TW422842B - New derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

New derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
TW422842B
TW422842B TW087109245A TW87109245A TW422842B TW 422842 B TW422842 B TW 422842B TW 087109245 A TW087109245 A TW 087109245A TW 87109245 A TW87109245 A TW 87109245A TW 422842 B TW422842 B TW 422842B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
general formula
cns
printed
page
Prior art date
Application number
TW087109245A
Other languages
English (en)
Inventor
Serge Auvin
Jeremiah Harnett
Dennis Bigg
De Lassauniere Pierre Chabrier
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Application granted granted Critical
Publication of TW422842B publication Critical patent/TW422842B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

經濟部中央標準局負工消費合作社印製 422B4 2 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明之主旨為新穎2-(亞胺基甲基）胺基-苯基衍生 物，其對可產生一氧化氮NO之NO -合成酶具有抑制活性
I 及/或具有捕捉反縻性氧物種（R0S)之活性。本發明係 關於對應於如下定義通式（I)之衍生物，其製法，含有 該化合物之轚藥製劑，及其用於治療用途，特別用作 合成酶抑制劑及反應性氧物種之選擇性或非選擇性阱之 用途。 . Η 0及R0S於生理病理上可能扮演某種角色，對應於通 式（I )所述新類化合物可產生此等化學物種關聯病理治 療上之有益及有利效果。特別： •心血管及腦血管病症包括例如動脈粥瘤硬化，偏頭痛 ，心房高血壓，敗血性休克，缺血或出血性心臓或腦 梗塞，局部缺血及血栓。 •中樞或周瑾神經系統病症例如神經退化病特別值得一 提者為腦梗塞，蜘蛛膜下腔出血，老化，老年痴呆包 括阿玆海默氏病，亨丁頓氏舞蹈症，巴金森氐病， Creutzfeld Jacob病及prion病，肌萎縮性脊側索硬 化，Μ及疼痛，腦及骨髓創傷，雅片劑，酒及成嫌物質 成癱，勃起及生育障礙，認知障礙，賸病變，病毒或 中毒造成的腦病變。 •骨骼肌及神經肌肉關節病變（肌病變，瞳孔縮小）及 皮嫌病。 增生及發炎病例如動脈粥瘤硬化，肺性高血壓，呼吸 窘迫，臀小球性腎炎，Ρ3脈高血壓，乾癬，關節病及 -3- 本紙張尺度適用中國國家標4Μ CMS ) Α4規格（2!0Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -§1 A7 B7 4228 4 2 五、發明説明（2 ) 類風濕性關節炎，孅維硬變，類毅粉變性病，胃腸系 統發炎（結腸炎，柯恩氏病）或肺系及呼吸道發炎 (氣喘，寶炎及典炎）》 •器官移植。 •自體免疫及病毒病例如狼瘡，愛滋病，寄生蟲及病毒 感染，糖尿病，多發性硬化。 •癌症。 •中毒（鎘中毒，吸入正己烷，殺蟲劑，殺草劑）藺瞄 的神經糸疾病，治療（放射性治療）或遺傳引起的病 症（威爾森氐病）關聯的神經糸疾病。 •全部M H0及/或ROS產量通大或功能異常為特徵的疾 病。 此等疾病中，實驗證據驗證關聯NO或/ROS(J. Hed, Chea. ( 1 995 ) 38，4343-4362 i Free Rad i c . Biol. Hed. ( 1996) 20, 675-705J The Heuroscieπtist (1997 ) 3, 327-333) 〇 此外，發明人曾經於先前專利案（美國專利5, 08 1,1 48 ;美國專利5,360,925)敘述NO合成酶抑制劑，其用途 及更為晩近（未公告的專利申請案）敘述此等抑制劑與 具有抗氧化或抗自由基性質產物之組合。 本發明之主旨為新穎2-(亞胺基甲基）胺基-苯基衍生 物，其製備及其治療用途。 本發明化合物對應於通式（I ): -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS.) Λ4現格（2!〇><297公釐） , 裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T i 經濟部中央標準局貝4消费合作社印製 42284 2 A7 B7
五、發明説明（
B Λ ΝΗ^ 其中： Α為氫原子或較佳芳族基對應於如下結構式 /〇R· 其中RiSRa分別為氫原子，鹵原子，0H基，含1至6 個碳原子之直鍵或分支烷基，含1至6個碳原子之直鏈 或分支烷氧基， R3表示氫原子，含1至6個碳原子之直鐽或分支烷基 或-C0R4基，R4表示含1至6個碳原子之焼基，成 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本I) 訂
Jnn 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 B表示含1至6涸碳原子之直鐽或分支烷基，笨基，吡 啶基，或含1至4涸選自0 、S 之雑原子之五員雜 環，特別：瞎盼，呋喃，吡咯或瞜唑，其碳原子選擇性 由一或多個選自含1至6個碳原子之直ώ或分支烷基； 含1至6個碳原子之烷氧基或鹵原子取代； X 表示-C〇-N(R3 )-X，-, -NH-CO-X，， -CH=, -C0-或鍵 —5 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】ΟΧ29·7公釐） 422δ A 2 a? Β7 五、發明説明（4 ) 结，· X’表示- (cu2>n -而η為0至6之整數； Υ 表示-Υ'-，Y’-NH-CO-，-CO-Y，-, -TT-CO, -H(Ra )_Y'-. -Y'-HtRa )-ι -Υ'-Η〇2 -N(R3 )-00-» -0-Υ'~, -Υ'-0~, -S-Y*-, -Υ'-S-, -Υ'-〇-Υ,-, -丫’-1<(卩3)-¥’-或鍵結，¥^表示-((：«2)11-而11為0至 6之整數；
Het表示含1至5個選自0 、N 、S之雑原子之雜環， 其可由一或多個取代基）t-or3 , X'-〇3 , X'-S-li3取 代，及例如：一氧肆園，毗咯，毗咯啶，呋喃，四氨呋 喃，喀吩，四氫瞎吩，瓌丁魄，眯唑，眯唑啉，二氬咪 唑-2-酮，二氫眯唑-2-硫酮，愕唑，異Sf唑，噚唑啉， 異愕唑啉，Bf唑啶，锷唑啶酮，瞎唑，瞎唑啉，哩唑啶 ，噻唑啶酮，乙内豳脲，1,2,4-三唑，1,3,4-嗒二唑， 1,3,4-瞎二唑，1,卜二氧化物-1,2,5-瞎二唑啶，1,2,4 -三唑-3 -嗣，四唑，四氫吡啶， 但下列雜環除外：六氫吡畊類，高六氫毗阱類，4-胺基 六氫峨唆； 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 須了解A代表氫原子時，Het不可代表六氫吡啶，毗咯 啶或嗎啉基。 含一或多個非對稱中心之通式（I )化合物具有異構物 形式。此等化合物之外消旋混合及對映異構物也構成本 發明之一部分。同理，本發明化合物也可圼鹼或與酸形 成之加成鹽狀態存在。 -6- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（2IOX 297公釐） 42川4 2 A7 B7 鯉濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) 特別本發明係闞於通式（I)化合物，其中 A為氫原子或較佳對應如下結構式之芳族基： r3〆 其中： 1?1及1?2分別表示含1至6個碳原子之直鏈或分支烷基 ，或含1至6個碳原子之直鍵或分支烷氧基，· R 3表示氫原子或含1至6個碳原子之直踺或分支烷基； B表示含1至4個選自0 、S 、N之雑原子之五員雜環 ,及特別：瞎吩，呋喃，吡咯或瞎唑，其碳選擇性由一 或多個選自含1至&個碳原子之直鏈或分支烷基；含1 至6個碳原子之垸氧基或鹵原子予Μ取代； X 表示-NH-C0-X2, -CH=, -C0-或鍵结， X’表示-(CH2)n -而η為0至6之整數ί Υ 表示-Υ'-, Y'-NH-CO-,-Y，-CO-， -Y’-O-Y’-, -Y’-N(R3 ).-Υ·-或鐽结，Υ·表示-(ch2 )π -而n為0至6之整數； Het表示含1至5個選自0 、H 、S之雜原子之雜環， 其可由一或多個取代基X’-〇R3 , X'-NR3，X’-S-R3取 代，及例如：一氧肆園，吡咯，吡咯啶，呋喃，四氫呋 喃，瞎吩，四氫瞎吩，瓌丁飆，眯唑，ώ唑啉，二氫咪 唑-2 -酮，二氫咪唑-2 -硫醣，呜唑，異愕唑，愕唑啉， 異鸣唑啉，11等唑啶，if唑嗦酮，瞎唑，_唑啉，_唑啶 -7-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -k. 丁 音C. 本紙張尺度诮用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X29?公釐） 42284 2 A7 B7五、發明説明（6 ) ，瞎唑啶嗣，乙内醢脲，1,2,4-三唑，1,3,4-愕二唑， 1,3,4-瞎二唑，1,：1-二氧化物-1，2,5-瞎二唑啶，1,2,4 I -三嗖-3 -酮，四唑，四氫吡啶， 但下列雜環除外：六氫毗阱類，高六氬吡阱類，4 -胺基 六S flit唾； 須了解A代表氫原子時f Het不可代表六氫吡啶，吡咯 啶或嗎啉基。 極其特別本發明係關於通式（I)化合物，其中 A為氫原子或較佳對應如下结構式之芳族基： (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
、-ΰ 經濟部中央標準局貝工消費合作牡印製 其中： Ri及分別表示含1至6個碳原子之直鍵或分支 烷基，或含1至6個碳原子之直鏈或分支烷氧基； R 3表示氫原子或含1至6個碳原子之直鐽或分支烷基； Β表示瞎吩環，其碳選擇性由一或多個選自含1至6個 碳原子之直鏈或分支烷基，含1至6涸碳原子之烷氧基 或鹵原子取代； X 表示-NH-CO-X1, -CH=, -C0-或鍵结， X’表示- (CH2)n -而η為0至6之整數； Υ 表示-Υ’-, Y'-HH-CO-， -Υ'-CO-, -Υ’-Ο-, -Y'-O-Y’-, -Y’-H(R3 )-Υ，~或鍵結，Υ'表示-(ch2 )π -而η為0至6之整數； -δ- 本紙張尺度適用中國囤家摞準{ CNS ) Λ4规格（210X297公釐） 經濟部中央摞率局貞工消费合作社印製 4228 4 2 A7 B7 五、發明説明（7 )
Het表示含1至5個選自0 、N 、S之雑原子之雜環， 其可由一或多個取代基5r-〇R3，X’-NR3，Χ’-S-IU取 代，及例如：一氧肆園，吡咯，吡咯啶，呋喃，四氫呋 喃，_吩，四氫瞎盼，環丁碘，眯唑，眯唑啉，二氫眯 唑-2-酮，二氫眯唑-2-硫酮，鸣唑，異稃唑，愕唑啉， 異暍唑啉，喟唑啶，暍唑啶酮，瞎唑，瞎唑啉，瞎唑啶 ，瞎唑啶酮，乙内醱脾，1,2,4-三唑，1,3,4-锷二唑， 1,3,4 -瞎二唑，1,1-二氧化物-1,2,5 -噻二唑啶，1,2,4 -三唑-3 -酮，四唑，四氫吡啶， 但下列雜環除外：六氫吡肼類，高六氫吡畊類，4-胺基 六氫Bft唾； 須了解A代表氫原子時，Het不可代表六S吡啶，毗咯 啶或嗎啉基。 本發明較佳像關於下列化合物： -Ν-[4-(1Η-咪唑-1-基）笨基]-2-瞎吩甲豳亞胺豳胺氫碘 酸鼸； -H-[4-(3-瞎唑啶基甲基）苯基]-2-瞎吩甲醸亞胺醢胺； ^-[4-(1,2,3,6-四簠吡啶-1-基）苯基卜2-喀吩甲醢亞胺 醃胺反丁烯二酸鹽； -H-[4-(1H-眯唑-1-基甲基）苯基]-2-瞎吩甲釀亞胺醸胺 氫碘酸鹽； -H-[ 4-{2-(3-瞎唑啶基）乙基}苯基]-2-瞎吩甲醸亞胺酿 胺； -N-U-[2-(]H-眯唑-1-基）乙基]笨基）-2-噻盼甲醃亞胺 醢胺氫碘酸鹽； -9 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2j〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
42284 2 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明（9 ) -N-[4-羥-3,5-贰- (1,1-二甲基）乙基-苯基]_2-{4-[(亞胺基（2-瞎吩基）甲基）胺基]苯氧）-4-崞唑甲醣胺嬲 j 酸鹽； 或其鹽或對映異構物。 本發明特別係關於下列化合物： -Ν-[4-(1Η-咪唑-1-基）苯基]-2-瞜吩甲豳亞胺醢胺氫碘 酸鹽； -卜[4-(1,2,3,6-四氫吡啶-1-基）苯基]-2-瞎吩甲醯亞胺 醢胺反丁烯二酸鹽； -N-U-[2-(lH-咪唑-1-基）乙基]苯基}-2-瞎吩甲醢亞胺 醢胺氫碘酸鼸； -Ν-{4-[2-(1,2,3,6-四氫吡啶-1-基）乙基]苯基}-2_喀吩 甲醢亞胺醢胺反丁烯二酸鹽ί -N-[4-(3-»t唑啶羰基甲基）苯基]-2-瞎吩甲醯亞胺脑胺； -3-(3, 5-二-第三丁基-4-羥苯基）-1-[4-{亞胺基（2-噻 吩基）-甲基胺基}苯基]-2 , 5-咪唑啶二酮鹽酸鹽； -2-(3,5-二-第三丁基-4-羥笨基）-3-[4-{亞胺基（2-瞎 吩基）-甲基胺基}苯基]-4-瞎唑啶酮鹽酸鹽； -5-[(3,5-二-第三丁基-4-羥苯基）亞甲基]-1-甲基-3_ [4-(亞胺基（2-(瞎吩基）-甲基胺基}苯基]-2,4-咪唑啶 二酮反丁烯二酸蘧； -2-(S)-4-(S)-N-[4-經- 3,5-¾ - (1,1-二甲基乙基）-苯 基]_4_{4-[(亞胺基（2-瞜吩基）甲基）胺基]笨氧脯胺 醸胺鹽酸鹽； -11- --------Γ裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -§ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 42284 2 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（8 ) *H-U-[2-(l,2,3,6-四氫吡啶-卜基）乙基]苯基）-2-瞎吩 甲醢亞胺醢胺反丁烯二酸鹽； -N-[4-( 3-瞎唑啶羰基甲基）笨基]-2-噻吩甲醣亞胺鼸胺； -N-( 4-([2-喀唑啶基]羰基胺基甲基}苯基]-2-瞎盼甲醯 亞胺醢胺反丁烯二酸鹽·· -H-(3,5-二-第三丁基-4-羥苯基）-5-[4-{亞胺基（2-瞎 吩基）-甲基胺基）笨基]-2-呋喃甲醯胺氬碘酸鹽； -3-(3,5-二-第三丁基-4-羥苯基）-：1-[4-[亞胺基（2-瞜 吩基）-甲基胺基}苯基]-2,5-畔唑啶二嗣蘧酸鹽； -2-(3,5-二-第三丁基-4-羥苯基）-3-[4-{亞胺基（2-瞜 吩基）-甲基胺基}苯基卜4-瞎唑啶酮鹽酸驩； -5-[(3,5-二-第三丁基-4-羥苯基）亞甲基卜卜甲基-3-[4-{亞胺基（2-瞎盼基）-甲基胺基}笨基]-2,4-眯唑啶二 嗣反丁烯二酸鹽； -2-(5)-4-(5)-«-[4-羥-3,5-戴-(1,1-二甲基乙基）-苯 基卜4_(4-[(亞胺基（2-_吩基）甲基）胺基]笨氧}_脯胺 醯胺鹽酸鹽； -5,6-二氫-(1-(4-[(亞胺基（2-_盼基）甲基）胺基]苯基} -1-(2H)-吡啶甲酿胺鹽酸鹽； -N-[4-羥-3,5-HC-(l,l-二甲基乙基）-苯基]-2-(R,S)-M-[(亞胺基（2-瞜吩基）甲基）胺基]笨基}-4-(R)-瞎唑 啶甲醃胺反丁烯二酸鼸； 苯基- -四氫吡啶-卜基）苯基]-2~瞎吩 甲醃亞胺醯胺氫碘酸鹽； -10- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) /裝. 訂 本紙張尺度適州中國國家標準i CNS ) Λ4规格（2]〇X：297公釐） 422842 A7 B7 經濟部中央標準局員工消贤合作社印製 五、發明説明 ( 10 ) 1 I -E ,e -二氣- -H- [4 卜 (亞胺基（2-瞎 吩 基 )甲基）胺 基 ]苯基} 1 1 i -(2V- 毗 啶 甲 Λ iff 醒 胺 鹽 酸 鹽 } 1 I -H -[4- •羥 1 ,5 -贰- (1 ,1 二甲基） 乙 基 -苯基] -2- { 4 - 請 先 I 1 [(亞 胺 基 (2-睹吩基）甲 基 )胺基] 笨 氧 } _ 4 -嗯 唑 甲 醢 胺 鹽 閱 讀 I l 酸 鹽 » 之 1 1 注 I 或 其 鹽 或 對 映 異 構 物 0 意 事 1 最 後 本 發 明 槿 其 特 別 係 朗 於 H- [4 -(1 , 2, 3, 6- 四 氫 毗 項 再 it 1 啶 -1 -基） 笨 基 ]-2-m 吩 甲 釅 亞 胺 豳 胺 反 丁 烯 二 酸 醱 或 其 寫 本 k 頁 1 鹽 0 s_- 1 本 發 明 之 主 Μ 亦 儀 瞄 於 前 逑 通 式 (I )化 合 物 及 其 翳 藥 1 I 可 接 受 性 鹽 作 為 藥 物 0 本 發 明 亦 係 關 於 含 有 此 等 化 合 物 1 1 1 或 其 皤 藥 可 接 受 性 鹽 之 發 m 組 合 物 * 及 此 等 化 合 物 或 其 1 訂 联 藥 可 接 受 性 雜 用 於 生 產 恵 圖 供 抑 制NO 合 成 酶 * 抑 制 脂 i 1 質 過 氧 化 反 應 ♦ 或 產 生 NO合 成 酶 抑 制 及 脂 質 適 氧 化 抑 制 1 雙 重 作 用 之 藥 物 0 1 i 藥 可 接 受 性 鹽 表 示 特 別 jnC m 機 酸 加 成 鹽 如 氫 氯 酸 鹽 t 1 硫 酸 鹽 > 瞵 酸 鹽 9 二 磷 酸 鹽 9 氫 溴 酸 鼸 t 氫 碘 酸 鹽 及 硝 1 酸 鹽 或 有 機 酸 加 成 鹽 如 乙 酸 鹽 > 禺 來 酸 鹽 » 反 丁 烯 二 1 1 酸 鹽 t 酒 石 酸 鹽 % 丁 二 酸 鹽 9 擰 檬 酸 鹽 » 乳 酸 鹽 » 甲 燒 1 磺 酸 鹽 9 對 -甲苯磺酸鹽， P a班 〇 a t e * 草 酸 鹽 及 m 脂 酸 鹽 [ 1 0 此 等 鹽 係 由 鹼 如 納 或 鉀 氫 氧 化 物 形 成 之 鹽 當 使 用 時 也 ! I 藺 於 本 發 明 之 範 圍 〇 至 於 斟 藥 可 接 受 性 ύ 之 其 它 實 例 可 1 | 參 考 ”戡藥鹽” 9 J . Pha r ffi * Sc i · 6 6 ·* 1 (1977) 0 1 1 m m 組 合 物 可 圼 固 體 形 式 如 散 劑 $ 粒 劑 > 錠 劑 » ml* 膠 囊 1 | -12- 1 i 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐） 42284 2 A7 B7 五、發明説明（11 劑，脂小體或栓 脂酸鎂，滑石， 纖維素 素，甲基 嬾。 含有本 溶液劑， 體也可為 中呈不等 本發明 等投藥。 本發明 而包含0 . 本發明 、（I )、 發明化 乳液劑 例如水 比例之 之藥物 之藥物 1毫克 也提供 (V )、 劑。適當固體if體可為例如磷酸鈣，硬 糖類，乳糖，糊精，澱粉，明膠，孀維 ，羧甲基織維素納，聚乙烯基毗咯啶及 合物之轚藥組合物也可呈疲體形式例如 ，懸浮液劑或糖漿劑形式。適當液體撐 ，有機溶劑如甘油或二醇類，及其於水 混合物。 可藉局部、經口或腸外途徑、肌肉注射 之投藥劑型根據使用之活性化合物類型 至10克。 通式（I )產物之合成中間物亦即通式（I) (VI)及（W)產物作為新穎工業產物 A-X—Hei—Y 〇 (II) NO,
A-X-Het—Y
(III) NH2 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 _訂 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印聚
NO 2
-13- 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐） 42284 2 A7 B7 五、發明説明（12 )
(VII) 其中： A為對應如下結構式之芳族基： n Ri
R3〆 其中： Ri及R2分別為氳原子，鹵原子，0H基，含1至6個碳 原子之直鍵或分支烷基，含1至6個碳原子之直鏈或分 支烷氧基， R3表示氫原子，含1至6涸碳原子之直鏈或分支烷基 或-COR4基，R4表示含1至6個碳原子之烷基，或 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝. '11
經濟部中央標準局—工消费合作社印製 B表示含1至6個碳原子之直踺或分支烷基，苯基，吡 啶基，或含1至4個選自0 、S 、N之雜原子之五員雑 環，特別：瞎吩，呋喃，吡咯或喀唑，其碳原子壤擇性 由一或多個選自含1至6個碳原子之直鍵或分支烷基； -14- 本紙張尺廋適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐） A7 42284 2 B7 五、發明説明（15 ) 含1至6涸碳原子之烷氧基或商原子取代； X 表示-CO-MU3 )-X·-，-HH-CO-X’，-CH = , -C0-或鍵 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 結， X’表示- (CH2)n -而η為0至δ之整數； Υ 表示-Y’-t -CO-NH-Y·, Y'-HH-CO-, -CO-Y·-， -Y'-CO, -N(R3 )-Υ'~, -Y'-H(R3 )-, -Y'-HC2 -M(R3 )-C0~, -0-Y'-, -Y'-O-, -S~Y'-, -Υ'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y’-K(R3 )-Ϋ’-或鍵结，Y’表示- (CH2 )n -而 n 為 0 至 6之整數：
Het表示含1至5個選自0 、ff 、S之雜原子之雜環， 其可由一或多個取代基Χ’-〇Ιί3, ΧΌ3, X^S-R3取 代，及例如：一氧肆園，毗咯，毗咯啶，呋喃，四氫呋 喃，哮吩，四氳晡吩 > 環丁飆，眯唑，咪唑啉，二氫咪 唑-2-酮，二氫眯唑-2-碲萌，鸣唑，異枵唑，鸣唑啉， 異愕唑啉，鸣唑啶，啤唑啶嗣，瞎唑，瞎唑啉，Sf唑啶 ，瞎唑啶酮，乙内醢脾，1,2,4-三唑，1,3,4-噚二唑， 1,3, 4-瞎二唑，1,1-二氧化物-1,2,5-瞎二唑啶，1,2,4 -三唑-3-嗣，四唑，四氫吡啶， 經濟部中央標準局員工消费合作社印敢 但下列雜環除外：六氫毗阱類，高六氫毗阱類，4-胺基 六氫吡啶； GP表示胺基官能基之保護基較佳可於無水酸性介質割 裂去除例如第三丁基，三氛乙基或三甲基矽烷基乙基， 以及三苯甲基之胺基甲酸酯類。 最後，本發明提供前述通式（I)化合物之製法包括例 一 1 5 * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4228 4 2 A7 B7 五、發明説明（14) 如於低碳酵如甲醇，乙酵，異丙醇或第三丁酵，較佳於 異丙酵，於20至90t：例如50¾，選擇性於DMF存在下經 I 歷1至48小時間，較佳15至21小時令通式（B>化合物 A—X—Het— ΝΗ 2
(I 與通式（W>化合物反應 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 B L人ΝΗ (IV) 通式（W)化合物選擇性可藉無機酸G醴化，Β具有前述 定義，及L表示分隔基，及特別烷氧基，碲烷基，磺酸 ，鹵陰離子，芳基醇或甲苯磺酺基（其它分隔基為業界 人士眾所周知，選擇性可用於本發明述於如下參考文獻 :Advanced Organic Chemistry, J. March, 3rd Edtion (1985), Me Graw-Hili, P.315)。較佳 G 表示 HC1, HBr或 H 卜 也包括其它製法且可由參考文獻得知（例如：The Chemistry of a d ί d i n e s and i m i d a t e s , V o1. 2, Saul PATAI and Zvi RAPPOPORT, John Wiley & Sons, 1991) 用於前述方法，通式（I)、U)、（IV)、（VI)及（\Λ) 化合物為： Α為對應如下結構式之芳族基： -16- 本紙張尺廋適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝- 丁 -5 422B4 2 A7 B7五、發明説明（I5 )
其中： Ri及R2分別為氩原子，鹵原子，0H基，含1至6個碳 原子之直鍵或分支烷基，含1至6個碳原子之直鏈或分 支焼氧基， R3表示氫原子，含1至6個碳原子之直鍵或分支烷基 或-COR4基，IU表示含1至6個碳原子之烷基，或
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '年 、y9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B表示含1至6個碳原子之直鏈或分支烷基，苯基，毗 啶基，或含1至4個選自0 、S 、N之雜原子之五員雜 環，特別：瞎吩，呋喃，吡咯或瞎唑，其碳原子選擇性 由一或多個選自含1至6緬碳原子之直鍵或分支烷基； 含1至6涸碳原子之烷氧基或鹵原子取代； X 表示-CO-N(R3 >-X*-， -NH-CO-X，， -CH=, -C0-或鐽 结鍵， X’表示- (CH2)n -而η為0至6之整數； Υ 表示-Υ’-, -CO-KH-Y', Υ'-ΝΗ-CO-, -ί：〇-Υ'-，-Y'-CO, -N(R3 )-Y'-, -Y'-N(R3 )-, -Y'-HC2 -M(R3 )-C0-, -0-Y'-, -YT-0-, -S-Y'-, -Υ'-S-, -Y'-O-Y'-, -1 7~ 本紙張尺度適州中國國家標埠（CNS) Λ4規格（2!ox297公釐） 4228 A 2 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（l6 ) 或鍵結，Υ·表示 _(CH2)n -而 η 為 0 至 6之整數； I Het表示含1至5儸選自0 、N 、S之雑原子之雜環， 其可由一或多個取代基X'-〇R3 , x’-hr3 , Χ’-S-Ra取 代，及例如：一氧肆園，毗咯，吡咯啶，呋喃，四氫呋 喃，瞎吩，四氫瞎吩，環丁碘，咪唑，眯唑啉，二氫咪 唑-2-酮，二氫咪唑-2-硫酮，鸣唑，異愕唑，噚唑啉， 異枵唑啉，愕唑啶，鸣唑啶鬭，喀唑，瞎唑啉，噻唑啶 ，瞎唑啶鬭，乙內豳脾，1,2,4-三唑，1,3,4-鸣二唑， 1,3,4-瞎二唑，1,：1-二氣化物-1，2,5-瞎二唑啶，1,2,4 -三唑-3 -萌，四唑，四氫吡啶， 但下列雑環除外：六氫毗阱類，高六氪吡阱類，4-胺基 六氫吡啶； GP表示胺基官能基之保護基較佳可於無水酸性介質割 裂去除例如第三丁基，三氣乙基或三甲基矽焼基乙基， Μ及三苯甲基之胺基甲酸酿類。 根據本發明通式（I )化合物可賴下述方法製備。 捅忒Μ Uh合物夕郸備： 通式（I)化合物可始於通式（I)、（II)或（V)中間物 根據反應鼷1製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、裝.
b.. fcr I 、tT -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4228 4 2 A7 B7 五、發明説明（17 A —X (V) ύτγΟ, 脫保護 Α一X—Het一 (II) γΟ Ν〇2
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. A—X—Het (III)
Ν ΝΗ, ο fr 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 (I) 反應脑1 通式（Π >中間物硝基官能基之邐原通讀係經由於乙醇 於Pd/C存在下藉催化氫化進行.但當分子含有未飽和度 或磙原子時，可能對Pd/c為毒劑。此種情況下，销基例 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） • i n t 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 4228 4 2 A7 B7 五、發明説明（1β) 如選擇性經由於含小量乙酵之乙酸乙酷溶液於StiCla存 在下加热選擇性缠原（·！. Heterocyclic Chea. ( 1 987 ) ,24, 927-930； Tetrahedron Letters (1984), 25, (8), 839-842 >或經由使用阮后鎳添加肼水合物選擇性 缠原（Monatshefte fur Cheaie» (1995)，1.26, 725-732)。 如此所得通式（Η >苯胺衍生物可於通式（W>衍生物縮 合例如0-烷基硫亞瞭酸醮或S-烷基疏亞胺酸酿型衍生物 締合，俾生產通式（I)化合物終產物（參考反應画1 ) 。例如B =瞎盼時，通式（M )衍生物可於根據參考文獻方 法製備的S-甲基瞎吩硫甲醢胺氫碘酸鹽縮合。缩合反應 可經由於酵（如甲醇或異丙酵）選擇性於DMF存在下於 50至100 υ溫度加熱數小時至隔夜進行。 通式（I )终產物分子也可經由另一種通遇通式（V)中 間物之合成路徑獲得，通式（V)帶有一俚由保護基”GP 如2-(三甲基矽氧基 >乙氧甲基（SEM>戎由另一種保謂基 述於：有機合成保護基第2販（約翰威利父子公司， 1991年）保護之雜環系胺官能基。想原及縮合階段分別 獲得中間物（W)及（VS)係於前述相同條件下進行。合成 之最末階段包括再生經保護的雑環条胺基官能基*例如 於酸介質或於氟陰離子存在下再生。 另外，通式（V)中間物可藉例如於酸#質或於氟陰離 子存在下處理釋放雜環糸胺而直接轉成通式（H )中間物 。通式（I)、（B)及（V)化合物之製備： -20- 本紙張尺度诮用中國國家標準.（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝. 訂 42284 2 A7 B7 五、發明説明（19) 通式（]1)、（BI)及（V)中間物可藉下述不同合成途徑 製備。 j 當_: Het =咪唑，四氫吡啶，瞎唑啶，二氫眯唑-2-酮 及 Y = - Y '-。 通式（H)胺（反應圖2 ),其中A 、X 、Y及Het定 義如上，可藉通式（Ui)雜環糸胺對市售通式（IX)鹵化衍 生物進行親核取代獲得。反應係於乙腈，THF或DMF於 鹼如碳酸鉀存在下於20至llOt：溫度進行。通式（VI)雑 環系衍生物非市面可得之合成說明如下。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A-X (VIII)
N-H + (IX)
Hal· γΟ Να
訂 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 反應w 2 當_: Het =眯唑，瞎唑啶，四氫毗啶 及 Y = -Y ’- 〇 通式（Η)雜環糸胺（反應圖3)，其中A 、Χ 、Υ及 Het定義如上，係始於通式（VI)胺Κ二階段製傅（參見 下文）。通式（X)溴化衍生物（其合成容後詳逑）與通 式（VI)胺之混合物於溶劑如乙腈或DMF於鹼存在下反應 獲得通式（XI)中間物。胺官能基於有機酸介質脫去保護 獲得通式U)化合物。 -21- 本紙張尺度適用中國國家標# ( CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐） 42284 2 A7 B7 五、發明説明（2〇 (VIH) (X) +
(Bu (III) (诗先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. 1
X 當_: Het =瞎唑啶 及 P-CO-Y’-» 通式U)甲醢胺類（反應國4 )，其中A 、X 、Y及 Het定義如上，像經由通式（VI)胺類（如前述）與通式 (5ί.2)之羧酸縮合製備。甲醮胺鍵结係於肽合成之標準 條件下（M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-?erlag, 1 984))於THF ,二氣甲烷或DMF於偁合蜊如 二環己基甲二醢亞胺（DCC) · 1,1’-羰基二咪唑（CDI) (J. Med, Che·. (1 9 9 2 > , 3 5 (2 3jl 446 4-447 2 )或 1 一 (3-二甲胺基丙基>-3-乙基甲二豳亞胺鹽酸鹽（EDC或 WSCI)存在下彩成（John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54(CIarendon Press, Oxford 1991))。通式（Χ·2)羧酸之合成說明如下。通式（ΧΣΙ) 中間物然後於酸介質使用例如三氟乙酸或臁酸有機溶液 "22™ 本紙張尺度適用中國囤家標率（CNS } Α4規格（2】0Χ297公釐） ，^τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 42284 2 A7 B7 五、發明説明（21 脫去保護。 (VIII)
A-X
|Η+ (III) 反應騸4 簠Het =喀唑啶基 及 Y = - C 0 - H Η - Y -。 通式（V>甲豳胺（反應圖5 ),其中A 、Χ 、Υ及Het 定義如上，係經由通式（XIII)羧酸與市售通式（XIV)胺 於標準呔合成條件下縮合製備。通式（XIII)羧酸之合成 說明如下。 (XIII) .(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭. 經濟部中央標準局舅工消费合作社印製 +
A-X
co2H (XIV) H2N-r ο NO.
ο NH—Y ο NO, 反應圃δ 當Het =瞎唑，呋喃，吡咯，四氫吡啶，吡咯啶 及 X = ~HH-C〇-X，-。 -23- 本紙張尺度ill用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐）
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4228 4 2 A7 __ _B7_ 五、發明説明（22 ) 通式（H>甲醢胺（反應圓6 )，其中A 、X 、Y及Het 定義如上，係經由通式（XV)笨胺與通式（XVI)羧酸於肽 j 縮合之標準條件下縮合製備。通式（XV)笨胺係經由於催 化量之Pd/C存在下氫化對應确基笨衍生物獲得，硝基笨 衍生物係根據參考文獻（J. Org. Chen. (1986)，33(1) ,223-226)所逑方法合成。通式（XVI)酸（反應豳6 ) 非市面可得，係根據參考文獻所述方法製儀。 吡咯之合成逑於 Che·. Heterocycl. Conpd,, 1982， 1 8, 375。取代脯胺酸可始於市售羥脯胺酸根據J. Org. Cbem,, 1 99 1, 56，3009 所逑方法製備。 喀唑及四氫吡啶衍生物之合成說明如下〇
A-NH2 + H02C—X，一 Het—Y (XV) (XVI)
反觴圄R 當H e t =乙内皤膊 及 Υ = -Υ τ-。 通式U)乙內醢脖（反應圓7 ),其中A 、Χ 、Υ及 Het定義如上係於三階段始於前述通式（XV)笨胺製備。 苯胺由溴乙酸乙酯取代係於乙酸鈉存在下於乙醇約60-70¾溫度進行。然後通式（XV II)之睾取代產物於通式 (XV III)之異氰酸酷於有機溶劑如二氯甲焼於約20Ϊ：溫 度縮合。脲（XIX)之環化反應係經由根據參考文獻 (J ♦ H e t e r 〇 c y c I i c C h e b · · (1 9 7 9) , 16，6 0 7 - 6 0 8 )所 -24- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國^標準（〇阽）八4規格（2丨0乂 297公釐） 4228 4 2 A7 B7 五、發明説明（u) 述實驗方法於50 t：於乙酵加熱進行。通式（XVIII)異氰 酸酿類係始於對應市售第一胺類，三光氣及第三胺合成 I (J. Org . Chetn. ¢1994), 59(7)， 1 937-1938 ) ° (XVIII)
Br COjEt A-NH2 -> k、/\ N CO,Et H 2
NO A Λ N N-Y—|T^1L H AA C02Ht no2 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) -袭. (XV) (XVII) (xix) Δ
、1T Μ
A 、又,y"Q \ / NO,
O (Π) 經濟部中央標準局員工消费合作社印t 反膜顧7 當：Het =瞎唑啶酮 及 Y = -Y - - 〇 通式U>瞜唑啶酮（反應圈8 ),其中Α 、Χ 、Υ及 Het定義如上，係始於市售通式（XIV)之胺類及通式 (XX)之醛類於链乙酸存在下根據參考文獻（J. Med. Chera·, ( 1 992 )，35, 2910-2912 )所述實驗方法製侮。 -25- 本紙張尺度谪州中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X29?公釐） 4228 4 2 A7 B7 五、發明説明（24
A-CHO + H2N-Y -Q NO, hsvco2h
(XX) (XIV) (Π) 反膜圔8 當_: Het =乙内醸脾 X=-CH=及 〇 通式（Π)乙内釀晖類（反應圖9),其中A 、Χ 、Υ 及Het定義如上係於二階段始於前述通式（XVIII)異氰 酸酿類製備。肌胺酸乙酿與通式（XVIII)異氰酸酷之反 應係根據參考文獻（J. Heterocyclic Chem., ( 1 979 ), 16，607-608 )所难實驗方法進行，结果生成通式（XXI) 化合物雜環。乙内醢脾之取代係於弱鹼，卢-笨胺及通 式（XX)醛存在下根據 J. Med. Chem., (1994), 37, 322 -328所述實驗條件下進行。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝' Η 經濟部中央標準局貝工消費合作社印架 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 422842 A7 B7五、發明説明（25 )
(XX) A-CHO NO,
A
O 反應圖9 當_: H e t =吡咯啶，瞎睡啶 X=-MH-C0-X·-及 Y=~0-Y’-或-Y·-。 通式（V)甲釀胺類（反應圖10),其中A 、Χ 、Υ及 Het定義如上係經由前述通式（XV)苯胺類與通式（ΧΧΪΪ) 醗類於肽合成之標準條件下縮合製備。梭酸（XX II)並非 市面可得，其合成說明如下。 (請先閲讀f面之注意事項再填寫本頁)
'IT 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A—NH2 + H02C—X (XV) (XXII) NO, -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X 297公釐） (V) 42284 2 A7 Β7 五、發明説明（26 ) 當_: Het =四氫吡啶 及 4 = -(:0-(111+-0 I 通式（Π)脲類（反應圖11),其中Α 、Χ 、ϊ及Het 定義如上係經由前述通式（VIII)雜環系胺類與通式 (XVIII)異氰酸酯（參見上文）於溶劑如二氯甲烷於 20¾於第三胺（如二異丙基乙基胺）存在下縮合製侮。
篇_: Het =吡咯啶，瞎唑，瞎二唑 及 X=-C〇-NH-X。 (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印取 通式（K)甲醃胺類（反應圃12),其中A 、X 、Y及 Het定義如上係經由市售通式（XXIII)羧酸類與通式 (XXIV)胺類於呔合成之標準條件下縮合製備。通式 (xxm胺類並非市面可得，其合成說明如下。——► (Π) N〇2(XXIII) (XXIV) 反應鼸1 2 當L_: Het =咪唑，唑及_唑 及 Y = -CH(R 3 )-N (R 3 )-C0-Y'-。 a-co2h
H2N-X'—Het—Y
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X 297公釐） 4228 A 2 A7 B7五、發明説明（27 ) 通式（V)甲醢胺類（反應圖13)，其中A 、X 、Y及 Het定義如上係經由通式（XXV)胺類與市售通式（XXVI) I 羧酸（或對應豳氯）於標準肽合成條件下縮合製備。通 式（XXV)咪唑衍生物之合成說明如下。
Η + ★
Α 一X
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ό no2 經濟部中央標準局買工消費合作社印製 ho2c—Y (XXVI) 反膜鼸1 3 當Η e t =咪唑 及 Y = -CH 2 -N U 3 )-Y ’-。 通式（V>胺類（反應圖14),其中A 、X 、Y及Het 定義如上係經由通式（XXV)肢類（參見下文）與市售通 式（IX)齒化衍生物於下述條件下縮合製備。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
42284 Z A7 B7 五、發明説明（28 (XXV) +
A-X
?p (IX)
Hal—Y Ο Ν〇2
rO κ3 NO,
卮應匯1 4 a 1L: Het =二氫咪唑-2-_ 及 Y=-C0-Y'-。 通式（I)胺類（反應画15),其中A 、X 、Y及Het 定義如上係經由通式（仰）胺類（參見下文）與市售通式 UXVII)鹵化衍生物縮合製備，例如於乙腈與THF混合 物及於鹼如碳酸鉀存在下縮合。 A-X (VIH) ( net N-H
A-X (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 + (XXVII) 〇〇>~"Cl NO.
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 iL·: Het = P|唑啶酮 及 γ = -γ ' -〇 〇 通式（IT)愕唑啶酮類（反應圖16)係始於通式（XXVII) 之二酵製備，而二酵之合成述於參考文獻（Daumas，M.， Tetrahedron, 1992， 48(12)， 2373)。通式（XXVIII) -30- 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4228 4· 2 a7 _ B7 五、發明説明（29 ) 碳酸酯之生成例如於羰基二眯唑存在下（Kuteny, J. P+， Synth, Commun., 1975, 5(1)， 47)或如 Synth, !
Comniun., 1 994, 24 (3 ), 305所述於三光氣存在下於低 溫獲得。喟唑啶麵之生成係於通式（XV)胺與通式（XXVIII) 碳酸酯於酸催化劑如氛化鋅存在下加熱至二甲苯回流， 俾去除反應中生成的水進行（Lass, H., Synthesis, 1981, 958) 〇
(XV) Α-ΝΗ,
(XXVIII)
°Ci NO. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本fo 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 反瞧圃ΐ 6 當_; Het =異嗒唑啉，異枵唑，鸣唑，噻唑 及 Y = -Y'-C〇-Nfi-Y--° 通式（H)之甲醯胺類（反應画17),其中A 、X 、 及Het定義如上，可始於市售通式（XIV)胺類及通式 *31- 本紙張尺度进用中國國家標卑（CNS > A4規格（210X297公釐） 4228 4 2 A7 B7 五、發明説明（如 (XXVIII)羧酸經由於氯甲酸異丁酯存在下缩合製備 (0 r g . Prep. P r o c e d. Int. (1975), 7 , 215) 〇 通式（X V I 11) Ϊ等唑類之製備係根據Te t r a h e d r· ο n Lett., 1944，35(13), 2039所述實驗方法進行。類似 通式（XXV111)瞎唑之合成：J. Med· Chew·, 1 983，26, 884 。異Bf唑啉之製備說明如下。 A-Het—Y'-C02H + H2N-Y'· (XXVIII)
(XIV) (II) 疔應BM 7 簠_: H e t =吡咯啶，六氫吡啶 及 X = -C〇-NH-及 Y = -〇-Y '-。 通式（Π)甲釀胺類（反應圖18),其中A 、Χ 、Υ及 Het定義如上可經由市售通式（XXIII)羧酸類與通式 (XXIX)胺類於肽合成之標準條件下縮合製備。通式 (XXIX)胺類之合成說明如下。 a_co2h + (II) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .袭. 、1Τ
—I NO, 經濟部中央標準局貝工消f合作社印裝 (XXIII) (XXIX) 反腱圃1 s 當_; Het =異卩|唑啉，鸣唑，瞎唑，眯唑； 及 Y=-Y，-〇-Yf-或-Yf-N(R3 )-Y'-。 通式（Π )之醚氧化物（反應圖1 9 ),其中 -32- 本紙張尺度诚用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 4228 4 2 A7 B7 五、發明説明（31 )
及Het定義如上可始於通式（XXVIII.4)酿類（反應® 17.1)經由與氫化物如鋁氫化鋰於溶劑如無水THF
I 製備。如此所得第一酵隨後使用鐮如氬氧化評於有機介 質及移相催化麵如阿利夸（Aliq«iat)336存在下縮合獲得 第一酵（XXXI)也可Μ磺酸鹽衍生物形式活化，藉甲笨 磺醃氯於毗啶存在下活化俾生產通式（ΧΧΧΙΠ中間物。 然後通式（ΧΧΠ.2)酵於強嫌如氫化鈉於質子憤性溶劑 (THF或DMP )於2〇υ至80*C之溫度縮合，俾獲得通式 (I )醚氧化物。 同理，通式U)胺類（反應圖19)像經由藉市售通式 (XXX) 胺類取代（XXXII)中間物〔Κ槱準方式始於通式 (XXXI) 醇類及甲苯磺醸氯於吡啶存在下獲得〕之甲苯磺 酸根官能基獲得，該取代反應係於溶劑如乙腈或DMF於 鹼（碳酸鉀）存在下於2 0至8 5 C之溫度進行。 (請先閲讀f面之注意事項再填寫本頁) -s 經濟部中央標準局員工消费合作社印聚 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]ΟX 297公釐） 4228 4 A7 B7 五、發明説明（32 ) A —Het—Y*一C02R3 (XXVIII)遷原
A—Het—Y 一CH2—OH
A—Het—V ——CH2—O—Ts (XXXII)
(XXX) H NO, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _:A —訂— r 經濟部中央標準局員工消費合作社印t
A-Het—Y—Ο—Y 盤_: Het=吖丁啶 ~Ci NO, (II) 斥鼷圖1 9 34 本紙張尺度璉用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0'〆297公釐） 42284 2 A7 B7五、發明説明（Η)
X=-C〇-NH-及 Υ = -0-Υ ’-。 I I 通式U)甲醃胺類（反應圖20),其中A 、Χ 、Υ及 Het定義如上可經由市售通式（XXIII)羧酸類與通式 (XXXII)胺類於呔合成之標準條件下縮合製備。通式 (XXXII)胺類之合成說明如下。笨胺之脫去保護係藉強 酸如三氟乙酸選擇性於三乙基矽烷存在下進行。 (XXUI) A-CO,H ㈣0^0^ (XXXII) 當Het =吖丁啶
^Bu (XXXIII) (m) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應圖20 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X = -NH-C0-X * -及 Υ = -0-Υ，- ο 通式（Ε)Ρ類（反應画21),其中Α 、Χ 、Υ及Het 定義如上，可經由加成通式（XXXII)之胺與異氰酸酯 (xxxm製備〔異氛酸酯（XXXIV)係得自通式（XV)胺與三 光氣於第三胺如二異丙基乙基胺存在下於中性溶劑如二 氯甲烷反應獲得〕（J_ 〇rg. Chem. ( 1 994), 59 (7)， 1937-1938)。如此所得通式（XXXV)胺類係如前述經由 於強酸介質處理脫去保護。通式（XXXII)之胺之合成說 明如下。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（2]0X 297公釐） 422B4 2 A7 B7 五、發明説明（34 ) (XXXII)
Q A*NH2 (XV)
A-NCO (XXXIV)
n3-y<X^bu H (ΠΙ3 (XXXV) 反應圚21 當Het =瞎唑
及 Y = -CH 2 -N(R 3 )-Y ’-。 通式U)胺類（反應圖22),其中A 、X 、Y及Het 定義如上係經由通式（XXV)胺類（參見下文）與市售通 式（K>鹵化衍生物於前述條件下縮合製備。.H
(XXV) A-X
Hal-Y Ο + (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) σχ> νο2 (Π) 經濟部中央標準局負工消費合作私印？4 反應圃22 不固合成中間物夕郸備： 中間物（υι )之合成： 通式（m)中間物之合成舉例說明於反應圖2.1及2.2。 通式（υι>中間物（反應圖2.1 )例如可κ三階段式於 4-咪唑羧酸製備。雜環氮之保護係使用（B〇c)2 0於鹼如 碳酸鉀存在下於DMP進行。與通式（XV)之胺（參見上文） 之縮合反應係Μ標準方式於肽合成之條件下進行，俾生 產通式（VI. 3)中間物。雑瓖胺係經由於酸介質，特別使 -3 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ297公釐） A7 B7 4228 4 2 五、發明説明（55 ) 用三氟乙酸處理再生俾獲得通式（VI)中間物。 (XV) α-νη2
(VIII.l) (VIII.2) (VIII.3)
(諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (VIII) 反應麗.22. 通式（m)二氫咪唑-2-酮類（反應圖2,2)例如可Μ二 階段始於通式（XV)苯胺類（參見上文）製備，其珂於DMF 於20 C縮合於2-氣乙烷，異氣齙酯俾生產通式（VI .4)脲 類。生產（υι)之環化反應隨後經由於鹼性介質例如使用 第三丁氧化鉀於DMF處理進行。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 42284 2 A7 B7 五、發明説明（56) OCN- *C1 A-NHj(XV) A, ,C1
tBuOK A,
N NH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消f合作社印製 (VIII) i 反應騸2 . 2 '' 中間物（X )之合成： 通式（X)中間物（反應圖3·1>可始於市售通式（X.l 羧酸製備。胺基官能基Μ胺基甲酸醅形式保護，接著藉 鋰及鋁氫化物於溶劑如THF於20 υ選擇性想原羧酸官能 基。然後中間物（X.3)於四氯化碳及三苯基膦存在下於 溶劑如二氯甲烷溴化。 38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 42284 2 A7 B7 五、發明説明（57 (X.1)
〇 (X.2) (X.3)
0 〇 人 人 ,tBu ,tBu (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (X)
Br—Y
丄 N 0 Η ,tBu 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 反鏖_ m 中間物（XIII)之合成： 通式（XIII)中間物（反應圖5.1)可始於（R或S > _唑啶羧酸衍生物於（Boc)2 0存在下於標準條件下製備。 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（€^5)厶4規格（210乂 297公釐） 42284 2 A7 B7 五、發明説明（58 )
(XIII.1) (XIII) 反應鼸5 . 1 中間物（XVI)之合成： 通式（XVI)中間物（反應圖6.1)可始於市售通式 (XVI.1)甲釀胺衍生物製備。此等甲醸胺可藉勞森氐劑 於溶劑如1,4 -二枵烷於25t：至混合物回流溫度處理2至 3小時。然後通式（XVI.2>硫甲豳肢類藉溴焦丙酮酸乙 _於2〇1〇 於 DMF 根據 J. Med. Chem.， （1983)所述實驗 條件處理，俾生產通式（XV 1.3)瞎唑。酯之皂化反應係 藉鉀鹸水於丙_溶液進行15小時。 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 1裝. 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格{ 210X297公釐） 42284 2 A7 B7 五、發明説明（39
h Vv-Q (XVI.1)
〇、 压 C〇2Et ο (XVI.3) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、裝.
L·J· n. ,tT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
KOH HOC 分Y"Cl ho2c no, (XVI) 反應圖6. 1 通式（XVI)四氫吡啶類（反應圖6.2)可始於市售四 氫-4-吡啶羧酸製備。酿化反應係K標準方式於對-甲苯 磺酸存在下於甲醇進行俾生產中間物（XVI.4),其然後 K通式（K )鹵化衍生物於前述條件下縮合。通式（XVI) -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） A7 B7 4228 4 2 五、發明説明（40 酸係經由例如於氫氧化鋰或氫氧化鉀存在下皂化獲得。
HO
Ο H3C
(IX) Hal—Y
NO, Ο h3c
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί% 訂 經濟部中央標準局—工消费合作社印製 中間物（XXII)之合成：
反應圃6.2 -4 2 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X 297公釐） 42284 2 A7 A / B7 五、發明説明（41 ) 通式（XXII)中間物之合成敘逑於反應圖10.1及10*2。 通式（XXII. 1>之（L或D )腦胺酸衍生物之甲苯磺酸
I 根官能基（Tetrahedron Lett·, (1983)， 24(33)· 3517-3520)(反應圃1 0 . 1 >藉通式（XX 11.2 )衍生物之 酵酸鹽（原地藉驗如氫化納產生）取代。取代反應係於 20 υ於溶_如H-申基吡咯啶蘭進行，其可產生反應之碳 位置構造的遽當顔倒（Tetrahedron Lett.. , (1 983), 24 (33), 3517-3520)。如此所得通式（XXII.3)中間物 随後以標準方式藉酵糸鉀鹼皂化。 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί··^..
經满部中央標準局貝工消费合作社印^- _ 4 3 _ 本紙張尺度適用中國國家榡準（（:NS ) Λ4規格（210Χ297公釐） 五、發明説明（42 Α7 Β7
(XXII.3)
KOH no2 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 袭- 1 (XXII)
-心 NO .9. 經濟ίΤ中央標準局員工消费合作社印製 2 反麻鼷1 0. 1 通式（XX Π)中間物也可根據參考文獻所述實驗方法 (J. Org. Chem., (1957), 22， 943-946)始於半胱胺 酸（L或D )縮合於通式（XX II.5)醛製然後雜環胺 Μ胺基甲酸鹽形式保護，俾生產通式（XXII)中間物。通 式（乂乂11.5)醛（非市面可得）可根據*1,(：1^111.3〇<;.， -44- 本紙張尺廋適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 42284 2 A7 B7 五、發明説明（45 )
Perkin Trans. 1973, 1, 35製備。 (XXII.4) ho2c .SH + ^_ t. nh2 Η NO, (XXII.S) (XXII.6) ho2c
(Boc)2〇 (XXII)
NO, tBu 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 反膜圃1 0.2 中間物（XXIV)之合成： 通式（XX IV)中間物之合成說明於反應圖12.1。 通式（XXIV· 1)之胺類（R或S )(反應鼸12.1)縮合 於通式（IX)鹵化衍生物係於鹸如碳酸鉀存在下於溶劑如 DMF進行。然後縮合產物（XXIV.2)於酸介質脫去保護， 俾生產通式（XX IV)中間物。 -45- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2!0Χ297公釐）
Hal-Y
On〇2 (ix)
(χΧΐν·2) 1 H+H2XX (XXIV) --------”：象--
I 訂 鯉濟部中央標準局貝工消費合作社印製 反應 中間物（XXV)之合成： i ί 2 通式（χχν)中鬨物之合成述於反應_ 13·〗，· · 13 · 3及 13.4 〇 通式（xxv>咪唑類（反應圓I3*1)可蚁4階段始於市 售化合物（XXV.1)及（XXV. 2)製備° 通式（XXV.1)之溴苯乙爾與通式2)之親酸間之縮 合反應係於碳酸鈣存在下於DMF進行。所得嗣_(}^¥.3> 係於15當虽乙酸銨存在下經由於二甲苯類混合物加熱環 化，及同時去除反應期間生成之水俾產生通式（xxv.4) 之咪唑。然後例如使用2-(三甲基矽烷基）乙氧甲基（SE«) — 46 — 本紙張尺度適用中國囤家標ϋΝε ) A4規格（2丨OXW7公釐Γ 4228 4 2 A7 B7 五、發明説明（45) 或藉述於：有機合成保護基第2版（約翰威利父子公司 ，1991年）之其它保護基保護，俾生產通式（XXV.5)中 間物。胺由鐽釋放，可經由於Pd/C存在下藉氫解進行。 另外，通式（XXV.4)中間物可於鹼如碳酸鉀及反應劑 如Ιί 3 -X存在下於溶劑如DHF或乙腩烷化，俾生產通式 (XXV.6)咪唑類。如前述，支鏈脫保護可獲得通式（XXV) 中間物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 經濟部中央標準局負工消贽合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 42284 2 A7 B7 五、發明説明Γ46 丫Br + (XXV.1)
Cs2G〇3
A
r°YV .Ph (XXV.3) NH4OAc
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (XXV.5) 脫保護. I 〇P R3xyv 、0 、Ph
'Ph -脫保護 .Η (XXV) -N R3 (XXV) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
42284 Z A7 B7五、發明説明（47 ) 含嗜唑，瞎唑或咪唑之通式（XXV)中間物也可經由其 它合成路徑獲得，例如逑於Bioorg, and Med. Cheio. L e 11. , 1 9 9 3 , 3 , 9 1 5 或 T e t「a h e d r* ο η 1 e 11 ,，19 9 3， 34, 1 901。如此所得通式（XXV.7)中間物珂藉皂化接著 脫羧化例如藉加熱脫羧化（反應圖13.2),俾生產通式 (XXV.9)二取代雜環類。如前述，胺由支鏈釋出可獲得 通式（XXV)中間物。 R, Ο0'R,
Ph
Ο •R3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭. (XXV.7) (XXV) -e tin -C02 α^Λ
Ph μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
OH (XXV.8) (XXV.9)
Q = Ο, N 或 S
反應牖13.2 本紙張尺度適用中國國家標準（C’NS ) Λ4規格（210X 297公釐） -49- 4228 A 2 A7 B7 五、發明説明（斗8 另外，通式（XXV.7)雜環之羧基官能基例如可藉硼氫 化納堪原，俾生產通式（XXV.10)酵衍生物（反應圖13.3) ( 其可於R3 -X及鹼如碳酸鉀存在下於溶劑如乙腈或DMF 烷化。如前逑，胺由支鏈釋放可獲得通式（XXV)中間物。
(XXV.7) 還原
Ph
A 人 cr
Ph (χχν,ιο)
Q » O, N 或 S
(XXV.ll)
Ph 經濟部中央標準局貝工消费合作社印5衣
(XXV) 梪應画1 3 . :¾ -50- (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） Λ228 A 2 A7 B7 五、發明説明（49 通式（XXV)噃唑類（反應圖13.4)可M4階段始於市 售肌胺醢胺鹽酸鹽製備。胺首先从標準方式K胺基甲酸 j I 第三丁酯形式保譖，羧甲豳胺官能基於勞森氐劑存在下 轉成碲甲醯胺。瞎唑環之形成係經由硫甲酸胺與通式 (XXV.1)中間物根據參考文獻所述實驗方案反應進行 (J. Org. CheB‘， （1995), 60， 5638-5642)。胺官能 基可經由使用通式（XXV .12)中間物於強酸介霣例如三類 乙酸處理再生。 (XXV.1) O^O-tBu (XXV.12) 反臃鼸13,4 (XXV) 經濟部中央標準局貝工消贽合作社印裝 中間物（XXVIII)之合 通式（XXV I I I)異鸣 由市售通式（XX)醛與 式（XXVIII. 1)肟係經 產異枵唑啉衍生物， 異枵唑衍生物前根據 醸亞胺於DMP反懕被 形式（T e t r a h e d r ο η Med. C h e d . , 1 997, 後通式（XXV I I I . 5)異 式於前述條件T進行 成： 唑啉及異嗒唑（反應圖17.1)係經 羥胺鹽酸鹽反應製備。如此所得通 由於與通式（XX VIII.3)酯反應俾生 或與通式（XXVIII.4)酯反應俾生產 參考文獻所述實驗方案與H-氛丁二 活化成通式（XX VIII.2)之肟氯化物 Lett. , 1996, 37 (26), 4455 ； J. 40, 50-60 and 2064-2048)。然 鸣唑啉或異腭唑之皂化係Μ標準方 •51 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐> 42284 2 A7 B7五、發明説明（5〇) 通式（XXV II 1.3>及（XXVIII. 4)未飽和酿類，其非市面 可得可根據參考文獻所述方法製備U. Hed. Chem., j 1987, 30, 1 93; J_ Org. Chem. , 1980 ( 45, 50 17 ) 〇 -Y-CO R (XXV1II3) nh2oh A-CHO (XX) N-OH (xxvma)
Cl (XXVIIU)
YKJOjR
ou I B-Y-CO/l (ΧΧΥΙΠ.4) (XXV1IIJ)
Y-COaH 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 (ΧΧΥΠΙ) 反應_ 1 7 . 1 中間物（XXIX )之合成： 通式（X )ί IX )中間物之合成述於反應圖1 8 . 1 , 1 8 . 2 , 18.3及 18.4 〇 通式（XXIX)中間物（反應圖18.1)之製備可始於前述 通式（XXII.3)中間物經由使用強酸介質處理而再生雜環 系胺官能基。羧酸官能基例如於硼氣化钠存在下於溶劑 如無水THF選揮性堪原可獲得帶有第一酵官能基之通式 (XXIX)中間物，而未接觸确基（Rao, A, V. R·, J. Chen. Soc. Chea. Coamun., 1992, 11, 859) 0 -52- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本瓦)
本紙張尺廋適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 42284 2 A7 B7 五、發明説明（5工） h3c
(XXII.3) 。-γ，Ό NO, Η1
還原 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l裝. -訂-
Mi 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ♦
反應圓1 8 . 1 通式（XXIX)中間物（反應圖18.2)也可始於通式 (XXIX.1)中間物〔（R或S )其製備類似通式（XXII.1>: -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0X297公釐） Λ22Β 4 ^ A7 B7 五、發明説明（52) 合物之製備〕製備。通式（XXII.2>醇糸衍生物縮合於通 式（XXIX.1>中間物亦如前述。雜環胺之釋放係於有機強 j 酸如三氟乙酸溶液存在下進行。 HO—Y -a. <ΧΧΙΙ,2)
NO 2 〇丫 o' α tBu 〇—Ts (XXIX.1) ,0、 •tBu
t --------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Μ 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製
2
H
NO (XXIX) 反鼸圃1 8 . 2 通式（XX IX)胺類（反應圖18.3)也可始於由市售通式 (XXX)胺取代通式（XXIX,1)甲笨磺醢化衍生物獲得。胺 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4228 4 2 A7 B7 五、發明説明（55) 基甲酸酯官能基由通式（XXIX. 3)中間物脫離係如前述進 行0
(XXIX) 反臁騙1 8 . 3 通式（XXIX)中間物（反應圖18.4)也可經由通式（K) 鹵化衍生物與通式（XXIX.4)醇於鹼如第三丁氧化鉀存在 下於無水溶劑如THF反應製備。如此所得通式（XXIX，5) 中間物隨後於強酸介質（HC〗或TF A )脫去保護。 -55- 本紙張尺度诮用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】〇X：297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
42284 2 A7 B7 五、發明説明（54 ) (IX) Hal-
NO, +
(XXIX
>-Ν ΗθΛ-Y-〇H tBu-O (XXIX^) (ΧΧΙΧ·4) 反應圖1 8.4 中間物（XXXII)之合成： 通式（XXXII)中間物（反應圖20.1)可經由通式（κ) 鹵化衍生物與市售（1-二苯基甲基）-3-羥吖丁啶（XXXII.1) 於鹼如氫化納存在下於無水溶劑如THF反應製備。此種 例中，通式（XXXII.2)中間物之硝基如前述於氯化亞錫 存在下還原俾生產通式（XXXII.3)中間物，然後其胺Μ 胺基甲酸第三丁酯形式保護。二苯基甲基保護基之脫離 隨後以標準方式經由於氫氧化鈀存在下氫解進行俾生產 通式（XXXI I)中間物。 經濟部中央標隼局負工消费合作社印製 ax) Hal
(XXXII.4) Ο-Υ
(ΧΧΧΗ.2) 反藤圖20 . —5 6 一 本紙張尺度適用中國國家摞準.（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） NOa
{ΧΧΧΙΙ3) (XXXII) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
42284 2 A7 B7 五、發明説明（55 ) 除非定義不同，杏則此處使用全部科技術語具有本發 明所鼷業界專家一般了解的相同定義。同理，全部公開 (f 文獻、專利申請案、專利案及此處所述其它參考文獻皆 併逑於此Μ供參考。 下列實例係供舉例說明前述程序，但絕非視為限制本 發明之範圍。 π μ ； 當捌1 : Μ- [4-(1Η-咪唑-1~基）笨基]-2-瞎吩甲釀亞胺醢 胺氬碘酸鹽⑴： 1 . 1 1- (4-硝基苄基）-1Η-咪唑： 9克（64.5毫莫耳）碳酸鉀及5克（3.75¾升；35.2毫 箅耳）1-氟-4-硝基苯加至2克咪唑（29.4奄奠耳）於14毫 升DMF之溶液。反應混合物於110¾攪拌1.5小時◊乙酸 乙酿（50毫升）加至介質，介質以50毫升洗3次。有機相 Μ疏酸鎂脫水及真空濃縮。如此獲得4.4克產物（產率 = 8 0¾)呈澄清油，未經進一步純化即用於随後步驟。
HMR 1 H(CDC13 , ΙΟΟΜΗζ,δ )： 6.92(t, 1H, Aron. H 眯唑），7.16(s, 1H, Arom· H眯唑），7.24-7.32-8.18- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .9. 8.27(s, 4H， Arom. H), 7.59(s, 1H, Arom. H眯唑）。 1 . 2 1- (4-胺基笨基）-1H-咪唑
1-(4-硝基笨基）-1 Η-咪唑（4. 4克，23 . 5毫莫耳 > 置於 無水甲醇（U0牽升）之溶液，鈀/碳（0.44克）加至介質 。反應介質於氫下放置4小時。過滤去除催化劑及溶劑 蒸發至乾。K大體纯質狀態獲得期望產物，產率為89SS -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]0Χ 297公釐} 42284 2 A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 B7五、發明説明（56) (3 . 3 克）° HHR 1 H(CDC13 , ΙΟΟΜΗζ,δ )： 6.61-6.69-6.95-7.05 j (4 s，4 Η , A r o m . Η >，6 . 8 8 (t, 1 Η , A r ο κ . Η 咪唑），7 . 0 7 (s，1 Η，A r o m . Η 眯唑），7 , 5 2 (s , 1 Η , A r ο η . Η 咪唑）。 1.3 Ν-[4-(1Η-眯唑-1-基）笨基]-2-哺吩甲醢亞胺釀胺 氫碘酸馥⑴： 1-(4-胺基苯基）-〗H-咪唑（0.3克；1.7奄莫耳）及S-甲基-2-瞎吩硫甲醯亞胺氫碘酸鹽（0.5克；1.75毫莫耳） 置於1毫升異丙醇及1毫升DMF之溶液內，反應混合物 於25t!携動18小時。過濾生成的沉澱，及M15奄升二氣甲 烷及15毫升乙酵洗滌。如此獲得期望產物（0.48克；73¾) 呈鹽化形式（饈碘酸鹽）。熔點·· 252-253 ¾ (分解）。 NHR ^(DHSO, 400MHz, δ)： 7.24(s, 1H, Aron. H), 7.38(t, 1H, Arom. H), 7.55 - 7.57-7.85-7.8 7 ( 4s, 4H( Aro®. H), 7.89(s, 1H, Arom. Η), 8.10(bi, 2H, Arom. H), 8,50(s, 1H, Aron. H)° c (胖）：1585(:10-1 窗例2 : H- Γ4- (3-Hf唑啶基甲基）笨基]-2-瞎吩甲醢亞胺 繭胺②： 2 . 1 1-溴甲基-4-硝基苯： 4-硝基苯甲醇（δ克，39奄奠耳）置於二氯甲烷（100奄 升）溶液，及加入四溴化碳（14.9克，45_奠耳）。於Ot： 分成數份將三苯基膦（11.8克，45毫莫耳）加至介質。然 後混合物於周圍溫度搜動2小畤。蒸發去除溶劑，及所 -58™ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .¥
*1T .Ml 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規袼（2ί〇Χ 297公釐） 4^984 2 42284 2 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 五、發明説明（57 ) 得產物於矽氧凝膠於乙酸乙_ /庚烷混合物（1/ 2)婢化 。獲得呈白色針晶形晶體（7.2克；85¾)。熔點：97- I 98Ό ° HMR 1 H (CDC 1 3 , 1_Ηζ，δ > : 4 . 53 (s，2H，CH 2 )， 7.53-7.6 1 -8 . 18-8.27 (4st 4H, Aroa. H)〇 2.2 3- (4-硝基苄基）噻唑啶： 噻唑啶（0.9克，10奄莫耳）及碳酸钾（2.5克，18毫 箅耳）於乙膀（10毫升）之混合物加热至70¾。逐滴加入 1-溴甲基-4-硝基笨（2克，9.2奄莫耳）於乙腈（25奄升） 之溶液，及反應囫流維持2小時。 過滤出生成的沉濺，母液烴蒸發及殘餘物攝取於50毫 升二氯甲烷，及Μ 50奄升水洙3次。有機相經脫水，蒸 發及於乙酸乙酯/庚烷混合物（1/2)以矽氧凝膠純化。 獲得期望產物圼無色油（1.5克，72¾)。KMR 1 HCCDCla , 100MHz, 5 )： 3.05(a, 4H, 2CH2 ), 3.68(st 2H, CH2-S)t 4.04(s, 2H, CHa). 7.53-7.62-8.17-8.26(4s, 4H， Arom. H)。 2 . 3 3- (4-胺基苄基）if唑啶： 3-(4-硝基苄基）瞎唑啶（1.1克，5毫莫耳 > 置於〇υ 10毫升濃鹽酸溶液。分成數份加入二水合氯化锡，混合 物回流加熱2小時，及於減壓下蒸發去除酸。然後殘餘 物攝取於20毫升水，及Μ 2Ν蘇打溶液（約1〇〇奄升中和） 。：100毫升二氯甲烷加至介質，及整艟於西來特（ceHte) 過逋俾去除懸浮液之鹽類。有櫬相經萃取，以50毫升水 -59- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) k. 訂 .1 本紙張尺度適用中國國家榇牵（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4228 4 2 A 7 B7 五、發明説明（58 ) 洗3次，脫水，過滤及於減壓下蒸發至乾。K矽氧凝膠 於二氯甲烷/甲醇（98/2)混合物純化獲得期望產物里 j ) _嘰色粉末（〇·6克，63¾)。熔點：73-74t：° NHR 1 H (CDC 1 3，100MHz，δ ) : 3.02U，4H, 2CH 2 ), 3.44(s,2H，CH2>,3.66^S，2H，HH2)，4.07(s, 2H, CH2 >， 6.62-6.71-7.10-7.27(4s, 4H, Arom. Η)。 2.4 N-[4-(3-瞎唑啶基甲基）苯基]-2-瞎吩甲醢亞胺豳 胺⑵： 3-(4-胺基_基）~瞎唑啶（0.6克，3毫奠耳）及S-甲 基2-瞎吩硫甲釀亞胺氫碘酸鹽（1.14克，4毫其耳 > 置於 7毫升異丙醇/ DMF混合物（2/5)溶液。反應介質於周 圃溫度攪動18小時。然後〗0毫升乙酸乙脂加至介質，及 反應產物M10毫升水萃取3次。水相經收集及K飽和碳 酸氫納溶液鹼化，然後產物以10毫升乙酸乙酿萃取3次 。Μ矽氧凝膠於二氛甲烷/甲醇混合物（95/5)純化獲 得里白色粉末（0.6克，65¾)。熔點：161·5-163.5Ό。 HMR 1 H (CDC 1 3，400ΜΗζ，5 ) : 2,98 (t, 2Η, CH2 ), 3.14(t, 2H, CH2), 3.54(s, 2H, CH2), 4.10(s, 2H, C H 2 )，4 · 8 5 (寬 s , 2 Η，N ίί 2 )，6 · 9 8 (s , 1 H，a r o m , H ), 7 . 0 0 (s , 1 H，a r o b . H ) , 7 . 1 0 (t , 1 H ,瞎盼）· 7 · 3 4 (s , 1H, arom. H), 7.36(s, 1H, arom. H), 7.42(t, 1H, 睹吩>，7.45(au 1H,瞎吟）。 IR:v c =N(脒）：1593cm·1 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
42284 2 42284 2 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（59 ) g例3 : N - Γ 4 - (1 · 2,3,6-四氫毗啶-1-基）苯基；1-2-瞎吩甲 醢亞胺醯胺反丁烯二酸鹽（3): 3.1 1-U -硝基苯基）-1,2,3,6 -四氫毗啶： 使用之實驗方案同對中間物1.1所述。使用1,2,3,6-四氫毗啶替代眯唑。無色油。 HMR 1 HiCDCla , ΙΟΟΗΗζ,δ )： 2.33(m, 2H, CH2 ), 3.59(t, 2H, CH2 ), 3.90(m, 2H( CH2 )( 5.90(m, 2H, CH = CH), 6 . 75-6 . 82-8 . 07-8 . 1 8 (in, 4H, arom. H)〇 3.2 1-(4-胺基苯基）-1,2,3 ,6-四氫吡啶： 實驗方荼同中間物2.3 ,但Ml-(4-硝基苯基）-1,2,3 ,6 -四氬吡啶替代3-(4 -碡基苄基）-瞎唑啶。無色油。 NMR ^(CDCla, 100ΜΗ2,δ)： 2.31(m, 2H, CH2), 3.21(t, 2H, CH2 ), 3.43(ra( 2H, NH2 ), 3.56(m, 2H, CH 2 ), 5.84(m, 2H, CH=CH), 6.75(m, 4H, arom. H)» 3.3 N-[4-(l,2,3,6 -四氫毗啶-卜基）笨基]-2 -瞎盼甲豳 亞胺醸胺反丁烯二酸鹽®: 實驗方案同中間物1.3 ,使用1-(4-胺基苯基）-1,2,3 ,6-四氫吡啶替代1M4-胺基苄基）-1Η-咪哇。嗶嘰色粉 末。熔點：1 93-1 94 C。 NHR 1 H(DHS0, 400MHz,δ )： 2,23(m, 2H, CH2 ), 3.29(n, 2H, CH2 ), 3.61(0, 2H, CH2 ), 5.84(m, 2H, CH = CfO, 6.56(s, 1H,反丁 烯二酸），6.8 9U, 4Ht arom. H), 7.13(m, 1H, aron. H). 7.67(m, 1H, arom. H.), 7.77(m, 1H, arom. H)。 -6 1 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國章#卑（CNS ) A4規格（2iOX297公釐） 經濟部中央標隼局負工消费合作社印製 422842 A7 B7 五、發明説明（6〇) IR:v c =Κ(脒）：1560cm-1 啻俐4:Ν-Γ4-ΠΗ-眺唑-1-基甲基）苯基卜2-哮盼甲醢亞胺
I 醢胺鹽酸鹽⑷： 4 · 1 1- (4-硝基苄基）-1Η-咪唑： 使用之實驗方案同對中間物1.1所述。使用1-溴甲基 -4 -硝基苯替代1-氟-4 -硝基苯。無色油。 NMR 1 H (CDC1 a , ΙΟΟΗΗζ, δ ) ： 5.26 (s , 2H, CH 2 ), 6.92U, 1H, H眯唑），fi咪唑），7.59U, 1H, H咪唑），7.24-7.32-8.18-8.27(4s, 4H, arom. H)。 4 . 2 1- (4-胺基苄基）-1H-咪唑： 實驗方案同對中間物1.2所逑，使用卜（4-硝基苄基）-1 H-眯唑替代1-(4-胺基苯基>-1Η-咪唑。淡黃色粉末。熔點 ：1 21-1 22 t! ° HHR ifHCDCia, ΙΟΟΜΗζ,δ): 2.87(寬 s, 2H, ϊίΗ2), 4.98(s, 2H, Cff2 )，6.88(m, 1H，Η眯唑），7.06(ib， 1H, H眯唑），7.52(m，1H，Ιί咪唑>，6.60-6,69-6.95_ 7.05(4s, 4Ht arora. H) 4.3 脒唑-卜基甲基）苯基]-2-瞎盼甲醯亞胺 醃胺鹽酸鹽⑷： 使用之實驗方察同對中間物2.4所述，使用1-(4-胺 基苄基）-1Η-咪唑替代3-(4-胺基苄基）-瞎哇啶。藉鹽酸 於無水乙醚之莫耳溶液鹽化後獲得_嘰色粉末。熔點： 261-2 63¾ 。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） • f、J ..)/ ---------ii衣------訂------ίντ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 42284 2 A7 B7 五、發明説明（6ι) NHR 1 H (DHSO 9 400ΜΗζ, δ )： 5 , .12 (S， 2Η , CH 2 ) f 6 . 46 φ s，2H ， ΗΗ 2 ), 6.83 "6 , .85 -7.22-7. .24 (4s, 4Η a r 〇扭 .Η) , 6. 90 (s , 1Η, a r ο m . Η) ,7. ,09 (t, 1 Η , a r ο ιβ Η) 7 . 20 (s , 1Η * a r Ο Β . Η), 7 . 60 (d, 1Η, a r ο d * Η )， 7 . 74 (s， 2Η, a r Ο ϋ . Η)。 IR:v。=N(脒）：1599cm-1 窗柳5 : N-「4-f2- (3-瞭硿啶）乙基}苯基]-2-瞎吩甲醯亞 胺醸胺© : 5.1 4-(第三丁氧羰基胺基 苯乙酸： 對-胺基笨基乙酸（3克，20毫萁耳）溶解於60奄升THF /水混合物（2/1)。加入11奄升10¾碳酸氬納，然後加 入6克二碳酸二第三丁酯（28毫莫耳）於50毫升THF/水 混合物（2/1>之溶液。於周圍溫度攪動18小時，然後於 減臛下蒸發去除THP 。然後介質M 10¾酸性硫酸鉀（約 45毫升）溶液酸化（pH = 2),及反應產物Μ乙酸乙酿（3次 50毫升）洗滌萃取。有機相經脫水及蒸發生成4.32克 U7X)純4-(第三丁氧羰基胺基）-苯乙酸呈嗶嘰色粉末。 熔點；1 4 9 -1 5 0它。 經濟部中*標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR 1 HtCDCla , 100MHz, δ )： 1.52(s, 9H, tBu), 3 ‘ 6 0 (s , 2 H，C H 2 )，4 . 1 2 (罝 s , 1 H，C 0 0 , 6 . 5 5 (s , 1 IK N H ) , 7 . 2 1 U , 4 H，a r o m . H )。 5.2 (第三丁氧羰基胺基）_苯乙醇： 4-ί第三丁氣羰基胺基）-笨乙酵（2.9克，11.4毫莫耳） 溶解於ΟΡΙΟ毫升THF ,及加至鋁氫化鋰（0.52克，13.6 -63™ 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0X297公釐） 42284 2 A7 _B7_ 五、發明説明（½) 毫奠耳 > 於30奄升ΤΗ F之懸浮液》反應混合物於周圃溫 度攪動1 . 5小時。50毫升乙酸乙醅，然後20毫升2Η蘇打 加至介質。由有機相萃取期望產物，然後Κ 15奄升水洗 3次。有機相經脫水，及於減懕下蒸發去除溶劑。然後 反應產物Κ矽氧凝膠於二氣甲烷/甲酵（95/5)混合物 鈍化。如此獲得克（40 !〇圼無色油。 NMR >H (CDC13, 100 MHz, δ): 1.53 (s, 9Η, tBu), 2.82 (t, 2H, CH2), 3.83 (q, 2H, CE2-OH), 6.47 (S> 1H, NH), 7.23 (m, 4Η» arom. H) 0 5.3 (2-溴乙基-4-第三丁氧羰基胺基）苯： 4-(第三丁氧羰*胺基）_笨乙酵（〇.?5克，3.1奄莫耳） 及四溴化碳（1.2克，3.6毫奠耳 > 溶解於0C20笔升二 氣甲烷。分成數份加入三苯基膦（0.94克，3.6奢莫耳） ,及全體於周圍溫度授動1小時。於減壓下蒸發去除湛 劑，及所得產物K矽氧凝膠於乙酸乙賄/庚烷（1/2)混 合物纯化，獲得1-(2-溴乙基-4-第三丁氧羰基 > 笨呈白 色粉末（0.8 兒，84X)。熔點：129-130Ϊ；。 HH8 1 H(CDCla , ΙΟΟΗΗζ,δ )： 1.52(s, 9H, tBu), 3 ‘ 11 (t, 2 Η , C Η 2 ) , 3 . 5 4 (t，2 Η，C Η 2 B r ) , 6.4 5 (s， 1H, HH), 7.22(io, 4H, aron. H) 〇 5.4 3-{2-[4-(第三丁氧羰基胺基）苯基]乙基）瞎唑啶： 使用之實驗方案同對中間物2.2所逑，使用2-溴乙基 -4第三丁氧羰基胺基苯替代卜溴甲基-4-硝基苯。無色 油。 本紙張尺度適用中國_家標4M CNS ) A4規格（2!0Χ297公釐） 請 閱 ii 背 面 之 注 意 事 項 再 i 經濟部中典標隼局負工消費合作社印製 A7 4228 A 2 _ B7 五、發明説明（63) NMR 1 H (CDC 1 a , ΙΟΟΗΗζ , δ ) ： 1 . 52 is , 9H , tBu), 2.90U, 8H, 4CH2). 4.10(s, 2H，N-CH2-S), 6.46 j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (s, 1H, NH), 7.25(iii, 4H，arom. H)。 5.5 3-{2-[4-胺基苯基]乙基}喀唑啶： 2.3克（20毫莫耳 > 三氟乙酸加至100毫升燒瓶含616 毫克（2毫莫耳）中間物5.4於10毫升二氛甲烷之溶液。 於20¾攪動1小時後，反應混合物真空濃縮至乾。殘餘 物K 20毫升二氯甲烷及20毫升4N蘇打混合物稀釋。傾析 後，有機相依次M3X20毫升水，接著M20毫升搛水洗 滌。有機溶液Μ硫酸納脫水，過滤及於減壓下蒸發去除 溶劑獲得無色油，產率72¾ 。 NMR "HfCDCla, lOOMHz.d)： 2.85(id, SH, 4CH2), 4.15(s, 2H, N-CH2-S), 7.25(πι, 4H, arois. H)° 5.6 N-[4-{2-(3-噃唑啶 >乙基}苯基]-2-哮吩甲豳亞胺 豳胺（5): 使用之實驗方案同對中間物2.4所逑，3-{2-[4-胺基 苯基]乙基}瞜唑啶替代3~( 4-胺基苄基）-暉唑啶。嗶嗍 色粉末。熔點：6 0.5 - 6 1 · 5 t：。 經濟部中央標隼局負工消费合作社印製 NMR 1 H (DMS0 , 400HHz , δ ) : 2 . 65 (t，2H，CH 2 )， 2.82(t, 2H, CH2), 2.91(t, 2H, CH2 ), 3.13(t, 2H, CH2), 4.13(s, 2H, N~CH2-S), 6.93-6.95-7.19-7.21 (4s, 4H, arom· H), 7.09(t, 1H, H瞎吩），7.44U, 2H , H瞎盼）。 IR:v c =N(眯）：1591cm·1 -6 5 - 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2]0X 297公釐） A7 B7 五、發明説明U4 ) 蜜例β : Ν-{4-[2-(1Η -眯唑-卜基）乙基]苯基}-2-喀盼甲 醯亞胺醯胺氳碘酸鹽（6): 6.1 1-{2-[4-(第兰丁氧羰基胺基）笨基]乙基}-1Η -咪唑： 2.5克（18毫莫耳）碩酸鉀混合於10D毫开燒瓶内含680 毫克（10毫奠耳）眯唑稀釋於10毫升乙睛。反應混合物於 7〇°C加熱，隨後逐滴加入2克（9.2毫莫耳 >卜溴甲基-4-硝基苯於2 5毫升乙腈之溶液。於該溫度攪動2小後， 反應混合物冷卻及過濾侔去除不可溶部份。濾液經真空 濃縮，及殘餘物稀釋於50毫升二氯甲烷《有機溶液依 次以3X5fl毫升水及5 G牽升鹽水洗滌，以硫酸鈉脱水後， 過濾，有機相經真空濃縮及殘餘物以砂氧柱純化（溶離 劑：二氣甲烷/申醇：95/5K褐色油。 NMR 1 H ( C D C 1 3，1 0 0 Η Hz , (J ): 1 . 5 0 { s , 9H , tBu), 2 . 9 0 {t , 2H, CH 2 ) , 4. 10 (t , 2H, CH 2 )，6 . 5 0 ( s , 1H , N H ) , 7 · 0 5 (in，4 H，a r o m · H )，6 · 8 5 ( m , 1 Η , H 眯唑）， 7.03(s, 1H， H眯唑 >，7_32(m, 1H， H眯唑）。 6.2 l-[2-(4-胺基苯基）乙基]-1H-眯唑： 使用之實驗方案同對中間物5.5所述，1-{2-[4-(第 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 三丁氣羰基胺基）苯基]乙基}-1Η -咪唑替代3-{2-[4-(第 三丁氣羰基胺基）苯基]乙基卜喀唑啶。無色油。 NMR 1 Η{C D C1 a ， 10 0 MHz , δ ): 2 . 90 (t , 2H , CH 2 )， 3.35(¾ s, 2 Η , N H 2 )，4. 10 (t, 2H, C H 2 ) , 6.7 0 (m, 4 H，a r o m . H )，6 8 5 ( m , 1 Η , H 咪唑），7 0 3 ( s , 1 H ,眯 唑），7 . 2 3 (in , 1 Η , H 眯唑 >。 6·3 N-{4-[2-(lH-眯唑-1-基）乙基]苯基}-2-瞜吩甲醛 亞胺醯胺氫碘酸鹽（6): --Jj.fi, - - , ...........— ......... 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2IOX 297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 42284 2 A7 __B7 五、發明説明（65 ) 使用之實驗方案同對中間物1.3所述，1-[2-(4-胺基 苯基）乙基]-1H-咪唑替代胺基苯基）-1Η-咪唑。嗶
I 嘰色粉末。熔點：2 1 4 - 2 1 5 υ。 NMR 1 H (DMSO, 400ΗΗζ, δ )： 3 . 11 (t, 2H , CH 2 ), 4.33ft, 2H, CH2 ), 7.29(m, 6H, arom. H), 7.99(m, 1H, ar〇H. Η) , 8 . 70 (寬 s， 2 Η, NH 2 )。 IR:v c (胖）：1597cm·1 管例7:K -（4-「2-(1.2.3.6-四氫吡啶-1-基）乙基]笨基）-2 -喀吩甲藤亞胺酿胺反丁烯二酸鹽⑺： 7.1 1-{2-[4-(第三丁氧羰基胺基）苯基]乙基）-1,2,3,6 -四氫毗啶： 使用之實驗方案同對中間物6.1所述，1,2,3,6-四氫 吡啶替代瞎唑啶。無色油。 NMR 1 H(CDC1 a , ΙΟΟΗΗζ, δ ) ： 1.57(s f 9H, tBu), 2 · 1 0 (m , 2 H，C H 2 )，2 . 7 0 (in, 6 H，3 C H 2 ) , 3 · 0 0 U , 2 H，3 C H 2 )，5 . 7 2 (m , 2 H , C H = C H )，6.4 8 (s , 1H，H H ), 7 ‘ 1 0 (a , 4 Η , a r 0 m · H )。 7.2 l-[2-(4-胺基苯基）乙基]-1,2,3, 6-四氫吡啶： 使用之實驗方案同對中間物5.5所述，1-{2-[4-(第 三丁氧羰基胺基）苯基]乙基）-1,2,3,6 -四氫吡啶替代3-(2-[4”胺基苯基]乙基）瞎唑啶。無色油。 NMR 1 H(CDC1 3 , 100MHz, δ ) ： 3.20(a , 2H , CH 2 ), 3 . 8 0 (a , 6 Η , 3 C Η 2 > , 4 1 0 U , 2 Η , C H 2 ) , 4 , 5 7 (寬 s , 2Η, RH2), 6.90(a, 2Η, CH=CH), 8.00{m, 4Η, arom. H卜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "衣- 、1Τ A7 42284 2 B7 五、發明説明（66) 7.3 N-【4-[2-(l,2,3,6-四氫咄啶-1-基）乙基]苯基}-2- 瞎吩甲醯亞胺醯胺反丁烯二酸鹽⑺： ! 使用之實驗方案同對中間物1.3所述1-[2-(4_胺基笨 基）乙基]-1,2,3,6-四氫毗啶替代1-(4-胺基苯基）-1Η-咪唑。白色粉末。熔點：128-129T：。 HHR ^(DMSO, 400MHz, δ)： 2.1θ(ιη, 2Η, CH 2 ). 2 . 8 3 ( β , 6 Η , 3 C Η 2 )，3.2 5 (田，2 Η，C Η 2 >，5 J 2 (道， 2Η， CH=CH), 6.58(s, 3Η,反丁烯二醸），6.81-6,83- 7.18-7,20(4s, 4H, arom. H), 7,10(t， 1H, Η_ 吩）， 7 . 6 3 (m，1 Η，Η 瞎吩），7 · 7 5 ( β , 1 Η , Η 曙吩）。 IR:v c =Η(脒）：1620cm·1 g例8 · Η - [4-(3-嗶唑啶基羰基甲基）苯基]-2-赌吩甲醢 亞胺醯胺⑻： 8.1 3-[(4-(第三丁氧羰基胺基）苯基）甲基羰基]噻唑啶： 4-(第三丁氧羰基胺基）_苯乙酸（1.4克，5.6毫奠耳） ，中間物5.1 ，及羰基二眯唑（0,9克，5.6奄奠耳）溶 解於15毫升THF 。反應於周圍溫度攪動1小時。然後嘈 唑啶（0.5克，5.6毫莫耳）於THF (5奄升）溶液加至介 質。全體再度於周圍溫度攪動2小時。於滅壓下蒸發去 除溶劑。然後殘餘物攝取於25毫升二氯甲烷，及K15毫 升水洗3次。有機相經脫水，及於減壓下澹縮。獲得 3-[{4-(第三丁氧羰基胺基 > 苯基）甲基羰基]晡唑啶圼白 色粉末¢1.43克，7 9%)，未經進一步純化即用於隨後階 段。熔點：223-2241 。 一 6 8 — 本紙張尺度適用中國國家標_( CNS ) A4規格（210><297公釐） --------/ V— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 訂 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 4228 4 2 A7 B7 五、發明説明（e7) NHR 1 H(CDC13 , ΙΟΟΗΗζ,δ )： 1.51(s, 9H, tBu), 3.00(m, 2H, CH2-S), 3.67(s, 2H, H-CH2-S), 3.88 (m, 2Ht CH2-H), 4.52(d, J=16Hz, 2H, CH2-C〇), 6.52(寬8,111，》{〇,7.26(111,411,&1*0111.11)。 8.2 3-[(4-胺基苯基）甲基羰基]喀唑啶： 3-[( 4-胺基笨基）甲基羰基]_唑啶係遵照中間物5.5 所述操作方法獲得里無色油，產率44¾ 。 KMR 1 H (CDC1 3 , ΙΟΟΗΗζ, δ ) ： 1.62(寬 s, 2H , ΜΗ 2 ), 2.98(ra, 2Η, CH2 -S), 3.61(s, 2H, H-CH2 -S), 3.80 (b, 2H, CH2-N), 4.52(d, J=16Hz, 2H, CH2-C〇), 6.61-6.69-7.01-7.09(4s, 4H, arom. H)° 8.3 [4-(3-瞎唑啶基羰基甲基）笨基]-2-瞎吩甲豳亞胺 醢胺⑻： 使用之操作方法同對中間物2.4所述，3-[(4-胺基苯 基）甲基羰基]_唑啶替代3-(4 -胺基苄基）-瞎唑啶。獲 得自由態鹼，產率64¾ 。熔點：163.0-163,5t：。 KMR 1 H (CDC 1 3 , 400MHz, δ ) ： 3 . 01 (hi , 2H f CH 2 -S), 3.69(d, J = 6Hz, 2H, H-CH2-S), 3.75 - 3 . 88 (21 , 2H, CH 2 -N), 4.55(d, 2H, CH 2 -CO), 4. 87(s, 2H, NH 2 ), 6.95-6.97 -7.22-7.24 (4s , 4H, arom. H), 7.08(t, 1H, 噻吩），7.43 (m, 2H,瞎盼）。 IR:iy c =N(醸胺 >:1630cm-1 ; η =〆（脒 > :1 5 7 7 c b-1 0 管例9:Μ-"]Γ2-膝唑啶基]羰基肢基甲基}苯基）-2-噻 吩甲醯亞胺藤胺反丁烯二酸鹽（9): -69- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 A7 B7 d2.刈 五、發明説明（68 9.1 3-(第三丁氧羰基）瞎唑啶-2-羧酸： 晡唑啶-2-羧酸（2克，15毫萁耳）根據對中間物5.1 | 所述操作方法於二碳酸二第三丁酯存在下攪動◊獲得 3-(第三丁氧羰基）瞎唑啶-2-羧酸呈淡黃色油，產率97¾ (3.4克）將就此用於陲後階段。 NHR 1 H (CDCl a , ΙΟΟΗΗζ,δ)： 1.46(s, 9H, tBu), 3 . 10 (m , 3H, CH 2 -S, CH-S), 3.85(m, 2H, CH 2 ~R) ° 9.2 (4-硝基苄基）-3-(第三丁氧羰基）瞎唑啶-2-甲豳胺ί 3-(第三丁氧羰基）瞎唑啶-2-羧酸（1克，4.3毫萁耳） 及羰基二咪唑（〇·7克，4.3毫莫耳）溶解於THF (10毫 升 >。混合物於周圍溫度攪動1小時。4-硝基苄基胺 (0.81克，4.3毫萁耳）及三乙基胺（0.6毫升· 0.43克， 4.3毫莫耳）懸浮於10毫升THF及DNF混合物（1/1)加 至前逑溶液，全體回流加熱5小時。然後於減壓下蒸發 去除溶劑。殘餘物攝取於25毫升乙酸乙酯，及Κ15毫升 水洗3次。有機相經脫水，及於減壓下蒸發去除溶劑。 所得產物Μ矽氧凝膠於二氣甲烷/甲酵裩合物（95/5) 純化。獲得Ν-(4-硝基苄基）-3-(第三丁氧羰基）瞎唑啶-2-甲醸胺圼淡黃色油，產率803；(1, 25克）。 NHR 1 H(CDCla , ΙΟΟΗΗζ,δ )： 1.45(s, 9H, tBu), 3. 09 (ο, 3H t CH 2 -S , CH-S) , 3.86(m, 2H, CH 2 -CH 2 -N) ,4.57 (b, 2H, CH 2 -NH)， 6.60(寬 s, 1H, NH), 7.41 -7 . 5 0-8 . 1 4 - 8.2 3 (4s » 4H, aroic. H) 0 9.3 (4-胺基苄基）-3-(第三丁氧羰基）瞎唑啶-2-甲醯胺： -70- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ¥ .9. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度.適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0乂 297公釐） A7 B7 42284 2 五、發明説明（ 69) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一匙尖量之阮尼鎳加至1.25克（3.4毫莫耳>H-(4-硝 基苄基）-3-(第三丁氧羰基）喈唑啶-2-甲醸胺於2.5毫 升甲酵之溶疲。全體回流，及肼水合物（1.7 5毫升）逐滴 加至介質。反應於回流維持1小時，然後返回周園室溫 。過滤去除催化劑，及K甲醇大量清洗。於滅壓下蒸發 去除溶劑。然後殘餘物攝取於二氣甲烷（20毫升）及Μ 15 毫升水洗3次。有機相經脫水，及於減壓下蒸發去除溶 劑。獲得Η-(4-硝基苄基>-3-(第三丁氧羰基）瞎唑啶-2-甲豳胺呈惰性黃色固體（0.815克，71X);其未經進一步 純化即用於随後步驟。 HHR 1 HiCDCla , ΙΟΟΜΗζ,δ )： 1.43(s, 9H, tBu), 3.08U, 2H, CH2-S), 3.67(m，3Η· CH2-CH2-N， CH-S), 4,36(ib, 2H, CH2-HH), 6.05(寬 s, lHt NH), 6.60-6.69-7,04-7.12(4s, 4H, ar〇B. H)。 9,4 [4-{[3-(第三丁氧羰基）-2-哮唑啶基]羰基胺基甲 基}苯基-2-瞎吩甲醢亞胺醢胺： 經濟部中央標隼局貝工消f合作社印製 使用之實驗方案同對中間物2.4所述，N-(4-胺基苄 基）-3-(第三丁氧羰基 > 瞎唑唼-2-甲醢胺替代3-(4-胺基 苄基 瞎唑啶。獲得期望產物，產率77¾ 。 NHR 1 HiCDCla , ΙΟΟΜΗζ,δ )： 1.45(s, 9H, tBu), 3.14(b, 3H, CH2-S, CH-S), 3.84(ia. 2H, CH2-CH2-H) ,4.46 (m , 2H , CH 2 -NH), 4. 83 (寬 s, 2H, ,HH 2 ), 6·27 (寬 s · 1H, NH), 7 .22 (m , 7H f a r 〇 m. Η) ° 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐） A7 B7 42284 2 五、發明説明（7〇 ) 9.5 N-(4-{[2-瞎唑啶基]羰基胺基甲基}笨基）-2-喀吩 甲醸亞胺醢胺反丁鋪二酸鹽（3): ί 使用之實驗方案同對中間物5.5所述。[4-{[3-(第三 丁氧羰基）-2-崞唑啶基]羰基胺基甲基}苯基;J-2-噻吩甲 醸亞胺豳胺替代3-{2-[4 -胺基苄基]乙基}嗶唑啶。獲得 期望產物呈自由態鹼，產率34X 。其於回流下以一當量 反丁烯二酸於乙醇鹽化。熔點：167-168¾。 NMR 1 H (DMSO , 400MHz, 5 ): 2.78 (t, 2H, CH 2 -S)， 3.06(«1,211,(：112-(：({2-»〇，3.28(寬3，111,(：(1-3), 4 ‘ 2 6 (n , 2 H , C H 2 - N H ) , 4.8 6 (寬 s，1 Η , Μ H ) , 6 . 4 5 (寬 s，2H，NH2 )，6*81μ6·83"7*19-7,21(4s，4H，aroiB. H), 7.10(t, 1H,瞎吩），7.61U, 1H,瞎吩 >, 7·74 U, 1H,瞎吩 >,8.35(t, 1H, NH-CO)。 IR:i/c=N(釀胺）：1624cm-1; (脒）：1 5 8 4 c in -1 蜜例1 0 : N-(3, 5-二-第三丁基-4-羥笨基）-5-[4-{亞胺 基（2-噃吩基）甲基胺基]苯基]-2-呋喃甲豳胺 氫碘酸馥脚： 10.1 2,6 -二-第三丁基-4 -硝基酚： 2,6-二-第三丁基酚U克，39毫莫耳）於lOt：溶解於 25毫升環己烷◊硝酸/乙酸（1/1)混合物（5奄升）逐滴 加至維持於此溫度之反應介質。然後於周圍溫度攪動15 分鐘。然後過濾去除生成的沉澱，Κ水及戊烷清洗。所 得2,6-二-第三丁基-4-硝基酚（6,34克，65¾)於烘箱脫 水，及未經進一步鈍化即用於随後階段。淡黃色粉末。 -72- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!〇Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T 經濟部中央標準局員工消費合作牡印製 42284 2 A7 B7 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 五、發明説明（71 ) 熔點：1 67-1 68 υ。 NMR 1 H (CDC 1 3 , ΙΟΟΜΗζ , δ ) ： l.48(s, 1SH, 2tBu)(
I l. 1 5 . 9 3 (s，1 H , 0 H ) , 8 · 1 3 (s , 2 H , a r o m . H )。 10.22,6-二-第三丁基-4-胺基酚： 2,6-二-第三丁基-4-硝基酚（6.3克，25毫莫耳）溶解 於甲醇（100毫升），加入0.6克鈀/碳（10¾),及反應 介質置於2巴壓力之氫氣氛下。過滤出催化劑，及溶劑 於減廳下蒸發去除。殘餘物攝取於庚皖及過滹。藉此方 式得2,6-二-第三丁基-4-胺基酚（2.7克，48!〇,其未 經進一步純化即用於陳後步驟。桃色粉末。熔點：123 -\2iV 〇 NHR 1 H(CDC13 , ΙΟΟΜΗζ,δ )： 6.60(s, 2Η, Ph)； 4.65(寬3>1队0!〇，3.15(寬3,211,»^2)，1.42(3， 18H, 2tBu) ° 10.3 Ν-(3,5-二-第三丁基-4-羥苯基）-5-(4-硝基苯基） -2-呋喃甲醯胺： 使用之實驗方案同對中間物8.1所述，2, 6-二·第三 丁基-4-胺基酚及-5-( 4-硝基苯基）-2-呋喃羧酸分別替 代瞎唑啶及4-(第三丁氧羰基胺基）-笨乙酸。獲得期望 化合物呈無色油，產率56¾ 。 RHN ^(DMSO, ΙΟΟΜΗζ,δ)： 1.41(s, ΙδΗ, 2tBu), 6.91(s, 1H, OH), 7.42(m, 4H, arora. H), 7.54(s, 2H, ar〇B. H), 8.30(m, 4H, arom. H), 10.11(s, 1H, RH) ° 本紙張尺度场用中國囤家標率（CNS ) Ad規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 42284 2 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（72 ) ' 10.4 H-(3,5-二-第三丁基-4-羥笨基）-5-( 4-胲基苯基） -2-呋喃甲酿胺： I I 使用之實驗方案同對中間物1.2所述，N-(3,5-二-第 三丁基-4-羥笨基）-5-(4-确基苯基）-2-呋喃甲豳胺替代 1-(4 -硝基苯基）-1Η -咪唑。獲得期望化合物呈無色油， 產率59¾ 。 NHR 1 H(DHS0f ΙΟΟΜΗζ,δ)： 1.41(s, ΙδΗ, 2tBu), 4 . 7 0 (寬 s , 2 Η , Ν h ) , 6 . 9 U s , 1 Η , 0 Η ) , 7 . 5 0 ( m , 4Η, aroa. Η), 7.54(s, 2Η, arom. Η), 8.20(mf 4Η, a r ο si . Η ) 0 10.5 Ν-(3,5-二-第三丁基-4-羥苯基）-5-[4-(亞胺基（2 -睹盼基）-甲基胺基}笨基]-2-呋喃甲醢胺氫碘酸 鹽⑽： 使用之實驗方案同對中間物1.3所述，N-(3,5-二-第 三丁基-4-羥笨基）-5-(4-胺基笨基）-2-呋哺甲醢胺替代 1-(4 -胺基苯基）-：ΙΗ -咪唑。獲得期望產物圼鹽化形式， 產率 27¾ 。熔點：273-274 ¾。 NHR ^(DHSO, 400ΜΗζ,δ)： 1.40(s, 18H, 2tBu), 6 . 9 0 (s , 1 Η , 0 Η ) , 7 , 4 5 ( m , 5 Η，a r o m . Η )，7 . 5 4 ( s , 2H, aroa. OH), 8.15(m, 4H, arom, H), 9,05-9.90 (寬 2s-s, 2H, NH ), 10.01(s( 1H, NH-C0), 11.57 (s, 1H, HI)。 IR ： y〇H ： 3423-3242C1B·1 ；〜=〇(醢胺）：1646cm.1; i/Q=rt/(脒）：15 5 4cm'* 0 -74- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,k_ 訂 :li;i'-r 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2] 0 X 297公釐） A7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 Λ228Α 2 B7 五、發明説明（75 ) 窨例1 1 : 3-(3,5-二-第三丁基-4-羥苯基）-1-[4-{亞胺 基（2-瞎盼基）甲基胺基}笨基]-2,5-咪唑啶二 ( 嗣鹽酸鹽（11 Μ 11 . 1 (3 , 5 -二-第三丁基-4 -羥笨基）胺基乙酸乙酯： 1克（4.5毫莫耳>2,6-二-第三丁基-4-胺基酚（中間 物10.2)及0.65克乙酸納（7.9毫莫耳）懸浮於1毫升乙 酵。然後溴乙酸乙酯（0.94克，5.65毫莫耳）加至介質， 及反應介質於65C加熱2小時。反應混合物倒入20毫升 冰冷水中，反應產物Κ二氯甲烷（3次15毫升）萃取。有 機相經脫水，及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物通過矽 氧凝膠於二氯甲烷。獲得無色油係由二種化合物之混合 物組成：一-及二-取代產物。此二化合物之混合物未經 進一步純化即用於隨後階段。 11.2 (3,5-二-第三丁基-4-羥苯基）-4-(硝基苯基胺基 甲醸基）胺基乙酸乙酯： 1.13克（4.2毫莫耳）中間物11.1及0.69克（4.23毫奠 耳）異氰酸4-硝基苯基酯溶解於9毫升二氯甲烷。反應 混合物於周圍溫度攬動2.5小時。於減壓下蒸發去除溶 劑，及殘餘物通過矽氧凝膠於二氯甲烷。藉此方式獲得 0.66克純乙酸（3,5-二-第三丁基-4-羥苯基）-(4-硝基苯 基甲醯基）胺基乙酯呈無色油。（二階段產率：31¾)。 NMR 1 H(CDC1 a , ΙΟΟΗΗζ, 8 ): 1.30(t f 2H, CH 3 ). 1.46(st 18H, 2tBu), 4.23(q, 2H, CH2 -CH3 ), 4.38 (3，1!1，（^2-(：0),5‘50(3,11^,01〇，6.75(寬3,111, NR), 7.28(s, 2H, aroni. H), 7 . 40-T . 50-8 . 1 0-8 . 20 (4s, 4H, arom. H) 0 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Ad規格（210X297公釐） — 75— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7
4228 A Z 五、發明説明（％ ) li.3 (3, 5-二-第兰丁基-4-羥苯基）-1-(4-硝基笨基）-2,5 -咪唑啶二國： 0 . 6 6克（1 · 4毫莫耳）中間物1 1 . 2溶解於5 0 °C 1 0毫升乙 醇，及全體於該溫度加熱2小時。過濾出生成的沉澱， 及以冷乙醇洗滌β所得化合物未經額外純化卽用於隨後 階段。 NMR 1 Η{C D C1 a , 1 Ο Ο Μ Η ζ, δ ) : 1 .4 7 { s , 1 8Η , 2tBu)， 4.51(s， 2Η， S-CH2 -CO)， 5.27(s， 1Η， OH), 7.33(s， 2 H，a r o m ‘ H )，7，7 7 - 7 8 6 - 8 . 3 2 - 8 . 4 1 ( 4 s，4 Η , a r o m _ H)。 11_4 (3, 5-二-第三丁基-4-羥苯基）-1-(4-胺基苯基）-2,5 -眯唑啶二酮： ‘ 使用之實驗方案同對中間物1.2所述，3-(3,5-二-第 三丁基-4-羥苯基）-1-(4-硝基苯基）-2, 5-咪唑啶二酮替代 1-(4 -硝基苯基）-lH -咪唑β獲得期望産物呈白色沉澱， 産率87% 。其未經進一步純化即用於隨後階段。 N MR 1 H ( CDC 1 3 , 100MHz , d ): 1 · 47 ( s，1 8 Η , 2tBu)， 4.45(s, 2H, N-CH2 -CO), 5.18(s, 1H, OH), 8.70- 6 . 80-7. 16-7.23{4s, 4 Η , armo . H) , 7 . 3 9(s, 2 Η , a r o m . H ) 〇 11.5 3-(3,5-二-第三丁基-4-羥苯基）-l-[4-{亞胺基（2 -喈吩基）-甲基胺基}苯基]-2,5-眯唑聢二酮鹽酸 鹽（11 ): 使用之實驗方案同對中間物2.4所述，3-(3,5-二-第 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 42284 2 B7 五、發明説明（75 ) 三丁基-4-羥苯基）-1-(4-胺基笨基>~2f5-咪唑啶二賙替 代3-(4-胺基苄基）-瞎唑啶。自由態M1N鹽酸系醚溶液
I 處理予Μ鹽化。獲得鹽酸鹽，產率53¾ 。熔點：25 8-265 ¾ 〇 NMR xH(DMSO, 400ΜΗζ,δ)： 1.40(s, 18H, 2tBu), 4.65(s, 2H, CH2 ), 7.08(sf 1H( OH), 7.40(ια, 3H, aroffl. H), 7.61(s, 4H, arom. H), 8.21(m, 2H, arom. 1〇，9.20-9.95(寬23’3，211,»^2)，11.57(3,1{1， HC 1 ) 〇 IR: i/n„: 3637-3437CHI-1; ν~=〇(眯唑啶二酮）：
On G 1712CH1·1 ; %=(眯）：1598CB·1 。 C 广 當例1 2 : 2-(3, 5-二-第三丁基-4-羥苯基>-3-[4-{亞胺 基（2-瞜吩基）-甲基胺基}苯基]-4-瞎唑啶酮鹽 酸鹽（12): 12.1 2-(3,5-二-第三丁基-4-羥笨基）-3-(4-硝基笨基）-4 -瞎唑啶酮： 5克3, 5-二-第三丁基-4-羥苯甲醛（21毫莫耳）及2.95 克對-硝基苯胺（21毫莫耳）溶解於50毫升無水甲苯。加 人0.5毫升冰醋酸及全體回流2 4小時。然後1.96克巯乙 酸（21毫莫耳）加至介質，及又持鑕回流24小時。反應混 合物回到周圃溫度後，K水（3次30毫升）洗滌。傾析後 ,有機相Μ硫酸鈉脫水，及於減壓下蒸發去除溶劑。殘 餘物Μ矽氧凝膠於乙酸乙醋/庚烷混合物（1/4)純化， 及獲得1.33克純化2-(3,5-二-第三丁基-4-羥笨基）-3- -7 7 ~ 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -^ 經濟部中夾標準局員工消f合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A228A 2 A7 B7 五、發明説明（76 ) (4-确基苯基）-4-Uf唑啶酮圼無色油（15¾)。 KMR 1 H (CDC 1 3， 100MHz , 5 ) ： 1 .36 (s, 18H , 2tBu),
I 3,91(s, 2H, CH-S), 5.28(s, 1H, CH-S)f 6.20(s, 2H, OH), 7.03(s, 2H, arom. H), 7.38-7.48-8.11-8.20 (4s, 4 H, arom. H) ° 12.2 2-(3,5-二-第三丁基-4-羥苯基）-3-(4-胺基苯基Γ4--Pf唑啶酮： 1.3克2-(3,5-二-第三丁基-4-羥苯基）-3-(4-硝基苯 基>4〜瞎唑啶瘌（3毫莫耳）及3.4克（15毫莫耳）二水合氯 化錫溶解於2 5毫升乙酸乙酯。反應於70t：維持2小時。 混合物回復周圍溫度後，倒至飽和碳酸氫納溶液。然後 期望產物由有機相萃取，然後Μ10毫升水洗3次。2-(3 ,5-二-第三丁基-4-羥苯基）-3-(4-胺基苯基卜4-噃唑啶嗣 K矽氧凝膠於乙酸乙酯/庚烷混合物（1/1)純化獲得呈 _嘰色油，産率63% ( 0 . 82克）。 NMR 1 H (CDC 1 a , 100MHz , 5 ) ： 1 .37 (s , 18H , 2tBu), 3.64(寬3，211,»?1〇，3.89(3，211，（；112-3),5.22(8， 1Η, CH-S), 5.91(s, 1H, OH), 6.51-6.59-6.78-6.86 (4s, 4H, aroia. H), 7.04(s, 2H, arom. H)° 12.3 2-(3,5-二-第三丁基-4-羥苯基>-3-[4-{亞胺基（2 吩基）甲基胺基}笨基]-4-喀唑啶鬭鹽酸鹽（12): 使用之實驗方案同對中間物2.4所述，2-(3,5-二-第 三丁基-4-羥苯基）-3-(4-胺基笨基）-4-瞎唑啶酮替代3-(4-胺基苄基）-瞎唑啶。經由鹽酸糸醚溶液處理自 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) k. A7 4228 4 2 B7 五、發明説明（77 ) 由態鹼獲得期望產物呈鹽化形式（鹽酸鹽），產率43¾ 。 熔點：58-61 t：。
I HMR 1 H(DHSO, 400ΜΗζ,δ )J 1.32(s, 18H, 2tBu), 3.93(ιη, 2H, CH-S), 6.75(s, 1H, CH-S), 7.08(s, 2H, aroiB. Η), 7.41(ιη, 5H, aroro. H), 8.15(m, 2H, aroa. 1〇，9.10-9.90(寬23,3,21{^2),11.45(寬5，：111， HC 1 )。 IR ： v : 3624-3423CBT1 ; v =〇(咪唑啶二嗣）：1679
OH G -1 658cm * ί = 脒）：1 568cm·1 。
Q 當例1 3 : 5-[(3,5 -二-第三丁基-4 -羥苯基 >亞甲基]-1- 甲基-3-[4-(亞胺基（2-瞎吩基 > 甲基胺基}苯基] -2,4-咪唑啶二酮反丁烯二酸鹽（13): 13.1 1-甲基-3-(4-硝基笨基）-2,4-眯唑啶二嗣： 0.47克肌胺酸乙酿鹽，鹽酸（3奄莫耳）溶解於5毫升 二氯甲烷，及加入0.42毫升（3毫莫耳 > 三乙基胺。0.5 克4-硝基苯基異氮酸酿（3毫莫耳）於5毫升二氯甲烷 之溶液逐滴加至先前混合物，及反應混合物於周圍溫度 維持30分鐘。然後有機溶液Μ水（3次10奄升）洗滌，然 後脫水，於減壓下蒸發去除溶劑。 殘餘物攝取於10毫升乙酵，及反應介質回流加熱2小 時。反應介質回復周圍溫度後，過濾出生成的沉澱◊賴 此方式獲得1-甲基-3-(4-硝基苯基）-2,4-咪唑啶二圈， 產率72% (0.5克），未經進一步純化即用於隨後階段。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 經濟部中央標率局負工消費合作社印製 4228 ^ 2. A7 B7 五、發明説明（78 ) NMR 1 H (CDC 1 3 , 1 Ο Ο Μ Η ζ , δ ) ： 3 . 11 (s , 3Η, CH 2 ), 4.09(s, 2Η, CH2), 7 . 7 Ο - 7.79 - 8.27-8.37 (4s, 4Η, ι a r ο m . Η ) 〇 13.2 5-[(3,5-二-第三丁基-4-羥苯基）亞甲基]-1-甲基 -3-(4-硝基苯基）-2,4-咪唑啶二酮： 中間物13.1(0.5克，2.13毫莫耳），3,5 -二-第三丁 基-4-羥苯甲醛（0.5克，2·13毫莫耳）及b-笨胺（0.123 克，1.4毫莫耳）溶解於乙酸（10毫升）。反應於回流下 維持24小時。反應介質回復周圍溫度後，加水40毫升至 介質，及全體攪動1小時。生成的沉濺經過瀘及Μ水洗 滌。濾液於真空濃縮，及蒸發殘餘物Κ矽氧凝膠純化 (溶離劑：庚烷/乙酸乙酯：4/1)。純溶雔分經收集及 濃縮至乾俾生產期望產物，產率32¾ (0.3克>。 NMR 1 H (CDC1 a , 100MHz, d ) ： 1.49 (s , 1 8Η， 21Bu ), 3.35(s, 3H, CHa ), 5.59(s, 1H, OH), 6.40(s, 1H, CH = C), 7 . 75-7.84-8 . 31-8 . 40 (4s , 4H, aroin. H), 7.92(s, 2H, aroffl. H)° '13.3 5-[(3,5-二-第三丁基-4-羥苯基甲基]-卜甲基 -3-(4-胺基苯基）-2,脒唑啶二_ : 使用之實驗方案同對中間物12.2所述，5-[(3,5-二-第三丁基-4-羥笨基）亞甲基]-1-甲基-3-(4-硝基苯基）-2,4-眯唑啶二嗣替代2-(3,5-二第三丁基-4-羥笨基卜3-(4-硝基笨基>-4-瞎唑啶_。獲得期望化合物，產率453：。 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210>< 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 二=° 1 A7 42284 2 B7 五、發明説明（79 ) NMR 1 H (CDC I 3 , 100MHz，S : 1 . 47 (s, 18H , 2tBu>, 3.30(?, 3H, CH2 ), 5.5〗（s, 1H, OU), 6.28U, 1H, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΐ CH = C), 6 . 69-6 . 78-7 . 1 2 -7 . 21 (4s t 4H, aroin. H), 7.91(s, 2H, aroai. H)° 13.4 5-[ (3, 5-二-第三丁基-4-羥苯基）亞甲基]-1-甲基 -3-[4-{亞胺基（2-噻吩基）甲基胺基}苯基]-2,4-脒唑啶二酮反丁烯二酸鹽（13): 使用之實驗方案同對中間物2.4所述，5-[(3,5_二-第三丁基-4-羥苯基）亞甲基]-1-甲基-3-(4-胺基苯基）-2,4-咪唑啶二酮替代3-(4-胺基苄基）-喀唑啶。經由K 一當量反丁烯二酸於乙醇趁溫熱處理自由態鹸，獲得 期望化合物呈鹽化形式（反丁烯二酸鹽），產率35« 。熔 點：54 · 5-57 . 5C。 NMR ^(DMSO, 400MHz, θ)： 1.40(s, 18H, 2tBu), 3 · 2 2 (s , 3 H , C H 2 ) , 6 . 5 9 (s , 1 H , C H = C： > , 6 . 6 1 (s，反 丁 烯二酸 >，6 · 9 7 - 6 · 9 9 - 7 · 3 0 - 7 , 3 2 (4 s，4 H，a r o m · H ), 7 . 1 1 (t , 1 H ,瞎吩），7 , 6 4 (d , 1 H，fff 吩），7 · 7 9 (a，1 H , 喀吩），7 . 9 6 (s , 2 H , a r o m t H )。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印掣 IR ： v : 3618-3433cm-1 ; C>(咪唑啶二酮）： 1711cm’1; i/〇 = V(脒）：1 585c®"1 ° g 例 1 4; 2-(S)-4-(S)-H-[4-羥- 3,5-贰 ~(1,卜二甲基乙 基苯基]-4-{4-[(亞胺基（2-瞎盼基）甲基]胺 基]苯氧}-脯胺釀胺鹽酸鹽（14): -81- 本紙張尺度诮用中1國家標準（CNS ) A4規格（2] 0 >： 297公釐） A7 B7 42284 2 五、發明説明（80 ) 14.1 2-(S>-4-(S)-卜[(1,1-二甲基乙氧）羰基]-4-(4-硝基苯氧）-脯胺酸甲酯： 4. 37克（30·7毫莫耳>4-硝基酚於30毫升無水N-甲基-2 -吡咯啶酮之溶液於惰性氣氛下緩慢加至冷卻至0¾之 1.23克（30.7毫萁耳）氫化納於60¾於30毫升無水N-甲基 -2 -吡咯啶酮之懸浮液。於0¾攪動1小時後，一次加入 脯胺酸衍生物（6克，15毫萁耳）。反應琨合物於2〇 υ携 拌15小時，接著於80t：加熱2小時俾完成反應。反應混 合物返回2〇υ後，200毫升乙酸乙酯及100毫升1H蘇打 加至介質。傾析後，有機相依次Μ 1Ν稀碳酸氫納溶液洗 滌至未反應之酚糸衍生物完全被萃取為止，Μ ί〇 0毫升 水洗兩次及Μ 100牽升鹽水洙滌。有機相Κ硫酸納脫水 ,過溏及於減壓下濃縮至乾俾生產淺黃色油，其於空氣 中自動結晶。晶體經收集，及Μ 3Χ 50奪升乙醚洗滌。 脫水後獲得無色晶體，產率63¾ 。熔點：1 55-1 57 Ό。 HMR 1 H(DMSO, 400HHz,5 )： 1.34-1.4 Ο (2s, 9H, CH2 ) ;2.45(m,2H，CH2)，3_60(m，2H,CH2-N),3.58-3.63(2s, 3H, O-CH3 )； 4.40(n, 1H, CH-C02 ), 5.22 (m, 1H, HC-O) ; 7.63(m, 4Ht Ph) 〇 14.2 2-(S)-4-(S)-卜[(1，卜二甲基乙氧）羰基]-4-(4-硝基笨氧）-脯胺酸： 730毫克（約16毫莫耳）鉀鹼稀釋於5 ^升水於20t!加 至100毫升燒瓶内含2.87克（7.84毫莫耳Mb合物14.1於 40毫升乙醇。攪動15小時後，反應混合物於100毫升乙 _ 8 2 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) k.
-D 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Α?〇^Α 2 Α7 4228 4 2____Β7__ 五、發明説明（81 ) 酸乙酯稀釋，於0t：K12N鹽酸溶液酸化至傾析，有機相 Μ50毫升水洗滌，接著以50毫升鹽水洗滌。Κ硫酸納脫水
I 後，有機溶液經過濾及真空濃縮至乾。獲得2. 67克白色 粉末，其未經遒一步純化直接用於随後步驟。 NHR 1 H(CDC1 a , 100MHz, δ )： 1.50(s, 9H, tBu), 2.60(πι( 2H, CH2), 3.80(ιβ, 2H, CH2-H), 4.60(m, 1H, CH-CO2 ), 5.07(ra, 1H, HC-0), 7.58(ι〇, 4H, Ph), 8.95 (寬 s，1H, CO 2 H)。 14,3 2-(S>-4-(S)-l-[(l,l-二甲基乙氧）羰基]-卜[4-淫-3,5-lC - (1,1-二甲基乙基）-苯基]-4-(4 -确基 苯氧卜脯胺醢胺： 1.28克（6.20毫箅耳）二環己基甲二醢亞胺於0Γ加至 1,99克（5.64毫莫耳）中間物14.2，1.25克（5.64毫莫耳） 中間物10.2及845毫克（6.20奄莫耳}羥笨并三唑於25毫 升DHF之溶液。於20¾搜動24小時後，反應混合物經過 濾及沉雅Μ乙酸乙酯洗滌。濾液以100牽升乙酸乙酯稀 釋，及依次W2X 40毫升1Ν蘇打，2X40毫升水及40毫升鹽 水洗滌。Κ硫酸納脫水，有機溶液經過濾，及真空濃縮 至乾俾生產裼色油，其於矽氧柱鈍化（溶離劑庚烷/乙酸 乙_: 1/1)。收集純溶離分及真空濃縮後，獲得1.35 克（43SO嗶嘰色粉末。熔點：117-12010。 NHR 1 H(CDC13 , ΙΟΟΜΗζ,δ )ί 1 .20-1.70 (m , 27H, 3 x tBu) , 2.68(m, 2H，CH 2 )，3.80 (m , 2H, CH 2 -N), 4.58(bi, 1H, CH-CO2), 5.10(ra, 2H, OH, HC-0), 7 . 25-7 . 28 (2s , 2H, Ph-〇H), 7 . 5 1 ( id , 4H, Ph-»02), 8.00 (寬 s, 1H, NHC0)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁) -0 42284 2 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印掣 五、發明説明（# ) 14.4 2-<S)-4-(SW-[(l，l-二甲基乙氣）羰基]-N-[4-羥-3, 5-貳- (1,1-二甲基乙基）苯基]-4-(4-胺基苯 氣卜脯胺醯胺： 1·35克（2.4毫莫耳）中間物14. 3於30毫升乙醇於1/2 匙量Pd/C存在下於以10%於配備有磁力攪拌器之高壓蒸 氣鍋内溶解。反應混合物於1.5巴氫氣壓下攪動3小時 。以西來特過濾後，濾液經真空濃縮。殘餘物攝取於 1/ 1乙醚/庚烷混合物，結晶後經過濾及使用庚烷清洗 。獲得嗶嘰色粉末，産率603ί β熔點：112-113°Ce SMR 1 Η {CDC 1 a , lflOMHz , δ ): 1.20-1.70(m, 27H, 3 X tBu) , 2.55(ra,2H，CH2>，3.50^s，2H,NH2)，3 . 7 5 (Hi, 2H , CH 2 - S ) , 4 . 4 8 ( ηι , 1H , CH-CO 2 ) , 4.80 is , 1 H f HC-0 ) , 5.10(s, 1H , OH ) , 6 . 6 5 ( m , 4H , Ph-N H 2 )，7 . 2 8 (in , 2 Η，P h - 0 H )，8 . 0 0 (寬 s , 1 Η，N H C 0 >。 14.5 2-(S)-4-(S)-N-[4-羥-3,5-戴-(1,1-二甲基乙基） -苯基]-4-{4-[(亞胺基<2-喀吩基）甲基]胺基]苯 氧卜脯胺醯胺鹽酸鹽（14): 6 9 4毫克（1 . 32毫莫耳 > 中間物14 . 4於50 °C於37 , 6毫克 (1.32毫荑耳）S-甲基-2-瞎吩硫甲醒亞胺氫碘酸鹽存在下， 於15毫升異丙醇溶液於50°C加熱48小時。然後反應混合 物經真空濃縮至乾，蒸發殘餘物懸浮於50毫升乙酸乙酯 。加入5 Q毫升飽和碩酸鈉溶液後，有機相經傾析及依次 以2 5毫升飽和碩酸鈉溶液，5 0毫升水及5 Q毫升鹽水洗滌 。以硫酸鈉脱水後，有機溶液經過濾及宾空濃縮至乾俾 生産黃色粉末，其於矽氣柱純化（溶離劑：乙酸乙酯）β-84-本紙張尺度適用中國國家楹準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) W- Ν Λ--訂-- 」 A7 B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印掣 4228A 2 五、發明説明（83 ) 純溶離分經收集及真空濃縮後，獲得686毫克（82¾)嗶 嘰色粉末，其即刻溶解於5毫升4M鹽酸於1 , 4-二愕烷溶 j 液。於20 υ授動15小時後，20毫升無水乙醚加至反應溫 合物。然後過澳出生成的沉毅，Μ2Χ25毫升無水乙醚 清洗，及於烘箱脫水俾生產270毫克嗶嘰色粉末。熔點 :2 3 3 . 5 - 2 3 5 t： ° HMR 1 H (DMS0, 400ΗΗζ, δ ) ： 1 . 37 (s, 18H , 2 x tBu), 2 , 6 1 (m , 2 H，C H 2 ) , 3 . 6 0 (ra , 2 H，C H 2 - N ) , 4 . 5 6 (m , 1H, CH-C0 2 ), 5.25 (hi, 1H, HC-0), 6.92(sf 1H, OH), 7.21(b，4H, Ph-N), 7.38U, 1H,瞎吩），7.45(s, 2H， 卩1»-01〇,8,18(1«,21晡吩），8.78(寬3，111，{111+)， 9.09(寬3,1{1，{^+)，9.80(寬3,1[1,“+),10,68 (c,1H，C0NH),11.42^s,1H，NH+)〇 Iβ ： 1/ 〇H ： 3624-3420081-1 ； v Q=0 (if H ) ： 1 653ce ； v q = a/(P ) : 1610cm·1 。 管例15 : 5 ,6-二氫-N-{4-[(亞胺基（2-瞎吩基）甲基）胺 基]苯基}-1-(2Η)_吡啶甲釀胺鹽酸鹽（15): 15.1 5,6-二氫- N-(4-硝基笨基啶甲豳胺： 900毫克（5毫莫耳）4-确基苯基異氰酸酷於氩氣氛下 溶解於100毫升三頸瓶之17毫升無水DMF 。0,45毫升 (5毫莫耳U ,2,3,6 -四氫毗啶一次加至此溶液，及持鑛 攪拌15小時。然後反應混合物真空濃縮室乾，及蒸發殘 餘物置於矽氧凝膠柱β以庚烷/乙酸乙_混合物：4/ 6溶 離後，純溶離分經收集及減壓濃縮生產860毫克（7 0¾) ~ 8 5 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局負工消f合作社印製 4228 4 2 a? B7 五、發明説明（84 ) 亮黃色粉末。熔點：169-17012。 HMR 1 H (DHS0, ΙΟΟΗΗζ, d ) · 2. 29 (m, 2H, =CH-CH 2 ), 3 , 6 9 (m , 2 H，C H 2 - H ) , 4 ‘ 1 0 (m , 2 H , = C H - C H 2 - N )， 5 . 9 1 (m , 2 H，C H = C H )，8 . 0 9 ( h , 4 Η , P h )，9 . 3 2 (寬 s， 1H , HHCO) ° 15.2 N-(4-胺基苯基）-5,6-二氫-卜（21〇-吡啶甲醯胺： 使用之實驗方案苘對中間物12.2所逑，5,6-二氫-H- (4-硝基苯基）-卜（21〇-吡啶甲醸胺替代2-(3,5-二-第三 丁基-4-羥苯基）-3-(4-硝基苯基）-4-瞎唑啶酮。獲得裼 色油，產率36¾ 。 HHR 1 H (CDC 1 a +D 2 0 , 400ΗΗζ, δ ) ： 2.20 (m , 2H , = CH-CH 2 ) , 3.59(β, 2Η, CH 2 -K) , 3.95 (ip, 2Η, = CH-CH2-N), 5.84(ιπ, 2Η, CH = CH), 6 . 9 0 (m, 4Η, Ph), 9.32 (寬 s，1Η，NHC0)。 15.3 5,6-二氫- N-{4-[(亞胺基（2-瞎吩基）甲基）胺基] 苯基毗啶甲醸胺鹽酸鹽（15): 使用之實驗方案同對中間物14.5所述，N-(4-胺基苯 基）-5,6-二氫-1-(2H)-毗啶甲醯胺替代 2-(S>-4-(S)-l-[(1,1-二甲基乙氧）辕基]-N-[4-經- 3,5-¾ - (1，1~二甲 基乙基）苯基]-4-(4-胺基苯氧）_脯胺醢胺。於使用1N鹽 酸於乙醱溶液鹽化後，獲得淡黃色粉末，產率55¾ 。熔 點：230-23 1 1：。 _ 8 6 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29?公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4228 4 2 A7 B7 五、發明説明（85) NMR 1 H (DHSO f 400MHz, δ ) ： 2.16 (n 2H , =CH-CH 2 )， 3.59ί», 2H, CH2-H)( 3.98(m, 2H, =CH-CH2-H), 5.80(mt 2Hf CH=CH), 7.52(®, 4Hf Ph), 7.38(s, 1H, 瞎吩）；8,1&(«1,211,瞎吩）；8.78(寬，3,111,»^+)， 8 · 8 1 (s , 1 H , C 0 Η H ) , 9 , 7 3 (寬 s , 1 H f N H + > , 11 . 41 (寬 s, 1H, KH + ) 〇 IR ： v c = 0 (SS ) · 16 3 7cm·* ； v 〇 (P ) ! 1 583cm'1 ° 管例1 fi : -N-[4-羥-3,5-®-(l，l-二甲基乙基）-苯基]-2 -(R,S)-{4-[(亞胺基（2-瞜吩基）甲基）胺基]苯 基}-4-(1?)-噃唑啶甲醯胺反丁烯二酸鹽（16): 16 . 1 2-(R , S) - (4-硝基笨基>-4-(R)-噻唑啶羧酸： 3克（17.08毫莫耳)L_半晄胺酸鹽酸鹽及2.18克（22.2 毫莫耳）乙酸納溶解於75毫升水。溶液於分成數份添加 3.10克（20.5毫莫耳）4-硝基苯甲醛於80毫升955K乙醇溶 液期間激烈撩動。於此淡黃色溶液内快速生成白色沉溅 ，其大量形成。繼績攪動1小時，然後反應混合物冷卻 至1〇υ及過濾。沉澱依次以200毫升水，100毫升冷乙 酵及100毫升乙醚清洗。脫水後獲得白色粉末，產率87¾ 。熔點：1 2 0 - 1 2 1 。 NMR 211(丙酮06， ΙΟΟΜΗζ , δ ) ： 3 . 50 (m , 2H , CH 2 -S), 4,25(11，1H, CH-CO), 4.75(隆起，2H, C02H + KH), 5.86(s, 1H, N-CH-S), 8_20(!〇, 4H, Ph)。 16.2 3-[(l，l-二甲基乙氧）羰基]-2-(R,S)-(4-硝基笨 基> -4- (R>-瞎唑啶羧酸： 本紙張尺度適州中國囤家標準（CNS ) A4規狢（2]0X 297公釐） (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 42284 2 B7 五、發明説明（86) 使用之實驗方案同對中間物5.1所述，2-(R，S)-(4-硝基笨,基）-4-(1〇 -瞎睡啶羧酸替代4-(第三丁氧羰基胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I 基）-苯乙酸。獲得淡黃色粉末，產率59¾ 。熔點：145-146t： ° NHR 1 HiCDCla , ΙΟΟΜΗζ,δ )： 1.35(ιε, 9Η, tBu), 3.40(m, 2Η, CH2_S>, 4.95U, 1Η，CH-CO), 6.10U, 111,(1-(：!1-8>,8.00(111,41{,?1〇,10,00(寛3,1!1， CO 2 H) c. 16.3 3-[(1，1-二甲基乙氧）羰基]4-[4-羥-3,5-贰-(1, 1-二甲基乙基）-苯基]-2-(R,S)-(4-确基苯基）-4-(R)-瞜唑啶甲醃胺： 使用之實驗方案同對中間物14.3所述，3-[(1,：1-二甲 基乙氧）羰基]-2-(R,S)-(4-硝基苯基）-4-(10-瞎唑啶 羧酸替代2-(S) - 4-(S)-l-[(l,l-二甲基乙氧）羰基]-4-(4-硝基苯基）-脯胺酸。獲得白色粉末，產率41¾ 。熔 點：226-2 27 C。 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 NHR 1 H (CDC 1 a , ΙΟΟΗΗζ, δ ) ： 1.45(m, 27H , 3 x tBu ), 3,52(πι, 2H, CH2-S), 5.00(i, 1H, CH-CO), 5.15(s, 1H, OH), 6.10(寬3，111,»-(：[1-8>，7.30(8.211，卩卜 0 H ) , 7 . 9 2 (in t 4 Η , P h - M 0 2 )，8 · 6 0 (寬 s，1 H , C 0 N H )。 16.4 3-[(1,1-二甲基乙氧）羰基]-((-[4-羥-3,5-贰-(1, 1-二甲基乙基 >-苯基]-2-(R,S)-(4-胺基苯基）-4-(R>~_唑啶甲醯胺： 使用之實驗方案同對中間物12.2所逑，3-[(1，1-二甲 一 8 8 一 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 42284 2 B7 五、發明説明（87 ) 基乙氧）羰基]-N-[4-羥-3,5-贰-(1,1-二甲基乙基）-苯 基]- 2-(R,S)-(4-硝基苯基）-4-(R)-Hf唑啶甲醯胺替代
I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-(3,5 -三-第二丁基-4-經笨基）-3-(4"'硝基苯基）-4-睹 唑啶酮。獲得期望產物呈淡黃色粉末，產率2U 。熔點 :196-198 t ° NMR 1 H(CDC1 a , 100MHz , 8 ) ： 1.40 (m, 27H , 3 x tBO), 3 · 5 0 ( hi , 4 H，C H 2 - S + N H 2 )，5 . 0 0 ( hi . 1 H，C H - C 0), 5.10(3,111，01〇,6.01(寬3,111，1}-。[1-5),6.98(1〇, 4 Η , P h - Η H 2 ) , 7 . 2 5 (s，2 Η , P h - 01〇，8 . 5 0 (寬 s , 1 H， COHH) 〇 16.5 -N-[4-羥-3,5-贰- (1,1-二甲基乙基）-笨基]-2-(R ,S)-{4-[(亞胺基（2-噃盼基）甲基）胺基]笨基）-4-(R>-瞎唑啶甲醱胺反丁烯二酸鹽（16): 纫濟部中央標準局員工消费合作社印製 使用之實驗方案同對中間物14.5所述，中間物16, 4替 代 2-(S)-4-(S)-l-[(l,l~二甲基乙氧）羰基]-N-[4-羥-3 ,5-贰- (1,1-二甲基乙基）笨基]-4-(4-胺基苯氧）-脯胺 醢胺。獲得化合物16. 5呈自由態鹼，隨後於反丁烯二酸 存在下於乙醇回流30分鐘鹽化。獲得黃色粉末，總產率 3 0 SK 。熔點：2 (Π - 2 0 4 。 NMR 1 H(DHS0，400MHz, δ ) : 1.37 (s, 18H，2x tBu)， 3.17(1!1,21]，（：112-5),3.29(寬3,；11{,“曙唑啶）， 3.91(hi, _H, CH-CO), 4.31(m, _H, CH-CO), 5.59(s, N-CH-Sh 5.67(s，_H, N-CH-S>, 6.61(s, 2H,反 丁 烯二酸），6 , 7 4 (m , 2 Η , Η H 2 眯），7 , 11 (m , 1 H ,瞎吩）， -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） A7 B7 4228 4 2 五、發明説明（88 ) 7.19(®, 4H, PH-H), 7.42(s, 2H, Ph-OH), 7.62(m, 111,喀盼），7.73(寬8，111,瞎吩），9,69(5,_11,(：011»1)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
I 9 . 9 5 (s , _ Η , C 0 N Η )。 IR ： v J 3625-3421CH-1 ； νΛ=0(藤胺)：165 2cm'1 i oh 〇
Vq =N(胖）：1604cm-1 0 ^ M 17： N-[3,5-K-(l,；I-二甲基乙基）-4-羥苯基]-2 - {4-[(亞胺基（2-_吩基）甲基）胺基]笨基}-4_
St唑甲醯胺氫碘酸鹽： 17. 1 4-硝基笨-碕代甲醢胺ί 6.06克（15毫莫耳）勞森氏劑加至4.15克（25奄萁耳）4- 硝基笨甲醜胺於100毫升1,4-二鸣烷溶液。反應混合物 画流加熱2小時。溶液回復周圍溫度後，倒入150毫升 水，及Ml 00毫升乙酸乙酯萃取5次。有機溶液Μ硫酸 鎂脫水，過濾及真空濃縮俾生產黃色油，其於矽氧凝膠 柱純化（溶離劑：庚烷/乙酸乙酯1/1>。收集純溶離分 及真空澹縮。獲得3.26克黃色粉末，產率72¾ 。熔點： 165-167eC ' 17.2 2-(4-硝基苯基）-4-嗶唑羧酸乙酯： 3.26克（17.9毫莫耳）中間物17.1岌2·26毫升（18毫莫 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 耳）溴丙酮酸乙酯依次引進含100毫升DMF之燒瓶内。 於231搜動反應混合物1小時後，溶液經真空濃縮。蒸 發殘餘物溶解於150毫升二氯甲烷，及依次以100毫升 水及100毫升鹽水洗滌。Κ硫酸鎂脫水i過濾後，有機 溶液經真空湄縮。然後所得粉末於100毫升甲笨及乙醇 (3/1)混合物存在下授動，過滹及M25毫升相同溶劑混 -90- 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) A4規格（2】0X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消f合作社印？ 衣 4228 4 2 A7 B7 五、發明説明（89) 合物清洗。獲得3.2克（60¾)嗶嗷色粉末。熔點：156-158 υ。
I
•I 17.3 2-(4-硝基苯基）-4-瞎唑羧酸： 0.82克（14.5毫莫耳）氫氧化鉀於5毫升水之溶液於 23C逐滴加至中間物17.2(2. 15克，7.25毫莫耳）於100 毫升丙酮之溶液。揽動隔夜後，生成的沉澱經過滹去除 ，及M10毫升丙覼清洗。沉澱攝取於100毫升乙酸乙酷 及100毫升1M鹽酸溶液之混合物。傾析後，水相再度K 25毫升乙酸乙酯萃取。有機相經收集及依次Μ 25毫升水 及50毫升鹽水洗條。有機溶液Κ硫酸納脫水，過滤及真 空湄縮俾生產黃色粉末，產率93¾ 。= 250-252=。 17.4 Η-[3, 5-貳- (1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-2-( 4-硝基苯基）-4-_唑甲醸胺：
使用之實驗方案同對中間物14.3所述，中間物17.3替 代中間物14.2。獲得期望化合物呈黃色粉末，產率5U 熔點：262-264 °C。 1: NMR (丙酮 di 7 ΙΟΟΗίίζ,β)·· i‘60(s, 18H, 2tBu>, 6.12(s, 1H, OH), 8.21(m, 2H, arom. H), 8.50(s, 4!1,31'〇01.}〇,8,6〇(3，111,噃唑），9,93(寬3,1}1， CO-NH卜 17.5 N-[3,5-贰- (1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-2-(4-胺基笨基）-4~瞎唑甲醯胺： 3.59克（16毫莫耳>$11(：12，21120引進中間物17.4 (1.50克，3.18毫萁耳）於50毫升乙酸乙酯/乙醇/丙嗣 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -3 42284 2 A7 B7 五、發明説明（90 ) 混合物（2/ 1/ 2)之溶液。反應混合物回流加熱5小時， 最後於冷卻後濃縮成半量係於真空下進行。然後蒸發殘 餘物倒入50毫升冷水中，生成的沉澱K100毫升乙酸乙 酿及25毫升飽和碳酸氫納溶液稀釋。混濁混合物經西來 特過濾，及滹液經傾析。有機相依次於50毫升水及50毫 升鹽水洗滌。Μ硫酸鎂脫水及過滤後，有機溶液經真空 濃縮俾生成亮黃色粉末，其Κ乙醚/庚烷混合物（90/ 10)洗滌純化。獲得期望化合物呈淡黃色粉末，產率5 5¾ 。熔點：267-268 1。 NHR 1 H(CDC13 , ΙΟΟΜΗζ.5 )： 1.49(s, 18H, 2tBu), 4‘00(寬 s, 2H, NH2 )· 5.11(sm lHt OH), 6.72(m, 2H, aroiD. H), 7,60(s, 2H, aroa, H), 7.81(m, 2H, arom. i〇，8 . 05 (s , 1 H ,瞎唑），9 , 1 0 (寬 s，1 H , C0-HH>。 17.6 N-[3, 5-贰- (1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-2-(4-( [亞胺基（2-瞎吩基）甲基）胺基]笨基}-4~睹唑甲 醱胺氫碘酸鹽（17): 使用之實驗方案同對中間物1,3所述，中間物17.5替 代中間物1.2 。獲得黃色粉末，產率27¾ 。熔點：270- 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印利表 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 27 2 V 〇 NMR 1 H (DHSOd e , 400MHz, δ ): 1 . 40 (s , 18H , 2tBu), 6.89fs, 1H, OH), 7.41(m, 1H, arom. H), 7.63(m, 4H, arom. H)，8.11(18, 1H, arom· H), 8.20(m，1H, arosi. H), 8.36(ait 2H, arom. H), 8.48(s, 1H, arom. H )，9 . 1 9 (寬 s , 1 H，Η H + ) , 9 . 9 0 (寬 s , 1 Η , Η H + ), 10‘02(s, 1H，C0-NH), 11.50U, 1H, HH+)。 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2】0X297公釐） 42284 2 A7 B7 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 五、發明説明（91 ) IR ： v σ =0(醸瞭）：1660cm·4 ； v C=N (胖）：1646cm-1 。 管例1 8 : N-[3,5-贰- 二甲基乙基>-4-羥苯基]-4- ί (S)-{4-[(亞胺基（2-瞎盼基）甲基）胺基]苯氧} -毗咯啶- 2- U) -甲醯胺二鹽酸鹽（18): 18.1 1-(1,1-二甲基乙基）及2-甲基-4-(S )-(4-硝基苯 氧）-1，2-(R)-毗咯啶二羧酸酯： 4.38克（31.5毫莫耳>4-硝基酚於40毫升無水N-甲基-2 -毗咯啶酮溶液逐滴加至於冷卻至0C之三頸瓶內之1.26 克（31.5毫莫耳）氫化納60¾於60毫升無水N-甲基-2-吡 咯啶嗣之懸浮液，此添加係於惰性氣氛下進行。反應伴 隨著大量放出氫氣。於攪動1小時後，一次加入6 克（15毫莫耳）-(1,1-二甲基乙基）及2-甲基-4-(Ι〇-{[4-甲基苯基）磺醃基]氧）-1,2-(R)-毗咯啶二狻酸酯，於 23C又持繒授動15小時，及反應藉回流5小時完成。反 應混合物回復231C後，K150毫升乙酸乙酯及100奄升 1M碳酸氫鈉溶液稀釋◊傾析後，水相再度以50毫升乙酸 乙酷萃取兩次。有機相經收集及依次M1N碳酸氫納洗滌 (至過量4-硝基鼢有機相消失為止），及K水洗滌至中性 ,及最終Μ鹽水洗滌。以硫酸鎂脫水及過滹後，有機溶 液經真空濃縮俾生成油性褐色殘餘物，其Μ矽氧柱純化 (溶離劑：庚烷/乙酸乙酯：8/2)。收集純溶離分及真 空濃締俾生產淡黃色油，產率83¾ 。 NMR 1 HiCDCla , ΙΟΟΜΗζ,δ )： 1.41(s, 9H, tBu), 2.40(int 2H, CH2 ), 3.80(s, 5H, CHa +CH2 ), 4.50 (m , 1 H , C H - H ) , 5 ‘ 0 3 (m，1 H , C H - 0 ) , 6 · 9 5 (m , 2 H， a r o m . H )，8 · 2 2 ( m，2 H，a r 〇 m . H ) 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX297公釐） _93— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 42284 2 B7 五、發明説明（92) 18.2 2-(R)-羧-4-(S)-(4-硝基苯氧>-1-啦咯啶羧酸1,1 -二甲基乙酯：
I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I 2.14(38毫莫耳 > 氫氧化鉀於15毫升水之溶液於逐 滴加至7克U9毫莫耳）中間物18.1於100奢升甲酵之溶 液。反應混合物於23t：攪動15小時，及最終真空濃縮至 半量。以50毫升乙酸乙酿及50奄升1 Η氫氧化納稀釋後， 混合物經傾析。有機相經去除及水相Μ 1 Μ鹽酸泠酸化， 然後產物Μ100毫升乙酸乙酷萃取。有機溶液Μ50毫升 水及50毫升鹽水洗滌。Μ硫酸鎂脫水及過濾後，溶液經 真空濃縮。獲得淡黃色油，產率66¾ 。 NMR 1 H (CDC 1 a , 100MHz, δ ) ： 1.45 (s , 9H, tBu), 2 · 5 2 (at, 2 H，C H 2 > , 3 . 8 0 (m , 2 H , C H 2 )，4 . 4 8 (ra， 1H，CH-H), 5.03(ra, 1H, CH-0), 5.92(寬 s，C02H)， 6.92(m, 2H, arom. H), 8.20(m, 2H, arom. H)° 18.3 2-(1〇-{[[3,5-贰-(1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基] 胺基]羰基}-4-(S)-(4-硝基苯氧卜吡咯啶-1-狻酸 1 , 1-二甲基乙酿： 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 使用之實驗方案同對中間物14.3所逑，中間物18.2替 代中間物14.2。獲得嗶嘰色粉末，產率43¾ 。熔點： 140-142¾。 NMR 1 H(CDC13 , ΙΟΟΗΗζ,δ )： 1.45(s, ΙδΗ, 2tBu), 1 _ 5 0 (s , 9 Η " t Β u )，2 . 3 ¢) (m , 1 Η t 1 / 2 C Η 2 )，2 . 9 5 (m, 1H, 1/2 CH2 ), 3.75(m, 2H, CH 2 ), 4.65(m, 1H, CH-N), 5.10(1, 2H, CH-0+0H), 6.89(m, 2H, aroai* H), 7.31(s, 2H, arom. H), 8.22(m, 2H, arom. 10,9.10(寬3，111,00-0)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — 94— A7 42284 2 B7 五、發明説明（95 ) 18.4 2 -(R)-{[[3,5-贰- (1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基] 胺基]羰基}-4-(S>-(4-胺基苯氧）-吡咯啶-1-羧酸
I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
I 1 , 1-二甲基乙酷： 使用之實驗方案同對中間物14.4所述，中間物18.3 替代中間物14.3。於矽氧柱純化（溶雔劑：庚烷/乙酸 乙酯：1/1)及濃縮純溶濉分後，獲得期望產物圼嗶啸 色粉末，產率70¾ 。熔點：104-1 06t：。 HMR 1 H(CDCla , ΙΟΟΗΗζ,δ )： 1.45(st 18H, 2tBu), 1 . 5 0 (s , 9 Η , t B u ) , 1 . 6 0 (s , 2 Η，if Η 2 )，2 . 1 0 (ia，1 Η . 1/2 CH 2 ), 2.80(ni, lHf 1/2 CH 2 ), 3.60(m, 2H, CH2), 4.60(m, 1H, CH-H), 4.85(m, 1H, CH-0), 5.04(s, 1H, OH), 6.70(ra, 4H, arom. H)t 7.34(s, 211，3广〇111.1〇,9.10(寬3，111，（：0-^([〇。 U.5 H-[3,5-贰- (1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-4-(S)-{4-[(亞胺基（2-瞎吩基）甲基）胺基]苯氧}_吡咯啶 -2-(R)~甲醸胺二鹽酸鹽（18): 經濟部中央標準局—工消费合作社印製 使用之實驗方茱同對中間物2.4所述，中間物18.4替 代3-(4-胺基苄基）-瞎唑啶。以淡黃色粉末形式獲得之自 由態_於10當量4M無水鹽酸於1,4-二愕烷溶液存在下脫 法保護。攪動15小時後，生成的沉澱經過濾出。晶體K 丙酮，接著K乙醚洗滌。獲得期望產物圼淡黃色粉末， 產率 53¾ 。熔點：245-247 1C。 -9 5- 本紙張尺廋適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（21〇Χ297公釐） 42284 2 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（94 ) NMR 1 H (DMSOd e , 400MHz, 8 ) • 1 « 36 (s， 1 δ Η , 21Β u ), 2. 29 (m , 1H , 1/2 CH 2 ) f 2.71 (m , 1H ,1 /2 CH 2 ), 3 . 42 (« , 1H, 1/2 CH 2 ) ,3.77 (IB . 1H ,1 /2 CH 2 ), 4. 57 (m , 1H , CH-H ),5. 2 6 ( d , 1H, CH -0) » 6.93( s , 1Η * OH) ,7. 17 (m, 2H , a r ο 1. H), 7 . 37 (， 1H , arom. Η) f 7.42 (m , 2H , arom. H), 7 • 4 8 (s， 2H 9 a r o i. H), 8 . 17 (a , 2H , arom .H) f 8.31(寬 s, 1 H, ΝΗ + ), 9 . 03 (寬s ,1H, HH + ), 9.78 (寬s， 1H, NH + ) t 10.70 (s， 1 Η t CO™ HH), 10.84 (寬 s ,1H , HH + )， 11 * 50 (寬 s ,1H， ΗΗ + )° IR ：V c =0 (藤 胺）： 1681 era·1; V c =« (脒 ): 1652 cm·1 ° tjfjt HL. &L liJ 1- [ (3,4- 一 Jb^· 一 s - 6-羥-2 ,5,7 ，8 —四 甲 基-2H -[1 ]- 笨并 哌喃 -2-基 )羰基] "4-（S)_{4 -[ (亞胺 基（2 - 噻吩 基）甲基）胺基]苯 氧}- 吡 咯啶- 2- (S) -羧酸 甲酯 鹽酸 鹽（19): 19 .1 1- (1,1- 二甲 基乙基）及2- 甲基 "4 -(S)- (4-硝 基笨 氧 )-1,2 -(S) -吡咯 啶二羧 酸酿 ： 使用之茛驗方案同對中間物18.1所述，1-(1,1-二甲 基乙基）及2~甲基-4-(S>-{[(4-甲基笨基）磺釀基]氧}_ 1.2- (R)-吡咯啶二羧酸酯衍生物用K替代1-(1,1-二甲 基乙基）及2-甲基-4-(R)-([(4-甲基笨基）磺醢基]氧}_ 1.2- (R)-吡咯啶二狻酸酯衍生物。獲得期望產物圼白色 粉末，產率6 3 。熔點：1 5 5 -1 5 7 t：。 — 96^ 本紙張尺度適用中國國家標卑（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
B7 五、發明説明（奶） HMR α H(DMSOd 6 , 400MHz，S ) : 1 . 37 (2s, 9H. t B u ) 2·22 (« f ,1H , 1/2 CH 2 ) ，2.62U， 1H ,1/2 CH 2 ), 芑.45 (· ,1H. 1/2 CH 2 ) ,3.62(2s, 3H, OCH a )， 3. 1Η ,1/2 CH 2 ). 4* 42(a, 1H, CH -Μ) » 5*20(ni， 1H, CH -〇), 7.07 (b, 2H ,a r on . H) ， 8.20 (π , 2U * a f* ο B, 4 H) 〇 19.ί i 4 -(S)- (4-硝 基 苯氧卜吡咯啶- 2- (S)_羧酸 甲 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 10奄升（94奄莫耳）三氟乙酸M10奢升二氯甲烷稀釋， 於加至3.45克（9.4毫莫耳）中間物19.1於15毫升二 氣甲烷之溶液。然後反應混合物於23 〇攪動2小時，及 最終真空濃縮。蒸發殘餘物Μ 100奄升二氯甲烷稀釋， 及有機溶液依次Μ 20牽升飽和碳酸納溶液洙3次，20奄 升水洗兩次及最終Κ20毫升鹽水洗猫。以疏酸鎂脫水及 過嫌後，有機溶液經真空濃縮而生產淡黃色油，産率 78¾ 〇 19.3 1-[(3,4-二氫-6-羥-2,5,7,8-四甲基-21[1]-笨 并呢喃-2-基）鑛基]-4-(S)-(4-碡基笨氧）-批略喷 -2-(S)-羧酸甲酷： 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 1.3克（8.06毫莫耳）1，1'-羰基二咪唑加至1.83克 (7.33奄莫耳）多泣斯（1>〇1<^>於20毫升無水1'{^之溶液 。於231：攪動1小時後，逐滴加人1.95克（7.33笔莫耳） 中間物19. 2稀釋於10奄升無水THP之溶液。反廯混合物 於23t：擭動15小時，及最終真空湄縮至乾。殘餘物以100 毫升乙酸乙酿稀釋，及有機溶液以50毫升水及50奄升鹽 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇Χ297公釐） A7 42284 2 B7 五、發明説明（96 ) 水洗兩次。Μ硫酸鎂脫水及過濾後，有機溶液經真空濃 縮。蒸發殘餘物於矽氧凝膠柱純化（溶離劑：庚烷/乙 j (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸乙酯：6/4)。鈍溶離分經收集及真空蒸發俾生產黃 色粉末，產率61¾ 。熔點：1 03-1 05 tl。 NMR iHfCDCls, 400MHz, δ): 1.55-2,50U, 16H,多 拉斯），2.63U，2Η, CHz), 3.60-3.?l(2s, 3Η, OCHa ), 3.85(nt 2H( CH 2 ), 4 . 70-4.8 8 (2 ia, 1H, CH-N), 5.02(m, 1H, CH-0), 6.82(m( 2H, arom. H), 8.20(m, 2H, arom. H)° 19.4 l-[(3,4-二氫-6-羥-2,5,7,8-四甲基-211-[1]-苯 并哌喃-2-基）羰基]-4-(S)-(4-胺基苯氧）-毗咯啶 -2- (S)-羧酸甲酯： 使用之茛驗方案同對中間物14.4所述，中間物19.3替 代中間物14.3。獲得期望產物呈白色粉末，產率95¾ 。 熔點：11 0 -11 2 υ。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 19.5 1-[(3,4 -二氫-·6 -經-2,5,7,8-四甲基-2Η-[1] -笨 并哌喃-2-基）羰基]-4-(S>-{4-[(亞胺基（2-噻吩 基）甲基）胺基]苯氧}-吡咯啶-2-(S>-狻酸甲瞧鹽 酸鹽（19): 使用之實驗方案同對中間物2.4所速，中間物19.4替 代中間物2. 3 ◊縮合反應僅於2-丙酵進行。鹽化後，獲 得期望產物呈淡黃色粉末，產率75¾ 。奋點：203-206 1C ° -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0X297公釐） 經濟.部中央標準局員工消費合作社印聚 4^284 2 A7 、、^__ 五 ' 發明説明（97)
NhR 1 H(DMSOd6 , 400ΜΗζ,δ )： 1.55-2.50(β, 16Η, 多拉斯），2.45(πι, 2Η, CH2)，3.45-3.60(2s, 3Η, ! 〇CH 3 ), 3.70(m, 2H, CH2 ) , 4.51(m, 1H, CH-N), 5-〇2(m, 1H, CH-O), 7.00(m, 2H, aroin. H), 7.39(m, ar〇n. [{), 8.16(m, 2H·, arom. H), 8.80(寬 s, 1H, *^+>,9.75(寬3，111,(([{+),：[1.36(寬3,11{，}^+)。 lR:i/ c =0(醯胺）：165〇CDt'; v c =N(脒）：l&llcm·1 。 致J8L21L: 1-((3,4-二氬-6-羥-2,5,7,8-四甲基-2H- [l]-苯并脈哺-2-基）羰基]-3-(S)-ί4-[(亞胺 基（2-瞎吩基）甲基）胺基]苯氧毗咯啶鹽酸鹽 (20)： 2〇.l 3-(R)-{[(4-甲基笨基）磺醢基]氧）-1-吡咯啶羧酸 1，1-二甲基乙_ : 21,6克U14毫箅耳）對-甲苯磺醢氯加至10克（57毫莫 耳）U)-H-B〇c-3-PHi咯啶酵（M標準方式始於市售00-3-吡咯啶酵製備）及13.7奄升（171毫萁耳）吡啶於150毫 升二氣甲烷之溶液。於231C授拌24小時後，反應混合物 Μ 50毫升1Μ鹽酸溶液洗3次。傾析後·有櫬相Μ 50毫升 水，接著Κ50毫升鹽水洗滌，及最終Μ磙酸鎂脫水，過 濂及真空澹縮。蒸發殘餘物以矽氧柱快速純化（溶離劑： 庚烷/乙酸乙酿：8/2)俾生產淡黃色油，產率67¾ 。 20.2 3-(S)-(4-硝基苯氧）-1-吡咯啶-羧酸1,1-二甲基 乙酷： 使用之實驗方案同尉中間物18.1所述，中間物20.1替 代1-(1,1-二甲基乙基）及2-甲基4-(R)-([(4-甲基笨基〉 -9 9 - 本紙張尺度適用中國囤家揉準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 42264 2 A7 B7五、發明説明（98 ) 磺醮基]氧}-1,2-(1〇 -吡咯啶二羧酸醏衍生物。獲得期 望產物里淡黃色粉末，產率7 7 3：。熔點：11 2 - 11 4 ΐ：。 I NHR "HfCDCla, ΙΟΟΜΗζ,δ)： 1.45(s, 9H, tBu), 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 2 . 20 (d 2H , CH ； 2 ). 3.60 (m , 4H ，CH 2 -CH ; P ) , 5.00 (m * 1H, CH -0), 6 , 9 4 (m， 2H , a r ο πι * Η )， 8 .2 0 (n > 2H , a r 〇 m .Η) 0 20 .3 3- (S) -(4-硝基 苯氧 )吡咯啶： 便 用之 實 驗方 案同 對中 間物 19 .2所逑，中 間物2 0 . 0替 代 中 間物 19 .1 ° 獲得 褐色 油， 定 量產率。 20 .4 1 (3 1 4 - ™· SE 6-羥 -2,5 ,7 ,8 -四甲基- 2 Η - [ 1 ]- 苯 并哌喃-2- 基）羰基] 3 ~ (S ) -(4-硝基苯 氧）吡咯 陡： 使 用之 質 驗方 案同 對中 間物 19 .3所述，中 間物20. 3替 代 中 間物 19 .2 ° 暦析 後K 矽氧 柱 純化（溶離劑：庚烷 / 乙 酸 乙酯 ϊ 7/3)後獲得期望產物。蒸發後， 純溶雜 分 產 生 嗶峨 色 粉末 ,產 率 23¾ ° 熔 點：.176-178 它。 NMR 1 H (CDC 1 a ,400MHz ，δ ) = 1.52-2.60 ( in， 16Η , 多 拉 斯 ),2 ，6 2 ( m， 2H , CH ; 2 ) · 3 . 5 0-4.40 ( m , 4Η, CH 2 ~ CH 2 ),4 * 8 0(m , 1H, CH- 〇), 6 . 89 (m, 2H t a r 〇 m ♦ Η ), 8 . 20 (m , 2H ,a r 〇 m . H) ° 20 .5 1-[ (3 • 4-二氬- 6-羥 -2,5 ,7 ,8-四甲基- 2H- [1 ]~ 笨 并哌喃-2- 基）羰基] -3-(S>-(4-胺基苯 氧）吡咯 喷： 使 用之 實 驗方 案同 對中 間物 14 .4所逑，中 間物20. 4替 代 中 間物 14 .3 ° 獲得 白色 粉末 產率78¾ 。 熔點：98- lOOt：。 -100- 本紙張尺度逃用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _訂 r A7 4228 4- 2 __ B7 五、發明説明（99) 20.6 1-[(3,4-二氫-6-羥-2,5,7,8-四甲基-211-[1]-苯 并哌喃-2-基）羰基]-3-(S)-{4-[(亞胺基（2-瞎盼 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ( 基> 甲基）胺基]苯氧吡咯啶鹽酸鹽（2 0): 使用之實驗方案同對中間物2.4所述，中間物20.5替 代中間物2.3 。縮合反應僅於2-丙醇進行。鹽化後，獲 得期望產物呈淡黃色粉末，產率85¾ 。熔點：195-197t：。 HMR 1 Η(批啶 ds , 400HHz , d ) ： 1.52 - 2.48 (m, 16H, 多拉斯），2.60-3.05 U, 2H, CH 2 ), 3.58-4.42 U, 4H, CH2-CH 2 ), 4. 59-4. 90 (id, 1H, CH-0), 6.65(e, 1H, aroai. H), 6 . 8 9 ( m , 2H, a r o m . H), 7 . 0 1 ( m , 1 H , aroii. H), 7.15(id, 1H, a r o m. H), 7.30(m, 1H, NH+ ), 7.41(m, 1H, HH+ ), 7.74(m, 2H, arom. H), 8.95(m, 1H, NH + ) ° IR:y c =0(醮瞭 1650cm·1 : y c =N(脉）：1610cm-1 。 管例 21 : 3-{[(3,4-二氫-6-羥-2,5,7,8-四甲基-211- [1]-苯并哌喃-2-基）羰基]胺基亞胺 基（2-曙吩基）甲基）胺基]苯基吡咯啶（21): 21.1 二甲基乙氧）羰基]胺基硝基苯 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 基）毗咯啶： 使用之實驗方案同對中間物1.1所逑，3-(第三丁氧 羰基）吡咯啶替代眯唑。 NMR 1 H (CDC 1 a , 100MHz , δ ) ： 1 . 45 (s , 9H , tBu), 2 · 2 0 (m , 2 H , C H 2 )，3 . 5 0 (m , 4 H . 2 x C H 2 - H ) , 4 ‘ 3 5 (m, 1H, CH-N), 4.75(m, 1H, NH), 6.45(m, 2H, arom. H) , 8 . 10 (m , 2H , arom. H) 〇 -1 0 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） ^226 ^ 2. a? B7 五、發明説明（100 ) 21.2 3-胺基-1-(4-硝基苯基）毗咯啶： 使用之實驗方案同對中間物19.2所述，中間物21.1替
I 代中間物1 9 . 1。 HMR KCDCla，ΙΟΟΜΒζ,δ): 1.50(寬 s, 2H, NH2)， 2.10(m, 2H, CH2 ), 3.10(m, 1H, CH), 3.50(m, 4H, 2 x C H 2 ) . 6.40(m, 2Hf aroa. H), 8. 1 0 ( m , 2H, arom . H卜 21.3 3-([(3,4-二氫-6-羥-2,5,7,8-四甲基-211-[1]-笨 并哌喃-2-基）幾基]胺基硝基苯基）吡咯啶： 使用之實驗方案同對中間物19.3所述，中間物21.2替 代中間物19.2。獲得黃色固體，其未經進一步純化即直 接用於随後步驟。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 HMR 1 H (CDC 1 3 ΙΟΟΜΗε, δ )： 1.50-2 * 20 (m , 18H , 多 拉斯 + C Η 2 ) » 3 . 45 (m ,4H, 2 X CH 2 ), 4.40 ( m , 1H , CH), 4.50 (寬 s , 1H , NH), 8.15 (m, 2H (a r 〇 m ♦ Η), 8.35 (m, 2H, a r 〇 m * Η)。 21.4 3-{[(3, 4- 二 氫 -6-羥 -2,5, 7 , 8-四 甲基-2H -[1] -苯 并呢喃- 2- 基 )羰基]胺基}- 1- (4-胺基苯基 )眼咯啶 使 用之實驗 方 案 同 對中間物14 .4所述 ,中間物2 1 . 3替 代中 間物1 4 . 3 Ο NHR 1 H (CDC 1 3 9 100MHz, δ )： 1.50-2 * 5 0 (m , 18H , 多 拉斯 + CH 2 ) f 3 . 15 (m ,4Η, 2 x CH 2 ), 4 . 50 (in, 2H , CH+NH), 6.40 (m s 4H ,a r 〇 m . Η ) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Λ4規格（2] 0 X 297公釐） 42284 2 A7 B7 五、發明説明（101 ) 21.5 3-【[(3,4-二氫-6-羥-2,5,7,8-四甲基"211-[1]-苯 并哌喃-2-基）羰基]胺基}-1-(4-[(亞胺基（2-瞎吩
I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基）甲基）胺基]苯基}-吡咯啶（21): 使用之實驗方案同對中間物2.4所述，中間物21. 4替 代中間物2.3 。獲得期望產物圼黃色粉末（呈自由態鹼） ，產率 81¾ 。熔點：1 35-1 38 C。 NHR KDMSOds, 400MHz, S): 1.39-2.50(m, 18H， 多泣斯 +CH2)，2,8 5-3.43 (m, 4H，2XCH2), 4.37U， 1 Η , C Η )，6 · 2 3 (寬 s，2 Η，Η Η 2 )，6 , 4 6 (ο , 2 Η，a r o b . Η), 6.73(m, 2Η, arom. Η), 7.07(m, 1Η, arom. H), 7.17(d, 1/2 H, 1/2 CONH. J=7.6Hz), 7.34(d, 1/2H, 1/2 CONH. J=7.6Hz), 7.56(·, 1H, aro«. H), 7.68 (m, 1H, aron. H)° IR:v =0(釀胺）：1657cm-1 ; w c =«(脒 >:1626(^-1。 ^ Μ 22: 4-[3,5-贰- (1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-N-{4-[(亞胺基（2-晡吩基）甲基）胺基]苯甲醸基） -N-甲基-1H-眯唑-2-甲胺嫌酸鹽（22): 經濟部中央標準局員工消费合作社印衆 22.1 {[3 ,5-贰- (1,1-二甲基乙基>-4-羥苯基]羰基）甲基 -H-甲基-N-[(苯基甲氧）羰基]甘胺酸酷： 中間物係K標準方式獲得，始於Cbz-肌胺酸及1-[3,5 -贰- (1,1-二甲基乙基）-4-羥笨基]-2-溴-乙酮於碳酸絶 存在下於DMF 。 一 1 0 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) A4規格（21〇X297公釐〉 4228 4 2 A7 B7 五、發明説明（l〇2) HMR 1 H (CDC 1 3 ， 100MHz ,δ ): 1 . 4 6 (s 3 ,18H , 2tB u ) t 3 . 00 (S , ! ,3H, N-CH 3 )，4 .2 0 (m ，2H, 0- -CH 2 - Ph), 5 . 10-5, ,40 (m , 4H, CH 2 - H (CH a )+co- CH 2 -0- CO), 5 . 80 (s , f 1H, OH), 7.30( in, 5H ，a r 〇 m · H) ，7 .70 (s, 2Η ♦ a r o m . H ) o 22 Γ ! 4- [3,5- 貳-(1，卜二 甲基乙基）-4 -羥苯基 ]-H- 甲基 -N-[(苯 基甲 氧）羰基]-1H _咪唑- 2- **甲 胺： 此 種中間物 係始 於中間 物22 . 1使用Tetra h e d r ο η L e 11 -♦ j 1 993 , 34, 1901所述實 驗方案 獲 得 。獲得淡綠 色 粉 末, 產率 8U 。熔點 ：200 -207 t； Ο NMR 1 t [(CDC1 3 * 400MHz ,δ )： 1 ·40 (s， 18H , 2tB u ). 3 · 00 丨（s , 3H , N-CH 3 ) t 4 .50 (m ,2H, 0" CH 2 一 Ph), 5. 10 丨（s , 2H , CH 2 -N-C00), 5. 20 (s , 1, Off) ,7. 00 (s t 1H, 眯唑 ),7 .20-7 . 5 0 ( m , 7H , a r c »m . Η) , 9. 90 (s 1H , NH) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 22.3 4-[3,5-贰- (1,1-二甲基乙基）-4-羥笨基]-H-甲基 [(笨基甲氧）羰基]-1-([2-(三甲基矽烷基）乙 氧]甲基）-1Η-眯唑-2-甲胺： 7.1克（51.2毫莫耳）碳酸鉀分成數份加至9.96毫升 (56.3毫莫耳）2-(三甲基矽烷基 > 乙氧甲基氯及23克 (51.2毫升）中間物22.2於200毫升DMF之混合物。添加 完成時，反應混合物於50¾攪動3小時。真空去除溶劑 ，及殘餘物Μ 200毫升乙酸乙酯稀釋。有機溶液Μ 1〇〇 毫升水洗2次，Μ硫酸鎂脫水，遇濾及真空濃縮。蒸發 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐} 42284 2 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（103) 殘餘物Μ矽氧凝膠柱純化（溶離劑：庚垸/乙酸乙酷： 1/1)。純溶離分經蒸發生產綠色油，產率53¾ 。 NMR 1 HiCDCla , 400MHz,δ )： 0.0(s, 9H,
Si(CH3 )3 ), 0.9(m, 2H, CH2 -Si), 1.50(s, 18H, 2tBu), 3.00(s, 3H, N-CH3 ), 3,30-3.50(m, 2H, 0-CH 2 -CH 2 -Si), 4 . 70 (s, 2H, CH 2 -N-C00) , 5.10 (s, 2H, 0-CH2-Ph)， 5.20(s, 2H,咪唑-CH2-OSEM)， 5.30(s, 1H, OH), 7.20(s, 1H，咪唑），7.35U, 5H, arom. H)， 7.60(s, 2H， aroffl. H)。 22.4 4-[3,5-貳- (1,1-二甲基乙基）-4_羥苯基]-N-甲基 -l-【[2-(三甲基矽烷基）乙氧]甲基）-1Η-眯唑-2-甲胺： 使用之實驗方案同對中間物14.4所述，中間物22.3替 代中間物14.3。獲得福色油，產率98¾ 。 HMR 1 H(CDC13 , ΙΟΟΗΗζ,δ )： 0.0(s, 9H,
Si(CH3 )3 ), 0.9(ai, 2H, CH2 -Si), 1.50(s, 18H, 2tBu), 2.50(s, 3H, H-CH3 ), 3.50(int 2Ht 0-CH 2 -CH 2 -Si), 4 . 00 (s，2H, CH 2 -畔唑），5.20 (s, 1H， OH), 5.40(s, 2H，咪唑-CH2-0SEM), 7.10(s， 1 H，眯唑），7 . 5 0 (s , 2 H , a r 0 m . H )。 22.5 4-[3,5-贰- (1.1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-N-甲基 ( -N-(4-硝基笨甲醯基三Φ基矽烷基）乙 氧]甲基}-1Η-眯唑-2-甲胺： 2.67克（14.4毫莫耳）4-硝基苯甲酸氛於50毫升無水 一 1 0 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) c .3 42284 2 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（104) 1 1 1 THF 之 溶液逐滴加至 5 . 34克 (11. 9毫莫耳 > 中間 物 2 2 · 4 及 1 ! | 2毫 升 (1 4 , 4毫莫耳） 三 乙基 睽於 50毫升二 氯甲 院 之 溶 液 1 ί 。於 23 υ攪動2小時 後 ，混 合物 Μ 100 毫 升二 氯 甲 烷 稀 請 tL 1 1 釋， 及 有機溶液Μ 1〇〇 毫升 鹽水 洗兩次。 Μ硫 酸 鎂 脫 水 閱 ik 1 背 1 後， 有 機相經過濾及 真 空湄 縮俾 生產黃色 油， 其 就 此 用 之 1 注 I 於随 後 階段。 意 華 1 NHR 1 H (CDC 1 3 , 400ΜΗζ, δ ) J 0. 0 (s , 9H, 項 再 1 填 S i (CH s ϊ ) 3 )，〇 * 9 ( ΪΒ f 2H , CH 2 -Si), 1 . 50 (s 18H , 寫 本 21B u ) ^ 3. 15 (s, 3Η, N -CH s ), 3 . 5 0 ( βι， 2H , 頁 1 1 O-CH 2 -CH 2 -Si), 4 .8 0 (s， 2H , CH 2 -眯 唑）， 5 .2 0 (s , 1 I 2H, 咪 m -CH 2 -0SEH), 5 . 3 0 (s， 1H, OH) ，6. 90 (ai 1 1 2H， a r o m · H ) , 7 . 1 5 is ,1H ,咪 唑），7.60 (s， 2H , 1 訂 a r o in - H) , 8.10 (m, 2H ,a r 0 ΠΙ , Η) ° 1 I 22.6 4 -[3,5-SC ^(1, 1- 二甲 基乙 基）-4-羥 苯基 N- 甲 基 1 1 - N- (4-硝基苯甲豳基）-1H- 咪唑-2-甲胺： 1 I 中 間 物 22·5(7.42克， 12 . 5毫莫耳）於1 . 12克 (18 . 7 1 〜、 毫莫 耳 )伸乙基二胺存在下溶解於62.4奄升（62 .4 毫 莫 耳） Y 1M氟 化 四丁基銨溶液 Ο 反應 混合 物回流加 熱5 小 時 * 及 1 | 最後 倒 直接倒人200 毫 升鹽 水及 Μ 2 00 奄 升乙 酸 乙 酶 稀 1 I 釋。 有 機相經傾析， 以 100 毫升 鹽水洗滌 ，及 最 終 Μ 硫 1 1 酸鎂 脫 水，過溏及真 空 濃縮 。蒸 發殘餘物 K矽 氧 柱 純 化 1 | (溶離劑：二氯甲烷+ 5¾乙酵 )。獲得期望產物呈紅色發 1 I 泡體 f 產率37¾ 。 1 1 1 -106- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2ί〇Χ297公釐） 4228 4 2 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（105) NMR ^(CDCla, 400MHz, 5 )j 1.50(st 18H, 2tBu), 3.00(s, 3H, N-CH3), 4.70(s, 2H, H-CH2-味唑），
I 5 . 2 0 (s , 1 H , 0 H ) , 7 · 1 0 (s , 1H，咪唑），7 . 4 0 - 7 . 6 0 ( hi， 4H, arom· H), 8.30(m, 2H，aroni. H)，10,10(寬5， 1H , NH) ° 22.7 4-[3,5~lC - (1,1-二甲基乙基）-4-殘苯基]-U -甲基 -N-(4-胺基苯甲醯基）-1Η-咪唑-2-甲胺； 使用之實驗方案同對中間物14.4所逑，中間物22.6替 代中間物14.3。獲得橙色固體，產率52¾ 。熔點：129-131¾ ° NMR 1 H (CDC 1 3 , 400MHz, δ ) ： 1 . 50 (s , 18H, 2tBu), 3.10(s, 3H, N-CH3), 3.90(s, 2H, H-CH2-眯唑）， 4.70(s, 2H, NH), 5.20(s, 1H, OH), 6.60(e, 2H, aro®. H), 7,10(s, 1H,咪嗖），7.30-7.60(b, 4H, a r o a . H ) , 10 , 3 0 (寛 s，1 Η , N H ) ◊ 22.8 4-(3,5-¾ - (1,1-二甲基乙基）-4-經笨基]-N-(4-[ (亞胺基（2-瞎吩基 > 甲基）胺基]苯甲醢基}_卜甲基 -1H-眯唑-2-甲胺鹽酸鹽（22): 使用之實驗方案同對中間物4.3所述，中間物22·7替 代中間物4.2 。獲得淺嗶嘰色固體，產率54¾ 。熔點；： 250-260 ^ 0 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 42284 2 A7 _____— _B7 五、發明説明（1〇6) NMR 1 Hi CDHSOd e . 400HHz, δ )： 1 . 50 (s , 18H, 2tBu), 3.20 (s , j 3H , N-CH Ξ 丨），5·00 (s t 2H t N-CH 2 -咪唑 ), 7.30 (s , 1H, 〇H), 7.35(b, lH t 瞎 吩 ),7 » 50 (m, 4H, a r o m . H ) , 7 . 70(s, 2 H f a r o m . H)， 8 •00(s, 1H, 眯唑> , 8 · 20 (m, 2H, 瞜吩） ,9.20 (s, 1H » NH + ), 10.00 (s , 1H, NH + )· 11.8 (s ,1H, HH + ), 14. 8 (s , 1H, NH + ), 15.2 (s, 1H, HH + ) 〇 IR ! v 〇 = :〇(醸 胺）： 1 635c··1; V C =N (脒） :1601c 0 "X 〇 當例2 : N-[3 ,5-贰 -(1·1-二甲 基 乙 基 )-4- 羥苯基] -1-{ 4-[(亞胺基（2-瞎吩基 >甲基） 胺基 ]苯基）- 1Η- 吡咯 唆—2 - 甲醢胺氫碘 酸 鹽 (23)： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :r 23.1 1-(4-硝基笨基）-ih-吡咯-2-羧酸乙酷 0.9克（7.2奄奠耳）吡咯-2-羧酸甲_(K標準方式經 由_化市售吡咯-2-羧酸製備）以10毫升無水DMF稀釋於 0¾於惰性氣氛下逐滴加至0.3克（7.4奄萁耳）氫化納 60¾於15毫升無水DMF之懸浮捩。於231授動1小時後 ，逐滴加入1.01克（7.2毫莫耳）4-氟硝基苯於10奄升無 水DMF之溶液。然後反應混合物於80t：加熱3小時。反 應介質回復23t；後，倒入100奄升冰+水混合物，及最 终M200奄升乙酸乙酷稀釋。傾析後，有機相以1〇〇奄 井水洗3次> 接著以1〇〇毫升鹽水洗猫。有機溶液从硫酸 緣脫水，過瀘及真空濃縮。蒸發殘餘物K矽氧柱純化 (溶離劑：庚皖/乙酸乙酶：9/1)。收集純溶離分，及 真空蒸發生成淡黃色粉末，產率49¾ 。 -10 8- 本紙張尺度適用中國國家插準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
,tT 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 42284 2 A7 B7 五、發明説明（107 ) 23.2 1-U-硝基苯基）-1Η-吡咯-2-羧酸： 0.5克（7.1毫莫耳）氫氧化鉀於5毫升水之溶液加至
I 燒瓶内含0.87克（3.5毫奠耳 > 中間物23, 1於20毫升THF 冷卻至Ot：之溶液。反應混合物於23¾攪動24小時，及 最終从100毫升乙酸乙酯稀釋。傾析後，有櫬相經清除 ,及水相K冰浴冷卻，随後Μ濃鹽酸溶液酸化。然後生 成的沉澱經過滹，及以20毫升水洗兩次。脫水後，獲得 期望產物，產率66¾ 。 23.3 N-[3,5-贰- (1,1-二甲基乙基）-4-羥笨基]-1-(4-硝基笨基）-1Η-吡咯-2-甲醢胺： 使用之實驗方案同對中間物14.3所述，中間物23.2替 代中間物14.2。獲得期望產物呈綠色粉末，粗產率25»!。 產物就此用於随後階段。 23.4»1-[3,5-贰-(1，：1-二甲基乙基）-4~羥苯基]-1-(4-肢基苯基吡咯-2-甲醢胺： 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用之實驗方案同對中間物14.4所述，中間物23.3替 代中間物14.3。反應係於二氯甲烷/乙醇混合物（1/1) 進行。獲得白色粉末，產率61¾ 。熔點：218-219*0。 23.5 N-[3,5-fC - (1,1-二甲基乙基）-4-經笨基] [(亞胺基（2~瞎吩基）甲基）胺基]笨基}-1Η-吡咯啶 -2-甲藤胺氬碘酸鹽（23): 使用之實驗方案同對中間物1.3所述，中間物23·4替 代中間物1.2。獲得淡黃色粉末，產率73¾ 。熔點：271 -272 V 〇 -1 〇 9 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 42284 2 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（108 ) NMR 1 HiDMSOde , 400ΗΗζ,δ )： 1.35(sf 18H, 2tBu), 6.36fs, 1H, OH), 6.78(s, 1H, aroin. H), 7.01(s, 1H, arom. H), 7.16(s, 1H, arom. H), 7.45(m, 7H, arora. H), 8.10(m, 1H, a r ο κ . H), 8 . 1 9 ( hi , 1H, aroro. }〇,9.16(寬3,1}1，1«1{+),9.89(寬3，211,(：01(11^+), 11 . 39 (寬 s, 1H，NH + )。 IR:v c =0(醢胺）：1633cm·1 ; v c (脒）：1609cm-1。 當钏24 : 1-[3,5-貳-(1,1-二甲基乙基卜4-羥苯基]-3- { [4-[[亞胺基（2-噹吩基 > 甲基]胺基]苯基]羰 基}-2_咪唑啶酮氫碘酸鹽（24): 24,1 N-[3,5-贰- (1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-Ν’-(2-氯乙基）脾： 0.17毫升（2毫莫耳）異氣酸氯乙酗加至燒瓶内含0.5 克（2毫莫耳）中間物10.2於5毫升DMF之溶液。反應混 合物於23Ρ攪動2小時，及最終Ml 00毫升乙酸乙酯及 25毫升水稀釋。傾析後，有機溶液M25毫升水洗滌，Μ 25毫升鹽水洗兩次，及最終Μ硫酸鎂脫水。過滹及蒸發 後，殘餘物攝取於異戊烷，最终獲得期望產物呈桃色固 體，產率83¾ 。熔點：169-171Ό。 NHR 1 H(DMSOd e , 400MHz, 5 ) ： 1.30(s, 18H, 2tBu), 3.35(t, 2H, CH2-HH, J=6.0Hz), 3.60(t, 2H, CHz-Cl. J=6.0Hz), 6.20(t, 1H, NH-CH2, J=5.6Hz), 6.60(s, 1H, OH), 7.10(s, 2H, arom. H), 8.30(s, 1H, NH-Ph) ° ~ 11 0 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n^i : - -- - - - ^^^1 .^1^1 —L^^I - - -
、^T
K 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0x297公釐） 經濟部中央標準局貝工消贽合作社印？木 Λ2284 2 A7 B7 五、發明説明（109) 24·2 1-[3, 5-贰-（1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-2-眯唑 0.22克（1.93毫奠耳）第兰丁氧化鉀於2毫升無水DMF 溶液加至0.56克（1.93毫莫耳）中間物24.1於10毫升無水 DMF之溶液。於23Ρ攪動3小時後，反應混合物以50毫 升水及100毫升乙酸乙酯稀釋。有機相經傾析，依次Κ 50毫升水及50毫升鹽水洗滌，Μ硫酸鎂脫水，過滹及最 終真空濃縮。如此所得福色油攝取於異丙基醚俾生產白 色粉末，產率5U 。熔點：205-207t：。 NMR 1 H(DMSOd e , 100MHz, δ ) ： 1.40(s, 18H, 2tBu), 4 · 6 0 (m , 2 H , C H 2 ) , 4.9 0 ( , 2 H t C H 2 )，4 . 9 0 (寛 s， 1 Η , N H) , 5.0 0 (s , 1 H，0 H ) , 7 ‘ 1 5 (s , 2 H , a r o id . H) 〇 24.3 二甲基乙基）-4-羥苯基]-3-[(4- 硝基苯基）羰基]-2-畔唑啶酮； 1.28克（6.9毫莫耳）4-硝苯甲酸氯分成數份加至1.0 克（3,45毫莫耳）中間物24.2於20毫升乙腈及10毫升THF 之混合物，接著加入0.71克（5.15毫莫耳）碳酸鉀。於 23T：搜動3小時後，反應混合物Μ 1〇〇毫升二氛甲烷及 50毫升鹽水稀釋。有機相經傾析後，以50毫升鹽水洗膝 ，及以硫酸鎂脫水，經過濾及真空湄縮後，蒸發殘餘物 攝取於異丙基醚，脫水後生產黃色固體，產率83¾ 。熔 點 >260 υ。 NMR 1 H(CDC 1 3 , 400MHz, δ ) : 1 . 40 (s , 18Η, 2tBu)， 3.95-4.20 (ιο, 4H, 2CH 2 ) - 5.20(s, 1H, OH), 7.20 (s, 2H, arom. H), 7.80(in, 2H, arom. H), 8.28(m, 2 H, arom. H ) 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!0X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
4228 4 2 A7 B7 五、發明説明（110) 24.4 l-[3,5-il：-(l,l-二甲基乙基）-4-羥苯基]-3-[(4-胺基苯基）羰基]-2-咪唑啶Μ : 使用之實驗方案類似對中間物14, 4所述，中間物24.3 替代中間物14.3。獲得期望呈白色粉末，產率45¾ 。熔 點 > 260 C。 NMR 1 H (CDC 1 a , 400ΜΗζ, δ ) ： 1 .40 (s, 18H, 2tBu), 3.90-4.00 (m, 4H, CHZ ), 5.15(s, 1H, OH), 6.60(m, 2H, arom. H), 7.13(s, 2H, aron. H), 7.60(m, 2H, a r 〇 m . H ) 0 24. 5 l-[3 , 5-¾ - (1 , 1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-3-{ U-[[亞胺基（2-瞎吩基）甲基]胺基]苯基]羰基）-2-脒 唑啶嗣氫碘酸鹽（24); 使用之實驗方案類似對中間物1.3所述，中間物24.4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本瓦) ¥
'1T 娌濟部中央標率局員工消费合作社印製 替代中 間物1 . 2 。 獲得期望產物 呈淺_嘰 色固體，產率 79¾ 。 熔點：220- 26〇υ ° NME 1 H (DMSOd 6 , 400MHz , δ )： 1.30 (s , 18H, 2tBu), 4 . 0 0 (m ,4H, 2CH 2 )» 6 . 9 5 (s , 1Η, 0Η), 7 . 20 (s，2Η， a r 〇 at. H) , 7.40(i ,1H,瞎吩）， 7 . 50 (in, 2 Η , arom. Η ) 7.70 (m ,2 H, arom .Η), 8 . 20 (m ,2Η,喀 吩），9. 20(寬 s, 1H, HH + )., 9 . 90 (寬 s, 1Η, HH + ), 1 1 .60 (寬 s，1H, N H + )。 I R · v c =0(眯）：1735CHT1 ; v 〇 =0(醯族）：16 49cm'1 ； V c =N(脒）：1595cm·1。 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 42284 2 經濟部中央標率局貝工消費合作社印f A7 B7 五、發明説明（111 ) 管例25 : 1-[3, 5-贰- (1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-4,5 -二氫- N-(4-[(亞胺基（2-瞎盼基）甲基}胺基]
I I · 笨基卜5-異鸣唑乙醯胺氫碘酸鹽（25): 25.1 3,5-贰- (1,1-二甲基乙基）-N,4-二羥-苯甲肟： 本中間物係根據 J. Hed. Chem., 1997, 40， 50-60所 述實驗方案始於市售3,5-二-第三丁基-4-羥苯甲醛製備 。獲得紅色發泡體，定量產率。 25.2 3,5-贰- (1,1-二甲基乙基）-H,4-二羥-苯甲醯亞胺 _氣： 使用之實驗方案同 Tetrahedron Lett., 1996, 37, (26 ), 4455,始於中間物25.1。獲得嗶嘰色固體，粗產 率77¾ 。產物未經額外純化直接用於随後步驟。 25.3 3-[3,5-贰- (1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-4,5-二 氫-5-異呜唑乙酸甲酯： 中間物25.2與3-丁烯酸甲酿之反應係與Tetrahedron Lett,, 1996, 37, (26)，4455之相同條件下進行，獲 得期望化合物里棕色油，產率49¾ 。 NM8 1 H(CDC13 , 400HHz,d ): 1.50(s, ΙδΗ, 2tBu), 2.60(dd, 1H, 1/2 CH2-C = N，J = 16.0Hz及 J = 7,Oz), 2 ‘ 9 0 (d d，1 H , 1 / 2 C H 2 C = N , J = 1 6 . 0 H z 及 J = 5 , 8 H z ), 3 . 1 0 (d d，1 H，1 / 2 C H 2 - C = 0，J = 1 6 ‘ 6 H z 及 J = 6 . 9 H z ), r'. 3.60(dd，1H，1/2 CH2-C = 0, J = 16.6Hz 及《1:10.2Hz), 5 . ί G (m , 1 H，C l〇 , 5 . 5 0 (s , 1 H，0 JO , 7 . 5 0 (s , 2 H， a r o m . H ) 0 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
4228 A 2 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（112) 25.4 3-[3, 5-贰- (1,卜二甲基乙基）-4-羥笨基]-4,5-二 氫-5-異枵唑乙酸： I 此中閭物係經由根據J. Med. Chem,, 1 997, 40, 50-eo 所述實驗方案皂化中間物25. 3獲得◊獲得白色固體，產 率 7 4 SK 。熔點：2 2 9 - 2 3 1 C。 HMR 1 H (CDC1 a , 40 0ΜΗζ, δ ): 2.90 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=H, J=16.3Hz及 J=6.0Hz>, 3‘10(dd, 1H, 1/2 CH2-C=0, J=16.6Hz及 J=6.9Hz), 3.50(dd, 1H, 1/2 CH 2 -C = 0，J = 16.6Hz及 J = 10.2Hz) , 5.05 (m , 1 H，CH), 5.50(s, 1H， OH), 7.45(s, 2H, arom. H)。 25.5 3-[3,5-贰- (1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-4,5-二 氫-N-(4-硝基苯基）-5-異丨|唑乙酿胺： 使用之實驗方案同 Org. Prep. Proced. Int. (1975) ,7.215,始於中間物25.4及4-硝基苯胺。獲得白色固 艚，產率 45¾ 。熔點：149-151t：。 NMR 1 H (CDC1 a , 400ΗΗζ, δ ) ： 1.50(s, 18Η, 2tBu), 2.70(ιπ, 1Η, 1/2 CH2-C = N), 2.85(dd, 1Η, 1/2 CH2-C = N, kl5.1Hz及 J = 7.5Hz>, 3.20(dd, 1H, 1/2 CH2-C=Q, J=16.7Hz及 J=7.0Hz>, 3.70(dd, 1H， 1/2 CH2-C = 0, J = 16.7Hz 及 J = 10.1Hz), 5.05U, 1H, CH), 5.50(s, 1H, OH), 7.45(s, 2H, aron. H), 7.70(bi, 2H, arom. H), 8.20(a, 2H, arom. H), 8.50(s, 1H, HH-C0卜 -114- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "
H
，1T 本紙張尺度適用中國國家標毕（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42284 2 A7 B7 五、發明説明（115 ) 25.6 3-[3, 5-贰- (1,1-二甲基乙基）-4-羥笨基]-4,5-二 氫-H-(4-胺基苯基）-5-異枵唑乙醢胺：
I 使用之實驗方案同中間物17.5所逑，中間物25.5替代 中間物17.4。獲得無色油，產率80¾ 。 NMR 1H(CDC13, 400MHz,5)： 1.40(s, 18H, 2tBu), 2,60(dd, 1H, 1/2 CH2-C = N，J = 15.0Hz及 J = 5.7fiz)， 2.80(dd, 1H, 1/2 CH2~C=N, J=15.0Hz及 J=6.7Hz), 3 . 1 5 (d d , 1 H , 1 / 2 C H 2 - C = 0 , «J = 1 6 . 7 H z 及 J = 7 · 2 H z ), 3 , 5 0 (d d , 1 H , 1 / 2 C H 2 - C = £), «I = 1 6 . 7 H z 及 J = 1 0 , 1 H z ), 3.70(2H( HH2), 5.10(m, 1H, CH), 5.60(s, 1H, OH), 6.60(m, 2H, aroo. H), 7.20(m, 2H, arom. H), 7,50 (s, 2H, aroffl, 8.10(s, 1H, KH-CO)0 25.7 3 -[3,5-貳- (1,1-二甲基乙基）-4-羥笨基]-4.5-二 氫- H-{4-[(亞胺棊（2-喀吩基）甲基）胺基]笨基}_5 -異鸣唑乙醯胺氫碘酸鹽（25): 使用之實驗方案同類似對中間物1.3所述，中間物 25.6替代中間物1.2 。獲得期望產物呈淡黃色粉末，產 率 7 2 % 。熔點 > 2 6 0 t：。 NMR 1 H(DMSOd 6 , 400MHz, 5): 1 . 40(s , 18H f 2tBu), 2.70(m, 2H, CH2-C=N), 3.20(dd, 1H, 1/2 CH2-C=0, J=16.8Hz及 J=6.8Hz), 3.60(dd, 1H, 1/2 CH2-C=0, •1 = 16,8112及』=10.2112),5‘00(111,111，（：16,7.3 5(1[1,611， arom. Η+0Η), 7.80(m, 2H, arom. H), 8.20(m, 2H, 噠吩>,8,70(寬3，111，}^+),9.70(寬3,111，1<{1+)， 10.30(s,lH，NH-C0)，11.20^s，lH，HH+)。 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -e 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 42284 2 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（114 ) IR ： v c =0(藤胺）；1 6 5 0cm'1 ； v 〇 =N(胖）：160 3cm'1 。 窗例26 : 4-[3,5_贰- (1,1-二甲基乙基）-4 -羥苯基]-N-{ I 4-[(亞胺基（2-嗶吩基）甲基）胺基]笨基}-N-甲 基-2-PI唑甲胺鹽酸鹽（26> : 26.1 2-ί[(1,1-二甲基乙氧）羰基]甲基}胺基-乙硫醯胺： 使用之實驗方案同對中間物17.1所述，H-Boc-肌胺醯 胺（K標準方式獲得，始於市售肌胺醸胺及BocOBoc)用 作起始物料替代4-硝基苯甲醯胺。獲得白色糊，其直接 用於次一階段。 26.2 4-[3,5~ 貳- (1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-N-[(l, 1-二甲基乙氧）羰基]-Η-甲基-2-瞎唑甲胺： 使用之實驗方案同J. 〇rg. Chem., ( 1 995 ), 60， 5638-5642所述，始於中間物26.1及1-[3,5-贰（1,1-二 甲基乙基）-4-羥苯基]-2-溴-乙嗣。獲得褐色油。 KHS 1 H(CDC 1 3 , 400MHz, δ )： 1.50(πι, 27Η, 3tBu), 3.00(s, 3H, H-CHa ), 4.70(s, 2H, CH2 ), 5,30(s, 1H, OH), 7.25(s, 瞎唑），7.70(st 2H, arom. H)。 2 6,2 4-[3, 5-贰-(1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-H-甲基 -2-喀唑甲胺： 2.3毫升（29毫萁耳）TFA於01C逐滴加至2.5克（5.8 毫萁耳）中間物26.2及2毫升U.6毫莫耳）三乙基矽烷 於50毫升二氯甲烷之溶液。授動1小時後，反應混合物 經真空濃縮，及殘餘物K 100毫升乙酸乙酯及50毫升飽 和碳酸氫納溶液稀釋。搅動及傾析後，有機相Μ硫酸鎂 116- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺廋適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】〇Χ297公釐） 42284 2 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（^ ) 脫水，過濾及真空濃縮。殘餘物攝取於庚烷生成白色固 體，脱水後産率73% 。熔點：136 °C。 IMR 1 H ( CDC 1 a , 4 0 0 MHz , δ ): 1 .50 (m, 18Η f 2tBu), 2.60(s, 3H, N-CH g ) , 4 . 2 0 { s , 2H, CH 2 ), 5. 3 0 (s 5 1 H , 0 H ) , 7 . 2 0 ( s , 1 H ,瞎唑），7 . 7 D ( s， 2 H , a r 〇 m . H )。 28.4 4-[3, 5-貳- (1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基】-H-甲基 -M-4-(硝基笨基）-2-B塞唑甲胺： 使用之賁驗方案同對中間物1.1所述，中間物26.3替 代眯唑。獲得黃色固體，産率23%。熔點193-201 X)。 NMR 1 Η { DMSOd 6，4 0 0 Μ Ηz , ί ) : 1.40(s，1 8Η , 2tBu), 3.25(s, 3Η, N-CH a )，5. 1 0 ( s , 2Η, CH 2 )，6 . 35 ( ® , 2 Η , a r ο ι . Η ) , 7 . 1 0 ί s , 1 Η , 0 Η ) , 7 . 6 0 ( s , 2 Η , a r ο ι . Η ) , 7 ‘ 8 0 ( s，1 Η ,暉唑），8 . 0 5 ( s , 2 Η，a r ο ιβ . Η )。 26.5 4-[3,5-貳- (1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-Ν -甲基 -Ν-4-(胺基苯基唑甲胺： 使用之實驗方粟同對中間物17. 5所述，中間物26. 4替 代中間物17.4。獲得期望産物呈嗶嘰色發泡體，産率 7 1% 〇 NMR 1 H(DMSOd e , 4 0 0 ΜΗζ, δ ) : 1.40 (s , 18Η , 2tBu), 2.90(s, 3Η, N-CH3 )，4·50(寬 S, 2Η，ΝΗ2 )，4.60(s, 2Η, C Η 2 ) , 6.50(1, 2Η , arο Μ . Η) , 6.60 (ι, 2Η , arom . Η), 7 . 1 0 ( s , 1Η, 0Η) , 7 . 6 0 ( s , 2Η , arοm . Η), 7.70(5, 1Η,瞎唑）。 -1 1 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29"?公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) " 、-=\° 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4228 A 2 A7 B7 五、發明説明（A) 26·6 4-[3,5-贰- (1，1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-N-{4-[ (亞胺基（2-瞎盼基）甲基）胺基j苯基卜N-甲基- 2-瞎唑甲胺鹽酸鹽（26): 使用之實驗方案同對中間物4. 3所逑，中間物26.5替 代中間物4 . 2 β獲得白色粉末，産率6 7 SS 。熔點：157-16 0。。。 NMR 1 H (DMSOd 6，400MHz): 1. 50 { s, 18H, 2tBu), 3. 15 ( s , 3H , δ -CH a ) , 5.0 0{s , 2H , N H 2 )，6.9 5{m , 2 H , a r o m . H ) , 7 . 1 5 ( s , 1 H , OH), 7.20{ia, 2H, arom.. H), ?.40(s, IB,瞎吩 >，7.65(s， 2H, arom· H)， ? . 7 5 ( s，1 H ,瞎唑），8 . 1 5 ( ffl , 2 H，_ 盼），8 . 7 0 (寬 s， 1 fi , NH+ )，9.70(寬 s，1H, NH+ )， 11.30(寬 s，1H, NH + ) 〇 ϊϋ:ν c =0(酿胺1648cm _1 ; v。=N(脉）：1611cm-1 W m 2 7 : 4-[3,5 -貳- (1，1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-13-{ 4-[(亞胺基（2-B塞盼基）甲基）胺基]苯基卜N -甲 基-1H-眯唑-2-甲胺鹽酸鹽（27): 27.1 4-[3, 5-贰- (1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]甲基 -N-(4-硝基苯基三甲基矽烷基）乙氣]甲 基}-1Η -眯唑-2-甲胺： 使用之實驗方案同對中間物1.1所述，中間物22. 4替 代眯唑。獲得黃色固體，産率53% 。熔點：149-151 °C。 -1 1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨ΟΧ2ί»7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 、\=° 42284 2 A7 B7 五、發明説明（U7) HMR 1 H (CDC 1 a，40ΟΗΗζ, δ ) ： 0.0 (s, 9Η , S ί (CH 3 ) 3 ) ,0.9(t, 2Η. CH2-Si, J=8.4Hz), 1.50(s, 18H,2tBu), ί 3 · 1 5 (s , 3 Η , N - C Η 3 ) , 3 . 5 0 (t, 2 Η , 0 - C Η 2 - C Η 2 - S i . J=8.4Hz), 4.80(s, 2Η, M-CH2-咪唑），5.20(s, 2Η, 眯唑-CH2-OSEM), 5.25(s， 1H, 0H>, 6.90(m, 2H, aron, H), 7.10(s, 1H,眯唑），7.60(s, 2H, ar〇K. H), 8.15(m, 2H, arom, H)。 27·2 4-[3,5-贰- (1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-N-甲基 硝基苯基）-1Η-眯唑-2-甲胺： 使用之實驗方案同對中間物22.6所述，中間物27.1替 代中間物22.5。獲得黃色固體，產率44¾ 。熔點：209- 211 "C ° NMR 1 «(CDCla , 400MHz,S )： 1.40(s, 18H, 2tBu), 3.20(s, 3H, H-CH3 ), 4.70(s, 2H, CH2 ), 6.80-7.10 ¢¢, 3H, aroio. H), 7.20~7.60(m, 3H, arom. Η + 0Η), 8.10(ib, 2H, arom. H), 12.00(st 1H, HH)® 27.3 4-[3,5-贰- (1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-N-甲基 -H-(4-胺基苯基）-1H-咪唑-2-甲胺： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用之實驗方案同對中間物14.4所述，中間物27.2替 代中間物14.3。獲得嗶哦色發泡體，產率67¾ 。 NHR 1 H(CDCla , 400HHz, δ )： 1.40(s, 18H, 2tBu), 2.80(s, 3H, N-CHa ), 4.20(s, 2Ht CH2 ), 4.30-4.70 (π, 3H, NH +MH眯唑 >，5 , 00 (s , 1H，OH ) , 6.50 (m， 2H, arom. H), 6.70(m, 2H, arom. H), 6.80(s, 1H, 眯唑），7.40 (s, 2H, arom. H)。 11 9 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） A7 B7 4228 A 2 五、發明説明（us) 27.4 4-[3,5-iC-(l,：l-二甲基乙基）-4-羥苯基]-Ν-ί4-[ (亞胺基（2-瞎吩基）甲基）胺基]笨基}-Ν-甲基-1Η-
I {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 咪唑-2-甲胺鹽酸鹽（27): 使用之實驗方案同對中間物4.3所述，中間物27.3替 代中間物4.2 。獲得黃色粉末，產率86¾ 。熔點：19 5- 200¾ ° NHR 1 H (DMSOd e , 400HHz, δ ) ： 1 . 50 (s , 18H , 2tBu), 3.20(s, 3H, N-CH3), 5.00(s, 2H, CH2), 7.00(m, 2H, arom. H), 7.20(m, 2H, arom. H), 7.40(m, 2H, 瞎吩 + 0 H ) , 7 . 6 0 (s , 2 H , a r o ra . H ) , 7 . 9 0 (s , 1 H ,咪唑） ，8 · 2 0 U , 2 H，喀盼），8 . 7 0 (寬 s，1 Η , Η H + )，9 . 7 0 (寬 s，1 H , fi H + )，1 1 . 4 0 (寬 s , 1 H，N H + ) , 1 4 · 6 ¢)(寬 s，lH，HH+),15.6〇ms，lH，NH+)。 IR:1/。=0(醸胺）：1646cm-1 ; v c (脒）：。 當例2ft : 3-[3,5-贰- (1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-4,5 -二氬_-5_(2-{4~[(5S胺基（2 -樓盼基）甲基）胺 基]苯基}乙基}異鸣唑（2δ); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 28.1 3-[3,5-贰- (1,1-二甲基乙基）-4-羥笨基]-4,5-二 氫-5 -異鸣唑乙醇： 0.09克（2.4毫莫耳）鋁氫化鋰分成小份加至0.69克 (2.1毫莫耳）中間物25.3於15毫升無水THF冷卻至01 之溶液。於23TC攪動1小時後，反應混合物使用冰浴泠 卻及藉加水（5毫升）破壞過量氫化物。產物使用25毫升 乙醚萃取兩次。有機相Μ10毫升鹽水洗兩次，Μ硫酸鎂 -1 2 0 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X邛7公釐） 4228 4 2 A7 B7 五、發明説明（lig) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 脫水，過滹及真空濃縮。殘餘物以矽氧純化（溶離劑： 庚垸/乙酸乙酯：1/1)。獲得白色發泡體，產率58»：。 NMR 1 H (DHSOd 6 , 100MHz, δ ) ： 1 . 40 (s, 18H, 2tBu), 1 . 60-1 .80 (π , 2H, CH2-CH2-O), 3.05(m, 1H, 1/2 CH2異鸣唑啉），3.40(m, 1H, 1/2 異愕唑啉>， 3 . 5 0 ( bj , 2 Η , C Η 2 - C Η 2 - 〇 ) , 4 · 6 0 (s，1 Η，0 Η ) , 4 . 7 0 U，1Η,異噚唑啉），7.40(寬 s，3Η, af〇E. Η + ΟΗ)。 28.2 3-[3,5-甙-(1,1-二甲基乙基）-4-羥笨基]-4,5- 二氳-5-[2-(4-硝基苯氣）乙基]異鸣唑： 由0.37克U.58毫莫耳）中間物28.1, 0.5毫升阿利夸 (A]iquat)336, 0.18 克（1.27 毫莫耳）4_ 氟硝基苯及 0.071 克（1.27毫莫耳）氫氧化鉀於2毫升甲苯組成之混合物於 80¾加熱2小時。反應混合物返回231C後，分配於50毫 升二氯甲烷及20毫升水。傾析後，有櫬相M20毫升水洗 滌，接著M20毫升鹽水洗濂。然後有機溶液以硫酸鎂脫 水，過濾及真空濃縮。蒸發殘餘物K矽氧柱純化（溶離 劑：庚烷/乙酸乙酯：梯度10/0声//10)。獲得白色 粉末，產率60¾ 。熔點：151-153°C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 NMR 1 H (CDC 1 a , 400MHz, δ ” 1 .50 (s , 18Η , 2tBu ), 2.15(m, 2Η. CH2-CH2-O), 3.10(dd, 1Η, 1/2 CH2 異鸣唑啉，J=16.3Hz及 J=6.65Hz), 3.50(dd， 1H, 1/2 CH2 異 P等唑啉，J = 16.3Hz及 J = 10.4Hz)， 4.10-4.30(®, 2H. CH2-CH2-0>, 5.00U, 1H, CH 異枵唑啉），5.50 (s，1 Η，0 Η ) , 6 . 9 0 (in, 2 Η , a r o a . Η)，7 . 5 0 (s，2 Η , arom. Η), 8.20(m, 2Η, arorn. Η)° -121- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!〇Χ：297公釐） A7 42284 2 B7 五、發明説明) 28·3 3-[3,5-贰- (1，卜二甲基乙基）-4-羥苯基]-4,5-二氫-5 - [ 2 - ( 4 -胺基苯氣）乙基]異Hf唑： 使用之實驗方案同對中間物17. 5所逑，中間物28. 2替 代中間物1 7 . 4。獲得白色粉末，産率6 0 % D熔點：1 2 9 -13 1Ό 0 N MR 1 H(DMSOd 6 , 4 0 0 MHz, δ ) : 1 .35 ( s , 18Η , 2tBu), 2.0 0(m f 2H, CH 2 -CH 2 - 0) , 3. 15{dd, 1H, 1/2 C H 2 異鸣唑咻，J=16.7Hz及 J=7_5Hz), 3.40(dd， 1H, 1/2 CH2 異鸣唑啉，J=16.7Hz及 J=10.5Hz), 3.90(m， 2H,
CH 2 -CH 2 -〇) , 4 .60(s, 2 Η, N H 2 ) , 4 . 70( η，1H, CH 異吗唑啉），6.50(jb, 2H，aroai. H)，6.70(m，2H， a r o m . H ) , 7 . 4 0 ( m , 2 Η , a r o m . H + 0 H ) 〇 28.4 3-[3, 5-貳- (1,1-二甲基乙基 >-4-羥苯基]-4, 5- 二氫- 5-{2-{4-[(亞胺基（2-瞎吩基）甲基）胺基]苯 基}乙基}異吗唑（28): (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使 用 之 實 驗方案 同 對中間物 4 . 3 所述 中 間 物 28 . 3替 代 中 間 物 4 . 2 〇 獲 得 白色固體 9 産 率32 % Ο 熔 點 :2 4 0 - 2 4 5°C 0 N Μ R 1 H (DM SOd e ? 4 0 0 MHz， )： 1 .4 0 ( s， 18Η » 2tBu), 2 . 15 { m r 2H ，C Η 2 -C H 2 _ 0 )， 3 . 2 0 (dd， 1 Η， 1 /2 CH 2 異 鸣 唑 啉 9 J= 1 6 * 6 5Hz 及 *1 = 7- 3 5Ηζ ) ,3 . 5 0 (dd , 1 Η , 1/2 CH 2 異 唑 啉， J = 1 6 . 65Hz 及 J =1 0 . 3 Η z ) 9 4 , 20 (寬 s，2Η CH 2 -CH 2 0 )， 4 _ 9 [ )(m, 1 Η， CH 異 U辱唑 啉 )， 7 .2 〇 ( m , 2Η 9 a r 0坩 • Η), 7 . 4i 1 { m , 6 Η , a r ο m .H + OH)， 8 .2 0 ( m , 2 Η ί 喀 盼 )， 8 . 80 { 寬 s， 1Η , Ν Ή + ) ，9. 80 (寬s f 1Η , NH + ) t 11.40(寬 s，1H，NH+)0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )"A4规格Ι&ίίϊχ 297公釐i A7 42284 2 B7 五、發明説明（121) IR ： v 〇 =0(酿胺）：1 6 5 5cm·1 ； v c =N(脒）：161 8 c i。 管例29 : l-{[3,5-贰-(1，1-二甲基乙基）-4-羥苯基]胺 基卜羰基）-3-{4-[(亞胺基（2-瞎吩基 > 甲基）胺 基]笨氧}吖丁啶鹽酸鹽（29 >: 29.1 1-(二苯基甲基）-3-(4-硝基苯氧）B 丫丁啶： 0.5克（2毫莫耳）1-(二笨基甲基>-3-羥吖丁啶於氬 氣氛下加至0.06克（2.3毫莫耳）氫化納於20毫升無水 THF之懸浮液。於23¾搜動1小時後，0.29克（2.1毫 箅耳）4-氟硝基苯於5毫升無水THF之溶液逐滴加至反 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) " 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 應 混 合 物。又 於 23 υ 撹動2小時t及全體 最 終 倒 入25 毫 升 水 中 。產物 Μ 25 毫 升乙酸乙酷萃取兩次 » 然 後 有機 相 以 25 毫 升鹽水 洗 兩 次 ，Μ碕酸鎂脫水，過 m 及 真 空濃 縮 〇 產 物 於矽氧 柱 純 化 (溶離劑：12%乙酸乙酯於庚烷） 0 純 溶 離 分經蒸 發 生 產 無色油，產率40¾ 。 HMR 1 H (CDC 1 3 » 400MHz, d ) ： 3.20 (m, 2H > 吖 丁啶 ), 4 . 50 (S f 1H , CH -(Ph) 2 ) , 4.80 (m, 2H , 吖 叮 啶 ), 4 . 90 (m ,1H， CH -0 ) » 6 . 8 0 ( π , 2 H , arosi. H), 7 .20- 7 . 50 (B1 ，10H, a r ο m , Η), 8.20 (m , 2H , a r o H) ° 29 .2 1 -(二笨 基 甲 基 )-3- (4-胺基苯氧）吖 丁 啶 使 用 之實驗 方 案 同 對中間物17.5所述， 中 間 物 29 . 1替 代 中 間 物 17. 4 0 獲 得 無色油，產宰75¾ 。 KMR 1 H (CDC 1 3 » 400HHz, 8 ) ： 3. 10 (m t 2H 9 吖 丁啶 ), 3 . 40 (寬 s, 2H ， NH 2 ),4.40(s, 1H, CH- (Ph) 2 ), 4 . 70 (m ，2H* 吖 丁 啶 ),4.75(mf 1H, CH- 0) 9 6 ♦ 6 0 (s t 4H 9 a r o ra , Η ) * 7 · 10 -7.40(m, 10H, arom . H) 〇 -12 3™ 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 42284 2 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（l22) 29.3 1-(二苯基甲基>-3-[4-[(l,l-二甲乙氧）羰基]胺 基苯氧 > 吖丁啶： ί 胺之保護係Μ標準方式使用BocOBoc於三乙基胺於二 氯甲烷存在下進行。獲得白色固體，產率77¾ 。熔點： 149-151 υ ° NMR 1 H (DMSOd e , 400MHz, δ ) ： 1 . 40 (s, 9H , tBu), 2.90(寛％21!，吖丁啶>，3.60(寬3,211,吖丁啶）， 4.50(s, 1H, CH-(Ph)2), 4.70(m, 1H, CH-0), 6.70 (ι, 2H, arom. H), 7.10-7.60(m, 12H, arom. H), 9.10(s, 1H, NH) 〇 29.4 3-U-[(l,卜二甲基乙氧）羰基]胺基苯氧}吖丁啶： 使用之實驗方案同對中間物14, 4所述f但氬化$化劑 K氫氧化鈀替代。獲得白色固體，產率78¾ 。熔點： 1 8 4 - 18 6 °C 。 NHR 1 H(DHS0de , 400ΗΗζ,δ )： 1.50(s, 9H, tBu), 3.50(ιπ, 2H,吖丁啶），3.70(m, 2H,吖丁啶），4,90 (Ei , 1Η, CH-0), 6.70(m, 2H, ar〇B. H), 7, 3 0 (m, 2H, arom. H) , 9.10 (s, 1H, NH) ° 29.5 5-贰- (1,1-二甲基乙基）-4-羥笨基]胺基} 羰基}-3-ί4-[(1,1-二甲基乙氧）羰基]胺基苯氧} 吖丁啶： 0.6克（2.7毫奠耳）中間物10.2於10毫升二氯甲烷之 溶液以1小時時間逐滴加至0.27克（0.9毫莫耳）三光氣 於6毫升二氯甲烷之溶液。於23¾攪動5分鐘後，一次 -124- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
Mr
T 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2; 0 X 297公釐） 42?84 2 A7 B7五、發明説明f23 ) 加入0.72克（2.7毫莫耳）中間物29.4及0.52毫升（3毫 莫耳）二異丙基乙基胺於6毫升二氯甲烷之溶液。反應 1 混合物於231搜動2小時，及最终真空蒸發至乾◊殘餘 物M50毫升乙酸乙酯稀釋，及有機溶液以25毫升水接著 Μ 25毫升鹽水洗兩次，K硫酸鎂脫水及過漶後，有機溶 液經真空濃縮。殘餘物Μ矽氧柱純化（溶離劑：庚烷/ 乙酸乙酯：7/3)。獲得白色固體，產率6U 。熔點： 2 2 4-226 ¾ ° HMR 1 H (DMSOd 6 , 400ΗΗζ, δ ) ： 1 .35 (s, 18H , 2tBu), 1 . 4 5 (s , 9H , t B u ) , 3 * 8 0 ( hi , 2 Η , 吖丁啶）， 4 . 3 0 (m , 2H ,吖丁 啶） (4.90(m, 1Η, CH-0) ，6 . 6 0 (s， 1Η，0Η), 6 * 7 0 (班， 2H , arom+ Η) , 7 , 2 0 ( s , 2 Η , a r ο m . Η), 7.35 U, 2H， a r 〇 ίο. Η ) , 8 , 2 0 (s , 1 Η， ΝΗΡ )， 9· 10 (s, 1Η， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 HH>。 29.6 1-{[3,5-贰- (1,1™二甲基乙基>-4-羥苯基]胺基} 羰基}-3-(4-胺基苯氧）吖丁啶： 使用之實驗方案同對中間物26.3所述，中間物29.5替 代中間物26.2。獲得白色固體，產率93¾ 。烙點：225-227 υ ° NMR 1 H (DMSOd e，400MHz, δ ); 1 .30 (s , 18H, 2tBu), 3.80(ιη, 2H,吖丁啶），4.30(π, 2H,吖丁啶），4.70 (寬 s，2Η, ΝΗ2), 4‘85(ra, 1Η, CH-0), 6.40-6.70 U, 5H, aron. H+OH), 7.25(s, 2H, aron. H), 8.20(s, 1H , NH脾）。 -125- u 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） 42284 2 A7 B7 五、發明説明（124) 29,7 1-([3,5-贰- (1,1-二甲基乙基）-4-羥笨基]胺基} -羰基）-3-【4-[(亞胺基（2-瞎吩基）甲基）胺基]苯 j 氧}吖丁啶鹽酸鹽（29): 使用之寊驗方案同對中間物4.3所逑，中間物29.6替 代中間物4.2 。獲得白色固體，產率16¾ 。熔點：235- 2 40 Π。 HMR 1 H (DHSOd 6 , 400MHz, δ ) ： 1 .30 (s , 18Η , 2tBu), 3.90U, 2Η,吖 丁啶），4,40(m, 2Η,吖丁啶），5.10U， 1H, CH-0), 6.60(s, 1H, OH), 6.90 - 7.50 (ra , 7H, a r o si. H ) , 8 . 2 0 (m , 2 Η ,喀吩），8 . 3 0 (s，1Η，N H 睚）， 8.80(s, 1H, NH+ ), 9.80(s, 1H, NR+ ), 11.50(s, 1H, KH + ) ° IR:i/ c =0(脾）：1660CBT1 ; v c =N(脒）：1640cm.1 。 管例30 : 1-(2-羥-5-甲氧苯甲釀基亞胺基（2- 瞎吩基）甲基）胺基]苯氧}吖丁啶麴酸鹽（30): 30.1 1-(2-羥-5-甲氧笨甲酿基）-3-(4-[(1,1-二甲基乙 氧）羰基）胺基笨氧}吖丁啶： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-羥-5-甲氧苯甲酸與中間物29.4之縮合反應係於中 間物δ.1所述相同實驗條件下進行。獲得白色固體，產 率 62¾ 。瑢點；152-Ι53υ。 NMR 1 H(DMS0d6 , 400ΗΗζ,δ )： 1.50(s, 9H, tBu), 3.70(s, 3H, 0CH3 ), 4.00-4.80U, 4H,吖叮啶）， 5.00(n, 1H, CH-0 ), 6.7 0 -6.90 (m, 5H, arom. H), 7.30(id, 2H, aroiB. H), 9.10(s, 1H, OH), 10.65(s, 1H, NH) ° -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） ΑΊ Β7 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 4228 4 2 五、發明説明（125 ) 30.2 1-(2-羥甲氧苯甲醯基卜3-胺基笨氧-吖丁啶： 使用之實驗方案同對中間物26.3所述，中間物30.1替 代中間物26.2。獲得黃色油，產率90¾ 。 NMR 1 H (DHSOd e , 400MHz , d ) ： 3.25(¾ s, 2H, NH 2 ), 3.80(s, 3H, 0CH 3 ), 4.20-4.90 U, 4H，吖丁啶 >， 4.95(hi, 1H, CH-0), 6.60~7.00(m, 7H, arom. H), 11 . 35 (寬 s , 1H，OH)。 30.3 1-(2-羥-5-甲氧笨甲醢基）-3-{4-[(亞胺基（2-瞎 吩基）甲基）胺基]笨氧}吖丁啶鹽酸鹽（30): 使用之實驗方案同對中間物4.3所述，中間物30.2替 代中間物4.2 。獲得白色粉末，產率44¾ 。熔點：165- 166 t： ° NMR 1 H (DHSOd B，400MHz , δ ) ： 3 . 70 (s , 3H，OCH a )， 4.00-4.80(ra， 4H，吖丁啶），5.15(m， 1H, CH-0), 6.80-7.10(πι, 5H, arom. H), 7.40(ia, 3H, arom. H), 8 . 2 0 (in, 2 H，睹吩），8 . 7 5 (寬 s , 1 Η , N H + )，9 . 8 0 (寛 s，1 Η，N H + )，1 0 · 6 0 (s , 1 H，0 H )，11 ‘ 5 0 (寬 s，1 H， NH + )。 18 : v c =0 (醢胺）；1 655cm-1 ; 1/ 。= N (脒）：1 6 1 2cm 。 實例 31 : 1-[(3,4-二氫-6-羥-2,5,7,8-四甲基-211-[1]- 苯并哌喃-2-基）羰基]-4-{4-[(亞胺基（2-瞜盼 基）甲基）胺基]笨氧}六氫毗啶鹽酸鹽（31): 31.1 4 -(4-硝基苯基）-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙賄： 2.10克（10毫其耳）^〇<:-4-羥六氫吡啶（以標犟方式 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 42284 2 五、發明説明（126) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 始於市售4-羥六氫吡啶製備）於10毫升無水THF之溶液 於惰$氣氛下藉冰洛冷卻逐滴加至於三頸瓶内之1.23克 (11毫舆耳）第三丁氧化鉀於10毫升無水THF之溶液。於 0¾攪拌30分鐘後，逐滴加入1.0&毫升（10毫莫耳）4-氟 硝基苯於10毫升無水THF之溶液。反應混合物於23Ϊ：攪 動5小時，及最終倒入25毫升水+冰獲得白色固體。產 物使用50毫升乙酸乙酯萃取。傾析後，有機相Μ25毫升 水及25毫升鹽水洗兩次。有機溶液Κ碇酸鎂脫水，接著 過濾及真空濃縮濾液獲得殘餘物，殘餘物於矽氧柱純化 (溶離劑：庚烷/乙酸乙酯；8/2)。純溶離分經收集及 真空蒸發。獲得期望產物呈淡黃色粉末，產率47!ϊ 。熔 點：97-98C。 31.2 4-(4 -硝基苯氧）六氫吡啶： 使用之實驗方案同對中間物19.2所逑，中間物31.1替 代中間物19.1。獲得黃色油.產率87¾ 。 MHR 1 HiCDCla , ΙΟΟΗΗζ,δ )： 1.58(s, 1H, NH), 1 . 5 9 - 2 , 1 9 (m , 4 H，C H 2 - C H 2 )，2 · 6 5 - 3 . 3 0 (m , 4 H， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CH2-CH2). 4.51(b, 1H, CH-0), 6.98(m, 2H, arom. h), 8.21(m, 2H, arom. H)° 31.3 卜[(3,4-二氫-6-羥-2,5,7,8-四甲基-2H~[1]-笨 并哌喃-2-基）羰基]-4-U-硝基苯基）六氫吡啶： 使用之實驗方案同對中間物19. 3所述，中間物31. 2替 代中間物19.2。獲得淡黃色粉末，粗產率83¾ 。產物充 分纯質，而直接用於隨後階段。 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS.) A4規格（210X297公釐） A7 B7 42284 2 五、發明説明（127 ) 31.4 l-[(3,4-二氫-6-羥-2t5,7,8-四甲基-2H-C1]-苯 并哌喃-2-基）羰基]-4-[4-胺基苯基）六氫吡啶：
I 使用之實驗方案類Μ對中間物14.4所述，中間物31.2 替代中間物14.3。反應係於二氯甲烷/乙酵混合物（1/ 1)進行。獲得白色粉末，產率7 7»!。熔點：1 5 3 -1 5 4 "0。 NMR 1 H (CDC 1 a +D 2 Ο , 400ΜΗζ, δ ) t 1.60-2.18U, 1 8 Η，C H 2 + 多拉斯），2.52-2.81(1«,211，（：1{2),3.41-4.28(h, 5H, 2x CH2 +CH-0), 6.63(m, 2H, arom. H), 6 . 7 4 ( hi , 2 H , arom. H ) 0 31.5 l-[(3,4-二氫-6-羥-2,5,7,8-四甲基-211-[1]-苯 并呢哺-2-基）羰基]-4-{4-[(亞胺基（2-B塞吩基 > 甲 基）胺基]苯氧}六氫吡啶鹽酸鹽（31): 使用之實驗方案同對中間物2.4所述，中間物31.4替 代中間物2.3 。縮合反應僅於2-丙酵進行。鹽化後，獲 得期望產物里淡黃色粉末，產率25¾ 。熔點：由170¾ 開始分解。 HMR 1 H(DHS0de , 400ΗΗζ,δ)： 1.50-2.10 (m, 18Η, CH2+多拉斯），2.40-2,65(m, 2Η, CH2)， 3.13-4.37 (m , 4 Η，2x CΗ 2 )，4.64U，1 Η , CΗ - 0 ) , 7 · 11 (m，2 Η， aroiB. Η), 7.35(®, 2Ht aroa. H). 7.57(s, 1H, arom. H)，8.17(m,2H,ar*〇Bi_in，8.74^s，lH，NH+)， 9.76(寬8，111,^[1+)，11.42(寬5,：11!，^(}{+)。 IR:v。=N(脒 >:1611cm，1 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局—工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 42284 2 A7 B7 五、發明説明（128 ) @_@L12_： 1-[(3,4-二氫-6-羥-2,5,7,8-四甲基-211-[1]-苯并哌喃-2-基）羰基]-3-{ 4-[(亞胺基（2-噻盼 j 基）甲基）胺基]苯氧}吖丁啶鹽酸鹽（32): 32.1 1-[(3,4-二氫-6-羥-2,5,7,8-四甲基-211-[1]-苯 并哌喃-2-基）羰基]-3-{4-[(l,l-二甲基乙氧）羰 基]胺基苯氳）吖丁啶： 多拉斯與中間物29.4之縮合係如對中間物8.1所之 相同實驗條件下進行。獲得白色固體，產率98¾ 。熔 點：1 82- 1 83 T：。 HMR 1 H (CDC 1 a , 400ΗΗΖ, δ ) ： 1 . 50 (s, 9H , tBu), 1,60-2·60(ιπ， 16H,多拉斯），3.90-4.90 U, 5H,吖丁 嗤），6.40(s, 1H, OH), 6.65(10, 2H, arom. Η), 7.20 -7.30(ib, 3H, arom. H + HH)° 32.2 l-[(3,4-二氫-6-羥-2,5,7,8-四甲基-21)-[1]-笨 并陬喃-2-基）羰基]-3-胺基苯氣-吖丁埤： 使用之實驗方案同對中間物26.3所述，中間物32.1替 代中間物26.2。獲得白色發泡體，產率43¾ 。 N M R 1 H (C D C 1 3 , 4 0 0 Μ H z , S ) : 1 . 6 0 - 2 , 6 0 (m , 1 6 Η，多 拉斯）f 3.50(寬 s, 2Η, NH2)，3,90-4.90(m, 5Η,吖 叮陡），6,5〇-6.70(m, 4H, arom· Η)。 32.3 l-[(3,4-二氫-6-羥-2,5,7,8-四甲基-2}]-[1]-苯 并哌喃-2-基）羰基]-3-{4-[(亞胺基（2-瞎盼基）甲 基）胺基]苯氧}吖丁啶鹽酸鹽（32): 使用之實驗方案同對中間物4.3所述，中間物32.2替 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2! 0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
42284 2 A7 ______B7 五、發明説明（129) 代中間物4.2 。獲得白色粉末，產率56% 。熔點：190- 1951C 〇 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) NHR 1 HiDMSOde , 400ΜΜζ,δ )： 1.60-2.50 (m, 16H, 多拉斯），3.60-5.00U, 5H,吖丁啶），6.90(m, 2H, a r o m · Η )，7 . 3 0 (m , 3 Η , a r* 〇 醍，H>，8 . 1 5 (n , 2 Η ,哮吩） ，8.80(寬 s, 1Η, ΝΗ+ ), 9‘80(寬 s，1Η, ΗΗ+ )，11.50 (Ms, 1Η, ΝΗ + ) 〇 IR:y。=0(醣胺）：1647cm ι/ c =Η(脒）：1611cm·1。 本發明鑫物》藤捆肼究 對大鼠小腦之神經元組成H0合成酶之影響之研究 本發明之產物之抑制活性係根據Bredt Snyder (Proc. Hatl. Acad. Sci. USA, ( 1 990) 87:682-685 )之修改方 法測量其對於由NO合成酶將[3 H]L-精胺酸轉成[3 HU-擰胺酸之轉化之影響測定。史柏格達利大鼠（300克-査 利斯河）小腦快速移出，於41C剖開及於定量萃取緩衝液 (H E P E S 5 0 m Μ，E D T A 1 π Μ，p Η 7 · 4，p e p s t a t i n A 1 0 毫克 /毫升，leupeptin 10笔克/毫升）均化。然後均化物 於41C於21000s離心15分鐘。給藥係於玻璃試管進行， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 試管中分配100微升培育嬢衝疲内含100mM HEPES(pH 7.4), 2mM EDTA, 25πιΜ CaCl2 , 二硫赤絲醇，2aM 堪原NADPH及10微克/毫升calmodul in。加人25微升含 100nM[ 3 h]L-精胺酸（比活性：56.4(^/1毫莫耳， Amerson)及40w Μ非放射性L-精胺酸之溶液。反應藉加 入50微升均化物開始，终容積為20 0微升（遺失25微升 -13卜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 2?7公釐） 42284 2 A7 B7 五、 發明説明（15〇) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 為水或試驗產物）。15分鐘後，反應Μ 2毫升中止緩衝 液（20mMHEPES, pH5.5, 2mMEDTA)。樣本置於 1 毫升 D〇WEX樹脂柱，藉液體閃爍光譜儀定量放射性。前逑實 例1 、 6 、7及8化合物顯示1(：5〇低於3.5«^!。實例 3化合物顯示1C 50低於5« Μ。 對大鼠腦皮質脂質過氧化反應之影響之研究 本發明之產物之抑制活性係經由藉丙二醛（MDA)濃度 測定其對脂質過氧化程度之影響而測定。未飽和脂肪酸 遇氧化反應產生之MDA為脂質過氧化反應之良好指標 (H. Esterbauer and KH Cheesenan , Me t h . Enzymo 1. 91990) 186:407-421)。雄史柏格達利大鼠200至250克 (查利斯河）藉斬首犧牲。取出腦皮質，然後使用Thomas 盆於20mM Tris-HC〗鑀衝液，PH7.4均化。均化物於4Ό 於50000克離心兩次歷10分鐘。丸粒維持於-80¾。實 驗當日丸粒再置於懸浮液，濃度為1克/15毫升，及於 515克於4t；離心10分鐘。上清液即刻用於測最脂質過 氧化反應。大鼠腦皮質均化物（500微升）於37C於試驗 化合物或溶劑（10微升）存在下培育15分鐘。脂質過氧化 反應係藉加人50微升laM氛化亞鐵，lmM EDTA及4nM抗壊 血酸引發。於37TC培育30分鐘後，反應藉加人50微升羥 化二-第三丁基甲苯（ BHT, 0.2¾)中止。MDA使用比色試 驗定量，經由產色劑（R) , N-甲基-2-苯基吲哚（650微 毫升）與200撇升均化物於45 t反應1小時。MDA分子 與二分子反應劑R縮合產生稱定發色團，其最大吸光波 -132- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Μ规格（2丨〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,4.
，1T 42284 2 A7 B7 五、發明説明（151) 長等於 856nm。（Caldwel 丨 et al· European J*
Phai'macoh (1995) 285，203-206)。前述實例 3 , 11， \ 12, 13, 14及15化合物皆顯示ICs〇低於30wM。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
IT u 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 第87109245號「新穎的2-(亞胺基甲基）胺基-苯基衍生物 ,其製備，藥物用途及含其之醫藥紐成物」專利案 (88年10月修正） 巧申請專利範圍 1 . 一種如通式:[化合物： B Λ Ν ΝΗ, 其中： Α為氫原子或對應於如下結構式之芳族基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R,
    支 分 或 鍵 直 之 子 .原 艏 6 至 1± 含 為 別 分 2 R 及 1 R 中 其 線/ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 烷 子 原 氫 示 表 3 R
    3 Η 3 Η c 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Λ?28 4 Ζ α8 C8 D8 々、申請專利範圍 Β表示噻盼； Χ 表示-C Ο Ν (R a ) - X，-，- Ν Η - C Ο - X ’，- C Η = , - C Ο -或 鍵結， X’表示-(CH3 )η —而η為0至6之整數； Υ 表示-Υ’ -，-CΟ-ΝΗ-Υ' , -ΝΗ-C0 - , -CΟ-Υ’ -, -Y'-CO, -Y'-NCRa )-, -Y'-CHa -N(R3 )-C〇-, -0 - Y ’ - , - D -,或鍵結，^ 表示-(C H 2 ) n -而 n 為0至6之整數； Het表示一雜璟，選自吖丁啶，六氫毗啶，毗咯，毗 咯啶，呋喃，四氬呋喃，噻盼，環丁砜.眯唑，眯唑 啉，二氫眯唑-2 -酮，咪唑啶-2,5 -二酮，鸣唑，異噚 唑，啤唑啉，異噚唑啉，啤唑啶，啤唑啶_1,噻唑， 噻唑噻唑啶，噻脞啶酮，四氫毗啶。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中： A為氫原子或對應如下結構式之芳族基： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中及 其R1 基
    烷 支 分 或 鍵 直 之 子 原 磺 個 6 至 11 含 示 表 別 分 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42284 2 ιι D8 六、申請專利範圍 表示氳原子； B表示噻盼； X 表示-N Η - C 0 - X、- C Η = , - C 0 -或鍵結， )«'表示- (CH2 )η -而η為0至6之整數； Υ 表示-Υ'-，Y，-KH-C〇-, -Υ'-CO-, -V-0-, -Y’-N(R3 )-或鍵結，Y’表示-(CH2 )n -而η為0至 6之整數； Het表示一雜環，選自η 丫丁淀，六氫册旋.，咐咯，批 咯啶，呋喃，四氫呋喃，噻盼，環丁峨，眯唑，咪唑 啉，二氫眯唑-2-國，眯唑啶-2,5 -二國，皞唑，異皞 唑，皞唑_，異曜唑啉，啤唑啶，皞唑啶_唑， 噻唑啉，噻唑啶，噻唑啶酮。 3.如申請専利範圍第1項中之化合物，其為下列化合物 之一： -N-[4-UH-眯唑-1-基）苯基〕- 2-1«盼甲醯亞胺醯胺氫 碘酸鹽； -H-[4-(3-噻唑啶-基甲基）苯基]-2-噻盼甲醯亞胺醯 胺； -N-[4-(1,2,3 ,6-四氫毗啶-卜基）苯基]-2-噻吩甲醱亞 胺醯胺反丁烯二酸鹽； -Ν-[4-(1Η-眯唑-卜基甲基）苯基]-2-噻吩甲醛亞胺醯 胺鹽酸鹽； -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲绩背面之注意事項再填寫本頁) *τ· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 C8 D8____六、申請專利範圍 -N-[4-{2-(3-噻唑啶基）乙基}苯基]-2-噻盼甲醛亞胺 酸胺； - [2 - (1H-眯唑-卜基）乙基]苯基）-2-噻盼甲醯亞 胺醯胺氫碘酸鹽； U-[2-(l,2,3,6-四氫毗啶-1-基）乙基]苯基}-2-噻 盼甲醯亞胺醯胺反丁烯二酸鹽； -N-[4-(3-噻唑啶羰基甲基）苯基]-2-噻吩甲醯亞胺'醯 胺； -N-(4-{[2-噻唑啶基]羰基胺基甲基）苯基]-2-噻盼甲 醯亞胺醛胺反丁烯二酸鹽； -N-(3,5-二-第三丁基-4-羥苯基）-5-[4-(亞胺基（2-噻盼基）-甲基胺基}苯基]-2 -呋喃甲醛胺氫碘酸鹽； -3-(3,5-二-第三丁基-4-羥苯基）-卜[4-{亞胺基（2-噻盼基）-甲基胺基）苯基]-2,5-眯唑啶二酮鹽酸鹽； -2-(3,5-二-第三丁基-4-烴苯基）-3-[4-(亞胺基（2-噻盼基）-甲基胺基）苯基]-4-噻脞啶瘌鹽酸鹽； -5-[(3·5-二-第三丁基-4-羥苯基）亞甲基]-1-甲基-3 -[4-{亞胺基（2-噻盼基）-甲基胺基}苯基]-2,4-咪唑 啶二酮反丁烯二酸鹽； -2-(S)-4-(S)-N-[4-羥-3,5-貳-(1，1-二甲基乙基）-苯基]-4-{4-[(亞胺基（2-噻盼基）甲基）胺基]苯氧）-脯胺醯胺鹽酸鹽； -4- 42284-2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 i - - - I - ri ΡΓ -線· 本紙張凡度逋用中國國家標隼（CNS ) 格（21〇X：m公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4228 4 2 m C8 D8 六、申請專利範園 -5,6-二氫- N-(4-[(亞胺基（2-噻盼基）甲基）胺基]苯 基）-1-(2Η)-毗啶甲醯胺鹽酸鹽； -N-[4-羥- 3,5-貳- (1,卜二甲基乙基）_苯基]-2_(R，S) -{4-[(亞胺基（2-噻盼基）甲基）胺基]苯基噻 唑啶甲醯胺反丁烯二酸鹽； 4-[4-(4-苯基-1,2,3,6-四氫毗啶-1-基）苯基]-2-噻 盼甲醯亞胺醯胺氫碘酸鹽； 咄-〔4-羥-3,5-貳-(1,1-二甲基）乙基-苯基]-2-(4-[( 亞胺基（2 -噻盼基）甲基）胺基]苯基}-4_噻唑甲醯胺鹽 酸鹽； 或其鹽或對映異構物。 4.如申請專利範圍第3項中之化合物，其為下列化合物 之一： -Ν-[4-(1Η-眯唑-1-基）苯基]-2-_吩甲醯亞胺醯胺氫 碘酸鹽； -尺-[4-(1,2,3,6-四氫毗啶-卜基）苯基]-2-_盼甲醯亞 胺醯胺反丁烯二酸鹽； -Ν-[4-[2-(1Η-眯唑-1-基）乙基]苯基噻盼甲醛亞 胺醯胺氫碘酸鹽； -Ν-{4-[2-(1,2,3,6 -四氣啦旋-1-基）乙基]苯基）-2-睡 盼甲醯亞胺醯胺反丁烯二酸鹽； -Ν-[4-(3-ι«唑啶羰基甲基）苯基]-2-_盼甲醛亞胺醯 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210父297公嫠) ---------1^ ：------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 42284 2 I D8 六、申請專利範圍 胺； (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) -3-(3,5-二-第三丁基-4-羥苯基）-1-[4-{亞胺基（2-噻吩基）-甲基胺基}苯基]-2,5 -卩米唑啶二_鹽酸鹽； -2-(3,5-二-第三丁基-4-羥苯基）-3-[4-{亞胺基（2-噻吩基）-甲基胺基）苯基]-4 -噻唑啶酮鹽酸鹽； -5-[(3,5-二-第三丁基-4-羥苯基）亞甲基]-1-甲基-3 -[4-{亞胺基（2-(_盼基）-甲基胺基}苯基]-2,4-眯唑 啶二酮反丁烯二酸鹽； -2_(S)-4-(S)-N-[4,翔-3,5-武- (1,1-二甲基乙基）-苯基]-4-{4-[(亞胺基（2-噻盼基）甲基）胺基]苯氣）-脯胺醯胺鹽酸鹽； -5,6-二氫-N-{4-[(亞胺基（2-唾吩基）甲基）胺基]苯 基}-1-(2[〇-吡啶甲醯胺鹽酸鹽； -H-[4-羥-3,5-貳-(1,卜二甲基乙基）乙基-苯基]-2-( 4-[(亞胺基（2-_盼基）甲基）胺基]苯基}-4-噻唑甲醯 胺鹽酸鹽； 或其鹽或對映異構物。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 5. 如申請專利範圍第4項中之化合物，其為N-[4-(l,2, 3,6-四氫毗啶-1-基）苯基]-2-噻盼甲醯亞胺酸胺反丁 烯二酸鹽或其鹽類之一。 6. —種如通式（I)、 U)、 （V)、 （VI)及（VB)之中間體 化合物： 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42284 2 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 A—X-Het—γί I A - X-Het—Y- NO, NH- (II) (III)
    NO,
    NH-
    B N NH SD 人 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： A為氫原子或對應如下結構式之芳族基 R, R3〆
    —7 一 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    42284 2 ιι D8 、申請專利範圍 其中： Rt及1?2分別為含1至6個碩原子之直鐽或分支烷基， R3表示氫原子，或 CH, B表示噻盼； X 表示-C 0 - N (R 3 ) - ){ ’ -，- K Η - C 0 - X ’，- C Η =，- C 0 -或 鍵結， X’表示~(CH2 )η -而η為0至6之整數； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Υ 表 示 -Y 1 _ » -C0- NH-V ', V ' -HH- C0 -, - C0 -Υ '- * -Υ 1 · C0 9 -Y r _ H (Ra ) * — Y ' -CHS - N (R3 ) -C0-, -0 -Y r __ t -Y » - 0-或 鍵 結， Y ' 表示 -(CHa )η -而η 為 0 至 6 之 整 數 > He t 表 示 一 雜 環， 選 自吖 丁 啶， 氫吡 啶 ，毗咯 > 吡 咯 啶 1 呋 喃 1 四氫 呋 喃， m 吩. 環 丁砜 • 眯脞， 咪 唑 啉 参 二 氫 眯 唑 -2 -酮， 咪唑啶-2， 5- 二 _ 9 皞唑， 異 Df 唑 ， 鳄 唑 啉 * 異噚 唑 皞 唑聢 9 噚唑 症 _ ,噻 唑 > _ 唑 m 1 噻 唑 啶， _ 唑啶 m ,四 氫 吡啶 9 Gf 表示胺基官能基之保護基可於無水酸性介質割裂去 除 選 § 第 丁 基， —1 氣乙 基 甲 基矽 烷 基乙基 i 以 及 二 苯 甲 甘 垂 之 胺基 甲 酸酯 類 〇 -8 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 42284 2 8 88 8 ABCD 六、申請專利範圍 一種製備如申請專利範圍第1項之通式（I)化合物之 方法，其特徽為該方法包含於異丙醇與DMF之混合物 及於周圍溫度縮合通式U )苯胺衍生物 A_X-Hct — ΝΗ, (III) 與通式（rv )s-烷基硫醯亞胺酸酯衍生物 B 人 s NH.HI (IV) 俾生産通式（I )終化合物， 通式（I)、 U)及（IV)化合物為 A為氫原子或對應如下結構之芳族基 .Π R' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) A4規格（21〇><297公釐） ABCD 422842 々、申請專利範圍 B表示t«盼； X 表示-C〇-N(R3 )-X'-, -NH-CO-X、-CH=, -C0-或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鍵結， X’表示_(CH2 )n -而η為0至6之整數： Υ 表示-Υ ’ -，- C 0 - Ν Η - Y ’，- Υ - Ν Η - C 0 - , - C 0 - Υ 1 -, -Y'-CO, -Y'-N(R3 )-, -Y'-CHa -N(R3 )-C0-, -Y'-0-或鍵結，Y'表示_(CH2 )n --而n為0至6 之整數； Het表示一雜環，選自吖丁啶，六氫毗啶，毗咯，毗 咯啶，呋喃，四氫呋喃，噻盼，環丁颯，眯唑，眯脞 啉，二氩眯唑-2-眯唑啶-2,5-二酮，鸣唑，異皞 唑，鸣唑_，異聘唑_,皞唑啶，鳄唑啶酮，噻唑， 噻唑噻唑啶，噻唑啶酮，四氫毗啶。 8.—種製備如申請專利範圍第1項之通式（I )化合物之 方法，其雑環Het含有至少一個氮原子，該方法及特 徵為包含下列二階段： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -於異丙醇及DMF混合物，及於周圍溫度，縮合通式 (VI )化合物
    - 10 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（[灿）八4^^(210父297公釐） 4228 4 2、申請專利範圍 A8 B8 C8 m 與通式（w )化合物 Bh3cx X S NH.HI (IV) 俥生産通式（νπ)化合物
    ----lit—---- 士'II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T· · L1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R.
    -割裂去除如上定義通式（VD)化合物之保護基Gj 獲得通式（I )化合物， 通式（I)、（R/)、（VI)、（W)化合物為 A為氫原子或對應如下結構式之芳族基： 〇. -11 - 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4228 4 2 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中： Ri及1?2分別為含1至6個碩原子之直鍵或分支烷基， R3 表示氫原子， 或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B表示噻盼； X 表示-C〇-N(R3 )-X’-，-HH-CO-X’，-CH=, -C0-或 鍵結， X'表示- (CH2 -而η為0至.6之整數； Υ 表示-Υ ’ -，- C 0 - Ν Η - Υ '，Υ ’ - Ν Η - C 0 - , - C 0 - Υ，-， -Y'-CO, -Y'-N(R3 )-, -Y'-CHa -N(R3 )-C0-, -o-y ' -, -n-,或鍵結， Y'表示_(CH2 )p -而n為0至6之整數； Het表tf —雜環，選自u 丫丁淀，六氫咐旋，吡略，啦 咯啶，呋喃，四氫呋喃，_盼，琛丁硯，眯唑，眯唑 唞，二氫咪唑-2-_,咪脞啶-2,5 -二酮，皞唑，異嗥 唑，嗶唑啉，異鸣唑啉，噚唑啶，噚唑啶酮，噻唑， 噻唑噻唑啶，噻唑啶_，四氫吡啶； 訂 U·
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210乂297公釐） 42284 2 b8 D8 六、申請專利範圍 GP表示胺基官能基之保護基可於無水酸性介質割裂 去除選自第三丁基，三氣乙基或三甲基矽烷基乙基， 以及三苯甲基之胺基甲酸酷.類。 9.—種用於抑制NO合成酶之翳藥組合物，其含有至少一 種如申請專利範圍第1項之化合物或此化合物之醫藥 可接受鹽作為活性成分。 10. —種用於抑制脂質過氣化反應之醫藥組合物，其含有 至少一種如申請專利範圍第1項之化合物或此化合物 之醫藥可接受鹽作為活性成分。 11. —種用於抑制NO合成酶及抑制脂質過氧化反應之齒藥 組合物，其含有至少一種如申請專利範圍第1項之化 合物或此化合物之醫藥可接受鹽作為活性成分。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智葸財產局員工消費合作社印製 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A21BJ, 88.10. ! 年.月 0 _ « (ϋ Ό Α5 Β5 新穎的2-(亞胺基甲基）胺基-苯基衍生物 ，其製備，藥物用途及含其之醫藥紐成物 本發明之主旨為通式I新穎的 -苯基衍生物 -(亞胺基甲基）胺基 B
    其中： A為氫原子或對應於如下結構式之芳族基：
    其中Ri及分別為含1至6個碩原子之直鏈或分支 烷基， R 3表示氫原子，或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各欄) 装- 訂 • X.- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表示噻盼；
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 42284
    A5 B5 四、英文發明摘要（發明之名稱：New derivatives of 2-(iminomethyl)amin〇i phenyl, their preparation, ttieir use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them A subject of the invention is new derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl corresponding to A-X-Het
    (I) in which: A is a hydrogen atom or an aromatic corresponding to the structures: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各欄)
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 in which Ri and R2 represent, independently, a linear or branched alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, R3 represents a hydrogen atom, or CH,
    B represents thiophene; X represents -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X1-, -CH=, -CO- or a bond, X’ representing -(CH2)ir with n an integer from 0 to 6; Y represents -YS -C〇-NH-Y'，-Y，，NH-CO-, -CO-Y'-, -Y，-CO, -r-N(R3)-, Y,-CH2-N(R3)-CO-> -0-Y'-, -Y^O- or a bond, Y' representing -(CH?)n-with n an integer from 0 to 6; 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-2b-
    第87109245號「新穎的2-(亞胺基甲基）胺基-苯基衍生物 ,其製備，藥物用途及含其之醫藥紐成物」專利案 (88年10月修正） 巧申請專利範圍 1 . 一種如通式:[化合物： B Λ Ν ΝΗ, 其中： Α為氫原子或對應於如下結構式之芳族基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R,
    支 分 或 鍵 直 之 子 .原 艏 6 至 1± 含 為 別 分 2 R 及 1 R 中 其 線/ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 烷 子 原 氫 示 表 3 R
    3 Η 3 Η c 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
TW087109245A 1997-06-20 1998-06-10 New derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them TW422842B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9707701A FR2764889B1 (fr) 1997-06-20 1997-06-20 Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW422842B true TW422842B (en) 2001-02-21

Family

ID=9508226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW087109245A TW422842B (en) 1997-06-20 1998-06-10 New derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0991654B1 (zh)
JP (1) JP2002507965A (zh)
KR (2) KR100545946B1 (zh)
CN (1) CN1195762C (zh)
AR (1) AR012250A1 (zh)
AT (1) ATE297935T1 (zh)
AU (1) AU737964B2 (zh)
BR (1) BR9810197B1 (zh)
CA (1) CA2294809C (zh)
CZ (1) CZ299237B6 (zh)
DE (1) DE69830584T2 (zh)
DK (1) DK0991654T3 (zh)
ES (1) ES2244068T3 (zh)
FR (1) FR2764889B1 (zh)
HK (1) HK1030218A1 (zh)
HU (1) HUP0002425A3 (zh)
IL (1) IL133223A (zh)
MY (1) MY123193A (zh)
NO (1) NO315321B1 (zh)
NZ (1) NZ501656A (zh)
PL (1) PL191987B1 (zh)
PT (1) PT991654E (zh)
RU (1) RU2202543C2 (zh)
SK (1) SK286911B6 (zh)
TR (1) TR199903175T2 (zh)
TW (1) TW422842B (zh)
UA (1) UA70921C2 (zh)
WO (1) WO1998058934A1 (zh)
ZA (1) ZA985392B (zh)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9801990D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
AR019190A1 (es) * 1998-07-08 2001-12-26 Sod Conseils Rech Applic Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos
AU5194999A (en) * 1998-08-07 2000-02-28 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzothiepin derivatives, process for the preparation of the same and uses thereof
FR2783519B1 (fr) * 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2798127A1 (fr) 1999-09-03 2001-03-09 Expansia Sa Nouveau procede de preparation d'amidines derivees de l'acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchrommane-2-carboxy- lique
FR2812546B1 (fr) * 2000-08-01 2008-11-21 Sod Conseils Rech Applic Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
RU2380362C2 (ru) * 1999-10-11 2010-01-27 Сосьете Де Консей Де Решерш З Производные пятичленных гетероциклов, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
TWI292316B (en) * 1999-10-11 2008-01-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of thiazole derivatives intended to inhibit mao and/or lipidic peroxidation and/or to act as modulators of sodium channels and the use thereof
FR2799461B1 (fr) * 1999-10-11 2002-01-04 Sod Conseils Rech Applic Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
FR2801053B1 (fr) * 1999-11-16 2004-06-25 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments
SE9904677D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Ab Novel compounds
SE9904676D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Ab Novel compounds
GB0019006D0 (en) * 2000-08-04 2000-09-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2001282829A1 (en) * 2000-09-05 2002-03-22 Astrazeneca Ab Amidine derivatives which are inhibitors of nitric oxide synthase
TWI248438B (en) * 2001-04-10 2006-02-01 Sod Conseils Rech Applic Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
JP4410553B2 (ja) 2001-06-08 2010-02-03 サイトカイン・ファーマサイエンシズ・インコーポレーテッド Ｍｉｆアンタゴニスト活性を有するイソオキサゾリン化合物
HU228783B1 (en) * 2001-07-26 2013-05-28 Greenearth Cleaning Dry cleaning apparatus and method capable of utilizing a siloxane solvent
FR2842808B1 (fr) 2002-07-25 2004-09-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'arylimidazoles, leur preparation et leurs applications therapeutiques
DE10233817A1 (de) * 2002-07-25 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Diarylheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7141561B2 (en) 2002-07-25 2006-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
AU2005228417A1 (en) * 2004-03-26 2005-10-13 Cytokine Pharmasciences, Inc. Compouns, compositions, processes of making, and methods of use related to inhibiting macrophage migration inhibitory factor
WO2006022442A1 (ja) * 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
ES2552108T3 (es) 2005-03-11 2015-11-25 Howard Florey Institute Pty Ltd Compuestos flavonoides y usos de los mismos
BR112012004919A2 (pt) 2009-09-04 2019-09-24 Univ Vanderbilt potencializadores alostericos de mglur4, composição e metodos de tratamentos de disfunção neurologica
WO2011058766A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as ttx-s blockers
EP2872497B2 (en) * 2012-07-12 2019-10-09 Khondrion Ip B.V. Chromanyl derivatives for treating mitochondrial disease

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9127376D0 (en) * 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
CA2169280A1 (en) * 1993-08-12 1995-02-23 Robert James Gentile Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities
ATE182889T1 (de) * 1994-05-07 1999-08-15 Astra Ab Bicyclische amidinderivate als no-synthetase inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
DE69830584D1 (de) 2005-07-21
CA2294809C (fr) 2010-02-02
ATE297935T1 (de) 2005-07-15
HK1030218A1 (en) 2001-04-27
HUP0002425A3 (en) 2001-12-28
PL191987B1 (pl) 2006-07-31
CN1195762C (zh) 2005-04-06
SK179699A3 (en) 2000-05-16
KR20050098970A (ko) 2005-10-12
CN1264385A (zh) 2000-08-23
MY123193A (en) 2006-05-31
RU2202543C2 (ru) 2003-04-20
HUP0002425A1 (hu) 2001-11-28
NO996208L (no) 2000-02-15
BR9810197A (pt) 2000-08-08
AU737964B2 (en) 2001-09-06
EP0991654B1 (fr) 2005-06-15
FR2764889B1 (fr) 2000-09-01
KR100618478B1 (ko) 2006-09-01
ES2244068T3 (es) 2005-12-01
CZ299237B6 (cs) 2008-05-28
DK0991654T3 (da) 2005-10-17
NO315321B1 (no) 2003-08-18
ZA985392B (en) 1999-01-20
NO996208D0 (no) 1999-12-15
IL133223A (en) 2004-09-27
JP2002507965A (ja) 2002-03-12
PT991654E (pt) 2005-10-31
KR20010013983A (ko) 2001-02-26
WO1998058934A1 (fr) 1998-12-30
KR100545946B1 (ko) 2006-01-26
CZ459799A3 (cs) 2000-07-12
CA2294809A1 (fr) 1998-12-30
EP0991654A1 (fr) 2000-04-12
TR199903175T2 (xx) 2000-04-21
FR2764889A1 (fr) 1998-12-24
DE69830584T2 (de) 2006-03-16
UA70921C2 (uk) 2004-11-15
BR9810197B1 (pt) 2010-02-09
NZ501656A (en) 2001-12-21
AR012250A1 (es) 2000-09-27
SK286911B6 (sk) 2009-07-06
PL337499A1 (en) 2000-08-28
IL133223A0 (en) 2001-03-19
AU8218998A (en) 1999-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW422842B (en) New derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US7553976B2 (en) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
IE912855A1 (en) Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
JP2007517905A (ja) アゾールを含有するベータアミロイド産生のヘテロ環式スルホンアミド阻害剤
US6599903B2 (en) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
FR2784678A1 (fr) Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US5382590A (en) N-phenyl-N-acetamidoglycinamides, their preparation and medicaments containing them
JPH10501803A (ja) チアゾリジン誘導体、それらの製造及びそれらを含有する薬物
CA2194481A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
EP1820799A1 (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepine derivative and medicinal composition
FR2911136A1 (fr) Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
US5716936A (en) Pyrrolidine derivatives for the treatment of cholecystokinine and gastrine-related disorders
MXPA99011971A (en) Novel 2-(iminomethyl)amino-phenyl derivatives, preparation, application as medicines and compositions containing same

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees