KR100618478B1 - 신규한 2-(이미노메틸)아미노-페닐 유도체, 이의 제조,의약으로서의 용도 및 이를 함유하는 제약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 주제는 신규한 2-(이미노메틸)아미노-페닐 유도체, 그 제조 방법, 그 의약으로서의 용도 및 그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
2-(이미노메틸)아미노-페닐 유도체
Description
본 발명의 주제는 일산화질소 NO를 생성하는 NO-합성효소에 대한 억제 활성 및/또는 반응성 산소 종(ROS)을 잡는 활성을 가지는 신규한 2-(이미노메틸)아미노-페닐 유도체이다. 본 발명은 하기 화학식 (I)에 해당하는 유도체, 그 제조 방법, 이를 함유하는 제약 제제 및 치료상 목적의 이들의 용도, 특히 NO-합성효소 억제제 및 반응성 산소 종의 선택적이거나 또는 비선택적인 트랩으로서의 용도에 관한 것이다. NO 및 ROS의 병태생리학에서의 잠재적인 역할이 알려졌으므로 화학식 (I)에 해당하는 기술한 신규 유도체는 이들 화학종이 포함된 병리학의 치료에 있어서 유익하거나 또는 유리한 영향을 줄 수 있다. 특히:
ㆍ 예를 들어 죽상 동맥 경화증, 편두통, 동맥성 고혈압증, 패혈증성쇽, 허혈성 또는 출혈성 심장 또는 뇌경색, 국소빈혈 및 혈전증을 포함하는 심혈관 및 뇌혈관 장애.
ㆍ 예를 들어 특히 뇌경색, 지주막하 출혈, 노화, 알츠하이머병, 헌팅턴 무 도병, 파킨슨병, 크로이츠펠트 야콥병 및 프리온병을 포함하는 노인성 치매, 근위축성 측삭 경화증과 같은 신경병성 질병, 및 통증, 뇌 및 골수 손상, 아편, 알코올 및 습관성 물질 탐닉, 발기 및 생식 장애, 인식 장애, 뇌질환, 비루스성 또는 독성 기원의 뇌질환과 같은 중추 및 말초 신경계 장애.
ㆍ 골격 근육 및 신경 근육 관절 (근증, 축동) 장애 및 피부병 .
ㆍ 예를 들어 죽상동맥경화증, 폐고혈압증, 호흡 곤란, 사구체신염, 문맥압 항진증, 건선, 관절증 및 류마티스성 관절염, 섬유증, 유전분증, 위장계(대장염, 크론병) 또는 폐기관 및 기도(천식, 정맥동염, 비염) 염증과 같은 증식성 및 염증성 질환.
ㆍ 기관 이식.
ㆍ 예를 들어 루프스, AIDS, 기생충성 및 비루스성 감염, 당뇨병, 다발성 경화증과 같은 자가 면역 및 비루스성 질병.
ㆍ 암.
ㆍ 중독과 연관된 신경계 질병(카드뮴 중독, n-헥산, 살충제, 제초제 흡입), 치료와 연관된 신경계 질병(방사선 치료) 또는 유전성 기원 장애(윌슨병).
ㆍ NO 및/또는 ROS 과량 생산 또는 기능부전을 특징으로 하는 모든 병리학.
이 모든 병리학에서, NO 또는 ROS가 포함됨을 증명하는 실험 증거가 있다(문헌[J. Med. Chem. (1995) 38, 4343-4362], [Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705] 및 [The Neuroscientist (1997) 3, 327-333] 참조).
또한, 본 발명자들은 이미 이전 특허(각각 미합중국 특허 제 5,081,148호; 미합중국 특허 5,360,925호)에서 NO 합성효소 억제제, 그들의 용도에 대해 기술하였으며 보다 최근에는 이들 억제제와 항산화 또는 항라디칼 특성을 가지는 생성물과의 조합을(미공개 특허 출원)에서 기술하였다.
본 발명의 주제는 신규의 2-(이미노메틸)아미노-페닐 유도체, 그 제조 및 치료상 용도이다.
본 발명의 화합물은 화학식 (I)에 해당한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는 수소 원자 또는 바람직하게는 하기 구조에 해당하는
(여기서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 나타내고, R3는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼 또는 -COR4 라디칼을 나타내며, R4는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼을 나타냄);
또는
의 방향족이고,
B는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 페닐, 피리디닐 또는 O, S, N으로부터 선택된 이종원자를 1 내지 4개 함유하는 5원 헤테로사이클, 특히 티오펜, 퓨란, 피롤 또는 티아졸을 나타내며(이들의 탄소는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 라디칼 또는 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨);
X는 -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- 또는 결합을 나타내고(X'는 n이 0 내지 6의 정수인 -(CH2)n-를 나타냄)
Y는 -Y'-, -CO-NH-Y', -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- 또는 결합을 나타내며(Y'은 n이 0 내지 6의 정수인 -(CH2)n-을 나타냄);
Het는 하나 이상의 치환기 X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3에 의해 치환될 수 있으며 O, N, S로부터 선택된 1 내지 5의 이종원자를 함유하는 헤테로사이클, 예를 들면 옥세탄, 피롤, 피롤리딘, 퓨란, 테트라히드로퓨란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 술폴란, 이미다졸, 이미다졸린, 디히드로이미다졸-2-온, 디히드로이미다졸-2-티온, 옥사졸, 이속사졸, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 티아졸리디논, 히단토인, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,1-디옥시드-1,2,5-티아디아졸리딘, 1,2,4-트라아졸-3-온, 테트라졸, 테트라히드로피리딘(하기 헤테로사이클, 즉 피페라진, 호모피페라진, 4-아미노피페리딘은 제외)을 나타내며, A가 수소 원자를 나타낼 경우, Het는 피페리딘, 피롤리딘 또는 모르폴린 라디칼을 나타내지 않는다.
하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 이성질체 형태를 갖는다. 이들 화합물의 라세미체 형태 및 거울상이성질체 형태 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 마찬가지로, 본원발명의 화합물은 염기 형태 또는 산 부가 염 형태로 존재할 수 있다.
보다 구체적으로 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서,
A는 수소 원자 또는 바람직하게는 하기 구조에 해당하는
방향족이고,
(여기서, R1 및 R2는 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 나타내고, R3는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타냄);
B는 O, S, N으로부터 선택된 이종원자를 1 내지 4개 함유하는 5원 헤테로사이클, 특히 티오펜, 퓨란, 피롤 또는 티아졸을 나타내며(이들의 탄소는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 라디칼 또는 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨);
X는 -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- 또는 결합을 나타내고(X'는 n이 0 내지 6의 정수인 -(CH2)n-을 나타냄)
Y는 -Y'-, -Y'-NH-CO-, -Y'-CO, -Y'-O-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- 또는 결합을 나타내며(Y'은 n이 0 내지 6의 정수인 -(CH2)n-을 나타냄);
Het는 하나 이상의 치환기 X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3에 의해 치환될 수 있으며 O, N, S로부터 선택된 1 내지 5의 이종원자를 함유하는 헤테로사이클, 예를 들면 옥세탄, 피롤, 피롤리딘, 퓨란, 테트라히드로퓨란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 술폴란, 이미다졸, 이미다졸린, 디히드로이미다졸-2-온, 디히드로이미다졸-2-티온, 옥사졸, 이속사졸, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 티아졸리디논, 히단토인, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,1-디옥시드-1,2,5-티아디아졸리딘, 1,2,4-트라아졸-3-온, 테 트라졸, 테트라히드로피리딘(하기 헤테로사이클, 즉 피페라진, 호모피페라진, 4-아미노피페리딘은 제외)을 나타내며, A가 수소 원자를 나타낼 경우, Het는 피페리딘, 피롤리딘 또는 모르폴린 라디칼을 나타내지 않는다.
더욱 구체적으로 본 발명은 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서,
A는 수소 원자 또는 바람직하게는 하기 구조에 해당하는
방향족이고,
(여기서, R1 및 R2는 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 나타내고, R3는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타냄);
B는 탄소가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 라디칼 또는 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 티오펜 고리를 나타내며;
X는 -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- 또는 결합을 나타내고(X'는 n이 0 내지 6의 정수인 -(CH2)n-을 나타냄)
Y는 -Y'-, -Y'-NH-CO-, -Y'-CO, -Y'-O-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- 또는 결합을 나타내며(Y'은 n이 0 내지 6의 정수인 -(CH2)n-을 나타냄);
Het는 하나 이상의 치환기 X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3에 의해 치환될 수 있으며 O, N, S로부터 선택된 1 내지 5의 이종원자를 함유하는 헤테로사이클, 예를 들면 옥세탄, 피롤, 피롤리딘, 퓨란, 테트라히드로퓨란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 술폴란, 이미다졸, 이미다졸린, 디히드로이미다졸-2-온, 디히드로이미다졸-2-티온, 옥사졸, 이속사졸, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리디논, 히단토인, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,1-디옥시드-1,2,5-티아디아졸리딘, 1,2,4-트라아졸-3-온, 테트라졸, 테트라히드로피리딘(하기 헤테로사이클, 즉 피페라진, 호모피페라진, 4-아미노피페리딘은 제외)을 나타내며, A가 수소 원자를 나타낼 경우, Het는 피페리딘, 피롤리딘 또는 모르폴린 라디칼을 나타내지 않는다.
바람직하게는 본 발명은 하기 화합물 또는 그의 염 또는 거울상이성질체에 관한 것이다:
-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드 요오드화수소산염;
-N-[4-(3-티아졸리디닐메틸)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드;
-N-[4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드 푸마레이트;
-N-[4-(1H-이미다졸-1-일 메틸)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드 히드로클로라이드;
-N-[4-{2-(3-티아졸리디닐)에틸}페닐]-2-티오펜카르복시미다미드;
-N-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]페닐}-2-티오펜카르복시미다미드 요오드화수소산염;
-N-{4-[2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)에틸]페닐}-2-티오펜카르복시미다미드 푸마레이트
-N-[4-(3-티아졸리디닐카르보닐메틸)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드;
-N-(4-{[2-티아졸리디닐]카르보닐아미노메틸}페닐)-2-티오펜카르복시미다미드 푸마레이트;
-N-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-5-[4-{이미노(2-티에닐)-메틸아미노}페닐]-2-퓨란 카르복사미드 요오드화수소산염;
-3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-[4-{이미노(2-티에닐)-메틸아미노}페닐]-2,5-이미다졸리딘디온 히드로클로라이드;
-2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[4-{이미노(2-티에닐)-메틸아미노}페닐]-4-티아졸리디논 히드로클로라이드;
-5-[(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)메틸렌]-1-메틸-3-[4-{이미노(2-티에닐)-메틸아미노}페닐]-2,4-이미다졸리딘디온 푸마레이트;
-2-(S)-4-(S)-N-[4-히드록시-3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-페닐]-4-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페녹시}-프롤린아미드 히드로클로라이드;
-5,6-디히드로-N-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페닐}-1-(2H)-피리딘 카르복사미드 히드로클로라이드;
-N-[4-히드록시-3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)페닐]-2-(R,S)-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페닐}-4-(R)-티아졸리딘 카르복사미드 푸마레이트;
-N-[4-(4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드 요오드화수소산염;
-N-[4-히드록시-3,5-비스-(1,1-디메틸)에틸-페닐]-2-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페닐}-4-티아졸 카르복사미드 히드로클로라이드.
본 발명은 특히 하기 화합물 또는 그의 염 또는 거울상이성질체에 관한 것이다:
-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드 요오드화수소산염;
-N-[4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드 푸마레이트;
-N-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]페닐}-2-티오펜카르복시미다미드 요오드화수소산염;
-N-{4-[2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)에틸]페닐}-2-티오펜카르복시미다미드 푸마레이트
-N-[4-(3-티아졸리디닐카르보닐메틸)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드;
-3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-[4-{이미노(2-티에닐)-메틸아미노}페 닐]-2,5-이미다졸리딘디온 히드로클로라이드;
-2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[4-{이미노(2-티에닐)-메틸아미노}페닐]-4-티아졸리디논 히드로클로라이드;
-5-[(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)메틸렌]-1-메틸-3-[4-{이미노(2-티에닐)-메틸아미노}페닐]-2,4-이미다졸리딘디온 푸마레이트;
-2-(S)-4-(S)-N-[4-히드록시-3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-페닐]-4-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페녹시}-프롤린아미드 히드로클로라이드;
-5,6-디히드로-N-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페닐}-1-(2H)-피리딘 카르복사미드 히드로클로라이드;
-N-[4-히드록시-3,5-비스-(1,1-디메틸)에틸-페닐]-2-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페닐}-4-티아졸 카르복사미드 히드로클로라이드.
결국, 본 발명은 보다 구체적으로 N-[4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드 푸마레이트 또는 그의 염에 관한 것이다.
또한 본 발명의 주제는 의약으로서의 전술한 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염이다. 이는 또한 이들 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물, 및 NO 합성효소의 억제, 지질 과산화의 억제 또는 NO 합성 억제 및 지질 과산화 억제의 이중 기능의 제공을 위한 목적의 의약을 생산하기 위한 이들 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
제약상 허용되는 염이라 함은, 염산염, 황산염, 인산염, 이인산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소염 및 질산염과 같은 무기산 부가염, 또는 아세트산염, 말레 산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 숙신산염, 시트르산염, 락트산염, 메탄 술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 파모에이트(pamoate), 옥살산염 및 스테아르산염과 같은 유기산 부가염을 특히 의미한다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로부터 형성된 염 또한, 사용될 수 있는 경우에, 본 발명의 범주에 속한다. 제약상 허용되는 염의 다른 예로서 문헌["Pharmaceutical salts", J.Pharm.Sci. 66:1 (1977)]를 참조할 수 있다.
제약 조성물은 예를 들어 분말, 과립, 정제, 캡슐, 리포좀 또는 좌제와 같은 고체 형태일 수 있다. 적합한 고체 지지물로는 예를 들어 인산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및 왁스가 있을 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 또한 예를 들어 용액, 유탁액, 현탁액 또는 시럽과 같이 액체의 형태로 존재할 수도 있다. 적합한 액체 지지물로는 예를 들어 물, 글리세롤이나 글리콜과 같은 유기 용매, 및 물 중의 다양한 비율의 이들의 혼합물이 있다.
본 발명에 따른 의약은 국소적, 경구적 또는 근육내 주사 등의 비경구적인 경로로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 의약의 예상 투여 용량은 사용 활성 화합물의 유형에 따라 0.1 mg 내지 10 g 사이로 이루어진다.
본 발명은 또한 신규 공업 생성물로서 화학식 (I)의 생성물의 제조 중간체, 즉 화학식 (II), (III), (V), (VI) 및 (VII)의 생성물을 제공한다.
<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 V>
<화학식 VI>
<화학식 VII>
상기 식에서,
A는 하기 구조에 해당하는
(여기서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 나타내고, R3는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼 또는 -COR4 라디칼을 나타내며, R4는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타냄);
또는
의 방향족이고,
B는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 페닐, 피리디닐 또는 O, S, N으로부터 선택된 이종원자를 1 내지 4개 함유하는 5원 헤테로사이클, 특히 티오펜, 퓨란, 피롤 또는 티아졸 라디칼을 나타내며(이들의 탄소는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 라디칼 또는 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨);
X는 -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- 또는 결합을 나타내고(X'는 n이 0 내지 6의 정수인 -(CH2)n-을 나타냄)
Y는 -Y'-, -CO-NH-Y', -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- 또는 결합을 나타내며(Y'은 n이 0 내지 6의 정수인 -(CH2)n-을 나타냄);
Het는 하나 이상의 치환기 X'-OR3, X'-NR3, X'-SR3에 의해 치환될 수 있으며 O, N, S로부터 선택된 1 내지 5의 이종원자를 함유하는 헤테로사이클, 예를 들면 옥세탄, 피롤, 피롤리딘, 퓨란, 테트라히드로퓨란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 술폴란, 이미다졸, 이미다졸린, 디히드로이미다졸-2-온, 디히드로이미다졸-2-티온, 옥사졸, 이속사졸, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 티아졸리디논, 히단토인, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,1-디옥시드-1,2,5-티아디아졸리딘, 1,2,4-트라아졸-3-온, 테트라졸, 테트라히드로피리딘(하기 헤테로사이클, 즉 피페라진, 호모피페라진, 4-아미노피페리딘은 제외)을 나타내며,
Gp는 바람직하게는 무수산 매질 중에서 분해될 수 있는 아민 작용기 보호기를 나타내며, 예를 들면 t-부틸, 트리클로로에틸 또는 트리메틸실릴에틸의 카르바메이트 또는 트리틸 기를 나타낸다.
최종적으로, 본 발명은 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 또는 t-부탄올과 같은 저급 알코올, 바람직하게는 이소프로필 알코올 중에서 상기한 화학식 (III)의 화합물과 화학식 (IV)의 화합물을 20 내지 90℃의 온도에서, 예를 들어 50℃의 온도에서, 1 내지 48시간 동안, 바람직하게는 15 내지 24시간 동안, 임의로 DMF의 존재 하에 반응시키는 것으로 구성된, 상기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 III>
<화학식 (IV)>
이 때 상기 화학식 (IV)의 화합물은 미네랄 산 G에 의해 임의로 조염 가능하고, B는 상기와 같은 의미를 지니고, L은 이탈기, 특히 알콕시, 티오알킬, 술폰산, 할로겐화물, 아릴 알코올 또는 토실 라디칼(본 발명에 임의로 사용 가능하고 당업자에게 공지된 기타 이탈기들은 문헌[Advanced Organic Chemistry, J.March, 3rd Edition (1985), Mc Graw-Hill, p.315]에 기술되어 있음)을 나타낸다. 바람직하게는, G는 HCl, HBr 또는 HI를 나타낸다.
기타 생산 방법을 예상할 수 잇으며 예를 들어 문헌[The Chemistry of amidines and imidates, Vol. 2, Saul PATAI and Zvi RAPPOPORT, John Wiley & Sons, 1991]을 참고할 수 있다.
상기 과정에 대하여, 화학식 (I), (III), (IV), (VI) 및 (VII)의 화합물은;
A는 수소 원자 또는 바람직하게는 하기 구조에 해당하는
(여기서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 나타내고, R3는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼 또는 -COR4 라디칼을 나타내며, R4는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타냄);
또는
의 방향족이고,
B는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 페닐, 피리디닐 또는 O, S, N으로부터 선택된 이종원자를 1 내지 4개 함유하는 5원 헤테로사이클이며 특히 티오펜, 퓨란, 피롤 또는 티아졸을 나타내며(이들의 탄소는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 라디칼 또는 할로겐으로부터 선 택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨);
X는 -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- 또는 결합을 나타내고(X'는 n이 0 내지 6의 정수인 -(CH2)n-을 나타냄)
Y는 -Y'-, -CO-NH-Y', -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- 또는 결합을 나타내며(Y'은 n이 0 내지 6의 정수인 -(CH2)n-을 나타냄);
Het는 하나 이상의 치환기 X'-OR3, X'-NR3, X'-SR3에 의해 치환될 수 있는 O, N, S로부터 선택된 1 내지 5의 이종원자를 함유하는 헤테로사이클, 예를 들면 옥세탄, 피롤, 피롤리딘, 퓨란, 테트라히드로퓨란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 술폴란, 이미다졸, 이미다졸린, 디히드로이미다졸-2-온, 디히드로이미다졸-2-티온, 옥사졸, 이속사졸, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 티아졸리디논, 히단토인, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,1-디옥시드-1,2,5-티아디아졸리딘, 1,2,4-트라아졸-3-온, 테트라졸, 테트라히드로피리딘(하기 헤테로사이클, 즉 피페라진, 호모피페라진, 4-아미노피페리딘은 제외)을 나타내며,
Gp는 바람직하게는 무수산 매질 중에서 분해될 수 있는 아민 작용기 보호기를 나타내며, 예를 들면 t-부틸, 트리클로로에틸 또는 트리메틸실릴에틸의 카르바메이트 또는 트리틸 기를 나타낸다.
본 발명에 따라, 화학식 (I)의 화합물은 하기 과정에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 제조
:
화학식 (I)의 화합물을 도식 1에 따라 화학식 (II), (III) 또는 (V)의 중간체로부터 제조할 수 있다.
도식 1
화학식 (II)의 중간체의 니트로 관능기의 환원은 일반적으로 Pd/C의 존재 하에 에탄올 중의 촉매 수소화에 의해 이루어지며, 다만 상기 분자가 불포화 또는 황 원자를 포함하는 경우에는 이것은 Pd/C에 해롭다. 이 경우, 상기 니트로기는 예를 들어 SnCl2의 존재 하에 약간의 에탄올과 함께 에틸 아세테이트 용액에서 생성물을 가열함으로써 (문헌[J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930] 및 [Tetrahedron Letters (1984), 25, (8), 839-842] 참조) 또는 이것에 첨가되는 히드라진 수화물로 레이니(Raney) 니켈을 사용하여 선택적으로 환원된다(Monatshefte fuer Chemie, (1995), 126, 725-732).
이렇게 얻어진 화학식 (III)의 아닐린 유도체를 예를 들어 O-알킬 티오이미데이트 또는 S-알킬 티오이미데이트 유형의 화학식 (IV)의 유도체와 축합시켜 화학식 (I)의 최종 화합물을 생성할 수 있다(도식 1 참조). 예를 들면, B = 티오펜인 경우, 화학식 (III)의 유도체는 문헌[Ann. Chim. (1962), 7, 303-337]의 방법에 따라 제조된 S-메틸티오펜 티오카르복사아미드 요오드화수소산염과 축합될 수 있다. 축합 반응은 알코올(예를 들어 메탄올 또는 이소프로판올)에서 임의적으로 DMF의 존재 하에 50 내지 100℃ 사이의 온도에서 일반적으로 수 시간 내지 철야 가열함으로써 수행될 수 있다.
화학식 (I)의 최종 분자는 또한 보호기“Gp”, 예를 들면 2-(트리메틸실일)에톡시메틸기(SEM) 또는 문헌[Protective groups in organic synthesis, 2판., (John Wiley & Sons Inc., 1991)에 언급된 또다른 보호기에 의해 보호되는 헤테로사이클릭 아민 관능기를 전달하는 화학식 (V)의 중간체를 거쳐 다른 합성 경로를 통해 얻을 수 있다. 각각 중간체(VI) 및 (VII)을 유도하는 환원 및 축합 단계는 이전에 언급한 것과 동일 조건 하에서 수행된다. 이 합성의 최종 단계는 예를 들 면 산 매질 또는 플로라이드 이온의 존재 하에서 보호된 헤테로사이클릭 아민 관능기를 회수하는 것에 있다.
한편, 화학식 (V)의 중간체는 예를 들면 산 매질 또는 플로라이드 이온의 존재 하에서의 처리에 의한 헤테로사이클릭 아민의 이탈에 의해 화학식 (II)의 중간체로 직접 전환될 수 있다.
화학식 (II), (III) 및 (V) 화합물의 제조:
화학식 (II), (III) 및 (V)의 중간체를 하기에 기술한 다른 합성 방법으로 제조할 수 있다.
이 때:
Het=이미다졸, 테트라히드로피리딘, 티아졸리딘, 디히드로이미다졸-2-온
및 Y = -Y'-이다.
도식 2의 화학식 (II)의 아민(여기서, A, X, Y 및 Het는 상기 정의와 같음)은 화학식 (IX)의 시판 할로겐화 유도체를 화학식 (VIII)의 헤테로사이클릭 아민으로 친핵성 치환하여 얻을 수 있다. 반응은 아세토니트릴, THF 또는 DMF 중에서 예를 들면 K2CO3 와 같은 염기 존재에 20℃ 내지 110℃의 다양한 온도에서 수행된다. 시판되지 않는 화학식 (VIII)의 헤테로사이클릭 유도체의 합성을 하기에 기술하였다.
도식 2
이 때:
Het=이미다졸, 티아졸리딘, 테트라히드로피리딘
및 Y=-Y'-이다.
도식 3의 화학식 (III)의 헤테로사이클릭 아민(여기서, A, X, Y 및 Het는 상기 정의와 같음)은 화학식 (VIII) 아민으로부터 시작하여 두 단계로 제조된다(하기 참조). 염기 존재 하의 예를 들면 아세토니트릴 또는 DMF와 같은 용액에서 화학식 (VIII)의 아민과 화학식 (X)의 브롬화 유도체 혼합물(이들의 합성은 하기에 설명됨)로부터 화학식 (XI)의 중간체가 유도된다. 유기 산 매질에서 아민 관능기의 탈보호로부터 화학식 (III)의 화합물을 얻게 된다.
도식 3
이 때:
Het=티아졸리딘
및 Y=-CO-Y'-이다.
도식 4의 화학식 (III)의 카르복사미드(A, X, Y 및 Het는 상기 정의와 같음)는 이전에 기술한 화학식 (VIII)의 아민과 화학식 (X.2)의 카르복실산의 축합반응에 의해 제조된다. 카르복사미드 결합은 결합제, 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)(J.Med.Chem. (1992), 35(23), 4464-4472) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC 또는 WSCI)(John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54(Clarendon Press, Oxford, 1991))의 존재 하에 THF, 디클로로메탄 또는 DMF에서 펩티트 합성의 일반적 조건(M.Bodanszky and A.Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145(Springer-Verlag, 1984)) 하에서 형성된다. 화학식 (X.2)의 카르복실산의 합성은 하기에 기술되어 있다. 이어서 화학식 (XII)의 중간체는 예를 들면 트리플루오로아세트산 또는 HCl의 유기 용액을 사용하여 산 매질에서 탈보호된다.
도식 4
이 때:
Het=티아졸리딘
및 Y=-CO-NH-Y'-이다.
도식 5의 화학식 (V)의 카르복사미드(여기서, A, X, Y 및 Het는 상기 정의와 같음)는 펩티트 합성을 위한 표준 조건 하에서 화학식 (XIV)의 시판 아민과 화학식 (XIII)의 카르복실산의 축합에 의해 제조된다. 화학식 (XIII)의 카르복실산의 합성은 하기에 기술되어 있다.
도식 5
이 때:
Het=티아졸, 퓨란, 피롤, 테트라히드로피리딘
및 X=-NH-CO-X'-이다.
도식 6의 화학식 (II)의 카르복사미드(여기서, A, X, Y 및 Het는 상기 정의와 같음)는 펩티드 축합을 위한 표준 조건 하에서 화학식 (XV)의 아닐린을 화학식 (XVI)의 카르복실산과 축합함으로써 제조된다. 화학식 (XV)의 아닐린은 촉매 량의 Pd/C의 존재 하에 문헌[J.Org.Chem. (1968), 33(1), 223-226]에 기술된 방법에 따라 합성된 해당 니트로벤젠 유도체의 수소화에 의해 얻어진다. 시판되지 않는 도식 6의 화학식 (XVI)의 산은 상기 문헌에 기술된 방법에 따라 제조된다.
피롤의 합성은 문헌[Chem.Heterocycl.Compd., 1982, 18. 375]에 기술되어 있다. 치환된 프롤린은 시판 히드록시프롤린으로부터 출발하여 얻을 수 있으며 문헌[J.Org.Chem., 1991, 56, 3009]에 기술된 방법에 따라 제조된다.
티아졸 및 테트라히드로피리딘 유도체의 합성을 하기에 기술하고 있다.
도식 6
이 때:
Het=히단토인
및 Y=-Y'-이다.
도식 7의 화학식 (II)의 히단토인(여기서, A, X, Y 및 Het는 상기 정의와 같음)은 이전에 기술한 화학식 (XV)의 아닐린으로부터 시작하여 3 단계로 제조된다. 에틸 브로모아세테이트에 의한 아닐린의 치환은 약 60-70℃의 온도의 에탄올에서 소듐 아세테이트 존재 하에 수행된다. 이어서 화학식 (XVII)의 일치환 생성물을 약 20℃의 온도의 유기 용매, 예를 들면 디클로로메탄에서 화학식 (XVIII)의 이소시아네이트 상에서 축합한다. 문헌[J.Heterocyclic Chem., (1979), 16, 607-608]에 기술된 실험 과정에 따라, 50℃의 에탄올에서 가열시킴으로써 우레아(XIX)를 고리화시킨다. 해당 시판 1차 아민, 트리포스진 및 3차 아민(J.Org.Chem. (1994), 59(7), 1937-1938)으로부터 시작하여 화학식 (XVIII)의 이소시아네이트를 합성한다.
도식 7
이 때:
Het=티아졸리디논
및 Y=-Y'-이다.
도식 8의 화학식 (II)의 티아졸리디논(여기서, A, X, Y 및 Het는 상기 정의와 같음)은 문헌[J.Med.Chem., (1992), 35, 2910-2912]에 기술된 실험 과정에 따라 메르캅토아세트산 존재 하에 화학식 (XIV)의 시판 아민 및 화학식 (XX)의 알데히드로부터 출발하여 제조된다.
도식 8
이 때:
Het=히단토인
X=-CH- 및 Y=-Y'-이다.
도식 9의 화학식 (II)의 히단토인(여기서, A, X, Y 및 Het는 상기 정의와 같음)은 이전에 기술한 화학식 (XVIII)의 이소시아네이트로부터 출발하여 2 단계로 제조된다. 사르코신의 에틸 에스테르와 화학식 (XVIII)의 이소시아네이트의 반응은 문헌[J.Heterocyclic Chem., (1979), 16, 607-608]에 기술된 실험 과정에 따라 수행되며 화학식 (XXI) 화합물의 헤테로사이클을 형성한다. 문헌[J.Med.Chem., (1994), 37, 322-328]에 기술된 실험 조건에 따라 약산, b-알라닌 및 화학식 (XX)의 알데히드의 존재 하에 히단토인의 치환이 이루어진다.
도식 9
이 때:
Het=피롤리딘, 티아졸리딘
X=-NH-CO-X'- 및 Y=-O-Y'- 또는 -Y'-이다.
도식 10의 화학식 (V)의 카르복사미드(여기서, A, X, Y 및 Het는 상기 정의와 같음)는 펩티드 합성을 위한 표준 조건 하에서 이전에 기술한 화학식 (XV)의 아닐린과 화학식 (XXII)의 산의 축합에 의해 제조되었다. 시판되지 않는 카르복실산(XXII)의 합성은 하기에 기술되어 있다.
도식 10
이 때:
Het=테트라히드로피리딘
*및 Y=-CO-NH-Y'-이다.
도식 11의 화학식 (II)의 우레아(여기서, A, X, Y 및 Het는 상기 정의와 같음)는 3차 아민(예로, 디이소프로필틸아민)의 존재 하에 20℃의 디클로로메탄과 같은 용매에서 이전에 기술한 화학식 (VIII)의 헤테로사이클릭 아민과 화학식 (XVIII)(상기 참조)의 이소시아네이트의 축합에 의해 제조된다.
도식 11
이 때:
Het=피롤리딘, 티아졸, 티아디아졸
및 X=-CO-NH-X'-이다.
도식 12의 화학식 (II)의 카르복사미드(여기서, A, X, Y 및 Het는 상기 정의와 같음)는 펩티드 합성을 위한 표준 조건 하에서 화학식 (XXIII)의 시판 카르복실산과 화학식 (XXIV)의 아민을 축합하여 제조한다. 시판되지 않는 화학식 (XXIV) 아민의 합성을 하기에 기술하고 있다.
*
도식 12
이 때:
Het=이미다졸, 옥사졸 및 티아졸
및 Y=-CH(R3)-N(R3)-CO-Y'-이다.
도식 13의 화학식 (V)의 카르복사미드(여기서, A, X, Y 및 Het는 상기 정의와 같음)는 펩티드 합성을 위한 표준 조건 하에 화학식 (XXV)의 아민과 화학식 (XXVI)의 시판 카르복실산(또는 해당 산 클로라이드)와의 축합에 의해 제조한다. 화학식 (XXV)의 이미다졸 유도체의 합성을 하기에 기술하고 있다.
도식 13
이 때:
Het=이미다졸
및 Y=-CH2-N(R3)-Y'-이다.
도식 14의 화학식 (V)의 아민(여기서, A, X, Y 및 Het는 상기 정의와 같음)은 이전에 기술한 조건 하에서 화학식 (XXV)의 아민(하기 참조)과 화학식 (IX)의 시판 할로겐화 유도체의 축합에 의해 제조된다.
도식 14
이 때:
Het=디히드로이미다졸-2-온
및 Y=-CO-Y'이다.
도식 15의 화학식 (II)의 아민(여기서, A, X, Y 및 Het는 상기 정의와 같음)은 예를 들면 아세토니트릴 및 THF 혼합물 및 K2CO3와 같은 염기 존재 하에서 화학식 (VIII)의 아민(하기 참조)과 화학식 (XXVII)의 시판 할로겐화 유도체의 축합에 의해 제조된다.
도식 15
이 때:
Het=옥사졸리디논
및 Y=-Y'-O-이다.
*도식 16의 화학식 (II)의 옥사졸리디논은 화학식 (XXVII)의 디올(이의 합성은 문헌[Daumas, M., Tetrahedron, 1992, 48(12), 2373]에 기술되어 있음)으로부터 출발하여 제조된다. 화학식 (XXVIII)의 카르보네이트의 형성은 예를 들면 카르보닐 디-이미다졸(Kutney, J.P., Synth. Commun., 1975, 5(1), 47)의 존재 하 또는 문헌[Synth. Commun., 1994, 24(3), 305]에 기술된 낮은 온도에서 트리포스진의 존 재 하에 얻어진다. 옥사졸리디논의 형성은 ZnCl2와 같은 산 촉매의 존재 하에 화학식 (XXVIII)의 카르보네이트와 화학식 (XV)의 아민을 가열하여 반응 동안 형성된 물을 제거하기 위해 크실렌 환류를 하는 동안 이루어진다(Laas, H., Synthesis, 1981, 958).
도식 16
이 때:
Het=이속사졸린, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸
및 Y=-Y'-CO-NH-Y'-이다.
도식 17의 화학식 (II)의 카르복사미드(여기서, A, X, Y 및 Het는 상기 정의와 같음)는 이소부틸 클로로포르메이트의 존재 하의 축합에 의해 화학식 (XIV)의 시판 아민과 화학식 (XXVIII)의 카르복실산으로부터 출발하여 제조될 수 있다(Org. Prep. Proced. Int., (1975), 7, 215)
화학식 (XXVIII)의 옥사졸의 제조는 문헌[Tetrahedron Lett., 1994, 35(13), 2039]에 기술된 실험 과정에 따라 이루어진다. 화학식 (XXVIII)의 티아졸의 합성과 유사하다(J. Med. Chem., 1983, 26, 884). 이속사졸린의 제조를 하기에 기술하고 있다.
도식 17
이 때:
Het=피롤리딘, 피페리딘
X=-CO-NH-
및 Y=-O-Y'-이다.
도식 18의 화학식 (II)의 카르복사미드(여기서, A, X, Y 및 Het는 상기 정의와 같음)는 펩티드 합성을 위한 표준 조건 하에서 화학식 (XXIII)의 시판 카르복실산과 화학식 (XXIX)의 아민과의 축합에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (XXIX) 아민의 합성을 하기에 기술하고 있다.
도식 18
이 때:
Het=이속사졸린, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸
및 Y=-Y'-O-Y'- 또는 -Y'-N(R3)-Y'-이다.
도식 19의 화학식 (II)의 에테르옥시드(여기서, A, X, Y 및 Het는 상기 정의와 같음)는 도식 17.1의 화학식 (XXVIII.4)의 에스테르에서 출발하여 무수 THF와 같은 용매에서 예를 들면 LiAlH4와 같은 수소화물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이후 이렇게 얻어진 1차 알코올을 유기 매질 및 알리쿼트(Aliquat) 336과 같은 상 전이 촉매의 존재 하에 KOH와 같은 염기를 사용하여 화학식 (IX)의 할로겐화 유도체로 농축된다.
또한 화학식 (XXXII)의 중간체를 생성시키기 위해 피리딘 존재 하에 토실 클로라이드에 의해 술포네이트 유도체 형태로 1차 알코올(XXXI)이 산화될 수 있다. 이 후 화학식 (II)의 에테르 산화물을 얻기 위해 20℃ 내지 80℃로 이루어진 온도의 비양자성 용매(THF 또는 DMF)에서 강 염기, 예를 들면 NaH의 존재 하에 화학식 (XXII.2)의 알코올 축합이 이루어진다.
유사하게 도식 19의 화학식 (II)의 아민은 화학식 (XXXII)의 중간체의 토실레이트 관능기의 치환에 의해 얻어지며, 피리딘 존재 하에 화학식 (XXXI)의 알코올 및 토실 클로스라이드로부터 출발하여 화학식 (XXX)의 시판 아민을 20 내지 85℃로 이루어진 온도에서 염기(K2CO3)의 존재 하에 아세토니트릴 또는 DMF와 같은 용매와 반응함으로써 표준 형태로 얻어진다.
도식 19
이 때:
Het=아제티딘
X=-CO-NH-
및 Y=-O-Y'-이다.
도식 20의 화학식 (III)의 카르복사미드(여기서, A, X, Y 및 Het는 상기 정 의와 같음)는 펩티드 합성을 위한 표준 조건 하에서 화학식 (XXIII)의 시판 카르복실산과 화학식 (XXXII)의 아민의 축합에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (XXXII)의 아민 합성을 하기에 기술하고 있다. 아닐린의 탈보호는 임의로 트리에틸실란의 존재 하에 강산, 예를 들면 트리플루오로아세트산에 의해 이루어진다.
도식 20
이 때:
Het=아제티딘
X=-NH-CO-X'-
및 Y=-O-Y'-이다.
도식 21의 화학식 (III)의 우레아(여기서, A, X, Y 및 Het는 상기 정의와 같음)는 디클로로메탄과 같은 중성 용매에서 3차 아민, 예를 들면 디이소프로필틸아민의 존재 하에 화학식 (XV)의 아민과 트리포스진의 반응에 의해 형성된 이소시아네이트 (XXXIV) 상에 화학식 (XXXII)의 아민의 첨가에 의해 제조될 수 있다(J.Org.Chem. (1994), 59(7), 1937-1938). 이렇게 얻어진 화학식 (XXXV)의 우레아는 이전에 기술된 강산 매질 하에 처리됨으로써 탈보호된다. 화학식 (XXXII)의 아민 합성을 하기에 기술하고 있다.
도식 21
이 때:
Het=티아졸
및 Y=-CH2-N(R3)-Y'-이다.
도식 22의 화학식 (II)의 아민(여기서, A, X, Y 및 Het는 상기 정의와 같음)은 이전에 기술한 조건 하에서 화학식 (XXV)의 아민(하기 참조)과 화학식 (IX)의 시판 할로겐화 유도체의 축합에 의해 제조된다.
도식 22
상이한 합성 중간체의 제조
중간체(VIII)의 합성:
화학식 (VIII)의 중간체의 합성은 도식 2.1 및 2.2에 기술되어 있다.
도식 2.1의 화학식 (VIII)의 중간체는 예를 들면 4-이미다졸 카르복실산으로부터 출발하여 3단계로 제조될 수 있다. 헤테로사이클의 질소 보호는 DMF 중의 K2CO3와 같은 염기의 존재 하에 (Boc)2O를 사용하여 행해진다. 화학식 (VIII.3)의 중간체 제조를 위해 펩티드 합성을 위한 조건 하에서 화학식 (XV)의 아민(상기 참조)과의 축합을 표준 방식으로 행한다. 화학식 (VIII)의 중간체를 형성하기 위해 산 매질, 특히 트리플루오로아세트산으로 처리하여 헤테로사이클 아민을 회수한다.
도식 2.1
화학식 (VIII.4)의 우레아를 제조하기 위해 20℃에서 DMF 중의 2-클로로에틸 이소시아네이트 상에 축합된 화학식 (XV)의 아닐린(상기 참조)으로부터 출발하여 2단계로 도식 2.2의 화학식 (VIII)의 디히드로이미다졸-2-온을 제조할 수 있다. 이어서 예를 들면 DMF 중의 tBuOK를 사용하여 염기성 매질에서 처리하여 화학식 (VIII)을 제조하기 위한 고리화를 행한다.
도식 2.2
중간체(X)의 합성:
도식 3.1의 화학식 (X)의 중간체는 화학식 (X.1)의 시판 카르복실산으로부터 출발하여 제조될 수 있다. 카바메이트 형태의 아민 관능기의 보호 후 20℃의 THF와 같은 용매에서 리튬 및 알루미늄 수소화물에 의해 카르복실산의 관능기의 선택적 환원이 이루어진다. 이어서 디클로로메탄과 같은 용매에서 카본 테트라브로마이드와 트리페닐포스핀의 존재 하에 중간체(X.3)을 브롬화한다.
도식 3.1
중간체(XIII)의 합성:
표준 조건 하에 (Boc)2O의 존재 하에 티아졸리딘 카르복실산의 (R 또는 S) 유도체로부터 출발하여 도식 5.1의 화학식 (XIII)의 중간체를 제조할 수 있다.
도식 5.1
중간체(XVI)의 합성:
화학식 (XVI.1)의 시판 카르복사미드 유도체로부터 출발하여 도식 6.1의 화학식 (XVI)의 중간체를 제조할 수 있다. 이들 카르복사미드를 25℃ 내지 혼합물의 환류 온도로 변화하는 온도에서 2 내지 3시간 동안 1,4-디옥산과 같은 용매에서 로손(Lawesson) 시약으로 처리한다. 이어서 화학식 (XVI.3)의 티아졸을 제조하기 위해 문헌[J.Med.Chem., (1983), 26, 884-891]에 기술된 실험 과정에 따라 DMF 중의 20℃에서 에틸 브로모피루베이트에 의해 화학식 (XVI.2)의 티오카르복사미드를 처리한다. 아세톤 용액에서 수성 포타시(potash)에 의해 15시간 동안 에스테르의 비누화를 행한다.
도식 6.1
시판 테트라히드로-4-피리딘 카르복실산으로부터 출발하여 도식 6.2의 화학식 (XVI)의 테트라히드로피리딘을 제조할 수 있다. 중간체(XVI.4)를 형성하고 이후 이전에 기술된 조건 하에 화학식 (IX)의 할로겐화 유도체 상에 축합되게 하기 위해, 메탄올 중의 파라-톨루엔 술폰산 존재 하에 표준 방식으로 비누화를 행한다. 예를 들면 LiOH 또는 KOH의 존재 하에 비누화하여 화학식 (XVI)의 산을 얻는다.
도식 6.2
중간체(XXII)의 합성:
화학식 (XXII)의 중간체 합성을 도식 10.1 및 10.2에 기술하고 있다.
도식 10.1의 화학식 (XXII.1)(Tetrahedron Lett., (1983), 24(33), 3517-3520)의 (L 또는 D) 프롤린 유도체의 토실레이트 관능기는 화학식 (XXII.2) 유도체의 알코올레이트로 치환되어, NaH와 같은 염에 의해 형성된다. 치환은 20℃ 하 반응하는 탄소 자리의 배향이 적절히 전환된 N-메틸피롤리디논과 같은 용매에서 이루어진다(Tetrahedron Lett., (1983), 24(33), 3517-3520). 이어서 이렇게 얻어진 화학식 (XXII.3)의 중간체는 알코올성 포타시에 의해 표준 방식으로 비누화된다.
도식 10.1
또한 문헌[J.Org.Chem., (1957), 22, 943-946]에 기술된 실험 과정에 따라 화학식 (XXII.5)의 알데히드 상에 시스틴(L 또는 D)의 축합으로부터 출발하여 화학식 (XXII)의 중간체를 제조할 수 있다(도식 10.2). 이어서 화학식 (XXII)의 중간체를 제조하기 위해 헤테로사이클 아민을 카바메이트 형태로 보호한다. 문헌[J.Chem.Soc., Perkin Trans. I, 1973, 1, 35]에 따라 시판되지 않는 화학식 (XXII.5)의 알데히드를 제조할 수 있다.
도식 10.2
중간체(XXIV)의 합성:
화학식 (XXIV)의 중간체 합성을 도식 12.1에 기술하고 있다.
화학식 (IX)의 할로겐화 유도체에 대한 도식 12.1의 화학식 (XXIV.1)의 아민 (R 또는 S)의 축합은 DMF와 같은 용매에서 칼륨 카보네이트와 같은 염기 존재 하에 행해진다. 이어 화학식 (XXIV)의 중간체를 제조하기 위해 산 매질에서 축합 생성물(XXIV.2)을 탈보호한다.
도식 12.1
중간체(XXV)의 합성:
화학식 (XXV)의 중간체 합성을 도식 13.1, 13.2, 13.3 및 13.4에 기술하고 있다.
*도식 13.1의 화학식 (XXV)의 이미다졸은 시판 화합물(XXV.1) 및 (XXV.2)로부터 출발하여 4단계로 제조할 수 있다.
화학식 (XXV.1)의 브로모아세토페논과 화학식 (XXV.2)의 카르복실산 사이의 축합을 DMF 중의 세슘 카보네이트의 존재 하에 행한다. 크실렌의 혼합물에서 가열하고 동시에 화학식 (XXV.4)의 이미다졸을 제조하기 위해 반응 동안 형성된 물을 제거함으로써 얻어진 케토에스테르(XXV.3)를 암모늄 아세테이트 15 당량의 존재 하에 고리화한다. 이어서 화학식 (XXV.5)의 중간체를 형성하기 위해 헤테로사이클의 질소를 예를 들면 2-(트리메틸실일)에톡시메틸(SEM) 또는 문헌[Protective groups in organic syntheses, 2판., (John Wiley & Sons Inc., 1991)]에 기술된 다른 보호기로 보호한다. Pd/C의 존재 하에 수소첨가분해반응을 하여 상기 사슬로부터 아민을 이탈시킬 수 있다.
한편, 화학식 (XXV.6)의 이미다졸을 제조하기 위해 DMF 또는 아세토니트릴과 같은 용매에서 예를 들면 K2CO3와 같은 염기 및 R3-X와 같은 시약의 존재 하에 화학식 (XXV.4)의 중간체를 알킬화할 수 있다. 이전에 기술한 것처럼 측쇄의 탈보호로부터 화학식 (XXV) 중간체를 얻을 수 있다.
도식 13.1
문헌[Bioorg. and Med.Chem.Lett., 1993, 3, 915] 또는 문헌[Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1901]에 기술된 다른 합성 경로를 거쳐 옥사졸, 티아졸 또는 이미다졸을 포함하는 화학식 (XXV)의 중간체를 얻을 수도 있다. 이렇게 얻어진 화학 식 (XXV.7)의 중간체는 화학식 (XXV.9)의 이중치환된 헤테로사이클을 형성하기 위해 비누화 이후 예를 들면 열에 의한 탈카르복실화에 의해 도식 13.2에 따라 변형될 수 있다. 이전에 기술한 것처럼 측쇄로부터의 아민 이탈로부터 화학식 (XXV)의 중간체를 얻을 수 있다.
도식 13.2
한편, 아세토니트릴 또는 DMF와 같은 용매에서 R3-X 및 K2CO3와 같은 염기의 존재 하에 알킬화할 수 있는 도식 13.3의 화학식 (XXV.10)의 알코올 유도체를 제조하기 위해 화학식 (XXV.7)의 헤테로사이클의 카르복실화 관능기를 예를 들면 NaBH4 에 의해 환원시킬 수 있다. 이전에 기술한 것처럼, 측쇄로부터의 아민 이탈로부터 화학식 (XXV)의 중간체를 얻을 수 있다.
도식 13.3
또한 도식 13.4의 화학식 (XXV)의 티아졸을 시판 사르코신아미드 히드로클로라이드로부터 출발하여 4단계로 제조할 수 있다. 아민은 우선 tBu 카바메이트 형태로 표준 방식으로 보호되며 카르복사미드 관능기는 로손 시약의 존재 하에 티오카르복사미드로 전환된다. 문헌[J.Org.Chem., (1995), 60, 5638-5642]에 기술된 실험 과정에 따라 티오카르복사미드와 화학식 (XXV.1) 중간체의 반응에 의해 티아졸 고리의 형성이 이루어진다. 강산 매질, 예를 들면 트리플루오로아세트산에서 화학식 (XXV.12)의 중간체로 처리하여 아민 관능기를 회수한다.
도식 13.4
중간체(XXVIII)의 합성:
도식 17.1의 화학식 (XXVIII)의 이속사졸린 및 이속사졸은 화학식 (XX)의 시판 알데히드와 히드록실아민 히드로클로라이드와의 반응에 의해 제조된다. 이속사졸린 유도체를 제조하기 위해 화학식 (XXVIII.3)의 에스테르 또는 문헌[Tetrahedron Lett., 1996, 37(26), 4455; J.Med.Chem., 1997, 40, 50-60 및 2064-2084]에 기술된 실험 과정에 따라 이속사졸 유도체를 제조하기 위해 화학식 (XXVIII.4)의 에스테르와 반응하기 전에 이렇게 얻어진 화학식 (XXVIII.1)의 옥심을 DMF에서 N-클로로숙신이미드와 반응시킴으로써 화학식 (XXVIII.2)의 옥심 클로라이드 형태로 활성화한다. 이어서 이전에 기술한 조건 하에서 표준 방식으로 화학식 (XXVIII.5)의 이속사졸린 또는 이속사졸의 비누화를 행한다.
문헌[J.Med.Chem., 1987, 30, 193; J.Org.Chem., 1980, 45, 5017]에 기술된 방법에 따라 시판되지 않는 화학식 (XXVIII.3) 및 (XXVIII.4)의 불포화 에스테르를 제조할 수 있다.
*
도식 17.1
중간체(XXIX)의 합성:
화학식 (XXIX)의 중간체 합성을 도식 18.1, 18.2, 18.3 및 18.4에서 기술하고 있다.
이전에 기술된 화학식 (XXII.3)의 중간체로부터 출발하여 강산 매질에서 처리하여 헤테로사이클릭 아민 관능기를 회수하여 도식 18.1에 따라 화학식 (XXIX)의 중간체를 제조할 수 있다. 예를 들면 무수 THF와 같은 용매 중의 예를 들면 소듐 보로히드리드의 존재 하에 카르복실 기능기의 선택적 환원으로부터 니트로 기를 손상시키지 않고 1차 알코올 관능기를 운반하는 화학식 (XXIX) 중간체를 얻을 수 있다(Rao, A. V. R., J.Chem.Soc.Chem.Commun., 1992, 11, 859).
도식 18.1
또한 화학식 (XXII.1)의 화합물의 중간체와 유사한 과정으로 화학식 (XXIX.1) (R 또는 S)의 중간체로부터 출발하여 화학식 (XXIX)의 중간체를 도식 18.2에 따라 제조할 수 있다. 또한 화학식 (XXIX.1)의 중간체에 대한 화학식 (XXII.2)의 알코올성 유도체의 축합은 상기에 기술하고 있다. 예를 들면 트리플루오로아세트산과 같은 강산의 유기 용액의 존재 하에 헤테로사이클릭 아민의 이탈이 이루어진다.
도식 18.2
또한 도식 18.3의 화학식 (XXIX) 아민은 화학식 (XXX)의 시판 아민에 의해 화학식 (XXIX.1)의 토실화된 유도체의 치환으로부터 출발하여 얻을 수 있다. 이전에 기술한 방법에 따라 화학식 (XXIX.3)의 중간체로부터 카바메이트 관능기의 이탈을 행한다.
도식 18.3
또한 도식 18.4에 따라 THF와 같은 무수 용매에서 tBuO-K+와 같은 염기의 존재 하에 화학식 (XXIX.4)의 알코올과 화학식 (IX)의 할로겐화 유도체를 반응시켜 화학식 (XXIX)의 중간체를 얻을 수 있다. 이 후 이렇게 얻어진 화학식 (XXIX.5)의 중간체를 강산 매질(HCl 또는 TFA)에서 탈보호한다.
도식 18.4
중간체(XXXII)의 합성:
THF와 같은 무수 용매 하에 예를 들면 NaH와 같은 염기의 존재 하에 도식 20.1에 따라 화학식 (IX)의 할로겐화 유도체를 시판 1-(디페닐메틸)-3-히드록시아제티딘(XXXII.1)과 반응시켜 화학식 (XXXII)의 중간체를 제조할 수 있다. 이 경우 화학식 (XXXII.3)의 중간체를 생성하고 이어서 이의 아민을 tButyl 카바메이트 형태로 보호하기 위해 화학식 (XXXII.2)의 중간체의 니트로기를 이전에 기술된 것처럼 SnCl2 존재 하에 환원한다. 이어 화학식 (XXXII)의 중간체를 제조하기 위해 Pd(OH)2의 존재 하에 수소첨가분해반응에 의해 표준 방식으로 디페닐메틸 보호기의 이탈을 행한다.
도식 20.1
*상이하게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 분야의 통상의 전문가에게 보통 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 문헌들은 참고로서 인용되었다.
다음의 실시예들은 상기 과정을 예시하기 위해 제시되었으며 어떠한 경우에도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 여겨져서는 안 된다.
실시예 1: N-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드 요오드화수소산염(1):
1.1 1-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸:
칼륨 카보네이트 9g(64.5mmole) 및 1-플루오로-4-니트로벤젠 5g(37.5; 35.2mmole)을 DMF 14ml 중의 이미다졸(29.4mmole) 2g 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 1.5시간동안 교반한다. 에틸 아세테이트(50ml)를 물 50ml로 3회 세척한 매질에 첨가한다. 유기 상을 마그네슘 설페이트로 건조시키며 진공 하에 농축시킨다. 이렇게 하여 정유(精油) 형태로 생성물 4.4g을 수득하고(수율=80%) 추가 정제없이 다음 단계에 사용한다.
1.2 1-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸:
1-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸(4.4g; 23.5mmole)을 무수 메탄올(140ml) 용액에 넣고 탄소 상 팔라듐(0.44g)을 매질에 첨가한다. 반응 매질을 수소 하에 4시간 동안 놓아 둔다. 촉매를 여과 분리하고 용매를 증발 건조한다. 목적 생성물을 89%(3.3g) 수율로 실질적으로 순수 상으로 수득한다.
1.3 N-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드 히드로아이오다이트(1):
1-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸(0.3g; 1.7밀리몰) 및 S-메틸-2-티오펜티오-카르복시미드 요오드화수소산염(0.5g; 1.75밀리몰)을 1ml 이소프로판올 및 1ml DMF 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반한다. 형성된 침전물을 여과하고 디클로로메탄 15ml 및 에탄올 15ml로 세척한다. 이렇게 하여 목적 생성물을 염화된 형태(요오드화수소산염)로 수득한다(0.48g; 73%). 융점: 252-253℃(분해).
실시예 2: N-[4-(3-티아졸리디닐메틸)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드(2):
2.1 1-브로모메틸-4-니트로벤젠
4-니트로벤질 알코올(6g, 39mmole)을 디클로로메탄(100ml) 용액에 넣었으며 카본 테트라브로마이드(14.9g, 45mmole)을 첨가한다. 트리페닐포스핀(11.8g, 45mmole)을 일부분 0℃에서 매질에 첨가한다. 이어서 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증발 제거하고 얻어진 산물을 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물(1/2) 중의 실리카 겔 상에서 정제한다. 백색의 니들 형태의 결정(7.2g; 85%)의 형태로 얻어진다. 융점: 97-98℃.
2.2 3-(4-니트로벤질)-티아졸리딘:
아세토니트릴(10ml) 중의 티아졸리딘(0.9g, 10mmole) 및 칼륨 카보네이트(2.5g, 18mmole) 혼합물을 70℃로 가열한다. 아세토니트릴(25ml) 용액 중의 1-브로모메틸-4-니트로벤젠(2g, 9.2몰)을 적가하고 반응을 환류 하에 2시간 동안 유지한다.
형성된 침전물을 여과하고 모액을 증발하며 잔류물을 디클로로메탄 50ml에 넣어 물 50ml로 3회 세척한다. 유기 상을 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물(1/2) 중의 실리카 겔 상에서 건조, 증발 및 정제한다. 목적 생성물은 무색 오일(1.5g, 72%) 형태로 얻어진다.
2.3 3-(4-아미노벤질)-티아졸리딘:
3-(4-니트로벤질)-티아졸리딘(1.1g, 5mmole)을 0℃에서 10ml 농축 염산 용액에 첨가한다. 이수소화된 염소화 주석(7.7g, 34mmole)을 일부 첨가하고 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하며 산을 감압 하에 증발 분리한다. 이후 잔류물을 물 20ml에 넣고 2N 소다 용액(약 100ml)으로 중화시킨다. 현탁액 중의 염을 제거하기 위해 디클로로메탄 100ml을 매질에 넣고 전체를 셀라이트 상에서 여과한다. 유기 상을 추출하고 물 50ml로 3회 세척하며 건조 여과 및 감압 하에 증발 건조시킨다. 목적 생성물을 디클로로메탄/메탄올(98/2) 혼합물에서 실리카 겔 상으로 정제하고 베이지색 가루 형태로 수득한다(0.6g, 63%). 융점: 73-74℃.
2.4 [4-(3-티아졸리디닐메틸)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드(2):
3-(4-아미노벤질)-티아졸리딘(0.6g, 3mmole) 및 S-메틸-2-티오펜티오카르복시미드 요오드화수소산염(1.14g, 4mmole)을 이소프로판올/DMF 혼합물(2/5) 7ml 용액에 첨가한다. 반응 매질을 상온에서 18시간 동안 교반한다. 이어 에틸 아세테이트 10ml를 매질에 첨가하고 반응 산물을 물 10ml로 3회 추출한다. 수성 상을 집적하고 소듐 히드로젠 카보네이트 포화 용액으로 염기화 한 후 생성물을 에틸 아세테이트 10ml로 3회 추출한다. 디클로로메탄/메탄올 혼합물(95/5) 중의 실리카 겔에서 정제하고 백색 가루(0.6g, 65%) 형태로 수득한다. 융점: 161.5-163.5℃.
실시예 3: N-[4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드 푸마레이트(3):
3.1 1-(4-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘:
사용된 실험 과정은 1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 이미다졸 대신 사용하는 것으로 중간체 1.1에 기술한 것과 동일하게 한다. 무색 오일.
3.2 1-(4-아미노페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘:
사용된 실험 과정은 1-(4-니크로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 3-(4-니트로벤질)-티아졸리딘 대신 사용하는 것으로 중간체 2.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 무색 오일.
3.3 N-[4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드 푸마레이트(3):
사용된 실험 과정은 1-(4-아미노페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 1-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸 대신 사용하는 것으로 중간체 1.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 베이지색 가루. 융점: 193-194℃.
실시예 4: N-[4-(1H-이미다졸-1-일 메틸)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드 히 드로클로라이드(4):
4.1 1-(4-니트로벤질)-1H-이미다졸:
사용된 실험 과정은 1-브로모메틸-4-니트로벤질을 1-플루오로-4-니트로벤젠 대신 사용하는 것으로 중간체 1.1에 기술한 것과 동일하게 한다. 무색 오일.
4.2 1-(4-아미노벤질)-1H-이미다졸:
사용된 실험 과정은 1-(4-니트로벤질)-1H-이미다졸을 1-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸을 대신하여 중간체 1.2에 기술한 것과 동일하게 한다. 연황색 가루. 융점: 121-122℃.
4.3 N-[4-(1H-이미다졸-1-일 메틸)페닐]-2-티오펜카복시미다미드 히드로클로라이드(4):
사용된 실험 과정은 1-(4-아미노벤질)-1H-이미다졸을 3-(4-아미노벤질)-티아졸리딘 대신 사용하는 것으로 중간체 2.4에 기술한 것과 동일하게 한다. 무수 디에틸 에테르에서 염산 몰 용액으로 염화한 후에 베이지색 가루를 얻었다. 융점: 261-263℃.
실시예 5: N-[4-{2-(3-티아졸리디닐)에틸}페닐]-2-티오펜카르복시미다미드 (5):
5.1 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-벤젠아세트산:
파라-아미노페닐아세트산(3g, 20mmole)을 THF/H2O 혼합물(2/1) 60ml에 용해시킨다. 이어서 10% 소다 11ml을 THF/H2O 혼합물(2/1) 50ml 용액에 디-t-부틸-디카보네이트 6g(28mmole)을 첨가한다. 상온에서 18시간 동안 교반을 행한다. 이어서 THF를 감압 하에 증발 분리한다. 이어 매질을 칼륨 산 설페이트(약 45ml) 10% 용액으로 산화하며(pH=2) 반응 산물을 에틸 아세테이트로 3회 세척하여 추출한다(50ml로 3회). 유기 상을 건조하고 증발하여 순수 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-벤젠아세트산 4.32g(87%)을 베이지색 가루 형태로 수득한다. 융점: 149-150℃.
5.2 (t-부톡시카르보닐아미노)-벤젠 에탄올:
4-(t-부톡시카르보닐아미노)-벤젠아세트산(2.9g, 11.4mmole)을 0℃ 하 무수 THF 10ml에 용해시키고 THF 30ml에서 LiAlH4(0.52g, 13.6mmole) 현탁액에 첨가한다. 반응 혼합물을 상온에서 1.5시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트 50ml 이후 2N 소다 20ml를 매질에 첨가한다. 목적 생성물을 유기 상으로부터 추출하고 이어 물 15ml로 3회 세척한다. 유기 상을 건조하고 감압 하에 용매를 증발 분리한다. 이어 반응 산물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물(95/5) 중의 실리카 겔에서 정제한다. 이렇게 하여 1.1g(40%)을 무색 오일 형태로 얻는다.
5.3 (2-브로모에틸-4-t-부톡시카르보닐아미노)벤젠:
4-(t-부톡시카르보닐아미노)-벤젠 에탄올(0.75g, 3.1mmole) 및 카본 테트라브로마이드(1.2g, 3.6mmole)을 0℃ 하 디클로로메탄 20ml에 용해시킨다. 트리페닐포스핀(0.94g, 3.6mmole)을 일부 첨가하고 전체를 상온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압 하에 증발 제거하고 얻어진 산물을 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물(1/2) 중의 실리카 겔 상에서 정제하고, 1(2-브로모에틸-4-t-부톡시카르보닐아미노)벤젠을 백색 가루(0.8g, 84%) 형태로 수득한다. 융점: 129-130℃.
5.4 3-{2-[4-(t-부톡시카르보닐아미노)페닐]에틸}티아졸리딘:
사용된 실험 과정은 (2-브로모에틸-4-t-부톡시카르보닐아미노)벤젠을 1-브로 모메틸-4-니트로벤젠 대신에 사용하는 것으로 중간체 2.2에 기술한 것과 동일하게 한다. 무색 오일.
5.5 3-{2-[4-아미노페닐]에틸}티아졸리딘:
트리플루오로아세트산 2.3g(20mmole)을 디클로로메탄 10ml 중의 중간체 5.4 616mg(2mmole) 용액이 포함된 100ml 플라스크에 첨가한다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축 건조한다. 잔류물을 디클로로메탄 20ml 및 4N 소다 20ml 혼합물로 희석한다. 경사 분리 후, 유기 상을 3 x 20ml 물에 이어 소금물 20ml로 세척한다. 유기 상을 소듐 설페이트로 건조, 여과하고 용매를 감압 하에 증발 분리하여 72% 수율로 무색 오일을 얻는다.
5.6 [4-{2-(3-티아졸리디닐)에틸}페닐]-2-티오펜카르복시미다미드(5):
사용된 실험 과정은 3-{2-[4-아미노페닐]에틸}티아졸리딘을 3-(4-아미노벤질)-티아졸리딘 대신 사용하는 것으로 중간체 2.4에 기술한 것과 동일하게 한다. 베이지색 가루. 융점: 60.5-61.5℃.
실시예 6: N-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]페닐}-2-티오펜카르복시미다미드 요오드화수소산염(6):
6.1 1-{2-[4-(t-부톡시카르보닐아미노)페닐]에틸}-1H-이미다졸:
K2CO3 2.5g(1.8mmole)을 아세토니트릴 10ml 중의 희석된 이미다졸 680mg(10mmole)로 100ml 플라스크에 함께 혼합한다. 아세토니트닐 25ml 용액 중의 1-브로모메틸-4-니트로벤젠 2g(9.2mmole) 용액을 적가하기 전에 반응 혼합물을 70℃에서 가열한다. 이 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각하고 여과시켜 불용성 부분을 제거한다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 디클로로메탄 50ml로 희석한다. 유기 용액을 3 x 50ml 물로 세척한 후 소금물 50로 세척한다. Na2SO4로 건조하고 여과한 후, 유기 상을 진공 하에 농축하고 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 정제한다(용리액: 디클로로메탄/메탄올: 95/5). 갈색 오일.
6.2 1-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1H-이미다졸:
사용된 실험 과정은 1-{2-[4-(t-부톡시카르보닐아미노)페닐]에틸}-1H-이미다 졸을 3-{2-[4-(t-부톡시카르보닐아미노)페닐]에틸}티아졸리딘 대신 사용하는 것으로 중간체 5.5에 기술한 것과 동일하게 한다. 무색 오일.
6.3 N-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]페닐}-2-티오펜카르복시미다미드 요오드화수소산염(6):
사용된 실험 과정은 1-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1H-이미다졸을 1-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸 대신 사용하는 것으로 중간체 1.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 베이지 색 가루. 융점: 214-215℃.
실시예 7: N-{4-[2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)에틸]페닐}-2-티오펜카르복시미다미드 푸마레이트(7):
7.1 1-{2-[4-(t-부톡시카르보닐아미노)페닐]에틸}-1,2,3,6-테트라히드로피리딘:
사용된 실험 과정은 1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 티아졸리딘 대신 사용하는 것으로 중간체 6.1에 기술한 것과 동일하게 한다. 무색 오일.
7.2 1-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘:
사용된 실험 과정은 1-{2-[4-(t-부톡시카르보닐아미노)페닐]에틸}-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 3-{2-[4-아미노페닐]에틸}티아졸리딘 대신 사용하는 것으로 중간체 5.5에 기술한 것과 동일하게 한다. 무색 오일.
7.3 N-{4-[2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)에틸]페닐}-2-티오펜카르복시미다미드 푸마레이트(7):
사용된 실험 과정은 1-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 1-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸 대신 사용하는 것으로 중간체 1.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 백색 가루. 융점: 128-129℃.
실시예 8 : N-[4-(3-(티아졸리디닐카르보닐메틸)페닐]-2-티오펜카르복시미다 미드(8)
8.1 3-[{4-(t-부톡시카르보닐아미노)페닐}메틸카르보닐]티아졸리딘:
중간체 5.1의 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-벤젠아세트산(1.4g, 5.6mmole) 및 카르보닐디이미다졸(0.9g, 5.6mmole)을 THF 15ml에 용해시킨다. 반응을 상온에서 1시간 동안 유지한다. 이어 THF(5ml) 용액 중의 티아졸리딘(0.5g, 5.6mmole)을 매질에 첨가한다. 전체를 상온에서 다시 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압 하에 증발 분리한다. 이어 잔류물을 디클로로메탄 25ml에 넣고 물 15ml로 3회 세척한다. 유기 상을 감압 하에 건조 농축한다. 3-[{4-(t-부톡시카르보닐아미노)페닐}메틸카르보닐]티아졸리딘을 백색 가루(1.43g, 79%) 형태로 수득하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용할 것이다. 융점: 223-224℃.
8.2 3-[(4-아미노페닐)메틸카르보닐]티아졸리딘:
3-[(4-아미노페닐)메틸카르보닐]티아졸리딘을 44% 수율로 무색 오일 형태로 수득한 후 중간체 5.5에 기술한 방법을 적용한다.
8.3 [4-(3-티아졸리디닐카르보닐메틸)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드(8):
사용된 실험 방법은 3-[(4-아미노페닐)메틸카르보닐]티아졸리딘을 3-(4-아미노벤질)-티아졸리딘 대신 사용하는 것으로 중간체 2.4에 기술한 것과 동일하게 한다. 유리 염기를 64% 수율로 수득한다. 융점: 163.0-163.5℃.
실시예 9: N-(4-{[2-티아졸리디닐]카르보닐아미노메틸}페닐)-2-티오펜카르복시미다미드 푸마레이트(9):
9.1 3-(t-부톡시카르보닐)티아졸리딘-2-카르복실산:
중간체 5.1에 기술된 사용 방법에 따라 티아졸리딘-2-카르복실산(2g, 15mmole)을 디-t-부틸 디카르보네이트 존재 하에 교반한다. 3-(t-부톡시카르보닐)티아졸리딘-2-카르복실산을 97%(3.4g) 수율로 연황색 오일 형태로 수득하고 다음 단계에서 그대로 사용할 것이다.
9.2 (4-니트로벤질)-3-(t-부톡시카르보닐)티아졸리딘-2-카르복사미드:
3-(t-부톡시카르보닐)티아졸리딘-2-카르복실산(1g, 4.3mmole) 및 카르보닐디이미다졸(0.7g, 4.3mmole)을 THF(10ml)에 용해시킨다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한다. THF 및 DMF 혼합물(1/1) 10ml 현탁액 중의 4-니트로벤질아민(0.81g, 4.3mmole) 및 트리에틸아민(0.6ml, 0.43g, 4.3mmole)을 이전 용액에 첨가하고 전체를 환류 하에 5시간 동안 가열한다. 이어서 용매를 감압 하에 증발 분리한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 25ml에 넣고 물 15ml로 3회 세척한다. 유기 상을 건조시키고 용매를 감압 하에 증발시킨다. 얻어진 생성물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물(95/5) 중의 실리카 겔 상에서 정제한다. N-(4-니트로벤질)-3-(t-부톡시카르보닐)티아졸리딘-2-카르복사미드를 80% 수율로 연황색 오일 형태로 수득한다(1.25g).
9.3 (4-아미노벤질)-3-(t-부톡시카르보닐)티아졸리딘-2-카르복사미드:
스페튤러의 끝에 묻을 정도 양의 래이니 니켈을 메탄올 2.5ml 중의 N-(4-니트로벤질)-3-(t-부톡시카르보닐)티아졸리딘-2-카르복사미드 1.25g(3.4mmole) 용액에 첨가한다. 전체를 환류시키고 히드라진 수소화물(1.75ml)를 매질에 적가한다. 반응을 환류 하에 1시간 동안 계속한 후 상온으로 되돌린다. 촉매를 여과 분리하고 메탄올로 충분히 세척한다. 용매를 감압 하에 증발 분리한다. 이후, 잔류물을 디클로로메탄(20ml)에 넣고 물 15ml로 3회 세척한다. 유기 상을 건조하고 용매를 감압 하에 증발한다. N-(4-아미노벤질)-3-(t-부톡시카르보닐)티아졸리딘-2-카르복사미드를 불활성 황색 고체(0.815g, 71%) 형태로 얻는다; 추가 정제없이 다음 단계 에 사용한다.
9.4 [4-{[3-(t-부톡시카르보닐)-2-티아졸리디닐]카르보닐아미노메틸}페닐]-2-티오펜카르복시미다미드:
사용된 실험 과정은 N-(4-아미노벤질)-3-(t-부톡시카르보닐)티아졸리딘-2-카르복사미드를 3-(4-아미노벤질)-티아졸리딘으로 대신하여 중간체 2.4에 기술한 것과 동일하게 한다. 목적 생성물은 77% 수율로 수득한다.
9.5 N-(4-{[2-티아졸리디닐]카르보닐아미노메틸}페닐)-2-티오펜카르복시미다미드 푸마레이트(9):
사용된 실험 과정은 [4-{[3-(t-부톡시카르보닐)-2-티아졸리디닐]카르보닐아미노메틸}페닐]-2-티오펜-카르복시미다미드를 3-{2-[4-아미노페닐]에틸}티아졸리딘으로 대신하여 중간체 5.5에 기술한 것과 동일하게 한다.
목적 생성물을 34% 수율로 유리 염기 형태로 수득한다. 환류 하에 에탄올에서 푸마르산 당량으로 염화한다. 융점: 167-168℃.
실시예 10: N-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-5-[4-{이미노(2-티에닐)-메틸아미노}페닐]-2-푸란 카르복사미드 요오드화수소산염(10):
10.1 2,6-디-t-부틸-4-니트로페놀:
2,6-디-t-부틸페놀(8g, 39mmole)을 10℃에서 시클로헥산 25ml에 용해시킨다. 질산/아세트산 (1/1) 혼합물 (5ml)를 상기 온도로 유기된 반응 매질에 적가한다. 이후 상온에서 15분간 교반을 행한다. 이어서 형성된 침전물을 여과 분리하고 물 및 펜탄으로 헹군다. 얻어진 2,6-디-t-부틸-4-니트로페놀(6.34g, 65%)을 오븐 건조하고 추가 정제없이 다음 단계에 사용한다. 연황색 가루. 융점: 167-168℃.
10.2 2,6-디-t-부틸-4-아미노페놀:
2,6-디-t-4-니트로페놀(6.3g, 25mmole)을 메탄올(100ml)에 용해시키며, 카본(10%) 상의 팔라듐 0.6g을 첨가하고 반응 매질을 압력 2 바 하 수소 대기 하에 놓는다. 촉매를 여과 분리하고 용매를 감압 하에 증발한다. 잔류물을 헵탄에 넣고 여과한다. 이런 식으로 2,6-디-t-부틸-4-아미노페놀(2.7g, 48%)를 얻어서 추가 정 제없이 다음 단계에 사용한다. 분홍빛 가루. 융점: 123-124℃.
10.3 N-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-5-(4-니트로페닐)-2-푸란 카르복사미드:
사용된 실험 과정은 2,6-디-t-부틸-4-아미노페닐 및 5-(4-니트로페닐)-2-푸란 카르복실산을 티아졸리딘 및 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-벤젠아세트산으로 각각 대신하여 중간체 8.1에 기술한 것과 동일하게 한다. 목적 화합물은 56% 수율로 무색 오일 형태로 수득한다.
10.4 N-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-5-(4-아미노페닐)-2-푸란 카르복사미드:
사용된 실험 과정은 N-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-5-(4-니트로페닐)-2-푸란 카르복사미드를 1-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸로 대신하여 중간체 1.2에 기술한 것과 동일하게 한다. 목적 화합물을 59% 수율로 무색 오일 형태로 수득한다.
10.5 N-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-5-[4-{이미노(2-티에닐)-메틸아미노}페닐]-2-푸란 카르복사미드 요오드화수소산염(10):
사용된 실험 과정은 N-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-5-(4-아미노페닐)-2-푸란 카르복사미드를 1-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸로 대신하여 중간체 1.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 목적 생성물은 27% 수율로 염화 형태로 수득한다. 융점: 273-274℃.
실시예 11: 3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-[4-{이미노(2-티에닐)-메틸아미노}페닐]-2,5-이미다졸리딘디온 히드로클로라이드(11):
11.1 에틸(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)아미노 아세테이트:
2,6-디-t-부틸-4-아미노페놀(중간체 10.2) 1g(4.5mmole) 및 소듐 아세테이트(7.9mmole) 0.65g을 에탄올 1ml 현탁액에 넣는다. 이어서 브로모에틸 아세테이트(0.94g, 5.65mmole)을 매질에 첨가하고 반응 매질을 65℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 얼음-냉각수 20ml에 쏟아 붓고 반응 산물을 디클로로메탄(15ml로 3회)으로 추출한다. 유기 상을 건조하고 용매를 감압 하에 증발한다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 실리카 겔을 통과시킨다. 2 화합물 즉 모노- 및 디-치환 산 물의 혼합물로 이루어진 무색 오일을 수득한다. 이들 2 화합물을 혼합물은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용된다.
11.2 에틸(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-(4-니트로페닐카바모일)아미노 아세테이트:
중간체 11.1 1.13g(4.2mmole) 및 4-니트로페닐이소시아네이트 0.69g (4.23mmole)을 디클로로메탄 9ml에 용해시킨다. 반응 혼합물을 상온에서 2.5시간 동안 교반한다. 용매를 감압 하에 증발하고 잔류물을 디클로로메탄 실리카 겔을 통과시킨다. 이런 식으로 순수 (3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-(4-니트로페닐카바모일)아미노에틸 아세테이트 0.66g을 무색 오일 형태로 분리한다(2단계 이상의 수율: 31%).
11.3 (3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(4-니트로페닐)-2,5-이미다졸리딘디온:
중간체 11.2 0.66g(1.4mmole)을 50℃에서 에탄올 10ml에 용해시키고 전체를 2시간 동안 이 온도에서 가열한다. 형성된 침전물을 여과 분리하고 냉 에탄올로 세척한다. 얻어진 화합물을 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용한다.
11.4 (3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(4-아미노페닐)-2,5-이미다졸리딘디온:
사용된 실험 과정은 3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(4-니트로페닐)-2,5-이미다졸리딘디온을 1-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸로 대신하여 중간체 1.2에 기술한 것과 동일하게 한다. 목적 화합물을 87% 수율로 백색 침전물의 형태로 수득한다. 추가 정제없이 다음 단계에 사용한다.
11.5 3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-[4-{이미노(2-티에닐)-메틸아미노}페닐]-2,5-이미다졸리딘디온 히드로클로라이드(11):
사용된 실험 과정은 3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(4-아미노페닐)-2,5-이미다졸리딘디온을 3-(4-아미노벤질)-티아졸리딘으로 대신하여 중간체 2.4에 기술한 것과 동일하게 한다. 유리 염기를 염화수소 에테르 1N 용액으로 처리하여 염화한다. 53% 수율로 염화수소를 얻는다. 융점: 258-265℃.
실시예 12: 2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[4-{이미노(2-티에닐)-메틸아미노}페닐]-4-티아졸리디논 히드로클로라이드(12):
12.1 2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(4-니트로페닐)-4-티아졸리디논:
3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤즈알데히드(21mmole) 5g 및 파라-니트로아닐린 (21mmole) 2.95g을 무수 톨루엔 50ml에 용해시킨다. 빙초산 0.5ml을 첨가하고 전체를 24시간 동안 환류한다. 이어서 메르캅토아세트산(21mmole) 1.96g을 매질에 첨가하고 추가 24시간 동안 환류를 계속한다. 반응 혼합물을 상온으로 되돌린 후, 물(30ml로 3회)로 세척한다. 경사 분리 후, 유기 상을 소듐 설페이트로 건조하고 용매를 감압 하에 증발한다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물(1/4) 중의 실리카 겔 상에서 정제하고 순수 2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(4-니트로페닐)-4-티아졸리디논 1.33g을 무색 오일(15%) 형태로 수득한다.
12.2 2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(4-아미노페닐)-4-티아졸리디논:
2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(4-니트로페닐)-4-티아졸리디논(3mmole) 1.3g 및 이수산화된 염화 주석 3.4g(15mmole)을 에틸 아세테이트 25ml에 용해시킨다. 반응을 70℃에서 2시간 동안 유지시킨다. 혼합물을 상온으로 되돌리고 난 후, 소듐 히드로젠 카보네이트 포화 용액 속으로 쏟아붓는다. 이어 목적 생성물을 유기 상으로부터 추출하고 물 10ml로 3회 세척한다. 2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시 페닐) -3-(4-아미노페닐)-4-티아졸리디논을 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물(1/1) 중의 실리카 겔 상에서 정제하고 69% 수율로 베이지색 오일 형태로 수득한다(0.82g).
12.3 2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[4-{이미노(2-티에닐)-메틸아미노}페닐]-4-티아졸리디논 히드로클로라이드(12):
사용된 실험 과정을 2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(4-아미노페닐)-4-티아졸리디논을 3-(4-아미노벤질)-티아졸리딘으로 대신하여 중간체 2.4에 기술한 것과 동일하게 한다. 목적 화합물을 43% 수율로 염화수소 에테르 1N 용액으로 유리 염기 처리하여 염화된 형태(히드로클로라이드)로 수득한다. 융점: 58-61℃.
실시예 13: 5-[(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)메틸렌]-1-메틸-3-[4-{이미노 (2-티에닐)메틸아미노}페닐]-2,4-이미다졸리딘디온 푸마레이트(13):
13.1 1-메틸-3-(4-니트로페닐)-2,4-이미다졸리딘디온:
사르코신, HCl(3mmole)의 에틸 에스테르 0.47g을 디클로로메탄 5ml에 용해시키고 트리에틸아민 0.42ml(3mmole)을 첨가한다. 디클로로메탄 5ml 용액 중의 4-니 트로페닐이소시아네이트(3mmole) 0.5g을 이전 혼합물에 적가하고 반응 혼합물을 상온에서 30분 동안 그대로 둔다. 이어 유기 용액을 물(10ml로 3회)로 세척한 후 건조하고 용매를 감압 하에 증발한다.
잔류물을 에탄올 10ml에 넣고 반응 매질을 환류 하에 2시간 동안 가열한다. 반응 매질을 상온으로 되돌린 후, 형성된 침전물을 여과한다. 이런식으로 1-메틸-3-(4-니트로페닐)-2,4-이미다졸리딘디온을 72% 수율로 수득하고(0.5g) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
13.2 5-[(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)메틸렌]-1-메틸-3-(4-니트로페닐)-2,4-이미다졸리딘디온:
중간체 13.1(0.5g, 2.13mmole), 3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤즈알데히드 (0.5g, 2.13mmole) 및 b-알라닌(0.123g, 1.4mmole)을 아세트산(10ml)에 용해시킨다. 반응을 환류 하에 24시간 동안 유지한다. 반응 매질을 상온으로 되돌린 후, 물 40ml을 매질에 첨가하고 전체를 1시간 동안 교반한다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세척한다. 여과물을 진공 하에 농축하고 증발 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제한다(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트: 4/1). 순수한 부분을 모으고 농축 건조시켜 32% 수율로 목적 생성물을 얻는다(0.3g).
13.3 5-[(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)메틸렌]-1-메틸-3-(4-아미노페닐)-2,4-이미다졸리딘디온:
사용된 실험 과정은 5-[(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)메틸렌]-1-메틸-3-(4-니트로페닐)-2,4-이미다졸리딘디온을 2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(4-니트로페닐)-4-티아졸리딘온으로 대신하여 중간체 12.2에 기술한 것과 동일하게 한다. 목적 생성물을 45% 수율로 수득한다.
13.4 5-[(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)메틸렌]-1-메틸-3-[4-{이미노(2-티에닐)메틸아미노}페닐]-2,4-이미다졸리딘디온(13)푸마레이트:
사용된 실험 과정은 5-[(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)메틸렌]-1-메틸-3-(4-아미노페닐)-2,4-이미다졸리딘디온을 3-(4-아미노벤질)-티아졸리딘으로 대신하여 중간체 2.4에 기술한 것과 동일하게 한다. 목적 화합물은 가온 상태의 35% 수율로 에탄올 중의 푸마르산 당량으로 유리 염기를 처리하여 염화된 형태(푸마레이트)로 수득한다. 융점: 54.5-57.5℃.
실시예 14: 2-(S)-4-(S)-N-[4-히드록시-3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-페닐]-4-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페녹시}-프롤린아미드 히드로클로라이드(14):
14.1 2-(S)-4-(S)-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-4-(4-니트로페녹시)-프롤린의 메틸 에스테르:
무수 N-메틸-2-필로리돈 30ml 중의 4-니트로페놀 4.37g(30.7mmole) 용액을 불활성 대기 하에서 무수 N-메틸-2-피롤리딘온 30ml 현탁액 중에 60%로 NaH 1.23g(30.7mmole) 현탁액에 서서히 첨가하고 0℃로 냉각한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 피롤린 유도체(6g, 15mmole)을 단번에 첨가한다. 반응을 완료하기 위해, 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반 한 후 80℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 20℃로 되돌린 후, 에틸 아세테이트 200ml 및 1N 소다 100ml를 매질에 첨가한다. 경사 분리 후, 유기 상을 1N 희석 소다 용액으로 미반응 페놀 유도체가 완전 추출될 때까지 세척한 후, 물 2 x 100ml 및 소금물 100ml로 세척한다. 유기 용액을 소듐 설페이트로 건조하고 여과하며 감압 하에 농축 건조하여 공기 중에서 저절로 결정화되는 밝은 황색 오일을 수득한다. 상기 결정을 집적하고 3 x 50ml 에틸 에테르로 세척한다. 견조 후, 63% 수율로 무색 결정을 얻는다. 융 점: 155-157℃.
14.2 2-(S)-4-(S)-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-4-(4-니트로페녹시)-프롤린:
물 5ml 중의 희석된 포타쉬 730mg(약 16mmole)을 20℃에서 에탄올 40ml중의 화합물 14.1 2.87g(7.84mmole)을 포함하는 100ml 플라스크에 첨가한다. 15시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100ml로 희석하고 0℃에서 12N 용액으로 산화하며 경사 분리한다. 유기 상을 물 50ml로 세척한 후 소금물 50ml로 세척한다. 소듐 설페이트로 건조한 후, 유기 용액을 여과하고 진공 하에서 농축 건조한다. 백색 가루 2.67g을 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용한다.
14.3 2-(S)-4(S)-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-[4-히드록시-3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)페닐]-4-(4-니트로페녹시)-프롤린아미드:
디시클로헥실카르보디이미드 1.28g(6.20mmole)을 0℃에서 DMF 25ml 중의 중간체 14.2 1.99g(5.64mmole), 중간체 10.2 1.25g(5.64mmole) 및 히드록시벤조트리아졸 845mg(6.20mmole)에 첨가한다. 20℃에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합 물을 여과하고 침전물을 에틸 아세테이트로 세척한다. 여과물을 에틸 아세테이트 100ml로 희석하고 1N 소다 2 x 40ml, 물 2 x 40ml 및 소금물 40ml로 차례로 세척한다. 소듐 설페이트로 건조한 후, 유기 용액을 여과하고 감압 하에 농축 건조하여 실리카 칼럼(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트: 1/1) 상에서 정제한 갈색 오일을 수득한다. 순수한 부분을 집적하고 진공 하에서 농축한 후, 베이지색 가루 1.35g(43%)를 수득한다. 융점: 117-120℃.
14.4 2-(S)-4-(S)-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-[4-히드록시-3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)페닐]-4-(4-아미노페녹시)-프롤린아미드:
에탄올 30ml 중의 중간체 14.3 1.35g(2.4mmole)을 10%의 Pd/C 1/2 스페튤러 양의 존재 하에 마그네틱 교반기가 장착된 오토클래이브에 용해시킨다. 반응 혼합물을 3시간 동안 1.5 수소 기압 하에서 교반한다. 셀라이트 상에서 여과시킨 후, 여과액을 진공 하에 농축한다. 잔류물을 1/1 에틸 에테르/헵탄 혼합물에 넣고 결정화 후, 여과하여 헵탄을 사용하여 헹군다. 60% 수율로 베이지색 가루를 수득한다. 융점: 112-113℃.
14.5 2-(S)-4(S)-N-[4-히드록시-3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)페닐]-4-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페녹시}-프롤린아미드 히드로클로라이드(14):
중간체 14.4 694mg(1.32mmole) 혼합물을 이소프로판올 용액 15ml 중의 S-메틸-2-티오펜티오카르복시미드 요오드화수소산염 376mg(1.32mmole) 존재 하에 50℃에서 48시간 동안 가열한다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에 농축 건조하고 증발 잔류물을 에틸 아세테이트 50ml 중에 부유시킨다. Na2CO3 포화 용액 25ml을 첨가한 후, 유기 상을 경사 분리하고 Na2CO3 포화 용액 25ml, 물 50ml 및 소금물 50ml로 차례로 세척한다. 소듐 설페이트로 건조한 후, 유기 용액을 여과하고 진공 하에서 농축 건조하여 실리카 칼럼(용리액: 에틸 아세테이트) 상에서 정제된 황색 가루를 얻는다. 순수한 부분을 집적하고 진공 하에서 농축한 후, 베이지색 가루 686mg(82%)를 수득하고 즉시 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액 5ml에 용해시킨다. 20℃에서 15시간 동안 교반한 후, 무수 에틸 에테르 20ml을 반응 혼합물에 첨가한다. 이후 생성된 침전물을 여과 분리하고 무수 에틸 에테르 2 x 25ml로 헹구며 오븐에서 건조하여 베이지색 가루 270mg을 수득한다. 융점: 233.5-235℃.
실시예 15: 5,6-디히드로-N-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페닐}-1-(2H)-피리딘 카르복사미드 히드로클로라이드(15):
15.1 5,6-디히드로-N-(4-니트로페닐)-1-(1H)-피리딘 카르복사미드:
아르곤 대기 하에 무수 DMF 17ml 중의 가지가 3개인 100ml 플라스크에 4-니트로페닐이소시아네이트 900mg(5mmole)를 용해시킨다. 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 0.45ml(5mmole)을 단번에 이 용액에 첨가하고 15시간 동안 교반을 계속한다. 이어 반응 혼합물을 진공 하에 농축 건조하고 농축 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에 놓는다. 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물(4/6)로 용출한 후, 순수한 부분을 집적하고 감압 하에 농축하며 밝은 황색 가루 860mg(70%)를 얻는다. 융점: 169-170℃.
15.2 N-(4-아미노페닐)-5,6-디히드로-1-(2H)-피리딘 카르복사미드:
사용된 실험 과정은 5,6-디히드로-N-(4-니트로페닐)-1-(2H)-피리딘 카르복사미드를 2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(4-니트로페닐)-4-티아졸리디논으로 대신하여 중간체 12.2에 기술한 것과 동일하게 한다. 36% 수율로 갈색 오일을 수득한다.
15.3 5,6-디히드로-N-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페닐}-1-(2H)-피리딘 카르복사미드 히드로클로라이드(15):
사용된 실험 프로토콜은 N-(4-아미노페닐)-5,6-디히드로-1-(2H)-피리딘 카르복사미드를 2-(S)-4-(S)-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-[4-히드록시-3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)페닐]-4-(4-아미노페녹시)-프롤린아미드로 대신하여 중간체 14.5에 기술한 것과 동일하게 한다. 염화 및 에틸 에테르 중의 1M HCl 용액을 사용한 후, 55% 수율의 연황색 가루를 수득한다. 융점: 230-231℃.
실시예 16: N-[4-히드록시-3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)페닐]-2-(R,S)-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페닐}-4-(R)-티아졸리딘 카르복사미드 푸마레이트(16):
16.1 2-(R,S)-(4-니트로페닐)-4-(R)-티아졸리딘 카르복실산:
L-시스틴 히드로클로라이드 3g(17.08mmole) 및 소듐 아세테이트 2.18g (22.2mmole)을 물 75ml에 용해시킨다. 상기 용액을 95% 에탄올 80ml 용액 중의 4-니트로벤즈알데히드 3.10g(20.5mmole) 일부를 첨가하는 동안 격렬히 교반한다. 충분히 형성되는 이런 연황색 용액에서 백색 침전물이 재빨리 형성된다. 1시간 동안 교반을 계속하며, 이 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 여과한다. 침전물을 물 200ml, 냉 에탄올 100ml 및 에틸 에테르 100ml로 차례로 헹군다. 건조한 후, 87% 수율로 백색 가루를 수득한다. 융점: 120-121℃.
16.2 3-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-2-(R,S)-(4-니트로페닐)-4-(R)-티아졸리딘 카르복실산:
사용된 실험 과정은 2-(R,S)-(4-니트로페닐)-4-(R)-티아졸리딘 카르복실산을 4-(t-부톡시-카르보닐아미노)-벤젠아세트산으로 대신하여 중간체 5.1에 기술한 것과 동일하게 한다. 59% 수율의 연황색 가루를 수득한다. 융점: 145-146℃.
16.3 3-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-[4-히드록시-3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)페닐]-2-(R,S)-(4-니트로페닐)-4-(R)-티아졸리딘 카르복사미드:
사용된 실험 과정은 3-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-2-(R,S)-(4-니트로페닐)-4-(R)-티아졸리딘 카르복실산을 2-(S)-4-(S)-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-4-(4-니트로페녹시)-프롤린으로 대신하여 중간체 14.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 41% 수율로 백색 가루를 수득한다. 융점: 226-227℃.
16.4 3-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-[4-히드록시-3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)페닐]-2-(R,S)-(4-아미노페닐)-4-(R)-티아졸리딘 카르복사미드:
사용된 실험 과정은 3-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-[4-히드록시-3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)페닐]-2-(R,S)-(4-니트로페닐)-4-(R)-티아졸리딘 카르복사미드를 2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(4-니트로페닐)-4-티아졸리디논으로 대신하여 중간체 12.2에 기술한 것과 동일하게 한다. 목적 생성물은 21% 수율로 연황색 가루 형태로 수득한다. 융점: 196-198℃.
16.5 N-[4-히드록시-3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)페닐]-2-(R,S)-{4-[(이미노 (2-티에닐)메틸)아미노]페닐]}-4-(R)-티아졸리딘 카르복사미드 푸마레이트(16):
사용된 실험 과정은 중간체 16.4를 2-(S)-4-(S)-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-[4-히드록시-3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)페닐]-4-(4-아미노페녹시)-프롤린아미드로 대신하여 중간체 14.5에 기술한 것과 동일하게 한다. 이어서 유리 염기 형태로 수득한 화합물 16.5를 에탄올 환류 하 푸마르산 존재 하에 30분간 염화한다. 총 30% 수율로 황색 가루를 수득한다. 융점: 201-204℃.
실시예 17: N-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2-{4-[(이미노 (2-티에닐)메틸)아미노]페닐}-4-티아졸카르복사미드 요오드화수소산염(17):
17.1 4-니트로벤젠-카르보티오아미드:
로손 시약 6.06g(15mmole)을 1,4-디옥산 100ml 중의 4-니트로벤즈아미드 4.15g(25mmole) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열한다. 용액을 상온으로 되돌린 후, 물 150ml에 쏟아붓고 에틸 아세테이트 100ml로 5회 추출한다. 유기 용액을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하며 진공 하에서 농축하여 실리카 겔 칼럼(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 1/1) 상에서 정제한 황색 오일을 수득한다. 순수한 부분을 집적하고 진공 하에서 농축한다. 72% 수율로 황색 가루 3.26g을 얻는다. 융점: 165-167℃.
17.2 에틸 2-(4-니트로페닐)-4-티아졸카르복실레이트:
중간체 17.1 32.6g(17.9mmole) 및 에틸 브로모피루베이트 2.26ml(18mmole)을 DMF 100ml을 포함하는 플라스크 속으로 차례로 도입한다. 반응 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 진공 하에서 농축한다. 증발 잔류물을 디클로로메탄 150ml에 용해시키고 물 100ml 및 소금물 100ml로 차례로 세척한다. 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과한 후, 유기 용액을 진공 하에서 농축시킨다. 이 후 얻어진 분말을 톨루엔 및 에탄올 (3/1) 혼합물 100ml 존재 하에 교반하고 여과하며 동일 용매 혼합물 25ml로 헹군다. 베이지색 가루 3.2g(60%)을 수득한다. 융점: 156-158℃.
17.3 2-(4-니트로페닐)-4-티아졸카르복실산:
물 5ml 중의 KOH 0.82g(14.5mmole) 용액을 23℃에서 아세톤 100ml 중의 중간체 17.2(2.15g, 7.25mmole) 용액에 적가한다. 철야 교반 후, 형성된 침전물을 여과 분리하고 아세톤 10ml로 헹군다. 이 침전물을 에틸 아세테이트 100ml 및 1M HCl 용액 100ml의 혼합물에 넣는다. 경사 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 25ml로 재추출한다. 유기 상을 집적하고 물 25ml 및 소금물 50ml로 차례로 세척한다. 유기 상을 소듐 설페이트로 건조하고 여과하며 진공 하에서 농축하여 93% 수율로 황색 가루를 수득한다. 융점: 250-252℃.
17.4 N-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2-(4-니트로페닐)-4-티아졸카르복사미드:
사용된 실험 과정은 중간체 17.3을 중간체 14.2로 대신하여 중간체 14.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 목적 화합물은 51% 수율로 황색 가루 형태로 수득된다. 융점: 262-264℃.
17.5 N-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2-(4-아미노페닐)-4-티아졸카르복사미드:
SnCl2·2H2O 3.59g(16mmole)을 에틸 아세테이트/에탄올/아세톤 혼합물 (2/1/2) 50ml 중간체 17.4(1.50g, 3.18mmole) 용액에 도입한다. 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열하고 최종적으로 냉각 후, 진공 하에서 절반이 되도록 농축한다. 이어 증발 잔류물을 냉수 50ml에 쏟아붓고 형성된 침전물을 에틸 아세테이트 100ml 및 NaHCO3 포화 용액 25ml로 희석한다. 흐린 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 여과물을 경사 분리한다. 유기 상을 물 50ml 및 소금물 50ml로 세척한다. 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과한 후, 유기 용액을 진공 하에서 농축하여 Et2O/헵탄 혼합물(90/10)로 세척함으로써 정제된 밝은 황색 가루를 수득한다. 목적 화합물은 55% 수율을 갖는 연황색 가루 형태로 수득한다. 융점: 267-268℃.
17.6 N-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페닐}-4-티아졸카르복사미드 요오드화수소산염(17):
사용된 실험 과정은 중간체 17.5를 중간체 1.2로 대신하여 중간체 1.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 27% 수율로 황색 가루를 수득한다. 융점: 270-272℃.
실시예 18: N-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-4-(S)-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페녹시}-피롤리딘-2-(R)-카르복사미드 히드로클로라이드 (18):
18.1 1-(1,1-디메틸에틸) 및 2-메틸-4-(S)-(4-니트로페녹시)-1,2-(R)-피롤리딘디카르복실레이트:
무수 N-메틸-2-필로리디논 용액 40ml 중의 4-니트로페놀 4.38g(31.5mmole)을 불활성 대기 하에서 0℃로 냉각된 가지가 3개인 플라스크 중의 무수 N-메틸-2-피롤리디논 60ml 중의 60% 하 NaH 1.26g(31.5mmole) 현탁액에 적가한다. 상당한 수소 이탈에 의해 반응이 이루어진다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 1-(1,1-디메틸에틸) 및 2-메틸-4-(R)-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}-1,2-(R)-피롤리딘디카르복실레이트 6g(15mmole)을 단번에 첨가하고 23℃에서 추가 15시간 동안 교반을 계속하며 5시간 동안 환류하여 반응을 완료한다. 반응 혼합물을 23℃로 되돌리고 난 후, 에틸 아세테이트 150ml 및 1M 소다 용액 100ml로 희석한다. 경사 분리 후, 에틸 아세테이트 50ml로 수성 상을 2회 재추출한다. 유기 상을 집적하고 (유기 상 중의 과량의 4-니트로페놀이 없어질 때까지) 1N 소다로 세척하고 이어 중화될 때까지 물 로 세척하고 최종적으로 소금물 100ml로 세척한다. 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과한 후, 유기 용액을 진공 하에 농축하고 실리카 칼럼(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트: 8/2) 상에서 정제한 오일성 갈색 잔류물을 수득한다. 순수한 부분을 집적하고 진공 하에 농축하여 83% 수율로 연황색 오일을 수득한다.
18.2 1,1-디메틸에틸-2-(R)-카르복시-4-(S)-(4-니트로페녹시)-1-피롤리딘카르복실레이트:
물 15ml 중의 KOH 2.14g(38mmole) 용액을 0℃에서 메탄올 100ml 중의 중간체 18.1 7g(19mmole) 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 23℃에서 15시간 동안 교반하고 최종적으로 진공 하에서 반으로 농축시킨다. 에틸 아세테이트 50ml 및 1N 소다 50ml로 희석한 후, 혼합물을 경사 분리한다. 유기 상을 제거하고 수성 상을 1M HCl로 냉각 산화시킨 후 생성물을 에틸 아세테이트 100ml로 추출한다. 이후 유기 용액을 물 50ml 및 소금물 50ml로 세척한다. 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과한 후, 용액을 진공 하에 농축한다. 수율 66%의 연황색 오일을 수득한다.
18.3 1,1-디메틸에틸-2-(R)-{[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]아 미노]카르보닐}-4-(S)-(4-니트로페녹시)-피롤리딘-1-카르복실레이트:
사용된 실험 과정은 중간체 18.2를 중간체 14.2 대신 사용하는 것으로 중간체 14.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 43% 수율로 베이지색 가루를 수득한다. 융점: 140-142℃.
18.4 1,1-디메틸에틸-2-(R)-{[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]아미노]카르보닐}-4-(S)-(4-아미노페녹시)-피롤리딘-1-카르복실레이트:
사용된 실험 과정은 중간체 18.3을 중간체 14.3으로 대신하여 중간체 14.4에 기술한 것과 동일하게 한다. 실리카 칼럼(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트: 1/1) 상에서 정제하고 순수한 부분을 농축한 후, 목적 화합물을 70% 수율로 베이지색 가루 형태로 수득한다. 융점: 104-106℃.
18.5 N-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-4-(S)-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페녹시}-피롤리딘-2-(R)-카르복사미드 디히드로클로라이드(18):
사용된 실험 과정은 중간체 18.4를 3-(4-아미노벤질)-티아졸리딘으로 대신한 것으로 중간체 2.4에 기술한 것과 동일하게 한다. 밝은 황색 가루 형태로 수득한 유리 염기는 1,4-디옥산 중의 4M 무수 HCl 용액 10 당량의 존재 하에 직접 탈보호된다. 15시간 동안 교반한 후, 형성된 침전물을 여과하고, 결정을 아세톤으로 세척한 후 에틸 에테르로 세척한다. 목적 생성물을 53% 수율로 연황색 가루 형태로 수득한다. 융점: 245-247℃.
실시예 19: 메틸 1-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2-H-[1]-벤조피란-2-일)카르보닐]-4-(S)-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]-페녹시}-피롤리딘-2-(S)-카르복실레이트 히드로클로라이드(19):
사용된 실험 과정은 1-(1,1-디메틸에틸) 및 2-메틸-4-(S)-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}-1,2-(R)-피롤리딘디카르복실레이트 유도체를 1-(1,1-디메틸에틸) 및 2-메틸-4-(R)-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}-1,2-(R)-피롤리딘디카르복실레이트 유도체 대신 사용하는 것으로 중간체 18.1에 기술한 것과 동일하게 한다. 목적 생성물을 63% 수율로 백색 가루 형태로 수득한다. 융점: 155-157℃.
19.2 메틸-4-(S)-(4-니트로페녹시)-피롤리딘-2-(S)-카르복실레이트:
디클로로메탄 10ml로 희석된 트리플루오로아세트산 10ml(94mmole)을 0℃에서 디클로로메탄 15ml 중의 중간체 19.1 3.45g(9.4mmole) 용액에 첨가한다. 이어 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하며 최종적으로 진공 하에서 농축한다. 증발 잔류물을 디클로로메탄 100ml로 희석하고 유기 용액을 Na2CO3 포화 용액 20ml로 3회, 물 20ml로 2회, 최종적으로 소금물 20ml로 계속 세척한다. 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과하며, 유기 용액을 진공 하에 농축하고 78% 수율로 연황색 오일을 수득한다.
19.3 메틸-1-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2-H-[1]-벤조피란-2-일)카르보닐]-4-(S)-(4-니트로페녹시)-피롤리딘-2-(S)-카르복실레이트:
1,1'-카르보닐디이미다졸 1.3g(8.06mmole)을 무수 THF 20ml 중의 트롤록스(Trolox) 1.83g(7.33mmole) 용액에 첨가한다. 23℃에서 1시간 동안 교반한 후, 무수 THF 10ml 중에 희석된 중간체 19.2 1.95g(7.33mmole) 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 23℃에서 15시간 동안 교반하고 최종적으로 진공 하에서 농축 건조한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100ml로 희석하고 유기 용액을 물 50ml로 2회 및 소금물 50ml로 세척한다. 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과한 후, 유기 용액을 진공 하 에서 농축한다. 증발 잔류물을 실리카 겔 칼럼(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트: 6/4) 상에서 정제한다. 순수한 부분을 집적하고 진공 하에서 증발하여 61% 수율로 황색 가루를 수득한다. 융점: 103-105℃.
19.4 메틸-1-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2-H-[1]-벤조피란-2-일)카르보닐]-4-(S)-(4-아미노페녹시)-피롤리딘-2-(S)-카르복실레이트:
사용된 과정은 중간체 19.3을 중간체 14.3에 대신하여 중간체 14.4에 기술한 것과 동일하게 한다. 목적 생성물은 95% 수율로 백색 가루 형태로 수득한다. 융점: 110-112℃.
19.5 메틸-1-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트하메틸-2-H-[1]-벤조피란-2-일)카르보닐]-4-(S)-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페녹시}-피롤리딘-2-(S)-카르복실레이트(19 ):
사용된 과정은 중간체 19.4를 중간체 2.3으로 대신하여 중간체 2.4에 기술한 것과 동일하게 한다. 2-프로판올에서만 축합 반응을 실행한다. 염화 후, 목적 생성물은 75% 수율로 연황색 가루 형태로 수득한다. 융점: 203-206℃.
실시예 20: 1-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2-H-[1]-벤조피란-2-일)카르보닐]-3-(S)-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페녹시}-피롤리딘-히드로클로라이드(20):
20.1 1,1-디메틸에틸: 3-(R)-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}-1-피롤리딘카르복실레이트
p-톨루엔술포닐 클로라이드 21.6g(114mmole)을 디클로로메탄 150ml 중의 (시판 (R)-3-피롤리디놀로부터 출발하여 표준 형식으로 제조된) (R)-N-Boc-3-피롤리디놀 10g(57mmole) 및 피리딘 13.7ml(171mmole) 용액에 첨가한다. 23℃에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1M HCl 용액 50ml로 3회 세척한다. 경사 분리 후, 유기 상을 물 50ml로 세척한 후 소금물 50ml로 세척하고 최종적으로 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하며 진공 하에서 농축한다. 증발 잔류물을 실리카 칼럼(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트: 8/2) 상에서 재빨리 정제하여 67% 수율로 연황색 오일을 수득한다.
*20.2 1,1-디메틸에틸-3-(S)-(4-니트로페녹시)-1-피롤리딘-카르복실레이트:
사용된 실험 과정은 중간체 20.1을 1-(1,1-디메틸에틸) 및 2-메틸-4-(R)- {[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}-1,2-(R)-피롤리딘디카르복실레이트 유도체로 대신하여 중간체 18.1에 기술한 것과 동일하게 한다. 목적 생성물은 77% 수율의 밝은 황색 가루 형태로 수득한다. 융점: 112-114℃.
20.3 3-(S)-(4-니트로페녹시)피롤리딘:
사용된 실험 과정은 중간체 20.2를 중간체 19.1로 대신하여 중간체 19.2에 기술한 것과 동일하게 한다.
20.4 1-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-[1]-벤조피란-2-일)카르보닐]-3-(S)-(4-니트로페녹시)피롤리딘:
사용된 실험 과정은 중간체 20.3을 중간체 19.2로 대신하여 중간체 19.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 목적 생성물은 실리카 칼럼(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트: 7/3) 상에서 크로마토그래피 후에 수득된다. 융점: 176-178℃.
20.5 1-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-[1]-벤조피란-2-일)카르보닐]-3-(S)-(4-아미노페녹시)피롤리딘:
사용된 실험 과정은 중간체 20.4를 중간체 14.3으로 대신하여 중간체 14.4에 기술한 것과 동일하게 한다. 78% 수율로 백색 가루가 수득된다. 융점: 98-100℃.
20.6 1-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-[1]-벤조피란-2-일)카르보닐]-3-(S)-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페녹시}피롤리딘 히드로클로라이드(20 ):
사용된 실험 과정은 중간체 20.5를 중간체 2.3으로 대신하여 중간체 2.4에 기술한 것과 동일하게 한다. 2-프로판올에서만 축합 반응을 행한다. 염화 후, 목적 생성물을 85% 수율로 연황색가루 형태로 수득된다. 융점: 195-197℃.
실시예 21: 3-{[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-[1]-벤조피란-2-일)카르보닐]아미노}-1-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페닐}피롤리딘(21):
21.1 3-{[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}-1-(4-니트로페닐)피롤리딘:
사용된 실험 과정은 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘을 이미다졸로 대신하여 중간체 1.1에 기술한 것과 동일하게 한다.
21.2 3-아미노-1-(4-니트로페닐)피롤리딘:
사용된 실험 과정은 중간체 21.1을 중간체 19.1로 대신하여 중간체 19.2에 기술한 것과 동일하게 한다.
21.3 3-{[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-[1]-벤조피란-2-일)카르보닐]아미노}-1-(4-니트로페닐)피롤리딘:
사용된 실험 과정은 중간체 21.2를 중간체 19.2로 대신하여 중간체 19.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 황색 고체를 수득하며 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
21.4 3-{[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-[1]-벤조피란-2-일)카르보닐]아미노}-1-(4-아미노페닐)피롤리딘:
사용된 실험 과정은 중간체 21.3를 중간체 14.3으로 대신하여 중간체 14.4에 기술한 것과 동일하게 한다.
21.5 3-{[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-[1]-벤조피란-2-일)카르보닐]아미노}-1-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페닐}피롤리딘(21 ):
사용된 실험 과정은 중간체 21.4를 중간체 2.3으로 대신하여 중간체 2.4에 기술한 것과 동일하게 한다. 목적 생성물은 81% 수율로 황색 가루(유리 염기) 형태로 수득한다. 융점: 135-138℃.
실시예 22: 4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-{4-[(이미노 (2-티에닐)메틸)아미노]벤조일}-N-메틸-1H-이미다졸-2-메탄아민 히드로클로라이드 (22):
22.1 {[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]카르보닐}메틸-N-메틸-N-[(페닐메톡시)카르보닐]글리시네이트:
이 중간체는 DMF 중의 세슘 카르보네이트 존재 하에 Cbz-사르코신 및 1-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2-브로모-에타논으로부터 출발하여 표준 방식으로 얻어진다.
22.2 4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-1H-이미다졸-2-메탄아미드:
문헌[Tetrahedron Lett,. 1993. 34. 1901]에 기술된 동일 실험 과정을 이용하여 중간체 22.1로부터 출발하여 이 중간체를 얻는다. 81% 수율로 연녹색 가루를 얻는다. 융점: 200-207℃.
22.3 4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-[(페닐메톡시)-카르보닐]-1-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-메탄아민:
칼륨 카보네이트 7.1g(51.2mmole)을 DMF 200ml 중의 2-(트리메틸실일)에톡시메틸 클로라이드 9.96ml(56.3mmole) 및 중간체 22.2 23g(51.2ml) 혼합물에 일부분 첨가한다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한다. 이어서 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 200ml로 희석한다. 유기 용액을 소금물 100ml로 2회 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하며 진공 하에서 농축한다. 증발 잔류물을 실리카 겔 칼럼(용리액: 헵탄/에틸 아세테 이트: 1/1) 상에서 정제한다. 순수한 부분을 증발시켜 53% 수율로 녹색 오일을 생성한다.
22.4 4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-1-{[2-(트리메틸실일)에톡시]-메틸}-1H-이미다졸-2-메탄아민:
사용된 실험 과정은 중간체 22.3을 중간체 14.3으로 대신하여 중간체 14.4에 기술한 것과 동일하게 한다. 98% 수율의 갈색 오일을 얻는다.
22.5 4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-(4-니트로벤조일)-1-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-메탄아민:
무수 THF 50ml 중의 4-니트로벤조산 클로라이드 2.67g(14.4mmole) 용액을 디클로로메탄 50ml 중의 중간체 22.4 5.34g(11.9mmole) 및 트리에틸아민 2ml (14.4mmole) 용액에 적가한다. 23℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄 100ml로 희석하고 유기 용액을 소금물 100ml로 2회 세척한다. 마그네슘 설 페이트로 건조한 후, 유기 상을 여과하고 진공 하에서 농축하여 황색 오일을 수득하고 다음 단계에 그대로 이용한다.
22.6 4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-(4-니트로벤조일)-1H-이미다졸-2-메탄아민:
에틸렌디아민 1.12g(18.7mmole) 존재 하에 중간체 22.5(7.42g, 12.5mmole)을 1M 테트라부틸암모늄 플로라이드 용액 62.4ml(62.4mmole)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열하고 최종적으로 소금물 200ml에 직접 쏟아붓고 에틸 아세테이트 200ml로 희석한다. 유기 상을 경사 분리하고 소금물 100ml로 세척하고 최종적으로 마그네슘 설페이트로 건조하며 여과하고 진공 하에 농축한다. 증발 잔류물을 실리카 칼럼(용리액: 디클로로메탄 + 에탄올 5%) 상에서 정제한다. 목적 생성물을 37% 수율의 붉은 기포 형태로 수득한다.
22.7 4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-(4-아미노벤 조일)-1H-이미다졸-2-메탄아민:
사용된 실험 과정은 중간체 22.6을 중간체 14.3으로 대신하여 중간체 14.4에 기술한 것과 동일하게 한다. 수율 52%의 오렌지색 고체를 수득한다. 융점: 129-131℃.
22.8 4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]벤조일}-N-메틸-1H-이미다졸-2-메탄아민 히드로클로라이드(22 ):
사용된 실험 과정은 중간체 22.7을 중간체 4.2로 대신하여 중간체 4.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 수율 54%의 밝은 베이지색 고체를 수득한다. 융점: 250-260℃.
실시예 23: N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1-{4-[(이미노( 2-티에닐)메틸)아미노]페닐}-1H-피롤-2-카르복사미드 요오드화수소산염(23):
23.1 에틸 1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트:
무수 DMF 10ml로 희석된 피롤-2-카르복실산(시판 피롤-2-카르복실산의 에스테르화에 의해 표준 방식으로 제조됨)의 메틸 에스테르 0.9g(7.2mmole)을 0℃ 하 불활성 대기에서 무수 DMF 15ml 중의 60% NaH 0.3g(7.4mmole) 현탁액에 적가한다. 23℃에서 1시간 동안 교반한 후, 무수 DMF 10ml 중의 4-플루오로니트로벤젠 1.01g(7.2mmole) 용액을 적가한다. 이어 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응 매질을 23℃로 되돌린 후, 얼음 및 물 혼합물 100ml에 쏟아붓고 최종적으로 에틸 아세테이트 200ml로 희석한다. 경사 분리 후, 유기 상을 물 100ml로 3회 세척하고 소금물 100ml로 세척한다. 유기 용액을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하며 진공 하에서 농축한다. 증발 잔류물을 실리카 칼럼(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트: 9/1) 상에서 정제한다. 순수한 부분을 집적하고 진공 하에서 증발하여 49% 수율로 연황색 가루를 수득한다.
23.2 1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-카르복실산:
물 5ml 중의 KOH 0.5g(7.1mmole) 용액을 0℃로 냉각된 THF 20ml 중의 중간체 23.1 0.87g(3.5mmole) 용액을 포함하는 플라스크에 첨가한다. 반응 혼합물을 23℃에서 24시간 동안 교반하고 최종적으로 에틸 아세테이트 100ml로 희석한다. 경사 분리 후, 유기 상을 제거하고 수성 상을 농축 HCl 용액으로 산화하기 전에 수조를 사용하여 냉각한다. 이후 형성된 침전물을 여과하고 물 20ml로 2회 세척한다. 건조 후, 목적 생성물을 66% 수율로 수득하다.
23.3 N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
사용된 실험 과정은 중간체 23.2를 중간체 14.2로 대신하여 중간체 14.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 목적 화합물을 25% 조 수율로 녹색 가루 형태로 수득한다. 생성물을 그대로 다음 단계에 사용한다.
23.4 N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1-(4-아미노페닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
사용된 실험 과정은 중간체 23.3을 중간체 14.3으로 대신하여 중간체 14.4에 기술한 것과 동일하게 한다. 디클로로메탄/에탄 혼합물(1/1)에서 반응을 행한다. 61% 수율로 백색 가루를 수득한다. 융점: 218-219℃.
23.5 N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아민]페닐]페닐}-1H-피롤-2-카르복사미드 요오드화수소산염(23):
사용된 실험 과정은 중간체 23.4를 중간체 1.2로 대신하여 중간체 1.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 73% 수율로 연황색 가루를 수득한다. 융점: 271-272℃.
실시예 24 : 1-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-3-{[4-[[이미노 (2-티에닐)메틸]아미노]페닐]카르보닐}-2-이미다졸리디논 요오드화수소산염(24):
24.1 N-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-(2-클로로에틸)우레 아:
클로로에틸이소시아네이트 0.17ml(2mmole)을 DMF 5ml 중의 중간체 10.2 0.5g(2mmole) 용액을 포함하는 플라스크에 첨가한다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하고 최종적으로 에틸 아세테이트 100ml 및 물 25ml로 희석한다. 경사 분리 후, 유기 용액을 물 25ml, 소금물 25ml로 2회 세척하고 최종적으로 마그네슘 설페이트로 건조한다. 여과 및 증발 후, 잔류물을 이소펜탄에 넣고 최종적으로 목적 생성물을 83% 수율로 분홍색 고체 형태로 수득한다. 융점: 169-171℃.
24.2 1-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2-이미다졸리디논:
무수 DMF 2ml 중의 tBuO-K+ 0.22g(1.93mmole) 용액을 무수 DMF 10ml 중의 중간체 24.1 0.56g(1.93mmole) 용액에 첨가한다. 23℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 50ml 및 에틸 아세테이트 100ml로 희석한다. 유기 상을 경사 분리하고 물 50ml 및 소금물 50ml로 차례로 세척하며 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하며 최종적으로 진공 하에서 농축한다. 이렇게 얻은 갈색 오일을 이소프로필 에테르에 넣고 51% 수율로 백색 가루를 수득한다. 융점: 205-207℃.
24.3 1-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-3-[(4-니트로페닐)카르보닐]-2-이미다졸리디논:
4-니트로벤조산 클로라이드 1.28g(6.9mmole)을 아세토니트릴 20ml 및 THF 10ml 혼합물 중의 중간체 24.2 1.0g(3.45mmole) 용액에 일부분 첨가하고 칼륨 카보네이트 0.71g(5.15mmole)을 이어서 첨가한다. 23℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100ml 및 소금물 50ml로 희석한다. 경사 분리 후, 유기상을 소금물 50ml로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한다. 여과 및 진공 증발 후, 증발 잔류물을 이소프로필 에테르에 넣고 건조 후 83% 수율로 황색 고체를 수득한다. 융점: 260℃ 초과.
24.4 1-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-3-[(4-아미노페닐)카르보닐]-2-이미다졸리디논:
사용된 실험 과정은 중간체 24.3을 중간체 14.3으로 대신하여 중간체 14.4에 기술한 것과 동일하게 한다. 45% 수율로 백색 가루 형태의 목적 생성물을 얻는다. 융점: 260℃ 초과.
24.5 1-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-3-{[4-[[이미노(2-티에닐)메틸]아미노]페닐]카르보닐}-2-이미다졸리디논 요오드화수소산염(24):
사용된 실험 과정은 중간체 24.4를 중간체 1.2에 대신하여 중간체 1.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 목적 생성물은 79% 수율로 밝은 베이지색 고체 형태로 수득한다. 융점: 220-260℃.
실시예 25: 3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-4,5-디히드로-N-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페닐}-5-이속사졸아세트아미드 요오드화수소산염(25):
25.1 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-N-4-디히드록시-벤젠 카르복심:
문헌[J.Med.Chem,. 1997. 40. 50-60]에 기술된 실험 과정에 따라 시판 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤즈알데히드로부터 출발하여 이 중간체를 제조한다. 붉은 기포를 정량적 수율로 수득한다.
25.2 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-N-4-디히드록시-벤젠 카르복시미도일 클로라이드:
사용된 실험 과정은 중간체 25.1로부터 출발하여 문헌[Tetrahedron Lett,. 1996. 37(26), 4455]에 기술된 과정과 동일하다. 77%의 조 수율로 베이지색 고체를 수득한다. 추가 정제 없이 생성물을 다음 단계에 직접 사용한다.
25.3 메틸-3-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-4,5-디히드로-5-이속사졸아세테이트:
문헌[Tetrahedron Lett. 1996, 37(26), 4455]에 기술된 것과 동일한 과정으로 3-부테노산의 메틸 에스테르와 중간체 25.2와의 반응을 수행한다. 목적 화합물을 49% 수율로 갈색 오일 형태로 수득한다.
25.4 3-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-4,5-디히드로-5-이속사졸아세트산:
문헌[J.Med.Chem,. 1997. 40. 50-60]에 기술된 실험 과정에 따라 중간체 25.3의 비누화에 의해 이 중간체를 생성한다. 수율 74%의 백색 고체를 수득한다. 융점: 229-231℃.
25.5 3-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-4,5-디히드로-N-(4-니트로페닐)-5-이속사졸아세트아미드:
*사용된 실험 과정은 중간체 25.4 및 4-니트로아닐린으로부터 출발하여 문헌[Org.Prep.Proced.Int. (1975), 7, 215]에 기술된 과정과 동일하게 한다. 45% 수율로 백색 고체를 수득한다. 융점: 149-151℃.
25.6 3-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-4,5-디히드로-N-(4-니트로페닐)-5-이속사졸아세트아미드:
사용된 실험 과정은 중간체 25.5를 중간체 17.4로 대신하여 중간체 17.5에 기술한 것과 동일하게 한다. 80% 수율로 무색 오일을 수득한다.
25.7 3-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-4,5-디히드로-N-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페닐}-5-이속사졸아세트아미드 요오드화수소산염(25 ):
사용된 실험 과정은 중간체 25.6을 중간체 1.2로 대신하여 중간체 1.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 목적 생성물은 72% 수율로 연황색 가루 형태로 수득한다. 융점: 260℃ 초과.
실시예 26: 4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-{4-[(이미노( 2-티에닐)메틸)아미노]페닐}-N-메틸-2-티아졸메탄아민 히드로클로라이드(26):
26.1 2-{[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]메틸}아미노-에탄티오아미드:
사용된 실험 과정은 N-Boc 사르코신아미드(시판 사르코신아미드 및 BocBoc로부터 출발하여 표준 방식으로 얻어짐)를 4-니트로벤즈아미드 대신 출발 물질로 사용하여 중간체 17.1에 기술한 방법과 동일하게 한다. 백색 페이스트를 수득하고 이를 직접 다음 단계에 사용한다.
26.2 4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-메틸-2-티아졸메탄아민:
사용된 실험 과정은 중간체 26.1 및 1-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2-브로모-에타논으로부터 출발하여 문헌[J.Org.Chem. (1995), 60. 5638-5642]에 기술한 것과 동일하게 한다. 갈색 오일을 수득한다.
26.3 4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-2-티아졸메탄아민:
TFA 2.3ml(2.9mmole)을 0℃에서 디클로로메탄 50ml 중의 중간체 26.2 2.5g(5.8mmole) 및 트리에틸실란 2ml(1.6mmole) 용액에 적가한다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 100ml 및 NaHCO3 포화 용액 50ml로 희석한다. 교반 및 경사 분리 후, 유기 상을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하며 진공 하에 농축한다. 잔류물을 헵탄에 넣고 건조 후 73% 수율로 백색 고체를 얻는다.
26.4 4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-(4-니트로페닐)-2-티아졸메탄아민:
사용된 실험 과정은 중간체 26.3을 이미다졸로 대신하여 중간체 1.1에 기술한 것과 동일하게 한다. 23% 수율로 황색 고체를 수득한다. 융점: 199-201℃.
26.5 4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-(4-아미노페닐)-2-티아졸메탄아민:
사용된 실험 과정은 중간체 26.4를 중간체 17.4로 대신하여 중간체 17.5에 기술한 것과 동일하게 한다. 목적 생성물은 71% 수율로 베이지색 기포 형태로 수득한다.
26.6 4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페닐}-N-메틸-2-티아졸메탄아민 히드로클로라이드(26):
사용된 실험 과정은 중간체 26.5를 중간체 4.2로 대신하여 중간체 4.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 67% 수율로 백색 가루를 수득한다. 융점: 157-160℃.
실시예 27: 4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-{4-[(이미노( 2-티에닐)메틸)아미노]페닐}-N-메틸-1H-이미다졸-2-메탄아민 히드로클로라이드 (27):
27.1 4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-(4-니트로페닐)-1-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-메탄아민:
사용된 실험 과정은 중간체 22.4를 이미다졸로 대신하여 중간체 1.1에 기술한 것과 동일하게 한다. 53% 수율로 황색 고체를 수득한다. 융점: 149-151℃.
27.2 4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-메탄아민:
사용된 실험 과정은 중간체 27.1을 중간체 22.5로 대신하여 중간체 22.6에 기술한 것과 동일하게 한다. 44% 수율로 황색 고체를 수득한다. 융점: 209-211℃.
27.3 4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸-2-메탄아민:
사용된 실험 과정은 중간체 27.2를 중간체 14.3으로 대신하여 중간체 14.4에 기술한 것과 동일하게 한다. 67% 수율로 베이지색 기포를 수득한다.
27.4 4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페닐}-N-메틸-1H-이미다졸-2-메탄아민 히드로클로라이드(27 ):
사용된 실험 과정은 중간체 27.3을 중간체 4.2로 대신하여 중간체 4.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 86% 수율로 황색 고체를 수득한다. 융점: 195-200℃.
실시예 28: 3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-4,5-디히드로-5-{2-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페녹시}에틸}이속사졸(28):
28.1 3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-4,5-디히드로-5-이속사졸에탄올:
LiAlH4 0.09g(2.4mmole)을 무수 THF 15ml 중의 중간체 25.3 용액 0.69g (2.1mmole)에 소량 첨가하고 0℃로 냉각한다. 23℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 수조를 사용하여 냉각하고 과량의 수소화물을 물(5ml)을 첨가하 여 분해한다. 생성물을 에틸 에테를 25ml로 2회 추출한다. 유기 상을 소금물 10ml로 2회 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하며 여과하고 진공 하에서 농축한다. 잔류물을 실리카(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트: 1/1) 상에서 정제한다. 58% 수율로 백색 기포를 수득한다.
28.2 3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-4,5-디히드로-5-[2-(4-니트로페녹시)에틸]이속사졸:
톨루엔 2ml 중의 중간체 28.1 0.37g(1.58mmole), 알리쿼트 336 0.5ml, 4-플루오로니트로벤젠 0.18g(1.27mmole) 및 KOH 0.071g(1.27mmole)을 80℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 23℃로 되돌린 후, 디클로로메탄 50ml 및 물 20ml 중으로 나눈다. 경사 분리 후, 유기 상을 물 20ml로 세척한 후 소금물 20ml로 세척한다. 이 후 유기 용액을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하며 진공 하에서 농축한다. 증발 잔류물을 실리카 칼럼(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트: 경사 10/0 에서 0/10까지) 상에서 정제한다. 60% 수율로 백색 가루를 수득한다. 융점: 151-153℃.
28.3 3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-4,5-디히드로-5-[2-(4-아미노페녹시)에틸]이속사졸:
사용된 실험 과정은 중간체 28.2를 중간체 17.4로 대신하여 중간체 17.5에 기술한 것과 동일하게 한다. 60% 수율로 백색 고체를 수득한다. 융점 129-131℃.
28.4 3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-4,5-디히드로-5-{2-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페녹시}에틸}이속사졸(28):
사용된 실험 과정은 중간체 28.3을 중간체 4.2로 대신하여 중간체 4.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 32% 수율로 백색 고체를 수득한다. 융점 240-245℃.
실시예 29: 1-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]아미노}-카르보닐}-3-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페녹시}아제티딘 히드로클로라이드(29):
29.1 1-(디페닐메틸)-3-(4-니트로페녹시)아제티딘:
1-(디페닐메틸)-3-히드록시아제티딘 0.5g(2mmole)을 아르곤 대기 하에 무수 THF 20ml 중의 NaH 0.06g(2.3mmole) 현탁액에 첨가한다. 23℃에서 1시간 동안 교반한 후, 무수 THF 5ml 중의 4-플루오로니트로벤젠 0.29g(2.1mmole) 용액을 반응 혼합물에 적가한다. 23℃에서 추가 2시간 동안 교반을 게속하고 최종적으로 전체에 물 25ml에 쏟아붓는다. 생성물을 에틸 아세테이트 25ml로 2회 추출하고 난 후 유기 상을 소금물 25ml로 2회 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하며 여과하고 진공 하에서 농축한다. 생성물을 실리카 칼럼(용리액: 헵탄 중의 에틸 아세테이트 12%) 상에서 정제한다. 순수한 부분을 증발하여 40% 수율로 무색 오일을 수득한다.
29.2 1-(디페닐메틸)-3-(4-아미노페녹시)아제티딘:
사용된 실험 과정은 중간체 29.1을 중간체 17.4로 대신하여 중간체 17.5에 기술한 것과 동일하게 한다. 75% 수율로 무색 오일을 수득한다.
29.3 1-(디페닐메틸)-3-{4-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노페녹시}아제티딘:
디클로로메탄 중의 트리에틸아민의 존재 하에 BocBoc로 표준 방식으로 아민 보호를 행한다. 77% 수율로 백색 고체를 수득한다. 융점: 149-151℃.
29.4 3-{4-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노페녹시}아제티딘:
사용된 실험 과정은 수소화 촉매 대신 Pd(OH)2를 사용하는 것을 제외하고는 중간체 14.4에 기술한 것과 동일하게 한다. 78% 수율로 백색 고체를 수득한다. 융점: 184-186℃.
29.5 1-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]아미노}-카르보닐}-3-{4-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노페녹시}아제티딘:
디클로로메탄 10ml 중의 중간체 10.2 0.6g(2.7mmole) 용액을 1시간에 걸쳐 디클로로메탄 6ml 중의 트리포스진 0.27g(0.9mmole) 용액에 적가한다. 23℃에서 5분간 교반한 후, 디클로로메탄 6ml 중의 중간체 29.4 0.72g(2.7mmole) 및 디이소프로필에틸아민 0.52ml(3mmole) 용액을 단번에 첨가한다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하고 최종적으로 진공에서 증발 건조한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 50ml로 희석하고 이 유기 용액을 물 25ml로 2회 세척하고 소금물 25ml로 세척한다. 마그네슘 설페이트로 건조한 후 여과하고 유기 용액을 진공에서 농축한다. 잔류물을 실리카 칼럼(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트: 7/3) 상에서 정제한다. 61% 수율로 백색 고체를 수득한다. 융점: 224-226℃.
29.6 1-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]아미노}-카르보닐}-3-(4-아미노페녹시)아제티딘:
사용된 실험 과정은 중간체 29.5를 중간체 26.2로 대신하여 중간체 26.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 93% 수율로 백색 고체를 수득한다. 융점: 225-227℃
29.7 1-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]아미노}카르보닐}-3-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페녹시}아제티딘 히드로클로라이드(29):
사용된 실험 과정은 중간체 29.6을 중간체 4.2로 대신하여 중간체 4.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 16% 수율로 백색 고체를 수득한다. 융점: 235-240℃.
실시예 30 : 1-(2-히드록시-5-메톡시벤조일)-3-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페녹시}아제티딘 히드로클로라이드(30):
30.1 1-(2-히드록시-5-메톡시벤조일)-3-{4-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐-아미노페녹시}아제티딘:
중간체 8.1에 기술한 것과 동일 실험 조건 하에서 2-히드록시-5-메톡시벤조산 및 중간체 29.4의 축합을 행한다. 62% 수율로 백색 고체를 수득한다. 융점: 152-153℃.
30.2 1-(2-히드록시-5-메톡시벤조일)-3-아미노페녹시-아제티딘:
사용된 실험 과정은 중간체 30.1을 중간체 26.2로 대신하여 중간체 26.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 90% 수율로 황색 고체를 수득한다.
30.3 1-(2-히드록시-5-메톡시벤조일)-3-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페녹시}아제티딘 히드로클로라이드(30 ):
사용된 실험 과정은 중간체 30.2를 중간체 4.2에 대신하여 중간체 4.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 44% 수율로 백색 고체를 수득한다. 융점: 165-166℃.
실시예 31: 1-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-[1]-벤조피란-2-일)카르보닐]-4-[4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페녹시}피페리딘 히드로클로라이드(31):
31.1 1,1-디메틸에틸-4-(4-니트로페녹시)-1-피페리딘카르복실레이트:
무수 THF 10ml 중의 N-Boc-4-히드록시피페리딘(시판 4-히드록시피페리딘으로부터 출발하여 표준 방식으로 제조됨) 2.01g(10mmole) 용액을 불활성 대기 하, 가지가 3개인 플라스크 내에 무수 THF 10ml 중의 tBuO-K+ 용액 1.23g(11mmole)을 적가 하고 얼음 수조로 냉각한다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 무수 THF 10ml 중의 4-플루오로니트로벤젠 1.06ml(10mmole) 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 23℃에서 5시간 동안 교반하고 최종적으로 물 및 얼음 혼합물 25ml에 쏟아붓는다. 생성물을 에틸 아세테이트 50ml를 사용하여 추출한다. 경사 분리 후, 유기 상을 물 25ml로 2회 세척하고 소금물 25ml로 세척한다. 유기 상을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하며 진공 하에서 여과물을 농축하여 실리카 칼럼(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트: 8/2) 상에서 정제한 잔류물을 생성시킨다. 순수한 부분을 집적하고 진공 하에서 증발한다. 목적 생성물을 47% 수율로 연황색 가루 형태로 수득한다. 융점: 97-98℃.
31.2 4-(4-니트로페녹시)피페리딘:
사용된 실험 과정은 중간체 31.1을 중간체 19.1로 대신하여 중간체 19.2에 기술한 것과 동일하게 한다. 87% 수율로 황색 오일을 수득한다.
31.3 1-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-[1]-벤조피란-2-일)카르보닐]-4-(4-니트로페닐)피페리딘:
사용된 실험 과정은 중간체 31.2를 중간체 19.2로 대신하여 중간체 19.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 83% 조 수율로 연황색 가루를 수득한다. 생성물은 다음 단계에 직접 사용할 수 있을 정도로 순수하다.
31.4 1-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-[1]-벤조피란-2-일)카르보닐]-4-(4-아미노페닐)피페리딘:
사용된 실험 과정은 중간체 31.3을 중간체 14.3으로 대신하여 중간체 14.4에 기술한 것과 동일하게 한다. 디클로로메탄/에탄올 혼합물(1/1)에서 반응을 수행한다. 77% 수율로 백색 가루를 수득한다. 융점: 153-154℃.
31.5 1-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-[1]-벤조피란-2-일)카르보닐]-4-[4-[(이미노(2-티에틸)메틸)아미노]페녹시}피페리딘 히드로클로라이드(31 ):
사용된 실험 과정은 중간체 31.4를 중간체 2.3으로 대신하여 중간체 2.4에 기술한 것과 동일하게 한다. 2-프로판올에서만 축합 반응을 수행한다. 염화 후, 목적 생성물을 25% 수율로 황색 가루 형태로 수득한다. 융점: 170℃ 부터 분해.
실시예 32: 1-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-[1]-벤조피란-2-일)카르보닐]-3-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페녹시}아제티딘 히드로클 로라이드(32):
32.1 1-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-[1]-벤조피란-2-일)카르보닐]-3-{4-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노페녹시}아제티딘:
트롤록스 및 중간체 29.4의 축합 반응은 중간체 8.1에 기술한 것과 동일 실험 조건 하에서 행해진다. 98% 수율로 백색 고체를 수득한다. 융점: 182-183℃.
32.2 1-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-[1]-벤조피란-2-일)카르보닐]-3-아미노페녹시-아제티딘:
사용된 실험 과정은 중간체 32.1을 중간체 26.2로 대신하여 중간체 26.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 43% 수율로 백색 기포를 형성한다.
32.3 1-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-[1]-벤조피란-2-일)카르보닐]-3-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페녹시}아제티딘 히드로클로라이드(32):
사용된 실험 과정은 중간체 32.2를 중간체 4.2로 대신하여 중간체 4.3에 기술한 것과 동일하게 한다. 56% 수율로 백색 가루를 수득한다. 융점: 190-195℃.
본 발명의 생성물의 약리학적 연구
쥐의 소뇌의 뉴론성 구성 NO 합성효소에 대한 효과 연구
브렛트(Bredt)와 스나이더(Snyder) (문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87: 682-685] 참조)의 개량 방법에 따라 NO 합성효소에 의한 [3H]L-아르기닌에서 [3H]L-시트룰린으로의 전환에 대한 효과를 측정함으로써 본 발명의 생성물의 억제 활성을 결정하였다. 스프라그-돌리 쥐(300 g - 챨스 리버)의 소뇌를 재빨리 제거하고 4℃에서 절단하고 1 부피의 추출 완충액(HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7.4, 펩스타틴 A 10 mg/ml, 류펩틴 10 mg/ml) 중에서 균질화하였다. 이어 균질화물을 4℃에서 15분간 21000 g로 원심분리하였다. 100 mM의 HEPES (pH 7.4), 2 mM의 EDTA, 2.5 mM의 CaCl2, 2 mM의 디티오쓰레이톨, 2 mM의 환원 NADPH 및 10 ㎍/ml의 칼모듈린을 함유하는 100 ㎕의 배양 완충액이 분배된 유리 시험관에서 조제를 행하였다. 100nM의 [3H]L-아르기닌(특이적 활성: 56.4 Ci/밀리몰, 아머샴사) 및 40μM의 비방사능 L-아르기닌을 함유하는 25 ㎕의 용액을 첨가하였다. 50 ㎕의 균질액을 첨가하여 반응을 개시하였으며 최종 부피는 200 ㎕ (빠진 25 ㎕는 물 또는 시험 생성물임)가 되었다. 15분 후, 2 ml의 정지 완충액 (20 mM의 HEPES, pH 5.5, 2 mM의 EDTA)으로 반응을 정지시켰다. 시료를 1 ml DOWEX 수지 컬럼에 가한 후, 액 체 섬광 분광기로 방사능을 정량하였다. 상기한 실시예 1, 6, 7 및 8의 화합물들은 3.5 μM 미만의 IC50을 나타낸다. 실시예 3의 화합물에서는 5 μM 미만의 IC50을 나타낸다.
쥐의 대뇌 피질의 지질 과산화에 대한 효과 연구
말론디알데히드(MDA)의 농도에 의해 결정되는 지질 과산화 정도에 대한 효과를 측정함으로써 본 발명의 생성물의 억제 활성을 결정하였다. 불포화 지방산의 과산화에 의해 생성된 MDA는 지질 과산화에 대한 양호한 지표가 된다(에이치 에스터바우어(H Esterbauer) 및 케이에이치 치즈먼(KH Cheeseman)의 문헌[Meth. Enzymol. (1990) 186: 407-421] 참조). 200 내지 250 g의 수컷 스프라그 돌리 쥐(챨스 리버)를 참수하여 희생시켰다. 대뇌 피질을 제거한 후 토마스 포터(Thomas potter)를 사용하여 20 mM Tris-HCl 완충액, pH = 7.4 중에서 균질화하였다. 균질액을 4℃에서 10분간 50000 g로 2회 원심분리하였다. 펠릿을 -80℃에서 유지시켰다. 실험 당일, 펠릿을 1 g/15 ml 농도의 현탁액 중에 대치하고 4℃에서 10분간 515 g로 원심분리하였다. 상청액을 즉시 사용하여 지질 과산화도를 측정하였다. 쥐의 대뇌 피질 균질액(500 ㎕)을 시험할 화합물 또는 용매 (10 ㎕)의 존재 하에 37℃에서 15분간 배양하였다. 50 ㎕의 1 mM의 FeCl2, 1 mM의 EDTA 및 4 mM의 아스코르브산을 첨가하여 지질 과산화 반응을 개시하였다. 37℃에서 30분간 배양 후, 50 ㎕의 히드록실화 디-tert-부틸톨루엔 (BHT, 0.2 %) 용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 발색 시약 (R), N-메틸-2-페닐인돌 (650 ㎕)을 200 ㎕의 균질액과 45℃ 에서 1시간동안 반응시킴으로써 비색 정량 시험을 사용하여 MDA를 정량하였다. MDA 1 분자와 시약 R의 2 분자의 축합에 의해 최대 흡수 파장이 586 nm인 안정한 발색단이 생성된다(칼드웰(Caldwell) 등의 문헌[European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206] 참조). 상기한 실시예 3, 11, 12, 13, 14 및 15의 화합물들은 모두 30 μM 미만의 IC50을 나타낸다.
본 발명은 일산화질소 NO를 생성하는 NO-합성효소에 대한 억제 활성 및/또는 반응성 산소 종(ROS)을 잡는 활성을 가지는 신규한 2-(이미노메틸)아미노-페닐 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 상기 화학식 (I)에 해당하는 유도체, 그 제조 방법, 이를 함유하는 제약 제제 및 치료상 목적의 이들의 용도, 특히 NO-합성효소 억제제 및 반응성 산소 종의 선택적이거나 또는 비선택적인 트랩으로서의 용도에 관한 것으로써, NO 및 ROS의 병태생리학에서의 잠재적인 역할이 알려졌으므로 화학식 (I)에 해당하는 기술한 신규 유도체는 이들 화학종이 포함된 병리학의 치료에 있어서 유익하거나 또는 유리한 영향을 줄 수 있다.
Claims (15)
- 화학식 (I)에 해당하는 것을 특징으로 하는 화합물.<화학식 I>
상기 식에서,A는 수소 원자 또는 하기 구조에 해당하는
(여기서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 나타내고, R3는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼 또는 -COR4 라디칼을 나타내며, R4는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼을 나타냄);또는
의 방향족이고,B는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 페닐, 피리디닐, 또는 1개의 S 원자를 함유하고 있는 5원 헤테로사이클이고 (이들의 탄소는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 라디칼 또는 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨);X는 -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- 또는 결합을 나타내고(X'는 n이 0 내지 6의 정수인 -(CH2)n-를 나타냄)Y는 -Y'-, -CO-NH-Y', -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- 또는 결합을 나타내며(Y'은 n이 0 내지 6의 정수인 -(CH2)n-을 나타냄);Het는 하나 이상의 치환기 X'-OR3, X'-NR3, X'-SR3에 의해 치환될 수 있으며, 옥세탄, 피롤, 피롤리딘, 퓨란, 테트라히드로퓨란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 술폴란, 이미다졸, 이미다졸린, 디히드로이미다졸-2-온, 디히드로이미다졸-2-티온, 옥사졸, 이속사졸, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 티아졸리디논, 히단토인, 테트라히드로피리딘 또는 피페리딘이며, 단, A가 수소 원자일 경우, Het는 피페리딘 또는 피롤리딘 라디칼이 아니다. - 제1항에 있어서,A는 하기 구조에 해당하는
방향족이고,(여기서, R1 및 R2는 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 나타내고, R3는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타냄);B는 1개의 S 원자를 함유하고 있는 5원 헤테로사이클이고 (이들의 탄소는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 라디칼 또는 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨);X는 -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- 또는 결합을 나타내고(X'는 n이 0 내지 6의 정수인 -(CH2)n-을 나타냄)Y는 -Y'-, -Y'-NH-CO-, -Y'-CO, -Y'-O-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- 또는 결합을 나타내며(Y'은 n이 0 내지 6의 정수인 -(CH2)n-을 나타냄);Het는 하나 이상의 치환기 X'-OR3, X'-NR3, X'-SR3에 의해 치환될 수 있으며, 옥세탄, 피롤, 피롤리딘, 퓨란, 테트라히드로퓨란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 술폴란, 이미다졸, 이미다졸린, 디히드로이미다졸-2-온, 디히드로이미다졸-2-티온, 옥사졸, 이속사졸, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 티아졸리디논, 히단토인, 테트라히드로피리딘 또는 피페리딘인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제2항에 있어서, B가 티오펜 고리를 나타내며, 상기 티오펜 고리의 탄소가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 라디칼 또는 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 염 또는 거울상이성질체 중 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드 요오드화수소산염;-N-[4-(3-티아졸리디닐메틸)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드;-N-[4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드 푸마레이트;-N-[4-(1H-이미다졸-1-일 메틸)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드 히드로클로라이드;-N-[4-{2-(3-티아졸리디닐)에틸}페닐]-2-티오펜카르복시미다미드;-N-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]페닐}-2-티오펜카르복시미다미드 요오드화수소산염;-N-{4-[2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)에틸]페닐}-2-티오펜카르복시미다미드 푸마레이트-N-[4-(3-티아졸리디닐카르보닐메틸)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드;-N-(4-{[2-티아졸리디닐]카르보닐아미노메틸}페닐)-2-티오펜카르복시미다미드 푸마레이트;-N-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-5-[4-{이미노(2-티에닐)-메틸아미노}페닐]-2-퓨란 카르복사미드 요오드화수소산염;-3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-[4-{이미노(2-티에닐)-메틸아미노}페닐]-2,5-이미다졸리딘디온 히드로클로라이드;-2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[4-{이미노(2-티에닐)-메틸아미노}페닐]-4-티아졸리디논 히드로클로라이드;-5-[(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)메틸렌]-1-메틸-3-[4-{이미노(2-티에닐)-메틸아미노}페닐]-2,4-이미다졸리딘디온 푸마레이트;-2-(S)-4-(S)-N-[4-히드록시-3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-페닐]-4-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페녹시}-프롤린아미드 히드로클로라이드;-5,6-디히드로-N-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페닐}-1-(2H)-피리딘 카르복사미드 히드로클로라이드;-N-[4-히드록시-3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)페닐]-2-(R,S)-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페닐}-4-(R)-티아졸리딘 카르복사미드 푸마레이트;-N-[4-(4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드 요오드화수소산염;-N-[4-히드록시-3,5-비스-(1,1-디메틸)에틸-페닐]-2-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페닐}-4-티아졸 카르복사미드 히드로클로라이드.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 염 또는 거울상이성질체 중 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드 요오드화수소산염;-N-[4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드 푸마레이트;-N-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]페닐}-2-티오펜카르복시미다미드 요오드화수소산염;-N-{4-[2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)에틸]페닐}-2-티오펜카르복시미다미드 푸마레이트-N-[4-(3-티아졸리디닐카르보닐메틸)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드;-3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-[4-{이미노(2-티에닐)-메틸아미노}페닐]-2,5-이미다졸리딘디온 히드로클로라이드;-2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[4-{이미노(2-티에닐)-메틸아미노}페닐]-4-티아졸리디논 히드로클로라이드;-5-[(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)메틸렌]-1-메틸-3-[4-{이미노(2-티에닐)-메틸아미노}페닐]-2,4-이미다졸리딘디온 푸마레이트;-2-(S)-4-(S)-N-[4-히드록시-3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-페닐]-4-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페녹시}-프롤린아미드 히드로클로라이드;-5,6-디히드로-N-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페닐}-1-(2H)-피리딘 카르복사미드 히드로클로라이드;-N-[4-히드록시-3,5-비스-(1,1-디메틸)에틸-페닐]-2-{4-[(이미노(2-티에닐)메틸)아미노]페닐}-4-티아졸 카르복사미드 히드로클로라이드.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, N-[4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)페닐]-2-티오펜카르복시미다미드 푸마레이트 또는 그의 염들 중의 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 신규의 공업적 화합물로서, 하기 화학식 (II)의 화합물.<화학식 II>
상기 식에서,A는 하기 구조에 해당하는
(여기서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 나타내고, R3는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼 또는 -COR4 라디칼을 나타내며, R4는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼을 나타냄);또는
의 방향족이고,X는 -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- 또는 결합을 나타내고(X'는 n이 0 내지 6의 정수인 -(CH2)n-을 나타냄)Y는 -Y'-, -CO-NH-Y', -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- 또는 결합을 나타내며(Y'은 n이 0 내지 6의 정수인 -(CH2)n-을 나타냄);Het는 하나 이상의 치환기 X'-OR3, X'-NR3, X'-SR3에 의해 치환될 수 있으며, 옥세탄, 피롤, 피롤리딘, 퓨란, 테트라히드로퓨란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 술폴란, 이미다졸, 이미다졸린, 디히드로이미다졸-2-온, 디히드로이미다졸-2-티온, 옥사졸, 이속사졸, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 티아졸리디논, 히단토인, 테트라히드로피리딘 또는 피페리딘이다. - 화학식 (I)의 최종 화합물을 제조하기 위해, 이소프로판올 및 DMF의 혼합물에서 상온에서, 화학식 (III)의 아닐린 유도체와 화학식 (IV)의 S-알킬 티오이미데이트 유도체를 축합하는 것으로 이루어진 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.<화학식 III>
<화학식 IV>
상기 화학식 (I), (III) 및 (IV)에서A는 수소 원자 또는 하기 구조에 해당하는
또는
의 방향족이고,B는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 페닐, 피리디닐 또는 1개의 S 원자를 함유하고 있는 5원 헤테로사이클이고 (이들의 탄소는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 라디칼 또는 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨);X는 -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- 또는 결합을 나타내고(X'는 n이 0 내지 6의 정수인 -(CH2)n-을 나타냄)Y는 -Y'-, -CO-NH-Y', -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- 또는 결합을 나타내며(Y'은 n이 0 내지 6의 정수인 -(CH2)n-을 나타냄);Het는 하나 이상의 치환기 X'-OR3, X'-NR3, X'-SR3에 의해 치환될 수 있으며, 옥세탄, 피롤, 피롤리딘, 퓨란, 테트라히드로퓨란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 술폴란, 이미다졸, 이미다졸린, 디히드로이미다졸-2-온, 디히드로이미다졸-2-티온, 옥사졸, 이속사졸, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 티아졸리디논, 히단토인, 테트라히드로피리딘 또는 피페리딘이다. - 화학식 (VII) 화합물을 제조하기 위해 이소프로판올 및 DMF 혼합물에서 상온에서 화학식 (VI) 화합물과 화학식 (IV) 화합물을 축합하는 단계<화학식 VI>
<화학식 IV>
<화학식 VII>
및 화학식 (I)의 화합물을 얻기 위해 상기 화학식 (VII) 화합물의 보호기 Gp를 분해하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 헤테로사이클 Het가 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 화학식 (I) 화합물의 제조방법.상기 화학식 (I), (IV), (VI) 및 (VII)의 화합물에서A는 수소 원자 또는 하기 구조에 해당하는
(여기서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 나타내고, R3는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼 또는 -COR4 라디칼을 나타내며, R4는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼을 나타냄);또는
의 방향족이고,B는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 페닐, 피리디닐 또는 1개의 S 원자를 함유하고 있는 5원 헤테로사이클이고 (이들의 탄소는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 라디칼 또는 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨);X는 -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- 또는 결합을 나타내고(X'는 n이 0 내지 6의 정수인 -(CH2)n-을 나타냄)Y는 -Y'-, -CO-NH-Y', -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- 또는 결합을 나타내며(Y'은 n이 0 내지 6의 정수인 -(CH2)n-을 나타냄);Het는 하나 이상의 치환기 X'-OR3, X'-NR3, X'-SR3에 의해 치환될 수 있으며, 옥세탄, 피롤, 피롤리딘, 퓨란, 테트라히드로퓨란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 술폴란, 이미다졸, 이미다졸린, 디히드로이미다졸-2-온, 디히드로이미다졸-2-티온, 옥사졸, 이속사졸, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 티아졸리디논, 히단토인, 테트라히드로피리딘 또는 피페리딘이고,Gp는 무수산 매질 중에서 분해될 수 있는 아민 작용기 보호기를 나타낸다. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 B의 헤테로사이클이 티오펜인 화합물.
- 제7항에 있어서, 상기 B의 헤테로사이클이 티오펜인 화합물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 B의 헤테로사이클이 티오펜인 제조 방법.
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