JP2002507965A - 新規な２−（イミノメチル）アミノフェニル誘導体、その製造、医薬としての用途及びこれを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規な２−（イミノメチル）アミノフェニル誘導体、その製造、医薬としての用途及びこれを含有する医薬組成物

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JP2002507965A JP50387199A JP50387199A JP2002507965A JP 2002507965 A JP2002507965 A JP 2002507965A JP 50387199 A JP50387199 A JP 50387199A JP 50387199 A JP50387199 A JP 50387199A JP 2002507965 A JP2002507965 A JP 2002507965A
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アルネ，ジエルミア
デニ ビッグ
ラゾニエル，ピエール−エタンヌ シヤブリエ，ド
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ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーシヨン・シヤンテイフイツク・（エス．セー．エール．アー．エス）
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規な2-（イミノメチル）アミノフェニル誘導体、その製造、医薬としての適用及びこれを含有する医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な2-(イミノメチル)アミノフェニル誘導体、その製造、医薬としての 用途及びこれを含有する医薬組成物 本発明は、一酸化窒素NOを生成するNO-シンターゼ酵素に対する抑制活性及び/ 又は反応性酸素類(ROS)を捕捉する活性を有する新規な2-(イミノメチル)アミノ フェニル誘導体を主題とする。本発明は、以下に定義する一般式(I)に相当する 誘導体、その製法、これを含有する医薬製剤及びその治療を目的とする使用、特 に、NO-シンターゼ抑制剤及び反応性酸素類についての選択的又は非選択的捕捉 剤としての使用に関する。 生理病理学におけるNO及びROSの潜在的な役割を考慮した場合、一般式(I)に相 当する新規誘導体は、これらの化学的物質が関係する病気の処置において有益な かつ好ましい効果を示し得る。特に、 ・心臓血管及び脳血管障害、例えば、アテローム性動脈硬化症、片頭痛、動脈 高血圧症、敗血病性ショック、虚血性又は出血性心臓又は脳梗塞、虚血及び血栓 症； ・中枢神経系又は末梢神経系疾患、例えば、神経変性(neurogenerative)疾患 、特に、脳梗塞、クモ膜下出血、老化、アルツハイマー病を包含する老人性痴呆 、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病及びプリ オン疾患、筋萎縮性側索硬化症及び疼痛、脳障害及び骨髄障害、アヘン、アルコ ール及び常習性(addictive)物質中毒、勃起機能障害及び生殖障害、認識障害、 脳疾患(encephalophathy)、ウイルス又は毒物起源の脳疾患； ・骨格筋及び神経筋の疾患（ミオパシー、縮瞳）並びに皮膚疾患； ・増殖性(proliferative)及び炎症性疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症 、肺動脈高血圧症、呼吸困難、糸球体腎炎、門脈高血圧症、乾癬、骨関節症及び 慢性関節リウマチ、繊維症、アミロイド症、胃腸系炎症（大腸炎、クローン病） 又は肺動脈系炎症及び気道の炎症（喘息、静脈洞炎、鼻炎）； ・臓器移植； ・自己免疫及びウイルス性疾患、例えば、狼瘡(lupus)、AIDS、寄生虫及びウ イルスの感染、糖尿病、多発性硬化症； ・癌； ・中毒（カドミウム中毒、n-ヘキサン、殺虫剤、除草剤の吸入）に伴う神経性 疾患、処置（放射線療法）又は遺伝起源の疾患（ウイルソン病）に伴う神経性疾 患； ・NO及び/又はROSの過剰な生成又は機能障害を特徴とする全ての疾患。 これらの疾患の全てにおいて、NO又はROSが関連することを示す実験的証拠が 存在する(J．Med．Chem．(1995)38，4343-4362;Free Radic．Biol．Med．(1996) 20，675-705;The Neuroscientist（1997）3，327-333)。 更に、本発明者等は、先に、NOシンターゼ抑制剤、その用途を以前の特許(米 国特許第5,081,148号;米国特許第5,3,60,925号)に開示し、より最近においては 、これらの抑制剤と、酸化防止特性又は抗ラジカル(antiradicalaires)特性を有 する製品との組合せを開示した（未公開特許出願明細書）。 本発明は新規な2-(イミノメチル)アミノフェニル誘導体、その製造及びその治 療的用途を主題とする。 本発明の化合物は、一般式(I): ［式中、Ａは、水素原子又は、好ましくは、下記の構造: （上記の式中、Ｒ1とＲ2は、独立して、水素原子、ハロゲン、OH基、１〜６個の 炭素原子を有する線状又は分岐鎖アルキル又は又は１〜６個の炭素原子を有する 線状又は分岐鎖アルコキシ基を表し、Ｒ3は水素原子、１〜６個の炭素原子を有 する線状又は分岐鎖アルキル基又は-COR4基を表し、Ｒ4は１〜６個の炭素原子を 有 するアルキル基を表す）で表される芳香族基、又は を表す； Ｂは、１〜６個の炭素原子を有する線状又は分岐鎖アルキル基、フェニル、ピ リジニル又はＯ、Ｓ、Ｎから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含有する５員複素 環式基、特に、チオフェン、フラン、ピロール又はチアゾール基を表す；上記の 基の炭素原子は、場合により、１〜６個の炭素原子を有する線状又は分岐鎖アル キル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基又はハロゲンから選ばれた１個 又はそれ以上の基によって置換されている； Ｘは、-CO-N(R3)X’-、-NH-CO-X’-、-CH=、-CO-又は結合を表し、Ｘ’は-(CH )n-を表し、ｎは０〜６の整数を表す； Ｙは-Y’-、-CO-NH-Y’-、-Y’-NH-CO-、-CO-Y’-、-Y’-CO-、-N(R3)Y’-、- Y’N(R3)-、-Y’-CH2N(R3)-CO-、-O-Y’-、-Y’-O-、-S-Y’-、-Y’-S-、-Y’-O -Y’-、-Y’-N(R3)-Y’-又は結合を表し；Ｙ’は-(CH)n-を表し、ｎは０〜６の 整数を表す； HetはＯ、Ｓ、Ｎから選ばれた１〜５個のヘテロ原子を含有する、かつ、置換 基-X’-OR3、-X’-NR3、-X’-SR3の１個又はそれ以上によって置換されているこ とのできる複素環式基、例えば、オキセタン、ピロール、ピロリジン、フラン、 テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、スルホラン、イミ ダゾール、イミダゾリン、ジヒドロイミダゾール-2-オン、ジヒドロイミダゾー ル-2-チオン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾ リン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリ ジン、チアゾリジノン、ヒダントイン、1,2,4-トリアゾール、1,3,4-オキサジア ゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン、1,2 ,4-トリアゾール-3-オン、テトラゾール、テトラヒドロピリジン又はアゼチジン を表すが、但し、下記の複素環式基：ピペラジン、ホモピペラジン及び4-アミノ ピペリジン は除外される；Ａが水素原子を表す場合には、Hetはピペリジン、ピロリジン又 はモルホリン基を表さないものとする］で表される。 １個又はそれ以上の不斉中心を有する一般式(I)の化合物は異性体の形を有す る。これらの化合物のラセミ体又は鏡像体形も本発明の一部を構成する。同様に 、本発明の化合物は塩基の状態、又は、酸付加塩の状態で存在し得る。 特に、本発明は、 Ａが、水素原子、又は、好ましくは、下記の構造: （上記の基中、Ｒ1とＲ2は、独立して、１〜６個の炭素原子を有する線状又は分 岐鎖アルキル基又は１〜６個の炭素原子を有する線状又は分岐鎖アルコキシ基を 表し、Ｒ3は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有する線状又は分岐鎖アルキル 基を表す）で表される芳香族基を表し； Ｂが、Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含有する５員複素環式 基、特に、チオフェン、フラン、ピロール又はチアゾール基（上記の基の炭素原 子は、場合により、１〜６個の炭素原子を有する線状又は分岐鎖アルキル、１〜 ６個の炭素原子を有するアルコキシ基又はハロゲンから選ばれた１個又はそれ以 上の基によって置換されている）を表し； Ｘが、-NH-CO-X’-、-CH=、-CO-又は結合を表し、Ｘ’は-(CH)n-を表し、ｎは ０〜６の整数を表し； Ｙが-Y’-、-Y’-NH-CO-、-Y’-CO-、-Y’-O-、-Y’-O-Y’-、-Y’N(R3)-Y’- 又は結合を表し；Ｙ’は-(CH)n-を表し、nは０〜６の整数を表し； HetがＯ、Ｓ、Ｎから選ばれた１〜５個のヘテロ原子を含有する、かつ、置換 基X’-OR3、X’-NR3、X’-SR3の１個又はそれ以上によって置換されていること のできる複素環式基、例えば、オキセタン、ピロール、ピロリジン、フラン、テ トラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、スルホラン、イミダ ゾール、イミダゾリン、ジヒドロイミダゾール-2-オン、ジヒドロイミダゾール- 2-チオン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾリン 、オ キサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、チ アゾリジノン、ヒダントイン、1,2,4-トリアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、 1,3,4-チアジアゾール、1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン、1,2,4-トリ アゾール-3-オン、テトラゾール、テトラヒドロピリジン又はアゼチジンを表す （但し、下記の複素環式基：ピペラジン、ホモピペラジン及び4-アミノピペリジ ンは除外される）；そして、Ａが水素原子を表す場合には、Hetはピペリジン、 ピロリジン又はモルホリン基を表さないものである、一般式(I)の化合物に関す る。 特に、本発明は、 Ａが、水素原子、又は、好ましくは、下記の構造: （上記の基中、Ｒ1とＲ2は、独立して、１〜６個の炭素原子を有する線状又は分 岐鎖アルキル基又は１〜６個の炭素原子を有する線状又は分岐鎖アルコキシ基を 表し、Ｒ3は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有する線状又は分岐鎖アルキル 基を表す）で表される芳香族基を表し； Ｂが、チオフェン環であって、その炭素原子が、場合により、１〜６個の炭素 原子を有する線状又は分岐鎖アルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ 基又はハロゲンから選ばれた１個又はそれ以上の基によって置換されているもの を表し；； Ｘが、-NH-CO-X’-、-CH=、-CO-又は結合を表し、Ｘ’は-(CH)n-を表し、ｎは ０〜６の整数を表し； Ｙが-Y’-、-Y’-NH-CO-、-Y’-CO-、-Y’-O-、-Y’-O-Y’-、-Y’N(R3)-Y’ 又は結合を表し；Ｙ’は-(CH)n-を表し、nは０〜６の整数を表し； HetがＯ、Ｓ、Ｎから選ばれた１〜５個のヘテロ原子を含有する、かつ、置換 基X’-OR3、X’-NR3、X’-SR3の１個又はそれ以上によって置換されていること のできる複素環式基、例えば、オキセタン、ピロール、ピロリジン、フラン、テ トラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、スルホラン、イミダ ゾール、イミダゾリン、ジヒドロイミダゾール-2-オン、ジヒドロイミダゾール- 2-チオン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾリン 、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン 、チアゾリジノン、ヒダントイン、1,2,4-トリアゾール、1,3,4-オキサジアゾー ル、1,3,4-チアジアゾール、1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン、1,2,4- トリアゾール-3-オン、テトラゾール、テトラヒドロピリジン又はアゼチジンを 表す(但し、下記の複素環式基：ピペラジン、ホモピペラジン及び4-アミノピペ リジンは除外される)；そして、Ａが水素原子を表す場合には、Hetはピペリジン 、ピロリジン又はモルホリン基を表さないものである、一般式(I)の化合物に関 する。 本発明は、好ましくは、下記の化合物に関する： − N-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-2-チオフェンカルボキシイミ ドアミド沃化水素酸塩； − N-[4-(3-チアゾリジニルメチル)フェニル]-2-チオフェンカルボキシイミ ドアミド； − N-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)フェニル]-2-チオフェンカ ルボキシイミドアミド フマル酸塩； − N-[4-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-2-チオフェンカルボキ シイミドアミド塩酸塩； − N-[4-{2-(3-チアゾリジニル)エチル}フェニル]-2-チオフェンカルボキシ イミドアミド； − N-{4-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]フェニル}-2-チオフェンカル ボキシイミドアミド沃化水素酸塩； − N-{4-[2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)エチル]フェニル}-2-チ オフェンカルボキシイミドアミド フマル酸塩； − N-[4-(3-チアゾリジニルカルボニルメチル)フェニル]-2-チオフェンカル ボキシイミドアミド； − N-(4-{[2-チアゾリジニル]カルボニルアミノメチル}フェニル)-2-チオフ ェンカルボキシイミドアミド フマル酸塩； − N-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-5-[4-{イミノ(2-チエニル) メチルアミノ}フェニル]-2-フランカルボキシアミド沃化水素酸塩； − 3-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1-[4-{イミノ(2-チエニル) メチルアミノ}フェニル]-2,5-イミダゾリジンジオン塩酸塩； − 2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-3-[4-{イミノ(2-チエニル) メチルアミノ}フェニル]-4-チアゾリジノン塩酸塩； − 5-[(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)メチレン]-1-メチル-3-[4-{ イミノ(2-チエニル)メチルアミノ}フェニル]-2,4-イミダゾリジンジオン フマル酸塩； − 2-(S)-4-(S)-N-[4-ヒドロキシ-3,5-ビス-(1,1-ジメチルエチル)-フェニル ]-4-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェノキシ}プロリンアミド 塩酸塩； − 5,6-ジヒドロ-N-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-1-(2 H)-ピリジンカルボキシアミド塩酸塩； − N-[4-ヒドロキシ-3,5-ビス-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-2-(R,S)-{4- [(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-4-(R)-チアゾリジンカル ボキシアミド フマル酸塩； − N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-2-{4-[(イミ ノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-4-チアゾールカルボキシアミド 沃化水素酸塩； − N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4-(S)-{4-[( イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェノキシ}-ピロリジン-2-(R)-カル ボキシアミド二塩酸塩； − 1-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピ ラン-2-イル)カルボニル]-4-(S)-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ ]フェノキシ}ピロリジン-2-(S)-カルボン酸メチル塩酸塩； − 1-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピ ラン-2-イル)カルボニル]-3-(S)-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ ]フェノキシ}ピロリジン； − 3-{[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾ ピラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル) アミノ]フェニル}ピロリジン； − 4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-{4-[(イミ ノ(2-チエニル)メチル)アミノ]ベンゾイル}-N-メチル-1H-イミダゾール-2 -メタンアミン塩酸塩； − N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-1-{4-[(イミ ノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-1H-ピロール-2-カルボキシアミ ド沃化水素酸塩； − 1-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-3-{4-[[イミ ノ(2-チエニル)メチル]アミノ]フェニル]カルボニル}-2-イミダゾリジノ ン沃化水素酸塩； − 3-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4,5-ジヒドロ -N-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-5-イソオキサゾー ルアセトアミド沃化水素酸塩； − 4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-{4-[(イミ ノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-N-メチル-2-チアゾールメタン アミン塩酸塩； − 4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-{4-[(イミ ノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-N-メチル-1H-イミダゾール-2- メタンアミン塩酸塩； − 3-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4,5-ジヒドロ -5-{2-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェノキシ}エチル}イソ オキサゾール； − 1-{[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-アミノ}カル ボニル}-3-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェノキシ}アゼチジ ン塩酸塩； − 1-(2-ヒドロキシ-5-メトキシベンゾイル)-3-{4-[(イミノ(2-チエニル)メ チル)アミノ]フェノキシ}アゼチジン塩酸塩； − 1-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピ ラン-2-イル)カルボニル]-4-[4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ] フェノキシ}ピペリジン塩酸塩； − 1-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピ ラン-2-イル)カルボニル]-3-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フ ェノキシ}アゼチジン塩酸塩； 又はその塩又は鏡像体。 本発明は、特に、下記の化合物に関する： − N-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-2-チオフェンカルボキシイミ ドアミド沃化水素酸塩； − N-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)フェニル]-2-チオフェンカ ルボキシイミドアミド フマル酸塩； − N-{4-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]フェニル}-2-チオフェンカル ボキシイミドアミド沃化水素酸塩； − N-{4-[2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)エチル]フェニル}-2-チ オフェンカルボキシイミドアミド フマル酸塩； − N-[4-(3-チアゾリジニルカルボニルメチル)フェニル]-2-チオフェンカル ボキシイミドアミド； − 3-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1-[4-{イミノ(2-チエニル) メチルアミノ}フェニル]-2,5-イミダゾリジンジオン塩酸塩； − 2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-3-[4-{イミノ(2-チエニル) メチルアミノ}フェニル]-4-チアゾリジノン塩酸塩； − 5-[(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)メチレン]-1-メチル-3-[4- {イミノ(2-チエニル)メチルアミノ}フェニル]-2,4-イミダゾリジンジオン フマル酸塩； − 2-(S)-4-(S)-N-[4-ヒドロキシ-3,5-ビス-(1,1-ジメチルエチル)-フェニル ]-4-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェノキシ}プロリンアミド 塩酸塩； − 5,6-ジヒドロ-N-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-1-(2 H)-ピリジンカルボキシアミド塩酸塩； − N-[4-ヒドロキシ-3,5-ビス-(1,1-ジメチル)エチルフェニル]-2-{4-[(イミ ノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-4-チアゾールカルボキシアミド 塩酸塩； 又はその塩又は鏡像体。 最後に、本発明は、特に、N-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)フェ ニル]-2-チオフェンカルボキシイミドアミド フマル酸塩又はその塩に関する。 本発明は、また、医薬としての、前記一般式(I)の化合物又はその製剤学的に 許容される塩に関する。更に、本発明は、これらの化合物又はその製剤学的に許 容される塩を含有する医薬組成物及びこれらの化合物又はその製剤学的に許容さ れる塩の、ＮＯシンターゼを抑制するための医薬、脂質過剰酸化を抑制するため の医薬又はＮＯシンターゼ抑制活性と脂質過剰酸化抑制活性の両者を提供するた めの医薬に製造における使用に関する。 製剤学的に許容される塩という用語は、特に、塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、二燐 酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩及び硝酸塩のごとき無機酸との付加塩、又は 、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳 酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモエート、シュウ酸塩 及びステアリン酸塩のごとき有機酸との付加塩を意味する。水酸化ナトリウム又 はカリウムのごとき塩基から形成された塩も、これらを使用し得る場合、本発明 の範囲に包含される。製剤学的に許容される塩の他の例については、“Pharmace utical salts”，J．Pharm．Sci．66:1(1997)を参照し得る。 医薬組成物は固体、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル、リポソーム又は座薬 の形であり得る。適当な固体支持体は、例えば燐酸カルシウム、ステアリン酸マ グネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、 メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリ ドン及びワックスであり得る。 本発明の化合物を含有する医薬組成物は液体、例えば溶液、乳液、懸濁液又は シロップの形で存在し得る。適当な液体支持体は、例えば水、グリセロール又は グリコールのごとき有機溶剤又はこれらの有機溶剤と水との種々の比率の混合物 であり得る。 本発明による医薬は局部、径口又は非径口的に、又は、筋肉内注射等により投 与し得る。 本発明による医薬の所定の投与量は、使用される活性化合物の種類に従って、 0.1mg〜10gである。 本発明によれば、更に、新規な工業的製品としての、一般式(I)の化合物を合 成するための中間体、即ち、一般式(II)、(III)、(V)、(VI)及び(VII):［式中、Ａは、下記の構造: （上記の式中、Ｒ1とＲ2は、独立して、水素原子、ハロゲン、OH基、１〜６個の 炭素原子を有する線状又は分岐鎖アルキル又は又は１〜６個の炭素原子を有する 線状又は分岐鎖アルコキシ基を表し、Ｒ3は水素原子、１〜６個の炭素原子を有 する線状又は分岐鎖アルキル基又は-COR4基を表し、Ｒ4は１〜６個の炭素原子を 有するアルキル基を表す）、又は で表される芳香族基を表す； Ｂは、１〜６個の炭素原子を有する線状又は分岐鎖アルキル基、フェニル、ピ リジニル又はＯ、Ｓ、Ｎから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含有する５員複素 環式基、特に、チオフェン、フラン、ピロール又はチアゾール基を表す；上記の 基の炭素原子は、場合により、１〜６個の炭素原子を有する線状又は分岐鎖アル キル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基又はハロゲンから選ばれた１個 又はそれ以上の基によって置換されている； Ｘは、-CO-N(R3)X’-、-NH-CO-X’-、-CH=、-CO-又は結合を表し、Ｘ’は-(CH )n-を表し、ｎは０〜６の整数を表す； Ｙは-Y’-、-CO-NH-Y’-、-Y’-NH-CO-、-CO-Y’-、-Y’-CO-、-N(R3)Y’-、- Y’N(R3)-、-Y’-CH2N(R3)-CO-、-O-Y’-、-Y’-O-、-S-Y’-、-Y’-S-、-Y’-O -Y’-、-Y’-N(R3)-Y’-又は結合を表し；Ｙ’は-(CH)n-を表し、ｎは０〜６の 整数を表す； HetはＯ、Ｓ、Ｎから選ばれた１〜５個のヘテロ原子を含有する、かつ、置換 基-X’-OR3、-X’-NR3、-X’-SR3の１個又はそれ以上によって置換されているこ とのできる複素環式基、例えば、オキセタン、ピロール、ピロリジン、フラン、 テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、スルホラン、イミ ダゾール、イミダゾリン、ジヒドロイミダゾール-2-オン、ジヒドロイミダゾー ル-2-チオン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾ リン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリ ジン、チアゾリジノン、ヒダントイン、1,2,4-トリアゾール、1,3,4-オキサジア ゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン、1,2 ,4-トリアゾール-3-オン、テトラゾール、テトラヒドロピリジン又はアゼチジン を表すが、但し、下記の複素環式基：ピペラジン、ホモピペラジン及び4-アミノ ピペリジンは除外される； Gpは、好ましくは無水酸性媒体中で脱離し得るアミン官能基の保護基、例えば 、t-ブチル、トリクロロエチル又はトリメチルシリルエチルのカルバメート又は トリチル基を表す]で表される化合物が提供される。 最後に、本発明によれば、例えば、一般式(III):の化合物と、一般式(IV): の化合物とを、低級アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピ ルアルコール又はt-ブタノール、好ましくはイソプロピルアルコール中で、20〜 90℃の温度、例えば50℃で１〜48時間、好ましくは15〜24時間、場合によりDMF の存在下で反応させることからなる、前記一般式(I)の化合物の製造方法が提供 される；上記一般式(IV)の化合物は、場合により、無機酸Ｇで塩化し得る；Ｂは 前記の意義を有しており、Ｌは脱離性基、特に、アルコキシ、チオアルキル、ス ルホン酸、ハライド、アリールアルコール又はトシル基を表す(本発明で場合に より使用し得る、当業者に周知の他の脱離性基は下記の文献に記載されている： Advanced Organic Chemistry，J．March,第３版(1985)，Mc Graw-Hill，p315)。 好ましくは、ＧはHCl、HBr又はHIを表す。 別の製造方法も使用することができ、かかる方法は文献から調査し得る(例え ば、The Chemistry of amidines and imidates，Vol.2，Saul PATAI及びZvi RAP POPORT，John Wiely & Sons,1991)。 上記した方法に関して、一般式(I)、(III)、(IV)、(VI)及び(VII)の化合物に おいては、 Ａは、水素原子又は下記の構造: （上記の基中、Ｒ1とＲ2は、独立して、水素原子、ハロゲン、OH基、１〜６個の 炭素原子を有する線状又は分岐鎖アルキル又は又は１〜６個の炭素原子を有する 線状又は分岐鎖アルコキシ基を表し、Ｒ3は水素原子、１〜６個の炭素原子を有 する線状又は分岐鎖アルキル基又は-COR4基を表し、Ｒ4は１〜６個の炭素原子を 有するアルキル基を表す）、又は で表される芳香族基を表す； Ｂは、１〜６個の炭素原子を有する線状又は分岐鎖アルキル基、フェニル、ピ リジニル又はＯ、Ｓ、Ｎから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含有する、５員複 素環式基、特に、チオフェン、フラン、ピロール又はチアゾール基を表す；上記 の基の炭素原子は、場合により、１〜６個の炭素原子を有する線状又は分岐鎖ア ルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基又はハロゲンから選ばれた１ 個又はそれ以上の基によって置換されている； Ｘは、-CO-N(R3)X’-、-NH-CO-X’-、-CH=、-CO-又は結合を表し、Ｘ’は-(CH )n-を表し、ｎは０〜６の整数を表す； Ｙは-Y’-、-CO-NH-Y’-、-Y’-NH-CO-、-CO-Y’-、-Y’-CO-、-N(R3)Y’-、- Y’N(R3)-、-Y’-CH2N(R3)-CO-、-O-Y’-、-Y’-O-、-S-Y’-、-Y’-S-、-Y’-O -Y’-、-Y’-N(R3)-Y’-又は結合を表し；Ｙ’は-(CH)n-を表し、nは０〜６の整 数を表す； HetはＯ、Ｓ、Ｎから選ばれた１〜５個のヘテロ原子を含有する、かつ、置換 基-X’-OR3、-X’-NR3、-X’-S-R3の１個又はそれ以上によって置換されている ことのできる複素環式基、例えば、オキセタン、ピロール、ピロリジン、フラン 、テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、スルホラン、イ ミダゾール、イミダゾリン、ジヒドロイミダゾール-2-オン、ジヒドロイミダゾ ール-2- チオン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾリン、 オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、 チアゾリジノン、ヒダントイン、1,2,4-トリアゾール、1,3,4-オキサジアゾール 、1,3,4-チアジアゾール、1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン、1,2,4-ト リアゾール-3-オン、テトラゾール、テトラヒドロピリジン又はアゼチジンを表 すが、但し、下記の複素環式基：ピペラジン、ホモピペラジン及び4-アミノピペ リジンは除外される； Gpは、好ましくは無水酸性媒体中で脱離し得るアミン官能基の保護基、例えば 、t-ブチル、トリクロロエチル又はトリメチルシリルエチルのカルバメート又は トリチル基を表す。 本発明によれば、一般式(I)の化合物は以下に記載する方法で調製し得る。一般式(I)の化合物の調製 一般式(I)の化合物は工程図１に従って、一般式(II)、(III)又は(V)の中間体 から調製し得る。 工程図１ 一般式(II)の中間体のニトロ基の還元は、通常、エタノール中で、Pd/Cの存在 下、接触水素化により行われる；但し、分子が不飽和部分又は硫黄原子を含有し ている場合には、これはPd/Cに対して触媒毒である。この場合には、ニトロ基は 、例えば中間体を少量のエタノールを含有する酢酸エチルに溶解して、SnCl2の 存在下で加熱することにより(J．Heterocyclic Chem．(1987)，24，927-930;Tet rahedron Letters(1984),25(8),839-842)、又は、ヒドラジン水和物を添加した ラニーニッケルを使用することにより（Monatshefte fur Chemie(1995)，126,． 725-732)、選択的に還元する。 かく得られた一般式(III)のアニリン誘導体を、一般式(IV)の誘導体、例えばO -アルキルチオイミデート又はS-アルキルチオイミデート型の誘導体に縮合させ て一般式(I)の最終化合物を生成させることができる（工程図１参照）。例えば Ｂ＝チオフェンについては、一般式(III)の誘導体を、文献(Ann．Chim．(1962) ，7，303-337)に記載の方法に従って調製したS-メチルチオフェンチオカルボキ シアミド沃化水素酸塩に縮合させ得る。縮合はアルコール（例えばメタノール又 はイソプロパノール）中で、場合によりDMFの存在下、50〜100℃の温度で、通常 、数時間〜一夜加熱することにより行われ得る。 一般式(I)の最終分子は、保護基“Gp”、例えば、2-(トリメチルシリル)エト キシメチル基(SEM)又はProtective groups in organic synthesis，2ed.，(John Wiley & Sons,1991)に記載の他の保護基により保護された複素環式アミン官能 基を担持している一般式(V)の中間体を経過する他の合成経路によっても製造し 得る。それぞれ、中間体(VI)及び(VII)を生じる還元と縮合は前記したものと同 一の条件下で行われる。合成の最終工程は、例えば、酸性媒体中で又は弗素イオ ンの存在下で、保護された複素環式アミン官能基を再生することからなる。 別法として、一般式(V)の中間体は、例えば、酸性媒体中で又は弗素イオンの 存在下での処理により、複素環式アミン官能基を放出させることにより、直接、 一般式(II)の中間体に転化し得る。 一般式(II)、(III)及び(V)の化合物の調製: 一般式(II)、(III)及び(V)の中間体は、以下に述べる種々の合成経路で調製し 得る。Het= イミダゾール、テトラヒドロピリジン、チアゾリジン、ジヒドロイミダ ゾール-2-オン、Ｙ=-Y’-の場合 Ａ、Ｘ、Ｙ及びHetが上記したものである一般式(II)のアミン（工程図２）は 、一般式(IX)の市販のハロゲン化誘導体の、一般式(VIII)の複素環式アミンによ る親核的置換により得ることができる。反応はアセトニトリル、THF又はDMF中で 、K2CO3のごとき塩基の存在下、20〜110℃の温度で行われる。商業的に入手し得 ない一般式(VIII)の複素環式アミンの合成は下記のごとく行われる。 工程図２ Het= イミダゾール、チアゾリジン、テトラヒドロピリジン、Ｙ=-Y’-の場合 Ａ、Ｘ、Ｙ及びHetが上記したものである一般式(III)の複素環式アミン（工程 図３）は、一般式(VIII)のアミンから出発して２工程で調製される（下記参照） 。一般式(X)のブロム化誘導体（その合成は以下に説明する）と一般式(VIII)の アミンとを塩基の存在下でアセトニトリル又はDMF中で混合することにより一般 式(XI)の中間体が得られる。有機酸性媒体中でのアミン官能基の脱保護により一 般式(III)の化合物が得られる。 工程図３ Het= チアゾリジン、Ｙ=-COY’-の場合 Ａ、Ｘ、Ｙ及びHetが上記したものである一般式(III)の複素環式アミン（工程 図４）は、前記したごとく、一般式(VIII)のアミンと一般式（Ｘ.２）のカルボ ン酸との縮合により調製される。カルボキシアミド結合は、カップリング剤、例 えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,1’-カルボニルジイミダゾール( CDI)(J．Med．Chem．(1992)，35(23)，4464-4472)又は1-(3-ジメチルアミノプロ ピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC又はWSCI)(John Jones，The chemical synthesis of peptides,54(Clarendon Press,Oxford,1991))の存在下、THF、ジ クロロメタン又はDMF中で、ペプチド合成(M．Bodanszky及びA．Bodanszky，The Practice of Peptide Synthesis,145(Springer-Verlag,1984)の標準的な条件下 で形成される。一般式(X.2)のカルボン酸の合成は以下に記載されている。つい で、一般式(VII)の中間体を、例えばトリフルオロ酢酸又はHClの有機溶液を使用 して、酸性媒体中で脱保護する。 工程図４ Het= チアゾリジン、Ｙ=-CONHY’-の場合 Ａ、Ｘ、Ｙ及びHetが上記したものである一般式(V)のカルボキシアミド（工程 図５）は、一般式(XIII)のカルボン酸と一般式(XIV)の市販のアミンとをペプチ ド合成の標準的な条件下で縮合させることにより調製される。一般式(XIII)のカ ルボン酸の合成は以下に記載されている。 工程図５ Het= チアゾール、フラン、ピロール、テトラヒドロピリジン、ピロリジン、 Ｘ=-NH-CO-Y’-の場合 Ａ、Ｘ、Ｙ及びHetが上記したものである一般式(II)のカルボキシアミド（工 程図６）は、一般式(XV)のアニリンと一般式(XVI)の市販のカルボン酸とをペプ チド合成の標準的な条件下で縮合させることにより調製される。一般式（XV）の アニリンは、それ自体、文献(J．Org．Chem．(1968)，33(1)，223-226)に記載の 方法に従って合成される、対応するニトロベンゼン誘導体を触媒量のPd/Cの存在 下で水素化することにより得られる。商業的に入手できない一般式(XVI)のカル ボン酸（工程図６）は文献に記載の方法に従って合成される。 ピロールの合成はChem．Heterocycl．Compd.，1982，18，375に記載されてい る。置換プロリンは市販のヒドロキシプロリンから出発して、J．Org．Chem.，1 991，56，3009に記載の方法に従って調製される。 チアゾールとテトラヒドロピリジンの合成は以下に記載されている。 工程図６ Het= ヒダントイン、Ｙ=-Y’-の場合 Ａ、Ｘ、Ｙ及びHetが上記したものである一般式(II)のヒダントイン（工程図 ７）は、前記したごとき一般式(XV)のアニリンから出発して３工程で調製される 。アニリンのブロモ酢酸エチルによる置換はエタノール中で、酢酸ナトリウムの 存在 下、約60〜70℃の温度で行われる。ついで、一般式(XVII)のモノ置換生成物を、 例えばジクロロメタンのごとき有機溶剤中で、約20℃の温度で一般式(XVIII)の イソシアネートと縮合させる。尿素(XIX)の環化は文献(J．Heterocyclic Chem. ，(1979)，16，607-608)に記載の実験プロトコールに従って、エタノール中、50 ℃で加熱することにより行われる。一般式(XVIII)のイソシアネートは市販の第 一アミン、トリホスゲン及び第三アミンから出発して合成される(J．Org．Chem ．(1994)，59(7)，1937-1938)。 工程図７ Het= チアゾリジノン、Ｙ=-Y’-の場合 Ａ、Ｘ、Ｙ及びHetが上記したものである一般式(II)のチアゾリジノン（工程 図８）は、文献(J.Med.Chem.,(1992),35,2910-2912)に記載の実験プロトコール に従って、一般式(XIV)の市販のアミンと一般式(XX)のアルデヒドからメルカプ ト酢酸の存在下で調製される。 工程図８ Het= ヒダントイン、Ｘ=-CH=、Ｙ=-Y’-の場合 Ａ、Ｘ、Ｙ及びHetが上記したものである一般式(II)のヒダントイン（工程図 ９）は、前記したごとき一般式(XVIII)のイソシアネートから出発して２工程で 調製される。サルコシンのエチルエステルと一般式(XVIII)のイソシアネートと を文献(J．Heterocyclic Chem.，(1979)，16，607-608)に記載の実験プロトコ ールに従って反応させて、一般式(XXI)の化合物の複素環を形成させる。ヒダン トインの置換はJ．Med．Chem.，(1994)，37，322-328に記載の実験条件に従って 、弱塩基、β-アラニンと一般式(XX)のアルデヒドの存在下で行われる。 工程図９ Het= ピロリジン、チアゾリジン、 Ｘ=-NH-CO-X’-、Ｙ=-O-Y’一又は-Y’-の場合 Ａ、Ｘ、Ｙ及びHetが上記したものである一般式(V)のカルボキシアミド（工程 図10）は、前記したごとき一般式(XV)のアニリンと一般式(XXII)の酸とをペプチ ド合成の標準的条件下で縮合させることにより調製される。商業的に入手できな い一般式(XVII)のカルボン酸の合成は以下に記載されている。 工程図10 Het= テトラヒドロピリジン、Ｙ=-CO-NH-Y’-の場合 Ａ、Ｘ、Ｙ及びHetが上記したものである一般式(II)の尿素（工程図11）は、 前記したごとき一般式(XIII)の複素環式アミンと一般式(XVIII)のイソシアネー ト（上記参照）とをジクロロメタンのごとき溶剤中で、第三アミン（例えばジイ ソプロピルエチルアミン）の存在下、20℃で縮合させることにより調製される。 工程図11 Het= ピロリジン、チアゾール、チアジアゾール、Ｘ=-CO-NH-X’-の場合 Ａ、Ｘ、Ｙ及びHetが上記したものである一般式(II)のカルボキシアミド（工 程図12）は、一般式(XXIII)の市販のカルボン酸と一般式(XXIV)のアミンとをペ プチド合成の標準的条件下で縮合させることにより調製される。商業的に入手で きない一般式(XXIV)のアミンの合成は以下に記載されている。 工程図12 Het= イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、 Ｙ=-CH(R3)-N(R3)-CO-Y’-の場合 Ａ、Ｘ、Ｙ及びHetが上記したものである一般式(V)のカルボキシアミド（工程 図13）は、一般式(XXV)のアミンと一般式(XXVI)の市販のカルボン酸（又は対応 する酸クロライド）とをペプチド合成の標準的条件下で縮合させることにより調 製される。一般式(XXV)のイミダゾールの合成は以下に記載されている。 工程図13 Het= イミダゾール、Ｙ=-CH2-N(R3)-Y’-の場合 Ａ、Ｘ、Ｙ及びHetが上記したものである一般式(V)のアミン（工程図14）は、 一般式(XXV)のアミン（下記参照）と一般式(IX)の市販のハロゲン化誘導体とを 前記した条件下で縮合させることにより調製される。 工程図14 Het= ジヒドロイミダゾール-2-オン、Ｙ=-CO-Y’-の場合 Ａ、Ｘ、Ｙ及びHetが上記したものである一般式(II)のアミン(工程図15)は、 一般式(VIII)のアミン（下記参照）と一般式(XXVII)の市販のハロゲン化誘導体 とを、例えばアセトニトリルとTHFの混合物中で、K2CO3のごとき塩基の存在下で 縮合させることにより調製される。 工程図15 Het= オキサゾリジノン、Ｙ=-Y’-O-の場合 一般式(II)のオキサゾリジノン（工程図16）は、その合成が文献(Daumas，M. ，Tetrahedron，1992，48(12)，2373)に記載されている一般式(XXVII)のジオー ルから出発して調製される。一般式(XXVIII)のカーボネートの形成は、例えば、 カルボニルジ-イミダゾールの存在下(Kutney，J.P.，Synth．Commun.，1975，5( 1)，47)又は、Synth．Commun.，1994，24(3)，305に記載されるごとくトリホス ゲンの存在下、低で行われる。オキサゾリジノンの形成は、一般式(XV)のアミン をZnCl2のごとき酸触媒の存在下、一般式(XXVIII)のカーボネートと共に加熱し てキシレンを還流させ、反応中に生成した水を除去する際に生起する(Lass，H. ，Synthesis，1981，958)。 工程図16 Het= イソオキサゾリン、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、 Ｙ=-Y’-CO-NH-Y’-の場合 Ａ、Ｘ、Ｙ及びHetが上記したものである一般式(II)のカルボキシアミド（工 程図17）は、一般式(XIV)の市販のアミンと一般式(XXVIII)のカルボン酸とをク ロロギ酸イソブチルの存在下で縮合させることにより調製し得る(Org．Prep．Pr oced．Int.，(1975)，7，215)。 一般式(XXVIII)のオキサゾールの調製はTetrahedron Lett.，1994，35(13)，2 039に記載の実験プロトコールに従って行われる。同様に、一般式(XXVIII)のチ アゾールの合成についてはJ.Med.Chem.,1983,26,884参照。イソオキサゾールの 調製は以下に記載されている。 工程図17 Het= ピロリジン、ピペリジン、Ｘ=-CONH-、Ｙ=-O-Y’-の場合 Ａ、Ｘ、Ｙ及びHetが上記したものである一般式(II)のカルボキシアミド(工 程図18)は、一般式(XXIII)の市販のカルボン酸と一般式(XXIX)のアミンとをペプ チド合成の標準的条件下で縮合させることにより調製し得る。一般式(XXIX)のア ミンの合成は以下に記載されている。 工程図18 Het= イソオキサゾリン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、 Ｙ=-Y’-O-Y’-又は-Y’-N(R3)-Y’-の場合 Ａ、Ｘ、Ｙ及びHetが上記したものである一般式(II)のエーテルオキシド（工 程図19）は、一般式(XXVIII.4)(工程図17.1)のエステルを、例えば無水THFのご とき溶剤中で、水素化物、例えばLiAlH4と反応させることにより調製し得る。つ いで、かく得られた第一アルコールを有機媒体中で、例えばアリコート336(Aliq uat 336)のごとき相間移動触媒の存在下、例えばKOHのごとき塩基を使用して一 般式(IX)のハロゲン化誘導体と縮合させる。 第一アルコール(XXXI)は、ピリジンの存在下、塩化トシルを使用して一般式（ XXXII）の中間体を形成させることにより、スルホネートの形で活性化し得る。 ついで、非プロトン溶剤(THF又はDMF)中で、例えばNaHのごとき強塩基の存在下 、20〜80℃の温度で一般式(XXII.2)のアルコールの縮合を行うことにより一般式 (II)のエーテルオキシドを得る。 同様に、一般式(II)のアミン(工程図19)は、一般式(XXXI)のアルコールと塩化 トシルとからピリジンの存在下、標準的な方法で得られる一般式(XXXII)の中間 体のトシレート官能基を、アセトニトリル又はDMFのごとき溶剤中で、塩基(K2CO3 )の存在下、20〜85℃の温度で反応させて、一般式(XXX)の市販のアミンにより 置換することにより得られる。 工程図19 Het= アゼチジン、Ｘ=-CO-NH-、Ｙ=-O-Y’-の場合 Ａ、Ｘ、Ｙ及びHetが上記したものである一般式(III)のカルボキシアミド(工 程図20)は、一般式(XXIII)の市販のカルボン酸と一般式(XXXII)のアミンとをペ プチド合成の標準的条件下で縮合させることにより調製し得る。一般式(XXXII) のアミンの合成は以下に記載されている。アニリンの脱保護は、場合によりトリ エチルシランの存在下で、例えばトリフルオロ酢酸のごとき強酸により行われる 。 工程図20 Het= アゼチジン、Ｘ=-NH-CO-X’-、Ｙ=-O-Y’-の場合 Ａ、Ｘ、Ｙ及びHetが上記したものである一般式(III)の尿素（工程図21）は、 一般式(XXXII)のアミンを、一般式(XV)のアミンとトリホスゲンとを例えばジイ ソプロピルエチルアミンのごとき第三アミンの存在下、ジクロロメタンのごとき 中性溶剤中で反応させることにより得られるイソシアネート(XXXIV)に付加する ことにより調製し得る(J．Org．Chem．(1994)，59(7)，1937-1938)。かく得られ た一般式(XXXV)の尿素を、前記したごとく、強酸媒体で処理することにより脱保 護する。一般式(XXXII)のアミンの合成は以下に記載されている。 工程図21 Het= チアゾール、Ｙ=-CH2-N(R3)-Y’-の場合 Ａ、Ｘ、Ｙ及びHetが上記したものである一般式(II)のアミン(工程図22)は、 一般式(XXV)のアミン（下記参照）と一般式(IX)の市販のハロゲン化誘導体とを 前記した条件下で縮合させることにより調製される。 工程図22 種々の合成用中間体の調製： 中間体(VIII)の合成： 一般式(VIII)の中間体の合成は工程図2.1及び2.2に例示されている。 一般式(VIII)の中間体（工程図2.1）は、例えば、4-イミダゾールカルボン酸 ら３工程で調製し得る。複素環の窒素の脱保護はDMF中で、K2CO3のごとき塩基の 存在下、(Boc)2Oを使用して行われる。一般式(XV)(前記参照)のアミンとの縮合 を標準的な方法と条件下で行って、一般式(VII.3)の中間体を製造する。複素環 のアミンを、酸性媒体中で、特に、トリフルオロ酢酸を用いて処理することによ り再生させて一般式(VIII)の中間体を生成させる。 工程図2.1 一般式(VIII)のジヒドロイミダゾール-2-オン（工程図2.2）は、例えば、一般 式(XV)のアニリン（前記参照）から出発し、これをDMF中、20℃で2-クロロエチ ルイソシアネートと縮合させて一般式(VIII.4)の尿素を生成させることにより２ 工程で調製することができる。生成物(VIII)のへ環化は、例えばDMF中、t-BuOK を使用して酸性媒体中で処理することにより行われる。 工程図2.2 中間体(X)の合成： 一般式(X)の中間体(工程図3.1)は、一般式(X.1)の市販のカルボン酸から出発 して調製し得る。アミン官能基をカルバメートの形で保護した後、カルボン酸官 能基をTHFのごとき溶剤中、20℃で、水素化リチウムアルミニウムにより選択的 に還元する。ついで、中間体(X.3)をジクロルメタンのごとき溶剤中で、四臭化 炭素及びトリフェニルホスフィンの存在下でブロム化する。 工程図3.1 中間体(XIII)の合成 一般式(XIII)の中間体(工程図5.1)は、(Boc)2Oの存在下、標準的な条件を使用 して、チアゾリジンカルボン酸の（Ｒ又はＳ）の誘導体から出発して調製し得る 。 工程図5.1 中間体(XVI)の合成： 一般式(XVI)の中間体（工程図6.1）は、一般式(XVI.1)の市販のカルボキシア ミド誘導体から出発して調製し得る。これらのカルボキシアミド誘導体を1,4-ジ オキサンのごとき溶剤中で、25℃〜反応混合物の還流温度の範囲の温度で２〜３ 時間、ローエッソン(Lawesson)試薬で処理する。ついで、一般式(XVI.2)のチオ カルボキシアミドをJ．Med．Chem.，(1983)，26,884-891に記載の実験プロトコ ールに従って、DMF中、20℃でブロムピルビン酸エチルで処理して、一般式(XVI. 3)のチアゾールを製造する。エステルのケン化はアセトン中、苛性カリ(potash) 水溶液により15時間行われる。 工程図6.1 一般式(XVI)のテトラヒドロピリジン(工程図6.2)は市販のテトラヒドロ-4-ピ リジンカルボン酸から出発して調製し得る。エステル化をメタノール中、p-トル エンスルホン酸の存在下、標準的な方法で行って中間体(XVI.4)を生成させ、つ いで、これを前記した条件下で一般式(IX)のハロゲン化誘導体と縮合させる。一 般式(XVI)の酸は、例えばLiOH又はKOHの存在下でのケン化により得られる。 工程図6.2 中間体(XXII)の合成: 一般式(XXII)の中間体の合成は工程図10.1と10.2に記載されている。 一般式(XXII.1)の（Ｌ又はＤ）プロリン誘導体(Tetrahedron Lett.，(1983)， 24(33)，3517-3520)(工程図10.1)のトシレート官能基を、NaHのごとき塩基に よって、その場で、形成される一般式(XXII.2)のアルコレートによって置換する 。置換はN-メチルピロリドンのごとき溶剤中、20℃で行い、これによって、反応 の炭素座(carbon seat)の配置の適当な変換を生じさせる(Tetrahedron Lett.，( 1983)，24(33)，3517-3520)。ついで、かく得られた(XXII.3)の中間体を標準的 な方法でアルコール性苛性カリによりケン化する。 工程図10.1 一般式(XXII)の中間体は、文献(J.Org.Chem.,(1957),22,943-946)に記載の実 験プロトコールに従って、システイン（Ｌ又はＤ）を一般式(XXII.5)のアルデヒ ドと縮合させることによっても調製し得る（工程図10.2）。ついで、複素環のア ミンをカルバメートの形で保護して、一般式(XXII)の中間体を製造する。商業的 に入手することのできない一般式(XXII.5)のアルデヒドはJ．Chem．Soc．Perkin Trans 1，1973，1，35の記載に従って調製し得る。 工程図10.2 中間体(XXIV)の合成: 一般式(XXIV)の中間体の合成は工程図12.1に記載されている。 一般式(XXIV.1)のアミン（Ｒ又はＳ）(工程図12.1)と一般式(IX)のハロゲン化 誘導体との縮合は、DMFのごとき溶剤中で、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下 で行われる。ついで、縮合生成物(XXIV.2)を酸性媒体中で脱保護して一般式(XXI V)の中間体を製造する。 工程図12.1 中間体(XXV)の合成: 一般式(XXV)の中間体の合成は工程図13.1、13.2、13.3及び13.4に記載されて いる。 一般式(XXV)のイミダゾール(工程図13.1)は市販の化合物(XXV.1)及び化合物(X XV.2)から出発して調製し得る。 一般式(XXV.1)のブロモアセトフェノンと一般式(XXV.2)のカルボン酸との縮合 はDMF中で、炭酸セシウムの存在下で行われる。得られたケトエステル(XXV.3)を 、15当量の酢酸アンモニウムの存在下、キシレンの混合物中で加熱しかつ同時に 、反応中に生成した水を除去することにより環化して、一般式(XXV.4)のイミダ ゾールを製造する。ついで、複素環の窒素を、例えば、2-（トリメチルシリル） エトキシメチル(SEM)を使用するか、又は、Protectice groups in organic synt hesis,2ed.(John Wiley & Sons Inc.,1991)に記載の他の保護基により保護して 、一般式(XXV.5)の中間体を製造する。分子鎖からのアミンの脱離はPd/Cの存在 下での水素化により行われる。 別法として、一般式(XXV.4)の中間体を、例えばDMF又はアセトニトリルのごと き溶剤中で、K2CO3のごとき塩基と、R3-Xのごとき薬剤の存在下でアルキル化す ることにより、一般式(XXV.6)のイミダゾールを製造し得る。前記したごとく、 側鎖の脱保護により、一般式(XXV)の中間体を製造し得る。 工程図13.1 オキサゾール、チアゾール又はイミダゾールを含有する一般式(XXV)の中間体 は、Bioorg and Med．Chem．Lett.，1993，3，915又はTetrahedron Lett.，1993 , 34，1901に記載されるごとき他の合成経路によっても調製し得る。かく得られた 一般式(XXV.7)の中間体をケン化しついで、例えば加熱により脱カルボキシル化 することにより変性して、一般式(XXV.9)の置換複素環を製造し得る(工程図13.2 )。前記したごとく、側鎖のアミンの脱離により、一般式(XXV)の中間体を製造し 得る。 工程図13.2 別法として、一般式(XXV.7)の複素環のカルボキシル官能基を、例えばNaBH4に より還元して、一般式(XXV.10)のアルコール誘導体(工程図13.3)を製造し、つい で、これをアセトン又はDMFのごとき溶剤中で、R3-X及びK2CO3のごとき塩基の存 在下でアルキル化し得る。前記したごとく、側鎖のアミンの脱離により、一般式 (XXV)の中間体を製造し得る。 工程図13.3 一般式(XXV)のチアゾール（工程図13.4）は、市販のサルコシンアミド塩酸塩 から出発して４工程で調製し得る。最初、アミンを標準的な方法でt-Buカルバメ ートの形で保護しついでカルボキシアミド官能基をローエッソン試薬の存在下で チオカルボキシアミド基に転化する。チアゾール環の形成は文献(J．Org．Chem. ，(1995)，60，5638-5462)に記載の実験プロトコールに従って、チオカルボキシ アミドと一般式(XXV.1)の中間体とを反応させることにより行われる。例えば、 トリフルオロ酢酸のごとき強酸性媒体中で、一般式(XXV.12)の中間体で処理する ことによりアミン官能基を再生させる。 工程図13.4 中間体(XXVIII)の合成: 一般式(XXVIII)のイソオキサゾリンとイソオキサゾールは、市販の一般式(XX) のアルデヒドとヒドロキシルアミン塩酸塩との反応により調製される（工程図17 .1）。かく得られる一般式(XXVIII.1)のオキシムを、DMF中でN-クロロスクシン イミドと反応させることにより、一般式(XXVIII.2)のオキシムクロライドの形で 活性化し、ついで、文献(Tetrahedronn Lett.，1996，37(26)，4455;J．Med．Ch em.，1997，40，50-60及び2064-2084)に記載の実験プロトコールに従って、一般 式(XXVIII.3)のエステルと反応させて、イソオキサゾリン誘導体を製造するか、 又は、一般式(XXVIII.4)のエステルと反応させて、イソオキサゾールを誘導体を 製造する。ついで、一般式(XXVIII.5)のイソオキサゾリン又はイソオキサゾール のケン化を前記した条件下、標準的な方法で行う。 商業的に入手することのできない(XXVIII.3)と一般式(XXVIII.4)の不飽和エス テルは、文献(J．Med．Chem.，1987，30，193;J．Org．Chem.，1980，45，5017) に記載の方法に従って調製し得る。 工程図17.1 中間体(XXIX)の合成: 一般式(XXIX)の中間体の合成は工程図18.1、18.2、18.3及び18.4に記載されて いる。 一般式(XXIX)の中間体は、前記したごとく、一般式(XXII.3)の中間体から出発 して、強酸性媒体中で処理して、複素環アミン官能基を形成させることにより調 製し得る（工程図18.1）。例えば無水THFのごとき溶剤中で、例えば水素化ホウ 素ナトリウムの存在下でカルボキシル官能基を選択的に還元することにより、ニ トロ基に触れることなしに、第一アルコール官能基を有する一般式(XXIX)の中間 体が得られる(Rao，A.V.R.，J．Chem．Soc．Chem．Commun，1992，11，859)。 工程図18.1 一般式(XXIX)の中間体は、一般式(XXII.1)の化合物と同様の方法で調製される 、一般式(XXIX.1)(Ｒ又はＳ)の中間体からも製造し得る(工程図18.2)。一般式(X XII.2)のアルコール誘導体と、一般式(XXIX.1)の中間体との縮合も前記したもの と同一である。複素環アミンの脱離は、強酸、例えばトリフルオロ酢酸の有機溶 液の存在下で行われる。 工程図18.2 一般式(XXIX)のアミンも、一般式(XXIX.1)のトシル化誘導体の、市販の一般式 (XXX)のアミンによる置換により調製し得る(工程図18.3)。一般式(XXIX.3)の中 間体からのカルバメート官能基の脱離は前記したごとく行われる。 工程図18.3 一般式(XXIX)の中間体は、一般式(IX)のハロゲン化誘導体と一般式(XXIX.4)の アルコールとを、DMFのごとき無水溶剤中で、例えばtBuO-K+のごとき塩基の存在 下で反応させることにより調製し得る(工程図18.4)。ついで、得られた一般式(X XIX.5)の中間体を強酸性媒体(HCl又はTFA)中で脱保護する。 工程図18.4 中間体(XXXII)の合成: 一般式(XXXII)の中間体は、一般式(IX)のハロゲン化誘導体と市販の1-(ジフェ ニルメチル)-3-ヒドロキシアゼチジン(XXXII.1)とを、THFのごとき無水溶剤中で 、例えばNaHのごとき塩基の存在下で反応させることにより調製し得る(工程図20 .1)。この場合には、一般式(XXXII.2)の中間体のニトロ基を、前記したごとく、 SnCl2の存在下で還元して、一般式(XXXII.3)の中間体を製造し、ついで、そのア ミン基をt-ブチルカルバメートの形で保護する。ついで、ジフェニルメチル保護 基を、標準的な方法に従って、Pd(OH)2の存在下での水素化により脱離させて、 般式(XXXII)の中間体を製造する。 工程図20.1 特別に定義されていない限り、本明細書で使用されている技術用語及び科学用 語は、本発明が属する分野の通常の専門家によって通常、理解されているものと 同一の意義を有する。同様に、本明細書で参照されている刊行物、特許出願、特 許及び他の文献は、全て、参照として、本明細書に包含される。 以下の実施例は、前記した方法を例示するものであり、本発明を限定するもの と理解されるべきではない。 実施例：実施例１ ： N-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-2-チオフェンカルボキ シイミドアミド沃化水素酸塩（１）： 1.1 1-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール： イミダゾール２g(29.4ミリモル)をDMF 14mlに溶解した溶液に、炭酸カリウム ９g(64.5ミリモル)と1-フルオロ-4-ニトロベンゼン５g(3.75ml；35.2ミリモル) とを加えた。反応混合物を110℃で1.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(5 0ml)を加え、次いで水50mlで３回洗浄した。得られた有機相を硫酸マグネシウム で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。このようにして生成物4.4gが透明油状物の 形で得られ(収率＝80％)、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。 1.2 1-(4-アミノフェニル)-1H-イミダゾール： 1-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール(4.4g;23.5ミリモル)を無水メタノー ル(140ml)に溶解し、得られた混合物にパラジウム担持炭素(0.44g)を加えた。反 応混合物を水素雰囲気下に４時間置いた。反応混合物から触媒を濾過して除き、 溶媒を蒸発させて乾固した。所期の化合物が実質的に純粋な状態で89％の収率( 収量3.3g)で得られた。 1.3 N-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-2-チオフェンカルボキシイミド アミド沃化水素酸塩（１）： 1-(4-アミノフェニル)-1H-イミダゾール(0.3g；1.7ミリモル)とS-メチル-2-チ オフェンチオ-カルボキシイミド沃化水素酸塩(0.5g；1.75ミリモル)とをイソプ ロ パノール１ml及びDMF１mlに溶解し、この反応混合物を25℃で18時間攪拌した。 生成した沈殿物を濾過し、ジクロロメタン15ml及びエタノール15mlで洗浄した。 このようにして所期の化合物が塩(沃化水素酸塩)の形で得られた(収量0.48g；収 率73％)。融点：252〜253℃ 実施例２： N-[4-(3-チアゾリジニルメチル)フェニル]-2-チオフェンカルボキ シイミドアミド（２）： 2.1 1-ブロモメチル-4-ニトロベンゼン： 4-ニトロベンジルアルコール(６g；39ミリモル)をジクロロメタン(100ml)に溶 解し、次いで四臭化炭素(14.9g；45ミリモル)を加えた。得られた混合物に０℃ でトリフェニルホスフィン(11.8g；45ミリモル)を少しずつ加えた。次いで、得 られた混合物を周囲温度で２時間攪拌した。混合物から溶媒を除去し、得られた 化合物をシリカゲルを用いて酢酸エチル／ヘプタンの混合物（１／２）で精製し た。化合物が白色針状結晶の形で得られた(収量7.2g；収率85％)。融点：97〜98 ℃ 2.2 3-(4-ニトロベンジル)-チアゾリジン： チアゾリジン(0.9g；10ミリモル)と炭酸カリウム(2.5g；18ミリモル)との混合 物をアセトニトリル(10ml)中で70℃に加熱した。アセトニトリル(25ml)に溶解し た1-ブロモメチル-4-ニトロベンゼン(２g;9.2ミリモル)を滴加し、反応を還流下 で２時間続けた。 生成した沈殿物を濾過し、得られた母液を蒸発させ、残留物をジクロロメタン 50mlに溶解し、水50mlで３回洗浄した。得られた有機相を乾燥し、蒸発させ、次 いでシリカゲルを用いて酢酸エチル／ヘプタンの混合物(１/２)で精製した。所 期 の生成物が無色油状物の形で得られた(収量1.5g；収率72％)。 2.3 3-(4-アミノベンジル)-チアゾリジン： 3-(4-ニトロベンジル)-チアゾリジン(1.1g；５ミリモル)を０℃で濃塩酸10ml に溶解した。塩化錫二水和物(7.7g；34ミリモル)を少しずつ加え、混合物を還流 下で２時間加熱し、次いで減圧下で塩酸を蒸発させた。次いで、残留物を水20ml に溶解し、２N炭酸ナトリウム(soda)水溶液(約100ml)で中和した。得られた混合 物にジクロロメタン100mlを加え、混合物全部をセライトを用いて濾過して縣濁 液中の塩を除去した。得られた有機相を抽出し、水50mlで３回洗浄し、乾燥し、 濾過し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。所期の化合物を、シリカゲルを用いて ジクロロメタン／メタノール(98/２)の混合物中で精製して、ベージュ色粉末の 形で得た(収量0.6g；収率63％)。融点：73〜74℃ 2.4 [4-(3-チアゾリジニルメチル)フェニル]-2-チオフェンカルボキシイミドア ミド（２）： 3-(4-アミノベンジル)-チアゾリジン(0.6g；３ミリモル)とS-メチル-2-チオフ ェンチオ-カルボキシイミド沃化水素酸塩(1.14g;4ミリモル)をイソプロパノール ／DMF(２/５)の混合物７mlに溶解した。この反応混合物を周囲温度で18時間攪拌 した。次いで、得られた反応混合物に酢酸エチル10mlを加え、反応生成物を水10 mlで３回抽出した。水性相を採取し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し 、次いで生成物を酢酸エチル10mlで３回抽出した。生成物を、シリカゲルを用い てジクロロメタン／メタノール(95/５)の混合物中で精製し、白色粉末の形で得 た(収量0.6g；収率65％)。融点：161.5〜163.5℃ 実施例３： N-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)フェニル]-2-チオフ ェンカルボキシイミドアミドフマル酸塩（３）： 3.1 1-(4-ニトロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン： 使用した実験方法は、イミダゾールを1,2,3,6-テトラヒドロピリジンに代えた 以外は、中間体1.1について記載した方法と同じ方法である。無色油状物。 3.2 1-(4-アミノフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン： 使用した実験方法は、3-(4-ニトロベンジル)チアゾリジンを1-(4-ニトロフェ ニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンに代えた以外は、中間体2.3について記載 した方法と同じ方法である。無色油状物。 3.3 N-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)フェニル]-2-チオフェンカ ルボキシイミドアミドフマル酸塩（３）： 使用した実験方法は、1-(アミノフェニル)-1H-イミダゾールを1-(4-アミノフ ェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンに代えた以外は、中間体1.3について記 載した方法と同じ方法である。ベージュ色粉末。融点：193〜194℃ 実施例４： N-[4-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-2-チオフェンカ ルボキシイミドアミド塩酸塩（４）： 4.1 1-(4-ニトロベンジル)-1H-イミダゾール： 使用した実験方法は、1-フロロ-4-ニトロベンゼンを1-ブロモメチル-4-ニトロ ベンゼンに代えた以外は、中間体1.1について記載した方法と同じ方法である。 無色油状物。4.2 1-(4-アミノベンジル)-1H-イミダゾール： 使用した実験方法は、1-(4-アミノフェニル)-1H-イミダゾールを1-(4-ニトロ ベンジル)-1H-イミダゾールに代えた以外は、中間体1.2について記載した方法と 同じ方法である。淡黄色粉末。融点：121〜122℃ 4.3 N-[4-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-2-チオフェンカルボキシ イミドアミド塩酸塩（４）： 使用した実験方法は、3-(4-アミノベンジル)-チアゾリジンを1-(4-アミノベン ジル)-1H-イミダゾールに代えた以外は、中間体2.4について記載した方法と同じ 方法である。無水ジエチルエーテルに溶解したHClの１モル溶液で塩を形成させ た後に、ベージュ色粉末が得られた。融点：261〜263℃ 実施例５： N-[4-{2-(3-チアゾリジニル)エチル}フェニル]-2-チオフェンカル ボキシイミドアミド（５）： 5.1 4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-ベンゼン酢酸： p-アミノフェニル酢酸(３g；20ミリモル)をTHF/H2O(2/1)の混合物60mlに溶解 した。10％炭酸ナトリウム水溶液11mlを加え、次いでTHF/H2O(2/1)の混合物50ml に溶解したジ-t-ブチル-ジカーボネート６g(28ミリモル)を加えた。周囲温度で1 8時間攪拌を行った。次いで、THFを減圧下で蒸発させた。次いで、得られた混合 物を10％硫酸水素カリウム溶液(約45ml)で酸性にし(pH＝２)、反応生成物を酢酸 エチルで３回洗浄した(50mlで３回)。有機相を乾燥し、次いで蒸発させて純粋な 4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-ベンゼン酢酸4.32g(収率87％)をベージュ色粉 末の形で得た。融点：149〜150℃ 5.2 4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-ベンゼンエタノール： ０℃で無水THF 10mlに溶解した4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-ベンゼン酢 酸(2.9g、11.4ミリモル)を、LiAlH4(0.52g、13.6ミリモル)をTHF 30mlに縣濁っ した縣濁物に加えた。反応混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した。この混合物に 酢酸エチル50ml、次いで２N炭酸ナトリウム溶液を加えた。所期の化合物を有機 相から抽出し、次いでこれを水15mlで３回洗浄した。得られた有機相を乾燥し、 溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、反応生成物を、シリカゲルを用いてジクロ ロメタン／メタノール(95/５)の混合物中で精製した。このようにして無色油状 物の形で1.1g(収率40％)が得られた。 5.3 (2-ブロモエチル-4-t-ブトキシカルボニルアミノ)ベンゼン： 4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-ベンゼンエタノール(0.75g、3.1ミリモル) と四臭化炭素(1.2g、3.6ミリモル)とをジクロロメタン20mlに０℃で溶解した。 ト リフェニルホスフィン（0.94g、3.6ミリモル）を少しずつ加え、全体を周囲温度 で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた生成物を、シリカゲルを 用いて酢酸エチル／ヘプタン(１/２)の混合物中で精製して、1-(2-ブロモエチル -4-t-ブトキシカルボニルアミノ)ベンゼンを白色粉末の形で得た(収量0.8g；収 率84％)。 融点：129〜130℃5.4 3-{2-[4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]エチル}チアゾリジン： 使用した実験方法は、1-ブロモメチル-4-ニトロベンゼンを(2-ブロモエチル-4 -t-ブトキシカルボニルアミノ)ベンゼンに代えた以外は、中間体2.2について記 載した方法と同じ方法である。無色油状物。 5.5 3-{2-[4-アミノフェニル]エチル}チアゾリジン： 中間体5.4616mg(２ミリモル)をジクロロメタン10mlに溶解した溶液を入れた10 0mlフラスコに、トリフルオロ酢酸2.3g(20ミリモル)を加えた。20℃で１時間攪 拌した後に、得られた反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をジクロロメ タン20mlと４N炭酸ナトリウム溶液20mlとの混合物で希釈した。デカンテーショ ンを行った後に、有機相を連続して水20mlで３回洗浄し、次いで塩水20mlで洗浄 した。得られた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を減圧 下で蒸発させて無色油状物を72％の収率で得た。 5.6 N-[4-{2-(3-チアゾリジニル)エチル}フェニル]-2-チオフェンカルボキシイ ミドアミド（５）： 使用した実験方法は、3-(4-アミノベンジル)-チアゾリジンを3-{2-[4-アミノ フェニル]エチル}チアゾリジンに代えた以外は、中間体2.4について記載した方 法と同じ方法である。ベージュ色粉末。融点：60.5〜61.5℃ 実施例６： N-{4-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]フェニル}-2-チオフェ ンカルボキシイミドアミド沃化水素酸塩（６）： 6.1 1-{2-[4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]エチル}-1H-イミダゾー ル： 100mlフラスコ中で、K2CO32.5g(18ミリモル)と、アセトニトリル10mlに希釈し たイミダゾール680mg(10ミリモル)とを混合した。反応混合物を70℃に加熱し、 その後に1-ブロモメチル-4-ニトロベンゼン２g(9.2ミリモル)をアセトニトリル2 5mlに溶解した溶液を滴加した。この温度で２時間攪拌した後に、反応混合物を 冷却し、次いで濾過して不溶物を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をジ クロロメタン50mlに希釈した。得られた有機溶液を連続して水50mlで３回洗浄し 、次いで塩水50mlで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過した後に、減圧下 で濃縮し、次いで残留物をシリカゲルカラムで精製した(溶出液：ジクロロメタ ン／メタノール：95/５)。褐色油状物。 6.2 1-[2-(4-アミノフェニル)エチル]-1H-イミダゾール： 使用した実験方法は、3-{2-[4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]エチ ル}チアゾリジンを1-{2-[4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]エチル}-1H -イミダゾールに代えた以外は、中間体5.5について記載した方法と同じ方法であ る。 無色油状物。 6.3 N-{4-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]フェニル}-2-チオフェンカルボ キシイミドアミド沃化水素酸塩（６）： 使用した実験方法は、1-(4-アミノフェニル)-1H-イミダゾールを1-[2-(4-アミ ノフェニル)エチル]-1H-イミダゾールに代えた以外は、中間体1.3について記載 した方法と同じ方法である。ベージュ色粉末。融点：214〜215℃ 実施例７： N-{4-[2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)エチル]フェニル }-2-チオフェンカルボキシイミドアミドフマル酸塩（７）： 7.1 1-{2-[4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]エチル}-1,2,3,6-テトラ ヒドロピリジン： 使用した実験方法は、チアゾリジンを1,2,3,6-テトラヒドロピリジンに代えた 以外は、中間体6.1について記載した方法と同じ方法である。無色油状物。 7.2 1-[2-(4-アミノフェニル)エチル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン： 使用した実験方法は、3-{2-[4-アミノフェニル]エチル}チアゾリジンを1-{2-[ 4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]エチル}-1,2,3,6-テトラヒドロピリ ジンに代えた以外は、中間体5.5について記載した方法と同じ方法である。無色 油状物。 7.3 N-{4-[2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)エチル]フェニル}-2-チ オフェンカルボキシイミドアミドフマル酸塩（７）： 使用した実験方法は、1-(4-アミノフェニル)-1H-イミダゾールを1-[2-(4-アミ ノフェニル)エチル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンに代えた以外は、中間体1.3 について記載した方法と同じ方法である。ベージュ色粉末。融点：128〜129℃ 実施例８： N-[4-(3-チアゾリジニルカルボニルメチル)フェニル]-2-チオフェ ンカルボキシイミドアミド（８）： 8.1 3-[{4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル}メチルカルボニル]チアゾ リジン： 4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-ベンゼン酢酸(中間体5.1)(1.4g、5.6ミリモ ル)とカルボニルジイミダゾール(0.9g、5.6ミリモル)とをTHF 15mlに溶解した。 反応を周囲温度で１時間続けた。次いで、この混合物に、THF(５ml)に溶解した チアゾリジン(0.5g、5.6ミリモル)を加えた。全体を周囲温度で２時間攪拌した 。溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、残留物をジクロロメタン25mlに溶解し、 水15mlで３回洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。3-[{4-(t-ブトキ シカルボニルアミノ)フェニル}メチルカルボニル]チアゾリジンが白色粉末の形 で得られ(収量1.43g、収率79％)、これはさらに精製することなく次の工程で使 用した。融点：223〜224℃。 8.2 3-[(4-アミノフェニル)メチルカルボニル]チアゾリジン： 中間体5.5について記載した操作方法に従って、3-[(4-アミノフェニル)メチル カルボニル]チアゾリジンを無色油状物の形で収率44％で得た。8.3 N-[4-(3-チアゾリジニルカルボニルメチル)フェニル]-2-チオフェンカルボ キシイミドアミド（８）： 使用した実験方法は、3-(4-アミノベンジル)-チアゾリジンを3-[(4-アミノフ ェニル)メチルカルボニル]チアゾリジンに代えた以外は、中間体2.4について記 載した方法と同じ方法である。遊離の塩基を収率64％で得た。融点：163.0〜163 .5℃ 実施例９： N-(4-{[2-チアゾリジニル]カルボニルアミノメチル}フェニル)-2- チオフェンカルボキシイミドアミドフマル酸塩（９）： 9.1 3-(t-ブトキシカルボニル)チアゾリジン-2-カルボン酸： 中間体5.1について記載した操作方法に従って、チアゾリジン-2-カルボン酸( ２g、15ミリモル)をジカルボン酸ジ-t-ブチルの存在下で攪拌し、3-(t-ブトキシ カルボニル)チアゾリジン-2-カルボン酸を淡黄色油状物の形で97％の収率(収量3 .4g)で得、これはそのままで次の工程で使用した。 9.2 (4-ニトロベンジル)-3-(t-ブトキシカルボニル)チアゾリジン-2-カルボキ サミド： 3-(t-ブトキシカルボニル)チアゾリジン-2-カルボン酸(１g、4.3ミリモル)と カルボニルジイミダゾール(0.7g、4.3ミリモル)とをTHF(10ml)に溶解し、この混 合物を周囲温度で１時間攪拌した。この混合物溶液に、THFとDMFとの混合物(1/1 )10mlに縣濁した4-ニトロベンジルアミン(0.81g、4.3ミリモル)とトリエチルア ミン(0.6ml、0.43g、4.3ミリモル)とを加え、全体を還流下で５時間加熱した。 次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸メチル25mlに溶解し、水15ml で３回洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた生成物 を、シリカゲルを用いてジクロロメタン／メタノールの混合物(95/５)中で精製 した。 N-(4-ニトロベンジル)-3-(t-ブトキシカルボニル)チアゾリジン-2-カルボキサミ ドが淡黄色油状物の形で収率80％(収量1.25g)で得られた。 9.3 (4-アミノベンジル)-3-(t-ブトキシカルボニル)チアゾリジン-2-カルボキ サミド： N-(4-ニトロベンジル)-3-(t-ブトキシカルボニル)チアゾリジン-2-カルボキサ ミド1.25g(3.4ミリモル)をメタノール2.5mlに溶解した溶液に、ラネーニッケル をスパチュラ先端量加えた。混合物全体を還流させ、この混合物にヒドラジン水 和物(1.75ml)を滴加した。反応を還流下で１時間続け、次いで周囲温度に戻した 。触媒を濾過し、多量のメタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次 いで、残留物をジクロロメタン(20ml)に溶解し、水15mlで３回洗浄した。有機相 を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。N-(4-アミノベンジル)-3-(t-ブトキシカ ルボニル)チアゾリジン-2-カルボキサミドが鈍い黄色の固体の形で得られた(収 量0.815g、収率71％)。これはさらに精製することなく次の工程で使用した。 9.4 [4-{[3-(t-ブトキシカルボニル)-2-チアゾリジニル]カルボニルアミノメチ ル}フェニル]-2-チオフェンカルボキシイミドアミド： 使用した実験方法は、3-[(4-アミノベンジル)-チアゾリジンをN-(4-アミノベ ンジル)-3-(t-ブトキシカルボニル)チアゾリジン-2-カルボキサミドに代えた以 外は、中間体2.4について記載した方法と同じ方法である。所期の化合物が77％ の収率で得られた。 9.5 N-(4-{[2-チアゾリジニル]カルボニルアミノメチル}フェニル)-2-チオフェ ンカルボキシイミドアミドフマル酸塩（９）： 使用した実験方法は、3-{2-[4-アミノフェニル]エチル}チアゾリジンを[4-{[3 -(t-ブトキシカルボニル)-2-チアゾリジニル]カルボニルアミノメチル}フェニル ]-2-チオフェンカルボキシイミドアミドに代えた以外は中間体5.5について記載 した方法と同じ方法である。所期の化合物が、遊離の塩基の形で34％の収率で得 られた。これを当量のフマル酸を用いてエタノール中、還流下で塩にした。融点 ：167〜168℃。 実施例10： N-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-5-[4-{イミノ(2-チエ ニル)メチルアミノ}フェニル]-2-フランカルボキサミド沃化水素酸 塩 (10)： 10.1 2,6-ジ-t-ブチル-4-ニトロフェノール： 2,6-ジ-t-ブチルフェノール(８g、39ミリモル)をシクロヘキサン25mlに10℃で 溶解した。この温度に維持した反応混合物に、硝酸／酢酸の(1/1)混合物(５ml) を滴加した。次いで、攪拌を周囲温度で15分間行った。次いで、生成した沈殿物 を濾過し、水とペンタンで洗浄した。得られた2,6-ジ-t-ブチル-4-ニトロフェノ ール(収量6.34g、収率65％)をオーブン中で乾燥し、さらに精製することなく次 の工程で使用した。淡黄色粉末。融点：167〜168℃。 10.2 2,6-ジ-t-ブチル-4-アミノフェノール： 2,6-ジ-t-ブチル-4-ニトロフェノール(6.3g、25ミリモル)をメタノール(100ml )に溶解し、パラジウム坦持炭素(10％)0.6gを加え、反応混合物を２バールの圧 力の水素雰囲気下に置いた。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物 をヘプタンに溶解し、濾過した。このようにして2,6-ジ-t-ブチル-4-アミノフェ ノール(収量2.7g、収率48％)を得、これはさらに精製することなく次の工程で使 用っした。桃色粉末。融点：123〜124℃。 10.3 N-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-5-(4-ニトロフェニル)-2-フ ランカルボキサミド： 使用した実験方法は、チアゾリン及び4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-ベン ゼン酢酸それそれを2,6-ジ-t-ブチル-4-アミノフェノール及び5-(4-ニトロフェ ニル)-2-フランカルボン酸に代えた以外は、中間体8.1について記載した方法と 同じ方法である。所期の化合物が無色油状物の形で56％の収率で得られた。 10.4 N-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-5-(4-アミノフェニル)-2-フ ランカルボキサミド： 使用した実験方法は、1-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾールをN-(3,5-ジ-t- ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-5-(4-ニトロフェニル)-2-フランカルボキサミド に代えた以外は、中間体1.2について記載した方法と同じ方法である。所期の化 合物が無色油状物の形で59％の収率で得られた。10.5 N-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-5-[4-{イミノ(2-チエニル) メチルアミノ}フェニル]-2-フランカルボキサミド沃化水素酸塩(10)： 使用した実験方法は、1-(4-アミノフェニル)-1H-イミダゾールをN-(3,5-ジ-t- ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-5-(4-アミノフェニル)-2-フランカルボキサミド に代えた以外は、中間体1.3について記載した方法と同じ方法である。所期の化 合物が塩の形で27％の収率で得られた。融点：273〜274℃。 実施例11： 3-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1-[4-{イミノ(2-チエ ニル)メチルアミノ}フェニル]-2,5-イミダゾリジンジオン塩酸塩（ 11）： 11.1 (3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)アミノ酢酸エチル： 2,6-ジ-t-ブチル-4-アミノフェノール(中間体10.2)１g(4.5ミリモル)と酢酸ナ トリウム0.65g(7.9ミリモル)とをエタノール１mlに縣濁した。次いで、得られた 混合物に酢酸ブロモエチル(0.94g、5.65ミリモル)を加え、反応混合物を65℃で ２時間加熱した。得られた反応混合物を氷冷した水20mlに注加し、反応生成物を ジ クロロメタンで抽出した(15mlで３回)。得られた有機相を乾燥し、次いで溶媒を 減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンでシリカゲルを通した。２種類の 化合物:すなわちモノ置換生成物とジ置換生成物の混合物からなる無色油状物が 得られた。これら２種類の化合物の混合物はさらに精製することなく次の工程で 使用した。 11.2 (3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-(4-ニトロフェニルカルバモイ ル)アミノ酢酸エチル： 中間体11.1 1.13g(4.2ミリモル)と4-ニトロフェニルイソシアネート0.69g(4.2 3ミリモル)とをジクロロメタン９mlに溶解した。反応混合物を周囲温度で2.5時 間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン中でシリカゲル を通した。このようにして、純粋な(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-( 4-ニトロフェニルカルバモイル)アミノ酢酸エチル0.66gが無色油状物の形で得ら れた(２工程全体を通じた収率：31％)。 11.3 (3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-ニトロフェニル)-2,5-イ ミダゾリジンジオン： 中間体11.2 0.66g(1.4ミリモル)を50℃でエタノール10mlに溶解し、全体をこ の温度で２時間加熱した。生成した沈殿物を濾過し、冷エタノールで洗浄した。 得られた化合物をさらに精製することなく直接に次の工程で使用した。 11.4 (3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-アミノフェニル)-2,5-イ ミダゾリジンジオン： 使用した実験方法は、1-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾールを3-(3,5-ジ-t- ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-ニトロフェニル)-2,5-イミダゾリジンジオ ンに代えた以外は、中間体1.2について記載した方法と同じ方法である。所期の 化合物が白色沈殿物の形で87％の収率で得られた。これはさらに精製することな く次の工程で使用した。 11.5 3-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1-[4-{イミノ(2-チエニル) メチルアミノ}フェニル]-2,5-イミダゾリジンジオン塩酸塩(11)： 使用した実験方法は、3-(4-アミノベンジル)-チアゾリジンを3-(3,5-ジ-t-ブ チル-4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-アミノフェニル)-2,5-イミダゾリジンジオン に代えた以外は、中間体2.4について記載した方法と同じ方法である。得られた 遊離の塩基を１N塩化水素エーテル溶液で処理して塩にした。塩酸塩が53％の収 率で得られた。融点：258〜265℃。 実施例12： 2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-3-[4-{イミノ(2-チエ ニル)メチルアミノ}フェニル]-4-チアゾリジノン塩酸塩(12)： 12.1 2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)-4-チ アゾリジノン： 3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド５g(21ミリモル)とp-ニトロ アニリン2.95g(21ミリモル)とを無水トルエン50mlに溶解した。氷酢酸0.5mlを加 え、混合物全体を24時間還流させた。次いで、得られた混合物にメルカプト酢酸 1.96g(21ミリモル)を加え、還流をさらに24時間続けた。反応混合物を周囲温度 に戻した後に、水洗した(30mlで３回)。デカンテーションを行った後に、得ら れた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢 酸エチル／ヘプタン(１/４)の混合物中でシリカゲルを用いて精製し、純粋な2-( 3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)-4-チアゾリジ ノン1.33gを無色油状物の形で得た(収率15％)。 12.2 2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-3-(4-アミノフェニル)-4-チ アゾリジノン： 2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)-4-チアゾ リジノン1.3g(３ミリモル)と塩化錫二水和物3.4g(15ミリモル)とを酢酸エチル25 mlに溶解した。反応を70℃で２時間続けた。反応混合物を周囲温度に戻した後に 、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注加した。次いで、得られた有機相から所 期の化合物を抽出し、水10mlで３回洗浄した。得られた2-(3,5-ジ-t-ブチル-4- ヒドロキシフェニル)-3-(4-アミノフェニル)-4-チアゾリジノンを、シリカゲル を用いて酢酸エチル／ヘプタン(１/１)の混合物で精製し、ベージュ色油状物の 形で69％の収率(収量0.82g)で得た。 12.3 2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-3-[4-{イミノ(2-チエニル) メチルアミノ}フェニル]-4-チアゾリジノン塩酸塩(12)： 使用した実験方法は、3-(4-アミノベンジル)-チアゾリジンを2-(3,5-ジ-t-ブ チル-4-ヒドロキシフェニル)-3-(4-アミノフェニル)-4-チアゾリジノンに代えた 以外は、中間体2.4について記載した方法と同じ方法である。得られた遊離の塩 基を１N塩化水素エーテル溶液で処理することにより、所期の化合物を塩の形(塩 酸塩)で43％の収率で得た。融点：58〜61℃。 実施例13： 5-[(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)メチレン]-1-メチル- 3-[4-{イミノ(2-チエニル)メチルアミノ}フェニル]-2,4-イミダゾ リジンジオンフマル酸塩（13）： 13.1 1-メチル-3-(4-ニトロフェニル)-2,4-イミダゾリジンジオン： サルコシンのエチルエステルHCl塩0.47g(３ミリモル)をジクロロメタン５mlに 溶解し、トリエチルアミン0.42ml(３ミリモル)を加えた。この混合物に、ジクロ ロメタン５mlに4-ニトロフェニルイソシアネート0.5g(３ミリモル)を溶解した溶 液を滴加し、反応混合物を周囲温度で30分間保持した。次いで、得られた有機溶 液を水洗し(10mlで３回)、次いで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。 残留物をエタノール10mlに溶解し、この反応混合物を還流下で２時間加熱した 。反応混合物の温度を周囲温度まで戻した後に、生成した沈殿物を濾過した。こ のようにして、1-メチル-3-(4-ニトロフェニル)-2,4-イミダゾリジンジオンを収 率72％(収量0.5g)で得、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。 13.2 5-[(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)メチレン]-1-メチル-3-(4- ニトロフェニル)-2,4-イミダゾリジンジオン： 中間体13.1(0.5g、2.13ミリモル)、3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシベンズアル デヒド(0.5g、2.13ミリモル)及びβ-アラニン(0.123g、1.4ミリモル)を酢酸(10m l)に溶解した。反応を還流下で24時間続けた。反応混合物の温度を周囲温度まで 戻した後に、水40mlを加え、混合物全体を１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾 過し、水洗した。濾液を減圧下で濃縮し、蒸発残留物をシリカゲルで精製した( 溶出 液：ヘプタン／酢酸エチル：４/１)。純粋な画分を採取し、濃縮乾固させて所期 の化合物を収率32％(収量0.3g)で得た。 13.3 5-[(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)メチレン]-1-メチル-3-(4- アミノフェニル)-2,4-イミダゾリジンジオン： 使用した実験方法は、2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-3-(4-アミ ノフェニル)-4-チアゾリジノンを5-[(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル) メチレン]-1-メチル-3-(4-ニトロフェニル)-2,4-イミダゾリジンジオンに代えた 以外は、中間体12.2について記載した方法と同じ方法である。所期の化合物が収 率45％で得られた。 13.4 5-[(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)メチレン]-1-メチル-3-[4-{ イミノ(2-チエニル)メチルアミノ}フェニル]-2,4-イミダゾリジンジオン フマル酸塩(13)： 使用した実験方法は、3-(4-アミノベンジル)-チアゾリジンを5-[(3,5-ジ-t-ブ チル-4-ヒドロキシフェニル)メチレン]-1-メチル-3-(4-アミノフェニル)-2,4-イ ミダゾリジンジオンに代えた以外は、中間体2.4について記載した方法と同じ方 法である。得られた遊離の塩基をエタノール中で加熱しながら当量のフマル酸で 処理することにより、所期の化合物が塩(フマル酸)の形で、収率35％で得られた 。融点：54.5〜57.5℃ 実施例14： 2-(S)-4-(S)-N-[4-ヒドロキシ-3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)フェ ニル]-4-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェノキシ-プロ リンアミド塩酸塩（14）： 14.1 2-(S)-4-(S)-1-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-4-(4-ニトロフェノ キシ)-プロリンのメチルエステル NaH 1.23g(30.7ミリモル)を無水N-メチル-2-ピロリジノン30mlに60％縣濁した 縣濁液を０℃に冷却し、これに不活性雰囲気で、4-ニトロフェノール4.37g(30.7 ミリモル)を無水N-メチル-2-ピロリジノン30mlに溶解した溶液を徐々に加えた。 ０℃で１時間攪拌した後に、前記プロリン誘導体(６g、15ミリモル)を一度に加 えた。反応混合物を20℃で15時間攪拌し、次いで80℃で２時間加熱して反応を完 結させた。反応混合物を20℃に戻した後に、該混合物に酢酸エチル200mlと１N炭 酸ナトリウム水溶液100mlを加えた。デカンテーションを行った後に、得られた 有機相を連続して未反応プロリン誘導体が完全に抽出されるまで１N炭酸ナトリ ウム希薄溶液で洗浄し、水100mlで２回洗浄し、次いで塩水100mlで洗浄した。得 られた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮乾固し て明黄色油状物を得た。これは空気中で自然に結晶化した。この結晶を採取し、 エチルエーテル50mlで３回洗浄した。乾燥した後に、無色結晶が63％の収率で得 られた。融点：155〜157℃。 14.2 2-(S)-4-(S)-1-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-4-(4-ニトロフェノ キシ)-プロリン： エタノール40mlに溶解した化合物14.12.87g(7.84ミリモル)を入れた100ml フラスコに、水５mlに希釈した炭酸カリウム730mg(約16ミリモル)を20℃で加え た。15時間攪拌した後に、反応混合物を酢酸エチル100mlで希釈し、０℃で12N H Cl水溶液を用いて酸性化し、次いでデカンテーションした。得られた有機相を、 水50ml、次いで塩水50mlで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥 した後に、濾過し、次いで減圧下で濃縮乾固した。白色粉末が2.67g得られ、こ れはさらに精製することなく直接に次の工程で使用した。14.3 2-(S)-4-(S)-1-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-N-[4-ヒドロキシ-3 ,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-4-(4-ニトロフェノキシ)-プロリ ンアミド： 中間体14.2 1.99g(5.64ミリモル)、中間体10.2 1.25g(5.64ミリモル)及びヒド ロキシベンゾトリアゾール845mg(6.20ミリモル)をDMF 25mlに溶解した溶液に、 ジシクロヘキシルカルボジイミド1.28g(6.20ミリモル)を０℃で加えた。20℃で2 4時間攪拌した後に、反応混合物を濾過し、次いで沈殿物を酢酸エチルで洗浄し た。濾液を酢酸エチル100mlで希釈し、連続して１N炭酸ナトリウム溶液40mlで２ 回洗浄し、水40mlで２回洗浄し、次いで塩水40mlで洗浄した。得られた有機溶液 を硫酸ナトリウムで乾燥した後に、濾過し、次いで減圧下で濃縮乾固して褐色油 状物を得、これをシリカカラムで精製した(溶出液:ヘプタン／酢酸エチル：1/1) 。純粋な画分を採取し、減圧下で濃縮した後に、ベージュ色粉末1.35g(収率43％ )が得られた。融点：117〜120℃。 14.4 2-(S)-4-(S)-1-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-N-[4-ヒドロキシ- 3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-4-(4-アミノフェノキシ)-プロ リンアミド： 磁気攪拌装置を備えたオートクレーブ中で、中間体14.3 1.35g(2.4ミリモル) を、10％Pd/Cのスパチュラ半量の存在下でエタノール30mlに溶解した。反応混合 物を1.5バールの水素雰囲気下で３時間攪拌した。セライトを用いて濾過した後 に、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をエチルエーテル／ヘプタンの1／1混合物 に溶解し、次いで結晶化させた後に濾過し、ヘプタンを用いて洗浄した。ベージ ュ色粉末が60％の収率で得られた。融点：112〜113℃。 14.5 2-(S)-4-(S)-N-[4-ヒドロキシ-3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)フェニル]- 4-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェノキシ-プロリンアミド塩 酸塩（14）： イソプロパノール15ml中、S-メチル-2-チオフェンチオカルボキシイミド沃化 水素酸塩376mg(1.32ミリモル)の存在下で、中間体14.4694mg(1.32ミリモル)を50 ℃で48時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、蒸発残留物を 酢酸エチル50mlに縣濁した。Na2CO3の飽和水溶液50mlを加えた後に、有機相をデ カンテーションし、次いでNa2CO3の飽和水溶液25ml、水50ml及び塩水50mlで連続 して洗浄した。得られた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した後に濾過し、次い で減圧下で濃縮乾固して黄色粉末を得、これをシリカカラムで精製した(溶出液 ：酢酸エチル)。純粋な画分を採取し、次いで減圧下で濃縮した後に、ベージュ 色粉末686mg(収率82％)が得られ、これを直ちに1,4-ジオキサンに溶解したHClの ４Ｍ溶液５mlに溶解した。20℃で15時間攪拌した後に、反応混合物に乾燥エチル エーテル20mlを加えた。次いで、生成した沈殿物を濾過し、乾燥エチルエーテル 25mlで２回洗浄し、次いでオーブン中で乾燥してベージュ色粉末270mgを得た。 融点：233.5〜235℃。 実施例15： 5,6-ジヒドロ-N-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル }-1-(2H)-ピリジンカルボキサミド塩酸塩（15）： 15.1 5,6-ジヒドロ-N-(4-ニトロフェニル)-1-(2H)-ピリジンカルボキサミド： 100mlの三ツ口フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、4-ニトロフェニルイソシア ネート900mg(５ミリモル)を乾燥DMF 17mlに溶解した。この溶液に1,2,3,6-テト ラヒドロピリジン0.45ml(５ミリモル)を一度に加え、攪拌を15時間続けた。次い で、反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、蒸発残留物をシリカゲルカラムに入れた 。ヘプタン／酢酸エチルが４/６の混合物で溶出した後に、純粋な画分を採取し 、減圧下で濃縮して明黄色粉末を860mg(収率70％)得た。融点：169〜170℃。 15.2 N-(4-アミノフェニル)-5,6-ジヒドロ-1-(2H)-ピリジンカルボキサミド： 使用した実験方法は、2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-3-(4-ニト ロフェニル)-4-チアゾリジノンを5,6-ジヒドロ-N-(4-ニトロフェニル)-1-(2H)- ピリジンカルボキサミドを用いた以外は、中間体12.2について記載した方法と同 じ方法である。褐色油状物が収率36％で得られた。 15.3 5,6-ジヒドロ-N-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-1-(2 H)-ピリジンカルボキサミド塩酸塩（15）： 使用した実験方法は、2-(S)-4-(S)-1-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-N -[4-ヒドロキシ-3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-4-(4-アミノフェノキ シ)-プロリンアミドをN-(4-アミノフェニル)-5,6-ジヒドロ-1-(2H)-ピリジンカ ルボキサミドに代えた以外は、中間体14.5について記載した方法と同じ方法であ る。１M HClエチルエーテル溶液を使用して塩を形成させた後に、淡黄色粉末が5 5％の収率で得られた。融点：230〜231℃。 実施例16： N-[4-ヒドロキシ-3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-2-(R,S )-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-4-(R)-チア ゾリジンカルボキサミドフマル酸塩(16)： 16.1 2-(R,S)-(4-ニトロフェニル)-4-(R)-チアゾリジンカルボン酸： L-システイン塩酸塩３g(17.08ミリモル)と酢酸ナトリウム2.18g(22.2ミリモル )とを水75mlに溶解した。得られた溶液を激しく攪拌し、これに、95％エタノー ル80mlに溶解した4-ニトロベンズアルデヒド3.10g(20.5ミリモル)を少しずつ加 えた。この淡黄色溶液中に白色沈殿が急速に生じ、多量に生成した。攪拌を１時 間続け、次いで反応混合物を０℃に冷却し、濾過した。得られた沈殿物を水200m l、冷エタノール100ml及びエチルエーテル100mlで連続して洗浄した。乾燥した 後に、白色粉末が収率87％で得られた。融点：120〜121℃。 16.2 3-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-2-(R,S)-(4-ニトロフェニル)-4- (R)-チアゾリジンカルボン酸： 使用した実験方法は、4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-ベンゼン酢酸を2-(R, S)-(4-ニトロフェニル)-4-(R)-チアゾリジンカルボン酸に代えた以外は、中間体 5.1について記載した方法と同じ方法である。淡黄色粉末が59％の収率で得られ た。融点：145〜146℃。 16.3 3-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-N-[4-ヒドロキシ-3,5-ビス(1,1- ジメチルエチル)フェニル]-2-(R,S)-(4-ニトロフェニル)-4-(R)-チアゾリ ジンカルボキサミド： 使用した実験方法は、2-(S)-4-(S)-1-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-4 -(4-ニトロフェノキシ)-プロリンを3-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-2-( R,S)-(4-ニトロフェニル)-4-(R)-チアゾリジンカルボン酸に代えた以外は、中間 体14.3について記載した方法と同じ方法である。白色粉末が41％の収率で得られ た。融点：226〜227℃。 16.4 3-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-N-[4-ヒドロキシ-3,5-ビス(1,1- ジメチルエチル)フェニル]-2-(R,S)-(4-アミノフェニル)-4-(R)-チアゾリ ジンカルボキサミド： 使用した実験方法は、2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-3-(4-ニト ロフェニル)-4-チアゾリジノンを3-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-N-[4- ヒドロキシ-3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-2-(R,S)-(4-ニトロフェニ ル)-4-(R)-チアゾリジンカルボキサミドに代えた以外は、中間体12.2について記 載した方法と同じ方法である。所期の化合物が淡黄色粉末の形で、21％の収率で 得られた。融点：196〜198℃。 16.5 N-[4-ヒドロキシ-3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-2-(R,S)-{4-[ (イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-4-(R)-チアゾリジンカル ボキサミドフマル酸塩（16）： 使用した実験方法は、2-(S)-4-(S)-1-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-N -[4-ヒドロキシ-3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-4-(4-アミノフェノキ シ)-プロリンアミドを中間体16.4に代えた以外は、中間体14.5について記載した 方法と同じ方法である。遊離塩基の形で得られた化合物16.5を、次いでフマル酸 の存在下で30分間エタノール還流下に塩を形成させた。黄色粉末が全収率30％で 得られた。融点：201〜204℃。 実施例17： N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-2-{4-[ (イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-4-チアゾールカル ボキサミド沃化水素酸塩(17)： 17.1 4-ニトロベンゼン-カルボチオアミド： 4-ニトロベンズアミド4.15g(25ミリモル)を1,4-ジオキサン100mlに溶解した溶 液に、Lawesson試薬6.06g(15ミリモル)を加えた。反応混合物を還流下で２時間 加熱した。反応溶液の温度を周囲温度まで戻した後に、水150mlに注加し、次い で酢酸エチル100mlで５回抽出した。得られた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾 燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して黄色油状物を得、これをシリカゲルカラ ムで精製した(溶出液：ヘプタン／酢酸エチル1／1)。純粋な画分を採取し、減圧 下で 濃縮した。黄色粉末が収率72％で得られた。融点：165〜167℃。 17.2 2-(4-ニトロフェニル)-4-チアゾールカルボン酸エチル： DMF 100mlを入れたフラスコに、中間体17.1 3.26g(17.9ミリモル)及びブロモ ピルビン酸エチル2.26ml(18ミリモル)を連続して加えた。反応混合物を23℃で１ 時間攪拌した後に、得られた反応溶液を減圧下で濃縮した。蒸発残留物をジクロ ロメタン150mlに溶解し、水100ml及び塩水100mlで連続して洗浄した。得られた 有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後に、減圧下で濃縮した。次い で、得られた粉末をトルエンとエタノール(3/1)の混合物100mlの存在下で攪拌し 、濾過し、上記と同じ溶媒混合物25mlで洗浄した。ベージュ色粉末3.2g(収率60 ％)が得られた。融点：156〜158℃。 17.3 2-(4-ニトロフェニル)-4-チアゾールカルボン酸： 中間体17.2(2.15g、7.25ミリモル)をアセトン100mlに溶解した溶液に、KOH 0. 82g(14.5ミリモル)を水５mlに溶解した溶液を23℃で滴加した。１夜攪拌した後 に、生成した沈殿物を濾過し、アセトン10mlで洗浄した。この沈殿物を酢酸エチ ル100mlと１M HCl溶液100mlの混合物に溶解した。デカンテーションを行った後 に、水性相を酢酸エチル25mlで再度抽出した。得られた有機相を採取し、水25ml 及び塩水50mlで連続して洗浄した。得られた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥 し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、黄色粉末を収率93％で得た。融点：250 〜252℃。 17.4 N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-2-(4-ニトロ フェニル)-4-チアゾールカルボキサミド： 使用した実験方法は、中間体14.2を中間体17.3に代えた以外は中間体14.3につ いて記載した方法と同じ方法である。所期の化合物が黄色粉末の形で51％の収率 で得られた。融点：262〜264℃。 17.5 N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-2-(4-アミノ フェニル)-4-チアゾールカルボキサミド： 中間体17.4(1.50g、3.18ミリモル)を酢酸エチル/エタノール/アセトン(２/１/ ２)の混合物50mlに溶解した溶液に、SnCl2・2H2O 3.59g(16ミリモル)を導入した 。反応混合物を還流下で５時間加熱し、最後に、冷却した後に減圧下で半量まで 濃縮した。次いで、蒸発残留物を冷水50mlに注加し、生成した沈殿物を酢酸エチ ル100ml及びNaHCO3の飽和溶液25mlで希釈した。濁った混合物を、セライトを用 いて濾過し、濾液をデカンテーションした。得られた有機相を水50ml及び塩水50 mlで連続して洗浄した。得られた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し た後に、減圧下で濃縮して明黄色粉末を得、これをEt2O／ヘプタン(90／10)の混 合物で洗浄することにより精製した。所期の化合物が黄色粉末の形で55％の収率 で得られた。融点：267〜268℃ 17.6 N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-2-{4-[(イミ ノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-4-チアゾールカルボキサミド沃 化水素酸塩(17)： 使用した実験方法は、中間体1.2を中間体17.5に代えた以外は、中間体1.3につ いて記載した方法と同じ方法である。黄色粉末が収率27％で得られた。融点：27 0〜272℃。 実施例18： N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4-(S)- {4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェノキシ}-ピロリジン- 2-(R)-カルボキサミド二塩酸塩(18)： 18.1 4-(S)-(4-ニトロフェノキシ)-1,2-(R)-ピロリジンジカルボン酸1-(1,1-ジ メチルエチル)及び2-メチルエステル： ０℃に冷却した三ツ口フラスコ中、不活性雰囲気下で、無水N-メチル-2-ピロ リジノン60mlにNaH 1.26g(31.5)を60％縣濁した縣濁物に、無水N-メチル-2-ピロ リジノン40mlに溶解した4-ニトロフェノール4.38g(31.5ミリモル)を滴加した。 水素が十分に放出されるまで反応を行った。０℃で１時間攪拌した後に、4-(R)- {[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}-1,2-(R)-ピロリジンジカルボン酸1-( 1,1-ジメチルエチル)及び2-メチルエステル６g(15ミリモル)を一度に加え、攪拌 を23℃でさらに15時間続け、次いで５時間還流することにより反応を完結させた 。反応混合物を23℃に戻した後に、酢酸エチル150ml及び１M炭酸ナトリウム水溶 液100mlで希釈した。デカンテーションを行った後に、得られた水性相を酢酸エ チル50mlで２回再抽出した。有機相を採取し、連続して１N炭酸ナトリウム水溶 液で(有機相の過剰の4-ニトロフェノールが消失するまで)洗浄し、次いで中性に なるまで水洗し、最後に塩水100mlで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸マグネ シウムで乾燥し、濾過した後に、減圧下で濃縮して褐色の油状残留物を得、これ をシリカカラムで精製した(溶出液：ヘプタン/酢酸エチル：８/２)。純粋な画分 を採取し、減圧下で濃縮して、淡黄色油状物を83％の収率で得た。 18.2 2-(R)-カルボキシ-4-(S)-(4-ニトロフェノキシ)-1-ピロリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル： 中間体18.1 7g(19ミリモル)をメタノール100mlに溶解した溶液に、KOH 2.14g( 38ミリモル)を水15mlに溶解した溶液を０℃で滴加した。反応混合物を23℃で 15時間攪拌し、最後に減圧下で半量に濃縮した。酢酸エチル50ml及び１N炭酸ナ トリウム水溶液50mlで希釈した後に、混合物をデカンテーションした。有機相を 除去し、得られた水性相を冷１M HCl溶液で酸性化し、次いで生成物を酢酸エチ ル100mlで抽出した。次いで、得られた有機溶液を水50ml及び塩水50mlで洗浄し た。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後に、減圧下で濃縮した。 淡黄色油状物が収率66％で得られた。 18.3 2-(R)-{[[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]アミノ] カルボニル}-4-(S)-(4-ニトロフェノキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸1,1- ジメチルエチルエステル： 使用した実験方法は、中間体14.2を中間体18.2に代えた以外は、中間体14.3に ついて記載した方法と同じである。ベージュ色粉末が収率43％で得られた。融点 ：140〜142℃。 18.4 2-(R)-{[[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]アミノ] カルボニル}-4-(S)-(4-アミノフェノキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸1,1- ジメチルエチルエステル： 使用した実験方法は、中間体14.3を中間体18.3に代えた以外は、中間体14.4に ついて記載した方法と同じである。シリカカラムで精製し(溶出液：ヘプタン／ 酢酸エチル：1／1)、純粋な画分を濃縮した後に、所期の化合物がベージュ色粉 末の形で収率70％で得られた。融点：104〜106℃。 18.5 N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4-(S)-{4-[( イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェノキシ}-ピロリジン-2-(R)-カル ボキサミド二塩酸塩(18)： 使用した実験方法は、3-(4-アミノベンジル)-チアゾリジンを中間体18.4に代 えた以外は、中間体2.4について記載した方法と同じである。明黄色粉末の形で 得られた遊離塩基を、1,3-ジオキサン中に溶解した無水HClの４M溶液10当量の存 在下で直接に脱保護した。15時間攪拌した後に、生成した沈殿物を濾過し、得ら れた結晶をアセトンで洗浄し、次いでエチルエーテルで洗浄した。所期の化合物 が、淡黄色粉末の形で、収率53％で得られた。融点:245〜247℃。 実施例19： 1-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベ ンゾピラン-2-イル)カルボニル]-4-(S)-{4-[(イミノ(2-チエニル) メチル)アミノ]フェノキシ}-ピロリジン-2-(S)-カルボン酸メチル 塩酸塩(19)： 19.1 4-(S)-(4-ニトロフェノキシ)-1,2-(S)-ピロリジンジカルボン酸1-(1,1-ジ メチルエチル)及び2-メチルエステル： 使用した実験方法は、4-(R)-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}-1,2-( R)-ピロリジンジカルボン酸誘導体の1-(1,1-ジメチルエチル)及び2-メチルエス テルを4-(S)-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}-1,2-(R)-ピロリジンジ カルボン酸誘導体の1-(1,1-ジメチルエチル)及び2-メチルエステルに代えた以外 は、中間体18.1について記載した方法と同じである。所期の化合物が白色粉末の 形で63％の収率で得られた。融点：155〜157℃。 19.2 4-(S)-(4-ニトロフェノキシ)-ピロリジン-2-(S)-カルボン酸メチル： 中間体19.1 3.45g(9.4ミリモル)をジクロロメタン15mlに溶解した溶液に、ト リフルオロ酢酸10ml(94ミリモル)をジクロロメタン10mlに溶解した溶液を０℃で 加えた。次いで、反応混合物を23℃で２時間攪拌し、最後に減圧下で濃縮した。 蒸発残留物をジクロロメタン10mlで希釈し、得られた有機溶液を連続してNa2CO3 の飽和水溶液20mlで２回洗浄し、水20mlで２回洗浄し、最後に塩水20mlで洗浄し た。得られた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後に、減圧下で濃 縮して淡黄色油状物を収率78％で得た。 19.3 1-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピ ラン-2-イル)カルボニル]-4-(S)-(4-ニトロフェノキシ)-ピロリジン-2-(S )-カルボン酸メチル： 1,1'-カルボニルジイミダゾール1.3g(8.06ミリモル)を、Trolox 1.83g(7.33ミ リモル)を乾燥THF20mlに溶解した溶液に加えた。23℃で１時間攪拌した後に、中 間体19.2 1.95g(7.33ミリモル)を乾燥THF 10mlに希釈した溶液を滴加した。反 応混合物を23℃で15時間攪拌し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢 酸エチル100mlに溶解し、有機溶液を水50mlで２回洗浄し、次いで塩水50mlで洗 浄した。得られた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後に、減圧下 で濃縮した。得られた蒸発残留物を、シリカゲルカラムで精製した(溶出液：ヘ プタン／酢酸エチル：６/４)。純粋な画分を採取し、減圧下で濃縮して黄色粉末 を61％ の収率で得た。融点：103〜105℃。 19.4 1-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピ ラン-2-イル)カルボニル]-4-(S)-(4-アミノフェノキシ)-ピロリジン-2-(S )-カルボン酸メチル： 使用した実験方法は、中間体14.3を中間体19.3に代えた以外は、中間体14.4に ついて記載した方法と同じである。所期の化合物が白色粉末の形で95％の収率で 得られた。融点：110〜112℃。 19.5 1-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピ ラン-2-イル)カルボニル]-4-(S)-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ ]フェノキシ}-ピロリジン-2-(S)-カルボン酸メチル塩酸塩(19)： 使用した実験方法は、中間体2.3を中間体19.4に代えた以外は、中間体2.4につ いて記載した方法と同じである。縮合反応は2-プロパノールのみの中で行った。 塩を形成させた後に、所期の化合物が淡黄色粉末の形で53％の収率で得られた。 融点：203〜206℃。 実施例20： 1-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベ ンゾピラン-2-イル)カルボニル]-3-(S)-{4-[(イミノ(2-チエニル) メチル)アミノ]フェノキシ}-ピロリジン塩酸塩(20)： 20.1 3-(R)-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}-1-ピロリジンカルボン 酸 1,1-ジメチルエチル (R)-N-Boc-3-ピロリジノール〔標準的な方法で市販の(R)-3-ピロリジノールか ら調製した〕10g(57ミリモル)と、ピリジン13.7ml(171ミリモル)とをジクロロメ タン150mlに溶解した溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド21.6g(114ミリモル )を加えた。23℃で24時間攪拌した後に、反応混合物を１M HCl水溶液50mlで３回 洗浄した。デカンテーションを行った後に、得られた有機相を水50ml、次いで塩 水50mlで洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した 。蒸発残留物を直ちにシリカゲルカラムで精製(溶出液：ヘプタン／酢酸エチル ：８／２)して、淡黄色油状物を収率67％で得た。 20.2 3-(S)-(4-ニトロフェノキシ)-1-ピロリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチ ル： 使用した実験方法は、4-(R)-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}-1,2-( R)-ピロリジンジカルボン酸誘導体の1-(1,1-ジメチルエチル)及び2-メチルエス テルを中間体20.1に代えた以外は、中間体18.1について記載した方法と同じであ る。所期の化合物が明黄色粉末の形で77％の収率で得られた。融点：112〜114℃ 。 20.3 3-(S)-(4-ニトロフェノキシ)-ピロリジン： 使用した実験方法は、中間体19.1を中間体20.2に代えた以外は、中間体19.2に ついて記載した方法と同じである。褐色油状物を定量的収率で得た。 20.4 1-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピ ラン-2-イル)カルボニル]-3-(S)-(4-ニトロフェノキシ)-ピロリジン： 使用した実験方法は、中間体19.2を中間体20.3に代えた以外は、中間体19.3に ついて記載した方法と同じである。シリカカラムを用いてクロマトグラフィー精 製(溶出液：ヘプタン／酢酸エチル：７/３)した後に、所期の化合物が得られた 。純粋な画分を蒸発させた後に、ベージュ色粉末が23％の収率で得られた。融点 ： 176〜178℃。 20.5 1-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピ ラン-2-イル)カルボニル]-3-(S)-(4-アミノフェノキシ)-ピロリジン： 使用した実験方法は、中間体14.3を中間体20.4に代えた以外は、中間体14.4に ついて記載した方法と同じである。白色粉末が78％の収率で得られた。融点：98 〜100℃。 20.6 1-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピ ラン-2-イル)カルボニル]-3-(S)-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ ]フェノキシ}-ピロリジン塩酸塩(20)： 使用した実験方法は、中間体2.3を中間体20.5に代えた以外は、中間体2.4につ いて記載した方法と同じである。縮合反応は2-プロパノールのみの中で行った。 塩を形成させた後に、所期の化合物が淡黄色粉末の形で85％の収率で得られた。 融点：195〜197℃。 実施例21： 3-{[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]- ベンゾピラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1-{4-[(イミノ(2-チエ ニル)メチル)アミノ]フェニル}-ピロリジン（21）： 21.1 3-{[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ}-1-(4-ニトロフェニル) ピロリジン： 使用した実験方法は、イミダゾールを3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピ ロリジンに代えた以外は、中間体1.1について記載した方法と同じである。 21.2 3-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン： 使用した実験方法は、中間体19.1を中間体21.1に代えた以外は、中間体19.2に ついて記載した方法と同じである。 21.3 3-{[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾ ピラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1-(4-ニトロフェニル)-ピロリジン： 使用した実験方法は、中間体19.2を中間体21.2に代えた以外は、中間体19.3に ついて記載した方法と同じである。黄色固体が得られ、これはさらに精製するこ となく直接に次の工程で使用した。 21.4 3-{[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾ ピラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1-(4-アミノフェニル)-ピロリジン： 使用した実験方法は、中間体14.3を中間体21.3に代えた以外は、中間体14.4に ついて記載した方法と同じである。 21.5 3-{[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾ ピ ラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)ア ミノ]フェニル}-ピロリジン(21)： 使用した実験方法は、中間体2.3を中間体21.4に代えた以外は、中間体2.4につ いて記載した方法と同じである。所期の化合物が黄色粉末(遊離塩基)の形で81％ の収率で得られた。融点：135〜138℃。 実施例22： 4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-{4-[ (イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]ベンゾイル}-N-メチル-1H-イ ミダゾール-2-メタンアミン塩酸塩(22)： 22.1 {[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]カルボニル}メ チルN-メチル-N-[(フェニルメトキシ)カルボニル]グリシネート： この中間体は、標準的な方法で、DMF中で炭酸セシウムの存在下にCbz-サルコ シンと1-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ブロモエタ ノンとから出発して得られた。 22.2 4-[3,5-ビス(1,1−ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-メチル-N- [(フェニルメトキシ)カルボニル]-1H-イミダゾール-2-メタンアミン： この中間体は、文献Tetrahedron Lett.，1993，34，1901に記載の方法と同じ 方法を使用して、中間体22.1から出発して得られた。淡緑色粉末が81％の収率で 得られた。融点：200〜207℃。 22.3 4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-メチル-N-{ (フェニルメトキシ)カルボニル]-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メ チル}-1H-イミダゾール-2-メタンアミン： DMF 200ml中の2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド9.96ml(56.3ミリ モル)と中間体22.2 23g(51.2ミリモル)との混合物に、炭酸カリウム7.1g(51.2 ミリモル)を少しずつ加えた。この添加が終了した際に、反応混合物を50℃で３ 時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル200mlで希 釈した。得られた有機溶液を塩水100mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。蒸発残留物をシリカゲルカラムで精製し た(溶出液：ヘプタン／酢酸エチル：1／1)。純粋な画分を蒸発させて、緑色油状 物を53％の収率で得た。 22.4 4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-メチル-1-{ [2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-メタンアミ ン： 使用した実験方法は、中間体14.3を中間体22.3に代えた以外は、中間体14.4に ついて記載した方法と同じである。褐色油状物が98％の収率で得られた。 22.5 4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-メチル-N-( 4-ニトロベンジル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミ ダゾール-2-メタンアミン： 中間体22.4 5.34g(11.9ミリモル)とトリエチルアミン２ml(14.4ミリモル)と をジクロロメタン50mlに溶解した溶液に、4-ニトロ安息香酸クロリド2.67g(14.4 ミリモル)を乾燥THF50mlに溶解した溶液を滴加した。混合物を23℃で２時間攪拌 した後に、ジクロロメタン100mlで希釈し、有機溶液を塩水100mlで２回洗浄した 。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後に、濾過し、減圧下で濃縮し て黄色油状物を得、これをそのまま次の工程で使用した。 22.6 4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-メチル-N-( 4-ニトロベンジル)-1H-イミダゾール-2-メタンアミン： 中間体22.5(7.42g、12.5ミリモル)を、エチレンジアミン1.12g(18.7ミリモル) の存在下でテトラブチルアンモニウムフルオリドの１M溶液62.4ml(62.4ミリモル )に溶解した。反応混合物を還流下で５時間加熱し、最後に塩水200mlに直接に注 ぎ、酢酸エチル200mlで希釈した。有機相をデカンテーションし、塩水100mlで洗 浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。蒸発残留 物をシリカゲルカラムで精製した(溶出液：ジクロロメタン＋５％エタノール)。 所期の化合物が37％の収率で得られた。 22.7 4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-メチル-N-( 4-アミノベンジル)-1H-イミダゾール-2-メタンアミン： 使用した実験方法は、中間体14.3を中間体22.6に代えた以外は、中間体14.4に ついて記載した方法と同じである。橙色固体が52％の収率で得られた。融点：12 9〜131℃。 22.8 4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-{4-[(イミ ノ(2-チエニル)メチル)アミノ]ベンゾイル}-N-メチル-1H-イミダゾール-2 -メタンアミン塩酸塩(22)： 使用した実験方法は、中間体4.2を中間体22.7に代えた以外は、中間体4.3につ いて記載した方法と同じである。明ベージュ色固体が54％の収率で得られた。融 点：250〜260℃。 実施例23： N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-1-{4-{ (イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-1H-ピロール-2-カ ルボキサミド沃化水素酸塩(23)： 23.1 1-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル： ピロール-2-カルボン酸メチルエステル(標準的な方法で市販のピロール-2-カ ルボン酸をエステル化することにより調製したもの)0.9g(7.2ミリモル)を乾燥DM F10mlに希釈し、これを、NaH 0.3g(7.4ミリモル)を乾燥DMF 15mlに縣濁した60％ NaH縣濁液に０℃で滴加した。23℃で１時間攪拌した後に、4-フルオロニトロベ ンゼン1.01g(7.2ミリモル)を乾燥DMF10mlに溶解した溶液を滴加した。次いで、 反応混合物を80℃で３時間加熱した。反応混合物を23℃に戻した後に、氷と水の 混合物100mlに注加し、最後に酢酸エチル200mlで希釈した。デカンテーションを 行った後に、得られた有機相を水100mlで３回洗浄し、次いで塩水100mlで洗浄し た。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られ た蒸発残留物をシリカカラムで精製した(溶出液：ヘプタン／酢酸エチル：９/１ )。純粋な画分を採取し、減圧下で溶媒を蒸発させて淡黄色粉末を収率49％で得 た。 23.2 1-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸： 中間体23.1 0.87g(3.5ミリモル)をTHF 20mlに溶解した溶液を入れたフラスコ を０℃に冷却し、これに、KOH 0.5g(7.1ミリモル)を水５mlに溶解した溶液を加 えた。反応混合物を23℃で24時間攪拌し、最後に酢酸エチル100mlで希釈した。 デカンテーションを行った後に、有機相を除去し、得られた水性相を氷浴を使用 して冷却した後に、濃HCl溶液で酸性化した。次いで、生成した沈殿物を濾過し 、水20mlで２回洗浄した。乾燥した後に、所期の化合物が収率66％で得られた。 23.3 N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-1-(4-ニトロ フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド： 使用した実験方法は、中間体14.2を中間体23.2に代えた以外は、中間体14.3に ついて記載した方法と同じ方法である。所期の化合物が緑色を帯びた粉末の形で 25％の収率で得られた。得られた化合物はそのままで次の工程に使用した。 23.4 N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-1-(4-アミノ フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド： 使用した実験方法は、中間体14.3を中間体23.3に代えた以外は、中間体14.4に ついて記載した方法と同様の方法である。反応はジクロロメタン／エタノール混 合物(1／1)中で行った。白色粉末が収率61％で得られた。融点：218〜219℃ 23.5 N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-1-{4-[(イミ ノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-1H-ピロール-2-カルボキサミド 沃化水素酸塩(23)： 使用した実験方法は、中間体1.2を中間体23.4に代えた以外は、中間体1.3につ いて記載した方法と同様の方法である。淡黄色粉末が収率73％で得られた。融点 ：271〜272℃。 実施例24： 1-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-3-{[4- [[イミノ(2-チエニル)メチル]アミノ]フェニル]カルボニル}-2-イ ミダゾリジノン沃化水素酸塩(24)： 24.1 N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-(2-クロロ エチル)尿素： 中間体10.2 0.5g(２ミリモル)をDMF5mlに溶解した溶液を入れたフラスコに、 クロロエチルイソシアネート0.17ml(２ミリモル)を加えた。反応混合物を23℃で ２時間攪拌し、最後に酢酸エチル100mlと水25mlで希釈した。デカンテーション を行った後に、得られた有機溶液を水25mlで洗浄し、次いで塩水25mlで２回洗浄 し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させた後に、残留 物をイソペンタンに溶解し、最後に所期の化合物を桃色固体の形で収率83％で得 た。融点：169〜171℃。 24.2 1-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-2-イミダゾリ ジノン： 中間体24.1 0.56g(1.93ミリモル)を乾燥DMF10mlに溶解した溶液に、tBuO-K+0 .22g(1.93ミリモル)を乾燥DMF２mlに溶解した溶液を加えた。反応混合物を23℃ で３時間攪拌した後に、水50mlと酢酸エチル100mlで希釈した。有機相をデカン テーションし、水50ml及び塩水50mlで連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、濾過し、最後に減圧下で濃縮した。このようにして得られた褐色油状物をイ ソプロピルエーテルに溶解して、白色粉末を収率51％で得た。融点：205〜207℃ 。 24.3 1-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-3-[(4-ニトロ フェニル)カルボニル]-2-イミダゾリジノン： 中間体24.2 1.0g(3.45ミリモル)をアセトニトリル20mlとTHF10mlの混合物に 溶解した溶液に、4-ニトロ安息香酸クロリド1.28g(6.9ミリモル)を少しずつ加え 、次いで炭酸カリウム0.71g(5.15ミリモル)を加えた。23℃で３時間攪拌した後 に、反応混合物をジクロロメタン100mlと塩水50mlで希釈した。有機相をデカン テーションした後に、塩水50mlで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過し、減圧下で濃縮した後に、得られた蒸発残留物をイソプロピルエーテルに 溶解して、乾燥した後に、黄色固体が収率83％で得られた。融点：＞260℃。 24.4 1-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-3-[(4-アミノ フェニル)カルボニル]-2-イミダゾリジノン： 使用した実験方法は、中間体14.3を中間体24.3に代えた以外は、中間体14.4に ついて記載した方法と同様の方法である。所期の化合物が白色粉末の形で45％の 収率で得られた。融点：＞260℃。 24.5 1-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-3-{[4-[[イミ ノ(2-チエニル)メチル]アミノ]フェニル]カルボニル}-2-イミダゾリジノ ン沃化水素酸塩(24)： 使用した実験方法は、中間体1.2を中間体24.4に代えた以外は、中間体1.3につ いて記載した方法と同じ方法である。所期の化合物が淡ベージュ色固体の形で79 ％の収率で得られた。融点：220〜260℃。 実施例25： 3-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4,5-ジ ヒドロ-N-{[4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル]-5- イソオキサゾールアセトアミド沃化水素酸塩(25)： 25.1 3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-N,4-ジヒドロキシ-ベンゼンカルボキサミ ド： この中間体は、文献J．Med．Chem.，1997，40，50-60に記載の実験方法に従っ て、市販の3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドから出発して調 製した。赤色発泡体状物が定量的収率で得られた。 25.2 3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-N,4-ジヒドロキシ-ベンゼンカルボキシイ ミドイルクロリド： 使用した実験方法は、文献Tetrahedron Lett.，1996，37(26)，4455に記載の 方法と同じ方法であり、中間体25.1から出発した。ベージュ色固体が77％の粗収 率で得られた。この化合物はさらに精製することなく次の工程で使用した。 25.3 3-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4,5-ジヒドロ -5-イソオキサゾール酢酸エチル： 文献Tetrahedron Lett.，1996，37(26)，4455に記載の方法と同じ条件下で、 中間体25.2と3-ブタン酸メチルエステルとの反応を行った。所期の化合物が褐色 油状物の形で49％の収率で得られた。 25.4 3-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4,5-ジヒドロ -5-イソオキサゾール酢酸： この中間体は、文献J．Med．Chem.，1997，40，50-60に記載の実験方法に従っ て中間体25.3をケン化することにより得られた。白色固体が74％の収率で得られ た。融点：229〜231℃。 25.5 3-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4,5-ジヒドロ -N-(4-ニトロフェニル)-5-イソオキサゾールアセトアミド： 使用した実験方法は、文献Org．Prep．Proced．Int.(1975)，7，215に記載の 方法と同じ方法であり、中間体25.4と4-ニトロアニリンから出発した。白色固体 が45％の収率で得られた。融点：149〜151℃。 25.6 3-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4,5-ジヒドロ -N-(4-アミノフェニル)-5-イソオキサゾールアセトアミド： 使用した実験方法は、中間体17.4を中間体25.5に代えた以外は、中間体17.5に ついて記載した方法と同じ方法である。無色油状物が80％の収率で得られた。 25.7 3-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4,5-ジヒドロ -N-{[4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル]-5-イソオキサゾ ールアセトアミド沃化水素酸塩(25)： 使用した実験方法は、中間体1.2を中間体25.6に代えた以外は、中間体1.3につ いて記載した方法と同じ方法である。所期の化合物が淡黄色粉末の形で72％の収 率で得られた。融点：＞260℃。 実施例26： 4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-{4-{ (イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-N-メチル-2-チアゾ ールメタンアミン塩酸塩(26)： 26.1 2-{[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]メチル}アミノ-エタンチオアミ ド： 使用した実験方法は、4-ニトロベンズアミドを出発物質としてN-Bocサルコシ ンアミド(市販のサルコシンアミドとBocOBocとから出発として標準的方法で得ら れたもの)を使用した以外は、中間体17.1について記載した方法と同じある。白 色ペーストが得られ、これを直接に次の工程で使用した。 26.2 4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-[(1,1-ジメ チルエトキシ)カルボニル]-N-メチル-2-チアゾールメタンアミン： 使用した実験方法は、文献J．Org．Chem．(1995)，60，5638-5642に記載され ている方法と同じ方法であり、中間体26.1と1-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)- 4-ヒドロキシフェニル]-2-ブロモ-エタノンとから出発した。褐色油状物が得ら れた。 26.3 4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-メチル-2- チアゾールメタンアミン： 中間体26.2 2.5g(5.8ミリモル)とトリエチルシラン２ml(1.6ミリモル)とをジ クロロメタン50mlに溶解した溶液に、０℃でTFA 2.3ml(29ミリモル)を滴加した 。１時間攪拌した後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで残留物を酢酸エチ ル100mlとNaHCO3の飽和水溶液50mlで希釈した。攪拌し、デカンテーションした 後に、得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃 縮した。残留物をヘプタンに溶解し、乾燥した後に白色固体が73％の収率で得ら れた。融点：136℃。 26.4 4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-メチル-N-( 4-ニトロフェニル)-2-チアゾールメタンアミン： 使用した実験方法は、イミダゾールを中間体26.3に代えた以外は、中間体1.1 について記載した方法と同じ方法である。黄色固体が23％の収率で得られた。融 点：199〜201℃。 26.5 4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-メチル-N-( 4-アミノフェニル)-2-チアゾールメタンアミン： 使用した実験方法は、中間体17.4を中間体26.4に代えた以外は、中間体17.5に ついて記載した方法と同じ方法である。所期の化合物がベージュ色発泡状物の形 で71％の収率で得られた。 26.6 4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-{4-[(イミ ノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-N-メチル-2-チアゾールメタン アミン塩酸塩(26)：： 使用した実験方法は、中間体4.2を中間体26.5に代えた以外は、中間体4.3につ いて記載した方法と同じ方法である。白色粉末が67％の収率で得られた。融点： 157〜160℃。 実施例27： 4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-{4- [(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-N-メチル-1H-イミ ダゾール-2-メタンアミン塩酸塩(27)： 27.1 4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-メチル-N-( 4-ニトロフェニル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミ ダゾール-2-メタンアミン： 使用した実験方法は、イミダゾールを中間体22.4に代えた以外は、中間体1.1 について記載した方法と同じ方法である。黄色固体が53％の収率で得られた。融 点：149〜151℃。 27.2 4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-メチル-N-( 4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-2-メタンアミン： 使用した実験方法は、中間体22.5を中間体27.1に代えた以外は、中間体22.6に ついて記載した方法と同じ方法である。黄色固体が44％の収率で得られた。融点 :209〜211℃。27.3 4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-メチル-N-( 4-アミノフェニル)-1H-イミダゾール-2-メタンアミン： 使用した実験方法は、中間体14.3を中間体27.2に代えた以外は、中間体14.4に ついて記載した方法と同じ方法である。ベージュ色発泡状物が67％の収率で得ら れた。 27.4 4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-{4-[(イミ ノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-N-メチル-1H-イミダゾール-2- メタンアミン塩酸塩(27)： 使用した実験方法は、中間体4.2を中間体27.3に代えた以外は、中間体4.3につ いて記載した方法と同じ方法である。黄色粉末が86％の収率で得られた。融点： 195〜200℃。 実施例28： 3-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4,5-ジ ヒドロ-5-{2-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェノキシ} エチル}イソオキサゾール(28)： 28.1 3-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4,5-ジヒドロ -5-イソオキサゾールエタノール： 中間体25.3 0.69g(2.1ミリモル)を乾燥THF15mlに溶解し、０℃に冷却した溶 液に、LiAlH40.09g(2.4ミリモル)を少しずつ加えた。23℃で１時間攪拌した後に 、反応混合物を氷浴を使用して冷却し、次いで水(５ml)を加えることにより余分 な水素化物を分解した。エチルエーテル25mlを２回使用して生成物を抽出した。 有機相を塩水10mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減 圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカで精製した(溶出液:ヘプタン／酢酸エ チル：１/１)。白色発泡体状物が58％の収率で得られた。 28.2 3-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4,5-ジヒドロ -5-[2-(4-ニトロフェノキシ)エチル]イソオキサゾール： 中間体28.1 0.37g(1.58ミリモル)、Aliquat 336 0.5ml、4-フルオロニトロベ ンゼン0.18g(1.27ミリモル)及びKOH 0.071g(1.27ミリモル)からなる混合物をト ルエン２ml中で80℃で２時間加熱した。反応混合物を23℃に戻した後に、これを ジクロロメタン50mlと水20mlの間で分配した。デカンテーションを行った後に、 有機相を水20ml、次いで塩水20mlで洗浄した。次いで、得られた有機溶液を硫酸 マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。蒸発残留物をシリカカラム で精製した(溶出液：ヘプタン／酢酸エチル:濃度勾配10/０〜０/10)。白色粉末 が60％の収率で得られた。融点：151〜153℃。28.3 3-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4,5-ジヒドロ -5-[2-(4-アミノフェノキシ)エチル]イソオキサゾール： 使用した実験方法は、中間体17.4を中間体28.2に代えた以外は、中間体17.5に ついて記載した方法と同じ方法である。白色粉末が60％の収率で得られた。融点 ：129〜131℃。 28.4 3-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4,5-ジヒドロ -5-{2-{4[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェノキシ}エチル}イソオ キサゾール(28)： 使用した実験方法は、中間体4.2を中間体28.2に代えた以外は中間体17.5につ いて記載した方法と同じ方法である。白色固体が32％の収率で得られた。融点： 240〜245℃。 実施例29： 1-{[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]アミノ カルボニル}-3-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェノキ シ}アゼチジン塩酸塩(29)： 29.1 1-(ジフェニルメチル)-3-(4-ニトロフェノキシ)アゼチジン： NaH 0.06g(2.3ミリモル)を乾燥THF 20mlに縣濁した縣濁液に、アルゴン雰囲 気下で1-(ジフェニルメチル)-3-ヒドロキシアゼチジン0.5g(２ミリモル)を加え た。23℃で１時間攪拌した後に、反応混合物に、4-フルオロニトロベンゼン0.29 g(2.1ミリモル)を乾燥THF５mlに溶解した溶液を滴加した。23℃でさらに２時間 攪拌を続けた後に、最後に混合物全体を水25mlに注加した。生成物を酢酸エチル 25mlで２回抽出し、次いで有機相を塩水25mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。得られた生成物ををシリカカラムで 精製した(溶出液：12％酢酸エチル／88％ヘプタン)。得られた純粋な画分から溶 媒を蒸発させて無色油状物を40％の収率で得た。 29.2 1-(ジフェニルメチル)-3-(4-アミノフェノキシ)アゼチジン： 使用した実験方法は、中間体17.4を中間体29.1に代えた以外は中間体17.5につ いて記載した方法と同じ方法である。無色油状物が75％の収率で得られた。 29.3 1-(ジフェニルメチル)-3-{4-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ フェノキシ}アゼチジン： 前記で得られたアミンを、ジクロロメタン中でトリエチルアミンの存在下でBo cOBocを用いて標準的方法で保護した。白色固体が77％の収率で得られた。融点 ：149〜151℃。 29.4 3-{4-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノフェノキシ}アゼチジン ： 使用した実験方法は、水添触媒をPd(OH)2に代えた以外は中間体14.4について 記載した方法と同じ方法である。白色固体が78％の収率で得られた。融点：184 〜186℃。 29.5 1-{[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]アミノカルボ ニル}-3-{4-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノフェノキシ}アゼ チジン： 中間体10.2 0.6g(2.7ミリモル)をジクロロメタン10mlに溶解した溶液を、トリ ホスゲン0.27g(0.9ミリモル)をジクロロメタン６mlに溶解した溶液に１時間にわ たて滴加した。23℃で５分間攪拌した後に、中間体29.4 0.72g(2.7ミリモル)と ジイソプロピルアミン0.52ml(３ミリモル)とをジクロロメタン６mlに溶解した溶 液を一度に加えた。反応混合物を23℃で２時間攪拌し、最後に溶媒を減圧下で蒸 発させた。残留物を酢酸エチル50mlに溶解し、この有機溶液を水25mlで２回洗浄 し、次いで塩水25mlで２回洗浄した。この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し 、濾過した後に、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカカラムで精製した (溶出液：ヘプタン／酢酸エチル：7／3)。白色固体が61％の収率で得られた。融 点:224〜226℃。29.6 1-{[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]アミノカルボ ニル}-3-(4-アミノフェノキシ)アゼチジン： 使用した実験方法は、中間体26.2を中間体29.5に代えた以外は中間体26.3につ いて記載した方法と同じ方法である。白色固体が93％の収率で得られた。融点： 255〜227℃。 29.7 1-{[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]アミノカルボ ニル}-3-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェノキシ}アゼチジン 塩酸塩(29)： 使用した実験方法は、中間体4.2を中間体29.6に代えた以外は中間体4.3につい て記載した方法と同じ方法である。白色固体が16％の収率で得られた。融点：23 5〜240℃。 実施例30： 1-(2-ヒドロキシ-5-メトキシベンゾイル)-3-{4-[(イミノ(2-チエニ ル)メチル)アミノ]フェノキシ}アゼチジン塩酸塩(30)： 30.1 1-(2-ヒドロキシ-5-メトキシベンゾイル)-3-{4-[(1,1-ジメチルエトキシ) カルボニル]アミノフェノキシ}アゼチジン： 中間体8.1について記載した実験条件と同じ実験条件下で2-ヒドロキシ-5-メト キシ安息香酸と中間体29.4との縮合を行った。白色固体が収率62％で得られた。 融点：152〜153℃。 30.2 1-(2-ヒドロキシ-5-メトキシベンゾイル)-3-アミノフェノキシ-アゼチジ ン： 使用した実験方法は、中間体26.2を中間体30.1に代えた以外は、中間体26.3に ついて記載した方法と同じ方法である。黄色油状物が90％の収率で得られた。 30.3 1-(2-ヒドロキシ-5-メトキシベンゾイル)-3-{4-[(イミノ(2-チエニル)メ チル)アミノ]フェノキシ}アゼチジン塩酸塩(30)： 使用した実験方法は、中間体4.2を中間体30.2に代えた以外は、中間体4.3につ いて記載した方法と同じ方法である。白色粉末が44％の収率で得られた。融点： 165〜166℃。 実施例31： 1-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベ ンゾピラン-2-イル)カルボニル]-4-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチ ル)アミノ]フェノキシ}-ピペリジン塩酸塩(31)： 31.1 4-(4-ニトロフェノキシ)-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル： 氷浴で冷却した三ツ口フラスコ中で、不活性雰囲気下に、tBuO-K+1.23g(11ミ リモル)を乾燥THF 10mlに溶解した溶液に、N-Boc-4-ヒドロキシピペリジン(市販 の4-ヒドロキシピペリジンから出発して標準的方法で調製したもの)2.01g(10ミ リモル)を乾燥DMF 10mlに溶解した溶液を滴加した。０℃で30分間攪拌した後に 、4-フルオロニトロベンゼン1.06ml(10ミリモル)を乾燥THF 10mlに溶解した溶液 を滴加した。反応混合物を23℃で５時間攪拌し、最後に水と氷の混合物中に注加 した。生成物を酢酸エチル50mlで抽出した。デカンテーションした後に、有機相 を水25m1及び塩水25mlで２回洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、 次いで濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカカラ ムで精製した(溶出液：ヘプタン／酢酸エチル：８/２)。純粋な画分を採取し、 溶媒を減圧下で蒸発させた。所期の化合物が淡黄色粉末の形で47％の収率で得ら れた。融点：97〜98℃。 31.2 4-(4-ニトロフェノキシ)ピペリジン： 使用した実験方法は、中間体19.1を中間体31.1に代えた以外は、中間体19.2に ついて記載した方法と同じ方法である。黄色油状物が87％の収率で得られた。 31.3 1-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピ ラン-2-イル)カルボニル]-4-(4-ニトロフェニル)ピペリジン： 使用した実験方法は、中間体19.2を中間体31.2に代えた以外は中間体19.3につ いて記載した方法と同じ方法である。淡黄色粉末が83％の粗収率で得られた。得 られた生成物は次の工程で直接使用するのに十分な純度であった。 31.4 1-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピ ラン-2-イル)カルボニル]-4-(4-アミノフェニル)ピペリジン： 使用した実験方法は、中間体14.3を中間体31.3に代えた以外は、中間体14.4に ついて記載した方法と同じ方法である。反応はジクロロメタン／エタノールの混 合物(1／1)中で行った。白色粉末が77％の収率で得られた。融点：153〜154℃。 31.5 1-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピ ラン-2-イル)カルボニル]-4-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フ ェノキシ}ピペリジン(31)： 使用した実験方法は、中間体2.3を中間体31.4に代えた以外は中間体2.4につい て記載した方法と同じ方法である。縮合反応は2-プロパノールのみの中で行った 。塩を形成させた後に、所期の化合物が黄色粉末の形で25％の収率で得られた。 融点：170℃から分解。 実施例32： 1-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベ ンゾピラン-2-イル)カルボニル]-3-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチ ル)アミノ]フェノキシ}アゼチジン塩酸塩(32)： 32.1 1-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピ ラン-2-イル)カルボニル]-3-{4-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]ア ミノフェノキシ}アゼチジン： Troloxと中間体29.4との縮合を中間体8.1について記載した実験条件と同じ実 験条件下で行った。白色固体が98％の収率で得られた。融点：182〜183℃。32.2 1-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピ ラン-2-イル)カルボニル]-3-アミノフェノキシ-アゼチジン： 使用した実験方法は、中間体26.2を中間体32.1に代えた以外は、中間体26.3に ついて記載した方法と同じ方法である。白色発泡体状物が43％の収率で得られた 。 32.3 1-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピ ラン-2-イル)カルボニル]-3-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フ ェ ノキシ}アゼチジン塩酸塩(32)： 使用した実験方法は、中間体4.2を中間体32.2に代えた以外は、中間体4.3につ いて記載した方法と同じ方法である。白色粉末が56％の収率で得られた。融点： 190℃〜195℃。 本発明の化合物の薬理学的研究 ラットの小脳の神経構成NOシンターゼに対する効果の研究 本発明の化合物の阻害活性を、ブレッド(Bredt)とスナイダー(Snyder)の変法 〔Proc．Natl．Acad．Sci．USA，(1990)87：682-685〕に従って、NOシンターゼ による[3H]L-アルギニンの[3H]L-シトルリンへの転化に対する本発明の化合物の 効果を測定することによって調べた。スプレーグ-ダウレイ(Sprague-Dawley)ラ ット(体重300g-Charles River産)の小脳を迅速に摘出し、４℃で切開し、次いで 一定量の抽出用緩衝液（HEPES 50mM、EDTA 1mM，pH7.4、ペプスタチンＡ 10mg/m l、ロイペプチン10mg/ml）中でホモジナイズした。次いで得られたホモジネート を４℃で15分間、21000Gで遠心分離した。投薬量判定(dosage)は、100mMのHEPES (pH7.4)、2mMのEDTA、2.5mMのCaCl2、2mMのジチオトレイトール、2mMの還元NADP H及び10g/mlのカルモジュリンを含有するインキュベーション用緩衝液100μlを 分配したガラス製試験管中で行った。100nMの[3H]L-アルギニン(比活性:56.4Ci/ ミリモル、Amersham社製)と40μMの非放射性アルギニンとを含有する溶液25μl を加えた。反応はホモジネート50μlを加えることにより開始させた。最終容量 は200μlであった(不足分25μlは水又は供試化合物である)。15分後に、反応を 反応停止用緩衝液〔HEPES(pH5.5)20mM、EDTA ２mM〕を用いて停止させた。得ら れた試料をDOWEX樹脂１mlカラム上に置いた後に、放射能を液体シンチレーショ ン分光計により定量した。前記の実施例１、６、７及び８の化合物はそれぞれ3. 5μＭよりも低いIC50を示した。実施例３の化合物については、５μＭよりも低 いIC50 を示した。 ラットの脳皮質の脂質過酸化に対する効果の研究 本発明の化合物の阻害活性を、マロンジアルデヒド(MDA)の濃度によって測定 される脂質過酸化の度合い対する本発明の化合物の効果を測定することによって 調べた。不飽和脂肪酸の過酸化によって生成するMDAは、脂質過酸化の良好な指 標である〔H EsterbauerとKH Cheesemanの論文、Meth．Enzylnol.，(1980)，186 ：407-421〕。体重200〜250gのスプレーグ・ダウレイ雄性ラット(Charles River 産)を断頭により犠牲にした。脳皮質を取り出し、次いでThomas potterを使用し て20mMのTris-HCl緩衝液(pH＝7.4)中でホモジナイズした。得られたホモジネー トを４℃で10分間、50000Gで２回遠心分離した。得られたペレットを−80℃で保 持した。実験の当日に、前記ペレットを１g／15mlの濃度で縣濁状態に戻し、４ ℃で10分間、515Gで遠心分離した。上清を直ちに使用して脂質過酸化を調べた。 ラットの脳皮質のホモジネート(500μl)を試験すべき化合物又は溶媒(10μl)の 存在下で37℃で15分間インキュベートした。脂質過酸化反応は、１mMのFeCl250 μl、１mMのEDTA及び４mMのアスコルビン酸を加えることによって開始させた。3 7℃で30分間インキュベートした後に、反応をヒドロキシル化ジ-tert-ブチルト ルエン(BHT、0.2％)溶液50μlを加えることにより反応を停止させた。前記ホモ ジネート200μlに染色試薬(R)、N-メチル-2-フェニルインドール(650μl)を45℃ で１時間反応させることによる、比色試験を使用してMDAを定量した。MDA１分子 が試薬Ｒ２分子と縮合して、586nmに相当する最大吸光波長で安定な発色団を生 成する〔Caldwellらの論文、European J．Pharmacol．(1955)285，203-206〕。 前記の実施例３、11、12、13、14及び15の化合物は全て30μＭよりも低いIC50を 示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/422 Ａ６１Ｋ 31/422 31/427 31/427 31/44 31/44 31/4436 31/4436 31/4535 31/4535 31/454 31/454 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 211/70 211/70 233/78 233/78 307/68 307/68 409/12 409/12 409/14 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アルネ，ジエルミア フランス国 エフ―91190 ジフ―シュー ル―イベット，アレー ド ラ ベルジュ リー，32 (72)発明者 ビッグ デニ フランス国 エフ―91190 ジフ―シュー ル―イベット，リュ ヌーヴ，８ (72)発明者 シヤブリエ，ド ラゾニエル，ピエール− エタンヌ フランス国 エフ―75016 パリ，ブレロ ワ，ケー ルイ，134

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式(I): ［式中、Ａは、水素原子、又は、下記の構造: （上記の基中、Ｒ1とＲ2は、独立して、水素原子、ハロゲン、OH基、１〜６個の 炭素原子を有する線状又は分岐鎖アルキル又は又は１〜６個の炭素原子を有する 線状又は分岐鎖アルコキシ基を表し、Ｒ3は水素原子、１〜６個の炭素原子を有 する線状又は分岐鎖アルキル基又は-COR4基を表し、Ｒ4は１〜６個の炭素原子を 有するアルキル基を表す）、又は で表される芳香族基を表す； Ｂは、１〜６個の炭素原子を有する線状又は分岐鎖アルキル基、フェニル、ピ リジニル又はＯ、Ｓ、Ｎから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含有する５員複素 環式基、特に、チオフェン、フラン、ピロール又はチアゾール基を表す；上記の 基の炭素原子は、場合により、１〜６個の炭素原子を有する線状又は分岐鎖アル キル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基又はハロゲンから選ばれた１個 又はそれ以上の基によって置換されている； Ｘは、-CO-N(R3)X’-、-NH-CO-X’-、-CH=，-CO-又は結合を表し、Ｘ’は-(CH )n-を表し、ｎは０〜６の整数を表す； Ｙは-Y’-、-CO-NH-Y’-、-Y’-NH-CO-、-CO-Y’-、-Y’-CO-、-N(R3)Y’-、- Y’N(R3)-、-Y’-CH2N(R3)-CO-、-O-Y’-、-Y’-O-、-S-Y’-、-Y’-S-、-Y’-O -Y’-、-Y’-N(R3)-Y’-又は結合を表し；Ｙ’は-(CH)n-を表し、ｎは０〜６の 整数を表す； HetはＯ、Ｓ、Ｎから選ばれた１〜５個のヘテロ原子を含有する、かつ、置換 基-X’-OR3、-X’-NR3、-X’-SR3の１個又はそれ以上によって置換されているこ とのできる複素環式基、例えば、オキセタン、ピロール、ピロリジン、フラン、 テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、スルホラン、イミ ダゾール、イミダゾリン、ジヒドロイミダゾール-2-オン、ジヒドロイミダゾー ル-2-チオン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾ リン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリ ジン、チアゾリジノン、ヒダントイン、1,2,4-トリアゾール、1,3,4-オキサジア ゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン、1,2 ,4-トリアゾール-3-オン、テトラゾール、テトラヒドロピリジン、アゼチジンを 表すが、但し、下記の複素環式基は除外される：ピペラジン、ホモピペラジン及 び4-アミノピペリジン；Ａが水素原子を表す場合には、Hetはピペリジン、ピロ リジン又はモルホリン基を表さないものとする］で表される化合物。 ２． Ａが、水素原子、又は、下記の構造: （上記の基中、Ｒ1とＲ2は、独立して、１〜６個の炭素原子を有する線状又は分 岐鎖アルキル基又は１〜６個の炭素原子を有する線状又は分岐鎖アルコキシ基を 表し、Ｒ3は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有する線状又は分岐鎖アルキル 基を表す）で表される芳香族基を表し； Ｂが、Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含有する、５員複素環 式基、特に、チオフェン、フラン、ピロール又はチアゾール基（上記の基の炭素 原子は、場合により、１〜６個の炭素原子を有する線状又は分岐鎖アルキル、１ 〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基又はハロゲンから選ばれた１個又はそれ 以上の基によって置換されている）を表し； Ｘが、-NH-CO-X’-、-CH=、-CO-又は結合を表し、Ｘ’は-(CH)n-を表し、ｎは ０〜６の整数を表し； Ｙが-Y’-、-Y’-NH-CO-、-Y’-CO-、-Y’-O-、-Y’-O-Y’-、-Y’-N(R3)-Y’ 又は結合を表し；Ｙ’は-(CH)n-を表し、nは０〜６の整数を表し； HetはＯ、Ｓ、Ｎから選ばれた１〜５個のヘテロ原子を含有する、かつ、置換 基X’-OR3、X’-NR3、X’-SR3の１個又はそれ以上によって置換されていること のできる複素環式基、例えば、オキセタン、ピロール、ピロリジン、フラン、テ トラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、スルホラン、イミダ ゾール、イミダゾリン、ジヒドロイミダゾール-2-オン、ジヒドロイミダゾール- 2-チオン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾリン 、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン 、チアゾリジノン、ヒダントイン、1,2,4-トリアゾール、1,3,4-オキサジアゾー ル、1,3,4-チアジアゾール、1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン、1,2,4- トリアゾール-3-オン、テトラゾール、テトラヒドロピリジン、アゼチジンを表 す(但し、下記の複素環式基：ピペラジン、ホモピペラジン及び4-アミノピペリ ジンは除外される)、請求項１に記載の化合物。 ３． Ｂがチオフェン環であって、その炭素原子が、場合により、１〜６個の 炭素原子を有する線状又は分岐鎖アルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコ キシ基又はハロゲンから選ばれた１個又はそれ以上の基によって置換されている ものである、請求項２に記載の化合物。 ４． 下記の化合物： − N-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-2-チオフェンカルボキシイミ ドアミド沃化水素酸塩； − N-[4-(3-チアゾリジニルメチル)フェニル]-2-チオフェンカルボキシイミ ドアミド； − N-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)フェニル]-2-チオフェンカ ルボキシイミドアミド フマル酸塩； − N-[4-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-2-チオフェンカルボキ シイミドアミド塩酸塩； − N-[4-{2-(3-チアゾリジニル)エチル}フェニル]-2-チオフェンカルボキシ イミドアミド； − N-{4-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]フェニル}-2-チオフェンカル ボキシイミドアミド沃化水素酸塩； − N-{4-[2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)エチル]フェニル}-2-チ オフェンカルボキシイミドアミド フマル酸塩； − N-[4-(3-チアゾリジニルカルボニルメチル)フェニル]-2-チオフェンカル ボキシイミドアミド； − N-(4-{[2-チアゾリジニル]カルボニルアミノメチル}フェニル)-2-チオフ ェンカルボキシイミドアミド フマル酸塩； − N-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-5-[4-{イミノ(2-チエニル)- メチルアミノ}フェニル]-2-フランカルボキシアミド沃化水素酸塩； − 3-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1-[4-{イミノ(2-チエニル)- メチルアミノ}フェニル]-2,5-イミダゾリジンジオン塩酸塩； − 2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-3-[4-{イミノ(2-チエニル)- メチルアミノ}フェニル]-4-チアゾリジノン塩酸塩； − 5-[(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)メチレン]-1-メチル-3-[4- {イミノ(2-チエニル)-メチルアミノ}フェニル]-2,4-イミダゾリジンジオン フマル酸塩； − 2-(S)-4-(S)-N-[4-ヒドロキシ-3,5-ビス-(1,1-ジメチルエチル)-フェニル ]-4-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェノキシ}プロリンアミド 塩酸塩； − 5,6-ジヒドロ-N-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-1-(2 H)-ピリジンカルボキシアミド塩酸塩； − N-[4-ヒドロキシ-3,5-ビス-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-2-(R,S)-{4- [(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-4-(R)-チアゾリジンカル ボキシアミド フマル酸塩； − N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-2-{4-[(イミ ノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-4-チアゾールカルボキシアミド 沃化水素酸塩； − N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4-(S)-{4-[( イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェノキシ}-ピロリジン-2-(R)-カル ボキシアミド二塩酸塩； − 1-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピ ラン-2-イル)カルボニル]-4-(S)-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ ]フェノキシ}ピロリジン-2-(S)-カルボン酸メチル塩酸塩； − 1-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピ ラン-2-イル)カルボニル]-3-(S)-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ ]フェノキシ}ピロリジン； − 3-{[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾ ピラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル) アミノ]フェニル}ピロリジン； − 4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-{4-[(イミ ノ(2-チエニル)メチル)アミノ]ベンゾイル}-N-メチル-1H-イミダゾール-2 -メタンアミン塩酸塩； − N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-1-{4-[(イミ ノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-1H-ピロール-2-カルボキシアミ ド沃化水素酸塩； − 1-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-3-{4-[[イミ ノ(2-チエニル)メチル]アミノ]フェニル]カルボニル}-2-イミダゾリジノ ン沃化水素酸塩； − 3-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4,5-ジヒドロ -N-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-5-イソオキサゾー ルアセトアミド沃化水素酸塩； − 4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-{4-[(イミ ノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-N-メチル-2-チアゾールメタン アミン塩酸塩； − 4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-{4-[(イミ ノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-N-メチル-1H-イミダゾール-2- メタンアミン塩酸塩； − 3-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4,5-ジヒドロ -5-{2-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェノキシ}エチル}イソ オキサゾール； − 1-{[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-アミノ}カル ボニル}-3-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェノキシ}アゼチジ ン塩酸塩； − 1-(2-ヒドロキシ-5-メトキシベンゾイル)-3-{4-[(イミノ(2-チエニル)メ チル)アミノ]フェノキシ}アゼチジン塩酸塩； − 1-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピ ラン-2-イル)カルボニル]-4-[4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フ ェノキシ}ピペリジン塩酸塩； − 1-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピ ラン-2-イル)カルボニル]-3-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フ ェノキシ}アゼチジン塩酸塩； の一つ又はその塩又は鏡像体である、請求項１〜３にいずれかに記載の化合物。 ５． 下記の化合物： − N-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-2-チオフェンカルボキシイミ ドアミド沃化水素酸塩； − N-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)フェニル]-2-チオフェンカ ルボキシイミドアミド フマル酸塩； − N-{4-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]フェニル}-2-チオフェンカル ボキシイミドアミド沃化水素酸塩； − N-{4-[2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)エチル]フェニル}-2-チ オフェンカルボキシイミドアミド フマル酸塩； − N-[4-(3-チアゾリジニルカルボニルメチル)フェニル]-2-チオフェンカル ボキシイミドアミド； − 3-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1-[4-{イミノ(2-チエニル)- メチルアミノ}フェニル]-2,5-イミダゾリジンジオン塩酸塩； − 2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-3-[4-{イミノ(2-チエニル) メチルアミノ}フェニル]-4-チアゾリジノン塩酸塩； − 5-[(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)メチレン]-1-メチル-3-[4- {イミノ(2-チエニル)-メチルアミノ}フェニル]-2,4-イミダゾリジンジオ ン フマル酸塩； − 2-(S)-4-(S)-N-[4-ヒドロキシ-3,5-ビス-(1,1-ジメチルエチル)-フェニル ]-4-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェノキシ}プロリンアミド 塩酸塩； − 5,6-ジヒドロ-N-{4-[(イミノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-1-(2 H)-ピリジンカルボキシアミド塩酸塩； − N-[4-ヒドロキシ-3,5-ビス-(1,1-ジメチル)エチルフェニル]-2-{4-[(イミ ノ(2-チエニル)メチル)アミノ]フェニル}-4-チアゾールカルボキシアミド 塩酸塩； の一つ又はその塩又は鏡像体である、請求項１〜４にいずれかに記載の化合物。 ６． N-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)フェニル]-2-チオフェン カルボキシイミドアミド フマル酸塩又はその塩の一つである、請求項１〜５に いずれかに記載の化合物。 ７． 新規な工業的製品としての、一般式(II)、(III)、(V)、(VI)及び(VII): ［式中、Ａは、下記の構造: （上記の式中、Ｒ1とＲ2は、独立して、水素原子、ハロゲン、OH基、１〜６個の 炭素原子を有する線状又は分岐鎖アルキル又は又は１〜６個の炭素原子を有する 線状又は分岐鎖アルコキシ基を表し、Ｒ3は水素原子、１〜６個の炭素原子を有 する線状又は分岐鎖アルキル基又は-COR4基を表し、Ｒ4は１〜６個の炭素原子を 有するアルキル基を表す）、又は で表される芳香族基を表す； Ｂは、１〜６個の炭素原子を有する線状又は分岐鎖アルキル基、フェニル、ピ リジニル又はＯ、Ｓ、Ｎから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含有する５員複素 環式基、特に、チオフェン、フラン、ピロール又はチアゾール基を表す；上記の 基の炭素原子は、場合により、１〜６個の炭素原子を有する線状又は分岐鎖アル キル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基又はハロゲンから選ばれた１個 又はそれ以上の基によって置換されている； Ｘは、-CO-N(R3)X’-、-NH-CO-X’、-CH=、-CO-又は結合を表し、Ｘ’は-(CH) n-を表し、ｎは０〜６の整数を表す； Ｙは-Y’-、-CO-NH-Y’-、-Y’-NH-CO-、-CO-Y’-、-Y’-CO-、-N(R3)Y’-、- Y’N(R3)-、-Y’-CH2N(R3)-CO-、-O-Y’-、-Y’-O-、-S-Y’-、-Y’-S-、-Y’-O -Y’-、-Y'-N(R3)-Y’-又は結合を表し；Ｙ’は-(CH)n-を表し、ｎは０〜６の整 数を表す； HetはＯ、Ｓ、Ｎから選ばれた１〜５個のヘテロ原子を含有する、かつ、置換 基-X’-OR3、-X’NR3、-X’-SR3の１個又はそれ以上によって置換されているこ とのできる複素環式基、例えば、オキセタン、ピロール、ピロリジン、フラン、 テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、スルホラン、イミ ダゾール、イミダゾリン、ジヒドロイミダゾール-2-オン、ジヒドロイミダゾー ル-2-チオン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾ リン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリ ジン、チアゾリジノン、ヒダントイン、1,2,4-トリアゾール、1,3,4-オキサジア ゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン、1,2 ,4-トリアゾール-3-オン、テトラゾール、テトラヒドロピリジン、アゼチジンを 表すが、但し、下記の複素環式基：ピペラジン、ホモピペラジン及び4-アミノピ ペリジンは除外される； Gpは、好ましくは無水酸性媒体中で脱離し得る、アミン官能基の保護基、例え ば、t-ブチル、トリクロロエチル又はトリメチルシリルエチルのカルバメート又 はトリチル基を表す］で表される化合物。 ８． 一般式(III)：のアニリン誘導体と、一般式(IV)： のS-アルキルチオイミデート誘導体とを、好ましくは、イソプロパノールとDMF との混合物中で、周囲温度で縮合させること［上記一般式(I)、(III)及び(IV)に おいて、 Ａは、水素原子又は下記の構造: （上記の基中、Ｒ1とＲ2は、独立して、水素原子、ハロゲン、OH基、１〜６個の 炭素原子を有する線状又は分岐鎖アルキル又は又は１〜６個の炭素原子を有する 線状又は分岐鎖アルコキシ基を表し、Ｒ3は水素原子、１〜６個の炭素原子を有 する線状又は分岐鎖アルキル基又は-COR4基を表し、Ｒ4は１〜６個の炭素原子を 有するアルキル基を表す）、又は で表される芳香族基を表し； Ｂは、１〜６個の炭素原子を有する線状又は分岐鎖アルキル基、フェニル、ピ リジニル又はＯ、Ｓ、Ｎから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含有する５員複素 環式基、特に、チオフェン、フラン、ピロール又はチアゾール基を表す；上記の 基の炭素原子は、場合により、１〜６個の炭素原子を有する線状又は分岐鎖アル キル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基又はハロゲンから選ばれた１個 又はそれ以上の基によって置換されている； Ｘは、-CO-N(R3)X’-、-NH-CO-X’-、-CH=、-CO-又は結合を表し、Ｘ’は-(CH )n-を表し、nは０〜６の整数を表す； Ｙは-Y’-、-CO-NH-Y’-、-Y’-NH-CO-、-CO-Y’-、-Y’-CO-、-N(R3)Y’-、- Y’N(R3)-、-Y’-CH2N(R3)-CO-、-O-Y’-、-Y’-O-、-S-Y’-、-Y’-S-、-Y’-O -Y’-、-Y’-N(R3)-Y’-又は結合を表し；Ｙ’は-(CH)n-を表し、nは０〜６の整 数を表す； HetはＯ、Ｓ、Ｎから選ばれた１〜５個のヘテロ原子を含有する、かつ、置換 基-X’-OR3、-X’NR3、-X’-SR3の１個又はそれ以上によって置換されているこ とのできる複素環式基、例えば、オキセタン、ピロール、ピロリジン、フラン、 テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、スルホラン、イミ ダゾール、イミダゾリン、ジヒドロイミダゾール-2-オン、ジヒドロイミダゾー ル-2-チオン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾ リン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリ ジン、チアゾリジノン、ヒダントイン、1,2,4-トリアゾール、1,3,4-オキサジア ゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン、1,2 ,4-トリアゾール-3-オン、テトラゾール、テトラヒドロピリジン、アゼチジンを 表すが、但し、下記の複素環式基：ピペラジン、ホモピペラジン及び4-アミノピ ペリジンは除外される]を特徴とする、請求項１に記載の一般式(I)の化合物の製 造方法。 ９． 一般式(VI): の化合物と、一般式(IV)： の化合物とを、好ましくは、イソプロパノールとDMFとの混合物中で、周囲温度 で縮合させて一般式(VII)： の化合物を製造しついで、一般式(VII)の化合物の保護基Gpを除去して一般式(I) の化合物を製造すること[上記一般式(I)、(IV)、(VI)及び(VII)において、 Ａは、水素原子又は下記の構造: （上記の基中、Ｒ1とＲ2は、独立して、水素原子、ハロゲン、OH基、１〜６個の 炭素原子を有する線状又は分岐鎖アルキル又は又は１〜６個の炭素原子を有する 線状又は分岐鎖アルコキシ基を表し、Ｒ3は水素原子、１〜６個の炭素原子を有 する線状又は分岐鎖アルキル基又は-COR4基を表し、Ｒ4は１〜６個の炭素原子を 有するアルキル基を表す）、又は で表される芳香族基を表す； Ｂは、１〜６個の炭素原子を有する線状又は分岐鎖アルキル基、フェニル、ピ リジニル又はＯ、Ｓ、Ｎから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含有する、５員複 素環式基、特に、チオフェン、フラン、ピロール又はチアゾール基を表す；上記 の基の炭素原子は、場合により、１〜６個の炭素原子を有する線状又は分岐鎖ア ルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基又はハロゲンから選ばれた１ 個又はそれ以上の基によって置換されている； Ｘは、-CO-N(R3)X’-、-NH-CO-X’-、-CH=、-CO-又は結合を表し、Ｘ’は-(CH )n-を表し、nは０〜６の整数を表す； Ｙは-Y’-、-CO-NH-Y’-、-Y’-NH-CO-、-CO-Y’-、-Y’-CO-、-N(R3)Y’-、- Y’N(R3)-、-Y’-CH2N(R3)-CO-、-O-Y’-、-Y’-O-、-S-Y’-、-Y’-S-、-Y’-O -Y’-、-Y’-N(R3)-Y’-又は結合を表し；Ｙ’は-(CH)n-を表し、nは０〜６の整 数を表す； HetはＯ、Ｓ、Ｎから選ばれた１〜５個のヘテロ原子を含有する、かつ、置換 基 -X’-OR3、-X’-NR3、-X’-SR3の１個又はそれ以上によって置換されていること のできる複素環式基、例えば、オキセタン、ピロール、ピロリジン、フラン、テ トラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、スルホラン、イミダ ゾール、イミダゾリン、ジヒドロイミダゾール-2-オン、ジヒドロイミダゾール- 2-チオン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾリン 、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン 、チアゾリジノン、ヒダントイン、1,2,4-トリアゾール、1,3,4-オキサジアゾー ル、1,3,4-チアジアゾール、1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン、1,2,4- トリアゾール-3-オン、テトラゾール、テトラヒドロピリジン、アゼチジンを表 すが、但し、下記の複素環式基：ピペラジン、ホモピペラジン及び4-アミノピペ リジンは除外される Gpは、好ましくは無水酸性媒体中で脱離し得るアミン官能基の保護基、例えば 、t-ブチル、トリクロロエチル又はトリメチルシリルエチルのカルバメート又は トリチル基を表す]を特徴とする一般式(I)の化合物の製造方法。 10． 医薬としての、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその製剤学 的に許容される塩。 11． 請求項10に記載の化合物の少なくとも１つを活性成分として含有する医 薬組成物。 12． NOシンターゼを抑制するための医薬の製造における、請求項１〜６のい ずれかに記載の一般式(I)の化合物又はその薬剤学的に許容される塩の使用。 13． 脂質過剰酸化を抑制するための医薬の製造における、請求項１〜６のい ずれかに記載の一般式(I)の化合物又はその薬剤学的に許容される塩の使用。 14． NOシンターゼ抑制活性と脂質過剰酸化抑制活性の両者を有する医薬の製 造における、請求項１〜６のいずれかに記載の一般式(I)の化合物又はその薬剤 学的に許容される塩の使用。
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