EA029718B1 - Бифтордиоксалан-аминобензимидазольные ингибиторы киназы для лечения рака, аутоиммунного воспаления и нарушений цнс - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или его солигде Y, L, X, A, Rи R определены в настоящем документе; а также к применению его в качестве лекарственного препарата, к фармацевтической композиции, содержащей его, к способу лечения или предупреждения медицинского состояния, предусматривающему его введение, и к применению его в изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения медицинского состояния, в частности аутоиммунных воспалительных нарушений, нарушений ЦНС, нарушений сна или пролиферативных заболеваний, в том числе рака. Настоящее изобретение, кроме того, относится к определенному способу получения указанных соединений.

Description

изобретение относится к соединению общей формулы (Ι) или его соли

где Υ, Ь, X, А, К¹⁴ и К определены в настоящем документе; а также к применению его в качестве лекарственного препарата, к фармацевтической композиции, содержащей его, к способу лечения или предупреждения медицинского состояния, предусматривающему его введение, и к применению его в изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения медицинского состояния, в частности аутоиммунных воспалительных нарушений, нарушений ЦНС, нарушений сна или пролиферативных заболеваний, в том числе рака. Настоящее изобретение, кроме того, относится к определенному способу получения указанных соединений.

029718

Предпосылки изобретения

Казеинкиназа 1 (СК1) представляет собой семейство высокородственных, конститутивно активных серин/треонинпротеинкиназ (Скпйетои Е., Эе Маддю Л1 аиб Носккйа МР (1997). Кесеи! Кеки1!к Сапсег Кек. 143, 263-274.; Сгокк 8Ό аиб Аибегкои КА. (1998). Се11 §1диа1 10, 699-711).

СК1 повсеместно экспрессируется у эукариот. Представители семейства у млекопитающих включают в себя по меньшей мере семь изоформ СК1 млекопитающих (α, β, γ1, γ2, γ3, δ и ε), а также различные их сплайс-варианты. (Нкк КТ Сед1е1кка А., Се!таи МЕ, Ьаибек СМ аиб Укккир ЭМ. (1995). 1. ΒίοΙ. Скет. 270, 14875-14883; Сгауек РК, Наак ΌΥ, Надебот СН, Не Раок-Коаск АА аиб Коаск РТ (1993). 1. ΒίοΙ. Скет. 268, 6394-6401; Ро\у1ек 1, §1аидк!ег С, Моота\у С, Нки 1 аиб Сокк МН. (1991). Ргос. Ыа!1. Асаб. 8сТ И8А 88, 9548-9552; 2ка1 Ь, Сгауек РК, КоЬткои ЬС, Йакаио М, Си1кег1кои МК, Ро\у1ек 1., Сокк МН, Эе Раок-Коаск АА аиб Коаск РТ (1995). 1. Вю1. Скет. 270, 12717-12724).

Эти изоформы обладают высокой степенью подобия в их протеинкиназных доменах. Например, СК1 δ и ΟΚ1ε на 98% идентичны по их области (Рткк Кб, Сед1е1кка А., Се!таи МЕ, Ьаибек СМ аиб Укккир ВМ. (1995). 1. Вю1. Скет. 270, 14875-14883; Сгауек РК, Наак ΌΥ, Надебот СН, Не Раок-Коаск АА аиб Коаск Рк (1993). 1. Вю1. Скет. 268, 6394-6401), но демонстрируют существенную вариацию относительно наличия, длины и первичной структуры С-концевого некаталитического домена (Скпк!еикои Е, Эе Маддю Аб аиб Носккка МР. (1997). Кесеи! Кекикк Саисег Кек. 143, 263-274). Эти вариабельные Сконцевые домены отвечают за субстратную специфичность различных изоформ (Сед1е1кка А, С|е1/еи КР, К1уегк А аиб Укккир ЭМ. (1998). 1. Вю1. Скет. 273, 1357-1364; Сгауек РК аиб Коаск РР (1995). 1. Вю. Скет. 270, 21689-21694) и вовлекаются в регуляцию взаимодействия с другими белками и/или субклеточными структурами.

Аутофосфорилирование (Сед1е1кка А, С|е1/еи КР, Куегк А аиб Укккир ЭМ. (1998). 1. Вю1. Скет. 273, 1357-1364), а возможно и димеризация в случае СК1 δ (Ьоидеиескег КЬ, Коаск Р1 аиб Ниг1еу ΤΌ. (1998). Ас!а Сгук!а11одг. Ό. Вю1. Сгук!а11одг. 54, 473-475) являются дополнительными механизмами, которые регулируют активность СК1, специфичность и субклеточную локализацию. Перечень известных субстратов семейства СК1 все еще пополняется и тем самым включает в себя цитоскелетные белки, такие как спектрин, тропонин, миозин и !аи (5атко\укк1 К\У аиб Тао М. (1980) 1. Вю1. Скет. 255, 64566461; §шдк Тб, Ака!кика А, В1аке КК аиб Ниаид КР. (1983). Агск. Вюскет. Вюркук. 220, 615-622.; §шдк Тб, Сгиике-1цЬа1 I аиб фка1 К. (1995). 1. Ыеигоскет. 64, 1420-1423), и транскрипциональные компоненты, такие как РНК-полимеразы I и II, БУ40 Т антиген и СКЕМ (Эактик МЕ. (1981). 1. Вю1. Скет. 256, 1123911243; бе Сгоо! КР, беи Нейод 1, Уаибеикее бе 6К, Сгок 1 аиб 8аккоие-Согк1 Р. (1993). ЕМВО 1, 12, 39033911; Сгаккег РА, 5>ске1б1тат1 КН, Тиа/ои РТ, Тгаидк 1А аиб ХУакег С. (1988). Уко1оду 165, 13-22).

Изоформы СК1 могут разными способами влиять на развитие опухолей. Их способность модулировать функции р53 и Мбт2 посредством сайт-направленного фосфорилирования, их функция в центросоме и регуляция веретена, противоположные роли изоформ СК1 в передаче сигнала ΥπΙ, а также их вовлечение в блокирование апоптоза демонстрируют потенциальную роль представителей семейства СК1 в пролиферативных заболеваниях на многих уровнях. Предполагают, что различные изоформы играют важную роль в развитии и прогрессировании определенных типов опухоли. Поэтому за последние 5 лет повысился интерес к разработке лекарственных средств, нацеливающихся на СК1. Роль семейства казеинкиназы 1 (СК1) в различных путях передачи сигнала связывают с развитием рака (Цете Кшрркскбб е!. а1., Оико1од1е 2005; 28:508-514). Дополнительная информация по определенным нарушениям, связанным с семейством казеинкиназы 1 (СК1), была опубликована в И^е Кшрркскбб е! а1., Се11и1аг ЕадгаПтд 17 (2005) 675-689.

Пути \Угй и Небдекод вовлекаются в регуляцию идентичности стволовых клеток, а также в инициирование и поддерживание многих типов опухоли. Дисрегуляция этих путей играет важную роль в поддерживании раковых стволовых клеток. Казеинкиназы 1ε и 1 δ в основном являются положительными модуляторами путей ΥιίΙ и Нк. Таким образом, селективное ингибирование казеинкиназ 1ε и 1δ ингибирует пролиферацию и самообновление раковых стволовых клеток.

Множество представителей семейства казеинкиназы I серин/треонинпротеинкиназ могут проявлять положительные или отрицательные эффекты на отдельные регуляторные элементы пути и

Небдекод, которые вместе приводят к ингибированию. Были рассмотрены такие роли, в том числе последние результаты по фосфорилированию казеинкиназы 1 (СК1) и активации ЬКР6, фосфорилированию СКб С1 и опосредованию связывания СТБИшк/в-ТгСР ("СКТ Ткеге'к тоге !каи оие: сакеш ктаке I Гатбу теткегк ш \УШ аиб Небдекод кздиакид" Рпсе МА, Сеиек & Эеу. 2006. 20: 399-410). Пути передачи сигнала как №Ш, так и Нк важны при многих событиях реализации паттерна развития.

Болезнь Альцгеймера является возрастным нарушением, характеризуемым отчасти появлением внутриклеточных поражений, заключающихся в филаментных агрегатах ассоциированного с микротрубочками белка !аи. Аномальное фосфорилирование !аи сопровождается агрегацией !аи и, как считают, является патологическим событием в 3'-5'-направлении при этом заболевании. Ферменты, вовлеченные в гиперфосфорилирование !аи при болезни Альцгеймера, включают в себя представителей семейства казеинкиназы 1 (Каииаиауака!, Т1 е! а1. Ииегокс! Ьей. 2008; 432(2): 141-5).

- 1 029718

Циркадные часы связывают наши суточные циклы сна и бодрствования с внешней средой. Разрегулирование часов является причастным к ряду нарушений у человека, в том числе к депрессии, сезонному аффективному нарушению и метаболическим нарушениям. Казеинкиназа 1 эпсилон (СК1в) и казеинкиназа 1 дельта (СК1 δ) являются Зег-ТЬг-протеинкиназами, которые тесно связаны друг с другом и выполняют роль ключевых регуляторов часов. Это было продемонстрировано мутациями в СК15 и СК1в, которые резко меняют циркадный период. Поэтому, ингибиторы СК1 применимы в лечение циркадных нарушений (АаЙеп, К. М. е! а1. ДРЕТ 330:430-439, 2009).

Казеинкиназные ингибиторы описываются в некоторых публикациях: Аадег Тгау1§ е! а1. АЬ§!гас!§ о£ Рарегз, 238^л АСЗ №0опа1 Меейпд, АаДчпдЮп, ЭС, Ипйеб З!а!ев, Аидив! 16-20, 2009; Оита!а №§§1ша е! а1. боигпа1 о£ МеШсша1 Сйеш1§!гу Уо1ише 51 1§§ие 17 Радев 5229-5242 .1оигпа1 2008; Мазййооп N. е! а1. I ΒίοΙ Сйеш 200; 275(26): 20052-60; РГейег С. е! а1. I Меб Сйеш. 2009 Эес 10; 52(23): 7618-30.

В дополнение были опубликованы некоторые патентные заявки, касающиеся ингибиторов СК1 δ и/или ε: ИЗ 2010/0179154 А1; ИЗ 2004/0110808 А1; ИЗ 2008/0027124 А1; ИЗ 2009/0099237 А1.

В некоторых патентах и патентных заявках описаны некоторые конкретные ацил-аминобензимидазолы с фармакологической активностью: ЕР 1388341 А1 и ИЗ 2004/0110808 А1; ИЗ 7132438 Β2; АО 2007/064932 А2; ΌΕ 2754930 А1; ИЗ 2003/0144286.

Краткое описание изобретения

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), а в дополнительных вариантах осуществления к соединениям формулы (1а) и их соответствующим физиологически функциональным производным или солям, где группы А, X, к и Υ подробно описаны далее в настоящем документе

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (I) или (1а), их физиологически функциональных производных или солей, как подробно описано далее в настоящем документе.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения определенных медицинских состояний, при этом способ предусматривает введение соединений формулы (I) или (1а), их физиологически функциональных производных или солей субъекту при необходимости этого, как подробно описано далее в настоящем документе.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) или (1а), их физиологически функциональных производных или солей в изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения определенных медицинских состояний, как подробно описано далее в настоящем документе.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или ^а), их физиологически функциональным производным или солям для применения в лечении или предупреждении определенных медицинских состояний, как подробно описано далее в настоящем документе.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) или ^а), их физиологически функциональные производные или соли и один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных средств.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 показано ингибирование свободного роста клеток колоний линии клеток рака поджелудочной железы РАNС1 соединением примера 1 (колонка, обозначенная "А") по сравнению с ЭМЗО в качестве контроля: а) соединение примера 1 снижает свободный рост клеток колоний РАNС1, Ь) соединение примера 1 является особенно эффективным в ингибировании макроколоний РАNС1, которые представляют собой субпопуляцию колоний из а).

Подробное описание изобретения

В настоящем документе описывается соединение общей формулы (I) или его физиологически функциональное производное, сольват или соль

- 2 029718

где

К независимо выбран из группы, включающей Н, галоген, алкил, галогеналкил, галогеналкокси, ОН, алкокси, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, -δ-К"’, -δΟ-К’", нитро, -ΝΗ₂, -Ν(Κ'")₂,

-ΝΗ(Κ'"), -ΝΗΟΟ(Κ'"), -ΟΟΝΗ₂, -ΟΟΝΗ(Κ’"), -СО(К’"), -СОН, -СОО(К’"), -СООН, -δΟ₂ΝΗ₂, -δΟ₂ΝΗ(Κ’"), -δΟ₂(Κ'"), -ΝΗ-δΟ₂(Κ"') и -С^ООК’", при этом в случаях, когда указанная группа К представляет собой алкил, галогеналкил, галогеналкокси, алкокси, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, указанная группа К может быть замещена одним или несколькими заместителями К", независимо выбранными из группы, включающей Η, галоген, алкил, галогеналкил, галогеналкокси, ΟΗ, алкокси, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, -δ-алкил, -δ-галогеналкил, нитро, -ΝΗ₂, -Яалкил)₂, -КЩалкил), ^ЖО(алкил), ΥΟΝΗ₂, -СΟNΗ(алкил), -СО(алкил), -СОИ, -СОО(алкил), -СОО11, -δΟ₂ΝΗ₂, ^О^Щалкил), ^О₂(алкил), -NΗ-δΟ₂(алкил) и ΥΝ, и при этом К’" независимо выбран из группы, включающей Η, алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклил;

независимо выбран из группы, включающей Η, алкил, галогеналкил, ΟΗ, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, -δΟ-К"’, -ΝΗ₂, -Ν(Η’")₂, -ΝΗ(Η"’), -ΝΗ^(Η’"), -СОМ Η <ΟΝΗ(Η’"), -СО(К’"), -СОЯ -СОО(К’"), -СООЯ -δΟ₂ΝΗ₂, -δΟ^Η^’"), -δΟ₂(Η’") и -ΝΗ-δΟ₂(Η’"), при этом в случаях, когда указанная группа представляет собой алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, указанная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями К’", определенными выше, и где К’" определен выше;

А независимо выбран из группы, включающей связь, алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями К", определенными выше, алкокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями К", определенными выше, ♦-ΝζΗ’ΎΟ-, ♦-СОЯК’")-, ♦-ЯК’^СОЯК’")-, -δ-, -δΟ-, *-Ν(Η’")-, *-ЯК’")СО-, *<ΟΝ(Η’")-, -СО-, *-СОО-, *-ООС-, *-δΟ₂Ν(Η’")-, -δΟ2 и *-Ν(Η’")-δΟ₂-, где К’" определен выше, и где * обозначает точку присоединения к X;

X независимо выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, аралкил, гетероциклил и гетероарил, где указанная группа X может быть замещена одним или несколькими К^х, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, галогеналкил, галогеналкокси, ΟΗ, алкокси, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, ^-(К’"), нитро, -ΝΗ₂, -Ν^’Ύ -ΝΗ^’"), -ΝΗ^^’"), ΥΟΝΗ₂, ΥΟΝΗ^’"), -СО(К’"), -СОЯ -СОО(К’"), -СООЯ -δΟ₂ΝΗ₂, -δΟ^Η^’"), -δΟ₂(Η’"), -ΝΗ-δΟ₂(Η’"), циклоалкил и -СЯ и где К’" определен выше;

Ь независимо представляет собой связь или линкерную группу, выбранную из группы, включающей ♦-^К^СО-, ♦^ΟΝ^Ύ *-С==Ν(Ε^ν)-, ^(КЭ-алкил-, *-алкил-Н(К^н)-, ^(^)^^^)-,

*-СО-, *-δΟ2-, алкил, *-алкил-О-алкил-, ♦«Ό-ΟΙ^Η-, *<Η^Η<ΟΝΗ-, *-δ(.)_;Ν(ΐΛ)-. ♦-Ν^^- и гетероциклил, где * обозначает точку присоединения к X; и где С определен выше;

а также где

Υ независимо выбран из группы, включающей Η, алкил, арил, аралкил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил, где указанная группа Υ необязательно может быть замещена одним или несколькими КΥ, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, галогеналкил, галогеналкокси, ΟΗ, алкокси, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, ^-(К’"), нитро, -ΝΗ₂, -Ν(Β"’)₂, -ΝΗ^’"), -ΝΗ^(Η’"), ΥΟΝΗ₂, <ΟΝΗ(Η’"), -СО(К’"), -СОЯ -СОО(К’"), -СООЯ -δΟ₂ΝΗ₂, -δΟ₂ΝΗ(Η’"), -δΟ₂(Η’"), -NΗ-δΟ₂(К’"), циклоалкил и -СЯ и где К’" определен выше.

Далее перечислены варианты осуществления настоящего изобретения.

1. Соединение общей формулы (I) или его физиологически функциональное производное, сольват или соль

где

К независимо выбран из группы, включающей Η, галоген, С_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, С_1-6галогеналкокси, ОН, С^алкокси, -δ-К"’, -δΟ-К’", нитро, -Ν(Η"’)₂, -ΝΗ(Η’"), -ΝΗ^Ε’"), <ΟΝΗ₂,

<ΟΝΗ(Η’"), -СО(К’"), -СОЯ -СОО(К’"), -СООЯ -δΟ2ΝΗ2, -δΟ₂ΝΗ(Η’"), -δΟ₂(Η’") и -ΝΗ^^’"),

при этом в случаях, когда указанная группа К представляет собой С_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, С_1-6галогеналкокси или С_1-6алкокси, указанная группа К может быть замещена одним или несколькими за- 3 029718

местителями К", независимо выбранными из группы, включающей Н, галоген, ОН, нитро, -ΝΗ₂, -Ν(Οι_₆_ алкил)₂,

^(С^алкил), -ШСО(С_1-6алкил), -СОNΗ₂, -СОЯЩС^алкил), -СО(С_1-6алкил), -СОН, -СОО(С_1-6алкил), -СООН и -СЧ

и где К'" независимо выбран из группы, включающей Н, С_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклил;

Κ^Ν независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, галогеналкил, ОН, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, -8О-К'", -ЧН₂, -Ν(Κ'")₂, -ЧН(К'"), -ЧНСО(К'"), -СОЧН₂, -СОЧН(К'"), -СО(К'"), -СОН, -СОО(К'"), -СООН, -8О2ЧН2, -8О2ЧН(К’"), -8О2(К'") и -ЧН-8О2(К"'), где К'" определен выше,

при этом в случаях, когда указанная группа Κ^Ν представляет собой алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, указанная группа Κ^Ν может быть замещена одним или несколькими заместителями К'", определенными выше;

А независимо выбран из ♦-Н(К^а)СО-, ♦-СО^К)-, ^О^^)- и ♦-Н(К^а)-8О2-, где К^а выбран из Н и С1-4алкила,

и где * обозначает точку присоединения к X; X независимо выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, аралкил, гетероциклил и гетероарил, где указанная группа X может быть замещена одним или несколькими К^х, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, С_1-6галогеналкокси, ОН, С_1-6алкокси, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, -8-С_1-6. алкил, -8-С_1-6 галогеналкил, нитро, -ΝΙ1₂, -Н(С1_-6алкил)₂, -НН^^алкил), -ΝΙ 1СХ)(С1_₆алкил), -С(Ж11₂, -СО^(С_1-6алкил), -СО(С_1-6алкил), -СОН, -СОО(С_1-6алкил), -СООН, -8О₂КН₂, -8О₂^(С_1-6алкил), -8О₂(С_1-6алкил), -МН^ОДС^алкил), С₃.₆циклоалкил и -С^

Ь независимо представляет собой связь или линкерную группу, выбранную из группы, включающей ♦^НСО-, ♦-СОПН-, ♦-КН-, ^(С^алкил)-, ♦^ЖС^алкил)-, *-^-С_1-4алкил-, ♦-С₁.₄алкил-КН-, ♦-NΗСОNΗ-, ♦-СО-, *-8О₂-, С_1-4алкил, ♦-С₁.₂алкил-О-С₁.₂алкил-, ♦-КНСО-СН=СН-, ♦-СН=СН-СОКН-, ♦^О^Н-, ♦^ЖО^ и пиридинил, где * обозначает точку присоединения к X; а

Υ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, арил, аралкил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил, где указанная группа Υ необязательно может быть замещена одним или несколькими Κ^Υ, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, С_1-6галогеналкокси, ОН, С_1-6алкокси, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, -8-С_1-6алкил, -8-С_1-6галогеналкил, нитро, -ΝΙ1₂, -N(С₁.₆алкил)₂, -Ж^^алкил), -NΗСО(С₁.₆алкил), -СОNΗ₂, -СОNΗ(С₁.₆алкил), -СО(С_Ь6алкил), -СОН, -СОО(С_Ь6алкил), -СООН, ^Ν^, -8О2^(С1-₆алкил), -8О2(С1-₆алкил), -Ν! 8О₂(С_1-6алкил), С_1-6алкилгетероциклил, циклоалкил и -СК

2. Соединение в соответствии с настоящим изобретением, в частности, в соответствии с вышеупомянутым пунктом 1, которое является соединением общей формулы (1а) или его физиологически функциональным производным, сольватом или солью,

где

X независимо выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, аралкил, гетероциклил и гетероарил, где указанная группа X может быть замещена одним или несколькими К^х независимо выбранными из группы, включающей галоген, С_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, С_1-6галогеналкокси, ОН, С_1-6алкокси, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, -8-С_1-6алкил, -8-С_1-6галогеналкил, нитро, -ΝΙ1₂, -N(С₁.₆алкил)₂, -^(С_1-6алкил), -ЯНСО^^алкил), -СОЯН₂, -СО^(С_1-6алкил), -СО(С_1-6алкил), -СОН, -СОО(С_1-6алкил), -СООН, ^О^Ч, ^О^Н^^алкил), -8О₂(С_1-6алкил), -НН-8О₂(С1_-6алкил), С_3-6циклоалкил и -СЧ

Ь независимо представляет собой связь или линкерную группу, выбранную из группы, включающей ♦-КНСО-, ♦-СОКН-, ♦-КН-, ♦-^С^алкил)-, ♦-С=N(С₁_₄алкил)-, ♦-NΗ-С₁_₄алкил-, *-С₁_₄алкил-NΗ-, ♦-NΗСОNΗ-, ♦-СО-, ♦-8О₂-, С_1-4алкил, ♦-С₁.₂алкил-О-С₁.₂алкил-, ♦^НСО-СН-СН-, ♦-СН-СН-СОт-, ♦^О^Н-, ♦-NΗ8О₂- и пиридинил, где ♦ обозначает точку присоединения к X; а

Υ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, арил, аралкил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил, где указанная группа Υ необязательно может быть замещена одним или несколькими Κ^Υ, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, С_1-6галогеналкокси, ОН, С_1-6алкокси, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, -8-С_1-6алкил, -8-С_1-6галогеналкил, нитро, -ΝΙ1₂, -N(С₁.₆алкил)₂, -НН(С1_-6алкил), -ННСО(С1_-6алкил), -СОNΗ₂, -СОNΗ(С₁.₆алкил), -СО(С1.6алкил), -СОН, -СОО(С1щалкил), -СООН, ^Ν^, -8О2^(С1-валкил), ^(С^алкил), -Ν! 8О₂(С_1-6алкил), С_1-6алкилгетероциклил, циклоалкил и -СК

3. Соединение в соответствии с настоящим изобретением, в частности, в соответствии с вышеупомянутым пунктом 1 или 2 или его физиологически функциональное производное, сольват или соль, где

X независимо выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил, где

- 4 029718

указанная группа X может быть замещена одним или несколькими К^х, независимо выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, I, С_1-6алкил, С_1-6 галогеналкил, С_1-6галогеналкокси, ОН, С_1-6алкокси, нитро, -ΝΗ₂, -М(С_1-6алкил)₂, -НН(С_1-6лкил), -ННСО(С_1-6алкил), -ΕΌΝΗ, -СОНН(С_1-6алкил), -8Ο₂ΝΗ₂, -8О₂ИН(С_1-6алкил), -8О₂(С_1-6алкил), С_3-6циклоалкил, ^Н-8О₂(С_1-6алкил), -СОО-С_1-6алкил и -ΟΝ;

Ь независимо представляет собой связь или линкерную группу, выбранную из группы, включающей *-ΝΗί'.Ό-. *-ΝΗ-, *-ΝΗΟΗ₂-, *-ΝΗ^ΝΗ-, *-ΝΗ^-ΟΗ=ΟΗ-, *-NΗ8Ο₂-, *-8О₂- и пиридинил, где * обозначает точку присоединения к X; а

Υ независимо выбран из группы, включающей Η, арил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил, где указанная группа Υ необязательно может быть замещена одним или несколькими Κ^Υ, независимо выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, С_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, С_1-6галогеналкокси, С_1-6алкокси, С_1-6алкил-морфолинил и нитро.

4. Соединение в соответствии с настоящим изобретением, в частности, согласно любому из вышеупомянутых пунктов 1-3 или его физиологически функциональное производное, сольват или соль, где

X независимо выбран из группы, включающей арил, аралкил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил, где указанная группа X может быть замещена одним или несколькими К^х, независимо выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, I, С_1-6

алкил, С_1-6галогеналкил, С_1-6галогеналкокси, ОН С_1-6алкокси, нитро, -ΝΗ₂, -Ы(С_1-6алкил)₂, -ΝΗ+_1-6алкил), -NΗСΟ(С_1-6алкил), -СОЫЩ -СОЫЩС^алкил), -8Ο₂NΗ₂, -8Ο₂NΗ(С_1-6алкил), -8О₂(С_1-6алкил), С_3-6циклоалкил, -NΗ-8Ο₂(С_1-6алкил), -СОО-С_1-6алкил, - СΟΟΗ и -ΟΝ;

Ь независимо представляет собой связь или линкерную группу, выбранную из группы, включающей "-ЖСО-, *-ΝΗ-, *-ΝΗΟΗ₂-, *-ΝΗ^ΝΗ-, *-ΝΗ^^Η^Η-, *-Ж8О₂-, *-8О₂- и пиридинил, где * обозначает точку присоединения к X; а

Υ независимо выбран из группы, включающей Η, арил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил, где указанная группа Υ необязательно может быть замещена одним или несколькими Κ^Υ, независимо выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, С_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, С_1-6галогеналкокси, С_1-6алкокси, С_1-6алкил-морфолинил и нитро.

5. Соединение в соответствии с настоящим изобретением, в частности, согласно любому из вышеупомянутых пунктов 1-4 или его физиологически функциональное производное, сольват или соль, где

X независимо выбран из группы, включающей 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1Η-1,2,3триазолил, Ш-1,2,4-триазолил, Ш-пиразолил, Ш-пирролил, фенил, бензо[Ь]тиофенил, циклогексил, фурил, изоксазолил, оксазолил, имидазолил, Ш-пиразолил, пиразинил, пиридил, хинолинил, 1-(нафталин2-ил)этил, тиазолил и тиофенил, где указанная группа X может быть замещена одним или несколькими Кф независимо выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, метил, трет-бутил, трифторметил, трифторметокси, дифторметокси, ОН ацетил, метилкарбамоил, метокси, нитро, -ΝΗ₂, -ΝΕΐ₂, -ΝΜθ₂, -ΝΗΕΐ, -ЖСОС^ -СОНЩ -8Ο2NΗ2, -8О2Ме, NΗ-8Ο2Μе и -ΟΝ;

Ь независимо представляет собой связь или линкерную группу, выбранную из группы, включающей ^ΝΗΟΌ-, *-ΝΗ-, *-ΝΗΟΗ₂-, ^ΝΗΡΌΝΗ-, *-ΝΗ^^Η^Η-, *-пиридинил-, -8О₂- и ♦-Н^Ог-, где * обозначает точку присоединения к X; а

Υ независимо выбран из группы, включающей Η, фенил, фурил, тиофенил, пиридил, пиримидил, 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксинил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо[б][1,3]диоксолил, тиено[3,2б]пиримидинил, 2-оксо-2,3-дигидробензоимидазолил, пирролидинил, тетразолил, пиперидинил, пиразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, пирролил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил и морфолинил, где указанная группа Υ может быть замещена одним или двумя Κ^Υ, независимо выбранными из группы, включающей Р, С1, метил, изопропил, трет-бутил, трифторметил, трифторметокси, метокси, метилкарбамоил, циклопропил, 2-морфолиноэтил и нитро.

6. Соединение в соответствии с настоящим изобретением, в частности, согласно любому из вышеупомянутых пп.1-5 или его физиологически функциональное производное, сольват или соль, где

X независимо выбран из группы, включающей 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1Η-1,2,3триазолил, 1Η-1,2,4-триазолил, Ш-пиразолил, Ш-пирролил, фенил, бензо[Ь]тиофенил, циклогексил, фурил, изоксазолил, оксазолил, имидазолил, Ш-пиразолил, пиразинил, пиридил, хинолинил, 1-(нафталин2-ил)этил, тиазолил, бензил и тиофенил, где указанная группа X может быть замещена одним или несколькими КД независимо выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, метил, трет-бутил, трифторметил, трифторметокси, дифторметокси, ОН, ацетил, метилкарбамоил, метокси, нитро, -ΝΗ₂, -ΝΕΐ₂, -НМе₂, -ΝΗΕΐ, -ΝΗ^ΟΗ₃, -СОНЩ ЖО^^ -8О₂Ме, -NΗ-8Ο₂Μе, -СΟΟΗ и -ΟΝ;

Ь независимо представляет собой связь или линкерную группу, выбранную из группы, включающей ♦-ΝΗΟΌ-, *-ΝΗ-, *-ΝΗΟΗ₂-, ♦-ΝΗί.ΌΝΗ-, *-ΝΗ^^Η^Η-, *-пиридинил-, -8О₂- и ♦-Н^О^, где * обозначает точку присоединения к X; а

Υ независимо выбран из группы, включающей Η, фенил, фурил, тиофенил, пиридил, пиримидил, 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксинил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо[б][1,3]диоксолил, тиено[3,2б]пиримидинил, 2-оксо-2,3-дигидробензоимидазолил, пирролидинил, тетразолил, пиперидинил, пиразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, пирролил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, тиоморфолинил и морфолинил, где указанная группа Υ может быть замещена одним или двумя Κ^Υ, независимо вы- 5 029718

бранными из группы, включающей Р, С1, метил, изопропил, трет-бутил, трифторметил, трифторметокси, метокси, метилкарбамоил, циклопропил, 2-морфолиноэтил и нитро.

7. Соединение в соответствии с настоящим изобретением, в частности, согласно любому из вышеупомянутых пп. 1 -6 или его физиологически функциональное производное, сольват или соль, где

X независимо выбран из группы, включающей

где * обозначает точку присоединения к центральному фрагменту,

# обозначает точку присоединения к Ь, и где группа X может быть замещена одним или несколькими К^х;

Р независимо представляет собой связь или линкерную группу, выбранную из группы, включающей *-ЫНСО, *-ΝΗ-, *-ЫНСН₂-, *-\Ι 1СО\11-, *-ЫНСО-СН=СН-, *-пиридинил-, -δθ₂-, и *-ΝΗδΘ₂-, где * обозначает точку присоединения к X;

Υ независимо представляет собой Н или выбран из группы, включающей

где * обозначает точку присоединения к Ь, и где группа Υ может быть замещена одним или несколькими Κ^Υ;

или

где X выбран из группы, включающей

где * обозначает точку присоединения к центральному фрагменту, где Р представляет собой связь, Υ представляет собой Н и где группа X может быть замещена одним или несколькими К*;

где каждый Κ^Υ независимо выбран из группы, включающей Р, С1, метил, изопропил, трет-бутил,

- 6 029718

трифторметил, трифторметокси, метокси, метилкарбамоил, циклопропил, 2-морфолиноэтил и нитро; и где каждый К^х независимо выбран из группы, включающей Г, С1, Вг, метил, трет-бутил, трифторметил, трифторметокси, дифторметокси, ОН, ацетил, метилкарбамоил, метокси, нитро, -ΝΗ₂, -ΝΕί₂, -ЫМе₂, -ΝΗΕί, -КНСОСН₃, -С( )ΝΙ Ь, -δΟ₂ΝΗ₂, -8О₂Ме, -ΝΗ-δΟ₂Μβ и -СК

8. Соединение в соответствии с настоящим изобретением, в частности, согласно любому из вышеупомянутых пп. 1 -7 или его физиологически функциональное производное, сольват или соль, где

X независимо выбран из группы, включающей

где * обозначает точку присоединения к центральному фрагменту, # обозначает точку присоединения к Ь, и где группа X может быть замещена одним или несколькими К^х;

Ь независимо представляет собой связь или линкерную группу, выбранную из группы, включающей *-ННСО-, *-ΝΗ-, *-ΝΗΟΗ₂-, *-ННСОНН-, *-ННСО-СН=СН-, *-пиридинил-, -δΟ₂- и *-ΝΗδΟ₂-, где * обозначает точку присоединения к X;

Υ независимо представляет собой Н или выбран из группы, включающей

где * обозначает точку присоединения к Ь, и где группа Υ может быть замещена одним или несколькими Κ^Υ;

или

где X выбран из группы, включающей

- 7 029718

где * обозначает точку присоединения к центральному фрагменту, где Ь представляет собой связь, Υ представляет собой Н, и где группа X может быть замещена одним или несколькими К^х;

где каждый Κ^Υ независимо выбран из группы, включающей Р, С1, метил, изопропил, трет-бутил, трифторметил, трифторметокси, метокси, метилкарбамоил, циклопропил, 2-морфолиноэтил и нитро; и

где каждый К^х независимо выбран из группы, включающей Р, С1, Вг, метил, трет-бутил, трифторметил, трифторметокси, дифторметокси, ОН, ацетил, метилкарбамоил, метокси, нитро, -ΝΗ₂, -ΝΕΐ₂, -ΝΜο₂. -ΝΉΕΐ, -ХНСОСН₃, -СОХН₂, -8Ο₂ΝΗ₂, -ЗО₂Ме, -ХН-ЗО₂Ме, -СООН и -ΟΝ.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения Υ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими Κ^Υ, как определено в настоящем документе, более конкретно фенильную группу, замещенную одним или несколькими Κ^Υ, определенными в настоящем документе, где по меньшей мере один из заместителей Κ^Υ расположен в мета-положении фенильной группы, где в орто-положениях фенильной группы находится Н, и где указанные орто- и мета-положения связаны с точкой присоединения к Ь, или в случае, если Ь представляет собой связь, с точкой присоединения к X соответственно.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения К^х в каждом случае независимо выбран из группы, включающей алкил, алкилсульфонил, галоген, галогеналкил, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, бензиламино, нитро, алкокси, галогеналкокси и циано, более конкретно выбран из группы, включающей метил, метилсульфонил, фтор, хлор, бром, трифторметил, гидроксил, амино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, бензиламино, нитро, метокси, трифторметокси и циано.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения Ь независимо представляет собой связь или выбран из группы, включающей *-ЩНСО-, *-ЩНЗО₂-, *-ЗО₂-, *-СОХН-, *-ЫН-, -ЩНСОМН- и *-ЗО₂ХН-, особенно *-ЩНСО, *-ΝΉ, *-ЩНСОМН-и *-ЩНЗО₂-, где * обозначает точку присоединения к X. Более конкретно, Ь независимо представляет собой *-№НСО, где * обозначает точку присоединения к X.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения Κ^Υ в каждом случае независимо выбран из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси и нитро, более конкретно выбран из группы, включающей метил, хлор, фтор, метокси, трифторметокси и нитро.

Конкретными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются соединения с 1С₅₀ ингибирования роста раковых клеток 1 мкМ или ниже, более конкретно 100 нМ или ниже. Указанную 1С₅₀, в частности, определяют как описано в настоящем документе ниже в разделе примеров (под "9. Определение ингибирования пролиферации на панели линий раковых клеток; анализ пролиферации"), и конкретные типы рака в этом контексте являются типами, описанными в нем.

Более того, конкретными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются соединения с 1С₅₀ ингибирования СК1 дельта и/или эпсилон 1 мкМ или ниже, еще более конкретно 200 нМ или ниже. Указанную 1С₅₀, в частности, определяют как описано в настоящем документе ниже в разделе примеров (под "8. Определение ингибиторной способности; анализ киназы" - данные, показанные в табл. 1 и 2).

9. Соединение в соответствии с настоящим изобретением, в частности, согласно любому из вышеупомянутых пп.1-8, где указанное соединение выбрано из соединений 1-149, перечисленных в разделе примеров, или его физиологически функциональное производное, сольват или соль.

10. Соединение в соответствии с настоящим изобретением, в частности, согласно любому из вышеупомянутых пп.1-9, где указанное соединение выбрано из соединений 1-149 или 1В-26В, перечисленных в разделе примеров, или его физиологически функциональное производное, сольват или соль.

11. Соединение в соответствии с настоящим изобретением, в частности, согласно любому из вышеупомянутых пп.1-10, где указанное соединение выбрано из следующих соединений, перечисленных в разделе примеров: 1, 2, 3, 11, 17, 18, 19, 20, 21, 26, 29, 30, 31, 33, 37, 38, 41, 48, 49, 51, 52, 56, 57, 60, 62, 65, 66, 69, 70, 75, 76, 77, 78, 80, 81, 82, 83, 87, 88, 91, 92, 94, 100, 101, 102, 104, 105, 108, 111, 112, 113, 114, 116, 117, 118, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 128, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 144, 147, 148 и 149, или его физиологически функциональное производное, сольват или соль.

12. Соединение в соответствии с настоящим изобретением, в частности, согласно любому из вышеупомянутых пунктов 1-11, где указанное соединение выбрано из следующих соединений, перечисленных в разделе примеров: 1, 2, 3, 11, 17, 18, 19, 20, 21, 26, 29, 30, 31, 33, 37, 38, 41, 48, 49, 51, 52, 56, 57, 60, 62, 65, 66, 69, 70, 75, 76, 77, 78, 80, 81, 82, 83, 87, 88, 91, 92, 94, 100, 101, 102, 104, 105, 108, 111, 112, 113, 114, 116, 117, 118, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 128, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 144, 147, 148 и 149, 1В, 2В, 3В, 4В, 5В, 6В, 7В, 8В, 9В, 10В, 11В, 12В, 13В, 14В, 15В, 16В, 17В, 22В, 23В и 25В, или его физиологически функциональное производное, сольват или соль.

13. Соединение в соответствии с настоящим изобретением, в частности, согласно любому из вышеупомянутых пп.1-12 или его физиологически функциональное производное, сольват или соль для применения в качестве лекарственного препарата.

14. Соединение в соответствии с настоящим изобретением, в частности, согласно любому из вышеупомянутых пп.1-12 или его физиологически функциональное производное, сольват или соль для применения в лечении или предупреждении медицинского состояния, выбранного из группы, включающей

- 8 029718

аутоиммунные воспалительные нарушения, более конкретно выбранного из группы, включающей воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, аутоиммунный увеит, нарушения ЦНС, в частности, выбранного из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, синдром Дауна, нарушения сна, конкретные нарушения сна, связанные с механизмом циркадных часов, и пролиферативные заболевания, в том числе рак.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с настоящим изобретением, в частности, согласно любому из вышеупомянутых пп.1-12 или его физиологически функциональное производное, сольват или соль и один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных средств.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения медицинских состояний, определенных в настоящем документе, который предусматривает введение эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его физиологически функционального производного, сольвата или соли субъекту при необходимости этого.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения в соответствии с настоящим изобретением или его физиологически функционального производного, сольвата или соли при лечении или предупреждении медицинских состояний, определенных в настоящем документе.

16. Способ лечения или предупреждения медицинского состояния, выбранного из группы, включающей аутоиммунные воспалительные нарушения, нарушения ЦНС, нарушения сна и пролиферативные заболевания, в том числе рак, который предусматривает введение эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением, в частности, согласно любому из вышеупомянутых пп.1-12 или его физиологически функционального производного, сольвата или соли субъекту при необходимости этого.

17. Применение соединения в соответствии с настоящим изобретением, в частности, согласно любому из вышеупомянутых пп.1-12 или его физиологически функционального производного, сольвата или соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения медицинского состояния, выбранного из группы, включающей аутоиммунные воспалительные нарушения, нарушения ЦНС, нарушения сна и пролиферативные заболевания, в том числе рак.

18. Способ получения соединения в соответствии с настоящим изобретением, в частности, согласно любому из вышеупомянутых пп.1-12, где А представляет собой -ΟΘΝΗ- или -ΝΗΟΟ-, при этом способ предусматривает этап сочетания соединения нижеприведенной формулы IV с соединением нижеприведенной формулы II

где Υ, Е и X определены выше, и

где или К¹ представляет собой ΝΗ2, а К² представляет собой СООН или СООС1, или где К² представляет собой ΝΗ2, а К¹ представляет собой СООН или СООС1, в частности, К¹ представляет собой ΝΗ₂, а К² представляет собой СΟΟΗ или СООС1.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением взаимодействуют с казеинкиназой дельта и/или эпсилон, подтверждая их применимость в предупреждении и/или лечении медицинских состояний, в которых играет роль функция казеинкиназы дельта и/или эпсилон.

В частности, дифторметилендиоксигруппа соединений в соответствии с настоящим изобретением неожиданно показывает два молекулярных взаимодействия с остатками боковой цепи глутамила 52 и тирозина 56 казеинкиназы дельта. Такие дополнительные связывающие взаимодействия вдобавок к сети водородных связей бензимидазольного гетероцикла центрального фрагмента не были известны из уровня техники, и они обеспечивают благоприятную ингибиторную активность соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Эти неожиданные данные показывают, что ациламино-бензимидазольное производное, содержащее остаток дифторметилендиоксо на бензольном кольце специфично взаимодействует с казеинкиназой дельта.

Следующие определения предназначены для дальнейшего определения некоторых терминов, используемых в контексте настоящего изобретения. Если конкретный термин, используемый в настоящем документе, специально не определен, то этот термин не должен считаться неопределенным. Точнее, такие термины должны быть истолкованы в соответствии с их значением, как их обычно понимает специалист в области, к которой относится настоящее изобретение, в частности, в области органической химии, фармацевтических наук и медицины.

Как используется в настоящем документе, "алкильная группа", как следует понимать, охватывает алканил, алкенил, алкинил, где алканил означает полностью насыщенную углеводородную цепь, алкенил означает углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, алкинил означает углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере одну тройную связь углеродуглерод (в том числе углеводородную цепь, содержащую одну или несколько двойных связей углерод- 9 029718

углерод и по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод). В контексте настоящего изобретения алканильная группа, если не указано иное, в частности, означает линейный или разветвленный С_ГС₆алканил, в частности, линейный или разветвленный С_гС₅-алканил; алкенильная группа, если не указано иное, в частности, означает линейный или разветвленный С₂-С₆-алкенил; а алкинильная группа, если не указано иное, в частности, означает линейную или разветвленную С₂-С₆-алкинильную группу. В конкретных вариантах осуществления алкильная группа выбрана из группы, включающей

-СНз, -С₂Н₅, -СН=СН₂, -ОСИ, -С₃Н₇, -СН(СН₃)₂, -СН₂-СН СН₂.

-С(СН₃)=СН₂, -СН=СН-СН₃, -ОС-СН₃, -СН₂-С+СН, -С4Н9, -СН₂-СН(СНз)₂, -СН(СНз)С₂Н₅, -С(СНз)з, -С₅Н,ь -С₆Н₁₃, -С(К’)з, -С₂(К’)₅, -СН₂-С(К’)₃, -С₃(К’)₇,

-С₂Н₄-С(К’)з, -С₂Н₄-СН=СН₂, -СН=СН-С₂Н₅, -СН=С(СН₃)₂, -СН₂-СН=СН-СНз,

-СН=СН-СН=СН₂, -С₂Н₄-С=СН, -С С-С₂11₅, -СН₂-С=С-СНз, -ос-сн=сн₂,

-СН=СН-ОСН, -ОС-С+СН, -С₂Н₄-СН(СН₃)₂, -СН(СН₃)-С₃Н₇, -СН₂-СН(СН₃)-С₂Н₅, СН(СН₃)-СН(СН₃)₂, -С(СН₃)₂-С₂Н₅, -СН₂-С(СНз)з, -С₃Н₆-СН=СН₂,

-СН=СН-С₃Н₇, -С₂Н₄-СН=СН-СНз, -СН₂-СН=СН-С₂Н₅, -сн₂-сн=сн-сн=сн₂,

-СН=СН-СН=СН-СН₃, -СН=СН-СН₂-СН=СН₂, -С(СНз)=СН-СН=СН₂,

-СН=С(СН₃)-СН=СН₂, -СН=СН-С(СН₃)=СН₂, -СН₂-СН=С(СН₃)₂, С(СНз)=С(СНз)₂,

-С₃11б-С С11. -с=с-с₃н₇, -с₂н₄-с=с-сн₃, -сн₂-ос-с₂н₅, -сн₂-ос-сн=сн₂, -сн₂СН=СН-ОСН, -СН₂-ОС-С=СН, -С=С-СН=СН-СНз, -сн=сн-с=с-сн₃,

-С=С-С+С-СПз, -ОС-СН₂-СН=СН₂, -СТ1-С11-СТ1₂-С(Т 1. -С=С-СН₂-С=СН,

-С(СН₃)=СН-СН=СН₂, -СН=С(СН₃)-СН=СН₂, -СН=СН-С(СНз)=СН₂, -С(СН₃)=СНС=СН, -СН=С(СН₃)-С=СН, -ОС-С(СН₃)=СН₂, -С₃Н₆-СН(СН₃)₂, -С₂Н₄-СН(СН₃)-С₂Н₅, СН(СН₃)-С₄Н₉, -СН₂-СН(СН₃)-С₃Н₇, -СН(СН₃)-СН₂-СН(СН₃)₂, -СН(СНз)-СН(СНз)-С₂Н₅, -СН₂-СН(СНз)-СН(СНз)₂, -СН₂-С(СН₃)₂-С₂Н₅, -С(СН₃)₂-С₃Н₇, -С(СН₃)₂-СН(СН₃)₂, -С₂Н₄С(СНз)з, -СН(СНз)-С(СНз)з, -С₄Н₈-СН=СН₂, -СН=СН-С₄Н₉, -С₃Н₆-СН=СН-СН₃, -сн₂СН=СН-С₃Н₇, -С₂Н₄-СН=СН-С₂Н₅, -СН₂-С(СНз)=С(СН₃)₂, -С₂Н₄-СН=С(СН₃)₂, -С₄Н₈осн, -С=С-С₄Н₉, -С₃Н₆-С=С-СН₃, -СН₂-С=С-С₃Н₇ и -С₂Н₄-С=С-С₂Н₅

Алкильная, алканильная, алкенильная и алкинильная группы, определенные выше, в том числе группы, перечисленные как примеры и их конкретные варианты осуществления, необязательно замещены одним или несколькими заместителями К'.

Как используется в настоящем документе, "арильная группа" означает ароматическую моно- или полициклическую углеводородную кольцевую систему, которая необязательно может быть слитой с одним или несколькими циклоалкильными или гетероциклильными кольцами, и где общее число кольцевых атомов в арильной группе составляет от шести до четырнадцати, в частности, от шести до десяти. Точка присоединения указанной арильной группы к центральному фрагменту может быть расположена на моно- или полициклической углеводородной кольцевой системе или на необязательно слитом циклоалкильном или гетероциклильном кольце. Примерами арильной группы являются фенил, нафтил, инденил, азуленил, фторенил, 1,2-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 2,3-дигидроинденил, 1,5лигидро-ь-индаценил, 1,6-дигидро-аь-индаценил, 1Н-циклопента[а]нафтил и 1Н-циклопента[Ь]нафтил, феналенил, фенантренил, антраценил, 1,6-дигидропенталенил, 1,6а-дигидропенталенил, 1,2,3,4тетрагидроантраценил, 1,2,3,4-тетрагидрофенантренил, 2,3-дигидро-1Н-циклопента[а]нафталинил, 2,3дигидро-1Н-циклопента[Ь]нафталинил, 2,3-дигидро-1Н-феналенил, 2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил-1,1диоксид, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 2,3-дигидробензо[Ь] [ 1,4]диоксинил, 2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил, 2,3-дигидробензофуранил, 2-оксо-2,3-дигидробензоимидазолил, бензо[6][1,3]диоксолил, хроманил, индазолинил и индолинил. В конкретных вариантах осуществления арильная группа представляет собой фенил, 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксинил, 2,3-дигидробензофуранил, 2-оксо-2,3-дигидробензоимидазолил или бензо[6][1,3]диоксолил, более конкретно фенил. Арильные группы, определенные выше, в том числе группы, перечисленные как примеры и их конкретные варианты осуществления, необязательно замещены одним или несколькими заместителями К'.

Как используется в настоящем документе, "гетероарильная группа" означает ароматическую моноили полициклическую углеводородную кольцевую систему, где один или несколько атомов углерода замещены гетероатомами, независимо выбранными из группы, включающей О, N и δ, где ароматическая моно- или полициклическая углеводородная кольцевая система необязательно может быть слита с одним или несколькими циклоалкильными или гетероциклильными кольцами, и где общее число кольцевых атомов в гетероарильной группе составляет от пяти до четырнадцати, в частности, от пяти до десяти, более конкретно, пять или шесть. Точка присоединения указанной гетероарильной группы к центральному фрагменту может быть расположена на моно- или полициклической углеводородной кольцевой системе или на необязательно слитом циклоалкильном или гетероциклильном кольце. Примерами гетероарильной группы являются тиадиазол, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиа- 10 029718

зол-4-ил, изотиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изооксазол-3-ил, изооксазол-4-ил, изооксазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,5-оксадиазол-3-ил, бензооксазол-2-ил, бензооксазол-4-ил, бензооксазол-5-ил, бензоизооксазол-3-ил, бензоизооксазол-4-ил, бензоизооксазол-5ил, 1,2,5-оксадиазол-4-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,3,4тиадиазол-2-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, бензоизотиазол-3-ил, бензоизотиазол-4ил, бензоизотиазол-5-ил, 1,2,5-тиадиазол-3-ил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 1,2,5-тиадиазол-4-ил, 4имидазолил, бензоимидазол-4-ил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиранил, 3-пиранил, 4-пиранил, 2-пиримидинил, 4пиримидинил, 5-пиримидинил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пирид-5-ил, пирид-6-ил, 3пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1Н-тетразол-2-ил, 1Н-тетразол-3-ил, тетразолил, акридил, феназинил, карбазолил, феноксазинил, индолизин, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5индолил, 6-индолил, 7-индолил, 1-изоиндолил, 3-изоиндолил, 4-изоиндолил, 5-изоиндолил, 6изоиндолил, 7-изоиндолил, 2-индолинил, 3-индолинил, 4-индолинил, 5-индолинил, 6-индолинил, 7индолинил, бензо[Ь]фуранил, бензофуразан, бензотиофуразан, бензотриазол-1-ил, бензотриазол-4-ил, бензотриазол-5-ил, бензотриазол-6-ил, бензотриазол-7-ил, бензотриазин, бензо[Ь]тиофенил, бензимидазолил, бензотиазолил, хиназолинил, хиноксазолинил, циннолин, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил или тетрагидроизохинолинил, пурин, фталазин, птеридин, тиатетраазаинден, тиатриазаинден, изотиазолопиразин, 6-пиримидинил, 2,4-диметокси-6-пиримидинил, бензимидазол-2-ил, 1Нбензимидазолил, бензимидазол-4-ил, бензимидазол-5-ил, бензимидазол-6-ил, бензимидазол-7-ил, тетразол, тетрагидро-тиено[3,4-й]имидазол-2-он, пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин, изотиазолопиримидин, пиразолотриазин, пиразолопиримидин, имидазопиридазин, имидазопиримидин, имидазопиридин, имидазолотриазин, триазолотриазин, триазолопиридин, триазолопиразин, триазолопиримидин или триазолопиридазин. Гетероарильные группы, определенные выше, в том числе группы, перечисленные как примеры и их конкретные варианты осуществления, необязательно замещены одним или несколькими заместителями К'.

Как используется в настоящем документе, "циклоалкильная группа" означает неароматическую, моно- или полициклическую полностью насыщенную или частично ненасыщенную углеводородную кольцевую систему. Указанный циклоалкил, в частности, является моно- или бициклическим, более конкретно моноциклическим. Указанный циклоалкил, в частности, является полностью насыщенным. Указанный циклоалкил, в частности, содержит 3-10 атомов углерода, более конкретно 5-7 атомов углерода. Еще более конкретно, указанный циклоалкил выбран из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 1-норборнил, 2-норборнил, 7-норборнил, 1-адамантил и 2адамантил, еще более конкретно указанным циклоалкилом является циклогексил или циклопропил.

Циклоалкильные группы, определенные выше, в том числе группы, перечисленные как примеры и их конкретные варианты осуществления, необязательно замещены одним или несколькими заместителями К'.

Как используется в настоящем документе, "гетероциклильная группа" означает неароматическую моно- или полициклическую полностью насыщенную или частично ненасыщенную углеводородную кольцевую систему, где один или несколько атомов углерода замещены гетероатомом, независимо выбранным из Ν, О или 8. Указанный гетероциклил, в частности, является моно- или бициклическим, более конкретно моноциклическим. Указанный гетероциклил, в частности, является полностью насыщенным. Указанный гетероциклил, в частности, содержит в сумме 5-10 углеродов и гетероатомов, более конкретно в сумме 5-7 углеродов и гетероатомов, еще более конкретно в сумме 6 углеродов и гетероатомов. Еще более конкретно указанный гетероциклил выбран из группы, включающей морфолинил, пиперидинил, диоксанил, пиперазинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, изоксазолидинил, тиоморфолинил, тетрагидротиофуранил и тетрагидропиранил, более конкретно выбран из группы, включающей морфолинил, пиперидинил, диоксанил, пиперазинил, тиоморфолинил, пиперидинил и пирролидинил. Гетероциклильные группы, определенные выше, в том числе группы, перечисленные как примеры и их конкретные варианты осуществления, необязательно замещены одним или несколькими заместителями К'.

Как используются в настоящем документе, термины "галоген" или "галогеновая группа" означают фтор, хлор, бром или йод; в частности, хлор или фтор.

Как используется в настоящем документе, "галогеналкильная группа" означает алкильную группу, где один или несколько, в частности, по меньшей мере половина, более конкретно все из атомов водорода на углеводородной цепи замещены атомами галогена. Галогеналкильная группа, в частности, выбрана

из группы, включающей -С(К¹⁰)3, -СН2-С(К¹⁰)3,

-С(К¹⁰)2-СН₃,

-С(К¹⁰)2-С(К¹⁰)3, -С(К¹⁰)2-СН(К¹⁰)2, -СН2СН(К¹⁰)2, -СН(К¹⁰)-С(К¹⁰)3, -СН(К¹⁰)-СН3 и -С2Н4-С(К¹⁰)3, более конкретно -С(К¹⁰)3, где К¹⁰, К¹⁰ представляют собой галоген, в частности, Р. Более конкретно галогеналкил представляет собой -СР3, -СНР₂, -СН₂СР₃ или СР₂С1.

Как используется в настоящем документе, "алкоксигруппа" означает О-алкильную группу, алкильную группу, определенную выше. Алкоксигруппа, в частности, выбрана из группы, включающей меток- 11 029718

си, этокси и пропокси, более конкретно метокси.

Как используется в настоящем документе, "алкилтиогруппа" означает -8-алкильную группу, алкильную группу, определенную выше, в частности, метилтио.

Как используется в настоящем документе, "галогеналкоксигруппа" означает О-галогеналкильную группу, галогеналкильную группу, которая определена выше. Галогеналкоксигруппа, в частности, выбрана из группы, включающей -ОС(К¹⁰)з, -ОСК¹⁰(К¹⁰')2, -ОСН2-С(К¹⁰)3 и -ОС₂Н4-С(К¹⁰)₃, где К¹⁰, К¹⁰' представляют собой Г, С1, Вг или I, в частности, Г.

Алкиламиногруппа представляет собой ΝΗ-алкильную или Ν-диалкильную группу, при этом алкильная группа определена выше, в частности, моно- или диметиламино, моно- или диэтиламино или изопропиламино, более конкретно диметиламино.

"Арилалкильная группа" или "аралкильная группа" означает линейный или разветвленный С_ГС₆алкил, определенный в настоящем документе, замещенный по меньшей мере одной арильной группой, определенной в настоящем документе. Типичные арилалкильные группы включают в себя стирил, бензил, фенилэтил, 1-(нафталин-2-ил)этил, в частности, арилалкильной группой является стирил или 1(нафталин-2-ил)этил, где стирил, в частности, необязательно замещен в своей фенильной части, как определено выше для арильной группы. В других конкретных вариантах осуществления арилалкильная группа представляет собой бензил, стирил или 1 -(нафталин-2-ил)этил.

К’ независимо выбран из группы, включающей галоген, С1_-6алкил, С1_-6галогеналкил, С_1-6галогеналкокси, ОН, С_1-6алкокси, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, -8-С_1-6алкил, -8-С_1-6галогеналкил, нитро, -ΝΗ₂, -НС_1-6алкил)₂, ^Н(С_1-6алкил), ^НСО(С_1-6алкил), -ίΌΝΙ 1₂, -СОNΗ(С_1-6-алкил), -СО(С1-балкил), -СОН, -СОО(С^ алкил), -СООН, -^ΝΗ, -δО2NΗ(С1-6алкил), -^(С^алкил) и -СН в частности, выбран из группы, включающей Г, С1, С_1-3алкил, С_1-3галогеналкил, С_1-3 галогеналкокси, ОН, С_1-3алкокси, фенил, пиридил, пирролил, тиофенил, фуранил, циклопентил, циклогексил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, морфолинил, -8-С_1-3алкил, -8-С_1-3галогеналкил, нитро, -ΝΙТ, -НС_1-3алкил)₂, -NΗ(С_1-3алкил), ^НСО(С_1-3алкил), ΑΌΝΙТ, -СОNΗ(С_1-3алкил), -СО(С_1-3алкил), -СОН, -СОО(С_1-3алкил), -СООН, -8О^Н₂, -δО₂NΗ(С_1-3алкил), -8О₂(С_1-3алкил) и -СН более конкретно выбран из группы, включающей Г, С1, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторметокси, ОН, метокси, метилсульфанил, трифторметилсульфанил, нитро, -ΝΙТ, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламино, метиламино, этил амино, изопропиламино, -КНСО-метил, -СОКН₂, -СОКН-метил, -СОКН-этил, -СО-метил, -СО-этил, -СООметил, -СОО-этил, -СООН, -8О₂КН₂, -8О₂КН-метил, -8О₂-метил, -8О₂КН-этил, -8О₂-этил и -СН еще более конкретно выбран из группы, включающей Г, С1, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторметокси, ОН, метокси, нитро, -КН₂, диметиламино, диэтиламино, метиламино, этиламино, -СОКН₂, -СОО-метил, -СОО-этил, -СООН и -СН еще более конкретно выбран из группы, включающей Г, С1, метил, трифторметил, трифторметокси, ОН, метокси, нитро, -КН₂ и -СН наиболее конкретно выбран из группы, включающей Г, С1, метил, трифторметил, трифторметокси, ОН и метокси. В частности, К' не является замещенным дополнительными группами.

Там, где это химически возможно с точки зрения стабильности молекулы и/или правил химической валентности, гетероатом азота, как определено в настоящем документе, например, в контексте "гетероарила" и "гетероцикла", может включать в себя Ν-оксид.

Там, где это химически возможно с точки зрения стабильности молекулы при физиологических условиях и/или правил химической валентности, определение гетероатома серы, как определено в настоящем документе, например, в контексте "гетероарила" и "гетероцикла", может включать в себя оксид серы и/или диоксид серы соответственно.

Используемый в настоящем документе термин "замещенный чем-либо" или "замещенный на" означает, что один или несколько атомов водорода, соединенных с атомом углерода или гетероатомом химической группы или частицы, заменяются группой-заместителем, соответственно; например, замещенный арил включает в себя 4-гидроксифенил, где атом Н в 4-положении фенильной группы заменяется гидроксильной группой. Указанный атом(ы) водорода, подлежащий замещению, может быть присоединен к атому углерода или гетероатому и может быть явно показан в конкретной формуле, например, как в -ΝΙIгруппе, или может быть не показан явно, но в действительности присутствовать, например, как в типичной записи в виде "цепи",

которая обычно используется для символического изображения, например, углеводородов. Специалисту будет понятно, что исключаются, в частности, такие заместители или паттерны заместителей, которые дают соединения, являющиеся нестабильными и/или недостижимыми методами синтеза, известными в уровне техники.

Используемый в настоящем документе термин "центральный фрагмент" означает №(2,2-дифтор5Н-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-б]имидазол-6-ильную) часть молекулы, которая показана на нижеприведенном графическом изображении

- 12 029718

Если не указано иное, упоминания соединений в соответствии с настоящим изобретением включают в себя их фармацевтически приемлемые производные, сольваты или соли, как описано в настоящем документе, а также соли указанных фармацевтически приемлемых производных, сольватов солей и фармацевтически приемлемых производных и необязательно сольватов солей фармацевтически приемлемых производных.

Используемый в настоящем документе термин "фармацевтически приемлемое производное" соединения в соответствии с настоящим изобретением предусматривает, например, пролекарство указанного соединения, где по меньшей мере одна из следующих групп дериватизируется, как определено далее. Группа карбоновой кислоты дериватизируется в сложный эфир, гидроксильная группа дериватизируется в сложный эфир, карбоновая кислота дериватизируется в амид, амин дериватизируется в амид, гидроксильная группа дериватизируется в фосфатный сложный эфир.

Используемый в настоящем документе термин "таутомер", применяемый при упоминании соединений в соответствии с настоящим изобретением, в частности, включает в себя таутомеры, которые типично образуются по отношению к замещенным бензимидазольным группам. В качестве иллюстрации двух таутомерных форм типичного замещенного бензимидазольного фрагмента, присутствующего в соединениях в соответствии с настоящим изобретением, показаны

Следует понимать, что соединения в соответствии с настоящим изобретением содержат все их таутомерные формы, даже если явно не показано в формулах, описанных в настоящем документе, в том числе в формулах (I) и (1а). По всему настоящему описанию во всех химических формулах, общих или иных, раскрывается соединение с 1Н-бензимидазольным фрагментом, которое является незамещенным в 1-положении, как показано слева на вышеупомянутой типичной иллюстрации, следует понимать, что указанная химическая формула также косвенно относится к соединениям, в которых бензимидазольный фрагмент является таутомеризированным до образования структуры, показанной справа на вышеупомянутой типичной иллюстрации.

Следует понимать, что соединения формул (I) и (1а), определенных в настоящем документе, охватывают, где применимо, все стереоизомеры указанных соединений, если не указано иное. Используемый в настоящем документе термин "стереоизомер" относится к соединению по меньшей мере с одним стереогенным центром, который может находиться в К- или 8-конфигурации, определенной согласно правилам ТЕРАС, и охватывает энантиомеры и диастереомеры, как это обычно понимает специалист. Следует понимать, что в соединениях с более чем одним стереогенным центром каждый из отдельных стереогенных центров независимо от других может находиться в К- или 8-конфигурации. Используемый в настоящем документе термин "стереоизомер" также относится к солям описанных в настоящем документе соединений с оптически активными кислотами или основаниями.

Согласно настоящему изобретению солями соединений в соответствии с настоящим изобретением, в частности, являются фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с настоящим изобретением. Фармацевтически приемлемые соли являются такими солями, под которыми специалисты обычно понимают приемлемые для медицинских применений, например, поскольку они не являются вредными для субъектов, которых можно лечить указанными солями, или которые приводят к возникновению побочных эффектов, которые допустимы при соответствующем лечении. Как правило, указанными фармацевтически приемлемыми солями являются такие соли, которые рассматриваются как приемлемые регулирующими органами, такими как Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (РИА), Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА), Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии или Агентство фармацевтических препаратов и медицинских устройств (ΡΜΌΑ). Однако, настоящее изобретение по сути также охватывает соли соединений в соответствии с настоящим изобретением, которые как таковые не являются фармацевтически приемлемыми, например, как промежуточные соединения в получении соединений в соответствии с настоящим изобретением или их физиологически функциональных производных или как промежуточные соединения в получении фармакологически приемлемых солей соединений в соответствии с настоящим изобретением или их физиологически функциональных производных.

В каждом случае специалист может легко определить, сможет ли определенное соединение в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемое производное образовать соль, т.е. имеет ли указанное соединение в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемое производное группу, которая может нести заряд, например, как аминогруппа, группа карбоновой кислоты и т.п.

Типичные соли соединений в соответствии с настоящим изобретением являются кислотноаддитивными солями или солями с основаниями, в частности, с фармакологически переносимыми неорганическими и органическими кислотами и основаниями, традиционно используемыми в фармации, которые являются либо нерастворимыми в воде, либо, в частности, растворимыми в воде кислотно- 13 029718

аддитивными солями. Также могут быть приемлемыми соли с основаниями в зависимости от заместителей соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Фармакологически непереносимые соли, которые могут быть получены, например, как технологические продукты, при получении соединений в соответствии с настоящим изобретением в промышленном масштабе, также охватываются настоящим изобретением и, если желательно, могут быть превращены в фармакологически переносимые соли способами, известными специалисту в данной области.

Согласно экспертным знаниям соединения в соответствии с настоящим изобретением, а также их соли могут содержать, например, при выделении в кристаллической форме, варьирующие количества растворителей. Поэтому в объем настоящего изобретения включены сольваты и, в частности, гидраты соединений в соответствии с настоящим изобретением, а также сольваты и, в частности, гидраты солей и/или физиологически функциональные производные соединений в соответствии с настоящим изобретением. Более конкретно настоящее изобретение охватывает гидраты соединений, соли и/или физиологически функциональные производные в соответствии с настоящим изобретением, содержащие одну, две или половину молекулы воды, по отношению к их стехиометрии.

Используемый в настоящем документе термин "комнатная температура", "кт" или "к.т." относится к температуре приблизительно 25°С, если не указано иное.

Используемый в настоящем документе термин "стабильный" определяет соединение, в котором химическая структура не изменяется при хранении соединения при температуре от приблизительно -80°С до приблизительно +40°С, в частности, от приблизительно -80°С до +25°С при отсутствии света, влаги или других химически реактивных условий по меньшей мере в течение одной недели, в частности, по меньшей мере одного месяца, более конкретно по меньшей мере шести месяцев, еще более конкретно по меньшей мере одного года, и/или соединение, которое при стандартных условиях ШРЛС и при отсутствии света, влаги или других химически реактивных условий сохраняет свою структурную целостность достаточно долго, чтобы быть применимым для терапевтического или профилактического введения пациенту, т.е. по меньшей мере одну неделю. Соединения, которые не являются стабильными, как описано выше, в частности, не охватываются настоящим изобретением. В частности, такие соединения, которые при стандартных условиях ШРЛС спонтанно разрушаются за период менее одних суток, считаются нестабильными соединениями. Специалист легко определит на основе общих знаний в его области специальных знаний, какие соединения и какие паттерны замещения дают стабильные соединения.

Используемый в настоящем документе термин "лечение" предусматривает полное или частичное излечение заболевания, предотвращение заболевания, изменение заболевания или остановку прогрессирования данного заболевания.

Используемый в настоящем документе термин "лекарственный препарат" предусматривает соединения формулы (I), описанные в настоящем документе, их фармакологически приемлемые соли или физиологически функциональные производные, которые подлежат введению субъекту в чистой форме, а также композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением, его фармакологически приемлемую соль или физиологически функциональное производное, которые являются приемлемыми для введения субъекту.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением, а также их фармакологически приемлемые соли и физиологически функциональные производные могут быть введены животным, в частности, млекопитающим, и, в частности, людям в качестве терапевтических средств самих по себе, в качестве смесей друг с другом или, в частности, в форме фармацевтических препаратов или композиций, которые позволяют энтеральное (например, пероральное) или парентеральное введение и которые содержат в качестве активной составляющей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения в соответствии с настоящим изобретением или его соли или физиологически функционального производного вдобавок, например, к одному или нескольким компонентам, выбранным из группы, включающей традиционные добавки, фармацевтически безвредные вспомогательные средства, носители, буферы, разбавители и/или другие традиционные фармацевтические вспомогательные вещества.

Фармацевтические композиции, медицинские применения и способы лечения в соответствии с настоящим изобретением могут предусматривать более одного соединения в соответствии с настоящим изобретением.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение в соответствии с настоящим изобретением или фармацевтически приемлемую соль, или физиологически функциональное производное, необязательно могут содержать одно или несколько дополнительных терапевтически активных веществ, которые не являются соединениями формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением. Используемый в настоящем документе термин "терапевтически активное вещество" определяет вещество, которое при введении может вызывать медицинский эффект у субъекта. Указанный медицинский эффект может включать в себя медицинский эффект, описанный в настоящем документе для соединений формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, а также может, в случае терапевтически активных веществ, которые подлежат совместному введению с соединениями в соответствии с настоящим изобретением, включать в себя медицинский эффект от других медицинских веществ, таких как, например, без ограничения иринотекан, оксалиплатин, капецитабин, 5-фторурацил, цетуксимаб (ЕгЪйих), панитумумаб (УесИ- 14 029718

Ых), бевацизумаб (ΛνηκΙίη). винкристин, винбластин, винорелбин, виндезин, таксол, амсакрин, этопозид, этопозида фосфат, тенипозид, актиномицин, антрациклины, доксорубицин, валрубицин, валрубицин, идарубицин, эпирубицин, блеомицин, пликамицин, митомицин, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, ифосфамид и другие ингибиторы киназы.

Термин "фармацевтически приемлемый" хорошо известен специалисту и, в частности, означает, что соответствующий объект не является вредным для субъекта, которому вводят этот объект или композицию, содержащую объект, что указанный объект является стабильным, и что указанный объект является химически совместимым (т.е. нереакционноспособным) с другими ингредиентами соответствующей фармацевтической композиции.

Лекарственные препараты и фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением, содержащие по меньшей мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением или его фармакологически приемлемую соль или физиологически функциональное производное, включают в себя приемлемые для перорального, ректального, бронхиального, назального, местного, буккального, подъязычного, вагинального или парентерального (в том числе трансдермальная, подкожная, внутримышечная, интрапульмонарная, интраваскулярная, интракраниальная, интраперитонеальная, внутривенная, внутриартериальная, интрацеребральная, внутриглазная инъекция или инфузия) введения, или препараты в форме, приемлемой для введения ингаляцией или инсуффляцией, в том числе для введения порошками и распылением жидкости, или системами контролированного высвобождения (например, замедленного высвобождения, рН-контролированного высвобождения, отсроченного высвобождения, высвобождения при повторном действии, пролонгированного высвобождения, продленного высвобождения). Приемлемые примеры систем контролированного высвобождения включают в себя полупроницаемые матрицы твердых гидрофобных полимеров, содержащих соединение в соответствии с настоящим изобретением, при этом матрицы могут иметь форму сформированных изделий, например, пленок, или микрокапсул, или носителей коллоидных лекарственных средств, например, полимерных наночастиц, или твердые дозированные формы контролированного высвобождения, например, таблетки с ядром или многослойные таблетки.

Получение лекарственных препаратов или фармацевтических композиций, содержащих соединения в соответствии с настоящим изобретением, и их применение можно выполнять согласно способам, которые хорошо известны практикующему врачу.

Фармацевтически приемлемые носители, используемые в получении фармацевтической композиции или лекарственного препарата, содержащих соединение в соответствии с настоящим изобретением, его фармакологически приемлемую соль или физиологически функциональное производное, могут быть либо твердыми, либо жидкими. Твердые формы фармацевтических композиций, содержащих соединение в соответствии с настоящим изобретением, его фармакологически приемлемую соль или физиологически функциональное производное, включают в себя порошки, таблетки, пилюли, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может содержать один или несколько компонентов, которые также могут действовать как разбавители, ароматизаторы, солюбилизаторы, смазывающие вещества, суспендирующие средства, связующие, консерванты, разрыхлители для таблеток или инкапсулирующий материал.

В порошках носителем является мелкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с мелкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешивают с носителем, обладающим необходимой связывающей способностью в приемлемых пропорциях и прессуют с желаемыми формой и размером. Таблетируемую смесь можно гранулировать, просеивать и прессовать или непосредственно прессовать. Приемлемыми носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, легкоплавкий воск, масло какао и т.п. Термин "получение" предусматривает составление активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя с обеспечением капсулы, в которой активный компонент, с носителями или без них, окружается носителем, который таким образом связывается с ним. Подобным образом получают саше и леденцы. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные капсулы и леденцы могут быть использованы как твердые формы, приемлемые для перорального введения.

Для получения суппозиториев легкоплавкий воск, такой как смесь глицерида жирной кислоты или масла какао, сначала расплавляют и в нем гомогенно диспергируют активный компонент, например, путем перемешивания. Затем расплавленную гомогенную смесь выливают в пресс-формы подходящего размера, обеспечивают остывание и тем самым затвердевание. Композиции, приемлемые для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или аэрозолей, содержащих кроме активного ингредиента такие носители, которые, как известно из уровня техники, являются подходящими. Жидкие препараты включают в себя растворы, суспензии и эмульсии, например, воду или водные растворы пропиленгликоля. Например, жидкие препараты парентеральных инъекций могут быть составлены в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены для парентерального введения (например, путем инъекции, например, болюсной инъекции или непрерывной инфузии) и могут

- 15 029718

быть представлены в форме унифицированной дозы в ампулах, предварительно заполненных шприцах, инфузии небольшого объема или контейнерах для нескольких доз с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или в водных средах, и могут содержать средства для составления, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. В качестве альтернативы, активный ингредиент может быть в порошковой форме, полученной асептическим выделением стерильного твердого вещества или лиофилизацией из раствора, для восстановления с помощью приемлемого инертного наполнителя, например, стерильной, непирогенной воды перед применением.

Водные растворы, приемлемые для перорального введения могут быть получены путем растворения активного компонента в воде и добавления, например, приемлемых красителей, ароматизаторов, стабилизирующих средств и загустителей, при необходимости. Водные суспензии, приемлемые для перорального применения, могут быть получены диспергированием мелкоизмельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как натуральные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия или другие хорошо известные суспендирующие средства.

Также включены препараты в твердой форме, которые, согласно инструкции, необходимо преобразовывать, непосредственно перед введением, в препараты в жидкой форме для перорального введения. Такие жидкие формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать кроме активного компонента, например, красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие средства, загустители, солюбилизирующие средства и т.п.

В варианте осуществления настоящего изобретения лекарственный препарат наносят местно, например, в форме трансдермальных терапевтических систем (например, пластыри) или местных составов (например, липосомы, кремы, мазь, лосьон, гели, дисперсия, суспензия, аэрозоль, раствор, пенка, порошок). Это может быть приемлемым для уменьшения возможных побочных эффектов и, при необходимости, для ограничения необходимого лечения до пораженных участков.

В частности, лекарственный препарат может содержать материалы-носители или вспомогательные средства, в том числе без ограничения липофильную фазу (например, вазелин, парафины, триглицериды, воски, полиалкилсилоксаны), масла (оливковое масло, арахисовое масло, касторовое масло, триглицеридное масло), эмульгатор (например, лецитин, фосфатидилглицерины, алкиловые спирты, лаурилсульфат натрия, полисорбаты, холестерин, сорбитановый сложный эфир жирной кислоты, сложный эфир полиоксиэтиленглицерина и жирных кислот, полоксамеры), консерванты (например, бензалкония хлорид, хлорбутанол, парабен или тиомерсал), ароматизаторы, буферные вещества (например, соли уксусной кислоты, лимонной кислоты, борной кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, трометамол или троламин), растворители (например, полиэтиленгликоли, глицерин, этанол, изопропанол или пропиленгликоль) или солюбилизаторы, средства для достижения депо-эффекта, соли для модификации осмотического давления, материалы-носители для пластырей (например, полипропилен, сополимер этилена и винилацетата, полиакрилаты, силикон) или антиоксиданты (например, аскорбат, токоферол, бутилгидроксианизол, сложные эфиры галлиевой кислоты или бутилгидрокситолуол).

Мази и кремы, например, могут быть составлены с водной или масляной основой с добавлением приемлемых загустителей и/или желирующих средств. Лосьоны могут быть составлены с водной или масляной основой и, как правило, также будут содержать один или несколько эмульгирующих средств, стабилизирующих средств, диспергирующих средств, суспендирующих средств, загустителей или красителей.

Композиции, приемлемые для местного введения в ротовую полость, включают в себя леденцы, содержащие активное средство в ароматизированной основе, как правило, в сахарозе и акациевой камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и акациевая камедь; и ополаскиватели ротовой полости, содержащие активный ингредиент в приемлемом жидком носителе.

Растворы или суспензии могут быть внесены непосредственно в носовую полость традиционными средствами, например, капельницей, пипеткой или аэрозолем. Композиции могут быть представлены в форме одной или нескольких доз. В последнем случае капельницы или пипетки это может быть достигнуто путем введения пациентом соответствующего, предварительно определенного объема раствора или суспензии. В случае аэрозоля это может быть достигнуто, например, посредством распыляющего дозирующего насоса.

Введение в дыхательные пути также может быть достигнуто посредством аэрозольного состава, в котором активный ингредиент представлен в упаковке под давлением с приемлемым газомвытеснителем, таким как хлорфторуглерод (СРС), например дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой приемлемый газ. Аэрозоль традиционно может содержать также поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Доза лекарственного средства может быть контролирована с помощью дозирующего клапана.

В качестве альтернативы, лекарственный препарат может быть представлен в форме сухого порошка, например, порошковой смеси соединения в приемлемой порошковой основе, такой как лактоза, крах- 16 029718

мал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (РУР). Удобно, что порошок-носитель будет образовывать гель в носовой полости. Порошковая композиция может быть представлена в форме унифицированной дозы, например, в капсулах или картриджах, например, желатиновых, или в блистерных упаковках, из которых порошок может быть введен посредством ингалятора.

В композициях для введения в дыхательные пути, в том числе в интраназальных композициях, соединение, как правило, будет иметь небольшой размер частиц, например, порядка 5 микрон или меньше. Такой размер частиц может быть достигнут известными из уровня техники средствами, например, микронизацией.

При желании могут быть использованы композиции, адаптированные для обеспечения замедленного высвобождения активного ингредиента.

Фармацевтические препараты, в частности, находятся в формах унифицированной дозы. В такой форме препарат поделен на унифицированные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Форма унифицированной дозы может представлять собой запакованный препарат, при этом упаковка содержит дискретные количества препарата, такого как запакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также форма унифицированной дозы может представлять собой отдельную капсулу, таблетку, саше или леденец, или это может быть соответствующие число любого из них в упакованной форме. Конкретные композиции представляют собой таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения и непрерывной инфузии.

Дополнительные подробности методик для составления и введения можно найти в 21^ом издании Кеш1ид1ои'5 Ркагтасеийса1 8с1еисе® (Мааск РиЪНкЫид Со. Еа®1ои, Ра.).

Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в комбинации с лучевой терапией, или в комбинации с лучевой терапией и другими активными соединениями, уже известными для лечения медицинских состояний, раскрытых в настоящем документе, в результате чего отмечают благоприятный аддитивный или усиливающий эффект.

Для получения фармацевтических препаратов могут быть использованы фармацевтически инертные неорганические или органические вспомогательные средства. Для получения пилюль, таблеток, покрытых таблеток и твердых желатиновых капсул могут быть использованы, например, лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. Вспомогательными средствами для мягких желатиновых капсул и суппозиториев являются, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие полиолы, натуральные или отвержденные масла и т.п., приемлемыми вспомогательными средствами для получения растворов и сиропов являются, например, вода, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза, полиолы и т.п. Приемлемыми вспомогательными средствами для получения инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, глицерин, полиолы или растительные масла.

Доза может варьироваться в широких пределах и должна быть приемлемой для отдельных состояний в каждом отдельном случае. Для вышеупомянутых применений соответствующая дозировка будет варьироваться в зависимости от способа введения, конкретного состояния, подлежащего лечению, и желаемого эффекта. В целом, однако, удовлетворительных результатов достигают при нормах дозировки от приблизительно 1 до 100 мг/кг массы тела животного, в частности, от 1 до 50 мг/кг. Приемлемые нормы дозировки для более крупных млекопитающих, например, человека, составляют порядка от приблизительно 10 мг до 3 г/сутки, обычно вводимые один раз, поделенные на дозы 2-4 раза в сутки или в форме замедленного высвобождения.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением приемлемы для лечения воспалительных нарушений и гиперпролиферативных заболеваний, таких как доброкачественная и злокачественная формы неоплазии, в том числе рака.

Типичными видами рака в контексте настоящего изобретения являются гепатокарцинома, адренокортикальная карцинома, СПИД-ассоциированные виды рака, в том числе СПИД-ассоциированная лимфома, рак анального канала, базальноклеточная карцинома, рак желчных протоков, рак кости, опухоли головного мозга, в том числе глиома ствола головного мозга, астроцитома мозжечка, церебральная астроцитома, злокачественная глиома, эпендимома, медуллобластома, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, глиома зрительного пути и гипоталамическая глиома, рак молочной железы, бронхиальные аденомы/карциноиды, лимфома Беркитта, рак желудочно-кишечного тракта, карцинома без выявленного первичного очага, лимфома центральной нервной системы, рак шейки матки, хронические миелопролиферативные нарушения, рак толстой кишки, колоректальный рак, кожная Тклеточная лимфома, рак эндометрия, эпендимома, рак пищевода, экстракриниальная эмбриональноклеточная опухоль, внегонадная эмбрионально-клеточная опухоль, эмбрионально-клеточная опухоль яичника, рак глаза, в том числе внутриглазная меланома и ретинобластома, рак желчного пузыря, желудочно-кишечная карциноидная опухоль, гестациозная трофобластическая опухоль, глиома, глиома ствола головного мозга в детском возрасте, рак головы и шеи, гематологическая злокачественная опухоль, гепатоцеллюлярный рак взрослых и детей (первичный), гипофарингеальный рак, рак островковых клеток поджелудочной железы, рак почки, рак гортани, острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз взрослых и детей, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, лей- 17 029718

коз ворсистых клеток, рак губ и ротовой полости, рак печени, рак легкого, в том числе немелкоклеточный рак легкого и мелкоклеточный рак легкого, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, первичная лимфома центральной нервной системы, макроглобулинемия Вальденстрема, карцинома из клеток Меркеля, мезотелиома, метастатический сквамозный рак шеи со скрытым первичным очагом, синдром множественных эндокринных неоплазий, множественная миелома/неоплазия плазматических клеток, фунгоидная гранулема, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, хронические миелопролиферативные нарушения, рак носовой полости и околоносовых пазух, носоглоточный рак, нейробластома, рак ротовой полости, рак ротоглотки, остеосаркома/злокачественная фиброзная гистиоцитоксантома кости, рак яичника, эпителиальный рак яичника, пограничная опухоль яичника, рак поджелудочной железы, паратиреоидная железа, рак полового члена, феохромоцитома, пинеобластома и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, опухоль гипофиза, неоплазия плазматических клеток/множественная миелома, плевролегочная бластома, рак предстательной железы, рак прямой кишки, рак почечной лоханки и мочеточника, переходно-клеточный рак мочевого пузыря, рабдомиосаркома, рак слюнной железы, саркома Юинга, саркома Капоши, саркома мягких тканей, саркома матки, синдром Сезари, рак кожи, в том числе меланомный и немеланомный рак кожи, рак тонкого кишечника, плоскоклеточная карцинома, рак желудка, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, рак яичка, тимома, тимома и тимусная карцинома, рак щитовидной железы, трофобластическая опухоль, гестациозный, рак эндометрия матки, саркома матки, вагинальный рак, рак влагалища, макроглобулинемия Вальденстрема, опухоль Вильмса.

В более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в лечении следующих видов рака: предстательной железы, мочевого пузыря, почки (т.е. почечного), мышцы, яичника, кожи, легкого, поджелудочной железы, молочной железы, шейки матки, толстой кишки, печени, соединительной ткани, плаценты, кости, головного мозга, матки, слюнной железы или яичек.

В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения при указанном виде рака активируется сигнальный путь НебдеЬод.

В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения в клетках указанного вида рака активируется сигнальный путь НебдеЬод.

В соответствии с настоящим изобретением пациентов, у которых при указанном виде рака или в клетках указанного рака активируется сигнальный путь НебдеЬод, кратко называют "зависимыми от сигнального пути НебдеЬод пациентами", а пациентов, у которых при указанном виде рака или в клетках указанного рака не активируется сигнальный путь НебдеЬод, кратко называют "независимыми от сигнального пути НебдеЬод пациентами". В соответствии с настоящим изобретением пациентов можно классифицировать, например, как зависимых от сигнального пути НебдеЬод пациентов, если указанный пациент страдает от рака, описанного в общеизвестной научной литературе как ассоциированного с аберрантной активностью сигнального пути НебдеЬод. В соответствии с настоящим изобретением пациенты также могут быть разделены на пациентов, зависимых от сигнального пути \Уп1. и пациентов, независимых от сигнального пути \νηί с помощью процедуры, предусматривающей этапы, на которых:

1) обеспечивают образец от указанного пациента, где указанный образец содержит раковые клетки указанного пациента,

2) необязательно подвергают указанный образец этапу обработки,

3) добавляют меченое антитело, которое специфично связывается по меньшей мере с одним белком, участвующим в сигнальном пути НебдеЬод, или добавляют первое антитело, которое специфично связывается по меньшей мере с одним белком, участвующим в сигнальном пути НебдеЬод, а затем добавляют второе антитело, которое специфично связывается с указанным первым антителом, и при этом указанное второе антитело является меченым антителом,

4) промывают указанный образец после этапа 3,

5) определяют выявление указанного меченого антитела в указанном образце после этапа 4),

6) если на этапе 5) выявляется указанный маркерный фрагмент, то указанного пациента классифицируют как зависимого от сигнального пути НебдеЬод пациента, а если на этапе 5) указанный маркерный фрагмент не выявляется, то указанного пациента классифицируют как независимого от сигнального пути НебдеЬод пациента.

Антитела, используемые в соответствии с настоящим изобретением, как правило, являются моноклональными антителами.

Метка в указанном меченом антителе может быть выбрана из любой метки, обычно используемой как метка антитела в области биохимии, клеточной биологии, иммунохимии и т.п., для метки, выбранной из группы, включающей флуоресцентную метку, краситель, метку РКЕТ, радиоактивную метку, фрагмент или ферментативно активный фрагмент. Указанный ферментативно активный фрагмент может обеспечивать реакцию, которая в свою очередь приводит к высвобождению выявляемого вещества, например красителя.

В вышеупомянутом способе разделения пациентов на зависимых от сигнального пути НебдеЬод па- 18 029718

циентов и независимых от сигнального пути ИебдеНод пациентов этап обработки, например, в конкретных вариантах осуществления, выбран из группы, включающей консервацию, заливку, нарезание и окрашивание. Консервация может быть выполнена путем криоконсервации или фиксации, например, формальдегидом или этанолом. Заливкой материал опухоли готовят к нарезанию. Окрашивание может быть выполнено прямыми или непрямыми способами. Для дополнительной информации и примеров см. ЭО1: 10.1354/νρ.42-4-405 ΐ. А. Каток-Уага, ТесЬшса1 Акрес1к о£ 1ттнпоН1к1осНет1к1гу, (2005) 42: 405 Уе1 Ра1Ьо1.

В контексте настоящего изобретения фраза "указанное меченое антитело выявляется" означает, что с помощью известных из уровня техники способов измерения, используемых для выявления указанной метки, никакой сигнал, относящийся к указанной метке, не выявляется, и/или указанный сигнал является незначительным по отношению к фоновому шуму, образуемому указанным способом измерения.

Согласно вышеупомянутому способу для деления пациентов на зависимых от сигнального пути ΗοάβοΗθβ пациентов и независимых от сигнального пути Ие+еНод пациентов этап промывания 4 служит для удаления несвязанных и/или неспецифично связанных антител из этапа 3. В конкретных вариантах осуществления указанный этап промывания предусматривает промывание буфером, например, буфером РВ8, и необязательно сывороточным белком, например, В8А. Этап промывания 4 можно повторять при необходимости для получения приемлемого соотношения сигнал/шум, например, 2 или более, 3 или более, 4 или более раз.

В определенных вариантах осуществления вышеупомянутого способа для деления пациентов на пациентов с зависимым от сигнального пути ЧейдеНод раком и пациентов с независимым от сигнального пути ΗеάдеЬод раком фоновый сигнал от неспецифичного связывания антител исключают посредством контроля изотипа. Этот контроль может быть использован при работе с моноклональными первичными антителами. Сравнительный образец, обработанный, как указано выше, инкубируют с разбавителем антитела, дополненным неиммунным иммуноглобулином того же изотипа (например, 1дО₁, 1дО_2А, 1дО_2В, 1дМ), и с концентрацией как для вышеупомянутого антитела. Затем образец инкубируют с меченым антителом и реагентами для выявления. Эти этапы помогут гарантировать то, что появление специфичного окрашивания не вызвано неспецифичными взаимодействиями молекул иммуноглобулина с образцом. Примеры и дополнительное описание этого способа можно найти в "Т1ккне Мюгоаггаук - МеОюйк ίη Мо1еси1аг Вю1оду Уо1ите 664, 2010, рр 113-126, 1ттнпоН1к1осНет1са1 Апа1ук1к о£ ТЕкие Мюгоаггаук; Копа1й 81топ, Магйпа МШасЬег, апй Ошйо 8ан1ег".

В контексте настоящего изобретения соединенный с О-белком рецептор 8тоо1Непей взаимозаменяемо сокращают как "8тоо1Непей" и "8то".

В контексте настоящего изобретения выражение "активация сигнального пути ΗοάβοΗθβ", в частности, означает активацию экспрессии первичных целевых генов сигнального пути ΗеάдеЬод, в том числе ОЫ, ΗΗΙΡ, Р1сН, более конкретно экспрессию ОЬ1 посредством пути ΗеάдеЬод. Как правило, экспрессия ОЫ инициируется путем связывания ΗеάдеЬод с комплексом 8то/Р1сН (8тоо1ЬепеД/Ра1сЬеД), а после этого экспрессия ОЬ1 обеспечивается посредством передачи сигнала с помощью 8то.

В контексте настоящего изобретения указанный по меньшей мере один белок, участвующий в сигнальном пути ΗеάдеЬод, может быть, например, выбран из группы, включающей РаЮНей, ОЬ1, 8тоо1Непей, ΗΗΙΡ, ΗеάдеЬод и 8ИРИ.

В контексте настоящего изобретения термин "ОЫ" относится к представителям семейства белков ОЬ1, таким как ОЬ11, ОЬ12, ОЬ13 в конкретных вариантах осуществления, и если не указано иное, в частности, к ОЬ11.

Как правило, и если не указано иное, белки, гены и/или продукты генной экспрессии, как определено в настоящем документе, в определенных вариантах осуществления также включают варианты указанных белков, генов и продуктов генной экспрессии, такие как изоформы, гомологи и их мутанты, которые обладают по меньшей мере 95% гомологией последовательностей, более конкретно по меньшей мере 97% гомологией последовательностей, еще более конкретно по меньшей мере 99% гомологией последовательностей с белками, генами и/или продуктами генной экспрессии, как определено в настоящем документе, и в случае белков и/или продуктов генной экспрессии в определенных вариантах осуществления обладают по сути той же ферментативной активностью, что и белки и/или продукты генной экспрессии, как определено в настоящем документе, при этом, однако, ферментативная активность указанных вариантов может отличаться (т.е. может быть выше или ниже) от белков и/или продуктов генной экспрессии, как определено в настоящем документе, максимум на два порядка величины, в частности, до одного порядка величины, более конкретно в 2 раза.

Используемый в настоящем документе термин "сигнальный путь ΗеάдеЬод" означает клеточный сигнальный путь, предусматривающий взаимодействие с белком семейства, известного как белки НейдеЬод, такие как, например, белки, широко известные как "кошс ЬейдеЬод" (ишРго1КВ/8\\ткк-Рго1: Ц15465), "шФап ЬейдеЬод" (ишРго1КВ/8Мкк-РгоЬ 014623) и "йекей ЬейдеЬод" (ишРго1КВ/8чткк-РгоЬ О43323) (1пдЬат апй МсМаЬоп, 2001).

Используемый в настоящем документе термин "образец" в основном предусматривает образцы из природных источников, таких как образец, получаемый от млекопитающего, и искусственные образцы,

- 19 029718

получаемые путем смешивания некоторых ингредиентов, где указанные ингредиенты могут быть или могут не быть получены из природных источников и могут, например, содержать ингредиенты, выбранные из группы, включающей синтетические и/или натуральные белки, пептиды, олиго- или полинуклеиновые кислоты и т.п. В некоторых вариантах осуществления образцы походят из природных источников, которые включают в себя физиологические жидкости и/или образцы тканей, такие как физиологическая жидкость и/или образец тканей, получаемые от млекопитающих. Указанные образцы из природных источников могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением с дополнительной обработкой или без таковой после получения из их источника, например, млекопитающего. Такая обработка может предусматривать, например, отделение, фракционирование, разбавление, диспергирование, механическую обработку, такую как обработка ультразвуком, или измельчение, концентрирование, удаление некоторых компонентов указанного образца или добавление соединений, таких как соли, буферы, детергенты и т.п.

Используемый в настоящем документе термин "физиологическая жидкость" или "жидкость организма" означает жидкость или часть жидкости, полученной из организма пациента, в том числе жидкости, которые выделяются или секретируются из организма пациента, включая без ограничения кровь, в том числе периферическую кровь, сыворотку крови, плазму, мочу, интерстициальную жидкость, ликвор, водянистую влага и стекловидное тело глаза, желчь, грудное молоко, спинномозговую жидкость, эндолимфу, перилимфу, эякулят, желудочный сок, слизь, перитонеальную жидкость, плевральную жидкость, слюну, пот, слезы и влагалищный секрет, в частности, периферическую кровь, сыворотку крови, плазму и мочу. Указанная физиологическая жидкость сама по себе может содержать или может не содержать пораженные заболеванием и/или непораженные заболеванием клетки.

Используемый в настоящем документе термин "образец ткани" означает не являющийся жидкостью материал или твердое вещество, полученное из организма пациента. Образцы ткани включают в себя без ограничения образцы костного материала, костного мозга, кожи, волосяного фолликула, слизистой, головного мозга, хряща, мышц, легкого, почки, желудка, кишечника, мочевого пузыря и печени. Указанный образец ткани сам по себе может содержать или может не содержать пораженные заболеванием клетки и может представлять собой, например, образец, взятый из пораженной заболеванием области организма пациента, такой как биоптат опухоли. В определенных вариантах осуществления образец ткани выбран из кожи, волосяного фолликула или слизистой ротовой полости.

В вариантах осуществления настоящего изобретения образец получают от пациента любым способом и/или средством, хорошо известным специалисту в области медицины, например, в определенных вариантах осуществления образец крови берут венопункцией.

Используемый в настоящем документе термин "периферическая кровь" означает кровь, полученную из кровотока от сердца, т.е. кровь в системном кровотоке, например кровь из дистальных участков.

Используемый в настоящем документе термин „цельная кровь" означает немодифицированную кровь, содержащую клетки и жидкость, полученную от донора указанной крови, такого как пациент.

Используемый в настоящем документе термин "малая молекула" следует понимать, как широко используемый в области фармакологии, и он означает низкомолекулярное органическое соединение, которое не является полимером и которое, как правило, имеет молекулярную массу приблизительно 800 Да или меньше, в частности 700 Да или меньше, более конкретно 600 Да или меньше, еще более конкретно 500 Да или меньше. С функциональной точки зрения малая молекула имеет молекулярную массу, которая позволяет молекуле быстро диффундировать через клеточные мембраны и/или попадать внутрь клетки млекопитающего.

В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения при указанном виде рака активируется сигнальный путь №п1.

В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения в клетках указанного вида рака активируется сигнальный путь №п1.

Многие типы рака ассоциированы с аберрантной активностью сигнального пути №п1. Согласно обзору ЛпаЧаз и Мооп (Ыа1иге Ве\ае\У5 Сапсег, 2013, 1аииагу, р. 11-26) гематологические и солидные опухоли, в том числе ЛМЬ, АТЬ, рак молочной железы, адренокортикальный рак, колоректальный рак, карцинома пищевода, рак желудка, глиобластома, рак легкого, рак предстательной железы, меланома, НСС, саркома, карцинома яичника, рак поджелудочной железы, проявляют аберрантную активность сигнального пути №п1.

В соответствии с настоящим изобретением пациентов, у которых при указанном виде рака или в клетках указанного рака активируется сигнальный путь №и1. кратко называют "зависимыми от сигнального пути №п1 пациентами", а пациентов, у которых при указанном виде рака или в клетках указанного рака не активируется сигнальный путь №и1, кратко называют "независимыми от сигнального пути №Ш пациентами". В соответствии с настоящим изобретением пациентов можно классифицировать, например, как зависимых от сигнального пути №п1 пациентов, если указанный пациент страдает от рака, описанного в общеизвестной научной литературе как ассоциированного с аберрантной активностью сигнального пути №и1, такого как например, типы рака, описанные вышеуказанными ЛпаЧаз и Мооп. В соответствии с настоящим изобретением пациенты также могут быть разделены на пациентов, зависимых от сигналь- 20 029718

ного пути \νηΙ. и пациентов, независимых от сигнального пути \Уп1. с помощью процедуры, предусматривающей этапы, на которых:

1) обеспечивают образец от указанного пациента, где указанный образец содержит раковые клетки указанного пациента,

2) необязательно подвергают указанный образец этапу обработки,

3) добавляют меченое антитело, которое специфично связывается по меньшей мере с одним белком, участвующим в сигнальном пути νηΐ, или

добавляют первое антитело, которое специфично связывается по меньшей мере с одним белком, участвующим в сигнальном пути νηΐ, а затем добавляют второе антитело, которое специфично связывается с указанным первым антителом, и при этом указанное второе антитело является меченым антителом,

4) промывают указанный образец после этапа 3,

5) определяют выявляемость указанного меченого антитела в указанном образце после этапа 4),

6) если на этапе 5) выявляется указанный маркерный фрагмент, то указанного пациента классифицируют как зависимого от сигнального пути νηΐ пациента, а если на этапе 5) указанный маркерный фрагмент не выявляется, то указанного пациента классифицируют как независимого от сигнального пути νηΐ пациента.

Указанных пациентов, кроме того, можно разделить на зависимых от νηΐ пациентов и независимых от νηΐ пациентов путем определения с помощью обеспечения содержащего раковые клетки образца указанного пациента, культивирования указанных раковых клеток в ростовой среде и сравнения того, можно ли рост указанных раковых клеток ингибировать известным ингибитором νηΐ, с контрольной группой указанных раковых клеток, которые не обрабатывали указанным ингибитором νηΐ.

Метка в указанном меченом антителе может быть выбрана из любой метки, обычно используемой как метка антитела в области биохимии, клеточной биологии, иммунохимии и т.п., для метки, выбранной из группы, включающей флуоресцентную метку, краситель, метку РКЕТ, радиоактивную метку, фрагмент или ферментативно активный фрагмент. Указанный ферментативно активный фрагмент может обеспечивать реакцию, которая в свою очередь приводит к высвобождению выявляемого вещества, например красителя.

В вышеупомянутом способе разделения пациентов на зависимых от сигнального пути νηΐ пациентов и независимых от сигнального пути νηΐ пациентов этап обработки, например, в конкретных вариантах осуществления, выбран из группы, включающей консервацию, заливку, нарезание и окрашивание. Консервация может быть выполнена путем криоконсервации или фиксации, например, формальдегидом или этанолом. Заливкой материал опухоли готовят к нарезанию. Окрашивание может быть выполнено прямыми или непрямыми способами. Для дополнительной информации и примеров см. ЭО1: 10.1354/νρ.42-4-405 ί. А. Каток-Уага, Тесйшса1 Акреск о£ IттиηοЬ^кΐοсЬет^кΐ^у, (2005) 42: 405 Уе1 РаШо1.

Согласно вышеупомянутому способу для деления пациентов на зависимых от сигнального пути νηΐ пациентов и независимых от сигнального пути νηΐ пациентов этап промывания 4 служит для удаления несвязанных и/или неспецифично связанных антител из этапа 3. В конкретных вариантах осуществления указанный этап промывания предусматривает промывание буфером, например буфером ΡΒδ, и необязательно сывороточным белком, например ΒδΑ. Этап промывания 4 можно повторять при необходимости для получения приемлемого соотношения сигнал/шум, например 2 или более, 3 или более, 4 или более раз.

В определенных вариантах осуществления вышеупомянутого способа для деления пациентов на пациентов с зависимым от сигнального пути νηΐ раком и пациентов с независимым от сигнального пути νηΐ раком фоновый сигнал от неспецифичного связывания антител исключают посредством контроля изотипа. Этот контроль может быть использован при работе с моноклональными первичными антителами. Сравнительный образец, обработанный, как указано выше, инкубируют с разбавителем антитела, дополненным неиммунным иммуноглобулином того же изотипа (например, 1дО₁, 1дО_2А, 1дО_2В, 1дМ), и с концентрацией, как для вышеупомянутого антитела. Затем образец инкубируют с меченым антителом и реагентами для выявления. Эти этапы помогут гарантировать то, что появление специфичного окрашивания не вызвано неспецифичными взаимодействиями молекул иммуноглобулина с образцом. Примеры и дополнительное описание этого способа можно найти в "Тккие Мюгоаггаук - Мебюбк ίη Мо1еси1аг Βίο1оду Уо1ите 664, 2010, ρρ 113-126, 1ттиноН|кЮсНет1са1 Аиа1ук1к о£ Тккие Мюгоаггаук; Коиа1б δ^тοи. Магбна Ми1асйег апб Ошбо δаШе^".

В контексте настоящего изобретения выражение "активация сигнального пути νηΐ", в частности, относится к активации экспрессии первичных целевых генов сигнального пути νηΐ, например, выбранных из группы, включающей с-тус, циклин Ό, ТСР1, ЬЕР1, РРАКбеИа, с-щи Рга-1, ММР7, Αχίη2, ΙΤΡ-2, СЭ44, ВМР4, сурвивин, УЕОР, РОР18,РОР9, ΡΟΡ20, .Таддеб, ЭКК1.ЬОК5, δΟX2, δΟX9 и ОСТ4.

В контексте настоящего изобретения указанный по меньшей мере один белок, участвующий в сигнальном пути νηΐ, может быть выбран, например, из группы, включающей рецепторы Рп//1еб (в частности, Р2Э4, 5, 6, 7, КОК1, КОК2), лиганды νηΐ (в частности, νΝΠ, 2, 3А, 5А, 7А), факторы ингибирова- 21 029718

ния ΑηΙ (в частности, ^1Р1), секретируемые родственные Гп//1сй белки (в частности, 8РКР3, 4), ядерный В-катенин и представителей семейства ТСР/ЬЕР (в частности, ЬЕР1, ТСР7Ь2).

Используемый в настоящем документе термин "сигнальный путь ^πί" означает клеточный сигнальный путь, предусматривающий взаимодействие с белком семейства, известного как белки (ϋπΐΡΓοίΚΒ/δ^ΐδδ-ΡΓοί, например, Р56704, О00755, Ρ9ΘΖΤ5, 000744, р93098, Р41221, р93097, О14905, О14904, р9ИВУ4, О96014, р9НИ7, Р56706, Ρ9Υ6Ρ9, р9НП5, Р56705, Р56703, Р09544 или Р04628).

Общая процедура синтеза

В следующем описании процедур синтеза соединений в соответствии с настоящим изобретением, которые являются типичными для амидов формулы (1а), остатки X, Е и Υ, если имеются, характеризуются определенным выше значением.

1. Синтез предшественников

1.1 Синтез \-(2,2-дифторбензо[й][1,3]диоксол-5-ил)ацетамида

Раствор 5-амино-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксола (26,0 г, 150,186 ммоль) в сухом толуоле (410 мл) и уксусном ангидриде (16,2 мл, 1,15 экв.) перемешивали при 100°С в течение 2 ч.

Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в 100 мл метанола для удаления следов уксусного ангидрида. Затем растворитель выпаривали. Полученный неочищенный продукт повторно кристаллизовали из толуола. Полученный продукт отфильтровывали и сушили под высоким вакуумом с получением серовато-бежевых кристаллов (30,5 г, 92,5% выход, 98% чистота).

¹Н ЯМР (ВМ8О-й„ + СС14): 2,04 (3Н, 8, СН₃), 7,20-7,23 (1Н, йй, СН-аром.), 7,30-7,33 (1Н, 8, СНаром.), 7,74-7,75 (1Н, й, СН-аром.), 10,12 (1Н, 8, \Н).

1.2 Синтез \-(2,2-дифтор-6-нитробензо[й][1,3]диоксол-5-ил)ацетамида

\-(2,2-Дифторбензо[й][1,3]диоксол-5-ил)ацетамид (11,39 г, 52,938 ммоль) растворяли в ледяной уксусной кислоте (50,4 мл). К полученной смеси каплями добавляли смесь дымящей азотной кислоты (6,1мл, 3,35 экв.) в ледяной уксусной кислоте (20,2 мл, 0,28 экв.). После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 22 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в

- 22 029718

течение ночи.

Затем реакционную смесь выливали в смесь льда и воды. Полученный осадок отфильтровывали фильтрованием с отсасыванием. Затем неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией на колонке с силикагелем (элюент ЭСМ:МеОН 95:5). Продукт выделяли и концентрировали ίη уасио с получением желтого твердого вещества (6,7 г, 49% выход, 100% чистота).

¹Н ЯМР (ЭМЗО-б₆ + СС1₄): 2,09 (3Н, к, СН₃), 7,76 (1Н, к, СН-аром.), 8,15 (1Н, к, СН-аром.), 10,33 (1Η,κ,ΝΗ).

1.3 Синтез 2,2-дифтор-6-нитробензо[б][1,3]диоксол-5-амина

№(2,2-Дифтор-6-нитробензо[б][1,3]диоксол-5-ил)ацетамид (6,76 г, 25,985 ммоль) растворяли в метаноле (676 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Затем добавляли метилат натрия (приблизительно 25% в метаноле) (30,3 мл, 5 экв.) и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С, а затем в течение 25 мин при 5°С. Затем реакцию останавливали добавлением ледяной уксусной кислоты (37,2 мл, 25 экв.).

Растворитель удаляли при пониженном давлении, после чего образовывался жидкий маслянистый остаток. Последние следы растворителя вместе с оставшейся ледяной уксусной кислотой удаляли совместным двухкратным выпариванием с толуолом. При добавлении толуола осаждалось белое твердое вещество, которое отфильтровывали фильтрованием с отсасыванием. Фильтрат концентрировали т уасио и сушили при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией на колонке с силикагелем (элюент ЭСМ:МеОН 95:5). Выделяли первое пятно, наблюдаемое при тонкослойной хроматографии с теми же условиями элюента, и фракции, содержащие продукт, собирали, концентрировали т уасио и сушили с получением оранжевого порошка.

¹Н ЯМР (ЭМЗО-б₆; СС14): 6,95 (1Н, в, СН-аром.), 7,79 (2Н, к, Ш₂), 7,95 (1Н, к, СН-аром.).

1.4 Синтез 2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5,6-диамина

2,2-Дифтор-6-нитробензо[б][1,3]диоксол-5-амин (770 мг, 3,53 ммоль) растворяли в сухом метаноле (100 мл) в атмосфере азота и гидрировали с использованием ренеевского никелевого катализатора в течение 1 часа при комнатной температуре.

Реакционную смесь фильтровали через СЕЬЫТЕ® и промывали метанолом. Растворитель выпаривали и концентрировали т уасио. Пурпурное твердое вещество осаждали и сушили при пониженном давлении. Неочищенный сероватый продукт (530 мг, 53% выход) очищали колоночной флэшхроматографией на колонке с силикагелем (элюент ЭСМ:МеОН 95:5). Отобранные фракции объединяли и концентрировали т уасио. Неочищенный продукт осаждали в виде гидрохлорида с использованием 1,25 М раствора хлористого водорода в этаноле и избытка этилацетата. Полученную в результате суспензию перемешивали в течение ночи. Затем твердое вещество отфильтровывали. После этого полученный

2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5,6-диамина гидрохлорид растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Водный слой ощелачивали до рН 8-10 и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой сушили над сульфатом магния, концентрировали т уасио и сушили с получением коричневого твердого вещества (98% чистота).

¹Н ЯМР (ЭМЗО-б₆ + СС1₄): 4,52 (4Н, к, 2 х ΝΒ0, 6,52 (2Н, к, СН-аром.).

1.5 Синтез 2,2-дифтор-5Н-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б]имидазол-6-амингидробромида (II)

К раствору 5,6-диамино-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксола (4,91 г, 0,0261 моля) в сухом метаноле (98 мл) добавляли бромистый циан (3,23 г, 1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре.

Затем реакционную смесь концентрировали т уасио. Затем остаток промывали дихлорметаном и осадок отфильтровывали и сушили с получением коричневого твердого вещества (6,72 г, 88% выход, 98% чистота).

¹Н ЯМР (ЭМЗО-б₆ + СС1₄): 7,47 (2Н, к, 2 х СН-аром.), 8,46 (2Н, к, ΝΒ0, 12,58 (1Н, к, Ν^.

2. Синтез конечных соединений (I) 2.1 Общая процедура 1

- 23 029718

К раствору II (1-2 экв.) в сухом ΌΜΕ, диоксане или дихлорметане, в частности, в сухом ΌΜΕ (диметилформамиде) (3-10 мл) добавляли IV (1 ммоль). Также к реакционной смеси добавляли ΗΒΤϋ (2-(1Ηбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат) (1-1,4 экв.), Б№ЕА (Ν,Νдиизопропилэтиламин) (1-5 экв.) или триэтиламин (5 экв.), в частности, Ό^ΕΑ, и необязательно ΌΜΑΡ (4-диметиламинопиридин) (0,1 экв.). Температура реакции, как правило, варьировалась от кт до 85°С, в частности, была кт. Как правило, обеспечивали протекание реакции в течение ночи (что в настоящем документе означает промежуток времени от приблизительно 12 до 24 ч, в зависимости от скорости реакции).

После завершения реакций реакционный раствор подвергали одним или нескольким этапам последующей обработки, предусматривающей следующее.

А) Экстракция органическими растворителями: остаток, полученный из реакции, растворяли в органическом растворителе (таком как этилацетат или дихлорметан) и промывали по меньшей мере один раз водным 5% NаΗСΟ₃, водной 5% лимонной кислотой и водой. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали ΐη уасио.

Β) Хроматография: полученный из реакции неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией на колонке с силикагелем, препаративной ТБС (тонкослойной хроматографией) или препаративной 11ЮС (жидкостной хроматографией высокого давления) с определенной пропорцией элюента. После завершения реакции неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (СΗС1₃/ΕΐΟΗ = 80:1 + 1 капля ΗΟΑс).

С) Повторная кристаллизация: неочищенный продукт кристаллизовали из этанола (с активированным углем).

Ό) Осаждение: после завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой, гексаном или водным раствором №₂СО₃ и/или выливали в воду со льдом, а образовавшийся осадок отфильтровывали.

Ε) Промывание: полученное твердое вещество (например, полученное фильтрацией) промывали водой, водным ΗΟ или раствором №₂СО₃ и/или органическими растворителями.

Е) Суспендирование с последующей фильтрацией: неочищенный продукт суспендировали в ЕьО (диэтиловом эфире), отфильтровывали и сушили.

О) Нейтрализация и извлечение: после завершения реакции растворитель выпаривали ΐη уасио, добавляли воду и получали осадок. Водный раствор 3% аммиака или, в качестве альтернативы, раствор гидрокарбонат натрия добавляли в суспензию до ρΗ = 8. После 30 мин перемешивания осадок отфильтровывали или растворенный продукт экстрагировали.

2.2 Синтез N-(2,2-дифтор-5Η-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-й]имидазол-6-ил)-2-(2-(трифторметокси)бензамидо)тиазол-4-карбоксамида (1)

2,2-Дифтор-5Η-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-й]имидазол-6-амин (3,28 ммоль) и 2-(2(трифторметокси)бензамидо)тиазол-4-карбоновую кислоту (3,28 ммоль) растворяли в сухом диметилформамиде, добавляли 2-(Ш-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (ΗΒΤϋ) (3,28 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (БГРЕА) (6,55 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 85°С. Затем реакционную смесь концентрировали ΐη уасио. Остаток растворяли в ЕЮАс и дважды промывали водным 5% раствором гидрокарбоната натрия, водным 5% раствором лимонной кислоты и воды. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали ΐη уасио. Продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с петролейным эфиром/этилацетатом.

¹Н ЯМР (БМЗО + й₆; СС1₄): 7,48 (2Η, 8, Старом.), 7,54-7,59 (2Η, т, Старом.), 7,70-7,76 (1Η, т, ΟΗ-аром.), 7,80-7,83 (1Η, йй, Старом.), 8,35 (1Η, 8, ОТ-тиазол), 11,14(1Η, 8, ΝΗ), 12,49 (1Η, 8, ΝΗ), 13,12 (1Η, 8, ΝΗ).

2.3 Общая процедура 2

II (1-1,5 экв.) добавляли в суспензию IV (1 экв.) в сухом пиридине (1-3 мл). Полученную смесь перемешивали при кт в течение ночи.

После завершения реакции реакционный раствор, при необходимости, подвергали этапам последующей обработки, таким, как описанные выше.

2.4 Синтез N-(2,2-дифтор-5Η-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-й]имидазол-6-ил)бензамида (49)

- 24 029718

Бензоилхлорид (0,179 г, 1,5 экв.) добавляли в суспензию IV (0,25 г, 0,85 ммоль) в сухом пиридине (3 мл). Полученную смесь перемешивали при кт в течение ночи.

Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и образованный осадок отфильтровывали, промывали водой и повторно кристаллизовали из этанола с получением чистого продукта (0,1 г, 37% выход).

’Н ЯМР (400 МГц, Ι')Μδ< )-й,, +СС1₄): 7,32 (2Η, 8, СТ-аром.), 7,44-7,54 (2Η, т, СТ-аром.), 7,54-7,64 (1Η, т, СП-аром.), 8,13 (2Η, й, СТ-аром.), 12,29 (2Η, 8, ΝΗ).

2.5 Общая процедура 3

I (1-1,5 экв.) нагревали с обратным холодильником в δΟΟ₂ (3-5 мл) в течение 2 ч. Избыток δΟΟ₂ выпаривали ιη уасио и добавляли пиридин (3 мл) к образовавшемуся остатку. Затем смесь перемешивали в течение 10 минут, добавляли IV (1 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при кт. После завершения реакции реакционный раствор подвергали, при необходимости, этапам последующей обработки, таким, как описанные выше.

2.6 Синтез N-(2,2-дифтор-5Η-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-й]имидазол-6-ил)-4-метил-1,2,3тиадиазол-5-карбоксамида (42)

4-Метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбоновую кислоту (0,105 г, 1,43 экв.) нагревали с обратным холодильником в δΟΟ₂ (4 мл) в течение 2 ч. Избыток δΟΟ₂ выпаривали ιη уасио и добавляли пиридин (3 мл) к образовавшемуся остатку. Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин, добавляли 2,2-дифтор5Η-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]-бензо[1,2-й]имидазол-6-амина гидробромид (0,15 г, 0,51 ммоль) и перемешивание продолжали в течение ночи. Затем добавляли воду (25 мл) и полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили и повторно кристаллизовали из этанола (с активированным углем) с получением чистого твердого вещества (90 мг, 52% выход).

’Н ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ + СС1₄): 2,96 (3Η, 8, С1Г). 7,33 (2Η, 8, СТ-бензимидазол), 12,78 (2Η, 8,

ΝΗ).

2.7 Общая процедура 4

Ζ может представлять собой алкил, диалкил или арилалкил, как определено выше; и может представлять собой алкил, арил или водород, как определено выше V (1-1,5 экв.) добавляли к суспензии соединения 65 (1 ммоль) в ИСЕ (1,2-дихлорэтане) (15 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли натрия триацетоксиборгидрид (2 экв.) и уксусную кислоту (0,5-2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней. После завершения реакции реакционный раствор подвергали, при необходимости, этапам последующей обработки, таким, как описанные выше.

2.8 Синтез N-(2,2-дифтор-5Η-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-й]имидазол-6-ил)-4-(этиламино)бензамида (77)

Ацетальдегид (0,013 мл, 1,1 экв.) добавляли к суспензии соединения 65 (0,07 г, 0,21 ммоль) в ИСЕ (15 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли натрия триацетоксиборгидрид (0,089 г, 2 экв.) и уксусную кислоту (0,3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней. Затем смесь нейтрализовали водным 10% раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над Μ§δΟ₄, фильтровали и концентрировали ιη уасио. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле ^ΗΠ₃/ΕίΟΗ = 80:1 + 1 капля ΗΟΑ0 с получением чистого продукта (20,3 мг, 39% выход).

’Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-Ш): 1,24 (3Η, I, СЩ), 3,16 (2Η, ς, СЩ), 6,29 (1Η, 8, ΝΗ), 6,57 (2Η, й, Старом.), 7,32 (2Η, 8, СТ-бензимидазол), 7,93 (2Η, й, СВ-аром.), 11,48 (1Η, 8, ΝΗ), 12,40 (1Η, 8, ΝΗ).

3. Альтернативные процедуры синтеза конечных соединений

3.1 Синтез N-(2,2-дифтор-5Η-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-й]имидазол-6-ил)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)тиофен-3-карбоксамида (38)

- 25 029718

Соединение 29 (0,1 г, 0,2486 ммоль) и (2,3-дигидробензофуран-5-ил)бороновую кислоту (0,612 г,

1,5 экв.) суспендировали в ЭМЕ (1,2-диметоксиэтане). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,03 г, 0,2 экв.) и водный 2М раствор Ыа₂СО₃ (0,5 мл, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали 20 ч при 100°С, затем растворяли в этилацетате и дважды промывали водой. Органический слой концентрировали т уасио, остаток растворяли в метаноле и очищали препаративной НРЬС с получением чистого продукта (4 мг, 4% выход).

3.2 Синтез Ы-(2,2-дифтор-5Н-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б]имидазол-6-ил)циклогексанкарбоксамида (80)

ГУ (0,06 г, 0,2 ммоль) нагревали с обратным холодильником в хлорформе с циклогексанкарбонилхлоридом (32 мкл, 1,1 экв.) в присутствии ГИРНА (0,1мл, 0,57 экв.) в течение 2 дней. Затем растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат) с получением чистого продукта (0,04 г, 61% выход).

Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆): 1,26-1,35 (5Н, т, СН₂), 1,38-1,42 (1Н, т, СН₂), 1,51-1,86 (4Н, т, СН₂), 3,07-3,45 (1Н, т, СН), 7,18 (1Н, к, СН-аром.), 7,31 (1Н, к, СН-аром.), 11,36 (1Н, к, ЫН), 12,11 (1Н, к,ЫН).

3.3 Синтез 4-амино-Ы-(2,2-дифтор-5Н-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б]имидазол-6-ил)бензамида

(60)

Ы-(2,2-Дифтор-5Н-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б]имидазол-6-ил)-4-нитробензамид (0,32 г, 0,88 ммоль) суспендировали в этаноле (20 мл), в суспензию добавляли гидразина гидрат (0,3 мл) и Рб/С (0,16 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часа. Затем катализатор отфильтровывали; раствор выпаривали в вакууме досуха. Остаток промывали водой с получением чистого продукта (0,23 г, 79% выход).

ЯМР ’Н (400 МГц, ОМ8О-б₆): 5,68 (2Н, к, СН-аром.), 6,68 (2Н, б, СН-аром.), 7,24 (2Н, к, ЫН₂), 7,86 (2Н, б, СН-аром.), 11,37 (1Н, к, ЫН), 12,31 (1Н, к, ЫН).

4. Синтез промежуточных соединений

4.1 Синтез этил-2-(2-(трифторметокси)бензамидо)тиазол-4-карбоксилата

К раствору этил-2-аминотиазол-4-карбоксилата (12 г, 70 ммоль, 1 экв.) в сухом ТНР (300 мл) добавляли ПЕРЕА (250 мл, 209 ммоль, 3 экв.). Затем каплями добавляли раствор 2-(трифторметокси)бензоилхлорида (19 г, 84 ммоль, 1,2 экв.) в ТНР (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при кт. Затем добавляли воду (50 мл) и ТНР удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали с помощью ЭСМ (дихлорметана). Органический слой сушили над М§8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле (РЕ/ЕЮАс 80:20). Продукт получали в виде белого твердого вещества (12 г, 33 ммоль, 48% выход).

’Н ЯМР (ОМ8О-б₆): 1,28-1,33 (3Н, !, СН₃), 4,26-4,33 (2Н, ц, СН₂), 7,51-7,57 (2Н, т, СН-аром.), 7,687,74 (1Н, т, СН-аром.), 7,78-7,81 (1Н, бб, СН-аром.), 8,14 (1Н, к, СН-тиазол), 13,11 (1Н, к, ЫН).

4.2 Синтез2-(2-(трифторметокси)бензамидо)тиазол-4-карбоновой кислоты

Этил-2-(2-(трифторметокси)бензамидо)тиазол-4-карбоксилат (10 г, 28 ммоль, 1 экв.) растворяли в ТНР (20 мл) и добавляли водный 2М раствор ЫаОН (110 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем ТНР удаляли при пониженном

- 26 029718

давлении. Остаточную водную фазу подкисляли до рН=1-2 с использованием 15% водного НС1. Осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили. Продукт получали в виде белого твердого вещества (10,4 г, 31 ммоль, выход > 90%).

¹Н ЯМР (ОМ8О-б_б): 7,51-7,57 (2Н, т, СН-аром.), 7,68-7,74 (1Н, т, СН-аром.), 7,78-7,81 (1Н, бб, СНаром.), 8,06 (1Н, 5, СН-тиазол), 13,01 (1Н, 5,ИН).

4.3 Синтез этил-2-((4-метил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)тиазол-4-карбоксилата

Этил-2-(диаминометиленамино)тиазол-4-карбоксилат (2 г, 9,3 ммоль, 1 экв.) растворяли в ЕЮН (200 мл) и добавляли 1,1,1-трифторпентан-2,4-дион (1,2 мл, 9,3 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Затем ЕЮН частично удаляли при пониженном давлении до образования осадка. Осадок собирали фильтрацией, промывали ЕЮН и сушили. Продукт получали в виде светло-желтого твердого вещества (2,2 г, 6,6 ммоль, 71% выход).

¹Н ЯМР (ОМ8О-б₆): 1,28-1,33 (3Н, 1, СН3), 2,58 (3Н, 5, СН3), 4,25-4,32 (2Н, ц, С1С), 7,45 (1Н, 5, СНпиримидин), 8,04 (1Н, 5, СН-тиазол), 12,39 (1Н, 5, ИН).

4.4 Синтез 2-((4-метил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)тиазол-4-карбоновой кислоты

Этил-2-(4-метил-6-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)тиазол-4-карбоксилат (2,18 г, 6,56 ммоль, 1 экв.) и ЫОН (550 мг, 13,1 ммоль, 2 экв.) растворяли в смеси МеОН и воды (52 мл: 18 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь подкисляли до рН=2 с использованием водного 10% раствора НС1. Затем МеОН удаляли при пониженном давлении. Образованный осадок собирали фильтрацией с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества (2 г, 6,5 ммоль, 99% выход).

¹Н ЯМР (ΏΜ8Ο-6₆): 2,64 (3Н, 5, СН₃), 7,50 (1Н, 5, СН-пиримидин), 8,03 (1Н, 5, СН-тиазол), 12,39 (1Н, 5, ИН).

4.5 Синтез этил-2-((2,6-диметоксипиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксилата

1-(2,6-Диметоксипиримидин-4-ил)тиомочевину (6,133 г, 28,626 ммоль) суспендировали в сухом ΌΜΕ. Бромпируват (6,699 г, 34,351 ммоль) растворяли в сухом ΌΜΕ и каплями добавляли к смеси. Суспензию осветляли и перемешивали в течение 2 ч при кт. Смесь концентрировали ΐη уасио с получением продукта в виде желтоватого твердого вещества (12,9 г, выход: >100%). БС/МБ [М+Н]+: 310,96.

4.6 Синтез 2-((2,6-диметоксипиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоновой кислоты

Этил-2-((2,6-диметоксипиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксилат (9,0 г, 29 ммоль) суспендировали в ЕЮН (100 мл), добавляли 2 н ИаОН (50 мл) и смесь перемешивали в течение 4 ч при кт. Образовывался осадок. Еще добавляли 2 н ИаОН (40 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали ΐη уасио. При добавлении НС1 (2 н) образовывался осадок, который отфильтровывали и промывали водой. Осадок сушили ΐη уасио с получением 11,58 г (89% выход) чистого продукта. БС/МБ [м+Н]+: 284,36.

4.7 Синтез этил-5-(2-(трифторметокси)бензамидо)-1,2,4-тиадиазол-3-карбоксилата

2-(Трифторметокси)бензоилхлорид (1,1 г, 6,5 ммоль, 1 экв.) растворяли в ТНЕ (130 мл) и добавляли 2-(трифторметокси)бензоилхлорид (1,5 г, 6,5 ммоль, 1 экв.) и ОГРЕЛ (1,1 мл, 6,5 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток растирали в воде со льдом. Полученный осадок собирали фильтрацией и сушили. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на

- 27 029718

силикагеле (ЭСМ/МеОН 95:5). Продукт получали в виде светло-желтого твердого вещества (1,05 г, 2,9 ммоль, 45% выход) и далее использовали как есть. ЬС/М8 [М+Н]+: 361,86;

¹Н ЯМР (БМ8О-0₆): 1,31-1,36 (3Н, ί, СН₃), 4,34-4,41 (2Н, ς, СН₂), 7,56-7,58 (2Н, т, СН-аром.), 7,757,81 (1Н, т, СН-аром.), 7,88-7,92 (1Н, άά, СН-аром.), 13,97 (1Н,з, NΗ).

4.8 Синтез 5-(2-(трифторметокси)бензамидо)-1,2,4-тиадиазол-3-карбоновой кислоты

Этил-5-(2-(трифторметокси)бензамидо)-1,2,4-тиадиазол-3-карбоксилат (1 г, 2,9 ммоль, 1 экв.) и ЫОН (244 мг, 5,8 ммоль, 2 экв.) растворяли в смеси ЕЮН и Н₂О (3:1) (40мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь подкисляли до рН=5 с использованием водного 10% раствора НС1. Затем реакционную смесь концентрировали ίη уасио. После охлаждения в ледяной бане образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили ίη уасио. Продукт получали в виде белого твердого вещества (638 мг, 1,9 ммоль, 66% выход). ЬС/М8 [М+Н]+: 333,87.

4.9 Синтез этил-2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)оксазол-4-карбоксилата

2-Хлор-оксазол-4-карбоновой кислоты этиловый сложный эфир (1,5 г, 8,5 ммоль, 1 экв.) и 2,3дигидро-1-бензофуран-5-илбороновую кислоту (2,1 г, 12,8 ммоль, 1,5 экв.) суспендировали в ЭМЕ (170 мл). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (987 мг, 0,85 ммоль, 0,1 экв.) и водный раствор 2М карбоната натрия (17,1 мл, 34,2 ммоль, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 6 ч. Затем ЭМЕ удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в ЕЮАс и три раза промывали водой. Органический слой сушили над М§8О₄, фильтровали и концентрировали ίη уасио. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕЮАс 9:1 - 8:2). Содержащие продукт фракции собирали и концентрировали ίη уасио. Продукт получали в виде желтого масла (472 мг, чистота: приблизительно 50%). ЬС/М8 [М+Н]+: 259,10.

4.10 Синтез 2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)оксазол-4-карбоновой кислоты

К раствору этил-2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)оксазол-4-карбоксилата (472 мг, 1,8 ммоль, 1 экв.) в смеси ТНГ и Н₂О (2:1; 15 мл) добавляли ЬЮН (402 мг, 9,6 ммоль, 5 экв.) при кт. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Затем реакционную смесь концентрировали ίη уасио и разделяли между водой (50 мл) и Е1₂О (50 мл). Водный слой подкисляли до рН= 2-3 водным раствором 1М НС1. Полученный водный слой дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой, полученный экстракцией с ЕЮАс, сушили над М§8О₄, фильтровали и концентрировали ίη уасио. Продукт получали в виде коричневого кристаллического твердого вещества (168 мг, 0,7 ммоль, 40% выход). ЬС/М8 [М+Н]+:

231,87.

4.11 Синтез этил-2-(3-(2-(трифторметокси)фенил)уреидо)тиазол-4-карбоксилата

К раствору этил-2-аминотиазол-4-карбоксилата (1 г, 5,8 ммоль, 1 экв.) в сухом ЭСМ (20 мл) добавляли смесь 1-изоцианато-2-(трифторметокси)бензол (1,2 г, 5,8 ммоль, 1 экв.) в сухом ЭСМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Образовавшийся осадок собирали фильтрацией, промывали с помощью ЭСМ и сушили. Продукт получали в виде белого твердого вещества (1,9 г, 5 ммоль, 86% выход). ЬС/М8 [М+Н]+: 376,12.

4.12 Синтез 2-(3-(2-(трифторметокси)фенил)уреидо)тиазол-4-карбоновой кислоты

К раствору этил-2-(3-(2-(трифторметокси)фенил)уреидо)тиазол-4-карбоксилата (1,5 г, 4,11 ммоль, 1 экв.) в сухом диоксане (10 мл) каплями добавляли водный раствор 2М №О11 (2,3 мл, 4,5 ммоль, 1,1 экв.)

- 28 029718

при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. После добавления водного раствора 2М НС1 (2,3 мл) осаждалось твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили. Продукт получали в виде белого твердого вещества (1,4 г, 3,9 ммоль, 95% выход). БС/М8 [М+Н]+: 348,06.

4.13 Синтез метил-3-(2-(трифторметокси)бензамидо)- 1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилата

2-(Трифторметокси)бензоилхлорид (0,26 мл, 1,2 экв.) каплями добавляли к суспензии метил-3амино-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилата (0,22 г, 1,4 ммоль) в пиридине (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Затем смесь разбавляли водой (20 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Образовывалось бесцветное масло. Раствор воды/пиридина декантировали и остаточное масло обрабатывали гексаном с получением 0,167 г бесцветного осадка, который использовали на последующих этапах синтеза без дополнительной характеристики.

4.14 Синтез 3-(2-(трифторметокси)бензамидо)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоновой кислоты

Раствор метил-3-(2-(трифторметокси)бензамидо)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилата (0,16 г) в смеси этанола, воды и гидроксида калия (15 мл/15 мл/0,15 г) нагревали с обратным холодильником в течение 15 мин. Затем этанол удаляли. Полученный раствор разбавляли водой и нейтрализовали с помощью НС1 до рН = 3. Бесцветный осадок отфильтровывали и промывали водой с получением 0,117 г чистого продукта.

ЯМР 'и (400 МГц, ЭМ8О-й₆): 7,41 (1Н, й, СН-аром.), 7,49 (1Н, ΐ, СН-аром.), 7,65 (1Н, I, СН-аром.), 7,73 (1Н, й, СН-аром.), 12,29 (1Н.8, Ν4), 12,98 (1Н, 8, ОН), 14,03 (1Н, 8, ΝΠ).

4.15 Синтез этил-5-ацетамидо-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата

Ν-ΝΗ

°Υ^_Ν^^νη2

Суспензию этил-5-амиио-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата в уксусном ангидриде нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Избыток уксусного ангидрида выпаривали. Добавляли воду к остатку и смесь перемешивали в течение ночи. Бесцветный продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением 0,134 г (53% выход) продукта.

¹И-ЯМР (40 МГц, ПМ8О-Й6): 1,35 (3Н, ΐ, ОСН2СН3), 2,12 (3Н, 8, СОС11,), 4,3 (2Н, ц, ОСН2СН3), 11,71 (1Н, 8, НИСО), 13,74 (1Н, 8, ΝΚ-триазол).

4.16 Синтез 5-ацетамид-Ш-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты

Раствор этил-5-ацетамидо-Ш-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (0,13 г, 0,66 ммоль) в ХаОНЗГО (0,079 г/5 мл) перемешивали в течение 6 часов. Затем раствор подкисляли концентрированной НС1 до рИ = 2, бесцветный осадок отфильтровывали и сушили с получением чистого продукта (0,076 г, 69% выход).

¹И-ЯМР (40 МГц, ЭМ8О-й₆): 2,12 (3Н, 8, СОСН₃), 11,65 (1Н, 8, ЖСО), 13,67 (1Н, 8, ЮТ-тр^ол).

4.17 Синтез (6-амино-2,2-дифтор-5И-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-й]имидазол-5-ил)(1-метил-1Ипиррол-2-ил)метанона

Соединение синтезировали вышеупомянутыми общими протоколами синтеза 1, □ и С, как описано выше.

Другие производные карбоновой кислоты синтезировали аналогично вышеупомянутым протоколам синтеза, которые следует понимать как иллюстративные протоколы синтеза.

5. Альтернативные процедуры синтеза конечных соединений

5.1 Синтез 4-амино-N-(2,2-дифтор-5И-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-й]имидазол-6-ил)-1Ипиррол-2-карбоксамида (15В)

- 29 029718

N-(2,2-Дифтор-5Η-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-ά]имидазол-6-ил)-4-нитро-1Η-пиррол-2-карбоксамид (XX) (110,0 мг, 0,313 ммоль) растворяли в 10 мл метанола и добавляли палладий на угле (10%/С, 53,33 мг, 0,501 ммоль). Затем реакционную колбу продували водородом и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали т уасиа. Неочищенное твердое вещество промывали водой и сушили. Продукт получали в виде коричневого твердого вещества (28 мг, 0,09 ммоль, 28% выход).

5.2 Синтез 3-((2,2-дифтор-5Н-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-д]имидазол-6-ил)карбамоил)бензойной кислоты (18В)

К раствору этил-2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)оксазол-4-карбоксилата (32 мг, 0,085 ммоль) в 6 мл ТНР/Н₂О (1:1) добавляли гидроксид лития моногидрат (56% ПОН, 25 мг, 0,597 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали т уасио и водный слой подкисляли до рН 2-3 водным раствором хлористоводородной кислоты 1 моль/л. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили. Продукт получали в виде ярко-коричневого твердого вещества (14 мг, 0,04 ммоль, 46% выход).

5.3 Синтез К^Д-дифтер^Н-^ ,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-д]имидазол-6-ил)-1 -метил-1Нпиррол-2-карбоксамида (20В)

Суспензию (6-амино-2,2-дифтор-5Н-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-д]имидазол-5-ил)(1-метил-1Нпиррол-2-ил)метанона (37,82 мг, 0,118 ммоль) в 3 мл ксилола и 1 мл ΌΜΡ нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь лиофилизировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ТЬС (ЭСМ:МеОН 9:1) (РЬС силикагель 60 Р₂₅₄, 1 мм). Самое высокое пятно выделяли и очищали второй препаративной ТЬС при тех же условиях, что описаны выше. Продукт получали в виде бежевого твердого вещества (6 мг, 0,02 ммоль, 16% выход).

6. Анализ синтезированных продуктов

Аналитические параметры ЬС/Е81-М8: автоматический пробоотборник А⁷а1етз 2700. 1 х Аа1етз 1525 МиШзо1уеп1 ЭеНуегу 8уз!еш 5-мкл пробоотборная петля. Колонка, РНепотепех Опух™ Мопо1у1Ыс С18 50,2 мм с 2-мкм предварительным фильтром из нержавеющей стали. Элюент А, Н₂О + 0,1% НСООН; элюент В, МеСК Градиент, 5% В - 100% В за 3,80 мин, затем изократический режим в течение 0,20 мин, затем опять 5% В за 0,07 мин, затем изократический режим в течение 0,23 мин; поток, 0,6 мл/мин и 1,2 мл/мин. Одноквадрупольный масс-спектрометр Ша1егз Мюгошазз ΖΡ с источником электрораспыления. Способ М8, М84_15штРМ-80-800-35У; режим сканирования положительных/отрицательных ионов, м/з 80-800 или 80-900 за 1 с; капиллярное напряжение, 3,50 кВ; напряжение на конусе, 35 В; умножитель напряжения, 650 В; температура зонда и десольватации газа, 120°С и 300°С, соответственно. Эиа1 λ АЬзогЬапсе Эе1ес1ог Ша1егз 2487 установлен на 254 нм. Программное обеспечение: Ша1егз Мазз1упх V 4.0.

7. Типичные соединения в соответствии с настоящим изобретением

Таблица 1: Типичные соединения. Символы в колонках "Анализ СК1 дельта" и "Анализ СК1 эпсилон" имеют следующие значения: +++: 1С₅₀ < 200 нМ, ++: 1С₅₀ 200-1000 нМ, +: 1С₅₀ > 1 мкМ, каждое определено согласно анализам с использованием киназы, как описано в настоящем документе ниже. Символы в колонке "Анализ НН" имеют следующие значения: +++: 1С₅₀ < 500 нМ, ++: 1С₅₀>500-1000 нМ, +: 1С₅₀ > 1 мкМ, каждое определено согласно анализу репортера НеддеНод, как описано в настоящем документе ниже. Символы в колонке "Анализ ШпГ имеют следующие значения: +++: 1С₅₀ < 5 мкМ, ++: 1С₅₀ >

5-20 мкМ, каждое определено согласно анализу репортера ШпГ как описано в настоящем документе ниже. Обозначения в колонке "Общая процедура/последующая обработка" относятся к протоколам, описанным выше.

- 30 029718

№	Структура	АнализСКЛ дельта	АнализСКЛ эпсилон	Анализ НН	Анализ	[М+Н]+	Общая процедура/ последующая обработка
1	0% 'Ν ην<Ολ /У-(2,2-дифтор-5#-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-</]имидазол-6-ил)-2(2-(трифторметокси)бензамидо)тиазол-4-карбоксамид	+++	+++	+	+++	527,85	1 А, В
2	Чда н /У-(2,2-дифтор-5//-[ 1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-(/] им идазол-6-ил)-1(4-фторфенил)-5-метил-1//-пиразол-4-карбоксамид	+++	++	+		415,89	1 А, В
3	А-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-(/]имидазол-6-ил)-2(2,3-дигидробензофуран-5-ил)тиазол-4-карбоксамид	+++	++	+++		442,88	1 А, Р
4	У-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5’:4,5]бензо[1,2-(/]имидазол-6-ил)-2фенилтиазол-4-карбоксамид	++	++			401,05	1 Е
5	‘ОТ У-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4’,5':4,5]бензо[ 1,2-(/]имидазол-6-ил)-2(4-(трифторметил)фенил)тиазол-4-карбоксамид	+	+			469,00	1 А, Р
6	2-(2,3-дихлорфенил)-А-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2<У]имидазол-6-ил)тиазол-4-карбоксамид	+	+			468,76	1 А, Р
7	ΝΗ2 β ° 3-амино-А-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-(/]имидазол6-ил)пиразин-2-карбоксамид	+	+	+		334,74	1 А, Р
8	Хч н 2-(4хлорбензамидо)-А-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2<7]имидазол-6-ил)тиазол-4-карбоксамид	++	++			477,89	1 А
9	отЛ Ν ην^ΧΧ<Λ 2-циннамамидо-А(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б/]имидазол-6ил)оксазол-4-карбоксамид	+	+			454,02	1 А, Р
10	,У-(2,2-дифтор-5//-[ 1,3] диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-(/] им идазол-6-ил)-2(фуран-2-карбоксамидо)оксазол-4-карбоксамид	++	+			417,88	1 Р

- 31 029718

11	1 ГИ Νγ%,0 ρ 0% ν νο Η А-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-</]имидазол-6-ил)-2(фуран-2-карбоксамидо)тиазол-4-карбоксамид	+++	+++			434,03	1 А, Р
12	И к?/*—С р Ν ηνΛΧΧΛ А-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б/]имидазол-6-ил)-2(2-метоксибензамидо)оксазол-4-карбоксамид	++	+			457,94	1 А, Р
14	Φνσχ н 1-(3,4-дихлорфенил)-А-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2<7] им идазол-6-ил)-3,5-диметил- 1Я-пиразол-4-карбоксамид	+	+			479,80	1 А, В
15	α-ν Ф-ХХХ н А-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5''.4,5]бензо[1,2-</)имидазол-6-ил)-3,5диметил-1 -фенил-1 Я-пиразол-4-карбоксамид	+	+			411,8	1 А,Р
16	,0, и А-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-</]имидазол-6-ил)-1фенил-3 -(трифторметил)-1 Я-пиразол-4-карбоксамид	++	++			451,88	1 А, В
17	СХ н О Г Р 5-ν н А-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-й(]имидазол-6-ил)-5-(2(трифторметокси)бензамидо)-1,2,4-тиадиазол-З -карбоксамид	+++	+++			528,91	1 А, В
18	•Шххх н ,У-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-г/]имидазол-6ил)изоникотинамид	+++	++			320,11	1 А, В
19	ох Ох? УЪ Ν ηνΛαΧκ н А-(2,2-дифтор-5Я-[ 1,3]диоксоло[4’,5':4,5]бензо[ 1,2-</]имидазол-6-ил)-2(2,5-диметоксифенилсульфонамидо)тиазол-4-карбоксамид	+++	+++			539,8	1 А, В

- 32 029718

20	Η У-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-й0имидазол-6ил)тиофен-3-карбоксамид	+++	++			323,95	2 Ώ,Ε
21	? χνγ Ν-ν/^-0 Ρ сЛк Ν π^νΑΧ?^ Η У-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б/]имидазол-6-ил)-2(изоникотинамидо)тиазол-4-карбоксамид	+++	+++			444,83	1 ϋ, А, В
22	νη2 ΐΑχτχϊ Вг νΑΑο γ Η 3-амино-6-бром-А-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4’,5':4,5]бензо[1,2</]имидазол-6-ил)пиразин-2-карбоксамид	++	+			414,73	1 ϋ,Β
23	САХ Ρ Ρ Ρ ΥΛν^Ν ΗΝ-Υ ΥΥ Χρ η ν-ΆΑ-ο ρ η 7/-(2,2-дифтор-5#-[ 1,3] диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-й]имидазол-6-ил)-2((4-(трифторметокси)фенил)амино)тиазол-4-карбоксамид	+	+			499,86	1 ϋ,Β
24	Ο^Υ Η 7/-(2,2-дифтор-5//-[ 1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-<7]имидазол-6-ил)-2морфолинооксазол-4-карбоксамид	++	++			393,70	1 Α, ϋ
25	γ V ίί ΝνΆΟ ρ Αν+ν 'ν наХХ0>> Η У-(2,2-дифтор-5/У-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б/]имидазол-6-ил)-2((4-метил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)тиазол-4карбоксамид	+	+			499,84	1 Ρ
26	а/Ачих р^/° н А А-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б/]имидазол-6-ил)-2(3-(2-(трифторметокси)фенил)уреидо)тиазол-4-карбоксамид	+++	+++			542,97	1 А, В
27	Адах н А-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-<У]имидазол-6ил)пиразин-2-карбоксамид	+	+	+		319,71	1 А
28	Адам н А-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-<7]имидазол-6-ил )-2,5диметилтиофен-3 -карбоксамид	++	++			351,81	1 А, В

- 33 029718

29	Η 5-бром-А-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-7]имидазол-6ил)тиофен-3 -карбоксамид	+++	+++			403,64	1 Α,Ε
30	Ο2Ν о н Лг-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-7]имидазол-6-ил)-5нитротиофен-3 -карбоксамид	+++	+++			368,74	1 А, В
31	//° н А-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-7]имидазол-6ил)бензо[Ь]тиофен-3-карбоксамид	+++	++			373,90	1 Α,Ρ
32	Г+СсХх; н У-(2,2-дифтор-5//-[ 1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-7]имидазол-6ил)фуран-3 -карбоксамид	++	+++			307,95	1 ϋ, В
33	ЯАих н А-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-7]имидазол-6-ил)-2метил фуран-3 -карбоксамид	+++	++			321,85	1 А, В
34	Ч+хж н N-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-7] имидазол-6-ил )-2,5диметилфуран-3-карбоксамид	+	+			335,86	1 А, В
35	н А-(2,2-дифтор-577-[1,3]диоксоло[4',5’:4,5]бензо[1,2-7]имидазол-6ил)оксазол-4-карбоксамид	++	+			308,90	1 А, В
36	ЧЧ н У-(2,2-дифтор-5 А-[ 1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-7]имидазол-6-ил)-1 (3-фторфенил)-5-(трифторметил)-Ш-1,2,3-триазол-4-карбоксамид	++	+			470,78	1 Α,Ρ
37	οΛν нчХХч 0^/ Η А-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-7] имидазол-6-ил )-2морфолинотиазол-4-карбоксамид	+++	++			410,40	1 А, Е

- 34 029718

38	°/χ/Ί Тз+дау; Η А-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б/]имидазол-6-ил)-5(2,3-дигидробензофуран-5-ил)тиофен-3-карбоксамид	+++	++			441,77	см. описание альтернативных процедур
39	с-/+'в ΗΝ+ XX Χρ уу У^° 2-(бензо[</][1,3]диоксол-5-ил)-А-(2,2-дифтор-5#[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-й(]имидазол-6-ил)тиазол-4-карбоксамид	+	++			444,80	1 А, Е
40	УГ4 ™χΧΧ+ А-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-4]имидазол-6-ил)-2(2,3-дигидробензофуран-5-ил)оксазол-4-карбоксамид	+				426,84	1 А, Р
41	С1 Ν"^^Ό р Η 3-хлор-У-(2,2-дифтор-5//-[ 1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-</]имидазол-6ил)бензамид	+++	+++			351,8	2 ϋ, Е, С
42	Ν " θ\ /Р Η А-(2,2-дифтор-5//-[ 1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-с/]имидазол-6-ил)-4метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамид	+	+			339,81	3 Э, Е, С
43	С1 УУ /9 С,-// р н 2,4-дихлор-А-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б/]имидазол-6-ил)бензамид	++	++			385,7	2 ϋ, Е,С
44	ν ην4ΧΧχ Η N-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-Д] имидазол-6ил)тиазол-4-карбоксамид	++	++			324,8	3 Э, Е, С
45	Γδ\ /° нмчХаУ Η А-(2,2-дифтор-5Я-[ 1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-7] имидазол-бил )тиофен-2-карбоксамид	++	++			323,8	2 ϋ, Е, С
46	Λ=Λ4ΧΧοΤ Η А-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-г/]имидазол-6-ил)-4метоксибензамид	++	++			347,8	2 ϋ, Е, С

- 35 029718

47	% н 7-(2,2-дифтор-57-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-Димидазол-6-ил)-2(трифторметокси)бензамид	++	+			401,7	2 Э, Е, С
48	θΧ ° ηνλΧΧφ " 4р 7-(2,2-дифтор-5Н-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-Димидазол-6-ил)-2(2-(трифторметокси)бензамидо)оксазол-5-карбоксамид	+++	++			511,7	1 Э.Е, В, С
49	САхха н 7-(2,2-дифтор-57-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-Димидазол-6ил)бензамид	+++	+++			317,9	2 Э, Е, С
50	Фхххх О н 7-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-Димидазол-6-ил)-5метил-З-фенилизоксазол-4-карбоксамид	+				398,8	3 Э, О, в
51	Η θ С1 П X Р ™ЧХХоХ 3-(2,4-дихлорбензамидо)-7-(2,2-дифтор-57[ 1,3 ] диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-Д имидазол-6-ил)-1 Η-1,2,4-триазол-5карбоксамид	+++	++			496,02	1 Э, Е, С
52	Р-Д м-Ν О Р^Ч η ΐ УХ ρ ффД" ""ЧХХХ 7-(2,2-дифтор-5#-[ 1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-Димидазол-6-ил)-3(2-(трифторметокси)бензамидо)-1 Η-1,2,4-триазол-5-карбоксамид	+++	++			512,31	1 Э, Е, С
54	Ф+ХГх; Н 7-(2,2-дифтор-57-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-Димидазол-6-ил )-2,6дифторбензамид	++	+			353,8	2 Э, Е, С
55	ΒΓ>Ν ΗΝ^/θ/ο+Ρ 2-бром-7-(2,2-дифтор-57-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-Д имидазол-бил )тиазол-4-карбоксамид	++	++			402,40	1
56	/θ _ наХХа 7-(2,2-дифтор-57-[1,3]диоксоло[4',5’:4,5]бензо[ 1,2-Д имидазол-6-ил)-3метоксибензамид	+++	+++	+++	+++	347,8	2 Э
57	0 н 5-(3-хлорбензамидо)-7-(2,2-дифтор-57-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2Димидазол-6-ил)-1,2,4-тиадиазол-3-карбоксамид	+++	+++			478,7	1 Э,Е
58	н 7-(2,2-дифтор-57-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-Димидазол-6-ил)-4нитробензамид	++				363,21	1 Э, Е, С
59	ФАххх н 7-(2,2-дифтор-57-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-Димидазол-6ил)хинолин-2-карбоксамид	+				369,24	1 Э, Е, С
60	Η2Ν-θ-/ Ν^^,Ο _ н 4-амино-7-(2,2-дифтор-5Н-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-Димидазол6-ил)бензамид	+++				332,9	см. описание альтернативных процедур

- 36 029718

61	°2Ν /7-(2,2-дифтор-5Н[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-7]имидазол-6-ил)-3-(4-нитробензамидо)1 Η-1,2,4-триазол-5 -карбоксамид	+	+			487,14	1 ϋ,Ε
62	η2ν-5-^Λ—Р н А-(2,2-дифтор-5Я-[ 1,3] диоксоло[4',5’:4,5]бензо[ 1,2-7] имидазол-6-ил)-4сульфамоилбензамид	+++				396,61	1 о, Р,в
63	°гМ..5 О н А-(2,2-дифтор-5Я-[ 1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-7]имидазол-6-ил)-5нитротиофен-2-карбоксамид	4-+				368,73	1 А, В
64	С1 N^44^0 р н 3-хлор-Лг-(2,2-дифтор-5/7-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-ί/] имидазол-бил )тиофен-2-карбоксам ид	+				357,72	1 А, В
65	^ν-</ΝΧΧΧ /7-(2,2-дифтор-5Н-[ 1,3] диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-7] им идазол-6-ил)-3нитробензамид	+++				362,78	1 А, Е
66	ЕР (УХ р н /7-(2,2-дифтор-5#-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-7]имидазол-6-ил)-3(трифторметил)бензамид	+++				386,45	2 ϋ, В,Р
67	θΧηκ н /7-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-7] имидазол-6ил)пиколинамид	+				318,43	2 ϋ
68	(Ρ N^^0, г н /7-(2,2-дифтор-5Е?-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-7] имидазол-6-ил)-2метилбензамид	++	+			331,85	1 ϋ,Β
69	н /7-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-7] имидазол-6-ил)-2-(4метоксибензамидо)тиазол-4-карбоксамид	+++	++			473,76	1 ϋ, в
70	Р. θ4χο< н /7-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-7]имидазол-6-ил)-3фторбензамид	+++				336,22	2 Ώ,Ο
71	н /7-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-7] имидазол-6ил)оксазол-5-карбоксамид	++				308,93	1 ϋ,Ε
72	/νν'θχ Р 0 нЧХХч н /7-(2,2-дифтор-5Я-[ 1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-7]имидазол-6ил)изоксазол-5-карбоксамид	++				308,82	1 ϋ,Β
73	ΑϊΧχ: н /7-(2,2-дифтор-5#-[ 1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-7]имидазол-6-ил)-1Япиразол-3 -карбоксамид	+				307,82	1 ϋ,Ό

- 37 029718

- 38 029718

88	Η У-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-</]имидазол-6-ил)-4нитро- Ш-пиррол-2-карбоксамид	+++	+++			351,78	1 ϋ,Β
89	ΧΥ+Λχχτχ ” 5-Ν Η Ν''^+ЫЭ Ρ Η У-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б/]имидазол-6-ил)-5-(4-метилбензамидо)1,2,4-тиадиазол-З-карбоксамид	++	++			458,8	1 ϋ, Ε
90	χ ΧΑγγ ν...^ ο Ρ 0 5--ϊ ΗΝ+ΧΐθΧρ Η А-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-</]имидазол-6-ил)-5(4-метоксибензамидо)-1,2,4-тиадиазол-З-карбоксамид	+	+			474,7	1 ϋ,Ε
91	"ΌγϊνΑτχχχ: Ν 3-Ν Η ν-^^Ό Ε Η 5-(4-хлорбензамидо)Л1-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-</]имидазол-6-ил)1,2,4-тиадиазол-З-карбоксамид	+++	+++			478,7	1 ϋ,Ε
92	Η У-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-а(]имидазол-6-ил)-5(4-фторбензамидо)-1,2,4-тиадиазол-З -карбоксамид	+++	+++			462,8	1 ϋ,Ε
93	Р Ν=—/ >—/ ρ X X ХР Η 4-циано-А,-(2,2-дифтор-5Н-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-ог]имидазол6-ил)-2-фторбензамид	+				360,8	1 ϋ, Ο, Ε
94	Ρ νΗγ Η Л'’|-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-</]имидазол-6-ил)-2фтортерефталамид	+++				378,8	1 ϋ, Ο, Ε
95	Η Λ η π /Χ-ξ Ν-^Ч^О ρ Ν ηνΥ Τί Τ X Η Ρ Η 3-ацетамидо-А-(2,2-дифтор-5/А[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2ύή имидазол-6-ил)-1 Η-1,2,4-триазол-5-карбоксамид	+	+			365,8	1 Ε
96	Η „ ν-\λ° II ί—\ Λ/Μ,/ Ν ΗΝ+Ζ 1 Г X ρ Η Л'-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-4] имидазол-6-ил)-1//1,2,4-триазол-5-карбоксамид	+	+			308,9	1 Ε
97	ν^ν 5 Ύν+'ΧΧ'Χ А-(2,2-дифтор-5/7-[ 1,3]диоксоло[4',5’:4,5]бензо[ 1,2-б/]имидазол-6-ил)-2(1-(тиено[3,2-</]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоксамид	++	++			541,92	1 Α,Ρ
98	О X О н У-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-</]имидазол-6-ил)-2(3-(2-морфолиноэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1 Я-бензо[<7] имидазол-1 ил)тиазол-4-карбоксамид	++	+			570,27	1 Α,Β
99	-χγ з ηνΧχΎ°χ: ΝΧ Ν-Λ40 Ρ Υ У-(2,2-дифтор-5#-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-</]имидазол-6-ил)-2((2,6-диметоксипиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксамид	+	+			477,84	1 Α,Β

- 39 029718

100	Х-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-(/]имидазол-6-ил)-3сульфамоилбензамид	+++				397,13	1 А, В, Р
101	гй ΗΝ-/ΥΥ°χρ ΥΛ° Η2ΝΖ б А-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-(/]имидазол-6-ил)-4сульфамоил-1 Я-пиррол-2-карбоксамид	+++				385,75	1 А, В
102	/ —N Υ+° г Х-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-(/]имидазол-6-ил)-3(диметиламино)бензамид	+++	+++	++		360,91	1 Ό, В
103	λΥΧΧΥ ηνΜ Υ η А-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-(/]имидазол-6-ил)-1Яимидазол-4-карбоксамид	++				307,87	1 А, В
104	О » ηνλΧΧχ Η 4-ацетил-У-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-(/]имидазол6-ил)-1 //-пиррол-2-карбоксамид	+++	+++			348,87	1 Ό, В
105	°ΥίΑ0< метил-3-((2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-(/] им идазол-6ил)карбамоил)бензоат	+++	+++			375,73	1 Ό, В
106	4-хлор-У-(2,2-дифтор-5//-[ 1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-(/] имидазол-6ил)бензамид	+				351,78	1 Ό, Е
107	/=\2ΥΧΧ°Χγ + νΛΛο У-(2,2-дифтор-5//-[ 1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-(/] имидазол-6-ил )-4метилбензамид					331,84	2 А, В
108	—3-ΝΗ 5 ХХ-дау: Х-(2,2-дифтор-5#-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-(/]имидазол-6-ил)-3(метилсульфонамидо)бензамид	+++				410,74	1 Ό, В
109	С1 νΜΥ Р 3,4-дихлор-Л'-(2,2-дифтор-5//-[ 1,3] диоксоло[4',5’:4,5]бензо[ 1,2(/]имидазол-6-ил)бензамид	++				385,72	2 А, В
ПО	"ΝΑΑχχχ; 6-амино-Х-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-(/]имидазол6-ил)никотинамид	++				333,85	1 А, В
111	Η2Ν '—' о У|-(2,2-дифтор-5//-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-(/]имидазол-6ил)терефталамид	+++	+++			360,85	1 А,Р
112	Н νη2 ν=/ о А-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-(/]имидазол-6-ил)-6сульфамоилникотинамид	+++				397,77	1 А, Р

- 40 029718

113	|_| НО Ρ А-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-5]имидазол-6-ил)-3гидроксибензамид	+++				333,85	1 А, В
114	3-ацетил-А-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-5]имидазол6-ил)бензамид	+++				359,82	1 Ό, Р
115	4-(/и/?е/и-бутил)-А-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,25]имидазол-6-ил)бензамид	++				373,84	1 Ό,Ρ
116	'—' о 3-циано-Я-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-5] им идазол6-ил)бензамид	+++				342,85	1 Ό,Ε
117	н А-(2,2-дифтор-5Я-[ 1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-5]имидазол-6-ил)-4(морфолиносульфонил)бензамид	+++	+++			467,03	1 Ό, Ε
118	ν"Ν'νη н '—' О Я-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-5]имидазол-6-ил)-3(1 Я-тетразол-5-ил)бензамид	+++	+++			385,79	1 Ό, Α,Ε
119	'ЧЧххъ Я-(2,2-дифтор-5Я-[ 1,3]диоксоло[4', 5':4,5]бензо[ 1,2-5] имидазол-6-ил)-4фторбензамид	++				335,86	1 Ό, Ρ
120	\ н Р-7—О р г Я-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-5]имидазол-6-ил)-3(трифторметокси)бензамид	++				401,73	2 Α,Β
121	\ Н У-<э р р Я-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-5]имидазол-6-ил)-3(дифторметокси)бензамид	+++				384,98	1 Ό,Β

- 41 029718

122	н А-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-й?]имидазол-6-ил)-3(пирролидин-1 -ил)бензамид	+++		+++		386,89	1 Ό, В
123	—о н Я-(2,2-дифтор-5Я-[ 1,3 ] диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-</]имидазол-6-ил)-5метоксиникотинамид	+++	+++			348,76	1 Ό,Ε
124	<Уч° Р н Я-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б/]имидазол-6-ил)-2метоксиизоникотинамид	+++	+++			348,85	1 Ό, Ε
125	/ —N н Я-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-</]имидазол-6-ил)-2(диметиламино)изоникотинамид	+++				361,89	1 Ό
126	4-амино-А-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б/]имидазол6-ил)-3 -(трифторметил)бензамид	+++				400,79	1 А, В
127	'—' о 4-амино-Л'-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-<У]имидазол6-ил)-3-фторбензамид	++				350,78	1 А, В
128	X- о „ ,¥-(2,2-дифтор-5Я-[ 1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-(/] имидазол-6-ил)-3(пиперидин-1 -ил)бензамид	+++				400,81	1 Ό, Е
129	0 Ν~ιΟ 3-(4-хлорбензамидо)-Я-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,24]имидазол-6-ил)-1Я-1,2,4-триазол-5-карбоксамид	++	+			462,74	1 Ό, Е
130	н Ν-Ν р аааХХа Я-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5';4,5]бензо[1,2-с/]имидазол-6-ил)-3(3,5-диметил-1 Я-пиразол-1 -ил)бензамид	+++	+++	+++		412,36	1 Ό, В
131	X '—' о Я-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-</]имидазол-6-ил)-3(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-З -ил)бензамид	+++				428,35	1 Ό, В
132	X '—' о 3-(5-(ш/7е/и-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-</]имидазол-6-ил)бензамид	+++				442,39	1 Ό, В

- 42 029718

133	—0 ΧΧχχχ Η (5)-7/-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-а(] им идазол-6-ил)2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропанамид	+++	+++			426,12	2 Ό,Ο
134	Хг Я-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-Д|имидазол-6-ил)-2(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ил)тиазол-4-карбоксамид	+++	+++			423,01	1 Е
135	Ν -χχχθχ М-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4’,5':4,5]бензо[1,2-(У]имидазол-6-ил)[2,4'-битиазол]-4-карбоксамид	+++	+++			408,00	1 Ό, Е, С
136	N-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-Д]имидазол-6-ил)-2(тиофен-2-ил)оксазол-4-карбоксамид	+++	++			391,02	1 Э, Е, С
137	/"Λ Х .У-(2,2-дифтор-5А-[13]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-7]имидазол-6-ил)-3(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензамид	+++	+++	++	+++	400,1	1 Ό, Е, С
138	ΗΝ-< Т Т °'νΛ н Я-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-^/]имидазол-6-ил)-5(тиофен-2-ил)изоксазол-3-карбоксамид	+++	+++	++		391,02	1 о, Е,с
139	тЧХХХ н 0 этил-1-(3-((2,2-дифтор-5Н-[ 1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1 ,2-й(] имидазол-6ил)карбамоил)фенил)-2,5-диметил-1//-пиррол-3-карбоксилат	+++				483,14	1 0, Е, В
140	ΗΝ-< 4Т°х[ Οχ р 4/Ν Я-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-(7]имидазол-6-ил)-3(1 Н-имидазол-2-ил)бе нзамид	+++	+++	++	+++	384,10	1 О, Е,с
141	0Ν Я-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б/]имидазол-6-ил)-2(5-метилизоксазол-3-ил)тиазол-4-карбоксамид	+++	+++			406,03	1 Ό, Е, С
142	X /-ъ о Ν—Хл р % н Л'-(2,2-дифтор-5Я-[ 1,3] диоксоло[4',5':4,5]бе нзо[ 1,2-<7] имидазол-6-ил)-4(1 Я-пиразол-1 -ил)бензамид	+++	+			384,1	1 Ό, Е, С
143	Гп н к II ,Ν"Γν° р θ'№ο Я-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4’,5':4,5]бензо[1,2-</]имидазол-6-ил)-5(фуран-2-ил)изоксазол-3-карбоксамид	++	++			375,05	1 Ό, Е, С
144	Н Г >—/ ν АГо р °'Ν О А-(2,2-дифтор-5#-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б/]имидазол-6-ил)-5(1,3 -диметил-1 Я-пиразол-4-ил)изоксазол-3 -карбоксамид	+++	+			403,09	1 Ό, Е, С

- 43 029718

145	Н О Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-</]имидазол-6-ил)-5-метилизоксазол-3карбоксамид	+				323,06	1 ϋ, Е, С
146	Я-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4’,5':4,5]бензо[1,2-б/]имидазол-6-ил)-1,5диметил-1 Я-пиразол-3-карбоксамид	+				336,09	1 ϋ, Е, В
147	И К 3-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-й1]имидазол-6-ил)бензамид	+++	+++	++		426,10	1 э,с
148	Ν-Ν Я-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-Д]имидазол-6-ил)-3(5 -метил-1 Я-тетразол-1 -ил)бензамид	+++	+++		+++	400,09	1 цс
149	уЧ Ν'Λ^Λ'° Ν-Ν Ν-/ .4-(2,2-дифтор-5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[ 1,2-<У] имидазол-6-ил)-3(1 Я-тетразол-1 -ил)бензамид	+++	+++	+	++	386,08	1 цс

8. Следующие типичные соединения в соответствии с настоящим изобретением

Таблица 2. Следующие типичные соединения. Символы в колонках имеют то же значение, как в

вышеприведенной табл. 1.

№	Структура	Анализ СК1 дельта	Анализ СК1 эпсилон	НН анализ	ΨΝΤ анализ	[М+Н]+	Общая процедура/после дующая обработка
1В	/ О О N^4^0 р \ н	+++	+++		+++	378,0	1 ЦЕ
2В	N О	+++			+++	401,0	1 ϋ,Ε
ЗВ	Ч· ~ Чах	+++	+++	++		362,0	1 υ,Ε
4В		+++				385,1	1 ЦЕ

- 44 029718

5В	Н N ц /Р н	+++		+		384,0	1 ϋ, Е, В, Р
6В	ХМ νΑ^° р	+++	+++	++		391,02	1. Е
7В	/ —N ХуХ М-7 г ν=λμΧΧλ	+++		-		404,0	1 ϋ,Ε
8В	С'^Ъ н Μ длю мххм	+++	+++			366,0	1 ϋ, Ε,Β
9В	фЦде 0 Ν^Μ+Μ Е \ Н	+++		+++	+++	363,0	3 А, В
10В	г~^>ФХх°х: €/+'" " " 5-^	+++				451,00	1 Ώ,Ε
11В	ΟγΝ ХМ Ν ^ °	+++		+		407,00	1 Ε
12В	Ρ^θΧ=Ν НМ-<Ч ЗОС X ХМ г	+++				419,03	1 Ε
13В	н %:ч+0>	+++				322,07	1 ϋ,Ε
14В	0 )=\ /° н N //“Λ р ^•АХХ®	+++				420,1	1 ϋ, Ε,Β
15В	>М	+++	++			321,9	см. пример 5.1
16В		+++		+		390,8	1 Ε,Β

- 45 029718

17В		+++	++			435,01	1 Е, В
18В		++	++			361,9	см. пример 5.2
19В		++				485,03	1 Е
20В	гя+ох О \	++	-			321,0	см. пример 5.3
21В		++				394,0	1 О, Е
22В	/ГА /? н	+++				386,07	1 О,С
23В		+++				401,0	1 Ό, Е
24В	—0 Αν о н	++				349,0	1 Ό, Е или Р
25В	О 0 н	+++				404,0	1 Ό, Е,р
26В	пщХХХ \=ΝΌ Н	+				349,0	1 Ό, Е,Р

9. Данные ЯМР для типичных соединений в соответствии с настоящим изобретением:

4: ЯМР ¹Н (400 МГц, СБС1₃): 7,12 (1Н, 8, СН-бензимидазол), 7,24 (1Н, 8, СН-бензимидазол), 7,47 (3Н, т, СН-аром.), 7,90 (2Н, т, СН-аром.), 8,29 (1Н, 8, СН-тиазол), 10,62 (1Н, 8, ЫН), 11,23 (1Н, 8, ЫН).

17: ¹Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-й₆ + СС1₄): 7,50 (2Н, 8, СН-бензимидаз.), 7,57-7,63 (2Н, т СН-аром.), 7,74-7,80 (1Н, т, СН-аром.), 7,91-7,94 (1Н, άά, СН-аром.), 12,36 (2Н, 8, Ν4).

44: ¹Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-д₆ + СС1₄): 7,33 (2Н, 8, СН-бензимидазол), 8,64 (1Н, ά, СН-тиазол), 9,20 (1Н, ά, СН-тиазол), 11,08 (1Н, 8, ДН), 12,40 (1Н, 8, ДН).

50: ¹Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-д6): 2,67 (3Н, 8, СН3), 7,31 (2Н, 8, СН-бензимидазол), 7,39-7,54 (3Н, т, СН-аром.), 7,61-7,74 (2Н, т, СН-аром.), 12,26 (2Н, 8, Ν4).

51: ¹Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-д6): 7,39 (2Н, 8, СН-аром.), 7,49 (1Н, ά, СН-аром.), 7,61 (1Н, 8, СНаром.), 7,67 (1Н, ά, СН-аром.), 11,21 (1Н, 8, Ν4), 12,48 (2Н, 8, ЫН), 14,65 (1Н,8,МН).

52: ¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-06): 7,39 (2Н, 8, СН-аром.), 7,42 (1Н, ά, СН-аром.), 7,51 (1Н, ΐ, СНаром.), 7,67 (1Н, ΐ, СН-аром.), 7,77 (1Н, ά, СН-аром.), 11,15 (1Н, 8, ЫН), 12,43 (2Н, 8, Ж), 14,64 (1Н, 8, ЫН).

53: ¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-06): 7,39 (2Н, 8, СН-аром.), 7,54 (1Н, ΐ, СН-аром.), 7,63 (1Н, ά, СНаром.), 8,07 (1Н, ά, СН-аром.), 8,15 (1Н, 8, СН-аром.), 11,30 (1Н, 8, ЯН), 12.48 (2Н, 8 2 х Н), 14,51 (1Н, 8, ЯН).

54: ¹Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8О-ά₆): 7,13 (2Н, ΐ, СН-аром.), 7.33 (2Н, 8, СН-аром.), 7,52-7,59 (1Н, т, СН-аром.), 12,40 (2Н, 8, ΝΠ).

55: ¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-06+ СС1₄): 7,32 (2Н, 8, СН-бензимидазол), 8,61 (1Н, 8, СН-тиазол), 11,0-12,5 (2Н, 8, 2 х ^Н).

56: ¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-06): 3,89 (3Н, 8, СН3), 7,13 (2Н, ά, СН-аром.), 7,34 (2Н, 8, СН-аром.), 7,41 (1Н, ΐ, СН-аром.), 7,71 (2Н, 8, СН-аром.), 12,13 (1Н, 8, ЫН), 12,37 (1Н, 8 ЫН).

58: ¹Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О<): 7,35 (2Н, 8, СН-аром.), 8,32 (2Н, ά, СН-аром.), 8,37 (2Н, ά, СНаром.), 12,51 (2Н, 8, 2 х ^Н).

59: ¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-06): 7,39 (2Н,8, СН-аром.), 7,74 (1Н, ΐ, СН-аром.), 7,89 (1Н, ΐ, СНаром.), 8,08 (1Н, ά, СН-аром.), 8,27 (1Н, ά, СН-аром.), 8,32 (1Н, ά, СН-аром.), 8,61 (2Н, ά, СН-аром.), 11,32 (1Н, 8, ЫН), 12,53 (1Н, 8, ^Н).

61: ¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-06): 7,42 (2Н, 8, СН-аром.), 8,34 (2Н, ά, СН-аром.), 8,39 (2Н, ά, СН- 46 029718

аром.), 11,41 (1Н, к, ΝΗ), 12,51 (2Н, к, ΝΗ), 14,28 (1Н, к, ΝΗ).

74: 'ΐ I ЯМР (400 МГц, СПС1₃): 1,16 (6Н, 1, 2 х СН₃), 3,39 (4Н, д, 2 х СН₂), 6,44 (1Н, к, СН-аром.), 6,57 (2Н, 4, СН-аром.), 7,07 (1Н, к, СН-аром.), 7,92 (2Н, а, СН-аром.), 11,78 (1Н, к,МН), 12,72 (1Н,к,МН).

75: 'ΐ I ЯМР (400 МГц, СПС1₃): 3,03 (6Н, к, 2 х СН₃), 6,50 (1Н, к, СН-аром.), 6,60 (2Н, 4, СН-аром.), 7,09 (1Н, к, СН-аром.), 7,91 (2Н, 4, СН-аром.), 11,71 (1Н, к, ЫН), 12,32 (1Н, к, Ν^

76: 'ΐ I ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-4₆): 4,36 (2Н, 4, СН₂), 6,59 (2Н, 4, СН-аром.), 6,94 (1Н, 1, СН-аром.), 7,19-7,35 (6Н, т, СН-аром.), 7,89 (2Н, 4, СН-аром.), 11,40 (1Н, к, ЫН), 12,31 (1Н,к,МН).

78: 'II ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-4₆): 7,33 (2Н, к, СН-аром.), 7,47-7,51 (1Н, т, СН-аром.), 8,45 (1Н, 41, СН-аром.), 8,72 (1Н, 4, СН-аром.), 9,23 (1Н, 4, СН-аром.), 12,40 (1Н, к, Ν^.

81: 'ΐ I ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-4₆ + СС1₄): 7,32 (2Н, к, СН-бензимидазол), 7,62 (1Н, т, СН-тиен.), 7,75 (1Н, т, СН-тиен.), 8,27 (1Н, т, СН-тиен.), 8,49 (1Н, к, СН-тиазол), 11,29 (1Н, к, Ν^, 12,42 (1Н, к, Ν^.

89: 'ΐ I ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-4₆): 2,44 (3Н, к, СН₃), 7,39 (2Н, 44, СН-аром.), 7,42 (2Н, к, СН-аром.), 8,10 (2Н, 44, СН-аром.), 11,56-11,92 (1Н, к, Ν^, 12,32-12,64 (1Н, к, Ν^, 13,70-14,94 (1Н, к, Ν^.

90: 'ΐ I ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-4₆): 3,89 (3Н, к, СН₃), 7,06 (2Н, 44, СН-аром.), 7,36 (2Н, к, СН-аром.), 8,20 (2Н, 44, СН-аром.), 11,21-12,90 (2Н, к, Ν^, 13,37-13,94 (1Н, к, Ν^.

91: 'II ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-4₆): 7,36 (2Н, к, СН-бензимидазол), 7,58 (2Н, 44, СН-аром.), 8,22 (2Н, 44, СН-аром.), 11,40-12,95 (3Н, к, Ν^.

92: 'ΐ I ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-4₆): 7,32 (2Н, 4, СН-аром.), 7,36 (2Н, к, СН-аром.), 8,30 (2Н, 44, СНаром.), 11,22-12,80 (2Н, к, ИН), 13,17-14,49 (1Н, к, ИН).

95: 'II ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-4₆): 2,16 (3Н, к, СН₃), 7,42 (2Н, к, СН-аром.), 11,23 (1Н, к, ХН), 11,79 (1Н, к, Ν^, 12,49 (1Н, к, Ν^, 14,05 (1Н, к, Ν^.

96: 'ΐ I ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-4₆): 7,41 (2Н, к, СН-аром.), 8,64 (1Н, к, СН-триазол), 12,80-13,20 (3Н, к, 3 х Ν^.

10. Определение ингибиторной способности; анализы с использованием казеинкиназы:

Субстрат СК1й4е (пептид НАА1ОООООАУ81Т8-НН₂) получали с концентрацией 20 мкМ в свеже

приготовленном основном реакционном буфере (20 мМ Нерек (рН 7,5), 10 мМ Μ§Ο₂, 1 мМ БОТА, 0,02% Вгу35, 0,02 мг/мл В8А, 0,1 мМ Ыа₃УО₄, 2 мМ ИТТ, 1% ΌΜ8Θ). Рекомбинантную протеинказеинкиназу 1 дельта (ί'.'8Ι<Ν1Ό) добавляли к субстратному раствору при концентрации 5 нМ и осторожно перемешивали. Серии разведений соединений в соответствии с настоящим изобретением в ΌΜ8Θ добавляли в реакционную смесь, а затем через 20 мин добавляли смесь АТФ и ³³Р-АТФ (финальная специфическая активность 0,01 мк СРмкл) до конечной концентрации 10 мкМ. Реакции выполняли при 25°С в течение 120 мин, а затем наносили реакционные смеси на ионообменную фильтровальную бумагу Р81. Несвязанный фосфат удаляли промыванием фильтров в 0,75% фосфорной кислоте. После вычитания фона, который получали из контрольных реакций, предусматривающих неактивный фермент, данные киназной активности выражали как процент сохранившейся киназной активности в тестируемых образцах по сравнению с реакциями со средой (ΌΜ8Θ). Значения 1С₅₀ и подборы кривой получали с использованием программы Рпкт® (Огарй Ра4 8ой^аге).

Вышеприведенный анализ также использовали для определения ингибиторной способности соединений в соответствии с настоящим изобретением на казеинкиназу 1 эпсилон, где вместо ί'.'8ΚΝ1Ό добавляли рекомбинантную протеинказеинкиназу 1 эпсилон (С8КЫ1Е) к субстратному раствору в концентрации 30 нМ и осторожно перемешивали.

В вышеприведенных табл. 1 и 2 представлен обзор результатов соединений в анализах с использованием СК1 киназы дельта и эпсилон.

11. Определение ингибирования пролиферации на панели линий раковых клеток; анализ пролиферации

Для определения ингибиторной способности соединений в соответствии с настоящим изобретением (далее "тестируемое соединение(ия)") на рост клеток раковые клетки высевали на микротитрационные планшеты, обработанные различными концентрациями тестируемого соединения или оставленные необработанными, и через 72 ч определяли содержание белка как эквивалент числа клеток.

Тестируемые соединения растворяли в 100% ΌΜ8Θ и готовили предварительно определенные разбавления в культуральной среде для клеток с конечной концентрацией 0,1% ΌΜ8Θ в среде. Культуральной средой для клеток для разбавления тестируемых соединений, непрерывного культивирования клеточных линий и использования в анализе была специальная среда для клеточной линии, рекомендуемая поставщиком клеточной линии и одинаковая для всех трех упомянутых выше применений. После 24часового доростового периода высеянных раковых клеток к ним добавляли содержащую тестируемое соединение среду или среду, содержащую 0,1% ΌΜ8Θ в качестве контроля. Обеспечивали рост клеток при 37°С в течение 72 ч. Кроме того, для всех экспериментов предусматривали несколько планшетов с клетками, которые обрабатывали для измерений непосредственно после 24-часового восстановительного периода. Эти планшеты, содержащие информацию о числе клеток, которые находились там перед обработкой, в нулевой момент, и помогали рассчитать цитотоксичность и/или эффекты ингибирования роста.

После обработки клетки осаждали добавлением 10% ТСА (трихлоруксусной кислоты). Перед фик- 47 029718

сацией среду отсасывали. После часовой инкубации при 4°С планшеты дважды промывали 400 мкл деионизированной воды. Затем клетки окрашивали 100 мкл 0,08% вес/объем 8КВ (сульфородамина). Обеспечивали отстаивание планшетов по меньшей мере в течение 30 мин и промывали шесть раз 1% уксусной кислотой для удаления несвязанного окрашивающего средства. Планшеты оставляли сохнуть при комнатной температуре и связанный 8КВ растворяли 100 мкл 10 мМ трис-основания. Выполняли измерение оптической плотности при 560 нм на устройстве для считывания планшетов νίοΐοτ 2 (Реткш Е1тег, Германия).

Одним стандартным способом выражения эффекта противоракового средства является измерение жизнеспособности и выживаемости клеток в присутствии тестируемого средства как % обработки/контроля х100. Взаимосвязь между жизнеспособностью и дозой называют кривой доза-ответ. Такие кривые доза-ответ строили с использованием алгоритмов, разработанных Опсо1еай ОтЬН & Со. КО, Мюнхен, Германия, которые могут быть сравнимы с коммерческими приложениями, например, ХЬй1™ (ГО Ви8ше88 8о1ийои8 Ий., Гилфорд, Великобритания) алгоритмом "205". Эффективность данного тестируемого соединения по ингибированию клеточного роста определяли как значение 1С₅₀ (концентрация лекарственного средства, необходимая для 50% ингибирования клеточного роста).

1С₅₀ соединения примера 56, определенная как описано выше, со следующими клеточными линиями составляла во всех случаях 1 мкМ или ниже: 22КМ1 (предстательной железы), 5637 (мочевого пузыря), 7860 (почки), А204 (мышцы), А2780 (яичника), А375 (кожи), А431 (кожи), А549 (легкого), А673 (мышцы), АСНЫ (почки), А8РС1 (поджелудочной железы), ВТ20 (молочной железы), ВХРС3 (поджелудочной железы), С33А (шейки матки), САК11 (почки), САЬи6 (легкого), СА8К1 (шейки матки), СЬ8439 (мочевого пузыря), СОЬО205 (толстой кишки), ΌΕΌ1 (толстой кишки), ИШ45 (предстательной железы), ЕРО21 (яичника), Е128 (мочевого пузыря), НСТ116 (толстой кишки), НСТ15 (толстой кишки), НЕК293 (почки), НЕЬА (шейки матки), НЕРО2 (печени), Н8729 (мышцы), Н8578Т (молочной железы), НТ1080 (соединительной ткани), НТ29 (толстой кишки), ΙΜΚ90 (легкого), ΙΟΚΌν1 (яичника), 182 (мочевого пузыря), 1АК (плаценты), 1ЕО3 (плаценты), ЛМТ1 (молочной железы), ^ОVО (толстой кишки), МСР7 (молочной железы), МЭАМВ435 (кожи), МЭАМВ436 (молочной железы), МЭАМВ468 (молочной железы), МО63 (кости), МННЕ81 (кости), М1АРАСА2 (поджелудочной железы), МТ3 (молочной железы), ЫС1Н292 (легкого), ЫС1Н358М (легкого), ЫС1Н460 (легкого), ЫС1Н82 (легкого), ОVСАΚ3 (яичника), ОVСАΚ4 (яичника), РАЫС1 (поджелудочной железы), РАЫС1005 (поджелудочной железы), РС3 (предстательной железы), РЬСРКЕ5 (печени), ΡΌ (мышцы), РЭЕ8 (кости), 8АО82 (кости), 8Р268 (головного мозга), 8Р295 (головного мозга), 8КВК3 (молочной железы), 8КНЕР1 (печени), 8КЕМ81 (матки), 8КМЕЬ28 (кожи), 8КМЕЬ5 (кожи), 8КЫА8 (головного мозга), 8КЫ8Н (головного мозга), 8ΝΒ75 (головного мозга), 8\У620 (толстой кишки), Т24 (мочевого пузыря), ТЕ671 (мышцы), И2О8 (кости), И87МО (головного мозга), иМИС3 (мочевого пузыря), 8КОV3 (яичника), в остальных случаях 100 нМ или ниже: А2780 (яичника), А375 (кожи), А673 (мышцы), ВХРС3 (поджелудочной железы), САЬи6 (легкого), Е128 (мочевого пузыря), НСТ116 (толстой кишки), НТС15 (толстой кишки), 1АК (плаценты), ^ОVО (толстой кишки), МСР7 (молочной железы), МИАМВ435 (кожи), МО63 (кости), МННЕ81 (кости), ЫС1Н358М (легкого), РС3 (предстательной железы), 8Р295 (головного мозга), 8КМЕЬ5 (кожи), 8КЫА8 (головного мозга).

12. Ингибирование свободного роста клеток, образование колоний на мягком агаре

Для анализа свободного роста клеток клетки высевали в 12-луночные планшеты на 0,4% 8е1ес1 Адат® на поверхность 0,5% 8е1ес1 Адат® (1пуйтодеп) на дне согласно стандартным протоколам. Клетки 8000 РАЫС1 высевали на 400 мкл 8е1ес1 Адаг и добавляли соединение в соответствии с настоящим изобретением или ИМ8О в качестве контроля до конечного объема 400 мкл ростовой среды на поверхность агара. Культуры выращивали в течение 21 дня при 37°С в увлажненной атмосфере 5% СО₂. Для предотвращения высыхания дважды в неделю добавляли свежую ростовую среду. Рост колоний в культурах на мягком агаре подсчитывали с использованием программного обеспечения Со1опу СоиШег (МюгоЮсй Νίйоп).

В зависимости от добавления культуральных планшетах проявлялся рост колоний раковых клеток, при этом некоторые колонии развивались в макроколонии с диаметром, который приблизительно в > 4 раза больше среднего диаметра всех колоний раковых клеток (в указанной лунке). Определяли ингибирование образования всех колоний (в том числе образование макроколоний) и образование макроколоний только соединениями в соответствии с настоящим изобретением, результаты показаны на фиг. 1. Макроколонии этой клеточной линии представляют собой редкие, но высоко клоногенные, инициирующие опухоль клетки с высокой активностью сигнального пути Нейдейод. Ингибирование таких макроколоний ш уйго может объясняться ингибированием раковых стволовых клеток у пациентов с опухолью (ЕЬег1 е! а1., ЕМВО Мо1 Мей, 2011, 4, 218-233).

Маточные растворы ростовой среды (стерилизованные, хранящиеся при 4°С): 2 х ИМЕМ, порошок, О1ВСО: 26,76 г порошок ИМЕМ (О1ВСО, с 4,5 г/л глюкозы), 7,4 г ЫаНСО₃, 220 мг пирувата натрия (81дта, 11,0 мг/мл раствора) растворяли в воде, с помощью 2М Нере8 доводили рН до 7,2, конечный объем 1 литр. 2 х ИМЕМ, порошок РАА: 27 г порошок ИМЕМ (РАА, № по каталогу 00006,3010, с 4,5 г/л глюко- 48 029718

зы, с пируватом натрия), 7,4 г ЫаНСО₃ растворяли в воде, рН доводили до 6,8-7,5 с 1 н НС1; конечный объем 1 л.

Перед использованием добавляли 50 мл РВ8 и 5 мл Реи81гер (100 х маточный раствор) до аликвоты 200 мл; хранили такую 2 х среду максимум в течение 6-8 недель при 4°С.

2 х маточные растворы 1% (дно) и 0,8% (верхняя часть) 8е1ес1 Адаг: 1 или 0,8 г соответственно, 8е1ес1 Адаг (1иуйгодеи, № по каталогу 30391-023) в 100 мл воды (=1% или 0,8% конечного, соответственно). Хранили до использования при 4°С.

Агар на дне (=0,5% агара конечной концентрации): плавили "1% 8е1ес1 Адаг"-маточного раствора в микроволнах; охлаждали до 42°С на водяной бане; нагревали 2 х ЭМЕМ до 37°С; смешивали 8е1ес1 Адаг и 2 х раствор ЭМЕМ 1: 1 (избегая появления пузырьков); вносили 800 мкл смеси агара с ЭМЕМ в каждую лунку; обеспечивали остывание и после полного затвердевания (комнатная температура) могли хранить при 4°С до 2 недель до использования.

Агар верхней части (=0,4% агара конечной концентрации, содержащего клетки); плавили "0,8% 8е1ес1 Адаг" маточного раствора в микроволнах; охлаждали до 40°С на водяной бане; нагревали 2 х ЭМЕМ до 37°С; планшеты с покрытым агаром дном нагревали до комнатной температуры (или нагревали в инкубаторе при 37°С); смешивали 8е1ес1 Адаг и 2 х раствор ЭМЕМ 1:1 (избегая появления пузырьков); аликвотировали смесь агара с ЭМЕМ в 15-мл пробирки и хранили при 40°С; клетки трипсинизировали и определяли их количество; добавляли 8000 клеток на лунку в смесь агара с ЭМЕМ; снова смешивали, осторожно переворачивая пробирку и осаждая; обеспечивали охлаждение и затвердевание агара в верхней части в ламинарном потоке (~30 мин; комнатная температура); пипеткой вносили 400 мкл среды (необязательно содержащей химические вещества) в агар верхней части для предотвращения высыхания; в случае необходимости заменяли супернатант (например, 2 х в неделю).

13. Анализ репортера Ап!

Анализ репортера Аи1 выполняли на стабильно трансфицированных клетках НЕК293 человека. Передачу сигнала Аи1 индуцировали путем введения белка Аи13а и считывали путем опосредованного βлактамазой расщепления ССР4-АМ и последующего выявления флуоресценции.

Клеки Се115еи8ог ЬЕР/ТСР-Ыа Ргее81у1е 293Р (1иуйгодеи #К1677) содержат ген-репортер беталактамазы под контролем элементов связывания β-катенин/ЬЕР/ТСР, стабильно встроенных в клетки Ргее81у1е 293Р. Эту клеточную линию можно использовать для выявления антагонистов сигнального пути Αηΐ/β-катенина при стимулировании мышиным Аи13а или 1и'СР Выявление бета-лактамазы возможно с помощью ПуеВЕА/ег РКЕТ - В/О Ьоабтд Кй (1иуйгодеи #К1095) с ССР4-АМ в качестве субстрата.

Культуральная среда: среда ЭМЕМ + 10% диализированный РВ8 (РАЫ 2102-Р290310) + 1% ПЕАА (РАА М11-003) + 1% Р/δ (пенициллин/стрептомицин, рАа Р11-010) + 25 мМ НЕРЕ8 (РАА 811-001) + 5 мкг/мл бластицидин (РАА Р05-017).

Среда для анализа: Орй-МЕМ (ОЛсо 11058-021) + 0,5% диализированный РВ8 (ΡΑΝ 2102-Р290310) + 1% ΝΉΑΑ (РАА М11-003) + 1% Р/8 (РАА Р11-010) + 10 мМ НЕРЕ8 (РАА 811-001) + 1 мМ ^-пируват (РАА 811-003).

Клетки (Се118еи5ог ЬЕР/ТСР-Ыа Ргее81у1е 293Р, 1иуйгодеи К1677) разводили культуральной средой до достижения слияния на начало анализа 80-90%.

В начале анализа клетки собирали из культуры и повторно суспендировали в среде для анализа с плотностью 0,66· 10^Л6 клеток/мл. Затем 60 мкл клеточной суспензии пипеткой вносили в каждую лунку 96-луночного планшета с поли-Э-лизиновым покрытием (ВГ) #354640, вертикальные рядки отмечены от 1 до 12, горизонтальные линии отмечены от А до Н),

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.

120 мкл среды
60 мкл клеток + 60 мкл среды	60 мкл клеток	60 мкл клеток	60 мкл клеток	60 мкл клеток	60 мкл клеток	60 мкл клеток	60 мкл клеток	60 мкл клеток	60 мкл клеток	60 мкл клеток	60 мкл среды
60 мкл клеток + 60 мкл среды	60 мкл клеток	60 мкл клеток	60 мкл клеток	60 мкл клеток	60 мкл клеток	60 мкл клеток	60 мкл клеток	60 мкл клеток	60 мкл клеток	60 мкл клеток	60 мкл клеток
120 мкл среды

Затем планшеты инкубировали при 37°С по меньшей мере в течение 2 ч. Для стимулирования с помощью Аи13а необходимо предварительное стимулирование в течение ночи сигнального пути Аи1 с помощью Ь1С1. Затем 8М водный раствор 1и'С1 разбавляли 1:200 средой для анализа и 30 мкл указанного разбавленного раствора Ь1С1 помещали в соответствующие лунки (см. схему внесения пипеткой ниже). Затем планшеты инкубировали при 37°С в течение ночи.

Затем готовили соединения и контроли следующим образом: шАи!3а (К&Г) 1324-ΑΝ, растворенного в РВ8+0,1% В8А до 40 мкг/мл) разбавляли 1:100 средой для анализа (= 400 нг/мл). Соединения (Срб) разбавляли до концентрации 10 мМ в ЭМ8О с получением серий разведений в среде для анализа (конечные концентрации 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03 и 0,01 мкМ), которые вносили пипеткой в соответствующие

- 49 029718

лунки (см. схему внесения пипеткой ниже). Для каждого разведения каждого соединения тестирование выполняли в 3 повторностях. Конечная концентрация ΌΜ8Θ составляла 0,3%.

Стимулированные ЫС1 и тШп(3а клетки использовали в качестве высокого контроля (НС), нестимулированные клетки использовали в качестве низкого контроля, холостой контроль получали из несодержащей клетки среды с тШп(3а. а функциональный контроль получали с известным ингибитором Шп1 (например, РКР118-310), конечные концентрации указаны выше.

Затем лунку инкубировали в течение 5 ч при 37°С.

При ΐ = 23 ч получали смесь реагента РКЕТ (Роа41п§ Κίΐ с ^Ρ^^Μ, Рйе ТесЬпо1о§1ек #К1096); на планшет: 138 мкл раствора В, 13,8 мкл реагента РКЕТ и 2300 мкл раствора С. В каждую лунку помещали 24 мкл смеси реагента РКЕТ, затем планшеты инкубировали по меньшей мере в течение 2 ч в темноте (можно инкубировать в течение ночи). Затем планшеты считывали на устройстве для считывания планшетов ΒΜΟ Р1иог81аг® при длине волны излучения 460 и 520 нм и с длиной волны возбуждения 405 нм.

Для определения потенциальной цитотоксичности соединений планшеты центрифугировали и супернатант сливали путем опрокидывания планшетов. Затем в каждую лунку добавляли буфера для лизиса - 100 мкл Θρΐΐ-ΜΕΜ и 50 мкл УхаМдЫ (Ьоп/а #ЬТ07-321), а затем инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре (25°С). Затем в каждую лунку добавляли 100 мкл реагента УхаМдЫ, а затем инкубировали в течение 2 мин при комнатной температуре (25°С) в темноте. Необязательно 200 мкл полученной суспензии переносили в белый 96-луночный планшет. Люминесценцию измеряли на устройстве для считывания планшетов Тесап И11га.

13. Анализ репортера Не4§еЬо§

Для исследования эффективности тестируемых соединений для ингибирования сигнального пути Не4§еЬо§ выполняли анализ ОН-репортера.

Клеточная линия "ОН Керог1ег - ΝΙΙ13Т3" содержит ген люциферазы светлячка под контролем чувствительных к ОН элементов, стабильно интегрированных в мышиные клетки ΝΙΙ13Т3 (клетки получали от АткЫо). Экспрессия люциферазы коррелирует с активацией сигнального пути Не4§еНо§. Эту клеточную линию проверяли по ее ответу на стимуляцию мышиным 8ошс Не4§еНо§ и на обработку ингибиторами сигнального пути Не4§еНо§. Использовали мультиплексный анализ жизнеспособности клеток для дискриминационного ингибирования активности пути по клеточной токсичности.

Ростовая среда: ΌΜΕΜ, 10% сыворотки теленка, 1% пенициллина/стрептомицина, 500 мкг/мл генетицина (маточного раствора О418 50 мг/мл).

Среда для анализа: Среда с редуцированной сывороткой Θρΐΐ-ΜΕΜ®, 0,5% сыворотки теленка, 1% не являющихся незаменимыми аминокислот, 1 мМ Па-пирувата, 10 мМ НЕРЕ8, 1% пенициллина/стрептомицина.

Высевали 25,000 клеток на лунку в белый 96-луночный планшет в 100 мкл ростовой среды и инкубировали в течение ночи при 37°С и 5% СΘ₂. После удаления супернатанта добавляли тестируемые соединения и контроли (известный ингибитор ОЫ, например, ОАЭТ-61) в различных концентрациях до конечного объема 45 мкл и инкубировали в течение 1 ч при 37°С и 5% СΘ₂. Для стимуляции пути Не4деНо§ к клеткам добавляли 5 мкл мышиного кошс Не4§еНо§ (8НН) при концентрации 10 мкг/мл. Достигали конечной концентрации 1 мкг/мл т8НН и 0,1% ΌΜ8Θ на лунку. После инкубации в течение 24 ч при 37°С исследовали жизнеспособность и репортерную активность клеток.

Жизнеспособность: для определения жизнеспособности обработанных клеток использовали Се11Тйег-Р1иог Κίΐ от Рготеда. В сущности, только протеазы жизнеспособных клеток способны расщеплять проникающий в клетки субстрат О1у-РНе-АРСоитапп (ОР-АРС). Этим расщеплением высвобождается флуоресцентный АРС, который можно выявлять устройством измерения флуоресценции. Для этого анализа 10 мкл субстрата ОР-АРС (Се11И1ег-Р1иог, Рготеда #О6082) разбавляли в 2 мл буфера для анализа из Се11Тйег-Р1иог Κίΐ и добавляли в клетки 10 мкл этого разбавления на лунку и инкубировали в течение 30 мин при 37°С. Флуоресценцию измеряли с возбуждением при 380-400 нм и излучением при 505 нм.

Репортерная активность: активность репортера люциферазы светлячка выявляли с помощью ΘΝΕО1о™ Ьисйегаке Аккау 8уЧет от Рготеда. Для этого анализа в каждую лунку добавляли 50 мкл реагента люциферазы ΘΝΕ-ОЬ (Рготеда #Е6120, содержащего буфер для лизиса клеток и люциферин) и инкуби- 50 029718

ровали при комнатной температуре в течение 5 мин. Устройством для считывания планшетов определяли люминесценцию, которая служила степенью репортерной активности.

Claims (20)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1 Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазол-6-ил) -2-(2 (трифторметокси)бензамидо)тиазол-4карбоксамид 2 н Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2<7|имидазол-6-ил)-1-(4-фторфенил)-5метил-1Я-пиразол-4-карбоксамид 3 \'-(2.2-дифтор-5//[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,24] имидазол-6-ил) -2-(2,3 дигидробензофуран-5-ил)тиазол-4карбоксамид 4 ТУ—Р У" аУУ Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2Л]имидазол-6-ил)-2-фенилтиазол-4карбоксамид 5 ТУ—М'-т^Чт-'⁰ р ^-И|№· \'-(2.2-дифтор-5//[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазо л-6-ил)-2-(4 (трифторметил)фенил)тиазол-4карбоксамид 6 у ХУу ^^Ννν^ο\ Р V ^р 2-(2.3-дихлорфснил)-\'-(2.2-дифтор5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2<7|имидазол-6-ил)тиазол-4карбоксамид 7 УУаДУсЫ ΝΗ₂ N ° 3-амино-Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазол-6-ил)пиразин-2-карбоксамид 8 ΧΧϊ - . • Щ-дах н 2-(4-хлорбензамидо)-Я-(2,2-дифтор5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б/]имидазол-6-ил)тиазол-4карбоксамид 9 оУЛЯУХ 2-циннамамидо-Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2</]имидазол-6-ил)оксазол-4-карбоксамид 10 УХУХХХ Ао н Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б/]имидазол-6-ил)-2-(фуран-2карбоксамидо)оксазол-4-карбоксамид 11 ¥о н Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2<7|имидазол-6-ил)-2-(фуран-2карбоксамидо)тиазол-4-карбоксамид 12 У И ТУ“А р ^Ν άΧΧλ Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,24] имидазо л-6-ил) -2-(2 метоксибензамидо)оксазол-4карбоксамид

- 54 029718

1. Соединение общей формулы (I) или его соль

где

К представляет собой Н;

Κ^Ν представляет собой Н;

А независимо выбран из *^(К^а)СО-, *-СО^К^а)-, *-δΟ₂Ν(Κ^- и *-Ν(Κ^-δΟ₂-, где К^а представляет собой Н, и где * обозначает точку присоединения к X;

X независимо выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, аралкил, гетероциклил и гетероарил, где указанная группа X может быть замещена одним или несколькими К^х, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С_1-6алкил, С1_-6галогеналкил, С1_-6галогеналкокси, ОН, С_1-6алкокси, нитро, -ΝΙΙ₂, ^(С_1-6алкил)₂, ^Н(С_1-6алкил), ^НСО(С_1-6алкил), -СОМ1₂, -СΟNН(С1_-6алкил), -СО(С_1-6алкил), -СОО(С_1-6алкил), -СООН, ^О^Н₂, ^О^Н(С_1-6алкил), ^О₂(С_1-6алкил), ^Н^О₂(С_1-6алкил) и <Ν;

Б независимо представляет собой связь или линкерную группу, выбранную из группы, включающей *-ИНСО-, *-СОИН-, ♦-№-, *^Н-С_1-4алкил-, *^НСО^-, *-СО-, *-8О₂-, *^НСО-СН=СН-, *^О^Н- и *-№8О₂-, где * обозначает точку присоединения к X; и

Υ независимо выбран из группы, включающей Н, С_1-6алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил, где указанная группа Υ необязательно может быть замещена одним-тремя Κ^Υ, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С_1-6алкил, С1_-6галогеналкил, С1_-6галогеналкокси, С_1-6алкокси, гетероарил, циклоалкил, нитро, -СОО(С_1-6алкил) и С1_-6алкилгетероциклил;

где С_1-6алкильная группа означает линейный или разветвленный С_1-6алканил, линейный или разветвленный С₂-С₆-алкенил или линейную или разветвленную С₂-С₆-алкинильную группу;

где арильная группа означает ароматическую моно- или полициклическую углеводородную кольцевую систему, где общее число кольцевых атомов в арильной группе составляет от шести до десяти;

где гетероарильная группа означает ароматическую моно- или полициклическую углеводородную кольцевую систему, где один или несколько атомов углерода замещены гетероатомами, независимо выбранными из группы, включающей О, N и δ, и где общее число кольцевых атомов в гетероарильной группе составляет от пяти до десяти;

где циклоалкильная группа означает неароматическую, моноциклическую полностью насыщенную углеводородную кольцевую систему, содержащую 3-10 атомов углерода;

где гетероциклильная группа означает неароматическую, моно- или бициклическую полностью насыщенную или частично ненасыщенную углеводородную кольцевую систему, где один или несколько атомов углерода замещены гетероатомом, независимо выбранным из Ν, О или δ, содержащую в сумме 510 углеродов и гетероатомов.

2. Соединение по п.1, где А представляет собой *-СО^К^а)-.

3. Соединение по любому из пп.1 или 2, которое представляет собой соединение общей формулы (1а) или его соль

где

X независимо выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, аралкил, гетероциклил и гетероарил, где указанная группа X может быть замещена одним или несколькими К*, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, С_1-6галогеналкокси, ОН, С_1-6алкокси, нитро, -ΝΙΙ₂, ^(С_1-6алкил)₂, ^Н(С_1-6алкил), ^НСО(С_1-6алкил), -СОМ1₂, -СΟNН(С_1-6алкил), -СО(С_1-6алкил), -СОО(С_1-6алкил), -СООН, ^О^Н₂, ^О^Н(С_1-6алкил), ^О₂(С_1-6алкил), ^Н^О₂(С_1-6алкил) и -С^

Б независимо представляет собой связь или линкерную группу, выбранную из группы, включающей *-ИНСО-, *-СОИН-, *-Ш-, *-ИН-С_1-4алкил-, *^НСО^-, *-СО-, *^О₂-, *^НСО-СН=СН-, *^О^Н- и *^ЖО₂-, где * обозначает точку присоединения к X; и

Υ независимо выбран из группы, включающей Н, С_1-6алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил, где указанная группа Υ необязательно может быть замещена одним-тремя Κ^Υ, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, С_1-6галогеналкокси, С_1-6алкокси, гетероарил, циклоалкил, нитро, -СОО(С_1-6алкил) и С_1-6алкилгетероциклил.

- 51 029718

4. Соединение по любому из пп.1, 2 или 3 или его соль, где

X независимо выбран из группы, включающей арил, аралкил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил, где указанная группа X может быть замещена одним или несколькими К^х, независимо выбранными из группы, включающей Г, С1, Вг, I, С_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, С_1-6галогеналкокси, ОН, С_1-6алкокси, нитро, -ΝΗ2, -Х(С1-6алкил)2, -^(С^алкил), -ХНСО(С1-6алкил), -СОКН^ -СО^^алкил), -8Ο2ΝΗ2, -8О₂ХН(С_1-6алкил), -8О₂(С_1-6алкил), ^Н-8О₂(С_1-6алкил), -СООН, -СОО-С_1-6алкил и -ίΝ;

Р независимо представляет собой связь или линкерную группу, выбранную из группы, включающей *-КНСО-, *-КН-, *-ЯНСН₂-, *-КНСОКН-, *-КНСО-СН=СН-, *-ЯН8О₂- и *-8О₂-, где * обозначает точку присоединения к X; и

Υ независимо выбран из группы, включающей Н, арил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил, где указанная группа Υ необязательно может быть замещена одним-тремя Κ^Υ, независимо выбранными из группы, включающей Г, С1, Вг, С_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, С_1-6галогеналкокси, С_1-6алкокси, С_1-6алкилморфолинил и нитро.

5. Соединение по любому из пп.1-4 или его соль, где

X независимо выбран из группы, включающей 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1Н-1,2,3триазолил, 1Н-1,2,4-триазолил, 1Н-пиразолил, 1Н-пирролил, фенил, бензо[Ь]тиофенил, циклогексил, фурил, изоксазолил, оксазолил, имидазолил, 1Н-пиразолил, пиразинил, пиридил, хинолинил, 1-(нафталин2-ил)этил, тиазолил, бензил и тиофенил, где указанная группа X может быть замещена одним или несколькими независимо выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, метил, трет-бутил, трифторметил, трифторметокси, дифторметокси, ОН, ацетил, метилкарбамоил, метокси, нитро, -КН₂, -ΝΕΐ₂, -ΝΜ€₂, -КНЕр -КНСОСН₃, -СОКН₂, -8О₂КН₂, -8О₂Ме, -КН-8О₂Ме, -СООН и -ΟΝ;

Р независимо представляет собой связь или линкерную группу, выбранную из группы, включающей *-КНСО-, *-КН-, *-КНСН₂-, *-КНСОКН-, *-КНСО-СН=СН-, *-8О₂- и *-ИН8О₂-, где * обозначает точку присоединения к X; и

Υ независимо выбран из группы, включающей Н, фенил, фурил, тиофенил, пиридил, пиримидил, 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксинил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо[б][1,3]диоксолил, тиено[3,2б]пиримидинил, 2-оксо-2,3-дигидробензоимидазолил, пирролидинил, тетразолил, пиперидинил, пиразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, пирролил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, тиоморфолинил и морфолинил, где указанная группа Υ может быть замещена одним или двумя Κ^Υ, независимо выбранными из группы, включающей Р, С1, метил, изопропил, трет-бутил, трифторметил, трифторметокси, метокси, циклопропил, 2-морфолиноэтил и нитро.

6. Соединение по любому из пп.1-5 или его соль, где

X независимо выбран из группы, включающей

где * обозначает точку присоединения к центральному фрагменту,

# обозначает точку присоединения к Р, и

где группа X может быть замещена одним или несколькими

Р независимо представляет собой связь или линкерную группу, выбранную из группы, включающей *-КНСО-, *-КН-, *-КНСН₂-, *-КНСОКН-, *-КНСО-СН=СН-, *-8О₂- и *-ИН8О₂-, где * обозначает точку присоединения к X;

Υ независимо представляет собой Н или выбран из группы, включающей

- 52 029718

где * обозначает точку присоединения к Р и

где группа Υ может быть замещена одним-тремя Κ^γ;

или

где X выбран из группы, включающей

где * обозначает точку присоединения к центральному фрагменту, где

Р представляет собой связь, Υ представляет собой Н и где группа X может быть замещена одним или несколькими К^х;

где каждый Κ^γ независимо выбран из группы, включающей Р, С1, метил, изопропил, трет-бутил, трифторметил, трифторметокси, метокси, циклопропил, 2-морфолиноэтил и нитро; и

где каждый К^х независимо выбран из группы, включающей Р, С1, Вг, метил, трет-бутил, трифторметил, трифторметокси, дифторметокси, ОН, ацетил, метилкарбамоил, метокси, нитро, -ΝΗ₂, -ΝΕΐ₂, -КМе₂, -ΝΗΕ1, -КНСОСН₃, -СОКН₂, -8Ο₂ΝΗ₂, -8О₂Ме, -КН-8О₂Ме, -СООН и -СК

7. Соединение по любому из пп.1-6, где указанное соединение выбрано из следующих:

- 53 029718

8. Соединение по любому из пп.1-7, где указанное соединение выбрано из следующих:

- 68 029718

№ Структура 1 9 ГХ-Х° /^Ν-ν^ν-°4 р ^ν ™лХХ+ Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б7|имидазол6-ил)-2-(2(трифторметокси)бензамидо)тиазол-4карбоксамид 2 Ν^\ /θ Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б/|имидазол-6-ил)-1 -(4-фторфенил)-5 метил- 1Я-пиразо л-4 -карбоксамид 3 г#^<Сс^ох; Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б7|имидазол6-ил)-2-(2,3 -дигидробензо фуран-5 ил)тиазол-4-карбоксамид 11 рХй ^{Ν ΗΝ}®ΧΧ+ ν-ο н Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4’,5':4,5]бензо[1,2б/|имидазол-6-ил)-2-(фуран-2карбоксамидо)тиазол-4-карбоксамид 17 ^Р+-О 0 _р 1Χ_Ν Αΐ ΗΝ—/ Τ Υ /·<} Г ϊ Н N-++^0 ^р Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б]имидазол6-ил)-5-(2-(трифторметокси)бензамидо)1,2,4-тиадиазол-З -карбоксамид 18 Н Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4’,5':4,5]бензо[1,2б/|имидазол-6-ил)изо никотинамид

9. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его соли в качестве лекарственного препарата, обладающего активностью ингибиторов казеинкиназы 1(СК1).

10. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его соли в лечении или предупреждении ме- 75 029718

дицинского состояния, выбранного из группы, включающей аутоиммунные воспалительные нарушения, нарушения ЦНС, нарушения сна, связанные с механизмом циркадных часов, и пролиферативные заболевания, в том числе рак.

11. Применение по п.10, где в указанном виде рака активируется сигнальный путь ΗеάдеНод.

12. Применение по п.10, где в клетках указанного вида рака активируется сигнальный путь ΗеάдеНод.

13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-8 или его соль, и один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных средств.

13 о Ν ] САХ Ν·-...-/,.-0 ρ αΧ ^{ν н}аХХ+ Η \'-(2.2-дифтор-5//[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б7|имидазол-6-ил)-2-((2,6диметоксипиримидин-4-ил)амино)тиазол4-карбоксамид 14 Φχσχ Η 1 -(3,4-дихлорфенил)-Я-(2,2-дифтор5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазол-6 -ил)-3,5 -диметил- 1Япиразол-4-карбоксамид 15 АЧох н \'-(2.2-дифтор-5//[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б7|имидазол-6-ил)-3,5-диметил-1-фенил1Я-пиразо л-4-карбоксамид 16 X Ау» \'-(2.2-дифтор-5//[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б/| имидазол-6-ил)-1 -фенил-3 (трифторметил)- 1Я-пиразол-4карбоксамид 17 ОуАчЧ Ά о Г Ж ινγβ-и ч ^м аАА н \'-(2.2-дифтор-5//[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б7|имидазол-6-ил)-5-(2(трифторметокси)бензамидо)-1,2,4тиадиазо л-3 -карбоксамид 18 С/мХ+жжа ⁴⁼⁷ ηνΥ II I Υ,ν^г н Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б7|имидазол-6-ил)изоникотинамид 19 Ψα+Э/γγ го о н ^р н \'-(2.2-дифтор-5//[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазол-6 -ил) -2-(2,5диметоксифенилсульфонамидо)тиазол-4карбоксамид 20 Ж+Оух; н Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б7|имидазол-6-ил)тиофен-3карбоксамид 21 И САХ /^ΝΑΥ°_χ Р М ^н \-(2.2-дифтор-5//[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,24] имидазол-6 -ил) -2 (изоникотинамидо)тиазол-4-карбоксамид 22 νη₂ Ν=/ 0 ф /АХ γ_Ν ηνΥΙ Г X Н 3-амино-6-бром-Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с/] имидазол-6 -ил) пиразин-2 карбоксамид

- 55 029718

23 ^РХ^ОУУ кАУ ^Ν"·+4-'⁰4 ρ ^ρ ρ ^{Ν ην}~(^ζ Ύ 'Ύ Χ_Ρ Η Ν'-’χ+’-Ό ^Ε Η Ж-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2<7]имидазол-6-ил)-2-((4(трифторметокси)фенил)амино)тиазол-4карбоксамид 24 гУ даУда н Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с1\ имидазол-6 -ил) -2морфолинооксазол-4-карбоксамид 25 У Λ+Ν 'Ν ИУХХ+Г 26 У-Ждах рда> ^н Η Я-(2,2-дифтор-5Я- Ж-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5’:4,5]бензо[1,2- <7]имидазол-6-ил)-2-(3-(2- с1\ имидазол-6 -ил) -2 -((4 -метил-6 (трифторметил)пиримидин-2ил)амино)тиазо л-4 -карбоксамид (трифторметокси)фенил)уреидо)тиазо л-4-карбоксамид ζ-Ν 0 Ν=/ ΗΝ—/ Д Д X Уда /Р УУОУ 27 Η 28 н Ж-(2,2-дифтор-5Я- Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- с1\ имидазол-6-ил)пиразин-2-карбоксамид <7] имидазол-6 -ил) -2,5 -диметилтио фен- 3-карбоксамид ^Вг\г^\ ° °^гМда ° дада; дт х 29 н 30 н 5-бром-А-(2,2-дифтор-5Я- Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- <7|имидазол-6-ил)тиофен-3-карбоксамид <7]имидазол-6-ил)-5-нитротиофен-3- карбоксамид /Р 1 УД Ν^/Чх^С) р А/ ^ΗΝ_ϊ Т х_Р дада: 31 Η 32 н Ж-(2,2-дифтор-5Я- Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- <7|имидазол-6-ил)бензо[Ь]тиофен-3- <7|имидазол-6-ил)фуран-3- карбоксамид карбоксамид 33 Удах н 34 н Я-(2,2-дифтор-5Я- Ж-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,24] имидазол-6 -ил) -2 -мети лфуран-3 - <7] имидазол-6 -ил) -2,5 -диметил фу ран3-карбоксамид карбоксамид

- 56 029718

35 н \'-(2.2-дифтор-5//[1,3]диоксоло[4',5’:4,5]бензо[1,25]имидазол-6-ил)оксазол-4-карбоксамид 36 ά,Κ ^ν"^{ν н}чХХч Η Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазол-6-ил) -1-(3 -фторфенил)-5 (трифторметил)-1Я-1,2,3-триазол-4карбоксамид 54 //° 37 ν ην-<' 11 Х_Р 1 1 Ν-%4θ ^Е 0^2 н Я-(2,2-дифтор-5Я- 38 [1,3]диоксоло[4',5’:4,5]бензо[1,2- н 5|имидазол-6-ил)-2-морфолинотиазол-4- Я-(2,2-дифтор-5Я- карбоксамид [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- 4] имидазол-6-ил)-5 -(2,3 - дигидробензофуран-5-ил)тиофен-3- карбоксамид 39 ^{ν ην}> XX Х_Р <₀ХХ ^р 40 У “ΧΟ® \-—1 2-(бензо[5|[1,3]диоксол-5-ил)-Я-(2,2дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5’:4,5]бензо[1,2- Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- 5|имидазол-6-ил)тиазол-4-карбоксамид с!\ имидазол-6 -ил) -2-(2,3дигидробензофуран-5-ил)оксазол-4- карбоксамид 41 „Чох 42 ТУЧ Ν-^_Ο _р »Ζηνα хе χΖ Н н А-(2,2-дифтор-5Я- 3 -хлор-Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- 4] имидазол-6 -ил) -4 -метил-1,2,3 - 5|имидазол-6-ил)бензамид тиадиазол-5 -карбоксамид С1 0 43 44 ΐΧ+Χ р Ч ΗΝ^ΥΥχ ыЖЖо ^г н н Я-(2,2-дифтор-5Я- 2,4-дихлор-Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- 5|имидазол-6-ил)тиазол-4- 5|имидазол-6-ил)бензамид карбоксамид

- 57 029718

45 Г-⁵ч ,° Χμ^ΜΆ р ^нм~<ХХХр Ν-"4><ο ^р Н \'-(2.2-дифтор-5//[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2Димидазол-6-ил)тиофен-2-карбоксамид 46 °\ / //^ΝνΎ°ν^ρ \=/ ΗΝ-< Г |Ц Ар Н Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазол-6 -ил) -4 -мето ксибензамид О/ N>+^0, Р » /^ΝΆΧτ°\ р θΧ ° ^ηνΛΧΧ_οΧρ 47 >р ^Н 48 " р+р Я-(2,2-дифтор-5Я- Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- с!\ имидазол-6-ил) -2-(2 - с!\ имидазол-6 -ил) -2 - (трифторметокси)бензамидо)оксазол- (трифторметокси)бензамид 5-карбоксамид СН° _Р XX х_Р Н Я-(2,2-дифтор-5Я- оХ /θ χχχΧΧΧ 49 50 О ^н [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- X/ <7|имидазол-6-ил)бензамид Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,24] имидазол-6-ил) -5 -метил-3 фенилизоксазол-4-карбоксамид Η θ ^С1, ? ΐ/ΧΑ ζ,^ΝΑγν ΑΛ ν „να χχχ_Ρ рХ N о р'Ч ц X ХА _Р 51 С1^ ^Н 52 Я-(2,2-дифтор-5Я- 3-(2,4-дихлорбензамидо)-Я-(2,2-дифтор- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- 5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- с!\ имидазол-6-ил) -3-(2 - <7|имидазол-6-ил)-1Я-1,2,4-триазол-5- (трифторметокси)бензамидо) - 1Я- карбоксамид 1,2,4-триазол-5-карбоксамид 53 N О 9 ΐ /ХА _р πχΧΧχ С1 54 Р м\м XX х; Я-(2,2-дифтор-5Я- 3 -(3 -хлорбензамидо)-Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2<7|имидазол-6-ил)-1Я-1,2,4-триазол-5- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2<7|имидазол-6-ил)-2,6-дифторбензамид карбоксамид 3Ά /? _βΛ^{ν ην}χΧΧΧρ ''О 55 56 ΑΑ _р мч хх х; 2-бром-Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- Я-(2,2-дифтор-5Я- <7|имидазол-6-ил)тиазол-4-карбоксамид [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,24] имидазол-6 -ил) -3 -мето ксибензамид

- 58 029718

57 о н 5-(3-хлорбензамидо)-Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2^имидазол-б-ил)-1,2,4-тиадиазол-Зкарбоксамид 58 /=\ О °2^Ν V Ν-^г^-О р н Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2(/]имидазол-6-ил)-4-нитробензамид /=\ о 59 тем- ту х; \=/ νΑΧ^Ο ^р |_| 60 н \'-(2.2-дифтор-5//- 4-амино-Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5’:4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- б/] имидазо л-6-ил)хино лин-2 -карбоксамид б/|имидазол-6-ил)бензамид хУй " "ТАЛУ ° /Р η₂ν-3—(^ζ ТА ρ 61 о₂м^^ ^Н 62 Η \'-(2.2-дифтор-5//- Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5’:4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- б/|имидазол-6-ил)-3-(4-нитробензамидо)- с!\ имидазол-6 -ил) -4 - 1Я-1,2,4-триазол-5-карбоксамид сульфамоилбензамид °2^Νγ5 о гГ³ч /? ту х; Χ%ΧίΎΧ οι ^р 63 Н 64 н Я-(2,2-дифтор-5Я- 3 -хлор-Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- с!\ имидазол-6 -ил) -5 -нитротио фен-2 - 4] имидазол-6 -ил)тио фен-2 - карбоксамид карбоксамид ААхх А сох 65 Ο₂Ν г Η 66 ³ н Я-(2,2-дифтор-5Я- Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б/]имидазол-6-ил)-3- с!\ имидазо л-6-ил) -3 -нитробензамид (трифторметил)бензамид Л- N О / 67 ^^Х'ХХХ н 68 ПА N^^0 _Р АА Ту х; Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б/|имидазол-6-ил)пиколинамид н Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазол-6 -ил) -2 -мети лбензамид

- 59 029718

69 ^О-уЛ-ССЦ: \-(2.2-дифтор-5//[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2<7|имидазол-6-ил)-2-(4метоксибензамидо)тиазол-4-карбоксамид 70 NО ^р Н +-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2<7|имидазол-6-ил)-3-фторбензамид 71 гХ/ ^ηνλΧΧπ η 72 Η +-(2,2-дифтор-5Я- +-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- с!\ имидазо л-6-ил)оксазо л-5 -карбоксамид <7|имидазол-6-ил)изоксазол-5- карбоксамид Ν'^^Ό ^р дХЧууХ 73 н 74 +-(2,2-дифтор-5Я- Н [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- 4-(диэтиламино)-+-(2,2-дифтор-5Я- <7|имидазол-6-ил)- 1Я-пиразол-3 - [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- карбоксамид <7|имидазол-6-ил)бензамид / х; 75 Н 76 н +-(2,2-дифтор-5Я- 4-(бензиламино)-+-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- с!\ имидазол-6 -ил) -4 (диметиламино)бензамид +|имидазол-6-ил)бензамид 77 УД. //° ΗΝ—(^Ζ УД р \=/ нМ ТТ χ \ΛΛο^/ρ н 78 ^Ν^λ Р УХ Ν-^Д^-О р XX X Н +-(2,2-дифтор-5Я- +-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- <7|имидазол-6-ил)-4-(этиламино)бензамид 4] имидазол-6 -ил) никотинамид 79 ТХттх ΝΗ₂ ^г Н 80 СУХ _р Т Г X н 2-амино-+-(2,2-дифтор-5Я- +-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- <7|имидазол-6-ил)тиофен-3-карбоксамид <7|имидазол-6- ил)циклогексанкарбоксамид

- 60 029718

81 ^νΜϊϊ χ; Η Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2бДимидазол-6-ил)-2-(тиофен-3-ил)тиазол4-карбоксамид 82 сХХш Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазол-6 -ил) -2-(2,3дигидробензо[/>] [1,4]диоксин-6ил)тиазол-4-карбоксамид 0 0 Η₂Ν '' , ,У ° нХЧЧххл 83 Η 84 Н \'-(2.2-дифтор-5//- Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- б7|имидазол-6-ил)-5-сульфамоилгиофен-3- (Димидазол-6-ил)-1Я-1,2,4-триазол-3- карбоксамид карбоксамид ад С1 85 /ζ^δγδ /О XX х н 86 ЛУадх ОН νΛΖΝ) ^р Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,24] имидазол-6 -ил) -5 (метилсульфонил)тиофен-2-карбоксамид Н 5-хлор-Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2(Димидазол-6-ил)-2-гидроксибензамид η₂ν Лад Н 87 Υτ χ н 88 3-амино-Я-(2,2-дифтор-5Я- Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2<7|имидазол-6-ил)бензамид [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,24] имидазол-6 -ил) -4 -нитро -1 Я-пирро л- 2-карбоксамид ΤχνΛχηΛ Α 5-Ν Н N^4X^0 ^р ° Н Я-(2,2-дифтор-5Я- Лхадад 89 [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- 90 н <7|имидазол-6-ил)-5-(4-метилбензамидо)- Я-(2,2-дифтор-5Я- 1,2,4 -тиадиазол-3 -карбоксамид [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- <7|имидазол-6-ил)-5-(4- метоксибензамидо)-1,2,4-тиадиазол-З - карбоксамид ^С|х+ ? ЧА н о адхаддах X хХдах; 91 ⁰ н 5-(4-хлорбензамидо)-Я-(2,2-дифтор-5Я- 92 н Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- бДимидазол-б-ил)-1,2,4-тиадиазол-З- с!\ имидазол-6-ил) -5-(4 - карбоксамид фторбензамидо)-1,2,4-тиадиазол-3- карбоксамид

- 61 029718

93 Ρ 4ы X Τ χ Η 4-циано-\'-(2.2-дифтор-5//[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б/]имидазол-6-ил)-2-фторбензамид 94 Р н \''-(2.2-дифтор-5//[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2¢/1 имидазол-6 -ил) -2фтортерефталамид 95 Λ ^{ν ην}χΧΧο^χρ Η 96 н „ Ν-^Νχλ° Чах н 3-ацетамидо-Я-(2,2-дифтор-5Я- Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- <7|имидазол-6-ил)-1Я-1,2,4-триазол-5- (Димидазол-б-ил)- 1Я-1,2,4-триазол-5 - карбоксамид карбоксамид 97 ν^ν Я-(2,2-дифтор-5Я- 98 0 X о н [1,3]диоксоло[4',5’:4,5]бензо[1,2- <7|имидазол-6-ил)-2-( 1 -(тиено [3,2- Я-(2,2-дифтор-5Я- <7|пиримидин-4-ил)пиперидин-4- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- ил)тиазол-4-карбоксамид <7|имидазол-6-ил)-2-(3-(2- морфолиноэтил)-2-оксо-2,3-дигидро1Я-бензо \с!\ имидазол-1 -ил)тиазо л-4- карбоксамид 99 /О 100 ^Н*Ч „о Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2<7]имидазол-6-ил)-2-((2,6диметоксипиримидин-4-ил)амино)тиазол5-карбоксамид Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5’:4,5]бензо[1,2б/]имидазол-6-ил)-3сульфамоилбензамид 101 ХоУХХХр н₂м^х Ъ 102 / —N У/ 4_νο р Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2<7|имидазол-6-ил)-4-сульфамоил-1Япиррол-2-карбоксамид Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б/|имидазол-6-ил)-3(диметиламино)бензамид

- 62 029718

103 Ν ΗΝ-С Т/ X I, /ХЧ Ν-^ЖХ^-О ^Ε ΗΝ-Χχ Η \'-(2.2-ди(|)тор-5//[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазол-6 -ил) -1 А-имидазо л-4 карбоксамид 104 А- са* ° н 4 -а ист и л- \'-( 2,2 -дифтор-5Н[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2</| имидазол-6-ил) -1 А-пирро л-2 карбоксамид 105 метил-3 -((2,2-дифтор-5А[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,27|имидазол-6-ил)карбамоил)бензоат 106 ^{4=7 ην}Χ'Λ хк 4-хлор-А-(2,2-дифтор-5А[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,27|имидазол-6-ил)бензамид 107 Н А-(2,2-дифтор-5А[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,27|имидазол-6-ил)-4-метилбензамид 108 О II —3-ΝΗ ⁵ А-(2,2-дифтор-5А[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,27|имидазол-6-ил)-3(метилсульфонамидо)бензамид 109 3,4-дихлор-А-(2,2-дифтор-5А[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,27]имидазол-6-ил)бензамид 110 ХМдаХ 6-амино-А-(2,2-дифтор-5А[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,271 имидазол-6 -ил) никотинамид 111 Η₂Ν \=/ о У¹-(2,2-д_Ифтор-5А[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,27|имидазол-6-ил)терефталамид 112 Н ^м'Ж^хЧ_г-О_ч р ΝΗ₂ О А-(2,2-дифтор-5А[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,271 имидазол-6 -ил) -6 сульфамоилникотинамид 113 Н НО _Р А-(2,2-дифтор-5А[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,27| имидазол-6-ил) -3 -гидроксибензамид 114 '—' 0 3 -ацетил-А-(2,2-дифтор-5А[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,27|имидазол-6-ил)бензамид 115 / \=/ ^Хо 4-(/ире/и-бутил)-А-(2,2-дифтор-5А[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,27|имидазол-6-ил)бензамид 116 '—' 0 3 -циано-А-(2,2-дифтор-5А[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,27|имидазол-6-ил)бензамид

- 63 029718

117 и /=\ /О °\ /^Ν_Π Ά ζ^Ν>^4-·⁰4 Ρ νο ЛПчДу; Η \'-(2.2-дифтор-5//[1,3]диоксоло[4',5’:4,5]бензо[1,2б/|и\1идаэол-6-ил)-4(морфолиносульфонил)бензамид 118 мА Ν ^ΝΗ н УхчХХх '—' 0 Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазо л-6-ил)-3 -(1Я-тетразо л-5 ил)бензамид 119 Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б/|имидазол-6-ил)-4-фторбензамид 120 ^р\ н Р-)—0 р ^р «ЬцЧ/О/Л Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б/|имидазол-6-ил)-3(трифторметокси)бензамид 121 \ _п ^Н \'-(2.2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазол-6 -ил) -3 (дифторметокси)бензамид 122 ,-ΡΑχΤ О ^н Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазо л-6-ил) -3 -(пирро лидин-1 ил)бензамид 123 ^{Ν=/ ΗΝ}%ΧΧ% Η Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазол-6-ил) -5 -метоксиникотинамид 124 ΆθΧ н Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,24] имидазол-6 -ил) -2 метоксиизо никотинамид 125 —νΆΑο ^р Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,24] имидазол-6 -ил) -2 (диметиламино)изоникотинамид 126 УУдЧХХХ '—' о 4-амино-Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б/|имидазол-6-ил)-3(трифторметил)бензамид 127 ^ηζ^ν% н УС Хр Н₂М-N-^№^0 ^Е 4-амино-Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазол-6-ил) -3 -фторбензамид 128 МХоу: АА-о ^н о Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,24] имидазо л-6-ил) -3 -(пиперидин-1 ил)бензамид

- 64 029718

129 & Ι'Η, νΆο Ρ η ⁰ 3-(4-хлорбензамидо)-Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2<7]имидазол-6-ил)-1Я-1,2,4-триазол-5карбоксамид 130 рутчХХоЧ \=/ о Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазол-6-ил) -3 -(3,5 -диметил- 1Япиразо л-1 -ил)бензамид 131 χ ' ^Ν Η Ν=< Ν^^-0 _Ρ '—' ο \'-(2.2-дифтор-5//[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б/|имидазол-6-ил)-3 -(5-изопропил-1,2,4оксадиазо л-3 -ил)бензамид 132 X ' / ^Н Ν—( р СяХОсх '—' о 3-(5-(/ире/и-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)-Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б/]имидазол-6-ил)бензамид 133 —о Оз \=/ о н (5)-Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б/|имидазол-6-ил)-2-(6-метоксинафталин2-ил)пропанамид 134 ΗΝχ^ΝχΧ^θΧρ Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,24] имидазол-6 -ил) -2 -(4 -мети л-1,2,3 тиадиазо л-5 -ил)тиазо л-4 -карбоксамид 135 ίΧ^Ν ηνΧΧΥ°χ; Ш_о Ы-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазол-6 -ил) - [2,4 '-битиазол] -4 карбоксамид 136 Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б/]имидазол-6-ил)-2-(тиофен-2ил)оксазол-4-карбоксамид 137 р Сч/ГХ*дС Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,24] имидазол-6-ил) -3-(5 -метил-1,2,4 оксадиазол-3 -ил)бензамид 138 ЧцчХХХ О'№о ^н Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б/|имидазол-6-ил)-5-(тиофсн-2ил)изоксазо л-3 -карбоксамид

- 65 029718

139 /ч^ху /-Ν Νρ Μ "χΧ'ΧΙΧ νΧχ й'^л^^л'° этил-1 -(3 -((2,2-дифтор-5Н[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазол-6 -ил) карбамоил) фенил) -2,5 диметил- 1Я-пирро л-3 -карбоксилат 140 Χ'Ν м ^ηναΤΤ х / XX νΛΧο^{ζ р} ХХМ) ^н 7-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазол-6-ил) -3 -(1Я-имидазо л-2 ил)бензамид 141 “Χ+γΝ ™+ХХ°х[ \-(2.2-дифтор-5//[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2<7|имидазол-6-ил)-2-(5-метилизоксазол-3ил)тиазол-4-карбоксамид 142 М /гтх 0 Ν—(^Ζ УХ N-^^-0 с н 7-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,24] имидазол-6-ил) -4-( 1Я-пиразо л-1 ил)бензамид 143 Μη н Г _νΑΜ_ο 1= ^υ-Ν о \-(2.2-дифтор-5//[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазол-6-ил) -5 -(фуран-2 ил)изоксазол-3 -карбоксамид 144 У-дах ^Ο'Ν О 7-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазол-6-ил) -5 -(1,3 -диметил- 1Япиразол-4-ил)изоксазол-3 карбоксамид 145 Н _Ο-Ν ΗΝ—У" ГГ )< 7-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазол-6-ил) -5 -метилизоксазол-3 карбоксамид 146 ^χν'Ν ™ХхХС°Хр Хм н ^{0 р} 7-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,24] имидазол-6 -ил) -1,5 -диметил- 1Япиразо л-3 -карбоксамид 147 ух ^м ° 3 -(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-З -ил)7-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2(Димидазол-б-ил)бензамид 148 Ν'ν и г н Ν'Ν Nр ΜξΧ'θ'Χ" 7-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,24] имидазо л-6-ил)-3 -(5 -метил- 1Ятетразо л-1 -ил)бензамид 149 ν^ν+ " / н ^Ν"Ν N^.<>,^0 р ΜχΧΧΧχ 0 7-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,24] имидазол-6-ил) -3 -(1Я-тетразо л-1 ил)бензамид 1В θ/ О Ν-ΜΜ-Ό ^р \ н 7-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2<7|имидазол-6-ил)-3,5диметоксибензамид

- 66 029718

2В N-<7 N 0 \'-(2.2-дифтор-5//[1,3]диоксоло[4',5’:4,5]бензо[1,2б/|имидазол-6-ил)-3-(тиазол-2-ил)бензамид ЗВ Υ к Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б/|имидазол-6-ил)-2-(3метоксифенил)ацетамид 4В Υρ Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазол-6-ил) -5 -(фуран-2 ил)никотинамид 5В Н о Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазол-6-ил) -3 -(1Я-пиразол-3 ил)бензамид 6В ΥΥχχχ ΙΖ4_Ο ^Р Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б/|имидазол-6-ил)-2-(фуран-2-ил)тиазол-4карбоксамид 7В Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б/|имидазол-6-ил)-5(диметиламино)никотинамид 8В ^ην ν Υ ΥΥ/Υ 2-(3-хлорфенил)-Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б/|имидазол-6-ил)ацетамид 9В 0 Ν-Μ^Ο ^р \ н 4-амино-Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,24] имидазол-6 -ил) -3 -мето ксибензамид 10В ϊ хЯ'+АХ 0+ ’" Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазол-6-ил) -5 -(тиофен-3 карбоксамидо)-1,2,4-тиадиазол-3карбоксамид 11В ΥΥΐΧχ Х/ч_о ^Ν '^>'° Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б/|имидазол-6-ил)-2-(тиофен-2ил)тиазол-4-карбоксамид 12В Х+А ^ν ·+ ° \'-(2.2-дифтор-5//[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б/|имидазол-6-ил)-2-(3-фторфенил)тиазол4-карбоксамид 13В уяусаг Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазол-6-ил) -1 -метил- 1Япиразол-4-карбоксамид

- 67 029718

14В О Αφχχ; 7-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2Д имидазол-6 -ил) -2 тиоморфо линоизо никотинамид 15В Н ГС^М\М° н 4-амино-7-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2Димидазол-6-ил)-1Я-пиррол-2карбоксамид 16В Г.М_О ^Ν^^'° ^Р 17В 7-(2,2-дифтор-5Я- 2-(3-хлорфенил)-7-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- Димидазол-6-ил)-2-(фуран-3-ил)тиазол-4- Димидазол-6-ил)тиазол-4- карбоксамид карбоксамид Αχι» 18В \=/ ф н 19В 3 -((2,2 -дифтор-5Я- 7-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2Димидазол-6-ил)карбамоил)бензойная кислота [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2Д имидазол-6-ил) -2-(3 (трифторметокси)фени л)тиазо л-4 - карбоксамид 20В Н -ч Η Ν—ζ н ι к СН, ν="Αό р О 7-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2Д имидазол-6-ил) -1 -метил- Ш-пиррол-2 карбоксамид 21В /Л /Л /? ^Н \ Г~\ гЛ Ν'ΧνΡ Р МС/ 7-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2Д имидазол-6-ил)- [ 1,1 '-бифенил] -4карбоксамид ΝΜ \ /Р Н О⁸ 22В ό ,^Ν \ /—\ р ^ν"_Ν ^^άΧΧΖρ 7-(2,2-дифтор-5Я- 23В '^ν_/ ЧХХХ [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- 7-(2,2-дифтор-5Я- Д имидазол-6-ил)-4-( 1Я-тетразол-1 - [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- ил)бензамид Д имидазол-6 -ил) -5 -(тио фен-2 - ил)никотинамид

24В —о \-Ν О XX х Н 7-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2Д имидазо л-6 -ил) -6 -мето ксипико линамид 25В О Η 7-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2Димидазол-6-ил)-5морфолиноникотинамид 26В —о р \=Ν О ^Н 7-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2Д имидазо л-6 -ил) -4 -мето ксипико линамид

или их соль.

14. Способ лечения или предупреждения медицинского состояния, выбранного из группы, включающей аутоиммунные воспалительные нарушения, нарушения ЦНС, нарушения сна, связанные с механизмом циркадных часов, и пролиферативные заболевания, в том числе рак, который предусматривает введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-8 или его соли субъекту при необходимости этого.

15. Способ по п.14, где в указанном виде рака активируется сигнальный путь ΗеάдеНод.

16. Способ по п. 14, где в клетках указанного вида рака активируется сигнальный путь ΗеάдеНод.

17. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения медицинского состояния, выбранного из группы, включающей аутоиммунные воспалительные нарушения, нарушения ЦНС, нарушения сна, связанные с механизмом циркадных часов, и пролиферативные заболевания, в том числе рак.

18. Применение по п.17, где в указанном виде рака активируется сигнальный путь ΗеάдеНод.

19. Применение по п.17, где в клетках указанного вида рака активируется сигнальный путь ΗеάдеНод.

19 ν' /ООН ^р н Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б7|имидазол6-ил)-2-(2,5диметоксифенилсульфонамидо)тиазол-4карбоксамид 20 XX—X р н Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б/|имидазол-6-ил)тиофен-3-карбоксамид γΛ ^{ν ην}λΧΧλ 21 Η 26 Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б7|имидазол6-ил)-2-(изоникотинамидо)тиазол-4карбоксамид Р Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б/|имидаэол-6-ил)-2-(3-(2- (трифторметокси)фенил)уреидо)тиазол-4- карбоксамид Вг+О. Н °^2М>=\ ° 29 5-бром-Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б/|имидазол6-ил)тиофен-3 -карбоксамид 30 Н Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2Ч] имидазол-6 -ил) -5 -нитротио фен-3 - карбоксамид 31 /Р XX Хр 33 Н Я-(2,2-дифтор-5Я- Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б7| имидазол- ά] имидазол-6 -ил) -2-метилфуран-З - 6-ил)бензо [/>]тиофен-3-карбоксамид карбоксамид 37 ί 1 ^р η 38 XX—Ν-^ρ+^,0 р "пХХо® ^н Я-(2,2-дифтор-5Я- Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б7| имидазол- Ч] имидазол-6-ил) -5-(2,3 - 6-ил)-2-морфолинотиазол-4-карбоксамид дигидробензо фуран-5 -ил)тиофен-3 - карбоксамид Ρ+τχχχ С1 Ν-^ЧХ^О ^Н Л 0 ГМ° Ν//Ο _р χ® ° ^нмчХХл 41 н 3 -хлор-Я-(2,2-дифтор-5 Я- 48 Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-<7| имидазол- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- 6-ил)бензамид Ч] имидазол-6-ил) -2-(2 - (трифторметокси)бензамидо)оксазол-5- карбоксамид

- 69 029718

49 н Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-7]имидазол6-ил)бензамид 51 3-(2,4-дихлорбензамидо)-Я-(2,2-дифтор5Я-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,27]имидазол-6-ил)-1Я-1,2,4-триазол-5карбоксамид 52 56 ΟΧ _р \=хм χί х; Я-(2,2-дифтор-5Я- Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-7] имидазол- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- 6-ил)-3 -(2-(трифторметокси)бензамидо)-1Я- 7] имидазол-6-ил) -3 -метоксибензамид 1,2,4-триазол-5-карбоксамид 57 о н 60 5-(3-хлорбензамидо)-Я-(2,2-дифтор-5Я- 4-амино-Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-7] имидазол- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- 6-ил)-1,2,4-тиадиазол-З -карбоксамид 7]имидазол-6-ил)бензамид и ,ΧΛ /? Η₂Ν-δ—Э—X р /=\ Ρ 62 н 65 ο₂ν ^г Я-(2,2-дифтор-5Я- н [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-7]имидазол- Я-(2,2-дифтор-5Я- 6-ил)-4-сульфамоилбензамид [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,27]имидазол-6-ил)-3-нитробензамид тЦйХхХх; 66 Р Р ^н 69 н Я-(2,2-дифтор-5Я- Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-7]имидазол- 7] имидазол-6-ил)-2-(4- 6-ил)-3 -(трифторметил)бензамид метоксибензамидо)тиазол-4-карбоксамид ЪтХХ' / яуттх; 70 Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-7]имидазол6-ил)-3 -фторбензамид 75 Н Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,27] имидазол-6 -ил) -4 - (диметиламино)бензамид 76 УХ /Р ΗΝ—7 УХ р н 77 /Р ΗΝ—УХ ρ Η 4-(бензиламино)-Я-(2,2-дифтор-5Я- Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-7]имидазол- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- 6-ил)бензамид 7]имидазол-6-ил)-4-(этиламино)бензамид

- 70 029718

78 ^ЧХГХ Η Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-<7|имидазол6-ил)никотинамид 80 н Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2<7|имидазол-6-ил)циклогексанкарбоксамид 81 Η 82 Я-(2,2-дифтор-5Я- Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-<7| имидазол- с!\ имидазол-6-ил) -2-(2,3 - 6-ил)-2-(тиофен-3-ил)тиазол-4-карбоксамид дигидробензо [6] [ 1,4] диоксин-6-ил)тиазол- 4-карбоксамид 83 0 X нмХ 1 Г X 5-ЧЧх νΧΧό ^р Η₂Νχ Ь Н 87 Η₂Ν ρ ЫГ+г-Л Я-(2,2-дифтор-5Я- 3-амино-Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-<7| имидазол- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- 6-ил)-5 -сульфамоилтиофен-3 -карбоксамид <7|имидазол-6-ил)бензамид и ы 88 й ^{0 н} 91 П 5-(4-хлорбензамидо)-Я-(2,2-дифтор-5Я- Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-<7|имидазол- <7|имидазол-6-ил)-1,2,4-тиадиазол-3- 6-ил)-4-нитро-1Я-пиррол-2-карбоксамид карбоксамид 92 н Я-(2,2-дифтор-5Я- 94 Ч+Х/ Ν-^ν-Ο _р н [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-(7]имидазол- У¹-(2,2-дифтор-5Я- 6-ил)-5-(4-фторбензамидо)-1,2,4-тиадиазол- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- 3-карбоксамид <7|имидазол-6-ил)-2-фтортерефталамид [Л/КЖХх °, 1X4 N "^0 ^р о ^н 100 \=/ X н 101 н₂+ "6 Я-(2,2-дифтор-5Я- Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-<7|имидазол- [1,3]диоксоло[4',5’:4,5]бензо[1,2- 6-ил)-3 -сульфамоилбензамид <7|имидазол-6-ил)-4-сульфамоил-1Я- пиррол-2-карбоксамид / ^Н —^Ν ρ ΧχΛϊΧχ \=/ 0 Ачда 102 104 ° н Я-(2,2-дифтор-5Я- 4-ацетил-Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-(7|имидазол- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- 6-ил)-3 -(диметиламино)бензамид б/|и\1идазол-6-ил)-1//-пиррол-2- карбоксамид

- 71 029718

105 \ //° метил-3 -((2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б/|имидазол6-ил)карбамоил)бензоат 108 о ΟΥχχχ —3-ΝΗ ^Г II О Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазол-6 -ил) -3 (метилсульфонамидо)бензамид Н Я\ ул ^Η/^Ν% 11 Х_Р Н ^Ν'Λ^%Τ-'°4 Р ° \ -X Υί. Хр 0=3—ξ 2—'ζ ^г 111 η₂ν ^=/ О 112 ΝΗ₂ ^ν=/ О лХ-(2,2-дифтор-5Я- Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б/| имидазол- [1,3]диоксоло[4',5’:4,5]бензо[1,2- 6 -и л)тере фталамид 4] имидазол-6 -ил) -6 сульфамоилникотинамид Н НО р ΥχχΧΧχ 113 \=/Λ 114 \=м₀ ^Ν Я-(2,2-дифтор-5Я- 3 -ацетил-Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б/|имидазол- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- 6-ил)-3 -гидроксибензамид <7|имидазол-6-ил)бензамид 116 \=/ъ 117 Η '-' о Я-(2,2-дифтор-5Я- 3 -циано-Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б/|имидазол- с!\ имидазол-6 -ил) -4 - 6-ил)бензамид (морфолиносульфонил)бензамид 118 Χ'^Ν'νη _н 121 Т=/о Я-(2,2-дифтор-5Я- Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б/|имидазол- с!\ имидазол-6 -ил) -3 - 6-ил)-3 -(1Я-тетразол-5-ил)бензамид (дифторметокси)бензамид 122 О ^н 123 —О ^Н Н Ы-(2,2-дифтор-5Н- Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б]имидазол- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- 6-ил)-3 -(пирро лидин-1 -ил)бензамид 4] имидазол-6-ил) -5 -метоксиникотинамид

- 72 029718

124 у+Угхх -0 Ν +'^Ό ^р Η Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5’:4,5]бензо[1,2-(7|имидазол6-ил)-2-метоксиизоникотинамид 125 У ΡχΐΓ \ н Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,24] имидазол-6 -ил) -2 (диметиламино)изоникотинамид 126 η,νΑ+λΧΧΧ да/ 0 128 Αχχχχ Ν \Ρθ ^Е О 4-амино-Ы-(2,2-дифтор-5Н- Ы-(2,2-дифтор-5Н- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-й]имидазол- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- 6-ил)-3 -(трифторметил)бензамид й]имидазол-6-ил)-3-(пиперидин-1- ил)бензамид ^ΝΟ νη-ΤτΑθΧ 130 А=/ о 131 \=/ ₀ Я-(2,2-дифтор-5Я- Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-(7|имидазол- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- 6-ил)-3 -(3,5 -диметил- 1Я-пиразо л-1 - <7|имидазол-6-ил)-3 -(5-изопропил-1,2,4- ил)бензамид оксадиазол-З -ил)бензамид Хд н —О Ачхда Ода 132 да/ о 3-(5-(трет -бутил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-\(2,2-дифтор-5Я- 133 Ауххх н [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-(7|имидазол- (5)-Я-(2,2-дифтор-5Я- 6-ил)бензамид [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- с!\ имидазол-6 -ил) -2 -(6 -метоксинафталин- 2-ил)пропанамид 134 У I Τ'-ΧνΑ р ΗΝ—/ X Г здау н 135 ηνα^ζ аа х: Я-(2,2-дифтор-5Я- Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-(7|имидазол- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- 6 -ил) -2 -(4 -метил-1,2,3 -тиадиазо л-5 - <7|имидазол-6-ил)-[2,4'-битиазол]-4- ил)тиазол-4-карбоксамид карбоксамид А? р да% ^Ν Λ Ν-+\.,0 р Р=\ XX X рда ϊί'^{4>Ό р} 136 да^ч ^η,^ν~\ хх х г ХА ^р оЖ+з н 137 Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-(7|имидазол- Я-(2,2-дифтор-5Я- 6-ил)-2 -(тиофен-2-ил)оксазо л-4-карбоксамид [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,24] имидазол-6-ил) -3-(5 -метил-1,2,4 - оксадиазол-3 -ил)бензамид

- 73 029718

138 /Υΐ г °'Ν% ^н Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5’:4,5]бензо[1,2-5|имидазол6-ил)-5 -(тиофен-2-ил)изоксазол-3 карбоксамид 139 Яху ⁷ нм-/ τ X χ; <\ Хч χ·ο ⁷ ₀ Н этил 1 -(3-((2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,25|имидазол-6-ил)карбамоил)фенил)-2,5диметил- 1Я-пирро л-3 -карбоксилат ЧЧаХ χ/^Ν ° ^н 140 141 Я-(2,2-дифтор-5Я- Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-5| имидазол- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- 6-ил)-3 -(1Я-имидазол-2-ил)бензамид 5|имидазол-6-ил)-2-(5-метилизоксазол-3- ил)тиазол-4-карбоксамид ОЧУЧ л/м, = 142 н 144 °'Ν О Я-(2,2-дифтор-5Я- Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-5|имидазол- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- 6-ил)-4-( 1Я-пиразол-1 -ил)бензамид 4] имидазол-6-ил) -5-(1,3 -диметил- 1Япиразол-4-ил)изоксазол-3-карбоксамид РИ° р мАум ' ^Н 147 3=+-4 XX χΖ χΧ ^й ° 148 ^ν"Ν ρ χχθχΧΧχ Я-(2,2-дифтор-5Я- 3 -(5-цикло пропил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-\'- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- (2,2-дифтор-5Я- с!\ имидазо л-6-ил)-3 -(5 -метил- 1Я-тетразо л- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-5|имидазол- 1-ил)бензамид 6-ил)бензамид Λ м ³ Н 149 ^Ν"Ν ρ χχθχ,ΧΧοΑ 1В _о ν^ΧχΎθχΖ Я-(2,2-дифтор-5Я- \ н Я-(2,2-дифтор-5Я- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-5|имидазол- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2- 6-ил)-3 -(1Я-тетразол-1 -ил)бензамид 4] имидазо л-6-ил) -3,5 -диметоксибензамид 2В ΧΧσχ О ^н ЗВ Ян Яххч Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-5|имидазол6-ил)-3 -(тиазол-2-ил)бензамид Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,25|имидазол-6-ил)-2-(3метоксифенил)ацетамид

- 74 029718

4В \'-(2.2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б/]имидазол6-ил)-5 -(фуран-2-ил)никотинамид 5В Н .Ν О ^х_/ "ЧХХУ" Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2<7|имидазол-6-ил)-3 -(1Я-пиразол-3 ил)бензамид 6В Ιχ-γ ^ρ \'-(2.2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б/]имидазол6-ил)-2-(фуран-2-ил)тиазол-4-карбоксамид 7В Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2ά\ имидазол-6 -и л) -5 (диметиламино)никотинамид 8В ^г 2-(3-хлорфенил)-Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б/|имидазол6-ил)ацетамид 9В о ν44ο г \ Н 4-амино-Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,24] имидазол-6-ил) -3 -метоксибензамид 10В ! рДСХ ух- °" Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-Д]имидазол6-ил)-5-(тиофен-3-карбоксамидо)-1,2,4тиадиазо л-3 -карбоксамид 11В ΉνΉχΤχρ 1Ч₀ ^{Ν >}"^Ό Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б7|имидазол-6-ил)-2-(тиофен-2-ил)тиазол4-карбоксамид 12В Г.Ч_О ^Ν+° ^р Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б/|имидазол6-ил)-2-(3-фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 13В ДдуЧ*' Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2с!\ имидазол-6 -ил) -1 -метил-1 Я-пиразо л-4 карбоксамид 14В 0 А-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б/|имидазол6-ил)-2-тиоморфо линоизоникотинамид 15В Н Π-^Ν\ /° Η "Х+ЧХЕХ 4-амино-Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2<7]имидазол-6-ил)-1Я-пиррол-2карбоксамид

16В °"У^м^4ХХ°х^р Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б7|имидазол6-ил)-2-(фуран-3-ил)тиазол-4-карбоксамид 17В 2-(3-хлорфенил)-Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2б7|имидазол-6-ил)тиазол-4-карбоксамид 22В ν^\ 44 //° н ^ν"^ν ХХх \'-(2.2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б7|имидазол6-ил)-4-( 1Я-тетразол-1 -ил)бензамид 23В о Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,24] имидазол-6 -ил) -5 -(тио фен-2 ил) никотинамид 25В •0 н Я-(2,2-дифтор-5Я[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-б7|имидазол6-ил)-5 -морфолино никотинамид

или их соль.

20. Способ получения соединения по любому из пп.1-8, где А представляет собой -СОЫН- или ЫНСО-, при этом способ предусматривает этап сочетания соединения нижеприведенной формулы IV с соединением нижеприведенной формулы II

I Т Хс γ-|__χ—_К2 ^н ιν и _?

где Υ, Ь и X определены выше, и

либо где К¹ представляет собой Ν^, и К² представляет собой СООН или СООС1, либо где К² представляет собой Ν^, и К¹ представляет собой СООН или СООС1.