MXPA04002669A - Derivados de 1h-imidazol que tienen actividad agonistica de canabinoide, agonistica parcial de canabinoide o atagonostica de canabinoide. - Google Patents

Derivados de 1h-imidazol que tienen actividad agonistica de canabinoide, agonistica parcial de canabinoide o atagonostica de canabinoide.

Info

Publication number
MXPA04002669A
MXPA04002669A MXPA04002669A MXPA04002669A MXPA04002669A MX PA04002669 A MXPA04002669 A MX PA04002669A MX PA04002669 A MXPA04002669 A MX PA04002669A MX PA04002669 A MXPA04002669 A MX PA04002669A MX PA04002669 A MXPA04002669 A MX PA04002669A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
substituted
imidazole
alkyl group
disorders
Prior art date
Application number
MXPA04002669A
Other languages
English (en)
Inventor
G Kruse Cornelis
Original Assignee
Solvay Pharm Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharm Bv filed Critical Solvay Pharm Bv
Publication of MXPA04002669A publication Critical patent/MXPA04002669A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invencion describe un grupo de derivados de 1H-imidazol novedosos, metodos para la preparacion de estos compuestos, y composiciones farmaceuticas que contiene uno o mas de estos compuestos como un componente activo; estos derivados de 1H-imidazol son agonistas, agonistas parciales o antagonistas del receptor de canabinoide CB1, utiles en el tratamiento de trastornos psiquiatricos y neurologicos, asi como otras enfermedades que involucran la neurotransmision de canabinoides; el compuesto tiene la formula general (I) (ver formula) en donde R y R1-R4 tienen los significados dados en la especificacion.

Description

DERIVADOS DE 1H-IMIDAZOL QUE TIENEN ACTIVIDAD AGONISTICA DE CANABINOIDE. AGONISTICA PARCIAL DE CANABÍNOIDE O ANTAGONISTICA DE CANABINOIDE MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención describe un grupo de derivados novedosos de 1 H-imidazol, los métodos para la preparación de estos compuestos, y las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos como un componente activo. Estos derivados de 1 H-imidazol son potentes agonistas potentes del receptor de canabinoides CB-i, agonistas o antagonistas parciales, útiles para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurológicos, así como otras enfermedades que involucran la neurotransmisión de canabinoides. Los canabinoides están presentes en el cáñamo de India Cannabis sativa y se han usado durante siglos como agentes medicinales (Mechoulam, R. y Feigenbaum, J.J. Prog. Med. Chem. 1987, 24, 159). Sin embargo, solo en los últimos 10 años, la investigación en el área de canabinoides ha revelado información importante en los receptores de canabinoide y sus agonistas y antagonistas (endógenos). El descubrimiento y la subsiguiente clonación de dos subtipos diferentes de receptores de canabinoides (CBi y CB2) estimularon la investigación de antagonistas del receptor de canabinoide novedosos (Munro, S. et al., Nature 1993, 365, 61.
Matsuda, L.A. y Bonner, T.l. Cannabinoid Receptors, Pertwee, R.G. Ed. 1995, 117, Academic Press, Londres). Además, las compañías farmacéuticas llegaron a interesarse en el desarrollo de fármacos de canabinoide para el tratamiento de enfermedades relacionadas con trastornos del sistema canabinoide (Consroe, P. Neurobiology of Disease 1998, 5, 534. Pop, E. Curr. Opin. In CPNS Investigational Drugs 1999, 1 , 587. Greenberg, D.A. Drug News Perspect. 1999, 12, 458. Pertwee, R.G., Progress in Neurobiology 2001 , 63, 569). Hasta ahora, varios antagonistas del receptor de CBi se conocen. Sanofi describe los congéneres de diarilpirazol como antagonistas selectivos del receptor de CB-\. Un ejemplo representativo es SR-14 716A (Dutta, A.K. et al., Med. Chem. Res. 1994, 5, 54. Lan, R. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 769. Nakamura-Palacios, E.M. et al., CNS Drug Rev. 1999, 5, 43). CP-272871 es un derivado de pirazol, similar a SR141716A, pero menos potente y menos selectivo del subtipo del receptor de CBi que SR141716A (Meschler, J.P. et al., Pharmacol. 2000, 60, 315). Los aminoalquilindoles se han descrito como antagonistas del receptor de CB-i. Un ejemplo representativo es yodopravadolina (AM-630), que se introdujo en 1995. AM-630 es un antagonista del receptor CB-i moderadamente activo, pero a veces se comporta como un agonista parcialmente débil (Hosohata, K. et al., Life Se. 1997, 61 , PL115). Los investigadores de Eli Lilly describen benzofuranos sustituidos con aril-aroilo como antagonistas selectivos del receptor de CBi (por ejemplo, LY-320135) (Felder, C.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 284-291 ). Las 3-aIquil-5,5'-difenilim¡dazolidinodionas se describen como ligandos del receptor de canabinoide, lo cual es indicativo de que son antagonistas canabionides (Kanyonyo, M. et al., Bíorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2233). Aventis Pharma reclama análogos de diarilmetilenoazetidina como antagonistas del receptor de CBi (Mignani, S. et al., Patente FR 2783246, 2000; Chem. Abstr. 2000, 132, 236982). Los pirazoles tricíclicos son reclamados por Sanofi-Synthelabo como antagonistas de CBi (Barth, F. et al., patente WO 0132663, 2001 Chem. Abstr. 2001 , 134, 340504). Un aspecto interesante es que, muchos antagonistas del receptor de CBi se han reportado por tener comportamientos como agonistas inversos in vitro (Ladsman, R.S. et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 334, R1 ). Los canabinoides de pirazol también se han referido como agonistas parciales del receptor CB-i mostrando efectos canabimimeticos in vivo (Wiley, J.L. et al., J. Pharmacol. Exp Ther. 2001 , 296, 1013). Un número de tipos de agonistas del receptor de CBi es conocido tal como por ejemplo los canabinoides clásicos (por ejemplo, ?9- THC), canabinoides no clásicos, aminoalquilindoles y eicosanoides (por ejemplo, anandamina). Las revisiones proporcionan un panorama mejor del área de investigación de canabinoide (Mechoulam, R. et al., Prog. Med. Chem. 1998, 35, 199. Lambert, D.M. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635. Mechoulam, R. eí al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 359, 1. Williamson, E.M. y Evans, F.J. Drugs 2000, 60, 1303. Pertwee, R.G. Addiction Biology 2000, 5, 37. Robson, P. Br. J. Psychiatry 2001 , 178, 107. Pertwee. R.G. Prog. Neurobiol. 2001 , 63, 569. Goya, P; y Jagerovic, N. Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529. Perwee, R.G. Gut 2001 , 48,859).
De manera sorprendente se ha encontrado que los derivados de 1 H-imidazol novedosos de la fórmula (I), profármacos del mismo y sales del mismo, son agonistas potentes, agonistas parciales o antagonistas en los receptores de canabinoide CBi R en donde R representa fenilo, tienilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, pirimidiniio, pirazinilo, piridaziniio o triazinilo, donde los grupos pueden estar sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes Y, que pueden ser los mismos o diferentes, del grupo alquilo C1-3 o alcoxi, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono o dialquilamino (Ci-2), mono o dialquilamido (C-i-2), alcoxicarbonilo (C^), carboxilo, ciano, carbamoilo y acetilo, o R representa naftilo con la condición de que cuando R es 4-piridinilo, R4 representa un átomo de halógeno o un grupo ciano, carbamoilo, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, fluoroacetilo, propionilo, sulfamoilo, metanosulfonilo, metilsulfanilo o un grupo alquilo C1-4 ramificado o no ramificado, donde el grupo alquilo C-i^ puede estar sustituido con 1-3 átomo de flúor o con un grupo bromo, cloro, yodo, ciano o hidroxi, representa fenilo o piridinilo, donde los grupos pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes Y, que pueden ser los mismos o diferentes, en donde Y tiene el significado dado anteriormente, o R1 representa pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo, donde los grupos pueden estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes Y, que pueden ser los mismos o diferentes o Ri representa un anillo heterocíclico aromático, provisto de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos del grupo (N, O, S), donde los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, donde el anillo heterocíclico, aromático, provisto de cinco miembros puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes Y, que pueden ser los mismos o diferentes o Ri representa naftilo, R2 representa H, alquilo C -8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo C3-8, alquenilo C3.8, cicloalquenilo C5-8, donde los grupos pueden contener un átomo de azufre, oxígeno o nitrógeno, R3 representa alquilo C2-8 ramificado o no ramificado, alcoxi Ci-8, cicloalquiloxi C5-8, cicloalquilo C3-8, bicicloalquilo C5-10, tricicloalquilo C-6-10, alquenilo C3-8, cicloalquenilo Cs-s, donde los grupos opcionalmente pueden contener uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y donde los grupos puedan estar sustituidos con un grupo hidroxi o 1-2 grupos alquilo C-i-3 o átomos de flúor, o R3 representa un grupo bencilo o fenetllo donde los anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1 a 5 sustituyentes Z, que pueden ser los mismos o diferentes, del grupo alquilo C1-3 o alcoxi, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono o dialquilamino (C -2), mono o dialquilamido (Ci-2), alquilsulfonilo (C -3), dimetilsulfamido, alcoxicarbonilo Ci-3, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo, o R3 representa un grupo fenilo o piridinilo, donde los grupos están sustituidos con 1 a 4 sustituyentes Z, donde Z tiene el significado dado anteriormente, o R3 representa un grupo piridinilo, o R3 representa un grupo feniio, con la condición de que R4 represente un átomo de halógeno o un grupo ciano, carbamoilo, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, fluoroacetilo, propionilo, sulfamoilo, metanosulfonilo, metilsulfanilo, o un grupo alquilo C-u, donde el grupo alquilo C1-4 puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de flúor o con un grupo bromo, cloro, yodo, ciano o hidroxi, o R3 representa un grupo NR5R6 con la condición de que R2 represente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, en donde R5 y R6 son los mismos o diferentes y representan alquilo ramificado o no ramificado o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo monocíclico o bicíclico heterocíclico, saturado o insaturado que tiene de 4 a 10 átomos en el anillo donde el grupo heterocíclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo (N, O, S), donde los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, donde el grupo heterocíclico puede ser sustituido con un grupo alquilo C-i-3 o un grupo hidroxi, o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico, saturado o insaturado que tiene de 4 a 10 átomos en el anillo donde el grupo heterocíclico contiene 1 ó 2 heteroátomos del grupo (N, O, S), donde los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, donde el grupo heterocíclico puede ser sustituido con un grupo alquilo C-i-3 o un grupo hidroxi, R representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo ciano, carbamoilo, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, fluoroacetilo, propionilo, sulfamoilo, metanosulfonilo, metilsulfanilo o un grupo alquilo CM ramificado o no ramificado, en donde el grupo alquilo Ci-4 puede ser sustituido con 1-3 átomos de flúor o con un grupo cloro, bromo, yodo, ciano o hidroxi. Debido a la potente actividad antagonística, agonística parcial o antagonística de CB-i, los compuestos de conformidad con la invención son adecuados para su uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos tal como psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de memoria, trastornos cognoscitivos, trastornos del apetito, obesidad, adicción, apetencia, dependencia de fármacos y trastornos neurológicos tal como trastornos neurodegenerativos, demencia, distonia, parálisis espástica del músculo, temblores, epilepsia, esclerosis múltiple, lesión del cerebro traumática, ataques, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma craneocerebral, ataques, lesión de la médula espinal, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis de placa, encefalitis viral, trastornos relacionados con la desmielinación, así como el tratamiento de trastornos del dolor incluyendo trastornos del dolor neuropático y otras enfermedades que involucran la neurotransmisión canabinoide incluyendo el tratamiento de un ataque séptico, glaucoma, cáncer, diabetes, vómito, nausea, asma, enfermedades respiratorias, trastornos gastrointestinales, úlceras gástricas, diarrea y trastornos cardiovasculares.
La afinidad de los compuestos de la invención para los receptores de canabinoides CBi se determina usando preparaciones de membrana de células de ovarios de hámster chino (CHO) en donde el receptor de canabinoide CBi de ser humano es transfectado establemente junto con [3H]CP-55,940 como el radioligando. Después de la incubación de una preparación de membrana celular preparada recientemente con el ligando [3H], con o sin la adición de compuestos de la invención, la separación del enlace y del ligando libre se realiza mediante filtración sobre filtros de fibra de vidrio. La radioactividad en el filtro se mide mediante un conteo de centelleo líquido. La actividad antagonística de canabinoide CBi de compuestos de la invención se determina mediante estudios funcionales usando células CHO en donde los receptores de canabinoide CBi humanos son expresados de manera estable. La adenilil ciclasa es estimulada usando forscolina y se mide mediante la cuantificación de la cantidad de AMP cíclico acumulado. La activación concomitante de receptores de CBi mediante agonistas del receptor de CBÍ (por ejemplo, CP-55,940 o (R)-WIN-55,212-2) puede atenuar la acumulación inducida por forscolina de AMPc de una manera dependiente de la concentración. La respuesta mediada por el receptor de CBi puede ser antagonizada por antagonistas del receptor de CBi tal como los compuestos de la invención. La actividad agonística o actividad agonística parcial de canabinoides de los compuestos de la invención se puede determinar de acuerdo a métodos publicados, tal como la valoración in vivo de efectos canabimiméticos (Wiley, J. L. Et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296, 1013). La invención describe racematos, mezclas de diastereomeros y los estereoisómeros individuales de los compuestos que tienen la fórmula (I). Los compuestos de la invención se pueden llevar en sus formas adecuadas para la administración por medio de procedimientos usuales usando sustancias auxiliares y/o materiales portadores líquidos o sólidos. Rutas sintéticas adecuadas para los compuestos de la invención son las siguientes: Ruta sintética A Etapa 1 Hidrólisis de éster de un compuesto que tiene la fórmula (II) en donde R7 representa un grupo alquilo (Ci-4) ramificado o no ramificado o un grupo bencilo R esta reacción proporciona un compuesto que tiene la fórmula (III) R en donde R, R† y R4 tiene los significados como se describió anteriormente. Los intermediarios que tienen la fórmula (II), en donde R7 representa un grupo alquilo (Ci-4) ramificado o no ramificado o un grupo bencilo, se pueden obtener de acuerdo con los métodos conocidos, por ejemplo: a) I. K. Khanna et al., J. Med. Chem. 200, 43, 3168-3185 b) N. Kudo et al., Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 857-868 c) K. Tsuji et al., Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 987-995 d) I. K. Khanna et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1634-1647 e) M. Guillemet et al., Tetrahedron Letí. 1995, 36, 547-548 Etapa 2 Reacción de un compuesto que tiene la fórmula (III) con compuesto que tiene la fórmula R2R3NH en donde R2 y R3 tienen los significados dados anteriormente a través de los métodos de activación y acoplamiento tal como la formación de un éster activo, o en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como DCC, HBTU, BOP o reactivos similares. Esta reacción proporciona un derivado de H-imidazol deseado que tiene la fórmula (I).
(Para más información en los métodos de activación y acoplamiento véase: M. Bodanszky y A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7). Alternativamente, un compuesto que tiene la fórmula (III) reaccione con un agente de halogenacion, por ejemplo cloruro de tionilo (SOCI2). Esta reacción proporciona el cloruro de carbonilo correspondiente (IV).
La reacción de un compuesto que tiene la fórmula (IV) con un compuesto que tiene la fórmula R2R3NH en donde R2 y R3 tienen los significados dados anteriormente, produce un derivado de 1H-imidazol que tiene la fórmula (I). Esta reacción preferiblemente se realiza en presencia de una base orgánica tal como por ejemplo diisopropiletilamina (DIPEA) o trietilamina. Alternativamente, un compuesto que tiene la fórmula (II) reacciona en una reacción de amidación con un compuesto que tiene la fórmula R2R3NH en donde R2 y R3 tiene los significados dados anteriormente para proporcionar un derivado de 1H-imidazol que tiene la fórmula (I).
Ruta sintética B La reacción de un compuesto que tiene la fórmula (II), en donde R4 representa hidrógeno y en donde R, Ri y R7 tienen los significados dados anteriormente para el compuesto (II), con un compuesto que tiene la fórmula general R4'-X, en donde X representa un grupo saliente y R4' representa un grupo alquilo C1-4, donde el grupo alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de flúor o en donde R4 representa un radical ciano, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, fluoroacetilo, metilsulfanilo o propionilo o un átomo de halógeno. Esta reacción se realiza en presencia de una base fuerte no nucleófila tal como düsopropilamida de litio (LDA), preferiblemente bajo condiciones anhidras sin un solvente orgánico inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, y produce un compuesto que tiene la fórmula (II) R en donde R, R1 y R7 tienen los significados que se describieron anteriormente y R4 representa un grupo alquilo Ci-4) donde el grupo alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de flúor o en donde R4 representa un grupo ciano, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, fluoroacetilo, metilsulfanilo o propionilo, o un átomo de halógeno.
Los compuestos de fórmula general (II) que se han obtenido de acuerdo a la ruta de síntesis B se pueden convertir a compuestos de fórmula general (I) en forma análoga a los procedimientos descritos en la ruta de síntesis A, etapa 1 de la ruta A o la etapa 2 de la ruta A (como anteriormente se observó).
Ruta sintética C compuestos que tiene la fórmula (II) en donde R4 representa un grupo alquilo C- ramificado o no ramificado, donde el grupo alquilo C-i-4 puede estar substituido con 1 a 3 substituyentes de flúor, y en donde R, Ri tienen los significados dados anteriormente y R7 representa un grupo alquilo (C1-4) ramificado o no ramificado o un grupo bencilo que puede ser sintetizado a través de la reacción de un compuesto que tiene la fórmula (V) o su tautómero en donde R y Ri tienen los significados dados anteriormente, con un compuesto que tiene la fórmula (VI) en donde R4 representa un grupo alquilo C1. ramificado o no ramificado, donde el grupo alquilo Ci-4 puede estar substituido con 1 a 3 átomos de flúor y R8 representa un grupo saliente, como por ejemplo un sustituyente de bromo, y R7 representa un grupo alquilo ramificado o no ramificado (C-M) o un grupo bencilo. La reacción preferiblemente se realiza en un solvente orgánico, por ejemplo en 2-propanoI o en N-metil-2-pirrolidinona (NMP). La adición de un ácido similar al ácido trifluocoacético (TFA) durante la reacción puede mejorar la formación de los compuestos que tienen la fórmula (II). (Para mayor información a cerca del concepto de grupo saliente véase: M.B. Smith y J. March: Advanced organic chemistry, p. 275, 5a ed., (2001) John Wiley & Sons, New York, ISBN: 0-471-58589-0). Los compuestos de la fórmula general (II) que se han obtenido de acuerdo a la ruta de síntesis C se pueden convertir a los compuestos de fórmula general (I) en forma análoga a los procedimientos descritos en la ruta de síntesis A, etapa 1 de la ruta A o etapa 2 de la ruta A (como se observó anteriormente). Los compuestos de la invención que tienen la fórmula (VI) se pueden obtener de acuerdo a los métodos conocidos, por ejemplo: P. Seifert eí a/., Helv. Chim. Acta, 1950, 33, 725.
Ruta sintética D Reacción de un compuesto que tienen la fórmula (II) R en donde R4 representa un grupo metilo y R, R-i tiene los significados dados anteriormente y R7 representa un grupo alquilo (C-M) ramificado o no ramificado o un grupo bencilo con un compuesto de brominación regioselectivo tal como N-bromo-succinimida (NBS) en un solvente orgánico tal como CCI4 en presencia de un iniciador de radical libre similar al peróxido de dibenzoilo que proporciona un compuesto de la fórmula (VII) R en donde R, R1 y R7 tienen los significados dados anteriormente. La reacción de un compuesto que tiene la fórmula (VII) (análogos al método descrito en Mathews, W.B. et al., J. Label. Compds. Radiopharm., 1999, 42, 589) con, por ejemplo, KCI, Kl, KF o KCN proporciona un compuesto de la fórmula (VIII) R en donde R, R1 y R7 tienen los significados dados anteriormente y Nu representa un grupo cloro, yodo, flúor o ciano. La reacción preferiblemente se realiza en presencia de una base débil similar a NaHC03 o en presencia de un éter corona o un criptando. (Para mayor información acerca de los éteres corona y críptandos véase M.B. Smith y J. March: Advanced organic chemistry, p. 105, 5a ed., (2001 ) John Wiley & Sons, New York, ISBN: 0-471-58589-0). Los compuestos de fórmula general (VII) o (VIH) que se han obtenido de acuerdo a la ruta de síntesis D se pueden convertir a compuestos de fórmula general (I) en forma análoga a los procedimientos descritos en la ruta de síntesis A, etapa 1 de la ruta A, o etapa 2 de la ruta A (como se observó anteriormente).
EJEMPLO 1 Parte A A una solución 1 M de bis (trimetilsilil) amida de sodio en THF (70 mL) se añade gota a gota una solución de 4-cloroanilina (8.86 g, 69.5 mmol) en THF anhidro en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar la mezcla durante 20 minutos, una solución de 2,4-diclorobenzonitrilo (12 g, 70 mmol) en THF se añade. La mezcla resultante es agitada durante la noche, se vierte en agua-hielo (400 mL) y se extrae con diclorometano, se seca sobre Na2S04 y se concentra en vacío para proporcionar un aceite color amarillo ( 5.7 g). La cristalización a partir de una de diclorometano/heptano, y el posterior lavado con metil-t-butil éter proporciona N-(4-clorofenil)-2,4- diclorobencenocarboxamidina (8.66 g, rendimiento de 42%) como un sólido color amarillo. Punto de fusión (MP): 95-95 °C. En forma análoga se prepara: - N-(4-bromofenil)-2,4-diclorobencenocarboxamidina. pf: 117-119 eC.
Parte B Una mezcla de N-(4-clorofenil)-2,4-diclorobencenocarboxamidina (2.00 g, 6.68 mmol), 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (2.65 g, 13.6 mmol) y NaHC03 (1.12 g, 13.3 mmol) en 2-propanol se agita a temperatura de reflujo durante 20 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se concentra en vacío y el residuo es suspendido en diclorometano, lavado con agua (3 x 50 ml_) y salmuera (3 x 50 ml_). Las capas acuosas se extraen con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se concentran en vacío para producir el producto color café crudo (2.0 g). Este producto además es purificado mediante cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/EtOAc = 90/10 (v/v)) para producir 1-(4-clorofen¡l)-2-(2,4-diclorofenil)-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo (0.759 g, rendimiento de 29%) como un aceite color amarillo el cual solidifica lentamente durante el reposo. Punto de fusión: 150-152 °C; EM: 395 (MH+).
H- RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.91 (s, 1 H), 7.49 (dd, J=8 Hz, J= 2, 1 H), 7.29-7.36 (m, 4H), 7.07 (dt, J= 8 Hz, J=2 Hz, 2H), 4.44 (q, J= Hz, 2H), 1.42 (t, J= Hz, 3H).
Parte C: 1 -4(clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo (0.810 g, 2.06 mmol) y LiOH (0.173 g, 7.20 mmol) se disuelven en una mezcla de H20/THF (20 mL/20 mL) y se agita a 50 °C durante 16 horas. La mezcla se concentra en vacío para proporcionar ácido 1-4(clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico. El cloruro de tionilo (60 mL) se añade y la mezcla se calienta a una temperatura de reflujo durante 1 hora y se concentra en vacío para proporcionar el cloruro de 1-4(clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-1 H-imidazol-4-carboniIo, crudo.
Parte D Cloruro de 1-4(clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-1 H-imidazol-4-carbonilo crudo (919 mg, -2.39 mmol), 1-aminopiperidina (0.469 g, 4.69 mmol) y trietilamina (0.363 g, 3.59 mmol) se disuelven en diclorometano y se agitan durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla se lava con solución acuosa de NaHC03 saturada (3 x 20 mL), se seca sobre Na2S04 y se concentra en vacío y se purifica además por cromatografía de columna (acetato de etilo, gel de sílice) para proporcionar 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidin-1-il)-1 H-imidazol-4-carboxamida (536 mg, rendimiento de 26% (basado en 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofen¡l)-1H-im¡dazol-4-carboxilato de etilo)). Espectrometría de masa (EM): 449. En forma análoga se preparan: 2. 1-(4-Clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-(pirrolidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxam¡da; EM: 435. 3. N-(t-butox¡)-1 -(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-1 H-imidazol-4-carboxamida; EM: 438. 4. 1-(4-Clorofen¡l)-2-(2,4-d¡clorofenil)-N-fenil-1H-imidazol-4-carboxamida; EM: 442. 5. 1 -(4-Clorofenil)-N-ciclohex¡l-2-(2,4-diclorofenil)-1 H-imidazol-4-carboxamida; EM: 448. 6. N-(bencil)-1 -(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-met¡l-1 H-imidazol-4-carboxamida; EM: 470. 7. 1-[1-(4-clorofenil)-2-(2,4-d¡clorofenil)-4-(1H-imidazol¡[)carbonil] hexahidro-1 H-azepina; EM: 448. 8. 2-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidin-1-iI)-1H-imidazol-4-carboxamida (preparado de 2,4-dicloroanilina y 4-clorobenzo-nitrilo); EM: 449. 9. N-(t-Butoxy)-2-(4-clorofen¡l)-1-(2,4-diclorofenil)-1 H-imidazol-4-carboxamida (preparado de 2,4-dicloroanilina y 4-clorobenzonitrilo); EM: 438.
EJEMPLO 10 Parte A Se añade düsopropilamina (2.30 g, 22.8 mmol) gota a gota a THF (100 mL) anhidro en una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 0°C. Se añade n-BuLi gota a gota (7.34 mL, solución 2.5 M en hexano, 18.4 mmol). La solución resultante se enfría a -78°C. Una solución de 2-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (6.0 g, 15.2 mmol) en THF anhidro se añaden gota a gota. El color de la mezcla cambia de amarillo a un color café púrpura. La mezcla agitada se calienta a -40°C y se enfría a -78°C permitiendo reposar durante 30 minutos. Se añade gota a gota yoduro de metilo (6.44 g, 45.4 mmol) y la solución resultante se agita durante 30 minutos a -78°C y después se deja alcanzar la temperatura ambiente. La solución resultante se templa con una solución acuosa de NH4CI, dietil éter se añade y la capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra en vacío para proporcionar un aceite (6.4 g). Este aceite es purificado por cromatografía de columna (tolueno/EtoAc = 10/2 (v/v), gel de sílice), para proporcionar 2-(4-clorofenil)-1 -(2,4-d¡clorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo (5.3 g, rendimiento del 85%) como un aceite amarillo.
Parte B 2-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo (0.250 g, 0.61 mmol) y LiOH (0.052 g, 2.17 mmol) se disuelven en H2O/THF (1 :1 (v/v); 50 mL) y se agitan a 50°C durante una hora. La mezcla se concentra para proporcionar el ácido 2-(4-clorofenil)-1-(2,4-diciorofenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico, crudo. A esta mezcla se añade SOCI2 (50 mL) y la mezcla resultante se calienta a temperatura de reflujo durante 1 hora. La mezcla es concentrada para proporcionar cloruro de 2-(4-cIorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carbonilo.
Parte C Cloruro de 2-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carbonilo(1.5 g, 3.75 mmol), 1 aminopiperidina (0.725 g, 7.25 mmol) y trietilamina (0.549 g, 5.44 mmol) se disuelven en diclorometano y se agitan durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla se lava con solución acuosa de NaHCC>3 saturada, se seca sobre Na2S04 y se concentra en vacío y además se purifica por cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo = 1/1 (v/v), gel de sílice) para proporcionar 2-(4-clorofenil)-1-(2,4- d¡clorofenil)-5-metil-N-(piperidin-1-il)-1 H-imidazol-4-carboxamida (0.220 g, rendimiento del 13%) como una espuma blanca. E : 463. En forma análoga se prepararon: 11. N-(t-butoxi)-2-(4-clorofenii)-1-(2,4-diclorofenil)-5-met¡I-1 H-imidazo!-4-carboxamida; EM: 452. 12. 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-N-(piperidin-1-il)-1 H-imidazol-4-carboxamida; EM: 463; punto de fusión: 165-167 °C. 13. N-(t-butoxi)-2-(2,4-diclorofenil)-1-(4-clorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxamida; EM: 452. 14. N-(t-butoxi)-1 -(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenii)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxamida: amorfo; EM: 468. 15. 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-etil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; EM: 477. 16. 1-(4-Bromofenil)-N-(t-butoxi)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; amorfo. 17. 1 -(4-Bromofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-N-(piperidin-1 -??)-1 H-imidazol-4-carboxamida; pf: >204°C. TLC (gel de sílice, EtOAc) Rf= 0.3. 18. 1-(4-Bromofenil)-N-(t-butoxi)-2-(2,4-diclorofenil)-5-etil-1 H-¡midazol-4-carboxamida; amorfo. TLC (gel de sílice, CH2CI2/acetona = 9/1 (v/v)) Rf = 0.45. 19. 1-(4-Bromofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-etil-N-(piperid¡n-1-il)-1 H-imidazol-4-carboxamida; pf>140° C. TLC (gel de Sílice, EtOAc) Rf = 0.4. 20. 1-(4-Bromofen¡l)-N-ciclohexil-2-(2,4-d¡clorofenil)-5-etil-1H-i m idazol-4-ca rboxam ida ; punto de fusión > 135-140° C. 21. 1-(4-Bromofenil)-2-(2,4-diclorofeni!)-5-etil-N-(n-pentil)-1H-imidazole-4-carboxamida; jarabe. TLC (gel de sílice, CH2CI2/acetona= 19/1 (v/v)) Rf = 0.4.
EJEMPLO 22 Parte A A una solución agitada de 1-(4-bromofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo (6.10 g, 0.0139 mol) en THF (70 mL) se añade LiOH (0.67 g, 0.0278 mol) y agua (70 mL). La mezcla resultante se agita durante 16 horas a 50° C para proporcionar una solución clara. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, HCI (solución 1N, 28 mL) se añade para proporcionar un precipitado aceitoso el cual solidifica completamente durante una agitación continua y adición de agua (70 mL). El precipitado es recolectado por filtración, lavado con agua y secado en vacío para proporcionar el ácido 1-(4-bromofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-1H-imidazol-4-carboxílico (4.92 g, rendimiento del 86%). Punto de fusión: 138-142° C.
Parte B A una suspensión agitada de ácido 1-(4-Bromofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-1H-imidazol-4-carboxílico (1.23 g, 2.99 mmol) en acetonitrilo seco (40 mL) se añade en forma sucesiva diisopropiletilamina (DIPEA) (1.15 mL, 6.6 mmol), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N.N.N'N'-tetrametiluronio (HBTU) (1.36 g, 3.6 mmol) y 1-aminopiperidina (0.39 mL, 3.6 mmol). Después de la agitación durante 16 horas, la mezcla resultante se concentró en vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y una solución acuosa de NaHC03 se añade. La capa de acetato de etilo es recolectada, lavada con agua y salmuera, secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada en vacío para proporcionar un sólido crudo. Este sólido es purificado además a través de recristalización a partir de acetonitrilo para proporcionar 1-(4-bromofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidin-1 -il)-1 H-imidazol-4-carboxamida (830 mg, rendimiento del 56%). Punto de fusión: 219-221° C.
En forma análoga se preparan: 23. N-(t-Butoxi)-1-(4-bromofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-1 H-imidazole-4-carboxamida. Amorfo . TLC (gel de sílice, Et20) Rf=0.3. 24. 1 -(4-Bromofenil)-2-(2,4-d¡clorofenil)-N-(p¡rrol¡din-1 -il)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 238-240° C. 25. N-(Azepan-1-il)-1-(4-Bromofenil)-2-(2,4-diclorofenii)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 201-204° C. 26. 1-(4-ClorofeniI)-2-(2,4-diclorofenil)-5-etil-N- (hexahidrociclopenta[c]pirrol 2(1 H)-il)-1 H-imidazol-4-carboxamida. EM. 475. 27. 1-(4-Clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencii)-1 H-imidazol-4-carboxamida. EM. 474. 28. 1-(4-Clorofenil)-2-(2-metoxi-4-clorofenil)-N-(piperidin-1-il)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 220° C. 29. 1-(4-Clorofenil)-N-ciclohexil-2-(2-metoxi-4-clorofenil)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión:177-179° C. 30. 1 -(4-Clorofenil)-2-(2-fluoro-4-clorofen¡l)-N-(piperidin-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 217-218° C. 31. 2-(2,4-Diclorofenil)-1 -(4-fluorofenil)-N-(p¡peridin-1 -il)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 175-176° C. 32. N-Ciclohexil-2-(2,4-diclorofenil)-1-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 184-185° C. 33. N-Ciclohexil-2-(2-fluoro-4-clorofenil)-1 -(4-clorofenil)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 157-159° C. 34. 1-(4-Clorofenil)- 2-(2-metoxi-4-clorofenil)-N-(n-pentil)-1H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 15° C. 35. 2-(2,4-Diclorofenil)-1-(4-metoxifenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 178-179° C. 36. N-ciclohexil-2-(2,4-diclorofenil)-1 -(4-metoxifen¡l)-1 H-imidazoie-4-carboxamida. Punto de fusión: 175-176° C. 37. 1 -(4-Clorofenil)-2-(2,4-diclorofen¡l)-N,N-dietil-1 H-imidazoI-4-carboxamida.
Punto de fusión: 177-179° C. 38. 1-(4-Clorofenil)-N-ciclohexil-2-(2-trifluorom8til-4-clorofen¡l)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 172° C. 39. 1-(4-Clorofenil)-N-(piperidin-1-il)-2-(2-trifluorometil-4-clorofenil)-1H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 219° C. 40. N-(1 -Adamantil)-1 -(4-clorofenil)-2-(2-trifIuorometil-4-clorofenil)-ÍH-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 288° C. 41. 1 -(4-Clorofenil)-N-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-2-(2-tr¡fluorometil-4-clorofenil)-1 H-imidazole-4-carboxamida. Punto de fusión: 149° C. 42. 2-(2,4-Diclorofenil)-1-(piridin-3-il)-N-(piperidin-1-il)- H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 165-170° C. 43. N-ciclohexil-2-(2,4-diclorofenil)-1 -(piridin-3-il)-1 H-im¡dazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 195° C. 44. 2-(2,4-Diclorofenii)-1-(piridin-3-il)-N-(n-pentil)-1H-imidazoI-4-carboxamida. Punto de fusión: 117° C.
EJEMPLO 45 Parte A Se disuelve cloruro de 2,4-diclorobenzoilo (40.0 g, 0.19 mol) en tetrahidrofurano (1 L). A la solución agitada resultante se añade en forma sucesiva diisopropiletilamina (DIPEA) (73.4 ml_, 2.2 equivalentes molares) y 4-(trifluorometil)fenilamina (30.7 g, 0.19 mol). Después de una hora la mezcla es concentrada en vacío para proporcionar un aceite. Este aceite es cristalizado a partir de etanol para proporcionar 2,4-dicloro-N-(4-(trifluorometil)fenil)benzamida puro (53.2 g, rendimiento del 83%). 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): d 10.90 (br s, 1 H), 7.91 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.63-7.77 (m, 4H), 7.57 (dt, J= 8 Hz, J= 2 Hz, 1 H).
Parte B 2,4-dicloro-N-(4-(trifluoromet¡l)fenil)benzamida (19.0 g, 0.057 mol) es disuelto en benceno (150 mL) y PCk (13.0 g, 1.1 equivalentes molares) se añade. La mezcla resultante se calienta a temperatura de reflujo durante 2 horas, permitiendo alcanzar la temperatura ambiente y se concentra en vacío para proporcionar un residuo. El residuo es disuelto en THF anhidro, enfriado a 0°C y transferido en un autoclave. NH3 en exceso es añadido rápidamente desde una botella de lectura y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 50 horas. Una mezcla de acetato de etilo y NaHCÜ3 acuoso se añaden. La capa de acetato de etilo se recolecta, se seca sobre Na2S04, se filtra y concentra en vacío. El aceite resultante se purifica por cromatografía de columna (dietil éter/éter de petróleo = 1/1 (v/v), gel de sílice) para proporcionar 2,4-dicloro-N-(4-(trifluorometil)fenil)benceno-carboxamidina pura ( 6.9 g, rendimiento del 89%). Punto de fusión: 108-109° C.
Parte C 2,4-dicloro-N-(4-(trifluorometil)fenil)benceno-carboxamid¡na ( 5.0 g, 0.0450 mol) se disuelve en 2-propanol y 3-bromo-2-oxobutanoato de etilo (20.8 g, 2 equivalentes molares) y NaHC03 se añaden en forma sucesiva. La mezcla resultante se calienta a temperatura de reflujo durante 40 horas y se deja alcanzar la temperatura ambiente. El 2-propanol es retirado en vacío, y se añade acetato de etilo al residuo y la capa orgánica resultante se lava con NaHC03 (solución acuosa al 5%). La capa de acetato de etilo se recolecta, se seca sobre Na2S04, se filtra y concentra en vacío. El aceite resultante es purificado por cromatografía de columna (dietil éter/éter de petróleo = 1/3 (v/v), gel de sílice) y se purifica además por cristalización a partir de ciclohexano para proporcionar 2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1-(4-(trifluorometiI)fenil)-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo (10.45 g, rendimiento del 52%) como un sólido color amarillo. Punto de fusión: 160-162° C.
Parte D El 2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1 -(4-(trifluoromet¡l)fen¡l)-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo formado es convertido al ácido 2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1 -(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico (punto de fusión: 224-226° C), donde el ácido carboxílico es convertido a 2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-N-(piperidin-1 -il)-1 -(4-(trifluorometil)fen¡I)-1 H-imidazol-4-carboxamida (punto de fusión: 173-174° C) de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 22 anterior. En forma análoga se preparan: 46. 2-(2,4-Diclorofenil)-N-(piperidin-1 -il)-1 -(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-4-carboxam¡da. Punto de fusión: >200° C (descomposición). 47. N-Ciclohexil-2-(2,4-Diclorofenil)-5-metil-1-(4-(trifluoromet¡l)fenil)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 178-179° C. 48. N-Ciclohexil-2-(2,4-dicIorofenil)-1 -(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 199-200° C.
EJEMPLO 49 Parte A N-(4-metoxifenil)-2,4-diclorofencenocarboxamidina (15.0 g, 50.8 mmol) se disuelve en 2-propanol y 3-bromo-2-oxobutanoato de etilo (23.5 g, 2 equivalentes molares) y NaHC03 (8.5 g, 2 equivalentes molares) se añaden en forma sucesiva. La mezcla resultante se calienta a temperatura de reflujo durante 40 horas y se deja alcanzar la temperatura ambiente. El 2-propanol es retirado en vacío, se añade acetato de etilo al residuo y la capa orgánica resultante se lavan con NaHC03 (solución acuosa al 5%). La capa de acetato de etilo es recolectada, secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada en vacío. El aceite resultante es purificado por cromatografía de columna (dietil éter/éter de petróleo = 1/3 (VA/), gel de sílice) para proporcionar 2-(2,4-diclorofenil)-5-met¡l-1-(4-metoxi-fenil)- H-imidazol-4-carboxilato de etilo (8.61 g, 42% de rendimiento) como un sólido. 1H R N (200 MHz, CDCI3): d 7.33 (d, J = 8 Hz, H9, 7.27 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 8 Hz, J = Hz, J = 2 Hz, 2H), 6.85 (dt, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7 Hz, 3H).
Parte B A una solución agitada de 2-(2,4-diclorofenil)-5-met¡l-1-(4-metoifenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (8.00 g, 0.0198 mol) en THF (80 mi) se añade LiOH (0.59 g, 2 equivalentes molares) y agua (80 mi). La mezcla resultante se agita durante 16 horas a 80°C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, HCI (solución 2N, 12.3 mi) se añade para proporcionar un precipitado aceitoso. Después de la adición de agua y la extracción con acetato de etilo, la capa de acetato de etilo se recolecta, se seca sobre Na2S04, se filtra y concentra en vacío. El residuo es cristalizado de diisopropil éter y secado para proporcionar el ácido 2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-im¡dazol-4-carboxíIico (4.04 g, 87% de rendimiento) como un sólido gris pálido. Punto de fusión: 189-191 °C.
Parte C Al ácido 2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1-(4-metoxifenil)-1 H-imidazoI-4-carboxílico (1.00 g, 2.65 mmoi) en acetonitrilo seco (25 mi) se añade en forma sucesiva diisopropiletilamina (DIPEA) (1.02 mi, 2.2 equivalentes molares), hexafluoro fosfato de O-benzotriazol-l-il-N.N.N'.N'-tetrametiluronio (HBTU) (1.21 g, 1.2 equivalentes molares) y la solución resultante se agita durante 15 minutos. Se añade ciclohexilamina (0.36 mi, 1.2 equivalentes molares). Después de agitar durante 50 horas, la mezcla resultante se concentra en vacío. El residuo es disuelto en diclorometano y una solución acuosa de NaHC03 se añade. La capa de diclorometano se recolecta, se seca sobre Na2S04, se filtra y concentra en vacío. El residuo es purificado por cromatografía de columna (gradiente: diclorometano => diclorometano/metanol = 99/1 (v/v), gel de sílice) para proporcionar N-(1-ciclohexil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1-(4-metoxifeniI)-1H-imidazol-4-carboxamida (1.03 g, 85% de rendimiento). Punto de fusión: 160-161 °C. En forma análoga se prepararon: 50. 1-(4-Clorofenil)-2-(2,4-diclorofen¡l)-N,N-5-trimetil-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 101-104°C. 51. 1 -(4-clorop¡ridin-2-il)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida. EM: 464 (MH+) 52. 1-(4-cloropiridin-2-il)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-N-(4-morfolinil)-1H-imidazol-4-carboxamida. EM: 466 (MH+). 53. N-(1-azepanil)-1-(4-cloropiridin-2-il)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1H-im¡dazol-4-carboxamida. EM: 478 (MH+). 54. 1-(4-cloropiridin-2-il)-N-ciclohexil-2-(2,4-diclorofen¡l)-5-metiI-1 H-imidazol-4-carboxamida. EM: 463. 55. 1-(4-cloropiridin-2-il)-2-(2,4-diclorofen¡l)-5-met¡l-N-(n-pent¡l)-1 H-imidazol-4-carboxamida. EM: 451 56. 1-(4-cloropiridin-2-il)-2-(2,4-d¡clorofenil)-N-(4-fluorobencil)-5-met¡l-1H-imidazol-4-carboxamida. EM; 489. Punto de fusión: 123-126°C. 57. 1 -(4-Clorofenil)-N-ciclohexil-5-metil-2-(2-tr¡fluorometil-4-cIorofenil)-1H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 212°C. 58. 1-(4-Clorofenil)-5-metil-N-(piperidin-1-il)-2-(2-trifuorometil-4-clorofenil)-1H-imidazoI-4-carboxamida. Punto de fusión 165°C. 59. 1-(4-Clorofenil)-2-(2-metoxi-4-clorofenil)-5-metil-N-(n-pentil)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 131 °C. 60. 1 -(4-Clorofenil)— 2-(2-metoxi-4-clorofenil)-5-met¡l-N-(píperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: >256°C. 61. N-ciclohexil-1 -(4-clorofenil)-2-(2-metoxi-4-clorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxdamida. Punto de fusión: 201 °C. 62. 2-(2,4-diciorofenil)-1-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(piperidin-1-il)- 1 H-imidazoI-4-carboxamida. Punto de fusión: 223-224°C. 63. 2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1 -(4-metoxifenil)-N-(piper¡d¡n-1 -il)-1 H-imidazol-4-carboxam¡da. Punto de fusión: >90°C (descomposición). 64. N-ciclohexil-1 -(4-fluorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 229-230°C. 65. 1-(4-Clorofenil)-5-metil-N-(n-pentil)-2-(2-trifluorometil-4-dorofenil)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Amorfo. 66. 1-(4-Clorofenil)-2-(2-fluoro-4-clorofenil)-5-metil-N-(piperidin-1-il)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 195°C. 67. 1-(4-Clorofenil)-2-(2-fluoro-4-clorofenil)-5-metil-N-(n-pentil)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 115°C. 68. 1-(4-Clorofenil)-N-(ciclohexil)-(2-fluoro-4-clorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 188°C. 69. 1 -(4-Clorofenil)-N-(ciclohexil)-2-(1 ,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il)-5-metil-1 H-imidazo!-4-carboxamida. Punto de fusión: 188-189°C. 70. 1 -(4-Clorofenil)-2-(1 ,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il)-5-metil-N-(piperidin- H-imidazol-4-carboxamida.
Punto de fusión: 208-210°C. 71. 2-(2-Clorofenil)-1-(3-fluorofenil)-5-met¡l-N-(piperidin-1 -il)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 236-238°C. 72. 2-(2-Clorofenil)-1-(3-fluorofenil)-5-metil-N-(n-pentil)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 97-102°C. 73. 2-(2-Clorofenil)-N-ciclohexii-1-(3-fluorofenil)-5-metil- H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 180-182.5°C. 74. 2-(2-Clorofenil)-1-(3-fluorofenil)-N-(2-(4-fluorofenil)etil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxam¡da. Punto de fusión: 123.5-126°C. 75. 1 -(4-Cloropiridin-2-il)-2-(2,4-diclorofenil)-5-etil-N-(piperidin-1 -il)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 146°C. 76. 1-(4-Cloropiridin-2-il)-2-(2,4-diclorofenil)-5-eti!-N-(4-morfoliniI)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 223°C. 77. N-(1-azepanil)-1-(4-cloropiridin-2-il)-2-(2,4-dicIorofenil)-5-etil- 1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 177°C. 78. 1-(4-Cloropiridin-2-il)-N-ciclohexil-2-(2,4-diclorofenil)-5-etil-1 H-¡m¡dazol-4-carboxam¡da. Punto de fusión: 149°C. 79. 1 -(4-Cloropir¡d¡n-2-i])-2-(2,4-diclorofenil)-5-etil-N-(n-pentil)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: aceite. 80. 1-(4-Cloropiridin-2-il)-2-(2,4-diclorofenil)-5-etil-N-(4-fluorofenilmetil)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: amorfo. 81. 1 -(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-(hexahidrocicIopenta-[c]pirrol-2(1 H)-il)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 143-146°C. 82. 1 -(4-Clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-N-fenii-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 91-95°C. 83. 1-(4-Clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 128-133°C. 84. N-(exo-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metill-1H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 194-195°C. 85. 1 -(4-Ciorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-(2-fluoroetil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxamida.
Punto de fusión: 128-133°C. 86. 1 -(4-Clorofenil)-2-(2,4-dicIorofenil)-N-(trans-4-hidrox¡ciclohexil)-5-metil-1 H-im¡dazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 160°C (descomposición) 87. 1 -{[1 -(4-Clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-ii]carboniI}-4-hidroxipiperidina. Punto de fusión: amorfo. 88. 1 -{[1 -(4-Clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il]carboniI}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Punto de fusión: 173-146°C. 89. N-(endo-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 94-195°C. 90. 1-(4-Clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 165-166°C. 91. 1 -(4-Clorofen¡l)-2-(2,4-d¡clorofenil)-5-metil-N-(n-pent¡l)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Aceite. 92. N-(azepan-1-il)-1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 147-149°C. 93. 1 -(4-Clorofen¡l)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-N-(pirrolidin-1 -il)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 205-206°C. 94. 1 -(4-Clorofen¡l)2-(2,4-d¡clorofen¡l)-5-metil-N-(morfolin-4-il)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 225°C (descomposición). 95. 2-(2,5-diclorofenil)-5-metil-1 -fenil-N-(piperidin-1 -il)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 227°C. 96.- N-ciclohexil-2-(2,5-diclorofenil)-5-metil-1-fenil-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 236°C. 97. N-ciclohexil-2-(2,4-diclorofenil)-1-(2,5-difluorofenil)-5-etil-1H-¡midazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 144-146°C. 98. N-ciclohexil-2-(2,4-diclorofenil)-1-(2,5-difluorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 206-208°C. 99. N-ciclohexil-2-(1 ,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il)-5-etil-1 -fenil-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 195-196°C. 100. N-ciclohexil-2-(2,5-diclorofenil)-5-etil-1 -fenil-1 H-imidazol-4-carboxamida.
Punto de fusión: 198-199°C. 101. 2-(2,5-Diclorofenil)-5-et¡l-1-fenil-N-(piper¡din-1-il)-1 H-¡midazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 207-208°C. 102. 1 -(4-Clorofenil)-5-met¡l-2-(3-metilp¡ridin-2-il)-N-(p¡peridin-1 -il)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 211-213°C. 103. 1 -(4-Clorofen¡l)-N-ciclohex¡l-5-metil-2-(3-metilpir¡din-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 188-190°C. 104. 1 -(4-Clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-N-(3-(trifluoromet¡l)fenil)-1 H-imidazol-4-carboxannida. Punto de fusión: 177°C. 105. 1 -(4-Clorofen¡l)-2-(2,4-diclorofen¡l)-5-metil-N-(3-(trifluorometil)bencil)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 138-140°C. 106. 1-(4-Clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-N-(4-(trifluorometil)bencil)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 232°C. 107. 1 -(4-Clorofenil)-N-cicIopentil-2-(2,4-diclorofenil)-5-met¡l-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 172°C. 108. 1-(4-Clorofenil)-N-cicloheptil-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 154-156°C.
EJEMPL0 109 Parte A 1 -(4-bromofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo se convierte a 1-(4-bromofenil)-5-cloro-2-(2,4-diclorofenil)-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo en forma análoga al procedimiento publicado (N. Kudo et al., Chem, Pharm. Bull. 1999, 47, 857-686) usando un exceso de S02CI2 en dicloroetano a temperatura de reflujo durante 50 horas.
Parte B 1 -(4-bromofenil)-5-cloro-2-(2,4-diclorofenil)-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo se convierte a 1-(4-bromofenil)-5-cloro-2-(2,4-dicIoro-fenil)-N-(piperidin-1-il)-1 H-imidazol-4-carboxamida (Punto de fusión: >150°C; Rf (gel de sílice EtOAc) ~ 0.35) en forma análoga el procedimiento que se describe en el ejemplo 22 anterior. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.85 (br s, 1 H), 7.52 (dt, J=8 Hz, J= 2 Hz, 2H), 7.26-7.36 (m, 3H), 7.01 (dt, J 8 Hz, J= 2 Hz, 2H), 2.85-2.92 (m, 4H), 1.72-1.80 (m, 4H), 1.40-1.44 (m, 2H).
EJEMPLO 110 Parte A A una solución agitada de ácido 1-(4-Clorofenil)-2-(2,4-d¡clorofenil)-1H-imidazol-4-carboxílico (18.38 g, 50 mmol) en tolueno (200 mL) en una atmósfera de nitrógeno, se añade di-terc-butil acetal de N,N-dimetilformamida (50 mL) y la mezcla resultante se calienta a 80°C durante 4 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentra y se añade dietil éter. La solución resultante se lava dos veces con agua, se seca sobre MgS04, se filtra y concentra en vacío. El residuo es cristalizado a partir de diisopropil éter para proporcionar 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-1 H-imidazol-4-carboxilato de tere-butilo puro (10.35 g, 49% de rendimiento). Punto de fusión: 179-181 °C.
Parte B Diisopropil amida de litio (LDA) (5.25 mL de una solución 2 M en THF, 0.0105 mol) se añade gota a gota a una solución fría (-70°C) de 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-1 H-imidazol-4-carbox¡lato de tere-butilo (4.24 g, 0.010 mmol) en THF anhidro (80 mL) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agita durante una hora. La solución de cianuro de p-toluensulfonilo (1.88 g, 0.011 mol) en THF (20 mL) anhidro se añade gota a gota y la solución roja resultante se agita durante una hora a -70°C y después se deja alcanzar la temperatura ambiente. Dietil éter se añade y la solución resultante es templada con agua y filtrada sobre hiflo. La capa orgánica es recolectada y lavada con agua, secada sobre MgS04, filtrada y concentrada en vacío para proporcionar un aceite. Este aceite es purificado por cromatografía de columna (diclorometano, gel de sílice) para proporcionar 3.4 gramos de 1-(4-clorofenil)-5-ciano-2-(2,4-diclorofenil)-1 H-imidazol-4-carboxilato de tere-butilo. La recristalización a partir de diisopropil éter proporciona 1-(4-clorofenil)-5-ciano-2-(2,4-diclorofenil)-1 H-imidazol-4-carboxilato de tere-butilo cristalino (2.57 g, 57% de rendimiento). Punto de fusión: 210-212°C. En forma análoga se prepara: -1-(4-Clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxilato de tere-butilo. H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.38 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7.34 (dt, J= 8 Hz, J= 2 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 2 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J= 8 Hz, J= 2 Hz, 1 H), 7.03 (dt, J = 8 Hz, J= 2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.63 (s, 9H).
Parte C A una solución de 1-(4-Clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-ciano-1 H-imidazol-4-carboxilato de tere-butilo (2.57 g, 5.73 mmol) en diclorometano (40 mL) se añade ácido trifluoroacético y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 horas y se concentra en vacío. El residuo es cristalizado a partir de diisopropil éter para proporcionar el ácido 1-(4- clorofeniI)-5-ciano-2-(2,4-diclorofenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico puro (1.95 g, 87% de rendimiento). Punto de fusión: 200-202°C (descomposición).
Parte D El ácido 1-(4-Clorofenii)-5-ciano-2-(2,4-diclorofenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico es convertido a 1-(4-clorofenil)-5-ciano-2-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidin-1-¡l)-1 H-imidazol-4-carboxam¡da con un rendimiento del 60%, en forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 22, parte B como anteriormente se mencionó. Punto de fusión: 231-233.5°C. En forma análoga se preparan: 111. 1 -(4-Clorofenil)-2-(2,4-diclorofen¡l)-5-yodo-N-(piperidin-1 -il)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 196-201 °C. 112. 1 -(4-Clorofenil)-N-ciclohexil-2-(2,4-diclorofenil)-5-yodo-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 226-230°C. 113. 1 -(4-Clorofenil)-5-ciano-N-ciclohexil-2-(2,4-diclorofenil)-1 H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 157-158 °C.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I) R en donde R representa fenilo, tienilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, pirimidiniio, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo, donde los grupos pueden estar sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes Y, que pueden ser los mismos o diferentes, del grupo alquilo C1-3 o alcoxi, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono o dialquilamino (C1.2), mono o dialquilamido (C -2), alcoxicarbonilo (Ci-3), carboxilo, ciano, carbamoilo y acetilo, o R representa naftilo con la condición de que cuando R es 4-piridinilo, R4 representa un átomo de halógeno o un grupo ciano, carbamoilo, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, fluoroacetilo, propionilo, sulfamoilo, metanosulfonilo, metilsulfanilo o un grupo alquilo C-i-4 ramificado o no ramificado, donde el grupo alquilo C1-4 puede estar sustituido con 1-3 átomo de flúor o con un grupo bromo, cloro, yodo, ciano o hidroxi, R1 representa fenilo o piridinilo, donde los grupos pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes Y, que pueden ser los mismos o diferentes, en donde Y tiene el significado dado anteriormente, o R1 representa pirimidiniio, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo, donde los grupos pueden estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes Y, que pueden ser los mismos o diferentes o Ri representa un anillo heterocíclico aromático, provisto de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos del grupo (N, O, S), donde los heteroátomos pueden ser ¡guales o diferentes, donde el anillo heterocíclico, aromático, provisto de cinco miembros puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes Y, que pueden ser los mismos o diferentes o R1 representa naftilo, R2 representa H, alquilo Ci-8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo C3-8, alquenilo C3-8, cicloalquenilo C5-8, donde los grupos pueden contener un átomo de azufre, oxígeno o nitrógeno, R3 representa alquilo C2-8 ramificado o no ramificado, alcoxi C-i-s, cicloalquiloxi Cs. 8, cicloalquilo C3-8, bicicloalquilo C5-10, tricicloalquilo C6-io, alquenilo C3-8, cicloalquenilo C5-s, donde los grupos opcionalmente pueden contener uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y donde los grupos puedan estar sustituidos con un grupo hidroxi o 1-2 grupos alquilo C1.3 o átomos de flúor, o R3 representa un grupo bencilo o fenetilo donde los anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1 a 5 sustituyentes Z, que pueden ser los mismos o diferentes, del grupo alquilo C1.3 o alcoxi, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono o dialquilamino (C-i-2), mono o dialquilamido (C1-2), alquilsulfonilo (C-i-3), dimetilsulfamido, alcoxicarbonilo Ci_3, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo, o R3 representa un grupo fenilo o piridinilo, donde los grupos están sustituidos con 1 a 4 sustituyentes Z, donde Z tiene el significado dado anteriormente, o R3 representa un grupo piridinilo, o R3 representa un grupo fenilo, con la condición de que R4 represente un átomo de halógeno o un grupo ciano, carbamoilo, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, fluoroacetilo, propionilo, sulfamoilo, metanosulfonilo, metilsulfanilo, o un grupo alquilo C1-4, donde el grupo alquilo C1-4 puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de flúor o con un grupo bromo, cloro, yodo, ciano o hidroxi, o R3 representa un grupo NR5R6 con la condición de que R2 represente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, en donde R5 y R6 son los mismos o diferentes y representan alquilo C1-4 ramificado o no ramificado o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo monocíclico o bicíclico heterocíclico, saturado o insaturado que tiene de 4 a 10 átomos en el anillo donde el grupo heterocíclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo (N, O, S), donde los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, donde el grupo heterocíclico puede ser sustituido con un grupo alquilo Ci-3 o un grupo hidroxi, o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico, saturado o insaturado que tiene de 4 a 10 átomos en el anillo donde el grupo heterocíclico contiene 1 ó 2 heteroátomos del grupo (N, O, S), donde los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, donde el grupo heterocíclico puede ser sustituido con un grupo alquilo C-i-3 o un grupo hidroxi, R4 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo ciano, carbamoilo, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, fluoroacetilo, propionilo, sulfamoilo, metanosulfonilo, metilsulfanilo o un grupo alquilo C1-4 ramificado o no ramificado, en donde el grupo alquilo C1-4 puede ser sustituido con 1-3 átomos de flúor o con un grupo cloro, bromo, yodo, ciano o hidroxi, y profárm estereoisómeros y sales de los mismos.
2.- Composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad farmacológicamente activa de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , como un componente activo.
3.- Un método de preparación de composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 se lleva a una forma adecuada para la administración.
4.- Un procedimiento para la preparación de compuestos que tienen la fórmula (I), caracterizado porque el compuesto es preparado en donde R, R R3 tienen los significados dados en la reivindicación 1 y R representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo ciano, carbamoilo, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, propionilo, sulfamoilo, metanosulfonilo, metilsulfanilo o un grupo alquilo Ci-4, donde el grupo alquilo C-i-4 puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (II), (III) o (IV) con un compuesto de la fórmula R2R3NH.
5.- Un procedimiento para la preparación de compuestos que tienen la fórmula (II) R en donde R4 representa un grupo alquilo Ci-4| donde el grupo alquilo C1-4 puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, o en donde R4 representa un átomo de halógeno o un grupo ciano, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, fluoroacetilo, metilsulfanilo o propionilo, caracterizado porque el compuesto es preparado en donde R y R1 tienen los significados dados en la reivindicación 1 y R7 representa un grupo alquilo C1-4 ramificado o no ramificado o un grupo bencilo, mediante la reacción de un compuesto que tiene la fórmula (II), en donde R4 es un átomo de hidrógeno con un compuesto que tiene la fórmula R4'-X, en donde X representa un grupo saliente y R4' representa un grupo alquilo Ci-4, donde el grupo alquilo C1-4 puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes de flúor, o en donde R4' representa un átomo de halógeno o un grupo ciano, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, fluoroacetilo, metilsulfanilo o propionilo, en presencia de una base fuerte no nucleófila.
6.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto que tienen la fórmula (II) R en donde R4 representa un grupo alquilo Ci- ramificado o no ramificado, donde el grupo alquilo C1-4 puede estar substituido con 1 a 3 substituyentes de flúor, caracterizado porque un compuesto es preparado en donde R, R1 tienen los significados dados en la reivindicación 1 y R7 representa un grupo alquilo (Ci-4) ramificado o no ramificado o un grupo bencilo, a través de la reacción de un compuesto que tiene la fórmula (V) o su tautómero en donde R y Ri tienen los significados dados en la reivindicación 1, con un compuesto que tiene la fórmula (VI) en donde R4 representa un grupo alquilo C-u ramificado o no ramificado, donde el grupo alquilo C1-4 puede estar substituido con 1 a 3 átomos de flúor y Re representa un grupo saliente y R7 representa un grupo alquilo ramificado o no ramificado (C-i-4) o un grupo bencilo.
7.- Compuestos de fórmula (IX) R en donde R y R4 tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1 y en donde Ri representa un grupo feniio o piridinilo, donde los grupos están sustituidos con 1 a 4 sustituyentes Y, que pueden ser los mismos o diferentes, o Ri representa un grupo pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo, donde los grupos pueden estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes Y, que pueden ser los mismos o diferentes o Ri representa un radical heterocíclico aromático, provisto de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos del grupo (N, O, S), donde los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, donde el radical heterocíclico, aromático, provisto de cinco miembros puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes Y, que pueden ser los mismos o diferentes o Ri representa naftiio y R9 representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C-i-4 ramificado o no ramificado, un grupo benciloxi o un sustituyente de cloro.
8.- Compuestos de la fórmula (X) y tautómeros de los mismos en donde R representa un grupo 4-clorofenilo, un grupo 4-bromofenilo o un grupo 4-(trifluorometil)fenilo.
9. - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos que involucran la neurotransmisión de canabinoides.
10. - El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde dichos trastornos son trastornos psiquiátricos tal como psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de memoria, trastornos cognoscitivos, trastornos del apetito, obesidad, adicción, apetencia, dependencia de fármacos y trastornos neurológicos tal como trastornos neurodegenerativos, demencia, distonia, parálisis espástica del músculo, temblores, epilepsia, esclerosis múltiple, lesión del cerebro traumática, ataques, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma craneocerebral, ataques, lesión de la médula espinal, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis de placa, encefalitis viral, trastornos relacionados con la desmielinación, así como el tratamiento de trastornos del doior incluyendo trastornos dei doior neuropático y otras enfermedades que involucran la neurotransmisión canabinoide incluyendo el tratamiento de un ataque séptico, glaucoma, cáncer, diabetes, vómito, nausea, asma, enfermedades respiratorias, trastornos gastrointestinales, úlceras gástricas, diarrea y trastornos cardiovasculares.
MXPA04002669A 2001-09-21 2002-09-17 Derivados de 1h-imidazol que tienen actividad agonistica de canabinoide, agonistica parcial de canabinoide o atagonostica de canabinoide. MXPA04002669A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01203851 2001-09-21
PCT/EP2002/010434 WO2003027076A2 (en) 2001-09-21 2002-09-17 1h-imidazole derivatives having cb1 agonistic, cb1 partial agonistic or cb1- antagonistic activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA04002669A true MXPA04002669A (es) 2004-06-18

Family

ID=8181044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA04002669A MXPA04002669A (es) 2001-09-21 2002-09-17 Derivados de 1h-imidazol que tienen actividad agonistica de canabinoide, agonistica parcial de canabinoide o atagonostica de canabinoide.

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20040235854A1 (es)
EP (1) EP1438296B1 (es)
JP (1) JP4393869B2 (es)
KR (1) KR100950431B1 (es)
CN (2) CN101538244A (es)
AR (1) AR036597A1 (es)
AT (1) ATE415391T1 (es)
AU (1) AU2002337106B2 (es)
BR (1) BR0212481A (es)
CA (1) CA2457444C (es)
DE (1) DE60230054D1 (es)
DK (1) DK1438296T3 (es)
ES (1) ES2318045T3 (es)
HR (1) HRP20040185A2 (es)
HU (1) HUP0402150A3 (es)
IL (2) IL160522A0 (es)
MX (1) MXPA04002669A (es)
NO (1) NO20041171L (es)
PL (1) PL367998A1 (es)
PT (1) PT1438296E (es)
RU (1) RU2299200C2 (es)
SI (1) SI1438296T1 (es)
TW (1) TWI231757B (es)
UA (1) UA77440C2 (es)
WO (1) WO2003027076A2 (es)
ZA (1) ZA200402188B (es)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US7109216B2 (en) 2001-09-21 2006-09-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
US20060100196A1 (en) * 2001-09-24 2006-05-11 Andrea Gailunas Substituted amines for the treatment of alzheimer's disease
AR036608A1 (es) 2001-09-24 2004-09-22 Bayer Corp Derivados de imidazol, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la obesidad
CA2478183C (en) 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
US7405221B2 (en) 2002-09-27 2008-07-29 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
MXPA05007114A (es) * 2003-01-02 2005-08-26 Hoffmann La Roche Nuevos agonistas inversos del receptor cb1.
EP1586068B1 (en) * 2003-01-23 2008-07-30 U.S. Genomics, Inc. Methods for analyzing polymer populations
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
KR20050096956A (ko) 2003-02-07 2005-10-06 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 피라졸 유도체
US7176210B2 (en) 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP1621537A4 (en) * 2003-04-21 2008-12-31 Daiichi Seiyaku Co FIVE-GLASS HETEROCYCLIC DERIVATIVE
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US20040224963A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
SE0301699D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301698D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301701D0 (sv) 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7276608B2 (en) 2003-07-11 2007-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
US20050026983A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-03 Pfizer Inc Imidazole compounds and uses thereof
US7326706B2 (en) 2003-08-15 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazine modulators of cannabinoid receptors
US20050239859A2 (en) * 2003-09-03 2005-10-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel medical uses of 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1- antagonistic activity
AR046182A1 (es) * 2003-10-20 2005-11-30 Solvay Pharm Bv Derivados de 1h- imidazol como moduladores del receptor canabinoide. composiciones farmaceuticas que los contienen.
BRPI0414511A (pt) * 2003-10-20 2006-11-07 Solvay Pharm Bv composto, composições farmacêuticas, e, uso de um composto
CA2543338A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel medical uses of compounds showing cb1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
US20050143441A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-30 Jochen Antel Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
US20050124660A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-09 Jochen Antel Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
JP2007509996A (ja) 2003-11-05 2007-04-19 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｐｐａｒ活性化剤としてのヘテロアリール誘導体
TW200522944A (en) 2003-12-23 2005-07-16 Lilly Co Eli CB1 modulator compounds
FR2866340B1 (fr) 2004-02-13 2006-11-24 Sanofi Synthelabo Derives d'oxazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique.
US7173044B2 (en) 2004-02-19 2007-02-06 Solvay Pharmaceuticals B.V. Imidazoline derivatives having CB1-antagonistic activity
AR047613A1 (es) * 2004-02-19 2006-01-25 Solvay Pharm Bv Derivados de imidazolina que tienen actividad antagonista cb1
SI1725536T1 (sl) * 2004-02-19 2009-04-30 Solvay Pharm Bv Derivati imidazolina s cb1-antagonistiäśno aktivnostjo
GB0404105D0 (en) * 2004-02-24 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN1938023A (zh) * 2004-03-08 2007-03-28 惠氏公司 离子通道调节剂
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
BRPI0509515A (pt) * 2004-04-03 2007-09-11 Astrazeneca Ab composto, formulação farmacêutica, uso de um composto método para tratamento de doenças, e, processo para a preparação de um composto
ES2324720T3 (es) 2004-05-10 2009-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirrol o imidazol amidas para tratar la obesidad.
US7524867B2 (en) 2004-05-28 2009-04-28 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Tetrasubstituted imidazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators with a high CB1/CB2 receptor subtype selectivity
CA2565326A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrasubstituted imidazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators with a high cb1/cb2 receptor subtype selectivity
TW200608968A (en) * 2004-05-28 2006-03-16 Solvay Pharm Bv Tetrasubstituted imidazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators with a high cb1/cb2 receptor subtype selectivity
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
NZ580387A (en) 2004-07-12 2011-06-30 Cadila Healthcare Ltd Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
FR2874012B1 (fr) * 2004-08-09 2008-08-22 Sanofi Synthelabo Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
BRPI0517434A (pt) * 2004-10-25 2008-10-07 Solvay Pharm Gmbh composições farmacêuticas compreendendo antagonistas do receptor canabinóide cb1 e abridores de canal de potássio para o tratamento de diabetes mellitus do tipo i, obesidade e estados relacionados
WO2006060202A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Imidazole derivatives for the treatment of psychiatric disorders
WO2006060190A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Imidazole derivatives
WO2006060203A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Imidazole derivatives for the treatment of dementia and related disorders
CA2589483C (en) 2004-12-03 2013-10-29 Schering Corporation Substituted piperazines as cb1 antagonists
WO2006067428A2 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Astrazeneca Ab 1, 2-diphenyl-imidazole derivatives and their use as cb1 receptor ligands
EP1845972A4 (en) 2005-01-10 2010-12-22 Univ Connecticut CANNAPINOID RECEPTORS APPLYING NOVEL HETEROPYRROL ANALOGS
AU2006205220B2 (en) * 2005-01-10 2012-09-13 Exelixis, Inc. Heterocyclic carboxamide compounds as steroid nuclear receptors ligands
US8937184B2 (en) 2005-02-16 2015-01-20 Abbvie B.V. 1H-imidazole derivatives as cannabinoid CB2 receptor modulators
CA2613678A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US20100063081A1 (en) 2005-06-30 2010-03-11 Stuart Edward Bradly CPCR Agonists
WO2007024744A2 (en) * 2005-08-21 2007-03-01 Exelixis, Inc. Heterocyclic carboxamide compounds as steroid nuclear receptor ligands
GB0518819D0 (en) * 2005-09-15 2005-10-26 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0518817D0 (en) * 2005-09-15 2005-10-26 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
KR100694181B1 (ko) * 2005-11-25 2007-03-12 연세대학교 산학협력단 근원세포 또는 근섬유로부터 신경세포 분화를 유도하는화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물, 신경세포 분화를유도하는 방법 및 신경세포 분화를 유도하는 화합물을검색하는 스크리닝 방법
TW200736227A (en) 2005-12-23 2007-10-01 Astrazeneca Ab New compounds III
BRPI0706623A2 (pt) * 2006-01-18 2011-04-12 Schering Corp moduladores de receptor canabinóide
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
PE20081849A1 (es) 2007-01-04 2009-01-26 Prosidion Ltd Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr
EP2114936A1 (en) 2007-01-04 2009-11-11 Prosidion Limited Piperidine gpcr agonists
JP2010514828A (ja) 2007-01-04 2010-05-06 プロシディオン・リミテッド ピペリジンｇｐｃｒアゴニスト
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
PE20081659A1 (es) 2007-01-04 2008-10-24 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CN101790521A (zh) * 2007-06-28 2010-07-28 英特维特国际股份有限公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
MX2010000334A (es) * 2007-06-28 2010-04-22 Intervet Int Bv Piperazinas sustituidas como antagonistas de cannabinoides 1.
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
ES2716407T3 (es) 2007-11-30 2019-06-12 Zynerba Pharmaceuticals Inc Profármacos de tetrahidrocannabinol, composiciones que comprenden profármacos de tetrahidrocannabinol y métodos para uso de los mismos
CA2930674A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
MX2010014066A (es) * 2008-06-16 2011-06-01 Univ Tennessee Res Foundation Compuestos para el tratamiento del cancer.
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
AU2009309037A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2011109059A1 (en) 2010-03-01 2011-09-09 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
ES2652662T3 (es) 2011-02-25 2018-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Novedosos derivados de azabencimidazol cíclicos útiles como agentes antidiabéticos
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
MX2015010935A (es) 2013-02-22 2015-10-29 Merck Sharp & Dohme Compuestos biciclicos antidiabeticos.
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CA2949559C (en) 2014-06-06 2023-08-29 Research Triangle Institute Apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
CN108602806B (zh) 2015-12-09 2022-07-12 研究三角协会 改进的爱帕琳肽受体(apj)激动剂及其用途
KR102541080B1 (ko) * 2016-10-12 2023-06-08 리서치 트라이앵글 인스티튜트 복소환식 아펠린 수용체(apj) 작용제 및 이의 용도
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2019042267A1 (zh) * 2017-08-28 2019-03-07 中国医学科学院药物研究所 吡咯-2-甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN113166068A (zh) * 2018-11-20 2021-07-23 上海科技大学 MmpL3抑制剂、组合物及其用途
CN112558265B (zh) * 2019-09-26 2022-04-19 张家港梓阳电子科技有限公司 一种用于气体准分子激光器镜头的锁定装置
CA3125847A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Makscientific, Llc Process for making biologically active compounds and intermediates thereof
WO2024009283A1 (en) * 2022-07-07 2024-01-11 University Of Southern California At2 antagonists for non-addictive pain relief

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD140966A1 (de) * 1978-12-28 1980-04-09 Doerthe Creuzburg Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
US4813998A (en) * 1986-02-27 1989-03-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Herbicidal 1H-imidazole-5-carboxylic acid derivatives
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
CO5170501A1 (es) * 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
US6492516B1 (en) * 1999-05-14 2002-12-10 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
DE60124685T2 (de) 2000-03-23 2007-03-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazolderivate mit cb1-antagonistischer aktivität
DE60202270T2 (de) 2001-03-22 2005-05-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazolderivate mit cb1-antagonistischer wirkung
US7109216B2 (en) * 2001-09-21 2006-09-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
AR036608A1 (es) * 2001-09-24 2004-09-22 Bayer Corp Derivados de imidazol, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la obesidad
US20040248956A1 (en) * 2002-01-29 2004-12-09 Hagmann William K Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US7524867B2 (en) * 2004-05-28 2009-04-28 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Tetrasubstituted imidazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators with a high CB1/CB2 receptor subtype selectivity

Also Published As

Publication number Publication date
DK1438296T3 (da) 2009-03-30
CN101538244A (zh) 2009-09-23
PL367998A1 (en) 2005-03-21
ZA200402188B (en) 2005-04-29
NO20041171L (no) 2004-06-21
IL160522A0 (en) 2004-07-25
KR20040035847A (ko) 2004-04-29
RU2004111979A (ru) 2005-03-27
US8729101B2 (en) 2014-05-20
JP4393869B2 (ja) 2010-01-06
IL160522A (en) 2009-12-24
AR036597A1 (es) 2004-09-22
WO2003027076A2 (en) 2003-04-03
HUP0402150A3 (en) 2005-08-29
HUP0402150A2 (hu) 2005-02-28
CA2457444C (en) 2010-03-30
JP2005504805A (ja) 2005-02-17
CA2457444A1 (en) 2003-04-03
EP1438296A2 (en) 2004-07-21
HRP20040185A2 (en) 2004-08-31
SI1438296T1 (sl) 2009-04-30
PT1438296E (pt) 2009-03-06
CN1556703A (zh) 2004-12-22
BR0212481A (pt) 2004-08-24
ATE415391T1 (de) 2008-12-15
AU2002337106B2 (en) 2007-05-17
US20040235854A1 (en) 2004-11-25
KR100950431B1 (ko) 2010-04-02
TWI231757B (en) 2005-05-01
WO2003027076A3 (en) 2003-11-20
RU2299200C2 (ru) 2007-05-20
ES2318045T3 (es) 2009-05-01
EP1438296B1 (en) 2008-11-26
DE60230054D1 (de) 2009-01-08
UA77440C2 (en) 2006-12-15
US20090181949A1 (en) 2009-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002337106B2 (en) 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1- antagonistic activity
AU2002337106A1 (en) 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1- antagonistic activity
US7109216B2 (en) 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
EP1429761B1 (en) Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
FI103407B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-substituoitujen pyrimidiini- j a imidatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteina käyttöke lpoisia pyrimidiini- ja imidatsoliinijohdannaisia
US5650519A (en) Optically active 5, 5-disubstituted-3-(mono- or disubstituted amino)-2-thiohydantoin intermediates to fungicidal 2-imidazolin-5-ones
AU2002333852A1 (en) Novel 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivativeshaving CB1-antagonistic activity
NZ528280A (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having potent CB1-antagonistic activity
SK287592B6 (sk) 4,5-Dihydro-1H-pyrazolové deriváty, ktoré majú CB1-antagonistickú účinnosť, spôsob ich prípravy a použitie
SK13522002A3 (sk) 4,5-Dihydro-1H-pyrazolové deriváty, spôsoby ich prípravy, medziprodukty a farmaceutické kompozície obsahujúce tieto deriváty
JP2002507965A (ja) 新規な２−（イミノメチル）アミノフェニル誘導体、その製造、医薬としての用途及びこれを含有する医薬組成物
US5637729A (en) Fungicidal 2-imidazolin-5-ones and 2-imidazoline-5-thiones
WO2010107115A1 (ja) グリシントランスポーター阻害物質
AU2008262360B2 (en) Urotensin II receptor antagonists
Guo et al. Synthesis and biological activities of novel nonpeptide angiotensin II receptor antagonists based on benzimidazole derivatives bearing a heterocyclic ring
KR20130143141A (ko) 피라졸리딘-3-온 유도체
MXPA06013764A (es) Mercaptoimidazoles como antagonistas del receptor ccr2.
AU2005250161B2 (en) Tetrasubstituted imidazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators with a high CB1/CB2 receptor subtype selectivity
AU2004283903A1 (en) 1H-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
EP2158184A2 (en) 4,5-dihydro-(1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration