CN106924254A - 黄连碱在制备预防和/或治疗系统性红斑狼疮及其并发症药物中的应用 - Google Patents
黄连碱在制备预防和/或治疗系统性红斑狼疮及其并发症药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一类如通式(I)所示的黄连碱及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗系统性红斑狼疮及其并发症的药物用途。本发明的优益之处在于：黄连碱具有降低狼疮小鼠体内自身抗体表达水平、改善免疫功能的药理作用；具有降低狼疮小鼠肾脏组织中免疫复合物沉积、改善狼疮小鼠肾功能的药理作用；具有保护狼疮小鼠脾脏功能的作用，具有保护狼疮小鼠血管内皮功能、降低其血压、改善其血管活性的作用。黄连碱为常用中药黄连中提取的单体化合物，具有毒性低、提取工艺简单等优点；其原材料资源广阔，具有很好的应用与开发前景，是一种比较理想的新型的治疗系统性红斑狼疮及其免疫功能失调、狼疮性肾炎、狼疮性脾脏损伤、狼疮性动脉粥样硬化及狼疮性高血压等并发症的中药单体。
Description
技术领域
本发明涉及中药黄连碱的新的药理作用，以及黄连碱在预防和/或治疗系统性红斑狼疮及其并发症的应用，属医药技术领域。
技术背景
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种慢性多系统复发性自身免疫性疾病，其主要病理特征为自身抗体的产生和免疫复合物的沉积，临床表现复杂多样，病情迁延反复，几乎影响着所有重要的器官(如心、肾和肺)和组织(如皮肤、关节和浆膜)。此外，血液系统和中枢神经系统往往也是系统性红斑狼疮患者机体的主要受累部分。据美国狼疮基金会统计，全美患有系统性红斑狼疮的病人不低于150万，且每年新增病例多达1.6万。在世界范围内，也约有500万人饱受着系统性红斑狼疮的折磨。系统性红斑狼疮的发病主要集中在15～45岁，并呈现一定的偏好性——约80％的患者为女性。
近年来，随着研究的深入以及新的治疗手段的应用，系统性红斑狼疮患者的预后明显改善，但是依然表现出高死亡率和致残率。究其原因，系统性红斑狼疮是一种复杂的慢性疾病，由多种因素共同作用引起，涉及免疫紊乱、遗传学、荷尔蒙水平以及环境因素等。系统性红斑狼疮主要并发症有狼疮性肾炎和冠状动脉硬化，针对系统性红斑狼疮目前并没有根治的药物或其他干预手段。
黄连(Coptis chinensis)为毛茛科植物黄连(Coptis chinensis Franch)、三角叶黄连(Coptis deltoidea C.Y.Cheng palmatineet Hsiao)或云连(Coptis teeta Wall)的干燥根茎。现代药理学研究发现，黄连具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化、降血糖、降血脂以及心血管作用。黄连主要含小檗碱(berberine)、黄连碱(coptisine)、甲基黄连碱(worenine)、巴马汀(等生物碱)、药根碱(jatrorrhizine)和表小檗碱(epiberberine)，并含黄柏酮、黄柏内酯等。小檗碱在临床上已获得了广泛的应用，且目前国内外在小檗碱的结构修饰及药理活性研究方面均有大量的文献报道。黄连碱与小檗碱均为天然的原小檗碱型生物碱季铵盐，其结构非常类似。近年来的研究表明，黄连碱具有诱导神经细胞分化的作用；对胃粘膜有保护作用；抗癌作用；免疫系统的作用；平滑肌松弛作用；抗肾炎作用等。迄今为止，我们没有查到黄连碱对系统性红斑狼疮及其并发症相关的报道及制备相关产品中的用途。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供黄连碱及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗系统性红斑狼疮及其并发症产品中的新用途。
为解决以上技术问题，本发明提供了如下技术方案：
本发明技术方案第一方面是提供了如通式(I)所示的黄连碱及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗系统性红斑狼疮及其并发症产品中的应用；
其中，HX选自HCl、H2SO4、枸橼酸、酒石酸。其中，所述的预防和/或治疗系统性红斑狼疮及其并发症选自免疫功能失调、狼疮性肾炎、狼疮性脾脏损伤、狼疮性动脉粥样硬化和高血压；其中，所述的产品包括药品、食品、保健品。
本发明技术方案第二方面是提供了一种药物组合物在制备预防和/或治疗系统性红斑狼疮及其并发症产品中的应用，其特征在于，含有治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物和药学上可接受的载体或辅料，
其中HX选自HCl、H2SO4、枸橼酸、酒石酸；其中，所述的预防和/或治疗系统性红斑狼疮及其并发症选自免疫功能失调、狼疮性肾炎、狼疮性脾脏损伤、狼疮性动脉粥样硬化和高血压；所述的产品包括药品、食品、保健品。
进一步的，本发明技术方案第二方面所述的药物组合物还包括与其他活性物质以任何比例合用制成的药物组合物。
更进一步的，以上所述的药物组合物选自如下的剂型：溶液、混悬液、冻干粉针、乳剂、丸剂、胶囊、粉末、缓释制剂、控制释放制剂、持续释放制剂及微粒体给药系统。
本发明第二方面所述的药物组合物，以用已知的方法配制，使用几种途径对受试者施用，包括但不限于肠胃外、经口、局部、皮内、肌肉内、腹膜内、皮下、静脉、鼻内途径。
本发明中黄连碱及其药学上可接受的盐可通过已知方法制备得到。
本发明的黄连碱及其药学上可接受的盐的药物组合物任选的可以通过任何常规方法用一种或多种药学可接受的载体和/或赋形剂来配制。因此，黄连碱及其药学上可接受的盐可特别配制为例如吸入或吹入(通过口或鼻)或经口、含化、肠胃外或直肠给药。
黄连碱及其药学上可接受的盐的药物组合物也可以采用溶液、混悬液、乳剂、丸剂、胶囊、粉末、控制释放或持续释放制剂。这些制剂将含有治疗有效量的黄连碱及其衍生物，优选为纯化形式，以及适量的载体，以提供对患者适当给药的形式。
有益技术效果：本发明从常用中药黄连中提取、分离获得黄连碱单体化合物；通过腹腔注射降植烷(pristane)建立小鼠系统性红斑狼疮模型，在制备模型后的第1个月对小鼠进行筛查，剔除模型未成功小鼠，并将模型成功小鼠进行随机分组，在制备模型后的第45天开始进行药物干预。整个实验期间，每隔一个月均对狼疮小鼠血清中DNA等自身抗体的表达水平进行动态测定。在制备模型后的第6个月，收集小鼠血清和主要的内脏器官，从肾功能及肾脏组织形态变化、脾脏组织形态变化、血压及血管功能等层面，判定黄连碱对小鼠系统性红斑狼疮及其免疫功能失调、狼疮性肾炎、狼疮性脾脏损伤、狼疮性动脉硬化及狼疮性高血压等并发症的缓解和治疗作用。通过以上实验，本发明首次发现黄连碱及其药学上可接受的盐具有预防和治疗系统性红斑狼疮、缓解其病理进程的药理作用，具有降低狼疮小鼠体内自身抗体的表达水平、改善免疫功能的作用；具有降低狼疮小鼠肾脏组织中免疫复合物沉积、改善狼疮小鼠肾功能的作用；具有保护狼疮小鼠脾脏功能的作用；具有保护狼疮小鼠血管内皮功能、降低其血压、改善其血管活性的作用，可应用于制备预防、缓解和/或治疗系统性红斑狼疮及其免疫功能失调、狼疮性肾炎、狼疮性脾脏损伤、狼疮性动脉硬化及狼疮性高血压等并发症的产品。
而且本发明的药物黄连碱是常用中药黄连中提取的单体成分，具有毒性低、提取工艺简单等优点；其原材料资源广阔，具有很好的应用和开发前景。
附图说明
图1.黄连碱对pristane诱导的狼疮小鼠体内自身抗体表达的影响及对系统性红斑狼疮的改善作用(A-抗DNA IgG抗体；B-抗DNA IgM抗体；C-抗Sm蛋白IgG抗体；D-抗Sm蛋白IgM抗体；E-抗Histone蛋白IgG抗体；F-抗Histone蛋白IgM抗体；G-总IgG)。
图2黄连碱对pristane诱导的狼疮小鼠肾功能的改善作用(尿液样本中尿中肌酐/总蛋白含量的比值)。
图3肾脏组织病理学检测及黄连碱对pristane诱导的狼疮小鼠肾炎的改善作用。
图3-1.HE染色(A-正常对照组；B-系统系红斑狼疮模型对照组；C-泼尼松；D-黄连碱低剂量组；E-黄连碱中剂量组；F-黄连碱高剂量组)。
图3-2.PAS染色(A-正常对照组；B-系统系红斑狼疮模型对照组；C-泼尼松；D-黄连碱低剂量组；E-黄连碱中剂量组；F-黄连碱高剂量组)。
图3-3.IgG沉积(A-正常对照组；B-系统系红斑狼疮模型对照组；C-泼尼松；D-黄连碱低剂量组；E-黄连碱中剂量组；F-黄连碱高剂量组)。
图3-4.C3沉积(A-正常对照组；B-系统系红斑狼疮模型对照组；C-泼尼松；D-黄连碱低剂量组；E-黄连碱中剂量组；F-黄连碱高剂量组)。
图4-1黄连碱对pristane诱导的狼疮小鼠脾脏指数的影响。
图4-2黄连碱对pristane诱导的狼疮小鼠脾脏病理损伤的改善作用(HE染色：A-正常对照组；B-系统系红斑狼疮模型对照组；C-泼尼松；D-黄连碱低剂量组；E-黄连碱中剂量组；F-黄连碱高剂量组)。
图5黄连碱对pristane诱导的狼疮小鼠收缩压、平均血压及舒张压的影响。
图6黄连碱对pristane诱导的狼疮小鼠血管活性的影响(A-血管收缩活性、B-血管内皮依赖的舒张活性、C-血管非内皮依赖的舒张活性)。
具体实施方式
下面结合本发明进一步说明黄连碱及其药学上可接受的盐在体内预防、缓解和/或治疗系统性红斑狼疮及其并发症的药理作用与药物用途。
下述实施例更详细地举例说明本发明，并不是对本发明的任何限制。
实施例1：系统性红斑狼疮小鼠模型的建立。
降植烷(Pristane)是从矿物油中提取的一种有机烷类物质，可造成免疫失调，从而诱导小鼠产生狼疮样症状。本实施例通过腹腔注射pristane造成小鼠系统性红斑狼疮模型，测定动物自身抗体、血清细胞炎症因子、肾功能及肾脏组织形态变化、脾脏组织形态变化、血压及血管活性，判定黄连碱对小鼠系统性红斑狼疮及其心血管病变预防和治疗作用。
实验动物选用四周龄雌性BALB/c小鼠100只，随机分为2组，模型组小鼠(共计85只)一次性腹腔注射0.5mL pristane，对照组小鼠(15只)一次性腹腔注射0.5mL生理盐水，此时记为d 0。于d 30小鼠尾部取血，测定血清中自身抗体的表达水平，IL-6的表达量，对造模组小鼠进行评分和筛查，剔除未成模或指标未见明显升高的小鼠。将造模成功的小鼠随机分为SLE模型对照组、泼尼松组(5mg/kg，灌胃给药)、黄连碱低、中、高剂量组(3、10、30mg/kg，灌胃给药)。自d 60开始连续给药四个半月，每天一次。处理前1d，单次收集小鼠尿液，检测尿中肌酐、总蛋白含量。处理当天，小鼠摘眼球取血，用于测定自身抗体、血清细胞炎症因子。立即剥离胸主动脉，用于测定血管活性。取脾脏、肾脏，钝性分离粘连在脾脏上的脂肪组织，称重，用于观察组织病理变化。
(一)检测黄连碱对pristane诱导的狼疮小鼠体内自身抗体及总IgG表达的影响，判断黄连碱对小鼠系统性红斑狼疮的改善作用。
造模后每隔1个月均从小鼠尾部采血，于冰上静置4h后5000r/min，4℃离心5min分离血清，测定抗DNA IgG、IgM抗体、抗Sm蛋白IgG、IgM抗体、抗Histone蛋白IgG、IgM抗体等自身抗体及总IgG，并绘制自身抗体以及总IgG表达量随时间的动态变化曲线。结果显示(附图1)，造模1个月后，各自身抗体水平均显著升高，在给药1个月后，各给药组均有不同程度的改善。说明黄连碱对pristane诱导的小鼠系统性红斑狼疮具有良好的改善作用。
(二)检测黄连碱对pristane诱导的狼疮小鼠尿中肌酐/总蛋白含量的影响，判断黄连碱对狼疮小鼠肾功能的改善作用。
处理前1d，单次收集小鼠尿液，肌酐检测试剂盒检测尿中肌酐，BCA法检测总蛋白含量。结果显示(附图2)，模型组尿中肌酐/总蛋白含量显著升高，各给药组均有不同程度的改善。表明黄连碱对pristane诱导的小鼠系统性红斑狼疮性肾炎具有改善作用。
(三)检测黄连碱对pristane诱导的狼疮小鼠肾脏病理变化的影响，判断黄连碱对狼疮小鼠肾脏病变的改善作用。
小鼠处死后立即剥离脾脏，在预冷生理盐水中将外膜小心剥除。左肾用4％的多聚甲醛固定，石蜡包埋后连续切片，HE、PAS染色，光镜下观察病理改变，CCD记录图像。右肾迅速在液氮中冷冻，冷冻连续切片，分别与识别总IgG复合物、C3补体复合物荧光抗体作用，荧光显微镜下观察病理改变，CCD记录图像。
组织病理学检查发现(附图3)，HE染色显示，模型组小鼠肾脏肿胀明显，且出现炎性细胞浸润，中高剂量黄连碱组均有明显的改善。PAS染色显示，正常组小鼠肾小球血管袢薄而清晰，周围的肾小管也正常，而模型组小鼠肾小球血管袢增厚，上皮新月体形成，新月体从四周挤压毛细血管丛，中高剂量黄连碱组均有明显的改善。模型组小鼠肾脏IgG和补体C3沉积明显增多，中高剂量组黄连碱可显著减少IgG和C3沉积。研究结果显示，应用黄连碱能够呈剂量依赖性的改善pristane诱导的小鼠系统性红斑狼疮性肾炎。
(四)检测黄连碱对pristane诱导的狼疮小鼠脾脏病理变化的影响，判断黄连碱对狼疮小鼠脾脏病变的改善作用。
小鼠处死后立即剥离脾脏，在预冷生理盐水中将外膜小心剥除，吸去表面生理盐水后，称重。用4％的多聚甲醛固定，石蜡包埋后连续切片，HE染色，光镜下观察病理改变，CCD记录图像。结果显示(附图4)，模型组小鼠出现明显的脾肿大，同时病理组织观察结果显示模型组小鼠的脾脏白髓增生，边界模糊，高剂量组黄连碱可显著改善小鼠的脾肿大，各剂量组黄连碱可显著保护系统性红斑狼疮小鼠的损伤的脾脏。
(五)检测黄连碱对pristane诱导的狼疮小鼠血压的影响。
在造模后2，4和6月，在严格静音条件下，测小鼠收缩压(systolic bloodpressure，SBP)、平均血压(mean blood pressure，MBP)和舒张压(diastolic bloodpressure，DBP)。结果显示(附图5)，第二个月起，模型组小鼠SBP、DBP和平均血压MBP显著升高，黄连碱可剂量依赖性的降低狼疮小鼠的血压。
(六)检测黄连碱对pristane诱导的狼疮小鼠血管功能的影响。
小鼠处死后立即剥离胸主动脉，累积加入苯肾上腺素(epinephrine，PE，10-7、10-6、10-5、10-4、10-3、10-2、10-1mol/L)，每次血管达最大收缩后加下一浓度PE，测定血管收缩活性。加入10-6mol/L PE预收缩血管达最大收缩，累积加入ACh(10-7、10-6、10-5、10-4、10-3、10-2、10-1mol/L)，血管达最大舒张后迅速加入下一浓度，以每次加入ACh后血管最大舒展时的张力与PE诱发的血管环的最大收缩张力之间的比值反映血管内皮依赖的舒展活性。加入10- 6mol/L PE预收缩血管达最大收缩，累积加入硝普钠(10-7、10-6、10-5、10-4、10-3mol/L)，血管达最大舒张后迅速加入下一浓度。以每次加入硝普钠后血管最大舒展时的张力与PE诱发的血管环的最大收缩张力之间的比值反映血管非内皮依赖的舒展活性。结果显示(附图6)，模型组小鼠与对照组血管收缩活性无显著差异，而高剂量黄连碱明显抑制小鼠血管收缩活性。模型组小鼠内皮依赖的胸主动脉血管舒张活性显著降低，黄连碱可剂量依赖性的改善小鼠血管内皮活性。各组小鼠内皮依赖的胸主动脉血管舒张活性无显著差异。说明黄连碱可显著改善系统性红斑狼疮性小鼠的血管活性。
整体动物药效评价实验结果表明，与系统性红斑狼疮模型组比较，黄连碱能够降低狼疮小鼠血清中抗DNA IgG、IgM抗体、抗Sm蛋白IgG、IgM抗体、抗Histone蛋白IgG、IgM抗体等自身抗体及总IgG的升高。改善狼疮小鼠的肾功能，减轻肾脏损伤；减少IgG和补体C3的沉积，减轻小鼠的脾肿大，改善脾脏病理损伤；保护血管内皮功能、降低血压、改善血管活性。
综上所述，黄连碱具有缓解系统新红斑狼疮病理进程的作用；改善狼疮小鼠的肾功能，减轻肾脏炎症；减轻脾肿大、脾脏损伤并改善脾脏功能；保护狼疮小鼠血管内皮功能、降低其血压、改善其血管活性。黄连碱为常用中药中提取的单体化合物，具有毒性低、提取工艺简单等优点；其原材料资源广阔，具有很好的应用与开发前景，是一种比较理想的新型的治疗系统性红斑狼疮及其免疫功能失调、狼疮性肾炎、狼疮性脾脏损伤、狼疮性动脉粥样硬化及狼疮性高血压等并发症的中药。
Claims (10)
1.如通式(I)所示的黄连碱及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗系统性红斑狼疮及其并发症产品中的应用；
其中，HX选自HCl、H2SO4、枸橼酸、酒石酸。
2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的预防和/或治疗系统性红斑狼疮及其并发症选自免疫功能失调。
3.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的系统性红斑狼疮及其并发症选自狼疮性肾炎。
4.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的系统性红斑狼疮及其并发症选自狼疮性脾脏损伤。
5.根据权利要求1的应用，其特征在于所述的系统性红斑狼疮及其并发症选自狼疮性动脉粥样硬化和高血压。
6.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的产品包括药品、食品、保健品。
7.一种药物组合物在制备预防和/或治疗系统性红斑狼疮及其并发症产品中的应用，其特征在于，含有治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物和药学上可接受的载体或辅料，
其中HX选自HCl、H2SO4、枸橼酸、酒石酸。
8.根据权利要求7的应用，其特征在于，所述的药物组合物还包括与其他活性物质以任何比例合用制成的药物组合物。
9.根据权利要求7-8任一项的应用，其特征在于，所述的预防和/或治疗系统性红斑狼疮及其并发症选自免疫功能失调、狼疮性肾炎、狼疮性脾脏损伤、狼疮性动脉粥样硬化和高血压；所述的产品包括药品、食品、保健品。
10.根据权利要求7的应用，其特征在于，所述的药物组合物选自如下的剂型：溶液、混悬液、冻干粉针、乳剂、丸剂、胶囊、粉末、缓释制剂、控制释放制剂、持续释放制剂及微粒体给药系统。
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