo anti-Btk (BD Transduction Labs #611116) para controlar para quantidades totais de Btk em cada lisado.
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Exemplo 9 Teste de proliferação de células-B
Segue-se um procedimento generalizado para um teste celular padrão de proliferação de células-B que pode ser usado para testar compostos citados nesta inscrição.
As células-B são purificadas de baços de camundongos Balb/c de 8 a 16 semanas de idade usando o kit de isolamento de células-B (Miltenyi Biotech, Cat # 130- 090-862). Os compostos para teste são diluídos em 0,25% DMSO e incubados com 2,5 χ IO5 células-B de baço de camundongo purificadas por 30 minutos antes de adicionar 10μ§/ηι1 de anticorpos anti-IgM de camundongo (Southern Biotechnology Associates Cat # 1022-01) em volume final de 100 μΐ. Depois de 24 horas de incubação, é adicionado 1 μΏ 3H-timidina e as placas são incubadas por mais 36 horas antes de coletar usando o protocolo do fabricante para sistema de teste de captura de SPA[ H] timidina (Amersham Biosciences # RPNQ 0130). Fluorescência baseada em contas SPA é contabilizada em um contador microbeta (Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer).
Exemplo 10 Teste de proliferação de células-T
Segue-se um procedimento generalizado para um teste padrão de proliferação de
células-T que pode ser usado para testar compostos citados nesta inscrição. [ As células-T são purificadas de baços de camundongos Balb/c de 8 a 16 semanas de idade usando o kit de isolamento de células-T (Miltenyi Biotech, Cat # 130-090- 861). Os compostos de teste são diluídos em 0,25% DMSO e incubados com 2,5 χ IO5 de células-T de baço de camundongo purificadas em volume final de 100 μΐ em placas de fundo chato e transparente precobertas por 90 minutos a 37° C com 10 μg/ml cada de anticorpos anti-CD3 (BD # 553057) e anti-CD28 (BD # 553294). Depois de 24 horas de incubação, é adicionado 1 μΟϊ 3H-timidina e as placas são incubadas por mais 36 horas antes de coletar usando o protocolo do fabricante para sistema de teste de captura de SPA[3H] timidina (Amersham Biosciences # RPNQ 0130). Fluorescência baseada em contas SPA é contabilizada em um contador microbeta (Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer).
Exemplo 11
Teste de inibição de CD86
Segue-se um procedimento generalizado para um teste padrão de inibição de atividade de células-B que pode ser usado para testar compostos citados nesta inscrição.
Esplenócitos totais de camundongo são purificados de baços de camundongos Balb/c de 8 a 16 semanas através de Iise de células sangüíneas vermelhas (BD Pharmingen #555899). Os compostos de teste são diluídos em 0,5% DMSO e incubados com 1,25 χ IO6 esplenócitos em um volume final de 200 μΐ em placas de fundo chato e transparente (Falcon 353072) por 60 minutos a 37° C. As células são, então, estimuladas com a adição de 15 μΐ^πιΐ IgM (Jackson ImmunoResearch 115-006-020) e incubadas por 24 horas a 37° C, 5% CO2. Depois de 24 horas de incubação, as células são transferidas para placas transparentes de fundo cônico e 96 poços e peletizadas por centrifugação a 1200 χ g χ 5 minutos. As células são prebloqueadas por CD16/CD32 (BD Pharmingen #553142), depois por coloração tripla com CD19-FITC (BD Pharmingen #553785), CD86-PE (BD Pharmingen #553692) e 7AAD (BD Pharmingen #51-68981E). As células são classificadas em um BD FACSCalibur e colocadas na população CD19+/7AAD\ Os níveis de expressão de superfície de CD86 na população escolhida é medida em relação à concentração de composto de teste.
Exemplo 12
Teste de sobrevivência de células B-ALL
Segue-se um procedimento para estudo de sobrevivência de célula B-ALL padrão usando leitura XTT para medir o número de células viáveis. Este teste pode ser usado para testar compostos citados nesta inscrição em relação à sua capacidade de inibir a sobrevivência de células B-ALL em cultura. Uma linha de células-B humanas de leucemia linfoblástica aguda que pode ser usada é SUP-B15, uma linha de precélula- B ALL humana que está disponível no ATCC.
As células SUP-B15 pre-B-ALL são plaqueadas em placas de microtitulação múltiplas de 96 poços em 100 μ 1 de meio de Iscove + 20% FBS em concentração de 5 χ IO5 células/ml. Os compostos de teste são, então, adicionados com uma concentração final de 0,4% DMSO. As células são incubadas a 37° C com 5% CO2 por até 3 dias. Depois de 3 dias, as células são divididas a 1:3 em placas frescas de 96 poços com o composto de teste, onde permite-se que cresçam por mais 3 dias. Depois de cada período de 24 horas, 50 ul de uma solução XTT (Roche) são adicionados a uma das placas de replicação de 96 poços e leituras de absorbância são realizadas depois de 2, 4 e 20 horas seguindo as instruções do fabricante. A leitura realizada com um OD para células tratadas apenas com DMSO dentro do intervalo linear do teste (0,5- 1,5) é, então tomada e a porcentagem de células viáveis nos poços de composto tratado é medida em relação às células tratadas apenas com DMSO.
Exemplo 13
Os compostos citados nos exemplos acima foram testados no teste bioquímico de Btk descrito aqui (Exemplo 6 e 7) e alguns daqueles compostos exibiram um valor de IC50 menor ou igual a 1 micromolar. Alguns daqueles compostos exibiram um valor de IC50 menor ou igual a 100 nM. Alguns daqueles compostos exibiram um valor de IC50 menor ou igual a 10 nM.
Alguns dos compostos citados nos Exemplos sintéticos 1 a 5 foram testados no teste de proliferação de células-B (como descrito no Exemplo 9) e exibiram um valor de IC50 menor ou igual a 10 micromolar. Alguns daqueles compostos exibiram um valor de IC50 menor ou igual a 1 micromolar. Alguns daqueles compostos exibiram um valor de IC50 menor ou igual a 500 nM neste teste.
Alguns daqueles compostos não inibiram proliferação de células-T e possuíam valores de IC50 maiores ou iguais a 5 micromolar quando testados sob condições descritas aqui (como descrito no Exemplo 10).
Alguns compostos citados aqui exibiram valores IC50 de para inibição de proliferação de células-T que eram ao menos 3 vezes, em alguns casos 5 vezes ou mesmo 10 vezes maiores que os valores de IC50 daqueles compostos para inibição de proliferação de células-B. Alguns dos compostos citados aqui foram testados em um teste para inibição de
atividade de células-B (sob condições descritas no Exemplo 11) e exibiram um valor de IC50 menor ou igual a 10 micromolar. Alguns daqueles compostos exibiram um valor de IC50 menor ou igual a 1 micromolar. Alguns daqueles compostos exibiram um valor de IC50 menor ou igual a 500 nM neste teste. Alguns dos compostos citados aqui foram testados em um teste com células-B
de sobrevivência de células de leucemia (sob condições descritas no Exemplo 12) e exibiram um valor de IC50 menor ou igual a 10 micromolar.
Alguns dos compostos citados aqui exibiram atividade tanto bioquímica quanto de base celular. Por exemplo, alguns dos compostos citados aqui exibiram um valor de IC50 menor ou igual a 10 micromolar no teste bioquímico de Btk descrito aqui (Exemplo 6 ou 7) e um valor de IC50 menor ou igual a 10 micromolar em ao menos um dos testes baseados em células (exceto o teste de células-T) descritos aqui (Exemplos 8, 9, 11 ou 12). Alguns daqueles compostos exibiram um valor de IC50 menor ou igual a 1 micromolar no teste bioquímico de Btk descrito aqui (Exemplo 6 ou 7) e um valor de IC50 menor ou igual a 10 micromolar em ao menos um dos testes baseados em células (exceto o teste de células-T) descritos aqui (Exemplos 8, 9, 11 ou 12). Alguns daqueles compostos exibiram um valor de IC50 menor ou igual a 0,1 micromolar e um valor de IC50 menor ou igual a 10 micromolar em ao menos um dos testes baseados em células (exceto o teste de células-T) descritos aqui (Exemplos 7, 8, 10 ou 11). Apesar de algumas composições terem sido mostradas e descritas, várias modificações e substituições podem ser feitas a partir delas sem deixar o espírito e escopo da invenção. Por exemplo, para fins de construção de reivindicações, não pretende-se que as reivindicações feitas no futuro sejam construídas de qualquer maneira mais estreita que a linguagem literal da mesma, e, assim, não pretende-se que as composições exemplares da especificação sejam entendidas como reivindicações. Da mesma maneira, deve ser entendido que a presente invenção foi descrita para fins de ilustração e não limitação no escopo das reivindicações.
Sem mais elaboração, acredita-se que uma pessoa com habilidades na especialidade possa, usando a descrição precedente, utilizar a presente invenção em toda sua extensão. As composições específicas preferidas anteriores devem, portanto, ser vistas como meramente ilustrativas e não limitantes do resto da declaração de nenhuma maneira possível.
Anteriormente e nos exemplos, todas as temperaturas são apresentadas não corrigidas em graus Celsius e todas as partes e porcentagens são por peso, a não ser que indicado de outra forma.
Todas as declarações de todas as inscrições, patentes e publicações citadas aqui e na U.S. Provisional Application Serial No. 60/843,959 correspondente, protocolada em 11 de setembro de 2006, são incorporadas por referência aqui. Os exemplos anteriores podem ser repetidos com sucesso similar substituindo os
reagentes genericamente ou especificamente descritos e/ou condições de operação desta invenção por aqueles usados nos exemplos anteriores.
A partir da descrição mencionada, uma pessoa com habilidades na especialidade pode facilmente imaginar as características essenciais desta invenção e, sem sair do espírito e escopo da mesma, fazer várias mudanças e modificações na invenção para adaptá-la a vários usos e condições.

Claims (90)

1. Composto caracterizado por ser escolhido dentre os compostos de Fórmula 1: <formula>formula see original document page 104</formula> (Fórmula 1) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró- fármacos, e misturas desses, em que R é escolhido a partir da arila opcionalmente substituída e da heteroarila opcionalmente substituída; R4 é escolhido dentre hidrogênio, alquila mais baixa opcionalmente substituída, alcoxi mais baixa opcionalmente substituída, halo e hidroxi. R21 e R22 são escolhidos independentemente a partir de hidrogênio e alquila inferior opcionalmente substituída; Ri6 é escolhido dentre hidrogênio, ciano, cicloalquila opcionalmente substituída e alquila mais baixa opcionalmente substituída; L é escolhido dentre Co-C4alquileno opcionalmente substituído, -O-opcionalmente substituído Co-C4alquileno, -(Co-C4alquileno)(SO)-, -(Co-C4alquileno)(S02)-; e - (Co-C4alquileno)(C=0)-; e G é escolhido dentre hidrogênio, halo, hidroxi, alcoxi, nitro, alquila opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituído, carbamimidoila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é escolhido dentre 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ila e 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ila substituída escolhida dentre 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ila mono-, di- e tri-substituída na qual os substituintes são independentemente escolhidos dentre hidroxi, alquila mais baixa, sulfonila, halo, alcoxi mais baixo e heteroarila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R é escolhido dentre 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ila e 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ila substituída escolhida dentre 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ila mono-, di- e tri-substituída na qual os substituintes são independentemente escolhidos da alquila mais baixa.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R é
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é escolhido dentre 5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofen-2-ila e 5,6,7,8-tetrahidro-4H- ciclohepta[b]tiofen-2-ila substituída escolhida dentre 5,6,7,8-tetrahidro-4H- ciclohepta[b]tiofen-2-ila mono-, di- e tri-substituída, na qual os substituintes são independentemente escolhidos da alquila mais baixa.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R é escolhido da 5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofen-2-ila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é pirazin-2-ila e pirazin-2-ila substituída escolhida dentre pirazin-2-ila mono-, di- e tri- substituída na qual os substituintes são independentemente escolhidos da alquila mais baixa.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R é 5-terci-butil-pirazin-2-ila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é fenila substituída escolhida dentre fenila mono-, di- e tri- substituída, na qual os susbtituintes são independentemente escolhidos dentre hidroxi, alquila mais baixa, sulfanila, sulfonila, amino opcionalmente substituído, alcoxi mais baixo, alquila mais baixa substituída com um ou mais halo, alcoxi mais baixo substituído com um ou mais halo, alquila mais baixa substituída com hidroxi, alquila mais baixa substituída com hidroxi, alquila mais baixa substituída com alcoxi mais baixa e heteroarila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é fenila substituída escolhida dentre fenila mono-, di-e tri-substituída, na qual os substituintes são independentemente escolhidos dentre heterocicloalquila e alquila mais baixa substituída com cicloalquila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R é fenila substituída escolhida dentre fenila mono-, di- e tri-substituída, na qual os substituintes são independentemente escolhidos dentre hidroxi, alquila mais baixa, sulfonila, halo, alcoxi mais baixa e heteroarila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R é 4-alquila mais baixa-fenila-.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R é 4-fórc/-butil-fenila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula 1 é escolhido dentre os compostos de Fórmula 2: <formula>formula see original document page 107</formula>(Fórmula 2) Em que R5 é escolhido dentre hidrogênio, hidroxi, alquila mais baixa, sulfonila, amino opcionalmente substituído, alcoxi mais baixo, alquila mais baixa substituída com um ou mais halo, alcoxi mais baixo substituído com um ou mais halo, alquila mais baixa substituída com hidroxi, heterocicloalquila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; e X é escolhido dentre N e CH.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que L é escolhido dentre Co-C4alquileno opcionalmente substituído, -O- opcionalmente substituído Co-C4alquileno, -(Co-C4alquileno)(S02)-; e -(Co- C4alquileno)(C=0)-.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que L é escolhido dentre Co-C4alquileno opcionalmente substituído e -(Co-C4alquileno)(C=0)-.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que L é uma ligação covalente.
18. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que L é -(C=O)-.
19. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula 2 é escolhido dentre os compostos de Fórmula 3: <formula>formula see original document page 108</formula> (Fórmula 3) Em que f é escolhido dentre 0, 1 e 2.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula 3 é escolhido dentre os compostos de Fórmula 4: <formula>formula see original document page 108</formula> (Fórmula 4).
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula 4 é escolhido dentre os compostos de Fórmula 5: <formula>formula see original document page 109</formula>
22. Composto de acordo com a reivindicação 19, 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que o grupo G-C(0)-(CH2>r é ligado à posição 3 do anel.
23. Composto de acordo com a reivindicação 19, 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que o grupo G-C(0)-(CH2>r é ligado à posição 4 do anel.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 23, caracterizado pelo fato de que/é 0.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que G é escolhido dentre hidrogênio, hidroxi, -NR7Rg em que R7 e Rs são escolhidos independentemente de hidrogênio, acila opcionalmente substituída, (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída; ou em que R7 e Rg, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um nitrogênio de 5 a 7 membros opcionalmente substituído contendo heterocicloalquila que também inclui opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais escolhidos a partir de N, O, e S; 5,6-dihidro-8H-imidazo[l,2-a]pirazin-7-il opcionalmente substituído, alcóxi inferior, e lH-tetrazol-5-il.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que G é escolhido dentre hidrogênio, amino; hidroxi, N-metiletanolamino, morfolin-4-ila opcionalmente substituída, piperazin-l-ila opcionalmente substituída, piperidin-l-ila opcionalmente substituída e homopiperazin-l-il opcionalmente substituído.
27. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que G é escolhido dentre hidrogênio, amino, morfolin-4-il,4-acil-piperazin-l-il, alquila-piperazin-1 -il 4-inferior,4-alquila mais baixa-piperidin-l-ila,4-hidroxi-4-alquila mais baixa-piperidin-l-ila,3-oxo-piperazin-l-ila,homopiperazin-l-ila e4-alquila mais baixa-homopiperazin-l-ila.
28. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que G éescolhido dentre 4-alquila mais baixa-piperazin-l-ila, na qual a alquila citada é substituída com um ou mais substituintes escolhidos dentre CN, alcoxi mais baixo, halo e S02-alquila mais baixa e4-alquila mais baixa-piperidin-l-ila.
29. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que G é escolhido dentre hidrogênio, amino, morfolin-4-il, 4-metila-piperazin-1 -ila,4-metila-piperidin-l-ila e 4-hidroxi-4-metila-piperidin-1 -ila,
30. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que G é escolhido dentre 4-CN-piperidin-l-ila, 4-ciclopropila-piperazin-1 -ila, 4-(4-metilpiperazin-1 -ila)-piperidin-1 -ila, 4-morfolinopiperidin-1 -ila, oxazepan-4-ila e l,l-dioxo-tiomorfolin-4-ila.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que R4 é escolhido dentre hidrogênio, alquila mais baixa opcionalmente substituída, alcoxi mais baixo opcionalmente substituído, ciano, halo e hidroxi.
32. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que R4 é escolhido dentre hidrogênio, alquila mais baixa opcionalmente substituída, alcoxi mais baixa opcionalmente substituída, halo e hidroxi.
33. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R4 é escolhido dentre metil, trifluorometil, difluorometil, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi e flúor.
34. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que R4 é metil.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que R22 é escolhido dentre hidrogênio e alquila mais baixa.
36. Composto de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que R22 é escolhido dentre hidrogênio e metil.
37. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que R22 é hidrogênio.
38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado pelo fato de que Ri6 é escolhido dentre hidrogênio, alquila mais baixa e alquila mais baixa substituída com um grupo escolhido dentre alcoxi opcionalmente substituído, amino opcionalmente substituído e acila opcionalmente substituída.
39. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que Ri6 é escolhido dentre hidrogênio e alquila mais baixa.
40. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que R16 é alquila mais baixa.
41. Composto de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que Ri6 é escolhido dentre metil e etil.
42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, caracterizado pelo fato de que R21 é escolhido dentre hidrogênio e alquila mais baixa.
43. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que R21 é escolhido dentre hidrogênio e metil.
44. Composto de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que R21 é hidrogênio.
45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 44, caracterizado pelo fato de que X é CH.
46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 44, caracterizado pelo fato de que X é N.
47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 46, caracterizado pelo fato de que R5 é escolhido dentre hidrogênio, piperidinila opcionalmente substituída e alquila mais baixa.
48. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que R5 é escolhido dentre hidrogênio, piperidinila opcionalmente substituída, wo-propila e terci- butil.
49. Composto de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que R5 é terei-butil.
50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado pelo fato de que o composto exibe um IC50 de 10 micromolar ou menos em um teste bioquímico de atividade Btk in vitro.
51. Composto de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que o composto exibe um IC50 de 1 micromolar ou menos em um teste bioquímico de atividade Btk in vitro.
52. Composto de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o composto exibe um IC50 de 0,1 micromolar ou menos em um teste bioquímico de atividade Btk in vitro.
53. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizado pelo fato de que o composto exibe um IC50 de 10 micromolar ou menos em um teste de inibição de atividade de células-B.
54. Composto de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que o composto exibe um IC50 de 1 micromolar ou menos em um teste de inibição de atividade de células-B.
55. Composto de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que o composto exibe um IC50 de 500 nanomolar ou menos em um teste de inibição de atividade de células-B.
56. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 55, caracterizado pelo fato de que o composto exibe um valor de IC50 em um teste de inibição de proliferação de células-T que é ao menos 3 vezes maior que o valor de IC50 exibido pelo composto em um teste de inibição de proliferação de células-B.
57. Composto de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o composto exibe um valor de IC50 em um teste de inibição de proliferação de células-T que é ao menos 5 vezes maior que o valor de IC50 exibido pelo composto em um teste de inibição de proliferação de células-B.
58. Composto de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que o composto exibe um valor de IC50 em um teste de inibição de proliferação de células-T que é ao menos 10 vezes maior que o valor de IC50 exibido pelo composto em um teste de inibição de proliferação de células-B.
59. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 58, caracterizado pelo fato de que o composto exibe um IC50 de 10 micromolar ou menos em um teste de sobrevivência de células B-ALL.
60. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula 1 é escolhido dentre compostos títulos dos Exemplos 1 a 4 e compostos do Exemplo 5.
61. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60, junto a ao menos um veículo farmaceuticamente aceitável escolhido dentre carreadores, adjuvantes e excipientes.
62. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 61, caracterizada pelo fato de que a composição é formulada em uma forma escolhida dentre fluidos injetáveis, aerossóis, cremes, géis, comprimidos, pílulas, cápsulas, xaropes, soluções oftálmicas e adesivos transdérmicos.
63. Composição farmacêutica embalada caracterizada por compreender Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 61 ou 62; e instruções para usar a composição para tratar um paciente que sofra de uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk.
64. Composição farmacêutica embalada de acordo com a reivindicação 63, caracterizada pelo fato de que a doença responsiva à inibição de atividade Btk é câncer.
65. Composição farmacêutica embalada de acordo com a reivindicação 63, caracterizada pelo fato de que a doença responsiva à inibição da atividade Btk é escolhida dentre transtornos alérgicos, doenças autoimunes, doenças inflamatórias e reações inflamatórias agudas.
66. Método de tratar um paciente que apresente uma doença responsiva à inibição da atividade Btk, caracterizado pelo fato de que consiste em administrar ao paciente uma quantidade efetiva de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 60.
67. Método de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que o paciente é um ser humano.
68. Método de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que o paciente é escolhido dentre gatos e cães.
69. O método de acordo com qualquer uma das reivindicações 66 a 68, caracterizado pelo fato de que a doença responsiva à inibição de atividade Btk é câncer.
70. Método de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que a doença responsiva à inibição da atividade Btk é linfoma e leucemia de células-B.
71. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 66 a 68, caracterizado pelo fato de que uma quantidade efetiva de dado composto é administrado por um método escolhido dentre intravenoso, intramuscular e parenteral.
72. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 66 a 68, caracterizado pelo fato de que a quantidade efetiva de dado composto é administrada oralmente.
73. Método de tratar um paciente que apresente uma doença escolhida dentre câncer, doenças autoimunes, reações inflamatórias agudas e transtornos alérgicos, caracterizado pelo fato de que consiste em administrar ao paciente uma quantidade efetiva de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60.
74. Método de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo fato de que o paciente é um ser humano.
75. Método de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo fato de que o paciente é escolhido dentre gatos e cães.
76. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 75, caracterizado pelo fato de que uma quantidade efetiva de dado composto é administrada por um método escolhido dentre intravenoso, intramuscular e parenteral.
77. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 75, caracterizado pelo fato de que a quantidade efetiva de dado composto é administrada oralmente.
78. Método de aumentar a sensibilidade de células cancerosas à quimioterapia, caracterizado pelo fato de que consiste em administrar ao paciente submetido a quimioterapia com um agente quimioterápico uma quantidade de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 suficiente para aumentar a sensibilidade de células cancerosas ao agente quimioterápico.
79. Método de reduzir o erro de medicação e melhorar o cumprimento terapêutico de um paciente sendo tratado para uma doença responsiva à inibição da atividade Btk, caracterizado pelo fato de que o método consiste em fornecer uma preparação farmacêutica embalada da reivindicação 61, na qual as instruções adicionalmente incluem informações sobre contraindicações e reações adversas pertinentes ao Composição farmacêutica embalada.
80. Método de inibir a hidrólise de ATP, caracterizado pelo fato de que o método consiste em contatar células que expressem Btk com um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 em quantidade suficiente para diminuir detectavelmente o nível de hidrólise de ATP in vitro.
81. Método de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que as células estão presentes em um mamífero.
82. Método de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que o paciente é um ser humano.
83. Método de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que o mamífero é escolhido dentre gatos e cães.
84. Método para determinar a presença de Btk em uma amostra, caracterizado pelo fato de que consiste em contatar a amostra com um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60 sob condições que permitam a detecção da atividade de Btk, detectando um nível de atividade de Btk na amostra, e, a partir disto, determinando a presença ou ausência de Btk na amostra.
85. Método de inibir a atividade de células-B caracterizado pelo fato de que consiste em contatar células que expressem Btk com ao menos uma entidade química, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60, em quantidade suficiente para diminuir detectavelmente a atividade de células-B in vitro.
86. Uso de um composto ou composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença responsiva à inibição de atividade Btk.
87. Uso de acordo com a reivindicação 86 caracterizado por ser para o tratamento de câncer.
88. Uso de acordo com a reivindicação 86 caracterizado por ser para o tratamento de doenças autoimunes, doenças inflamatórias, reações inflamatórias agudas ou transtornos alérgicos.
89. Composto ou composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por ser usado para tratar uma doença responsiva à inibição de atividade Btk.
90. Uso de um composto ou composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por ser para a fabricação de medicamentos para aumentar a sensibilidade de células cancerosas a quimioterapia em um paciente sendo submetido a quimioterapia.
BRPI0716918-3A 2006-09-11 2007-09-11 Composto, composição farmacêutica, composição farmacêutica embalada, método de tratar um paciente que apresente uma doença responsiva à inibição da atividade btk, método de tratar um paciente que apresente uma doença escolhida dentre câncer, doenças autoimunes, reações inflamatórias agudas e transtornos alérgicos, método de aumentar a sensibilidade de células cancerosas à quimioterapia, método de reduzir o erro de medicação e melhorar o cumprimento terapêutico de um paciente sendo tratado para uma doença responsiva à inibição da atividade btk, método de inibir a hidrólise de atp, método para determinar a presença de btk em uma amostra, método de inibir a atividade de células-b BRPI0716918A2 (pt)

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