BR9810197B1 - produto étil como medicamento, compostos, processo de preparaÇço destes, composiÇço farmacÊutica, e, utilizaÇço de um produto. - Google Patents

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Description

"PRODUTO ÚTIL COMO MEDICAMENTO, COMPOSTOS, PROCESSODE PREPARAÇÃO DESTES, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E,UTILIZAÇÃO DE UM PRODUTO"
A presente invenção tem por objeto novos derivados da 2-(iminometil)amino-fenila que apresentam uma atividade inibidora dasenzimas NO-sintases que produzem o monóxido de nitrogênio NO e/ou umaatividade aprisionadora das formas reativas do oxigênio (ROS para "reactiveoxygen species"). A invenção refere-se a derivados que correspondem àfórmula geral (I) definida a seguir, a seus processos de preparação, àspreparações farmacêuticas que os contêm e à sua utilização para finsterapêuticos, em particular sua utilização como inibidor das NO-sintases eaprisionador de formas reativas do oxigênio de maneira seletiva ou não.
Considerando-se o papel potencial do NO e das ROS nafisiopatologia, os novos derivados descritos respondem à fórmula geral (I),podendo produzir efeitos benéficos ou favoráveis no tratamento de patologiasem que essas espécies químicas estão implicadas. Principalmente:
® distúrbios cardiovasculares e cérebro-vasculares compreendendo,por exemplo, a aterosclerose, a enxaqueca, a hipertensão arterial, ochoque séptico, os infartos cardíacos ou cerebrais de origemisquêmica ou hemorrágica, as isquemias e as tromboses.
• distúrbios do sistema nervoso central ou periférico, como porexemplo, as doenças neurodegenerativas dentre as quais se podeindicar, principalmente, os infartos cerebrais, a hemorragiasubaracnóide, o envelhecimento, as demências senis, incluídas adoença de Alzheimer, a coréia de Huntington, a doença de
Parkinson, a doença de Creutzfeld Jacob e as doenças de príons, aesclerose lateral amiotrófica, mas também a dor, os traumatismoscerebrais ou da medula espinha, a adição aos opiáceos, aos álcooise às substâncias que induzem a um hábito, os distúrbios da ereção eda reprodução, os distúrbios cognitivos, as encefalopatias, asencefalopatias de origem viral ou tóxica.
• distúrbios do músculo esquelético e das junções neuromusculares(miopatia, miosite) e também as doenças cutâneas.
· as doenças proliferativas e inflamatórias, como por exemplo, aaterosclerose, a hipertensão pulmonar, o sofrimento respiratório, aglomerulonefrite, a hipertensão portal, a psoríase, a artrose e aartrite reumatóide, as fibroses, as amiloidoses, as inflamações dosistema gastrintestinal (colite, doença de Crohn) ou do sistemapulmonar e das vias aéreas (asma, sinusites, rinites).
• os transplantes de órgãos.
• as doenças auto-imunes e virais, como por exemplo, o lúpus, aSIDA, as infecções parasitárias e virais, o diabetes, a esclerose emplacas.
· o câncer.
• as doenças neurológicas associadas às intoxicações(envenenamentos com cádmio, inalação de n-hexano, praguicidas,herbicidas), e a tratamentos (radioterápico) ou a distúrbios deorigem genética (doença de Wilson).
· todas as patologias caracterizadas por uma produção excessiva ouuma disfunção de NO e/ou das ROS.
No conjunto destas patologias, existem evidênciasexperimentais que demonstram a implicação do NO ou das ROS (J. Med.Chem. (1995) 38, 4343-4362; Free Radie. BioL Med. (1996) 20, 675-705;
The Neuroscientist (1997) 3, 327-333).
Além disso, os inventores já descreveram, nas patentesanteriores, inibidores de NO sintases e sua utilização (patentes US 5.081.148;US 5.360.925) e, mais recentemente, a associação destes inibidores comprodutos que possuem propriedades antioxidantes ou anti-radicalares (pedidode patente não publicado).
A presente invenção tem por objeto novos derivados de 2-(iminometil)amino-fenila, sua preparação e sua aplicação na terapêutica.
Os compostos da invenção respondem à fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:
A é um átomo de hidrogênio ou, de preferência, um aromáticoque corresponde às estruturas:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:
R1 e R2 representam, independentemente, um átomo dehidrogênio, um halogênio, o grupo OH, um radical alquila linear ouramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, um radical alcóxi linear ouramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono,
R3 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquilalinear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um radical -COR4, sendo que R4 representa um radical alquila possuindo de 1 a 6 átomosde carbono,
ou<formula>formula see original document page 5</formula>
B representa um radical alquila linear ou ramificadopossuindo de I a 6 átomos de carbono, feriüa, piridimla ou um heterociclocom 5 elementos de cadeia, contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionadosdentre O. S, N e, mais particularmente: tiofeno, furano, pírrol ou tiazol, cujoscarbonos são eventualmente substituídos por um ou mais gruposselecionados dentre um alquila possuindo de 1 a 6 átomos de carbono linearou ramificado, um radical aleóxi possuindo de l a 6 átomos de carbono, ouum halogêmo;
X representa -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- ouuma ligação, sendo que Xr representa -(CH2)n- em que η é um número intei.rode 0 a 6:
Y representa -Y!-, -CO-NH-Y', -Y-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y!-CO, -N(R3)-Y'-, -Y1-N(R3)-, Y-CHrN(R3)-CO-, -O-Y'-, -Y1-O-, -S-Y\ -Y1-S-, -Yi-O-Y'-, -Y1-N(R3)-Y'- ou uma ligação, sendo que Y' representa -(CH2)n-em que η é um número inteiro de O a 6.
Het representa um heterociclo que comporta de 1 a 5heteroátomos selecionados dentre O, N, S. podendo ser substituídos por umou mais siibstitumtes X1-OR3, X5-NR3, Χ'-S-R-e como, por exemplo:
oxetano, pírrol, pirrolidina, furano, tetraidrofurano, tiofeno,tetraidrotiofeno, sulíblano, imidazol, imidazoima, diidroimidazol-2-ona,diidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolina. isoxazolina. oxazolidina,oxazolidmona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidmona, bidantoína, 1,2,4-tnazol, 1,3,4-oxadiazoL 1,3,4-tiadiazol, 1, l -dióxído-1,2,5-tiadiazolidina.l,2,4-tnazoJ-3-ona, tetrazol, íetraidropiridina, azetidina, com exceção dosheterociclos a seguir: piperazinas, homopiperazinas, 4-aminopiperidina;
estando entendido que, quando A representa um átomo dehidrogênio, Het não representa um radical piperidina, pirrolidina oumorfolina.
Os compostos de fórmula geral (I) comportam um ou maiscentros assimétricos que apresentam formas isômeras. Os racemizados e osenanciômeros destes compostos também integram esta invenção. Da mesmaforma, os compostos da invenção também podem existir no estado de basesou de sais de adição de ácidos.
A invenção refere-se mais particularmente a compostos defórmula geral (I) para os quais:
A é um átomo de hidrogênio ou, de preferência, um aromáticoque corresponde à estrutura:
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que:
R1 e R2 representam, independentemente, um radical alquilalinear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radicalalcóxi linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono,
R3 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquilalinear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono;
B representa um heterociclo com 5 elementos de cadeiacontendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, S, N e, maisparticularmente: tiofeno, furano, pirrol, ou tiazol, cujos carbonos sãoeventualmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre umalquila possuindo de 1 a 6 átomos de carbono linear ou ramificado, umradical alcóxi possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um halogênio;
X representa -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- ou uma ligação, sendoque X' representa -(CH2)11- em que η é um número inteiro de O a 6;
Y representa -Y'-, -Y1-NH-CO-, -Y'-CO-, -Y'-0-, -Y-O-Y'-, -Y1-N(R3)-Y'- ou uma ligação, Y' representa -(CH2)n- em que η é um númerointeiro de O a 6;
Het representa um heterociclo comportando de 1 a 5heteroátomos selecionados dentre O, N, S podendo ser substituídos por umou mais substituintes X1-OR3, X'-NR3, X1-S-R3 e, como por exemplo:oxetano, pirrol, pirrolidina, furano, tetraidrofurano, tiofeno, tetraidrotiofeno,sulfolano, imidazol, imidazolina, diidroimidazol-2-ona, diidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolina, isoxazolina, oxazolidina, oxazolidinona,tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoína, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, l,l-dióxido-l,2,5-tiadiazolidina, l,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetraidropiridina, azetidina, com exceção dos heterociclos aseguir: piperazinas, homopiperazinas, 4-aminopiperidina;
estando entendido que, quando A representa um átomo dehidrogênio, Het não representa um radical piperidina, pirrolidina oumorfolina.
A invenção refere-se, mui particularmente a compostos defórmula geral (I) para os quais:
A é um átomo de hidrogênio ou, de preferência, um aromáticoque corresponde à estrutura:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que:R1 G R2 representam, independentemente, um radical alquilalinear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um radicalalcóxi linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, R3representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila linear ouramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono;
B representa um ciclo tiofeno, cujos carbonos sãoeventualmente substituídos por um ou vários grupos selecionados dentre umalquila possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, linear ou ramificado, umradical alcóxi possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um halogênio;
X representa -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- ou uma ligação, sendoque X' representa -(CH2)n - em que η é um número inteiro de O a 6;
Y representa -Y'-, -Υ'-ΝΗ-CO-, -Y,-CO-, -Υ'-Ο-, -Yt-O-Y'-, -Y1-N(R3)-Y'- ou uma ligação, sendo que Y' representa -(CH2)n- em que η éum número inteiro de O a 6;
Het representa um heterociclo que comporta de 1 a 5heteroátomos selecionados dentre O, N, S podendo ser substituídos por umou mais substituinte X1-OR3, X1-NR3, X1-S-R3 e como, por exemplo:
oxetano, pirrol, pirrolidina, furano, tetraidrofurano, tiofeno,tetraidrotiofeno, sulfolano, imidazol, imidazolina, diidroimidazol-2-ona,diidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolina, isoxazolina, oxazolidina,oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoína, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, l,l-dióxido-l,2,5-tiadiazolidina,l,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetraiidropiridina, azetidina, com exceção dosheterociclos a seguir: piperazinas, homopiperazinas, 4-aminopiperidina;
estando entendido que, quando A representa um átomo dehidrogênio, Het não representa um radical piperidina, pirrolidina, oumorfolina.
A invenção refere-se, de preferência, aos compostos a seguir:iodidrato de N-[4-( 1 H-imidazol-1 -il)fenil]-2-tiofenocarboximidamida;N-[4-(3-tiazolidinilmetil)fenil]-2-tiofenocarboximidamida;fumarato de N-[4-(l,2,3,6-tetraidropiridm-l-i!)feoil]-2-tiofenocarboximidamida;
cloridrato de N-[4-(lH-imidazol-l-il metil)fenil]-2-tiofenocarboximidamida;
N-[4-(2-(3-tiazolidinil)etil)fenil]-2-tiofenocarboximidamida;iodidrato de N-{4-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
fumarato de N-{4-[2-(l,2,3,6-tetraidropiridin-l-il)etil]fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
N-[4-(3-tiazolidinilcarbonilmetil)fenil)-2-tiofenocarboximidamida;fumarato de N-(4- {[2-tiazolidinil]carbonilaminometil} fenil)-2-tiofenocarboximidamida;
iodidrato de N-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-5-(4- {imino(2-tienil)-metilamino} fenil]-2-fiirano carboxamida;
cloridrato de 3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-l-[4-{imino(2-tienil)metilamino-1 -fenil)-2,5-imidazolidinodiona;
cloridrato de 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[4-imino(2-tienil)-metilamino } fenil] -4-tiazolidinona;
fumarato de 5 -[(3,5 -di-t-butil-4-hidroxifenil)metileno)-1 -metil-3- [4-{immo(2-tienil)metilamino}fenil]-2,4-imidazolidinodiona;
cloridrato de 2-(S)-4-(S)-N-[4-hidróxi-3,5-bis-(l,l-dimetiletil)-fenil]-4-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}-prolinamida;
cloridrato de 5,6-diidro-N- {4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil} -1 -(2H)-piridino carboxamida;
fumarato de N-[4-hidróxi-3,5-bis-(l, 1 -dimetiletil)fenil]-2-(R,S)- {4-[(imino(2-tienil)metil)amino)fenil} -4-(R)-tiazolidino carboxamida;
iodidrato de N-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-4-tiazolcarboxamida;dicloridrato de N-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4-(S)-{4[(imino(2-tienil)metil)amino]fenox
cloridrato de l-((3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2-H-[l]benzopiran-2-il)carbonil]-4-(S)-(4-[(imino(2-tienil)metil)amino]-fenoxi}-pirrolidino-2-(S)-carboxilato de metila;
cloridrato de l-[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[l]benzopiran-2-il)carbonil)-3-(S)-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi-1-pirrolidina;
3-{[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[l]-benzopiran-2-il)-carboniljamino} -1 - {4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil }pirrolidina;
cloridrato de 4-[3,5-bis-(l, 1 -dimetilatil)-4-hidroxifenil]-N-4-[(imino(2-tienil)metil)amino]benzoil} -N-metil-1 H-imidazol-2-metanamina;
iodidrato de N-[3,5-bis-(l,l-dimetilatil)-4-hidroxifenil]-l-(4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-lH-pirrol-2-carboxamida;
- iodidrato de l-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-3-{[4-[[imino(2-tienil)metil]amino]fenil]carbonil}-2-imidazolidinona;
iodidrato de 3-[3,5-bis(l,l-dimetilatil)-4-hidroxifenil]-4,5-diidro-N-{4·[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-5-isoxazolacetamida;
cloridrato de 4-[3,5-bis(l ,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil} -N-metil-2-tiazolemetanamina;
cloridrato de 4-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil} -N-metil-1 H-imidazol-2-metanamina;
3-[3,5-bis( 1,1 -dimetilatil)-4-hidroxifenil)-4,5 -diidro-5 - {2- {4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi} etil} isoxazol;
- cloridrato de l-([3,5-bis(l,l-dimetilatil)-4-hidroxifenil]amino}-carbonil} -3- {4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi} azetidina;
cloridrato de l-(2-hidróxi-5-metoxibenzoil)-3-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi)azetidina;
cloridrato de l-[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[l]-benzopiran-2-il)carbonil]-4-[4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}-piperidina;
cloridrato de l-[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[l]-benzopiran-2-il)carbonil]-3-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]-fenoxi} azetidina;
ou seus sais ou enanciômeros.
A invenção refere-se particularmente aos compostos a seguir:iodidrato de N-[4-(lH-imidazol-l-il)fenil]-2-tiofenocarboximidamida;fumarato de N-[4-(l,2,3,6-tetraidropiridin-l-il)fenil]-2-tiofenocarboximidamida;
iodidrato de N-{4-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
fumarato de N-{4-[2-(l,2,3,6-tetraidropiridin-l-il)etil]fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- N-[4-(3-tiazolidinilcarbonilmetil)fenil]-2-tiofenocarboximidamida;cloridrato de 3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-l-[4-{imino(2-tienil)-metilamino}fenil)-2,5-imidazolidinediona;
cloridrato de 2-(3,5-di-4-butil-4-hidroxifenil)-3-[4-{imino(2-tienil)-metilamino}fenil]-4-tiazolidinona;
- fumarato de 5-[(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)metileno]-l-metil-3-[4-(imino(2-tienil)metilamino}fenil]-2,4-imidazolidinediona;
cloridrato de 2-(S)-4-(S)-N-[4-hidróxi-3,5-bis-(l,l-dimetiletil)-fenil]-4-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}-prolinamida;
cloridrato de 5,6-diidro-N-(4-[(imino(2-tienil)metil)amino)fenií}-l-(2H)-piridinocarboxamida;
cloridrato de N-[4-hidróxi-3,5-bis-(l,l-dimetil)etil-fenil]-2-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-4-tiazol carboxamida;ou seus sais ou enanciômeros.
Finalmente, a invenção refere-se mui particularmente aofumarato de N-[4-(l,2,3,6-tetraidropirdin-l-il)fenil]-2-tiofenocarboximidamida ou seus sais.
A invenção também tem por objeto, como exemplos dedrogas, os compostos de fórmula geral (I) previamente descritos ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis. Ela também se refere a composiçõesfarmacêuticas contendo estes compostos ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, e a utilização destes compostos ou de seus sais farmaceuticamenteaceitáveis para fabricar drogas destinadas a inibir a NO sintase, a inibir aperoxidação lipídica ou a assegurar a função dupla de inibição da NO sintasee a inibição da peroxidação lipídica.
Por sal farmaceuticamente aceitável, compreende-seprincipalmente os sais de adição de inorgânicos, como o cloridrato, sulfato,fosfato, difosfato, bromidrato, iodidrato e nitrato ou de ácidos orgânicos,como o acetato, maleato, fumarato, tartarato, succinato, citrato, lactato,metano sulfonato, p-toluenossulfonato, pamoato, oxalato de estearato.Também incluem-se no âmbito da presente invenção, quando são utilizáveis,os sais formados a partir de bases como o hidróxido de sódio ou de potássio.Para outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis, pode-se referir a"Sais Farmacêuticos",/. Pharm. Sei. 66:1(1977).
A composição farmacêutica pode encontrar-se em forma deum sólido, por exemplo, de pós, grânulos, comprimidos, cápsulas gelatinosas,lipossomas, ou supositórios. Os suportes sólidos apropriados podem ser, porexemplo, o fosfato de cálcio, o estearato de magnésio, o talco, os açúcares, alactose, a dextrina, o amido, a gelatina, a celulose, a celulose de metila, acelulose de carboximetila de sódio, a polivirnlpirrolidina e a cera.
As composições farmacêuticas contendo um composto dainvenção também podem apresentar-se em forma líquida, por exemplo,soluções, emulsões, suspensões ou xaropes. Os suportes líquidos apropriadospodem ser, por exemplo, solventes orgânicos, como o glicerol ou os glicóis,assim como suas misturas, nas proporções variadas, em água.
A administração de uma droga dt acoido com a invençãopoderá ser efetuada por via tópica, oral, parenteral, por injeção intramuscular,etc.
A dose de administração considerada para a droga de acordocom a invenção está compreendida entre 0,1 mg a 10 g, de acordo com o tipode composto ativo utilizado.
A invenção também oferece, como produtos industriais novos,intermediários de síntese dos produtos de fórmula geral (I), a saber oscompostos de fórmula geral (II), (III), (V), (VI) e (VII).
<formula>formula see original document page 13</formula>
para os quais
A é um aromático que corresponde às estruturas:<formula>formula see original document page 14</formula>
em que:
R1 e R2 representam, independentemente, um átomo dehidrogênio, um halogênio, o grupo OH, um radical alquila linear ouramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, um radical alcóxi linear ouramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono,
R3 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquilalinear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical -COR4, sendo que R4 representa um radical alquila possuindo de 1 a 6 átomosde carbono,
<formula>formula see original document page 14</formula>
B representa um radical alquila linear ou ramificadopossuindo de 1 a 6 átomos de carbono, fenila, piridinila ou um heterociclocom 5 elementos de cadeia contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionadosdentre O, S, N e, mais particularmente: tiofeno, furano, pirrol ou tiazol, cujoscarbonos são eventualmente substituídos por um ou vários gruposselecionados dentre um alquila possuindo de 1 a 6 átomos de carbono linearou ramificado, um radical alcóxi possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, ouum halogênio;
X representa -CO-N(R3)-X*-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- ouuma ligação, sendo que X1 representa -(CH2)n- em que η é um número inteirode 0 a 6;
Y representa -Y'-, -CO-NH-Y', -Υ'-ΝΗ-CO-, -CO-Y'-, -Y1-CO,-N(R3)-Y'-, -V-N(R3)-, Y1-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Y1-O-, -S-Y'-, -Y'-S-,-Y1-O-Y'-, -Y1-N(R3)-Y'- ou uma ligação, sendo que Y' representa -(CH2)n-em que η é um número inteiro de 0 a 6;
Het representa um heterociclo que comporta de 1 a 5heteroátomos selecionados dentre O, N, S podendo ser substituídos por umou mais substituintes X1-OR3, X1-NR3, X1-S-R3 e como, por exemplo:oxetano, pirrol, pirrolidina, farano, tetraidrofürano, tiofeno,tetraidrotiofeno, sulfolano, imidazol, imidazolina, diidroimidazol-2-ona,diidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolina, isoxazolina, oxazolidina,oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoína, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, l,l-dióxido-l,2,5-tiadiazolidina,l,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetraidropiridina, azetidina, com exceção dosheterociclos a seguir: piperazinas, homopiperazinas, 4-aminopiperidina;
Gp representa um grupo protetor de função amina, depreferência, clivável em meio ácido anidro, como por exemplo, oscarbamatos de t-butila, tricloroetila ou trimetilsilila ou, ainda, o grupo tritila.
Finalmente, a invenção oferece processos de preparação decompostos de fórmula geral (I) como os definidos acima e consistindo, porexemplo, da reação de um álcool inferior, como o metanol, etanol, álcoolisopropílico ou t-butanol, de preferência, em álcool isopropílico, a umatemperatura compreendida entre 20 e 90°C, por exemplo, a 50°C, e duranteuma a 48 horas, de preferência, durante 15 a 24 horas, eventualmente napresença de DMF, de um composto de fórmula geral (III)<formula>formula see original document page 16</formula>
com um composto de fórmula geral (IV)
<formula>formula see original document page 16</formula>
sendo que o referido composto de fórmula geral (IV) pode eventualmente sersalificado com um ácido mineral G, sendo que B possui o significadoindicado acima e L representa um grupo de saída e, principalmente, umradical alcóxi, tioalquila, ácido sulfônico, halogeneto, álcool arílico ou tosila(outros grupos de saída bem conhecidos pela pessoa versada na arte e quepodem, eventualmente, ser utilizados para a invenção são descritos na obra aseguir: Advanced Organic Chemistry, J. March, 3a edição (1985), Mc Graw-Hill, p. 315). De preferência, G representa HCl, HBr ou HI.
Outros processos de fabricação podem ser considerados e sãoacessíveis na literatura, por exemplo: The Chemistry of amidines andimidates, vol. 2, Saul PATAI and Zvi RAPPOPORT, John Wiley & Sons,1991).
Para os processos acima, os compostos de fórmula geral (I),(III), (IV), (VI) e (VII) são tais que:
A é um átomo de hidrogênio ou um aromático quecorresponde às estruturas:<formula>formula see original document page 17</formula>
em que:
R1 e R2 representam, independentemente, um átomo dehidrogênio, um halogênio, o grupo OH, um radical alquila linear ouramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, um radical alcóxi linear ouramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono;
R3 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquilalinear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical -COR4, R4 representando um radical alquila possuindo de 1 a 6 átomos decarbono,
ou
<formula>formula see original document page 17</formula>
B representa um radical alquila linear ou ramificadopossuindo de 1 a 6 átomos de carbono, fenila, piridinila ou um heterociclocom 5 elementos de cadeia contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionadosdentre O, S, N e, mais particularmente: tiofeno, furano, pirrol ou tiazol, cujoscarbonos são eventualmente substituídos por um vários grupos selecionadosdentre um alquila possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, linear ouramificado, um radical alcóxi possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, ou umhalogênio;
X representa -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- ouuma ligação, sendo que X' representa -(CH2)n - em que η é um número inteirode 0 a 6;
Y representa -Y'-, -CO-NH-Y', -Υ'-ΝΗ-CO-, -CO-Y'-, -Y-CO,-N(R3)-Y'-, -Y-N(R3)-, Y1-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Y1-O-, -S-Y'-, -Y1-S-,-Y1-O-Y1-, -Y1-N(R3)-Y'- ou uma ligação, sendo que Y' representa -(CH2)n-em que η é um número inteiro de O a 6;
Het representa um heterociclo que comporta de 1 a 5heteroátomos selecionados dentre O, N, S podendo ser substituídos por umou vários substituintes X1-OR3, X1-NR3, X'-S-R3 e como, por exemplo:
oxetano, pirrol, pirrolidina, furano, tetraidrofurano, tiofeno,tetraidrotiofeno, sulfolano, imidazol, imidazolina, diidroimidazol-2-ona,diidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolina, isoxazolina, oxazolidina,oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoína, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, l,l-dióxido-l,2,5-tiadiazolidina,l,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetraidropiridina, azetidina, com exceção dosheterociclos a seguir: piperazinas, homopiperazinas, 4-aminopiperidina;
Gp representa um grupo protetor de função amina, depreferência, clivável em meio ácido anidro, como por exemplo, oscarbamatos de t-butila, tricloroetila ou trimetilsilila ou, ainda, o grupo tritila.
Conforme a invenção, pode-se preparar os compostos defórmula geral (I) por meio do processo acima.
Preparação dos compostos de fórmula geral (I):
Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados apartir dos intermediários de fórmula geral (II), (III) ou (V) de acordo comesquema 1.<formula>formula see original document page 19</formula>
Esquema 1
A redução da função nitro dos intermediários de fórmula geral(II) é geralmente efetuada por meio de hidrogenação catalítica, em etanol, napresença de Pd/C, salvo no caso em que as moléculas contêm umainsaturação ou um átomo de enxofre, sendo que este é um veneno para oPd/C. Neste caso, o grupamento nitro é reduzido seletivamente, por exemplo,aquecendo-se o produto em solução em acetato de etila com um pouco deetanol na presença de SnCl2 {J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930;Tetrahedron Letters (1984), 25, (8), 839-842) ou, ainda, utilizando Ni Raneyadicionado com hidrato de hidrazina (.Monatshefte für Chemie, (1995), 126,725-732).
Os derivados de anilina de fórmula geral (III), assim obtidos,podem ser condensados sobre derivados de fórmula geral (IV), por exemplo,derivados do tipo O-alquil tioimidato ou S-alquil tioimidato, para conduziraos compostos finais de fórmula geral (I) (conforme o esquema 1). Porexemplo, para B = tiofeno, pode-se condensar os derivados de fórmula geral(III) sobre o iodidrato de S-metiltiofeno tiocarboxamida, preparada de acordocom um processo da literatura (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). Acondensação pode ser efetuada por meio de aquecimento em um álcool (porexemplo, em metanol ou no isopropanol), eventualmente na presença deDMF a uma temperatura, de preferência, compreendida entre 50 e IOO0Cdurante um período compreendido geralmente entre algumas horas e umanoite.
As moléculas finais de fórmula geral (I) também sãoacessíveis através de um outro caminho sintético passando pelosintermediários de fórmula geral (V) que portam uma função aminaheterocíclica protegida por um grupo protetor "Gp", por exemplo umgrupamento 2-(trimetilsilil)etoximetila (SEM) ou por um outro grupoprotetor indicado em: Protective groups in organic synthesis, 2a ed., (JohnWiley & Sons Inc., 1991). As etapas de redução e condensação queconduzem respectivamente aos intermediários (VI) e (VII) são efetuadas nasmesmas condições que aquelas descritas previamente. A última etapa dasíntese consiste em regenerar, por exemplo, em meio ácido ou na presença deíon de fluoreto, a função amina heterocíclica protegida.
Alternativamente, os intermediários de fórmula geral (V)podem ser transformados diretamente em intermediário de fórmula geral (II)por meio da liberação da amina heterocíclica por meio de tratamento, porexemplo, em meio ácido ou na presença de um íon fluoreto.Preparação dos compostos de fórmula geral (TO, (III) e fV"):
Os intermediários de fórmula geral (II) (III) e (V) podem serpreparados por meio de diferentes caminhos sintéticos ilustrados abaixo.
Quando:
Het = Imidazol, tetraidropiridina, tiazolidina, diidroimidazol-2-onae Y = -Y'-.
As aminas de fórmula geral (II), esquema 2, em que A, X, Y eHet são como definidas acima, podem ser obtidas por meio de substituiçãonucleófila dos derivados halogenados comerciais de fórmula geral (IX) pormeio de uma amina heterocíclica de fórmula geral (VIII). A reação é efetuadaem acetonitrila, THF ou DMF, na presença de uma base, como K2CO3, a umatemperatura que varia de 20 a IlO0C. A síntese dos derivados heterocíclicosde fórmula geral (VIII), não comerciais, é descrita mais adiante.
<formula>formula see original document page 21</formula>
Esquema 2
Quando:
Het = imidazol, tiazolidina, tetraidropiridinae Y = -Y1-.
As aminas heterocíclicas de fórmula geral (III), esquema 3,em que A, X, Y e Het são como definidos acima, são preparadas em duasetapas a partir das aminas de fórmula geral (VIII) (ver mais adiante). Amistura de um derivado bromatado de fórmula geral (VIII) em um solventecomo a acetonitrila ou DMF na presença de uma base conduz aosintermediários de fórmula geral (XI). A desproteção da função amina, emmeio ácido orgânico, permite obter-se os compostos de fórmula geral (III).
<formula>formula see original document page 22</formula>
Esquema 3
Quando:
Het = tiazolidinae Y = -CO-Y'-.
As carboxamidas de fórmula geral (III), esquema 4, em que A,X, Y e Het são como definidos acima, são preparadas por meio decondensação das aminas de fórmula geral (VIII), previamente descritas, comos ácidos carboxílicos de fórmula geral (X.2). As ligações carboxamida sãoformadas em condições clássicas de síntese peptídica (M. Bodanszky et al.Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984))em THF, diclorometano ou DMF, na presença de um reagente deacoplamento, como a dicicloexilcarbodiimida (DCC), a 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) ou ocloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC ou WSCI)(John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press,Oxford, 1991)). A síntese dos ácidos carboxílicos de fórmula geral (X.2) édescrita mais adiante. Os intermediários de fórmula geral (XII) sãodesprotegidos em seguida em meio ácido com o auxílio, por exemplo, deácido trifluoroacético ou de uma solução orgânica de HCl.<formula>formula see original document page 23</formula>
Esquema 4
Quando:
Het = tiazolidinae Y = -CO-NH-Y*-.
As carboxamidas de fórmula geral (V), esquema 5, em que A,X, Y e Het são como definidos acima, são preparadas por meio decondensação dos ácidos carboxílicos de fórmula geral (XIII) com as aminascomerciais de fórmula geral (XIV) em condições clássicas da síntesepeptídica. A síntese dos ácidos carboxílicos de fórmula geral (XIII) é descritamais adiante.
<formula>formula see original document page 23</formula>
Esquema 5
Quando:
Het = tiazol, furano, pirrol, tetraidropiridina, pirrolidinae X = -NH-CO-X'-.As carboxamidas de fórmula geral (II), esquema 6, em que A,X, Y e Het são como definidos acima, são preparadas per meio decondensação das anilinas de fórmula geral (XV) com os ácidos carboxílicosde fórmula geral (XV) em condições clássicas de condensação peptídica. Asanilinas de fórmula geral (XV) são obtidas por meio de hidrogenação, napresença de uma quantidade catalítica de Pd/C, dos derivados nitrobenzenocorrespondentes, eles próprios sintetizados de acordo com um processodescrito na literatura (J. Org. Chem. (1968), 33 (1), 223-226). Os ácidos defórmula geral (XVI), esquema 6, não comerciais, são preparados de acordocom processos descritos na literatura.
A síntese dos pirróis é descrita em Chem. Heterocycl. Compd.,1982, 18, 375. As prolinas substituídas são acessíveis a partir dashidroxiprolinas comerciais e são preparadas de acordo com os processosdescritos em J. Org. Chem., 1991, 56, 3009.
A síntese dos derivados tiazol e tetraidropiridina é descritamais adiante.
<formula>formula see original document page 24</formula>
Esquema 6
Quando:
Het = hidantoína
e Y = -Y'-.
As hidantoínas de fórmula geral (II), esquema 7, em que A, X,Y e Het são como definidos acima, são preparadas em 3 etapas a partir dasanilinas de fórmula geral (XV) previamente descritas. A substituição daanilina pelo bromoacetato de etila é efetuada na presença de acetato de sódioem etanol a uma temperatura de aproximadamente 60-70°C. O produto demonossubstituição de fórmula geral (XVII) é condensado em seguida sobreum isocianato de fórmula geral (XVIII) em um solvente orgânico, como porexemplo, o diclorometano, a uma temperatura de aproximadamente 20°C. Aciclização da uréia (XIX) é efetuada por meio de aquecimento, a 50°C, emetanol, de acordo com um protocolo experimental descrito na literatura (J.Heterocyclic Chem., (1979), 16, 607-608). Os isocianatos de fórmula geral(XVIII) são sintetizados a partir das aminas primárias comerciaiscorrespondentes, de trifosgênio e de uma amina terciária {J. Org. Chem.(1994), 59 (7), 1937-1938).
<formula>formula see original document page 25</formula>
Esquema 7
Quando:
Het = tiazolidinona
e Y = -Y'-.
As tiazolidinonas de fórmula geral (II), esquema 8, em que A,X, Y e Het são como definidos acima, são preparadas a partir das amina„comerciais de fórmula geral (XIV) e dos aldeídos de fcimula ^eral (XX) napresença do ácido mercaptoacético de acordo com protocolo experimentaldescrito na literatura (J. Med. Chem., (1992), 35, 2910-2912).
<formula>formula see original document page 26</formula>
Esquema 8
Quando:
Het = hidantoína
X = -CH= e Y = -Y'-.
As hidantoínas de fórmula geral (II), esquema 9, em que A, X,Y e Het são como definidos acima, são preparadas em 2 etapas a partir dosisocianatos de fórmula geral (XVIII) previamente descritos. A reação do ésteretílico da sarcosina com os isocianatos de fórmula geral (XVIII), efetuada deacordo com um protocolo experimental descrito na literatura (J. HeterocyclicChem., (1979), 16, 607-608), conduz à formação do heterociclo doscompostos de fórmula geral (XXI). A substituição da hidantoína é realizadana presença de uma base fraca, a β-alanina, e de um aldeído de fórmula geral(XX) de acordo com as condições experimentais descritas em J. Med. Chem.,(1994), 37, 322-328.<formula>formula see original document page 27</formula>
Esquema 9
Quando:
Het = pirrolidina, tiazolidina
X = -NH-CO-X'- e Y = -O-Y'- ou -Y'-.
As carboxamidas de fórmula geral (V), esquema 10, em queA, X, Y e Het são como definidos acima, são preparados por meio dacondensação das anilinas de fórmula geral (XV), previamente descritos, comos ácidos de fórmula geral (XXII) nas condições clássicas da síntesepeptídica. As sínteses dos ácidos carboxílicos (XXII), não comerciais, sãodescritas mais adiante.
<formula>formula see original document page 27</formula>
Esquema 10Quando:
Het = tetraidropiridinae Y = -CO-NH-Y'-.
As uréias de fórmula geral (II), esquema 11, em que A, X, Y eHet são como descritos acima, são preparados por meio de condensação dasaminas heterocíclicas de fórmula geral (VIII), previamente descritas, com osisocianatos de fórmula geral (XVIII) (conforme mais acima) em um solventecomo o diclorometano, a 20°C, na presença de uma amina terciária (porexemplo, a diisopropiletilamina).
<formula>formula see original document page 28</formula>
Esquema 11
Quando:
Het = pirrolidina, tiazol, tiadiazole X = -CO-NH-X'-.
As carboxamidas de fórmula geral (II), esquema 12, em queA, X, Y e Het são como definidos acima, são preparados por meio dacondensação dos ácidos carboxílicos comerciais de fórmula geral (XXIII)com as aminas de fórmula geral (XXIV) nas condições clássicas da síntesepeptídica. As sínteses das aminas de fórmula geral (XXIV), não comerciais,são descritas mais adiante.<formula>formula see original document page 29</formula>
Esquema 12
Quando:
Het = ímidazol, oxazol e tiazol
e Y = -CH(R3)-N(R3)-CO-Y'-.
As carboxamidas de fórmula geral (V)3 esquema 13, em queA, X, Y e Het são como definidos acima, são preparadas por meio decondensação das aminas de fórmula geral (XXV) com os ácidos carboxílicoscomerciais (ou os cloretos de ácido correspondentes) de fórmula geral(XXVI) nas condições clássicas da síntese peptídica. A síntese dos derivadosimidazol de fórmula geral (XXV) é descrita mais adiante.
<formula>formula see original document page 29</formula>
Esquema 13
NO,
Quando:
Het = imidazole Y = -CH2-N(R3)-Y*-.
As aminas de fórmula geral (V), esquema 14, em que A, X, Ye Het são como definidos acima, são preparadas por meio da condensação dasaminas de fórmula geral (XXV) (ver adiante) com os derivados halogenadoscomerciais de fórmula geral (IX) nas condições previamente descritas.
<formula>formula see original document page 30</formula>
Esquema 14
Quando:
Het = diidroimidazol-2-onae Y = -CO-Y'.
As aminas de fórmula geral (II), esquema 15, em que A, X, Ye Het são como definidos acima, são preparadas por meio da condensação dasaminas de fórmula geral (VIII) (ver adiante) com os derivados halogenadoscomerciais de fórmula geral (XXVII), por exemplo, numa mistura deacetonitrila e de THF e na presença de uma base, como K2CO3.
<formula>formula see original document page 30</formula>
Esquema 15
Quando:Het = oxazolidinona
e Y = -Y1-O-.
As oxazolidinonas de fórmula geral (II), esquema 16, sãopreparadas a partir dos dióis de fórmula geral (XXVII) cuja síntese é descritana literatura (Daumas, M., Tetrahedron, 1992, 48 (12), 2373). A formaçãodos carbonatos de fórmula geral (XXVIII) é obtida, por exemplo, na presençade carbonil diimidazol (Kutney, J.P., Synth. Commun., 1975, 5 (1), 47) ou napresença de trifosgênio a baixa temperatura, conforme descrito em Synth.Commun., 1994, 24 (3), 305. A formação da oxazolidinona intervém duranteo aquecimento das aminas de fórmula geral (XV) com os carbonatos defórmula geral (XXVIII) na presença de uma catálise ácida, como com ZnCl2,sob refluxo do xileno para eliminar a água formada no decorrer da reação(Laas, H., Synthesis, 1981, 958).
<formula>formula see original document page 31</formula>
Esquema 16
Quando:
Het = isoxazolina, isoxazol, oxazol, tiazole Y = -Y-CO-NH-Y'-
As carboxamidas de fórmula geral (II)3 esquema í7, em queA, X, Y e Het são como definidos acima, podem ser preparadas a partir dasaminas comerciais de fórmula geral (XIV) e dos ácidos carboxílicos defórmula geral (XXVIII) por meio de condensação na presença decloroformiato de isobutila (Org. Prep. Proced. Int. (1975), 7, 215).
A preparação dos oxazóis de fórmula geral (XXVIII) éefetuada seguindo-se um protocolo experimental descrito em TetrahedronLett, 1994, 35 (13), 2039. O mesmo aplica-se à síntese dos tiazóis de fórmulageral (XXVIII): J. Med. Chem., 1983, 26, 884. A preparação das isoxazolinasé descrita mais adiante.
<formula>formula see original document page 32</formula>
Esquema 17
Quando:
Het = pirrolidina, piperidina
X = -CO-NW
e Y = -O-Y'-.
As carboxamidas de fórmula geral (II), esquema 18, em queA, X, Y e Het são como definidos acima, podendo ser preparadas por meio dacondensação dos ácidos carboxílicos comerciais de fórmula geral (XXIII)com as aminas de fórmula geral (XXIX) em condições clássicas da síntesepeptídica. As sínteses das aminas de fórmula geral (XXIX) são descritas maisadiante.<formula>formula see original document page 33</formula>
Esquema 18
Quando:
Het = isoxazolina, oxazol, tiazol, imidazol
e γ = -Y1-O-Y'- ou Yr-N(R3)-Y'-.
Os etoxidos de fórmula geral (II), esquema 19, em que A, X,Ye Het são como definidos acima, podem ser preparados a partir dos ésteresde fórmula geral (XXVIII.4), esquema 17.1, por meio da reação comhidretos, por exemplo, LiAlH4, em um solvente, como por exemplo, o THFanidro. Os álcoois primários assim obtidos são condensados em seguidasobre derivados halogenados de fórmula geral (IX) com o auxílio de umabase, como por exemplo KOH em meio orgânico e na presença de umcatalisador de transferência de fase, como por exemplo o Aliquat 336.
Os álcoois primários (XXXI) também podem ser ativados emforma de derivados sulfonato, com cloreto de tosila na presença de piridina,para conduzir aos intermediários de fórmula geral (XXXII). A condensaçãodos álcoois de fórmula geral (XXII.2) é efetuada, em seguida, na presença deuma base forte, como por exemplo, NaH, em um solvente aprótico (THF ouDMF) a uma temperatura compreendida entre 20°C e 80°C, para se obter oseteróxidos de fórmula geral (II).
Da mesma forma, as aminas de fórmula geral (II), esquema 9,são obtidas por meio da substituição da função tosilato dos intermediários defórmula geral (XXXII), obtidos classicamente a partir dos álcoois de fórmulageral (XXXI) e do cloreto de tosila na presença de piridina, por meio dasaminas comerciais de fórmula geral (XXX) em reação em um solvente, comopor exemplo a acetonitrila ou o DMF, na presença de uma base (K2CO3),uma temperatura compreendida entre 20 e 85°C.
<formula>formula see original document page 34</formula>
Esquema 19
Quando:
Het = azetidina
X = -CO-NH-e Y = -O-Y'-.
As carboxamidas de fórmula geral (III), esquema 20\ em queA, X, Y e Het são como definidos acima, podem ser preparadas por meio dacondensação dos ácidos carboxílicos de fórmula geral (XXIII) com as aminasde fórmula geral (XXXII) em condições clássicas da síntese peptídica. Asíntese das aminas de fórmula geral (XXXII) é descrita mais adiante. Adesproteção da anilina é efetuada com um ácido forte, como por exemplo oácido trifluoroacético eventualmente na presença de trietilsilano.
<formula>formula see original document page 35</formula>
Esquema 20
Quando:
Het = azetidina
X = -NH-CO-X'-
e Y = -O-Y'-.
As uréias de fórmula geral (III), esquema 21, em que A, X, Ye Het são como definidos acima, podendo ser preparadas através da adiçãodas aminas de fórmula geral (XXXII) sobre os isocianatos (XXXIV) obtidosa partir da reação das aminas de fórmula geral (XV) com trifosgênio napresença de uma amina terciária, como por exemplo a diisopropiletilaminaem um solvente neutro, tal como o diclorometano (J. Org. Chem. (1994), 59(7), 1937-1938). As uréias de fórmula geral (XXXV) assim obtidas sãodesprotegidas por meio do tratamento em meio ácido forte, comopreviamente descrito. A síntese das aminas de fórmula geral (XXXII) édescrita mais adiante.<formula>formula see original document page 36</formula>
Esquema 21
Quando:
Het = tiazol
e Y - -CH2-N(R3)-Y'-.
As aminas de fórmula geral (II), esquema 22, em que A, X, Ye Het são como definidos acima, são preparadas por meio da condensação dasaminas de fórmula geral (XXV) (ver mais adiante) com os derivadoshalogenados comerciais de fórmula geral (IX) em condições previamentedescritas.
<formula>formula see original document page 36</formula>
Esquema 22
Preparação dos diferentes intermediários de síntese:
Síntese dos intermediários (VIII):
As sínteses dos intermediários de fórmula geral (VIII) sãoilustradas nos esquemas 2.1 e 2.2.
Os intermediários de fórmula geral (VIII), esquema 2.1,podem ser preparados, por exemplo, em 3 etapas a partir do ácido 4-imidazolcarboxílico. a proteção do nitrogênio do heterociclo é efetuada por meio de(Boc)2O na presença de uma base, como o K2CO3 em DMF. A condensaçãocom as aminas de fórmula geral (XV) (ver adiante) é realizada classicamenteem condições de síntese peptídica para conduzir aos intermediários defórmula geral (VIII.3). A amina do heterociclo é regenerada por meio detratamento em meio ácido e, em particular, com o ácido trifluoroacético paraconduzir aos intermediários de fórmula geral (VIII).
<formula>formula see original document page 37</formula>
Esquema 2.1
As diidroimidazol-2-onas de fórmula geral (VIII), esquema2.2, podem ser preparadas, por exemplo, em 2 etapas a partir das anilinas defórmula geral (XV) (ver adiante) que são condensadas sobre o isocianato de2-cloroetila em DMF, a 20°C, para conduzir às uréias de fórmula geral(VIII.4). A ciclização para dar (VIII) é efetuada em seguida por meio detratamento em meio básico por meio de, por exemplo, tBuOK em DMF.<formula>formula see original document page 38</formula>
Esquema 2.2
<formula>formula see original document page 38</formula>
Síntese dos intermediários (X):
Os intermediários de fórmula geral (X), esquema 3.1, podemser preparados a partir dos ácidos carboxílicos de fórmula geral (X.l)comerciais. A proteção da função amina em forma de um carbamato éseguida da redução seletiva da função ácido carboxílico com o hidreto delitio e alumínio em um solvente, como o THF, a 20°C. O intermediário (X.3)é bromatado em seguida, na presença de tetrabrometo de carbono e detrifenilfosfino em um solvente, como o diclorometano.<formula>formula see original document page 39</formula>
Esquema 3.1
Síntese dos intermediários (XIII):
Os intermediários de fórmula geral (XIII), esquema 5.1,podem ser preparados a partir dos derivados (R ou S) dos ácidos tiazolidinocarboxílicos na presença de (Boc)2O em condições clássicas.
<formula>formula see original document page 39</formula>
Esquema 5.1Síntese dos intermediários (XIV):
Os intermediários de fórmula geral (XVI), esquema 6.1,podem ser preparados a partir dos derivados carboxamida comerciais defórmula geral (XVI. 1). Estas carboxamidas são tratadas com o reagente deLawesson em um solvente, como o 1,4-dioxano, durante de 2 a 4 horas, auma temperatura que varia de 25°C até o refluxo da mistura. Astiocarboxamidas de fórmula geral (XVI.2) são tratados em seguida combromopiruvato de etila, a 20°C, em DMF de acordo com um protocoloexperimental descrito em J. Med. Chem., (1983), 26, 884-891, para conduziraos tiazóis de fórmula geral (XVI.3). A saponificação do éster é efetuada em15 horas com potassa aquosa em solução na acetona.<formula>formula see original document page 41</formula>
Esquema 6.1
As tetraidropiridinas de fórmula geral (XVI), esquema 6.2,podem ser preparadas a partir do ácido tetraidro-4-piridino carboxílicocomercial. A esterificação é efetuada classicamente na presença de ácidopara-tolueno sulfônico, em metanol, para conduzir ao intermediário (XVI.4)que é condensado em seguida sobre um derivado halogenado de fórmulageral (IX) em condições previamente descritas. O ácido de fórmula geral(XVI) é obtido por meio de saponificação na presença, por exemplo, de LiOH<formula>formula see original document page 42</formula>
Esquema 6.2
Síntese dos intermediários (XXII):
As sínteses dos intermediários de fórmula geral (XXII) sãodescritas nos esquemas 10.1 e 10.2.
A função tosilato dos derivados da prolina (L ou D) defórmula geral (XXII.l) (Tetrahedron Lett., (1983), 24 (33), 3517-3520),esquema 10.1, é substituída pelo alcoolato dos derivados de fórmula geral(XXII.2), gerado in situ com uma base, como o NaH. A subsiituição éefetuada a 20°C em um solvente, como a N-metilpirrolidinona, que conduz auma inversão própria da configuração do carbono sede da reação(:Tetrahedron Lett., (1983), 24 (33), 3517-3520). Os intermediários defórmula geral (XXII.3) assim obtidos são saponificados em seguida,classicamente, com potassa alcoólica.
<formula>formula see original document page 43</formula>
Esquema 10.1
Os intermediários de fórmula geral (XXII) também podem serpreparados (esquema 10.2) a partir da condensação da cisteína (L ou D) sobreum aldeído de fórmula geral (XXII.5) de acordo com um proiccoloexperimental descrito na literatura (J. Org. Chem., (1957), 22, 943-946). Aamina do heterociclo é protegida em seguida sob a forma de carbamato paraconduzir aos intermediários de fórmula geral (XXII). Os aldeídos de fórmulageral (XXII.5), não comerciais, podem ser preparados de acordo com J.Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1973, 1, 35.
<formula>formula see original document page 44</formula>
Esquema 10.2
Síntese dos intermediários (XXIV):
A síntese dos intermediários de fórmula geral (XXIV) édescrita no esquema 12.1.
A condensação das aminas (R ou S) de fórmula geral(XXIV. 1), esquema 12.1, sobre os derivados halogenados de fórmula geral(IX) é efetuada na presença de uma base, como o carbonato de potássio emum solvente, como o DMF. O produto de condensação (XXIV.2) édesprotegido, em seguida, em meio ácido para conduzir aos intermediários defórmula geral (XXIV).
<formula>formula see original document page 45</formula>
Esquema 12.1
Síntese dos intermediários (XXV):
As sínteses dos intermediários de fórmula geral (XXV) sãodescritas nos esquemas 13.1, 13.2, 13.3 e 13.4.
Os imidazóis de fórmula geral (XXV), esquema 13.1, podemser preparados em 4 etapas a partir dos compostos (XXV. 1) e (XXV.2)comerciais. A condensação entre as bromoacetofenonas de fórmula geral(XXV. 1) e os ácidos carboxílicos de fórmula geral (XXV.2) é efetuada napresença de carbonato de césio em DMF. O cetoéster obtido (XXV.3) éciclizado na presença de 15 equivalentes de acetato de amônio por meio deaquecimento em uma mistura de xilenos e eliminação simultânea da águaformada durante a reação para conduzir aos imidazóis de fórmula geral(XXV.4). O nitrogênio do heterociclo é protegido a seguir, por exemplo, como auxílio de um outro grupo protetor indicado em: Protective groups inorganic synthesis, 2a ed., (John Wiley & Sons Inc., 1991), para conduzir aosintermediários de fórmula geral (XXV.5). A liberação da amina da cadeiapode ser efetuada por meio de hidrogenólise na presença de Pd/C.
Alternativamente, os intermediários de fórmula geral (XXV.4)podem ser alquilados na presença de uma base, como por exemplo o K2CO3,e de um reagente, como o R3-X em um solvente, como o DMF ou aacetonitrila, para conduzir aos imidazóis de fórmula geral (XXV.6). Adesproteção da cadeia lateral, como previamente descrito, permite chegar-seaos intermediários de fórmula geral (XXV).<formula>formula see original document page 47</formula>
Esquema 13.1Os intermediários de fórmula geral (XXV) que portam umoxazol, tiazol ou um imidazol também são acessíveis através de outras viassintéticas, como aquela descrita em Bioorg. and Med. Chem. Lett., 1993, 3,915 ou Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1901. Os intermediários de fórmula geral(XXV.7) obtidos desta forma podem ser modificados, esquema 13.2, pormeio de saponifícação seguida de uma carboxilação, por exemplo térmica,para conduzir aos heterociclos dissubstituídos de fórmula geral (XXV.9). Aliberação da amina da cadeia lateral, como previamente descrito, permitechegar-se aos intermediários de fórmula geral (XXV).
<formula>formula see original document page 48</formula>
Esquema 13.2Alternativamente, a função carboxílica dos heterociclos cufórmula geral (XXV.7) pode ser reduzida, por exemplo com NaBHi, paraconduzir aos derivados alcoólicos de fórmula geral (XXV. 10), esquema 13.3,que podem ser alquiladõs na presença de R3-X e de uma base, como o K2CO3,em um solvente, como a acetonitrila ou o DMF. A liberação da amina dacadeia lateral, como previamente descrito, permite chegar-se aosintermediários de fórmula geral (XXV).
<formula>formula see original document page 49</formula>
Esquema 13.3Os tiazóis de fórmula geral (XXV), esquema 13.4, tambémpodem ser preparados em 4 etapas a partir do cloridraic de sarcosinamidacomercial. A amina é, portanto, classicamente protegida em forma decarbamato de tBu e a função carboxamida é transformada em tiocarboxamidana presença do reagente de Lawesson. A formação do ciclo tiazol é efetuadapela reação da tiocarboxamida com o intermediário de fórmula geral(XXV. 1) de acordo com um protocolo experimental descrito na literatura (J.Org. Chem., (1995), 60, 5638-5642). A função amina é regenerada pelotratamento do intermediário de fórmula geral (XXV. 12) em meio ácido forte,como por exemplo o ácido trifluoroacético.
<formula>formula see original document page 50</formula>
Esquema 13.4
Síntese dos intermediários (XXVIII):
As isoxazolinas e isoxazóis de fórmula geral (XXVIII),esquema 17.1, são preparados pela reação dos aldeídos comerciais de fórmulageral(XX) com o cloridrato de hidroxilamina. A oxima de fórmula geral(XXVIII. 1) também obtida está ativa em forma de cloreto de oxima, defórmula geral (XXVIII.2), por meio de reação com a N-clorosuccinimida noDMF antes de reagir com os ésteres de fórmula geral (XXVIII.3) paraconduzir aos derivados isoxazolinas ou, ainda, com os ésteres de fórmulageral (XXVIII.4) para conduzir aos derivados isoxazóis de acordo comprotocolo experimental descrito na literatura (Tetrahedron Lett., 1996, 37(26), 4455; J. Med. Chem., 1997, 40, 50-60 e 2064-2084). A saponificaçãodas isoxazolinas ou isoxazóis de fórmula geral (XXVIII.5) é efetuada, emseguida, de maneira clássica nas condições previamente descritas.Os ésteres insaturados de fórmula geral (XXVIII.3) e(XXVIII.4), não comerciais, podem ser preparados de acordo com osprocessos descritos na literatura (J. Med. Chem., 1987, 30, 193 ; J. Org.Chem., 1980,45, 5017).
<formula>formula see original document page 51</formula>
Esquema 17.1
Síntese dos intermediários (XXIX):
As sínteses dos intermediários de fórmula geral (XXIX) sãodescritas nos esquemas 18.1, 18.2, 18.3 e 18.4.
Os intermediários de fórmula geral (XXIX) podem serpreparados, esquema 18.1, a partir dos intermediários de fórmula geral(XXII.3), previamente descritos, por meio de tratamento em meio ácido fortepara regenerar a função amina heterocíclica. A redução seletiva da funçãocarboxílica na presença, por exemplo, de boroidreto de sódio em umsolvente, como por exemplo, o THF anidro, permite obter-se o intermediáriode fórmula geral (XXIX) portando uma função álcool primário sem tocar ogrupamento nitro (Rao, Α. V. R., J. Chem. Soe. Chem. Commiin., 1992, 11,859).<formula>formula see original document page 52</formula>
Esquema 18.1
Os intermediários de fórmula geral (XXIX) também podemser preparados, esquema 18.2, a partir dos intermediários de fórmula geral(XXIX. 1) (R ou S) cuja preparação é análoga àquela dos compostos defórmula geral (XXII. 1). A condensação dos derivados alcoólicos de fórmulageral (XXII.2) sobre os intermediários de fórmula geral (XXIX. 1) também édescrita acima. A liberação da amina heterocíclica é efetuada na presença deuma solução orgânica de ácido forte, por exemplo, o ácido irifluoroacetico.
<formula>formula see original document page 53</formula>
Esquema 18.2
As aminas de fórmula geral (XXIX), esquema 18.3, tambémsão acessíveis a partir da substituição dos derivados tosilados de fórmulageral (XXIX.l) através das aminas comerciais de fórmula geral (XXX). Aremoção da função carbamato dos intermediários de fórmula geral (XXIX.3)é efetuada como previamente descrita.<formula>formula see original document page 54</formula>
Esquema 18.3
Os intermediários de fórmula geral (XXIX) também podemser preparados, esquema 18.4, por meio da reação dos derivados de fórmulageral (IX) com um álcool de fórmula geral (XXIX.4) na presença de umabase, como por exemplo tBuO"K+, em um solvente, como um solvato anidro,como o THF. Em seguida, o intermediário de fórmula geral (XXIX.5) assimobtido é desprotegido em meio ácido forte (HCl ou TFA).<formula>formula see original document page 55</formula>
Esquema 18.4
Síntese dos intermediários (XXXIIV.
Os intermediários de fórmula geral (XXXII) podem serpreparados, esquema 20.1, por meio da reação dos derivados halogenados defórmula geral (IX) com a l-(difenilmetil)-3-hidroxiazetidina comercial(XXXII. 1) na presença de uma base, como por exemplo NaH em um solventeanidro, como o THF. Neste caso, o grupamento nitro do intermediário defórmula geral (XXXII.2) é reduzido na presença de SnCl2, como previamentedescrito, para conduzir ao intermediário de fórmula geral (XXXII.3) cujaamina é desprotegida, em seguida, sob forma de um carbamato de tButila. Aremoção do grupo protetor difenilmetil é efetuada, em seguida, de maneiraclássica por meio de hidrogenólise na presença de Pd(OH)2 para conduzir aointermediário de fórmula geral (XXXII).<formula>formula see original document page 56</formula>
Esquema 20.1
A menos que sejam definidos de alguma outra forma, todos ostermos técnicos e científicos utilizados aqui possuem o mesmo significadoque aquele correntemente compreendido por um especialista ordinário dodomínio a que pertence esta invenção. Da mesma forma, todas aspublicações, pedidos de patentes, todas as patentes e todas as outrasreferências indicadas aqui são incorporadas por referência.
Os exemplos a seguir são apresentados para ilustrar osprocessos acima e não devem, em qualquer caso, ser considerados como umlimite à abrangência da invenção.
EXEMPLOS:
Exemplo 1: Iodidrato de N-[4-(lH-imidazol-l-il)fenil]-2-tiofenocarboximidamida (1):
1.1 l-(4-nitrofenil)-lH-imidazol:
9 g (64,5 mmoles) de carbonato de potássio e 5 g (3,75 ml;35,2 mmoles) de 1 -fluoro-4-nitrobenzeno são adicionados a uma solução de 2g de imidazol (29,4 mmoles) em 14 ml de DM;7. a mistura reacioual éagitada durante 1,5 hora a IlO0C. Adiciona-se acetato de etila (50 ml) nomeio que é lavado 3 vezes com 50 ml de água. As fases orgânicas sãosecadas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. Obtém-se destaforma, 4,4 g de produto (rendimento = 80%) em forma de óleo incolor eutilizados sem qualquer outra purificação nas etapas seguintes.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 6,92 (t, 1H, H arom.imidazol), 7,16 (s, 1H, H arom. imidazol), 7,24-7,32-8, 18-8,27 (4s, 4H, Harom.), 7,59 (s, 1H, H arom. imidazol).
1.2 l-(4-aminofenil)-lH-imidazol:
O l-(4-nitrofenil)-lH-imidazol (4,4 g; 23,5 mmoles) édissolvido em metanol anidro (140 ml) e adiciona-se paládio sobre carvão(0,44 g) ao meio. O conjunto é colocado sob hidrogênio durante 4 horas. Ocatalisador é filtrado e o solvente evaporado até secar. O produto desejado éobtido em estado quase puro com um rendimento de 89 % (3,3 g).
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 6,61-6,69-6,95-7,05 (4s, 4H,H arom.), 6,88 (t, 1H, H arom. imidazol), 7,07 (s, 1H, H arom. imidazol),7,52 (s, 1H, H arom. imidazol).
1.3 Iodidrato de N-[4-(lH-imidazol-l-il)fenilJ-2-tiofenocarboximidamida(1):
O l-(4-aminofenil)-lH-imidazol (0,3 g; 1,7 mmoles) e oiodidrato de S-metil-2-tiofenotiocarboximida (0,5 g; 1,75 mmoles) sãodissolvidos em 1 ml de isopropanol e 1 ml de DMF e a mistura reacional éagitada durante 18 horas a 25°C. O precipitado formado é filtrado e lavadocom 15 ml de diclorometano e 15 ml de etanol. O produto desejado é obtidodesta maneira (0,48 g; 73 %) em forma salificada (iodidrato). Ponto de fusão:252-253°C (decomposição).
RMN 1H (DMSO, 400 MHz5 δ): 7,24 (s, 1H, H arom.), 7,38 (t,1Η, H arom.), 7,55-7,57-7,85-7,87 (4s, 4H, H arom.), 7,89 (s, 1H, ht ^8,10 (m, 2H, H arom.), 8,50 (s, 1H, H arom.).
IR: VC=N (amidina): 1585 cm"1
Exemplo 2: N-[4-(3-tiazolidinilmetil)fenil]-2-tiofenocarboximidamida (2):
2.1 1 -bromometil-4-nitrobenzeno:
O álcool 4-nitrobenzílico (6 g, 39 mmoles) é dissolvido emdiclorometano (100 ml) e recebe a adição de tetrabrometo de carbono (14,9 g,45 mmoles). Adiciona-se trifeniúosfmo (11,8 g, 45 mmoles) de maneirafracionada no meio, a uma temperatura de O0C. Em seguida, a mistura éagitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente é evaporado e oproduto obtido é purificado sobre sílica-gel numa mistura de acetato deetila/heptano (1/2). Ele é obtido em forma de cristais brancos em agulhas (7,2g; 85 %). Ponto de fusão: 97-98°C.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 4,53 (s, 2H, CH2), 7,53-7,61-8,18-8,27 (4 s, 4H, H arom.).
2.2 3-(4-nitrobenzil)-tiazolidina:
Uma mistura de tiazolidina (0,9 g, 10 mmoles) e carbonato depotássio (2,5 g, 18 mmoles) em acetonitrila (10 ml) é levada à temperatura deIQ0C. O l-bromometil-4-nitrobenzeno (2 g, 9,2 mmoles) dissolvido emacetonitrila (25 ml) é adicionado por gotejamento e a reação é mantida 2horas sob refluxo.
O precipitado formado é filtrado, as águas-mães sãoevaporadas e o resíduo é recolhido com 50 ml de diclorometano e lavado trêsvezes com 50 ml de água. As fases orgânicas são secadas, evaporadas epurificadas sobre sílica-gel numa mistura de acetato de etila/heptano (1/2). Oproduto desejado é obtido em forma de um óleo incolor (1,5 g, 72 %).
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 3,05 (m, 4H, 2CH2), 3,68 (s,2H, CH2-S), 4,04 (s, 2H, CH2), 7,53-7,62-8,17-8,26 (4s, 4H, H arom.).
2.3 3-(4-aminobenzil)-tiazolidina:A 3-(4-nitrobenzil)-tiazolidina (1,1 g, 5 mmoles) é dissolvidaem 10 ml de ácido clorídrico concentrado a O0C. O cloreto de estanhodesidratado (7,7 g, 34 mmoles) é adicionado em parcelas. A mistura éaquecida durante 2 horas ao refluxo e o ácido é evaporado sob pressãoreduzida. O resíduo é recolhido em seguida com 20 ml de água e neutralizadocom uma solução de soda 2N (aproximadamente 100 ml). Adiciona-se 100ml de diclorometano ao meio e o conjunto é filtrado sobre celite a fim de seeliminar os sais em suspensão. A fase orgânica é extraída, lavada 3 vezescom 50 ml de água, secada e filtrada e evaporada à secura sob pressãoreduzida. O produto desejado é purificado sobre sílica-gel numa mistura dediclorometano/metanol (98/2) e obtido em forma de um pó bege (0,6 g, 63%). Ponto de fusão: 73-74°C.
RMN 1H (CDCl35 100 MHz, δ): 3,02 (m, 4H, 2CH2), 3,44 (s,211, CH2), 3,66 (s largo, 2H, NH2), 4,07 (s, 2H, CH2), 6,62-6,71-7,10-7,27 (4s, 4H, H arom.).
2.4 [4-(3-tiazolidinilmetil)fenil]-2-tiofenocarboximidamida (2):
A 3-(4-aminobenzil)-tiazolidina (0,6 g, 3 mmoles) e oiodidrato de S-metil-2-tiofenotiocarboximida (1,14 g, 4 mmoles) sãodissolvidos em solução em 7 ml de uma mistura de isopropanol/DMF (2/5).
O conjunto é agitado durante 18 horas à temperatura ambiente. Em seguida,adiciona-se 10 ml de acetato de etila no meio e extrai-se o produto da reaçãotrês vezes com 10 ml de água. A fase aquosa é coletada e basificada com umasolução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio, depois o produto éextraído três vezes com 10 ml de acetato de etila. Ele é purificado sobresílica-gel numa mistura de diclorometano/metanol (95/5) e obtido em formade um pó branco (0,6 g, 65 %). Ponto de fusão: 161,5-163,5°C.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 2,98 (t, 2H, CH2), 3,14 (t, 2H,CH2), 3,54 (s, 2H, CH2), 4,10 (s, 2H, CH2), 4,85 (s largo, 2H, NH2), 6,98 (s,1H, H arom.), 7,00 (s, 1H, H arom.), 7,10 (t, 1H, tiofeno), 7,34 (s, 1H, Harom.), 7,36 (s, 1Η, H arom.), 7,42 (t, 1Η, tiofeno), 7,45 (m, 1Η, tiofeno).
IR: VC=N (amidina): 1593 cm-1.Exemplo 3: Fumarato de N-[4-( 1,2,3,6-tetraidropiridin-l-il)fenil]-2-tiofenocarboximidamida (3):
3.1 l-(4-nitrofenil)-l,2,3,6-tetraidropiridina
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que foi descritopara o intermediário 1.1, sendo que a 1,2,3,4-tetraidropiridina substitui oOimidazol. Oleo incolor.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 2,33 (m, 2H, CH2), 3,59 (t,2H, CH2), 3,90 (m, 2H, CH2), 5,90 (m, 2H, CH=CH), 6,75-6,82-8,07-8,18 (m,4H, H arom.).
3.2 l-(4-aminofenil)-l,2,3,6-tetraidropiridina:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que foi descritopara o intermediário 2.3, sendo que a l-(4-nitrofenil)-l,2,3,6-tetraidropiridina substitui a 3-(4-nitrobenzil)-tiazolidina. Oleo incolor.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 2,31 (m, 2H, CH2), 3,21 (t,2H, CH2), 3,43 (m, 2H, NH2), 3,56 (m, 2H , CH2), 5,84 (m, 2H, CH=CH),6,75 (m, 4H, H arom.).
3.3 Fumarato de N-[4-(l,2,3,6-tetraidropiridin-l-il)fenil]-2-tiofenocarboximidamida (3):
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que foi descritopara o intermediário 1.3, sendo que a l-(4-aminofenil)-l,2,3,6-tetraidropiridina substitui o l-(4-aminofenil)-lH-imidazol. Pó bege. Ponto defusão: 193-194°C.
RMN 1H (DMSO, 400 MHz, δ): 2,23 (m, 2H, CH2), 3,29 (m,2H, CH2), 3,61 (m, 2H, CH2), 5,84 (m, 2H, CH=CH), 6,56 (s, 1H, ácidofumárico), 6,89 (m, 4H, H arom.), 7,13 (m, 1H, H arom.), 7,67 (m, 1H, Harom.), 7,77 (m, IH5 H arom.).
IR : VC=N (amidina): 1560 cm"1.Exemplo 4: Cloridrato de N-[4-(lH-imidazol-l-il metil)fenil]-2tiofenocarboximidamida (4):
4.1 l-(4-nitrobenzil)-lH-imidazol:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que foi descritopara o intermediário 1.1, sendo que o 1-bromometil-4-nitrobenzeno substituio l-fluoro-4-nitrobenzeno. Óleo incolor.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 5,26 (s, 2H, CH2), 6,92 (m,1H, H imidazol), 7,16 (m, 1H, H imidazol), 7,59 (m, 1H, H imidazol), 7,24-7,32-8,18-8,27 (4 s, 4H, H arom.).
4.2 l-(4-aminobenzil)-lH-imidazol:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que foi descritopara o intermediário 1.2, sendo que o l-(4-nitrobenzil)-lH-imidazol substituio l-(4-aminofenil)-lH-imidazol. Pó amarelo pálido. Ponto de fusão: 121-122°C.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 2,87 (s largo, 2H, NH2), 4,98(s, 2H, CH2), 6,88 (m, 1H, H imidazol), 7,06 (m, 1H, H imidazol), 7,52 (m,1H, H imidazol), 6,60-6,69-6,95-7,05 (4s, 4H, H arom.).
4.3 Cloridrato de N-[4-(lH-imidazol-l-il metil)fenil]-2-tiofenocarboximidamida (4):
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que aqueledescrito para o intermediário 2.4, sendo que o l-(4-aminobenzil)-lH-imidazol substitui a 3-(4-aminobenzil)-tiazolidina. Após salificação com umasolução molar de HCl em éter etílico anidro, obtém-se um pó bege. Ponto defusão: 261-263°C.
RMN 1H (DMSO, 400 MHz, δ): 5,12 (s, 2H, CH2), 6,46 (slargo, 2H, NH2), 6,83-6,85-7,22-7,24 (4s, 4H, H arom.), 6,90 (s, 1H, Harom.), 7,09 (t, 1H, H arom.), 7,20 (s, 1H, H arom.), 7,60 (d, 1H, H arom.),7,74 (s, 2H, H arom.).
IR: VC=N (amidina): 1599 cm"1Exemplo 5: N-[4- {2-(34iazolidinil)etil}fenil]-2-tiofenocarboximidamida (5;.5.1 Acido 4-(t-butoxicarbonilamino)-benzenoacético:
O ácido para-aminofenilacético (3 g, 20 mmoles) é dissolvidoem 60 ml de uma mistura de THF/H20 (2/1). Adiciona-se 11 ml de soda a 10%, depois 6 g de di-t-butil-dicarbonato (28 mmoles) dissolvido em 50 ml damistura THF/H20 (2H). Agita-se durante 18 horas à temperatura ambiente,depois evapora-se o THF sob pressão reduzida. O meio é acidificado emseguida (pH = 2) com uma solução a 10 % de sulfato ácido de potássio (45ml, aproximadâmente) e o produto da reação é extraído com 3 lavagens comacetato de etila (3 vezes 50 ml). As fases orgânicas são secadas e evaporadaspara dar 4,32 g (87 %) de ácido 4-(t-butoxicarbonilamino)-benzenoacéticopuro em forma de um pó bege. Ponto de fusão: 149-150°C.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,52 (s, 9H, tBu), 3,60 (s, 2H,CH2), 4,12 (s largo, 1H, COOH), 6,55 (s, IH5 NH), 7,21 (m, 4H, H arom.).5.2 (t-butoxicarbonilamino)-benzeno etanol:
O ácido 4-(t-butoxicarbonilamino)-benzenoacético (2,9 g,11,4 mmoles) é dissolvido em 10 ml de THF anidro a O0C e adicionado a umasuspensão de LiMH4 (0,52 g, 13,6 mmoles) em 30 ml de THF. A misturareacional é agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. Adiciona-se 50ml de acetato de etila, depois 20 ml de soda 2N no meio. Extrai-se o produtodesejado da fase orgânica que é lavada, em seguida, 3 vezes com 15 ml deágua. A fase orgânica é secada e o solvente é evaporado sob pressãoreduzida, depois o produto da reação é purificado sobre sílica-gel em umamistura de diclorometano/metanol (95/5). 1,1 g (40 %) é obtido em forma deum óleo incolor.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,53 (s, 9H, tBu), 2,82 (t, 2H,CH2), 3,83 (q, 2H, CH2-OH), 6,47 (s, 1H, NH), 7,23 (m, 4H, H arom.).5.3 (2-bromoetil-4-t-butoxicarbonilamino)benzeno:
O 4-(t-butoxicarbomlamino)-benzeno etanol (0,75 g, 3,1mmoles) e o tetrabrometo de carbono (1,2 g, 3,6 mmoles) são dissolvidos em20 ml de diclorometano a O0C. O trifenilfosfmo (0,94 g, 3-6 mmoles) éadicionado em parcelas e o conjunto é agitado durante 1 hora à temperaturaambiente. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o produto obtido épurificado sobre sílica-gel numa mistura de acetato de etila/heptano (1/2). Ol-(2-bromoetil-4-t-butoxicarbonilamino)benzeno é obtido em forma de umpó branco (0,8 g, 84 %). Ponto de fusão: 129-130°C.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,52 (s, 9H, tBu), 3,11 (t, 2H,CH2), 3,54 (t, s 2H, CH2Br), 6,45 (s, 1H, NH), 7,22 (m, 4H, H arom.).
5.4 3-{2-[4-(t-butoxicarbonÍlamino)fenil]etil}tiazolidina:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que foi descritopara o intermediário 2.2, sendo que o (2-bromoetil-4-t-butoxicarbonilamino)benzeno substitui o l-bromometil-4-nitrobenzeno. Oleoincolor.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,52 (s, 9H, tBu), 2,90 (m,8H, 4CH2), 4,10 (s, 2H, N-CH2-S), 6,46 (s, 1H, NH), 7,25 (m, 4H, H arom.).
5.5 3-{2-[4-aminofenil]etiljtiazolidina:
Em um balão de 100 ml contendo uma solução de 616 mg (2mmoles) do intermediário 5.4 m 10 ml de diclorometano, adiciona-se 2,3 g(20 mmoles) de ácido trifluoroacético. Após uma hora de agitação a 20°C, amistura de reação é concentrada a seco sob vácuo. O resíduo é diluído comuma mistura de 20 ml de diclorometano e 20 ml de soda 4 N. Apósdecantação, a fase orgânica é lavada sucessivamente 3 χ 20 ml de água,seguido de 20 ml de salmoura. A solução orgânica é secada sobre sulfato desódio, filtrada e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para se obter umóleo incolor com um rendimento de 72 %.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 2,85 (m, 8H, 4CH2), 4,15 (s,2H, N-CH2-S), 7,25 (m, 4H, H arom.).
5.6 [4-{2-(3-tiazolidinil)etil}fenil]~2-tiofenocarboximidamida (5):O protocolo experimental utilizado é o mesmo que foiutilizado para o intermediário 2.4, sendo que z. 3-(2-[4-aminofenil]etil}tiazolidina substitui a 3-(4-aminobenzil)-tiazolidina. Pó bege.Ponto de fusão: 60,5-61,5 0C.
RMN 1H (DMSO, 400 MHz, δ): 2,65 (t, 2H, CH2), 2,82 (t, 2H,CH2), 2,91 (t, 2H, CH2), 3,13 (t, 2H CH2), 4,13 (s, 2H, N-CH2-S), 6,93-6,95-7,19-7,21 (4 s, 4H, H arom.), 7,09 (t, 1H, H tiofeno), 7,44 (m, 2H, H tiofeno).
IR : VC=N (amidina): 1591 cm"1.
Exemplo 6: Iodidrato de N-{4-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]fenil}-2-tiofenocarboximidamida (6)
6.1 l-{2-[4-(t-butoxicarbonilamino)fenÍl]etil}-lH-imidazol
Em um balão de 100 ml mistura-se 2,5 g (18 mmoles) deK2CO3 com 680 mg (10 mmoles) de imidazol diluído em 10 ml deacetonitrila. A mistura de reação é aquecida a 70°C antes da adição, porgotejamento, de uma solução de 2 g (9,2 mmoles) de l-bromometil-4-nitrobenzeno dissolvido em 25 ml de acetonitrila. Após duas horas deagitação a esta temperatura, a mistura de reação é resinada e filtrada paraeliminar o insolúvel. O filtrado é concentrado em vácuo e o resíduo diluídoem 50 ml de diclorometano. A solução orgânica é lavada sucessivamentecom 3 χ 50 ml de água e 50 ml de salmoura. Após secagem sobre Na2SO4,filtração, a fase orgânica é concentrada sob vácuo e o resíduo purificadosobre uma coluna de sílica (eluente: diclorometano/metanol: 95/5). Óleomarrom.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,50 (s, 9H, tBu), 2,90 (t, 2H,CH2), 4,10 (t, 2H, CH2), 6,50 (s, 1H, NH), 7,05 (m, 4H, H arom.), 6,85 (m,1H, H imidazol), 7,03 (s, 1H, H imidazol), 7,32 (m, 1H, H imidazol).
6.2 l-[2-(4-aminofenil)etil]-lH-imidazol:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que foi descritopara o intermediário 5.5, sendo que o l-{2-[4-(t-butoxicarbonilamino)fenil]etil}-lH-imidazol substitui a 3-{2-[4-(t-butoxicarbonilamino)fenil]etil} tiazolidina. Oleo incolor.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 2,90 (t, 2H, CH2), 3,35 (slargo, 2H, NH2), 4,10 (t, 2H, CH2), 6,70 (m, 4H, H arom.), 6,85 (m, 1H, Himidazol), 7,03 (s, 1H, H imidazol), 7,32 (m, 1H, H imidazol).
6.3 Iodidrato de N-{4-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]fenil}-2-tiofenocarboximidamida (6):
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que o descritopara o intermediário 1.3, sendo que o l-[2-(4-aminofenil)etil]-lH-imidazolsubstitui o l-(4-aminofenil)-lH-imidazol. Pó bege. Ponto de fusão: 214-215°C.
RMN 1H (DMSO, 400 MHz, δ): 3,11 (t, 2H, CH2), 4,33 (t, 2H,CH2), 7,29 (m, 6H, H arom.), 7,99 (m, 1H, H arom.), 8,70 (s largo, 2H, NH2).
IR: VC=N (amidina): 1597 cm"1
Exemplo 7: Fumarato de N-{4-[2-(l,2,3,6-tetraidropiridin-l-il)etil]fenil}-2-tiofenocarboximidamida (7):
7.1 l-{2-[4-(t-butoxicarbonilamino)fenilJetil}-l ,2,3,6-tetraidropiridina:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que o descritopara o intermediário 6.1, sendo que a 1,2,3,6-tetraidropiridina substitui atiazolidina. Oleo incolor.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,57 (s, 9H, tBu), 2,10 (m,2H, CH2), 2,70 (m, 6H, 3CH2), 3,00 (m, 2H, CH2), 5,72 (m, 2H, CH=CH),6,48 (s, 1H, NH), 7,10 (m, 4H, H arom.).
7.2 l-[2-(4-aminofenil)etil]-l,2,3,6-tetraidropiridina:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que o descritopara o intermediário 5.5, sendo que a l-{2-[4-(t-butoxicarbonilamino)fenil]etil}-1,2,3,6-tetraidropiridina substitui a 3-{2-[4-aminofenil)etil} tiazolidina. Oleo incolor.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 3,20 (m, 2H, CH2), 3,80 (m,6Η, 3CH2), 4,10 (m, 2Η, CH2), 4,57 (s largo, 2H, NH2), 6,90 (m, 2H,CH=CH), 8,00 (m, 4H, H arom.).
7.3 Fumarato de N-{4-[2-(l,2,3,6-tetraidropiridin-l-il)etil]fenil}-2-tiofenocarboximidamida (7).
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que o descritopara o intermediário 1.3, sendo que a l-[2-(4-aminofenil)etil]-l,2,3,6-tetraidropiridina substituiu a l-(4-aminofenil)-lH-imidazol. Pó branco. Pontode fusão: 128-129°C.
RMN 1H (DMSO, 400 MHz, δ): 2,19 (m, 2H, CH2), 2,83 (m,6H, 3CH2), 3,25 (m, 2H, CH2), 5,72 (m, 2H, CH=CH), 6,58 (s, 3H, ácidofumárico), 6,81-6,83-7,18-7,20 (4s, 4H, H arom.), 7,10 (t, 1H, H tiofeno),7,63 (m, 1H, H tiofeno), 7,75 (m, 1H, H tiofeno).
IR: VC=N (amidina): 1620 cm"1.
Exemplo 8: N-[4-(3-tiazolidinilcarbonilmetil)fenil]-2-tiofenocarboximi-damida (8):
8.1 3-f{4-(t-butoxicarbonilamino)fenil}metilcarbonil]tiazolidina:
O ácido 4-(t-butoxicarbonilamino)-benzenoacético (1,4 g, 5,6mmoles), intermediário 5.1, e o carbonildiimidazol (0,9 g, 5,6 mmoles) sãodissolvidos em 15 ml de THF. A reação é mantida durante 1 hora àtemperatura ambiente, depois adiciona-se a tiazolidina (0,5 g, 5,6 mmoles),em solução em THF (5 ml), ao meio. O conjunto é agitado novamentedurante 2 horas à temperatura ambiente. Evapora-se os solventes sob pressãoreduzida, depois recolhe-se o resíduo com 25 ml de diclorometano e lava-se 3vezes com 15 ml de água. A fase orgânica é secada e concentrada sob pressãoreduzida. A 3-[{4-(t-butoxicarbonilamino)fenil}metilcarbonil]tiazolidina éobtida em forma de pó branco (1,43 g, 79 %) e será utilizada sem qualqueroutra purificação nas etapas seguintes. Ponto de fusão: 223-224°C.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,51 (s, 9H, tBu), 3,00 (m,2H, CH2-S), 3,67 (s, 2H, N-CH2-S), 3,88 (m, 2H, CH2-N), 4,52 (d, J = 16 Hz,2H, CH2-CO), 6,52 (s largo, 1H, NH), 7,26 (m, 4H, H arom.).
8.2 3-[(4-aminofenil)metilcarbonil]tiazolidina:
A 3-[(4-aminofenil)metilcarbonil]tiazolidina é obtida emforma de um óleo incolor com um rendimento de 44 % seguindo-se o modooperatório descrito para o intermediário 5.5.
RMN 1H (CDCl35 100 MHz5 S): 1,62 (s largo, 2H, NH2), 2,98(m, 2H, CH2-S), 3,61 (s, 2H, N-CH2-S), 3,80 (m, 2H, CH2-N), 4,52 (d, J = 16Hz, 2H, CH2-CO), 6,61-6,69-7,01-7,09 (4 s, 4H, H arom.).
8.3 [4-(3-tiazolidinilcarbonilmetil)fenil]-2-tiofenocarboximidamida
O modo operatório utilizado é o mesmo que aquele descritopara o intermediário 2.4, sendo que a 3-[(4-aminofenil)metilcarbonil]tiazolidina substitui a 3-(4-aminobenzil)tiazolidina.A base livre é obtida com um rendimento de 64 %. Ponto de fusão: 163,0-163,5°C.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz, 5): 3,01 (m, 2H, CH2-S), 3,69 (d,J = 6 Hz, 2H, N-CH2-S), 3,75-3,88 (2 t, 2H, CH2-N), 4,55 (d, 2H, CH2-CO),4,87 (s, 2H, NH2), 6,95-6,97-7,22-7,24 (4 s, 4H, H arom.), 7,08 (t, 1H,tiofeno), 7,43 (m, 2H, tiofeno).
IR : VC=N (amida): 1630 cm"1; VC=N (amidina): 1577 cm"1.
Exemplo 9: Fumarato de N-(4-{[2-tiazolidinil]carbonilaminometil}fenil)-2-tiofenocarboximidamida (9):
9.1 Acido 3-(t-butoxicarbonil)tiazolidino-2-carboxílico:
O ácido tiazolidino-2-carboxílico (2 g, 15 mmoles) é agitadana presença de di-t-butil dicarbonato e de acordo com o modo operatóriodescrito para o intermediário 5.1. O ácido 3-(t-butoxicarbonil)tiazolidino-2-carboxílico é obtido em forma de um óleo amarelo pálido com umrendimento de 97 % (3,4 g) e será utilizado tal qual nas etapas seguintes.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, 5): 1,46 (s, 9H, tBu), 3,10 (m,3H, CH2-S, CH-S), 3,85 (m, 2H, CH2-N).9.2 (4-nitrobenzil)-3-(t-butoxicarbonil)tiazolidino-2-carboxamida:
O ácido 3-(t-butoxicarbonil)tiazolidino-^-carboxüico (1 g, 4,3mmoles) e carbonildiimidazol (0,7 g, 4,3 mmoles) são dissolvidos em THF(10 ml). A mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Ocloridrato da 4-nitrobenzilamina (0,81 g, 4,3 mmoles) e a trietilamina (0,6 ml,0,43 g, 4,3 mmoles) em suspensão em 10 ml de uma mistura de THF e DMF(1/1) são adicionados à solução precedente e o conjunto é aquecido sobrefluxo durante 5 horas. Os solventes são evaporados em seguida sob pressãoreduzida. O resíduo é recolhido com 25 ml de acetato de etila e lavado 3vezes com 15 ml de água. A fase orgânica é secada e o solvente evaporadosob pressão reduzida. O produto obtido é purificado sobre sílica-gel numamistura de diclorometano/metanol (95/5). A N-(4-nitrobenzil)-3-(t-butoxicarbonil)tiazolidino-2-carboxamida é obtida em forma de óleo amarelopálido com um rendimento de 80 % (1,25 g).
RMN IH (CDCl3, 100 MHz, s): 1,45 (s, 9H, tBu), 3,09 (m,3H, CH2-S, CH-S), 3,86 (m, 2H, CH2-CH2-N), 4,57 (m, 2H, CH2-NH), 6,60 (slargo, 1H, NH), 7,41-7,50-8,14-8,23 (4s, 4H, H arom.).
9.3 (4-aminobenzil)-3-(t-butoxicarbonil)tiazolidino-2-carboxamida:
Adiciona-se uma ponta de espátula de níquel de Raney a umasolução de 1,25 g (3,4 mmoles) de N-(4-nitrobenzil)-3-(t-butoxicarbonil)tiazolidino-2-carboxamida m 2,5 ml de metanol. O conjunto élevado ao refluxo e o hidrato de hidrazina (1,75 ml) é adicionado porgotejamento no meio. A reação é mantida durante 1 hora ao refluxo, depois,após retorno à temperatura ambiente, o catalisador é filtrado eabundantemente enxaguado com metanol. O solvente é evaporado sobpressão reduzida, depois o resíduo é recolhido com diclorometano (20 ml) elavado três vezes com 15 ml de água. A fase orgânica é secada e o solvente éevaporado sob pressão reduzida. A N-(4-aminobenzil)-3-(t-butoxicarbonil)tiazolidino-2-carboxamida é obtida em forma de um sólidoinerte amarelo (0,815 g, 71 %); este será utilizado nas etapas seguintes semqualquer outra purificação.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, 5): 1,43 (s, 9H, tBu), 3,08 (m,2H, CH2-S), 3,67 (m, 3H, CH2-CH2-N, CH-S), 4,36 (m, 2H, CH2-NH), 6,05 (slargo, 1H, NH), 6,60-6,69-7,04-7,12 (4 s, 4H, H arom.).
9.4 [4-{[3-(t-butoxicarbonil)-2-tiazolidinilJcarbonilaminometil}fenil]-2-tiofenocarboximidamida:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que o descritopara o intermediário 2.4, sendo que a N-(4-aminobenzil)-3-(t-butoxicarbonil)tiazolidino-2-carboxamida a 3-(4-aminobenzil)-tiazolidina. Ocomposto desejado é obtido com um rendimento de 77 %.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, 5): 1,45 (s, 9H, tBu), 3,14 (m,3H, CH2-S, CH-S), 3,84 (m, 2H, CH2-CH2-N), 4,46 (m, 2H, CH2-NH), 4,83 (slargo, 2H, NH2), 6,27 (s largo, 1H, NH), 7,22 (m, 7H, H arom.).
9.5 Fumarato de N-(4-{[2-tiazolidinil]carboniliaminometil}fenil)2-tiofenocarboximidamida (9):
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que o descritopara o intermediário 5.5, sendo que a [4-{[3-(t-butoxicarbonil)-2-tiazolidinil]carbonilaminometil}fenil]-2-tiofenocarboximidamida substitui a3-{2-[4-aminofenil]etil}tiazolidina. O composto desejado é obtido em formade base livre com um rendimento de 34 %. Ele é salificado com umequivalente de ácido fumárico em etanol sob refluxo. Ponto de fusão: 167-168°C.
RMN 1H (DMSO, 400 MHz, 5): 2,78 (t, 2H, CH2-S), 3,06 (m,2H, CH2-CH2-N), 3,28 (s largo, 1H, CH-S), 4,26 (m, 2H, CH2-NH), 4,86 (slargo, 1H, NH), 6,45 (s largo, 2H, NH2), 6,81-6,83-7,19-7,21(4 s, 4H, Harom.), 7,10 (t, 1H, tiofeno), 7,61 (d, 1H, tiofeno), 7,74 (m, 1H, tiofeno), 8,53(t, 1H, NH-CO).
IR: Vc=0 (amida): 1624 cm"1; VC=N (amidina): 1584 cm"1.Exemplo 10: Iodidrato de N-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-5-[4-{imino(2-tienil)-metilamino}fenil]-2-fiirano carboxamida (10):
10.1 2,6-di-t-butil-4-nitrofenol:
O 2,6-di -t-butilfenol (8 g, 39 mmoles) é dissolvido em 25 mlde cicloexano a IO0C. Uma mistura (1/1) de ácido nítrico/ácido acético (5 ml)é adicionada por gotejamento no meio reacional mantido a esta temperatura.
Em seguida, agita-se durante 15 minutos à temperatura ambiente, depoisfiltra-se o precipitado formado, enxágua-se o mesmo com água e pentano. O2,6-di-t-butil-4-nitrofenol obtido (6,34 g, 65 %) é secado numa estufa e seráutilizado sem qualquer outra purificação nas etapas seguintes. Pó amarelopálido. Ponto de fusão: 167-168°C.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, ô): 1,48 (s, 18H, 2 tBu), 5,93 (s,1H, OH), 8,13 (s, 2H, H arom.).
10.2 2,6-di-t-butil-4-aminofenol:
O 2,6-di-t-butil-4-nitrofenol (6,3 g, 25 mmoles) é dissolvidoem metanol (100 ml). Adiciona-se 0,6 g de paládio sobre carvão (10 %) ecoloca-se o conjunto sob atmosfera de hidrogênio sob 2 bar de pressão. Ocatalisador é filtrado e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. Oresíduo é recolhido em heptano e filtrado. Obtém-se desta forma o 2,6-di-4-butil-4-aminofenol (2,7 g, 48 %) que será utilizado sem qualquer outrapurificação nas etapas seguintes. Pó rosa. Ponto de fusão: 123-124°C.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, 5): 6,60 (s, 2H, Ph); 4,65 (s largo,1H, OH); 3,15 (s largo, 2H, NH2); 1,42 (s, 18H, 2 tBu).
10.3 N-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-5-(4-nitrofenil)-2-furano carboxamida:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que o descritopara o intermediário 8.1, sendo que o 2,6-di-t-butil-4-aminofenol e o ácido 5-(4-nitrofenil)-2-furano carboxílico substituem, respectivamente, a tiazolidinae o ácido 4-(t-butoxicarbonilamino)-benzenoacético. O composto desejado éobtido em forma de um óleo incolor com um rendimento de 56 %.RMN IH (DMSO, 100 MHz, ô): 1,41 (s, 18H, 2 tBu), 6,91 (s,1H, OH), 7,42 (m, 4H, H arom.), 7,54 (s, 2H, H arom.), 8,30 (m, 4H, Harom.), 10,11 (s, 1H, NH).
10.4 N-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-5-(4-aminofenil)-2-furano carboxa-mida:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que o descritopara o intermediário 1.2, sendo que o N-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-5-(4-nitrofenil)-2-furano carboxamida substitui o l-(4-nitrofenil)-lH-imidazol. Ocomposto desejado é obtido em forma de um óleo incolor com umrendimento de 59 %.
RMN IH (DMSO, 100 MHz, ô): 1,41 (s, 18H, 2 tBu), 4,70 (slargo, 2H, NH2), 6,91 (s, 1H, OH), 7,50 (m, 4H, H arom.), 7,54 (s, 2H, Harom.), 8,20 (m, 4H, H arom.).
10.5 Iodidrato de N-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-5-[4-{imino(2-tienil)metilamino}fenil]-2-furano carboxamida (10):
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que o descritopara o intermediário 1.3, sendo que a N-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-5-(4-aminofenil)-2-fiirano carboxamida substitui o l-(4-aminofenil)-lH-imidazol.O produto desejado é obtido em forma salificada com um rendimento de 27%. Ponto de fusão 273-274°C.
RMN 1H (DMSO, 400 MHz, 5): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 6,90 (s,1H, OH), 7,45 (m, 5H, H arom,), 7,54 (s, 2H, H arom.), 8,15 (m, 4H, Harom.), 9,05-9,90 (2 s, largos, 2H, NH2), 10,01 (s, 1H, NH-CO), 11,57 (s, 1H,HI).
IR: Voh: 3423-3242 cm"1; Vc=0 (amida): 1646 cm"1; VC=N(amidina) 1554 cm"1
Exemplo 11: Cloridrato de 3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-l-[4-{imino(2-tienil)-metilamino}fenil]-2,5-imidazolidinodiona (11):
11.1 (3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)aminoacetato de etila:1 g (4,5 mmoles) de 2,6-di-t-butil-4-aminofenol (intermediário10.2) e 0,65 g de acetato de sódio (7,9 mmoles) são colocados em suspensãoem 1 ml de etanol. Em seguida, adiciona-se o bromoacetato de etila (0,94 g,5,65 mmoles) no meio e aquece-se o conjunto a 65°C durante 2 horas.
Despeja-se a mistura de reação sobre 20 ml de água gelada e extrai-se oproduto da reação com diclorometano (3 vezes 15 ml). As fases orgânicas sãosecadas e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é passadosobre sílica-gel em diclorometano. Obtém-se um óleo incolor constituído deuma mistura de 2 compostos: o produto de monossubstituição e desubstituição dupla. A mistura destes 2 compostos é utilizada sem qualqueroutra purificação na etapa seguinte.
11.2 (3,5-di-t butil-4-hidroxifenil)-(4-nitrofenilcarbamoil)aminoacetato deetila:
1,13 g (4,2 mmoles) do intermediário 11.1 e 0,69 g (4,23mmoles) de 4-nitrofenilisocianato são dissolvidos em 9 ml de diclorometano.
A mistura de reação é agitada durante 2,5 horas à temperatura ambiente. Osolvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é passado sobre sílica-gel em diclorometano. Isola-se desta forma 0,66 g de (3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-(4-nitrofenilcarbamoil)aminoacetato de etila pura em forma deum óleo incolor. (Rendimento sobre as 2 etapas: 31 %).
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, s): 1,30 (t, 3H, CH3), 1,46 (s,18H, 2 tBu), 4,23 (q, 2H, CH2-CH3), 4,38 (s, 2H, CH2-CO), 5,50 (s, 1H, OH),6,75 (s largo, 1H, NH), 7,28 (s, 2H, H arom.), 7,40-7,50-8,10-8,20 (4 s, 4H,11 arom.).
11.3 (3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-l-(4-nitrofenil)-2,5-imidazolidinediona:
Dissolve-se 0,66 g (1,4 mmol) do intermediário 11.2 m 10 mlde etanol a 5O0C e o conjunto é aquecido a esta temperatura durante 2 horas.O precipitado formado é filtrado e lavado com etanol frio. O composto obtidoé utilizado diretamente sem purificação suplementar.RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, s): 1,47 (s, 18H, 2 tBu), 4,51 (s,2H, N-CH2-CO), 5,27 (s, 1H, OH), 7,33 (s, 2H, H arom.}, 7,77-7,36-8,32-8,41 (4s, 4H, H arom.).
11.4 (3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-l-(4-aminofenil)-2,5-imidazolidinediona:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que o descritopara o intermediário 1.2, sendo que a 3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-l-(4-nitrofenil)-2,5-imidazolidinediona substitui o l-(4-nitrofenil)-lH-imidazol. Ocomposto desejado é obtido em forma de um precipitado branco com umrendimento de 87 %. O mesmo é utilizado sem purificação suplementar naetapa seguinte.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz): 1,47 (s, 18H, 2 tBu), 4,45 (s, 2H,N-CH2-CO), 5,18 (s, 1H, OH), 6,70-6,80-7,16-7,23 (4s, 4H, H arom.), 7,39(s, 2H, H arom.).
11.5 Cloridrato de 3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-l-{4-(imino(2-tienil)metilamino}fenil]-2,5-imidazolidinodiona (11):
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que o descritopara o intermediário 2.4, sendo que a 3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-l-(4-aminofenil)-2,5-imidazolidinodiona substitui a 3-(4-aminobenzil)-tiazolidina.A base livre é salificada por meio de tratamento com uma solução IN de éterclorídrico. Obtém-se o cloridrato com um rendimento de 53 %. Ponto defusão : 258-265°C.
RMN 1H (DMSO, 400 MHz, ô): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 4,65 (s,2H, CH2), 7,08 (s, 1H, OH), 7,40 (m, 3H, H arom.), 7,61 (s, 4H, H arom.),8,21 (m, 2H, H arom.), 9,20-9,95 (2 s largos, 2H, NH2), 11,75 (s, 1H, HCl).
IR: V0H: 3637-3437 cm"1; Vc=0 (imidazolidinodiona): 1712cm"1; Vc=0 (amidina): 1598 cm"1.
Exemplo 12: Cloridrato de 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[4-(imino(2-tienil)-metilamino}fenil]-4-tiazolidinona (12):
12.1 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-(4-nitrofenil)-4-tiazolidinona5 g de 3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzaldeído (21 mmoles) e 2,95g de para-nitroanilina (21 mmoles) são dissolvidos cm 50 ml de toluenoanidro. Adiciona-se 0,5 ml de ácido acético glacial e leva-se o conjunto aorefluxo durante 24 horas. A seguir, adiciona-se 1,96 g de ácidomercaptoacético (21 mmoles) no meio e prossegue-se o refluxo durante mais24 horas. Após o retorno à temperatura ambiente, lava-se a mistura reacionalcom água (3 vezes 30 ml), após decantação, seca-se a fase orgânica sobresulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo épurificado sobre sílica-gel numa mistura reacional de acetato de etila/heptano(1/4) e obtém-se 1,33 g de 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-(4-nitrofenil)-4-tiazolidinona pura em forma de um óleo incolor (15 %).
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, ô): 1,36 (s, 18H, 2 tBu), 3,91 (s,2H, CH-S), 5,28 (s, 1H, CH-S), 6,20 (s, 1H, OH), 7,03 (s, 2H, H arom.), 7,38-7,48-8,11-8,20 (4 s, 4H, H arom.).
12.2 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-(4-aminofenil)-4-tiazolidinona
1,3 g de 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-(4-nitrofenil)-4-tiazolidinona (3 mmoles) e 3,4 g (15 mmoles) de cloreto de estanhodesidratado são dissolvidos em 25 ml de acetato de etila. A reação é mantidadurante 2 horas a 70°C. Após o retorno à temperatura ambiente, a mistura édespejada sobre uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio. Oproduto desejado é extraído em seguida na fase orgânica, depois esta é lavadacom 3 vezes 10 ml de água. A 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-(4-aminofenil)-4-tiazolidinona é purificada sobre sílica-gel numa mistura deacetato de etila/heptano (1/1) e obtida em forma de óleo bege com umrendimento de 69 % (0,82 g).
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, ô): 1,37 (s, 18H, 2 tBu), 3,64 (slargo, 2H, NH2),3,89 (s, 2H, CH2-S), 5,22 (s, 1H, CH-S), 5,91 (s, 1H, OH),6,51-6,59-6,78-6,86 (4 s, 4H, H arom.), 7,04 (s, 2H, H arom.).
12.3 Cloridrato de 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[4-{imino(2-tienil)metilamino}fenil]-4-tiazolidinona (12):
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que o utilizadopara o intermediário 2.4, sendo que a 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-(4-aminofenil)-4-tiazolidinona substitui a 3-(4-aminobenzil)-tiazolidina. Ocomposto desejado é obtido em forma salificada (cloridrato) por meio detratamento da base livre com uma solução IN de éter clorídrico com umrendimento de 43 %. Ponto de fusão: 58-61°C.
RMN 1H (DMSO, 400 MHz, 5): 1,32 (s, 18H, 2 tBu), 3,93 (m,2H, CH-S), 6,57 (s, 1H, CH-S), 7,08 (s, 2H, H arom.), 7,41 (m, 5H, H arom.),8,15 (m, 2H, H arom.), 9,10-9,90(2s largos,2H, NH2), 11,45 (s largo, 1H,HCl).
IR : Voh: 3624-3423 cm-1 Vc=0 (tiazolidinona): 1679-1658cm-1 vc=N (amidina): 1568 cm-1.
Exemplo 13: Fumarato de 5-[(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)metileno]-l-metil-3-[4-{imino(2-tienil)metilamino}fenil]-2,4-imidazolidinodiona (13):13.1 1- Metil-3-(4-nitrofenil)-2,4-imidazolidinodiona:
0,47 g de éster etílico de sarcosina, HCl (3 mmoles) édissolvido em 5 ml de diclorometano e a adicionados com 0,42 ml (3mmoles) de trietilamina. 0,5 g de 4-nitrofenilisocianato (3 mmoles)dissolvido em 5 ml de diclorometano é adicionado por gotejamento namistura precedente, e o conjunto é mantido durante 30 minutos à temperaturaambiente. A solução orgânica é lavada em seguida com água (3 vezes 10 ml),depois secada e o solvente é evaporado sob pressão reduzida.
O resíduo é recolhido com 10 ml de etanol e o conjunto éaquecido ao refluxo durante 2 horas. Após retorno à temperatura ambiente, oprecipitado formado é filtrado. A l-metil-3-(4-nitrofenil)-2,4-imidazolidinodiona é assim obtida com um rendimento de 72 % (0,5 g) e seráutilizada sem qualquer outra purificação na etapa seguinte.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, §): 3,11 (s, 3H, CH3), 4,09 (s, 2H,CH2), 7,70-7,79-8,27-8,37 (4 s, 4H, H arom.).
13.2 5-[(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)metileno]-l-metil-3-(4-ràtrcfenil)-2,4-imidazolidinodiona:
O intermediário 13.1 (0,5 g, 2,13 mmoles), o 3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzaldeído (0,5 g, 2,13 mmoles) e a P-alanina (0,123 g, 1,4 mmoles)são dissolvido no ácido acético (10 ml). A reação é mantida ao refluxodurante 24 horas. Após retorno à temperatura ambiente, adiciona-se 40 ml deágua no meio e o conjunto é agitado durante 1 hora. O precipitado formado éfiltrado e lavado com água. O filtrado é concentrado em vácuo e o resíduo deevaporação é purificado sobre sílica-gel (eluente: heptano/acetato de etila4/1). As frações puras são coletadas e concentradas a seco para conduzir aoproduto desejado com um rendimento de 32 % (0,3 g).
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, 8): 1,49 (s, 18H, 2 tBu), 3,35 (s,3H, CH3), 5,59 (s, 1H, OH), 6,40 (s, 1H, CH=C), 7,75-7,84-8,31-8,40 (4 S,4H, H arom.), 7,92 (s, 2H, H arom.).
13.3 5-[(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)meíileno]-l-metil-3-(4-aminofenil)-2,4-imidazolidinodiona
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 12.2, sendo que a 5-[(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)metileno]-l-metil-3-(4-nitrofenil)-2,4-imidazolidinodiona substitui a 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-(4-nitrofenil)-4-tiazolidinona. O composto desejado é obtidocom um rendimento de 45 %.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, 5): 1,47 (s, 18H, 2 tBu), 3,30 (s,3H, CH3), 5,51 (s, 1H, OH), 6,28 (s, 1H, CH=C), 6,69-6,78-7,12-7,21 (4 s,4H, H arom.), 7,91 (s, 2H, H arom.).
13.4 Fumarato de 5-[(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)metileno]-l-metil-3-[4-{imino(2-tienil)metilamino}fenil]-2,4-imidazolidinodiona (13):
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 2.4, sendo que a 5-[(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)metileno]-l-metil-3-(4-aminofenil)-2,4-imidazolidinodiona substitui a 3-(4-aminobenzil)-tiazolidina. O composto desejado é obtido em forma salificada (fumarato) pormeio de tratamento da base livre com um equivalente de ácido fiimárico emetanol, a quente, com um rendimento de 35 %. Ponto de fusão: 54,5-57,5°C.
RMN 1H (DMSO, 400 MHz, 5): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,22 (s,3H, CH3), 6,59 (s, 1H, CH=C), 6,61 (s, ácido fumárico), 6,97-6,99-7,30-7,32(4 s, 4H, H arom.), 7,11 (t, 1H, tiofeno), 7,64 (t, 1H, tiofeno), 7,79 (m, 1H,tiofeno), 7,96 (s, 2H, H arom.).
IR: v0H : 3618-3433 cm"1; vc=0 (imidazolidinodiona): 1711cm- ; vc=N (amidina): 1585 cm- .
Exemplo 14: Cloridrato de 2-(S)4-(S)-N-[4-hidróxi-3,5-bis-(l,l-dimetiletil)-fenil]-4-{4-[(amino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}-prolinamida (14):
14.1 Éster metílico da 2-(S)-4-(S)-l-[(l,l-dimetilatóxi)carbonil]-4-(4-nitrofenoxij-prolina:
A uma suspensão, resfriada a O0C, de 1,23 g (30,7 mmoles) deNaH a 60 % suspenso em 30 ml de N-metil-2-pirrolidinona anidra, ematmosfera inerte, adiciona-se lentamente uma solução de 4,37 g (30,7mmoles) de 4-nitrofenol em 30 ml de N-metil-2-pirrolidinona anidra. Apósuma hora de agitação a O0C, adiciona-se o derivado da prolina (6 g, 15mmoles) de uma só vez. A mistura reacional é agitada a 20°C durante 15horas, seguido de aquecimento a 80°C durante 2 horas para se efetuar areação. Após retorno a 20°C, adiciona-se ao meio 200 ml de acetato de etila e100 ml de soda IN. Após decantação, a fase orgânica é lavadasucessivamente com soluções diluídas de soda IN até à extração completa doderivado fenólico que não reagiu, 2 x 100 ml de água e 100 ml de salmoura.A solução orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada àsecura, sob pressão reduzida, para conduzir a um óleo amarelo que cristalizaespontaneamente ao ar. Os cristais são coletados e lavados com 3 x 50 ml deéter etílico. Após a secagem, obtém-se cristais incolores com um rendimentode 63 %. Ponto de fusão: 155-157°C.
RMN 1H (DMSO, 400 MHz, 6): 1,34-1.40 (2s, 9H, tBu); 2,45(m, 2H, CH2); 3,60 (m, 2H, CH2-N); 3,58-3,63 (2s, 3H, O-CH3); 4,40 (m, 1H,CH-CO2) 5,22 (m, 1H, HC-O); 7,63 (m, 4H, Ph).
14.2 2-(S)-4-(S)-l-[(l,l-dimetiletoxi)carbonil]-4-(4-nitrofenoxi)-prolina:
Em um balão de 100 ml contendo 2,87 g (7,84 mmoles) docomposto 14.1 em 40 ml de etanol adiciona-se 730 mg (aproximadamente 16mmoles) de potassa diluída em 5 ml de água, a 20°C. Após 15 horas deagitação, a mistura de reação é diluída com 100 ml de acetato de etila,acidificada a 0°C com uma solução 12N de HCl, e decanta-se. A faseorgânica é lavada com 50 ml de água, seguido de 50 ml de salmoura. Apóssecagem sobre sulfato de sódio, a solução orgânica é filtrada e concentrada àsecura sob vácuo. Obtém-se 2,67 g de um pó branco que é utilizadodiretamente na etapa seguinte sem purificação suplementar.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, ô): 1,50 (s, 9H, tBu); 2,60 (m,2H, CH2) 3,80 (m, 2H, CH2-N); 4,60 (m, 1H, CH-CO2); 5,07 (m, 1H, HC-O);7,58 (m, 4H, Ph); 8,95 (s largo, 1H, CO2H).
14.3 2-(S)-4-(S)-l-[(l, 1 -dimetiletoxi)carbonilJ-N-f4-hidróxi-3,5-bis-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-(4-nitrofenoxi)-prolinamida:
A uma solução de 1,99 g (5,64 mmoles) do intermediário
14.2, de 1,25 g (5,64 mmoles) do intermediário 10.2 e de 845 mg (6,20mmoles) de hidroxibenzotriazol em 25 ml de DMF, a O0C, adiciona-se 1,28 g(6,20 mmoles) de dicicloexilcarbodiimida. Após 24 horas de agitação a 20°C,a mistura de reação é filtrada e o precipitado lavado com acetato de etila. Ofiltrado é diluído com 100 ml de acetato de etila e lavado sucessivamentecom 2 x 40 ml de soda IN, 2 x 40 ml de água e 40 ml de salmoura. Apóssecagem sobre sulfato de sódio, a solução orgânica é filtrada e concentrada aseco sob vácuo, dando um óleo marrom que é purificado numa coluna desílica (eluente heptano/acetato de etila: 1/1). As frações puras são recolhidase, após concentração em vácuo, obtém-se 1,35 g (43 %) de um pó befcPonto de fusão: 117-120°C.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, 6): 1,20-1,70 (m, 27 H, 3 x tBu);2,68 (m, 2H, CH2); 3,80 (m, 2H, CH2-N); 4,58 (m, 1H, CH-CO2); 5,10 (m,2H, OH, HC-O); 7,25-7,28 (2s, 2H, Ph-OH); 7,51 (m, 4H, Ph-NO2); 8,00 (slargo, 1H, NHCO).
14.4 2-(S)-4-(S)-l-[(l,l-dimetiletoxi)carbonil]-N-[4-hidróxi-3,5-bis-(l,l-dim etil etil)fen il]-4-(4-am in ofenoxi) -prolin am ida:
Em um autoclave equipado com uma barra de agitaçãomagnética, dissolve-se 1,35 g (2,4 mmoles) do intermediário 14.3 em 30 mlde etanol na presença de 1/2 espátula de Pd/C a 10 %. A mistura reacional éagitada sob 1,5 bar de hidrogênio durante 3 horas. Após filtração sobre celite,o filtrado é concentrado sob vácuo. O resíduo é recolhido com uma mistura a1/1 de éter etílico/heptano e, após cristalização, ele é filtrado e enxaguadocom heptano. Obtém-se um pó bege com um rendimento de 60 %. Ponto defusão: 112-113°C.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, 5): 1,20-1,70 (m, 27 H, 3 x tBu);2,55 (m, 2H, CH2); 3,50 (s largo, 2H, NH2); 3,75 (m, 2H, CH2-N); 4,48 (m,1H, CH-CO2); 4,80 (m, 1H, HC-O); 5,10 (s, 1H, OH); 6,65 (m, 4H, Ph-NH2)7,28 (m, 2H, Ph-OH); 8,00 (s largo, 1H, NHCO).
14.5 Cloridrato de 2-(S)-4-(S)-N-[4-hidróxi-3,5-bis-(lJ-dimetiletil)fenil]-4-{4-f(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}-prolinamida (14):
Aquece-se 50°C, durante 48 horas, a mistura de 694 mg (1,32mmol) do intermediário 14.4 na presença de 376 mg (1,32 mmol) deiodidrato de 5-metil-2-tiofenotiocarboximida dissolvido em 15 ml deisopropanol. A mistura de reação é concentrada em seguida a seco, sobvácuo, e o resíduo de evaporação é suspenso em 50 ml de acetato de etila.Após a adição de 50 ml de uma solução saturada de Na2CO3 a fase orgânica édecantada e lavada sucessivamente com 25 ml de uma solução saturada deNa2CO3, 50 ml de água e 50 ml de salmoura. Após secagem sobre sulfato, <-solução orgânica é filtrada e concentrada a seco sob vácuo para dar u:T: póamarelo que é purificado numa coluna de sílica (eluente: acetato de etila). Asfrações puras são coletadas e, após concentração sob vácuo, obtém-se 686 mg(82 %) de um pó bege que é imediatamente dissolvido em 5 ml de umasolução 4M de HCl em 1,4-dioxano. Após 15 horas de agitação a 20°Cadiciona-se 20 ml de éter etílico seco à mistura de reação. O precipitadoobtido é agora filtrado, enxaguado com 2 x 25 ml de éter etílico seco numaestufa, dando 270 mg de um pó bege. Ponto de fusão: 233,5-235°C.
RMN 1H (DMSO, 400 MHz, 5): 1,37 (s, 18H, 2 x tBu); 2,61(m, 2H, CH2) 3,60 (m, 2H, CH2-N); 4,56 (m, 1H, CH-CO2); 5,25 (m, 1H, HC-O); 6,92 (s, IH5 OH); 7,21 (m, 4H, Ph-N); 7,38 (m, 1H, tiofeno); 7,45 (s, 2H,Ph-OH); 8,18 (m, 2H, tiofeno); 8,78 (s largo, 1H, NH+); 9,09 (s largo,1H,NH+); 9,80 (s largo, 1H, NH+); 10,68 (c, 1H, CONH); 11,42 (s largo, 1H,NH+). IR: Voh: 3624-3420 cm'1; vc=0 (amida): 1653 cm"1; vc=N (amidina) 1610 cm"1.
Exemplo 15: Cloridrato de 5,6-diidro-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-l-(2H)-piridino carboxamida (15):
15.1 5,6-diidro-N-(4-nitrofenil)-l-(2H)-piridino carboxamida:
Sob atmosfera de argônio, num frasco de três bocas de 100 ml,dissolve-se 900 mg (5 mmoles) de 4-nitrofenilisocianato em 17 ml de DMFseco. A esta solução, adiciona-se de uma só vez 0,45 ml (5 mmoles) de1,2,3,6-tetraidropiridina e mantém-se a agitação durante 15 horas. A misturade reação é agora concentrada a seco sob vácuo e o resíduo de evaporaçãodepositado numa coluna de sílica-gel. Após eluição com um mistura deheptano/acetato de etila a 4/6, as frações puras são coletadas e concentradassob pressão reduzida dando a 860 mg (70 %) de um pó amarelo vivo. Pontode fusão: 169-170°C.
RMN 1H (DMSO, 100 MHz, 5): 2,29 (m, 2H, =CH-CH2); 3,69(m, 2H, CH2-N); 4,10 (m, 2H, =CH-CH2-N); 5,91 (m, 2H, CH=CH); 8,09 ^4H, Ph); 9,32 (s largo, 1H, NHCO).
15.2 N-(4-aminofenil)-5,6-diidro-l-(2H)-piridino carboxamida:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 12.2, sendo que a 5,6-diidro-N-(4-nitrofenil)-l-(2H)-piridinocarboxamida substitui a 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-(4-nitrofenil)-4-tiazolidinona. Obtém-se um óleo castanho com um rendimento de 36 %.
RMN H1 (CDCl3 + D2O, 400 MHz, 5): 2,20 (m, 2H, =CH-CH2); 3,59 (m, 2H, CH2-N); 3,95 (m, 2H, =CH-CH2-N); 5,84 (m, 2H,CH=CH); 6,90 (m, 4H, Ph); 9,32.(s largo, 1H, NHCO).
15.3 Cloridrato de 5,6-diidro-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-l-(2H)-piridino carboxamida (15):
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 14.5, sendo que a N-(4-aminofenil)-5,6-diidro-l-(2H)-piridinocarboxamida substitui a 2-(S)-4-(S)-l-[(l,l-dimetiletoxi)carbonil]-N-[4-hidróxi-3,5-bis-(l, 1 -dimetiletil)fenil]-4-(4-aminofenoxi)-prolinamida.Obtém-se, após salificação com uma solução de HCl IM em éter etílico, umpó amarelo pálido com um rendimento de 55 %. Ponto de fusão: 230-2310C.
RMN 1H (DMSO, 400 MHz, 5): 2,16 (m, 2H, =CH-CH2); 3,59(m, 2H, CH2-N); 3,98 (m, 2H, =CH-CH2-N); 5,80 (m, 2H, CH=CH); 7,52 (m,4H,Ph); 7,38 (s, 1H, tiofeno); 8,16 (m, 2H, tiofeno); 8,78 (s largo, IH5 NH+);8,81 (s, 1H, CONH); 9,73 (s largo, 1H, NH+); 11,41 (s largo, 1H, NH+).
IR: vc=0 (uréia): 1637 cm"1; vc=N (amidina): 1583 cm"1.
Exemplo 16: Fumarato de N-[4-hidróxi-3,5-bis-(l,l-dimetiletil)fenil]-2-(R5S)- {4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-4-(R)-tiazolidino carboxamida (16):
16.1 Ácido 2-(R,S)-(4-nitrofenil)-4-(R)-tiazolidino carboxílico:
Dissolve-se 3 g (17,08 mmoles) do cloridrato de L-cisteína e2,18 g (22,2 mmoles) de acetato de sódio em 75 ml de água. A solução éagitada vigorosamente durante a adição, de uma só vez, de 3,10 g (20,5mmoles) de 4-nitrobenzaldeído dissolvido em 80 ml de etanol a 95 %. N^stasolução amarelo pálido surge rapidamente um precipitado branco que seforma abundantemente. A agitação é mantida durante uma hora, a mistura dereação é resfriada em seguida a O0C e filtrada. O precipitado é enxaguadosucessivamente com 200 ml de água, 100 ml de etanol frio e 100 ml de éteretílico. Após a secagem, obtém-se um pó branco com um rendimento de 87%. Ponto de fusão: 120-1210C.
RMN 1H (Acetona D6, 100 MHz, ô): 3,50 (m, 2H, CH2-S);4,25 (m, 1H, CH-CO); 4,75 (bossa, 2H, CO2H + NH); 5,86 (s, 1H, N-CH-S);8,20 (m, 4H, Ph).
16.2 Acido 3-[(l,l-dimetiletoxi)carbonil]-2-(R,S)-(4-nitrofenil)-4-(R)-tiazolidino carboxílico:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 5.1, sendo que o ácido 2-(R,S)-(4-nitrofenil)-4-(R)-tiazolidinocarboxílico substitui o ácido 4-(t-butóxi-carbonilamino)-benzenoacético.Obtém-se um pó amarelo pálido com um rendimento de 59 %. Ponto defusão: 145-146°C.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, ô): 1,35 (m, 9H, tBu); 3,40 (m,2H, CH2-S); 4,95 (m, 1H, CH-CO); 6,10 (m, 1H, N-CH-S); 8,00 (m, 4H, Ph);10,00 (s largo, 1H, CO2H).
16.3 3-[(1, l-dimetiletoxi)carbonil]-N-[4-hidróxi-3,5-bis-(l,l-dimetiletil)fenil]-2-(R,S)-(4-nitrofenil)-4-(R)-tiazolidino carboxamida:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado pára ointermediário 14.3, sendo que o ácido 3-[(l,l-dimetiletoxi)carbonil]-2-íjR,S)-(4-nitrofenil)-4-(R)-tiazolidino carboxílico substitui a 2-(S)-4-<(S)JH(l,l-dimetiletoxi)carbonil]-4-(4-nitrofenoxi)-prolina. Obtém-se um pó brancocom um rendimento de 41 %. Ponto de fusão: 226-227°C.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, 5): 1,45 (m, 27H, 3 x tBu); 3,52(m, 2H, CH2-S); 5,00 (m, 1H, CH-CO); 5,15 (s, 1H, OH); 6,10 (s largo, h.N-CH-S); 7,30 (s, 2H, Ph-OH); 7,92 (m, 4H, Ph-NO2): 8,50 (s largo, 1H,CONH).
16.4 3-[(l,l-dimetiletoxi)carbonil]-N-[4-hidróxi-S, 5-bis-(l ,1-dimetiletil)fenil]-2-(R,S)-(4-aminofenil)-4-(R)-tiazolidino carboxamida:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 12.2, sendo que a 3-[(l,l-dimetiletoxi)carbonil]-N-[4-hidróxi-3,5-bis-(l,l-dimetiltil)fenil]-2-(R,S)-(4-nitrofenil)-4-(R)-tiazolidinocarboxamida substitui a 2-(3,5-di-4-butil-4-hidroxifenil)-3-(4-nitrofenil)-4-tiazolidinona. O produto desejado é obtido em forma de um pó amarelopálido com um rendimento de 21 %. Ponto de fusão: 196-198°C.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, ô): 1,40 (m, 27H, 3 x tBu); 3,50(m, 4H, CH2-S + NH2); 5,00 (m, 1H, CH-CO); 5,10 (s, 1H, OH); 6,01 (slargo, 1H, N-CH-S); 6,98 (m, 4H, Ph-NH2); 7,25 (s, 2H, Ph-OH); 8,50 (slargo, 1H, CONH).
16.5 Fumarato de N-[4-hidróxi-3,5-bis-(l,l-dimetiletil)fenil]-2-(R,S)-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-4-(R)-tiazolidino carboxamida (16):
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 14.5, sendo que a 2-(S)-4-(S)-l-[(l,l-dimetiletoxi)carbonil]-N-[4-hidróxi-3,5-bis-(l,l-dimetiletil)fenil]-4-(4-aminofenoxi)-prolinamida. Ocomposto 16.5 obtido em forma de base livre é salificado em seguida napresença de ácido fumárico sob refluxo do etanol durante 30 minutos.
Obtém-se um pó amarelo com um rendimento global de 30 %. Ponto defusão: 201-204°C.
1RMN 1H (DMSO, 400 MHz, 5): 1,37 (s, 18H, 2 x tBu); 3,17(m, 2H, CH2-S); 3,29 (s largo, 1H, NH tiazolidina); 3,91 (m, H, CH-CO);4,31 (m, H, CH-CO); 5,59 (s, H, N-CH-S); 5,67 (s, H, N-CH-S); 6,61 (s, 2H,fum.); 6,74 (m, 2H, NH2 amidina); 7,11 (m, 1H, tiofeno); 7,19 (m, 4H, Ph-N);7,42 (s, 2H, Ph-OH); 7,62 (m, 1H, tiofeno); 7,73 (s largo, 1H, tiofeno); 9,69(s, H CONH); 9,95 (s, H, CONH).
IR: v0H: 3625-3421 cm"1; vc=0 (amida): 1652 cm1; Vc^(amidina): 1604 cm"1.
Exemplo 17: Iodidrato N-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-4-tiazolcarboxamida
17.1 4-nitrobenzeno-carbotioamida:
A uma solução de 4,15 g (25 mmoles) de 4-nitrobenzamidaem 100 ml de dioxano-1,4, adiciona-se 6,06 g (15 mmoles) de reagente deLawesson. A mistura de reação é aquecida ao refluxo durante duas horas.Após retorno à temperatura ambiente, a solução é despejada em 150 ml deágua e extraída com 5 vezes 100 ml de acetato de etila. A solução orgânica ésecada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo, dando umóleo amarelo que é purificado numa coluna de sílica-gel (eluente:heptano/acetato de etila a \/\). As frações são coletadas e concentradas emvácuo, obtendo-se 3,26 g de um pó amarelo com um rendimento de 72 %.Ponto de fusão: 165-167°C.
17.2 2-(4-nitrofenil)-4-tiazolcarboxilato de etila:
Em um balão contendo 100 ml de DMF, introduz-sesucessivamente 3,26 g (17,9 mmoles) do intermediário 17.1 e 2,26 ml (18mmoles) de bromopiruvato de etila. Após agitação da mistura reacional a23°C, durante 1 hora, a solução é concentrada sob vácuo. O resíduo deevaporação é dissolvido em 150 ml de diclorometano e lavadosucessivamente com 100 ml de água e 100 ml de salmoura. Após secagemsobre sulfato de magnésio a solução orgânica é concentrada sob vácuo. O póobtido é agitado agora na presença de 100 ml de uma mistura (3/1) de toluenoe etanol, filtrada e enxaguada com 25 ml da mesma mistura de solventes.Obtém-se 3,2 g (60 %) de um pó bege. Ponto de fusão: 156-158°C.
17.3 Acido 2-(4-nitrofenil)-4-tiazolcarboxílico:
A uma solução do intermediário 17.2 (2,15 g, 7,25 mmoles)em 100 ml de acetona, 23°C, adiciona-se por gotejamento uma solução de0,82 g (14,5 mmoles) de KOH em 5 ml de água. Após agitação durante umanoite, o precipitado formado é filtrado e enxaguado com 10 ml de acetona.Este produto é recolhido com uma mistura de 100 ml de acetato de etila e 100ml de uma solução IM de HCl. Após decantação, a fase aquosa é reentradacom 25 ml de acetato de etila. As fases orgânicas são coletadas e lavadassucessivamente com 25 ml de água e 50 ml de salmoura. A solução orgânicaé secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo, dando umpó amarelo com um rendimento de 93 %. Ponto de fusão: 250-252°C.
17.4 N-[3,5-bis(1, l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2-(4-nitrofenil)-4-tiazolcar-boxamida:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 14.3, sendo que o intermediário 17.3 substitui o intermediário14.2. O composto desejado é obtido em forma de um pó amarelo com umrendimento de 51 %. Ponto de fusão: 262-264°C.
RMN 1H (acetona d6, 100 MHz, ô): 1,60 (s, 18H, 2 tBu), 6,12(s, 1H, OH), 8,21 (m, 2H, H arom.), 8,50 (s, 4H, H arom.), 8,60 (s, 1H,tiazol), 9,93 (s largo, 1H, CO-NH).
17.5 N-[3,5-bis(lJ-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2-(4-aminofenil)-4-tiazolcar-boxamida:
A uma solução do intermediário 17.4 (1,50 g, 3,18 rnmoles)em 50 ml de uma mistura de acetato de etila/etanol/acetona (2/1/2), introduz-se 3,59 g (16 mmoles) de SnCl2, 2H20. A mistura de reação é aquecida aorefluxo durante 5 horas e, finalmente, após resfriamento, é concentrada àmetade sob vácuo. O resíduo de evaporação é despejada em seguida em 50ml de água fria, o precipitado que se forma é diluído com 100 ml de acetatode etila e 25 ml de uma solução saturada de NaHCO3. A mistura turva éfiltrada sobre celite e o filtrado é decantado. A fase orgânica é lavadasucessivamente com 50 ml de água e 50 ml de salmoura. Após secagem sobresulfato de magnésio e filtração, a solução orgânica é concentrada sob vácuo,dando um pó amarelo vivo que é purificado por meio de lavagem com oauxílio de uma mistura de Et20/heptano (90/10). O composto desejado éobtido em forma de um pó amarelo pálido com um rendimento de 55 %.
Ponto de fusão: 267-268°C.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, 5): 1,49 (s, 18H, 2 tBu), 4,00 (slargo, 2H, NH2), 5,11 (s, 1H, OH), 6,72 (m, 2H, H arom.), 7,60 (s, 2H, Harom.), 7,81 (m, 2H, H arom.), 8,05 (s, 1H, tiazol), 9,10 (s largo, 1H, CO-NH).
17.6 Iodidrato de N-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-4-tiazolcarboxamida (17):
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 13.1, sendo que o intermediário 17.5 substitui o intermediário1.2. Obtém-se um pó amarelo com um rendimento de 27 %. Ponto de fusão:270-272°C.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, ô): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 6,89(s, 1H, OH), 7,41 (m, 1H, H arom.), 7,63 (m, 4H, H arom.), 8,11 (m, 1H, Harom.), 8,20 (m, 1H, H arom.), 8,36 (m, 2H, H arom.), 8,48 (s, 1H, H arom.),9,19 (s largo, 1H, NH+), 9,90 (s largo, IH NH+), 10,02 (s, 1H, CO-NH), 11,50(s, 1H, NH+).
IR: vCO(amida): 1660 cm-1; vC=N (amidina): 1646 cm"1.
Exemplo 18: Dicloridrato de N-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4-(S)-{4[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}-pirrolidino-2-(R)-carboxamida (18):
18.1 4-(S)-(4-nitrofenoxi)-l,2-(R)-pirrolidinodicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletila) e 2-metila:
Em um frasco de 3 bocas resfriado a 0°C, sob atmosferainerte, adiciona-se por gotejamento 4,38 g (31,5 mmoles) de 4-nitrofenoldissolvido em 40 ml de N-metil-2-pirrolidinona anidra a uma suspensão de1,26 g (31,5 mmoles) de NaH a 60 % em 60 ml de N-metil-2-pirrolidinonaanidra. A reação é acompanhada de uma liberação importante de hidrogênio.Após uma hora de agitação a 0°C , adiciona-se de uma só vez 6 g (15mmoles) de 4-(R)- {[(4-metilfenil)sulfonil]óxi} -1,2-(R)-pirrolidinodicar-boxilato de l-(l,l-dimetiletila) e 2-metila, mantendo-se a agitação durantemais 15 horas a 23°C e a reação é completada com 5 horas de refluxo. Após oretorno a 23°C, a mistura reacional é diluída com 150 ml de acetato de etila e100 ml de uma solução IM de soda. Após decantação, a fase aquosa éreextraída com 2 vezes 50 ml de acetato de etila. As fases orgânicas sãocoletadas e lavadas sucessivamente com a soda IN (até o desaparecimento doexcesso de 4-nitrofenol da fase orgânica), com a água até à neutralidade, e,finalmente, 100 ml de salmoura. Após secagem sobre sulfato de magnésio efiltração, a solução orgânica é concentrada sob vácuo dando um resíduooleoso castanho que é purificado numa coluna de sílica (eluente:heptano/acetato de etila: 8/2). As frações puras são coletadas e concentradasem vácuo dando um óleo amarelo pálido com um rendimento de 83 %.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz5 5): 1,41 (s, 9H, tBu), 2,40 (m,2H, CH2), 3,80 (s, 5H, CH3 + CH2), 4,50 (m, 1H, CH-N), 5,03 (m, 1H, CH-O), 6,95 (m, 2H, H arom.), 8,22 (m, 2H, H arom.).18.2 2-(R)-carbóxi-4-(S)-(4-nitrofenoxi)-l-pirrolidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila:
A uma solução de 7 g (19 mmoles) do intermediário 18.1 em100 ml de metanol adiciona-se por gotejamento, a 0°C, uma solução de 2,14g (38 mmoles) de KOH em 15 ml de água. A mistura de reação é agitada a23°C durante 15 horas e, finalmente, concentrada à metade sob vácuo. Apósdiluição com 50 ml de acetato de etila e 50 ml de soda IN, a mistura édecantada. A fase orgânica é eliminada e a fase aquosa é acidificada a friocom HCl 1M. O produto é extraído agora com 100 ml de acetato de etila. Asolução orgânica é lavada em seguida com 50 ml de água e 50 ml desalmoura. Após secagem sobre sulfato de magnésio e filtração, a solução econcentrada sob vácuo. Obtém-se um óleo amarelo pálida com umrendimento de 66 %.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, 5): 1,45 (s, 9H, tBu), 2,52 (m, 2R,CH2), 3,80 (m, 2H, CH2), 4,48 (m, 1H, CH-N), 5,03 (m, 1H, CH-O), 5,92 (slargo, CO2H), 6,92 (m, 2H, H arom.), 8,20 (m, 2H, H arom.).
18.3 2-(R)-{[[3,5-bis(lJ-dimetiletil)-4-hidroxifenil]amino]carbonil}-4-(S)-(4-nitrofenoxi)-pirrolidino-l-carboxilato de 1,1-dimetiletila:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 14.3, sendo que o intermediário 18.2 substitui o intermediário
14.2. Obtém-se um pó bege com um rendimento de 43 %. Ponto de fusão:140-142°C.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, 5): 1,45 (s, 18H, 2 tBu), 1,50 (s,9H, tBu), 2,30 (m, 1H, 1/2 CH2), 2,95 (m, 1H, 1/2 CH2), 3,75 (m, 2H, CH2),4,65 (m, 1H, CH-N), 5,10 (m, 2H, CH-O + OH), 6,98 (m, 2H, H arom.), 7,31(s, 2H, H arom.), 8,22 (m, 2H, H arom.), 9,10 (s largo, 1H, CO-NH).
18.4 2-(R)-{[[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]amino]carbonil}-4-(S)-(4-aminofenoxi)-pirrolidino-l-carboxilato de 1,1-dimetiletila:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 14.4, sendo que o intermediário 18.3 substitui o intermediário
14.3. Após purificação numa coluna de sílica (eluente: heptano/acetato deetila: 1/1) e concentração das frações puras, obtém-se o composto desejadoem forma de pó bege com um rendimento de 70 %. Ponto de fusão: 104-106°C.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, 5): 1,45 (s, 18H, 2 tBu), 1,50 (s,9H, tBu), 1,60 (s, 2H, NH2), 2,10 (m, 1H, 1/2 CH2), 2,80 (m, 1H, 1/2 CH2),3,60 (m, 2H, CH2), 4,60 (m, 1H, CH-N), 4,85 (m, 1H, CH-O), 5,04 (s, 1H,OH), 6,70 (m, 4H, H arom.), 7,34 (s, 2H, H arom.), 9,10 (s largo, 1H, CO-NH).18.5 Dicloridrato de N-[3,5-bis(l ,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4-(S)-{4[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}-pirrolidino-2-(R)-carboxcmida (18):
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 2.4, sendo que o intermediário 18.4 substitui a 3-(4-aminobenzil)-tiazolidina. A base livre, obtida em forma de um pó amareloclaro, é diretamente protegida na presença de 10 equivalentes de uma soluçãode HCl anidro 4M em dioxano-1,4. Após 15 horas de agitação, o precipitadoformado é filtrado, os cristais são lavados com acetona, seguido de éteretílico. Obtém-se o produto desejado em forma de um pó amarelo com umrendimento de 53 %. Ponto de fusão: 245-247°C.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, 6): 1,36 (s, 18H, 2 tBu), 2,29(m, 1H, 1/2 CH2), 2,71 (m, 1H, 1/2 CH2), 3,42 (m, 1H, 1/2 CH2), 3,77 (m, 1H,1/2 CH2), 4,57 (m, 1H, CH-N), 5,26 (m, 1H, CH-O), 6,93 (s, 1H, OH), 7,17(m, 2H, H arom.), 7,37 (m, 1H, H arom.), 7,42 (m, 2H, H arom.), 7,48 (s, 2H,H arom.), 8,17 (m, 2H, H arom.), 8,81 (s largo, 1H, NH+), 9,03(s largo, 1H,NH+), 9,78 (s largo, 1H, NH+), 10,70 (s, 1H, CO-NH), 10,84 (s largo, 1H,NH+), 11,50 (s largo, 1H, NH+).
IR: vC=0 (amida): 1681 cm1 ; v C=N (amidina): 1652 cm'1.
Exemplo 19: Cloridrato de l-[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2-H-[l]-benzopiran-2-il)carbonil]-4-(S)-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]-fenoxi}-pirrolidino-2-(S)-carboxilato de metila (19):
19.1 4-(S)-(4-nitrofenoxi)-l,2-(S)-pirrolidinodicarboxilato de /-(7,7-dimetiletila) e 2-metila
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 18.1, sendo que derivado 4-(S)-{[(4-metilfenil)sulfonil]óxi}-l,2-(R)-pirrolidinodicarboxilato de l-(l,l-dimetiletila) e 2-metila é utilizadoem lugar do derivado 4-(R)-{[(4-metilfenil)sulfonil]óxi}-l,2-(R)-pirrolidinodicarboxilato de l-(l,l-dimetiletila) e 2-metila. O produtodesejado é obtido em forma de um pó branco com um rendimento de 63 %.Ponto de fusão: 155-157°C.
RMN 1H (DMSO dó, 400 MHz, 5): 1,37 (2 s, 9H, tJ3u), 2,22(m, 1H, 1/2 CH2), 2,62 (m, 1H, 1/2 CH2), 3,45 (m, 1H, 1/2 CH2), 3,62 (2 s,3H, OCH3), 3,78 (m, 1H, 1/2 CH2), 4,42 (m, 1H, CH-N), 5,20 (m, 1H, CH-O),7,07 (m, 2H, H arom.), 8,20 (m, 2H, H arom.).
19.2 4-(S)-(4-nitrofenoxi)-pirrolidino-2-(S)-carboxilato de metila:
A uma solução de 3,45 g (9,4 mmoles) do intermediário 19.1em 15 ml de diclorometano, adiciona-se, a 0°C, 10 ml (94 mmoles) de ácidotrifluoroacético diluído com 10 ml de diclorometano. A mistura de reação éagitada em seguida durante 2 horas a 23°C e, finalmente, concentrada emvácuo. O resíduo de evaporação é diluído com 100 ml de diclorometano e asolução orgânica é lavada sucessivamente com 3 vezes 20 ml de uma soluçãosaturada de Na2CO3, 2 vezes 20 ml de água e, finalmente, 20 ml de salmoura.Após secagem sobre sulfato de magnésio e filtração, a solução orgânica éconcentrada em vácuo para dar um óleo amarelo com um rendimento de 78
19.3 1 -[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2-H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]-4-(S)-(4-nitrofenoxi)-pirrolidino-2-(S)-carboxilato de metila:
Adiciona-se 1,3 g (8,06 mmoles) de l,l'-carbonildiimidazol auma solução de 1,83 g (7,33 mmoles) de Trolox em 20 ml de THF seco. Apósuma hora de agitação a 23°C, adiciona-se por gotejamento uma solução de1,95 g (7,33 mmoles) do intermediário 19.2 diluído em 10 ml de THF seco. Amistura de reação é agitada a 23°C durante 15 horas e, finalmente,concentrada a seco em vácuo. O resíduo é diluído com 100 ml de acetato deetila e a solução orgânica é lavada com 2 vezes 50 ml de água e 50 ml desalmoura. Após secagem sobre sulfato de magnésio e filtração, a soluçãoorgânica é concentrada em vácuo. O resíduo de evaporação é purificadonuma coluna de sílica-gel (eluente: heptano/acetato de etila: 6/4). As fraçõespuras são coletadas e evaporadas sob vácuo para conduzir a um pó amarelocom um rendimento de 61 %. Ponto de fusão: 103-105°C.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz5 8): 1,55-2,50 (m, 16H, Trolox),2,63 (m, 2H, CH2), 3,60-3,71 (2 s, 3H, OCH3), 3,85 (m, 2H, CH2), 4,70-4,88(2 m, 1H, CH-N), 5,02 (m, 1H, CH-O), 6,82 (m, 2H, H arom.), 8,20 (m, 2H,H arom.).
19.4 l-[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2-H-[l]-benzopiran-2-il)carbonil]-4-(S)-(4-aminofenoxi)-pirrolidino-2-(S)-carboxilato de metila:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 14.4, sendo que o intermediário substitui o intermediário 14.3.
O produto desejado é obtido em forma de um pó branco com um rendimentode 95 %. Ponto de fusão: 110-112°C.
19.5 Cloridrato de l-[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2-H-[l]-benzopiran-2-il)carbonil]-4-(S)~(4-aminofenoxi)-pirrolidino-2-(S)-carboxi-Iato de metila (19):
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 2.4, sendo que o intermediário 19.4 substitui o intermediário2.3. A reação de condensação é efetuada apenas em 2-propanol. Apóssalifícação, obtém-se o produto desejado em forma de um pó amarelo pálidocom um rendimento de 75 %. Ponto de fusão: 203-206°C.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, 5): 1,55-2,50 (m, 16H,
Trolox), 2,45 (m, 2H, CH2), 3,45-3,60 (2 s, 3H, OCH3), 3,70 (m, 2H, CH2),4,51 (m, 1H, CH-N), 5,02 (m, 1H, CH-O), 7,00 (m, 2H, H arom.), 7,39 (m,3H, H arom.), 8,16 (m, 2H, H arom.), 8,80 (s largo, 1H, NH+), 9,75 (s largo,1H, NH+), 11,36 (s largo, 1H, NH+).
IR: vC=0 (amida): 1650 cm1; vC=N (amidina): 1611 cm'1.
Exemplo 20: Cloridrato de l-[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[l]-benzopiran-2-il)carbonil]-3-(S)-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}-pirrolidina (20):
20.1 3-(R)-{[(4-metilfenil)sulfonil]óxi}-l-pirrolidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila:
Adiciona-se 21,6 g (114 mmoles) de cloreto de p-toluenossulfonila a uma solução de 10 g (57 mmoles) de (R)-N-Boc-3-pirrolidinol (preparado classicamente a partir do (R)-3-pirrolidinol comercial)e de 13,7 ml (171 mmoles) de piridina em 150 ml de diclorometano. Após 24horas de agitação a 23°C, a mistura de reação é lavada com 3 vezes 50 ml deuma solução IM de HCl. Após decantação, a fase orgânica é lavada com 50ml de água, seguido de 50 ml de salmoura e, finalmente, secada sobre sulfatode magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo de evaporação épurificado rapidamente numa coluna de sílica (eluente: heptano/acetato deetila: 8/2) para conduzir a um óleo amarelo pálido com um rendimento de 67
20.2 3-(S)-(4-nitrofenoxi)-l-pirrolidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 18.1, sendo que o intermediário 20.1 substitui o derivado A-(R)- {[(4-metilfenil)sulfonil]óxi} -1,2-(R)-pirrolidinodicarboxilato de 1 -(1,1 -dimetiletila) e 2-metila. Obtém-se o produto desejado em forma de um póamarelo claro com um rendimento de 77 %. Ponto de fusão: 112-114°C.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, 5): 1,45 (s, 9H, tBu), 2,20 (m,2H, CH2), 3,60 (m, 4H, CH2-CH2), 5,00 (m, 1H, CH-O), 6,94 (m, 2H, Harom.), 8,20 (m, 2H, H arom.).
20.3 3-(S)-(4-nitrofenoxi)pirrolidina:
O protocolo experimental utilizado é mesmo que foi descritopara o intermediário 19.2, sendo que o intermediário 20.2 substitui ointermediário 19.1. Obtém-se um óleo castanho com um rendimentoquantitativo.
20.4 1-[(3,4-diidro-6-h idróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1J-benzopiran-2-il)carbonil]-3-(S)-(4-nitrofenoxi)pirrolidina:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 19.3, sendo que o intermediário 20.3 substitui o intermediário
19.2. O produto desejado é obtido após cromatografia numa coluna de sílica(eluente: heptano/acetato de etila: 7/3), sendo que as frações puras, apósevaporação, dão um pó bege com um rendimento de 23 %. Ponto de fusão:176-178°C.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz, S): 1,52-2,60 (m, 16H, Trolox),2,62 (m, 2H, CH2), 3,50-4,40 (m, 4H, CH2-CH2), 4,80 (m, 1H, CH-O), 6,89(m, 2H, H arom.), 8,20 (m, 2H, H arom.).
20.5 1~[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1 ]-benzopiran-2-il)carbonil]-3-(S)-(4-aminofenoxi)pirrolidina:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 14.4, sendo que o intermediário 20.4 substitui o intermediário
14.3. Obtém-se um pó branco com um rendimento de 78 %. Ponto de fusão :98-100°C.
20.6 Cloridrato de l-[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[l]-benzopiran-2-il)carbonil]-3-(S)-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}pirrolidina (20):
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 2.4, sendo que o intermediário 20.5 substitui o intermediário2.3. A reação de condensação é efetuada em 2-propanol puro. Apóssalificação, obtém-se o produto desejado em forma de um pó amarelo pálidocom um rendimento de 85%. Ponto de fusão: 195-197°C.
RMN 1H (piridina d5, 400 MHz, 5): 1,52-2,48 (m, 16H,Trolox), 2,60-3,05 (m, 2H, CH2), 3,58-4,42 (m, 4H, CH2-CH2), 4,59-4,90 (m,1H, CH-O), 6,65 (m, 1H, H arom.), 6,89 (m, 2H, H arom.), 7,01 (m, 1H, Harom.), 7,15 (m, 1H, H arom.), 7,30 (m, 1H, NH+), 7,41 (m, 1H, NH+), 7,74(m, 2H, H arom.), 8,95 (m, 1H, NH+).
IR: VC=O (amida): 1650 cm'1 ; vC=N (amidina): 1610 cm"1Exemplo 21: 3-{((3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[l]-benzopiran-2-il)carbonil]amino} -1 - {4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}pirrolidina(21):
21.1 3-{[(lJ-dimetiletoxi)carbonil]amino}-l-{4-nitrofenil)pirrolidina:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 1.1, sendo que a 3-(ter-butoxicarbonilamino)pirrolidinasubstitui o imidazol.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, 5): 1,45 (s, 9H, tBu), 2,20 (m,2H, CH2), 3,50 (m, 4H, 2 x CH2-N), 4,35 (m, 1H, CH-N), 4,75 (m, 1H, NH),6,45 (m, 2H, H arom.), 8,10 (m, 2H, H arom.).
21.2 3-amino-l-(4-nitrofenil)pirrolidina:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 19.2, sendo que o intermediário 21.1 substitui o intermediário19.1.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, 5): 1,50 (s largo, 2H, NH2), 2,10(m, 2H, CH2), 3,10 (m, 1H, CH), 3,50 (m, 4H, 2 x CH2), 6,40 (m, 2H, Harom.), 8,10 (m, 2H, H arom.).
21.3 3-{[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1J-benzopiran-2-il)carbonil]amino}-l-(4-nitrofenil)pirrolidina:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 19.3, sendo que o intermediário 21.2 substitui o intermediário
19.2. Obtém-se um sólido amarelo que é utilizado diretamente na etapaseguinte que é utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificaçãosuplementar.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, ô): 1,50-2,20 (m, 18H, Trolox +CH2), 3,45 (m, 4H, 2 x CH2), 4,40 (m, 1H, CH), 4,50 (s largo, 1H, NH), 8,15(m, 2H, H arom.), 8,35 (m, 2H, H arom.).
21.4 3-{[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[l]-benzopiran-2-il)carbonil]amino} -1 -(4-aminofenil)pirrolidina:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 14.4, sendo que o intermediário 21.3 substitui o intermediário14.3. RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, 5): 1,50-2,50 (m, 18H, Trclcx + CH2), 3,15(m, 4H, 2 x CH2), 4,50 (m, 2H, CH + NH), 6,40 (m, 4H, H arom.).21.5 3-{[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1J-benzopiran-2-il)carbonil]amino}-l-{4-[imino(2-tienil)metil)amino]fenil}pirrolidina (21):
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 2.4, sendo que o intermediário 21.4 substitui o intermediário2.3. Obtém-se o produto desejado em forma de um pó amarelo (base livre)com um rendimento de 81 %. Ponto de fusão: 135-138°C.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, 5): 1,39-2,50 (m, 18H, Trolox+ CH2), 2,85-3,43 (m, 4H, 2 x CH2), 4,37 (m, 1H, CH), 6,23 (s largo, 2H,NH2), 6,46 (m, 2H, H arom.), 6,73 (m, 2H, H arom.), 7,07 (m, 1H, H arom.),7,17 (d, 1/2H, 1/2 CONH, J = 7,6 Hz), 7,34 (d, 1/2H, 1/2 CONH, J = 7,6 Hz),7,56 (m, 1H, H arom.), 7,68 (m, 1H, H arom.).
IR: vC=0 (amida): 1657 cm1 ; vC=N (amidina): 1626 cm1.
Exemplo 22: Cloridrato de 4-[3,5-bis-(l,l-dimetiletil)4-hidroxifenil]-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]benzoil} -N-metil-1 H-imidazol-2-methanamina (22):
22.1 N-metil-N-[(fenilmetoxi)carbonilJglicinato de {[3,5-bis-(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]carbonil}metila:
Este intermediário é obtido classicamente a partir da Cbz-Sarcosina e de l-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2-bromo-etanona napresença de carbonato de cálcio em DMF.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, ô): 1,46 (s, 18H, 2 tBu), 3,00 (s,3H, N-CH3), 4,20 (m, 2H, O-CH2-Ph), 5,10-5,40 (m, 4H, CH2-N(CH3) + CO-CH2-O-CO), 5,80 (s, 1H, OH), 7,30 (m, 5H, H arom.), 7,70 (s, 2H, H arom.).
22.2 4-[3,5-bis-(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-metil-N-[(fenilmetoxi)-carbonil]-lH-imidazol-2-metanamina:
Este intermediário é obtido a partir do intermediário 22.1utilizando-se o mesmo protocolo experimental que o descrito emTetrahedron Lett., 1993, 34, 1901. Obtém-se um pó Verde pálido com umrendimento de 81 %. Ponto de fusão: 200-207°C.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz, 5): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,00 (s,3H, N-CH3, 4,50 (m, 2H, O-CH2-Ph), 5,10 (s, 2H, CH2-N-COO), 5,20 (s, 1H,OH), 7,00 (s, 1H, imidazol), 7,20-7,50 (m, 7H, H arom.), 9,90 (s, 1H, NH).
22.3 4-[3,5-bis-(lJ-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-metil-N-[(fenilmetoxi)-carbonil]-l-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-lH-imidazol-2-metanamina:
A uma mistura de 9,96 ml (56,3 mmoles) de cloreto de 2-(Trimetilsilil)etoximetila e 23 g (51,2 ml) do intermediário 22.2 em 200 mlde DMF, adiciona-se 7,1 g (51,2 mmoles) de carbonato de potássio demaneira fracionada. Ao fim da adição, a mistura de reação é agitada durante 3horas a 50°C. O solvente é eliminado em seguida em vácuo e o resíduo édiluído com 200 ml de acetato de etila. A solução orgânica é lavada com 2vezes 100 ml de salmoura, secada sobre sulfate de magnésio, filtrada econcentrada em vácuo. O resíduo de evaporação é purificado numa coluna desílica-gel (eluente: heptano/acetato de etila: 1/1). As frações puras sãoevaporadas para conduzir a um óleo verde, com um rendimento de 53 %.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz, 5): 0,0 (s, 9H, Si(CH3)3), 0,9 (m,2H, CH2-Si), 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,00 (s, 3H, N-CH3), 3,30-3,50 (m, 2H, O-CH5-CH2-Si), 4,70 (s, 2H, CH2-N-COO), 5,10 (s, 2H, O-CH2-Ph), 5,20 (s, 2H,imidazol-CH2-OSEM), 5,30 (s, 1H, OH), 7,20 (s, 1H, imidazol), 7,35 (m, 5H,H arom.), 7,60 (s, 2H, H arom.).
22.4 4-[3,5-bis-(lJ-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-metil-l-{[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil}-lH-imidazol-2-metanamina:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 14.4, sendo que o intermediário 22.3 substitui o intermediário14.3. Obtém-se um óleo marrom com um rendimento de 98 %.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, §): 0,0 (s, 9H, Si(CH3)3), 0,9 (m,2Η, CH2-Si), 1,50 (s, 18Η, 2 tBu), 2,50 (s, 3Η, N-CH3), 3,50 (m, 2Η, O-CH2-CH2-Si), 4,00 (s, 2Η, N-CH2-imidazol), 5,20 (s, 1Η, OH), 5,40 (s: 2H,imidazol-CH2-OSEM), 7,10 (s, 1H, imidazol), 7,50 (s, 2H, H arom.).
22.5 4-[3,5-bis-(1,1 -dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-metil-N-(4-nitrobenzoil)-l-([2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-lH4midazol-2-metanamina:
A uma solução de 5,34 g (11,9 mmoles) do intermediário 22.4e de 2 ml (14,4 mmoles) de trietilamina em 50 ml de diclorometano,adiciona-se por gotejamento uma solução de 2,67 g (14,4 mmoles) do cloretodo ácido 4-nitrobenzóico em 50 ml de THF seco. Após 2 horas de agitação a23°C, a mistura é diluída com 100 ml de diclorometano e a solução orgânicaé lavada com 2 vezes 100 ml de salmoura. Após secagem sobre sulfato demagnésio, a fase orgânica é filtrada e concentrada sob vácuo para conduzir aum óleo amarelo que é utilizado tal qual na etapa seguinte.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 0,0 (s, 9H, Si(CH3)3), 0,9 (m,2H, CH2-Si), 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,15 (s, 3H, N-CH3), 3,50 (m, 2H, O-CH2-CH2-Si), 4,80 (s, 2H, N-CH2-imidazol), 5,20 (s, 2H, imidazol-CH2-OSEM),5,30 (s, 1H, OH), 6,90 (m, 2H, H arom.), 7,15 (s, 1H, imidazol), 7,60 (s, 2H,H arom.), 8,10 (m, 2H, H arom.).
22.6 4-[3,5-bis-(l, 1 -dimetileíil)-4-hidroxifenil]-N-metil-N-(4-nitrobenzoil)-lH-imidazol-2-metanamina:
O intermediário 22.5 (7,42 g, 12,5 mmoles) é dissolvido em62,4 ml (62,4 mmoles) de uma solução IM de fluoreto de tetrabutilamônio napresença de 1,12 g (18,7 mmoles) de etilenodiamina. A mistura de reação éaquecida ao refluxo durante 5 horas e, finalmente, despejada diretamente em200 ml de salmoura e diluída com 200 ml de acetato de etila. A fase orgânicaé decantada e lavada com 100 ml de salmoura e, finalmente, secada sobresulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo deevaporação é purificado numa coluna de sílica (eluente: diclorometano + 5 %de etanol). Obtém-se o produto desejado em forma de uma musse vermelhacom um rendimento de 37 %.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,00 (s,3R, N-CH3), 4,70 (s, 2H, N-CH2-imidazol), 5,20 (s, 1H, OH), 7,10 (s, 1H,imidazol), 7,40-7,60 (m, 4H, H arom.), 8,30 (m, 2H, H arom.), 10,10 (s largo,1H,NH).
22.7 4-[3,5-bis-(1,1 -dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-metil-N-(4-aminobemlH-imidazol-2-metanamina:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo utilizado para ointermediário 14.4, sendo que o intermediário 22.6 substitui o intermediário14.3. Obtém-se um sólido laranja com um rendimento de 52 %. Ponto defusão: 129-1310C.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,10 (s,3H, N-CH3), 3,90 (s, 2H, N-CH2-imidazol), 4,70 (s, 2H, NH2), 5,20 (s, 1H,OH), 6,60 (m, 2H, H arom.), 7,10 (s, 1H, imidazol), 7,30-7,60 (m, 4H, Harom.), 10,30 (s largo, 1H, NH).
22.8 Cloridrato de 4-[3,5-bis-(l, l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]benzoil}-N-metil-m (22):
O protocolo experimental utilizado é o mesmo descrito para ointermediário 4.3, sendo que o intermediário 22.7 substitui o intermediário4.2. Obtém-se um sólido bege claro com um rendimento de 54 %. Ponto defusão: 250-260°C.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2tBu), 3,20(s, 3H, N-CH3), 5,00 (s, 2H; N-CH2-imidazol), 7,30 (s, 1H, OH), 7,35 (m, 1H,tiofeno), 7,50 (m, 4H, H arom.), 7,70 (s, 2H, H arom.), 8,00 (s, 1H, imidazol),8,20 (m, 2H, tiofeno), 9,20 (s, 1H, NH+), 10,00 (s, 1H, NH+), 11,8 (s, 1H,NH+), 14,8 (s, IH5 NH+), 15,2 (s, 1H, NH+).
IR: Vc=o (amida): 1635 cm"1; VC=N (amidina): 1601 cm"1.
Exemplo 23: Iodidrato de N-[3,5-bis-(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-l-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-lH-pirrol-2-carboxamida (23):
23.1 l-(4-nitrofenil)-lH-pirrol-2-carboxilato de etila:
Em um frasco de 3 bocas resfriado a 0°C, sob atmosfera inerte,adiciona-se por gotejamento 0,9 g (7,2 mmoles) do éster metílico do ácidopirrol-2-carboxílico (preparado classicamente por meio de esterificação doácido pirrol-2-carboxílico comercial) diluído com 10 ml de DMF a umasuspensão de 0,3 g (7,4 mmoles) de NaH a 60 % em 15 ml de DMF seco.
Após uma hora de agitação a 23°C, adiciona-se por gotejamento uma soluçãode 1,01 g (7,2 mmoles) de 4-fluoronitrobenzeno em 10 ml de DMF seco. Amistura de reação é aquecida em seguida durante 3 horas a 80°C. Apósretorno a 23°C, o conjunto é despejado em 100 ml de uma mistura de gelo +água, e, finalmente, diluída com 200 ml de acetato de etila. Após decantação,a fase orgânica é lavada com 3 vezes 100 ml de água, seguido de 100 ml desalmoura. A solução orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada econcentrada sob vácuo. O resíduo de evaporação é purificado numa coluna desílica (eluente: heptano/acetato de etila: 9/1), as frações puras são coletadas eevaporadas em vácuo para conduzir a um pó amarelo pálido com umrendimento de 49 %.
23.2 Acido l-(4-nitrofenil)-lH-pirrol-2-carboxílico:
Em um balão contendo uma solução de 0,87 g (3,5 mmoles)do intermediário 23.1 em 20 ml de THF resfriado a O0C, adiciona-se umasolução de 0,5 g (7,1 mmoles) de KOH em 5 ml de água. A mistura de reaçãoé agitada durante 24 horas a 230C e, finalmente, diluída com 100 ml deacetato de etila. Após decantação, a fase orgânica é eliminada e a fase aquosaé resfriada com um banho de gelo antes da acidificação com uma solução deHCl concentrado. O precipitado formado é agora filtrado e lavado com 2vezes 20 ml de água. Após a secagem, obtém-se o produto desejado com umrendimento de 66 %.
23.3 N-[3,5-bis-(lJ-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-l-(4-nitrofenil)-carboxamida:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo descrito para ointermediário 14.3, sendo que o intermediário 23.2 substitui o intermediário14.2. O composto desejado é obtido em forma de um pó esverdeado com umrendimento bruto de 25 %. O produto é utilizado tal qual na etapa seguinte.
23.4 N-[3,5-bis-(1J-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1 -(4-aminofenil)-lH-pirrol-2-carboxamida
O protocolo experimental utilizado é similar àquele descritopara o intermediário 14.4, sendo que o intermediário 23.3 substitui ointermediário 14.3. A reação efetua-se com uma mistura dediclorometano/etanol (1/1). Obtém-se um pó branco com um rendimento de61 %. Ponto de fusão: 218-219°C.
23.5 Iodidrato de N-[3,5-bis-(lJ-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-l-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-lH-pirrol-2-carboxamida (23):
O protocolo experimental utilizado é semelhante àqueledescrito para o intermediário 1.3, sendo que o intermediário 23.4 substitui ointermediário 1.2. Obtém-se um pó amarelo pálido com um rendimento de 73%. Ponto de fusão: 271-272°C.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,35 (s, 18H, 2 tBu), 6,36(s, 1H, OH), 6,78 (s, 1H, H arom.), 7,01 (s, 1H, H arom.), 7,16 (s, 1H, Harom.), 7,45 (m, 7H, H arom.), 8,10 (m, 1H, H arom.), 8,19 (m, 1H, H arom.),9,16 (s largo, 1H, NH+), 9,89 (s largo, 2H, CONH + NH+), 11,39 (s largo, 1H, NH+).
IR: VC=O (amida): 1633 cm'1; vON (amidina): 1609 cm"'1.
Exemplo 24: Iodidrato de l-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-3-{[4-[(imino(2-tienil)metil] amino] fenil] carbonil} -2-imidazolidinona (24):24.1 N-f3,5-bis(l J -dimetiletil)-4-hidroxifenil] -N'-(2-cloroetil)uréia:
Em um balão contendo uma solução de 0,5 g (2 mmoles) dointermediário 10.2 em 5 ml de DMF, adiciona-se 0,17 ml (2 mmoles) decloroetilisocianato. A mistura de reação é agitada durante 2 horas a 23°C e,finalmente, diluída com 100 ml de acetato de etila e 25 ml de água. Apósdecantação, a solução orgânica é lavada com 25 ml de água, 2 vezes 25 ml desalmoura, e, finalmente, secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração eevaporação, o resíduo é recolhido com isopentano para conduzir, finalmente,ao produto desejado, em forma de um sólido róseo com um rendimento de 83%. Ponto de fusão: 169-171°C.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,30 (s, 18H, 2 tBu), 3,35(t, 2H, CH2-NH, J = 6,0 Hz), 3,60 (t, 2H, CH2-Cl, J = 6,0 Hz), 6,20 (t, 1H,NH-CH2, J = 5,6 Hz), 6,60 (s, 1H, OH), 7,10 (s, 2H, H arom.), 8,30 (s, 1H,NH-Ph).
24.2 1-[3,5-bis(1,1 -dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2-imidazolidinona:
A uma solução de 0,56 g (1,93 mmol) do intermediário 24.1em 10 ml de DMF seco, adiciona-se uma solução de 0,22 g (1,93 mmol) detBuO"K+ em 2 ml de DMF seco. Após 3 horas de agitação a 23°C, a misturade reação é diluída com 50 ml de água e 100 ml de acetato de etila. A faseorgânica é decantada, lavada sucessivamente com 50 ml de água e 50 ml desalmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e finalmenteconcentrada sob vácuo. O óleo marrom assim obtido é recolhido com éterisopropílico para conduzir a um pó branco com um rendimento de 51 %.
Ponto de fusão: 205-207°C.
RMN 1H (DMSO d6, 100 MHz5 δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 4,60(m, 2H, CH2), 4,90 (m, 2H, CH2), 4,90 (s largo, 1H, NH), 5,00 (s, 1H, OH),7,15 (s, 2H, H arom.).
24.3 l-[3,5-bis(1,1 -dimetiletil)4-hidroxifenil]-3-[(4-nitrofenil)carbonil]-2-imidazolidinona:
A uma solução de 1,0 g (3,45 mmoles) do intermediário 24.2numa mistura de 20 ml de acetonitrila e 10 ml de THF, adiciona-se 1,28 g(6,9 mmoles) de cloreto do ácido 4-nitrobenzóico, de forma parcelada,seguido de 0,71 g (5,15 mmoles) de carbonato de potássio. Após 3 horas deagitação a 23°C a mistura de reação é diluída com 100 ml ée diclorometano e50 ml de salmoura. A fase orgânica, após decantação, é lavada com 50 ml desalmoura e secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração e concentraçãoem vácuo, o resíduo de evaporação é recolhido com éter isopropílico paraconduzir a um sólido amarelo com um rendimento de 83 % após a secagem.
Ponto de fusão: > 260°C.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,95-4,20 (m, 4H, 2 CH2), 5,20 (s, 1H, OH), 7,20 (s, 2H, H arom.), 7,80 (m, 2H, Harom.), 8,25 (m, 2R, H arom.).
24.4 l-[3,5-bis(1,1 -dimetiletil)-4-hidroxifenil]-3-[(4-aminofenil)carbonil]-2-imidazolidínona:
O protocolo experimental utilizado é semelhante àqueledescrito para o intermediário 14.4, sendo que o intermediário 24.3 substitui ointermediário 14.3. Obtém-se o produto desejado em forma de um pó brancocom um rendimento de 45 %. Ponto de fusão > 260°C.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,90-4,00 (m, 4H, 2 CH2), 5,15 (s, 1H, OH), 6,60 (m, 2H, H arom.), 7,13 (s, 2H, Harom.), 7,60 (m, 2H, H arom.).
24.5 Iodidrato de l-[3,5-bis(lJ-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-3-{[4-[[imino(2-tienil)metil]amino]fenil]carbonil}-2-imidazolidinona (24):
O protocolo experimental utilizado é semelhante àqueledescrito para o intermediário 1.3, sendo que o intermediário 24.4 substitui ointermediário 1.2. Obtém-se o produto desejado em forma de um sólido begeclaro com um rendimento de 79 %. Ponto de fusão: 220-260°C.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,30 (s, 18H, 2 tBu), 4,00(m, 4H, 2 CH2), 6,95 (s, 1H, OH), 7,20 (s, 2R, H arom.), 7,40 (m, IHtiofeno), 7,50 (m, 2H, H arom.), 7,70 (m, 2H, H arom.), 8,20 (m, 2H,tiofeno), 9,20 (s largo, 1H, NH+), 9,90 (s largo, 1H, NH+), 11,60 (s largo, 1H,NH+).
IR: vOO (uréia): 1735 cm"1; vC=Q (amida): 1649 cm1; νC=N (amidina): 1595 cm"1.
Exemplo 25: Iodidrato de 3-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-4,5-diidro-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-5-isoxazoleacetamida (25):
25.1 3,5-bis-(1,1 -dimetiletil)-N, 4-diidróxi-benzeno carboxima:
Este intermediário é preparado de acordo com um protocoloexperimental descrito na J. Med. Chem., 1997, 40, 50-60, a partir do 3,5-di-ter-butil-4-hidroxibenzaldeído comercial. Obtém-se uma musse vermelhacom um rendimento quantitativo.
25.2 Cloreto de 3,5-bis-(l,l-dimetiletil)-N,·4-diidróxi-benzeno carboximidoíla
O cloreto experimental utilizado é o mesmo que aqueledescrito em Tetrahedron Lett., 1996, 37 (26), 4455 a partir do intermediário25.1. Obtém-se um sólido bege com um rendimento bruto de 77 %. Oproduto é utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificaçãosuplementar.
25.3 3-[3,5-bis(1, l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4,5-diidro-5-isoxazolacetatode metila:
A reação do intermediário 25.2 com o éster metílico do ácido3-butenóico é efetuada nas mesmas condições que aquelas descritas emTetrahedron Lett., 1996, 37 (26), 4455. Obtém-se o composto desejado emforma de um óleo castanho com um rendimento de 49 %.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,60 (dd,1H, 1/2 CH2-C=N, J = 16,0 Hz e J = 7,8 Hz), 2,90 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=N, J =16,0 Hz e J = 5,8 Hz), 3,10 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=O, J = 16,6 Hz e J = 6,9 Hz),3,60 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=O, J = 16,6 Hz e J = 10,2 Hz), 5,10 (m, 1H, CR),5,50 (s, 1H, OH), 7,50 (s, 2H, H arom.).
25.4 Ácido 3-[3,5-bis(l, l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4,5-diidro-5-isoxazolacético:Este intermediário é obtido por meio de saponificação uintermediário 25.3 de acordo com um protocolo experimental descrito em J.Med. Chem., 1997, 40, 50-60. Obtém-se um sólido branco com umrendimento de 74 %. Ponto de fusão: 229-231°C.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,70 (dd,1H, 1/2 CH2-C=N, J = 16,3 Hz e J = 7,5 Hz), 2,90 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=N, J =16,3 Hz e J = 6,0 Hz), 3,10 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=O, J = 16,6 Hz e J = 6,9 Hz),3,50 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=O, J = 16,6 Hz e J = 10,2 Hz), 5,05 (m, 1H, CH),5,50 (s, 1H, OH), 7,45 (s, 2H, H arom.).
25.5 3-[3,5-bis(l, 1 -dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4,5-diidro-N-(4-nitrofenil)-5-isoxazolacetamida:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que o descritoem Org. Prep. Proced. Int., (1975), 7, 215 a partir do intermediário 25.4 e da
4-nitroanilina. Obtém-se um sólido branco com um rendimento de 45 %.
Ponto de fusão: 149-151°C.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,70 (m,1H, 1/2 CH2-C=N), 2,85 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=N, J = 15,1 Hz e J = 7,5 Hz),3,20 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=O, J = 16,7 Hz e J = 7,0 Hz), 3,70 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=O, J = 16,7 Hz e J = 10,1 Hz), 5,05 (m, 1H, CH), 5,50 (s, 1H, OH), 7,45 (s,2H, H arom.), 7,70 (m, 2H, H arom.), 8,20 (m, 2H, H arom.), 8,50 (s, 1H,NH-CO).
25.6 3-[3,5-bis(l J-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4,5-diidro-N-(4-aminofenil)-5-isoxazolacetamida:
O protocolo experimental utilizado é semelhante àqueledescrito para o intermediário 17.5, sendo que o 25.5 substitui o intermediário
17.4. Obtém-se um óleo incolor com um rendimento de 80 %.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 2,60 (dd,1H, 1/2 CH2-C=N, J = 15,0 Hz e J = 5,7 Hz), 2,80 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=N, J =15,0 Hz e J = 6,7 Hz), 3,15 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=O, J = 16,7 Hz e J = 7,2 Hz),3,50 (dd, 1Η, 1/2 CH2-C=O, J = 16,7 Hz e J = 10,1 Hz), 3,70 (2Η, NH2), 5,10(m, 1Η, CH), 5,60 (s, 1Η, OH), 6,60 (m, 2Η, H arom.}, 7,20 (m, 2H, Harom.), 7,50 (s, 2H, H arom.), 8,10 (s, 1H, NH-CO).
25.7 Iodidrato de S-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4,5-diidro-N-{4-[(imino(2-tienil)amino]fenil}-5-isoxazolacetamida (25):
O protocolo experimental utilizado é semelhante àqueledescrito para o intermediário 1.3, sendo que o intermediário 25.6 substitui ointermediário 1.2. Obtém-se o produto desejado em forma de um pó amarelopálido com um rendimento de 72 %. Ponto de fusão > 260°C.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 2,70(m, 2H, CH2-C=N), 3,20 (dd, 1H, 1/2 CH2 -C=O, J = 16,8 Hz e J = 6,8 Hz),3,60 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=O, J = 16,8 Hz e J = 10,2 Hz), 5,00 (m, 1H, CH),7,35 (m, 6H, H arom. + OH), 7,80 (m, 2H, H arom.), 8,20 (m, 2H, tiofeno),8,70 (s largo, 1H, NH+), 9,70 (s largo, 1H, NH+), 10,30 (s, 1H, NH-CO),11,20 (s largo, 1H, NH+).
IR: vC=0 (amida): 1650 cm"1; vC=N (amidina) 1603 cm"1.
Exemplo 26: Cloridrato de 4-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-N-metil-2-tiazolemetanamina (26):26.1 2-{[(lJ-dimetiletoxi)carbonil]metil}amino-etanotioamida:
O protocolo experimental utilizado é idêntico àquele descritopara o intermediário 17.1, a N-Boc sarcosinamida (obtida classicamente apartir da sarcosinamida comercial e de BocOBoc) é utilizado como produtode saída em lugar da 4-nitrobenzamida. Obtém-se uma pasta branca que éutilizada diretamente na etapa seguinte.
26.2 4-[3,5-bis(l J -dimetiletil)-4-hidroxifenil] -N-[( 1J -dimetiletoxi)cwnilJ-N-metil-2-tiazoImetanamina:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que o descritoem J. Org. Chem., (1995), 60, 5638-5642, a partir do intermediário 26.1 e da1 -[3,5-bis(l, 1 -dimetiletil)4-hidroxifenil]-2-bromo-etanone. Obtém-se umóleo marrom.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz3 δ): 1,50 (m; 27Ή, 3 tBu), 3,00 (s,3H, N-CH3), 4,70 (s, 2H, CH2), 5,30 (s, 1H, OH), 7,25 (s, 1H, tiazol), 7,70 (s,2H, H arom.).
26.3 4-[3,5-bis(l,1 -dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-metil-2-tiazolmetanamina:
A uma solução de 2,5 g (5,8 mmoles) do intermediário 26.2 ede 2 ml (1,6 mmol) de trietilsilano em 50 ml de diclorometano, adiciona-sepor gotejamento, a O0C, 2,3 ml (29 mmoles) de TFA. Após uma hora deagitação, a mistura de reação é concentrada sob vácuo e o resíduo é diluídoem 100 ml de acetato de etila e 50 ml de uma solução saturada de NaHCO3.
Após agitação e decantação, a fase orgânica é secada sobre sulfato demagnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo é recolhido comheptano para dar um sólido branco, após secagem, com um rendimento de 73%. Ponto de fusão: 136°C.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,60 (s,3H, N-CH3), 4,20 (s, 2H, CH2), 5,30 (s, 1H, OH), 7,20 (s, 1H, tiazol), 7,70 (s,2H, H arom.).
26.4 4-[3,5-bis(l J-dimetiletil)-4-hidroxifenil] -N-metil-N-(4-nitrofenil)-2-tiazolmetanamina:
O protocolo experimental utilizado é idêntico àquele descritopara o intermediário 1.1, sendo que o intermediário 26.3 substitui o imidazol.Obtém-se um sólido amarelo com um rendimento de 23 %. Ponto de fusão:199-2010C.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): l,40(s, 18H, 2 tBu),'3,25(s, 3H, N-CH3), 5,10 (s, 2H, CH2), 6,95 (m, 2H, H arom.), 7,10 (s, 1H, OH),7,60 (s, 2H, H arom.), 7,80 (s, 1H, tiazol), 8,05 (m, 2H, H arom.)
26.5 4-[3,5-bis(1 ,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-metil-N-(4-aminofenil)-2-tiazolmetanamina:
O protocolo experimental utilizado é idêntico àquele descritopara o intermediário 17.5, sendo que o intermediário 26.4 substitui ointermediário 17.4. Obtém-se o produto desejado em forma de ama mussebege com um rendimento de 71 %.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 2,90(s, 3H, N-CH3), 4,50 (s largo, 2H, NH2), 4,60 (s, 2H, CH2), 6,50 (m, 2H, Harom.), 6,60 (m, 2H, H arom.), 7,10 (s, 1H, OH), 7,60 (s, 2H, H arom.), 7,70(s, 1H, tiazol).
26.6 Cloridrato de 4-[3,5-bis(lJ-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-N-metil-2-tiazolmetanamina (26):
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que aqueledescrito para o intermediário 4.3, sendo que o intermediário 26.5 substitui ointermediário 4,2. Obtém-se um pó branco com um rendimento de 67 %.
Ponto de fusão: 157-160°C.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,15(s, 3H, N-CH3), 5,00 (s, 2H, CH2), 6,95 (m, 2H, H arom.), 7,15 (s, 1H, OH),7,20 (m, 2H, H arom.), 7,40 (m, 1H, tiofeno), 7,65 (s, 2H, H arom.), 7,75 (s,1H, tiazol), 8,15 (m, 2H, tiofeno), 8,70 (s largo, 1H, NH+), 9,70 (s largo, 1H,NH+), 11,30 (s largo, 1H, NH+).
IR: VC=O (amida): 1648 cm"1; vC=N (amidina): 1611 cm"1.
Exemplo 27: Cloridrato de 4-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-N-metil-lH-imidazol-2-metanamina(27):
27.1 4-[3,5-bis(lJ-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-metil-N-(4-nitrofenil')-l-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-lH-imidazol-2-metanamina:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que aqueledescrito para o intermediário 1.1, sendo que o intermediário 22.4 substitui oimidazol. Obtém-se um sólido amarelo com um rendimento de 53 %. Pontode fusão: 149-151°C.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 0,0 (s, 9H, Si(CH3)3), 0,9 (t,2Η, CH2-Si, J = 8,4 Hz), 1,50 (s, 18Η, 2 tBu), 3,15 (s, 3Η, N-CH3), 3,50 (t,2Η, O-CH2-CH2-Si, J = 8,4 Hz), 4,80 (s, 2Η, N-CH2-Imidazol), 5,20 (s, 2Η,imidazol-CH2-OSEM), 5,25 (s, 1Η, OH), 6,90 (m, 2Η, H arom.), 7,10 (s, 1Η,imidazol), 7,60 (s, 2H, H arom.), 8,15 (m, 2H, H arom.).
27.2 4-[3,5-bis (1,1 -dimetiletil)-4-h idroxifen ilJ-N-metil-N- (4-nitrofenil) -IH-imidazol-2-metanamina:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo descrito para ointermediário 22.6, sendo que o intermediário 27.1 substitui o intermediário22.5. Obtém-se um sólido amarelo com um rendimento de 44 %. Ponto defusão: 209-2110C.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,20 (s,3H, N-CH3), 4,70 (s, 2H, CH2), 6,80-7,10 (m, 3H, H arom.), 7,20-7,60 (m,3H, H arom. + OH), 8,10 (m, 2H, H arom.), 12,00 (s, 1H, NH).
27.3 4-[3,5-bis( 1J-dimetiletil)-4-hÍdroxifenil]-N-metil-N-(4-aminofenil)imidazol-2-metanamina:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que o descritopara o intermediário 14.4, sendo que o intermediário 27.2 substitui ointermediário 14.3. Obtém-se uma musse bege com um rendimento de 67 %.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 2,80 (s,3H, N-CH3), 4,20 (s, 2H, CH2), 4,30-4,70 (m, 3H, NH2 + NH imidazol), 5,00(s, 1H, OH), 6,50 (m, 2H, H arom), 6,70 (m, 2H, H arom.), 6,80 (s, 1H,imidazol), 7,40 (s. 2H, H arom.).
27.4 Cloridrato de 4-[3,5-bis(lJ-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-[(imino(2-tienü)metil)amino]fenil}-N-metil-lH-imidazol-2-metanamina (27)
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que o descritopara o intermediário 4.3, sendo que o intermediário 27.3 substitui ointermediário 4.2. Obtém-se um pó amarelo com um rendimento de 86 %.Ponto de fusão: 195-200°C
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,20(s, 3Η, N-CH3), 5,00 (s, 2Η, CH2), 7,00 (m, 2Η, H arom.), 7,20 (m, 2Η, Harom.), 7,40 (m, 2Η, tiofeno + OH), 7,60 (s, 2Η, H aiom.), 7,90 (s. IH,imidazol), 8,20 (m, 2H, tiofeno), 8,70 (s largo, 1H, NH+), 9,70 (s largo, 1H,NH+), 11,40 (s largo, 1H, NH+), 14,60 (s largo, 1H, NH+), 15,60 (s largo, 1H,NH+).
IR: vC=0 (amida): 1646 cm"1; vC=N (amidina): 1612 cm1.Exemplo 28: 3-[3,5-bis( 1,1 -dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4,5-diidro-5-{2-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi} etil} isoxazol (28)
28.1 3-[3,5-bis(lJ-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4,5-diidro-5-iso
A uma solução de 0,69 g (2,1 mmoles) do intermediário 25,3em 15 ml de THF seco, resinada a 0°C, adiciona-se, em pequenas frações,0,09 g (2,4 mmoles) de LiAlH4. Após uma hora de agitação a 23°C, a misturade reação é resinada com um banho de gelo e o excesso de hidreto édestruído com a adição de água (5 ml). O produto é extraído com o auxílio de2 vezes 25 ml de éter etílico. A fase orgânica é lavada com 2 vezes 10 ml desalmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo.O resíduo é purificado sobre sílica (eluente: heptano/acetato de etila: 1/1).Obtém-se uma musse branca com um rendimento de 58 %.
RMN 1H (DMSO d6, 100 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 1,60-1,80 (m, 2H, CH2-CH2-O), 3,50 (m, 1H, 1/2 CH2 isoxazolina), 3,40 (m, 1H,1/2 CH2 isoxazolina), 3,50 (m, 2H, CH2-CH2-O), 4,60 (s, 1H, OH), 4,70 (m,1H, CH isoxazolina), 7,40 (s largo, 3H, H arom. + OH).
28.2 3-[3,5-bis(lJ-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4,5-diidro-5-[2-(4-nitrofe-noxi)etil] isoxazol:
Uma mistura constituída 0,37 g (1,58 mmol) do intermediário28.1, 0,5 ml de Aliquat 336, 0,18 g (1,27 mmol) de 4-fluoronitrobenzeno e0,071 g (1,27 mmol) de KOH em 2 ml de tolueno é aquecida a 80°C durante2 horas. Após retorno a 23°C, a mistura reacional é repartida entre 50 ml dediclorometano e 20 ml de água. Após decantação, a fase orgânica é lavadacom 20 ml de água, seguido de 20 ml de salmoura. A solução orgânica ésecada em seguida sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentiada sobvácuo. O resíduo de evaporação é purificado numa coluna de sílica (eluente:heptano/acetato de etila: gradiente de 10/0 até 0/10). Obtém-se um pó brancocom um rendimento de 60 %. Ponto de fusão: 151 -153°C.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz5 δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,15 (m,2H, CH2-CH2-O), 3,10 (dd, 1H, 1/2 CH2 isoxazolina, J = 16,3 Hz e J = 6,65Hz), 3,50 (dd, 1H, 1/2 CH2 isoxazolina, J = 16,3 Hz e J = 10,4 Hz), 4,10-4,30(m, 2H, CH2-CH2-O), 5,00 (m, 1H, CH isoxazolina), 5,50 (s, 1H, OH), 6,90(m, 2H, H arom.), 7,50 (s, 2H, H arom.), 8,20 (m, 2H, H arom.).
28.3 3-[3,5-bis(lJ-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4,5-diidro-5-[2-(4-amnoxijetil]isoxazol:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que o descritopara o intermediário 17.5, sendo que o intermediário 28.2 substitui ointermediário 17.4. Obtém-se um pó branco com um rendimento de 60 %.
Ponto de fusão: 129-1310C.
RMN 1H (DMSO dó, 400 MHz, δ): 1,35 (s, 18H, 2 tBu), 2,00(m, 2H, CH2-CH2-O), 3,15 (dd, 1H, 1/2 CH2isoxazolina, J = 16,7 Hz e J = 7,5Hz), 3,40 (dd, 1H, 1/2 CH2 isoxazolina, J = 16,7 Hz e J = 10,5 Hz), 3,90 (m,2H, CH2-CH2-O), 4,60 (s, 2H, NH2), 4,70 (m, 1H, CH isoxazolina), 6,50 (m,2H, H arom.), 6,70 (m, 2H, H arom.), 7,40 (s, 3H, H arom. + OH).
28.4 3-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4,5-diidro-5-{2-{4-[(imino(2-íienil)metil)aminoJfenoxi}etiljisoxazol (28):
O protocolo experimental utilizado é o mesmo que o descritopara o intermediário 4.3, sendo que o intermediário 28.3 substitui ointermediário 4.2. Obtém-se um sólido branco com um rendimento de 32 %.
Ponto de fusão: 240-245°C.
RMN 1H (DMSO dó, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 2,15(m, 2H, CH2-CH2-O), 3,20 (dd, 1H, 1/2 CH2 isoxazolina, J = 16,65 Hz e J =7,35 Hz), 3,50 (dd, 1Η, 1/2 CH2 isoxazolina, J = 16,65 HzeJ = 10,3 Hz),4,20 (s largo, 2H, CH2-CH2-O), 4,90 (m, 1H, CH isoxazolina), 7,20 (m, 2H, Harom.), 7,40 (m, 6H, H arom. + OH), 8,20 (m, 2H, tiofeno), 8,80 (s largo, 1H,NH+), 9,80 (s largo, 1H, NH+), 11,40 (s largo, 1H, NH+).
IR: vC=0 (amida): 1655 cm"1; vC=N (amidina): 1618 cm1.
Exemplo 29: Cloridrato de l-{[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil] amino} -carbonil} -3 - {4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi} azetidina (29):
29.1 l-(difenilmetil)-3-(4-nitrofenoxi) azetidina:
A uma suspensão de 0,06 g (2,3 mmoles) de NaH em 20 ml deTHF seco, sob atmosfera de argônio, adiciona-se 0,5 g (2 mmoles) de 1-(difenilmetil)-3-hidroxiazetidina. Após uma hora de agitação a 23°C,adiciona-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de 0,29 g (2,1mmoles) de 4-fluoronitrobenzeno em 5 ml de THF seco. A agitação émantida durante 2 horas suplementares a 23°C e o conjunto é finalmentedespejado em 25 ml de água. O produto é extraído com 2 vezes 25 ml deacetato de etila, a fase orgânica é lavada em seguida com 2 vezes 25 ml desalmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo.O produto é purificado numa coluna de sílica (eluente: 12 % de acetato deetila em heptano). As frações puras são evaporadas para conduzir a um óleoincolor com um rendimento de 40 %.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 3,20 (m, 2H, azetidina), 4,50(s, 1H, CH-(Ph)2), 4,80 (m, 2H, azetidina), 4,90 (m, 1H, CH-O), 6,80 (m, 2H,H arom.), 7,20-7,50 (m, 10H, H arom.), 8,20 (m, 2H, H arom.).
29.2 l-(difenilmetil)-3-(4-aminofenoxi)azetidina:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo descrito para ointermediário 17.5, sendo que o intermediário 29.1 substitui o intermediário17.4. Obtém-se um óleo incolor com um rendimento de 75 %.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 3,10 (m, 2H, azetidina), 3,40(s largo, 2H, NH2), 4,40 (s, 1H, CH-(Ph)2), 4,70 (m, 2H, azetidina), 4,75 (m,1H, CH-O), 6,60 (s, 4H, H arom.), 7,10-7,40 (m, 10H, H arom.).
29.3 1 -(difenilmetil)-3-(4-[(l J-dimetiletoxi)carbonil] aminofenoxi] azeti^
A proteção da amina é efetuada classicamente com BocOBocna presença de trietilamina em diclorometano. Obtém-se um sólido brancocom um rendimento de 77 %. Ponto de fusão: 149-1510C.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 9H, tBu), 2,90 (slargo, 2H, azetidina), 3,60 (s largo, 2H, azetidina), 4,50 (s, IH5 CH-(Ph)2),4,70 (m, 1H, CH-O), 6,70 (m, 2H, H arom.), 7,10-7,60 (m, 12H, H arom.),9,10 (s, 1H, NH).
29.4 3-{4-[(l,l-dimetiletoxi)carbonil]aminofenoxi}azetidina:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo descrito para ointermediário 14.4 salvo para o catalisador de hidrogenação que é substituídopor Pd(OH)2. Obtém-se um sólido branco com um rendimento de 78 %.
Ponto de fusão 184-186°C.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 9H, tBu), 3,50 (m,2H, azetidina), 3,70 (m, 2H, azetidina), 4,90 (m, 1H, CH-O), 6,70 (m, 2H, Harom.), 7,30 (m, 2H, H arom.), 9,10 (s, 1H, NH).
29.5 l-{[3,5-bis(lJ-dimetüetil)-4-hidroxifenil]amino}carbonil}-3-(4-[(l,l-dimetiletoxi)carbonil]aminofenoxi}azetidina:
Uma solução de 0,6 g (2,7 mmoles) do intermediário 10.2 em10 ml de diclorometano é adicionada por gotejamento, em uma hora, a umasolução de 0,27 g (0,9 mmol) de trifosgênio em 6 ml de diclorometano. Após5 minutos de agitação a 23°C, uma solução de 0,72 g (2,7 mmoles) dointermediário 29.4 e de 0,52 ml (3 mmoles) de diisopropiletilamina em 6 mlde diclorometano é adicionada de uma só vez. A mistura de reação é agitadadurante 2 horas a 230C e finalmente evaporada a seco em vácuo. O resíduo édiluído em 50 ml de acetato de etila e esta solução orgânica é lavada com 2vezes 25 ml de água, seguido de 25 ml de salmoura. Após secagem sobresulfato de magnésio e filtração, a solução orgânica é concentrada em vácuo.O resíduo é purificado numa coluna de sílica (e-uente: heptano/acetato deetila: 7/3). Obtém-se um sólido branco com um rendimento de 61 %. Pontode fusão: 224-226°C.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,35 (s, 18H, 2 tBu), 1,45(s, 9H, tBu), 3,80 (m, 2H, azetidina), 4,30 (m, 2H, azetidina), 4,90 (m, 1H,CH-O), 6,60 (s, 1H, OH), 6,70 (m, 2H, H arom.), 7,20 (s, 2H, H arom.), 7,35(m, 2H, H arom.), 8,20 (s, 1H, NH uréia), 9,10 (s, 1H, NH).
29.6 l-([3,5-bis(lJ-dimetiletil)-4-hidroxifenil]amino}carbonil}-3-(4-amino-fenoxi)azetidina:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo descrito para ointermediário 26.3, sendo que o intermediário 29.5 substitui o intermediário26.2. Obtém-se um sólido branco com um rendimento de 93 %. Ponto defusão: 225-227°C.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,30 (s, 18H, 2 tBu), 3,80(m, 2H, azetidina), 4,30 (m, 2H, azetidina), 4,70 (s largo, 2H, NH2), 4,85 (m,1H, CH-O), 6,40-6,70 (m, 5H, H arom. + OH), 7,25 (s, 2H, H arom.), 8,20 (s,1H, NH uréia).
29.7 Cloridrato de l-{[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]amino}carbonilj-3-{4-[(imino(2-tienil)metil)aminoJfenoxi}azetidina (29):
O protocolo experimental utilizado é o mesmo descrito para ointermediário 4.3, sendo que o intermediário 29.6 substitui o intermediário4.2. Obtém-se um sólido branco com um rendimento de 16 %. Ponto defusão: 235-240°C.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,30 (s, 18H, 2 tBu), 3,90(m, 2H, azetidina), 4,40 (m, 2H, azetidina), 5,10 (m, 1H, CH-O), 6,60 (s, 1H,OH), 6,90-7,50 (m, 7H, H arom.), 8,20 (m, 2H, tiofeno), 8,30 (s, 1H, NHuréia), 8,80 (s, 1H, NH+), 9,80 (s, 1H, NH+), 11,50 (s, 1H, NH+).
IR: vC=0 (uréia): 1660 cm'1; vON (amidina): 1640 cm"1.Exemplo 30: Cloridrato de l-(2-hidróxi-5-metoxibenzoil)-3-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino] fenoxi} azetidina (30):
30.1 1 -(2-hidróxi-5-metoxibenzoil)-3-{4-[( 1J -dimetiletoxi)carbonil]-amino-fenoxi} azetidina:
A condensação do ácido 2-hidróxi 5-metoxibenzóixo e dointermediário 29.4 é efetuada nas mesmas condições experimentais queaquelas descritas para o intermediário 8.1. Obtém-se um sólido branco comum rendimento de 62 %. Ponto de fusão: 152-153°C.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz5 δ): 1,50 (s, 9H, tBu), 3,70 (s,3H, OCH3), 4,00-4,80 (m, 4H, azetidina), 5,00 (m, 1H, CH-O), 6,70-6,90 (m,5H, H arom.), 7,30 (m, 2H, H arom.), 9,1 (s, 1H, OH), 10,65 (s, 1H, NH).
30.2 l-(2-hidróxi-5-methoxybenzil)-3-aminofenoxi-azetidina:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo descrito para ointermediário 26.3, sendo que o intermediário 30.1 substitui o intermediário26.2. Obtém-se um óleo amarelo com um rendimento de 90 %.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 3,25 (s largo, 2H, NH2),3,80 (s, 3H, OCH3), 4,20-4,90 (m, 4H, azetidina), 4,95 (m, 1H, CH-O), 6,60-7,00 (m, 7H, H arom.), 11,35 (s largo, 1H, OH).
30.3 Cloridrato de l-(2-hidróxi-5-metoxibenzoil)-3-{4-[(imino(2-tienil)metil)-amino]fenoxi}azetidina (30):
O protocolo experimental utilizado é o mesmo descrito para ointermediário 4.3, o intermediário 30.2 substitui o intermediário 4.2. Obtém-se um pó branco com um rendimento de 44 %. Ponto de fusão: 165-166°C.
RMN 1H DMSO d6, 400 MHz, δ): 3,70 (s, 3H, OCH3), 4,00-4,80 (m, 4H, azetidina), 5,15 (m, 1H, CH-O), 6,80-7,10 (m, 5H, H arom.),7,40 (m, 3H, H arom.), 8,20 (m, 2H, tiofeno), 8,75 (s largo, 1H, NH+), 9,80 (slargo, 1H, NH+), 10,60 (s, 1H, OH), 11,50 (s largo, 1H, NH+).
IR: vC=0 (amida): 1655 cm1; vC=N (amidina): 1612 cm1.
Exemplo 31: Cloridrato de l-[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[ 1 ] -benzopiran-2-il)carbonil)-4- [4- [(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi} -piperidina (31):
31.1 4-(4-nitrofenoxi)-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila:
Em um frasco com 3 bocas sob atmosfera inerte, resinado emum banho de gelo, adiciona-se por gotejamento uma solução de 2,01 g (10mmoles) de N-Boc-4-hidroxipiperidina (preparada classicamente a partir da4-hidroxipiperidina comercial) em 10 ml de THF seco a uma solução de 1,23g (11 mmoles) de tBuO"K+ em 10 ml de THF seco. Após uma meia hora deagitação a 0°C, adiciona-se por gotejamento uma solução de 1,06 ml (10mmoles) de 4-fluoronitrobenzeno em 10 ml de THF seco. A mistura dereação é agitada durante 5 horas a 230C e, finalmente, despejada em 25 ml deuma mistura de água + gelo. O produto é extraído com o auxílio de 50 ml deacetato de etila. Após decantação, a fase orgânica é lavada com 2 vezes 25 mlde água e 25 ml de salmoura. A secagem da solução orgânica sobre sulfato demagnésio, filtração e concentração do filtrado em vácuo conduzem a umresíduo que é purificado numa coluna de sílica (eluente: heptano/acetato deetila: 8/2). As frações puras são coletadas e evaporadas em vácuo. Obtém-seo produto desejado em forma de um pó amarelo pálido com um rendimentode 47 %. Ponto de fusão: 97-98°C.
31.2 4-(4-nitrofenoxi)piperidina:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo descrito para ointermediário 19.2, sendo que o intermediário 31.1 substitui o intermediário19.1. Obtém-se um óleo amarelo com um rendimento de 87 %.
RMN 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,58 (s, 1H, NH), 1,59-2,19(m, 4H, CH2-CH2), 2,65-3,30 (m, 4H, CH2-CH2), 4,51 (m, 1H, CH-O), 6,98(m, 2H, H arom.), 8,21 (m, 2H, H arom.).
31.3 1 -[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[l]-benzopiran-2-il)carbonil]-4-(4-nitrofenil)piperidina:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo descrito para ointermediário 19.3, sendo que o intermediário 31.2 substitui o intermediário19.2. Obtém-se um pó amarelo pálido com um rendimento bruto de 83 %. Oproduto é suficientemente puro para ser utilizado diretamente na etapaseguinte.
31.4 l-[(3,4-diidro-6-hidròxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[l]-benzopiran-2-il)carbonil]-4-(4-aminofenil)piperidina:
O protocolo experimental utilizado é semelhante àqueledescrito para o intermediário 14.4, sendo que o intermediário 31.3 substitui ointermediário 14.3. A reação é efetuada numa mistura dediclorometano/etanol (1/1). Obtém-se um pó branco com um rendimento de77 %. Ponto de fusão: 153-154°C.
RMN 1H (CDCl3 + D2O, 400 MHz, δ): 1,60-2,18 (m, 18H,CH2+ Trolox), 2,52-2,81 (m, 2H, CH2), 3,41-4,28 (m, 5H, 2 χ CH2 + CH-O),6,63 (m, 2H, H arom.), 6,74 (m, 2H, H arom.).
31.5 Cloridrato de l-[(3,4-diidro-6-hidròxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-flJ-benzopiran-2-il)carbonilJ-4-[4-f(imino(2-tienil)metil)aminoJfenoxi}piperi-dina (31):
O protocolo experimental utilizado é o mesmo descrito para ointermediário 2.4, sendo que o intermediário 31.4 substitui o intermediário2.3. A reação de condensação é efetuada apenas no 2-propanol. Após asalificação obtém-se o produto desejado em forma de um pó amarelo com umrendimento de 25 %. Ponto de fusão: decompõe-se a partir de 170°C.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,50-2,10 (m, 18H, CH2 +Trolox), 2,40-2,65 (m, 2H, CH2), 3,13-4,37 (m, 4H, 2 χ CH2), 4,64 (m, 1H,CH-O), 7,11 (m, 2H, H arom.), 7,35 (m, 2H, H arom.), 7,57 (s, 1H, H arom.),8,17 (m, 2H, H arom.), 8,74 (s largo, 1H, NH+), 9,76 (s largo, 1H, NH+),11,42 (s largo, 1H, NH+).
IR: vC=N (amidina): 1611 cm"1.
Exemplo 32: Cloridrato de l-[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[l]-benzopiran-2-il)carbonil]-3-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]-fenoxi}azetidina (32):
32.1 1~[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1J-benzopiran-2-il)carbonil]-3-(4-[(lJ-dimetiletoxi)carbonil]aminofenoxi)azetidÍna:
A condensação do Trolox e do intermediário 29.4 é efetuadanas mesmas condições experimentais que as descritas para o intermediário8.1. Obtém-se um sólido branco com um rendimento de 98 %. Ponto defusão: 182-183°C.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 9H, tBu), 1,60-2,60(m, 16H, Trolox), 3,90-4,90 (m, 5H, azetidina), 6,40 (s, 1H, OH), 6,65 (m,2H, H arom.), 7,20-7,30 (m, 3H, H arom. + NH).
32.2 l-[(3,4-diidro-6-hidròxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[l]-benzopiran-2-il)carbonilJ-3-aminofenoxi-azetidina:
O protocolo experimental utilizado é o mesmo descrito para ointermediário 26.3, sendo que o intermediário 32.1 substitui o intermediário26.2. Obtém-se uma musse branca com um rendimento de 43 %.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,60-2,60 (m, 16H, Trolox),3,50 (s largo, 2H, NH2), 3,90-4,90 (m, 5H, azetidina), 6,50-6,70 (m, 4H, Harom.).
32.3 Cloridrato de l-[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[l]-benzopiran-2-il)carbonilJ-3-{4-[(imino(2-tienil)meíil)aminoJfen (32):
O protocolo experimental utilizado é o mesmo descrito para ointermediário 4.3, sendo que o intermediário 32.2 substitui o intermediário4.2. Obtém-se um pó branco com um rendimento de 56 %. Ponto de fusão:190-195°C.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,60-2,50 (m, 16H,Trolox), 3,60-5,00 (m, 5H, azetidina), 6,90 (m, 2H, H arom.), 7,30 (m, 3H, Harom.), 8,15 (m, 2H, tiofeno), 8,80 (s largo, 1H, NH+), 9,80 (s largo, 1H,NH+), 11,50 (s largo, 1H, NH+).
IR: vC=0 (amida): 1647 cm"1; vC=N (amidina): 1611 cm"1.
Estudo farmacológico dos produtos da invenção
Estudo dos efeitos sobre a NO sintase constitutiva neuronial do cerebelo de rato
A atividade inibidora dos produtos da invenção é determinadaatravés da medida de seus efeitos sobre a transformação pela NO sintase da[3H]L-arginina a [3H]L-citrulina de acordo com o processo modificado deBredt e Snyder ÇProc. Natl. Acad. Sei. USA, (1990) 87: 682-685). Oscerebelos de ratos Sprague-Dawley (300g - Charles River) são rapidamenteremovidos, dissecados a 4°C e homogeneizados num volume de tampão deextração (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, pepstatina A 10 mg/ml,leupeptina 10 mg/ml). Os homogeneizados são centrifugados em seguida a21000 g durante 15 min a 40°C. A dosagem é efetuada em tubos de ensaio devidro nos quais se distribui 100 μΐ de tampão de incubação contendo 100 mMde HEPES (pH 7A), 2 mM de EDTA, 2,5 mM de CaCl2, 2 mM de ditiotreitol,2 mM de NADPH reduzido e 10 μg/ml de calmodulina. Adiciona-se 25 μΐ deuma solução contendo 100 nM de [3H]L-arginina (atividade específica 56,4Ci/mmol, Amersham) e 40 μΜ de L-arginina não-radioativa. A reação éiniciada adicionando-se 50 μΐ de homogeneizado, sendo que o volume final éde 200 μΐ (os 25 μΐ faltantes são constituídos ou de água, ou do produtotestado. Após 15 min, a reação é interrompida com 2 ml de tampão deinterrupção (20 mM de HEPES; pH 5,5; 2 mM de EDTA). Após a passagemdas amostras numa coluna de 1 ml de resina DOWEX, quantifica-se aradioatividade com um espectrofotômetro de cintilação líquida. Oscompostos dos Exemplos 1, 6, 7 e 8 descritos acima apresentam uma CI50inferior a 3,5 μΜ. O composto do exemplo 3 apresenta por si só uma CI50inferior a 5 μΜ.
Estudo dos efeitos sobre a peroxidação lipídica do córtexcerebral de rato:
A atividade inibidora dos produtos da invenção é determinadaatravés da medição de seus efeitos sobre o grau de peroxidação lipídica,determinada pela concentração de malondialdeído (MDA). O produto deMDA pela peroxidação dos ácidos graxos insaturados é um bom índice daperoxidação lipídica (H Esterbauer e KH Cheeseman5 Meth. Enzymol. (1990)186 : 407-421). Ratos machos Sprague Dawley com 200 a 250 g (CharlesRiver) foram sacrificados por decapitação. O córtex cerebral é removido,depois homogeneizado num vaso de Thomas em um tampão de Tris-HCl 20mM, pH = 7,4. O homogeneizado é centrifugado duas vezes a 50.000 gdurante 10 minutos a 4°C. O resíduo é conservado a -80°C. No dia daexperiência o resíduo é recolocado em suspensão à concentração de 1 g/ 15ml e centrifugado a 515 g durante 10 minutos a 4°C. O sobrenadante éutilizado imediatamente para a determinação da peroxidação lipídica. Ohomogeneizado de córtex cerebral de rato (500 μΐ) é incubado a 37°C durante15 minutos na presença dos compostos a testar ou do solvente (10 μΐ). Areação de peroxidação lipídica é iniciada com a adição de 50 μΐ de FeCl2 1mM, de EDTA 1 mM e de ácido ascórbico a 4 mM. Após 30 minutos deincubação a 37°C a reação é interrompida com a adição de 50 μΐ de umasolução de di-ter-butil tolueno hidroxilado (BHT, 0,2 %). O MDA équantificado com o auxílio de um teste colorimétrico, reagindo-se umreagente cromogênico (R), o N-metil-2-fenilindol (650 μΐ) com 200 μΐ dohomogeneizado durante 1 hora a 450C. A condensação de uma molécula deMDA com duas moléculas de reagente R produto, um cromoforo estável cujocomprimento de onda da absorbância máxima é igual a 586 nm. (Caldwell etcoll. European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206). Os compostos dosexemplos 3, 11, 12, 13, 14e 15 descritos acima apresentam uma CI50 inferiora 30 μΜ.

Claims (12)

1. Produto útil como medicamento caracterizado pelo fato deter a fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 120</formula> em que:A é um aromático que corresponde às estruturas:em que:R1 e R2 representam, independentemente, um átomo dehidrogênio, um halogênio, o grupo OH, um radical alquila linear ouramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, um radical alcóxi linear ouramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono,R3 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquilalinear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um radical-COR4, sendo que R4 representa um radical alquila possuindo de 1 a 6 átomosde carbono, ou<formula>formula see original document page 120</formula>B representa um radical alquila linear ou ramificadopossuindo de 1 a 6 átomos de carbono, fenila, piridinila ou um heterociclocom 5 elementos de cadeia, contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionadosdentre O, S, N e, mais particularmente: tiofeno, furano, pirrol ou tiazol, cujoscarbonos são eventualmente substituídos por um ou mais grupos selecionadosdentre um alquila possuindo de 1 a 6 átomos de carbono linear ou ramificado,um radical alcóxi possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um halogênio;X representa -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- ouuma ligação, sendo que X' representa -(CH2)n- em que η é um número inteirode O a 6;Y representa -Y'-, -CO-NH-Y', -Y-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y1-N(R3)-, Y-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Y-0-, -S-Y'-, -Y1-S--Y1-O-Y'-, -Y1-N(R3)-Y'- ou uma ligação, sendo que Y' representa -(CH2)n-em que η é um número inteiro de O a 6;Het representa um heterociclo que comporta de 1 a 5heteroátomos selecionados dentre O, N, S, podendo ser substituídos por umou mais substituintes X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3 e como, por exemplo:oxetano, pirrol, pirrolidina, furano, tetraidrofurano, tiofeno,tetraidrotiofeno, sulfolano, imidazol, imidazolina, diidroimidazol-2-ona,diidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolina, isoxazolina, oxazolidina,oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoína, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, l,l-dióxido-l,2,5-tiadiazolidina,-l,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetraidropiridina, azetidina, com exceção dosheterociclos a seguir: piperazinas, homopiperazinas, 4-aminopiperidina.
2. Produto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:A é um aromático com a estrutura:<formula>formula see original document page 122</formula> em que:R1 e R2 representam, independentemente, um radical alquilalinear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radicalalcóxi linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono,R3 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquilalinear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono;B representa um heterociclo com 5 elementos de cadeiacontendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, S, N e, maisparticularmente: tiofeno, furano, pirrol, ou tiazol, cujos carbonos sãoeventualmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre umalquila possuindo de 1 a 6 átomos de carbono linear ou ramificado, umradical alcóxi possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um halogênio;X representa -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- ou uma ligação, sendoque X' representa -(CH2)n- em que η é um número inteiro de O a 6;Yrepresenta -V-, -Y-NH-CO-, -Y-CO-, -Y-0-, -Y-O-Y'-,-Y1-N(R3)-Y'- ou uma ligação, Y' representa -(CH2)n- em que η é um númerointeiro de O a 6;Het representa um heterociclo comportando de 1 a 5heteroátomos selecionados dentre O, N, S podendo ser substituídos por umou mais substituintes X-OR3, X5-NR3, X1-S-R3 e como, por exemplo:oxetano, pirrol, pirrolidina, furano, tetraidrofiirano, tiofeno, tetraidrotiofeno,sulfolano, imidazol, imidazolina, diidroimidazol-2-ona, diidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolina, isoxazolina, oxazolidina, oxazolidinona,tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoína, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, l,l-dióxido-l,2,5-tiadiazolidina, l,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetraidropiridina, azetidina, com exceção dos heterociclos aseguir: piperazinas, homopiperazinas, 4-aminopiperidina.
3. Produto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que B representa um ciclo tiofeno, cujos carbonos sãoeventualmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre umalquila possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, linear ou ramificado, umradical alcóxi possuindo de 1 a 6 átomos de carbono ou um halogênio.
4. Produto de acordo com uma das reivindicações de 1 a 3,caracterizado por tratar-se de um dos compostos a seguir:iodidrato de N-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-5-(4-{imino(2-tienil)-metilamino}fenil]-2-furano carboxamida;cloridrato de 3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-l-[4-{imino(2-tienil)metilamino-l-fenil)-2,5-imidazolidinodiona;cloridrato de 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[4-imino(2-tienil)-metilamino}fenil]-4-tiazolidinona;fumarato de 5-[(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)metileno)-l-metil-3-[4-{imino(2-tienil)metilamino } fenil] -2,4-imidazolidinodiona;- cloridrato de 2-(S)-4-(S)-N-[4-hidróxi-3,5-bis-(l,l-dimetiletil)-fenil]-4-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}-prolinamida;fumarato de N-[4-hidróxi-3,5-bis-(l,l-dimetiletil)fenil]-2-(R,S)-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino)fenil}-4-(R)-tiazolidino carboxamida;iodidrato de N-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino] fenil} -4-tiazolcarboxamida;dicloridrato de N-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4-(S)-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}-pinOlidino-2-(R)-carboxamida;cloridrato de l-((3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2-H-[l]-benzopiran-2-il)carbonil]-4-(S)-(4-[(imino(2-tienil)metil)amino]-fenoxi}-pirrolidino-2-(S)-carboxilato de metila;cloridrato de l-[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[l]benzopiran-2-il)carbonil)-3-(S)-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi--1-pirrolidina;- 3-{[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[l]-benzopiran-2-il)-carbonil] amino } -1 - {4- [(imino(2-tienil)metil)amino] fenil} pirrolidina;cloridrato de 4-[3,5-bis-(l,l-dimetilatil)-4-hidroxifenil]-N-4-[(imino(2-tienil)metil)amino]benzoil}-N-metil-lH-imidazol-2-metanamina;iodidrato de N-[3,5-bis-(l,l-dimetilatil)-4-hidroxifenil]-l-(4-[(imino(2-tienil)metil)amino] fenil} - lH-pirrol-2-carboxamida;iodidrato de l-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-3-{[4-[[imino(2-tienil)metil] amino] fenil] carbonil} -2-imidazolidinona;iodidrato de 3-[3,5-bis(l,l-dimetilatil)-4-hidroxifenil]-4,5-diidro-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-5-isoxazolacetamida;- cloridrato de 4-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino] fenil }-N-metil-2-tiazolemetanamina;cloridrato de 4-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino] fenil }-N-metil-lH-imidazol-2-metanamina;-3 - [3,5 -bis( 1,1 -dimetilatil)-4-hidroxifenil)-4,5 -diidro-5 - {2- { 4- [(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}etil}isoxazol;cloridrato de l-([3,5-bis(l,l-dimetilatil)-4-hidroxifenil]amino}-carbonil} -3 - {4- [(imino(2-tienil)metil)amino] fenoxi} azetidina;cloridrato de l-(2-hidróxi-5-metoxibenzoil)-3-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi)azetidina;- cloridrato de l-[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[l]-benzopiran-2-il)carbonil] -4- [4- [(imino(2-tienil)metil)amino] fenoxi} -piperidina;cloridrato de l-[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[l]-benzopiran-2-il)carbonil]-3-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]-fenoxi}azetidina;ou um de seus sais ou enanciômeros.
5. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado por tratar-se de um dos compostos a seguir:- 5 - cloridrato de 3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-l-[4-{imino(2-tienil)-metilamino} fenil)-2,5-imidazolidinediona;cloridrato de 2-(3,5-di-4-butil-4-hidroxifenil)-3-[4-{imino(2-tienil)-metilamino } fenil]-4-tiazolidinona;fumarato de 5-[(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)metileno]-l-metil-3-[4-(imino(2-tienil)metilamino}fenil]-2,4-imidazolidinediona;cloridrato de 2-(S)-4-(S)-N-[4-hidróxi-3,5-bis-(l,l-dimetiletil)-fenil]-4-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}-prolinamida;cloridrato de N-[4-hidróxi-3,5-bis-( 1,1 -dimetil)etil-fenil]-2- {4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-4-tiazol carboxamida;ou um de seus sais ou enanciômeros.
6. Compostos caracterizados pela fórmula geral (II), (III), (V),(VI) e (VII) a título de novos produtos industriais<formula>formula see original document page 125</formula><formula>formula see original document page 126</formula>para os quaisA é um aromático que corresponde às estruturas:<formula>formula see original document page 126</formula>em que:R1 e R2 representam, independentemente, um átomo dehidrogênio, um halogênio, o grupo OH, um radical alquila linear ouramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, um radical alcóxi linear ouramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono,R3 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquilalinear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical-COR4, sendo que R4 representa um radical alquila possuindo de 1 a 6 átomosde carbono,ouB representa um radical alquila linear ou ramificadopossuindo de 1 a 6 átomos de carbono, fenila, piridinila ou um heterociclocom 5 elementos de cadeia contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionadosdentre O, S, N e, mais particularmente: tiofeno, furano, pirrol ou tiazol, cüjoscarbonos são eventualmente substituídos por um ou vários gruposselecionados dentre um alquila possuindo de 1 a 6 átomos de carbono linearou ramificado, um radical alcóxi possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, ouum halogênio;X representa -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- ouuma ligação, sendo que X' representa -(CH2)n- em que η é um número inteirode 0 a 6;Y representa -Y'-, -CO-NH-Y', -Y-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO,-N(R3)-Y'-, -Y5-N(R3)-, Y-CH2-N(R3)-CO-, -0-Y-, -Y-0-, -S-Y-, -V-S-,-Y-0-Y-, N(R3)-Y'- OU uma ligação, sendo que Y representa -(CH2)n- emque η é um número inteiro de O a 6;Het representa um heterociclo que comporta de 1 a 5heteroátomos selecionados dentre O, N, S podendo ser substituídos por umou mais substituintes X1-OR3, Xt-NR3, X1-S-R3 e como, por exemplo:oxetano, pirrol, pirrolidina, furano, tetraidrofurano, tiofeno,tetraidrotiofeno, sulfolano, imidazol, imidazolina, diidroimidazol-2-ona,diidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolina, isoxazolina, oxazolidina,oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoína, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazo 1, 1,3,4-tiadiazol, l,l-dióxido-l,2,5-tiadiazolidina,-1,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetraidropiridina, azetidina, com exceção dosheterociclos a seguir: piperazinas, homopiperazinas, 4-aminopiperidina;Gp representa um grupo protetor de função amina, depreferência, clivável em meio ácido anidro, como por exemplo, oscarbamatos de t-butila, tricloroetila ou trimetilsilila ou, ainda, o grupo tritilasendo entendido que quando A forentão Het não representa: 1,3-oxazol, 1,3-tiazol ou 1,3,4-oxadiazol.
7. Processo de preparação de compostos de fórmula geral (I),conforme definidos na reivindicação 1, caracterizado por consistir dacondensação, de preferência, numa mistura de isopropanol e de DMF e àtemperatura ambiente, de derivados de anilina de fórmula geral (III) <formula>formula see original document page 128</formula> sobre derivados de S-alquil tioimidato de fórmula geral (IV) <formula>formula see original document page 128</formula> para conduzir aos compostos finais de fórmula geral (I),sendo que os compostos de fórmula geral (I), (III) e (IV) sãotais queA é um aromático correspondente às estruturas: <formula>formula see original document page 128</formula> em que:R1 e R2 representam, independentemente, um átomo dehidrogênio, um halogênio, o grupo OH, um radical alquila linear ouramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, um radical alcóxi linear ouramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono;R3 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquilalinear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical-COR4, sendo que R4Tepresenta um radical alquila possuindo de 1 a 6 átomosde carbono, <formula>formula see original document page 129</formula> B representa um radical alquila linear ou ramificadopossuindo de 1 a 6 átomos de carbono, fenila, piridinila ou um heterociclocom 5 elementos de cadeia contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionadosdentre O, S, N e, mais particularmente: tiofeno, furano, pirrol ou tiazol, cujoscarbonos são eventualmente substituídos por um vários grupos selecionadosdentre um alquila possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, linear ouramificado, um radical alcóxi possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, ou umhalogênio;X representa -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- ouuma ligação, sendo que X' representa -(CH2)n - em que η é um número inteirode 0 a 6;Y representa -Y'-, -CO-NH-Y', -Y1-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO,-N(R3)-Y'-, -Y--N(R3)-, Y1-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Y-0-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y1-O-Y*-, -Y-N(R3)-Y'- ou uma ligação, sendo que Y' representa -(CH2)n- emque η é um número inteiro de O a 6/Het representa um heterociclo que comporta de 1 a 5heteroátomos selecionados dentre O, N, S podendo ser substituídos por umou vários substituintes X1-OR3, X1-NR3, X1-S-R3 e como, por exemplo:oxetano, pirrol, pirrolidina, furano, tetraidrofurano, tiofeno,tetraidrotiofeno, sulfolano, imidazol, imidazolina, diidroimidazol-2-ona,diidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolina, isoxazolina, oxazolidina,oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoína, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, l,l-dióxido-l,2,5-tiadiazolidina,-l,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetraidropiridina, azetidina, com exceção dosheterociclos a seguir: piperazinas, homopiperazinas, 4-aminopiperidina;
8. Processo de preparação de compostos de fórmula geral (I),conforme definidos na reivindicação 1 cujo heterociclo Het compreende aomenos um átomo de nitrogênio, caracterizado por compreender as duas etapasa seguir:- a condensação, de preferência numa mistura de isopropanol ede DMF e à temperatura ambiente, de um composto de fórmula geral (VI) <formula>formula see original document page 130</formula> com um composto de fórmula geral (IV) <formula>formula see original document page 130</formula> para dar um composto de fórmula geral (VII) <formula>formula see original document page 130</formula>- a clivagem do grupo protetor Gp do composto de fórmuladefinido acima para se obter o composto de fórmula geral (I),sendo os compostos de fórmula geral (I), (IV), (VI) e (VII) taisA é um aromático correspondente às estruturas:<formula>formula see original document page 131</formula>em que:R1 e R2 representam, independentemente, um átomo dehidrogênio, um halogênio, o grupo OH, um radical alquila linear ouramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, um radical alcóxi linear ouramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono;R3 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquilalinear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radicalCOR4, sendo que R4 representa um radical alquila possuindo de 1 a 6 átomosde carbono,<formula>formula see original document page 131</formula>B representa um radical alquila linear ou ramificadopossuindo de 1 a 6 átomos de carbono, fenila, piridinila ou um heterociclocom 5 elementos de cadeia contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionadosdentre O, S, N e, mais particularmente: tiofeno, furano, pirrol ou tiazol, cujoscarbonos são eventualmente substituídos por um vários carbonos sãoeventualmente substituídos por um ou vários grupos selecionados dentre umalquila possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, linear ou ramificado, umradical alcóxi possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um halogênio;X representa -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- ouuma ligação, sendo que X' representa -(CH2)n - em que η é um número inteirode O a 6;Y representa -Y'-, -CO-NH-Y', -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y1-CO,-N(R3)-Y'-, -Y1-N(R3)-, Y-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Y1-O-, -S-Y'-, -Y1-S-, -Y-O-Y'-, -Y-N(R3)-Y'- ou uma ligação, sendo que Y representa -(CH2)n- emque η é um número inteiro de O a 6;Het representa um heterociclo que comporta de 1 a 5heteroátomos selecionados dentre O, N, S podendo ser substituídos por umou vários substituintes X1-OR3, X'-NR3, X1-S-R3 e como, por exemplo:oxetano, pirrol, pirrolidina, furano, tetraidrofurano, tiofeno,tetraidrotiofeno, sulfolano, imidazol, imidazolina, diidroimidazol-2-ona,diidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolina, isoxazolina, oxazolidina,oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoína, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, l,l-dióxido-l,2,5-tiadiazolidina,l,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetraidropiridina, azetidina, com exceção dosheterociclos a seguir: piperazinas, homopiperazinas, 4-aminopiperidina;Gp representa um grupo protetor de função amina, depreferência, clivável em meio ácido anidro, como por exemplo, oscarbamatos de t-butila, tricloroetila ou trimetilsilila ou, ainda, o grupo tritila.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de conter,como princípio ativo, ao menos um produto como definido na reivindicação 1.
10. Utilização de um produto de fórmula geral (I) comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, ou de um salfarmaceuticamente aceitável deste produto, caracterizada pelo fato de ser parafabricar uma droga destinada a inibir a NO sintase.
11. Utilização de um produto de fórmula geral (I) comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, ou de um salfarmaceuticamente aceitável deste produto, caracterizada pelo fato de ser parafabricar uma droga destinada a inibir a peroxidação lipídica.
12. Utilização de um produto de fórmula geral (I) comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, ou de um salfarmaceuticamente aceitável deste produto, caracterizada pelo fato de ser parafabricar uma droga que possui, ao mesmo tempo, uma atividade de inibiçãoda NO sintase e de inibição da peroxidação lipídica.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9801990D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
AR019190A1 (es) * 1998-07-08 2001-12-26 Sod Conseils Rech Applic Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos
EP1103552A4 (en) * 1998-08-07 2003-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd BENZOTHIEPINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE
FR2783519B1 (fr) * 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2798127A1 (fr) * 1999-09-03 2001-03-09 Expansia Sa Nouveau procede de preparation d'amidines derivees de l'acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchrommane-2-carboxy- lique
RU2380362C2 (ru) * 1999-10-11 2010-01-27 Сосьете Де Консей Де Решерш З Производные пятичленных гетероциклов, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
FR2812546B1 (fr) * 2000-08-01 2008-11-21 Sod Conseils Rech Applic Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
FR2799461B1 (fr) * 1999-10-11 2002-01-04 Sod Conseils Rech Applic Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
TWI283577B (en) * 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
FR2801053B1 (fr) * 1999-11-16 2004-06-25 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments
SE9904677D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Ab Novel compounds
SE9904676D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Ab Novel compounds
GB0019006D0 (en) * 2000-08-04 2000-09-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2002020511A1 (en) * 2000-09-05 2002-03-14 Astrazeneca Ab Amidine derivatives which are inhibitors of nitric oxide synthase
TWI248438B (en) * 2001-04-10 2006-02-01 Sod Conseils Rech Applic Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
AU2002314944B2 (en) * 2001-06-08 2008-03-06 Cytokine Pharmasciences, Inc. Isoxazoline compounds having MIF antagonist activity
HU228783B1 (en) * 2001-07-26 2013-05-28 Greenearth Cleaning Dry cleaning apparatus and method capable of utilizing a siloxane solvent
DE10233817A1 (de) * 2002-07-25 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Diarylheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7141561B2 (en) 2002-07-25 2006-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
FR2842808B1 (fr) 2002-07-25 2004-09-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'arylimidazoles, leur preparation et leurs applications therapeutiques
JP2007530598A (ja) * 2004-03-26 2007-11-01 サイトカイン・ファーマサイエンシズ・インコーポレーテッド マクロファージ遊走阻害因子の阻害に関する、化合物、組成物、作製プロセス、および使用方法
WO2006022442A1 (ja) * 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
AU2006222556B2 (en) 2005-03-11 2011-09-29 Armaron Bio Pty Ltd Flavonoid compounds and uses thereof
EP2473055A4 (en) 2009-09-04 2013-02-13 Univ Vanderbilt ALLOSTERIC MGLUR4 POTENTIATORS, COMPOSITIONS, AND METHODS OF TREATING NEUROLOGICAL DYSFUNCTIONS
US9051296B2 (en) 2009-11-16 2015-06-09 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as TTX-S blockers
DK2872497T4 (da) * 2012-07-12 2019-11-25 Khondrion Ip B V Chromanyl-derivater til behandling af mitokondriel sygdom

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9127376D0 (en) * 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
CZ29996A3 (en) * 1993-08-12 1996-09-11 Astra Ab Amidine derivatives with activities of nitrogen oxide sythetase
ATE182889T1 (de) * 1994-05-07 1999-08-15 Astra Ab Bicyclische amidinderivate als no-synthetase inhibitoren

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Free format text: ALTERADO DE INT.CL: C07D 333/04, C07D 311/00, C07D 207/34, C07D 207/16, C07D 211/70, C07D 205/04, C07D 401/00, C07D 409/12, C07D 409/14, C07D 413/12, C07D 417/12, C07D 233/78, C07D 261/06, C07D 277/04, C07D 277/06, C07D 277/14, C07D 277/20, C07D 307/68, A61K 31/33, A61K 31/38, A61K 31/381, A61K 31/395, A61K 31/40, A61K 31/4025, A61K 31/4178, A61K 31/426, A61K 31/427, A61K 31/44, A61K 31/445, A61K 31/45, A61K 31/453, A61K 31/4535, A61K 31/397, A61P 9/10, A61P 25/28, A61P 7/02, A61P 3/06, A61P 43/00

Ipc: C07D 333/04 (2008.01), C07D 311/00 (2008.01), C07D

B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 09/02/2010, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A RPI 2040 DE 09/02/2010, CODIGO DE DESPACHO 16.1, QUANTO AO NOME DO INVENTOR (72) POR TER SAIDO COM INCORRECAO.

B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: IPSEN PHARMA S.A.S. (FR)

B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: IPSEN PHARMA S.A.S. (FR)

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 17A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2344 DE 08-12-2015 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.