KR20090074762A - 특정 치환된 아미드, 그의 제조 방법, 및 그의 사용 방법 - Google Patents

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KR20090074762A
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케빈 에스. 큐리
제프리 이. 크로프
승 에이치. 리
제임스 더블유. 대로우
스콧 에이. 미첼
지안준 수
아론 씨. 슈미트
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Abstract

본원에는, 하기 화학식 1의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물, 및 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질이 기재된다. 본 발명의 1종 이상의 화학 물질을 담체, 보조제 및 부형제로부터 선택된 1종 이상의 제약상 허용가능한 비히클과 함께 포함하는 제약 조성물이 기재된다. Btk 활성 및/또는 B-세포 활성 억제에 대해 반응성인 특정 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이 기재된다. 샘플 중 Btk의 존재를 결정하는 방법이 기재된다.
<화학식 1>
Figure 112009021847588-PCT00073
치환된 아미드, Btk, B-세포

Description

특정 치환된 아미드, 그의 제조 방법, 및 그의 사용 방법 {CERTAIN SUBSTITUTED AMIDES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF}
본원은 2006년 9월 11일자로 출원된 미국 가출원 제60/843,959호의 출원일에 대한 이익을 주장한다.
본원에서는 특정 치환된 아미드 및 관련 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 이들의 사용 방법이 제공된다.
인간 효소의 가장 큰 족인 단백질 키나제는 500개가 훨씬 넘는 단백질을 포함한다. 브루톤 티로신 키나제 (Btk)는 티로신 키나제의 Tec 족의 구성원이며, 초기 B-세포의 발생 및 성숙 B-세포의 활성화, 신호전달 및 생존의 조절인자이다.
B-세포 수용체 (BCR)를 통한 B-세포 신호전달은 넓은 범위의 생물학적 결과를 유도할 수 있으며, 이는 또한 B-세포의 발생 단계에 의존한다. BCR 신호의 크기와 지속 기간은 정밀하게 조절되어야 한다. 비정상적인 BCR-매개 신호전달은 비조절된 B-세포 활성화를 야기하고/거나 다중 자가면역 및/또는 염증 질환을 일으키는 병원성 자가항체의 형성을 야기할 수 있다. 인간 내에서 Btk의 돌연변이는 X-연관성 무감마글로불린증 (XLA)을 일으킨다. 이러한 질환은 B-세포의 손상된 성 숙, 감쇠된 이뮤노글로불린 생산, 약화된 T-세포-독립 면역 반응 및 BCR 자극시 지속적인 칼슘 징후의 현저한 감쇠와 관련된다.
알러지성 질환 및/또는 자가면역 질환 및/또는 염증 질환에서 Btk의 역할에 대한 증거는 Btk-결핍 마우스 모델에서 확립되었다. 예를 들어, 전신성 홍반성루푸스 (SLE)의 정상 뮤린 전임상 모델에서, Btk 결핍은 질환의 진행을 현저히 개선시키는 것으로 나타났다. 추가로, Btk 결핍 마우스는 또한 콜라겐-유도 관절염의 발병에 내성이 있을 수도 있으며, 포도상구균-유도 관절염에 걸리기 쉽지 않을 수 있다.
증거의 많은 부분이 자가면역 및/또는 염증 질환의 발병에서 체액성 면역 체계 및 B-세포의 역할을 지지한다. B-세포를 제거하기 위해 개발된 단백질-기재 치료제 (예컨대, 리툭산(Rituxan))는 수많은 자가면역 및/또는 염증 질환의 치료에 대한 접근을 나타낸다. B-세포 활성화에서 Btk의 역할로 인하여, Btk의 억제제는 B-세포 매개 병원성 활성 (예컨대, 자가항체 생산)의 억제제로 유용할 수 있다.
Btk는 또한 파골세포, 비만 세포 및 단핵구에서 발현되며 이들 세포의 기능에 중요한 것으로 알려졌다. 예를 들어, 마우스에서 Btk 결핍은 손상된 IgE-매개 비만 세포 활성화 (TNF-알파의 현저한 감소 및 다른 염증성 시토카인 방출)와 연관되며, 인간에서 Btk 결핍은 활성 단핵구에 의한 TNF-알파 생산을 크게 감소시키는 것과 연관된다.
따라서, Btk 활성 억제는 알러지성 질환 및/또는 자가면역 및/또는 염증 질환, 예컨대 SLE, 류마티스성 관절염, 다중 맥관염, 특발성 혈소판감소성 자반병 (ITP), 중증 근무력증, 알러지성 비염 및 천식의 치료에 유용할 수 있다. 또한, Btk가 세포자멸에서 역할을 하는 것으로 보고되어, Btk 활성 억제는 암 뿐만 아니라 B-세포 림프종 및 백혈병의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 주어진 파골세포 기능에서의 Btk의 역할에서, Btk 활성 억제는 골다공증 등의 골 질환의 치료에 유용할 수 있다.
하기 화학식 1의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물, 및 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질이 제공된다.
Figure 112009021847588-PCT00001
상기 식에서,
R은 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 할로, 및 히드록시로부터 선택되며;
R21 및 R22는 수소 및 임의로 치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R16은 수소, 시아노, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며;
L은 임의로 치환된 C0-C4알킬렌, -O-임의로 치환된 C0-C4알킬렌, -(C0-C4알킬렌)(SO)-, -(C0-C4알킬렌)(SO2)-; 및-(C0-C4알킬렌)(C=O)-로부터 선택되고;
G는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 니트로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 카르밤이미도일, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
본원에 기재된 1종 이상의 화학 물질을 담체, 보조제 및 부형제로부터 선택된 1종 이상의 제약상 허용가능한 비히클과 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본원에 기재된 제약 조성물; 및 상기 조성물을 Btk 활성 억제에 대해 반응성인 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 지침서를 포함하는, 포장된 제약 조성물이 제공된다.
Btk 활성 억제에 대해 반응성인 질환이 있는 환자에게 유효량의 본원에 기재된 1종 이상의 화학 물질을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환이 있는 환자의 치료 방법이 제공된다.
암, 골 질환, 자가면역 질환, 염증 질환, 급성 염증 반응, 및 알러지성 질환 으로부터 선택된 질환이 있는 환자에게 유효량의 본원에 기재된 1종 이상의 화학 물질을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환이 있는 환자의 치료 방법이 제공된다.
화학요법제를 이용한 화학요법을 수행하고 있는 환자에게 상기 화학요법제에 대한 암 세포의 민감성을 증가시키기에 충분한 양의 본원에 기재된 1종 이상의 화학 물질을 투여하는 것을 포함하는, 화학요법에 대한 암 세포의 민감성을 증가시키는 방법이 제공된다.
본원에 기재된 포장된 제약 제제를 제공하는 것을 포함하며, 여기서 지침서는 포장된 제약 조성물에 의해 수반되는 금기 사항 및 부작용 정보를 추가로 포함하는, Btk 활성 억제에 대해 반응성인 질환을 치료하고 있는 환자에서 투약 실수를 감소시키고 치료 순응도를 향상시키는 방법이 제공된다.
시험관내 ATP 가수분해의 수준을 검출가능하게 감소시키기에 충분한 양의 본원에 기재된 1종 이상의 화학 물질을 Btk 발현 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, ATP 가수분해의 억제 방법이 제공된다.
Btk 활성의 검출을 허용하는 조건 하에 본원에 기재된 1종 이상의 화학 물질을 샘플과 접촉시키는 단계, 샘플 중 Btk 활성의 수준을 검출하는 단계, 및 그로부터 샘플 중 Btk의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 포함하는, 샘플 중 Btk의 존재를 결정하는 방법이 제공된다.
시험관내 B-세포 활성을 검출가능하게 감소시키기에 충분한 양의 본원에 기재된 1종 이상의 화학 물질을 Btk 발현 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, B-세포 활성 억제 방법이 제공된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 단어 및 문구는 이들이 사용된 문맥에서 달리 지시되지 않는 한 일반적으로 하기하는 의미를 갖도록 의도된다. 하기 약어 및 용어는 전반에 걸쳐 지시된 의미를 갖는다.
화학식에서 임의의 변수가 1회 초과로 나타나는 경우, 본원에서 사용된 각 경우의 그의 정의는 다른 모든 경우의 정의에 대해 독립적이다. 특허에서 "하나의(a)" 와 "상기(the)"의 통상적인 의미에 따라, 예를 들어 "하나의" 키나제 또는 "상기" 키나제의 언급은 하나 또는 그 이상의 키나제를 포함하는 것이다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 존재하는 것이 아닌 대쉬("-")는 치환기의 결합점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통하여 결합된다.
본원에서 사용된 용어 "1종 이상의 화학 물질"은 용어 "화합물"과 상호교환가능하다.
"임의적인" 또는 "임의로"는 이후에 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있다는 것을 의미하며, 상기 기재는 상기 사건 또는 상황이 일어난 경우와 일어나지 않은 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 하기에서 정의된 바와 같은 "알킬" 및 "치환된 알킬"을 모두 포함한다. 당업자는, 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기에 대하여, 이러한 기가 입체적으로 실현이 어렵고, 합성이 어렵고/거나 본래 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하도록 의도되는 것은 아니라는 것을 이해할 것이다.
"알킬"은 지정된 수의 탄소 원자, 통상 1 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 8개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 예를 들어, C1-C6알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬을 모두 포함한다. 알킬기의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸펜틸 등이 포함된다. 알킬렌은 알킬의 다른 부분집합이며, 알킬과 동일한 잔기를 나타내지만, 2개의 결합점을 갖는다. 알킬렌기는 통상 2 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 8개의 탄소 원자, 예컨대 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, C0 알킬렌은 공유 결합을 나타내고, C1 알킬렌은 메틸렌기이다. 특정 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기를 나타내는 경우에는 동일한 수의 탄소를 갖는 모든 기하이성질체를 포함하도록 의도된다. 따라서, 예를 들어, "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함하며, "프로필"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하는 의미이다. "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬기를 나타낸다.
"시클로알킬"은 특정 수의 탄소 원자, 통상 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 고리기를 나타낸다. 시클로알킬기의 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실, 및 브릿지 구조 및 바구니 구조의 포화 고리기, 예컨대 노르보르난이 포함된다.
"알콕시"는 산소 브릿지를 통해 결합된 지정된 수의 탄소 원자의 알킬기를 의미하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시 등이다. 알콕시기는 통상 산소 브릿지를 통해 결합된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. "저급 알콕시"는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시기를 나타낸다.
"아실"은 (알킬)-C(O)-, (시클로알킬)-C(O)-, (아릴)-C(O)-, (헤테로아릴)-C(O)-, 및 (헤테로시클로알킬)-C(O)- 기를 나타내며, 이들 기는 카르보닐 관능기를 통해 모구조에 결합되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 본원에서 설명한 바와 같다. 아실기는 개수가 지정된 탄소 원자에 케토기의 탄소가 포함되는, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, C2 아실기는 화학식 CH3(C=O)-를 갖는 아세틸기이다.
"알콕시카르보닐"은 알콕시기가 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 카르보닐 탄소를 통해 결합된 화학식 (알콕시)(C=O)-의 에스테르기를 의미한다. 따라서, C1-C6알콕시카르보닐기는 그것의 산소를 통해 카르보닐 연결기에 결합된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기이다.
"아미노"는 -NH2 기를 의미한다.
용어 "아미노카르보닐"은 -CONRbRc 기를 나타내며, 여기서,
Rb는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤 테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되거나; 또는
Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 헤테로시클로알킬 고리 내에 O, N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하며;
여기서, 각각의 치환된 기는 C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬-, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, -C1-C4 알킬-OH, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로부 터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된다.
"아릴"은
5- 및 6-원 카르보시클릭 방향족 고리, 예를 들어 벤젠;
하나 이상의 고리가 카르보시클릭이고 방향족인 바이시클릭 고리계, 예를 들어 나프탈렌, 인단 및 테트랄린; 및
하나 이상의 고리가 카르보시클릭이고 방향족인 트리시클릭 고리계, 예를 들어 플루오렌을 포함한다.
예를 들어, 아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리에 접합된 5- 및 6-원 카르보시클릭 방향족 고리를 포함한다. 하나의 고리만이 카르보시클릭 방향족 고리인 이러한 접합된 바이시클릭 고리계에서는, 결합점이 카르보시클릭 방향족 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리에 있을 수 있다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 고리 원자에 자유 원자가를 갖는 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로 명명된다. 자유 원자가를 갖는 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 명칭이 "-일"로 끝나는 1가 폴리시클릭 탄화수소 라디칼로부터 유도되는 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 부가하여 명명하며, 예를 들어, 2개의 결합점을 갖는 나프틸기는 나프틸리덴으로 명명된다. 그러나, 아릴은 헤테로아릴을 포함하거나 그와 중복되지 않으며, 이는 하기에서 별도로 정의된다. 따라서, 하나 이상의 카르보시클릭 방향족 고리가 헤테로시클로알킬 방향족 고리와 접합된 경우, 생성된 고리계는 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴이며, 아릴이 아니다.
용어 "아릴옥시"는 -O-아릴기를 나타낸다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하고, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자 내지 최대로 가능한 수의 할로겐 원자로 치환된 특정 수의 탄소 원자를 갖는, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬을 나타낸다. 할로알킬의 예로는, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸 및 펜타-플루오로에틸이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로아릴"은,
N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상, 예를 들어 1 내지 4개, 또는 특정 실시양태에서는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소인 5- 내지 7-원 방향족 모노시클릭 고리; 및
N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상, 예를 들어 1 내지 4개, 또는 특정 실시양태에서는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소이며, 하나 이상의 헤테로원자가 방향족 고리 내에 존재하는 바이시클릭 헤테로시클로알킬 고리를 포함한다.
예를 들어, 헤테로아릴은 5- 내지 7-원 시클로알킬 고리에 접합된 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 방향족 고리를 포함한다. 하나의 고리만이 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 이러한 접합된 바이시클릭 헤테로아릴 고리계에서는, 결합점이 헤테로방향족 고리 또는 시클로알킬 고리에 있을 수 있다. 헤테로아릴기 내의 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우, 이들 헤테로원자들은 서로 인접하지 않는다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴기 내의 S 및 O 원자의 총 개수는 2개 이하이다. 특정 실시양태에서, 방향족 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총 개수는 1개 이하이다. 헤테로아릴기의 예로는, (우선순위 1이 부여된 연결 위치로부터 번호를 붙임), 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2,3-피라지닐, 3,4-피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 2,3-피라졸리닐, 2,4-이미다졸리닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 티아디아졸리닐, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조이미다졸리닐, 인돌리닐, 피리디지닐, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 자유 원자가를 갖는 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 명칭이 "-일"로 끝나는 1가 헤테로아릴 라디칼로부터 유도되는 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 부가하여 명명하며, 예를 들어 2개의 결합점을 갖는 피리딜기는 피리딜리덴이다. 헤테로아릴은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴을 포함하거나 이와 중복되지 않는다.
치환된 헤테로아릴은 또한 피리디닐 N-옥시드와 같은 하나 이상의 옥시드 (-O-) 치환기로 치환된 고리계를 포함한다.
"헤테로시클로알킬"은 통상 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자 및 하나 이상의 상기 헤테로원자를 포함하는 조합에 추가하여 2개 이상의 탄소 원자를 함유하는, 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 단일 비-방향족 고리를 의미한다. 적합한 헤테로시클로알킬기로는, 예를 들어 (우선순위 1이 부여된 연결 위치로부터 번호를 붙임), 2-피롤리닐, 2,4-이미다졸리디닐, 2,3-피라졸리디닐, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜 및 2,5-피페라지닐이 포함된다. 2-모르폴리닐 및 3-모르폴리닐 (산소에 우선순위 1을 부여하여 번호를 붙임)을 포함하는 모르폴리닐기 또한 고려된다. 치환된 헤테로시클로알킬은 또한 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리계, 예컨대 피페리디닐 N-옥시드, 모르폴리닐-N-옥시드, 1-옥소-1-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-1-티오모르폴리닐을 포함하며, 상기 고리계는 하나 이상의 -SO- 또는 -SO2- 기를 포함한다.
"카르밤이미도일"은 -C(=NH)-NH2 기를 나타낸다.
"치환된 카르밤이미도일"은 -C(=NRe)-NRfRg 기를 나타내며, 여기서, Re, Rf 및 Rg는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되되, 단 Re, Rf 및 Rg 중 적어도 하나는 수소가 아니고, 여기서 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴은 각각, 하나 이상 (예컨대, 5개 이하, 예를 들어 3개 이하)의 수소 원자가
-Ra, -ORb, -0(C1-C2 알킬)O- (예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘, 구아니딘 수소 중 하나 이상이 저급 알킬기로 치환된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아 노, 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, 및 -NRcSO2Ra
로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴을 나타내고,
여기서, Ra는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rb는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
Rb 및 Rc, 및 이들이 결합된 질소는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
여기서 각각의 임의로 치환된 기는 치환되지 않거나, 또는 C1-C4 알킬, 아 릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬-, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, -C1-C4 알킬-OH, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐), 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된다.
본원에서 사용된 "조절"은 화학식 1의 화합물의 부재 하에서의 키나제의 활성에 대한, 상기 화합물 존재에 대한 직접 또는 간접 반응으로서의 키나제 활성의 변화를 나타낸다. 상기 변화는 활성의 증가 또는 활성의 감소일 수 있으며, 이는 화합물과 키나제의 직접적 상호작용에 기인한 것일 수 있거나, 또는 화합물과 키나제 활성에 또한 영향을 주는 하나 이상의 다른 요인의 상호작용에 기인한 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물의 존재는, 예를 들어 키나제에 직접 결합하거나, (직접적 또는 간접적으로) 다른 요인이 키나제 활성을 증가 또는 감소시키도록 하거나, 또는 (직접적 또는 간접적으로) 세포 또는 유기체 내에 존재하는 키나제의 양을 증가 또는 감소시킴으로써 키나제 활성을 증가시키거나 감소시킬 수 있다.
용어 "술파닐"은 -S-(임의로 치환된 (C1-C6)알킬), -S-(임의로 치환된 아릴), -S-(임의로 치환된 헤테로아릴) 및 -S-(임의로 치환된 헤테로시클로알킬)기를 포함한다. 따라서, 술파닐은 C1-C6 알킬술파닐기를 포함한다.
용어 "술피닐"은 -S(O)-H, -S(O)-(임의로 치환된 (C1-C6)알킬), -S(O)-(임의로 치환된 아릴), -S(O)-(임의로 치환된 헤테로아릴), -S(O)-(임의로 치환된 헤테로시클로알킬) 및 -S(O)-(임의로 치환된 아미노)기를 포함한다.
용어 "술포닐"은 -S(O2)-H, -S(O2)-(임의로 치환된 (C1-C6)알킬), -S(O2)-(임의로 치환된 아릴), -S(O2)-(임의로 치환된 헤테로아릴), -S(O2)-(임의로 치환된 헤테로시클로알킬), -S(O2)-(임의로 치환된 알콕시), -S(O2)-(임의로 치환된 아릴옥시), -S(O2)-(임의로 치환된 헤테로아릴옥시), -S(O2)-(임의로 치환된 헤테로시클릴옥시) 및 -S(O2)-(임의로 치환된 아미노)기를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 하나 이상의 수소가 표시된 기로부터 선택되는 것으로 치환되는 것을 의미하되, 단 지정된 원자의 정상 원자가는 초과되지 않는다. 치환기가 옥소 (즉, =O)인 경우에는, 원자 상의 2개의 수소가 치환된다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안 정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 생성하는 경우에만 가능하다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는, 반응 혼합물로부터의 분리, 및 적어도 실용적 유용성을 갖는 작용제로서의 후속적인 제제화에 버틸 수 있을 정도로 충분히 강한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 치환기는 중심 구조를 향해 명명된다. 예를 들어, (시클로알킬)알킬이 가능한 치환기로 기재된 경우, 중심 구조에 대한 이 치환기의 결합점은 알킬 부분에 있는 것임을 이해하여야 한다. 본원에 기재된 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 중에 존재하는 헤테로원자는 이러한 헤테로원자의 산화된 형태, 예컨대 N+→O-, (SO) 및 S(O)2를 포함한다.
용어 "치환된" 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 달리 명시적으로 정의되지 않는 한, 각각, 하나 이상 (예컨대, 5개 이하, 예를 들어 3개 이하)의 수소 원자가
-Ra, -ORb, -O(C1-C2 알킬)O- (예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘, 하나 이상의 구아니딘 수소가 저급 알킬기로 치환된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노, 옥소, 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra
로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴을 나타내고,
여기서, Ra는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rb는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되거나; 또는
Rb 및 Rc, 및 이들이 결합된 질소는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
여기서 각각의 임의로 치환된 기는 치환되지 않거나, 또는 C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬-, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, -C1-C4 알킬-OH, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예컨대 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된다.
용어 "치환된 아실"은 (치환된 알킬)-C(O)-, (치환된 시클로알킬)-C(O)-, (치환된 아릴)-C(O)-, (치환된 헤테로아릴)-C(O)- 및 (치환된 헤테로시클로알킬)-C(O)- 기를 나타내고, 이들 기는 카르보닐 관능기를 통해 모구조에 결합되며, 여기서 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각, 하나 이상 (예컨대, 5개 이하, 예를 들어 3개 이하)의 수소 원자가
-Ra, -ORb, -O(C1-C2 알킬)O- (예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘, 하나 이상의 구아니딘 수소가 저급 알킬기로 치환된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노, 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra
로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬을 나타내고,
여기서, Ra는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rb는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되거나; 또는
Rb 및 Rc, 및 이들이 결합된 질소는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
여기서 각각의 임의로 치환된 기는 치환되지 않거나, 또는 C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬-, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, -C1-C4 알킬-OH, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐 ), -NH(C1-C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예컨대 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된다.
용어 "치환된 알콕시"는 알킬 성분이 치환된 알콕시 (즉, -O-(치환된 알킬))를 나타내며, 여기서 "치환된 알킬"은 하나 이상 (예컨대, 5개 이하, 예를 들어 3개 이하)의 수소 원자가
-Ra, -ORb, -O(C1-C2 알킬)O- (예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘, 하나 이상의 구아니딘 수소가 저급 알킬기로 치환된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노, 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra
로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환된 알킬을 나타내고,
여기서, Ra는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rb는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되거나; 또는
Rb 및 Rc, 및 이들이 결합된 질소는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
여기서 각각의 임의로 치환된 기는 치환되지 않거나, 또는 C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬-, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, -C1-C4 알킬-OH, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐 ), -NH(C1-C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예컨대 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 치환된 알콕시기는 "폴리알콕시" 또는 -O-(임의로 치환된 알킬렌)-(임의로 치환된 알콕시)이고, -OCH2CH2OCH3 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 글리콜 에테르의 잔기 및 -O(CH2CH2O)xCH3 (여기서, x는 2 내지 20, 예컨대 2 내지 10, 예를 들어, 2 내지 5의 정수임)와 같은 기들을 포함한다. 또다른 치환된 알콕시기는 히드록시알콕시 또는 -OCH2(CH2)yOH (여기서, y는 1 내지 10, 예컨대 1 내지 4의 정수임)이다.
용어 "치환된 아미노"는 -NHRd 또는 -NRdRd 기를 나타내며, 여기서 각각의 Rd는 히드록시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아실, 아미노카르보닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 알콕시카르보닐, 술피닐 및 술포닐로부터 독립적으로 선택되 되, 단 Rd 중 하나만이 히드록실일 수 있고, -NRdRd의 2개의 Rd는 임의로 그들이 결합된 질소와 함께, 헤테로시클로알킬 고리 내에 O, N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 임의로 치환된 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로시클로알킬을 형성하며; 여기서 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 각각, 하나 이상 (예컨대, 5개 이하, 예를 들어 3개 이하)의 수소 원자가
-Ra, -ORb, -O(C1-C2 알킬)O- (예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘, 하나 이상의 구아니딘 수소가 저급 알킬기로 치환된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노, 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra
로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴을 나타내고,
여기서, Ra는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rb는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되거나; 또는
Rb 및 Rc, 및 이들이 결합된 질소는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
여기서 각각의 임의로 치환된 기는 치환되지 않거나, 또는 C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬-, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, -C1-C4 알킬-OH, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예컨대 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
여기서 임의로 치환된 아실, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 술피닐 및 술포닐은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "치환된 아미노"는 또한 각각 상기한 바와 같은 -NHRd 및 NRdRd 기들의 N-옥시드를 나타낸다. N-옥시드는 상응하는 아미노기를, 예를 들어 과산화수소 또는 m-클로로퍼옥시벤조산으로 처리하여 제조할 수 있다. N-산화를 수행하는 반응 조건은 당업자에게 통상적이다.
화학식 1의 화합물은, 화학식 1의 화합물의 광학 이성질체, 라세미체 및 다른 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 그러한 경우, 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 즉 광학적으로 활성인 형태는 비대칭 합성 또는 라세미체의 분할을 통하여 얻을 수 있다. 라세미체의 분할은, 예를 들어 분할제의 존재 하에서의 결정화와 같은 통상적인 방법에 의해, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 컬럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 추가로, 화학식 1의 화합물은 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 Z- 및 E-형태 (또는 시스- 및 트란스-형태)의 화합물을 포함한다. 화학식 1의 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재하는 경우, 본 발명의 화학 물질은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 화학식 1의 화합물은 또한 다형체 및 포접 화합물을 비 롯한 결정 형태를 포함한다.
본 발명의 화학 물질은, 화학식 1의 화합물 및 그의 모든 제약상 허용가능한 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 언급된 화합물의 제약상 허용가능한 형태는 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 제약상 허용가능한 염의 형태이다. 따라서, 용어 "화학 물질" 및 "화학 물질들"은 또한 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물, 및 혼합물을 포함한다.
"제약상 허용가능한 염"으로는, 히드로클로레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 히드로브로메이트, 술페이트, 술피네이트, 니트레이트 등의 염과 같은 무기산과의 염 뿐만 아니라 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 2-히드록시에틸술포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트 및 알카노에이트, 예컨대 아세테이트, HOOC-(CH2)n-COOH (여기서, n은 0 내지 4임) 등의 염과 같은 유기산과의 염이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, 제약상 허용가능한 양이온으로는, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
추가로, 화학식 1의 화합물이 산 부가염으로 얻어지는 경우, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화하여 얻을 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 부 가염, 특히 제약상 허용가능한 부가염은, 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하는 통상적인 방법에 따라 유리 염기를 적합한 유기 용매 중에 용해시키고 용액을 산으로 처리하여 제조될 수 있다. 당업자는 비독성 제약상 허용가능한 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인식할 것이다.
상기한 바와 같이, 전구약물 또한 화학 물질, 예를 들어 화학식 1의 화합물의 에스테르 또는 아미드 유도체의 범위에 속한다. 용어 "전구약물"은 환자에게 투여되면, 예를 들어 전구약물의 대사 과정에 의해 화학식 1의 화합물이 되는 임의의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트, 및 화학식 1의 화합물의 관능기 (예컨대, 알콜 또는 아민기)의 유사 유도체가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "용매화물"은 용매 및 화합물의 상호작용에 의해 형성된 화학 물질을 나타낸다. 적합한 용매화물은 일수화물 및 반-수화물을 비롯한 수화물과 같은 제약상 허용가능한 용매화물이다.
용어 "킬레이트화물"은 화합물이 금속 이온에 2개 (또는 그 이상)의 지점에서 배위결합하여 형성된 화학 물질을 나타낸다.
용어 "비-공유 착물"은 화합물과 분자 사이에 공유 결합이 형성되지 않은, 화합물과 다른 분자의 상호작용에 의해 형성된 화학 물질을 나타낸다. 예를 들어, 착물화는 반데르 발스 상호작용, 수소 결합 및 정전기 상호작용 (이온 결합으로도 불림)을 통해 이루어질 수 있다.
용어 "수소 결합"은 하나의 음전기 원자 (수소 결합 수용자로도 공지됨)와 제2의 비교적 음전기인 원자에 결합된 수소 원자 (수소 결합 공여자로도 공지됨) 사이의 회합 형태를 나타낸다. 적합한 수소 결합 공여자 및 수용자는 의료 화학 분야에 널리 공지되어 있다 (문헌 [G. C. Pimentel and A. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960]; [R. Taylor and O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326 (1984)]).
본원에 사용된 용어 "기", "라디칼" 또는 "단편"은 동의어이며, 결합 또는 분자의 다른 단편에 결합할 수 있는 분자의 관능기 또는 단편을 나타내도록 의도된다.
용어 "활성제"는 생물학적 활성을 갖는 화학 물질을 나타내기 위해 사용된다. 특정 실시양태에서, "활성제"는 제약상 유용성을 갖는 화합물이다. 예를 들어 활성제는 항암 치료제일 수 있다.
본 발명의 화학 물질의 "치료 유효량"이라는 용어는 인간 또는 비-인간 환자에게 투여된 경우, 증상의 개선, 질환 진행의 지연 또는 질환의 예방과 같은 치료적 이점을 제공하기에 유효한 양을 의미하며, 예를 들어 치료 유효량은 Btk 활성 억제에 대해 반응성인 질환의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 암 증상, 골 질환의 증상, 알러지성 질환의 증상, 자가면역 및/또는 염증 질환의 증상, 또는 급성 염증 반응의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 유기체 내의 검출가능한 암 세포의 수를 감소시키거나, 또는 암 종양의 성장을 검출가능하게 지연 또는 정지시 키기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 암 종양을 수축시키기에 충분한 양이다. 특정 상황에서, 암을 앓고 있는 환자는 겪고 있는 증상을 나타내지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학 물질의 치료 유효량은 환자의 혈액, 혈청 또는 조직 내의 검출가능한 수준의 암 세포 또는 암 마커가 유의하게 증가하는 것을 예방하거나 이를 유의하게 감소시키기에 충분한 양이다. 알러지성 질환 및/또는 자가면역 및/또는 염증 질환 및/또는 급성 염증 반응을 치료하기 위한 본원에 기재된 방법에서, 치료 유효량은, 환자에게 투여된 경우, 질환의 진행을 검출가능하게 지연시키거나, 또는 화학 물질이 제공된 환자가 알러지성 질환 및/또는 자가면역 및/또는 염증 질환, 및/또는 급성 염증 반응의 증상을 나타내지 못하도록 하기에 충분한 양일 수도 있다. 알러지성 질환 및/또는 자가면역 및/또는 염증 질환 및/또는 급성 염증 반응을 치료하기 위한 본원에 기재된 특정 방법에서, 치료 유효량은, 환자의 혈액 또는 혈청 내의 마커 단백질 또는 세포 유형의 양의 검출가능한 감소를 제공하기에 충분한 양일 수도 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 치료 유효량은 B-세포의 활성을 유의하게 감소시키기에 충분한 본원에 기재된 화학 물질의 양이다. 다른 예로서, 일부 실시양태에서 치료 유효량은 B-세포의 수를 유의하게 감소시키기에 충분한 본원에 기재된 화학 물질의 양이다. 다른 예로서, 일부 실시양태에서 치료 유효량은 근무력증 질환이 있는 환자의 혈액 내의 항-아세틸콜린 수용체 항체 수준을 감소시키기에 충분한 본원에 기재된 화학 물질의 양이다.
용어 "억제"는 생물학적 활성 또는 과정의 기저선 활성의 유의한 감소를 나타낸다. "Btk 활성 억제"는 본원에 기재된 1종 이상의 화학 물질의 부재 하에서의 Btk의 활성에 대한, 상기 1종 이상의 화학 물질의 존재에 대한 직접적 또는 간접적 반응으로서의 Btk 활성의 감소를 나타낸다. 활성의 감소는 화합물과 Btk의 직접적 상호작용에 기인할 수 있거나, 본원에 기재된 화학 물질(들)과 또한 Btk 활성에 영향을 주는 하나 이상의 다른 요인의 상호작용에 기인할 수 있다. 예를 들어, 화학 물질(들)의 존재는 Btk에 직접 결합하거나, (직접적 또는 간접적으로) 다른 요소가 Btk 활성을 감소시키도록 하거나, 또는 세포 또는 유기체 내에 존재하는 Btk의 양을 (직접적 또는 간접적으로) 감소시킴으로써 Btk 활성을 감소시킬 수 있다.
Btk 활성 억제는 또한 Btk 활성에 대한 표준 생화학적 분석, 예컨대 하기하는 ATP 가수분해 분석에서 관측가능한 Btk 활성 억제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학 물질은 1 μM 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학 물질은 100 nM 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학 물질은 10 nM 이하의 IC50 값을 갖는다.
"B-세포 활성 억제"는 본원에 기재된 1종 이상의 화학 물질의 부재 하에서의 B-세포의 활성에 대한, 상기 1종 이상의 화학 물질의 존재에 대한 직접적 또는 간접적 반응으로서의 B-세포 활성의 감소를 나타낸다. 활성의 감소는 화합물과 Btk와의, 또는 또한 B-세포 활성에 영향을 주는 하나 이상의 다른 요인과의 직접적 상호작용에 의한 것일 수 있다.
B-세포 활성 억제는 또한 표준 분석, 예컨대 하기하는 분석에서의 CD86 발현의 관측가능한 억제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학 물질은 10 μM 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학 물질은 1 μM 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학 물질은 500 nM 이하의 IC50 값을 갖는다.
"B-세포 활성"은 또한 하나 이상의 다양한 B-세포막 수용체, 예를 들어 CD40, CD86 및 톨(Toll)-유사 수용체 TLR (특히 TLR4), 또는 막-결합 이뮤노글로불린, 예를 들어 IgM, IgG 및 IgD의 활성화, 재분포, 재조직화 또는 캡핑(capping)을 포함한다. 대부분의 B-세포는 또한 항원-항체 복합체 또는 응집된 IgG 형태의 IgG의 Fc 부분에 대한 막 수용체를 갖는다. B-세포는 또한 상보체의 활성화 성분, 예를 들어 C3b, C3d, C4 및 Clq에 대한 막 수용체를 운반한다. 이러한 다양한 막 수용체 및 막-결합 이뮤노글로불린은 막 이동성을 갖고, 신호 전달을 개시할 수 있는 캡핑 및 재분포를 일으킬 수 있다.
B-세포 활성은 또한 항체 또는 이뮤노글로불린의 합성 또는 생산을 포함한다. 이뮤노글로불린은 B-세포 계열에 의해 합성되고, 공통적인 구조적 특징 및 구조적 단위를 갖는다. 5개의 이뮤노글로불린 부류, 즉 IgG, IgA, IgM, IgD 및 IgE는 아미노산 서열 및 폴리펩티드 쇄의 길이를 비롯한 이들의 중쇄의 구조적 차이를 기준으로 하여 인식된다. 주어진 항원에 대한 항체는 이뮤노글로불린의 모든 또는 여러 부류에서 검출될 수 있거나, 또는 이뮤노글로불린의 단일 부류 또는 하위 부류로 제한될 수 있다. 자가항체 또는 자가면역 항체 또한 이뮤노글로불린의 하나 또는 여러 부류에 속할 수 있다. 예를 들어, 류마티스성 인자 (IgG에 대한 항체) 는 대부분 흔히 IgM 이뮤노글로불린으로 인식되지만, 또한 IgG 또는 IgA로 구성될 수도 있다.
추가로, B-세포 활성은 또한 전구체 B 림프구로부터의 B-세포 클론 확장 (증식) 및 항원-결합 및 다른 세포로부터의 시토카인 신호와 관련하여 발생하는 항체-합성 형질 세포로의 분화를 일으키는 일련의 사건들을 포함하도록 의도된다.
"B-세포 증식 억제"는 비정상 B-세포, 예컨대 암성 B-세포, 예를 들어 림프종 B-세포 증식 억제 및/또는 정상 비-질환성 B-세포의 억제를 나타낸다. 용어 "B-세포 증식 억제"는 시험관내 또는 생체내에서의 B-세포 수의 임의의 유의한 감소 또는 비-증가를 나타낸다. 따라서, 시험관내에서의 B-세포 증식 억제는 본원에 기재된 1종 이상의 화학 물질과 접촉하지 않은 대응되는 샘플에 비하여 상기 화학 물질(들)과 접촉한 시험관내 샘플에서 B-세포 수의 임의의 유의한 감소이다.
B-세포 증식 억제는 또한 본원에 기재된 분석과 같은 B-세포 증식에 대한 표준 티미딘 혼입 분석에서의 관측가능한 B-세포 증식 억제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화학 물질은 10 μM 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학 물질은 1 μM 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학 물질은 500 nM 이하의 IC50 값을 갖는다.
"알러지" 또는 "알러지성 질환"은 물질 (알러지항원)에 대한 후천성 과민증을 나타낸다. 알러지성 질환은 습진, 알러지성 비염 또는 코감기, 고초열, 기관지 천식, 담마진 (두드러기) 및 음식 알러지 및 기타 아토피 상태를 포함한다.
"천식"은 염증, 기도의 좁힘, 및 흡입된 작용제에 대한 기도의 증가된 반응성을 특징으로 하는 호흡기 장애를 나타낸다. 천식은, 전적으로 그렇지는 않지만, 대개 아토피성 또는 알러지성 증상과 연관된다.
"유의한"은 p < 0.05인 스튜던츠 T-시험(Student's T-test)과 같은 통계적 유의성의 표준 파라미터 시험에서의 통계적으로 유의한 임의의 검출가능한 변화를 의미한다.
"Btk 활성 억제에 대해 반응성인 질환"은 Btk 키나제의 억제가 증상의 개선, 질환 진행의 감소, 질환 발병의 예방 또는 지연, 또는 특정 세포-유형 (단핵구, 파골세포, B-세포, 비만 세포, 골수 세포, 호염기구, 대식세포, 호중구, 및 수상 세포)의 이상 활성 억제와 같은 치료적 이점을 제공하는 질환이다.
"치료" 또는 "치료하는"은
a) 질환의 예방, 즉 질환의 임상적 증상의 발달 방지,
b) 질환의 억제,
c) 임상적 증상의 발달의 지연 또는 정지, 및/또는
d) 질환의 경감, 즉 임상적 증상의 퇴행
을 포함하는 환자의 질환의 임의의 치료를 의미한다.
"환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 대상이 될 포유동물과 같은 동물을 나타낸다. 본 발명의 방법은 인간 요법 및 수의학적 분야 모두에서 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 포유동물이고, 일부 실시양태에서 환자는 인간이며, 일부 실시양태에서 환자는 고양이 및 개로부터 선택된다.
하기 화학식 1의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물, 및 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질이 제공된다.
<화학식 1>
Figure 112009021847588-PCT00002
상기 식에서,
R은 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 할로, 및 히드록시로부터 선택되며;
R21 및 R22는 수소 및 임의로 치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R16은 수소, 시아노, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며;
L은 임의로 치환된 C0-C4알킬렌, -O-임의로 치환된 C0-C4알킬렌, -(C0-C4알킬렌)(SO)-, -(C0-C4알킬렌)(SO2)-; 및-(C0-C4알킬렌)(C=O)-로부터 선택되고;
G는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 니트로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 카르밤이미도일, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R은, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일, 및 치환기가 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는, 일-, 이- 및 삼-치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일로부터 선택된 치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R은 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일, 및 치환기가 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 일-, 이- 및 삼-치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일로부터 선택된 치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R은 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R은 5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-일, 및 치환기가 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 일-, 이- 및 삼-치환된 5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-일로부터 선택된 치환된 5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R은 5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R은 피라진-2-일, 및 치환기가 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 일-, 이- 및 삼-치환된 피라진-2-일로부터 선택된 치환된 피라진-2-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R은 5-tert-부틸-피라진-2-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R은, 치환기가 히드록시, 저급 알킬, 술파닐, 술포닐, 임의로 치환된 아미노, 저급 알콕시, 하나 이상의 할로로 치환된 저급 알킬, 하나 이상의 할로로 치환된 저급 알콕시, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는, 일-, 이- 및 삼-치환된 페닐로부터 선택된 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, R은, 치환기가 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 피페리딘-1-일), 및 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필)로 치환된 저급 알킬인, 일-, 이- 및 삼-치환된 페닐로부터 선택된 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, R은, 치환기가 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는, 일-, 이- 및 삼-치환된 페닐로부터 선택된 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, R은 4-저급 알킬-페닐-이다. 특정 실시양태에서, R은 4-tert-부틸-페닐이다.
특정 실시양태에서, R4는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 시아노, 할로, 및 히드록시로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R4는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 할로, 및 히드록시로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R4는 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 플루오로로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R4는 메틸이다.
특정 실시양태에서, R22는 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R22는 수소 및 메틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R22는 수소이다.
특정 실시양태에서, R21은 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R21은 수소 및 메틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R21은 수소이다.
특정 실시양태에서, R16은 수소, 저급 알킬, 및 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노, 및 임의로 치환된 아실로부터 선택된 기로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R16은 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R16은 저급 알킬이다. 특정 실시양태에서, R16은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R16은 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R16은 메틸이다. 특정 실시양태에서, R16은 수소이다.
특정 실시양태에서, L은 임의로 치환된 C0-C4알킬렌, -O-임의로 치환된 C0-C4알킬렌, -(C0-C4알킬렌)(SO2)-; 및-(C0-C4알킬렌)(C=O)-로부터 선택된다. 특정 실시 양태에서, L은 임의로 치환된 C0-C4알킬렌 및-(C0-C4알킬렌)(C=O)-로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, L은 공유 결합이다. 특정 실시양태에서, L은 -(C=O)-이다.
특정 실시양태에서, G는
수소,
히드록시,
-NR7R8 (여기서, R7 및 R8은 수소, 임의로 치환된 아실, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함함),
임의로 치환된 5,6-디히드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일,
저급 알콕시, 및
1H-테트라졸-5-일
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, G는
수소,
아미노,
히드록시,
N-메틸에탄올아미노,
임의로 치환된 모르폴린-4-일,
임의로 치환된 피페라진-1-일,
임의로 치환된 피페리딘-1-일, 및
임의로 치환된 호모피페라진-1-일
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, G는
수소,
아미노,
모르폴린-4-일,
4-아실-피페라진-1-일,
4-저급 알킬-피페라진-1-일,
4-저급 알킬-피페리딘-1-일,
4-히드록시-4-저급 알킬-피페리딘-1-일,
3-옥소-피페라진-1-일,
호모피페라진-1-일, 및
4-저급 알킬-호모피페라진-1-일
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, G는
4-저급 알킬-피페라진-1-일 (여기서, 상기 알킬은 CN, 저급 알콕시, 할로, 및 SO2-저급 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨), 및
4-저급 알콕시-피페리딘-1-일
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, G는
수소,
아미노,
모르폴린-4-일,
4-메틸-피페라진-1-일,
4-메틸-피페리딘-1-일, 및
4-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-일
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, G는
4-CN-피페리딘-1-일,
4-시클로프로필-피페라진-1-일,
4-(4-메틸피페라진-1-일)-피페리딘-1-일,
4-모르폴리노피페리딘-1-일,
옥사제판-4-일, 및
1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일
로부터 선택된다.
또한, 하기 화학식 2의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물, 및 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질이 제공된다.
<화학식 2>
Figure 112009021847588-PCT00003
상기 식에서, R4, R16, R21, R22, L, 및 G는 화학식 1의 화합물에 대해 기재된 바와 같거나, 또는 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고; R5는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 임의로 치환된 아미노, 저급 알콕시, 하나 이상의 할로로 치환된 저급 알킬, 하나 이상의 할로로 치환된 저급 알콕시, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며; X는 N 및 CH로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X는 CH이다. 특정 실시양태에서, X는 N이다.
특정 실시양태에서, R5는 수소, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 저급 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R5는 수소, 임의로 치환된 피페리디닐, 이소- 프로필, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R5는 tert-부틸이다.
또한, 하기 화학식 3의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물, 및 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질이 제공된다.
<화학식 3>
Figure 112009021847588-PCT00004
상기 식에서,
R4, R16, R21, R22, 및 G는 화학식 1의 화합물에 대해 기재된 바와 같거나, 또는 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고;
X 및 R5는 화학식 2의 화합물에 대해 기재된 바와 같거나, 또는 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같으며; f는 0, 1 및 2로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, G-C(O)-(CH2)f- 기는 고리의 3번 위치에 결합된다. 특정 실시양태에서, G-C(O)-(CH2)f- 기는 고리의 4번 위치에 결합된다.
특정 실시양태에서, f는 0이다.
또한, 하기 화학식 4의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물, 및 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질이 제공된다.
<화학식 4>
Figure 112009021847588-PCT00005
상기 식에서, R4, R16, R21, R22, 및 G는 화학식 1의 화합물에 대해 기재된 바와 같거나, 또는 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고; X 및 R5는 화학식 2의 화합물에 대해 기재된 바와 같거나, 또는 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같으며; f는 화학식 3의 화합물에 대해 기재된 바와 같거나, 또는 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
또한, 하기 화학식 5의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물, 및 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질이 제공된다.
<화학식 5>
Figure 112009021847588-PCT00006
상기 식에서, R4, R16, R21, R22, 및 G는 화학식 1의 화합물에 대해 기재된 바와 같거나, 또는 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고; X 및 R5는 화학식 2의 화합물에 대해 기재된 바와 같거나, 또는 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같으며; f는 화학식 3의 화합물에 대해 기재된 바와 같거나, 또는 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은
N-{3-[5-(6-아미노-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-벤즈아미드;
N-{3-[5-(4-아미노-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[1-메틸-6-옥소-5-(피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드 로-피리딘-3-일]-페닐}-벤즈아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[1-메틸-5-(5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-벤즈아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 {2-메틸-3-[1-메틸-6-옥소-5-(피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 {2-메틸-3-[1-메틸-5-(5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[5-(4-히드록시-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘- 2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-벤즈아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 {3-[5-(4-히드록시-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-메틸-페닐}-아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-아미드;
4-tert-부틸-N-[3-(5-{5-[1-히드록시-2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-피리딘-2-일아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
N-{3-[5-(6-아미노-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-(2-메틸-3-(5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸 피페라진-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드;
N-(3-(5-(4-아미노-5-(4-히드록시-4-메틸 피페리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4-tert-부틸 벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-5-(5-(피페리딘-1-카르보닐) 피리 딘-2-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-5-(5-(2-(피롤리딘-1-일메틸)모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드;
N-(2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4-(피페리딘-1-일)벤즈아미드;
N-(3-(5-(5-(1-히드록시-2-(이소프로필(메틸)아미노)에틸)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로 벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
6-(5-(3-(4-tert-부틸벤즈아미도)-2-메틸페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)-N,N-디메틸니코틴아미드;
N-(2-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-5-(5-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(5-플루오로-2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-(5-(5-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
N-(3-(5-(5-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(5-(5-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드;
N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-6-(1-메틸-5-(2-메틸-3-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미도)페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)니코틴아미드;
N-(2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
6-(5-(3-(4-tert-부틸벤즈아미도)-2-메틸페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸니코틴아미드;
N-(2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(5-(5-(1,4-옥사제판-4-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소- 1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4-tert-부틸벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-5-(5-((테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)메틸)피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드;
6-(5-(3-(4-tert-부틸벤즈아미도)-2-메틸페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)-N,N-비스(2-메톡시에틸)니코틴아미드;
N,N-비스(2-메톡시에틸)-6-(1-메틸-5-(2-메틸-3-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미도)페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)니코틴아미드;
N,N-비스(2-메톡시에틸)-6-(1-메틸-5-(2-메틸-3-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미도)페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)니코틴아미드;
4-tert-부틸-N-(2-클로로-5-플루오로-3-(1-메틸-5-(5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-(5-(5-(4-이소프로필피페라진-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
N-(3-(5-(5-(4-이소프로필피페라진-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(5-(5-(4-이소프로필피페라진-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵 타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(3-(5-(5-(히드록시메틸)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
N-(3-(5-(5-(히드록시메틸)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(3-(5-(5-((이소프로필(메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
N-(3-(5-(5-((이소프로필(메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(5-(5-((이소프로필(메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(3-(5-(5-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
N-(3-(5-(5-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(5-(5-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
5-메틸-N-(2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(2-클로로-3-(1-메틸-5-(5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
6-(5-(3-(4-tert-부틸벤즈아미도)-2-메틸페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)니코틴아미드;
N-(3-(5-(5-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4-tert-부틸벤즈아미드;
N-(3-(5-(5-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(5-(5-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-5-(5-(3-옥소피페라진-1-카르보닐) 피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드;
N-(2-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-5-(5-(3-옥소피페라진-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(2-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-5-(5-(3-옥소피페라진-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
6-(5-(3-(4-tert-부틸벤즈아미도)-2-메틸페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸니코틴아미드;
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-6-(1-메틸-5-(2-메틸-3-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미도)페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)니코틴아미드;
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-6-(1-메틸-5-(2-메틸-3-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미도)페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)니코틴아미드;
6-(5-(3-(4-tert-부틸벤즈아미도)-2-메틸페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)-N-에틸-N-메틸니코틴아미드;
N-에틸-N-메틸-6-(1-메틸-5-(2-메틸-3-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미도)페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)니코틴아미드;
N-에틸-N-메틸-6-(1-메틸-5-(2-메틸-3-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵 타[b]티오펜-2-카르복스아미도)페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)니코틴아미드;
N-(5-플루오로-2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(5-플루오로-2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
6-(5-(3-(4-tert-부틸벤즈아미도)-2-메틸페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)-N-에틸니코틴아미드;
6-(5-(3-(4-tert-부틸벤즈아미도)-2-메틸페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)니코틴산;
6-(1-메틸-5-(2-메틸-3-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미도)페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)니코틴산;
6-(1-메틸-5-(2-메틸-3-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미도)페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)니코틴산;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-5-(5-(4-옥소피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드;
N-(2-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-5-(5-(4-옥소피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카 르복스아미드;
N-(2-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-5-(5-(4-옥소피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(3-(5-(5-(4-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
N-(3-(5-(5-(4-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(5-(5-(4-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(3-(5-(5-(4-시아노피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
N-(3-(5-(5-(4-시아노피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(3-(5-(4-클로로-5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)피리딘- 2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드;
N-(2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드;
N-(2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(3-(5-(5-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
N-(3-(5-(5-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(3-(5-(5-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
N-(5-플루오로-2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(5-(5-(4-시아노피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-에틸-6-(5-(5-플루오로-2-메틸-3-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미도)페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)-N-메틸니코틴아미드;
N-(3-(5-(5-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-5-(1-메틸-5-(5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드;
N-(2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b] 티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(5-플루오로-2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-모르폴리노피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(5-플루오로-2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(5-플루오로-2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(5-플루오로-3-(5-(5-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-(5-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
N-(3-(5-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(3-(5-(5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
N-(3-(5-(5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소 -1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
5-tert-부틸-N-(2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)피라진-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(3-(5-(5-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
N-(2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4-(피페리딘-1-일)벤즈아미드;
N-(3-(5-(5-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-5-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드;
N-(3-(5-(5-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(5-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(5-(5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티 오펜-2-카르복스아미드;
4-(에틸-메틸-아미노)-N-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-벤즈아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2,5-디플루오로-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-아미드;
5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복실산 (2,5-디플루오로-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-아미드;
4-(1-메틸-시클로프로필)-N-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-벤즈아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-아미드;
5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복실산 [2-플루오로-3-(5-{5-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-피리딘-2-일아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-페닐]-아미드;
4-(1-에틸-시클로프로필)-N-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-벤즈아미드;
N-(3-(5-(5-(4-시클로프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥 소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(5-(5-(4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-3-(5-(5-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-3-(5-(5-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-3-(1-메틸-5-(5-(4-(2-(메틸술포닐)에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(5-(5-(1,4-옥사제판-4-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-3-(1-메틸-6-옥소-5-(5-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(5-(5-(4-시클로프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(5-(5-(4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(5-(5-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(5-(5-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(4-(2-(메틸술포닐)에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일아미노)- 6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(5-(5-(1,4-옥사제판-4-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(2-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-5-(5-(5-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(5-(5-(4-시클로프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(5-(5-(4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(5-(5-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(5-(5-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜 -2-카르복스아미드;
N-(2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(4-(2-(메틸술포닐)에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(2-메틸-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(5-(5-(1,4-옥사제판-4-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 및
N-(2-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-5-(5-(5-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드
로부터 선택된다.
본원에 기재된 화학 물질은 강력한 Btk의 억제제이다. 임의의 이론에 의해 국한되지는 않지만, 이러한 증가된 효능은 2-아미노피리딘 헤드기와 피리돈 코어의 조합으로 인한 것일 수 있다. 즉, 본원에 기재된 화학물질은 피라지논 코어 또는 상이한 헤드기를 갖는 유사한 화합물보다 더 강력한 Btk 억제제이다. 예를 들어, 6-피리돈 코어와 페닐아미노 헤드기를 갖는 화합물은 Btk 생화학적 분석에서 (10 μM의 ATP의 존재 하에) 273 nM의 IC50을 나타내었으나 (실시예 6 참조), 페닐아미노 헤드기가 2-아미노피리딜로 치환된 것을 제외하고 다른 점에서는 구조적으로 동일한 화합물은 상기 분석에서 12 nM의 IC50을 나타내었다. 5-피라지논 코어와 2-아미노피리딜 헤드기를 갖는 화합물은 실시예 6에 기재된 바와 같이 Btk 생화학적 분석에서 (10 μM의 ATP의 존재 하에) 193 nM의 IC50을 나타내었으나, 5-피라지논 코어가 6-피리돈으로 치환된 것을 제외하고 다른 점에서는 구조적으로 동일한 화합물은 상기 분석에서 12 nM의 IC50을 나타내었다.
본원에 기재된 신규 화합물의 수득 방법은 당업자에게 명백할 것이며, 적합한 절차는 예를 들어 하기 반응식 및 실시예, 및 여기에 인용된 참조문헌에 기재되어 있다.
Figure 112009021847588-PCT00007
Figure 112009021847588-PCT00008
반응식 1의 단계 1에서, 무수 DMF와 같은 적합한 용매 중의 화학식 101의 화합물 및 과량 (예컨대, 2 당량 이상)의 분말 탄산칼륨을 약 15분 동안 교반한다. 과량 (예컨대, 약 1.1 당량)의 화학식 R16X (여기서, X는 이탈기, 예컨대 요오다이드임)의 화합물을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 교반한다. 생성물인 화학식 103 의 화합물을 단리하고, 임의로 정제한다.
반응식 1의 단계 2에서, 과량 (예컨대, 약 1.2 당량)의 디아미노피리딘의 용액에, 디옥산 중의 화학식 103의 화합물, 0.05 당량의 Pd2(dba)3, 약 0.15 당량의 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐, 및 과량 (예컨대, 약 1.5 당량)의 Cs2CO3을 약 95℃에서 약 16시간 동안 가열한다. 생성물인 화학식 105의 화합물을 단리하고, 임의로 정제한다.
반응식 1의 단계 3에서, DMF와 같은 적합한 용매 중의 화학식 105의 화합물, 과량 (예컨대, 약 1.2 당량)의 화학식 106의 화합물, 및 약 0.05 당량의 Pd(PPh3)4의 혼합물을 약 95℃에서 약 16시간 동안 가열한다. 생성물인 화학식 107의 화합물을 단리하고, 임의로 정제한다.
Figure 112009021847588-PCT00009
Figure 112009021847588-PCT00010
반응식 2의 단계 1에서, 디옥산과 같은 적합한 용매 중의 과량 (예컨대, 약 1.2 당량)의 벤조페논 이민, 화학식 103의 화합물, 약 0.6 당량의 Pd(OAc)2, 0.07 당량의 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (rac-BINAP), 및 과량 (예컨대, 약 1.4 당량)의 Cs2CO3의 혼합물을 약 95℃에서 약 16시간 동안 가열한다. 생성물인 화학식 203의 화합물을 단리하고, 임의로 정제한다.
반응식 2의 단계 2에서, DME와 같은 적합한 용매 중의 화학식 203의 화합물, 과량 (예컨대, 약 1.4 당량)의 화학식 106의 화합물, 및 0.05 당량의 Pd(PPh3)4의 혼합물을 수성 염기, 예컨대 1 N Na2CO3와 약 95℃에서 약 16시간 동안 가열한다. 생성물인 화학식 205의 화합물을 단리하고, 임의로 정제한다.
반응식 2의 단계 3에서, 디옥산과 같은 적합한 용매 중의 화학식 205의 화합물, 과량 (예컨대, 약 1.09 당량)의 2-클로로니트로피리딘, 약 0.09 당량의 Pd2(dba)3, 약 0.1 당량의 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 및 과량 (예컨대, 약 2 당량)의 Cs2CO3의 혼합물을 약 95℃에서 약 16시간 동안 가열한다. 생 성물인 화학식 207의 화합물을 단리하고, 임의로 정제한다.
반응식 2의 단계 4에서, EtOAc:MeOH와 같은 적합한 용매 중의 화학식 207의 화합물, 10% Pd/C, 및 시클로헥센을 약 10분 동안 약 135℃에서 300 W 전력을 이용하여 마이크로파처리한다. 생성물인 화학식 209의 화합물을 단리하고, 임의로 정제한다.
Figure 112009021847588-PCT00011
Figure 112009021847588-PCT00012
Figure 112009021847588-PCT00013
반응식 3의 단계 1에서, 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매 중의 화학식 301의 화합물, 과량 (예컨대, 약 1.2 당량)의 화학식 303의 화합물 및 수성 염기, 예컨대 2 M 탄산나트륨에 약 0.1 당량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 18시간 동안 환류에서 교반한다. 생성물인 화학식 305의 화합물을 단리하고, 임의로 정제한다.
반응식 3의 단계 2에서, 화학식 305의 화합물 및 과량 (예컨대, 약 4 당량)의 피리딘 히드로클로라이드를 약 5분 동안 약 165℃로 예열된 오일조 내에 배치한다. 생성물인 화학식 307의 화합물을 단리하고, 임의로 정제한다.
반응식 3의 단계 2에서, DMF와 같은 적합한 용매 중의 화학식 307의 화합물, 과량 (예컨대, 약 1.1 당량)의 화학식 R16X (여기서, X는 이탈기, 예컨대 요오다이드임)의 화합물, 및 염기, 예컨대 탄산칼륨을 실온에서 약 2시간 동안 교반한다. 생성물인 화학식 309의 화합물을 단리하고, 임의로 정제한다.
반응식 3의 단계 4에서, 화학식 309의 화합물 및 빙초산의 용액에 과량 (예컨대, 약 1.5 당량)의 브롬을 첨가한다. 반응물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한다. 생성물인 화학식 311의 화합물을 단리하고, 임의로 정제한다.
반응식 3의 단계 5에서, 화학식 311의 화합물, 철 분말 및 2 N 염산과 같은 수성 염산의 혼합물을 약 4시간 동안 환류에서 교반한다. 생성물인 화학식 313의 화합물을 단리하고, 임의로 정제한다.
반응식 3의 단계 6에서, 화학식 313의 화합물, 염기, 예컨대 트리에틸아민, 및 과량 (예컨대, 약 1.1 당량)의 화학식 RCOCl의 화합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한다. 생성물인 화학식 315의 화합물을 단리하고, 임의로 정제한다.
반응식 3의 단계 7에서, 디옥산과 같은 적합한 용매 중의 화학식 315의 화합 물, 화학식 316의 화합물, 약 0.09 당량의 Pd2(dba)3, 0.14 당량의 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐, 및 과량 (예컨대, 약 1.9 당량)의 Cs2CO3을 약 95℃에서 약 16시간 동안 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (10 mL)에 붓는다. 생성물인 화학식 317의 화합물을 단리하고, 임의로 정제한다.
일부 실시양태에서는, 본원에 기재된 화학 물질을 제약 조성물 또는 제제로서 투여한다. 따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물 및 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질을 담체, 보조제 및 부형제로부터 선택된 1종 이상의 제약상 허용가능한 비히클과 함께 포함하는 제약 제제를 제공한다.
제약상 허용가능한 비히클은 치료받는 동물에게 투여하기에 적절하도록 충분히 고순도이고 충분히 저독성이어야 한다. 비히클은 불활성일 수 있거나, 또는 제약상 이점을 가질 수 있다. 화학 물질과 함께 사용되는 비히클의 양은 화학 물질의 단위 투여량 당 투여 물질의 실질적인 양을 제공하기에 충분한 양이다.
제약상 허용가능한 담체 또는 그의 성분의 예로는, 당류, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 스테아르산마그네슘; 황산칼슘; 합성유; 식물성유, 예컨대 낙화생유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 및 옥수수유; 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니 톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 인산염 완충액; 유화제, 예컨대 트윈(TWEEN); 습윤제, 예컨대 라우릴황산나트륨; 착색제; 향미제; 정제화제; 안정화제; 항산화제; 보존제; 발열원 무함유 물; 등장성 염수; 및 인산염 완충액이 있다.
본 발명의 화학 물질의 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의의 활성제가 제약 조성물에 포함될 수 있다.
유효 농도의 화학식 1의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물 및 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질을 적합한 제약상 허용가능한 비히클과 함께 혼합한다. 화학 물질이 불충분한 용해도를 나타내는 경우, 화합물을 가용화시키는 방법이 이용될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 이는 디메틸술폭시드 (DMSO)와 같은 보조용매의 사용, 트윈과 같은 계면활성제의 사용, 또는 수성 중탄산나트륨 중의 용해를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 화학 물질의 혼합 또는 첨가시, 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 비히클 중 화학 물질의 용해도를 비롯한 많은 요소에 따라 달라진다. 치료할 질환의 증상을 개선하기에 충분한 유효 농도는 경험적으로 결정될 수 있다.
본원에 기재된 화학 물질은 단위 제형 중에서 경구, 국소, 비경구, 정맥내, 근육내 주사, 흡입 또는 분무, 설하, 경피, 협측 투여, 직장내, 안과용 용액제, 또는 다른 경로를 통해 투여될 수 있다.
경구 사용에 적합한 제형으로는, 예를 들어 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액제, 분산성 산제 또는 과립제, 에멀젼제, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제 또는 엘릭시르제가 포함된다. 경구 사용하고자 하는 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 제약상 향이 좋고 미감이 좋은 제제를 제공하기 위해 1종 이상의 작용제, 예를 들어 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 경구용 제제는 본원에 기재된 1종 이상의 화학 물질을 0.1 내지 99％로 함유한다. 일부 실시양태에서, 경구용 제제는 본원에 기재된 1종 이상의 화학 물질을 5％ (중량％) 이상으로 함유한다. 일부 실시양태에서는, 본원에 기재된 1종 이상의 화학 물질을 25％ 내지 50％ 또는 5％ 내지 75％로 함유한다.
경구 투여되는 조성물로는, 또한 액상 용액제, 에멀젼제, 현탁액제, 산제, 과립제, 엘릭시르제, 팅크제, 시럽제 등이 포함된다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 제약상 허용가능한 담체는 당업계에 공지되어 있다. 경구용 제제는 보존제, 향미제, 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린, 미각 차폐제, 및 착색제를 함유할 수 있다.
시럽제, 엘릭시르제, 에멀젼제 및 현탁액제에 대한 전형적인 담체 성분으로는, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액상 수크로스, 소르비톨 및 물이 포함된다. 시럽제 및 엘릭시르제는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 점활제를 함유할 수도 있다.
본원에 기재된 화학 물질은, 예를 들어 경구용 액상 제제, 예컨대 수성 또는 유성 현탁액제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제, 또는 엘릭시르제 내에 혼입될 수 있다. 또한, 이러한 화학 물질을 함유하는 제제는 사용되기 전에 물 또는 기타 적합한 비히클과 구성되는 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액상 제제는 통상의 첨가제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스/당, 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔, 및 수소화 식용 지방), 유화제 (예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아라비아 고무), 식용유를 포함할 수 있는 비수성 비히클 (예를 들어, 아몬드유, 분별 코코넛유, 실릴 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알콜) 및 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 소르브산)을 함유할 수 있다.
현탁액제의 경우, 전형적인 현탁화제로는, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 아비셀(AVICEL) RC-591, 트라가칸트 및 알긴산나트륨이 포함되며; 전형적인 습윤제로는, 레시틴 및 폴리소르베이트 80이 포함되고; 전형적인 보존제로는, 메틸파라벤 및 벤조산나트륨이 포함된다.
수성 현탁액제는 수성 현탁액제의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질(들)을 함유한다. 이러한 부형제로는, 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드로프로필메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아라비아 고무; 분산제 또는 습윤제; 천연 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 산화 알킬렌과 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예 를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 대체물, 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 대체물이 포함된다. 수성 현탁액제는 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트를 함유할 수도 있다.
유성 현탁액제는 활성 성분을 식물성유, 예를 들어 낙화생유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유, 또는 액상 파라핀과 같은 광유 중에 현탁시킴으로써 제제화할 수 있다. 유성 현탁액제는 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 미감이 좋은 경구용 제제를 제공하기 위해 상기한 바와 같은 감미제 및 향미제를 첨가할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 (oil-in-water) 에멀젼제의 형태일 수 있다. 유성상은 식물성유, 예를 들어 올리브유 또는 낙화생유, 광유, 예를 들어 액상 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 고무, 예를 들어 아라비아 고무 또는 트라가칸트 고무, 천연 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액제를 제조하기에 적합한 분산성 산제 및 과립제는 분산화제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제의 예는 상기한 바와 같다.
정제는 전형적으로 통상적인 제약상 허용가능한 보조제로서 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 및 수크로스; 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 크로스카르멜로스; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함한다. 이산화규소와 같은 유동화제가 분말 혼합물의 유동성을 개선하기 위해 사용될 수 있다. FD＆C 염료와 같은 착색제가 외관을 위해 첨가될 수 있다. 감미제 및 향미제, 예컨대 아스파르탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 및 과일향 향미제가 씹을 수 있는 정제에 유용한 보조제일 수 있다. 캡슐제 (지속 방출형 및 서방형 제제를 포함함)는 전형적으로 상기에 개시된 1종 이상의 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 흔히 맛, 비용, 및 저장 안정성과 같은 2차적인 고려사항에 따라 달라진다.
이러한 조성물은 또한 통상적인 방법, 전형적으로는 pH 또는 시간-의존적 코팅에 의해 코팅될 수 있어서, 화학 물질이 위장관 내 원하는 국소 적용의 근접 부위에서 방출되거나 또는 원하는 작용을 연장하기 위해 다양한 시간에 방출된다. 이러한 제형은 전형적으로 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드라지트(Eudragit) 코팅제, 왁스 및 쉘락(shellac) 중 1종 이상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
경구용 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제로 제공될 수 있거나, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 낙화생유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제로 제공될 수 있다.
제약 조성물은 수성 또는 유성 현탁액제의 멸균 주사제 형태일 수 있다. 상기 현탁액제는 상기한 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구적 허용가능한 비히클 중의 멸균 주사 용액제 또는 현탁액제, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클로는, 물, 링거(Ringer)액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 포함된다. 또한, 용매 또는 현탁 매질로서 멸균 비휘발성 오일이 통상적으로 사용된다. 이러한 목적상, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 비자극성 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 유용할 수 있다.
본원에 기재된 화학 물질은 멸균 매질 중에서 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 경막내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본원에 기재된 화학 물질은 사용되는 비히클 및 농도에 따라 비히클 중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유리하게는, 국소 마취제와 같은 보조제, 보존제 및 완충제를 비히클 중에 용해시킬 수 있다. 많은 비경구 투여용 조성물에서, 담체는 전체 조성물의 90 중량％ 이상을 구성한다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여를 위한 담체는 프로필렌 글리콜, 에틸 올레에이트, 피롤리돈, 에탄올 및 참깨유로부터 선택된다.
본원에 기재된 화학 물질은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은, 약물을 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체가 되어 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제와 함께 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질로는, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본원에 기재된 화학 물질은 안구내 투여와 같이 피부 및 점막에의 국소 도포용과 같은 국부 또는 국소 도포용으로 겔제, 크림제 및 로션제 형태로 제제화될 수 있고, 안구 도포용으로 제제화될 수 있다. 국소용 조성물은, 예를 들어 용액제, 크림제, 연고제, 겔제, 로션제, 밀크제, 세정제, 보습제, 분무제, 피부 패치제 등을 비롯한 임의의 형태일 수 있다.
이러한 용액제는 적절한 염을 함유하는 pH 5 내지 7의 0.01％ 내지 10％ 등장성 용액으로 제제화될 수 있다. 본원에 기재된 화학 물질은 또한 경피 패치와 같이 경피 투여용으로 제제화될 수 있다.
본원에 기재된 1종 이상의 화학 물질을 포함하는 국소용 조성물은 예를 들어 물, 알콜, 알로에 베라 겔, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 광유, 프로필렌 글리콜, PPG-2 미리스틸 프로피오네이트 등과 같이 당업계에 공지되어 있는 다양한 담체 물질과 함께 혼합될 수 있다.
국소용 담체에 사용되기에 적합한 기타 물질로는, 예를 들어 유연제, 용매, 보습제, 증점제 및 산제가 포함된다. 단독으로 또는 1종 이상의 물질들의 혼합물로서 사용될 수 있는 이러한 유형의 물질의 각각의 예는 하기와 같다.
대표적인 유연제로는, 스테아릴 알콜, 글리세릴 모노리시놀레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로판-1,2-디올, 부탄-1,3-디올, 밍크 오일, 세틸 알콜, 이소-프로필 이소스테아레이트, 스테아르산, 이소-부틸 팔미테이트, 이소세틸 스테아레이트, 올레일 알콜, 이소프로필 라우레이트, 헥실 라우레이트, 데실 올레에이트, 옥타데칸-2-올, 이소세틸 알콜, 세틸 팔미테이트, 디메틸폴리실록산, 디-n-부틸 세바케이트, 이소-프로필 미리스테이트, 이소-프로필 팔미테이트, 이소-프로필 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 라놀린, 참깨유, 코코넛유, 낙화생유, 피마자유, 아세틸화 라놀린 알콜, 석유, 광유, 부틸 미리스테이트, 이소스테아르산, 팔미트산, 이소프로필 리놀레에이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 데실 올레에이트, 및 미리스틸 미리스테이트가 포함되며; 추진제로는, 예컨대 프로판, 부탄, 이소-부탄, 디메틸 에테르, 이산화탄소 및 아산화질소가 포함되며; 용매로는, 예컨대 에틸 알콜, 염화메틸렌, 이소-프로판올, 피마자유, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸 술폭시드, 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란이 포함되며; 보습제로는, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 나트륨 2-피롤리돈-5-카르복실산, 가용성 콜라겐, 디부틸 프탈레이트, 및 젤라틴이 포함되며; 산제로는, 예컨대 초크, 활석, 표토, 카올린, 전분, 고무, 콜로이드상 이산화규소, 폴리아크릴산나트륨, 테트라 알킬 암모늄 스멕타이트, 트리알킬 아릴 암모늄 스멕타이트, 화학적 개질된 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 유기적 개질된 몬모릴로나이트 점토, 수화 알루미늄 실리케이트, 발연 실리카, 카르복시비닐 중합체, 나트륨 카르복 시메틸 셀룰로스, 및 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트가 포함된다.
본원에 기재된 화학 물질은 또한 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포와 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 국소 투여될 수도 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
화학 물질의 전신 전달을 달성하기에 유용한 다른 조성물로는, 설하, 협측 및 비내용 제형이 포함된다. 이러한 조성물은 전형적으로 수크로스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 가용성 충진 물질, 및 아라비아 고무, 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 결합제 중 1종 이상을 포함한다. 상기에 개시된 유동화제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 향미제가 포함될 수도 있다.
흡입용 조성물은 전형적으로 건조 분말로서 또는 통상적인 추진제 (예를 들어, 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄)를 사용하는 에어로졸의 형태로 투여될 수 있는 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 임의로 활성 증진제를 포함할 수 있다. 활성 증진제는 본원에 기재된 화학 물질의 치료 효과를 증진시키도록 또는 이에 대해 독립적으로 상이한 방식으로 기능하는 광범위하게 다양한 분자들로부터 선택될 수 있다. 활성 증진제의 특정 부류로는, 피부 침투 증진제 및 흡수 증진제가 포함된다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 본원에 기재된 1종 이상의 화학 물질의 치료 효과를 증진시키도록 상이한 방식으로 기능할 수 있는 광범위하게 다양한 분자들로 부터 선택될 수 있는 추가의 활성제를 함유할 수 있다. 이러한 임의적인 다른 활성제가 존재하는 경우, 이는 전형적으로 본 발명의 조성물 중에 0.01％ 내지 15％ 범위의 수준으로 사용된다. 일부 실시양태에서는 조성물의 0.1 중량％ 내지 10 중량％로 함유된다. 다른 실시양태에서는 조성물의 0.5 중량％ 내지 5 중량％로 함유된다.
본 발명은 포장된 제약 제제를 포함한다. 이러한 포장된 제제는 화학식 1의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물 및 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 조성물을 포유동물 (전형적으로는 인간 환자)을 치료하는 데 사용하기 위한 지침서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 지침서는 제약 조성물을 Btk 활성 억제 및/또는 B-세포 및/또는 골수 세포 활성 억제에 대해 반응성인 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 것이다. 본 발명은, 예를 들어 환자 또는 건강 관리자에게 처방 정보를 제공하거나, 또는 포장된 제약 제제에 처방 정보를 표지로서 제공하는 것을 포함할 수 있다. 처방 정보는, 예를 들어 제약 제제에 관한 효능, 투여량 및 투여법, 금기 사항 및 부작용 정보를 포함할 수 있다.
상기 모든 경우에서, 화학 물질은 단독으로, 혼합물로서, 또는 다른 활성제와 함께 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 Btk 활성 억제에 대해 반응성인 질환이 있는 환자, 예를 들어 인간과 같은 포유동물에게 유효량의 화학식 1의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물 및 혼합물로부터 선 택된 1종 이상의 화학 물질을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환이 있는 환자의 치료 방법을 포함한다.
질환에 Btk가 관련되어 있는 범위까지는, 상기 질환의 완화, 질환의 증상 완화, 방지 및 예방적 치료가 본 발명의 범위에 속한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학 물질은 또한 다른 키나제를 억제할 수 있으므로, 이러한 키나제와 관련된 질환의 완화, 질환의 증상 완화, 그러한 상태의 방지 및 예방적 치료도 본 발명의 범위에 속한다.
치료 방법은 또한 유효 농도의 화학식 1의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물 및 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질을 투여하여 Btk 활성 억제에 대해 반응성인 질환을 앓고 있는 환자의 생체내에서의 Btk에 의한 ATP 결합 또는 가수분해 억제에 의해 또는 일부 다른 메카니즘에 의해 Btk 활성을 억제하고/거나 B-세포 및/또는 골수 세포 활성을 억제하는 것을 포함한다. 유효 농도의 예는 시험관내에서 Btk 활성을 억제하기에 충분한 농도이다. 유효 농도는, 예를 들어 화학 물질의 혈중 농도를 분석함으로써 실험적으로, 또는 생체이용율을 계산함으로써 이론적으로 확인할 수 있다.
일부 실시양태에서, Btk 활성 및/또는 B-세포 및/또는 골수 세포 활성 억제에 대해 반응성인 상태는 암, 골 질환, 알러지성 질환 및/또는 자가면역 질환 및/또는 염증 질환, 및/또는 급성 염증 반응이다.
본 발명은 유효량의 화학식 1의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물 및 혼합물로부터 선택된 1종 이상 의 화학 물질을 투여함으로써 암, 골 질환, 알러지성 질환 및/또는 자가면역 질환 및/또는 염증 질환, 및/또는 급성 염증 반응이 있는 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학 물질의 사용에 의해 영향받을 수 있는 상태 및 질환으로는,
습진, 알러지성 비염 또는 코감기, 고초열, 기관지 천식, 두드러기 (담마진) 및 음식 알러지, 및 기타 아토피 상태 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 알러지성 질환,
건선, 크론병, 과민성 대장 증후군, 쇼그렌병, 조직 이식 거부반응 및 이식된 장기의 초급성 거부반응, 천식, 전신 홍반 루푸스 (및 관련된 사구체신염), 피부근염, 다발성 경화증, 피부경화증, 혈관염 (ANCA-관련 혈관염 및 기타 혈관염), 자가면역 용혈 및 혈소판감소 상태, 굿파스튜어 증후군 (및 관련 사구체신염 및 폐 출혈), 아테롬성 경화증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 만성 특발성 혈소판감소성 자반병 (ITP), 애디슨병, 파킨슨병, 알쯔하이머병, 당뇨병 (타입 1), 패혈성 쇼크, 중증 근육무력증, 궤양성 대정염, 무형성 빈혈, 복강 질환, 베게너 육아종증, 및 세포 및 항체가 개개의 자체 조직으로부터 발생되고, 이들에 대향하는 기타 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는 자가면역 질환 및/또는 염증 질환,
피부 일광화상, 골반 염증 질환, 염증성 장 질환, 요도염, 포도막염, 부비동염, 폐렴, 뇌염, 수막염, 심근염, 신장염, 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염 및 담낭염을 포함하나 이에 제한되지는 않는 급성 염 증 반응,
혈액암, 예컨대 B-세포 림프종, 및 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 및 급성 림프구성 백혈병, 모발 세포 백혈병, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 및 혈액 또는 림프계의 암을 특징으로 하는 기타 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암, 및
골다공증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 골 질환
이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
Btk는 B-세포 림프종에서 세포자멸의 억제제로 알려져 있다. 불완전한 세포자멸은 인간 백혈병 및 림프종의 발병기전 및 약물 내성의 원인이 된다. 따라서, Btk를 발현하는 세포를 화학식 1의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물 및 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질과 접촉시키는 것을 포함하는, Btk를 발현하는 세포에서의 세포자멸 촉진 또는 세포자멸 유도 방법이 추가로 제공된다.
본 발명은 화학식 1의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물 및 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질이 환자에게 제공되는 유일한 활성제인 치료 방법을 제공하고, 또한 화학식 1의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물 및 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질이 1종 이상의 추가의 활성제와 조합되어 환자에게 제공되는 것인 치료 방법을 포함한다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태에서는 암, 골 질환, 알러지성 질환 및/또는 자가면역 질환 및/또는 염증 질환, 및/또는 급성 염증 반응의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 1의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물 및 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질을 암, 골 질환, 알러지성 질환 및/또는 자가면역 질환 및/또는 염증 질환, 및/또는 급성 염증 반응의 치료에 유용할 수 있는 제2 활성제와 함께 투여하는 것을 포함하는 암, 골 질환, 알러지성 질환 및/또는 자가면역 질환 및/또는 염증 질환, 및/또는 급성 염증 반응의 치료 방법이 제공된다. 예를 들어, 제2 활성제는 소염제일 수 있다. 제2 활성제를 사용한 치료는 화학식 1의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물 및 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질을 사용한 치료 이전에 수행되거나 그와 동시에 수행되거나, 또는 그 이후에 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물 및 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질은 또다른 활성제와 단일 제형 중에서 조합된다. 본원에 기재된 1종 이상의 화학 물질과 조합하여 사용될 수 있는 적합한 항종양 치료제로는, 화학요법제, 예를 들어 미토마이신 C, 카르보플라틴, 탁솔, 시스플라틴, 파클리탁셀, 에토포시드, 독소루비신, 또는 1종 이상의 상기 화학요법제를 포함하는 조합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 방사선치료 항종양제를 단독으로 또는 화학요법제와 조합하여 사용할 수 있다.
본원에 기재된 화학 물질은 화학감작제로 유용할 수 있으므로, 다른 화학요법 약물, 특히 세포자멸을 유도하는 약물과 조합하기에 유용할 수 있다.
본원에서는, 화학요법을 수행하고 있는 환자에게 화학요법제를 상기 화학요법제에 대한 암 세포의 민감성을 증가시키기에 충분한 양의 화학식 1의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물 및 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질과 함께 투여하는 것을 포함하는, 화학요법에 대한 암 세포의 민감성을 증가시키는 방법도 제공된다.
본원에 기재된 화학 물질과 조합하여 사용될 수 있는 다른 화학요법 약물의 예로는, 토포이소머라제 I 억제제 (캄프토테신 또는 토포테칸), 토포이소머라제 II 억제제 (예를 들어, 다우노마이신 및 에토포시드), 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파미드, 멜팔란 및 BCNU), 튜불린에 대한 작용제 (예를 들어, 탁솔 및 빈블라스틴), 및 생물학적 작용제 (예를 들어, 항-CD20 항체 등의 항체 (예를 들어, 리툭산®), IDEC 8, 면역독소, 및 사이토카인), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 글리벡(Gleevec)®) 등이 포함된다.
본원에는 화학식 1의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물 및 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질을 소염제와 조합하여 투여하는 치료 방법이 포함된다. 소염제로는, NSAID, 비특이적 및 COX-2 특이적 시클로옥시게나제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자 (TNF) 수용체 길항제, 면역억제제 및 메토트렉세이트가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
NSAID의 예로는, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 나트 륨, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨과 미소프로스톨의 조합물, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 나트륨 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 나트륨, 및 히드록시클로로퀸이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, NSAID의 예로는, COX-2 특이적 억제제 (즉, COX-1에 대한 IC50보다 50배 이상 낮은 IC50으로 COX-2를 억제하는 화합물), 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브, 에토리콕시브 및/또는 로페콕시브가 포함된다.
추가의 실시양태에서, 소염제는 살리실산염이다. 살리실산염으로는, 아세틸살리실산 또는 아스피린, 살리실산나트륨, 및 콜린 및 살리실산마그네슘이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
소염제는 코르티코스테로이드일 수도 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 및 프레드니손으로부터 선택될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 소염 치료제는 금 나트륨 티오말레이트 또는 아우라노핀과 같은 금 화합물이다.
본 발명은 또한 소염제가 메토트렉세이트와 같은 디히드로폴레이트 리덕타제 억제제 등의 대사 억제제이거나 또는 레플루노미드와 같은 디히드로오로테이트 데히드로게나제 억제제인 실시양태를 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 1종 이상의 소염 화합물이 항-C5 모노클로날 항체 (예컨대, 에쿨리주맙 또는 펙셀리주맙), TNF 길항제, 예컨대 엔타네르셉트, 항- TNF 알파 모노클로날 항체인 인플릭시맙 및 아달리무맙 (후미라(Humira)®)인 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 1종 이상의 활성제가 면역억제 화합물, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클로스포린, 타크롤리무스, 아자티오프린, 또는 미코페놀레이트 모페틸인 조합물에 관한 것이다.
예를 들어 1일 체중 1 kg 당 0.1 mg 내지 140 mg 정도의 투여량 수준이 상기에 명시된 상태의 치료에 유용할 수 있다 (1일 환자 1명 당 0.5 mg 내지 7 g). 비히클과 조합되어 단일 제형을 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라진다. 단위 제형은 일반적으로 활성 성분 1 mg 내지 500 mg을 함유한다.
투여 빈도 또한 사용되는 화합물 및 치료받는 특정 질환에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서는, 예를 들어 알러지성 질환 및/또는 자가면역 질환 및/또는 염증 질환의 치료에 1일 4회 이하의 투여 요법이 사용된다. 일부 실시양태에서는, 1일 1회 또는 2회의 투여 요법이 사용된다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 투여량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 치료를 받는 환자의 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 배설률, 약물 조합 및 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 요소에 따라 달라진다는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 표지된 형태는 본원에 기재된 바와 같이 키나제의 활성 을 조정하는 기능을 갖는 화합물을 확인하고/거나 수득하기 위한 진단 도구로 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 생물학적 분석의 검증, 최적화 및 표준화에도 추가로 사용될 수 있다.
본원에서의 "표지된"은 화합물이 검출가능한 신호를 제공하는 표지, 예를 들어 방사성동위원소, 형광 태그, 효소, 항체, 자성 입자와 같은 입자, 화학발광 태그, 또는 특이적 결합 분자 등을 제공하는 표지로 직접 또는 간접적으로 표지된 것을 의미한다. 특이적 결합 분자는 바이오틴과 스트렙타비딘, 디곡신과 항디곡신 등과 같은 쌍을 포함한다. 특이적 결합 구성원의 경우, 상보적 구성원은 일반적으로 상기한 바와 같이 공지된 절차에 따라 검출을 위해 제공되는 분자로 표지된다. 표지는 검출가능한 신호를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있다.
본 발명은 하기하는 비제한적인 실시예로 추가로 예시된다.
실시예 1
N-{3-[5-(6-아미노-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드 (3)
Figure 112009021847588-PCT00014
3,5-디브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (1)
Figure 112009021847588-PCT00015
자기 교반기가 장착된 1-L 둥근 바닥 플라스크를 3,5-디브로모-1H-피리딘-2-온 (7.0 g, 27.7 mmol), 무수 DMF (280 mL) 및 분말화된 탄산칼륨 (-350 메쉬, 8.4 g, 61.1 mmol)으로 충전시키고, 현탁액을 주변 온도에서 15분 동안 교반하였다. 그 후, 메틸 요오다이드 (4.3 g, 30.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 18시간 동안 실온에서 질소 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 250 mL)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3,5-디브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (1)을 회백색 고체로서 84% 수율 (6.2 g)로 수득하였다. mp 87-88℃; MS (ESI+) m/z 266 (M+H).
3-(6-아미노-피리딘-2-일아미노)-5-브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (2)
Figure 112009021847588-PCT00016
자기 교반 바가 장착된 48-mL 밀봉 튜브를 디옥산 (10 mL) 중의 2,6-디아미노피리딘 (0.27 g, 1.2 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (1) (0.27 g, 1 mmol), Pd2(dba)3 (0.046 g, 0.05 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크 산텐 (0.089 g, 0.15 mmol), 및 Cs2CO3 (0.49 g, 1.5 mmol)으로 충전시켰다. 혼합물을 15분 동안 탈기시킨 후, 이를 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (10 mL)에 부었다. 여기에 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 H2O (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/에테르 (1/1) 중 MeOH, 0 내지 10% 구배)로 정제하여 3-(6-아미노-피리딘-2-일아미노)-5-브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (2) 0.054 g (18%)을 고체로서 수득하였다.
N-{3-[5-(6-아미노-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드 (3)
Figure 112009021847588-PCT00017
자기 교반 바가 장착된 48-mL 밀봉 튜브를 DME (10 mL) 및 1 N Na2CO3 (5 mL) 중의 3-(6-아미노-피리딘-2-일아미노)-5-브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (2) (0.054 g, 0.18 mmol), 4-tert-부틸-N-[2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-벤즈아미드 (0.086 g, 0.22 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (0.010 g, 0.010 mmol)로 충전시켰다. 혼합물을 15분 동안 탈기시킨 후, 이를 95℃에서 16시 간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (10 mL)에 부었다. 여기에 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 H2O (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/에테르 (1/1) 중 MeOH, 0 내지 10% 구배)로 정제하여 N-{3-[5-(6-아미노-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드 (3) 0.035 g (40%)을 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 482.2018 (M+).
실시예 2
N-{3-[5-(4-아미노-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드 (7)
Figure 112009021847588-PCT00018
3-아미노-5-브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (4)
Figure 112009021847588-PCT00019
자기 교반 바가 장착된 48-mL 밀봉 튜브를 디옥산 (15 mL) 중의 벤조페논 이 민 (0.43 g, 2.4 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (1) (0.51 g, 2.0 mmol), Pd(OAc)2 (0.025 g, 0.040 mmol), rac-BINAP (0.082 g, 0.13 mmol), 및 Cs2CO3 (0.92 g, 2.8 mmol)으로 충전시켰다. 혼합물을 15분 동안 탈기시킨 후, 이를 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (10 mL)에 부었다. 여기에 디클로로메탄을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 H2O (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 생성물을 1 N HCl/MeOH (3 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층을 H2O (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/에테르 (1/1) 중 MeOH, 0 내지 10% 구배)로 정제하여 3-아미노-5-브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (4) 0.22 g (54%)을 고체로서 수득하였다.
N-[3-(5-아미노-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-2-메틸-페닐]-4-tert-부틸-벤즈아미드 (5)
Figure 112009021847588-PCT00020
자기 교반 바가 장착된 48-mL 밀봉 튜브를 DME (10 mL) 및 1 N Na2CO3 (5 mL) 중의 3-아미노-5-브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (4) (0.10 g, 0.50 mmol), 4-tert-부틸-N-[2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-벤즈아미드 (0.24 g, 0.70 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (0.030 g, 0.025 mmol)로 충전시켰다. 혼합물을 15분 동안 탈기시킨 후, 이를 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (10 mL)에 부었다. 여기에 디클로로메탄을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층을 H2O (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/에테르 (1/1) 중 MeOH, 0 내지 10% 구배)로 정제하여 N-[3-(5-아미노-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-2-메틸-페닐]-4-tert-부틸-벤즈아미드 (5) 0.14 g (68%)을 고체로서 수득하였다.
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[1-메틸-5-(4-니트로-피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일]-페닐}-벤즈아미드 (6)
Figure 112009021847588-PCT00021
자기 교반 바가 장착된 48-mL 밀봉 튜브를 디옥산 (10 mL) 중의 N-[3-(5-아 미노-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-2-메틸-페닐]-4-tert-부틸-벤즈아미드 (5) (0.14 g, 0.34 mmol), 2-클로로-4-니트로피리딘 (0.058 g, 0.37 mmol), Pd2(dba)3 (0.027 g, 0.030 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (0.020 g, 0.034 mmol), 및 Cs2CO3 (0.25 g, 0.70 mmol)으로 충전시켰다. 혼합물을 15분 동안 탈기시킨 후, 이를 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (10 mL)에 부었다. 여기에 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 H2O (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/에테르 (1/1) 중 MeOH, 0 내지 10% 구배)로 정제하여 4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[1-메틸-5-(4-니트로-피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일]-페닐}-벤즈아미드 (6) 0.15 g (85%)을 고체로서 수득하였다.
N-{3-[5-(4-아미노-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드 (7)
Figure 112009021847588-PCT00022
자기 교반 바가 장착된 10-mL 바이알을 EtOAc:MeOH (1:1, 4 mL) 중의 4- tert-부틸-N-{2-메틸-3-[1-메틸-5-(4-니트로-피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일]-페닐}-벤즈아미드 (6) (0.10 g, 0.20 mmol), 10% Pd/C (0.10 g), 및 시클로헥센 (2 mL)으로 충전시켰다. 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 후, 이를 135℃에서 10분 동안 300 W 전력을 이용하여 마이크로파처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(Celite) 패드로 여과하였다. 여액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/에테르 (1/1) 중 MeOH, 0 내지 10% 구배)로 정제하여 N-{3-[5-(4-아미노-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드 (7) 0.015 g (15%)을 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 482.2635 (M+).
실시예 3
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[1-메틸-5-(5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-벤즈아미드 (14)
Figure 112009021847588-PCT00023
2-메톡시-5-(2-메틸-3-니트로페닐)피리딘 (8)
Figure 112009021847588-PCT00024
자기 교반기, 환류 응축기 및 질소 유입구가 장착된 100-mL 1-목 둥근 바닥 플라스크를 1,4-디옥산 (40 mL), 수성 2 M 탄산나트륨 (8.0 mL, 16.0 mmol), 5-브로모-2-메톡시-피리딘 (1.00 g, 5.32 mmol), 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-3-니트로-페닐)-[1,3,2]디옥사보롤란 (1.68 g, 6.40 mmol)로 충전시켰다. 생성된 혼합물을 통한 30분 동안의 질소 버블링 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.61 g, 0.53 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 18시간 동안 환류에서 교반하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)와 물 (75 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 x 50 mL), 그 후 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 건조제를 셀라이트 521 패드로 여과하여 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래쉬 크로마토그래피하여 2-메톡시-5-(2-메틸-3-니트로페닐)피리딘 (8) 1.20 g (92%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009021847588-PCT00025
5-(2-메틸-3-니트로페닐)피리딘-2-온 (9)
Figure 112009021847588-PCT00026
자기 교반기 및 질소 유입구가 장착된 10-mL 1-목 둥근 바닥 플라스크를 2- 메톡시-5-(2-메틸-3-니트로페닐) 피리딘 (8) (1.00 g, 4.10 mmol) 및 피리딘 히드로클로라이드 (1.90 g, 16.4 mmol)로 충전시키고, 질소로 퍼징하였다. 플라스크를 5분 동안 165℃로 예열된 오일조 내에 배치하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (70 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 물 (2 x 25 mL)로 세척하고, 이어서 43℃ 진공 오븐 내에서 3시간 동안 건조시켜 5-(2-메틸-3-니트로페닐)피리딘-2-온 (9) 0.97 g (99%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009021847588-PCT00027
1-메틸-5-(2-메틸-3-니트로페닐)피리딘-2-온 (10)
Figure 112009021847588-PCT00028
자기 교반기 및 질소 유입구가 장착된 250-mL 1-목 둥근 바닥 플라스크를 5-(2-메틸-3-니트로페닐)피리딘-2-온 (9) (0.92 g, 4.0 mmol), DMF (40 mL), 탄산칼륨 (1.21 g, 8.80 mmol) 및 요오도메탄 (625 mg, 4.40 mmol)으로 충전시키고, 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)와 물 (75 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 x 50 mL), 그 후 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 1-메틸-5-(2-메틸-3-니트로페닐)피리딘-2-온 (10) 0.92 g (94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009021847588-PCT00029
3-브로모-1-메틸-5-(2-메틸-3-니트로페닐)피리딘-2-온 (11)
Figure 112009021847588-PCT00030
자기 교반기 및 질소 유입구가 장착된 10-mL 1-목 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 1-메틸-5-(2-메틸-3-니트로페닐)피리딘-2-온 (10) (0.60 mg, 2.46 mmol) 및 빙초산 (5 mL)으로 충전시켰다. 생성된 용액에 브롬 (0.59 g, 3.70 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 물 (25 mL)과 에틸 아세테이트 (75 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (2 x 25 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 일정한 중량으로 농축시켜 3-브로모-1-메틸-5-(2-메틸-3-니트로페닐)피리딘-2-온 (11) 0.075 g (93%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009021847588-PCT00031
5-(3-아미노-2-메틸페닐)-3-브로모-1-메틸피리딘-2-온 (12)
Figure 112009021847588-PCT00032
기계적 교반기가 장착된 50-mL 1-목 둥근 바닥 플라스크를 3-브로모-1-메틸-5-(2-메틸-3-니트로페닐) 피리딘-2-온 (11) (0.70 g, 2.17 mmol), 에탄올 (15 mL), 철 분말 (-325 메쉬, 1.20 g, 21.7 mmol), 2 N 염산 (1.09 mL, 2.17 mmol)으로 충전시키고, 4시간 동안 환류에서 교반하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 고체 탄산칼륨 (0.738 g, 5.35 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트 521 패드로 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 (3 x 15 mL)로 세척하고, 합한 여액을 감압 하에 일정한 중량으로 농축시켜 5-(3-아미노-2-메틸페닐)-3-브로모-1-메틸피리딘-2-온 (12) 0.71 g (88%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009021847588-PCT00033
N-(3-(5-브로모-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4-tert-부틸벤즈아미드 (13)
Figure 112009021847588-PCT00034
25-mL 둥근 바닥 플라스크를 빙/수조에 의해 0℃로 냉각시키고, 5-(3-아미노-2-메틸페닐)-3-브로모-1-메틸피리딘-2-온 (12) (0.71 g, 2.20 mmol), 트리에틸아민 (489 mg, 4.84 mmol), 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 및 4-tert-부틸-벤조일 클로라이드 (0.48 g, 2.42 mmol)로 충전하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 물 (25 mL)과 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (2 x 25 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래쉬 크로마토그래피하여 N-(3-(5-브로모-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4-tert-부틸벤즈아미드 (13) 0.75 g (75%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009021847588-PCT00035
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[1-메틸-5-(5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-벤즈아미드 (14)
Figure 112009021847588-PCT00036
자기 교반 바가 장착된 48-mL 밀봉 튜브를 디옥산 (10 mL) 중의 5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일아민 (0.065 g, 0.36 mmol), N-[3-(5-브로모-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-2-메틸-페닐]-4-tert-부틸-벤즈아미드 (13) (0.16 g, 0.35 mmol), Pd2(dba)3 (0.030 g, 0.030 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (0.030 g, 0.050 mmol), 및 Cs2CO3 (0.22 g, 0.66 mmol)으로 충전시켰다. 혼합물을 15분 동안 탈기시킨 후, 이를 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (10 mL)에 부었다. 여기에 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 H2O (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/에테르 (1/1) 중 MeOH, 0 내지 10% 구배)로 정제하여 4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[1-메틸-5-(5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-벤즈아미드 (8) 0.080 g (41%)을 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 552.2342 (M+).
실시예 4
N-(2-메틸-3-(5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (19)
Figure 112009021847588-PCT00037
5-브로모-2-메톡시-3-니트로피리딘 (15)
Figure 112009021847588-PCT00038
어두운 곳에서 (알루미늄 호일로 감쌈) 질소 하에 자기 교반 바가 장착된 1 L 둥근 바닥 1-목 플라스크에 CHCl3 (500 mL) 중의 5-브로모-3-니트로피리딘-2-올 (50.0 g, 0.23 mol)을 배치하였다. 이 용액에 Ag2CO3 (75.5 g, 0.28 mol) 및 MeI (142.0 mL, 2.3 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 이를 셀라이트 패드로 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:헥산, 1:4)로 정제하여 5-브로모-2-메톡시-3-니트로피리딘 (15) 24.0 g (45%)을 고체로서 수득하였다.
5-브로모-2-메톡시피리딘-3-아민 (16)
Figure 112009021847588-PCT00039
자기 교반 바가 장착된 500 mL 둥근 바닥 1-목 플라스크에 EtOH/H2O (150 mL, 1:1) 중의 5-브로모-2-메톡시-3-니트로피리딘 (15) (20.0 g, 0.086 mol), Fe (20.0 g, 0.36 mol), 및 NH4Cl (20.0 g, 0.36 mol)을 배치하였다. 95℃에서 1시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여액을 농축시켜 5-브로모-2-메톡시피리딘-3-아민 (16) 16.5 g (95%)을 고체로서 수득하였다.
N-(3-(5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (17)
Figure 112009021847588-PCT00040
자기 교반 바가 장착된 48 mL 밀봉 튜브에 DME/1 N Na2CO3 (10 mL, 1/1) 중의 5-브로모-2-메톡시피리딘-3-아민 (16) (1.0 g, 4.0 mmol), N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2일)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (1(2.4 g, 6.7 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (0.30 g, 0.20 mmol)를 배치하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 탈기시킨 후, 이를 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (10 mL) 및 H2O (10 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 H2O (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 MeOH, 0 내지 25% 구배)로 정제하여 N-(3-(5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (17) 1.0 g (65%)을 고체로서 수득하였다.
N-(3-(6-메톡시-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (18)
Figure 112009021847588-PCT00041
자기 교반 바가 장착된 48-mL 밀봉 튜브에 디옥산 (10 mL) 중의 N-(3-(5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (17) (0.20 g, 0.5 mmol), 1-(6-클로로-피리딘-3-일)-4-메틸-피페라진 (0.11 g, 0.5 mmol), Pd2(dba)3 (0.046 g, 0.050 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (0.040 g, 0.070 mmol), 및 Cs2CO3 (0.33 g, 1.0 mmol)을 배치하였다. 혼합물을 15분 동안 탈기시킨 후, 이를 95℃에서 16시간 동안 가열하 였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (10 mL)에 부었다. 여기에 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 H2O (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 MeOH, 0 내지 33% 구배)로 정제하여 N-(3-(6-메톡시-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (18) 0.140 g (50%)을 고체로서 수득하였다.
N-(2-메틸-3-(5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (19)
Figure 112009021847588-PCT00042
자기 교반 바 및 응축기가 장착된 25 mL 둥근 바닥 1-목 플라스크에 디옥산 (3 mL) 중의 N-(3-(6-메톡시-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (18) (0.070 g, 0.13 mmol) 및 3 N HCl (1 mL)을 배치하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 여기에 디클로로메탄 (10 mL) 및 H2O (10 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (3 x 5 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 H2O (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 MeOH, 0 내지 33% 구배)로 정제하여 N-(2-메틸-3-(5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (19) 0.053 g (80%)을 수득하였다. 정확한 질량 m/z 554.25; M=H m/z 555.20.
실시예 5
실시예 1, 2, 3 및 4에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112009021847588-PCT00043
Figure 112009021847588-PCT00044
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실시예 6
생화학적 Btk 분석
본원에 개시된 화합물을 시험하는 데 이용될 수 있는 하나의 표준 생화학적 Btk 키나제 분석에 대한 일반적인 절차는 하기와 같다.
1X 셀 시그날링(Cell Signaling) 키나제 완충제 (25 mM 트리스(Tris)-HCl, pH 7.5, 5 mM 베타-글리세로포스페이트, 2 mM 디티오트레이톨, 0.1 mM Na3VO4, 10 mM MgCl2), 0.5 μM 프로메가(Promega) PTK 바이오티닐화 펩티드 기질 2 및 0.01％ BSA를 함유하는 Btk 효소-무함유 마스터 믹스(master mix)를 제조하였다. 1X 셀 시그날링 키나제 완충제, 0.5 μM PTK 바이오티닐화 펩티드 기질 2, 0.01％ BSA 및 100 ng/웰 (0.06 mU/웰) Btk 효소를 함유하는 Btk 효소-함유 마스터 믹스를 제조하였다. Btk 효소는 하기와 같이 제조하였다. C-말단 V5 및 6x His 태그를 갖는 전장 인간 야생형 Btk (관리 번호 NM-000061)를 pFastBac 벡터 내에 서브클로닝하여, 상기 에피토프-태그된 Btk를 보유하는 바큘로바이러스를 만들었다. 인비트로겐(Invitrogen)의 간행된 프로토콜인 "백-투-백 바큘로바이러스 익스프레션 시스템즈(Bac-to-Bac Baculovirus Expression Systems)" (카탈로그 번호 10359-016 및 10608-016)에 상세하게 기재된 인비트로겐의 지침에 기초하여 바큘로바이러스를 생성시켰다. 계대 3의 바이러스를 사용하여 Sf9 세포를 감염시켜, 재조합 Btk 단백질을 과다발현시켰다. 이어서, Ni-NTA 컬럼을 사용하여 Btk 단백질을 균질 정제하였다. 최종 단백질 제제의 순도는 민감성 사이프로-루비(Sypro-Ruby) 염색에 기초할 때 95％ 초과였다. 200 μM ATP 용액을 물 중에서 제조하고, 1 N NaOH를 사용하여 pH 7.4로 조정하였다. 5％ DMSO 중 화합물을 1.25 ㎕의 양으로 96-웰 1/2 면적 코스타(Costar) 폴리스티렌 플레이트로 옮겼다. 화합물을 하나씩, 또한 11점 용량-반응 곡선 (출발 농도는 10 μM, 1:2 희석)을 사용하여 시험하였다. 효소-무함유 마스터 믹스 (음성 대조군) 및 효소-함유 마스터 믹스를 18.75 ㎕의 양으로 96-웰 1/2 면적 코스타 폴리스티렌 플레이트 중 적절한 웰로 옮겼다. 96-웰 1/2 면적 코스타 폴리스티렌 플레이트 중의 상기 혼합물에 200 μM ATP 5 ㎕를 첨가하여, ATP의 최종 농도를 40 μM이 되도록 하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 30 mM EDTA, 20 nM SA-APC 및 1 nM PT66 Ab를 함유하는 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 1X 검출 완충제를 사용하여 반응을 중단시켰다. 330 nm의 여기 필터, 665 nm의 방출 필터 및 615 nm의 제2 방출 필터를 사용하는 퍼킨 엘머 엔비전(Envision)을 이용한 시간별 형광측정을 이용하여 플레이트를 판독하였다. 이어서, IC50 값을 계산하였다.
실시예 7
생화학적 Btk 분석
본원에 개시된 화합물을 시험하는 데 이용될 수 있는 또다른 표준 생화학적 Btk 키나제 분석에 대한 일반적인 절차는 하기와 같다.
1X 란타스크린(Lanthascreen) 완충제 (50 mM 헤페스(Hepes), pH 7.5, 2 mM 디티오트레이톨, 0.2 mM Na3VO4, 2 mM MnCl2, 10 mM MgCl2), 0.4 μM 플루오레세인 폴리-Glu-Ala-Tyr 펩티드 기질 및 0.01% BSA를 함유하는 Btk 효소-무함유 마스터 믹스를 제조하였다. 1X 란타스크린 완충제, 0.4 μM 플루오레세인 폴리-Glu-Ala-Tyr 펩티드 기질, 0.01％ BSA 및 100 pg/웰 Btk 효소를 함유하는 Btk 효소-함유 마스터 믹스를 제조하였다. Btk 효소는 하기와 같이 제조하였다. C-말단 V5 및 6x His 태그를 갖는 전장 인간 야생형 Btk (관리 번호 NM-000061)를 pFastBac 벡터 내에 서브클로닝하여, 상기 에피토프-태그된 Btk를 보유하는 바큘로바이러스를 만들었다. 인비트로겐의 간행된 프로토콜인 "백-투-백 바큘로바이러스 익스프레션 시스템즈" (카탈로그 번호 10359-016 및 10608-016)에 상세하게 기재된 인비트로겐의 지침에 기초하여 바큘로바이러스를 생성시켰다. 계대 3의 바이러스로 Sf9 세포를 감염시켜, 재조합 Btk 단백질을 과다발현시켰다. 이어서, Ni-NTA 컬럼을 사용하여 Btk 단백질을 균질 정제하였다. 최종 단백질 제제의 순도는 민감성 사이프로-루비 염색에 기초할 때 95％ 초과였다. 50 μM ATP 용액을 물 중에서 제조하고, 1 N NaOH를 사용하여 pH 7.4로 조정하였다. 5％ DMSO 중 화합물을 1.25 ㎕의 양으로 96-웰 1/2 면적 코스타 폴리스티렌 플레이트로 옮겼다. 화합물을 하나씩, 또한 11점 용량-반응 곡선 (출발 농도는 10 μM, 1:2 희석)을 사용하여 시험하였다. 효소 -무함유 마스터 믹스 (음성 대조군) 및 효소-함유 마스터 믹스를 18.75 ㎕의 양으로 96-웰 1/2 면적 코스타 폴리스티렌 플레이트 중 적절한 웰로 옮겼다. 96-웰 1/2 면적 코스타 폴리스티렌 플레이트 중의 상기 혼합물에 50 μM ATP 5 ㎕를 첨가하여, ATP의 최종 농도를 10 μM이 되도록 하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 60 mM EDTA, 및 2 nM Tb-PY20 Ab를 함유하는 1x 란타스크린 TR-FRET 희석 완충제를 사용하여 반응을 중단시켰다. 495 nm의 여기 필터, 520 nm의 방출 필터를 사용하는 퍼킨 엘머 엔비전을 이용한 시간별 형광측정을 이용하여 플레이트를 판독하였다. 이어서, IC50 값을 계산하였다.
실시예 8
라모스(Ramos) 세포 Btk 분석
본원에 개시된 화합물을 시험하는 데 이용될 수 있는 표준 세포 Btk 키나제 분석에 대한 또다른 일반적 절차는 하기와 같다.
라모스 세포를 37℃에서 1시간 동안 시험 화합물의 존재 하에 0.5 x 107개 세포/mL의 밀도로 인큐베이션시켰다. 이어서, 37℃에서 5분 동안 10 ㎍/mL의 항-인간 IgM F(ab)2와 인큐베이션시켜서 세포를 자극하였다. 세포를 펠렛화하여 용균시키고, 투명하게 된 용균물 상에서 단백질 분석을 수행하였다. 각 샘플에서 동일한 양의 단백질을 SDS-PAGE에 적용시키고, Btk 자가인산화를 평가하기 위한 항-포스포Btk(Tyr223) 항체 (셀 시그날링 테크놀로지(Cell Signaling Technology) #3531) 또는 각 용균물 중 Btk의 총량을 조절하기 위한 항-Btk 항체 (BD 트랜스덕 션 랩스(BD Transduction Labs) #611116)를 이용하여 웨스턴 블럿팅을 수행하였다.
실시예 9
B-세포 증식 분석
본원에 개시된 화합물을 시험하는 데 이용될 수 있는 표준 세포 B-세포 증식 분석에 대한 일반적 절차는 하기와 같다.
B-세포 단리 키트 (밀테니 바이오테크(Miltenyi Biotech), 카탈로그 번호 130-090-862)를 사용하여 8주 내지 16주령의 Balb/c 마우스의 비장으로부터 B-세포를 정제하였다. 시험 화합물을 0.25％ DMSO 중에 희석시키고, 2.5 x 105개의 정제된 마우스 비장 B-세포와 30분 동안 인큐베이션시킨 후, 10 ㎍/mL의 항-마우스 IgM 항체 (서던 바이오테크놀로지 어소시에이츠(Southern Biotechnology Associates), 카탈로그 번호 1022-01)를 최종 부피 100 ㎕로 첨가하였다. 24시간 동안 인큐베이션시킨 후, 1 μCi의 3H-티미딘을 첨가하고, 플레이트를 36시간 동안 더 인큐베이션시킨 후, SPA[3H] 티미딘 혼입 분석 시스템 (아머샴 바이오사이언시즈(Amersham Biosciences), #RPNQ 0130)에 대한 제조업체의 프로토콜을 이용하여 수거하였다. SPA-비드에 기초한 형광을 마이크로베타 계수기 (월러스 트리플렉스(Wallace Triplex) 1450, 퍼킨 엘머)에서 계수하였다.
실시예 10
T-세포 증식 분석
본원에 개시된 화합물을 시험하는 데 이용될 수 있는 표준 T-세포 증식 분석 에 대한 일반적 절차는 하기와 같다.
팬 T-세포 단리 키트 (밀테니 바이오테크, 카탈로그 번호 130-090-861)를 사용하여 8주 내지 16주령의 Balb/c 마우스의 비장으로부터 T-세포를 정제하였다. 시험 화합물을 0.25％ DMSO 중에 희석시키고, 10 ㎍/mL의 항-CD3 (BD #553057) 및 항-CD28 (BD #553294) 항체 각각으로 37℃에서 90분 동안 예비코팅시킨 평평하고 투명한 바닥의 플레이트에서 최종 부피 100 ㎕로 2.5 x 105개의 정제된 마우스 비장 T-세포와 인큐베이션시켰다. 24시간 동안 인큐베이션시킨 후, 1 μCi의 3H-티미딘을 첨가하고 플레이트를 36시간 동안 더 인큐베이션시킨 후, SPA[3H] 티미딘 혼입 분석 시스템 (아머샴 바이오사이언시즈, #RPNQ 0130)에 대한 제조업체의 프로토콜을 이용하여 수거하였다. SPA-비드에 기초한 형광을 마이크로베타 계수기 (월러스 트리플렉스 1450, 퍼킨 엘머)에서 계수하였다.
실시예 11
CD86 억제 분석
본원에 개시된 화합물을 시험하는 데 이용될 수 있는 표준 B-세포 활성 억제 분석에 대한 일반적 절차는 하기와 같다.
전체 마우스 비장세포들을 적혈구 용균 (BD 파밍겐(BD Pharmingen), #555899)으로 8주 내지 16주령의 Balb/c 마우스의 비장으로부터 정제하였다. 시험 화합물을 0.5％ DMSO로 희석시키고, 평평하고 투명한 바닥의 플레이트 (팔 콘(Falcon) 353072)에서 37℃에서 60분 동안 최종 부피 200 ㎕로 1.25 x 106개의 비장세포와 인큐베이션시켰다. 이어서, 15 ㎍/mL IgM (잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch) 115-006-020)을 첨가하여 세포를 자극하고, 37℃, 5％ CO2에서 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 24시간 동안 인큐베이션시킨 후, 세포를 투명한 원뿔형 바닥의 96-웰 플레이트로 옮기고, 1200 x g로 5분 동안 원심분리하여 펠렛화하였다. CD16/CD32 (BD 파밍겐 #553142)로 세포를 예비블록킹한 후, CD19-FITC (BD 파밍겐 #553785), CD86-PE (BD 파밍겐 #553692) 및 7AAD (BD 파밍겐 #51-68981E)로 삼중 염색하였다. BD 팩스칼리버(FACSCalibur) 상에서 세포를 분류하고, CD19+/7AAD- 집단에 대해 게이팅하였다. 게이팅된 집단에서의 CD86 표면 발현의 수준을 시험 화합물 농도에 대해 측정하였다.
실시예 12
B-ALL 세포 생존 분석
하기에, 생존 세포의 개수를 측정하기 위한 XTT 판독기를 사용한 표준 B-ALL 세포 생존 연구에 대한 절차를 기재한다. 이 분석은 본원에 개시된 화합물을, 배양 중인 B-ALL 세포의 생존을 억제하는 이들의 능력에 대해 시험하는 데 이용될 수 있다. 사용될 수 있는 인간 B-세포 급성 림프모세포성 백혈병 세포주 중 하나는 SUP-B15이며, 이는 ATCC로부터 입수가능한 인간 프리(Pre)-B-세포 ALL 세포주이다.
SUP-B15 프리-B-ALL 세포를 5 x 105개 세포/mL의 농도로 이스코브(Iscove) 배지 및 20％ FBS 100 ㎕ 중에서 여러개의 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 플레이팅하였다. 이어서, 시험 화합물에 최종 농도 0.4％의 DMSO를 첨가하였다. 최대 3일 동안 5％ CO2 하에 37℃에서 세포를 인큐베이션시켰다. 3일 후, 시험 화합물을 함유하는 새로운 96-웰 플레이트로 세포를 1:3으로 분할하여 넣고, 추가로 최대 3일 동안 성장시켰다. 각각 24시간의 기간 후에 XTT 용액 (로쉐(Roche)) 50 ㎕를 레플리케이트(replicate) 96-웰 플레이트 중 하나에 첨가하고, 제조업체의 지시에 따라 제2 시간, 제4 시간 및 제20 시간에 흡광도 판독을 행하였다. 이어서, DMSO만을 처치한 세포에 대한 OD가 분석의 선형 범위 (0.5 내지 1.5) 내에 있는 판독값을 취하고, 화합물을 처치한 웰 중 생존 세포의 백분율 (％)을 DMSO만을 처치한 세포에 대해 측정하였다.
실시예 13
상기 실시예에 개시된 화합물을 본원에 기재된 Btk 생화학적 분석 (실시예 6 또는 7)으로 시험하였고, 이들 화합물 중 일부는 IC50 값이 1 μM 이하였다. 이들 화합물 중 일부는 IC50 값이 100 nM 이하였다. 이들 화합물 중 일부는 IC50 값이 10 nM 이하였다.
합성 실시예 1 내지 5에 개시된 화합물 중 일부를 B-세포 증식 분석 (실시예 9에 기재된 바와 같음)으로 시험하였으며, 이들은 IC50 값이 10 μM 이하였다. 이들 화합물 중 일부는 IC50 값이 1 μM 이하였다. 이들 화합물 중 일부는 이 분석에 서 IC50 값이 500 nM 이하였다.
이들 화합물 중 일부는 본원에 기재된 조건 (실시예 10에 기재된 바와 같음) 하에 분석시 T-세포 증식을 억제하지 않았고, IC50 값이 5 μM 이상이었다.
본원에 개시된 특정 화합물은 B-세포 증식 억제에 대한 이들 화합물의 IC50 값보다 3배, 일부 경우에는 5배, 또는 심지어 10배 이상 더 큰 T-세포 증식 억제에 대한 IC50 값을 나타내었다.
본원에 개시된 화합물 중 일부를 B-세포 활성 억제에 대한 분석 (실시예 11에 기재된 조건 하에)으로 시험하였고, 이들은 IC50 값이 10 μM 이하였다. 이들 화합물 중 일부는 IC50 값이 1 μM 이하였다. 이들 화합물 중 일부는 이 분석에서 IC50 값이 500 nM 이하였다.
본원에 개시된 화합물 중 일부를 B-세포 백혈병 세포 생존 분석 (실시예 12에 기재된 조건 하에)으로 시험하였고, IC5O 값은 10 μM 이하였다.
본원에 개시된 화합물 중 일부는 생화학적 활성과 세포-기재의 활성 둘 다를 나타내었다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물 중 일부는 본원에 기재된 Btk 생화학적 분석 (실시예 6 또는 7)에서 IC5O 값이 10 μM 이하였고, 본원에 기재된 세포-기재의 분석 (T-세포 분석 이외의 것) (실시예 8, 9, 11 또는 12) 중 하나 이상에서 IC5O 값이 10 μM 이하였다. 이들 화합물 중 일부는 본원에 기재된 Btk 생화학 적 분석 (실시예 6 또는 7)에서 IC5O 값이 1 μM 이하였고, 본원에 기재된 세포-기재의 분석 (T-세포 분석 이외의 것) (실시예 8, 9, 11 또는 12) 중 하나 이상에서 IC5O 값이 10 μM 이하였다. 이들 화합물 중 일부는 본원에 기재된 세포-기재의 분석 (T-세포 분석 이외의 것) (실시예 7, 8, 10 또는 11) 중 하나 이상에서 IC5O 값이 0.1 μM 이하 및 10 μM 이하였다.
일부 실시양태를 나타내고 설명하였지만, 본 발명의 사상과 범위에서 벗어나지 않는 다양한 변형 및 대체가 이루어질 수 있다. 예를 들어, 청구의 범위의 구성 목적상, 하기하는 청구의 범위는 어떠한 방식으로도 그의 문구 상의 의미보다 더 좁게 해석되도록 의도되지 않으며, 따라서 명세서에서의 예시적 실시양태들이 청구의 범위로 해석되도록 의도되지 않는다. 따라서, 본 발명은 예시로써 기재되어 있는 것이며, 청구의 범위의 범주를 제한하는 것이 아님이 이해되어야 한다.
추가의 노력 없이, 당업자는 상기 설명을 이용하여 본 발명을 완전히 활용할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 상기 바람직한 구체적 실시양태는 단지 예로서 해석되어야 하며, 어떠한 방식으로도 전혀 나머지 개시내용을 제한하는 것으로 해석되어선 안된다.
상기에서, 또한 실시예에서, 모든 온도는 정정되지 않고 섭씨 온도로 기재하였고, 모든 부 및 백분율은 달리 지시되지 않는 한 중량 기준이다.
본원에서 인용된 모든 특허출원, 특허 및 공개, 및 2006년 9월 11일자로 출원된 대응 미국 가출원 제60/843,959호의 전체 개시내용은 본원에 참고로 도입된 다.
상기 실시예는, 상기 실시예에서 사용된 것들을 일반적으로 또는 특정적으로 기재된 본 발명의 반응물 및/또는 작업 조건으로 대체함으로써 유사한 결과로 반복될 수 있다.
상기 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 본질적 특징을 용이하게 확인할 수 있으며, 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않는 본 발명의 다양한 변화 및 변형을 이루어 이를 다양한 용도 및 조건에 적합화시킬 수 있다.

Claims (90)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물, 및 혼합물로부터 선택된 화합물.
    <화학식 1>
    Figure 112009021847588-PCT00068
    상기 식에서,
    R은 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R4는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 할로, 및 히드록시로부터 선택되며;
    R21 및 R22는 수소 및 임의로 치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R16은 수소, 시아노, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며;
    L은 임의로 치환된 C0-C4알킬렌, -O-임의로 치환된 C0-C4알킬렌, -(C0-C4알킬 렌)(SO)-, -(C0-C4알킬렌)(SO2)-; 및-(C0-C4알킬렌)(C=O)-로부터 선택되고;
    G는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 니트로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 카르밤이미도일, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R이 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일, 및 일-, 이- 및 삼-치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일로부터 선택된 치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일로부터 선택되며, 여기서 치환기는 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R이 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일, 및 일-, 이- 및 삼-치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일로부터 선택된 치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일로부터 선택되며, 여기서 치환기는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R이 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R이 5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-일, 및 일-, 이- 및 삼-치환된 5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-일로부터 선택된 치환된 5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-일로부터 선택되며, 여기서 치환기는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R이 5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-일로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R이 피라진-2-일, 및 일-, 이- 및 삼-치환된 피라진-2-일로부터 선택된 치환된 피라진-2-일이며, 여기서 치환기는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R이 5-tert-부틸-피라진-2-일인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R이 일-, 이- 및 삼-치환된 페닐로부터 선택된 치환된 페닐이며, 여기서 치환기는 히드록시, 저급 알킬, 술파닐, 술포닐, 임의로 치환된 아미노, 저급 알콕시, 하나 이상의 할로로 치환된 저급 알킬, 하나 이상의 할로로 치환된 저급 알콕시, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R이 일-, 이- 및 삼-치환된 페닐로부터 선택된 치환된 페닐이며, 여기서 치환기는 헤테로시클로알킬, 및 시클로알킬로 치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  11. 제9항에 있어서, R이 일-, 이- 및 삼-치환된 페닐로부터 선택된 치환된 페닐이며, 여기서 치환기는 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R이 4-저급 알킬-페닐-인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R이 4-tert-부틸-페닐인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 하기 화학식 2의 화합물로부터 선택되는 화합물.
    <화학식 2>
    Figure 112009021847588-PCT00069
    상기 식에서,
    R5는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 임의로 치환된 아미노, 저급 알콕시, 하나 이상의 할로로 치환된 저급 알킬, 하나 이상의 할로로 치환된 저급 알콕시, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    X는 N 및 CH로부터 선택된다.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, L이 임의로 치환된 C0-C4알킬렌, -O-임의로 치환된 C0-C4알킬렌, -(C0-C4알킬렌)(SO2)-; 및-(C0-C4알킬렌)(C=O)-로부터 선택되는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, L이 임의로 치환된 C0-C4알킬렌 및 -(C0-C4알킬렌)(C=O)-로 부터 선택되는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, L이 공유 결합인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, L이 -(C=O)-인 화합물.
  19. 제14항에 있어서, 화학식 2의 화합물이 하기 화학식 3의 화합물로부터 선택되는 화합물.
    <화학식 3>
    Figure 112009021847588-PCT00070
    상기 식에서,
    f는 0, 1 및 2로부터 선택된다.
  20. 제19항에 있어서, 화학식 3의 화합물이 하기 화학식 4의 화합물로부터 선택되는 화합물.
    <화학식 4>
    Figure 112009021847588-PCT00071
  21. 제20항에 있어서, 화학식 4의 화합물이 하기 화학식 5의 화합물로부터 선택되는 화합물.
    <화학식 5>
    Figure 112009021847588-PCT00072
  22. 제19항, 제20항 또는 제21항에 있어서, G-C(O)-(CH2)f- 기가 고리의 3번 위치에 결합된 화합물.
  23. 제19항, 제20항 또는 제21항에 있어서, G-C(O)-(CH2)f- 기가 고리의 4번 위치에 결합된 화합물.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, f가 0인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, G가
    수소,
    히드록시,
    -NR7R8 (여기서, R7 및 R8은 수소, 임의로 치환된 아실, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함함),
    임의로 치환된 5,6-디히드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일,
    저급 알콕시, 및
    1H-테트라졸-5-일
    로부터 선택되는 화합물.
  26. 제25항에 있어서, G가
    수소,
    아미노,
    히드록시,
    N-메틸에탄올아미노,
    임의로 치환된 모르폴린-4-일,
    임의로 치환된 피페라진-1-일,
    임의로 치환된 피페리딘-1-일, 및
    임의로 치환된 호모피페라진-1-일
    로부터 선택되는 화합물.
  27. 제26항에 있어서, G가
    수소,
    아미노,
    모르폴린-4-일,
    4-아실-피페라진-1-일,
    4-저급 알킬-피페라진-1-일,
    4-저급 알킬-피페리딘-1-일,
    4-히드록시-4-저급 알킬-피페리딘-1-일,
    3-옥소-피페라진-1-일,
    호모피페라진-1-일, 및
    4-저급 알킬-호모피페라진-1-일
    로부터 선택되는 화합물.
  28. 제26항에 있어서, G가
    알킬이 CN, 저급 알콕시, 할로, 및 SO2-저급 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된, 4-저급 알킬-피페라진-1-일, 및
    4-저급 알콕시-피페리딘-1-일
    로부터 선택되는 화합물.
  29. 제27항에 있어서, G가
    수소,
    아미노,
    모르폴린-4-일,
    4-메틸-피페라진-1-일,
    4-메틸-피페리딘-1-일, 및
    4-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-일
    로부터 선택되는 화합물.
  30. 제25항에 있어서, G가
    4-CN-피페리딘-1-일,
    4-시클로프로필-피페라진-1-일,
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-피페리딘-1-일,
    4-모르폴리노피페리딘-1-일,
    옥사제판-4-일, 및
    1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일
    로부터 선택되는 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 시아노, 할로, 및 히드록시로부터 선택되는 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R4가 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 할로, 및 히드록시로부터 선택되는 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R4가 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 플루오로로부터 선택되는 화합물.
  34. 제33항에 있어서, R4가 메틸인 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R22가 수소 및 저급 알킬로부터 선택되는 화합물.
  36. 제35항에 있어서, R22가 수소 및 메틸로부터 선택되는 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R22가 수소인 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R16이 수소, 저급 알킬, 및 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노, 및 임의로 치환된 아실로부터 선택된 기로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 화합물.
  39. 제38항에 있어서, R16이 수소 및 저급 알킬로부터 선택되는 화합물.
  40. 제39항에 있어서, R16이 저급 알킬인 화합물.
  41. 제40항에 있어서, R16이 메틸 및 에틸로부터 선택되는 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 수소 및 저급 알킬로부터 선택되는 화합물.
  43. 제42항에 있어서, R21이 수소 및 메틸로부터 선택되는 화합물.
  44. 제43항에 있어서, R21이 수소인 화합물.
  45. 제14항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH인 화합물.
  46. 제14항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N인 화합물.
  47. 제14항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 저급 알킬로부터 선택되는 화합물.
  48. 제47항에 있어서, R5가 수소, 임의로 치환된 피페리디닐, 이소-프로필, 및 tert-부틸로부터 선택되는 화합물.
  49. 제48항에 있어서, R5가 tert-부틸인 화합물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, Btk 활성에 대한 시험관내 생화학적 분석에서 10 μM 이하의 IC50을 나타내는 화합물.
  51. 제50항에 있어서, Btk 활성에 대한 시험관내 생화학적 분석에서 1 μM 이하의 IC50을 나타내는 화합물.
  52. 제51항에 있어서, Btk 활성에 대한 시험관내 생화학적 분석에서 0.1 μM 이하의 IC50을 나타내는 화합물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, B-세포 활성 억제에 대한 분석에서 10 μM 이하의 IC50을 나타내는 화합물.
  54. 제53항에 있어서, B-세포 활성 억제에 대한 분석에서 1 μM 이하의 IC50을 나타내는 화합물.
  55. 제54항에 있어서, B-세포 활성 억제에 대한 분석에서 500 nM 이하의 IC50을 나타내는 화합물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, T-세포 증식 억제에 대한 분석에서 나타난 IC50 값이 B-세포 증식 억제에 대한 분석에서 나타난 IC50 값보다 3배 이상 더 큰 화합물.
  57. 제56항에 있어서, T-세포 증식 억제에 대한 분석에서 나타난 IC50 값이 B-세포 증식 억제에 대한 분석에서 나타난 IC50 값보다 5배 이상 더 큰 화합물.
  58. 제57항에 있어서, T-세포 증식 억제에 대한 분석에서 나타난 IC50 값이 B-세포 증식 억제에 대한 분석에서 나타난 IC50 값보다 10배 이상 더 큰 화합물.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, B-ALL 세포 생존 분석에서 10 μM 이하의 IC50을 나타내는 화합물.
  60. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 실시예 1 내지 4의 표제 화합물 및 실시예 5의 화합물로부터 선택되는 화합물.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 화합물을 담체, 보조제 및 부형제로부터 선택된 1종 이상의 제약상 허용가능한 비히클과 함께 포함하는 제약 조성물.
  62. 제61항에 있어서, 주사액, 에어로졸, 크림, 겔, 정제, 환약, 캡슐, 시럽, 안과용 용액, 및 경피 패치로부터 선택된 형태로 제제화된 제약 조성물.
  63. 제61항 또는 제62항의 제약 조성물; 및
    상기 조성물을 Btk 활성 억제에 대해 반응성인 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 지침서
    를 포함하는, 포장된 제약 조성물.
  64. 제63항에 있어서, Btk 활성 억제에 대해 반응성인 질환이 암인 포장된 제약 조성물.
  65. 제63항에 있어서, Btk 활성 억제에 대해 반응성인 질환이 알러지성 질환, 자가면역 질환, 염증 질환, 및 급성 염증 반응으로부터 선택되는 포장된 제약 조성물.
  66. Btk 활성 억제에 대해 반응성인 질환이 있는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방 법.
  67. 제66항에 있어서, 환자가 인간인 방법.
  68. 제66항에 있어서, 환자가 고양이 및 개로부터 선택되는 것인 방법.
  69. 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, Btk 활성 억제에 대해 반응성인 질환이 암인 방법.
  70. 제69항에 있어서, Btk 활성 억제에 대해 반응성인 질환이 B-세포 림프종 및 백혈병인 방법.
  71. 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 상기 화합물을 정맥내, 근육내 및 비경구 방법으로부터 선택된 방법에 의해 투여하는 것인 방법.
  72. 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 상기 화합물을 경구 투여하는 것인 방법.
  73. 암, 자가면역 질환, 염증 질환, 급성 염증 반응, 및 알러지성 질환으로부터 선택된 질환이 있는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 화합물 을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  74. 제73항에 있어서, 환자가 인간인 방법.
  75. 제73항에 있어서, 환자가 고양이 및 개로부터 선택되는 것인 방법.
  76. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 상기 화합물을 정맥내, 근육내 및 비경구 방법으로부터 선택된 방법에 의해 투여하는 것인 방법.
  77. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 상기 화합물을 경구 투여하는 것인 방법.
  78. 화학요법제를 이용한 화학요법을 수행하고 있는 환자에게 화학요법제에 대한 암 세포의 민감성을 증가시키기에 충분한 양의 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 화학요법에 대한 암 세포의 민감성을 증가시키는 방법.
  79. 제61항의 포장된 제약 제제를 제공하는 것을 포함하며, 여기서 지침서는 포장된 제약 조성물에 의해 수반되는 금기 사항 및 부작용 정보를 추가로 포함하는, Btk 활성 억제에 대해 반응성인 질환을 치료하고 있는 환자에서 투약 실수를 감소 시키고 치료 순응도를 향상시키는 방법.
  80. 시험관내 ATP 가수분해의 수준을 검출가능하게 감소시키기에 충분한 양의 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 화합물을 Btk 발현 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, ATP 가수분해의 억제 방법.
  81. 제80항에 있어서, 세포가 포유동물에 존재하는 것인 방법.
  82. 제81항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  83. 제81항에 있어서, 포유동물이 고양이 및 개로부터 선택되는 것인 방법.
  84. Btk 활성의 검출을 허용하는 조건 하에 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 화합물을 샘플과 접촉시키는 단계, 샘플 중 Btk 활성의 수준을 검출하는 단계, 및 그로부터 샘플 중 Btk의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 포함하는, 샘플 중 Btk의 존재를 결정하는 방법.
  85. 시험관내 B-세포 활성을 검출가능하게 감소시키기에 충분한 양의 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화학 물질을 Btk 발현 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, B-세포 활성 억제 방법.
  86. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물의, Btk 활성 억제에 대해 반응성인 질환의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도.
  87. 제86항에 있어서, 암 치료를 위한 용도.
  88. 제86항에 있어서, 자가면역 질환, 염증 질환, 급성 염증 반응 또는 알러지성 질환의 치료를 위한 용도.
  89. Btk 활성 억제에 대해 반응성인 질환의 치료를 위한 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물.
  90. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물의, 화학요법을 수행하고 있는 환자에서의 화학요법에 대한 암 세포의 민감성을 증가시키기 위한 의약 제조에서의 용도.
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