TW200829579A - Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof - Google Patents

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Peter A Blomgren
Kevin S Currie
Jeffrey E Kropf
Seung H Lee
James W Darrow
Scott A Mitchell
Jianjun Xu
Aaron C Schmitt
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Cgi Pharmaceuticals Inc
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Description

200829579 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供特定經取代醯胺及相關化合物、包含該等化 合物之組合物及其使用方法。 【先前技術】 作為人類最大酶家族之蛋白激酶涵蓋500種以上蛋白。 布魯頓氏酪胺酸激酶（Bruton，s Tyrosine Kinase，Btk)為酪 胺激酶之Tec豕族之成員，且為早期B細胞生長以及成熟 f ' B細胞活化、信號轉導及存活之調控劑。 經由B細胞受體（BCR)之b細胞信號轉導可引起大範圍之 生物輸出，其又視B細胞之生長階段而定。須精確調控 BCRk娩之量值及持續時間。異常bcr介導之信號轉導可 V致引起夕種自體免疫及/或發炎疾病之失調性b細胞活化 及/或病原性自身抗體形成。人類之Bik突變導致乂連鎖無 丙種球蛋白血症（XLA)。此疾病與B細胞成熟受損、免疫 球蛋白產生減少、τ細胞非依賴性免疫反應不全及BCR刺 ί， 激後持續鈣徵象顯著衰減相關。 已在Btk缺乏小鼠模型中確定證明Btk在過敏性病症及/ 或自體免疫疾病及/或發炎疾病中之作用的證據。舉例而 言，在全身性紅斑性狼瘡症（SLE)之標準鼠類臨床前模型 中，已顯示Btk缺乏導致疾病進程顯著改善。此外，Btk缺 乏小鼠亦可抵抗膠原蛋白誘發之關節炎發展且可更不易患 至κ素葡飼球函誘發之關節炎。 大1 d據支持B細胞及體液免疫系統在自體免疫及/或發 124489.doc 200829579 炎疾病之發病機理中之作用。經研發用以使B細胞耗竭之 :蛋白之療法（諸如利妥昔單抗（仙㈣η))表示—種治療 午夕自體免疫及/或發炎疾病之方法。由於⑽在Β細胞活 化中之作用，因此Btk之抑制劑可適用作—胞介導之病原 /舌性（諸如自身抗體產生）之抑制劑。
Btk亦表現於肥大細胞及單核細胞中且已顯示對該等細 胞之功能而言很重要。舉例而言，小鼠體内之Btk缺乏與 IgE介導之肥大細胞活化受損（TNF_a及其他發炎性細胞激 素釋放顯著減少）相關，且人類體内之Btk缺乏與由經活化 之單核細胞產生TNF-a大幅減少相關。 因此，抑制Btk活性可適用於治療過敏性病症及/或自體 免疫及/或發炎疾病，諸如：SLE、類風濕性關節炎、多發 性血管炎、特發性血小板減少性紫癜（ITP)、重症肌無力、 過敏性鼻炎及哮喘。另外，已報導Btk對細胞〉周亡起作 用；因此，抑制Btk活性可適用於癌症，以及治療b細胞淋 巴瘤及白血病。 【發明内容】 提供至少一種選自式1化合物及其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前藥及混合物之 化學實體： 124489.doc 200829579
N G-L-
R 21,
NH R, N、 H 〇 R 22 (^4)1-2
kR 16 (式1) 其中： R係選自視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳 基； 心係選自氫、視情況經取代之低碳數烷基、視情況經取代 之低碳數烷氧基、iS基及羥基； R21及R22係獨立地選自氫及視情況經取代之低碳數烷基； 係選自氫、氰基、視情況經取代之環烷基及視情況經 取代之低碳數烷基； L係選自視情況經取代之cG-C4伸烷基、視情況經-0-取代 之C〇-C4伸烷基、-(cG-C4伸烷基）（SO)-、-(C(rC4伸烷 基）（so2)-及 _(cvc4 伸烷基）（C = 0)-;且 G係選自氫、S基、羥基、烷氧基、硝基、視情況經取代 之烧基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之甲脒 基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之環貌 基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。 124489.doc 200829579 提供一種醫藥組合物，其包含本文所述之至少一種化學 貫體連同至少一種選自載劑、佐劑及賦形劑之醫藥學上可 接受之媒劑。 k供一種套裝醫藥組合物，其包含： 本文所述之醫藥組合物；及 用於使用σ亥組合物以治療罹患對抑制Btk活性起反應之 疾病之患者的說明書。 提供一種用於治療患有對抑制Btk活性起反應之疾病之 患者的方法，其包含向患者投與有效量之本文所述之至少 一種化學實體。 提供一種用於治療患有選自癌症、自體免疫疾病、發炎 疾病、急性發炎反應及過敏性病症之疾病之患者的方法， 其包含向患者投與有效量之本文所述之至少一種化學實 體。 予、 提供一種用於增加癌細胞對化療之敏感性的方法，其包 含向經受化療劑之化療的患者投與1量之足以增加癌： 胞對化療劑之敏感性的本文所述之至少一種化學實體。 提供一種減少用藥錯誤且增強正經治療對抑制Btk活性 起反應之疾病之患者之治療順應性的方法，該方法包含提 供本文所述之經封裝醫藥製劑，並中烤昍蚩 ，、甲次明書另外包括關於 經封裝醫藥組合物之禁忌症及不良反應資$。 提供一種用於抑制ATP水解之方法，該方法包含使表現 Btk之細胞與足以可偵測地降低活體外Ατρ水解程度之量的 本文所述之至少一種化學實體接觸。 124489.doc 10 200829579 提供一種用於判定樣本中Btk存在之方法，其包含在允 許偵測Btk活性之條件下使樣本與本文所述之至少一種化 學實體接觸，偵測樣本中之Btk活性程度，且自其判定樣 本中存在或不存在Btk。 提供一種用於抑制B細胞活性之方法，其包含使表現Btk 之細胞與足以可偵測地降低活體外B細胞活性之量的本文 所述之至少一種化學實體接觸。 除非其所使用之情形另有指示，否則如本說明書中所用 之以下詞語及短語一般意欲具有如下文所陳述之含義。以 下細寫及術5吾通篇具有所指示之含義： 如本文所用，當任何變數在化學式中出現一次以上時， 其每次出現時之定義均獨立於其在每—其他出現時之定 義。與及”該”在專利中之常用含義—致，提及（例如） ”一種”激酶或”該”激酶包括一或多種激酶。 並非介於兩個字母或符號之間的短線(”)用於表示取代 基之連接點。舉例而言，_c〇NH2係經碳原子連接。 如本文所用之術語”至少一種化學實體"可與術語"化合 物’’互換。 口 、 心明丨通傻所述〜卞Ί干取信況可發生 或可不I ±，且該說明包括該事件或情況發生之情形及其 不發生之情形。舉例而言，”視情況經取代之縣，，涵蓋二 院基”及Π經取代之烧基、熟f此項技術者 …會解”尤含有一或多個取代基之任何基 團並不意欲弓丨入空間上不切 人 4基 ^ |7"。成上不可行及/或本 124489.doc 200829579 質上不穩定之任何取代或取代型。 戊基、己基、2 -己基、3-PA q田甘丄、·》^τ7 · 己基3_甲基戊基及類似基團。 伸烷基為烷基之另一子隹，甘# w I ^ 卞果，其係指與烷基相同之殘基，但 ”烷基”涵蓋具有指定數目碳原子、通常！至20個碳原 子、例如1至8個碳原子、諸如⑴個碳原子之直鏈及支 鏈。舉例而吕’ CVC6烷基涵蓋個碳原子之直鏈與支 鍵烧基。烧基之實例包括甲1、乙基、丙基、異丙基Ϊ正 丁基第一丁基、第二丁基、戊基、2_戊基、異戊基、新 具有兩個連接點。伸烧基通常將具有2至20個碳原子，例 如2至8個碳原子，諸如2至6個碳原子。舉例而言，q伸烷 基表示共價鍵且燒基為亞甲&。當命名具有特定數目 碳之烷基殘基時，意欲涵蓋具有彼數目碳之所有幾何異構 體；因此，舉例而言，，’ 丁基”意欲包括正丁基、第二丁 基、異丁基及第三丁基；”丙基"包括正丙基及異丙基。 ’’低峡數炫基係指具有一至四個碳之燒基。 環煶基表不具有特定數目碳原子、通常3至7個環碳原 子之飽和烴環基。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環 戊基及環己基以及橋式及籠式飽和環基（諸如降莰烷 (norbornane)) ° ’’烷氧基’’意謂經氧橋連接之指定數目碳原子之烷基，諸 如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二 丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、2戊氧基、異戊氧基、新 戊氧基' &氧基、2_己氧基、3_己氧基、3^基戊氧基及 類似基團。烷氧基通常將具有丨至6個經氧橋連接之碳原 124489.doc • 12 - 200829579 子。”低碳數烷氧基’’係指具有一至四個碳之烷氧基。 ’’酿基’’係指基團（烷基）-C(〇)_、（環烷基）、（芳基> C(〇l·、（雜芳基）-C(O)-及（雜環烷基>C(〇)_，其中該基團 係經羰基官能基與母結構連接，且其中烷基、環烷基、芳 基、雜芳基及雜環烷基係如本文所述。醯基具有指定數目 之碳原子，其中酮基之碳包括於經編號之碳原子中。舉例 而言，C2醯基為具有式ch3(c = o)-之乙醯基。 烷氧羰基”意謂經羰基碳連接之式（烷氧基）（C = 〇)_之酯 ( 基’其中烧氧基具有指定數目之碳原子。因此，（^-(:6烧 氧羰基為具有1至6個經其氧與羰基鍵聯基連接之碳原子的 烷氧基。 ’’胺基π意謂基團。 術語π胺基羰基”係指基團_C〇NRbRC，其中：
Rb係選自Η、視情況經取代之Ci_C6烷基、視情況經取代 之芳基及視情況經取代之雜芳基；且 I R係選自氫及視情況經取代之烷基；或 R及R連同其所結合之氮一起形成在雜環烷基環中視情 況另包括1或2個選自〇、N&s之其他雜原子之視情況經 代之5員至7員含氮雜環烷基； 其中各取代基獨立地經一或多個獨立地選自以下各基之 取代基取代：c^c：4烷基、芳基、雜芳基、芳基烷 基-、雜芳基-c】-c4烷基_、c丨_c4鹵烷基…-0C1_C4烷基、 -〇Ci_C4烧基苯基、_C1-C4烧基_〇H、_〇Ci_C4i烷基、齒 基、-OH、-NH2、-ClT4 烷基·NH2、-n(Ci_c4 烷基）（C】-C4 124489.doc 200829579 烧基）、-NE^CVq烷基）、-Ν((^-(：4烷基）（C】-C4烷基苯 基）、-NH^CfC4烧基苯基）、氰基、頌基、側氧基（作為環 烧基或雜環烷基之取代基）、-C〇2H、-C(0)0Ci-C4烷基、 -C0N(Ci_C4 烧基 XCVG 烧基）、-CONH(Ci-C4 燒基）、 -C〇NH2、-NHC^OXCVC^ 烧基）、-NHC(0)(苯基）、-N(Cp
C4 烷基）C(〇)(CVC4 烷基）、-N(c「c4 烷基）c(0)(苯基）、 -C(0)Ci-C4烷基、-C(0)Cl-C4 苯基…c(0)Ci-C4iS 烷基、 -〇C(0)C 丨.C4 烷基、-S〇2(Ci.c4 烷基）、_s〇2(苯基）、_s〇2 (CrC4l| 院基）、4〇2顧2、s〇2NH(c^C4院基卜卻2Nh (本基）、-nhso2(cvc4院基）、nhs〇2(苯基）及權8〇2((：广 c4鹵烷基）。 ’’芳基π涵蓋： 5員及6員碳環狀芳環，例如苯； 之雙環狀環系統，例如 其中至少一個環為碳環及芳族 萘、茚滿及萘滿；及 其中至少一 苐0 個環為碳環及芳族 之二環狀環系統，例如 舉例而言’芳基包括與含有一 原子之5員至7員雜環燒基環 二、〇及S之雜 對於其中僅-個環為碳環狀芳严，及6貝碳環狀芳環。 系統而言’連接點可在碳環 H之雙《環 取代之苯衍生物形成且4雜料基環上。由經 取1在壤原子上具有 被命名為經取代之伸茨其 4 ’自由彳貝之二價基團 土。藉由自|右6 除-個氫原子而衍生自名稱”：自由價之碳原子移 &〜尾之單價多環狀烴基 124489.doc 200829579 <二*價基團係藉由 命名，例如且有^ α貝 之名稱添加π亞.·.基"來 芳美並不以 接點之萘基係稱為亞萘基。然而， 疊。因此，若 -下文獨立-義之雜芳基或與之重 則所得環孚统為狀芳環與雜環烧基芳環稠合， 術：，: 本文所定義之雜芳基而非芳基。 L方氧基係指基團-Ο-芳基。 術；吾η鹵基”包括盡 ^ 辛，，包括顧 > 虱基、鼠基、漠基及峨基，且術語”齒 京包括鼠、氯、溴及碘。 口 ’’鹵烷基”表示經一或多 目夕個鹵素原子、至多最大可允許數 之齒素原子取代之具有 之院基。齒院基之實…^ 厌原子的如上文所定義 甲美η * 括(但不限於）：三氟甲基、二氟 甲基、2-貺乙基及五氟乙基。 乱 雜芳基，’涵蓋： 含有一或多個、例如丨至4個 — 自Ν、〇及8之雜眉； /在特疋貫施例中1至3個選 環原子為碳；及 員至7員芳族單環狀環，其中剩餘 k 自:、有。如1至4個或在特定實施例中⑴個選 子為…= 環狀雜環烧基環，其中剩餘環原 子^且其中至少—個雜原子存在於芳環中。 牛例而言，雜芳基包括與 至7員雜環院基芳環。對於1中线基嫩之5員 原子之該等經稠合之雙環狀雜=個二含有-或多個雜 位於雜芳環或環烧基環上。糸統而言’連接點可 過1時，彼等雜原子並不及 1原Γ總數超 ^ 在特疋貫施例中，雜 124489.doc 15 200829579 芳基中s及〇原子之總數不大於2。在特定實施例中 雜環中S及0原子之總數不大於1β雜芳基之實例包一^ 限於）.（如自指定優先次序i之鍵聯位置編號）2_。比咬其 3:定基二，咬基、2,3,嗓基、3，“嗪基、2,4二 土、3，5 - 口悉、口定基、2 3 ·σ比口全太其 0 ，“米峻琳基、異。惡。坐啉 土、v唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、心八 基、苯并噻吩基、呋喃美、 土刀 夭南基本开呋喃基、苯并咪唑啉基、 吲哚啉基、噠嗪基、三唑基、 土 圭琳基、口比σ坐基及$ 6 7 s 四氫異喹啉0藉由白 ’，，卜 一 猎由自具有自由價之原子移除一個氫 衍生自名稱以，，基，，結尾之單 ^ ,^ 雜方基之一價基團係藉由向 相應早價基團之名稱添 、“ 心、加亞.·.基”來命名，例如具有兩個 ，:之吡啶基為亞吡啶基。雜芳基並不涵蓋如上文所定 義之芳基或與之重疊。 經取代之雜芳基亦包括 、、或夕個氧化物（-CT)取代基取 戈之衣糸統，諸如吡啶基N-氧化物。 ”雜環烷基”意謂除1-3個獨立士 词立地璉自氧、硫及氮之雜原子 Z包含前述雜原子中至少-者之組合以外含有至少2個 :“子之通常具有3至7個環原子的單一脂族環。舉例而 卜合適之雜環燒基包括（如自指定優先次序ι之鍵聯位置 :號）2十各琳基、2,4•味。坐咬基、2,3_〇比。坐咬基小辰。定 ^ 3·^、4·㈣基及2,5_料基。亦涵蓋嗎淋基， 广嗎琳基及3_嗎啉基(以指定氧為優先次序工來編號)。 f代之雜我基亦包括經—或多個側氧基部分取代之環 '、統’諸如娘咬跡氧化物、嗎琳基_n_氧化物、卜側氧 124489.doc 200829579 基-1-硫代嗎啉基及Μ-二側氧基_丨_硫代嗎啉基；及包含一 或多個-SO-或_8〇2_基團之環系統。 ”甲脒基”係指基團-C(=NH)-NH2。 ，，經取代之甲脒基，，係指基團.C卜NR>NRfRg，其中Re、 及Rg係獨立地選自：視情況經取代之燒基/、'視情況 經取代之環院基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之 雜芳基及視情況經取代之雜環烷基，其限制條件為Re、Rf 及Rg中之至少-者不為氫且其中經取代之院基、環烧基、 ^基、雜環炫基及雜芳基分別係指其中一或多個（諸如至 多5個，例如至多3個）氫原子經獨立地選自以下各基之取 代基置換之燒基、環;^基、芳基、雜環烧基及雜芳基： 〇R -〇(Ci-c2烧基）〇-(例如亞甲二氧基_)、_sRb、 胍b，、中胍氫中之一或多者經低碳數烷基置換之脈、 -NRbRc、齒基、氰基、硝基、c〇Rb、_c〇2Rb、c〇NRbRe、 〇COR > -0C02Ra , -〇C〇NRbRc > -NRcCORb > -NRcC02Ra ^ 翁C〇NRbRe、·⑺#、.CQNW、膨咖b、_S〇Ra、 •S〇2Ra、_S〇2NRbRc及 _NRcS02Ra， 、其中R係選自視情況經取代之Ci_c^基、視情沉經取 代之％烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之 芳基及視情況經取代之雜芳基· b 係4自Η、視情況經取代之C】-C6烷基、視情況經取代 之娘垅基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基；且 R係獨立地選自氫及視情況經取代之CVC4烧基；或 124489.doc 17 200829579
Rb及Re及其所連接之氮形成視情況經取代之雜環烷 基；且 其中各視情況經取代之基團係未經取代或獨立地經一或 多個，諸如一個、兩個或三個獨立地選自以下各基之取代 基取代·· CVC4烷基、芳基、雜芳基、芳基-Cl_C4烷基-、 雜 ^基-C1-C4 烧基-、C!-C4_ 烧基-、-〇C「C4 烧基、-OCi. c4烷基苯基、-CVC4烷基-OH、-0CVC4鹵烷基、ii基、 -OH、_NH2、烷基-NH2、-NXCVG 烷基）（CVC4 烷 基）、烷基）、-N(CKC4烷基XCVC4烷基苯基）、 -NEKC^-C4烧基苯基）、氰基、硝基、側氧基（作為環燒基或 雜環烧基之取代基）、-C〇2H、-0(0)0(^-04烧基、-CON (CVC4 炫基 KCi-Czt 烧基）、-CONHi^Ci-CA 院基）、-C〇NH2、 -NHC(0)(Ci-C4 -NHC(0)(苯基）、-N{C”C4 燒 基）C(0)(C「C4 烷基）、-N(c「c4 烷基）c(0)(苯基）、-0(0)(：】- c4烷基、
-nhS〇2(C「C4 烧基）、-NHS〇2(苯基）及顧 s〇2(cvc4 函烷 C4烷基、------- ^ ^ 基）、-S02NH2、 基）〇
種反過來影響激酶活性之其他因子的相 1化合物之直接或間接反 或活性減少，且可歸因於 或歸因於化合物與一或多 3子的相互作用。舉例而 124489.doc -18- 200829579 言，該化合物之存在可（例如）藉由直接與激酶結合、藉由 (直接或間接地）促使另一因子增加或減少激酶活性或藉由 (直接或間接地）增加或減少存在於細胞或生物體中之激酶 的量來增加或減少激酶活性。 術語”硫烷基”包括以下基團：_s_(視情況經取代之（Ci_ Q)烷基）、視情況經取代之芳基）、_s_(視情況經取代 之雜芳基）及(視情況經取代之雜環烷基）。因此，硫烷 基包括基團Crq烷基硫烷基。 術語’，亞磺醯基，，包括以下基團·· ·8(0)_Η、4(0)_(視情 况經取代之（Ci-C6)烷基）、-S(0)-(視情況經取代之芳基）、 -s(0)-(視情況經取代之雜芳基）、4(〇)_(視情況經取代之 雜環院基）及-S(0)-(視情況經取代之胺基）。 術語，，石黃醯基"包括以下基團：·δ(02)_Η、_s(02)_(視情況 I取代之（CVC6)烷基）、_s(〇2)_(視情況經取代之芳基）、 -s(〇2)-(視情況經取代之雜芳基）、_8(〇2)_(視情況經取代之 雜環烷基）、_8(〇2)-(視情況經取代之烷氧基）、_s(〇2)•(視 f月況經取代之芳氧基）、_s(02)_(視情況經取代之雜芳氧 基）、-s(〇2)-(視情況經取代之雜環氧基）及_s(〇2)_(視情況 經取代之胺基）。 如本文所用之術語”經取代，，意謂指定原子或基團上之任 思一或多個氫係經自指定群作出之選擇而置換，其限制條 件為不超過指定原子之正常價數。當取代基為側氧基（亦 即-〇)時，則原子上之2個氫經置換。僅當取代基及/或變 數之組合產生穩定化合物或適用之合成中間物時，該等組 124489.doc -19- 200829579 合為可允許的。穩定化合物或穩定結構意欲指代足夠穩固 以自反應混合物分離後仍存在且隨後調配為具有至少一種 貫際效用之試劑的化合物。除非另有規定，否則取代基經 命名至核心結構中。舉例而言，應瞭解，當（環燒基）烧基 經列舉為可能之取代基時，該取代基與核心結構之連接點 位於院基部分巾。存在於本文所狀料基或雜環烧基中 之雜原子包括該等雜原子之氧化形式，諸如N+—〇·、s(〇) 及 s(〇)2 〇 除非另外明確規S，否則術語”經取代，，之燒基、環烧 芳基雜環烧基及雜芳基分別係指其中一或多個（諸 至夕5個例如至多3個）氫原子經獨立地選自以下各基 之取代基置換之垸基、環烧基、芳基、雜環烧基及雜芳 基：
Rc -OR1
-〇(C丨-C2燒基）〇_(例如亞甲二氧基_)、_SRb 胍、b其中胍氫中之-或多者經低碳數烷基置換之胍 -NR RC、函基、氰基、側氧基、硝基、-CORb、-C02Rb CONR R > -〇C〇Rb > -〇C〇2Ra > -〇CONRbRc > -NRcCORb -NReC02Ra、领乂⑽RbRe、c〇2Rb、_c〇NRbRC ^NR C〇Rb > ^S〇Ra > -S〇2Ra , -S02NRbRc^-NRcS02Ra ^ 、/、中R係選自視情況經取代之C!-C6烷基、視情況經 弋之裒烷基視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代 芳基及視情況經取代之雜芳基； R係4自Η、視情況經取代之C广C6烷基、視情況經取 裒鴕基視^況經取代之雜環烷基、視情況經取代之 】24489.doc -20- 200829579 基及視情況經取代之雜芳基；且
Re係選自氫及視情況經取代之(^-(^4烷基；或
Rb及Re及其所連接之氮形成視情況經取代之雜環燒 基；且 其中各視情況經取代之基團係未經取代或獨立地經一或 多個，諸如一個、兩個或三個獨立地選自以下各基之取代 基取代：CVC4烷基、芳基、雜芳基、芳基_Cl_C4烷基-、 雜芳基-Ci-C4烧基-、CVC4鹵烧基_、-OCrCzl·烧基、-OCV c4烷基苯基、烷基-OH、-OCi-CU鹵烷基、_基、 -OH、-NH2、-CVC4 烷基-ΝΗ2、-Ν((^·0：4 烷基烷 基）、烷基）、_N(CVC4烷基XCrC^烷基苯基）、 •NHCC^C4烷基苯基）、氰基、硝基、側氧基（作為環烷基或 雜環烷基之取代基）、_C02H、-(:(0)0(^-(^烷基、-CON ((VC4 烷基）(〇ν(：4 烷基）、-CONHCCi-C〗烷基）、-C0NH2、 烷基）、-NHC(0)(苯基）、-NCCVC^ 烷 基）烷基）、-NCCVC4 烷基）c(o)(苯基）、-c(o)cv c4 烷基 ' -CCCOCVC^ 苯基、-0(0)(^-(:4 鹵烷基、-0C(0)CV c4 烷基、-SCMCi-C^ 烷基）、-S02(苯基）、-SOJCi-C^ 鹵烷 基）、-S02NH2、-802ΝΗ((ν(：4烷基）、-S02NH(苯基）、 -NHSOdCrC^烷基）、-NHS02(苯基）及-NHSOKCVC^ 鹵烷 基）。 術語π經取代之醯基”係指基團（經取代之烷基）-c(0)-、 (經取代之環烷基）-C(0)-、（經取代之芳基）-C(0)-、（經取 代之雜芳基）-C(0)-及（經取代之雜環烷基）-C(0)-，其中該 124489.doc -21 - 200829579 基團係經幾基官能基與母結構連接，且其中經取代之烧 基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基分別係指其中一或 多個（諸如至多5個，例如至多3個）氫原子經獨立地選自以 下各基之取代基置換之烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜 環烷基： -Ra、-ORb、-〇(Cl_C2 烷基）〇-(例如亞〒二氧基_)、_sRb、 胍、其中胍氫中之一或多者經低碳數烷基置換之胍、 〆 _NRbRC、鹵基、氰基、硝基、-CORb、-C02Rb、-C0NRbRc、 、-〇CORb > -0C02Ra > -〇CONRbRc > -NRcCORb > -NRcC02Ra . -NR CONRbRe、-c〇2Rb、-CONRbRe、-NR^CORb、-SORa、 _S02Ra、_S02NRbRc及-NRcS02Ra， 其中Ra係選自視情況經取代2Ci_C0烷基、視情況經取 代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之 芳基及視情況經取代之雜芳基； b 夕 R係選自Η、視情況經取代之Ci-(：6烷基、視情況經取代 I 之％烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基；且 R係選自氫及視情況經取代之Cl_C4烷基；或 及其所連接之氮形成視情況經取代之雜環
124489.doc /、 各視h况經取代之基團係未經取代或獨立地經一气 兩個或三個獨立地選自以下各基之取代 ^、芳基、雜芳基、芳基-CrC^燒基… 、Ci-C4_ 燒基·、-OC1-C4 烧基、 -22- 200829579 C4烧基苯基、-C1-C4烧基-OH、_OC「C4鹵烧基、函基、 -OH、-NH2、-CVC4 烷基-NH2、-NCCrC^ 烷基烷 基）、-NHCCi-C*烷基）、-NCC^C^烷基）（C!_C4烷基苯基）、 -NEKCVQ烷基苯基）、氰基、硝基、側氧基（作為環烷基或 雜環烷基之取代基）、-C02H、-C(0)0C「C4烷基、-CON ((VC4 烷基）（Ci-C4 烷基）、-CONP^CVCa 烷基）、-CONH2、 •NHCCOXCVC^ 烷基）、-NHC(0)(苯基）、-N(Ci-C4 烷 基）C^COCCVC^ 烷基）、-NCCi-C* 烷基）C(0)(苯基）、 C4 烷基、-0(0)(^-04 笨基、-0:(0)(^-(:4 鹵烷基、-0(:(0)(^-C4院基、-S〇2(C!-C4 烧基）、-S〇2(苯基）、-S〇2(C!-C4 鹵烧 基）、-S02NH2、-SC^NHCCrC^ 烷基）、-S02NH(苯基）、 -NHSOJCVC^烷基）、-NHS02(苯基）及-NHSCMCVC^il 院 基）。 術語"經取代之烷氧基，’係指其中烷基組份經取代之燒氧 基（亦即-0-(經取代之烷基）），其中”經取代之烷基”係指其 中一或多個（諸如至多5個，例如至多3個）氫原子經獨立地 選自以下各基之取代基置換之烷基： -Ra、-0Rb、烷基）0-(例如亞甲二氧基_)、_SRb、 脈、其中脈氫中之一或多者經低碳數烷基置換之胍、 -NRbRC、蟲基、氰基、硝基、-C0Rb、-C02Rb、-C0NRbRe、 -0C0Rb、-〇C02Ra、-〇c〇NRbRe、-NRcC0Rb、-NReC〇2Ra、 -NRcC〇NRbRc、，C〇2Rb、_c〇NRbRC、_NRCc〇Rb、_s〇Ra、 -S〇2Ra、-S02NRbRc及-NRcS02Ra， 其中Ra係選自視情況經取代之Cl_C6烷基、視情況經取 124489.doc -23- 200829579 2之環以、視情缝取狀雜㈣基m經取代之 芳基及視情況經取代之雜芳基；
Rb係選自Η、視情況經取代2Ci_c6烧基、視情況經取代 之環燒基、視情況經取代之雜環院基、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基；且 RC係選自氫及視情況經取代之Cl-c4烷基；或 R及R及其所連接之氮形成視情況經取代之雜環烷 基；且 其中各視情況經取代之基團係未經取代或獨立地經一或 多個，諸如一個、兩個或三個獨立地選自以下各基之取代 基取代：C「C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-Ci_c4烷基·、 雜芳基-CVC4院基-、CrC#鹵院基-、烧基、-OC】-c4 ：!：完基苯基、-C「C4 :)：完基- OH、i|烧基、鹵基、 -OH、-NH2、-CVC4 烷基-ΝΗ2、-Ν(〇ν(：4 烷基烷 基）、-NHCCi-G烷基）、-Ν((ν(：4烷基）(CVC4烷基苯基）、 -NEKCVC4烷基苯基）、氰基、硝基、侧氧基（作為環烷基或 I 雜環烷基之取代基）、-C02H、-C(0)0Ci-C4烷基、_C0N (CVC4 烷基烷基）、-CONHCCVC^ 烷基）、-C0NH2、 -NHQOKCVC^ 烷基）、-NHC(0)(苯基）、烷 基）C(0)(Ci-C4 烧基）、-N(Ci-CU 烧基）C(0)(苯基）、 c4烷基、τ(ο)〇ν〇:4苯基、-c(o)cvc4鹵烷基、-0C(0)CV C4 烷基、-SO^CVQ 烷基）、-S02(苯基）、-SCMCVC^ 鹵烷 基）、-S02NH2、-SC^NHCCrC^烷基）、-S02NH(苯基）、 -NHS02(C〗-C4 烷基）、-NHS02(苯基）及-NHSCMCrC^ 鹵烷 124489.doc -24- 200829579 基）。在一些實施例中，經取代之烷氧基為，，聚烷氧基，，或 -〇-(視情況經取代之伸烷基）_(視情況經取代之烷氧基），且 包括以下基團··諸如-〇CH2CH2〇CH3 ;及乙二醇醚（諸如聚 乙一酉予）之殘基；及_〇(CH2CH2〇)xCH3，其中X為2-20、諸 如2-10及例如2_5之整數。其他經取代之烷氧基為羥基烷氧 基或-〇CH2(CH2)y〇H，其中y為i-i〇(諸如；μ4)之整數。 術語"經取代之胺基"係指基團-NHRd或-NRdRd，其中各 R係獨立地選自：羥基、視情況經取代之烷基、視情況經 取代之環烷基、視情況經取代之醯基、胺基羰基、視情況 經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之 雜環烷基、院氧羰基、亞磺醯基及磺醯基，其限制條件為 僅一個Rd可為羥基且—NRciRd中之兩個Rd視情況連同其所結 -之鼠起幵/成在雜¥统基壞中視情況另包括1或2個選自 〇、N及S之其他雜原子之視情況經取代之$員至7員含氮雜 環烷基；且其中經取代之烷基、環烷基、芳基、雜環烷基 及雜芳基分別係指其中一或多個（諸如至多5個，例如至多 3個）氫原子經獨立地選自以下各基之取代基置換之烷基、 環烧基、芳基、雜環烷基及雜芳基： -Ra、_0Rb、-〇(ci-C2烷基）0-(例如亞曱二氧基_)、_SRb、 脈、其中脈氫中之一或多者經低碳數烷基置換之脈、 •NRbRC、鹵基、氰基、硝基、-CORb、-C02Rb、-CONRbRc、 -〇CORb、-〇C〇2Ra、-OCONRbRe、-NRcCORb、-NReC02Ra、 -NRcCONRbRc、-C〇2Rb、_c〇NRbRC、NRCc〇Rb、s〇Ra、 -S02Ra、-SC^NRbRl-NRCSC^Ra， 124489.doc -25- 200829579 其化係選自視情況經取代之ci_c6烧基、視情況經取 “之％说基、視情況經取代之雜環烧基、視情況經取代之 方基及視情況經取代之雜芳基； R係選自H、視情況經取代之。丨_。6烷基、視情況經取代 之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基；且 係選自氫及視情況經取代之Ci_C4烷基；或 …及^及其所連接之氮形成視情況經取代之雜環烷 I 基；且 其中各視情況經取代之基團係未經取代或獨立地經一或 多個，諸如一個、兩個或三個獨立地選自以下各基之取代 基取代· CVC4烧基、芳基、雜芳基、芳基烧基·、 雜芳基-CVC4烷基-、CVC4鹵烷基-、-OCVC4烷基、-oCi-c4烧基苯基、-CVC4烷基-OH、-OCVC4 _烷基、_基、 -OH、-NH2、-c「c4 烷基-ΝΗ2、_Ν((^_0：4 烷基烷 基）、_ΝΗ((ν〇4 烧基）、-Ν(〇ν(：4 烧基烧基苯基）、 i . -Ni^Ci-C4烧基苯基）、氰基、硝基、側氧基（作為環烧基或 雜環烷基之取代基）、-C02H、-CCCOOCVC^烷基、-CON (CrC* 烷基烷基）、-CONI^CVC^ 烷基）、-CONH2、 -NHC^OKCrC^ 烷基）、-NHC(0)(苯基）、·Ν((^_(：4 烷 基）(:(0)((^-0:4 烷基）、-NCCrC* 烷基）C(0)(苯基）、 c4 烷基、-CCCOCi-C^ 苯基、-0(0)(^-(:4 鹵烷基、-00:(0)(^-c4 烷基、-802((^-(^4 烷基）、-S02(苯基）、-SOJCVC^ 鹵烷 基）、-S02NH2、-SC^NI^CrC^烷基）、_so2nh(苯基）、 124489.doc -26- 200829579
-NHSCMCrC4烷基）、_NHS〇2(苯基）及-NHS〇2(Ci_c^ 燒 基）；且 I 其中視情況經取代之醯基、胺基羰基、烷氧羰基、亞碏 酉胜基及~ 基係如本文所定義。 術語，，經取代之胺基，，亦係指各自如上文所述之基團·NHRd 及NRdRd之N-氧化物。斗氧化物可藉由用（例如）過氧化氫 或間氣過氧苯甲酸處理相應胺基來製備。熟習此項技術者 熟悉進行N-氧化反應之反應條件。 式1化合物包括（但不限於）式丨化合物之光學異構體、外 消旋體及其其他混合物。在彼等情形中，單一對映里構體 或非對映異構體(亦即光活性形式)可藉由不對稱合成或‘ 由拆分外消旋體而獲得。外料體之拆分可（例如）由^ 在解析劑存在下結晶或使用（例如）對掌性高 (帆〇管柱層析之習知方法來完成。另外，式“二 、有錢雙鍵之Ζ型及_ (或順式及反式）化合物。當式 :化合物以各種互變異構形式存在時，本發明之化學二 匕括化合物之戶斤有互變1盖 ,, 豆 又異構形式。式1化合物亦包括晶 7，其包括多晶型物及籠形物。 之化學實體包括(但不限於)式丨化合物及其所有 為二之形式。本文所述化合物之醫藥學上可接 物、t 条予上可接受之鹽、溶劑合物、螯合 非共價複合物、前筚及、、曰入 引条及此合物。在特定實施例‘中， 埏之化合物呈醫藥學上 語”化學實體”亦涵罢醫筚…：的形式。因此，術 -西耒學上可接受之鹽、溶劑合物、螯 124489.doc -27- 200829579 合物、非共價複合物、前藥及混合物。 W樂學上可接受之鹽”包括（但不限於）：與無機酸形成 之鹽，諸如鹽酸鹽、碟酸鹽、二鱗酸鹽、氣演酸鹽、硫酸 鹽、亞續酸鹽、硝酸鹽及類似鹽；以及與有機酸形成之 鹽，諸如蘋果酸鹽、順丁稀二酸鹽、反丁稀二酸鹽、酒石 - 丁 —駄鹽、彳甲棣酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲烷磺酸 孤對甲苯石只酸鹽、2_經乙基績酸鹽、笨甲酸鹽、水揚酸 鹽、硬脂酸鹽及烧酸鹽（諸如乙酸鹽）、H〇〇c_(cH2)n_ COOH(其中4〇_4)及類似鹽。類似地，醫藥學上可接受 之陽離子包括（但不限於）：納、鉀、n链及錢。 另外’若式Hb合物以酸加成鹽之形式獲得，則可藉由 驗化該酸式鹽之溶液來獲得游離驗。相反，若產物為游離 驗，則加成鹽、尤直醫薙墨μ沉拉、心 兀/、西条予上可接党之加成鹽可根據用於 自ΐ双化合物製備酸加成趟少羽土 戚1之白知程序藉由將該游離鹼溶解 於合適之有機溶劑中且用酸處理該溶液而產生。熟習此項 技術者將瞭解可用於製備無毒醫藥學上可接受之之 各種合成方法。 Κ 如上所述’前藥亦屬於化學實體之範疇内，例如式“匕 合物^旨絲胺料物。術語"前藥”包括當投與患者時（例 如在可樂之代謝處理後）變為式i化合物之任何化合物1 樂之實例包括(但不限於)：式1化合物中之官能基(諸如醇 基或胺基)之乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽及類似衍生物。 術語’，溶劑合物·’係指藉由溶劑與化合物之相互作 成之化學實體。合適之溶劑合物為醫藥學上可接受之溶劑 I24489.doc -28- 200829579 合物’諸如水合物’包括單水合物及半水合物。 術語"螯合物，’係指藉由仆人％产+加 秸田化合物在兩個（或兩個以上）點處 與金屬離子配位所形成之化學實體。 術語"非共價複合物”係指藉由化合物與另—分子相互作 用所形成之化學實體，纟中在該化合物與該分子之間不形 成共價鍵。舉例而t ’複合可經凡得瓦爾力(種- waals)相互作用、氫鍵結及靜電相互作用（亦稱作離子鍵 結）而發生。 術語”氫鍵”係指負電性原子（亦稱作氫鍵受體）與連接至 第二相對負電性原子（亦稱作氫鍵供體）之氫原子之間的締 合形式。合適之氫鍵供體及受體在藥物化學中已熟知（G. C. Pimentel 及 A· L. McClellan，The Hydr〇gen 〜吨
Freeman，San FranciSC0，1960 ; R•丁ayl〇r&〇 匕⑶⑽以， "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals^, Accounts of Chemical Research, 17，第 320-326 頁（1984))。 如本文所用之術語”基團，，或，’片段”為同義的且意欲表示 可與分子之一鍵或其他片段連接之分子之官能基或片段。 術語ff活性劑”係用於表示具有生物活性之化學實體。在 特定實施例中，”活性劑”為具有醫藥效用之化合物。舉例 而言，活性劑可為抗癌治療劑。 術語本發明之化學實體之”治療有效量”意謂當投與人類 或非人類患者時有效提供諸如改善症狀、減緩疾病進程或 預防疾病之治療益處之量，例如，治療有效量可為足以減 輕對抑制Btk活性起反應之疾病症狀的量。在一些實施例 124489.doc -29- 200829579 中，治療有效量為足以減輕癌症症狀、過敏性病症症狀、 自體免疫及/或發炎疾病症狀或急性發炎反應症狀之量。 在一些實施例中，治療有效量為足以減少生物體中可偵測 之癌細胞數目、可偵測地減緩或終止癌性腫瘤生長之量。 在一些實施例中，治療有效量為足以使癌性腫瘤縮小之 里。在特定情況下，罹患癌症之患者可不呈現待受影響之 症狀。在一些實施例中，化學實體之治療有效量為足以防 止患者之血液、血清或組織中之癌細胞或癌標記顯著增加 或顯著降低該等癌細胞或癌標記之可偵測含量的量。在本 文所述之用於治療過敏性病症及/或自體免疫及/或發炎疾 病及/或急性發炎反應之方法中，治療有效量亦可為當投 與患者時足以可偵測地減緩疾病進程或防止化學實體所給 予之患者呈現過敏性病症.及/或自體免疫及/或發炎疾病及/ 或急性發炎反應之症狀的量。在本文所述之用於治療過敏 性病症及/或自體免疫及/或發炎疾病及/或急性發炎反應之 ( 务中/ 口療有效里亦可為足以引起患者i液或血清 中之標記蛋白或細胞類型之量可偵測地減少之量。舉例而 言，在一些實施例中，治療有效量為足以顯著降細胞 活性之本文所述化學實體之量。在另一實例中，在一些實 U中療有效量為足以顯著減少B細胞數目之本文所 述化學實體之量。在另一實例中，在一些實施例中，治療 有效里為足以降低患有疾病重症肌無力之患者血液中之抗 乙I膽驗χ體抗體含量之本文所述化學實體之量。 術^抑制”指示生物活性或過程之基線活性顯著降低。 124489.doc -30- 200829579 抑制Btk活性係指相對於不存在至少一種化學實體下之 Btk活性，Btk活性隨對存在本文所述之至少一種化學實體 之直接或間接反應而降低。活性降低可歸因於化合物與 Btk之直接相互作用，或歸因於本文所述化學實體與一或 夕種反過來影響Btk活性之其他因子的相互作用。舉例而 s ’化學貫體之存在可藉由直接與Btk結合、藉由（直接或 間接地）促使另一因子降低Btk活性或藉由（直接或間接地） 減少存在於細胞或生物體中之Btk的量來降低Btk活性。 抑制Btk活性亦係指在Btk活性之標準生物化學分析法 (诸如下文所述之ATP水解分析法）中可觀測地抑制Btk活 性。在一些實施例中，本文所述之化學實體具有小於或等 於1微莫耳濃度之IC5〇值。在一些實施例中，化學實體具有 小於或等於1〇〇奈莫耳濃度之…⑼值。在一些實施例中，化 學實體具有小於或等於1〇奈莫耳濃度之IC5G值。 抑制B細胞活性”係指相對於不存在至少一種化學實體 下之B細胞活性，B細胞活性隨對存在本文所述之至少一 種化4*貫體之直接或間接反應而降低。活性降低可歸因於 化合物與Btk或與一或多種反過來影響b細胞活性之其他因 子的直接相互作用。 抑制B細胞活性亦係指在諸如下文所述分析法之標準分 析法中可觀測地抑制CD86表現。在一些實施例中，本文 所述之化學實體具有小於或等於1〇微莫耳濃度之冗〗❽值。 在 二汽加例中’化學貫體具有小於或等於1微莫耳濃度 之1值。在一些實施例中，化學實體具有小於或等於 124489.doc -31- 200829579 奈莫耳濃度之ic5G值。 B細胞活性”亦包括一或多種各種b細胞膜受體或膜結合 免疫球蛋白（例如IgM、IgG及IgD)之活化、再分配、重組 或封端。大多數B細胞亦具有呈抗原-抗體複合物或聚集 IgG形式之IgG之Fc部分的膜受體。B細胞亦載運補體（例如 C3b、C3d、C4及Clq)之活化組份的膜受體。該等各種膜受 體及膜結合免疫球蛋白具有膜流動性且可經歷可引發信號 轉導之再分配及封端。 B細胞活性亦包括合成或產生抗體或免疫球蛋白。免疫 球蛋白係由B細胞系合成且具有常見之結構特徵及結構單 凡。五種免疫球蛋白類別（亦即IgG、IgA、IgM、IgD及 IgE)係基於其重鏈之結構差異而識別，該等差異包括多肽 鏈之胺基酸序列及長度。特定抗原之抗體可在全部或若干 類別之免疫球蛋白中偵測或可限於單一類別或子類之免疫 球蛋白。自身抗體或自體免疫抗體同樣可屬於一或數類免 疫球蛋白。舉例而言，類風濕性因子（IgG之抗體）最常被 視為IgM免疫球蛋白，但亦可由IgG或IgA組成。 另外，B細胞活性亦意欲包括由前驅體B淋巴細胞引起b 細胞純系擴展（增殖）且分化為抗體合成I細胞之-系列事 件’忒为化與抗原結合且與來自其他細胞之細胞激素信號 一起發生。 ’ |抑制B細胞增殖”係指抑制異常B細胞（諸如癌性B細胞， 例如淋巴瘤B細胞）增殖及/或抑制正f、非病性B細胞。術 語，，抑制B細胞增殖”表示活體外或活體内b細胞妻欠目之任何 124489.doc -32- 200829579
顯著減少。因此，抑制活體外B細胞增殖應為與未與化A 只體接觸之相應樣本相比，在與本文所述之至少一種與 貫體接觸之活體外樣本中B細胞數目之任何顯著減少。予 抑制B細胞增殖亦係指在B細胞增殖之標準胸苷併入八 析法（諸如本文所述之分析法）中可觀測地抑❹細胞= ，。在—些實施例中，化學實體具有小於或等於H)微莫; 濃度之IC5。值。纟一些實施例中，化學實體具有小於或 於1微莫耳濃度之IC5。值。在一些實施例中，化 I 小於或等於5。。奈莫耳濃度之IC5G值。 、體/、有 敏症或過敏性病症”係指對物質（過敏原）之後天性 過敏。過敏性病狀包括濕療、過敏性鼻炎或鼻傷風、括草 …支氣㊂孝"而、風疹（蓴麻疹）及食物過敏及其他異位性 病狀。 、 m指㈣為發炎、氣管變窄且氣管對吸入劑反應 ㈣R + m病症。哮喘通常（儘管非排他性地）與異 位性或過敏性症狀相關。 ”顯著’’意謂在統計顯著性之標準參數測試(諸如史都登氏 T试驗)中統計上顯著之任何可偵測之變化，其中㈣f。 ▲對抑制Btk活性起反應之疾病”為其中抑制激酶提供 諸如改善症狀、減愒&、由、社 、病進私、預防或延遲疾病發作或抑 制特定細胞類型（輩# & % ^ X、、、月匕、B細胞及肥大細胞）之異常活 性之治療益處的疾病。 ”治療”意謂對患者疾病之任何治療，其包括： &)預防疾病’亦即使疾病之臨床症狀不會出現； 124489.doc -33 · 200829579 b)抑制疾病； )減、、爰或遏止臨床症狀發展；及/或 )、爰解疾病，亦即使臨床症狀消退。 ”患者’’係指已成為或將為治療、觀測或實 物，諸如哺乳動物。本發明之方法 广動 …用纟-些實施例中，患者為哺乳動物；在 例中，患者為人類；且在一些實 、 狗。 貝以J Τ心者係選自貓及
提供至少_ 鹽、溶劑合物 化學實體： 種選自式1化合物及其醫藥學上可接受之 、螯合物、非共價複合物、前藥及混合物之
G-L
尺21
N, 'R
〇 R 22 (^4)1-2 16 (式l) 其中： R係選自視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基； R4係選自氫、視情況經取代之低碳數烷基、視情況經取代 之低碳數烷氧基、函基及羥基； 124489.doc -34- 200829579 R2〗及R22係獨立地選自氫及視情況經取代之低碳數燒基·， R】6係選自氫、氰基、視情況經取代之環烷基及視情況經 取代之低碳數烷基； L係選自視情況經取代之cvc：4伸烷基、視情況經取代 之eve：4伸烧基…（cvc：4伸烷基）（so)…_(CVC4伸烷 基）（S〇2)-及-(C〇-C4 伸烷基）（〇0)_;且 G係選自氫、鹵基、羥基、烷氧基、硝基、視情況經取代 之烧基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之甲脒 基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之環炫 基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。 在特定實施例中，R係選自4,5,6,7-四氫苯并[b]a塞吩_2_ 基；及選自經單取代、二取代及三取代之4,5,6,7_四氯苯 并[b]噻吩-2-基之經取代之4,5,6,7_四氫苯并[b]噻吩基， 其中取代基係獨立地選自羥基、低碳數烷基、續酿基、齒 基、低碳數烷氧基及雜芳基。 在特定實施例中，R係選自4,5,6,7-四氫苯并塞吩-2_ 基；及選自經單取代、二取代及三取代之4,5,6,7_四氯苯 并[b]喧吩-2-基之經取代之4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩基， 其中取代基係獨立地選自低碳數烧基。 在特定實施例中，R係選自4,5,6,7-四氫苯并塞吩_2_ 基。 在特定實施例中，R係選自5,6,7,8-四氫_4H-環庚并[b]^ 吩-2-基；及選自經單取代、二取代及三取代之5,6,7訌四 氫環庚并[b]噻吩-2_基之經取代之5,6,7,8•四氫^匕環 124489.doc -35 - 200829579 庚并[b]噻吩-2_基，其中取代基係獨立地選自低碳數烷 基。 在特定實施例中，R係選自5,6,7,8-四氫-4H-環庚并[b]噻 吩-2 -基。 在特定實施例中，R係選自吡嗪-2-基；及選自經單取 代、二取代及三或代之吡嗪-2-基之經取代之吡嗪-2-基， 其中取代基係獨立地選自低碳數烷基。 在特定實施例中，R係選自5 -第三丁基-吼嗓-2 -基。 在特定實施例中，R為選自經單取代、二取代及三取代 之苯基之經取代苯基，其中取代基係獨立地選自羥基、低 碳數烷基、硫烷基、磺醯基、視情況經取代之胺基、低碳 數垸氧基、經一或多個基取代之低碳數烧基、經一或多 個鹵基取代之低碳數烷氧基、經羥基取代之低碳數烷基、 經低碳數烷氧基取代之低碳數烷基及雜芳基。 在特定實施例中，R為選自經單取代、二取代及三取代 之笨基之經取代苯基，其中取代基係獨立地選自雜環烷基 (例如哌啶-卜基）及經環烷基（例如環丙基）取代之低碳數烷 基。 在特定實施例中’ R為選自經單取代、二取代及三取代 之笨基之經取代苯基’其中取代基係獨立地選自經基、低 石厌數燒基、績酿基、鹵基、低碳數院氧基及雜芳基。 在特定實施例中，R為4-低碳數烷基-笨基_。在特定實 施例中，R為4 -第三丁基-苯基。 在特定實施例中，R4係選自氫、視情況經取代之低碳數 124489.doc -36- 200829579 烧基、視情況經取代之低碳數烷氧基、氰基、4基及經 基。在特定實施例中，R4係選自氫、視情況經取代之低碳 數烷基、視情況經取代之低碳數烷氧基、i基及羥基。在 特定實施例中，fU係選自甲基、三氟曱基、二氟甲基、甲 氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基及氟基。在特定實施例 中，尺4為曱基。
在特定實施例中，R22係選自氫及低碳數烷基。在特定 實施例中，r22係選自氫及甲基。在特定實施例中，R 2 2 氫。 在特定實施例中，Rn係選自氫及低碳數烷基。在特定 實施例中，Rn係選自氫及甲基。在特定實施例中，R 氫。 21為 在特定實施例中，R!6係選自氫，低碳數烷基，及經選 自視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之胺基及視情、、兄 經取代之酸基之基團取代之低碳數烧基。在特定實施例 中，R】6係選自氫及低碳數烷基。在特定實施例中，為 低奴數院基。在特定實施例中，R】s係選自氫、甲基及' 基。在特定實施例中，R10係選自甲基及乙基。在特定， 把例中，6為甲基。在特定實施例中，R1 6為氫。 在特定實施例中，L係選自視情況經取代之^<4伸埝 基、視情況經-〇-取代之C『C4伸烷基…（CVC4伸^ 基）（S〇2)-及-(CVC4伸烷基）（c = 0)_。在特定實施例中， 選自視情況經取代之Cg.CW院基及_(CVC4伸院基）(c^ 在特定貝方Μ列中，L為-共價μ。在特定實施例中 124489.doc -37- 200829579 為-（c=o)-〇 在特定實施例中，G係選自： 氫； 羥基； •NbR8，其中&及Rs係獨立地選自氫、視情況經取代之醯 基及視情況經取代之（CrCd烷基；或其中r7及r8連同 其所結合之氮一起形成視情況進一步另包括一或兩個 選自N、Ο及S之其他雜原子之視情況經取代之5員至7 ( 員含氮雜環烷基； 視情況經取代之5,6_二氫·8Η-咪唑并[l，2-a]吡嗪基； 低碳數烷氧基；及 1Η -四°坐-5 -基。 在特定實施例中，G係選自： 氣； 胺^基； 羥基；
C Ν-甲基乙醇胺基； 視情況經取代之嗎啉_4_基； 視情況經取代之派嗓-1-基； 視,U况經取代之| σ定-丨·基；及 視情況經取代之高哌嗪·1-基。 在特定實施例中，G係選自·· 氫； 胺基； 124489.doc -38- 200829579 嗎咐^ - 4 -基， 4 -酿基-ϋ秦-1 -基， 4 -低碳數烧基-旅嗓-1 -基， 4 -低碳數烧基-11辰唆_ 1 -基； 4 -經基-4 -低碳數烧基-略咬-1 -基， 3- 側氧基-哌嗪-1-基； 面略唤-1-基，及 4 -低碳數烧基-南α辰σ秦-1 -基。 在特定實施例中，G係選自： 4-低碳數烷基-哌嗪-1-基，其中該烷基經一或多個選自 CN、低碳數烷氧基、鹵基及S02-低碳數烷基之取代基取 代；及 4- 低碳數烷氧基-哌啶-1-基。 在特定實施例中，G係選自： 氫； 胺基； 嗎嚇^ - 4 -基， 4 -甲基-旅嗓-1 -基； 4 -甲基-旅淀-1 -基，及 4 -殖基-4 -甲基-旅咬-1 -基。 在特定實施例中，G係選自： 4-CN-哌啶-1-基； 4 -壞丙基-σ辰σ秦-1 -基， 4 - (4 ·甲基11辰11秦-1 -基）-略0定-1 -基， 124489.doc -39- 200829579 4 -嗎琳基略u定-1 —基； 氧氮雜環庚烷-4-基；及 1，1-二侧氧基-硫代嗎啉_4•基。 亦提供至少一種選自式2化合物及其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前藥及混合物之 化學實體： G-L 一 ί Η
fV R〇 ^22 (^4)1-2 (式2) 其中R4、Rl6、R2 1、R22、L及G係如對於式1化合物所說明 或如前述實施例中任一者所定義，且其中： R5係選自氫、羥基、低碳數烷基、磺醯基、視情況經取 代之胺基、低碳數烷氧基、經一或多個齒基取代之低碳數 烷基、經-或多個鹵基取代之低碳數烷氧基、經羥基取代 之低碳㈣基、視情況經取代之雜㈣基及視情況經取代 之雜芳基；且 X係選自N及C Η。 在特定實施例中，X為CH 〇 a牡〜L , 在特疋貫施例中，X為N。 124489.doc -40- 200829579 在特定實施例中，&係選自氫、視情況經取代之哌变基 及低碳數烷基。在特定實施例中，R5係選自氫、視情況經 取代之旅σ定基、異丙基及第三丁基。在特定實施例中，汉 為第三丁基。 亦提供至少一種選自式3化合物及其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前藥及混合物之 化學實體： x.
'22 〇 R (^4)ΐ-2 i.... (式3)
::士116121鳴2及0係如對於式1化合物所說明或如 刖述貫施例中任—告所t I "者所疋義™5係如對於式2化合物所 ;及月2或如可述實施例中任-者所定義；且其中f係選自〇、 在特定實施例中 位。在特定實施例中 位。 基團G-C(〇）-(CH2)r係連接至環之3 基團G-C(〇HCH2)r係連接至環之4 在特疋實施例中，/為〇。 124489.doc -41 · 200829579 亦提供至少一種選自式4化合物及其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前藥及混合物之 化學實體： 〇
N
G ΊΜΗ
R5\^X
R 21, N,
'R 16 r22 (式4) 其中R4、R16、R21、R22&G係如對於式1化合物所說明或如 前述實施例中任一者所定義；乂及R5係如對於式2化合物所 說明或如前述實施例中任一者所定義；且f係如對於式3化 合物所說明或如前述實施例中任一者所定義。
亦提供至少一種選自式5化合物及其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前藥及混合物之 化學實體： 124489.doc -42- 200829579 r5
N、
Rl6
^5) ! =4、Rl6、R21、R22及°係如對於式i化合物所說明或如 貫施例中任一者所线；係如對於式2化合物所 、或士幻述貝施例中任一者所定義；且f係如對於式3化 合物所說明或如前述實施例中任一者所定義。 在特定實施例中，式1化合物係選自： 化{3-[5-(6-胺基-吼啶-2-基胺基）-1-甲基_6-側氧基4,6-二 氫-吼啶-3-基]-2-甲基-苯基}-4-第三丁基-苄醯胺； 4-第三丁基-N-(2-甲基-3-{卜甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶· 2-基胺基]-6 -側氧基-1，6 -二氫- π比唆_3 -基}-苯基）-苄醯 胺； N-{3-[5-(4 -胺基-吼咬-2-基胺基）-1-甲基-6-側氧基-1，6 -— 氫-吼啶-3-基]-2-甲基-苯基卜4-第三丁基-苄醯胺； 4-第三丁基-N-{2-曱基-3-[l-曱基-6-側氧基-5-(。比啶-2-基胺 基）-1，6·二氯- η比咬-3-基]-苯基}-节酿胺， 4,5,6,7-四氫-苯并[>]噻吩-2-曱酸（2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-Μ-二氫-口比 124489.doc -43 - 200829579 咬-3 -基}-本基）·酸胺， 4_第三丁基-N-(2-曱基-3-{5_[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺 基]-6-側氧基-1,6-二氫·吼啶-3-基}-苯基）-苄醯胺； 4·第三丁基-N-{2-甲基-3-[1-曱基-5-(5-嗎啉-4-基-吼啶-2-基胺基）-6 -側氧基-1，6 -二風-吼ϋ定-3 ·基]-苯基}-卞酿 胺； 4.5.6.7 -四風^-苯弁[b]σ塞吩-2-甲酸（2 -甲基-3- {5-[5-(嗎琳-4· 域基）-吼17定-2 -基胺基]-6-侧氧基-1，6 -二鼠-°比0定-3 -基} _ 苯基）-醯胺； 4.5.6.7- 四鼠-苯弁[b]11 塞吩-2-甲酸{2 -曱基曱基-6-側氧 基-5 -(ϋ比咬-2·基胺基）-1，6-二鼠-^比咬-3-基]•苯基}-酿 胺； 4.5.6.7- 四氫-苯并[b]噻吩-2·甲酸{2-甲基-3-[1-甲基-5-(5-嗎琳-4 -基-口比口定-2 -基胺基）-6 -側氧基-1，6 -二氣-ϋ比ϋ定-3 · 基]-苯基卜醯胺； 4-第三丁基-Ν-{3-[5_(4-羥基-4-甲基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，3’] 聯σ比咬-6 ’ -基胺基）-1 -曱基-6 -側氧基-1，6 -二鼠· 口比口定-3 -基]-2 -甲基-苯基}->酿胺， 4-弟二丁基-Ν-(2 -氣- 3·{ 1-曱基-5- [5-(嗎琳-4-多炭基）-口比σ定-2_ 基胺基]-6 -側氧基-1，6 -二鼠-°比咬-3-基}-苯基）-节酿 胺； 4.5.6.7 -四氮-苯并[b]0塞吩-2-曱酸{3-[5-(4-經基-4-甲基_ 3,4,5,6-四氫-211-[1，3’]聯吡啶-6’-基胺基）-1-曱基-6-側 氧基-1，6 -二鼠-°比唆-3 -基]-2 -甲基-苯基}-酿胺， 124489.doc -44- 200829579 4,5,6,7-四氫-苯并[b;j噻吩-甲酸（2-甲基甲基·5·[5_ (4-甲基-哌嗪-丨-羰基）_吡啶·2_基胺基]側氧基- L6-二氫比啶-3-基卜苯基）_醯胺； 4-第三丁基-Ν-[3-(5-{5-[1-羥基-2-(異丙基_甲基_胺基）_乙 基]-°比啶-2-基胺基卜^甲基-6-側氧基-i，6-二氫_吼啶-3-基）-2-曱基-苯基]_苄醯胺； N {3-[5-(6 -月女基比咬_2·基胺基）-1-甲基-6-側氧基—1，6 -二 氫比啶-3-基]_2_甲基-苯基卜4·第三丁基-苄醯胺； N-(2-甲基-3-(5-(5-(4-甲基哌嗪·1-基）吡啶-2-基胺基）-6_側 氧基-1，6-二氫。比啶-3-基）苯基）_4,5,6,7-四氫苯并[y 口塞 吩-2-甲醯胺； 4-第三丁基-N-(2-甲基-3-(1_甲基_5_(5_(4_甲基哌嗪-丨·羰 基）°比啶-2-基胺基）-6-側氧基_；[，6_二氫吡啶_3_基）苯基） 苄醯胺； N-(3-(5-(4-胺基-5-(4-羥基-4-甲基哌啶“-基）。比啶_2_基胺 / 基）-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫呢啶基）_2_甲基苯 基）-4-第三丁基苄醯胺； -5-(5-(哌啶-1- 4-第三丁基-N-(2-甲基-3-(1-甲基-6—側氧基 氯"比咬_3-基）苯基）苄醯 羰基）吼啶-2-基胺基）-1，6-二 胺； 4-第三丁基-N-(2-甲基-3-(1-甲基_6_側氧基_5·(5_(2_(吡咯 啶-1-基曱基）嗎啉-4-羰基）吡啶·2_基胺基二氫吡 啶-3-基）苯基）苄醯胺； N-(2-甲基-3-(1-甲基-5-(5-(嗎琳·44炭基）。比咬|基胺基κ 124489.doc -45- 200829579 側氧基-1，6-二氫吡啶-3_基）苯基）-4_(哌啶—^基）苄醯 胺； N-(3_(5-(5_(l-羥基·2·(異丙基（甲基）胺基）乙基”比啶基 胺基h1-甲基側氧基·1，6-二氫吡啶-3-基）-2-甲基苯 基）·4,5,6,7·四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺； 6-(5-(3-(4-第二丁基苄醯胺基甲基苯基）-丨·甲基_2•側氧 基-1，2-二氫定-3-基胺基）-N，N_二甲基菸鹼醯胺；
Ν-(2·甲基-3-(1•甲基_6-側氧基_5_(5十辰咬魏基）呢啶| 基胺基）-1，6-二氫σ比啶基）苯基）—4,5,6，八四氫苯并 [b]噻吩-2-甲醯胺； N-(2-甲基-3-(1-甲基-5-(5_(4-甲基]，仁二氮雜環庚烷小羰 基）吼啶-2-基胺基側氧基-；1，6_二氫σ比啶_3·基）苯 基）-4,5,6,7-四氫苯并[b]。塞吩甲醯胺；
二丁基-N-(5H甲基-3_(l-甲基_5_(5_(嗎啉-4_羰基） 口比啶-2-基胺基）-6-側氧基β1，6•二氫吼啶_3·基）苯基）苄 醯胺； 4-第三丁基-Ν-(3-(5-(5_(4-羥基哌啶_i_羰基）咣啶_2_基胺 基）小甲基-6,側氧基]，6_二氫吡咬_3_基）·2_甲基苯基） 苄醯胺； Ν-(3-(5-(5-(4-羥基哌啶_丨_羰基）吡啶_2_基胺基甲基 側氧基-1，6-二氫吨啶-3-基）_2_甲基苯基）_4,5,6,7_四氫 笨并[b]噻吩-2-甲醯胺； Ν_(3_(5_(5·(4_經基略m炭基）D比啶_2_基胺基）小甲基冬 側氧基-1，6-二氫H3-基）_2•曱基苯基）_5,6,7,8·四 124489.doc -46- 200829579 氫-4Η·環庚并[b]噻吩-2-曱醯胺； 4_第三丁基’2-甲基_3_〇-甲基_5_(5_(嗎琳基甲基卜比咬· 2-基胺基)-6-側氧基_ 二氫吡啶_3_基)苯基)节醯 胺； N-(2-經乙基）-N-甲基_6_〇_曱基_5_(2_曱基_3_(5,6,7,8_四氫_ 4H-環庚并[b]噻吩_2·甲醯胺基）苯基）_2_側氧基_丨，2-二 氫吡啶-3-基胺基）菸鹼醯胺； 〆N-(2-甲基j-d-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基）吡啶·2_基 1 胺基）_6·側氧基-Μ·二氫吡啶-3-基）苯基）_5,6,7,8-四 氫-4H-環庚并[b]噻吩甲醯胺； 6-(5-(3-(4-第三丁基苄醯胺基）_2_曱基苯基）_丨_甲基_2_側氧 基-1，2-二氫吡啶_3_基胺基）-N-(2-羥乙基）_N_甲基菸鹼 驢胺； N-(2-甲基-3-(1-甲基·5-(5·(嗎啉-4-羰基”比啶-2-基胺基）-6-侧氧基-1，6-二氫吡啶-3-基）苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-環 庚并[b]噻吩-2-甲醯胺； ί v N-(3-(5-(5-(1，4-氧氮雜環庚烷-4-羰基）吼啶-2-基胺基）-1-曱 基-6-側氧基-1，6_二氫吡啶-3-基）-2-甲基苯基）-4-第三 丁基节S&胺； 4-第三丁基-N-(2-甲基-3-(1-甲基-6-側氧基-5-(5-((四氫-2H -派喃-4-基胺基）甲基）〇比。定-2_基胺基）-i，6 -二氫口比 咬-3 -基）苯基）节酿胺； 6-(5-(3-(4-第三丁基苄醯胺基）-2-甲基苯基）-1-甲基-2-側氧 基-1，2-二氫吡啶-3-基胺基）-Ν，Ν-雙（2-曱氧基乙基）菸 124489.doc -47- 200829579 驗酿胺； N，N-雙（2-甲氧基乙基）冬（1_曱基_5_(2_甲基_3_(4,5,6，四 氫苯并[b]噻吩甲醯胺基）苯基）_孓側氧基^二-二氫 。比咬·3_基胺基）菸鹼醯胺； Ν，Ν-雙（2-甲氧基乙基）冬（卜甲基_5_(2_曱基_3_(5,6,7,8_四 氫·4Η-環庚并[b]噻吩-2-甲醯胺基）苯基）_2_側氧基· 1，2-二氫吡啶·3_基胺基）菸鹼醯胺； 4苐一 丁基'·Ν-(2_氯-5-氟- 3-(卜曱基_5-(5-(嗎琳-4-幾基）口比 啶-2-基胺基）_6_側氧基-16 —二氫^比啶_3_基）苯基）苄醯 胺； 4-第三丁基-N-(3-(5-(5-(4-異丙基哌嗪·1-羰基）。比啶_2•基胺 基）-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-基）-2-甲基苯基） 苄醯胺； N-(3-(5-(5-(4-異丙基哌嗪-1-羰基）吡啶_2-基胺基）_；μ甲基_ 6-側氧基-1，6-二氲吼σ定-3-基）-2-甲基笨基）_4,5,6,7-四 氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺； N-(3-(5-(5-(4-異丙基哌嗪小幾基）σ比啶基胺基）小曱基· 6-側氧基_1，6-二氫吡啶-3-基）-2-曱基苯基）_5,6,7,8•四 氫-4H-環庚并[b]噻吩-2-曱醯胺； N-(2-曱基-3-(1-曱基-5-(5-(嗎啉基甲基）吼啶-2-基胺基）_6_ 側氧基-1，6 - 一氧°比咬-3-基）苯基）-4,5,6,7-四氫苯并[|：)] 嗟吩-2 -甲驢胺； 4-第三丁基-N-(3-(5-(5-(羥曱基）吡啶-2-基胺基）_1_曱基 側氧基-1，6-一氫σ比咬基）_2_甲基苯基）苄酿胺； 124489.doc -48- 200829579 N-(3-(5-(5-(羥甲基”比啶-2-基胺基甲基-6_側氧基-it 二氫吼啶-3-基）_2_甲基苯基）-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻 吩-2-甲醯胺； 4-第三丁基-N-(3-(5-(5-((異丙基（甲基）胺基）曱基）,比啶-2-基胺基）-1-甲基-6-側氧基_1，6_二氫啦啶-3-基）-2-甲基 苯基）苄酿胺； N-(3-(5-(5-((異丙基（曱基）胺基）甲基）σ比啶基胺基^丨-甲 基-6-側氧基-ΐ，6_二氫σ比啶-3_基甲基苯基）_4,5,6,7_ 四氫苯并[b]噻吩_2_甲醯胺； N-(3-(5-(5-((異丙基（曱基）胺基）曱基）σ比啶_2_基胺基X•甲 基-6-側氧基_1，6_二氫。比啶-3-基）_2_甲基笨基广5,6,7 ^ 四氫-4Η-環庚并[b]噻吩_2·甲醯胺； 4- 第二丁基-N-(3-(5-(5-(4-(2-羥乙基）哌嗪-1-羰基）吡啶_2_ 基胺基）-1-甲基-6-側氧基_1，6_二氫吡啶_3-基）_2•甲某 苯基）苄隨胺； N-(3-(5-(5-(4-(2-羥乙基）哌嗪-1-羰基）吼啶-2-基胺基甲 基-6-側氧基-156_二氫吼啶基）-2_甲基笨基i 四氫苯并[b]嗟吩甲醯胺； N-(3-(5-(5-(4-(2_羥乙基）哌嗪_；μ羰基）σ比啶基胺基•曱 基-6-側氧基-L6·二氫啦啶-3-基）-2·甲基笨基^ 四氫_4Η_環庚并[b]噻吩-2-甲醯胺； 5- 曱基-N-(2-甲基-3·(1_甲基乃-(5-(嗎啉·心羰基）吡啶基 胺基）-6-側氧基二氫，比啶-3·基）苯基）·4,5,6，'四 氫本弁[b] °塞吩_2 -曱酿胺； 124489.doc -49- 200829579 N-(2-氣-3-(1-甲基-5-(5-(嗎啉-4-羰基）吼啶-2-基胺基）-6-側 氧基-1，6·二氫处啶-3-基）苯基）-4,5,6,7-四氫苯并[13]噻 吩-2 -甲酿胺； 6-(5-(3-(4-第三丁基苄醯胺基卜2-甲基苯基卜^甲基侧氧· 基-1一氣σ比咬-3 -基胺基）於驗酿胺； Ν-(3-(5-(5-(4-乙醯基哌嗪羰基”比啶_2_基胺基 >卜甲基_ 6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-基）-2-甲基苯基）—4_第三丁 基苄醯胺； N-(3-(5-(5-(4-乙醯基哌嗪羰基”比啶-2_基胺基甲基_ 6-側氧基-1，6-二氫吡啶基）-2-甲基苯基）-4,5,6,7-四 氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺； N-(3-(5-(5-(4-乙醯基哌嗪_丨·羰基）σ比啶·2_基胺基广^甲基_ 6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-基）_2_甲基苯基）-5,6,7,8_四 氫-4Η-環庚并[b]噻吩_2_甲醯胺； 4-第二丁基_N-(2-甲基-3-(1-曱基-6-侧氧基-5-(5-(3-側氧基 哌嗪-1-羰基）呢啶-2-基胺基）-1，6-二氫啦啶-3-基）苯基） 苄酿胺； N-(2-甲基-3-(1·曱基_6_側氧基_5_(5-(3_側氧基哌嗪_丨·羰 基）°比啶-2-基胺基>；1，6_二氩。比啶-3_基）苯基>4,5,6,7· 四氫苯并[b]噻吩-2-曱醯胺； N (2曱基-甲基·6-側氧基- 5-(5-(3-側氧基派嗓-1-魏 基）吧啶-2-基胺基）β1，6_二氫吡啶_3•基）苯基）-5,6,7,8_ 四氣_4Η-環庚并[b]噻吩-2-甲醯胺； 6-(5-(3-(4-第三丁基苄醯胺基）_2_曱基笨基曱基侧氧 124489.doc •50- 200829579 基-I，2-二氫啦啶-3-基胺基）-N-(2·甲氧基乙基）_N-甲基 菸鹼醯胺； >^(2-甲氧基乙基）_>^-甲基-6-(卜甲基-5-(2-曱基-3-(4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺基）苯基）-2-側氧基]，2-二 氫。比唆-3-基胺基）於驗醯胺； N-(2-甲氧基乙基）-N-甲基-6-(1-甲基-5-(2·甲基_3-(5,6,7,8-四氫-4H-環庚并[b]ϊ7塞吩-2-甲醯胺基）苯基）-2-側氧基-l，2-二氫吡啶-3-基胺基）菸鹼醯胺； 6-(5-(3-(4-第三丁基苄醯胺基）·2-甲基苯基）-1-甲基-2·側氧 基-1，2 -二氫σ比σ定-3-基胺基）-N-乙基-N-甲基於驗醯 胺； N-乙基-N-甲基-6-(1-甲基-5-(2-甲基-3-(4,5,6,7-四氫苯并 [b]噻吩-2-甲醯胺基）苯基）-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基胺基）於驗醯胺； N-乙基甲基- 6-(1-甲基- 5-(2 -甲基- 3-(5，6,7,8 -四氫-4H-環 庚并[b]噻吩-2-甲醯胺基）苯基）-2-側氧基-1，2-二氫吼 啶-3-基胺基）菸鹼醯胺； N-(5-氟-2-甲基-3-(1-甲基-5-(5-(嗎啉-4-羰基）吡啶-2-基胺 基）-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-基）苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-環庚并[b]噻吩-2_甲醯胺； Ν-(5·氟-2-甲基-3-(1-甲基-5-(5-(嗎啉_4·羰基）吡啶-2-基胺 基）-6-側氧基-1，6_二氫π比啶_3_基）苯基>4,5,6,7_四氫 苯并[b]噻吩-2-甲醯胺； 6-(5-(3-(4-第二丁基苄醯胺基）_2_甲基苯基）_丨_甲基_2_側氧 124489.doc -51 - 200829579 基-1，2- 一 II °比咬-3 -基胺基）-N-乙基於驗酿胺； 6-(5-(3-(4-第二丁基苄醯胺基）-2 -曱基苯基）_ι_甲基j侧氧 基-1，2-二氫吡啶_3_基胺基）於驗酸； 6-(1-甲基-5-(2_甲基-3_(4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩丄甲酿胺 基）苯基）_2-側氧基4,2-二氫咄啶_3_基胺基）菸鹼酸·， 6-(1-曱基-5-(2-甲基-3-(5,6,7,8-四氫_4H_環庚并[b]噻吩| 甲醯胺基）苯基）_2_側氧基-1，2-二氫吡啶基胺基）菸 驗酸； 4-第二丁基-N-(2-曱基-3-(1-甲基-6-侧氧基-5-(5-(4-側氧基 口辰。疋-1-¾基）π比啶_2_基胺基）-1，6-二氫σ比咬·3-基）苯基） 苄醯胺； Ν-(2-甲基-3-(1-甲基_6_側氧基- 5-(5-(4-側氧基哌啶-1-羰 基）咄啶-2-基胺基）·；[，卜二氫吡啶-3·基）苯基）_4,5,6,7· 四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺； N-(2-甲基-3-(1-甲基-6-側氧基-5-(5-(4-側氧基旅唆-1-羰 基）吡啶-2-基胺基）_l56-二氫吡啶-3_基）苯基）_5,6,7,8_ 四氫-4H-環庚并[b]噻吩-2-甲醯胺； 4·第三丁基-N-(3-(5_(5_(m甲氧基甲基）旅啶小羰基）呢咬_ 2-基胺基）小甲基冬側氧基‘二氫吼咬_3_基）_2_甲 基苯基）苄驢胺； N-(3-(5-(5-(4-(甲氧基甲基）旅m炭基）吼咬_2_基胺基）」_ 甲基-6-側氧基]，6_二氫吼啶-3_基）_2_甲基苯基）_ 4,5,6,7-四氫苯并噻吩_2_甲醯胺； Ν-(3-(5-(5·(4_(甲氧基甲基）旅咬小幾基心定冬基胺基卜 124489.doc -52- 200829579 甲基-6-側氧基-二氫。比啶小基）-2_甲基苯基 5,6,7,8_四氫-4^1-環庚并[1)]噻吩-2-甲醯胺； 4第一 丁基-N-(3-(5-(5-(4 -氰基略σ定-1-獄基”比σ定-2-基胺 基）-丨_甲基-6-側氧基_1，6-二氫吼啶-3-基）-2-甲基苯基） 苄醯胺； N (3 (5-(5-(4-氰基哌咬小幾基）17比咬_2_基胺基）小甲基_6· 2氧基_1，6_二氫吼咬_3_基）_2_曱基苯基）_4,5,6,7_四氫 苯并[b]噻吩_2-甲醯胺；
4-弟二丁基卞_(3_(5-(4备5_(嗎κ幾基）吼咬！基胺基）_ 1-甲基-6-側氧基二氫…_基)_"基 酿胺； 4-第 基-N-(2-甲基-3-(1-甲基 (5 - (4 -嗎琳基σ底。定_ 1 奸比咬1基胺基）冬側氧基]，6_二氫吼咬丄基）苯基） 苄醯胺； Ν (2 :基-3-(1-甲基_5_(5_(4_嗎啉基哌啶·卜基)吡啶_2_基 / 氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺； N_(2_ I基_3·(1_甲基-5-(5-(4·嗎琳基.定小基）吼。定_2_基 胺基）-6-側氧基·Μ-二氫^定_3_基）苯基⑹，Μ.四 氣-4H-環庚并[b]噻吩-2-曱醯胺； 4-第三丁基.Ν·(2.曱基小（1_曱基·5_(5_(4_甲基略嗪+基） m基胺基）冬側氧基十卜二氫。比咬_3_基）苯基）节 醯胺； N-(2_ 甲基-3-(1-曱基-5_(5-(4_ 甲基 略嗪-1 -基）外匕咬 -2 -基胺 124489.doc -53- 200829579 基）6側氧基]，6_二氫吡咬·3·基）苯基）_4,5,6,7·四氫 苯并[b]嗟吩-2-τ醯胺； 甲基-3仆甲基MW-甲基哌嗪小基）,比咬-2-基胺 基）6側氧基]，6·二氫°比"定-3-基）苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-環庚并[b]噻吩甲醯胺，· 4-第二丁基-Ν-(3-(5-(5·(4·甲氧基哌咬小基）吼咬_2·基胺 土）1甲基側氧基-16-二氫吡啶基）-2-甲基笨基） 苄隨胺； Ν-(3-(5_(5·(4-甲氧基旅咬」基广比咬_2_基胺基）小甲基心 氧土 1,6 一氧口比咬_3·基）_2•甲基苯基）_4,5,6,7 -四氫 笨并[bp塞吩-2、甲醯胺； 4-第三丁基-Ν-(3-(5-(5·(4·(二甲胺基）哌啶4-基）啦啶·2_基 月女基）-1-曱基-6_側氧基-丨，、二氫吡啶_3_基）_2_甲基笨 基）节酿胺； N-(5-氟-2-甲基-3-(1_曱基_5_(5-(‘曱基哌嗪羰基）d比咬· 基胺基側氧基_1，6_二氫吼啶-3-基）苯基）_4,5,6,7_ 四氫苯并[b]噻吩_2·曱醯胺； N-(3-(5-(5-(4-氰基哌啶_丨_羰基）批啶_2-基胺基>^曱基_6· 側氧基-I，6-二氫吡啶基）-5_氟甲基笨基）_4,5,6,7_ 四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺； N-乙基-6-(5-(5-氟-2_甲基-3-(4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩_2_ 曱酿胺基）苯基）-1-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡咬_3_基 胺基）-N-曱基菸鹼醯胺； N (3 (5-(5-(4-( 一曱胺基）旅。定-1-基）吼°定-2-基胺基）_1_曱 124489.doc -54- 200829579 基側氧基-1，6-二氫咄啶-3-基）_2·甲基苯基）·4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩甲醯胺； 4-第二丁基-Ν_(2-甲基基-5_(5_(4_(41 基口底嗪小 基）哌父-1-基）吡啶_2_基胺基）-6-側氧基_i，6_二氫吡啶-3 -基）苯基）节酿胺； 4-第三丁基，Ν-(2·甲基甲基士（5·(嗎琳冬幾基）口比口定_ 2-基胺基）-6-側氧基_丨，6_二氫σ比啶_3_基）苯基）苄醯 胺； Ν♦甲基甲基-5·(5_(4_(4-甲基㈣小基）派口定小基） 口比。疋-2-基胺基）_6·側氧基_丨，6_二氫^比啶_3_基）苯基）_ 4,5,6,7·四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺； 4-第二丁基·Ν-(5·氟·2-甲基_3-(1-曱基_5_(5_嗎啉基吡啶·2_ 基胺基）-6-側氧基_ if二氫吼啶_3_基）苯基）节醯胺； 4-第二丁基-N-(5-氟-2-甲基-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪·ΐ_ 基）吼。疋-2-基胺基）-6-側氧基_1，6-二氫0比啶-3_基）苯基） 苄醯胺； 4-第三丁基-N-(5-氟-2·甲基-3-(1-甲基-5-(5-(4-嗎啉基哌 啶-1 -基）σ比啶-2-基胺基）_6-側氧基-1，6·二氫吡啶—3-基） 苯基）苄醯胺； 4-第三丁基-Ν-(5-氟-3-(5-(5-(4-羥基_4_甲基哌啶-1-基）吼 啶-2-基胺基）-1-曱基_6_側氧基_ι，6·二氫吡啶-3-基）-2-甲基苯基）苄酿胺； 4_第二丁基-Ν_(3·(5-(5-(4 -乙基π辰嗓_1_基）σ比啶·2·基胺基）_ 1-甲基-6-側氧基-l，6-二氫π比啶_3-基甲基苯基）苄 124489.doc -55- 200829579 醯胺； Ν-(3-(5-(5·(4 -乙基略嗓-1-基）吼啶-2_基胺基）β1•甲基·6_側 氧基-1,6-二氫吨啶-3-基）-2-曱基苯基）_4,5,6,7_四氫苯 并[b]嗟吩-2-甲醯胺； 4-第三丁基-N-(3-(5-(5-(4-異丙基哌嗪-丨·基）吡啶_2_基胺 基）-1-甲基-6-侧氧基-1，6 -二氫σ比σ定_3_基）_2_甲基苯美） 苄醯胺； Ν-(3-(5-(5-(4-異丙基哌嗪-1-基）吼啶基胺基甲基-6-侧氧基-1，6-二氫吼啶-3-基）_2-甲基苯基）_4,5,6,7•四氫 苯并[b]噻吩-2-甲醯胺； N-(2-甲基-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪_丨_基）σ比啶_2•基胺 基）-6-側氧基_1，6_二氫吼啶·3-基）苯基）苯并[b]噻吩-2_ 甲醯胺； 5 -第三丁基-N-(2-甲基-3-(1-甲基-5_(5·(4-曱基哌嗪_丨·基） 吡啶-2-基胺基）-6-侧氧基-1，6_二氫吡啶-3_基）笨基”比 嗪-2-甲醯胺； 4 -第二丁基-Ν-(3-(5·(5-(4-(2-^乙基）派口秦_卜基）吨咬_2_基 胺基）-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-基）-2-曱基苯 基）苄醯胺； N-(2-曱基-3-(1-曱基-5-(5-(4-甲基哌嗪4 _基）σ比啶·2_基胺 基）_6_側氧基_1，6_二氫吡啶-3_基）苯基Η-(哌啶-1-基） 苄醯胺； 1^-(3-(5-(5-(4-(2-羥乙基）哌嗪_1_基）0比啶_2_基胺基）_1_曱 基_6_側氧基-1，6-二氫吼啶_3_基>2_甲基苯基）_4,5,6,7_ 124489.doc -56- 200829579 四氫苯并[b]噻吩j·甲醯胺； 4_第二丁基-Ν-(2·甲基-3-(1-甲基-6-側氧基-5-(5-(哌嗪_卜 基）吼啶基胺基）-1，6-二氫咕啶-3-基）苯基）节醯胺； >^(3-(5-(5-(4-羥基-4-甲基哌啶_1_基）吡啶_2-基胺基）-卜曱 基 侧氧基―1，6-二氫吡啶-3-基）-2-曱基苯基）-5,6,7,8- 四氫_4H-環庚并[b]噻吩-2-甲醯胺；
Ν-(3_(5·(5-(4-乙基哌嗪-1-基”比啶-2-基胺基）-1-甲基-6-側 氧基-1，6-二氫吡啶-3·基）-2-甲基苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-環庚并[b]噻吩甲醯胺； N-(3-(5-(5-(4-異丙基哌嗪基广比啶-2_基胺基）_卜曱基-6一 側氧基-1，6-二氫吡啶基兴2_甲基苯基兴5,6,7,8-四 氫-4H-環庚并[b]a塞吩甲醯胺； 4-(乙基-甲基-胺基）-N-(2_甲基-3-{ 1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌 嗪-1-基）-呲啶·2_基胺基]_6_側氧基二氫比啶_3_ 基}-苯基）-节醯胺； 4.5.6.7- 四氫-苯并[b]噻吩_2_甲酸(2,5_二氟_3_…甲基_5_[5_ (4曱基辰秦_1_基比咬_2_基胺基]冬側氧基“，^二 氫-σ比啶-3-基}-苯基）·醯胺； 5.6.7.8- 四氫-411-環庚并「1^111堂\， 衣厌开Lb]嗟吩_2_甲酸（2，％二氟·3·{1_曱 基-5-[5-(4-甲基-口辰〇表1 f * -1-基 > 吡啶-2-基胺基]-6-側氧 基-1，6-二氫-吡啶_3_基卜苯基）_醯胺； 4-(1-甲基-環丙基)-叫甲基_3_{1•甲基-5縣甲基-娘 矛、1基）比口疋-2-基胺基]_6_側氧基-二氫-吡啶_3_ 基}-苯基）_苄醯胺； 124489.doc -57- 200829579 4.5.6.7- 四氮-本弁[1)]17塞吩-2-甲酸（2-甲基-3-{5-[5-(4-甲基-派噪-1 -基）-σ比σ定-2 -基胺基]-6 -側氧基-1，6 -二氮-吼咬-3-基}-苯基）-酿胺； 5.6.7.8- 四氫-411-環庚并[13]噻吩-2-甲酸[2-氟-3-(5-{5-[4-(2-曱氧I基-乙基）-派嗓-1 ·基]-^比^定-2 -基胺基} -1 -甲基-6 _ 側氧ι基-1，6 -二鼠-^比咬-3 -基）-苯基]-酸胺， 4-(1-乙基-環丙基）-Ν-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌 嘻-1 -基）-吼咬-2 -基胺基]-6 -側氧基-1，6 -二氮-吼。定-3 -基}-苯基）-苄醯胺； Ν-(3-(5-(5-(4-ί^丙基旅嗓-1-基）吼。定-2-基胺基）-1-曱基-6_ 側氧基- -二鼠17比σ定-3 -基）-2-氣苯基）-5,6,7,8-四氮_ 4H-環庚并[b]嗟吩-2-甲醯胺； N-(3-(5-(5-(4-(2 -氰基乙基）派嗓-l -基比咬-2-基胺基）-1-甲 基-6-側氧基-1，6 -二鼠吼咬·^ -基）-2 -氣苯基）-5,6,7,8-四 氫-4H-環庚并[b]噻吩-2-曱醯胺； N-(2 -氣- 3- (5-(5-(4-(2 -曱氧基乙基）派嗓-1-基）°比咬-2-基胺 基）-1_甲基-6-側氧基-；l，6_二氫吼啶-3-基）苯基 5,6,7,8-四鼠-411-壞庚弁[1)]嗟吩-2-甲酿胺； N-(2-氟- 3- (5-(5-(4-(2-氟乙基）派嗓-1-基）〇比咬-2-基胺基）-1· 甲基-6-侧氧基-1，6-二氫吡啶-3-基）苯基）-5,6,7,8-四 氫-4Η-環庚并[b]噻吩-2-曱醯胺； N-(2-氟-3-(1-甲基-5-(5-(4-(2-(甲基確醯基）乙基）派嗪-1-基）σ比σ定-2 -基胺基）-6 -側氧基-1，6 -二氮0比。定· 3 -基）苯 基）-5,6,7,8-四氫-4Η-環庚并[b]噻吩-2-甲醯胺； 124489.doc -58- 200829579 N-(2 -氟- 3-(1-甲基- 5-(5-(4 -甲基* 咬_2 -基胺基）-6 -側氧基· 1 6 _ _ 、隹環庚力元_ 1 -基）°比 5.6.7.8- 四氫-4H-環庚并[b]ij塞吩-% °定·3·基）苯基）-Ν-(3-(5-(5-(1，4-氧氮雜環庚烷酸胺； 基-6-側氧基-1，6-二氫吡咬_3_基）^ 基胺基）_ 1-甲 氫.環庚并[b]，吩I曱酸二2·乳笨基卜5,6,7,8, N-(2-氟-3-(1-甲基 _6_侧氧基 _5_(5 一 嗎淋-4-基卜比。定.2_基胺基，側氧基#硫代
’ 一氧°比σ定-3-某彳1其v 5.6.7.8- 四氫-4Η-環庚并[b]噻吩甲醯胺； 土 N-(3-(5-(5-(4-環丙基哌嗪_丨_基 ， #1 . , , , _ )也疋·2·基胺基）-1-甲基-6- 側氧基-1，6 - 一氣17比咬-3-其Α ο ^ 班、， 土 - _甲基笨基）-5,6,7,8_四 虱-4Η-ί辰庚并[b]噻吩甲醯胺； N-(3-(5-(5-(4-(2-氰基乙基）i σ奉 一 ；矛、b基）口比啶·2-基胺基）-1-甲 基-6 -側氧基_ 1 6 -二氫呢f 2 ：μ：、λ L疋％基）-孓甲基苯基）-5,6,7,8- 四氫-4Η-環庚并[b]噻吩_2_甲醯胺； Ν·(3-(5-(5-(4-(2ΐ氧基乙基）旅噪小基）❸定_2_基胺基）小 甲基冬側氧基-以-工氫吡啶_3_基）_2_甲基苯基）_ 5,6,7,8·四氫_4H-環庚并[b]噻吩_2_甲醯胺； Ν-(3·(5-(5-(4-(2_氟乙基）旅嗪+基）吼咬_2_基胺基）小曱 基-6-侧氧基-ΐ，6·二氫吡啶-3·基）_2_甲基苯基）_5,6,7,8-四氫_4Η·環庚并[b]噻吩_2_甲醯胺； N-(2-甲基-3-(1-甲基-5_(5•(心(2_(甲基磺醯基）乙基）哌嗪-卜 基）吼咬-2-基胺基•側氧基-込卜二氫吼啶-3_基）苯 基）-5,6,7,8-四氫_4^1-環庚并[|3]噻吩-2-曱醯胺； 124489.doc -59- 200829579 N州Μ1·甲基-5·(5-(”基-仏二氮雜嫩 比疋-2-基胺基）-6_側氧基」，6二氫〇比咬_3_幻苯幻_ 5,6,7,8-四氫-4Η-環庚并[b]噻吩_2_甲醯胺； n-(3-(5_(5_(m•氧氮雜環庚院_4_基）吼咬_2_基胺基）_卜甲 基？-側氧基]，6-二氫吡啶_3_基)_”基苯基”，6,7,8_ 四氫_4H-環庚并[b]噻吩-2_甲醯胺； ν_(ή·3_(1^6 儀基·5_(5_(5_(ι，ι.二側氧基也 ^嗎定-2·基胺基）]，6-二氫^定-3-基）苯 M，7,8,氫Μ·環庚并㈤嗟吩I甲醯胺； ((/5 (4 &丙基"辰嗪+基）基胺基）小甲基冬 =乳：]冬二氫吡啶1基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫 本开[b]噻吩-2-甲醯胺； (Γ (5《4你氛基乙基）口辰唤小基）口比咬1基胺基）+甲 土二側乳基·1，6-二氫口比口定_3·基）士甲基苯基卜4,5,6,7_ 四氣苯并[b]噻吩_2-甲醯胺； 】（4 (2m乙基）旅嚓基）吼咬-2-基胺基）小 土 側氧基]，6-二氫吡啶-3-基）-2-甲基苯基）_ ’ ’6’7四氫笨并[b]噻吩_2_甲醯胺； 仏（3 = (5^(2-氟乙基）派嗪+基）口比咬-2-基月安基）小甲 土 一 氧基-1，6·二氫吡啶-3-基>2-甲基苯基卜4,5,6,7-N /氧笨并[响吩_2_曱胺； 其土 （1甲基_5-(5β(4-(2-(曱基磺醯基）乙基）哌嗪-ία 疋 2· 基胺基 ）-6_ 側氧基-1，6-二 氫吡啶-3-基） 苯 ，’7四氫苯并[b]噻吩j·甲醯胺； 124489.doc -60- 200829579 N-(2-甲基-3_(1-甲基_5_(5♦甲基从二氮雜環庚烷小基) 口比啶-2-基胺基）-6·側氧基a/·二氫吡啶_3_基）苯基卜 4,5,6,7 -四氣苯并[b]嗟吩-2-曱醯胺； N-(3-(5-(5-(l，4-氧氮雜環庚烷-4_基）吡啶·2•基胺基）_丨·甲 基：心側氧基-1，6-二氫吡啶基）_2_甲基笨基>4,5,6 i 四氫苯并[b]噻吩-2-曱醯胺；及 N-(2-甲基_3_(1-甲基側氧基巧侧氧基 硫代嗎啉基）·吡啶-2-基胺基）-1，6·二氳吡啶_3_基）苯 基）-4,5,6,7 -四氧苯并[b]嗟吩-2-曱醢胺。 本文所述之化學實體為Btk之有效抑制劑。當不受任何 理論束缚時，彼增加之效能可因胺基吡啶頭基與吡啶_ 核心之組合而產生。換言之，本文所述之化學實體為比具 有吡嗪酮核心或不同頭基之類似化合物更有效之Btk抑制 劑。舉例而言，具有6-吡啶酮核心與苯基胺基頭基之化合 物在Btk生物化學分析法中（在1〇微莫耳濃度Ατρ存在下）顯 示273 nM之1C5〆參見實例6)，而另外除由2-胺基吡啶基置 換苯基胺基頭基以外結構上相同之化合物在相同分析法中 顯示12 nM之1(：5〇。具有5-吡嗪酮核心與2-胺基吡啶基頭基 之化合物在如實例6所述之Btk生物化學分析法中（在10微 莫耳ATP存在下）顯示193 nM之IC50,而另外除由6-吡啶酮 置換5-吼嗓酮核心以外結構上相同之化合物在相同分析法 中顯示12 nM之IC5〇。 【實施方式】 用於獲得本文所述新穎化合物之方法將為一般熟習此項 124489.doc 61 200829579 技術者顯而易見，合適之程序說明於（例如）以下反應流程 及實例中及本文所引用之文獻中。 反應流程1
Br Br
124489.doc -62- 200829579
參看反應流程1、步驟1，將 、 人 、。適/谷劑（諸如無水DMF) 中之式101化a物及過量（諸如少旦 少1)粉末狀碳酸鉀攪 拌約15分鐘。添加過量(諸如約u當量)其中χ為離去基之 式；R16)Ut㈣m b ·在室溫下授拌混合物。分離 及視情況純化產物式103化合物。 參看反應流程1、步驟2，將過量（諸如約12當量）二胺基 吡啶、式103化合物、〇·〇5當量Pd2(dba)3、約〇·15當量9,9-二甲基-4,5-雙（二苯膦基）二苯并哌喃及過量（諸如約ι ·5當 量）Cs2C03於二噁烷中之溶液在約95°C下加熱約16 h。分離 及視情況純化產物式1 〇 5化合物。 參看反應流程1、步驟3，將式1 〇5化合物、過量（諸如約 1.2當量）式106化合物及約〇·〇5當量Pd(PPh)4於合適溶劑 (諸如DMF)中之混合物在約95°C下加熱約16 h。分離及視 情況純化產物式1 07化合物。 124489.doc • 63 - 200829579 反應流程2
R 步驟1
Br^v^
16 16 r22 '22 103 203 〇
nh2 〇 步驟2 106 R21, R、 〇205 、22
%R 16 / 〇2N—p 顺 r〇 步驟3 R、 〇
R 16 I24489.doc -64- 207 1¾ 200829579 H2N" >21' R： R4 步驟j 16 Ο 〇 2 參看反應流程2、步驟1，將過量（諸如約丨·2當量）二苯甲 酮亞胺、式1〇3化合物、約〇.6當量pd(〇Ac)2、〇〇7當量 2,2’-雙（二苯膦基）-1，Γ-聯萘（外消旋-BINAp)及過量（諸如 約1.4當量）CssCO3於合適溶劑（諸如二噁烷）中之混合物在 約95。(：下加熱約16 h。分離及視情況純化產物式2〇3化合 物。 苓看反應流程2、步驟2，將於合適溶劑（諸如DME)中之 ( 式203化合物、過量（諸如約ι·4當量）式1〇6化合物及〇〇5當 量Pd(PPh3)4與驗水溶液（諸如i ν Na2C03)之混合物在約 95 C下加熱約1 6 h。分離及視情況純化產物式2〇5化合物。 苓看反應流程2、步驟3，將式205化合物、過量（諸如約 1 ·〇9 §畺）2 -氣硝基口比口定、約〇·〇9當量Pd2(dba)3、約0.1當量 9’9_一曱基-4,5-雙（二笨膦基）二苯并哌喃及過量（諸如約2 *里）Cs2C〇3於合適溶劑（諸如二噁烷）中之混合物在約95。〇 下加熱約16 h。分離及視情況純化產物式2〇7化合物。 多看反應流程2、步驟4，使用3 0 0 W功率將於合適溶劑 124489.doc -65- 200829579 (諸如Et〇Ac:MeOH)中之式207化合物、10% Pd/C及環己烯 在約13 5 °C下微波處理約1 〇 min。分離及視情況純化產物式 209化合物。 反應流程3
步驟1
^ U R4 305
Ο
124489.doc -66- 200829579
Br R ‘ 21,
〇2N 步驟4 丨
SR 16 311 R22
Br
R 21, f h2n 步驟5
、R 16 4 313 乂 22
Br
R ‘21, R、 步驟6
R 16 4 315 ^22 G-L-
G-L
NH 316 nh2步驟7 R,
R 4 317 R22 124489.doc •67- 200829579 參看反應流程3、步驟1，將約0 · 1當量肆（三苯膦）鈀添加 至於合適溶劑（諸如1，4-二噁烷）中之式301化合物、過量 (諸如約1.2當量）式303化合物及驗水溶液（諸如2 Μ碳酸納） 中，且將反應混合物在回流下授掉約1 8 h。分離及視情況 純化產物式305化合物。 參看反應流程3、步驟2，將式305化合物及過量（諸如約 4當量）吡啶鹽酸鹽置放於經預熱至約165°C之油浴中歷時 約5 min。分離及視情況純化產物式307化合物。 參看反應流程3、步驟2 ’將於合適溶劑（諸如dmf)中之 式307化合物、過量（諸如約1·1當量）其中X為離去基之式 R16 X化合物（诸如埃化物）及驗（诸如碳酸卸）在室溫下授掉 約2 h。分離及視情況純化產物式309化合物。 參看反應流程3、步驟4，將過量（諸如約1 ·5當量）溴添加 至式3 0 9化合物及冰醋酸之浴液中。將反應在室溫下授掉 約1 8 h。分離及視情況純化產物式.3 11化合物。 參看反應流程3、步驟5 ’將式3 11化合物、鐵粉及鹽酸 水溶液（諸如2 N鹽酸）之混合物在回流下攪拌約4 h。分離 及視情況純化產物式3 13化合物。 參看反應流程3、步驟6，將式3 1 3化合物、驗（諸如r乙 胺）及過量（諸如約1·1當量）式RCOC1化合物在室溫丁搜掉 約1 8 h。分離及視情況純化產物式3 1 5化合物。 參看反應流程3、步驟7，將於合適溶劑（諸如二σ惡燒）中 之式315化合物、式316化合物、約〇.〇9當量pd〗（dba) 0_M當量9,9-二甲基-4,5-雙（二苯膦基）二苯并哌喃及過量 124489.doc -68- 200829579 (诸如約1 · 9 ¥里）C s 2 C Ο 3在約9 5 °C下加熱約1 6 h。接著，將 反應混合物冷卻至室溫且傾入H2〇( 10 mL)中。分離及視情 況純化產物式317化合物。 在一些實施例中，本文所述之化學實體以醫藥組合物或 調配物形式投與。因此，本發明提供包含至少一種選自式 1化合物及其酉藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、 非共價複合物、前藥及混合物之化學實體連同至少一種選 自載劑、佐劑及賦形劑之醫藥學上可接受之媒劑之醫藥調 配物。 醫藥學上可接受之媒劑須具有足夠高之純度及足夠低之 毒性以使其適合於投與至正經治療之動物。媒劑可為惰性 的或其可具有醫藥益處。與化學實體結合使用之媒劑之量 係足以對每單位劑量化學實體提供實用量之供投與用物 質。 醫藥學上可接受之載劑或其組份實例為糖，諸如乳糖、 葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維 素及其衍生物，諸如羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素及甲基 纖維素；粉末狀黃㈣；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑 劑，諸如硬脂酸及硬脂酸錢；錢舞；合成油；植物油， 諸如花生〉'由、棉籽油、芝麻油、撖欖油及玉米油·，多元 醇’諸如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二 醇；海藻酸；碟酸鹽緩衝溶液；乳化劑，諸如tweens; 濕潤劑，諸如月桂基硫酸納；著色劑；調味劑；製鍵劑； 穩定劑；&氧化劑；防腐劑；無熱原f水；等張生理食鹽 124489.doc -69- 200829579 水；及填酸鹽緩衝溶液。 可選用之活性劑可包括於醫藥組合物中，其不可實質上 干擾本發明化學實體之活性。 將有效濃度之至少一種選自式1化合物及其醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前藥及混 合物之化學實體與合適之醫藥學上可接受之媒劑混合。在 化學實體顯示不足溶解度之情況了，可使用錢化合物之 方法。該等方法為熟習此項技術者所知，且包括（但不限 於）使用堵如一甲亞砜⑴MS〇)之共溶劑、使用諸如tween 之界面活性劑或溶解於碳酸氫鈉水溶液中。 、混合或添加本文所述之化學實體後，所得混合物可為溶 液、懸洋液、乳液或類似物。所得混合物之形式視許多因 素而定，該等因素包括所欲投藥之模式及化學實體於所選 媒劑中之溶解度。足以拎I + 疋以改善所治療疾病症狀之有效濃度可 以實驗來確定。
本文所述之化學實體可經口、局部、非經腸、經靜脈 内二經肌肉内注射、經吸入或噴霧、經舌了、經皮、經頰 投藥、工直腸以眼用溶液形式或由其他方式以劑量單位 調配物形式投與。 適合於口服使用之劑量調 口含劑、水性或油性懸浮液 硬質或軟質膠囊，或糖漿或 根據製造醫藥組合物之技術 等組合物可含有一或多種藥 配物包括（例如）錠劑、片劑、 、可分散散劑或顆粒、乳液、 酏劑。欲口服使用之組合物可 中已知之任何方法來製備且該 劑，諸如甜味劑、調味劑、著 124489.doc -70- 200829579 色劑及防腐劑以提供醫藥學上一流及可口之製劑。在一些 實施例中，口服調配物含有0.1%至99%之本文所述之至少 一種化學實體。在一些實施例中，口服調配物含有至少 5%(重量％)之本文所述之至少一種化學實體。一些實施例 含有25%至50%或5%至75〇/❹之本文所述之至少一種化學實 體0 予貝 經口投與之組合物亦包括液體溶液、乳液、懸浮液、散 劑、顆粒、酏劑、酊劑、糖漿及類似物。適合於製備嗲等 組合物之醫藥學上可接受之載劑在此項技術中已熟知。口 服調配物可含有防腐劑、調味劑、甜味劑（諸如蔗糖或糖 精）、味道遮蔽劑及著色劑。 用於糖漿、酏劑、乳液及懸浮液之典型載劑組份包括乙 醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨糖醇及 水。糖漿及酏劑可與例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖 之甜味劑一起調配。該等調配物亦可含有緩和劑。 舉例而言，本文所述之化學實體可併入諸如水性或油性 恝/于液、溶液、乳液、糖漿或酏劑之口服液體製劑中。此 外’含有該等化學實體之調配物在使用前可呈現為與水或 其他合適媒劑一起組成之無水產物形式。該等液體製劑可 含有習知添加齊卜諸如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、甲基 纖維素、㈣糖/糖、糖聚、明膠、經乙基纖維辛、竣； 基纖維素、硬脂酸㈣膠及氫化食用㈣）、乳化劑d 卵％知、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠卜可包括八 用油(例如杏仁油、分顧椰子油、錢s旨、丙二醇及乙： 124489.doc 200829579 之=水性媒劑，及防腐劑（例如對經基笨甲酸甲酉旨 基苯曱酸丙酯及山梨酸）。 、二 對於懸浮㈣言，Μ料基纖料 =維素鈉、AV職RC_591、黃蓍及㈣^ 二 隐㈣脂及聚山梨㈣。;且典型防腐劑 = 本甲酸甲酯及苯甲酸鈉。 手工土 水性懸浮液含有與適合於製造水性料液之 之活性物質。該等賦形劑包括懸浮劑，例如 二: 納、甲基纖維素、經丙基曱基纖維素、海藻酸鈉、、= :各㈣、黃蓍膠及阿拉伯膠;分散劑或濕潤劑；= 生之酬例如M脂）’或氧化稀與脂肪酸之縮物、 :聚氧乙稀硬脂酸_)，或氧化乙稀 = 產物㈤如十七伸乙基氧基十六醇)，或：：之細合 脂肪酸及己聽醇之偏酉旨之縮合 布嫌何生自 醇取代物η氧化乙稀與衍生自脂山梨糖 酯之墙人產私7 ~丨， · 己聽醇酐之偏 或夕種防腐劑，例如對_ 對經基苯甲酸正丙酯。 a基本甲酸乙酯或 油f生懸浮/夜可藉由使活性成份 + ^ ^ 油、芝麻油或挪子油之植物油中或諸如= 生油， 中來調配。油性縣Θ y1人+ 體石％之礦物油 姆“ Μ液可含有增稠劑’例如蜂蠟、硬質石 蠟或十六醇。可添加諸 «提供可口之口服製劑。該等組合物==劑及調味劑 血酸之抗氧化劑而保藏。 …加諸如抗壞 124489.doc -72- 200829579 本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為 植物/由’例如撖欖油或花生油；或礦物油，例如液體石 蠟；或該等物質之混合物。合適之乳化劑可為天然產生之 膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然產生之磷脂，例如大 丑、卵磷脂；及衍生自脂肪酸及己醣醇、酐之酯或偏酯， 例如脫水山梨糖醇單油酸酯；及該等偏酯與氧化乙烯之縮 合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
適合於藉由添加水而製備水性懸浮液之可分散散劑及顆 粒提供與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混雜 之活性成份。合適之分散劑或濕潤劑及懸浮劑由上文已提 及之彼等藥劑例示。 卞錠劑通f包含習知醫藥學上可接受之佐劑，如惰性稀釋 …^渚如蛱馱鈣、碳酸鈉、甘露糖醇、乳糖及纖維素；黏 ^ 。者如澱粉、明膠及蔗糖；崩解劑，諸如澱粉、海藻 ^人如羧甲纖維素；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸及 諸如一氧化矽之助流劑可用於改良粉末混合物之流 Y力特彳政對於外觀而言，可添加諸如FD&C染料之著色 ^諸如阿斯巴甜糖、糖精、薄荷醇、胡椒薄荷及水果香 Τ甜味劑及調味劑可為供㈣錠㈣之剌佐劑。膠囊 括#延日守釋放及持續釋放調配物）通常包含上文所揭示之 或夕種固體稀釋劑。載劑組份之選擇通常視第二考慮因 素（如味道、成本及存放穩定性）而定。 :等、、且合物亦可藉由習知方法、通常用pH值依賴性塗料 ”寺間依賴性塗料來塗覆，以使得化學實體在胃腸道中在 124489.doc -73- 200829579 所要局部施用處附近釋放，或在各個時間釋放以延長所要 作用。該等劑型通常包括(但不限於)鄰苯二甲酸乙酸纖維 素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰笨 一甲酸酯、乙基纖維素、Eudragit塗料、蠟及蟲膠中之一 或多者。 用於口服使用之調配物亦可呈現為硬質明膠膠囊形式， 其中活性成份與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土之惰性固體 稀釋劑混合；或呈現為軟質明膠膠囊形式，其中活性成份 人水或例如花生油、液體石蠟或撖欖油之油介質混合。 西某、’且&物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液之形式。 該懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之彼等合適:分 散劑或濕職懸浮劑來調配。#菌可注射製劑亦可為： 無毒非經腸可接受之媒财之無8可注射溶液或懸浮液，、 :如呈於1，3-丁二醇中之溶液形式。可使用之可接受之媒 劑為水、林格氏溶液(Ringeris s〇luti〇n)及等張氯化鈉溶 液。另外’無菌不揮發性油常規用作溶劑或懸浮介質。為 此目的，可使用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油醋 或-甘油_。另外，諸如油酸之脂肪酸可適用於製備可注 射劑。 本文所述之化學實體可於無菌介質中非經腸投虚 ^藥包括皮下注射、靜脈内、肌肉内、鞘内注射或輸: 技術:視所使用之媒劑及濃度而定，本文所述之化學實體 可懸浮或溶解於媒劑中。有利地， J ^堵如局部麻醉劑、 肖训及緩衝劑之佐劑溶解於媒劑巾。 J T 隹用於非經腸投藥 124489.doc -74- 200829579 之許多組合物中，載劑佔總組合物之至少90重量％。在一 些實施例中，用於非經腸投藥之載劑係選自丙二醇、油酸 乙酯、吡咯啶酮、乙醇及芝麻油。 本文所述之化學實體亦可以用於經直腸投與藥物之栓劑 形式投與。該等組合物可藉由將藥物與合適之非刺激性賦 形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度 下為液體且因而將在直腸中熔融以釋放藥物。該等物質包 括可可脂及聚乙二醇。
本文所述之化學實體可 以凝膠、乳膏及洗劑形式局部施用於皮膚及黏臈(諸如妒 眼中）及用於施用於眼。局部組合物可呈任何形式，其自 括（例如）溶液、乳膏、油膏、凝膠、洗劑、乳劑、清2 剑、增濕劑、嘴霧、皮膚貼片及類似物。 可用適當鹽將該等溶液調配為001%_10%等張溶液化】 ^7)。本文所述之化學實體亦可經調配用於以經皮+貼 £ κ 式經皮投與。 > 包含本文所述之至少一種化學實體之局部組合物可⑼ 項技術中所熟知之多種載劑物質混雜，該等載劑物質諸女 水、醇類、真蘆薈凝膠、尿囊素、甘油、維生素A及 油、礦物油、丙二醇、PPG_2十四醯丙酸鹽及類似物。 適用於局部載劑之其他物f包括（例如_膚_、 保濕劑、增稠劑及散劑。可單獨或以一或多種物質I〆 物形式使用之該等類型物質中每一者之實例如下 代表性潤膚劑包括十八醇、單蓖麻油 田®曰、早硬月; 124489.doc -75 - 200829579 酸甘油酯、丙焓 ，_一和、丁烷-1，3-二醇、貂油、十六 + 一：？曰敲異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬脂酸異 ' ’由醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸 曰十八烷醇、異十六烷醇、棕櫚酸十六烷g旨、二 聚矽氧烷、癸二萨-τ 丁此 Τ巷 _ 、—文一正丁知、十四酸異丙酯、棕櫊酸異丙 :、：脂：異丙_、硬脂酸丁_、聚乙二醇、三乙二醇、 、匕，芝麻/由、挪子油、花生油、萬麻油、乙感化羊毛
_ ’由礦物油、十四酸丁酯、異硬脂酸、棕橺酸、 亞油酸異Μ、乳酸月桂§旨、乳酸十四㈣、油酸癸酉旨及 十四酸十四烷推進劑，諸如丙烷、丁烷、異丁烷 '二 甲醚、二氧化碳及氧化亞氮；溶劑，諸如乙醇、二氯曱 一 /、丙醇蓖麻油、乙二醇單乙醚、二乙二醇單丁醚、 二乙二醇單乙醚、二甲亞砜、二甲基甲醯胺、⑸氫呋喃； :濕劑’諸如甘油、山梨糖醇、2_吡咯啶酮甲酸鈉、可 >谷性膠原蛋白、鄰苯HTg旨及明膠；及散劑，諸如 白垄、滑石、漂白土、高嶺i、殺粉、膠、膠態二氧化 矽、聚丙烯酸鈉、四烷基銨蒙脫石、三烷基芳基銨蒙脫 石、經化學改質之矽酸鎂鋁、經有機改質之微晶高嶺石黏 土水合矽酸鋁、煙霧狀二氧化矽、羧基乙烯基聚合物、 叛曱基纖維素鈉及乙二醇單硬脂酸酯。 本文所述之化學實體亦可以諸如單層小微脂粒、單層大 微脂粒及多層微脂粒之脂質體傳遞系統形式局部投與。脂 質體可由諸如膽固醇、十八胺及磷脂醯膽鹼之多種磷脂形 成0 124489.doc -76- 200829579 適用：達成化學實體之全身傳遞的其 下、經頰及經鼻劑型。兮楚4人 奶匕括經舌 一或少本· 、 μ專、、且5物通常包含以下各物中之 3夕·可〉谷性填充物質，諸 糖醇；及黏合劑，^mu 庶'十唐n搪醇及甘露 維素及經丙基基=伯膠、微晶纖維素、幾甲基纖 土義、.隹素。亦可包括上文所揭示之肋、ώ 劑、濁滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑及調味劑。 =用組合物通常可以可呈乾粉形式投與 液或孔液形式提供或使用習知推進 = 或三氯氣甲炫)以氣溶膠形式提供β ή甲燒 =明之組合物亦可視情況包含活性增強劑。活性增強 二:=:不问方式起作用以增強本文所述化學實體之治 〜、：本文所述化學實體之治療作用無關之多種分 子特疋頮別之活性增強劑包括皮膚穿透增強 強劑。 叹曰 本發明之醫藥組合物亦可含有可選自可以不同方式起作 用以〜強本文所述之至少一種化學實體之治療作用之多種 分子的其他活性劑。該等可選用之之其他活性劑當存在時 通常以0.01%至is 〇乂雜网 ^ 5 /〇辄圍内之含篁用於本發明之組合物 中 坠貝％例含有組合物之0.1重量％至1〇重量％。其他 實施例含有組合物之〇·5重量％至5重量％。 ’、 本I月^括套I醫藥調配物。該等套裝調配物包括包含 至少一種選自式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 a物螯&物、非共價複合物、前藥及混合物之化學實體 之醫樂組合物及用於使用該組合物以治療哺乳動物（通常 124489.doc -77- 200829579 為人類患者）之說明書。在一些實施例中，該等說明書係 用於使用醫藥組合物以治療罹患對抑制Btk活性及/或抑制 B細胞活性起反應之疾病的患者。本發明可包括（例如）向 患者或健康護理供應商或以套農醫藥調配物中之標籤形式 提供處方資訊。處方資訊可包括（例如）關於醫藥調配物之 功效、劑量及投藥、禁忌及不良反應資訊。 、在所有前述物質中，化學實體可單獨投與、以混合物形 r
V 式投與或與其他活性劑組合投與。 因此，本發明包括-種治療患有對抑制⑽活性起反靡 之疾病之患者(例如哺乳動物’諸如人類)之方法，其包含 向患有該疾病之患者投與有效量之至少—種選自心化人 物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價 複合物、前藥及混合物之化學實體。 、 牵涉於疾病中之程度而言’緩解疾病、緩解疾病 :狀、預防及預防性治療均屬於本發明之範轉内。在一此 Γ:中：本文所述之化學實體亦可抑制其他激酶，因： 、、友m敦轉相關之疾病、緩解與該等激酶相關之疾病 症狀、預防及預防性治療愈# ^ 、’ 發明之範m㈣相關之病狀亦屬於本 治療方法亦包括藉由投與有效濃度之至少 :合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶物式 共價複合物、前藥及混合物 l物、非
Btk活性起反應之疾病 Λ _ 對抑制 或齡水解或由H他機= ⑽制ΑΤΡ結合 機制來抑魏活性及/或抑制Β細 124489.doc -78- 200829579 胞活性。古κ、曲— 濃度。彳^度《實例將為足以活體外抑制Btk活性之 而以實”文’辰度可(例如)藉由分析法化學實體之血液濃度 確定。驗方式確定’或藉由計算生物可用性而以理論方式 在 一 4b ^ y ,, 應之施例中，對抑制8仆活性及/或b細胞活性起反 :之病狀為癌症、過敏性病症及/或自體免疫及/或發炎疾 病及/或急性發炎反應。 、 人么月包括一種藉由投與有效量之至少一種選自式i化 :物：其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共 W合物、前藥及混合物之化學實體來治療患有癌症、過 敏性病症及/或自體免疫及/或發炎疾病及/或急性發炎反應 之患者的方法。 在-些實施例中，可使用本文所述之化學實體而影響之 病狀及疾病包括（但不限於）： 過敏性病症，其包括（但不限於）··濕疹、過敏性鼻炎或 ^铪風、枯草熱、支氣管哮喘、風疹（蓴麻疹）及食物過敏 及其他異位性病狀； 自體免疫及/或發炎疾病，其包括（但不限於）：牛皮癬、 克羅恩氏病（Cr〇hn，s disease)、大腸急躁症、蕭格侖氏病 (Sjogren’s disease)、組織移植排斥反應及移植器官之過急 性排斥反應、哮喘、全身性紅斑性狼瘡症（及相關絲球體 月炎）、皮肌炎、多發性硬化症、硬皮病、血管炎（ANCA 相關之血管炎及其他血管炎）、自體免疫溶血性及血小板 減少性病狀、古德帕氏症候群（G〇0(jpasture，s syndrome)(及 124489.doc -79- 200829579 相關絲球體腎炎及肺出血）、動脈粥樣硬化、類風濕性關 節炎、慢性特發性灰小板減少性紫癒（ITp)、艾迪森氏病 (Addison’s disease)、帕金森氏病（ParkinsQn,s 小阿 茲海默氏病（Alzheimer’s disease)、糖尿病〇型）、敗血性休 克、重症肌無力、潰瘍性結腸炎、再生障礙性貧血、腹腔 病、韋格納氏肉牙腫病（Wegener，s granul〇mat〇sis)及其中 細胞及抗體由個體之自身組織產生且針對該等組織之其他 疾病， 急性發炎反應，其包括（但不限於）：皮膚曬傷、盆腔炎 性疾病、發炎性腸病、尿道炎、葡萄膜炎、竇炎、肺炎、 腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃 炎、腸炎、皮炎、齒齦炎、闌尾炎、胰腺炎及膽囊炎；及 癌症，其包括（但不限於）：惡性血液病，諸如B細胞淋 巴瘤及急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性 骨髓性白血病、慢性及急性淋巴細胞白血病、毛狀細胞白 血病、霍奇金氏病（Hodgkin’s disease)、非霍奇金淋巴瘤 (Non_Hodgkin lymphoma)、多發性骨髓瘤及特徵為血液或 淋巴系統癌症之其他疾病。 B tk為淋巴瘤B細胞之細胞凋亡的已知抑制劑。缺陷性細 胞凋亡有助於人類白血病及淋巴瘤之發病性及耐藥性。因 此’進一步提供一種促進或誘發表現Btk之細胞之細胞凋 亡的方法，其包含使該細胞與至少一種選自式1化合物、 其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合 物、前藥及混合物之化學實體接觸。 124489.doc -80- 200829579 本發明提供其中至少一種選自式1化合物、其醫藥學上 可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前藥及 此ό物之化學實體為給予患者之唯一活性劑之治療方法且 亦包括其中至少一種選自式1化合物及其醫藥學上可接受 之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前藥及混合物 之化學實體與一或多種其他活性劑組合給予患者之治療方 法。 因此’在一實施例中，本發明提供一種治療癌症、過敏 性病症及/或自體免疫及/或發炎疾病及/或急性發炎反應之 方法’其包含向有此需要之患者投與有效量之至少一種選 自式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合 物、非共價複合物、前藥及混合物之化學實體連同可適用 於治療癌症、過敏性病症及/或自體免疫及/或發炎疾病及/ 或急性發炎反應之第二活性劑。舉例而言，第二藥劑可為 消炎劑。用第二活性劑治療可在用至少一種選自式1化合 物及其w藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價 複合物、前藥及混合物之化學實體治療之前、與此同時或 在其之後。在特定實施例中，將至少一種選自式1化合物 及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複 合物、前藥及混合物之化學實體與另一活性劑以單一劑型 組合。可與本文所述之至少一種化學實體組合使用之合適 抗腫瘤治療劑包括（但不限於）：化療劑，例如絲裂黴素 C 卡銷（earboplatin)、紫杉紛（taxol)、順翻（cisplatin)、太 平洋紫杉醇（paclitaxel)、依託泊苷（et〇p0side)、羥道諾紅 124489.doc -81 - 200829579 Μ素（doxorubicin)，或包含前述化療劑中至少一者之組 合。放射線治療抗腫瘤劑亦可單獨或與化療劑組合使用。 本文所述之化學實體可適用作化學增敏劑，且因此可適 合於與其他化療藥物、尤其為誘發細胞凋亡之藥物組合使 用。 本文亦提供一種用於增加癌細胞對化療之敏感性之方 法，其包含向經受化療之患者投與化療劑連同足以增加癌 細胞對該化療劑之敏感性之量的至少一種選自式丨化合物 及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複 合物、前藥及混合物之化學實體。 可與本文所述之化學實體組合使用之其他化療藥物之實 例包括拓撲異構酶I抑制劑（喜樹鹼或拓朴替康 (topotecan))、拓撲異構酶π抑制劑（例如道諾黴素及依託泊 苷）、烷基化劑（例如環磷醯胺、美法侖（melphalan)及 BCNU)、微管蛋白引導劑（例如紫杉酚及長春鹼）及生物劑 (例如抗體’諸如抗CD20抗體（例如Rituxan®) ; IDEC 8 ;免 疫毒素及細胞激素）、酪胺酸激酶抑制劑（例如Gieevec®)及 類似物。 本文包括其中至少一種選自式1化合物及其醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前藥及混 合物之化學實體與消炎劑組合投與之治療方法。消炎劑包 括（但不限於）· NS AID、非特異性及COX-2特異性酵素環 氧S#抑制劑、金化合物、皮質類固醇、甲胺嗓吟 (methotrexate)、腫瘤壞死因子受體（TNF)受體拮抗劑、免 124489.doc -82- 200829579 疫抑制劑及曱胺喋呤。 NSAID之實例包括（但不限於）··布洛芬⑽叩⑺fen)、氟 比洛分（flurbiprofen)、萘普生（napr〇xen)及萘普生鈉、雙 氣芬酸（diclofenac)、雙氣芬酸鈉與米索前列醇 (misoprostol)之組合、舒林酸（suHndac)、噁丙嗪 (oxaprozin) 一 氟尼柳（diflunisal) 、 σ比羅昔康 (piroxicam)、吲哚美辛（ind〇methacin)、依託度酸 (etodolac)非石右洛分約（fenoprofen calcium)、酮洛芬 (ketoprofen)、奈丁 美 _ 納（s〇dium nabumetone)、柳氮石黃口比 咬（sulfasalazine)、托美丁鈉（t〇lmetin sodium)及羥基氯喹 (hydroxychloroquine) Q mAID之實例亦包括 c〇x_2特異性 抑制劑（亦即’以比對於COX-iiWw低至少5〇倍之1(：5〇抑 制COX-2之化合物），諸如塞來昔布（ceiec〇xib)、伐地昔布 (valdecoxib)、盧米昔布（iumirac〇xib)、依託昔布 (etoricoxib)及/或羅非昔布（r〇fec〇xib)。 在又一實施例中，消炎劑為水揚酸鹽。水揚酸鹽包括 1' (但不限於）·乙醯基水楊酸或阿斯匹靈（aSpirin)、水揚酸 納及膽驗及水楊酸鎮。 消炎劑亦可為皮質類固醇。舉例而言，皮質類固醇可選 自皮質酮（cortisone)、地塞米松（dexamethasone)、曱潑尼 龍（methylprednisolone)、潑尼龍（prednisolone)、潑尼龍石粦 酸納及潑尼松（prednisone)。 在其他實施例中，消炎治療劑為金化合物，諸如硫代頻 果酸金納或金諾芬（auranofin)。 124489.doc -83 - 200829579 二本發明亦包括其中消炎劑為諸如二氫葉酸還原酶抑制劑 (4如甲fe $ 7)或—氫乳清酸鹽脫氫酶抑制劑（諸如來氣米 特（leflunomide))之代謝抑制劑之實施例。 本發明之其他實施例係關於其中至少—種消炎化合物為 抗C5單株抗體（諸如依庫珠單抗（ecuHzumab)或培克珠單抗 (PeXeliZUmab))、™F拮抗劑（諸如依那西普（entanercept)或 為抗TNFa單株抗體之英利昔單抗㈣心叫)之組合。 本發明之其他實施例係關於其中至少一種活性劑為諸如 甲胺喋吟、來氟米特、環孢黴素、他克莫司（tacr〇n麵）、 硫唑嘌吟（aZathi〇Prine)或黴酚酸嗎啉乙醋（mycoph⑽late mofetil)之免疫抑制劑化合物之組合。 例如，每日每公斤體重約01 mgsM〇 mg之劑量水平可 適用於治療上文所指*之病狀（每日每個患者〇·5呵至7 g)。可與媒劑組合以產生單_劑型之活性成份之量將視所 ’ 口療之佰主及特疋才又藥模式而變化。單位劑型一般將含有 1 mg至500 mg活性成份。 給藥頻率亦可視所使用之化合物及所治療之特定疾病而 又化。在-些貫施例中，例#，對於、冶療過敏性病症及/ 或自體免疫及/或發炎疾病而言，使用每日4次或更少之給 藥方案。纟一些實施例中，使用每日卜欠或〕次之給藥方 案Λ、；而，應瞭解，對於任何特定患者之特定劑量水平將 視多種因素而$ ’該等因素包括所使用之特定化合物之活 生、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時 間、投藥途徑及排泄速率、藥物組合及經受療法之患者之 124489.doc -84- 200829579 特定疾病的嚴重性。 本發明化合物之經標記形式可用作用於識別及/或獲得 具有如本文所述之調節激酶活性功能之化合物的診斷特 徵。本發明之化合物另外可用於驗證、優化及標準化生物 分析法。 本文中之”經標記•，意謂化合物直接或間接地經提供可偵 測仏號之標籤私δ己，該標籤例如放射性同位素、螢光枳 f \ 記、酶、抗體、粒子（諸如磁性粒子）、化學發光標記或= 異性結合分子等。特異性結合分子包括成對物，諸如生物 素與抗生蛋白鏈菌素、地高辛(digoxin)與抗地高辛 _响。_等。對於特異性結合成份而纟， 常將由根據如上所述之已知程序提 ^、 序棱供用以偵測之分子來標 記。標籤可直接或間接地提供可偵測信號。 本發明進一步由以下非限制性實例來說明。 實例1 ΑΜ3·丨5-(6-胺基·啦唆-2-基胺基）小甲基_μ則氧基 二氫-终3·甲基-笨基Μ•第三丁基·节醯胺⑺
124489.doc -85- 200829579
將配備有磁性攪拌器之1-L圓底燒瓶用3,5•二溴-丨沁吡 口疋-2-酮（7.0 g，27.7 mmol)、無水DMF(280 mL)及粉末狀 石厌酸卸（-350目，8.4 g，61 ·1 mmol)裝滿，且將懸浮液在周 圍溫度下攪拌15 min。此後，添加碘代甲烷（4.3 g，3〇.5 mmol)，且在室溫下在氮氣下將混合物再攪掉is ^。接著 ( 將反應混合物用水（2〇〇 mL)稀釋，用乙酸乙酯（3x250 mL) 萃取’經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析法在 一氧化石夕上純化所得殘餘物以得到84%產率（6.2 g)之呈灰 白色固體狀之3,5-二溴-1-曱基- ΐΗ-σΛ咬-2-酮（1):溶點87-88°C ; MS (ESI + ) m/z 266 (Μ+Η)。 3·(6-胺基比咬·2-基胺基）-5 -演·1_甲基-1丑-σ比咬_2-酮（2)
M2) 將配備有磁性攪拌棒之48-mL密封管用二噁烷（10 mL)中 之 2,6-二胺基°比唆（0.27 g，1.2 mmol)、3,5 -二漠-1-甲基-1//-吼啶-2-酮（1)(0.27 g，1 mm〇l)、Pd2(dba)3(0,046 g， 0.05 mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙（二苯膦基）二苯并哌喃 (0.089 g，0·15 mmol)及 Cs2CO3(0.49 g，1.5 mmol)裝滿。 使混合物脫氣15 min後，將其在95°C下加熱16 h。接著， 124489.doc • 86 - 200829579 將反應混合物冷卻至室溫且傾入H2〇（1 0 mL)中。向其中添 加二氣甲烷（10 mL)且分離各層。用二氣甲烷（3xl〇 mL)萃 取水相，且將經合併之有機萃取物fflH2〇(5 mL)及鹽水（5 mL)洗滌’乾燥（Na2S〇4)且濃縮。藉由管柱層析法、以於 二氯曱烷/乙醚（1/1)中之(M〇% Me0H之梯度純化粗混合物 以得到0.054 g(18%)之呈固體狀之3_(6-胺基-吡啶_2_基胺 基）-5-溴-1 -甲基-1//-Π比咬酮（2)。 ΛΜ3-[5_(6-胺基-吡啶_2_基胺基）“_甲基_6_侧氧基“，卜二 氫-吡啶-3-基】-2-甲基-苯基卜4-第三丁基-苄醯胺（3)
將配備有磁性攪拌棒之48-mL密封管用DME(10 mL)及1 N Na2C〇3(5 mL)中之3-(6-胺基-π比啶_2_基胺基卜^溴-^甲 \ 基-1//_吡啶-2-酮（2)(0·〇54 g，0.18 mmol)、4-第三丁基 _， [2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咪-2_基）_苯基]_苄 酿胺（0.086 g，〇·22 mmol)及 Pd(PPh3)4(〇.010 g，0.010 mmol)裝滿。使混合物脫氣15 min後，將其在95。〇下加熱 1 6 h。接著，將反應混合物冷卻至室溫且傾入H2〇(丨〇 mL) 中。向其中添加二氣甲烷（1〇 mL)且分離各層。用二氯甲 烷（3x10 mL)萃取水相，且將經合併之有機萃取物用h2〇(5 mL)及鹽水（5 mL)洗滌，乾燥（Na2S〇4)且濃縮。藉由管柱 124489.doc -87- 200829579 層析法、以於二氯甲烷/乙醚（1/1)中之〇_；[〇% MeOH之梯度 純化粗混合物以得到0.035 g(40%)之呈固體狀之，{3-[5-(6-胺基-吼啶-2-基胺基）-i -甲基-6-側氧基_1，6_二氫-吡啶一 3-基]-2·甲基-苯基卜4-第三丁基-苄醯胺（3) ; LCMS m/z 482.2018 (M+) ° 實例2 iV-{3-[5-(4-胺基-吡啶_2·基胺基）_1甲基側氧基d，6_ 二氫-吼啶-3-基卜2-甲基-苯基}-4_第三丁基-苄醢胺（7)
3-胺基-5·漠-1·甲基比咬_2__(4)
M4) 將配備有磁性擾拌棒之48-mL密封管用二噁烧（1 5 mL)中 之二苯甲酮亞胺（〇·43 g，2.4 mmol)、3，5-二溴-1-甲基-1//-σ比啶-2-酮（1)(0.51 g，2.0 mmol)、Pd(OAc)2(0.025 g， 〇·〇40 mmol)、外消旋-BINAP(〇.〇82 g，〇·13 mmol)及 Cs2CO3(0.92 g，2.8 mmol)裝滿。使混合物脫氣 15 min後， 將其在9 5 °C下加熱1 6 h。接著，將反應混合物冷卻至室溫 且傾入H20( 10 mL)中。向其中添加二氣甲烷且分離各層。 用二氯曱烷（3xl〇 mL)萃取水相，且將經合併之有機萃取 124489.doc -88- 200829579 物用H2〇(5 mL)及鹽水（5 mL)洗滌，乾燥（Na2S〇4)且濃縮。 將粗產物溶解於1 N HCl/Me〇H(3 mL)中且在室溫下授掉i h。接著，向反應混合物中添加飽和NaHC〇3(l〇 mL)及二 氣甲烷（10 mL)，且分離各相。用二氣甲烷萃取水層，且 將經合併之有機層用H2〇(5 mL)及鹽水（5 mL)洗滌，乾燥 (Na2S04)且濃縮。藉由管柱層析法、以於二氯甲烷/乙_ (1/1)中之〇-1 〇〇/〇 MeOH之梯度純化粗混合物以得到0.22 g(54%)之呈固體狀之3-胺基-5-溴-1-曱基-If吡啶-2- _ (4) 〇 [ 3 - (5 _胺基-1 -甲基-6 _側氧基-1，6 -二乳-ϋ比咬-3 -基）-2 -甲 基-苯基卜4-第三丁基-苄醯胺（5)
將配備有磁性攪拌棒之48-mL密封管用DME(10 mL)及1 N Na2C〇3(5 mL)中之3 -胺基-5-漠-1-甲基_ 1斤-ϋ比17定-2-酉同 (4)(0.10 g，〇.5〇 mmol)、4-第三丁基-#-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼咪-2-基）-苯基]-苄醯胺（0.24 g，0·70 mmol)及 Pd(PPh3)4(0.030 g，0.025 mmol)裝滿。使 混合物脫氣15 min後，將其在95°C下加熱16 h。接著，將 反應混合物冷卻至室溫且傾入H20( 10 mL)中。向其中添加 二氯甲烷且分離各相。用二氯甲烷萃取水層，且將經合併 之有機層用H2〇（5 mL)及鹽水（5 mL)洗滌，乾燥（Na2S〇4)且 濃縮。藉由管柱層析法、以於二氯甲烧/乙鱗（1 /1)中之0 - 124489.doc -89- 200829579 1 0% MeOH之梯度純化粗混合物以得到〇· i4 g(68%)之呈固 體狀之TV-[3-(5 -胺基-1-甲基-6-側氧基- -二氫_ σ比啶-3一 基）·2 -曱基-苯基]-4 -第三丁基苄聽胺（5)。 4-第三丁基-TV-{2_曱基甲基-5-(4-硝基-吡啶-2-基胺 基）_6_侧氧基_1，6_二氫-n比啶-2-基卜苯基卜苄醯胺（6)
將配備有磁性攪拌棒之48-mL密封管用二噁烷（1〇 mL)中 之#-[3-(5-胺基-1-曱基-6-側氧基_1，6-二氫- π比咬-3-基）-2 -甲 基-苯基]-4-第三 丁基-苄醯胺（5)(〇·ΐ4 g，〇·34 mmol)、2· 氯-4-硝基咄啶（0.058 g，0.3 7 mmol)、Pd2(dba)3(0.027 g， 0·030 mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙（二苯膦基）二苯并哌喃 (0.020 g，0,034 mmol)及 Cs2CO3(0.25 g，0·70 mmol)裝 滿。使混合物脫氣15 min後，將其在95 °c下加熱16 h。接 著，將反應混合物冷卻至室溫且傾入H2〇（10 mL)中。向其 中添加二氯甲烷（1〇 mL)且分離各層。用二氯甲烷（3 xlO mL)萃取水相，且將經合併之有機萃取物用h20(5 mL)及鹽 水（5 mL)洗滌，乾燥（Na2S04)且濃縮。藉由管柱層析法、 以於二氣曱烷/乙醚（1/1)中之（M0% MeOH之梯度純化粗混 合物以得到0.15 g(85%)之呈固體狀之4-第三丁基-#-{2-甲 基-3-[l -甲基-5-(4-硝基-吡啶-2-基胺基）-6-側氧基-1，6-二 124489.doc -90· 200829579 氫-吼啶-2-基;μ苯基卜苄醯胺（6) ΛΜ3-[5-(4-胺基_吡啶基胺基甲基側氧基一二 氫^比咬基卜2-甲基·苯基卜4_第三丁基-苄醯胺（7)
將配備有磁性攪拌棒之10_mL小瓶用EtOAc:MeOH(l:l， 4 mL)中之4-第三丁基-ΛΓ-{2·甲基-3-[l-甲基-5-(4-硝基-吡 啶-2-基胺基）-6-側氧基-l，6-二氫-吼啶-2-基]-苯基}-苄醯胺 (6)(0.10 g，0.20 mmol)、10% Pd/C(0.10 g)及環己烯（2 mL) 裝滿。使混合物脫氣5 min後，使用300 W功率將其在 1 3 5 °C下微波處理10 min。接著，將反應混合物冷卻至室溫 且經矽藻土襯墊過滤。將濾液濃縮且藉由管柱層析法、以 於二氯甲烷/乙醚（1/1)中之0-10% MeOH之梯度純化以得到 0.015 g(15%)之呈固體狀之Λ^{3-[5-(4-胺基_%咬_2_其^ 基）-1-曱基-6-側氧基-1，6 -一氣-吼咬-3-基]-2 -甲基-笨其} 4 第三 丁基-苄醯胺（7) ; LCMS m/z 482.2635 (M+)。 實例3 4-第三丁基-ΛΜ2-甲基-3·[1-甲基-5-(5-嗎啉 2_基胺基）_6_侧氧基- 一風比咬-3-基】-苯基节醜胺 124489.doc -91 - (14) 200829579
2·甲氧基_S-(2-曱基_3•硝基苯基）α比啶（8)
將配備有磁性攪拌器、回流冷凝器及氮氣入口之1 00-mL 單頸圓底燒瓶用丨，4-二噁烷（40 mL)、2 Μ碳酸鈉水溶液 (8·0 mL，16,〇 mmol)、5·漠-2-甲氧基』比啶（1〇〇 g，5 32 mmol)及 4,4,5,5-四甲基-2-(2_ 甲基 _3_硝基-苯基）·π，3,2]: 氧硼咪（1.68 g，6·40 mm〇1)裝滿。使氮氣鼓泡通過所得混 合物歷時30 min後，添加肆（三苯膦）把（〇61 §，〇53
mmol)且接著將反應混合物在回流下攪拌μ匕。此後，將 反應冷卻至室溫且在乙酸乙醋（15〇 mL)與水（75 mL)之間分 溶。使有機層分離且用水（2x5〇mL)、接著鹽水（i〇〇mL)洗 條且經硫酸鎮乾燥。接著藉由㈣藻土521襯墊過遽來移 除乾燥劑且在減塵下濃縮據液。使所得殘餘物經受急驟層 基I确基苯基），比唆（8) ··熔點仏价；巾nmr _ MHz，CDC13) δ 8·11 (d，1Η，>2·4 Hz)，7.82 ⑽，m，扣7 8 1.5HZ)，7.53(dd，1H，>8.4,2,4Hz)，7 44 (dd，iH，^8，’ 124489.doc -92- 200829579 1.5 Hz)，7.39 (d，1H，J=7.8 Hz)，6.84 (d，1H，J=8.4 Hz)， 4·00 (s，3H)，2.37 (s，3H) ; MS (ESI + ) 245 (M+H)。 5-(2 -甲基-3-硝基苯基）^比啶·2_酮（9)
將配備有磁性攪拌器及氮氣入口之l〇-mL單頸圓底燒瓶 f 用2-曱氧基-5-(2-甲基-3-硝基苯基”比啶（8)(1.00 g，4.10 ΓΠΓηο1)&σΛσ>^鹽酸鹽（19〇 g，16.4 mmo 1)裝滿且用氮氣淨 化。將燒瓶置放於經預加熱至165。〇之油浴中歷時5 min。 此後，將反應冷卻至室溫且添加水（70 mL)。過濾所得懸 浮液，且將濾餅用水（2x25 mL)洗滌且接著在43°C真空烘 箱中乾燥3 h以得到0.97 g(99%)之呈白色固體狀之5-(2-曱 基·3-硝基苯基）吡啶-2-酮（9):熔點214-216°C ; NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 11.87 (br s，1H)，7·85 (dd，1H， l 7=8·1，1·2 Hz)，7.56 (dd，1H，J=7.8，1.5 Hz)，7.54 (dd，1H， J=8.4, 2.4 Hz)，7.53 (d，1H，J=9.3 Hz)，7·46 (dd，1H，J=7.8, 1.5 Hz)，6.41 (d，1H, J=：9.3 Hz)，2.30 (s，3H) ; MS (ESI + ) m/z 23 1 (M + H)。 •甲基-5-(2-甲基-3-硝基苯基比啶酮（1〇)
124489.doc -93- 200829579 將配備有磁性攪拌器及氮氣入口之25〇_mL單頸圓底燒瓶 用5-(2-曱基-3-硝基苯基）吡啶-2-酮（9)(0.92 g，4.0 mmol)、DMF(40 mL)、碳酸鉀（1.21 g，8·80 mmol)及碘代 甲烷（625 mg，4·40 mm〇l)裝滿且用氮氣淨化。將反應混合 物在室溫下攪拌2 h。此後，將反應冷卻至室溫且在乙酸 乙酯（150mL)與水（75 mL)之間分溶。使有機層分離且用水 (2x50 mL)、接著鹽水（100 mL)洗滌且經硫酸鎂乾燥。接著 藉由過濾移除乾燥劑且在減壓下濃縮濾液以得到〇.92 g(94%)之呈白色固體狀之；μ甲基_5兴2_甲基硝基苯基 >比 唆-2-酉同（10):熔點 ι57_159^ ;NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.81 (dd，1H，J=7.8，1·8 Hz)，7.41 (dd，1H，J=7.8，1·8 Hz)，7.38(d，1H，J=7.5 Hz)，7.53 (d，1H，J=9.3 Hz)，7·32 (dd，1H，/=9.3, 2.7 Hz)，7.27 (d，1H，Hz)，6.68 (d， 1H5 J=9.3 Hz)5 3.62 (s? 3H)? 2.37 (s5 3H) ； MS (ESI + ) m/z 245 (M + H) 〇 3-溴-1_甲基_5_(2-甲基_3_硝基苯基）吡啶酮（n)
CH3 (11) 將配備有磁性攪拌器及氮氣入口之1〇_mL單頸圓底燒瓶 用氮氣淨化且用1-曱基乃-(2_甲基_3_硝基苯基”比啶·2_酮 (10)(0·60 mg，2·46 mmol)及冰醋酸（5 mL)裝滿。向所得溶 液中添加 >臭（0·59 g，3.70 mmol)。將反應在室溫下攪拌1 8 124489.doc -94- 200829579 h。此後，將反應在水（25 mL)與乙酸乙酯（75 mL)之間分 溶。使有機層分離且用飽和碳酸氫鈉水溶液（2x25 mL)、 鹽水（50 mL)洗满:且經硫酸鎮乾燥。藉由過濾移除乾燥劑 且在減壓下將濾液濃縮至恆重以得到〇.〇75 g(93%)之呈黃 色油狀之3-溴-1-甲基-5-(2-甲基-3-硝基苯基）吼啶-孓酉同 (11) : 1h NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.83 (dd，1H，>7.2, 2·1 Hz), 7.75 (d，1Η, /=2.4 Ηζ)，7.42 (dd，1Η, J=7.8，2.4 Hz)，7.38 (t，1H，/=7.5 Hz)，7·29 (d，1H，/=2.4 Hz)，3.70 (s， 3H)，2.40 (s，3H) ; MS (ESI + ) m/z 323 (M+H) 〇 5_(3_胺基_2_甲基苯基）-3-演-1-甲基α比咬(12)
將配備有機械攪拌器之50-mL單頸圓底燒瓶用3-溴-1-甲 基-5-(2-甲基-3 -硝基苯基）吼啶-2-酮（11)(0.70 g，2.17 mmol)、乙醇（15 mL)、鐵粉（-325 目、：1.20 g，21·7 mmol)、2 Ν鹽酸（1.09 mL，2.17 mmol)裝滿且在回流下攪 拌4 h。此後，將反應冷卻至室溫且添加固體碳酸鉀（0·738 g ’ 5.3 5 mmol)。將懸浮液攪拌〇·5 h且接著經矽藻土 521襯 墊過濾。用乙醇（3 X 1 5 mL)洗滌濾餅且在減壓下將經合併 之濾液濃縮至恆重以得到0.71 g(88%)之呈黃色油狀之5-(3-胺基-2-甲基苯基）-3-溴-1-甲基。比。定-2-酮（12) : 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.75 (dd，1H，Hz)，7.23 (d，1H， 124489.doc -95- 200829579 J=2.1 Hz)，7.05 (t，1H，J=7.8 Hz)，6.72 (d，1H，J=7.8 Hz)， 6.60 (d，1H，J=7.2 Hz)，3.75 (br s，2H)，3·66 (s，3H)，2.07 (s，3H) ; MS (ESI + ) m/z 293 (M+H)。 7V-(3-(5-溴-1-甲基-6-側氧基·1，6'二氫吡啶_3_基）-2-甲基苯 基）_4_第三丁基节醜胺（13)
將25-mL圓底燒瓶用冰/水浴冷卻至且用胺基_2_ 曱基苯基）-3-溴-1-甲基吡啶-2-酮（i2)(〇.7i g，2.20 mmol)、三乙胺（489 mg，4 84 mm〇1)、二氣甲燒（ι〇 ⑹及 4-第三丁基-苄醯氣（0.48 g，2.42 mm〇i)裝滿且將反應混合 物在室溫下攪拌18 h。此後，將反應在水（25 mL)與乙酸乙 酉曰（0 mL)之間分〉谷。使有機層分離且用飽和碳酸氫納水 溶液（2x25 mL)、鹽水（50 mL)洗滌且經硫酸鎂乾燥。藉由 過濾移除乾燥劑且在減壓下濃縮濾液。使所得殘餘物經受 急驟層析以得到〇.75 g(75%)之呈白色固體狀之沁（3_(5_溴_ 1-曱基側氧基_1，6_二氫吡啶-3-基）-2-甲基苯基）_4_第三 丁基节酿胺（13):熔點 149-15TC ; NMR (300 MHz， CDC13) δ 7.87 (dd? 1H? 7=2.4 Hz)9 7.86 (d? 2H, 7=8.4 Hz), 7·71 (br s，1H)，7.54 (d，2H，《7=8.7 Hz)，7.30 (t，1H，>7.8 Hz)，7.27 (d，1H，/=1·8 Hz)，3.75 (br s，2H)，7.05 (dd，1H， 124489.doc -96 - 200829579 7·8，1·5 Hz)，3.67 (s，3H)，2·24 (s，3H)，1·37 (s，9H) ; MS (ESI + ) w/z 453 (M+H)。 ‘第三丁基-甲基-3_[1-甲基·5·(5_嗎啉-4_基-吡啶_2-基胺基）-6-側氧基_ι，6_二氫比啶·3-基卜苯基}_苄醯胺（14)
將配備有磁性攪拌棒之48_mL密封管用二噁烷〇〇 mL)中 之 5-嗎琳-4-基-吼啶-2-基胺（0.065 g，0.36 mmol)、#-[3-(5-溴-1-甲基-6-側氧基-i，6-二氫-吡啶-3_基）-2-曱基-苯基]_ 4-第三 丁基-苄醯胺（13)(〇16 g，〇 35 mm〇1)、pd2(dba)3 (0.030 g ’ 0.03 0 mm〇i)、9,9-二甲基-4,5-雙（二苯膦基）二苯 并略喃（0.030 g，0.050 mm〇l)及 Cs2CO3(0.22 g，0.66 mmol)裝滿。使混合物脫氣i5 min後，將其在95°C下加熱 16 h。接著，將反應混合物冷卻至室溫且傾入h2〇(10 mL) 中。向其中添加二氣曱烧（1〇 mL)且分離各層。用二氣曱 烧（3x10 mL)萃取水相，且將經合併之有機萃取物用h2〇(5 mL)及鹽水（5 mL)洗滌，乾燥（Na2S04)且濃縮。藉由管柱 層析法、以於二氣甲烷/乙醚（1/1)中之〇_1〇〇/。MeOH之梯度 純化粗混合物以得到0.080 g(41%)之呈固體狀之4-第三丁 基-’{2-甲基-3_[1-曱基-5-(5-嗎啉-4-基-吼啶-2-基胺基）-6-側氧基-1，6·二氫-吼啶-3-基]-苯基}_苄醯胺（8) ; LCMS m/z 124489.doc -97- 200829579 552.2342 (M + ) 〇 實例4 #-(2-甲基-3-(5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基）吼啶-2-基胺基）-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3_基）苯基）-4,5,6,7-四氫苯并μ]噻吩· 2-甲醯胺（19)
5-溴甲氧基硝基吼啶（15)
〇、 (15) 在氮氣下在黑暗中（包覆於鋁箔中)將於CHC13(500 mL)中 之5·溴_3_硝基吡啶·2^(5〇〇 g，〇·23 mol)置放於配備有 磁性攪拌棒之丨L圓底單頸燒瓶中。向該溶液中添加
Ag2C〇3(75.5 g，0.28 mol)及 Mel(142.0 mL，2.3 mol)。將 混合物在室溫下攪拌48 h後，將其經矽藻土襯墊過濾，用 CHAh洗滌且濃縮。藉由管柱層析法（Et〇Ac:己烷，1:4)純 化粗混合物以得到24·0 g(45%)之呈固體狀之5_漠_2_甲氧 基-3-硝基。比啶（15)。 溴-2-甲氧基吡啶-3-胺（16) I24489.doc •98· 200829579
Br NH4C1(2G.C) g，0.36 mol)置放於配備有磁性⑽ mL圓底單頸燒瓶中。在95t下加熱i _，經石夕藻土襯墊 過濾反應混合物。濃縮濾液以得到16 5 g(95%)之呈固體狀 之5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺（16)。
將於Et〇H/H2〇(150 mL，1:1)中之5_溴_2_甲氧基_3_硝基 口比咬（15)(20.0 g ’ 〇.〇86 mol)、Fe(2〇 〇 g，。％ 爪叫及 7V_(3-(5-胺基-6·甲氧基《比咬_3_基）_2_甲基苯基）_4,5,6,7_四 氫苯并[6]噻吩-2-甲醯胺（17)
將於DME/1 N Na2C03(l〇 mL，1/1)中之5_溴-2 -甲氧基吡 啶-3-胺（16)(1.0 g，4.0 mmol)、7V-(2-甲基·3·(4,4,5,5-四甲 基_1，3,2_二氧硼味_2_基）苯基）_4,5,6,7-四氫苯并[6]噻吩-2-曱酉进胺（1(2·4 g，6.7 mmol)及 Pd(PPh3)4(0.30 g，〇·2〇 mmol)置放於配備有磁性撥拌棒之48 mL密封管中。使反應 /心合物脫氣1 5 min後’將其在95°C下加熱16 h。接著，將 混合物冷卻至室溫且用二氯曱烷（1〇 mL)及H20(1〇 mL)稀 釋’且分離各層。用二氯曱烷x丨〇 mL)萃取水相，且將 經合併之有機萃取物用H2〇(5 mL)及鹽水（5 mL)洗滌，乾 燥（NazSO4)且濃縮。藉由管柱層析法、以於二氯曱烷中之 0-25% MeOH之梯度純化粗混合物以得到1〇 g(65%)之呈固 124489.doc -99- 200829579 體狀之尽（3-(5-胺基-6-曱氧基吼啶-3_基）-2_甲基笨基） 4,5，6,7-四氫苯并μ]噻吩·2_甲醯胺（17)。 7V-(3-(6-甲氧基·5-(5_(4_曱基略嗪-1·基）η比唆_2_基胺基）0比 啶-3-基）-2-甲基苯基）-4,5,6,7-四氫苯并[6]噻吩_2_甲醯胺 (18)
將於二噁烷（10 mL)中之尽（3-(5-胺基-6-甲氧基呢咬_3· 基）-2-甲基苯基）-4,5,6,7-四氫苯并[办]噻吩曱酸胺 (17)(0.20 g，〇·5 mmol)、1-(6-氯-口比啶-3-基）_4_ 甲基-哌嗪 (〇·11 g，0.5 mmol)、Pd2(dba)3(0.046 g，〇·050 mm〇1)、 9,9-二甲基-4,5-雙（二苯膦基）二苯并旅喃（0.040 g，〇.〇7〇 mmol)及Cs2CO3(0.33 g，1.0 mmol)置放於配備有磁性授拌 棒之48-mL密封管中。使混合物脫氣15 min後，將其在 95°C下加熱1 6 h。接著，將反應混合物冷卻至室溫且傾入 &〇(10 mL)中。向其中添加二氣甲烷（1〇 mL)且分離各 層。用二氣甲烷（3x10 mL)萃取水相，且將經合併之有機 萃取物用1120(5 mL)及鹽水（5 mL)洗滌，乾燥（Na2S〇4)且濃 縮。藉由管柱層析法、以於二氣甲烧中之〇-33% MeOH之 梯度純化粗混合物以得到〇·14〇 g(50%)之呈固體狀之 (6-甲氧基- 5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基）π比啶_2_基胺基）π比啶- 3- 124489.doc -100- 200829579 基）-2 -曱基笨基）_4,5,6,7_四氫苯并[石]。塞吩曱醯胺（18)。 斤-(2·甲基-3·(5-(5_(4_甲基哌嗪-1-基）吡啶-2_基胺基）_6侧 氧基-1，6-二氫吡啶-3·基）苯基）_4,5,6,7-四氫苯并μ]噻吩_2_ 甲醯胺（19)
將於一噁；I：完（3 mL)中之TV-(3-(6-甲氧基- 5-(5-(4-甲基派 嗪-1-基”比啶-2-基胺基”比啶-3-基）-2-甲基苯基）-4,5,6,7-四 氫笨并[6]噻吩-2·甲醯胺（18)(0.070 g，〇·13 mmol)及3 N HC1(1 mL)置放於配備有磁性攪拌棒及冷凝器之25 mL圓底 單頸燒瓶中。將反應混合物在1 〇〇°c下加熱2 h。向其中添 加二氣甲烷（10 mL)及H20(1〇 mL)，且分離各層。用二氯 甲烷（3x5 mL)萃取水相，且將經合併之有機萃取物用 H2〇(5 mL)及鹽水（5 mL)洗滌，乾燥（Na2S〇4)且濃縮。藉由 官柱層析法、以於二氯曱烷中之〇_33% MeOH之梯度純化 粗混合物以得到〇·〇53 g(80%)之τν-(2-甲基-3-(5-(5-(4-曱基 派嗓-1 -基）u比啶_2_基胺基）-6·側氧基_i，6-二氫啦咬_3_基）苯 基）-4,5,6,7-四氫苯并[6]噻吩-2-甲醯胺（19);精確質量w/z 554.25 ; M = H m/z 555.20 〇 實例5 以下化合物係使用類似於實例1、2、3及4中所述之彼等 124489.doc -101 - 200829579
程序之程序來製備。 結構 MW MH+ m/z 〇—Η ΗΝ~Λ λ-f 〇 481.25 482.20 579.28 580.33 v-f 0 466,24 467.22 583.23 584.17 565.27 566,26 569.21 570.16 124489.doc -102- 200829579 .....NH / HN \ 470.18 471.15 。◦^ 555.23 556.20 X3^P^N 声 579.32 580.36 λ^ν . ^χνο 583,26 584.22 583.26 584.23 596.26 596.99 581.34 582.09 rj 592.3 593.13 124489.doc -103 - 200829579 h2n 594.3 595.54 ^ςχχν0 577.3 578.16 ^(V . ^xxvcuo 662.4 663.16 u ^Sxcv。 1 0 606.3 607.1481 飞料领y 585.3 586.15 /叫 > ™-ΛΧ0 537.3 538.1 Ο 〇 i \ Ν ’ 581.2 582.08 124489.doc -104- 200829579 610.3 611.09 Αχν^ο 1 0 597.3 598.49 λ^(ν „ ^Vxxv0" 1 0 593.3 594.13 <C^w ^χχχν^ 1 0 597.2 598.08 C^0w 611.3 612.19 565.3 566.14 124489.doc 105 - 200829579 585.2 586.08 610.3 611.12 567.3 568.12 597.2 598.14 ^OvO 593.3 594.18 0 )-NH N-f 0 579.3 580.15 625.3 626.28 124489.doc -106- 200829579 \_ / Υ-NH // 0 u Qt<>\ 629.3 630.06 643.3 644.09 FAAa:x)y〇 i 0 617.2 618.41 ^Vw / V" p o 620,3 620.96 0 \ y~\j / / λ> 〇 U 、-CM 624,3 624.91 O n-CH0 638.3 638.92 〇 V-NH / HN-/~V-/N 569.2 570.07 124489.doc -107- 200829579 HO N-f 0 496.2 497.71 500.2 501.17 A- -\Jny 人 551.3 551.99 555.3 555.96 569.3 569.95 Wc^w ^xxxvx^ 1 0 622.3 623.31 cf^X ^x:xv0 〜。H 626.3 627.25 124489.doc -108- 200829579 cKv . ^ΧΧΧν〇〜 1 0 640.3 641.29 c/d 597.2 598.27 。 Ο 603.2 604.33 H2N n—/ 〇 509,2 510.26 气、.〇人 1 0 620.3 621.31 .人 ^ν：Όν〇Λ 624.3 625.24 124489.doc 109- 200829579
C^XX:XV〇 人 1 0 638.3 639.29 ^(V „ ^χχ,α 1 0 592,3 593.31 596.2 597.25 !-ΝΗ 610.2 611.27 /叫 581.3 582.29 U ^-ΛΧ0 585.2 586.42 124489.doc 110- 200829579 y~N\/ / °( (J 599,3 600.26 hn-〇~(。 551.3 552.29 555.2 556.25 569.2 570.25 615.2 616.32 601.2 602.22 537.3 538,28 124489.doc 111 - 200829579 510.2 511.13 〇 N-f 0 514.2 515.21 HO '-/ 0 528.2 529.38 λ°ν „ ^χχχνσ。 1 0 591.3 592.33 cP^v 1 0 595.2 596.25 C^r a 。 ^rva 609.2 610.26 /縣〜d。’ λ- hn~^0"Λ 621,3 622.40 124489.doc -112- 200829579 625.3 626.22 639.3 640.24 1 0 602.3 603.27 1 0 606.2 607.20 ^：Όςο 613.2 613.90 °wN \^Ν \_/一 Η—\ 634.4 635.56 j? °wN v^N \_/ NH HN\0 638.3 639.53 124489.doc -113 - 200829579 652.3 653.28 564.3 565.28 568.3 569.29 582.3 583.29 579.3 580.36 (㈣鲁、 583.3 584.27 —h< 592.4 593.50 614.2 615.40 124489.doc •114- 200829579 624.2 625.47 573.2 574.35 (5¾ ^^xXv0 〜。H i 0 644.3 645.364 513.2 514.294 509.3 510.304 596.3 597.440 Λ- \_/ v_/ \_y 647.4 648.610 124489.doc -115 - 200829579 579.3 580.210 651.3 652.536 °wN \_/ NH HN \ 569.3 570.363 582.3 583.358 652.4 653.468 597,3 598.363 578.3 579.34 124489.doc 116- 200829579 582.3 583.31 592.4 593.38 596.3 597.42 0^^ΐ〇〇 564.2 565.71 >〇- 566.3 567.29 ΗΝ \ Η0-f Ν-f Ν-f 〇 594.3 595.36 〇 hn"V/a_vn- 591.3 592.33 598.3 599.31 124489.doc -117- 200829579 w \ 550.3 551.25 OH 597.3 598.17 rf叫 CJ ην~-〇^〇ν~λ 596.3 597.26 G ^~Or〇< 610.3 611.32 、o 、 r °ώ^^αΝ、 565.32 566.40 〇 hN!L/F / 590.23 591.3 —爸试 \^y F HN_\J^V^N- 604.24 605.2 ^^XX：XT°" 562.31 563.3 124489.doc 118- 200829579 _/N 一 554.25 555.2 630.28 631.18 HN \ HN—\ 7—N N— V=0 N~1 576.32 577.4 CjA Ci^ HN N Qx^、 〇 612.27 613.4 广n〜cn j〇rN^ HN N rr° q# 〇 625.26 626.3 广N々^〇Me rr」 HN N /r° 〇 630.28 631.3 124489.doc 119- 200829579 r广F rr」 HN N fY° 〇^、 〇 618.26 619.4 j〇rN^ HN N 〇 678.25 679.2 Γ) H〆 fV 〇 600.27 601.2 rr〇 HN N fV° 〇 587.24 588.3 Π〇2 rr」 HN N fV Qx,# 〇 621.19 622.2 124489.doc 120- 200829579 0N， j〇rN^ HN N jfY° 〇 608.29 609.5 广n々^cn rr」 HN N fV 〇 621.29 622.3 广N/^〇Me rr」 HN N rr° 〇 626.3 627.4 〇〜F rr」 HN N rr° 〇 614.28 615.3 ^^N^\/S〇2Me j〇rN^ HN N 〇 674.27 675.3 124489.doc 121 - 200829579 Γ) fV ΟχΓ^ 〇 596.29 597.3 rr° HN N fV 〇 583.26 584.3 〇°2 rr」 HN N fV 〇 617.21 618.3 XT」 HN N fV 〇 594.28 595.3 广n〜cn rr」 HN N rr° 〇 607.27 608.3 124489.doc 122- 200829579 j〇r。 HN N 〇 612.29 613.2 rrN^ HN N fV° 0 600.27 601.3 ^^N^v/S〇2Me rr」 HN N fY° 〇 660.26 661.3 Γ) fV° 〇 582.28 583.3 j〇r° HN N fV 〇 569.25 570.2 124489.doc 123 - 200829579
生物化學Btk分析法 可用於測試本申請帛中所揭示之化合物的一種標準生物 化學Btk激酶分析法之通用程序如下。 製備含有lx細胞信號轉導激酶緩衝液（25 mM tHs_ HC1 ΡΗ 7·5，5 mM β-甘油磷酸鹽，2 mM二硫蘇糖醇， 0.1 mM Na3V04 ^ 10 mM MgCl2) > 0.5 μΜ Promega ΡΤΚ^ 物素心δ己肽受貝2及0 · 〇 1 % Β S Α之不加Βtk酶之母體混合 物。製備含有1X細胞信號轉導激酶緩衝液、〇·5 ρτκ生 物素標記肽受質2、0.01% BSA及1〇〇奈克/孔（〇,〇6 mU/ 孔）Btk_:之加Btk酶之母體混合物。Btk酶係如下製備：將 具有C末端V5及6x His標記之全長人類野生型2认（寄存編 號NM-000061)次選殖至pFastBac載體中以用於製造載運該 經抗原決疋基彳* e己之Btk之彳干狀病毒。桿狀病毒之產生係 基於詳述於已公開方法”Bac至Bac桿狀病毒表現系統（Bac- toBac Baculovirus Expression Systems)n(目錄號 10359-016 及10608-016)中之Invitrogen說明書來完成。繼代3病毒係 用於感染Sf9細胞以過度表現重組Btk蛋白。接著使用Ni_ NTA管枉將Btk蛋白純化至均質。基於敏感性Sypr〇-Ruby 染色，最終蛋白製劑之純度大於95%。在水中製備2〇〇 μΜ 124489.doc -124- 200829579 ATP之溶液且用1 N Na0H將其調整至pH 7.4。取1.25 pL含 於5% DMSO中之化合物轉移至96孔％面積Costar聚苯乙烯 盤中。分別以11點劑量反應曲線（起始濃度為丨〇 μΜ ;稀釋 1:2)來測試化合物。各取18.75 μ:量之不加酶之母體混合 物（作為陰性對照）及加酶之母體混合物轉移至96孔1/2面積
Costar聚苯乙烯盤中之適當孔中。將5叫之2〇〇 μΜ ATP添 加至96孔!/2面積Costar聚苯乙烯盤中之混合物中以達成4〇 μΜ之最終ATP濃度。使反應在室溫下培育1小時。用含有 30 mM EDTA、20 nM SA-APC及 1 ηΜ ΡΤ66 Ab之 Perkin
Elmer 1 X偵測緩衝液使反應終止。使用具有使用激發濾光 片330 nm、發射濾光片665 nm及第二發射濾光片615 nm之 Perkin Elmer Envision之時差式螢光來讀取該盤。隨後計 算IC5G值。 實例7 生物化學Btk分析法 可用於測試本申請案中所揭示之化合物的另一種標準生 物化學Btk激酶分析法之通用程序如下。 製備含有 IX Lanthascreen緩衝液（50 mM Hepes，pH 7·5，2 mM二硫蘇糖醇，〇·2 mM Na3V〇4，2 福 MnCh， 10 mM MgCl2)、（Μ μΜ 螢光素聚-Glu_Ala_Tyr肽受質及 0.01% BSA之不加Btk酶之母體混合物。製備含有ιχ Lanthascreen緩衝液、〇·4 μΜ螢光素聚 _Glu_Aia_Tyr肽受 貝、0.01/。BSA及100皮克/孔Btk酶之加Btk酶之母體混合 物。Btk酶係如下製備：將具有c末端ν5&6χ ms標記之全 124489.doc -125 - 200829579 長人類野生型Btk(寄存編號NM-000061)次選殖至pFastBac 載體中以用於製造載運該經抗原決定基標記之Btk之桿狀 病毒。桿狀病毒之產生係基於詳述於其公開方案”以〇_ toBac Baculovirus Expression Systems’’（目錄號 10359-016 及10608-016)中之Invitrogen說明書來完成。繼代3病毒係 用於感染Sf9細胞以過度表現重組Btk蛋白。接著使用Ni_ NTA管柱將Btk蛋白純化至均質。基於敏感性Sypr〇_Ruby 染色’最終蛋白製劑之純度大於95%。在水中製備5〇 μΜ 八丁卩之’谷液且用1 ν NaOH將其調整至pH 7·4。將1 ·25 pL量 之於5〇/〇 DMSO中之化合物轉移至96孔％面積Costar聚苯乙 烯盤中。單獨且以11點劑量反應曲線（起始濃度為1〇 μΜ; 1:2稀釋）來測試化合物。將18.75 pL量之不加酶之母體混 合物（作為陰性對照）及加酶之母體混合物轉移至96孔％面 積Costar聚苯乙烯盤中之適當孔中。將5吣之5〇 μΜ八”添 加至96孔％面積Costar聚苯乙烯盤中之彼混合物中以達成 10 μΜ之最終ATP濃度。使反應在室溫下培育丨小時。用含 有 60 mM EDTA及 2 nM Tb-PY20 Ab之 IX Lanthascreen TR· FRET稀釋緩衝液使反應終止。使用具有使用激發濾光片 495 nm、發射濾光片 520 nmiPerkin mmer Envisi〇n之時 差式螢光來讀取該盤。隨後計算IC5G值。 實例8
Ramos細胞Btk分析法 可用於測喊本申請案中所揭示之化合物的標準細胞 激酶分析法之另一通用程序如下。 124489.doc -126- 200829579
在測試化合物存在下以0·5χ107個細胞/毫升之密度將 Ramos細胞在37t下培育1小時。接著藉由在37。〇下與1〇 pg/ml抗人類IgM F(ab)2—起培育5分鐘來刺激細胞。將細 胞集結成塊、溶解，且對經清除之溶解產物進行蛋白分析 法。使等蛋白量之各樣本經受使用任一抗磷酸化 Btk(Tyr223)抗體（細胞信號轉導技術353 1號）2SDS-pAGE 及西方墨點法以#估Btk自體碟酸化或抗Btk抗體（BD轉導 實驗室6 1111 6號）從而控制各溶解產物中Btk之總量。 實例9 B細胞增殖分析法 可用於測試本申請案中所揭示之化合物的標準細胞B細 胞增殖分析法之通用程序如下。 使用B細胞分離套組（Miltenyi Biotech，目錄號130-090-862)自8-16週齡Balb/c小鼠之脾純化B細胞。將測試化合物 在0.25% DMSO中稀釋且與2.5 XI 〇5個經純化之小鼠脾b細 胞一起培育30 min，之後添加10吨㈣之抗小鼠IgM抗體 (Southern Biotechnology Associates，目錄號 1022-01)至 1〇〇 μΐ之最終體積。培育24小時後，添加1 3H-胸苷且 將盤再培育36小時，之後使用對於spa[3H]胸苷吸收分析 法系統（Amer sham Bio sciences # RPNQ 0130)之製造商方案 來收集。在microbeta計數器（Wallace Triplex 1450，Perkin
Elmer)中對基於SPA珠粒之螢光進行計數。 實例10 T細胞增殖分析法 124489.doc -127- 200829579 可用於測试本申請案中所揭示之化合物的標準τ細胞增 殖分析法之通用程序如下。 曰 使用Pan Τ細胞分離套組（MUtenyi Bi〇tech，目錄號13〇_ 090-861)自8-16週齡Balb/c小鼠之脾純化丁細胞。將測試化 合物在0.25% DMS0中稀釋且與在3rc下用1〇叫/如之抗 CD3(BD 553057 號）及抗 CD28(BD 553294 號）抗體中之每一 者預塗覆90 min之透明平底盤中之最終體積為1〇〇 y之 (2·5χ105個經純化之小鼠脾τ細胞一起培育。培育24小時 後，添加1 pCi 胸苷且將盤再培育36小時，之後使用對 於SPA[3H]胸苷吸收分析法系統（Amershain Bi〇sciences # RPNQ 0130)之製造商方案來收集。在micr〇beta計數器 (Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer)中對基於 SPA珠粒之 螢光進行計數。 實例11 CD86抑制分析法 / 可用於測試本申請案中所揭示化合物對抑制B細胞活性 之標準分析法之通用程序如下。 藉由紅血球溶解法（BD Pharmingen 555899號）自8-16週 齡Balb/c小鼠之脾臟純化全部小鼠脾細胞。將測試化合物 稀釋於0,5% DMSO中且與透明平底盤（Falcon 353072)中之 最終體積為200 μΐ之1 ·25 X 1 0ό個脾細胞在37°C下一起培育60 min。接著以添加 15 pg/ml IgM(Jackson ImmunoResearch 1 15-006-020)來刺激細胞，且在37°C、5% C02下培育24小 時。培育24小時後，將細胞轉移至錐形底透明96孔盤中且 124489.doc •128- 200829579
藉由以1200xgx5 min離心而集結成塊。由CD16/CD32(BD
Pharmingen 553 142號）預先阻斷細胞，接著用CD19-FITC (BD Pharmingen 553785 號）、CD86-PE(BD Pharmingen 553692 號）及 7AAD(BD Pharmingen 5 1-6898 1E 號）染色三 次。將細胞在BD FACSCalibur上分類且挑選CD19+/7AAD- 群體。相對於測試化合物濃度來量測CD86表面在所挑選 群體上的表現程度。 實例12 B-ALL細胞存活分析法 以下為使用XTT讀數機量測活細胞數目之標準B-ALL細 胞存活試驗法之程序。該分析法可用於測試本申請案中所 揭不之化合物抑制培養物中之B_ALl細胞存活之能力。可 使用之一種人類B細胞急性淋巴母細胞白血病株為SUP- B15 ’其為可得自atcc之人類前B細胞ALL株。 將SUP-B15前B-ALL細胞以5x 1〇5個細胞/毫升之濃度塗 於在100 μΐ之ISC0ve氏培養基+ 20% FBS中之多個96孔微 里滴定盤中。接著以0 4% DMS〇之最終濃度添加測試化合 物。將細胞在37t：下用5% C〇2培育至多3天。3天後，使細 胞依1:3分割至含有測試化合物之新鮮96孔盤中且使其再 生長至多3天。各歷經24小時後，將50 μΐ之XTT溶液 (Roche)添加至平行測定之96孔盤中之一者中且按照製造 商指不在2小時、4小時及20小時讀取吸光度讀數。接著在 分析法線性範圍（〇·5-1.5)内讀取僅經DMSO處理之細胞之 〇D讀數且相對於僅經DMSO處理之細胞量測經化合物處理 124489.doc -129 - 200829579 之孔中之活細胞的百分數。 學二二:中所揭示之化合物係在本文所述之Btk生物化 -析法(貫例6或7)中測試且彼等 小於或等於1微莫耳濃产之ΙΓ #…〈孖德、頁不 、 、 又 5〇值。彼等化合物中之特定者 一 0值攸寻化合物中之特定者 顯不小於或等於10 nMiIC5G值。
、合成實例1_5中所揭示之—些化合物係在B細胞增殖分析 法（如貝例9所述）中測試且顯示小於或等於職莫耳濃度之 IC5。值。彼等化合物，之特定者顯示小於或等於“毁莫耳濃 度之％。值。㈣化合物中之特定者在該分析法中顯示小 於或專於500 nM之IC50值。 彼等化合物中之特定者並不抑制τ細胞增殖且當在本文 所述之條#(如實例10所述)下分析法時具有大於或等於5微 莫耳濃度之IC5G值。 本文所揭示之特定化合物對於抑制τ細胞增殖而言顯示 比對於抑制B細胞增殖之彼等化合物之…⑶值大至少3倍且 在一些情況下大5倍或甚至10倍之1(：5()值。 本文所揭示之些化合物係在抑制B細胞活性之分析法 中（在實例11所述之條件下）測試且顯示小於或等於1〇微莫 耳痕度之ICw值。彼等化合物中之特定者顯示小於或等於工 锨莫耳》辰度之ICso值。彼等化合物中之特定者在該分析法 中顯示小於或等於500 nM之IC50值。 本文所揭示之一些化合物係在B細胞白血病細胞存活分 124489.doc -130- 200829579 析法甲（在實例12所述之條件） 微莫耳濃度之IC5。值。 且顯-小於或等於1。 本文所揭示之一此化合物齠； 一 口物顯不生物化學活性與基於細胞 之活性。舉例而言，本 肥 ^ ί ^ 所揭不之—些化合物在本文所述 之Btk生物化學分析法（實例6 耳濃度之心值且在本文所述之二於或#於10微莫 $文所述之基於細胞之分析法（除丁細 胞为析法以外）中之至少一去 < 眘 仏斗、哲 夕者（貫例8、9、U或12)中顯示小
C ”、於10从莫耳遭度之IC5〇值。彼等化合物中之特定者 在本文所述之Btk生物化學分析法（實例6或7)中顯示小於或 4於1微莫耳濃度之IC5G值且在本文所述之基於細胞之分析 法（除τ細胞分析法以外）中之至少—者（實例8、9、η或⑺ 中顯示小於或等於10微莫耳濃度之〜值。彼等化合物中 之特定者顯示小於或等於〇.丨微莫耳濃度之〗c $ q值且在本文 所述之基於細胞之分析法（除T細胞分析法以外）中之至少 者（貫例7 8、1 〇或11)中顯示小於或等於j 〇微莫 之IC5。值。 、4又 、儘管已展示及說明一些實施例’但在不偏離本發明之精 神及範壽下可對其進行各種修改及替代。舉例而言，為達 成建構申請專利範圍之目的，並不希望下文所陳述之申請 專利範圍以比其文字語言更窄之任何方式來解釋，且由2 並不希J： s兒明書之例示性實施例曲解申請專利範圍。因 此，應瞭解，本發明已經由說明且並不限制申請專利範圍 之範，而加以說明。 124489.doc -131 -

Claims (2)

  1. 200829579 十、申請專利範圍： l 一種選自式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、螯合物、非共價複合物、前藥及混合物之化合物：
    ^16 Ο R22 (尺4)1-2 (式1) 其中： 汉係選自視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜# 基； ’为 R4係選自氫、視情況經取代之低碳數烷基、視情况細 取代之低碳數烷氧基、lS基及羥基； R2〗及R22係獨立地選自氫及視情況經取代之低碟數p 基； & R16係選自氫、氰基、視情況經取代之環烧基及視情况 經取代之低碳數烷基； L係選自視情況經取代之C(rC4伸烷基、視情況經取 代之CG-C4伸烷基、-(cG-c4伸烷基）（S0)-、-(CVC4伸規 基）（S〇2)-及-(C〇-CU 伸统基）（c = o)-;且 124489.doc 200829579 G係選自氫、鹵基、羥基、烷氧基、硝基、視情况經 取代之烷基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之曱 脒基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之環烷 基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。 2·如請求項1之化合物，其中R係選自4,5,6,7_四氫苯并[b] 噻吩-2-基；及選自經單取代、二取代及三取代之 4,5,6,7·四氫苯并[b]噻吩-2·基之經取代之4,5,6,7-四氫苯 并[b]塞吩基’其中該等取代基係獨立地選自經基、 低石反數烷基、磺醯基、_基、低碳數烧氧基及雜芳基。 3·如請求項2之化合物，其中R係選自4,5,6,7_四氫苯并[b] 嗟吩-2-基；及選自經單取代、二取代及三取代之 4.5.6.7- 四氫苯并[b]噻吩-2_基之經取代之4，、6,7•四氫苯 并[b]噻吩-2-基，其中該等取代基係獨立地選自低碳數 烷基。 4·如請求項3之化合物，其中R係選自4,5,6,7_四氫苯并叫 噻吩-2-基。 5.如請求項1之化合物，其中R係選自5,6,7,8_四氫_4h-環庚 并[b]噻吩-2-基；及選自經單取代、二取代及三取代之 5.6.7.8- 四氫-4H-環庚并[b]噻吩_2·基之經取代之5,6,7,8_ 四氫-4H·環庚并[_吩·2_基，其中該等取代基係獨立地 選自低碳數焼基。 6·如請求項5之化合物，其中R係選自5,6,7,8_四氣_4h-環庚 并[b]噻吩-2-基。 7.如請求項丨之化合物，其中R為吡嗪_2_基；及選自經單取 124489.doc 200829579 代、二取代及三取代之吡嗪-2-基之經取代之吡嗪-2-基’其中該等取代基係獨立地選自低碳數烷基。 8·如請求項7之化合物，其中R為5-第三丁基-吼嗪-2-基。 9·如請求項1之化合物，其中R為選自經單取代、二取代及 三取代之苯基之經取代苯基，其中該等取代基係獨立地 選自羥基、低碳數烷基、硫烷基、磺醯基、視情況經取 代之月女基、低碳數烧氧基、經一或多個函基取代之低碳 數烧基、經一或多個_基取代之低碳數烧氧基、經羥基 取代之低碳數烷基、經低碳數烷氧基取代之低碳數烷基 及雜芳基。 10·如請求項1之化合物，其中R為選自經單取代、二取代及 三取代之笨基之經取代苯基，其中該等取代基係獨立地 選自雜環烷基及經環烷基取代之低碳數烷基。 11 ·如請求項9之化合物，其中r為選自經單取代、二取代及 三取代之苯基之經取代苯基，其中該等取代基係獨立地 選自羥基、低碳數烷基、磺醯基、鹵基、低碳數烷氧基 及雜芳基。 12·如請求項11之化合物，其中R為4-低碳數烷基-苯基_。 13·如請求項12之化合物，其中R為4-第三丁基-苯基。 1 4 ·如明求項1之化合物，其中該式1化合物係選自式2化人 物： 124489.doc 200829579 G-L" R5
    NH R2” Η X、
    22 (式2) 其中： R5係選自氫、羥基、低碳數烷基、磺醯基、視情況經 取代之胺基、低碳數烧氧基、經一或多個函基取代之低 碳數烷基、經一或多個ii基取代之低碳數烷氧基、經羥 基取代之低碳數烷基、視情況經取代之雜環烷基及視情 況經取代之雜芳基；且 X係選自N及CH。 (15·如請求項1至14中任一項之化合物，其中l係選自視情況 經取代之Co-C：4伸烷基、視情況經-〇·取代之cG-C4伸烷 基、-(C〇_C4 伸烷基）（S02)-及-(C〇-C4 伸烷基）（〇0)-。 16. 如請求項15之化合物，其中l係選自視情況經取代之c〇_ 伸燒基及-(C(rC4伸烷基）（c=〇)-。 17. 如請求項16之化合物，其中L為一共價鍵。 18·如明求項16之化合物，其中L為-(C = 0)… 19.如明求項14之化合物，其中該式2化合物係選自式）化合 124489.doc 200829579 物： ΝΗ -<λ 又 R 21、 fv 、R 16 R22 f (式3) 其中： f係選自0、1及2。 2 0.如請求項19之化合物，其中該式3化合物係選自式4化合 物： G ( R5\^X r2” 、NH H 16 R9 O (^4)ΐ-2 (式 4)。 21.如請求項20之化合物，其中該式4化合物係選自式5化合 物： 124489.doc 200829579 r5
    22 (式 5)。 其中該基團G-C(O)· 22. 如請求項19、2〇或21之化合物 (CH2)f-係連接至該環之3位置。 其中該基團G-C(〇）- 23. 如請求項19、20或幻之化合物 (C Η2) 係連接至該環之*位置。 24·如請求項19至23中任一頊夕於人此朴丄 τ江項之化合物，其中f為〇。 2 5 ·如6月求項1至2 4中任一頂之/f卜人从 丄 貝之化合物，其中G係選自： 氫； 經基； -NH，其中R7及R8係獨立地選自氫、視情況經取代 之醯基及視情況經取代之（C,_C6)烷基；或其中心及以連 同其所結合之氮-起形成視情況進一步另包括一或兩個 選自N、Ο及s之其他雜原子之視情況經取代之5員至7員 含鼠雜壞烧基； 視情況經取代之5,6-二氫-8H-咪唑并n，2_a；h比嘻_7· 基； 、 低碳數烷氧基；及 124489.doc 200829579 1H-四嗤-5-基。 26·如請求項25之化合物，其中G係選自： 氫； 胺基； 羥基； N-甲基乙醇胺基； 視情況經取代之嗎啉-4·基； 視情況經取代之旅嗪-1 ·基； 視情況經取代之哌啶-1-基；及 視情況經取代之高哌嗪-1 -基。 27·如請求項26之化合物，其中G係選自·· 氫； 胺基； 嗎琳-4 -基； 4 -酿基-旅嗪-1 ·基； 4 -低碳數院基-派嗓-1 -基， 4-低碳數烷基-哌啶-1-基； 4-羥基-4-低碳數烷基-哌啶-1-基； 3 -侧氧基-旅嗓-1 -基； 高哌嗪-1-基；及 4-低碳數烧基-高旅嗓-1-基。 28·如請求項26之化合物，其中G係選自· 4-低碳數烷基-哌嗪-1-基，其中該烷基係經一或多個 選自CN、低碳數烧氧基、鹵基及S〇2-低破數烧基之取代 124489.doc 200829579 基取代；及 4 -低碳數烧氧基"·旅咬-1 ·基。 29.如請求項27之化合物，其中G係選自： 氮； 胺基； 嗎琳-4 -基； 4 -曱基-派嘻-1-基； 4-甲基-哌啶-1-基；及 4-¾基-4-甲基-派咬-1-基。 30·如請求項25之化合物，其中G係選自：
  2. 4-CN-哌啶-1-基； 4-環丙基-旅嗓-1-基； 4-(4-甲基哌嗪-1-基）-哌啶-i_基； 4 -嗎淋基旅咬-1 _基； 氧氮雜環庚烷-4-基；及 1 ’ 1 - 一側氧基-硫代嗎°林-4 -基。 31. 如請求们錢中任-項之化合4勿，其中R4係選自氯、 ，情況經取代之低碳㈣基、視情況經取代之低碳數烧 氧基、氰基、_基及羥基。 32. 如明求項3 1之化合物，其中以4係選自氯、視情況經取代 之低妷數烷基、視情況經取代之低碳數烷氧基、鹵基及 經基。 33· 士叫求項32之化合物，其中R4係選自甲基、三氟甲基、 氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基及氟基。 124489.doc 200829579 34· 士 :求項33之化合物，其中r4為曱基。 女明求項1至34中任一項之化合物，其中R22係選自氫及 低碳數燒基。 36·如明求項35之化合物，其中係選自氫及甲基。 37·如請求項36之化合物，其中R22為氫。 38·如叫求項1至37中任一項之化合物，其中Kb係選自氫， 低故數纟完基’及經選自視情況經取代之烷氧基、視情況 t取代之胺基及視情況經取代之醯基之基團取代之低碳 數烷基。 39·如凊求項38之化合物，其中係選自氫及低碳數烷基。 4〇·如明求項39之化合物，其中Ri6為低碳數烷基。 41 ·如巧求項40之化合物，其中&6係選自曱基及乙基。 42. 如晴求項中任一項之化合物，其中R2〆系選自氫及 低碳數烷基。 43. 如請求項42之化合物，其中Rn係選自氫及曱基。 44·如請求項43之化合物，其中r2i為氫。 45. 如請求項14至44中任一項之化合物，其中X為ch。 46. 如請求項14至44中任一項之化合物，其中父為N。 47·如請求項14至46中任一項之化合物，其中r5係選自氫、 視情況經取代之哌啶基及低碳數烷基。 48. 如請求項47之化合物，其中係選自氫、視情況經取代 之哌啶基、異丙基及第三丁基。 49. 如請求項48之化合物，其中R5為第三丁基。 50·如請求項1至49中任一項之化合物，其中該化合物在Btk 124489.doc 200829579 活性之活體外生物化學分析法中顯示丨〇微莫耳濃度或更 小之ic5Q。 5 1 ·如明求項50之化合物，其中該化合物在Btk活性之活體 外生物化學分析法中顯示i微莫耳濃度或更小之ic^。 52·如睛求項51之化合物，其中該化合物在Btk活性之活體 外生物化學分析法中顯示〇·1微莫耳濃度或更小之IC50。 53·如請求項丨至52中任一項之化合物，其中該化合物在抑 制B細胞活性之分析法中顯示丨〇微莫耳濃度或更小之 IC50。 54. 如叫求項53之化合物，其中該化合物在抑制b細胞活性 之刀析法中顯示1微莫耳濃度或更小之ICμ。 55. 如凊求項54之化合物，其中該化合物在抑制β細胞活性 之分析法中顯示500奈莫耳濃度或更小之1(：5〇。 56·女明求項！至55中任一項之化合物，其中該化合物在抑 制T細胞增殖之分析法中顯示之ic^值比在抑制b細胞增 殖之分析法中該化合物所顯示之IC5Q值大至少3倍。 女明求項56之化合物，其中該化合物在抑制丁細胞增殖 刀析去中顯示之ICm值比該化合物在抑制B細胞增殖之 分析法中所顯示之IC50值大至少5倍。 5 8. 士明求項57之化合物，其中該化合物在抑制τ細胞增殖 之刀析法中顯示之ICs〇值比該化合物在抑制B細胞增殖之 分析法中所顯示之IC50值大至少1〇倍。 59·如請求項丨至58中任一項之化合物，其中該化合物在& ALL細胞存活分析法中顯示1〇微莫耳濃度或更小之 124489.doc -10- 200829579 ic50。 6〇.如請求項！之化合物’其中該式丄化合物係選自實例^中 之標題化合物及實例5之化合物。 61 ·:種醫藥組合物，其包含如請求項i至6〇中任一項之化 合物連同至少一種選自載劑、佐劑及賦形劑之醫藥學上 可接受之媒劑。 &如請求項61之醫藥組合物’其中該組合物係以選自可注 ：:流體、氣溶膠、乳膏、凝膠、錠劑、丸劑、膠囊、糖 漿、眼用溶液及經皮貼片之形式調配。 63· 一種套裝醫藥組合物，其包含： 如請求項61或62之醫藥組合物；及 指示該組合物用於治療罹患對抑制Btk活性起反應之 疾病之患者的說明書。 64.如請求項63之套裝醫藥組合物，其中該對抑制趾活性 起反應之疾病為癌症。 (65.如請求項63之套裝醫藥組合物，其中該對抑制触活性 起反應之疾病係選自過敏性病症、自體免疫疾病、發炎 疾病及急性發炎反應。 66· 一種用於治療患有對抑制滅活性起反應之疾病之患者 、去其包含向該患者投與有效量之如請求項1至6 〇 中任一項之化合物。 67·如請求項66之方法，其中該患者為人類。 68·如請求項66之方法，其中該患者係選自貓及狗。 月长員66至68中任一項之方法，其中該對抑制Btk活 124489.doc 200829579 性起反應之疾病為癌症。 70·如請求項69之方法，其中該對知心〇 對抑制Btk活性起反應之疾 病為B細胞淋巴瘤及白血病。 71.如請求項66至68中任一項之方法，其中有效量之該化人 物係藉由選自經靜脈内、經肌肉内及非經腸之方法來： 與。 又 其中有效量之該化合 7 2 ·如請求項6 6至6 8中任一項之方法 物係經口投與。 一種用於治療患有選自癌症、自體免疫疾病、發炎疾 病、急性發炎反應及過敏性病症之疾病之患者的方法： 其包含向該患者投與有效量之如請求項】至6〇中任一項 之化合物。 、 M·如請求項73之方法，其中該患者為人類。 75·如請求項73之方法，其中該患者係選自貓及狗。 76. 如請求項73至75中任一項之方法，其中有效量之該化合 物係藉由選自經靜脈内、經肌肉内及非經腸之方法來投 與0 77. 如請求項73至75中任一項之方法，其中有效量之該化合 物係經口投與。 78· 種用於增加癌細胞對化學療法之敏感性之方法，其包 含向接受化療劑之化療患者投與足以增加癌細胞對該化 療劑敏感性之用量的如請求項1至6〇中任一項之化人 物。 79· 一種為接受治療對抑制Btk活性起反應之疾病之患者減 124489.doc -12- 200829579 少用藥錯誤且增強治療順應性的方法，該方法包含提供 如請求項61之套裝醫藥製劑，其中該等說明書另外包括 關於該套裝醫藥組合物之禁忌及不良反應資訊。 8〇· 一種抑制ATP水解之方法，該方法包含使表現⑽之細胞 與足以可偵測地降低活體外Ατρ水解程度之量的如請求 項1至6 0中任一項之化合物接觸。 月长項8 0之方法，其中該等細胞係存在於哺乳動物 中。 t 82.如巧求項8丨之方法，其中該哺乳動物為人類。 月长項8 1之方法’其中該哺乳動物係選自貓及狗。 84· 一種判定樣本中Btk存在之方法，其包含在允許偵測 活性之條件下使該樣本與如請求項1至60中任一項之化 合物接觸，偵測該樣本中之Btk活性程度，且由此判定 該樣本中存在或不存在Btk。 8 5.種抑制B細胞活性之方法，其包含使表現Btk之細胞與 、 至〆種足以可偵測地降低活體外b細胞活性之量的如 請求項1至60中任一項之化學實體接觸。 124489.doc 13 - 200829579 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    α R21 16 22 R (式1) 124489.doc
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