CN1195762C - 新的2－（亚氨基甲基）氨基－苯基衍生物、其制备、作为药物的应用以及含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的2-(亚氨基甲基)氨基-苯基衍生物，其制备、作为药物的应用和包含它们的药物组合物。

Description

新的2-(亚氨基甲基)氨基-苯基衍生物、其制备、 作为药物的应用以及含有它们的药物组合物
本发明的目的是提供新的2-(亚氨基甲基)氨基-苯基衍生物，它们对能产生一氧化氮NO的NO-合成酶具有抑制活性和/或具有捕获反应活性氧物质(ROS)的活性。本发明涉及下文通式(I)所示的衍生物、其制备方法、含有它们的药物制剂以及它们的医疗用途，特别是它们作为NO-合酶抑制剂和选择性或非选择性捕获反应活性氧物质的用途。
鉴于NO和ROS在病理生理学中的潜在作用，通式(I)所述的新衍生物在治疗涉及这些物质的疾病中可能会提供有益或有利的效应。特别是下述疾病：
·心血管和脑血管疾病，包括例如动脉粥样硬化，偏头痛，动脉高血压，败血性休克，局部缺血或出血引起的心或脑梗塞，局部缺血或血栓。
·中枢或外周神经系统疾病，例如神经变性疾病，其中尤其可提及的是脑梗塞，蛛网膜下出血，老化，老年性痴呆包括Alzheimer病，Huntington舞蹈病，Parkinson病，Creutzfeld Jacob病和朊病毒病，肌萎缩性侧索硬化，以及疼痛、脑和骨髓创伤，对阿片、酒精和成瘾性物质的成瘾，勃起障碍和生殖疾病，认知障碍，脑病，病毒性或毒素性脑病。
·骨骼肌及神经肌肉关节疾病(肌病，缩瞳症)以及皮肤病。
·增殖性和炎性疾病，例如动脉粥样硬化，肺动脉高血压，呼吸窘迫，肾小球性肾炎，门静脉高血压，牛皮癣，关节病和类风湿性关节炎，纤维变性，淀粉样变性，胃肠系统炎症(结肠炎，Crohn病)或肺系统和气道炎症(哮喘，窦炎，鼻炎)。
·器官移植。
自身免疫病和病毒性疾病，例如狼疮，艾滋病，寄生虫和病毒感染，糖尿病，多发性硬化。
·癌症。
·与中毒(镉中毒，吸入正己烷、杀虫剂、除草剂)有关的神经病学疾病，与治疗(放射治疗)有关的神经病学疾病或遗传性疾病(Wilson病)。
·以NO和/或ROS的过度产生或机能不良为特征的所有疾病。
在所有这些病变中，都存在着表明NO或ROS参与的实验证据( 药 物化学杂志(J.Med.Chem.)(1995)，38，4343-4362； 自由基生物 医学(Free Radic.Biol Med)，(1996)20，675-705； 神经学家(TheNeuroscientist)(1997)，3，327-333)。
此外，本发明人在以前的专利(USP 5,081,148；USP 5,360,925)中已描述了一些NO合成酶抑制剂及其用途，最近还介绍了这些抑制剂与具有抗氧化或抗辐射(antiradicular)特性的产物的联合使用情况(未公开的专利申请)。
本发明的主题是新的2-(亚氨基甲基)氨基-苯基衍生物、其制备和医疗用途。
本发明化合物用通式(I)表示：
其中：
A为氢原子或优选为相应于下述结构的芳基：
Figure C9880739200132
其中R1和R2独立地代表氢原子，卤素，OH基团，具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，
R3代表氢原子，具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或-COR4，R4代表具有1-6个碳原子的烷基，
或A为：
Figure C9880739200141
B代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，苯基，吡啶基或含有1-4个选自O、S、N的杂原子的5元杂环，特别是：噻吩，呋喃，吡咯或噻唑，其碳原子任选被一个或多个选自具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基或卤素的基团取代；
X代表-CO-N(R3)-X′，-NH-CO-X′-，-CH＝，-CO-或价键，
X′代表-(CH2)n-，其中n为整数0-6；
Y代表-Y′-，-CO-NH-Y′-，-Y′-NH-CO-，-CO-Y′-，-Y′-CO-，-N(R3)-Y′-，-Y′-N(R3)-，Y′-CH2-N(R3)-CO-，-O-Y′-，-Y′-O-，-S-Y′-，-Y′-S-，-Y′-O-Y′-，-Y′-N(R3)-Y′-或价键，Y′代表-(CH2)n-，其中n为整数0-6；
Het代表含有1-5个选自O、N、S的杂原子的杂环，该杂环可被一个或多个取代基X′-OR3、X′-NR3、X′-S-R3所取代，例如：
氧杂环丁烷，吡咯，吡咯烷，呋喃，四氢呋喃，噻吩，四氢噻吩，环丁砜，咪唑，咪唑啉，二氢咪唑-2-酮，二氢咪唑-2-硫酮，噁唑，异噁唑，噁唑啉，异噁唑啉，噁唑烷，噁唑烷酮，噻唑，噻唑啉，噻唑烷，噻唑烷酮，乙内酰脲，1，2，4-三唑，1，3，4-噁二唑，1，3，4-噻二唑，1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷，1，2，4-三唑-3-酮，四唑，四氢吡啶，氮杂环丁烷，但下列杂环除外：哌嗪，高哌嗪，4-氨基哌啶；
当A代表氢原子时，Het不代表哌啶、吡咯烷或吗啉基。
含有一个或多个不对称中心的通式(I)化合物具有多种异构体形式。这些化合物的外消旋体和对映体也属于本发明的一部分。同样，本发明化合物还可以以碱或酸加成盐形式存在。
更具体地，本发明涉及如下定义的通式(I)化合物，其中：
A为氢原子或优选为相应于下述结构的芳基：
Figure C9880739200151
其中：
R1和R2独立地代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，
R3代表氢原子或具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，
B代表含有1-4个选自O、S、N杂原子的5元杂环，特别是：噻吩，呋喃，吡咯或噻唑，其碳原子任选被一个或多个选自具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基或卤素的基团取代；
X代表-NH-CO-X′-，-CH＝，-CO-或价键，
X′代表-(CH2)n-，其中n为0-6的整数；
Y代表-Y′-，-Y′-NH-CO-，-Y′-CO-，-Y′-O-，-Y′-O-Y′-，-Y′-N(R3)-Y′-或价键，Y′代表-(CH2)n-，其中n为0-6的整数；
Het代表含有1-5个选自O、N、S杂原子的杂环，该杂环可被一个或多个取代基X′-OR3、X′-NR3、X′-S-R3所取代，例如：
氧杂环丁烷，吡咯，吡咯烷，呋喃，四氢呋喃，噻吩，四氢噻吩，环丁砜，，咪唑，咪唑啉，二氢咪唑-2-酮，二氢咪唑-2-硫酮，噁唑，异噁唑，噁唑啉，异噁唑啉，噁唑烷，噁唑烷酮，噻唑，噻唑啉，噻唑烷，噻唑烷酮，乙内酰脲，1，2，4-三唑，1，3，4-噁二唑，1，3，4-噻二唑，1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷，1，2，4-三唑-3-酮，四唑，四氢吡啶，氮杂环丁烷，但下列杂环除外：哌嗪，高哌嗪，4-氨基哌啶；
当A代表氢原子时，Het不代表哌啶、吡咯烷或吗啉基。
更具体讲，本发明涉及如下定义的通式(I)化合物，其中：
A代表氢原子或相应于下述结构的芳基：
Figure C9880739200161
其中：
R1和R2独立地代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，
R3代表氢原子或具有1-6个碳原子的直链或支链烷基；
B代表噻吩环，其碳原子任选被一个或多个选自具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基或卤素的基团取代；
X代表-NH-CO-X′-，-CH＝，-CO-或价键，
X′代表-(CH2)n-，其中n为0-6的整数；
Y代表-Y′-，-Y′-NH-CO-，-Y′-CO-，-Y′-O-，-Y′-O-Y′-，-Y′-N(R3)-Y′-或价键，Y′代表-(CH2)n-，其中n为0-6的整数；
Het代表含有1-5个选自O、N、S杂原子的杂环，该杂环可被一个或多个取代基X′-OR3、X′-NR3、X′-S-R3所取代，例如：氧杂环丁烷，吡咯，吡咯烷，呋喃，四氢呋喃，噻吩，四氢噻吩，环丁砜，咪唑，咪唑啉，二氢咪唑-2-酮，二氢咪唑-2-硫酮，噁唑，异噁唑，噁唑啉，异噁唑啉，噁唑烷，噁唑烷酮，噻唑，噻唑啉，噻唑烷，噻唑烷酮，乙内酰脲，1，2，4-三唑，1，3，4-噁二唑，1，3，4-噻二唑，1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷，1，2，4-三唑-3-酮，四唑，四氢吡啶，氮杂环丁烷，但下列杂环除外：哌嗪，高哌嗪，4-氨基哌啶；
当A代表氢原子时，Het不代表哌啶、吡咯烷或吗啉基。
本发明优选涉及下列化合物：
-N-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-噻吩甲脒氢碘酸盐；
-N-[4-(3-噻唑烷基甲基)苯基]-2-噻吩甲脒；
-N-[4-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)苯基]-2-噻吩甲脒富马酸盐；
-N-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-2-噻吩甲脒盐酸盐；
-N-[4-{2-(3-噻唑烷基)乙基}苯基]-2-噻吩甲脒；
-N-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]苯基}-2-噻吩甲脒氢碘酸盐；
-N-{4-[2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基]苯基}-2-噻吩甲脒富马酸盐；
-N-[4-(3-噻唑烷羰基甲基)苯基]-2-噻吩甲脒；
-N-(4-{[2-噻唑烷基]羰基氨基甲基}苯基)-2-噻吩甲脒富马酸盐；
-N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5-[4-{亚氨基(2-噻吩基)甲基氨基}苯基]-2-呋喃甲酰胺氢碘酸盐；
-3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-[4-{亚氨基(2-噻吩基)甲基氨基}苯基]-2，5-咪唑烷二酮盐酸盐；
-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-3-[4-{亚氨基(2-噻吩基)甲基氨基}苯基]-4-噻唑烷酮盐酸盐；
-5-[(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)亚甲基]-1-甲基-3-[4-{亚氨基(2-噻吩基)甲基氨基}苯基]-2，4-咪唑烷二酮富马酸盐；
-2-(S)-4-(S)-N-[4-羟基-3，5-双(1，1-二甲基乙基)-苯基]-4-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}-脯氨酰胺盐酸盐；
-5，6-二氢-N-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-1-(2H)-吡啶甲酰胺盐酸盐；
-N-[4-羟基-3，5-双(1，1-二甲基乙基)苯基]-2-(R，S)-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-4-(R)-噻唑烷甲酰胺富马酸盐；
-N-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-4-噻唑甲酰胺氢碘酸盐；
-N-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-4-(S)-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}-吡咯烷-2-(R)-甲酸胺二盐酸盐；
-1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2-H-[1]-苯并吡喃-2-基)羰基]-4-(S)-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]-苯氧基}-吡咯烷-2-(S)-甲酸甲酯盐酸盐；
-1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2-H-[1]-苯并吡喃-2-基)羰基]-3-(S)-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]-苯氧基}-吡咯烷盐酸盐；
-3-{[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-[1]-苯并吡喃-2-基)羰基]氨基}-1-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}吡咯烷；
-4-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯甲酰基}-N-甲基-1H-咪唑-2-甲胺盐酸盐；
-N-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-1H-吡咯-2-甲酰胺氢碘酸盐；
-1-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-3-{[4-[[亚氨基(2-噻吩基)甲基]氨基]苯基]羰基}-2-咪唑烷酮氢碘酸盐；
-3-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-4，5-二氢-N-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-5-异噁唑乙酰胺氢碘酸盐；
-4-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-N-甲基-2-噻唑甲胺盐酸盐；
-4-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-N-甲基-1H-咪唑-2-甲胺盐酸盐；
-3-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-4，5-二氢-5-{2-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}乙基}噁唑；
-1-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]氨基}-羰基}-3-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}氮杂环丁烷盐酸盐；
-1-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰基)-3-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}氮杂环丁烷盐酸盐；
-1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-[1]-苯并吡喃-2-基)羰基]-4-[4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基]-哌啶盐酸盐；
-1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-[1]苯并吡喃-2-基)-羰基]-3-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]-苯氧基}氮杂环丁烷盐酸盐；
或它们的盐或对映体。
本发明特别涉及下列化合物：
-N-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-噻吩甲脒氢碘酸盐；
-N-[4-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)苯基]-2-噻吩甲脒富马酸盐；
-N-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]苯基}-2-噻吩甲脒氢碘酸盐；
-N-{4-[2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基]苯基}-2-噻吩甲脒富马酸盐；
-N-[4-(3-噻唑烷基羰基甲基)苯基]-2-噻吩甲脒；
-3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-[4-{亚氨基(2-噻吩基)甲基氨基}苯基]-2，5-咪唑烷二酮盐酸盐；
-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-3-[4-{亚氨基(2-噻吩基)甲基氨基}苯基]-4-噻唑烷酮盐酸盐；
-5-[(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)亚甲基]-1-甲基-3-[4-{亚氨基(2-噻吩基)甲基氨基}苯基]-2，4-咪唑烷二酮富马酸盐；
-2-(S)-4-(S)-N-[4-羟基-3，5-双(1，1-二甲基乙基)-苯基]-4-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}-脯氨酰胺盐酸盐；
-5，6-二氢-N-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-1-(2H)-吡啶甲酰胺盐酸盐；
-N-[4-羟基-3，5-双(1，1-二甲基乙基)-苯基]-2-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-4-噻唑甲酰胺盐酸盐；
或它们的盐或对映体。
最后，本发明更特别地涉及N-[4-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)苯基]-2-噻吩甲脒富马酸盐或其盐。
本发明的另一主题是用作药物的上述通式(I)化合物或其可药用盐。同样本发明还涉及包含这些化合物或其可药用盐的药物组合物、以及这些化合物或其可药用盐在制备用于抑制NO合成酶、抑制脂质过氧化作用或提供具有NO合成酶抑制作用和脂质过氧化抑制作用双重功能的药物方面的应用。
可药用盐特别是指无机酸加成盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和硝酸盐，或有机酸加成盐，如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐、草酸盐和硬脂酸盐。与碱如氢氧化钠或氢氧化钾所成的盐，当可使用它们时，也落在本发明范围之内。可药用盐的其它实例可参见“药用盐”，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)66：1(1977)。
本发明的药物组合物可以为固体形式，例如粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、脂质体或栓剂。合适的固体载体可以为例如磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，蔗糖，乳糖，糊精，淀粉，明胶，纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮和蜡。
含有本发明化合物的药物组合物也可以呈液体形式，例如，溶液、乳液、悬浮液或糖浆。合适的液体载体可以为，例如，水、有机溶剂如甘油或二元醇，以及它们在水中的各种比例混合液。
本发明的药物可以通过局部、口服或通过肌内注射等方式的非肠道途径施用。
根据所用活性化合物的种类，预计本发明药物的给药剂量为0.1mg-10g。
本发明还提供了一种作为新工业产品的通式(I)产物的合成中间体，亦即通式(II)、(III)、(V)、(VI)和(VII)的产物。
Figure C9880739200211
其中：
A为相应于下述结构的芳基：
其中R1和R2独立地代表氢原子，卤素，OH基团，具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，
R3代表氢原子，具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或-COR4，R4代表具有1-6个碳原子的烷基，
或者A为：
B代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，苯基，吡啶基或含有1-4个选自O、S、N杂原子的5元杂环，特别是：噻吩，呋喃，吡咯或噻唑，其碳原子任选被一个或多个选自具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基或卤素的基团取代；
X代表-CO-N(R3)-X′-，-NH-CO-X′-，-CH＝，-CO-或价键，
X′代表-(CH2)n-，其中n为0-6的整数；
Y代表-Y′-，-CO-NH-Y′-，-Y′-NH-CO-，-CO-Y′-，-Y′-CO-，-N(R3)-Y′-，-Y′-N(R3)-，Y′-CH2-N(R3)-CO-，-O-Y′-，-Y′-O-，-S-Y′-，-Y′-S-，-Y′-O-Y′-，-Y′-N(R3)-Y′-或价键，Y′代表-(CH2)n-，其中n为0-6的整数；
Het代表含有1-5个选自O、N、S杂原子的杂环，该杂环可被一个或多个取代基X′-OR3、X′-NR3、X′-S-R3所取代，例如：
氧杂环丁烷，吡咯，吡咯烷，呋喃，四氢呋喃，噻吩，四氢噻吩，环丁砜，咪唑，咪唑啉，二氢咪唑-2-酮，二氢咪唑-2-硫酮，噁唑，异噁唑，噁唑啉，异噁唑啉，噁唑烷，噁唑烷酮，噻唑，噻唑啉，噻唑烷，噻唑烷酮，乙内酰脲，1，2，4-三唑，1，3，4-噁二唑，1，3，4-噻二唑，1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷，1，2，4-三唑-3-酮，四唑，四氢吡啶，氮杂环丁烷，但下列杂环除外：哌嗪，高哌嗪，4-氨基哌啶；
Gp代表优选能在无水酸性介质中裂解的胺官能团保护基，例如叔丁基、三氯乙基或三甲基甲硅烷基乙基的氨基甲酸酯，或者还可以为三苯甲基。
最后，本发明还提供了制备上述式(I)化合物的方法，例如，所述方法包括在低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇，优选在异丙醇中，任选地在DMF存在下，使通式(III)化合物：
与通式(IV)化合物于20-90℃(例如50℃)下反应1-48小时(优选15-24小时)：
其中所述通式(IV)化合物任选地能用无机酸G成盐，且B如上定义，L代表离去基团，特别是烷氧基、烷硫基、磺酸、卤化物、芳基醇或甲苯磺酰基(本领域技术人员公知的且可任意地用于本发明的其它离去基团在下述专著中有介绍：《高级有机化学》(Advanced OrganicChemistry)，J.March，第3版(1985)，Mc Graw-Hill，p.315)。优选G代表HCl，HBr或HI。
不难预料，还可以使用文献中已知的其它制备方法(例如，《脒和亚胺酸酯化学》(The Chemistry of amidines and imidates)，Vol.2，Saul PATAI和Zvi RAPPOPORT，John Wiley & Sons，1991)。
就上述方法而言，通式(I)、(III)、(IV)、(VI)和(VII)化合物为这样的化合物：
其中：
A为氢原子或为相应于下述结构的芳基：
其中R1和R2独立地代表氢原子，卤素，OH基团，具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，
R3代表氢原子，具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或-COR4，R4代表具有1-6个碳原子的烷基，
或A为：
B代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，苯基，吡啶基或含有1-4个选自O、S、N杂原子的5元杂环，特别是：噻吩，呋喃，吡咯或噻唑，其碳原子任选被一个或多个选自具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基或卤素的基团取代；
X代表-CO-N(R3)-X′-，-NH-CO-X′-，-CH＝，-CO-或价键，
X′代表-(CH2)n-，其中n为0-6的整数；
Y代表-Y′-，-CO-NH-Y′-，-Y′-NH-CO-，-CO-Y′-，-Y′-CO-，-N(R3)-Y′-，-Y′-N(R3)-，Y′-CH2-N(R3)-CO-，-O-Y′-，-Y′-O-，-S-Y′-，-Y′-S-，-Y′-O-Y′-，-Y′-N(R3)-Y′-或价键，Y′代表-(CH2)n-，其中n为0-6的整数；
Het代表含有1-5个选自O、N、S杂原子的杂环，该杂环可被一个或多个取代基X′-OR3，X′-NR3，X′-S-R3所取代，例如：
氧杂环丁烷，吡咯，吡咯烷，呋喃，四氢呋喃，噻吩，四氢噻吩，环丁砜，咪唑，咪唑啉，二氢咪唑-2-酮，二氢咪唑-2-硫酮，噁唑，异噁唑，噁唑啉，异噁唑啉，噁唑烷，噁唑烷酮，噻唑，噻唑啉，噻唑烷，噻唑烷酮，乙内酰脲，1，2，4-三唑，1，3，4-噁二唑，1，3，4-噻二唑，1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷，1，2，4-三唑-3-酮，四唑，四氢吡啶，氮杂环丁烷，但下列杂环除外：哌嗪，高哌嗪，4-氨基哌啶；
Gp代表优选能在无水酸性介质中裂解的胺官能团保护基，例如叔丁基、三氯乙基或三甲基甲硅烷基乙基的氨基甲酸酯，或者还可以为三苯甲基。
根据本发明，通式(I)化合物可以用下述方法制备。
通式(I)化合物的制备：
通式(I)化合物可以按照反应照路线1由通式(II)、(III)或(V)中间体制备。
                     反应路线1
通式(II)中间体的硝基官能团的还原通常是在有Pd/C存在下，通过在乙醇中催化氢化而进行的，但当分子中含有不饱和键或硫原子时除外(因为硫原子会毒化Pd/C)。在这种情况下，可通过例如在SnCl2存在下加热产物在含有少量乙醇的乙酸乙酯中的溶液对硝基基团进行选择性还原(杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.(1987)，24，927-930；四面体通讯(1984)，25，(8)，839-842)或者利用其中加有水合肼的阮氏镍对硝基基团进行选择性还原(Monatshefte fürChemie，(1995)，126，725-732)。
如此得到的通式(III)苯胺衍生物可以与通式(IV)衍生物(例如O-烷基硫代亚胺酸酯或S-烷基硫代亚胺酸酯类衍生物)进行缩合，得到通式(I)最终化合物(参见反应路线1)。例如，对于B＝噻吩，可以使通式(III)衍生物与按照文献方法(Ann.Chim.(1962)，7，303-337)制备的S-甲基噻吩硫代甲亚胺酸氢碘酸盐进行缩合。缩合可以在醇中(例如甲醇或异丙醇)，任选地在DMF存在下于50-100℃下加热进行，反应时间通常为数小时至过夜。
通式(I)最终化合物也可以通过另一合成途径经由通式(V)中间体制备，其中通式(V)中间体具有由保护基“Gp”保护的杂环胺官能团，所述保护基如为2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)或下述文献中记载的其它保护基：《有机合成中的保护基》(Protectivegroups in organic synthesis)，第2版(John Wiley & Sons Inc.，1991)。分别产生中间体(VI)和(VII)的还原和缩合步骤在上述相同条件下进行。合成的最后步骤包括例如在酸性介质中或在氟离子存在下受保护杂环胺官能团再生。
另一方面，通过例如在酸性介质中或在氟离子存在下处理杂环胺，使其脱保护，也可以将通式(V)中间体直接转化为通式(II)中间体。
通式(II)、(III)和(V)化合物的制备：
中间体(II)、(III)和(V)中间体可以按照下述不同合成途径制备。
当：Het＝咪唑、四氢吡啶、噻唑烷、二氢咪唑-2-酮
和Y＝-Y′-时，
其中A、X、Y和Het如上定义的通式(II)胺(反应路线2)可通过通式(VIII)杂环胺对市售品通式(IX)卤代衍生物进行亲核取代而制备。此反应是在有碱如碳酸钠存在下于20-110℃的温度下在乙腈、THF或DMF中进行。非市售品通式(VIII)杂环衍生物的合成见下文所述。
Figure C9880739200281
反应路线2
当Het＝咪唑、噻唑烷、四氢吡啶
和Y＝-Y′-时：
其中A、X、Y和Het如上定义的通式(III)杂环胺(反应路线3)以通式(VIII)胺(见下文)为原料经历两步反应步骤制备。在碱存在下，通式(X)溴化衍生物[其合成在下文中有详细描述]与通式(VIII)胺的混合物在溶剂如乙腈或DMF中反应产生通式(XI)中间体。在有机酸性介质中对胺官能团脱保护得到通式(III)化合物。
Figure C9880739200282
反应路线3
当Het＝噻唑烷
和Y＝-CO-Y′-时：
其中A、X、Y和Het如上定义的通式(III)甲酰胺(反应路线4)可通过使上述通式(VIII)胺与通式(X.2)羧酸缩合来制备。甲酰胺键的形成是在标准肽合成条件下(M.Bodanszky和A.Bodanszky，肽合成实验操作(The Practice of Peptide Synthesis)145(Springer-Cerlag，1984))在THF、二氯甲烷或DMF中在有偶合剂如二环己基碳二亚胺(DCC)、1，1′-羰基二咪唑(CDI)(药物化学杂志(1992)，35(23)，4464-4472)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺乙酸盐(EDC或WSCI)(John Jones，肽的化学合成(Thechemical synthesis of peptides)，54(Clarendon Press，Oxford，1991))存在下进行。通式(X.2)羧酸的合成见下文所述。随后在酸性介质中使用例如三氟乙酸或HCl的有机溶液对通式(XII)中间体脱保护。
反应路线4
当Het＝噻唑烷
和Y＝-CO-NH-Y′-时：
其中A、X、Y和Het如上定义的通式(V)甲酰胺[反应路线5]如下制备：在标准肽合成条件下，使通式(XIII)羧酸与市售品通式(XIV)的胺进行缩合。通式(XIII)羧酸的合成见下文所述。
反应路线5
当Het＝噻唑、呋喃、吡咯、四氢吡啶，吡咯烷
和X＝-NH-CO-X′时：
在标准肽缩合条件下，通过使通式(XV)苯胺与通式(XVI)羧酸缩合，可以制得其中A、X、Y和Het如上定义的通式(II)甲酰胺化合物[反应路线6]。通式(XV)苯胺可通过在催化量Pd/C存在下氢化相应的硝基苯衍生物制得，而其中硝基苯衍生物本身的合成则按照文献方法完成(有机化学杂志(1968)，33(1)，223-226)。反应路线6中不能从市场上购得的通式(XVI)羧酸可按照文献方法制备。吡咯的合成见“杂环化合物化学”(Chem.Heterocycl.Compd.)，1982，18，375中所述。取代脯氨酸可按照“有机化学杂志”1991，56，3009中所述方法由市售品羟基脯氨酸制备。
噻唑和四氢吡啶衍生物的合成见下文所述。
反应路线6
当Het＝乙内酰脲
和Y＝-Y′-时：
其中A、X、Y和Het如上定义的通式(II)乙内酰脲[反应路线7]以上述通式(XV)苯胺为原料经3步反应步骤制备。在乙酸钠存在下，使溴代乙酸乙酯在乙醇中于大约60-70℃的温度下对苯胺进行取代。然后将所得的通式(XVII)一取代产物在有机溶剂(例如二氯甲烷)中于大约20℃下与通式(XVIII)异氰酸酯进行缩合。而脲(XIX)的环化则按照文献所述的实验方法(杂环化学杂志(J.HeterocyclicChem.)，(1979)，16，607-608)在乙醇中于50℃下加热完成。其中的通式(XVIII)异氰酸酯由相应的市售品伯胺、三光气和叔胺合成(有机化学杂志(1994)，59(7)，1937-1938)。
反应路线7
当Het＝噻唑烷酮
和Y＝-Y′-时：
其中A、X、Y和Het如上定义的通式(II)噻唑烷酮[反应路线8]的制备如下：按照文献中所述的实验方法(药物化学杂志，(1992)，35，2910-2912)，在巯基乙酸存在下，以市售品通式(XIV)胺和通式(XX)醛为原料进行反应。
反应路线8
当Het＝乙内酰脲
X＝-CH＝和Y＝-Y′-时：
其中A、X、Y和Het如上定义的通式(II)乙内酰脲[反应路线9]以上述通式(XVIII)异氰酸酯为原料经两步法制备。按照文献中所述的实验方法(杂环化学杂志，(1979)，16，607-608)，使肌氨酸乙酯与通式(XVIII)异氰酸酯反应，形成通式(XXI)杂环化合物。然后再按照“药物化学杂志”，(1994)，37，322-328中所述的实验方法，在弱碱、b-丙氨酸和通式(XX)醛存在下对乙内酰脲进行取代。
反应路线9
当Het＝吡咯烷、噻唑烷
X＝-NH-CO-X′-和Y＝-O-Y′-或-Y′-时：
其中A、X、Y和Het如上定义的通式(V)甲酰胺化合物[反应路线10]的制备如下：在标准肽合成条件下，使上述通式(XV)伯胺与通式(XXII)酸进行缩合。非市售品羧酸(XXII)的合成见下文所述。
反应路线10
当Het＝四氢吡啶
和Y＝-CO-NH-Y′-时：
其中A、X、Y和Het如上定义的通式(II)脲[反应路线11]的制备如下：在叔胺(如二异丙基乙胺)存在下，使上述通式(VIII)杂环胺与通式(XVIII)(参见上文)异氰酸酯在溶剂如二氯甲烷中于20℃下进行缩合。
反应路线11
当Het＝吡咯烷、噻唑、噻二唑
和X＝-CO-NH-X′-时：
在标准肽合成条件下，通过缩合市售品通式(XXIII)羧酸和通式(XXIV)胺，可以制得其中A、X、Y和Het如上定义的通式(II)甲酰胺[反应路线12]。非市售品通式(XXIV)胺的合成见下文所述。
反应路线12
当Het＝咪唑、噁唑和噻唑
和Y＝-CH(R3)-N(R3)-CO-Y′-时：
通过在标准肽合成条件下缩合通式(XXV)胺和市售品通式(XXVI)羧酸(或其相应的酰氯)，可以制得其中A、X、Y和Het如上定义的通式(V)甲酰胺[反应路线13]。通式(XXV)咪唑衍生物的合成见下文所述。
Figure C9880739200351
反应路线13
当Het＝咪唑
和Y＝-CH2-N(R3)-Y′-时：
其中A、X、Y和Het如上定义的通式(V)胺的制备如下：在上述条件下，使通式(XXV)胺(见下文)与市售品通式(IX)卤代衍生物进行缩合。
反应路线14
当Het＝二氢咪唑-2-酮
和Y＝-CO-Y′时：
其中A、X、Y和Het如上定义的通式(II)胺[反应路线15]的制备如下：在碱如碳酸钾存在下，使通式(VIII)胺(参见下文)与市售品通式(XXVII)卤代衍生物在例如乙腈和THF混合液中进行缩合。
反应路线15
当Het＝噁唑烷酮
和Y＝-Y′-O-时：
通式(II)噁唑烷酮[反应路线16]由通式(XXVII)二醇制备，其中所述二醇的合成见文献所述(Daumas，M.，四面体，1992，48(12)，2373)。通式(XXVIII)碳酸酯的形成可以在例如羰基二咪唑存在下(Kutney，J.P.，合成通讯(Synth.Commun.)，1975，5(1)，47)或如“合成通讯”，1994，24(3)，305中所述在三光气存在下于低温完成。在酸催化剂如ZnCl2存在下，加热回流通式(XV)胺与通式(XXVIII)碳酸酯的甲苯溶液，形成噁唑烷酮，同时通过与甲苯回流除去反应过程中形成的水(Laas，H.合成(Synthesis)，1981，958)。
Figure C9880739200362
反应路线16
当Het＝异噁唑啉、异噁唑、噁唑、噻唑
和Y＝-Y′-CO-NH-Y′-时：
其中A、X、Y和Het定义同上的通式(II)甲酰胺可如下制备[反应路线17]：在氯甲酸异丁酯存在下，缩合市售品通式(XIV)胺和通式(XXVIII)羧酸(Org.Prep.Proced.Int.，(1975)，7，215)。
通式(XXVIII)噁唑的制备可按照“四面体通讯”，1994，35，(13)，2039中所述的实验方法进行。同样，对于通式(XXVIII)噻唑的合成，则参照下述文献方法进行：药物化学杂志，1983，26，884。异噁唑啉的制备见下文所述。
Figure C9880739200372
反应路线17
当Het＝吡咯烷，哌啶
X＝-CO-NH-
和Y＝-O-Y′-时：
在标准肽合成条件下，通过在标准肽合成条件下缩合市售品通式(XXIII)羧酸和通式(XXIX)胺，可以制得其中A、X、Y和Het如上定义的通式(II)甲酰胺[反应路线18]。其中通式(XXIX)胺的合成见下文所述。
反应路线18
当Het＝异噁唑啉，噁唑，噻唑，咪唑
和Y＝-Y′-O-Y-或-Y′-N(R3)-Y′-时：
其中A、X、Y和Het如上定义的通式(II)醚可如下制备[反应路线19]：在溶剂如无水THF中，使通式(XXVIII.4)酯[反应路线17.1]与氢化物(如LiAlH4)反应。然后利用碱如KOH，在相转移催化剂如Aliquat 336存在下将如此得到的伯醇与通式(IX)卤代衍生物在有机介质中进行缩合。
伯醇(XXXI)也可以在吡啶存在下用甲苯磺酰氯活化成磺酸酯衍生物形式，从而产生通式(XXXII)中间体。然后在强碱如NaH存在下，在非质子溶剂(THF或DMF)中于20-80℃与通式(XXII.2)醇进行缩合，得到通式(II)醚。
同样，反应路线19中的通式(II)胺还可以按如下所述用市售品通式(XXX)胺取代通式(XXXII)中间体的甲苯磺酸酯官能团而制备：在碱(K2CO3)存在下，使通式(XXXII)中间体与市售品通式(XXX)胺在溶剂如乙腈或DMF中于20-85℃下反应。其中的通式(XXXII)中间体系按照标准方法在吡啶存在下以通式(XXXI)醇和甲苯磺酰氯为原料而制得的。
反应路线19
当Het＝氮杂环丁烷
X＝-CO-NH-
和Y＝-O-Y′-时：
在标准肽合成条件下，使市售品通式(XXIII)羧酸与通式(XXXII)胺进行缩合，可以制得其中A、X、Y和Het如上定义的通式(III)甲酰胺[反应路线20]。其中通式(XXXII)胺的合成见下文所述。苯胺的脱保护采用强酸如三氟乙酸(任选存在有三乙基甲硅烷)完成。
反应路线20
当Het＝氮杂环丁烷
X＝-NH-CO-X′-
和Y＝-O-Y′-时：
其中A、X、Y和Het定义如上的通式(III)脲可制备如下[反应路线21]：在叔胺如二异丙基乙胺存在下，在中性溶剂如二氯甲烷中使通式(XXXII)胺加成到异氰酸酯(XXXIV)上，其中的异氰酸酯由通式(XV)化合物与三光气反应制得(有机化学杂志，(1994)，59(7)，1937-1938)。随后将如此得到的通式(XXXV)脲在如上所述的强酸性介质中进行处理脱保护。通式(XXXII)胺的合成见下文所述。
反应路线21
当Het＝噻唑
和Y＝-CH2-N(R3)-Y′-时：
其中A、X、Y和Het如上定义的通式(II)胺[反应路线22]可在上述条件下缩合通式(XXV)胺(参见下文)和市售品通式(IX)卤代衍生物而制得。
反应路线22
各种中间体的制备：
中间体(VIII)的合成：
通式(VIII)中间体的合成见反应路线2.1和2.2所述。
例如，反应路线2.1中的通式(VIII)中间体可以4-咪唑羧酸为原料经三步法制备。杂环氮的保护采用(Boc)2O在碱如碳酸钾存在下在DMF中进行。与通式(XV)胺(参见上文)的缩合按照标准方法在肽合成条件下进行，产生通式(VIII.3)中间体。在酸性介质中，特别是通过用三氟乙酸处理对杂环胺脱保护，得到通式(VIII)中间体。
Figure C9880739200421
反应路线2.1
如反应路线2.2所示，通式(VIII)二氢咪唑-2-酮可以通式(XV)苯胺(参见上文)为原料经两步制得：在20℃下使通式(XV)苯胺与异氰酸2-氯乙酯在DMF中缩合，产生通式(VIII.4)脲，然后在碱性介质中，利用例如tBuOK/DMF处理，进一步环化成产物(VIII)。
Figure C9880739200422
反应路线2.2
中间体(X)的合成：
如反应路线3.1所示，通式(X)中间体可由市售品通式(X.1)羧酸制备。将胺官能团保护成氨基甲酸酯形式，接着在溶剂如THF中于20℃用氢化铝锂选择性还原羧酸官能团。随后在四溴化碳和三苯膦存在下在溶剂如二氯甲烷中溴化中间体(X.3)。
反应路线3.1
中间体(XIII)的合成：
如反应路线5.1所示，通式(XIII)中间体可在标准条件下由(R或S)噻唑烷羧酸衍生物与(Boc)2O反应制得。
反应路线5.1
中间体(XVI)的合成：
如反应路线6.1所示，通式(XVI)中间体可以市售品通式(XVI.1)甲酰胺衍生物为原料制备。将这些甲酰胺在溶剂(如1，4-二噁烷)中于25℃至混合物的回流温度下用Lawesson试剂处理2-3小时。然后按照“药物化学杂志”，(1983)，26，884-891中所述的实验方法，在DMF中于23℃下用溴代丙酮酸乙酯处理通式(XVI.2)硫代甲酰胺，产生通式(XVI.3)噻唑。用氢氧化钾水溶液在丙酮中皂化所得酯15小时。
Figure C9880739200441
反应路线6.1
如反应路线6.2中所示，通式(XVI)四氢吡啶可以市售品四氢-4-吡啶羧酸为原料进行制备。酯化采用标准方法在对甲苯磺酸存在下于甲醇中进行，从而产生中间体(XVI.4)。然后将所得化合物在上述条件下与通式(IX)卤代衍生物进行缩合，再在例如LiOH或KOH存在下进行皂化，得到通式(XVI)酸。
反应路线6.2
中间体(XXII)的合成：
通式(XXII)中间体的合成见反应路线10.1和10.2所述。
用由碱如NaH就地产生的通式(XXII.2)衍生物的醇盐取代反应路线10.1中的通式(XXII.1)(L或D)脯氨酸衍生物的甲苯磺酸酯官能团(四面体通讯(1983)，24(33)，3517-3520)。此取代反应于20℃在溶剂如N-甲基吡咯烷酮中进行，并导致反应碳位置的构型发生适当转换(四面体通讯，(1983)，24(33)，3517-3520)。然后使用氢氧化钾醇溶液按照标准方法皂化如此得到的通式(XXII.3)中间体。
Figure C9880739200461
反应路线10.1
通式(XXII)中间体也可以按如下方法制备(反应路线10.2)：按照文献方法(有机化学杂志，(1957)，22，943-946)缩合半胱氨酸(L或D)和通式(XXII.5)醛。然后将杂环胺保护成氨基甲酸酯形式，得到通式(XXII)中间体。非市售品通式(XXII.5)醛可按照J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，1973，1，35中所述方法制备。
Figure C9880739200471
反应路线10.2
中间体(XXIV)的合成：
通式(XXIV)中间体的合成见反应路线12.1中所述。
在碱如碳酸钾存在下，在溶剂如DMF中使通式(XXIV.1)胺(R或S)与通式(IX)卤代衍生物进行缩合[反应路线12.1]，然后在酸性介质中对缩合产物(XXIV.2)脱保护，产生通式(XXIV)中间体。
反应路线12.1
中间体(XXV)的合成：
通式(XXV)中间体的合成见反应路线13.1、13.2、13.3和13.4中所述。
反应路线13.1中，通式(XXV)咪唑是以市售化合物(XXV.1)和(XXV.2)为原料经四步反应制得。通式(XXV.1)溴代乙酰苯与通式(XXV.2)羧酸的缩合是在碳酸铯存在下在DMF中进行。然后在15当量乙酸铵存在下，通过加热所得酮酯(XXV.3)在甲苯中的混合液进行环化，同时除去反应过程中所形成的水，结果产生通式(XXV.4)咪唑。随后采用例如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)或下述文献中所述的其它保护基保护所得杂环的氮：《有机合成中的保护基》，第2版(John Wiley & Sons Inc.，1991)，得到通式(XXV.5)中间体。通过在Pd/C存在下进行氢解，可以从链上释出胺。
另一方面，也可以在碱如碳酸钾存在下用试剂如R3-X在溶剂如DMF或乙腈中对通式(XXV.4)进行烷基化，以产生通式(XXV.6)咪唑。接着如上所述对侧链脱保护，得到通式(XXV)中间体。
Figure C9880739200491
反应路线13.1
含有噁唑、噻唑或咪唑环的通式(XXV)中间体还可以经由其它合成途径制得，如下列文献中所述方法：“生物有机与药物化学快报”(Bioorg.and Med.Chem.Lett.)，1993，3，915或“四面体通讯”，1993，34，1901。如此得到的通式(XXV.7)中间体可通过皂化接着脱羧例如加热脱羧加以修饰[反应路线13.2]，从而得到通式(XXV.9)二取代杂环。如上所述自侧链中释出胺，可以得到通式(XXV)中间体。
Figure C9880739200501
反应路线13.2
另一方面，通过例如用NaBH4还原通式(XXV.7)杂环的羧酸官能团，可以产生通式(XXV.10)醇衍生物[反应路线13.3]，进而可以在R3-X和碱如碳酸钾存在下在溶剂如乙腈或DMF中烷基化所得的醇衍生物。如上所述再自侧链中释出胺，可以得到通式(XXV)中间体。
Figure C9880739200511
反应路线13.3
反应路线13.4中，通式(XXV)噻唑也可以以市售品肌氨酰胺盐酸盐为原料经4步合成步骤制得。首先用标准方法将胺保护成氨基甲酸叔丁基酯形式，继之在Lawesson试剂存在下将甲酰胺官能团转化为硫代甲酰胺。噻唑环的形成系按照文献所述方法(有机化学杂志，(1995)，60，5638-5642)通过硫代甲酰胺和通式(XXV.1)中间体反应而完成。在强酸性介质如三氟乙酸中处理通式(XXV.12)中间体再生胺官能团。
反应路线13.4
中间体(XXVIII)的合成：
反应路线17.1中，通式(XXVIII)异噁唑啉和异噁唑按如下制备：
市售品通式(XX)醛与羟胺盐酸盐反应。通过在DMF中与N-氯琥珀酰亚胺反应，将如此得到的通式(XXVIII.1)肟活化成通式(XXVIII.2)肟氯化物形式，然后按照文献所述方法(四面体通讯，1996，37(26)，4455；药物化学杂志，1997，40，50-60和2064-2084)，再与通式(XXVIII.3)酯反应产生异噁唑啉衍生物，或者与通式(XXVIII.4)酯反应产生异噁唑衍生物。然后按照标准方法，在前文所述条件下皂化通式(XXVIII.5)异噁唑啉或异噁唑。
非市售品通式(XXVIII.3)和(XXVIII.4)的不饱和酯可以按照文献所述方法制备(药物化学杂志，1987，30，193；有机化学杂志，1980，45，5017)。
反应路线17.1
中间体(XXIX)的合成：
通式(XXIX)中间体的合成见反应路线18.1，18.2，18.3和18.4中所述。
以上述通式(XXII.3)为原料，通过在强酸性介质中处理再生杂环胺官能团，可以制备通式(XXIX)中间体[反应路线18，1]。在例如硼氢化钠存在下在溶剂如无水THF中选择性还原羧酸官能团，可以得到带有伯醇官能团的通式(XXIX)中间体，而其中的硝基基团不受影响(Rao，A.V.R.，英国化学会志化学通讯(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)，1992，11，859)。
反应路线18.1
通式(XXIX)中间体也可以以通式(XXIX.1)中间体(R或S)为原料进行制备[反应路线18.2]，其中通式(XXIX.1)衍生物的制备类似于通式(XXII.1)化合物。通式(XXII.2)醇衍生物与通式(XXIX.1)中间体的缩合亦同上所述。杂环胺的释出在强酸如三氟乙酸的有机溶液中进行。
Figure C9880739200551
反应路线18.2
通过用市售品通式(XXX)胺取代通式(XXIX.1)的甲苯磺酰化衍生物，也可以制备通式(XXIX)胺[反应路线18.3]。通式(XXIX.3)中间体中的氨基甲酸酯官能团的脱离按上所述进行。
反应路线18.3
通式(XXIX)中间体也可以如下制备[反应路线18.4]：在碱如tBuO-K+存在下，在无水溶剂如THF中使通式(IX)的卤代衍生物与通式(XXIX.4)醇反应。然后在强酸性介质(HCl或TFA)中对如此得到的通式(XXIX.5)中间体脱保护。
反应路线18.4
中间体(XXXII)的合成：
通式(XXXII)中间体可如下制备[反应路线20.1]：在碱如NaH存在下，在无水溶剂如THF中使通式(IX)的卤代衍生物与市售品1-(二苯基甲基)-3-强碱氮杂环丁烷(XXXII.1)反应。在这种情况下，如上所述，在SnCl2存在下还原通式(XXXII.2)中间体的硝基，产生通式(XXXII.3)中间体，进而将其保护成氨基甲酸叔丁基酯形式。随后采用标准方法在Pd(OH)2存在下氢解解离二苯甲基保护基，得到通式(XXXII)中间体。
Figure C9880739200571
反应路线20.1
如果没有不同定义，则本文所用的所有科技术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的一致。同样，本文所述的所有出版物、专利申请、专利和其它文献在此并入引作参考。
下列实施例用于说明上述方法，但不得认作是对本发明范围的限制。
实施例：
实施例1：N-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-噻吩甲脒氢碘酸盐(1)：
1.1 1-(4-硝基苯基)-1H-咪唑：
向2g咪唑(29.4mmol)在14ml DMF中的溶液内加入9g(64.5mmol)碳酸钾和5g(3.75ml；35.2mmol)1-氟-4-硝基苯。将反应混合物在110℃搅拌1.5小时。向此混合物内加入乙酸乙酯(50ml)，进而用50ml水洗涤三次。有机相经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。从而得到4.4g产物(收率＝80％)，为一清澈油状物。该产物无需进一步纯化而直接用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：6.92(t，1H，芳香H咪唑)，7.16(s，1H，芳香H咪唑)，7.24-7.32-8.18-8.27(4s，4H，芳香H)，7.59(s，1H，芳香H咪唑)。
1.2 1-(4-氨基苯基)-1H-咪唑：
将1-(4-硝基苯基)-1H-咪唑(4.4g，23.5mmol)加到无水甲醇(140ml)内形成溶液，再向其中加入钯-炭(0.44g)。将反应介质在氢气氛下放置4小时。滤除催化剂，并蒸发溶剂至干。得到实质上为纯净态的预期产物，产率89％(3.3g)。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：6.61-6.69-6.95-7.05(4s，4H，芳香H)，6.88(t，1H，芳香H咪唑)，7.07(s，1H，芳香H咪唑)，7.52(s，1H，芳香H咪唑)。
1.3 N-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-噻吩甲脒氢碘酸盐(I)：
将1-(4-氨基苯基)-1H-咪唑(0.3g；1.7mmol)和S-甲基-2-噻吩硫代甲亚胺酸(S-methyl-2-thiophenethio-carboximide)氢碘酸盐(0.5g；1.75mmol)加入到1ml异丙醇和1ml DMF内形成溶液，并在25℃下搅拌反应混合物18小时。滤出所形成的沉淀物，用15ml二氯甲烷和15ml乙醇洗涤。从而得到成盐形式(氢碘酸盐)的预期产物(0.48g，73％)。熔点：252-253℃(分解)。
1H NMR(DMSO，400MHz，δ)：7.24(s，1H，芳香H)，7.38(t，1H，芳香H)，7.55-7.57-7.85-7.87(4s，4H，芳香H)，7.89(s，1H，芳香H)，8.10(m，2H，芳香H)，8.50(s，1H，芳香H)。
IR：νC＝N(脒)：1585cm-1。
实施例2 N-[4-(3-噻唑烷基甲基)苯基]-2-噻吩甲脒(2)：
2.1 1-溴甲基-4-硝基苯
将4-硝基苯甲醇(6g，39mmol)加到二氯甲烷(100ml)内形成溶液，然后加入四溴化碳(14.9g，45mmol)。于0℃下分批向此介质内加入三苯膦(11.8g，45mmol)。然后在室温下搅拌混合物2小时。蒸除溶剂，并通过硅胶纯化所得产物，使用乙酸乙酯/庚烷混合液(1/2)洗脱。从而得到白色针状结晶产物(7.2g，85％)。熔点：97-98℃。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：4.53(s，2H，CH2)，7.53-7.61-8.18-8.27(4s，4H，芳香H)。
2.2 3-(4-硝基苄基)-噻唑烷：
将噻唑烷(0.9g，10mmol)和碳酸钾(2.5g，18mmol)在乙腈(10ml)中的混合物加热至70℃，逐滴加入1-溴甲基-4-硝基苯(2g，9.2mol)的乙腈(25ml)溶液，并保持反应液回流2小时。
滤出所形成的沉淀物，将母液蒸发，残留物用50ml二氯甲烷溶解，用50ml水洗涤三次。干燥有机相、蒸发并通过硅胶纯化，用乙酸乙酯/庚烷混合液(1/2)洗脱。从而得到预期产物，为无色油状物(1.5g，72％)。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：3.05(m，4H，2CH2)，3.68(s，2H，CH2-S)，4.04(s，2H，CH2)，7.53-7.62-8.17-8.26(4s，4H，芳香H)。
2.3 3-(4-氨基苄基)-噻唑烷：
0℃下，将3-(4-硝基苄基)噻唑烷(1.1g，5mmol)溶于10ml浓盐酸，分批加入氯化亚锡二水合物(7.7g，34mmol)，加热回流混合物2小时，减压蒸除其中的酸。然后将残留物溶于20ml水，用2N氢氧化钠溶液(大约100ml)中和。向该介质内加入100ml二氯甲烷，并通过硅藻土过滤以除去悬浮液内的盐。提取有机相，用50ml水洗涤三次，干燥，过滤并减压蒸发至干。以硅胶纯化预期产物，用二氯甲烷/甲醇(98/2)混合液洗脱，得到0.6g(63％)米色粉末。熔点：73-74℃。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：3.02(m，4H，2CH2)，3.44(s，2H，CH2)，3.66(宽单峰，2H，NH2)，4.07(s，2H，CH2)，6.62-6.71-7.10-7.27(4s，4H，芳香H)。
2.4 [4-(3-噻唑烷基甲基)苯基]-2-噻吩甲脒(2)：
将3-(4-氨基苄基)噻唑烷(0.6g；3mmol)和S-甲基-2-噻吩硫代甲亚胺酸氢碘酸盐(1.14g；4mmol)溶于7ml异丙醇/DMF混合液(2/5)，并在室温下搅拌反应混合物18小时。然后向反应介质内加入10ml乙酸乙酯，用10ml水萃取反应产物三次。收集水相，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，然后将产物用10ml乙酸乙酯提取三次。用硅胶纯化，以二氯甲烷/甲醇混合液(95/5)洗脱，得到一白色粉末(0.6g，65％)。熔点：161.5-163.5℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz，δ)：2.98(t，2H，CH2)，3.14(t，2H，CH2)，3.54(s，2H，CH2)，4.10(s，2H，CH2)，4.85(宽单峰，2H，NH2)，6.98(s，1H，芳香H)，7.00(s，1H，芳香H)，7.10(t，1H，噻吩)，7.34(s，1H，芳香H)，7.36(s，1H，芳香H)，7.42(t，1H，噻吩)，7.45(m，1H，噻吩)。
IR：νC＝N(脒)：1593cm-1。
实施例3：N-[4-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)苯基]-2-噻吩甲脒富马酸盐(3)：
3.1 1-(4-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶：
应用对中间体1.1.所述的相同实验方法，采用1，2，3，6-四氢吡啶代替咪唑。得到无色油状物。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：2.33(m，2H，CH2)，3.59(t，2H，CH2)，3.90(m，2H，CH2)，5.90(m，2H，CH＝CH)，6.75-6.82-8.07-8.18(m，4H，芳香H)。
3.2 1-(4-氨基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶：
应用对中间体2.3所述的相同实验方法，但用1-(4-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶代替3-(4-硝基苄基)噻唑烷。得到无色油状物。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：2.31(m，2H，CH2)，3.21(t，2H，CH2)，3.43(m，2H，NH2)，3.56(m，2H，CH2)，5.84(m，2H，CH＝CH)，6.75(m，4H，芳香H)。
3.3 N-[4-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)苯基]-2-噻吩甲脒富马酸盐(3)：
应用对中间体1.3所述的相同实验方法，但使用1-(4-氨基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶代替1-(4-氨基苯基)-1H-咪唑。得到米色粉末。熔点：193-194℃。
1H NMR(DMSO，400MHz，δ)：2.23(m，2H，CH2)，3.29(m，2H，CH2)，3.61(m，2H，CH2)，5.84(m，2H，CH＝CH)，6.56(s，1H，富马酸)，6.89(m，4H，芳香H)，7.13(m，1H，芳香H)，7.67(m，1H，芳香H)，7.77(m，1H，芳香H)。
IR：νC＝N(脒)：1560cm-1。
实施例4：N-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-2-噻吩甲脒盐酸盐(4)：
4.1 1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑：
应用对中间体1.1所述的相同实验方法，采用1-溴甲基-4-硝基苯代替1-氟-4-硝基苯。得到无色油状物。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：5.26(s，2H，CH2)，6.92(m，1H，咪唑H)，7.16(m，1H，咪唑H)，7.59(m，1H，咪唑H)，7.24-7.32-8.18-8.27(4s，4H，芳香H)。
4.2 1-(4-氨基苄基)-1H-咪唑：
应用对中间体1.2所述的相同实验方法，采用1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑代替1-(4-氨基苯基)-1H-咪唑。得到浅黄色粉末。
熔点：121-122℃。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：2.87(宽单峰，2H，NH2)，4.98(s，2H，CH2)，6.88(m，1H，咪唑H)，7.06(m，1H，咪唑H)，7.52(m，1H，咪唑H)，6.60-6.69-6.95-7.05(4s，4H，芳香H)。
4.3 N-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-2-噻吩甲脒盐酸盐(4)：
应用对中间体2.4所述的相同实验方法，采用1-(4-氨基苄基)-1H-咪唑代替3-(4-氨基苄基)-噻唑烷。经用1M HCl的无水乙醚溶液成盐后，得到米色粉末。熔点：261-263℃。
1H NMR(DMSO，400MHz，δ)：5.12(s，2H，CH2)，6.46(宽单峰，2H，NH2)，6.83-6.85-7.22-7.24(4s，4H，芳香H)，6.90(s，1H，芳香H)，7.09(t，1H，芳香H)，7.20(s，1H，芳香H)，7.60(d，1H，芳香H)，7.74(s，2H，芳香H)。
IR：νC＝N(脒)：1599cm-1。
实施例5：N-[4-{2-(3-噻唑烷基)乙基}苯基]-2-噻吩甲脒(5)：
5.1 4-(叔丁氧羰基氨基)-苯乙酸：
将对氨基苯乙酸(3g，20mmol)溶于60ml THF/H2O混合液(2/1)。依次加入11ml 10％氢氧化钠和6g二碳酸二叔丁酯(28mmol)在50mlTHF/H2O混合液(2/1)中的溶液。室温搅拌18小时，然后减压蒸除THF。随后用10％硫酸氢钾溶液(大约45ml)酸化介质，并将反应产物用乙酸乙酯提取三次(3×50ml)。干燥有机相并蒸发，得到4.32g(87％)纯净4-(叔丁氧羰基氨基)-苯乙酸，为米色粉末。熔点：149-150℃。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.52(s，9H，tBu)，3.60(s，2H，CH2)，4.12(宽单峰，1H，COOH)，6.55(s，1H，NH)，7.21(m，4H，芳香H)。
5.2 4-(叔丁氧羰基氨基)-苯乙醇：
0℃下，将4-(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸(2.9g，11.4mmol)溶于10ml无水THF，并加到LiAlH4(0.52g，13.6mmol)的30ml THF悬浮液内。室温搅拌反应混合物1.5小时，然后依次加入50ml乙酸乙酯和20ml 2N氢氧化钠。自有机相内提取出预期产物，进而用水洗涤(3×15ml)。干燥有机相，减压蒸发溶剂。随后通过硅胶纯化反应产物，用二氯甲烷/甲醇混合液(95/5)洗脱。如此得到1.1g(40％)无色油状物。
NMR 1H(CDCl3，100MHz，δ)：1.53(s，9H，tBu)，2.82(t，2H，CH2)，3.83(q，2H，CH2-OH)，6.47(s，1H，NH)，7.23(m，4H，芳香H)。
5.3 (2-溴乙基-4-叔丁氧羰基氨基)苯：
0℃下，将4-(叔丁氧羰基氨基)苯乙醇(0.75g，3.1mmol)和四溴化碳(1.2g，3.6mmol)溶于20ml二氯甲烷，分批加入三苯膦(0.94g，3.6mmol)，然后在室温下搅拌全部反应物1小时。减压蒸除溶剂，并利用硅胶纯化如此得到的产物，用乙酸乙酯/庚烷混合液(1/2)洗脱，得到1-(2-溴乙基-4-叔丁氧羰基氨基)苯，为白色粉末(0.8g，84％)。熔点：129-130℃。
NMR 1H(CDCl3，100MHz，δ)：1.52(s，9H，tBu)，3.11(t，2H，CH2)，3.54(t，2H，CH2Br)，6.45(s，1H，NH)，7.22(m，4H，芳香H)。
5.4 3-{2-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]乙基}噻唑烷：
应用对中间体2.2所述的相同实验方法，采用(2-溴乙基-4-叔丁氧羰基氨基)苯代替1-溴甲基-4-硝基苯。得到无色油状物。
NMR 1H(CDCl3，100MHz，δ)：1.52(s，9H，tBu)，2.90(m，8H，4CH2)，4.10(s，2H，N-CH2-S)，6.46(s，1H，NH)，7.25(m，4H，芳香H)。
5.5 3-{2-[4-氨基苯基]乙基}噻唑烷：
向含有616mg(2mmol)中间体5.4的10ml二氯甲烷溶液的100ml烧瓶内加入2.3g(20mmol)三氟乙酸。在20℃搅拌1小时后，真空浓缩反应混合物至干。残留物用20ml二氯甲烷和20ml 4N氢氧化钠稀释。滗析后，将有机相依次用3×20ml水和20ml盐水洗涤。有机溶液经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到无色油状物，产率72％。
NMR 1H(CDCl3，100MHz，δ)：2.85(m，8H，4CH2)，4.15(s，2H，N-CH2-S)，7.25(m，4H，芳香H)。
5.6 [4-{2-(3-噻唑烷基)乙基}苯基]-2-噻吩甲脒(5)：
应用对中间体2.4所述的相同实验方法，采用3-{2-[4-氨基苯基]乙基}噻唑烷代替3-(4-氨基苄基)噻唑烷。得到米色粉末。熔点：60.5-61.5℃。
1H NMR(DMSO，400MHz，δ)：2.65(t，2H，CH2)，2.82(t，2H，CH2)，2.91(t，2H，CH2)，3.13(t，2H，CH2)，4.13(s，2H，N-CH2-S)，6.93-6.95-7.19-7.21(4s，4H，芳香H)，7.09(t，1H，噻吩H)，7.44(m，2H，噻吩H)。
IR：νC＝N(脒)：1591cm-1。
实施例6：N-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]苯基}-2-噻吩甲脒氢碘酸盐(6)：
6.1 1-{2-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]乙基}-1H-咪唑：
在100ml烧瓶内，混合2.5g(18mmol)碳酸钾和经10ml乙腈稀释的680mg(10mmol)咪唑。在70℃下加热反应混合物，然后逐滴加入2g(9.2mmol)1-溴甲基-4-硝基苯在25ml乙腈内的溶液。在此温度下搅拌2小时后，冷却反应混合物，过滤除去不溶物。真空浓缩滤液，残留物用50ml二氯甲烷稀释。依次用3×50ml水和50ml盐水洗涤有机溶液。用硫酸钠干燥后，真空浓缩有机相，残留物通过硅胶柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：95/5)。得到棕色油状物。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.50(s，9H，tBu)，2.90(t，2H，CH2)，4.10(t，2H，CH2)，6.50(s，1H，NH)，7.05(m，4H，芳香H)，6.85(m，1H，咪唑H)，7.03(s，1H，咪唑H)，7.32(m，1H，咪唑H)。
6.2 1-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1H-咪唑：
应用对中间体5.5所述相同的实验方法，采用1-{2-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]乙基}-1H-咪唑代替3-{2-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]乙基}噻唑烷。得到无色油状物。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：2.90(t，2H，CH2)，3.35(宽单峰，2H，NH2)，4.10(t，2H，CH2)，6.70(m，4H，芳香H)，6.85(m，1H，咪唑H)，7.03(s，1H，咪唑H)，7.32(m，1H，咪唑H)。
6.3 N-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]苯基}-2-噻吩甲脒氢碘酸盐(6)：
应用对中间体1.3所述的相同实验方法，采用1-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1H-咪唑代替1-(4-氨基苯基)-1H-咪唑，得到米色粉末。熔点：214-215℃。
1H NMR(DMSO，400MHz，δ)：3.11(t，2H，CH2)，4.33(t，2H，CH2)，7.29(m，6H，芳香H)，7.99(m，1H，芳香H)，8.70(宽单峰，2H，NH2)。
IR：νC＝N(脒)：1597cm-1。
实施例7：N-{4-[2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基]苯基}-2-噻吩甲脒富马酸盐(7)：
7.1 1-{2-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]乙基}-1，2，3，6-四氢吡啶：
应用对中间体6.1所述的相同实验方法，用1，2，3，6-四氢吡啶代替噻唑烷，得到无色油状物。
NMR 1H(CDCl3，100MHz，δ)：1.57(s，9H，tBu)，2.10(m，2H，CH2)，2.70(m，6H，3CH2)，3.00(m，2H，CH2)，5.72(m，2H，CH＝CH)，6.48(s，1H，NH)，7.10(m，4H，芳香H)。
7.2 1-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶：
应用对中间体5.5所述相同的实验方法，但采用1-{2-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]乙基}-1，2，3，6-四氢吡啶代替3-{2-[4-氨基苯基]乙基}噻唑烷。得到无色油状物。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：3.20(m，2H，CH2)，3.80(m，6H，3CH2)，4.10(m，2H，CH2)，4.57(宽单峰，2H，NH2)，6.90(m，2H，CH＝CH)，8.00(m，4H，芳香H)。
7.3 N-{4-[2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基]苯基}-2-噻吩甲脒富马酸盐(7)：
应用对中间体1.3所述相同的实验方法，但采用1-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶代替1-(4-氨基苯基)-1H-咪唑。得到白色粉末物。熔点：128-129℃。
1H NMR(DMSO，400MHz，δ)：2.19(m，2H，CH2)，2.83(m，6H，3CH2)，3.25(m，2H，CH2)，5.72(m，2H，CH＝CH)，6.58(s，3H，富马酸)，6.81-6.83-7.18-7.20(4s，4H，芳香H)，7.10(t，1H，噻吩H)，7.63(m，1H，噻吩H)，7.75(m，1H，噻吩H)。
IR：νC＝N(脒)：1620cm-1。
实施例8：N-[4-(3-噻唑烷基羰基甲基)苯基]-2-噻吩甲脒(8)：
8.1 3-[{4-(叔丁氧羰基氨基)苯基}甲基羰基]噻唑烷：
将4-(叔丁氧羰基氨基)-苯乙酸(1.4g，5.6mmol)[中间体5.1]和羰基二咪唑(0.9g，5.6mmol)溶于15ml THF。室温下反应1小时。然后向反应介质内加入噻唑烷(0.5g，5.6mmol)的THF(5ml)溶液，再进一步室温搅拌2小时。减压蒸除溶剂。尔后将残留物溶于25ml二氯甲烷，用15ml水洗涤三次。干燥并减压浓缩有机相。得到白色粉末3-[{4-(叔丁氧羰基氨基)苯基}甲基羰基]噻唑烷(1.43g，79％)，该产物无需进一步纯化直接用于下一步骤。熔点223-224℃。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.51(s，9H，tBu)，3.00(m，2H，CH2-S)，3.67(s，2H，N-CH2-S)，3.88(m，2H，CH2-N)，4.52(d，J＝16Hz，2H，CH2-CO)，6.52(宽单峰，1H，NH)，7.26(m，4H，芳香H)。
8.2 3-[(4-氨基苯基)甲基羰基]噻唑烷：
按照对中间体5.5所述的操作方法，得到无色油状物3-[(4-氨基苯基)甲基羰基]噻唑烷，产率44％。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.62(宽单峰，2H，NH2)，2.98(m，2H，CH2-S)，3.61(s，2H，N-CH2-S)，3.80(m，2H，CH2-N)，4.52(d，J＝16Hz，2H，CH2-CO)，6.61-6.69-7.01-7.09(4s，4H，芳香H)。
8.3 [4-(3-噻唑烷基羰基甲基)苯基]-2-噻吩甲脒(8)：
应用对中间体2.4所述相同的操作方法，但采用3-[(4-氨基苯基)甲基羰基]噻唑烷代替3-(4-氨基苄基)噻唑烷。以64％产率得到游离碱。熔点163.0-163.5℃。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：3.01(m，2H，CH2-S)，3.69(d，J＝6Hz，2H，N-CH2-S)，3.75-3.88(2t，2H，CH2-N)，4.55(d，2H，CH2-CO)，4.87(s，2H，NH2)，6.95-6.97-7.22-7.24(4s，4H，芳香H)，7.08(t，1H，噻吩)，7.43(m，2H，噻吩)。
IR：νC＝O(酰胺)：1630cm-1，νC＝N(脒)：1577cm-1。
实施例9：N-(4-{[2-噻唑烷基]羰基氨基甲基}苯基)-2-噻吩甲脒富马酸盐(9)：
9.1 3-(叔丁氧羰基)噻唑烷-2-羧酸：
按照对中间体5.1所述的操作方法，在二碳酸二叔丁酯存在下搅拌噻唑烷-2-羧酸(2g，15mmol)，得到浅黄色油状物3-(叔丁氧羰基)噻唑烷-2-羧酸，产率97％(3.4g)，并将其直接用于下一步骤。
NMR 1H(CDCl3，100MHz，δ)：1.46(s，9H，tBu)，3.10(m，3H.CH2-S，CH-S)，3.85(m，2H，CH2-N)。
9.2 (4-硝基苄基)-3-(叔丁氧羰基)噻唑烷-2-甲酰胺：
将3-(叔丁氧羰基)噻唑烷-2-羧酸(1g，4.3mmol)和羰基二咪唑(0.7g，4.3mmol)溶于THF(10ml)。室温搅拌混合物1小时，然后向此溶液内加入4-硝基苄胺(0.81g，4.3mmol)和三乙胺(0.6ml，0.43g，4.3mmol)在10ml THF和DMF混合液(1/1)中的悬浮液，并加热回流5小时。随后减压蒸除溶剂，残留物溶于25ml乙酸乙酯，用15ml水洗涤三次。干燥有机相，减压蒸除溶剂，并经硅胶纯化所得产物，使用二氯甲烷/甲醇混合液(95/5)洗脱。得到浅黄色油状物N-(4-硝基苄基)-3-(叔丁氧羰基)噻唑烷-2-甲酰胺，产率80％(1.25g)。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.45(s，9H，tBu)，3.09(m，3H，CH2-S，CH-S)，3.86(m，2H，CH2-CH2-N)，4.57(m，2H，CH2-NH)，6.60(宽单峰，1H，NH)，7.41-7.50-8.14-8.23(4s，4H，芳香H)。
9.3 (4-氨基苄基)-3-(叔丁氧羰基)噻唑烷-2-甲酰胺：
将一匙尖量的阮氏镍加到1.25g(3.4mmol)N-(4-硝基苄基)-3-(叔丁氧羰基)噻唑烷-2-甲酰胺在2.5ml甲醇中的溶液内。回流反应物，并向反应介质内逐滴加入水合肼(1.75ml)。反应保持回流1小时，然后恢复至室温。滤出催化剂，用甲醇充分冲洗。减压蒸除溶剂。随后将残留物溶于二氯甲烷(20ml)，用15ml水洗涤三次。干燥有机相并减压蒸除溶剂。得到中性黄色固体N-(4-氨基苄基)-3-(叔丁氧羰基)噻唑烷-2-甲酰胺(0.815g，71％)；该产物无需进一步纯化而直接用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.43(s，9H，tBu)，3.08(m，2H，CH2-S)，3.67(m，3H，CH2-CH2-N，CH-S)，4.36(m，2H，CH2-NH)，6.05(宽单峰，1H，NH)，6.60-6.69-7.04-7.12(4s，4H，芳香H)。
9.4 [4-{[3-(叔丁氧羰基)-2-噻唑烷基]羰基氨基甲基}苯基]-2-噻吩甲脒
应用对中间体2.4所述的相同实验方法，但采用N-(4-氨基苄基)-3-(叔丁氧羰基)噻唑烷-2-甲酰胺代替3-(4-氨基苄基)-噻唑烷。以77％收率得到预期产物。
1H NMR(CDCl3,100MHz，δ)：1.45(s，9H，tBu)，3.14(m，3H，CH2-S，CH-S)，3.84(m，2H，CH2-CH2-N)，4.46(m，2H，CH2-NH)，4.83(宽单峰，2H，NH2)，6.27(宽单峰，1H，NH)，7.22(m，7H，芳香H)。
9.5 N-(4-{[2-噻唑烷基]羰基氨基甲基}苯基)-2-噻吩甲脒富马酸盐(9)：
应用对中间体5.5所述的相同实验方法，但采用[4-{[3-(叔丁氧羰基)-2-噻唑烷基]羰基氨基甲基}苯基]-2-噻吩甲脒代替3-{2-[4-氨基苯基]乙基}噻唑烷。以34％收率得到游离碱形式的预期化合物。将其在乙醇中用一当量富马酸回流成盐。熔点：167-168℃。
1H NMR(DMSO，400MHz，δ)：2.78(t，2H，CH2-S)，3.06(m，2H，CH2-CH2-N)，3.28(宽单峰，1H，CH-S)，4.26(m，2H，CH2-NH)，4.86(宽单峰，1H，NH)，6.45(宽单峰，2H，NH2)，6.81-6.83-7.19-7.21(4s，4H，芳香H)，7.10(t，1H，噻吩)，7.61(d，1H，噻吩)，7.74(m，1H，噻吩)，8.53(t，1H，NH-CO)。
IR：νC＝O(酰胺)：1624cm-1，νC＝N(脒)：1584cm-1。
实施例10：N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5-[4-{亚氨基(2-噻吩基)甲基氨基}苯基]-2-呋喃甲酰胺氢碘酸盐(10)：
10.1 2，6-二叔丁基-4-硝基苯酚
10℃下，将2，6-二叔丁基苯酚(8g，39mmol)溶于25ml环己烷。维持这一温度，向反应介质内逐滴加入硝酸/乙酸(1/1)混合物(5ml)。然后在室温下搅拌15分钟。滤出所形成的沉淀物，用水和戊烷冲洗。在烘箱内干燥所得2，6-二叔丁基-4-硝基苯酚(6.34g，65％)，该产物无需进一步纯化直接用于下一步骤。浅黄色粉末，熔点：167-168℃。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.48(s，18H，2tBu)，5.93(s，1H，OH)，8.13(s，2H，芳香H)。
10.2 2，6-二叔丁基-4-氨基苯酚：
将2，6-二叔丁基-4-硝基苯酚(6.3g，25mmol)溶于甲醇(100ml)，加入0.6g钯-炭(10％)，将反应介质置于2巴气压的氢气氛中。滤出催化剂，减压蒸发溶剂。残留物用庚烷处理，并过滤。由此得到2，6-二叔丁基-4-氨基苯酚(2.7g，48％)，该产物无需进一步纯化而直接用于下一步骤。粉红色粉末，熔点：123-124℃。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：6.60(s，2H，Ph)；4.65(宽单峰，1H，OH)；3.15(宽单峰，2H，NH2)；1.42(s，18H，2tBu)。
10.3 N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5-(4-硝基苯基)-2-呋喃甲酰胺：
应用对中间体8.1所述的相同实验方法，但采用2，6-二叔丁基-4-氨基苯酚和5-(4-硝基苯基)-2-呋喃羧酸分别代替噻唑烷和4-(叔丁氧羰基氨基)-苯乙酸。得到无色油状物预期产物，产率56％。
1H NMR(DMSO，100MHz，δ)：1.41(s，18H，2tBu)，6.91(s，1H，OH)，7.42(m，4H，芳香H)，7.54(s，2H，芳香H)，8.30(m，4H，芳香H)，10.11(s，1H，NH)。
10.4 N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5-(4-氨基苯基)-2-呋喃甲酰胺：
应用对中间体1.2所述的相同实验方法，采用N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5-(4-硝基苯基)-2-呋喃甲酰胺代替1-(4-硝基苯基)-1H-咪唑，以59％收率得到预期产物，为无色油状物形式。
1H NMR(DMSO，100MHz，δ)：1.41(s，18H，2tBu)，4.70(宽单峰，2H，NH2)，6.91(s，1H，OH)，7.50(m，4H，芳香H)，7.54(s，2H，芳香H)，8.20(m，4H，芳香H)。
10.5 N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5-[4-{亚氨基(2-噻吩基)甲基氨基}苯基]-2-呋喃甲酰胺氢碘酸盐(10)：
应用对中间体1.3所述相同的实验方法，采用N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5-(4-氨基苯基)-2-呋喃甲酰胺代替1-(4-氨基苯基)-1H-咪唑，以27％收率得到成盐形式的预期产物。熔点：273-274℃。
1H NMR(DMSO，400MHz，δ)：1.41(s，18H，2tBu)，6.90(s，1H，OH)，7.45(m，5H，芳香H)，7.54(s，2H，芳香H)，8.15(m，4H，芳香H)，9.05-9.90(2个宽单峰，2H，NH2)，10.01(s，1H，NH-CO)，11.57(s，1H，HI)。
IR：νOH：3423-3242cm-1；νC＝O(酰胺)：1646cm-1，νC＝N(脒)：1554cm-1。
实施例11：3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-[4-{亚氨基(2-噻吩基)甲基氨基}苯基]-2，5-咪唑烷二酮盐酸盐(11)：
11.1 (3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)氨基乙酸乙酯：
将1g(4.5mmol)2，6-二叔丁基-4-氨基苯酚(中间体10.2)和0.65g乙酸钠(7.9mmol)悬浮在1ml乙醇内。然后向此悬浮液内加入溴代乙酸乙酯(0.94g，5.65mmol)，并将反应介质在65℃加热2小时。随后将反应混合物倒入20ml冰水内，用二氯甲烷(3×15ml)提取。干燥有机相并减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶纯化，用二氯甲烷洗脱。得到一无色油状物，系两种化合物的混合物：单取代和二取代产物。这两种化合物的混合物无需进一步纯化而直接用于下一步骤。
11.2 (3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-(4-硝基苯基氨基甲酰基)氨基乙酸乙酯：
将1.13g(4.2mmol)中间体11.1和0.69g(4.23mmol)异氰酸4-硝基苯酯溶于9ml二氯甲烷。在室温下搅拌反应混合物2.5小时。减压蒸除溶剂，残留物通过硅胶纯化，用二氯甲烷洗脱。由此分离到0.66g纯净(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-(4-硝基苯基氨基甲酰基)氨基乙酸乙酯，无色油状物。(两步产率：31％)。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.30(t，3H，CH3)，1.46(s，18H，2tBu)，4.23(q，2H，CH2-CH3)，4.38(s，2H，CH2-CO)，5.50(s，1H，OH)，6.75(宽单峰，1H，NH)，7.28(s，2H，芳香H)，7.40-7.50-8.10-8.20(4s，4H，芳香H)。
11.3 3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-硝基苯基)-2，5-咪唑烷二酮：
50℃下，将0.66g(1.4mmol)中间体11.2溶于10ml乙醇，并在此温度下加热2小时。滤出所形成的沉淀物，用冷乙醇洗涤。所得化合物无需进一步纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.47(s，18H，2tBu)，4.51(s，2H，N-CH2-CO)，5.27(s，1H，OH)，7.33(s，2H，芳香H)，7.77-7.86-8.32-8.41(4s，4H，芳香H)。
11.4 (3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨基苯基)-2，5-咪唑烷二酮：
应用对中间体1.2所述相同的实验方法，但使用3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-硝基苯基)-2，5-咪唑烷二酮代替1-(4-硝基苯基)-1H-咪唑，得到白色沉淀物形式预期产物，产率87％。该产物无需进一步纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.47(s，18H，2tBu)，4.45(s，2H，N-CH2-CO)，5.18(s，1H，OH)，6.70-6.80-7.16-7.23(4s，4H，芳香H)，7.39(s，2H，芳香H)。
11.5 3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-[4-{亚氨基(2-噻吩基)甲基氨基}苯基]-2，5-咪唑烷二酮盐酸盐(11)：
利用对中间体2.4所述相同的实验方法，用3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨基苯基)-2，5-咪唑烷二酮代替3-(4-氨基苄基)噻唑烷。游离碱用1N氢氯酸乙醚溶液处理成盐，从而以53％收率得到其盐酸盐。熔点：258-265℃。
1H NMR(DMSO，400MHz，δ)：1.40(s，18H，2tBu)，4.65(s，2H，CH2)，7.08(s，1H，OH)，7.40(m，3H，芳香H)，7.61(s，4H，芳香H)，8.21(m，2H，芳香H)，9.20-9.95(2个宽单峰，2H，NH2)，11.75(s，1H，HCl)。
IR：νOH：3637-3437cm-1；νC＝O(咪唑烷二酮)：1712cm-1，νC＝N(脒)：1598cm-1。
实施例12：2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-3-[4-{亚氨基(2-噻吩基)甲基氨基}苯基]-4-噻唑烷酮盐酸盐(12)：
12.1 2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-4-噻唑烷酮：
将5g 3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛(21mmol)和2.95g对-硝基苯胺(21mmol)溶于50ml无水甲苯，加入0.5ml冰醋酸，回流24小时。然后向反应介质内加入1.96g巯基乙酸(21mmol)，继续回流24小时。待反应混合物冷却到室温后，用水(3×30ml)洗涤。滗析后，以硫酸钠于燥有机相，尔后减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶纯化，用乙酸乙酯/庚烷混合液(1/4)洗脱，得到1.33g纯净2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-4-噻唑烷酮，系无色油状物(15％)。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.36(s，18H，2tBu)，3.91(s，2H，CH-S)，5.28(s，1H，CH-S)，6.20(s，1H，OH)，7.03(s，2H，芳香H)，7.38-7.48-8.11-8.20(4s，4H，芳香H)。
12.2 2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-3-(4-氨基苯基)-4-噻唑烷酮：
将1.3g 2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-4-噻唑烷酮(3mmol)和3.4g(15mmol)氯化亚锡二水合物溶于25ml乙酸乙酯。在70℃下保持反应2小时。待反应混合物恢复至室温后，倒入碳酸氢钠的饱和溶液内。然后自有机相内提取出预期产物，接着用10ml水洗涤三次。硅胶纯化所得2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-3-(4-氨基苯基)-4-噻唑烷酮，用乙酸乙酯/庚烷混合液(1/1)洗脱，从而以69％收率得到米色油状物(0.82g)。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.37(s，18H，2tBu)，3.64(宽单峰，2H，NH2)，3.89(s，2H，CH2-S)，5.22(s，1H，CH-S)，5.91(s，1H，OH)，6.51-6.59-6.78-6.86(4s，4H，芳香H)，7.04(s，2H，芳香H)。
12.3 2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-3-[4-{亚氨基(2-噻吩基)甲基氨基}苯基]-4-噻唑烷酮盐酸盐(12)：
应用对中间体2.4所述的相同实验方法，但使用2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-3-(4-氨基苯基)-4-噻唑烷酮代替3-(4-氨基苄基)噻唑烷。经用1N氯化氢乙醚溶液处理游离碱后，得到盐形式(盐酸盐)预期化合物，收率43％。熔点：58-61℃。
1H NMR(DMSO，400MHz，δ)：1.32(s，18H，2tBu)，3.93(m，2H，CH-S)，6.57(s，1H，CH-S)，7.08(s，2H，芳香H)，7.41(m，5H，芳香H)，8.15(m，2H，芳香H)，9.10-9.90(2个宽单峰，2H，NH2)，11.45(宽单峰，1H，HCl)。
IR：νOH：3624-3423cm-1；νC＝O(噻唑烷酮)：1679-1658cm-1，νC＝N(脒)：1568cm-1。
实施例13：5-[(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)亚甲基]-1-甲基-3-[4-{亚氨基(2-噻吩基)甲基氨基}苯基]-2，4-咪唑烷二酮富马酸盐(13)：
13.1 1-甲基-3-(4-硝基苯基)-2，4-咪唑烷二酮：
将0.47g肌氨酸乙酯盐酸盐(3mmol)溶于5ml二氯甲烷，加入0.42ml(3mmol)三乙胺。然后向此混合物内滴加0.5g异氰酸4-硝基苯酯(3mmol)在5ml二氯甲烷中的溶液，将反应混合物在室温下保持30分钟。随后水洗(3×10ml)有机溶液，继之干燥并减压蒸除溶剂。
将残留物溶于10ml乙醇，加热回流此反应介质2小时。待反应介质温度回复到室温后，滤出所形成的沉淀物。由此得到1-甲基-3-(4-硝基苯基)-2，4-咪唑烷二酮，收率72％(0.5g)，该产物不需进一步纯化而直接用于下一步骤。
NMR 1H(CDCl3，100MHz，δ)：3.11(s，3H，CH3)，4.09(s，2H，CH2)，7.70-7.79-8.27-8.37(4s，4H，芳香H)。
13.2 5-[(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)亚甲基]-1-甲基-3-(4-硝基苯基)-2，4-咪唑烷二酮：
将中间体13.1(0.5g，2.13mmol)、3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛(0.5g，2.13mmol)和β-丙氨酸(0.123g，1.4mmol)溶于乙酸(10ml)。在回流状态下维持反应24小时。待反应介质的温度回复到室温后，向介质内加入40ml水，且搅拌1小时。过滤所形成的沉淀物，用水洗涤。真空下浓缩滤液，并将蒸发后所得残留物经硅胶(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：4/1)纯化。收集纯净馏份，浓缩至干，得到预期产物，收率32％(0.3g)。
NMR 1H(CDCl3，100MHz，δ)：1.49(s，18H，2tBu)，3.35(s，3H，CH3)，5.59(s，1H，OH)，6.40(s，1H，CH＝C)，7.75-7.84-8.31-8.40(4s，4H，芳香H)，7.92(s，2H，芳香H)。
13.3 5-[(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)亚甲基]1-甲基-3-(4-氨基苯基)-2，4-咪唑烷二酮：
应用对中间体12.2所述的相同实验方法，并用5-[(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)亚甲基]-1-甲基-3-(4-硝基苯基)-2，4-咪唑烷二酮代替2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-4-噻唑烷酮，结果以45％收率得到预期化合物。
NMR 1H(CDCl3，100MHz，δ)：1.47(s，18H，2tBu)，3.30(s，3H，CH3)，5.51(s，1H，OH)，6.28(s，1H，CH＝C)，6.69-6.78-7.12-7.21(4s，4H，芳香H)，7.91(s，2H，芳香H)。
13.4 5-[(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)亚甲基]-1-甲基-3-[4-{亚氨基(2-噻吩基)甲基氨基}苯基]-2，4-咪唑烷二酮(13)富马酸盐：
利用对中间体2.4所述的相同实验方法，用5-[(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)亚甲基]-1-甲基-3-(4-氨基苯基)-2，4-咪唑烷二酮代替3-(4-氨基苄基)噻唑烷酮。随后于加热下在乙醇中用当量富马酸处理游离碱，得到盐形式(富马酸盐)预期化合物，收率35％。熔点：54.5-57.5℃。
1H NMR(DMSO，400MHz，δ)：1.40(s，18H，2tBu)，3.22(s，3H，CH3)，6.59(s，1H，CH＝C)，6.61(s，富马酸)，6.97-6.99-7.30-7.32(4s，4H，芳香H)，7.11(t，1H，噻吩)，7.64(d，1H，噻吩)，7.79(m，1H，噻吩)，7.96(s，2H，芳香H)。
IR：νOH：3618-3433cm-1；νC＝O(噻唑烷二酮)：1711cm-1，νC＝N(脒)：1585cm-1。
实施例14：2-(S)-4-(S)-N-[4-羟基-3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-苯基]-4-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}-脯氨酰胺盐酸盐(14)：
14.1 2-(S)-4-(S)-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(4-硝基苯氧基)-脯氨酸甲酯：
惰性气氛下，向冷却到0℃的1.23g(30.7mmol)NaH(60％)的30ml无水N-甲基-2-吡咯烷酮悬浮液内缓慢加入4.37g(30.7mmol)4-硝基苯酚的30ml无水N-甲基-2-吡咯烷酮溶液。0℃搅拌1小时后，一次性加入脯氨酸衍生物(6g，15mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌15小时，接着于80℃搅拌2小时，使反应进行完全。待反应混合物温度回复到20℃后，向反应介质内加入200ml乙酸乙酯和100ml1N氢氧化钠。滗析后，有机相用1N氢氧化钠稀溶液连续洗涤至未反应的酚衍生物被完全提取，随后再依次用2×100ml水和100ml盐水洗涤。以硫酸钠干燥有机溶液，过滤、减压浓缩至干，得到浅黄色油状物，进而使其在空气中自发结晶。收集所得晶体，用3×50ml乙醚洗涤。干燥后得到无色结晶，收率63％。熔点：155-157℃。
NMR 1H(DMSO，400MHz，δ)：1.34-1.40(2s，9H，tBu)；2.45(m，2H，CH2)；3.60(m，2H，CH2-N)；3.58-3.63(2s，3H，O-CH3)；4.40(m，1H，CH-CO2)；5.22(m，1H，HC-O)；7.63(m，4H，Ph)。
14.2 2-(S)-4-(S)-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(4-硝基苯氧基)-脯氨酸：
20℃下，将730mg(大约16mmol)氢氧化钾的5ml稀水溶液加到含有2.87g(7.84mmol)化合物14.1/40ml乙醇的100ml烧瓶内。搅拌15小时后，用100ml乙酸乙酯稀释反应混合物，并在0℃下用12N HCl溶液酸化，随后滗析。有机相用50ml水和50ml盐水顺序洗涤。经硫酸钠干燥后，过滤有机溶液并在真空下浓缩至干。得到2.67g白色粉末。该产物无需进一步纯化而直接用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.50(s，9H，tBu)；2.60(m，2H，CH2)；3.80(m，2H，CH2-N)；4.60(m，1H，CH-CO2)，5.07(m，1H，HC-O)，7.58(m，4H，Ph)，8.95(宽单峰，1H，CO2H)。
14.3 2-(S)-4-(S)-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[4-羟基-3，5-双-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(4-硝基苯氧基)-脯氨酰胺：
0℃下，将1.28g(6.20mmol)二环己基碳二亚胺加到1.99g(5.64mmol)中间体14.2、1.25g(5.64mmol)中间体10.2和845mg(6.20mmol)羟基苯并三唑在25ml DMF中的溶液内。在20℃下搅拌24小时后，过滤反应混合物，沉淀物用乙酸乙酯洗涤。滤液用100ml乙酸乙酯稀释，并依次用2×40ml 1N氢氧化钠、2×40ml水和40ml盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，过滤有机溶液并真空浓缩至干，得到一棕色油状物，进而通过硅胶柱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：1/1)。收集纯净馏份，真空浓缩后得到1.35g(43％)米色粉末。熔点：117-120℃。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.20-1.70(m，27H，3xtBu)；2.68(m，2H，CH2)；3.80(m，2H，CH2-N)，4.58(m，1H，CH-CO2)；5.10(m，2H，OH，HC-O)；7.25-7.28(2s，2H，Ph-OH)；7.51(m，4H，Ph-NO2)；8.00(宽单峰，1H，NHCO)。
14.4 2-(S)-4-(S)-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[4-羟基-3，5-双-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(4-氨基苯氧基)-脯氨酰胺：
在配置有磁力搅拌棒的高压釜内，在1/2匙量Pd/C(10％)存在下，使1.35g(2.4mmol)中间体14.3溶于30ml乙醇。在1.5巴氢气压下搅拌反应混合物3小时。经硅藻土过滤后，真空浓缩滤液。残留物用1/1乙醚/庚烷混合液处理，结晶后进行过滤，并用庚烷冲洗。得到米色粉末物，收率60％。熔点：112-113℃。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.20-1.70(m，27H，3xtBu)；2.55(m，2H，CH2)；3.50(宽单峰，2H，NH2)；3.75(m，2H，CH2-N)；4.48(m，1H，CH-CO2)；4.80(m，1H，HC-O)；5.10(s，1H，OH)；6.65(m，4H，Ph-NH2)；7.28(m，2H，Ph-OH)；8.00(宽单峰，1H，NHCO)。
14.5 2-(S)-4-(S)-N-[4-羟基-3，5-双-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}-脯氨酰胺盐酸盐(14)：
将694mg(1.32mmol)中间体14.4与376mg(1.32mmol)S-甲基-2-噻吩硫代甲亚胺酸氢碘酸盐的15ml异丙醇溶液所形成的混合物在50℃下加热48小时。然后真空浓缩反应混合物至干，将蒸发后所得的残留物悬浮在50ml乙酸乙酯中，加入50ml碳酸钠饱和溶液后，滗析有机相，并依次用25ml碳酸钠饱和溶液、50ml水和50ml盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，过滤有机溶液，真空浓缩至干，得到一黄色粉末物，进而用硅胶柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)。收集纯净馏份，真空浓缩后得到586mg(82％)米色粉末物。随后立刻将所得粉末溶于5ml4M HCl的1，4-二噁烷溶液，在20℃搅拌15小时后，向反应混合物内加入20ml无水乙醚。然后滤出所形成的沉淀物，用2×25ml无水乙醚洗涤，在烘箱内干燥，得到270mg米色粉末物。熔点：233.5-235℃。
1H NMR(DMSO，400MHz，δ)：1.37(s，18H，2xtBu)，2.61(m，2H，CH2)；3.60(m，2H，CH2-N)；4.56(m，1H，CH-CO2)；5.25(m，1H，HC-O)；6.92(s，1H，OH)；7.21(m，4H，Ph-N)；7.38(m，1H，噻吩)；7.45(s，2H，Ph-OH)；8.18(m，2H，噻吩)；8.78(宽单峰，1H，NH+)；9.09(宽单峰，1H，NH+)；9.80(宽单峰，1H，NH+)；10.68(c，1H，CONH)；11.42(宽单峰，1H，NH+)。
IR：νOH：3624-3420cm-1；νC＝O(酰胺)：1653cm-1，νC＝N(脒)：1610cm-1。
实施例15：5，6-二氢-N-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-1-(2H)-吡啶甲酰胺盐酸盐(15)：
15.1 5，6-二氢-N-(4-硝基苯基)-1-(2H)-吡啶甲酰胺：
氩气氛下，将900mg(5mmol)异氰酸4-硝基苯酯溶于100ml三口烧瓶内的17ml无水DMF中，并向此溶液内一次性加入0.45ml(5mmol)1，2，3，6-四氢吡啶，保持搅拌15小时。随后在真空下浓缩反应混合物至干，将所得残留物置于硅胶柱内。待用庚烷/乙酸乙酯混合液(4/6)洗脱后，收集纯净馏份，减压浓缩得到860mg(70％)亮黄色粉末物。熔点：169-170℃。
1H NMR(DMSO，100MHz，δ)：2.29(m，2H，＝CH-CH2)；3.69(m，2H，CH2-N)；4.10(m，2H，＝CH-CH2-N)；5.91(m，2H，CH＝CH)；8.09(m，4H，Ph)；9.32(宽单峰，1H，NHCO)。
15.2 N-(4-氨基苯基)-5，6-二氢-1-(2H)-吡啶甲酰胺：
应用对中间体12.2所述的相同实验方法，并用5，6-二氢-N-(4-硝基苯基)-1-(2H)-吡啶甲酰胺代替2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-4-噻唑烷酮，结果以36％收率得到一棕色油状物。
1H NMR(CDCl3+D2O，400MHz，δ)：2.20(m，2H，＝CH-CH2)；3.59(m，2H，CH2-N)；3.95(m，2H，＝CH-CH2-N)；5.84(m，2H，CH＝CH)；6.90(m，4H，Ph)；9.32(宽单峰，1H，NHCO)。
15.3 5，6-二氢-N-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-1-(2H)-吡啶甲酰胺盐酸盐(15)：
应用对中间体14.5所述的相同实验方法，并用N-(4-氨基苯基)-5，6-二氢-1-(2H)-吡啶甲酰胺代替2-(S)-4-(S)-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[4-羟基-3，5-双-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(4-氨基苯氧基)-脯氨酰胺，经用1M HCl的乙醚溶液成盐后，得到一浅黄色粉末物，收率55％。熔点：230-231℃。
1H NMR(DMSO，400MHz，δ)：2.16(m，2H，＝CH-CH2)；3.59(m，2H，CH2-N)；3.98(m，2H，＝CH-CH2-N)；5.80(m，2H，CH＝CH)；7.52(m，4H，Ph)；7.38(s，1H，噻吩)；8.16(m，2H，噻吩)；8.78(宽单峰，1H，NH+)；8.81(s，1H，CONH)；9.73(宽单峰，1H，NH+)；11.41(宽单峰，1H，NH+)。
IR：νC＝O(脲)：1637cm-1，νC＝N(脒)：1583cm-1。
实施例16：N-[4-羟基-3，5-双-(1，1-二甲基乙基)苯基]-2-(R，S)-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-4(R)-噻唑烷甲酰胺富马酸盐(16)：
16.1 2-(R，S)-(4-硝基苯基)-4-(R)-噻唑烷羧酸：
将3g(17.08mmol)L-半胱氨酸盐酸盐和2.18g(22.2mmol)乙酸钠溶于75ml水中，剧烈搅拌此溶液，在此期间，分批加入3.10g(20.5mmol)4-硝基苯甲醛的80ml 95％乙醇溶液。迅速有大量白色沉淀物出现在此浅黄色溶液内。维持搅拌1小时，然后冷却反应混合物至0℃，过滤。将沉淀物依次用200ml水、100ml冷乙醇和100ml乙醚洗涤。干燥后，得到白色粉末，收率87％。熔点：120-121。
1H NMR(D6-丙酮，100MHz，δ)：3.50(m，2H，CH2-S)；4.25(m，1H，CH-CO)；4.75(鸵峰，2H，CO2H+NH)；5.86(s，1H，N-CH-S)；8.20(m，4H，Ph)。
16.2 3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-(R，S)-(4-硝基苯基)-4-(R)-噻唑烷羧酸：
应用对中间体5.1所述的相同实验方法，并用2-(R，S)-(4-硝基苯基)-4-(R)-噻唑烷羧酸代替4-(叔丁氧羰基氨基)-苯乙酸，结果以59％收率得到一浅黄色粉末物。熔点：145-146℃。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.35(m，9H，tBu)；3.40(m，2H，CH2-S)；4.95(m，1H CH-CO)；6.10(m，1H，N-CH-S)；8.00(m，4H，Ph)；10.00(宽单峰，1H，CO2H)。
16.3 3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[4-羟基-3，5-双-(1，1-二甲基乙基)苯基]-2-(R，S)-(4-硝基苯基)-4-(R)-噻唑烷甲酰胺：
应用对中间体14.3所述的相同实验方法，但采用3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-(R，S)-(4-硝基苯基)-4-(R)-噻唑烷羧酸代替2-(S)-4-(S)-1-[1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(4-硝基苯氧基)-脯氨酸，结果以41％的收率得到一白色粉末物，熔点：226-227℃。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.45(m，27H，3xtBu)；3.52(m，2H，CH2-S)；5.00(m，1H，CH-CO)；5.15(s，1H，OH)；6.10(宽单峰，1H，N-CH-S)；7.30(s，2H，Ph-OH)；7.92(m，4H，Ph-NO2)；8.60(宽单峰，1H，CONH)。
16.4 3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[4-羟基-3，5-双-(1，1-二甲基乙基)苯基]-2-(R，S)-(4-氨基苯基)-4-(R)-噻唑烷甲酰胺：
应用对中间体12.2所述的相同实验方法，但采用3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[4-羟基-3，5-双-(1，1-二甲基乙基)苯基]-2-(R，S)-(4-硝基苯基)-4-(R)-噻唑烷甲酰胺代替2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-4-噻唑烷酮，结果以21％收率得到预期产物，系浅黄色粉末。熔点：196-198℃。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.40(m，27H，3xtBu)；3.50(m，4H，CH2-S+NH2)；5.00(m，1H，CH-CO)；5.10(s，1H，OH)；6.01(宽单峰，1H，N-CH-S)；6.98(m，4H，Ph-NH2)；7.25(s，2H，Ph-OH)；8.50(宽单峰，1H，CONH)。
16.5 N-[4-羟基-3，5-双-(1，1-二甲基乙基)苯基]-2-(R，S)-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-4(R)-噻唑烷甲酰胺富马酸盐(16)：
应用对中间体14.5所述的相同实验方法，并用中间体16.4代替2-(S)-4-(S)-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[4-羟基-3，5-双-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(4-氨基苯氧基)脯氨酰胺。
随后在有富马酸存在下，将所得的游离碱形式的化合物16.5在乙醇中回流30分钟成盐。得到一黄色粉末，总收率为30％。熔点：201-204℃。
1H NMR(DMSO，400MHz，δ)：1.37(s，18H，2xtBu)，3.17(m，2H，CH2-S)；3.29(宽单峰，1H，NH噻唑烷)；3.91(m，_H，CH-CO)；4.31(m，_H，CH-CO)；5.59(s，_H，N-CH-S)；5.67(s，_H，N-CH-S)；6.61(s，2H，富马酸)；6.74(m，2H，脒NH2)；7.11(m，1H，噻吩)；7.19(m，4H，Ph-N)；7.42(s，2H，Ph-OH)；7.62(m，1H，噻吩)；7.73(宽单峰，1H，噻吩)；9.69(s，_H，CONH)；9.95(s，_H，CONH)。
IR：νOH：3625-3421cm-1；νC＝O(酰胺)：1652cm-1，νC＝N(脒)：1604cm-1。
实施例17：N-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-4-噻唑甲酰胺氢碘酸盐(17)：
17.1 4-硝基苯-硫代甲酰胺：
将6.06g(15mmol)Lawesson试剂加到4.15g(25mmol)4-硝基苯甲酰胺的100ml 1，4-二噁烷溶液内。加热回流反应混合物2小时。待溶液温度回复到室温后，倒入150ml水中，用100ml乙酸乙酯提取5次。以硫酸镁干燥有机溶液，过滤并真空浓缩，得到一黄色油状物，进而通过硅胶柱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯1/1)。收集纯净馏份，真空浓缩后得到3.26g黄色粉末物，收率72％。熔点：165-167℃。
17.2 2-(4-硝基苯基)-4-噻唑羧酸乙酯：
将3.26g(17.9mmol)中间体17.1和2.26ml(18mmol)溴代丙酮酸乙酯顺序加到包含100ml DMF的烧瓶内。在23℃搅拌反应混合物1小时，然后真空浓缩溶液。将蒸发后的余残留物溶于150ml二氯甲烷，依次用100ml水和100ml盐水洗涤。经硫酸镁干燥后，过滤，并真空浓缩有机溶液。然后将所得粉末在100ml(3/1)甲苯与乙醇的混合液内搅拌，过滤并用25ml同样组成的溶剂混合液冲洗。得到3.2g(60％)米色粉末。熔点：156-158℃。
17.3 2-(4-硝基苯基)-4-噻唑羧酸
23℃下，向中间体17.2(2.15g，7.25mmol)的100ml丙酮溶液内滴加0.82g(14.5mmol)KOH的5ml水溶液。搅拌过夜后，滤出所形成的沉淀物，用10ml丙酮冲洗。将此沉淀物溶解在100ml乙酸乙酯与100ml 1M HCl溶液的混合液内。滗析后，水相用25ml乙酸乙酯再提取。收集有机相并依次用25ml水和50ml盐水洗涤。有机溶液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到一黄色粉末，收率93％。熔点：250-252℃。
17.4 N-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-(4-硝基苯基)-4-噻唑甲酰胺：
应用对中间体14.3所述的相同实验方法，并用中间体17.3代替中间体14.2，结果以51％的收率得到预期化合物，为黄色粉末形式。熔点：262-264℃。1H NMR(丙酮d6，100MHz，δ)：1.60(s，18H，2个tBu)，6.12(s，1H，OH)，8.21(m，2H，芳香H)，8.50(s，4H，芳香H)，8.60(s，1H，噻唑)，9.93(宽单峰，1H，CO-NH)。
17.5 N-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-(4-氨基苯基)-4-噻唑甲酰胺：
在中间体17.4(1.50g，3.18mmol)在50ml乙酸乙酯/乙醇/丙酮混合液(2/1/2)中所形成的溶液内加入3.59g(16mmol)SnCl2·2H2O。加热回流反应混合物5小时，冷却后进行真空浓缩，使其最终浓缩体积为原始体积的一半。然后将蒸发残留物倒入50ml冷水内，加100ml乙酸乙酯和25ml碳酸氢钠饱和溶液稀释所形成的沉淀物。通过硅藻土过滤此混浊混合物，并滗析出滤液。有机相依次用50ml水和50ml盐水洗涤。经硫酸镁干燥后过滤，在真空下浓缩所得有机溶液，得到一亮黄色粉末，进而用乙醚/庚烷混合液(90/10)洗涤纯化。最后以55％收率得到浅米色粉末形式预期化合物。熔点：267-268℃。1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.49(s，18H，2tBu)，4.00(宽单峰，2H，NH2)，5.11(s，1H，OH)，6.72(m，2H，芳香H)，7.60(s，2H，芳香H)，7.81(m，2H，芳香H)，8.05(s，1H，噻唑)，9.10(宽单峰，1H，CO-NH)。
17.6 N-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-4-噻唑甲酰胺氢碘酸盐(17)：
应用对中间体1.3所述的相同实验方法，并用中间体17.5代替中间体1.2，结果得到一黄色粉末物，收率27％。熔点：270-272℃。1H NMR(DMSO d6，400MHz，δ)：1.40(s，18H，2tBu)，6.89(s，1H，OH)，7.41(m，1H，芳香H)，7.63(m，4H，芳香H)，8.11(m，1H，芳香H)，8.20(m，1H，芳香H)，8.36(m，2H，芳香H)，8.48(s，1H，芳香H)，9.19(宽单峰，1H，NH+)，9.90(宽单峰，1H，NH+)，10.02(s，1H，CO-NH)，11.50(s，1H，NH+)。
IR：νC＝O(酰胺)：1660cm-1，νC＝N(脒)：1646cm-1。
实施例18：N-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-4-(S)-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}-吡咯烷-2-(R)-甲酰胺二盐酸盐(18)：
18.1 4-(S)-(4-硝基苯氧基)-1，2-(R)-吡咯烷二羧酸的1-(1，1-二甲基乙基)和2-甲基酯：
惰性气氛下，在冷却到0℃的三口烧瓶内，向1.26g(31.5mmol)NaH(60％)的60ml无水N-甲基-2-吡咯烷酮悬浮液内逐滴加入4.38g(31.5mmol)4-硝基苯酚的40ml无水N-甲基-2-吡咯烷酮溶液。反应伴随有大量氢气逸出。在0℃搅拌1小时后，一次性加入6g(15mmol)4-(R)-(R)-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-1，2-(R)-吡咯烷二羧酸的1-(1，1-二甲基乙基)和2-甲基酯，在23℃下继续搅拌15小时，再回流5小时完成反应。待反应混合物的温度回复到23℃后，加150ml乙酸乙酯和100ml 1M氢氧化钠溶液稀释。倾析后，水相再用50ml乙酸乙酯提取两次。合并有机相，用1N氢氧化钠洗涤(至有机相中的过量4-硝基苯酚消失为止)，再水洗至中性，最后再用100ml盐水洗涤。经硫酸镁干燥和过滤之后，真空浓缩有机溶液，得到一棕色油状残留物，进而通过硅胶柱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：8/2)。合并纯净馏份，真空浓缩，得到一浅黄色油状物，收率83％。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.41(s，9H，tBu)，2.40(m，2H，CH2)，3.80(s，5H，CH3+CH2)，4.50(m，1H，CH-N)，5.03(m，1H，CH-O)，6.95(m，2H，芳香H)，8.22(m，2H，芳香H)。
18.2 2-(R)-羧基-4-(S)-(4-硝基苯氧基)-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯：
0℃下，向7g(19mmol)中间体18.1的100ml甲醇溶液内逐滴加入2.14g(38mmol)KOH的15ml水溶液。将反应混合物在23℃搅拌15小时，最后在真空下浓缩至原体积的一半。用50ml乙酸乙酯和50ml1N氢氧化钠溶液稀释后，滗析混合物。弃去有机相，水相用1M HCl完全酸化，随后用100ml乙酸乙酯提取产物。有机溶液尔后用50ml水和50ml盐水洗涤。经硫酸镁干燥和过滤之后，真空浓缩溶液。得到浅黄色油状物，收率66％。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.45(s，9H，tBu)，2.52(m，2H，CH2)，3.80(m，2H，CH2)，4.48(m，1H，CH-N)，5.03(m，1H，CH-O)，5.92(宽单峰，CO2H)，6.92(m，2H，芳香H)，8.20(m，2H，芳香H)。
18.3 2-(R)-{[[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]氨基]羰基}-4-(S)-(4-硝基苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯：
应用对中间体14.3所述的相同实验方法，并用中间体18.2代替中间体14.2，结果以43％的收率得到一粉末物。熔点：140-142℃。1HNMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.45(s，18H，2tBu)，1.50(s，9H，tBu)，2.30(m，1H，1/2 CH2)，2.95(m，1H，1/2 CH2)，3.75(m，2H，CH2)，4.65(m，1H，CH-N)，5.10(m，2H，CH-O+OH)，6.98(m，2H，芳香H)，7.31(s，2H，芳香H)，8.22(m，2H，芳香H)，9.10(宽单峰，1H，CO-NH)。
18.4 2-(R)-{[[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]氨基]羰基}-4-(S)-(4-氨基苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯：
利用对中间体14.4所述的相同实验方法，但用中间体18.3代替中间体14.3。在经硅胶柱(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：1/1)纯化后，浓缩纯净馏份，从而得到米色粉末形式预期化合物，收率70％。熔点：104-106℃。1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.45(s，18H，2tBu)，1.50(s，9H，tBu)，1.60(s，2H，NH2)，2.10(m，1H，1/2 CH2)，2.80(m，1H，1/2 CH2)，3.60(m，2H，CH2)，4.60(m，1H，CH-N)，4.85(m，1H，CH-O)，5.04(m，1H，OH)，6.70(m，4H，芳香H)，7.34(s，2H，芳香H)，9.10(宽单峰，1H，CO-NH)。
18.5 N-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-4-(S)-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}-吡咯烷-2-(R)-甲酰胺二盐酸盐(18)：
应用对中间体2.4所述的相同实验方法，并用中间体18.4代替3-(4-氨基苄基)-噻唑烷，得到浅黄色粉末形式游离碱。将所得产物直接在10当量4M无水HCl的1，4-二噁烷溶液存在下脱保护。搅拌15小时后，过滤所形成的沉淀物，依次用丙酮和乙醚洗涤所得晶体。从而以53％收率得到浅黄色粉末形式预期产物。熔点：245-247℃。
1H NMR(DMSO d6，400MHz，δ)：1.36(s，18H，2tBu)，2.29(m，1H，1/2 CH2)，2.71(m，1H，1/2 CH2)，3.42(m，1H，1/2 CH2)，3.77(m，1H，1/2 CH2)，4.57(m，1H，CH-N)，5.26(m，1H，CH-O)，6.93(s，1H，OH)，7.17(m，2H，芳香H)，7.37(m，1H，芳香H)，7.42(m，2H，芳香H)，7.48(s，2H，芳香H)，8.17(m，2H，芳香H)，8.81(宽单峰，1H，NH+)，9.03(宽单峰，1H，NH+)，9.78(宽单峰，1H，NH+)，10.70(s，1H，CO-NH)，10.84(宽单峰，1H，NH+)，11.50(s，1H，NH+)。
IR：νC＝O(酰胺)：1681cm-1，νC＝N(脒)：1652cm-1。
实施例19：1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2-H-[1]-苯并吡喃-2-基)羰基]-4-(S)-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]-苯氧基}-吡咯烷-2-(S)-羧酸甲酯盐酸盐(19)：
19.1 4-(S)-(4-硝基苯氧基)-1，2-(S)-吡咯烷二羧酸的1-(1，1-二甲基乙基)和2-甲基酯：
应用对中间体18.1所述相同的实验方法，用4-(S)-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-1，2-(R)-吡咯烷二羧酸的1-(1，1-二甲基乙基)和2-甲基酯衍生物代替4-(R)-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-1，2-(R)-吡咯烷二羧酸的1-(1，1-二甲基乙基)和2-甲基酯衍生物。得到白色粉末形式预期产物，收率63％。熔点：155-157℃。1H NMR(DMSO d6，400MHz，δ)：1.37(s，9H，tBu)，2.22(m，1H，1/2 CH2)，2.62(m，1H，1/2 CH2)，3.45(m，1H，1/2 CH2)，3.62(2s，3H，OCH3)，3.78(m，1H，1/2 CH2)，4.42(m，1H，CH-N)，5.20(m，1H，CH-O)，7.07(m，2H，芳香H)，8.20(m，2H，芳香H)。
19.2 4-(S)-(4-硝基苯氧基)-吡咯烷-2-(S)-羧酸甲酯：
0℃下，向3.45g(9.4mmol)中间体19.1的15ml二氯甲烷溶液内加入10ml(94mmol)三氟乙酸(已用10ml二氯甲烷稀释)。然后将反应混合物在23℃搅拌2小时，最后真空浓缩。向蒸发后得到的残留物内加入100ml二氯甲烷进行稀释，并将有机溶液顺序地用20ml饱和碳酸钠溶液洗涤三次、20ml水洗涤两次，最后用20ml盐水洗涤。经硫酸镁干燥和过滤之后，真空浓缩有机溶液，得到浅黄色油状物，收率78％。
19.3 1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2-H-[1]-苯并吡喃-2-基)羰基]-4-(S)-(4-硝基苯氧基)-吡咯烷-2-(S)-羧酸甲酯：
将1.3g(8.06mmol)1，1′-羰基二咪唑加到1.83g(7.33mmol)Trolox的20ml无水THF溶液内。在23℃搅拌1小时后，逐滴加入1.95g(7.33mmol)中间体19.2的10ml无水THF溶液。使反应混合物在23℃搅拌15小时，最后真空浓缩至干。残留物用100ml乙酸乙酯稀释，并将有机溶液用50ml水和50ml盐水洗涤两次。经硫酸镁干燥和过滤之后，真空浓缩有机溶液。蒸发残留物通过硅胶柱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：6/4)。合并纯净馏份，真空蒸发后得到一黄色粉末，收率61％。熔点：103-105℃。1H NMR(CDCl3，400MHz，δ)：1.55-2.50(m，16H，Trolox)，2.63(m，2H，CH2)，3.60-3.71(2s，3H，OCH3)，3.85(m，2H，CH2)，4.70-4.88(2m，1H，CH-N)，5.02(m，1H，CH-O)，6.82(m，2H，芳香H)，8.20(m，2H，芳香H)。
19.4 1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2-H-[1]-苯并吡喃-2-基)羰基]-4-(S)-(4-氨基苯氧基)-吡咯烷-2-(S)-羧酸甲酯：
利用对中间体14.4所述的相同实验方法，并用中间体19.3代替中间体14.3，结果得到白色粉末形式预期产物，收率95％。熔点：110-112℃。
19.5 1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2-H-[1]苯并吡喃-2-基)羰基]-4-(S)-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]-苯氧基}-吡咯烷-2-(S)-羧酸甲酯盐酸盐(19)：
应用对中间体2.4所述的相同实验方法，但用中间体19.4代替中间体2.3。该缩合反应只在2-丙醇中进行。成盐后，得到浅黄色粉末形式预期产物，收率75％。熔点：203-206℃。
1H NMR(DMSO d6，400MHz，δ)：1.55-2.50(m，16H，Trolox)，2.45(m，2H，CH2)，3.45-3.60(2s，3H，OCH3)，3.70(m，2H，CH2)，4.51(m，1H，CH-N)，5.02(m，1H，CH-O)，7.00(m，2H，芳香H)，7.39(m，3H，芳香H)，8.16(m，2H，芳香H)，8.80(宽单峰，1H，NH+)，9.75(宽单峰，1H，NH+)，11.36(宽单峰，1H，NH+)。
IR：νC＝O(酰胺)：1650cm-1，νC＝N(脒)：1611cm-1。
实施例20 1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-[1]-苯并吡喃-2-基)羰基]-3-(S)-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}吡咯烷盐酸盐(20)：
20.1 3-(R)-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-1-吡咯烷羧酸的1，1-二甲基乙基酯：
在10g(57mmol)(R)-N-Boc-3-吡咯烷醇(按照标准方法由市售物(R)-3-吡咯烷醇制得)和13.7ml(171mmol)吡啶在150ml二氯甲烷的溶液中加入21.6g(114mmol)对甲苯磺酰氯。于23℃搅拌24小时后，反应混合物用50ml 1M HCl溶液洗涤三次。滗析后，将有机相依次用50ml水和50ml盐水洗涤，最后用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。蒸发残留物迅速通过硅胶柱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：8/2)，得到浅黄色油状物，收率67％。
20.2 3-(S)-(4-硝基苯氧基)-1-吡咯烷-羧酸1，1-二甲基乙酯
所用实验方法与对中间体18.1所述方法相同，但用中间体20.1代替4-(R)-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-1，2-(R)-吡咯烷二羧酸的1-(1，1-二甲基乙基)和2-甲基酯衍生物。得到浅黄色粉末形式标题化合物，收率77％。熔点：112-114℃。1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.45(s，9H，tBu)，2.20(m，2H，CH2)，3.60(m，4H，CH2-CH2)，5.00(m，1H，CH-O)，6.94(m，2H，芳香H)，8.20(m，2H，芳香H)。
20.3 3-(S)-(4-硝基苯氧基)吡咯烷：
利用对中间体19.2所述的相同实验方法，并用中间体20.2代替中间体19.1，结果定量得到一棕色油状物。
20.4 1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-[1]苯并吡喃-2-基)羰基]-3-(S)-(4-硝基苯氧基)吡咯烷：
应用对中间体19.3所述的相同实验方法，用中间体20.3代替19.2。经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：7/3)后得到预期产物。蒸发后，由纯净馏份得到一米色粉末物，收率23％。熔点：176-178℃。1H NMR(CDCl3，400MHz，δ)：1.52-2.60(m，16H，Trolox)，2.62(m，2H，CH2)，3.50-4.40(m，4H，CH2-CH2)，4.80(m，1H，CH-O)，6.89(m，2H，芳香H)，8.20(m，2H，芳香H)。
20.5 1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-[1]苯并吡喃-2-基)羰基]-3-(S)-(4-氨基苯氧基)吡咯烷：
应用对中间体14.4所述的相同实验方法，用中间体20.4代替14.3，结果以78％的收率得到一白色粉末物。熔点：98-100℃。
20.6 1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-[1]-苯并吡喃-2-)羰基]-3-(S)-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}吡咯烷盐酸盐(20)：
应用对中间体2.4所述的相同实验方法，但用中间体20.5代替中间体2.3。该缩合反应只在2-丙醇中进行。成盐后，得到浅黄色粉末形式预期产物，收率85％。熔点：195-197℃。
1H NMR(吡啶d5，400MHz，δ)：1.52-2.48(m，16H，Trolox)，2.60-3.05(m，2H，CH2)，3.58-4.42(m，4H，CH2-CH2)，4.59-4.90(m，1H，CH-O)，6.65(m，1H，芳香H)，6.89(m，2H，芳香H)，7.01(m，1H，芳香H)，7.15(m，1H，芳香H)，7.30(m，1H，NH+)，7.41(m，1H，NH+)，7.74(m，2H，芳香H)，8.95(m，1H，NH+)。
IR：νC＝O(酰胺)：1650cm-1，νC＝N(脒)：1610cm-1。
实施例21：3-{[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-[1]-苯并吡喃-2-基)羰基]氨基}-1-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}吡咯烷盐酸盐(21)：
21.1 3-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}-1-(4-硝基苯基)吡咯烷：
应用对中间体1.1所述的相同实验方法，但用3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷代替咪唑。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.45(s，9H，tBu)，2.20(m，2H，CH2)，3.50(m，4H，2x CH2-N)，4.35(m，1H，CH-N)，4.75(m，1H，NH)，6.45(m，2H，芳香H)，8.10(m，2H，芳香H)。
21.2 3-氨基-1-(4-硝基苯基)吡咯烷：
应用对中间体19.2所述的相同实验方法，但用中间体21.1代替中间体19.1。1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.50(宽单峰，2H，NH2)，2.10(m，2H，CH2)，3.10(m，1H，CH)，3.50(m，4H，2x CH2)，6.40(m，2H，芳香H)，8.10(m，2H，芳香H)。
21.3 3-{[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-[1]-苯并吡喃-2-基)羰基]氨基}-1-(4-硝基苯基)吡咯烷：
应用对中间体19.3所述的相同实验方法，并用中间体21.2代替中间体19.2，结果得到一黄色固体，该产物无需进一步纯化便直接用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.50-2.20(m，18H，Trolox+CH2)，3.45(m，4H，2x CH2)，4.40(m，1H，CH)，4.50(宽单峰，1H，NH)，8.15(m，2H，芳香H)，8.35(m，2H，芳香H)。
21.4 3-{[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-[1]苯并吡喃-2-基)羰基]氨基]-1-(4-氨基苯基)吡咯烷：
应用对中间体14.4所述的相同实验方法，但用中间体21.3代替14.3。1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.50-2.50(m，18H，Trolox+CH2)，3.15(m，4H，2x CH2)，4.50(m，2H，CH+NH)，6.40(m，4H，芳香H)。
21.5 3-{[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-[1]-苯并吡喃-2-基)羰基]氨基}-1-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}吡咯烷盐酸盐(21)：
应用对中间体2.4所述的相同实验方法，并用中间体21.4代替中间体2.3，结果得到黄色粉末形式预期化合物(游离碱)，收率81％。熔点：135-138℃。1H NMR(DMSO d6，400MHz，δ)：1.39-2.50(m，18H，Trolox+CH2)，2.85-3.43(m，4H，2x CH2)，4.37(m，1H，CH)，6.23(宽单峰，2H，NH2)，6.46(m，2H，芳香H)，6.73(m，2H，芳香H)，7.07(m，1H，芳香H)，7.17(d，1/2H，1/2CONH，J＝7.6Hz)，7.34(d，1/2H，1/2 CONH，J＝7.6Hz)，7.56(m，1H，芳香H)，7.68(m，1H，芳香H)。
IR：νC＝O(酰胺)：1657cm-1，νC＝N(脒)：1626cm-1。
实施例22：4-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯甲酰基}-N-甲基-1H-咪唑-2-甲胺盐酸盐(22)：
22.1 N-甲基-N-[(苯甲氧基)羰基]甘氨酸{[(3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]羰基}甲基酯：
按照标准方法，在碳酸铯存在下，由Cbz-肌氨酸和1-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-溴-乙酮在DMF中反应制得上述中间体。1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.46(s，18H，2tBu)，3.00(s，3H，N-CH3)，4.20(m，2H，O-CH2-Ph)，5.10-5.40(m，4H，CH2-N(CH3)+CO-CH2-O-CO)，5.80(s，1H，OH)，7.30(m，5H，芳香H)，7.70(s，2H，芳香H)。
22.2 4-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-甲基-N-[(苯甲氧基)羰基]-1H-咪唑-2-甲胺：
采用《四面体通信》(Tetrahedron Lett.)，1993，34，1901中所述的相同实验方法，以中间体22.1为原料制备此中间体。得到一浅绿色粉末，收率81％。熔点：200-207℃。1H NMR(CDCl3，400MHz，δ)：1.40(s，18H，2tBu)，3.00(s，3H，N-CH3)，4.50(m，2H，O-CH2-Ph)，5.10(s，2H，CH2-N-COO)，5.20(s，1H，OH)，7.00(s，1H，咪唑)，7.20-7.50(m，7H，芳香H)，9.90(s，1H，NH)。
22.3 4-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-甲基-N-[(苯甲氧基)羰基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-甲胺：
向9.96ml(56.3mmol)2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯和23g(51.2ml)中间体22.2在200ml DMF中的混合物中分批加入7.1g(51.2mmol)碳酸钾。加毕后，将反应混合物于50℃搅拌3小时。然后减压蒸除溶剂，残留物用200ml乙酸乙酯稀释。有机溶液用100ml盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发。蒸发残留物通过硅胶柱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：1/1)。蒸发纯净馏份得到一绿色油状物，收率53％。1H NMR(CDCl3，400MHz，δ)：0.0(s，9H，Si(CH3)3)，0.9(m，2H，CH2-Si)，1.50(s，18H，2tBu)，3.00(s，3H，N-CH3)，3.30-3.50(m，2H，O-CH2-CH2-Si)，4.70(s，2H，CH2-N-COO)，5.10(s，2H，O-CH2-Ph)，5.20(s，2H，咪唑- CH2 -OSEM)，5.30(s，1H，OH)，7.20(s，1H，咪唑)，7.35(m，5H，芳香H)，7.60(s，2H，芳香H)。
22.4 4-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基}-1H-咪唑-2-甲胺：
应用对中间体14.4所述的相同实验方法，并用中间体22.3代替中间体14.3，结果以98％的收率得到一棕色油状物。1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：0.0(s，9H，Si(CH3)3)，0.9(m，2H，CH2-Si)，1.50(s，18H，2tBu)，2.50(s，3H，N-CH3)，3.50(m，2H，O-CH2-CH2-Si)，4.00(s，2H，N- CH2 -咪唑)，5.20(s，1H，OH)，5.40(s，2H，咪唑- CH2 -OSEM)，7.10(s，1H，咪唑)，7.50(s，2H，芳香H)。
22.5 4-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-甲基-N-(4-硝基苯甲酰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基}-1H-咪唑-2-甲胺：
向5.34g(11.9mmol)中间体22.4和2ml(14.4mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷中的溶液内逐滴加入2.67g(14.4mmol)4-硝基苯甲酰氯的50ml无水THF溶液。在23℃搅拌2小时后，混合物用100ml二氯甲烷稀释，并将有机溶液用100ml盐水洗涤两次。经硫酸镁干燥后，过滤有机相并真空浓缩，得到一黄色油状物。该产物直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，400MHz，δ)：0.0(s，9H，Si(CH3)3)，0.9(m，2H，CH2-Si)，1.50(s，18H，2tBu)，3.15(s，3H，N-CH3)，3.50(m，2H，O-CH2-CH2-Si)，4.80(s，2H，N- CH2 -咪唑)，5.20(s，2H，咪唑- CH2 -OSEM)，5.30(s，1H，OH)，6.90(m，2H，芳香H)，7.15(s，1H，咪唑)，7.60(s，2H，芳香H)，8.10(m，2H，芳香H)。
22.6 4-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-甲基-N-(4-硝基苯甲酰基)-1H-咪唑-2-甲胺：
在有1.12g(18.7mmol)乙二胺存在下，将中间体22.5(7.42g，12.5mmol)溶于62.4ml(62.4mmol)1M氟化四丁铵溶液。加热回流反应混合物5小时，最后倒入200ml盐水内，用200ml乙酸乙酯稀释。滗析有机相，用100ml盐水洗涤，经硫酸镁干燥后过滤和真空浓缩。蒸发残留物通过硅胶柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷+5％乙醇)。得到红色粉末形式预期产物，收率37％。1H NMR(CDCl3，400MHz，δ)：1.50(s，18H，2tBu)，3.00(s，3H，N-CH3)，4.70(s，2H，N- CH2 -咪唑)，5.20(s，1H，OH)，7.10(s，1H，咪唑)，7.40-7.60(m，4H，芳香H)，8.30(m，2H，芳香H)，10.10(宽单峰，1H，NH)。
22.7 4-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-甲基-N-(4-氨基苯甲酰基)-1H-咪唑-2-甲胺：
应用对中间体14.4所述的相同实验方法，并用中间体22.6代替中间体14.3，结果以52％的收率得到一橙色固体。熔点：129-131℃。1H NMR(CDCl3，400MHz，δ)：1.50(s，18H，2tBu)，3.00(s，3H，N-CH3)，3.90(s，2H，N- CH2 -咪唑)，4.70(s，2H，NH2)，5.20(s，1H，OH)，6.60(m，2H，芳香H)，7.10(s，1H，咪唑)，7.30-7.60(m，4H，芳香H)，10.30(宽单峰，1H，NH)。
22.8 4-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯甲酰基}-N-甲基-1H-咪唑-2-甲胺盐酸盐(22)：
应用对中间体4.3所述的相同实验方法，并用中间体22.7代替中间体4.2，结果以54％的收率得到一浅米色固体。熔点：250-260℃。
1H NMR(DMSO d6，400MHz，δ)：1.50(s，18H，2tBu)，3.20(s，3H，N-CH3)，5.00(s，2H，N- CH2 -咪唑)，7.30(s，1H，OH)，7.35(m，1H，噻吩)，7.50(m，4H，芳香H)，7.70(s，2H，芳香H)，8.00(s，1H，咪唑)，8.20(m，2H，噻吩)，9.20(s，1H，NH+)，10.00(s，1H，NH+)，11.8(s，1H，NH+)，14.8(s，1H，NH+)，15.2(s，1H，NH+)。
IR：νC＝O(酰胺)：1635cm-1，νC＝N(脒)：1601cm-1。
实施例23：N-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-1H-吡咯-2-甲酰胺氢碘酸盐(23)：
23.1 1-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯：
0℃及氮气氛下，向0.3g(7.4mmol)NaH(60％)的15ml无水DMF悬浮液内逐滴加入0.9g(7.2mmol)吡咯-2-羧酸甲酯的10ml无水DMF溶液[其中的吡咯-2-羧酸甲酯系通过标准方法酯化市售物吡咯-2-羧酸而制得]。于23℃搅拌1小时后，逐滴加入1.01g(7.2mmol)4-氟硝基苯的10ml无水DMF溶液。然后在80℃下加热反应混合物3小时。待反应介质温度回复到23℃后，将其倒入100ml冰水混合物内，最后用200ml乙酸乙酯稀释。滗析后，将有机相用100ml水洗涤三次，再用100ml盐水洗涤一次。以硫酸镁干燥有机溶液，过滤并真空浓缩。蒸发残留物通过硅胶柱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：9/1)。收集纯净馏份并真空蒸发，得到浅黄色粉末物，收率49％。
23.2 1-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸：
将0.5g(7.1mmol)KOH的5ml水溶液加到含有0.87g(3.5mmol)中间体23.1的20ml THF溶液的烧瓶内(已预冷到0℃)。将反应混合物在23℃下搅拌24小时，最后用100ml乙酸乙酯稀释。滗析后，弃去有机相，水相用冰浴冷却，然后用浓盐酸酸化。过滤收集所形成的沉淀物，用20ml水洗涤两次。干燥后，以66％的收率得到预期产物。
23.3 N-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
应用对中间体14.3所述的相同实验方法，并用中间体23.2代替中间体14.2，结果以绿色粉末形式得到预期化合物，粗产率25％。该产物直接用于下一步骤。
23.4 N-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1-(4-氨基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺：
采用与对中间体14.4所述类似的实验方法，用中间体23.3代替中间体14.3，在二氯甲烷/乙醇混合液(1/1)中进行反应，得到白色粉末物，收率：61％。熔点：218-219℃。
23.5 N-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-1H-吡咯-2-甲酰胺氢碘酸盐(23)：
采用对中间体1.3所述的类似实验方法，用中间体23.4代替中间体1.2，得到一浅黄色粉末物，收率73％。熔点：271-272℃。1H NMR(DMSO d6，400MHz，δ)：1.35(s，18H，2tBu)，6.36(s，1H，OH)，6.78(s，1H，芳香H)，7.01(s，1H，芳香H)，7.16(s，1H，芳香H)，7.45(m，7H，芳香H)，8.10(m，1H，芳香H)，8.19(m，1H，芳香H)，9.16(宽单峰，1H，NH+)，9.89(宽单峰，2H，CONH+NH+)，11.39(宽单峰，1H，NH+)。
IR：νC＝O(酰胺)：1633cm-1，νC＝N(脒)：1609cm-1。
实施例24：1-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-3-{[4-[[(亚氨基(2-噻吩基)甲基]氨基]苯基]羰基}-2-咪唑烷酮氢碘酸盐(24)：
24.1 N-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N(-(2-氯乙基)脲：
在含有0.5g(2mmol)中间体10.2的5ml DMF溶液的烧瓶内加入0.17ml(2mmol)异氰酸氯乙酯。反应混合物于23℃搅拌2小时，最后用100ml乙酸乙酯和25ml水稀释。滗析后，将有机溶液用25ml水洗涤，再用25ml盐水洗涤两次，最后用硫酸镁干燥。过滤和蒸发后，将残留物用异戊烷处理，最终得到粉红色固体形式预期产物，收率83％。熔点：169-171℃。1H NMR(DMSO d6，400MHz，δ)：1.30(s，18H，2tBu)，3.35(t，2H，CH2-NH，J＝6.0Hz)，3.60(t，2H，CH2-Cl，J＝6.0Hz)，6.20(t，1H，NH-CH2，J＝5.6Hz)，6.60(s，1H，OH)，7.10(s，2H，芳香H)，8.30(s，1H，NH-Ph)。
24.2 1-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-咪唑烷酮：
将0.22g(1.93mmol)tBuO-K+的2ml无水DMF溶液加到0.56g(1.93mmol)中间体24.1的10ml无水DMF溶液内。23℃下搅拌3小时后，反应混合物用50ml水和100ml乙酸乙酯稀释。滗析有机相，依次用50ml水和50ml盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和最后真空下浓缩。将如此得到的棕色油状物用异丙醚处理，得到白色粉末物，收率51％。熔点：205-207℃。1H NMR(DMSO d6，400MHz，δ)：1.40(s，18H，2tBu)，4.60(m，2H，CH2)，4.90(m，2H，CH2)，4.90(宽单峰，1H，NH)，5.00(s，1H，OH)，7.15(s，2H，芳香H)。
24.3 1-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-3-[(4-硝基苯基)羰基]-2-咪唑烷酮：
向1.0g(3.45mmol)中间体24.2在20ml乙腈和10ml THF混合液中所成的溶液内分批加入1.28g(6.9mmol)4-硝基苯甲酰氯，接着再加入0.71g(5.15mmol)碳酸钾。于23℃搅拌3小时后，反应混合物用100ml二氯甲烷和50ml盐水稀释。滗析后将有机相用50ml盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤和真空浓缩后，用异丙醚处理蒸发残留物，得到黄色固体物，干燥后收率83％。熔点：＞260℃。1H NMR(CDCl3，400MHz，δ)：1.40(s，18H，2tBu)，3.95-4.20(m，4H，2CH2)，5.20(s，1H，OH)，7.20(s，2H，芳香H)，7.80(m，2H，芳香H)，8.25(m，2H，芳香H)。
24.4 1-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-3-[(4-氨基苯基)羰基]-2-咪唑烷酮：
应用与对中间体14.4所述类似的实验方法，用中间体24.3代替中间体14.3，结果得到白色粉末形式预期产物，收率45％。熔点＞260℃。1H NMR(CDCl3，400MHz，δ)：1.40(s，18H，2tBu)，3.90-4.00(m，4H，2CH2)，5.15(s，1H，OH)，6.60(m，2H，芳香H)，7.13(s，2H，芳香H)，7.60(m，2H，芳香H)。
24.5 1-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-3-{[4-[[(亚氨基(2-噻吩基)甲基]氨基]苯基]羰基}-2-咪唑烷酮氢碘酸盐(24)：
应用对中间体1.3所述相同的实验方法，用中间体24.4代替中间体1.2，结果以79％的收率得到预期产物，为浅米色固体物。熔点：220-260℃。1H NMR(DMSO d6，400MHz，δ)：1.30(s，18H，2tBu)，4.00(m，4H，2CH2)，6.95(s，1H，OH)，7.20(s，2H，芳香H)，7.40(m，1H，噻吩)，7.50(m，2H，芳香H)，7.70(m，2H，芳香H)，8.20(m，2H，噻吩)，9.20(宽单峰，1H，NH+)，9.90(宽单峰，1H，NH+)，11.60(宽单峰，1H，NH+)。
IR：νC＝O(脲)：1735cm-1；νC＝O(酰胺)：1649cm-1，νC＝N(脒)：1595cm-1。
实施例25：3-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-4，5-二氢-N-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-5-异噁唑乙酰胺氢碘酸盐(25)：
25.1 3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-苯甲醛肟：
按照“药物化学杂志”(J.Med.Chem.)，1997，40，50-60中所述实验方法，以市售品3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛为原料制备这一中间体。以定量产率得到红色泡沫物。
25.2 3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-α-氯-苯甲醛肟：
采用“四面体通讯”，1996，37(26)，4455所述的相同实验方法，以中间体25.1为原料进行反应。得到一米色固体物，粗收率77％。该产物无需进行附加纯化而直接用于下一步骤。
25.3 3-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑乙酸甲酯：
在“四面体通讯”，1996，37(26)，4455所述的相同条件下使中间体25.2与3-丁烯酸甲酯进行反应，结果以49％的收率得到预期化合物，为棕色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz，δ)：1.50(s，18H，2tBu)，2.60(dd，1H，1/2 CH2-C＝N，J＝16.0Hz和J＝7.8Hz)，2.90(dd，1H，1/2 CH2-C＝N，J＝16.0Hz和J＝5.8Hz)，3.10(dd，1H，1/2CH2-C＝O，J＝16.6Hz和J＝6.9Hz)，3.60(dd，1H，1/2 CH2-C＝O，J＝16.6Hz和J＝10.2Hz)，5.10(m，1H，CH)，5.50(s，1H，OH)，7.50(s，2H，芳香H)。
25.4 3-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑乙酸：
按照“药物化学杂志”，1997，40，50-60所述实验方法，皂化中间体25.3制备这一中间体。得到一白色固体物，收率74％。熔点：229-231℃。1H NMR(CDCl3，400MHz，δ)：1.50(s，18H，2tBu)，2.70(dd，1H，1/2 CH2-C＝N，J＝16.3Hz和J＝7.5Hz)，2.90(dd，1H，1/2 CH2-C=N，J＝16.3Hz和J＝6.0Hz)，3.10(dd，1H，1/2 CH2-C＝O，J＝16.6Hz和J＝6.9Hz)，3.50(dd，1H，1/2 CH2-C＝O，J＝16.6Hz和J＝10.2Hz)，5.05(m，1H，CH)，5.50(s，1H，OH)，7.45(s，2H，芳香H)。
25.5 3-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-4，5-二氢-N-(4-硝基苯基)-5-异噁唑乙酰胺：
采用Org.Prep.Proced.Int.(1975)，7.215中所述的相同实验方法，以中间体25.4和4-硝基苯胺为原料。得到白色固体物，收率45％。熔点：149-151℃。1H NMR(CDCl3，400MHz，δ)：1.50(s，18H，2tBu)，2.70(m，1H，1/2 CH2-C＝N)，2.85(dd，1H，1/2 CH2-C＝N，J＝15.1Hz和J＝7.5Hz)，3.20(dd，1H，1/2 CH2-C＝O，J＝16.7Hz和J＝7.0Hz)，3.70(dd，1H，1/2 CH2-C＝O，J＝16.7Hz和J＝10.1Hz)，5.05(m，1H，CH)，5.50(s，1H，OH)，7.45(s，2H，芳香H)，7.70(m，2H，芳香H)，8.20(m，2H，芳香H)，8.50(s，1H，NH-CO)。
25.6 3-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-4，5-二氢-N-(4-氨基苯基)-5-异噁唑乙酰胺：
应用对中间体17.5所述的相同实验方法，并用中间体25.5代替中间体17.4，结果得到一无色油状物，收率80％。1H NMR(CDCl3，400MHz，δ)：1.40(s，18H，2tBu)，2.60(dd，1H，1/2 CH2-C＝N，J＝15.0Hz和J＝5.7Hz)，2.80(dd，1H，1/2 CH2-C＝N，J＝15.0Hz和J＝6.7Hz)，3.15(dd，1H，1/2 CH2-C＝O，J＝16.7Hz和J＝7.2Hz)，3.50(dd，1H，1/2 CH2-C＝O，J＝16.7Hz和J＝10.1Hz)，3.70(2H，NH2)，5.10(m，1H，CH)，5.60(s，1H，OH)，6.60(m，2H，芳香H)，7.20(m，2H，芳香H)，7.50(s，2H，芳香H)，8.10(s，1H，NH-CO)。
25.7 3-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-4，5-二氢-N-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-5-异噁唑乙酰胺氢碘酸盐(25)：
采用与对中间体1.3所述相同的实验方法，用中间体25.6代替中间体1.2，结果以72％的收率得到预期产物，为浅黄色粉末物。熔点＞260℃。1H NMR(DMSO d6，400MHz，δ)：1.40(s，18H，2tBu)，2.70(m，2H，CH2-C＝N)，3.20(dd，1H，1/2 CH2-C＝O，J＝16.8Hz和J＝6.8Hz)，3.60(dd，1H，1/2 CH2-C＝O，J＝16.8Hz和J＝10.2Hz)，5.00(m，1H，CH)，7.35(m，6H，芳香H+OH)，7.80(m，2H，芳香H)，8.20(m，2H，噻吩)，8.70(宽单峰，1H，NH+)，9.70(宽单峰，1H，NH+)，10.30(s，1H，NH-CO)，11.20(宽单峰，1H，NH+)。
IR：νC＝O(酰胺)：1650cm-1，νC＝N(脒)：1603cm-1。
实施例26：4-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-N-甲基-2-噻唑甲胺盐酸盐(26)：
26.1 2-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甲基}氨基-硫代乙酰胺：
采用与对中间体17.1所述相同的实验方法，但使用N-Boc肌氨酰胺(按标准方法由市售品肌氨酰胺和BocOBoc制得)作为起始物质代替4-硝基苯甲酰胺。得到白色糊状物，将其直接用于下一步骤。
26.2 4-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基-2-噻唑甲胺：
采用“有机化学杂志”(J.Org.Chem.)，(1995)，60，5638-5642中所述的相同实验方法，以中间体26.1和1-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-溴-乙酮为原料，结果得到一棕色油状物。
1H NMR(CDCl3，400MHz，δ)：1.50(m，27H，3tBu)，3.00(s，3H，N-CH3)，4.70(s，2H，CH2)，5.30(s，1H，OH)，7.25(s，1H，噻唑)，7.70(s，2H，芳香H)。
26.3 4-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-甲基-2-噻唑甲胺：
0℃下，向2.5g(5.8mmol)中间体26.2和2ml(1.6mmol)三甲基甲硅烷的50ml二氯甲烷溶液中逐滴加入2.3ml(29mmol)TFA。搅拌1小时后，真空浓缩反应混合物，残留物用100ml乙酸乙酯和50ml碳酸氢钠饱和水溶液稀释。搅拌并滗析之后，有机相经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。用庚烷研制残留物，干燥后得到一白色固体，收率73％。熔点：136℃。1H NMR(CDCl3，400MHz，δ)：1.50(s，18H，2tBu)，2.60(s，3H，N-CH3)，4.20(s，2H，CH2)，5.30(s，1H，OH)，7.20(s，1H，噻唑)，7.70(s，2H，芳香H)。
26.4 4-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-甲基-N-(4-硝基苯基)-2-噻唑甲胺：
应用对中间体1.1所述的相同实验方法，并用中间体26.3代替咪唑，结果得到一黄色固体，收率23％。熔点：199-201℃。1H NMR(DMSOd6，400MHz，δ)：1.40(s，18H，2tBu)，3.25(s，3H，N-CH3)，5.10(s，2H，CH2)，6.95(m，2H，芳香H)，7.10(s，1H，OH)，7.60(s，2H，芳香H)，7.80(s，1H，噻唑)，8.05(m，2H，芳香H)。
26.5 4-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-甲基-N-(4-氨基苯基)-2-噻唑甲胺：
应用对中间体17.5所述的相同实验方法，并用中间体26.4代替中间体17.4，结果得到米色泡沫形式预期产物，收率71％。1H NMR(DMSOd6，400MHz，δ)：1.40(s，18H，2tBu)，2.90(s，3H，N-CH3)，4.50(宽单峰，2H，NH2)，4.60(s，2H，CH2)，6.50(m，2H，芳香H)，6.60(m，2H，芳香H)，7.10(s，1H，OH)，7.60(s，2H，芳香H)，7.70(s，1H，噻唑)。
26.6 4-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-N-甲基-2-噻唑甲胺盐酸盐(26)：
采用与对中间体4.3所述相同的实验方法，用中间体26.5代替中间体4.2，结果以67％的收率得到一白色粉末物。熔点：157-160℃。
1H NMR(DMSO d6，400MHz，δ)：1.50(s，18H，2tBu)，3.15(s，3H，N-CH3)，5.00(s，2H，CH2)，6.95(m，2H，芳香H)，7.15(s，1H，OH)，7.20(m，2H，芳香H)，7.40(s，1H，噻吩)，7.65(s，2H，芳香H)，7.75(s，1H，噻唑)，8.15(m，2H，噻吩)，8.70(宽单峰，1H，NH+)，9.70(宽单峰，1H，NH+)，11.30(宽单峰，1H，NH+)。
IR：νC＝O(酰胺)：1648cm-1，νC＝N(脒)：1611cm-1。
实施例27 4-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-N-甲基-1H-咪唑-2-甲胺盐酸盐(27)：
27.1 4-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-甲基-N-(4-硝基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-甲胺：
应用对中间体1.1所述的相同实验方法，用中间体22.4代替咪唑。得到一黄色固体物，收率53％。熔点：149-151℃。1H NMR(CDCl3，400MHz，δ)：0.0(s，9H，Si(CH3)3)，0.9(t，2H，CH2-Si，J＝8.4Hz)，1.50(s，18H，2tBu)，3.15(s，3H，N-CH3)，3.50(t，2H，O-CH2-CH2-Si，J＝8.4Hz)，4.80(s，2H，N- CH2 -咪唑)，5.20(s，2H，咪唑- CH2 -OSEM)，5.25(s，1H，OH)，6.90(m，2H，芳香H)，7.10(s，1H，咪唑)，7.60(s，2H，芳香H)，8.15(m，2H，芳香H)。
27.2 4-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-甲基-N-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-2-甲胺：
应用对中间体22.6所述的相同实验方法，用中间体27.1代替中间体22.5。得到一黄色固体物，收率44％。熔点：209-211℃。1H NMR(CDCl3，400MHz，δ)：1.40(s，18H，2tBu)，3.20(s，3H，N-CH3)，4.70(s，2H，CH2)，6.80-7.10(m，3H，芳香H)，7.20-7.60(m，3H，芳香H+OH)，8.10(m，2H，芳香H)，12.00(s，1H，NH)。
27.3 4-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-甲基-N-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-2-甲胺：
应用对中间体14.4所述的相同实验方法，用中间体27.2代替中间体14.3。得到一米色泡沫物，收率67％。1H NMR(CDCl3，400MHz，δ)：1.40(s，18H，2tBu)，2.80(s，3H，N-CH3)，4.20(s，2H，CH2)，4.30-4.70(m，3H，NH2+NH咪唑)，5.00(s，1H，OH)，6.50(m，2H，芳香H)，6.70(m，2H，芳香H)，6.80(s，1H，咪唑)，7.40(s，2H，芳香H)。
27.4 4-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-N-甲基-1H-咪唑-2-甲胺盐酸盐(27)：
采用与对中间体4.3所述相同的实验方法，用中间体27.3代替中间体4.2，结果以86％的收率得到一黄色粉末物。熔点：195-200℃。
1H NMR(DMSO d6，400MHz，δ)：1.50(s，18H，2tBu)，3.20(s，3H，N-CH3)，5.00(s，2H，CH2)，7.00(m，2H，芳香H)，7.20(m，2H，芳香H)，7.40(m，2H，噻吩+OH)，7.60(s，2H，芳香H)，7.90(s，1H，咪唑)，8.20(m，2H，噻吩)，8.70(宽单峰，1H，NH+)，9.70(宽单峰，1H，NH+)，11.40(宽单峰，1H，NH+)，14.60(宽单峰，1H，NH+)，15.60(宽单峰，1H，NH+)。
IR：νC＝O(酰胺)：1646cm-1，νC＝N(脒)：1612cm-1。
实施例28：3-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-4，5-二氢-5-{2-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}乙基}异噁唑(28)：
28.1 3-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑乙醇：
向冷却到0℃的0.69g(2.1mmol)中间体25.3的15ml无水THF溶液内少量多次加入0.09g(2.4mmol)LiAlH4。于23℃搅拌1小时后，用冰浴冷却反应混合物，加水(5ml)分解过量的氢化物。产物用25ml乙醚提取两次。将有机相用10ml盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤并真空下浓缩。残留物通过硅胶纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：1/1)。得到一白色泡沫物，收率58％。1H NMR(DMSO d6，100MHz，δ)：1.40(s，18H，2tBu)，1.60-1.80(m，2H，CH2-CH2-O)，3.05(m，1H，1/2 CH2异噁唑啉)，3.40(m，1H，1/2 CH2异噁唑啉)，3.50(m，2H，CH2-CH2-O)，4.60(s，1H，OH)，4.70(m，1H，CH异噁唑啉)，7.40(宽单峰，3H，芳香H+OH)。
28.2 3-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-4，5-二氢-[2-(4-硝基苯氧基)乙基}异噁唑：
80℃下加热由0.37g(1.58mmol)中间体28.1、0.5ml Aliquat336、0.18g(1.27mmol)4-氟硝基苯和0.071g(1.27mmol)KOH以及2ml甲苯组成的混合物2小时。待反应混合物温度回复到23℃后，将其在50ml二氯甲烷和20ml水之间分配。滗析后，有机相依次用20ml水和20ml盐水洗涤。然后以硫酸镁干燥有机相，过滤和真空浓缩。蒸发残留物通过硅胶柱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：10/0-0/10梯度)。得到一白色粉末物，收率60％。熔点：151-153℃。1H NMR(CDCl3，400MHz，δ)：1.50(s，18H，2tBu)，2.15(m，2H，CH2-CH2-O)，3.10(dd，1H，1/2 CH2异噁唑啉，J＝16.3Hz和J＝6.65Hz)，3.50(dd，1H，1/2 CH2异噁唑啉，J＝16.3Hz和J＝10.4Hz)，4.10-4.30(m，2H，CH2-CH2-O)，5.00(m，1H，CH异噁唑啉)，5.50(s，1H，OH)，6.90(m，2H，芳香H)，7.50(s，2H，芳香H)，8.20(m，2H，芳香H)。
28.3 3-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-4，5-二氢-[2-(4-氨基苯氧基)乙基}异噁唑：
应用对中间体17.5所述的相同实验方法，并用中间体28.2代替中间体17.4，结果以60％的收率得到一白色粉末物。熔点：129-131℃。1H NMR(DMSO d6，400MHz，δ)：1.35(s，18H，2tBu)，2.00(m，2H，CH2-CH2-O)，3.15(dd，1H，1/2 CH2异噁唑啉，J＝16.7Hz和J＝7.5Hz)，3.40(dd，1H，1/2 CH2异噁唑啉，J＝16.7Hz和J＝10.5Hz)，3.90(m，2H，CH2-CH2-O)，4.60(s，2H，NH2)，4.70(m，1H，CH异噁唑啉)，6.50(m，2H，芳香H)，6.70(m，2H，芳香H)，7.40(s，3H，芳香H+OH)。
28.4 3-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-4，5-二氢-5-{2-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}乙基}异噁唑(28)：
采用与对中间体4.3所述相同的实验方法，用中间体28.3代替中间体4.2，结果以32％的收率得到一白色固体物。熔点：240-245℃。
1H NMR(DMSO d6，400MHz，δ)：1.40(s，18H，2tBu)，2.15(m，2H，CH2-CH2-O)，3.20(dd，1H，1/2 CH2异噁唑啉，J＝16.65Hz和J＝7.35Hz)，3.50(dd，1H，1/2 CH2异噁唑啉，J＝16.65Hz和J＝10.3Hz)，4.20(宽单峰，2H，CH2-CH2-O)，4.90(m，1H，CH异噁唑啉)，7.20(m，2H，芳香H)，7.40(s，6H，芳香H+OH)，8.20(m，2H，噻吩)，8.80(宽单峰，1H，NH+)，9.80(宽单峰，1H，NH+)，11.40(宽单峰，1H，NH+)。
IR：νC＝O(酰胺)：1655cm-1，νC＝N(脒)：1618cm-1。
实施例29：1-{[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]氨基}-羰基}-3-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}氮杂环丁烷盐酸盐(29)：
29.1 1-(二苯基甲基)-3-(4-硝基苯氧基)氮杂环丁烷：
氩气氛下，将0.5g(2mmol)1-(二苯基甲基)-3-羟基氮杂环丁烷加到0.06g(2.3mmol)NaH的20ml无水THF悬浮液内，于23℃搅拌1小时，然后向此反应混合物内滴加0.29g(2.1mmol)4-氟硝基苯的5ml无水THF溶液。在23℃继续搅拌2小时，最后将全部反应混合物倒入25ml水内。产物用25ml乙酸乙酯提取两次，然后将有机相用25ml盐水洗涤两次，以硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得产物通过硅胶柱纯化(洗脱剂：含12％乙酸乙酯的庚烷)。蒸发纯净馏份，得到无色油状物，收率40％。1H NMR(CDCl3，400MHz，δ)：3.20(m，2H，氮杂环丁烷)，4.50(s，1H，CH-(Ph)2)，4.80(m，2H，氮杂环丁烷)，4.90(m，1H，CH-O)，6.80(m，2H，芳香H)，7.20-7.50(m，10H，芳香H)，8.20(m，2H，芳香H)。
29.2 1-(二苯甲基)-3-(4-氨基苯氧基)氮杂环丁烷：
应用对中间体17.5所述的相同实验方法，用中间体29.1代替中间体17.4，结果以75％的产率得到一无色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz，δ)：3.10(m，2H，氮杂环丁烷)，3.40(宽单峰，2H，NH2)，4.40(s，1H，CH-(Ph)2)，4.70(m，2H，氮杂环丁烷)，4.75(m，1H，CH-O)，6.60(s，4H，芳香H)，7.10-7.40(m，10H，芳香H)。
29.3 1-(二苯甲基)-3-{4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基苯氧基}氮杂环丁烷：
采用常规方法，在三乙胺存在下，在二氯甲烷中，用BocOBoc对上述胺进行保护。结果得到一白色固体物，收率77％。熔点：149-151℃。1H NMR(DMSO d6，400MHz，δ)：1.40(s，9H，tBu)，2.90(宽单峰，2H，氮杂环丁烷)，3.60(宽单峰，2H，氮杂环丁烷)，4.50(s，1H，CH-(Ph)2)，4.70(m，1H，CH-O)，6.70(m，2H，芳香H)，7.10-7.60(m，12H，芳香H)，9.10(s，1H，NH)。
29.4 3-{4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基苯氧基}氮杂环丁烷：
按照对中间体14.4所述的相同实验方法，但其中的氢化催化剂用Pd(OH)2替换，结果以78％的收率得到白色固体物，熔点：184-186℃。
1H NMR(DMSO d6，400MHz，δ)：1.50(s，9H，tBu)，3.50(m，2H，氮杂环丁烷)，3.70(m，2H，氮杂环丁烷)，4.90(m，1H，CH-O)，6.70(m，2H，芳香H)，7.30(m，2H，芳香H)，9.10(s，1H，NH)。
29.5 1-{[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]氨基}-羰基}-3-{4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基苯氧基}氮杂环丁烷：
1小时内，将0.6g(2.7mmo1)中间体10.2的10ml二氯甲烷溶液逐滴加到0.27g(0.9mmol)三光气的6ml二氯甲烷溶液内。于23℃搅拌5分钟后，一次性加入0.72g(2.7mmol)中间体29.4和0.52ml(3mmol)二异丙基乙胺的6ml二氯甲烷溶液。反应混合物于23℃搅拌2小时，最后在真空下蒸发至干。残留物用50ml乙酸乙酯稀释，并将此有机溶液用25ml水和25ml盐水依次洗涤两次。经硫酸镁干燥和过滤后，真空浓缩有机溶液，并将残留物通过硅胶柱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：7/3)。得到白色固体物，收率61％。熔点：224-226℃。
1H NMR(DMSO d6，400MHz，δ)：1.35(s，18H，2tBu)，1.45(s，9H，tBu)，3.80(m，2H，氮杂环丁烷)，4.30(m，2H，氮杂环丁烷)，4.90(m，1H，CH-O)，6.60(s，1H，OH)，6.70(m，2H，芳香H)，7.20(m，2H，芳香H)，7.35(m，2H，芳香H)，8.20(s，1H，脲NH)，9.10(s，1H，NH)。
29.6 1-{[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]氨基}-羰基}-3-(4-氨基苯氧基)氮杂环丁烷：
应用对中间体26.3所述的相同实验方法，并用中间体29.5代替中间体26.2。得到一白色固体，收率93％。熔点：225-227℃。1H NMR(DMSO d6，400MHz，δ)：1.30(s，18H，2tBu)，3.80(m，2H，氮杂环丁烷)，4.30(m，2H，氮杂环丁烷)，4.70(宽单峰，2H，NH2)，4.85(m，1H，CH-O)，6.40-6.70(m，5H，芳香H+OH)，7.25(s，2H，芳香H)，8.20(s，1H，脲NH)。
29.7 1-{[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]氨基}-羰基}-3-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}氮杂环丁烷盐酸盐(29)：
应用对中间体4.3所述的相同实验方法，并用中间体29.6代替中间体4.2，结果得到一白色固体，收率16％。熔点：235-240℃。1H NMR(DMSO d6，400MHz，δ)：1.30(s，18H，2tBu)，3.90(m，2H，氮杂环丁烷)，4.40(m，2H，氮杂环丁烷)，5.10(m，1H，CH-O)，6.60(s，1H，OH)，6.90-7.50(m，7H，芳香H)，8.20(m，2H，噻吩)，8.30(s，1H，脲NH)，8.80(s，1H，NH+)，9.80(s，1H，NH+)，11.50(s，1H，NH+)。
IR：νC＝O(脲)：1660cm-1，νC＝N(脒)：1640cm-1。
实施例30：1-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰基)-3-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}氮杂环丁烷盐酸盐(30)：
30.1 1-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰基)-3-{4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基苯氧基}氮杂环丁烷：
在对中间体8.1所述的相同实验条件下，使2-羟基-5-甲氧基苯甲酸与中间体29.4进行缩合。得到一白色固体物，收率62％。熔点：152-153℃。1H NMR(DMSO d6，400MHz，δ)：1.50(s，9H，tBu)，3.70(s，3H，OCH3)，4.00-4.80(m，4H，氮杂环丁烷)，5.00(m，1H，CH-O)，6.70-6.90(m，5H，芳香H)，7.30(m，2H，芳香H)，9.1(s，1H，OH)，10.65(s，1H，NH)。
30.2 1-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰基)-3-氨基苯氧基-氮杂环丁烷：
应用对中间体26.3所述的相同实验方法，并用中间体30.1代替中间体26.2。得到一黄色油状物，收率90％。1H NMR(DMSO d6，400MHz，δ)：3.25(宽单峰，2H，NH2)，3.80(s，3H，OCH3)，4.20-4.90(m，4H，氮杂环丁烷)，4.95(m，1H，CH-O)，6.60-7.00(m，7H，芳香H)，11.35(宽单峰，1H，OH)。
30.3 1-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰基)-3-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}氮杂环丁烷盐酸盐(30)：
应用对中间体4.3所述的相同实验方法，并用中间体30.2代替中间体4.2，结果得到一白色粉末物，收率44％。熔点：165-166℃。
1H NMR(DMSO d6，400MHz，δ)：3.70(s，3H，OCH3)，4.00-4.80(m，4H，氮杂环丁烷)，5.15(m，1H，CH-O)，6.80-7.10(m，5H，芳香H)，7.40(m，3H，芳香H)，8.20(m，2H，噻吩)，8.75(s，1H，NH+)，9.80(s，1H，NH+)，10.60(s，1H，OH)，11.50(s，1H，NH+)。
IR：νC＝O(酰胺)：1655cm-1，νC＝N(脒)：1612cm-1。
实施例31：1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-[1]-苯并吡喃-2-基)羰基]-4-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}哌啶盐酸盐(31)：
31.1 4-(4-硝基苯氧基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
在三口烧瓶内，于惰性气氛和冰浴冷却下，将2.01g(10mmol)N-Boc-4-羟基哌啶[按标准方法由市售品4-羟基哌啶制得]的10ml无水THF溶液逐滴加到1.23g(11mmol)tBuO-K+的10ml无水THF溶液内。在0℃搅拌30分钟后，再逐滴加入1.06ml(10mmol)4-氟硝基苯的10ml无水THF溶液。反应混合物于23℃搅拌5小时，最后倒入25ml冰水混合物内。产物用50ml乙酸乙酯提取。滗析后，有机相用25ml水和25ml盐水洗涤两次。以硫酸镁干燥有机溶液，继之过滤和真空浓缩滤液，所得残留物进一步通过硅胶柱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：8/2)。收集纯净馏份并真空蒸发。得到浅黄色粉末形式预期产物，收率47％。熔点：97-98℃。
31.2 4-(4-硝基苯氧基)哌啶：
用于对中间体19.2所述的相同实验方法，并用中间体31.1代替中间体19.1。得到黄色油状物，收率87％。1H NMR(CDCl3，100MHz，δ)：1.58(s，1H，NH)，1.59-2.19(m，4H，CH2-CH2)，2.65-3.30(m，4H，CH2-CH2)，4.51(m，1H，CH-O)，6.98(m，2H，芳香H)，8.21(m，2H，芳香H)。
31.3 1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-[1]-苯并吡喃-2-基)羰基]-4-(4-硝基苯基)哌啶：
采用与对中间体19.3所述相同的实验方法，并用中间体31.2代替中间体19.2。得到浅黄色粉末物，粗产率83％。该产物具有足够纯度，并直接用于下一步骤。
31.4 1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-[1]-苯并吡喃-2-基)羰基]-4-(4-氨基苯基)哌啶：
应用对中间体14.4所述的相同实验方法，并用中间体31.3代替中间体14.3。反应在二氯甲烷/乙醇混合液(1/1)内进行。得到一白色粉末物，收率77％。熔点：153-154℃。1H NMR(CDCl3+D2O，400MHz，δ)：1.60-2.18(m，18H，CH2+Trolox)，2.52-2.81(m，2H，CH2)，3.41-4.28(m，5H，2xCH2+CH-O)，6.63(m，2H，芳香H)，6.74(m，2H，芳香H)。
31.5 1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-[1]-苯并吡喃-2-基)羰基]-4-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}哌啶盐酸盐(31)：
应用对中间体2.4所述的相同实验方法，并用中间体31.4代替中间体2.3。此缩合反应仅在丙醇中进行。成盐后，得到黄色粉末形式预期产物，收率25％。熔点：自170℃起发生分解。1H NMR(DMSO d6，400MHz，δ)：1.50-2.10(m，18H，CH2+Trolox)，2.40-2.65(m，2H，CH2)，3.13-4.37(m，4H，2xCH2)，4.64(m，1H，CH-O)，7.11(m，2H，芳香H)，7.35(m，2H，芳香H)，7.57(s，1H，芳香H)，8.17(m，2H，芳香H)，8.74(宽单峰，1H，NH+)，9.76(宽单峰，1H，NH+)，11.42(宽单峰，1H，NH+)。
IR：νC＝N(脒)：1611cm-1。
实施例32：1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-[1]-苯并吡喃-2-基)羰基]-4-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}氮杂环丁烷盐酸盐(32)：
32.1 1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-[1]-苯并吡喃-2-基)羰基]-3-{4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基苯氧基}氮杂环丁烷：
在对中间体8.1所述的相同实验条件下，使Trolox与中间体29.4进行缩合，得到一白色固体，收率98％。熔点：182-183℃。1H NMR(CDCl3，400MHz，δ)：1.50(ds，9H，tBu)，1.60-2.60(m，16H，Trolox)，3.90-4.90(m，5H，氮杂环丁烷)，6.40(s，1H，OH)，6.65(m，2H，芳香H)，7.20-7.30(m，3H，芳香H+NH)。
32.2 1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-[1]-苯并吡喃-2-基)羰基]-3-氨基苯氧基-氮杂环丁烷：
使用与对中间体26.3所述相同的实验方法，并用中间体32.1代替中间体26.2，结果得到一白色粉末物，收率43％。1H NMR(CDCl3，400MHz，δ)：1.60-2.60(m，16H，Trolox)，3.50(宽单峰，2H，NH2)，3.90-4.90(m，5H，氮杂环丁烷)，6.50-6.70(m，4H，芳香H)。
32.3 1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-[1]-苯并吡喃-2-基)羰基]-3-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}氮杂环丁烷盐酸盐(32)：
应用对中间体4.3所述的相同实验方法，并用中间体32.2代替中间体4.2。得到一白色粉末，收率56％。熔点190-195℃。1H NMR(DMSOd6，400MHz，δ)：1.60-2.50(m，16H，Trolox)，3.60-5.00(m，5H，氮杂环丁烷)，6.90(m，2H，芳香H)，7.30(m，3H，芳香H)，8.15(m，2H，噻吩)，8.80(宽单峰，1H，NH+)，9.80(宽单峰，1H，NH+)，11.50(宽单峰，1H，NH+)。
IR：νC＝O(酰胺)：1647cm-1，νC＝N(脒)：1611cm-1。
本发明化合物的药理学研究
对大鼠小脑神经原生型NO合成酶作用的研究
按照Bredt和Snyder等人的改进方法(美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，(1990)87：682-685)，通过测量本发明化合物对NO合成酶引发的[3H]L-精氨酸向[3H]L-瓜氨酸的转化作用的影响，来测定它们的抑制活性。迅速取出Sprague-Dawley鼠(300g-Charles River)的小脑，于4℃下解离，并在抽提缓冲液(HEPES 50mM，EDTA 1mM，pH7.4，抑胃酶肽A 10mg/ml，亮抑酶肽10mg/ml)中进行匀浆处理。然后4℃离心匀浆物(21000g×15分钟)。定量测定在玻璃试管内进行。试管中加有100μl含有如下组成的培养缓冲液：100mM HEPES(pH7.4)，2mM EDTA，2.5mM CaCl2，2mM二硫苏糖醇，2mM还原型NADPH和10μg/ml钙调蛋白。加入25μl含100nM[3H]L-精氨酸(比活性：56.4 Ci/mmol，Amersham)和40μM非放射性精氨酸的溶液。加入50μl匀浆引发反应，最终体积为200μl(所缺少的25μl为水或受试产物)。15分钟后，用2ml终止缓冲液(20mM HEPES，pH5.5，2mM EDTA)终止反应。将液样转移到1ml DOWEX树脂柱上之后，用液体闪烁计数仪测定放射活性。上述实施例1，6，7和8的化合物显示出低于3.5μM的IC50值。实施例3的化合物的IC50值低于5μM。
对大鼠大脑皮质的脂质过氧化作用影响的研究
通过测定丙二醛(MDA)浓度测量本发明化合物对脂质过氧化作用程度的影响，从而测定它们的抑制活性。不饱和脂肪酸过氧化所产生的MDA是评价脂质过氧化的良好指数(H Esterbauer和KH Cheeseman，酶学方法(Meth.Enzymol.)(1990)186：407-421)。断头处死重200g-250g雄性Sprague Dawley鼠(Charles River)。取出大脑皮质，然后在20mM Tris-HCl缓冲液，pH＝7.4中用Thomas振荡器匀浆。4℃离心匀浆物两次(5000g×10分钟)。将沉淀物保存在-80℃。试验当天，将沉淀物以1g/15ml浓度重悬，4℃离心(515g×10分钟)。所得上清立刻用于测定脂质过氧化作用。在受试化合物或溶剂(10μl)存在下，37℃温育大鼠大脑皮质匀浆物15分钟。加入50μl FeCl2(1mM)、EDTA(1mM)和抗坏血酸(4mM)启动脂质过氧化反应。37℃温育30分钟后，加入50μl二叔丁基羟基化甲苯(BHT，0.2％)溶液终止反应。通过显色试剂(R)N-甲基-2-苯基吲哚(650μl)与200μl匀浆物45℃反应1小时，利用比色测试法计量MDA。MDA分子与两分子试剂R缩合生成稳定的发色团，其最大吸收波长等于586nm。(Caldwell等，欧洲药理学杂志(European J.Pharmacol.)(1995)285，203-206)。上述实施例3、11、12、13、14和15的化合物均显示出低于30μM的IC50值。

Claims (14)

1.一种化合物或该化合物与酸的加成盐，其特征在于它相应于通式(I)：
其中：
A为相应于下述结构的芳基：
Figure C988073920002C2
其中R1和R2独立地代表氢原子，卤素，OH基团，具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，
R3代表氢原子，具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或-COR4，R4代表具有1-6个碳原子的烷基，
或者A为：
Figure C988073920002C3
其中R3定义如上；
B代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，苯基，吡啶基或含有1-4个选自O、S、N杂原子的5元杂环，其碳原子任选被一个或多个选自具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基或卤素的基团取代；
X代表-CO-N(R3)-X′-，-NH-CO-X′-，-CH＝，-CO-或价键，
其中X′代表-(CH2)n-，其中n为0-6的整数，并且
R3定义如上；
Y代表-Y′-，-CO-NH-Y′-，-Y′-NH-CO-，-CO-Y′-，-Y′-CO-，-N(R3)-Y′-，-Y′-N(R3)-，Y′-CH2-N(R3)-CO-，-O-Y′-，-Y′-O-，-S-Y′-，-Y′-S-，-Y′-O-Y′-，-Y′-N(R3)-Y′-或价键，Y′代表-(CH2)n-，其中n为0-6的整数，并且R3定义如上；
Het代表含有1-5个选自O、N、S杂原子的杂环，该杂环可被一个或多个取代基X′-OR3、X′-NR3、X′-S-R3所取代，其中X′和R3定义如上，
排除下列杂环：哌嗪、高哌嗪4-氨基哌啶。
2.根据权利要求1的化合物或该化合物与酸的加成盐，其特征在于：
A为相应于下述结构的芳基：
其中：
R1和R2独立地代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，
R3代表氢原子或具有1-6个碳原子的直链或支链烷基；
B代表含有1-4个选自O、S、N杂原子的5元杂环，其碳原子任选被一个或多个选自具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基或卤素的基团取代；
X代表-NH-CO-X′-，-CH＝，-CO-或价键，
X′代表-(CH2)n-，其中n为0-6的整数；
Y代表-Y′-，-Y′-NH-CO-，-Y′-CO-，-Y′-O-，-Y′-O-Y′-，-Y′-N(R3)-Y′-或价键，Y′代表-(CH2)n-，其中n为0-6的整数，并且R3定义如上；
Het代表含有1-5个选自O、N、S杂原子的杂环，该杂环可被一个或多个取代基X′-OR3、X′-NR3、X′-S-R3所取代，其中X′和R3定义如上，但下列杂环除外：哌嗪，高哌嗪，4-氨基哌啶。
3.根据权利要求2的化合物或其与酸的加成盐，其特征在于：B代表噻吩环，其碳原子任选被一个或多个选自具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基或卤素的基团取代。
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于它为下列化合物之一：
-N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5-[4-{亚氨基(2-噻吩基)甲基氨基}苯基]-2-呋喃甲酰胺氢碘酸盐；
-3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-[4-{亚氨基(2-噻吩基)甲基氨基}苯基]-2，5-咪唑烷二酮盐酸盐；
-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-3-[4-{亚氨基(2-噻吩基)甲基氨基}苯基]-4-噻唑烷酮盐酸盐；
-5-[(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)亚甲基]-1-甲基-3-[4-{亚氨基(2-噻吩基)甲基氨基}苯基]-2，4-咪唑烷二酮富马酸盐；
-2-(S)-4-(S)-N-[4-羟基-3，5-双(1，1-二甲基乙基)-苯基]-4-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}-脯氨酰胺盐酸盐；
-N-[4-羟基-3，5-双(1，1-二甲基乙基)苯基]-2-(R，S)-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-4-(R)-噻唑烷甲酰胺富马酸盐；
-N-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-4-噻唑甲酰胺氢碘酸盐；
-N-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-4-(S)-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}-吡咯烷-2-(R)-甲酰胺二盐酸盐；
-1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2-H-[1]-苯并吡喃-2-基)羰基]-4-(S)-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]-苯氧基}-吡咯烷-2-(S)-甲酸甲酯盐酸盐；
-1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2-H-[1]-苯并吡喃-2-基)羰基]-3-(S)-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]-苯氧基}-吡咯烷盐酸盐；
-3-{[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-[1]-苯并吡喃-2-基)羰基]氨基}-1-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}吡咯烷；
-4-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯甲酰基}-N-甲基-1H-咪唑-2-甲胺盐酸盐；
-N-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-1H-吡咯-2-甲酰胺氢碘酸盐；
-1-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-3-{[4-[[亚氨基(2-噻吩基)甲基]氨基]苯基]羰基}-2-咪唑烷酮氢碘酸盐；
-3-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-4，5-二氢-N-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-5-异噁唑乙酰胺氢碘酸盐；
-4-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-N-甲基-2-噻唑甲胺盐酸盐；
-4-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-N-甲基-1H-咪唑-2-甲胺盐酸盐；
-3-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-4，5-二氢-5-{2-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}乙基}噁唑；
-1-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]氨基}-羰基}-3-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}氮杂环丁烷盐酸盐；
-1-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰基)-3-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}氮杂环丁烷盐酸盐；
-1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-[1]-苯并吡喃-2-基)羰基]-4-[4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基]-哌啶盐酸盐；
-1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-[1]-苯并吡喃-2-基)-羰基]-3-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]-苯氧基}氮杂环丁烷盐酸盐；或它们的盐或对映体。
5.根据权利要求1的化合物，其特征在于它为下列化合物之一：
-3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-[4-{亚氨基(2-噻吩基)甲基氨基}苯基]-2，5-咪唑烷二酮盐酸盐；
-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-3-[4-{亚氨基(2-噻吩基)甲基氨基}苯基]-4-噻唑烷酮盐酸盐；
-5-[(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)亚甲基]-1-甲基-3-[4-{亚氨基(2-噻吩基)甲基氨基}苯基]-2，4-咪唑烷二酮富马酸盐；
-2-(S)-4-(S)-N-[4-羟基-3，5-双(1，1-二甲基乙基)-苯基]-4-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}-脯氨酰胺盐酸盐；
-N-[4-羟基-3，5-双(1，1-二甲基乙基)-苯基]-2-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯基}-4-噻唑甲酰胺盐酸盐；
或它们的盐或对映体。
6.通式(III)的化合物：
其中：
A为相应于下述结构的芳基：
Figure C988073920006C2
其中R1和R2独立地代表氢原子，卤素，OH基团，具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，
R3代表氢原子，具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或-COR4，R4代表具有1-6个碳原子的烷基，
或者A为：
其中R3定义如上；
X代表-CO-N(R3)-X′-，-NH-CO-X′-，-CH＝，-CO-或价键，
其中X′代表-(CH2)n-，其中n为0-6的整数，和
其中R3定义如上；
Y代表-Y′-，-CO-NH-Y′-，-Y′-NH-CO-，-CO-Y′，-Y′-CO-，-N(R3)-Y′-，-Y′-N(R3)-，Y′-CH2-N(R3)-CO-，-O-Y′-，-Y′-O-，-S-Y′-，-Y′-S-，-Y′-O-Y′-，-Y′-N(R3)-Y′-或价键，Y′代表-(CH2)n-，其中n为0-6的整数，并且其中R3定义如上；
Het代表含有1-5个选自O、N、S杂原子的杂环，该杂环可被一个或多个取代基X′-OR3、X′-NR3、X′-S-R3所取代，其中X′和R3定义如上，但下列杂环除外：哌嗪，高哌嗪，4-氨基哌啶。
7.制备权利要求1中通式(I)化合物的方法，其特征在于该方法包括使通式(III)化合物：
Figure C988073920007C2
与通式(IV)S-烷基硫代亚氨酸酯进行缩合：
产生通式(I)最终化合物，
通式(I)、(III)和(IV)化合物中：
A为氢原子或为下述芳香结构：
其中R1和R2独立地代表氢原子，卤素，OH基团，具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，R3代表氢原子，具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或-COR4，R4代表具有1-6个碳原子的烷基，
或A为
其中R3定义如上；
B代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，苯基，吡啶基或含有1-4个选自O、S、N杂原子的5元杂环，其碳原子任选被一个或多个选自具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基或卤素的基团取代；
X代表-CO-N(R3)-X′-，-NH-CO-X′-，-CH＝，-CO-或价键，
其中X′代表-(CH2)n-，其中n为0-6的整数，并且
其中R3定义如上；
Y代表-Y′-，-CO-NH-Y′-，-Y′-NH-CO-，-CO-Y′-，-Y′-CO-，-N(R3)-Y′，-Y′-N(R3)-，Y′-CH2-N(R3)-CO-，-O-Y′-，-Y′-O-，-S-Y′-，-Y′-S-，-Y′-O-Y′-，-Y′-N(R3)-Y′-或价键，Y′代表-(CH2)n-，其中n为0-6的整数，并且其中R3定义如上；
Het代表含有1-5个选自O、N、S杂原子的杂环，该杂环可被一个或多个取代基X′-OR3、X′-NR3、X′-S-R3所取代，其中X′和R3定义如上，但下列杂环除外：哌嗪，高哌嗪，4-氨基哌啶。
8.制备权利要求1中杂环Het含有至少一个氮原子的通式(I)化合物的方法，其特征在于该方法包括下列两个步骤：
-使通式(VI)化合物：
Figure C988073920009C1
与通式(IV)化合物进行缩合：
产生通式(VII)化合物：
Figure C988073920009C3
-裂解上述通式(VII)化合物中的保护基Gp，得到通式(I)化合物，
其中通式(I)、(IV)、(VI)和(VII)化合物中：
A为氢原子或相应于下述结构的芳基：
Figure C988073920010C1
其中R1和R2独立地代表氢原子，卤素，OH基团，具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，R3代表氢原子，具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或-COR4，R4代表具有1-6个碳原子的烷基，
或者A为：
Figure C988073920010C2
其中R3定义如上；
B代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，苯基，吡啶基或含有1-4个选自O、S、N杂原子的5元杂环，其碳原子任选被一个或多个选自具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基或卤素的基团取代；
X代表-CO-N(R3)-X′-，-NH-CO-X′，-CH＝，-CO-或价键，
其中X′代表-(CH2)n-，其中n为0-6的整数，并且
其中R3定义如上；
Y代表-Y′-，-CO-NH-Y′-，-Y′-NH-CO-，-CO-Y′-，-Y′-CO-，-N(R3)-Y′-，-Y′-N(R3)-，Y′-CH2-N(R3)-CO-，-O-Y′-，-Y′-O-，-S-Y′-，-Y′-S-，-Y′-O-Y′-，-Y′-N(R3)-Y′-或价键，Y′代表-(CH2)n-，其中n为0-6的整数，并且其中R3定义如上；
Het代表含有1-5个选自O、N、S杂原子的杂环，该杂环可被一个或多个取代基X′-OR3、X′-NR3、X′-S-R3所取代，其中X′和R3定义如上，但下列杂环除外：哌嗪，高哌嗪，4-氨基哌啶；
Gp代表胺官能团保护基。
9.药物组合物，它包含作为活性成分的至少一种权利要求1-5中任一项的化合物或该化合物的可药用盐。
10.权利要求1-5中任一项的通式(I)化合物或此化合物的可药用盐在制备用于抑制NO合成酶的药物中的应用。
11.权利要求1-5中任一项的通式(I)化合物或此化合物的可药用盐在制备用于抑制脂质过氧化的药物中的应用。
12.权利要求1-5中任一项的通式(I)化合物或此化合物的可药用盐在制备同时具有NO合成酶抑制作用和脂质过氧化抑制作用双重活性的药物中的应用。
13.权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物或该化合物可药用盐在制备用于治疗心血管和脑血管疾病的药物中的应用。
14.权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物或该化合物的可药用盐在制备用于治疗中枢神经系统或外围神经系统疾病的药物中的应用。
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