CZ299237B6 - 2-(Iminomethyl)aminofenylové deriváty, jejich príprava, jejich použití jako léciva a farmaceutické kompozice, které je obsahují - Google Patents

2-(Iminomethyl)aminofenylové deriváty, jejich príprava, jejich použití jako léciva a farmaceutické kompozice, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ299237B6
CZ299237B6 CZ0459799A CZ459799A CZ299237B6 CZ 299237 B6 CZ299237 B6 CZ 299237B6 CZ 0459799 A CZ0459799 A CZ 0459799A CZ 459799 A CZ459799 A CZ 459799A CZ 299237 B6 CZ299237 B6 CZ 299237B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
radical
carbon atoms
methyl
phenyl
imino
Prior art date
Application number
CZ0459799A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ459799A3 (cs
Inventor
Auvin@Serge
Harnett@Jeremiah
Bigg@Dennis
de Lassauniere@Pierre-Etienne Chabrier
Original Assignee
Société De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S. C. R. A. S.)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Société De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S. C. R. A. S.) filed Critical Société De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S. C. R. A. S.)
Publication of CZ459799A3 publication Critical patent/CZ459799A3/cs
Publication of CZ299237B6 publication Critical patent/CZ299237B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Jsou popsány 2-(iminomethyl)aminofenylové deriváty obecného vzorce I, meziprodukty pro prumyslovou prípravu techto derivátu, zpusob prípravy techto derivátu kondenzací príslušných výchozích sloucenin, a použití derivátu nebo jejich farmaceuticky prijatelných solí pro výrobu léciva urceného k inhibici NO syntázy, léciva urceného k inhibici peroxidace lipidu, léciva vykazujícího úcinnost jak pri inhibici NO syntázy, tak pri inhibici peroxidace lipidu, léciva urceného k lécení kardiovaskulárních nebo cerebrovaskulárních chorob, jakož i léciva urceného k lécení chorob centrálního nebo periferníhonervového systému.

Description

2-(Iminomethyl)aminofenylové deriváty, jejich příprava, jejich použití jako léčiva a farmaceutické kompozice, které je obsahují
Oblast techniky
Předmětem vynálezu jsou nové 2-(iminomethyl)aminofenylové deriváty, které mají inhibiční účinek vůči enzymům, NO-syntázám, produkujícím oxid dusnatý a/nebo mají účinnost zachycovat reaktivní typy kyslíku (ROS). Vynález se týká derivátů odpovídajících sloučeninám obecného vzorce I definovaným níže, jejich způsobů přípravy, farmaceutických přípravků, které je obsahují a jejich použití pro terapeutické účely, zejména jejich použití jako inhibitorů NO-syntázy ajejich použití k zachycování reaktivních typů kyslíku.
Tyto nově popsané deriváty odpovídající obecnému vzorci I mohou v dané íyziopatologické potenciální úloze NO a ROS poskytnout prospěšné nebo příznivé jevy při léčbě patologických stavů, ve kterých jsou uvedené chemické složky zahrnuté. Zejména při:
- kardiovaskulárních a cerebrovaskulámích chorobách zahrnujících například aterosklerózu, migrénu, arteriální hypertenzi, septický šok, ischemický nebo hemoragický srdeční nebo mozkový infarkt, ischemie a trombózy;
- chorobách centrálního nebo periferního nervového systému jako jsou například neurodegenerativní choroby, z kterých lze zejména uvést mozkové infarkty, subarachnoidální hemoragii, stárnutí, senilní demence zahrnující Alzheimerovu chorobu, Huntingtonovu choreu,
Parkinsonovu chorobu, Creutzfeld-Jacob chorobu a choroby vyvolané priony, amyotrofní laterální sklerózu, ale také bolest, cerebrální a kostní traumata kostní dřeně, návyk na opiáty, alkohol a další návykové látky, poruchy erekce a reprodukce, kognitivní poruchy, encefalopatie virového nebo toxického původu;
- chorobách svalového skeletu a neuromuskulámích spojení (myopathie a myozitidy) stejně tak jako při kožních chorobách;
- proliferativních a zánětlivých chorobách jako je například ateroskleróza, pulmonámí hypertenze, respirační tíseň, glomerulonefritida, portální hypertenze, psoriáza, artróza, a revma35 toidní artritida, fibróza, amyloidóza, záněty gastro-intestinálního systému (kolitida, Crohnova choroba), nebo plicního systému a dýchacích cest (astma, sinusitis, rhinitis);
- transplantacích orgánů;
- autoimunitních a virových chorobách jako je například lupus, AIDS, parazitární a virové infekce, diabetes, roztroušená skleróza;
- rakovině;
- neurologických chorobách spojených s intoxikacemi (otravy kadmiem, inhalace hexanu, pesticidů, herbicidů), následků léčby (radioterapie) a poruchami genetického původu (Wilsonova choroba);
a všech patologických stavech charakterizovaných nadměrnou produkcí nebo dysfunkcí proso dukce NO a/nebo ROS.
- 1 CZ 299237 B6
Dosavadní stav techniky
Pro všechny uvedené patologické stavy existují experimentální důkazy prokazující zahrnutí NO nebo ROS v daném stavu (J.Med.Chem.(1995) 38, 4 343^4 362; Free Radíc. Biol. Med (1996)
20, 675-705; The Neuroscientist (1997) 3, 327-333).
Dále, autoři vynálezu již popsali inhibitory NO syntázy a jejich použití v předcházejících patentových spisech patent US 5 081 148; patent US 5 360 925) a v poslední době v kombinaci těchto inhibitorů s produkty majícími antioxidační nebo antiradikulámí vlastnosti (nepublikovaná patenio tová přihláška).
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových 2-(iminomethyl)aminofenylových derivátů, jejich přípravy a jejich terapeutického použití.
Sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorec I:
ve kterém
A znamená aromatickou skupinu odpovídající struktuře
kde
Ri a R2 znamenají nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH, přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkoxylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo radikál -COR4, kde R4 znamená alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo A znamená aromatickou skupinu odpovídající struktuře
-2CZ 299237 B6 kde
R3 má význam uvedený výše,
B znamená přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylový, pyridylový nebo heterocyklický radikál o 5 členech obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené z O, S, N, zejména thiofenový, furanový, pyrrolový nebo thiazolový radikál, a atomy uhlíku v těchto radikálech jsou případně substituované jednou nebo více skupinami zvolenými z přímých nebo rozvětvených alkylových radikálů o 1 až 6 atomech uhlíku; alkoxylových radikálů o 1 až 6 atomech ío uhlíku nebo atomů halogenu;
X znamená -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- nebo vazbu, kde X' znamená —(CH2)„—, n značí celé číslo od 0 do 6 a R3 má význam uvedený výše,
Y znamená -Y-, -CO-NH-Y'-, -Y-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y1-, -Y'-O-,S-Y'-, -Υ'-S-, -Y’-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- nebo vazbu, kde Y' znamená -(CH2)n, n značí celé číslo od 0 do 6 a R3 má význam uvedený výše,
Het znamená heterocyklický radikál s 5 členy kruhu obsahující 1 až 5 heteroatomů vybraných z O, N, S, který je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty X'-OR3, X'-NR3, X'SR3, kde X' a R3 mají význam uvedený výše, jako je například oxetanový, pyrrolový, pyrrolidinový, furanový, tetrahydrofuranový, thiofenový, tetrahydrothiofenový, sulfolanový, imidazolový, imidazolinový, dihydroimidazol-2-onový, dihydroimidazol-2-thionový, oxazolový, isoxazolový, oxazolinový, isoxazolinový, oxazolidinový, oxazolidinonový, thiazolový, thiazolinový, thiazolidinový, thiazolidinonový, hydantoinový, 1,2,4-triazolový, 1,3,4-oxadiazolový, 1,3,4thiadiazolový, l,l-dioxid-l,2,5-thiadiazolidinový, 1,2,4-triazol-3-onový, tetrazolový, tetrahydropyridinový, azetidinový radikál, s výjimkou piperazinového, homopiperazinového, a 4aminopiperidinového radikálu.
Předmětem tohoto vynálezu jsou také adiční soli výše vymezených sloučenin s kyselinou.
Výhodným ztělesněním tohoto vynálezu je také 2—(iminomethyl)aminofenylový derivát obecného vzorce I, kde
A znamená aromatickou skupinu odpovídající struktuře
ve které
Ri a R2 nezávisle znamenají přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku nebo přímý nebo rozvětvený alkoxylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku,
R3 znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku;
B znamená heterocyklický radikál o 5 členech obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené z O, S, N, zejména thiofenový, furanový, pyrrolový nebo thiazolový radikál, kde atomy uhlíku v těchto skupinách jsou případně substituované jednou nebo více skupinami zvolenými z přímých nebo rozvětvených alkylových radikálů o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxylových radikálů o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atomů halogenu;
-3CZ 299237 B6
X znamená -NH-CO-X-, -CH=, -CO- nebo vazbu, kde X' znamená -(CH2)n- a n značí celé číslo od 0 do 6;
Y znamená -Y'-, -Υ'-NH-CO-, -Y'-CO, Υ'-Ο-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- nebo vazbu, kde Y' znamená -(CH2)n a n značí celé číslo od 0 do 6;
Het znamená heterocyklický radikál s 5 členy kruhu obsahující 1 až 5 heteroatomů vybraných z O, N, S, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty X'-OR3, X'-NR3, ío X'-SR3, kde R3 má význam uvedený výše, jako je například oxetanový, pyrrolový, pyrrolidinový, furanový, tetrahydrofuranový, thiofenový, tetrahydrothiofenový, sulfolanový, imidazolový, imidazolinový, dihydroimidazol-2-onový, dihydroimidazol-2-thionový, oxazolový, isoxazolový, oxazolinový, isoxazolinový, oxazolidinový, oxazolidinonový, thiazolový, thiazolinový, thiazolidinový, thiazolidinonový, hydantoinový, 1,2,4-triazolový, 1,3,4-oxadiazolový, 1,3,4— thiadiazolový, l,l-dioxid-l,2,5-thiadiazolidinový, 1,2,4-triazol-3-onový, tetrazolový, tetrahydropyridinový, azetidinový radikál, s výjimkou piperazinového, homopiperazinového a 4aminopiperidinového radikálu, nebo jeho adiční sůl s kyselinou.
Výhodným provedením těchto sloučenin je podle předmětného vynálezu 2-(iminomethyl)aminofenylový derivát obecného vzorce I, kde
B znamená thiofenový kruh, jehož atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami zvolenými z přímého nebo rozvětveného alkylového radikálu o 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylového radikálu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atomů halogenu, nebo jeho adiční sůl s kyselinou.
Předmětem tohoto vynálezu jsou také sloučeniny obecných vzorců V, VI a VII
(VH) , ve kterých
A znamená aromatickou skupinu odpovídající struktuře
-4CZ 299237 B6
kde
Ri a R2 znamenají navzájem nezávisle atom vodíku, atom halogenu, OH skupinu, alkylový radi5 kál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxylový radikál o 1 až atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R3 znamená atom vodíku, alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo radikál —COR4, kde R4 znamená alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo
A znamená aromatickou skupinu odpovídající struktuře
kde
R3 má význam uvedený výše,
B znamená alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, fenylový, pyridylový nebo heterocyklický radikál o 5 členech obsahující 1 až 4 heteroatomy zvo20 leně z O, S, N, zejména thiofenový, furanový, pyrrolový nebo thiazolový radikál, kterého atomy uhlíku jsou případně substituované jednou nebo více skupinami zvolenými z přímého nebo rozvětveného alkylového radikálu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxylového radikálu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atomů halogenu;
X znamená -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X-, -CH=, -CO- nebo vazbu, kde X' znamená -(CH2)n- R3 má význam uvedený výše a n značí celé číslo od 0 do 6;
Y znamená -Y'-, -CO-NH-Y'-, -Υ'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y1-, -Υ’-Ο-, S-Y'-, -Y'-S- -Υ'-Ο-Υ1-, -Y'-N(R3)-Y'- nebo vazbu, kde Y' znamená -(CH2)n, R3 má význam uvedený výše a n značí celé číslo od 0 do 6;
Het znamená heterocyklický radikál s 5 členy kruhu, obsahující 1 až 5 heteroatomů vybraných z O, N, S, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty X'-OR3, X'-NR3, X'-SR3, kde X' a R3 mají význam uvedený výše, jako je například oxetanový, pyrrolový, pyrroli35 dinový, furanový, tetrahydrofuranový, thiofenový, tetrahydrothiofenový, sulfolanový, imidazolový, imidazolinový, dihydroimidazol-2-onový, dihydroimidazol-2-thionový, oxazolový, isoxazolový, oxazolinový, isoxazolinový, oxazolidinový, oxazolidinonový, thiazolový, thiazolinový, thiazolidinový, thiazolidinonový, hydantoinový, 1,2,4-triazolový, 1,3,4-oxadiazolový, 1,3,4— thiadiazolový, l,l-dioxid-l,2,5-thiadiazolidinový, 1,2,4-triazol-3-onový, tetrazolový, tetra40 hydropyridinový, azetidinový radikál, s výjimkou piperazinového, homopiperazinového, 4aminopiperidinového radikálu;
-5CZ 299237 B6
Gp znamená chránící skupinu aminové funkční skupiny, odštěpitelnou v bezvodém kyselém prostředí.
Předmětem tohoto vynálezu je dále způsob přípravy 2-(iminomethyl)aminofenylového derivátu 5 obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že anilinový derivát obecného vzorce III
(III) se kondenzuje s S-alkylthioimidatovým derivátem obecného vzorce IV B haA
S NH.HI (IV) výhodně ve směsi isopropanolu a dimethylformamidu při teplotě místnosti, kde v uvedených sloučeninách obecného vzorce I, III a IV A znamená aromatickou skupinu odpovídající struktuře
kde
Ri aR2 znamenají nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH, přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkoxylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo radikál -COR4, kde R4 znamená alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo A znamená aromatickou skupinu odpovídající struktuře
kde
R3 má význam uvedený výše,
-6CZ 299237 B6
B znamená přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylový, pyridylový nebo heterocyklický radikál o 5 členech obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené z O, S, N, zejména thiofenový, furanový, pyrrolový nebo thiazolový radikál, atomy uhlíku v těchto skupinách jsou popřípadě substituované jednou nebo více skupinami zvolenými z přímých nebo roz5 větvených alkylových radikálů o 1 až 6 atomech uhlíku; alkoxylových radikálů o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atomy halogenu;
X znamená -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- nebo vazbu, kde X' znamená -(CH2)n- n značí celé číslo od 0 do 6 a R3 má význam uvedený výše, ío
Y znamená -Y'-, -CO-NH-Y'-, -Υ'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y’-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Υ'-Ο-, S-Y'-, -Υ'-S-, -Υ'-Ο-Υ1-, -Υ-Ν(ίΟ-Υ'- nebo vazbu, kde Y' znamená -(CH2)n-, n značí celé číslo od 0 do 6 a R3 má význam uvedený výše,
Het znamená heterocyklický radikál s 5 atomy uhlíku obsahující 1 až 5 heteroatomů vybraných z O, N, S, který je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty X'-OR3, X'-NR3, X'-SR3, kde X' a R3 mají výše uvedený význam, jako je například oxetanový, pyrrolový, pyrrolidinový, furanový, tetrahydrofuranový, thiofenový, tetrahydrothiofenový, sulfolanový, imidazolový, imidazolinový, dihydroimidazol-2-onový, dihydroimidazol-2-thionový, oxazolový, iso20 xazolový, oxazolinový, isoxazolinový, oxazolidinový, oxazolidinonový, thiazolový, thiazolinový, thiazolidinový, thiazolidinonový, hydantoinový, 1,2,4-triazolový, 1,3,4-oxadiazolový, 1,3,4— thiadiazolový, l,l-dioxid-l,2,5-thiadiazolidinový, l,2,4-triazol-3-onový, tetrazolový, tetrahydropyridinový, azetidinový radikál, s výjimkou piperazinového, homopiperazinového, 4aminopiperidinového radikálu.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob přípravy 2-(iminomethyl)aminofenylového derivátu obecného vzorce I, ve kterém heterocyklus Het obsahuje nejméně jeden atom dusíku, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje dva stupně:
- sloučenina obecného vzorce VI
se kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce IV B h3cx
S NH.HI σν) výhodně ve směsi isopropanolu a dimethylformamidu a při teplotě místnosti, za vzniku sloučeni35 ny obecného vzorce VII
-7CZ 299237 B6
- chránící skupina Gp se odštěpí ze sloučeniny obecného vzorce VII definované výše pro získání sloučeniny obecného vzorce I, kde ve sloučeninách obecného vzorce I, IV, VI a VII
A znamená aromatickou skupinu odpovídající struktuře
kde
Ri a R2 znamenají nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH, přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkoxylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo radikál -COR4, kde R4 znamená alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo A znamená aromatickou skupinu odpovídající struktuře
kde
R3 má význam uvedený výše,
B znamená přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylový, pyridy25 lový nebo heterocyklický radikál o 5 členech obsahující 1 až, 4 heteroatomy zvolené z O, S, N, zejména thiofenový, furanový, pyrrolový nebo thiazolový radikál, přičemž atomy uhlíku v těchto skupinách jsou popřípadě substituované jednou nebo více skupinami zvolenými z přímých nebo rozvětvených alkylových radikálů 1 až 6 atomech uhlíku; alkoxylových radikálů o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atomů halogenu;
X znamená -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X-, -CH=, -CO- nebo vazbu, kde X' znamená -(CH2)n-, n značí celé číslo od 0 do 6 a R3 má význam uvedený výše;
-8CZ 299237 B6
Y znamená -Y'-, -CO-NH-Y'-, -Υ'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'_CO-, - N(R3)-Y'-Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y1-, -Υ'-Ο-, - S-Y'-, -Υ'-S-, -Υ'-Ο-Υ1-Y'-N(R3)-Y'- nebo vazbu, kde Y' znamená -(CH2)n-, n značí celé číslo od 0 do 6 a R3 má význam uvedený výše;
Het znamená heterocyklický radikál s 5 členy kruhu obsahující 1 až 5 heteroatomů vybraných z O, N, S, který je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty X'-OR3, X'-NR3, X'-SR3, kde X' a R3 mají význam uvedený výše, jako je například oxetanový, pyrrolový, pyrrolidinový, furanový, tetrahydrofuranový, thiofenový, tetrahydrothiofenový, sulfolanový, imidazo10 lový, imidazolinový, dihydroimidazol-2-onový, dihydroimidazol-2-thionový, oxazolový, isoxazolový, oxazolinový, isoxazolinový, oxazolidinový, oxazolidinonový, thiazolový, thiazolinový, thiazolidinový, thiazolidinonový, hydantoinový, 1,2,4-triazolový, 1,3,4-oxadiazolový, 1,3,4thiadiazolový, l,l-dioxid-l,2,5-thiadiazolidinový, 1,2,4-triazol-3-onový, tetrazolový, tetrahydropyridinový, azetidinový radikál, s výjimkou piperazinového, homopiperazinového, 415 aminopiperidinového radikálu;
Gp znamená chránicí skupinu aminové funkční skupiny, výhodné odštěpitelnou v bezvodém kyselém prostředí, jako jsou například karbamaty s terc-butylovou, trichlorethylovou nebo trimethylsilylovou nebo také tritylovou skupinou.
Předmětem tohoto vynálezu je také 2-(iminomethyl)aminofenylový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl jako léčivo.
Předmětem tohoto vynálezu je též farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje jako účinnou složku nejméně jeden 2-(iminomethyl)aminofenylový derivát obecného vzorce I vymezený svrchu.
Předmětem tohoto vynálezu je taktéž použití 2-(iminomethyl)aminofenylového derivátu obecného vzorce I vymezeného svrchu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva určené30 ho k inhibici NO syntázy, léčiva určeného k inhibici peroxidace lipidů, léčiva vykazujícího účinnost jak při inhibici NO syntázy, tak při inhibici peroxidace lipidů, léčiva určeného k léčení kardiovaskulárních nebo cerebrovaskulámích chorob, jakož i léčiva určeného k léčení chorob centrálního nebo periferního nervového systému.
Dále se uvádějí podrobnější údaje související s tímto vynálezem. Těmito údaji je vynález blíže ilustrován.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující jedno nebo více asymetrických center zahrnují izomemí formy. Mohou tedy existovat jak racemické, tak enantiomemí formy sloučenin podle vynálezu.
Podobně mohou sloučeniny podle vynálezu být ve formě bází nebo ve formě adičních solí s kyselinami.
Výrazy radikál a skupina, používané s souvislosti a popisem substituentů, mají shodné významy.
Zkrátka DMF označuje dimethylformamid.
Mezi výhodné konkrétní sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, se zahrnují následující sloučeniny:
N-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid;
N-[4-(3-thiazolidinylmethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;
N-[4-( 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid-fumarat;
-9CZ 299237 B6
N-[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)methyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid-hydrochlorid;
N-[4-{2-(3-thiazolidinyl)ethyl}fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;
N-{4-[2-(l H-imidazol-1 -yl)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid; N-{4-[2-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid-fumarat;
ío N-[4-(3-thiazolidinylkarbonylmethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;
N-(4-{ [2-thiazolidinyl]karbonylaminomethyl} fenyl-2-thiofenkarboximidamid-fumarat;
N-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-5-[4-{imino(2-thienyl)methylamino}fenyl]-2-furan15 karboxamid-hydrojodid;
3-(3,5-di-terc-butyl^l-hydroxyfenyl)-l-[4-{imino(2-thienyl)methylamino}fenyl]-2,5imidazolidindion-hydrochlorid;
2-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[4-{imino(2-thienyl)methylamino}fenyl]^lthiazolidinon-hydrochlorid;
5-[(3,5-di-terc-buty l-4-hydroxyfenyl)methylen]-1-methyl-3-[4-{ imino(2-thienyl)methylamino}fenyl]-2,4-imidazolidindion-fumarat;
2- (S)^l-(S)-N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)-fenyl]-4-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy}prolinamid-hydrochlorid;
5,6-dihydro-N-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenyl}-l-(2H)-pyridin-karboxamid30 hydrochlorid;
N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)fenyl]-2-(R,S)-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]f’enyl}-4-(R)-thiazolidin-karboxamid-fumarat;
N-[4-(4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid-hydrochlorid
N-[4-hydroxy-3,5-bis-( 1,1 -dimethyl)ethyl-fenyl]-2-(4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenyl}-4-thiatol-karboxamid-hydrochlorid;
nebo soli těchto sloučenin nebo jejich enantiomery.
Zejména se vynález týká následujících sloučenin:
N-[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid;
N-[4-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid-fumarat;
N-{4-[2-(l H-imidazol-1 -yl)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid;
N-{4-[2-( 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid-fumarat;
N-[4-(3-thiazolidinylkarbonylmethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;
3- (3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-l-[4-{imino(2-thienyl)methylamino}fenyl]-2,5-imid55 azolidindion-hydrochlorid;
-10CZ 299237 B6
2-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[4-{imino(2-thienyl)methylamino}fenyl]-4-thiazolidinon-hydrochlorid;
5-[(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)methylen]-l-methyl-3-[4-{imino(2-thienyl)methylamino}fenyl]-2,4-imidazolidindion-fumarat;
2-(S)-4-(S)-N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)-fenyI]-4-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy}prolinamid-hydrochlorid;
5,6-dihydro-N-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenyl}_l-(2H)-pyridin-karboxamidhydrochlorid;
N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimethyl)ethyl-fenyl]-2-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]15 fenyl}-4-thiatol-karboxamid-hydrochlorid;
nebo solí těchto sloučenin nebo jejich enantiomerů.
Konečně se vynález specificky týká N-[4-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)fenyl]-2-thiofen20 karboximidamid-fumaratu nebo jeho solí.
Předmětem vynálezu jsou také léčiva, sloučeniny obecného vzorce I popsané výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole. Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole a použití těchto sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí při přípravě léčiv určených k inhibici NO syntázy, k inhibici lipidové peroxidace nebo pro zajištění obou, jak inhibici NO syntázy, tak inhibici lipidové peroxidace.
Farmaceuticky přijatelné soli znamenají zejména adiční soli s anorganickými kyselinami jako je hydrochlorid, síran, fosforečnan, difosforečnan, hydrobromid, hydrojodid a dusičnan, nebo organickými kyselinami jako je acetat, maleinan, fumarat, vínan, sukcinat, citrát, laktat, methansulfonat, p-toluensulfonat, pamoat, oxalat a stearat. V rozsahu vynálezu jsou tam kde mohou vzniknout i soli vzniklé z bází jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Příklady dalších farmaceuticky přijatelných solí lze nalézt v práci Pharmaceutical salts, J.Pharm.Sci., 66:1 (1977).
Farmaceutickou kompozici lze připravit v pevné formě, například ve formě prášků, granulí, tablet, tobolek, lipozomů nebo čípků. Příslušné pevné nosiče mohou zahrnovat například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, talek, cukry, laktosu, dextrin, škrob, želatinu, celulosu, methylcelulosu, sodnou sůl karboxymethylcelulosy, polyvinylpyrrolidin a vosk.
Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle vynálezu může být rovněž v tekuté formě, jakou jsou například roztoky, emulze suspenze nebo sirupy. Vhodné tekuté nosiče zahrnují například vodu, organická rozpouštědla jako je glycerol nebo glykoly, a také jejich směsi v různých poměrech s vodou.
Léčivo podle vynálezu lze podávat topickým, orálním nebo parenterálním podáním, intramuskulámí injekcí atd.
Předpokládaná podávaná dávka léčiva podle vynálezu je v rozmezí od 0,1 mg do 10 g podle druhu použité aktivní sloučeniny.
Vynález rovněž poskytuje, ve formě nových průmyslových produktů, syntetické meziprodukty produktů obecného vzorce I, zejména produktů obecného vzorce II, III, V, VI a VII
- 11 CZ 299237 B6
ve kterých
A znamená aromatickou skupinu odpovídající obecnému vzorci:
kde
Ri a R2 vzájemně nezávisle znamenají atom vodíku, halogen, OH skupinu, alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R3 znamená atom vodíku, alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo ho radikál -COR4, kde R4 znamená alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo vzorci
-12CZ 299237 B6
B znamená alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, fenylovou, pyridinylovou nebo heterocyklickou skupinu o 5 členech obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující O, S, N, a zejména zahrnující: thiofen, furan, pyrrol nebo thiazol, přičemž atomy uhlíku jsou případně substituované jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující alkyl o jednom až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku nebo halogen;
X znamená -CO-N(R3)-X'- -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- nebo vazbu, X' znamená ío —(CH2)n— kde n znamená číslo od 0 do 6;
Y znamená -Y'-, -CO-NH-Y'-, -Υ'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y’-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Υ'-Ο-, -S-Y'-, -Y'-S- -Υ'-Ο-Υ'-, -Y'-N(R3)-Y'- nebo vazbu, Y' znamená -(CH2)n kde n znamená číslo od 0 do 6;
Het znamená heterocyklus obsahující 1 až 5 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující O, N, S, který muže být substituovaný jedním nebo více substituenty ze skupiny zahrnující X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3, jako je například:
oxetan, pyrrol, pyrrolidin, furan, tetrahydrofuran, thiofen, tetrahydrothiofen, sulfolan, imidazol, imidazolin, dihydroimidazol-2-on, dihydroimidazol-2-thion, oxazol, isoxazol, oxazolin, isoxazolin, oxazolidin, oxazolidinon, thiazol, thiazolin, thiazolidin, thiazolidinon, hydantoin, 1,2,4triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-thiadiazol, l,l-dioxid-l,2,5-thiadiazolidin, 1,2,4-triazol-3-on, tetrazol, tetrahydropyridin, s výjimkou následujících heterocyklů: piperazinů, homopiperazinů,
4-aminopiperidinu;
Gp znamená chránící skupinu aminové funkční skupiny výhodně odštěpitelnou v bezvodém kyselém prostředí, jako jsou například karbamaty obsahující terc.butylovou, trichlorethylovou nebo trimethylsilylovou nebo také tritylovou skupinu.
Nakonec vynález poskytuje způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I definovaných výše a zahrnujících například reakci sloučeniny obecného vzorce III v nižším alkoholu jako je methanol, ethanol, isopropylalkohol nebo terc-butanol, výhodně isopropylalkohol, při teplotě mezi 20 až 90 °C, například při 50 °C, po dobu 1 až 48 hodin, výhodně 15 až 24 hodin, případně v pří35 tomnosti DMF
A-X-Het—Y-fr
NH, (iii) se sloučeninou obecného vzorce (IV)
-13 CZ 299237 B6
B
Λ
L NH (IV) ( kde uvedená sloučenina obecného vzorce IV případně umožňuje tvorbu soli s minerální kyselinou G, B má význam uvedený výše a L znamená odštěpitelnou skupinu a zvláště znamená skupinu zahrnující alkoxy, thialkyl, a radikály sulfonové kyseliny, halogenidu, a aryl nebo tosyl (další odštěpitelné skupiny, známé pracovníkům v oboru, které lze případně použít ve způsobu podle vynálezu jsou popsané v následující práci: Advanced Organic Clieinistry, J.March, 3.vydání (1985), Mc Graw-Hill, str.315). Výhodně G znamená HC1, HBr nebo HI.
Další způsoby přípravy které připadají v úvahu jsou v literatuře dostupné (například: The ío Chemistry of amidines and imidates, Vol.2, Saul Patai a Zvi Rappaport, John Wiley & Sons,
1991).
Ve výše uvedených způsobech jsou sloučeniny obecného vzorce I, III, IV, VI a VII sloučeniny, ve kterých:
A znamená atom vodíku nebo aromatickou skupinu odpovídající obecnému vzorci:
kde
RiaR2 vzájemně nezávisle znamenají atom vodíku, halogen, OH skupinu, alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R3 znamená atom vodíku, alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětve25 ným řetězcem nebo radikál -COR4, kde R4 znamená alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo vzorci
B znamená alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, 30 fenylovou, pyridinylovou nebo heterocyklickou skupinu o 5 členech obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující O, S, N, zejména zahrnující: thiofen, furan, pyrrol nebo thiazol, přičemž atomy uhlíku jsou případně substituované jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující alkyl o jednom až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku nebo halogen;
- 14CZ 299237 B6
X znamená -CO-N(R3)-X-, -NH-CO-X-, -CH=, -CO- nebo vazbu, X' znamená -(CH2)nkde n znamená číslo od 0 do 6;
Y znamená -Y-, -CO-NH-Y'-, -Υ'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y’-, -Y'-N(R3)-,
Y'-CH2-N(R3)-CO-, -Ο-Y1-, -Υ'-Ο-, -S-Y’-, -Y'-S- -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- nebo vazbu, Y' znamená -(CH2)n kde n znamená číslo od 0 do 6;
Het znamená heterocyklus obsahující 1 až 5 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující O, N, S, který může být substituovaný jedním nebo více substituenty zo skupiny zahrnující X'-OR3, X' ío -NR3, X'-S-R3, jako je například:
oxetan, pyrrol, pyrrolidin, furan, tetrahydrofuran, thiofen, tetrahydrothiofen, sulfolan, imidazol, imidazolin, dihydroimidazol-2-on, dihydroimidazol-2-thion. oxazol, isoxazol, oxazolin, isoxazolin, oxazolidin, oxazolidinon, thiazol, thiazolin, thiazolidin, thiazolidinon, hydantoin, 1,2,4— triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-thiadiazol, l,l-dioxid-l,2,5-tbiadiazolidin, 1,2,4-triazol-3-on, tetrazol, tetrahydropyridin, s výjimkou následujících heterocyklů: piperazinů, homopiperazinů,
4-aminopiperidinu;
Gp znamená chránící skupinu aminové funkční skupiny výhodně odštěpitelnou v bezvodém kyselém prostředí, jako jsou například karbamaty obsahující terc.butylovou, trichlorethylovou nebo trimethylsilylovou nebo také tritylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit podle vynálezu způsobem znázorněným níže.
Příprava sloučenin obecného vzorce I:
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit v výchozích meziproduktů obecného vzorce II, III nebo V způsobem znázorněným v diagramu 1.
Diagram 1
NO, sejmutí chránící skupiny
- 15CZ 299237 B6
(IV)
(I)
Redukce nitroskupiriy meziproduktů obecného vzorce II se obvykle provádí katalytickou hydrogenací v ethanolu v přítomnosti Pd/C s výjimkou případů, kdy tyto sloučeniriy obsahují nenasycené vazby nebo atom síry, působící na Pd/C jako katalytický jed. V tomto případě se nitroskupi5 na selektivně redukuje například zahříváním produktu v roztoku ethylacetátu s malým množstvím ethanolu v přítomnosti SnCl2 (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25, (8), 839-842), nebo použitím Raney-Ni s přídavkem hydrazin-hydratu (Monatshefte fůr Chemie, (1995), 126, 72S-732).
ío Anilinové deriváty obecného vzorce III získané tímto způsobem lze kondenzovat s deriváty obecného vzorce IV například s deriváty O-alkylthioimidatového nebo S-alkylthioimidatového typu za vzniku sloučenin obecného vzorce (I) (viz diagram 1). Například jestliže B = thiofen, deriváty obecného vzorce III mohou být kondenzovány na S-methylenthiofenthiokarboxamid-hydrojodid připravený způsobem popsaným v literatuře (Ann.Chim. (1962), 7, 303-337). Kondenzaci lze provést zahříváním v alkoholu (například v methanolu nebo v isopropanolu), případně v přítomnosti DMF při teplotě v rozmezí od 50 do 100 °C po dobu v rozmezí od několika hodin až přes noc.
Konečné produkty obecného vzorce I je také možné připravit dalším způsobem syntézy přes meziprodukty obecného vzorce (V), ve kterých heterocyklická aminová skupina je chráněná chránící skupinou Gp například 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylskupinou (SEM) nebo jinou chránící skupinou uvedenou v : Protective groups in organic synthesis, 2.vydání., (John Wiley & Sons lne., 1991). Stupně zahrnující redukci a kondenzaci které vedou k tvorbě příslušných meziproduktů VI a VII se provádí stejným způsobem jako je způsob uvedený výše. Poslední stu25 peň syntézy je regenerace chráněné heterocyklické aminové funkční skupiny například v prostředí kyseliny nebo v přítomnosti fluoridového iontu.
-16CZ 299237 B6
Alternativně lze meziprodukty obecného vzorce V převést přímo na meziprodukt obecného vzorce II zpracováním uvolňujícím heterocyklický amin, například zpracováním v prostředí kyseliny nebo zpracováním v přítomnosti fluoridového iontu.
Příprava sloučenin obecného vzorce II, III a V:
Meziprodukty obecného vzorce II, III a V-lze připravit různými způsoby syntézy znázorněnými níže.
Případ kde: Het = imidazol, tetrahydropyridin, thiazolidin, dihydroimidazol-2-on, a
Y=-Y'~.
Aminy obecného vzorce II, viz diagram 2, ve kterých A, X, Y a Het mají význam uvedený výše, 15 lze připravit nukleofilní substitucí obchodně dostupných halogenovaných derivátů obecného vzorce IX s heterocyklickým aminem obecného vzorce VIII. Tato reakce se provádí v acetonitrilu, THF nebo DMF v přítomnosti báze jako je K2CO3 při teplotách v rozmezí od 20 do 110 °C.
Syntéza heterocyklických derivátů obecného vzorce VIII, které nejsou obchodně dostupné, je popsaná níže.
Diagram 2
A-X
Případ kde: Het = imidazol, thiazolidin, tetrahydropyridin, a
Y= -Y' -.
Heterocyklické aminy obecného vzorce III, viz diagram 3, ve kterých A, X, Y a Het mají výše uvedený význam se připravují dvoustupňovým způsobem s použitím aminů obecného vzor30 ce VIII (viz níže) jako výchozích složek. Směs hromovaného derivátu obecného vzorce X, jehož syntéza je vysvětlena níže, s aminem obecného vzorce VIII v rozpouštědle jako je acetonitril nebo DMF v přítomnosti baze vede k tvorbě meziproduktů obecného vzorce XI. Odstraněním chránící skupiny z aminoskupiny v prostředí organické kyseliny se získají sloučeniny obecného vzorce III.
- 17CZ 299237 B6
Diagram 3 (VIII) (X)
A-X +
O (ΠΙ)
Případ kde: Het = thiazolidin a
Y= -CO-Y1
Karboxamidy obecného vzorce III, viz diagram 4, ve kterých A, X, Y a Het mají výše uvedený význam, se připraví kondenzací aminů obecného vzorce VIII popsaných výše s karboxylovými kyselinami obecného vzorce X.2. Karboxamidové vazby se tvoří za standardních podmínek ío peptidových syntéz (M.Bodanszky a A.Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis 145 (Springer-Verlag, (1984)) v THF, dichlormethanu nebo DMF v přítomnosti kopulaěního činidla jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), 1, l'-karbonyldiimidazol (CDI) (J.Med.Chem.(1992), 35 (23), 4 464-4 472) nebo l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu (EDC nebo WSCI) (John Jones, The Chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford,
1991)). Syntéza karboxylových kyselin obecného vzorce (X.2) je popsána níže. V meziproduktech obecného vzorce XII se pak v prostředí kyseliny, například kyseliny trifluoroctové nebo organického roztoku HC1 odstraní chránící skupina.
Diagram 4
(III)
Případ kde: Het = thiazolidin a
Y= -CO-NH-Y'-.
-18CZ 299237 B6
Karboxamidy obecného vzorce V, viz diagram 5, kde A, X, Y a Het mají výše uvedený význam, se připraví kondenzací karboxylových kyselin obecného vzorce (XIII) s obchodně dostupnými aminy obecného vzorce (XIV) za standardních podmínek pro syntézu peptidů. Syntéza karboxy5 lových kyselin obecného vzorce (XIII) je popsaná níže.
Diagram 5
ío Případ kde: Het = thiazol, furan, pyrrol, tetrahydropiridin, a
X = -NH-CO-X'-.
Karboxamidy obecného vzorce II, viz diagram 6, ve kterých A, X, Y a Het mají výše uvedený význam, se připraví kondenzací anilinů obecného vzorce XV s karboxylovými kyselinami obecného vzorce XVI za standardních podmínek pro peptidovou kondenzaci. Aniliny obecného vzorce XV se připraví hydrogenací v přítomnosti katalytického množství Pd/C odpovídajících nitrobenzenových derivátů, které samotné se připraví způsobem popsaným v literatuře (J.Org.Chem. (1968), 33(1), 223-226). Kyseliny obecného vzorce XVI, viz diagram 6, které nejsou obchodně dostupné, se připraví způsoby popsanými v literatuře.
Syntéza pyrrolů je popsaná v Chem.Heterocycl.Compd., 1982, 18, 375. Substituované proliny jsou dostupné z obchodně dostupných hydroxyprolinů a připraví se způsoby popsanými v J.Org.Chem., 1991,56,3009.
Syntéza derivátů thiazolu a tetrahydropyridinu je popsaná níže.
Diagram 6
A—NH2 + HO2C—X —Het—Y· (XV) (XVI)
Případ kde: Het = hydantoin, a
Y——Y'—
Hydantoiny obecného vzorce II, viz diagram 7, ve kterých A, X, Y a Het mají význam uvedený výše, se připraví ve 3 stupních s použitím anilinů obecného vzorce XV popsaných výše. Substituce anilinu ethylbromacetatem se provede v přítomnosti octanu sodného v ethanolu při teplotě asi 60 až 70 °C. Monosubstituovaný produkt obecného vzorce XVII se pak kondenzuje s isokyanata-
(Π)
NO,
- 19CZ 299237 B6 nem obecného vzorce XVIII v organickém rozpouštědle jako je například dichlormethan při teplotě asi 20 °C. Cyklizace močoviny XIX se provede zahříváním v ethanolu při asi 50 °C způsobem popsaným v literatuře (J.Heterocyclic Chem., (1979), 16, 607-608). Uvedené isokyanatany obecného vzorce XVIII se připraví z odpovídajících obchodně dostupných primárních aminů, tri5 fosgenu a terciárního aminu (J.Org.Chem.(1994), 59(7), 1937-1938).
Diagram 7
(XV) (XVII) (XIX)
ío Případ kde: Het = thiazolidinon, a
Y = -Y1-.
Thiazolidinony obecného vzorce II, viz diagram 8, kde A, X, Y a Het mají výše uvedený 15 význam, se připraví z obchodně dostupných aminů obecného vzorce XIV, jako výchozích složek a aldehydů obecného vzorce XX v přítomnosti kyseliny merkaptooctové způsobem propsaným v literatuře (J.Med,Chem. 1992) 35, 2910-2912).
(XX) (XIV) (Π)
-20CZ 299237 B6
Případ kde: Het = hydantoin, a
X =-CH= a Y =-Y'-.
Hydantoiny obecného vzorce II, viz diagram 9, ve kterých A, X, Y a Het mají význam uvedený výše, se připraví dvoustupňovým způsobem z isokyanatanů obecného vzorce XVIII, které jsou popsané výše. Reakce ethyesteru sarkosinu s isokyanatany obecného vzorce XVIII se provede způsobem popsaným v literatuře (J.Heterocyclic Chem., (1979), 16, 607-608) a vede k tvorbě heterocyklických sloučenin obecného vzorce XXI. Substituce hydantoinu se provede v přítomio nosti slabé báze, b-alaninu, a aldehydu obecného vzorce XX za pokusných podmínek popsaných v J.Med.Chem., (1994), 37, 322-328.
Diagram 9
H,C °CN-Y-Ox
N CO2Et n | * U H H>c. X Λ
NO,
N N
M,
NO, (XVIII) (XXI) (XX) A-CHO o
K
N' ’N
C' O
NO, (II)
Případ kde: Het = pyrrolidin, thiazolidin, a
X = -NH-CO-X- a Y = -O-Y’- nebo -Y-.
Karboxamidy obecného vzorce V, viz diagram 10, ve kterých A, X, Y a Het mají význam uvedený výše, se připraví kondenzací anilinů obecného vzorce XV popsaných výše s kyselinami obecného vzorce XXII za standardních podmínek pro syntézu peptidů. Syntézy karboxylových kyselin XXII které nejsou obchodně dostupné jsou popsané níže.
-21 CZ 299237 B6
Diagram 10
Případ kde: Het = tetrahydropyridin a
Y= -CO-NH-Y'-.
Močoviny obecného vzorce II, viz diagram 11, kde A, X, Y a Het mají výše uvedený význam, se připraví kondenzací heterocyklických aminů obecného vzorce VIII popsaných výše s isokyanatany obecného vzorce XVIII (viz výše) v rozpouštědle jako je dichlormethan při teplotě 20 °C v ío přítomnosti terciárního aminu (například diisopropylthylaminu).
Diagram 11 (VIII) (XVIII)
Případ kde: Het = pyrrolidin, thiazol, thiadiazol, a
X= -CO-NH-X’-.
Karboxamidy obecného vzorce II, viz diagram 12, kde Α,Χ, Y a Het mají význam uvedený výše, 20 se připraví kondenzací obchodně dostupných karboxylových kyselin obecného vzorce XXXIII s aminy obecného vzorce XXIV za podmínek standardních pro peptidovou syntézu. Syntézy uvedených aminů obecného vzorce XXIV, které nejsou obchodně dostupné jsou uvedené níže.
Diagram 12
A—CO2H + H2N—X—Het—Y (XXIII) (XXIV)
Případ kde: Het = imidazol, oxazol a thiazol, a
Y = -CH(R3)-N(R3)-CO-Y'-.
-->- (II)
NO2
-22CZ 299237 B6
Karboxamidy obecného vzorce V, viz diagram 13, kde A, X,Y a Het mají význam uvedený výše, se připraví kondenzací aminů obecného vzorce XXV s obchodně dostupnými karboxylovými kyselinami (nebo odpovídajícími chloridy kyselin) obecného vzorce XXVI za standardních podmínek peptidové syntézy. Syntéza imidazolových derivátů obecného vzorce XXV je popsána níže.
Diagram 13
NO2 (XXVI) ío Případ kde: Het = imidazol, a
Y = -CH2-N(R3)-Y'-.
Aminy obecného vzorce (V), viz diagram 14, kde A, X, Y a Het mají výše uvedený význam, se 15 připraví kondenzací aminů obecného vzorce XXV (viz níže) s obchodně dostupnými halogenovanými deriváty obecného vzorce (IX) za podmínek popsaných výše.
Diagram 14 (XXV) (IX)
Případ kde: Het = dihydroimidazol-2-on, a
Y = -CO-Y1.
-23 CZ 299237 B6
Aminy obecného vzorce II, viz diagram 15, kde A, X, Y a Het mají výše uvedený význam se připraví kondenzací aminů obecného vzorce VIII (viz níže) s obchodně dostupnými halogenovanými deriváty obecného vzorce XXVII například ve směsi acetonitrilu a THF v přítomnosti báze jako je K2CO3.
Diagram 15
A-X
(VIII) í-H o
(XXVII) Z—V a
NO,
Případ kde: Het = oxazolidinon, a 10
Y = -Y'-O-.
Oxazolidinony obecného vzorce (II), viz diagram 16, se připraví z výchozích diolů obecného vzorce (XXVII), jejichž syntéza je popsaná v literatuře (Daumas M., Tetrahedron, 1992, 48(12),
2373). K tvorbě karbonátů obecného vzorce (XXVIII) dochází například v přítomnosti karbonyldiimidazolu (Kutney J.P., Synth.Commun., 1975, 5(1), 47) nebo v přítomnosti trifosgenu při nízkých teplotách jak je popsáno v Synth.Commun., 1994, 24(3), 305. K tvorbě oxazolidinonu dochází při zahřívání aminů obecného vzorce (XV) s karbonáty obecného vzorce (XXVIII) v přítomnosti kyselého katalyzátoru jako je ZnCl2 a za refluxování xylenu k eliminaci vody vzniklé během reakce (Faas H., Synthesis, 1981, 958).
Diagram 16
(XV) A—NH2 -►
V
Případ kde: Het = isoxazolin, isoxazol, oxazol, thiazol, a
Y = -Y-CO-NH-Y1-.
-24CZ 299237 B6
Karboxamidy obecného vzorce (II), viz diagram 17, kde A, X, Y a Het mají význam uvedený výše, lze připravit z obchodně dostupných aminů obecného vzorce (XIV) a karboxylových kyselin obecného vzorce (XXVIII) kondenzací v přítomnosti isobutylchlorformiatu (Org.Prep.Proced. Int., (1975), 7,215).
Příprava oxazolů obecného vzorce (XXVIII) se provede způsobem podle práce v Tetrahedron Lett., 1994, 35(13), 2039. Podobně syntéza thiazolů obecného vzorce (XXVIII) je uvedena v práci: J.Med.Chem., 1983, 26, 884. Příprava isoxazolinů je popsaná níže.
Diagram 17
A-Het—Y'-CO2H (XXVIII)
(II)
Případ kde: Het = pyrrolidin, piperidin,
X = -CO-NH-, a
Y = -O-Y'-.
Karboxamidy obecného vzorce II, viz diagram 18, kde A, X, Y a Het mají význam uvedený výše, 20 lze připravit kondenzací obchodně dostupných karboxylových kyselin obecného vzorce XXIIJ s aminy obecného vzorce XXIX za standardních podmínek pro peptidovou syntézu. Syntézy aminů obecného vzorce (XXIX) jsou popsány níže.
(XXIII) (XXIX)
Případ kde: Het = isoxazolin, oxazol, thiazol, imidazol a γ = -Υ’-0-Υ' nebo -Y'-N(R3)-Y'-.
Etheroxidy obecného vzorce II, viz diagram 19, kde A, X, Y a Het mají výše uvedený význam, lze připravit z výchozích esterů obecného vzorce XXVIII.4, diagram 17.1, reakcí s hydridy, například s LiAlH4, v rozpouštědle jako je například bezvodý THF. Takto získané primární alkoholy se pak kondenzují na halogenované deriváty obecného vzorce (IX) s použitím báze jako je například KOH v organickém prostředí a v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu jako je například Aliquat 336.
Primární alkoholy XXXI lze také aktivovat na formu sulfonatových derivátů tosylchloridem v přítomnosti pyridinu a získat tak meziprodukty obecného vzorce XXXII. Kondenzace alkoholů obecného vzorce XXII.2 se provede v přítomnosti silné baze jako je například NaH v aprotickém
-25 CZ 299237 B6 rozpouštědle (THF nebo DMP) při teplotě v rozmezí 20 až 80 °C a získá se tak etheroxid obecného vzorce II.
Podobně aminy obecného vzorce II, diagram 19, se připraví substitucí tosylatové funkční skupiny 5 meziproduktů obecného vzorce XXXII, které se připraví standardním způsobem z alkoholů obecného vzorce XXXI a tosylchloridu v přítomnosti pyridinu, obchodně dostupnými aminy obecného vzorce XXX reakcí v rozpouštědle jako je například acetonitril nebo DMF v přítomnosti báze (K2CO3) při teplotě v rozmezí 10 až 85 °C.
Diagram 19
A-Het—Y—CO2R3 (XXVIII)
Red.
▼
A-Het—Y—CH2—OH
Případ kde: Het = azetidin
X = -CO-NH-,a
Y = -O-Y'-.
-26CZ 299237 B6
Karboxamidy obecného vzorce (III), diagram 20, kde A, X, Y a Het mají výše uvedený význam, lze připravit kondenzací obchodně dostupných karboxylových kyselin obecného vzorce (XXIII) s aminy obecného vzorce (XXXII) za standardních podmínek pro peptidovou syntézu. Syntéza aminů obecného vzorce (XXXII) je popsaná níže. Odstranění chránící skupiny se provede silnou kyselinou jako je například kyselina trifluoroctová případně v přítomnosti triethylsilanu.
Diagram 20 (XXIII) a—co2h
aKSMXx
H (ΧΧΧΙΠ)
4Bu (ΠΙ
Případ kde: Het = azetidin,
X =-NH-XO-X'-, a
Y = -O-Y'-.
Močoviny obecného vzorce (III), diagram 21, kde A, X, Y a Het mají výše uvedený význam, lze připravit přídavkem aminů obecného vzorce (XXXII) k isokyanatanům (XXXIV) získaným reakcí aminů obecného vzorce (XV) s trifosgenem v přítomnosti terciárního aminu jako je diiso20 propylthylamin v neutrálním rozpouštědle jako je dichlormethan (J.Org.Chem.(1994), 59(7), 1937-1938). Takto připravené močoviny obecného vzorce (XXXV) se pak zbaví chránící skupiny zpracováním se silně kyselým prostředkem jak již bylo popsané výše. Syntéza aminů obecného vzorce (XXXII) je popsaná níže.
Diagram 21
(XXXII) a-nh2 (XV)
A-NCO -(XXXIV)
(XXXV) (IU)
Případ kde: Het = thiazol, a
Y = -CH2-N(R3)-Y’-.
Aminy obecného vzorce (II), diagram 22, kde A, X, Y a Het mají výše uvedený význam, se připraví kondenzací aminů obecného vzorce (XXV) (viz níže) s obchodně dostupnými halogenovanými deriváty obecného vzorce (IX) za podmínek popsaných výše.
-27CZ 299237 B6
Diagram 22
Příprava různých meziproduktů pro uvedené syntézy:
Syntéza meziproduktů (VIII):
Syntézy meziproduktů obecného vzorce (VIII) jsou znázorněny v diagramech 2.1 a 2.2.
Meziprodukty obecného vzorce (VIII), diagram 2.1, lze připravit například třístupňovým způsoío bem s použitím kyseliny 4-imidazolkarboxylové jako výchozí složky. Dusík v heterocyklu se chrání pomocí (Boc)2O v přítomnosti baze jako je K2CO3 v DMF. Kondenzace s aminy obecného vzorce (XV) (viz výše) se provede standardním způsobem za podmínek peptidové syntézy a získají se tak meziprodukty obecného vzorce (VIII.3). Amin heterocyklu se obnoví zpracováním s kyselým prostředkem a zejména s kyselinou trifluoroctovou a získají se tak meziprodukty obecného vzorce (VIII).
Diagram 2.1
(VIII.l) (VIII.2) (VIII.3)
H+
-28CZ 299237 B6
(VIII)
Dihydroimidazol-2-ony obecného vzorce (VIII), diagram 2.2, lze připravit například dvoustupňovým způsobem z anilinů obecného vzorce (XV) (viz výše), které se kondenzují na 2-chlorethylisokyanatan v DMF při 20 °C za tvorby močovin obecného vzorce (VIII.4). Cyklizací, která se provede pomocí bazického prostředku jako je například tBuOK v DMF se získá (VIII).
Diagram 2.2
OCN^/^C1 0
A—NH2 -> A-N-^sN'XX^C1
Η H (XV) (VIII.4)
(VIII) ío Syntéza meziproduktů X:
Meziprodukty obecného vzorce (X), diagram 3.1, lze připravit z obchodně dostupných karboxylových kyselin obecného vzorce (X.l). Na aminovou funkční skupinu se zavede chránící skupina a následně se provede selektivní redukce karboxylové funkční skupiny hydridem lithným a hlini15 tým v rozpouštědle jako je THF při teplotě 20 °C. Pak se provede bromace meziproduktu (X.3) v přítomnosti bromidu uhličitého a trifenylfosfinu v rozpouštědle jako je dichlormethan.
-29CZ 299237 B6
Diagram 3.1 (X.i) (X.2) (X.3)
rriij
CBr4 (X)
Syntéza meziproduktů (XIII):
Meziprodukty obecného vzorce (XIII), diagram 5.1, lze připravit z (R nebo S) derivátů thiazo lidinkarboxylových kyselin jako výchozích složek v přítomnosti (Boc)2O za standardních podmí nek.
Diagram 5.1
(XIII.l) (XIII)
Syntéza meziproduktů (XVI)):
Meziprodukty obecného vzorce (XVI), diagram 6.1, lze připravit z výchozích obchodně dostup 15 ných karboxamidových derivátů obecného vzorce (XVI. 1). Tyto karboxamidy se podrobí zpraco
-30CZ 299237 B6 vání s Lawessonovým činidlem v rozpouštědle jako je 1,4-dioxan, které probíhá 2 až 3 hodiny při teplotě která se pohybuje od 25 °C až do teploty zpětného toku reakční směsi. Thiokarboxamidy obecného vzorce (XVI.2) se pak zpracují s ethylbrompyrohroznanem při 20 °C v DMF způsobem popsaným v J.Med.Chem., (1983), 26, 884-891), čímž se získají thiazoly obecného vzorce (XVI.3). Zmýdelnění esteru se provede během 15 hodin pomocí vodného uhličitanu draselného v acetonovém roztoku.
Diagram 6.1
O (XVI.3)
Tetrahydropyridiny obecného vzorce (XVI), diagram 6.2, lze připravit z výchozí obchodně dostupné tetrahydro-4-pyridin-karboxylové kyseliny. Esterifikace se provede standardním způsobem v přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové, v methanolu a získá se tak meziprodukt (XVI.4), který se pak kondenzuje na halogenovaný derivát obecného vzorce (IX) za podmínek popsaných výše. Kyselina obecného vzorce (XVI) se pak získá zmýdelněním v přítomnosti například LiOH nebo KOH.
-31 CZ 299237 B6
Diagram 6.2
Syntéza meziproduktů XXII:
Syntézy meziproduktů obecného vzorce XXII jsou znázorněné v diagramech 10.1 a 10.2.
Tosylatová funkční skupina (L nebo D) derivátů prolinu obecného vzorce (XXII. 1) (Tetrahedron Lett., (1983), 24 (33), 3517-3520), diagram 10.1 se substituuje alkoholatovými deriváty obecného vzorce (XXII.2) vznikajícími in šitu účinkem báze jako je NaH. Substituce se provádí při ío 20 °C v rozpouštědle jako je N-methylpyrrolidinon, kdy za uvedených podmínek dochází k inverzi konfigurace uhlíku v místě reakce (Tetrahedron Lett., (1983), 24 (33), 3517-3520).
Meziprodukty obecného vzorce (XXII.3) získané tímto způsobem se potom zmýdelní standardním způsobem s alkoholovým uhličitanem draselným.
-32CZ 299237 B6
Diagram 10.1 (XXII.1)
HO—Y (XXII.2) (XXII.3) (XXII)
O-γ no2
Meziprodukty obecného vzorce (XXII) je také možné připravit (diagram 10.2) kondenzací výchozího cysteinu (L nebo D) na aldehyd obecného vzorce (XXII.5) způsobem popsaným v lite5 ratuře (J.Org.Chem., (1957), 22, 943-946). Amin heterocyklu se pak chrání jako karbamat a získají se tak meziprodukty obecného vzorce (XXII). Aldehydy obecného vzorce (XXII.5), které nejsou obchodně dostupné, lze připravit způsobem popsaným v J.Chem.Soc., Perkin Trans.I, 1973, 1,35.
-33 CZ 299237 B6
Diagram 10.2 (ΧΧΪΙ.4)
(XXII.5) no2 (XXII.6)
HO,C
NO, (XXII) (Boc)2O
T
tBu
Syntézy meziproduktů (XXIV):
Syntézu meziproduktů obecného vzorce (XXIV) znázorňuje diagram 12.1.
Kondenzace aminů (R nebo S) obecného vzorce (XXIV. 1), diagram 12.1, na halogenované deriváty obecného vzorce (IX) se provede v přítomnosti baze jako je uhličitan draselný v rozpouštědle jako je DMF. Z kondenzačního produktu (XXIV.2) se pak v kyselém prostředí sejme chránící o skupina čímž se získají meziprodukty obecného vzorce (XXIV).
-34CZ 299237 B6
Diagram 12.1
(XXIV.l) +
(XXIV.2)
H+
Syntéza meziproduktů (XXV):
Syntézy meziproduktů obecného vzorce (XXV) jsou znázorněné v diagramech 13.1, 13.2, 13.3 a 13.4.
Imidazoly obecného vzorce (XXV), diagram 13.1, lze připravit čtyřstupňovým způsobem s použitím obchodně dostupných výchozích sloučenin (XXV. 1) a (XXV.2).
Kondenzace bromacetofenonů obecného vzorce (XXV. 1) a karboxylových s karboxylovými kyselinami obecného vzorce (XXV.2) se provede v přítomnosti uhličitanu česného v DMF. Získaný ketoester (XXV.3) se cyklizuje zahřátím směsi xylenů v přítomnosti octanu amonného za současné eliminace vody vytvořené během reakce tak aby došlo k tvorbě imidazolů obecného vzorce (XXV.4). Pak se na heterocyklický dusík zavede chránící skupina, například jako 2—(trimethylsilyl)ethoxy-methyl (SEM) nebo jako je jiná chránící skupina uvedená v: Protective groups in organic synthesis, 2.vydání., (John Wiley & Sons lne., 1991) za tvorby meziproduktů obecného vzorce (XXV.5). Uvolnění aminů z řetězce lze provést hydrogenolýzou v přítomnosti Pd/C.
Alternativně lze meziprodukty obecného vzorce (XXV.4) alkylovat v přítomnosti báze jako je například K2CO3 činidlem jako je R3-X v rozpouštědle jako je DMF nebo acetonitril pro přípravu imidazolů obecného vzorce (XXV.6). Sejmutím chránící skupiny z postranního řetězce jak je uvedeno výše lze získat meziprodukty obecného vzorce (XXV).
-35CZ 299237 B6
Diagram 13.1
(XXV.I)
Cs2CO3 v
(XXV.3)
Ph sejmutí chránící skupiny sejmutí chránící skupiny
-36CZ 299237 B6
Meziprodukty obecného vzorce (XXV) obsahující oxazol, thiazol nebo imidazol jsou také dostupné dalšími způsoby syntézy, jako jsou způsoby popsané v Bioorg.and Med.Chem.Lett., 1993, 3, 915 nebo Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1901. Takto získané meziprodukty obecného vzorce (XXV.7) lze pak modifikovat, viz diagram 13.2, zmýdelněním a následnou dekarboxylací, napří5 klad tepelnou, pro přípravu disubstituovaných heterocyklu obecného vzorce (XXV.9). Uvolněním aminu z postranního řetězce jak je uvedeno výše, je možné získat meziprodukty obecného vzorce (XXV).
(XXV. 8)
H (XXV)
-CO,
Ph
Q- O, N nebo S
R,
H
R, (XXV)
Alternativně lze karboxylovou funkční skupinu heterocyklu obecného vzorce (XXV.7) redukovat, například pomocí NaBHt k tvorbě derivátů obecného vzorce (XXV. 10), diagram 13.3. které lze alkylovat v přítomnosti R,-X a baze jako je K2CO3 a v rozpouštědle jako je acetonitril nebo DMF. Uvolněním aminu z postranního řetězce, jak je popsáno výše, lze získat meziprodukty obecného vzorce (XXV).
-37CZ 299237 B6
Diagram 13.3
(XXV.7) (XXV.10)
Q = O, N nebo S
(XXV.ll)
I
Thiazoly obecného vzorce (XXV), diagram 13.4, lze rovněž připravit čtyřstupňovým způsobem 5 z výchozího obchodně dostupného sarkosinamid-hydrochloridu. Nejprve se amin chrání standardním způsobem jako terc.Bu-karbamat a karboxamidová funkční skupina se převede na thiokarboxamid v přítomnosti Lawessonova činidla. Tvorba thiazolového kruhu se realizuje reakcí thiokarboxamidu s meziproduktem obecného vzorce (XXV. 1) způsobem popsaným v literatuře (J.Org.Chem., (1995), 60, 5638-5642). Regenerace aminové funkční skupiny se provede zpracoío váním meziproduktu obecného vzorce (XXV. 12) v silně kyselém médiu, jako je například kyselina trifluoroctová.
-38CZ 299237 B6
Diagram 13.4 (XXV.l) AY^Br O
A'Ó^{I-ch>
Ο^θ,ΐΒυ (XXV. 12) b H (XXV)
Syntéza meziproduktů (XXVIII):
Isoxazoliny a isoxazoly obecného vzorce (XXVIII), diagram 17.1, se připraví reakcí obchodně dostupných aldehydů obecného vzorce (XX) s hydroxylamin-hydrochloridem. Takto získaný oxim obecného vzorce (XXVIII. 1) se aktivuje do formy chloridu oximu obecného (XXVIII.2) reakcí s N-chlorsukcinimidem v DMF před jeho reakcí s estery obecného vzorce (XXVIII.3) pro tvorbu isoxazolinových derivátů nebo s estery obecného vzorce (XXVIII.4) pro tvorbu isoxazoío lových derivátů způsobem podle prací popsaných v literatuře (Tetrahedron Lett., 1996, 37 (26), 4455; J.Med.Chem., 1997, 40, 50-60 a 2064-2084). Zmýdelnění isoxazolinu nebo isoxazolů obecného vzorce (XXVIII.5) se pak provede standardním způsobem za podmínek popsaných výše.
Nenasycené estery obecného vzorce (XXVIII.3) a (XXVIII.4), které nejsou obchodně dostupné lze připravit způsoby popsanými v literatuře (J.Med.Chem., 1987, 30, 193; J.Org.Chem., 1980, 45, 5017).
Diagram 17.1 =—y-go2r3 (XXVUI.3)
NH2OH h
A-CHO (XX) a-4 N-OH (XXVin.l)
n - „ .,» Y-CO-H A-0
(XXVIII)
Cl
N-CH (ΧΧΥΠΙ.2) /'-CO-R s-Y-CO2R3 (XXVin.5) (XXVIII.4)
Syntéza meziproduktů (XXIX)
Syntézy meziproduktů obecného vzorce (XXIX) jsou znázorněné v diagramech 18.1, 18.2, 18.3 25 a 18.4.
Meziprodukty obecného vzorce (XXIX) lze připravit, viz diagram 18.1, z meziproduktů obecného vzorce (XXII.3) popsaných výše jako výchozích složek zpracováním v silně kyselém prostředí tak, aby se regenerovala heterocyklická aminová skupina. Selektivní redukcí karboxylové funkč30 ní skupiny v přítomnosti například tetrahydroboritanu sodného, v rozpouštědle jako je například THF se docílí tvorby meziproduktu obecného vzorce (XXIX) obsahujícího primární alkoholovou
-39CZ 299237 B6 skupinu aniž by došlo k ovlivnění nitroskupiny (Rao A.V.P., J.Chem.Soc.Commun., 1992, 11, 859).
Diagram 18.1
(XXIX)
Meziprodukty obecného vzorce (XXIX) lze také připravit, viz diagram 18.2, z výchozích meziproduktů obecného vzorce (XXIX.l) (R nebo S) jejichž příprava je obdobná jako příprava slouče10 nin obecného vzorce (XXII.1). Kondenzace alkoholových derivátů obecného vzorce (XXII.2) na meziprodukty obecného vzorce (XXIX.l) je rovněž uvedena výše. Uvolnění heterocyklické aminové skupiny se provede v přítomnosti organického roztoku silné organické kyseliny, například kyseliny trifluoroctové.
-40CZ 299237 B6
Diagram 18.2
HO—Y' (XXIL2) no2
(XXIX)
Aminy obecného vzorce (XXIX), viz diagram 18.3, je také možné připravit substitucí výchozích tosylatových derivátů obecného vzorce (XXIX. 1) obchodně dostupnými aminy obecného vzorce (XXX). Sejmutí karbamatové funkční skupiny z meziproduktů obecného vzorce (XXIX.3) se provede způsobem uvedeným výše.
-41 CZ 299237 B6
Diagram 18.3
(XXIX)
Meziprodukty obecného vzorce (XXIX) lze rovněž připravit, viz diagram 18.4, reakcí halogenovaných derivátů obecného vzorce (IX) s alkoholem obecného vzorce (XXIX.4) v přítomnosti báze jako je například t-BuO K+ v bezvodém rozpouštědle jako je THF. Z takto získaného meziproduktu obecného vzorce (XXIX.5) se pak sejme v prostředí silné kyseliny (HC1 nebo TFA) chrániči skupina.
ío Diagram 18.4
(XXIX (XXIX.4)
Syntéza meziproduktů (XXXII)
Meziprodukty obecného vzorce (XXXII) lze připravit, viz diagram 20.1, reakcí halogenovaných 15 derivátů obecného vzorce (IX) s obchodně dostupným l-(difenylmethyl)-3-hydroxy-azetidinem (XXXII. 1) v přítomnosti báze jako je například NaH v bezvodém rozpouštědle jako je THF. V tomto případě se nitroskupina meziproduktu obecného vzorce (XXXII.2) následně redukuje pomocí SnCl2 způsobem výše popsaným čímž se získá meziprodukt obecného vzorce (XXXII.3),
-42CZ 299237 B6 jehož aminová skupina se pak chrání jako terc.bulylkarbamat. Sejmutí difenylmethylové chránící se potom provede standardním způsobem hydrogonolýzou v přítomnosti Pd(OH)2 čímž se získá meziprodukt obecného vzorce (XXXII).
Diagram 20.1 (IX)
nJ>-oh
(ΧΧΧΠ.2)
(XXXII) (XXXH.4)
Pokud není uvedeno jinak, veškeré technické a odborné výrazy mají význam běžně používaný ío specialisty v oboru ke kterému vynález náleží. Rovněž všechny publikace, patentové přihlášky, patenty a další uváděné údaje jsou včleněny do tohoto popisu odkazem.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro znázornění výše uvedených způsobů a žádným způsobem rozsah vynálezu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid (1)
1.1 l-(4-nitrofenyl)-l H-imidazol:
g (64,5 mmol) uhličitanu draselného a 5 g (3,75 ml, 35,2 mmol) l-fluor-4-nitrobenzenu se přidají k roztoku 2 g imidazolů (29,4 mmol) ve 14 ml DMF. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při 110 °C. K této směsi se přidá ethylacetat (50 ml) a směs třikrát promyje 50 ml vody. Organické podíly se vysuší síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získá se 4,4 g produktu (výtěžek
80 %) ve formě čirého oleje, který se použije v dalších stupních bez dalšího čištění.
NMR 'H (CDC13, 100 MHz, δ): 6,92 (t, 1H, arom. H imidazol), 7,16 (s, 1H, arom. H imidazol), 7,24-7,32-8,18-8,27 (4s, 4H, arom. H), 7,59 (s, 1H, arom. H imidazol).
1.2 l-(4-aminofenyl)-lH-imidazol:
l-(4-nitrofenyl)-l H-imidazol (4,4 g, 23,5 mmol) se uvede do roztoku s bezvodým methanolem (140 ml) a k tomuto roztoku se přidá palladium na uhlíku (0,44 g). Uvedená reakční směs se
-43 CZ 299237 B6 umístí na 4 hodiny do atmosféry vodíku. Potom se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Požadovaný produkt se získá v prakticky čistém stavu ve výtěžku 89 % (3,3 g).
NMR 'H (CDCfi, 100 MHz, δ): 6,61-6,69-6,95-7,05 (4s, 4H, arom. H), 6,88 (t, 1H, arom. H imidazol), 7,07 (s, 1H, arom. H imidazol), 7,52 (s, 1H, arom. H imidazol).
1.3 N-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid (1):
l-(4-aminofenyl)-lH-imidazol (0,3 g, 1,7 mmol) a S-methyl-2-thiofenthio-karboximid-hydroío jodid (0,5 g, 1,75 mmol) se uvedou pomocí 1 ml isopropanolu a 1 ml DMF do roztoku a reakční směs se míchá 18 hodin při 25 °C. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se 15 ml dichlormethanu a 15 ml ethanolu. Tímto způsobem se cílený produkt (0,48 g, 73 %) získá ve formě soli (hydrojodid). Teplota tání: 252 až 253 °C (za rozkladu).
NMR *H (DMSO, 400 MHz, δ): 7,24 (t, 1H, arom. H), 7,38 (t. 1H, arom. H). 7,55-7,57-7,857,87 (4s, 4H, arom. H), 7,89 (s, 1H, arom. H), 8,10 (m, 2H, arom. H), 8,50 (s, 1H, arom.H).
IR: vc=n (amidin): 1585 cm“1.
Příklad 2
N-[4-(3-thiazolidinylmethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid (2)
2.1. l-brommethyl-4-nitrobenzen:
4-nitrobenzylalkohol (6 g, 39 mmol) se uvede do roztoku v dichlormethanu (100 ml) a přidá se bromid uhličitý (14,9 g, 45 mmol). Pak se k této směsi přidá po částech při teplotě 0 °C trifenylfosfin (11,8 g, 45 mmol). Směs se potom míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se rozpouš30 tědlo odpaří a získaný produkt se přečistí na silikagelu pomocí směsi ethylacetat/heptan (1/2). Produkt se získá ve formě bílých jehlicovitých krystalů (7,2 g, 85 %). Teplota tání: 97 až 98 °C. NMR ’H (CDCfi, 100 MHz, 6): 4,53 (s, 2H, CH2), 7,53-7,61-8,18-8,27 (4s, 4H, arom. H).
2.2 3-(4-nitrobenzyl)-thiazolidin:
Směs thiazolidinu (0,9 g, 10 mmol) a uhličitanu draselného (2,5 g, 18 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se zahřeje na 70 °C. Pak se po kapkách přidá l-bromethyl-4-nitrobenzen (2 g,
9,2 mmol) v roztoku acetonitrilu (25 ml) a reakční směs se udržuje 2 hodiny při teplotě zpětného toku.
Vytvořená sraženina se odfiltruje, matečný louh se odpaří a zbytek se vyjme do 50 ml dichlormethanu a promyje se třikrát 50 ml vody. Organické podíly se pak vysuší, odpaří se a přečistí se na silikagelu pomocí směsi ethylacetat/heptan (1/2). Cílený produkt se získá ve formě bezbarvé45 ho oleje (1,5 g, 72 %).
NMR ’H (CDCfi, 100 MHz, δ): 3,05 (m, 4H, 2CH2), 3,68 (s, 2H, CH2-S), 4,04 (s, 2H, CH2), 7,53-7,62-8,17-8,26 (4s, 4H, arom H).
2.3 3-(4-aminobenzyl)-thiazolidin:
3-(4-nitrobenzyl)-thiazolidin (1,1 g, 5 mmol) se uvede do roztoku v 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 °C. Pak se po částech přidá chlorid cínatý-dihydrát (7,7 g, 34 mmol) a směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku načež se kyselina odpaří při sníže55 ném tlaku. Zbytek se pak vyjme do 20 ml vody a zneutralizuje se 2 N roztokem uhličitanu sodné-44CZ 299237 B6 ho (asi 100 ml). K tomuto médiu se pak přidá dichlormethan a vše se zfiltruje přes celit aby se odstranily sole přítomné v suspenzi. Organická fáze se oddělí, promyje se 3 krát 50 ml vody, vysuší se, zfiltruje se a odpaření se do sucha za sníženého tlaku. Požadovaný produkt se přečistí na silikagelu pomocí směsi dichlormethan/methanol (98/2) a získá se tak ve formě bezového prášku (0,6 g, 63 %). Teplota tání: 73 až 74 °C.
NMR ’H (CDC3, 100 MHz, δ): 3,02 (m, 4H, 2CH2), 3,44 (s, 2H, CH2), 3,66 (široký s, 2H, NH2), 4,07 (s, 2H, CH2), 6,62-6,71-7,10-7,27 (4s, 4H, arom.H).
ío 2.4 [4-(3-thiazolidinylmethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid (2):
3-(4-aminobenzyl)-thiazolidin (0,6 g, 3 mmol) a S-methyl-2-thiofenthiokarboximid-hydrojodid (1,14 g, 4 mmol) se uvedou do roztoku se 7 ml směsi isopropanol/DMF (2/5). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se ke směsi přidá 10 ml ethylacetátu a produkt reakce se extrahuje krát 10 ml vody. Vodná fáze se oddělí a zalkalizuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného načež se produkt 3 krát extrahuje 10 ml ethylacetátu. Extrakt se přečistí na silikagelu pomocí směsi dichlormethan/methanol (95/5) a produkt se získá ve formě bílého prášku (0,6 g, 65 %). Teplota tání: 161,5 až 163,5 °C.
NMR ‘H (CDC13, 400 MHz,δ): 2,98 (t, 2H, CH2), 3,14 (t, 2H, CH2), 3,54 (s, 2H, CH2), 4,10 (s, 2H, CH2), 4,85 (široký s, 2H, NH2), 6,98 (s, 1H, arom.H), 7,00 (s, 1H, arom.H), 7,10 (t, 1H, thiofen), 7,34 (s, 1H, arom.H), 7,36 (s, 1H, arom.H), 7,42 (t, 1H, thiofen), 7,45 (m, 1H, thiofen).
IR: vc=n (amidin): 1593 cm-1.
Příklad 3
N-[4-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid-fumarat (3)
3.1 l-(4-nitrofenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin:
Použije se stejný postup jaký je uveden pro přípravu meziproduktu 1.1 s tím, že se použije 1,2,3,6-tetrahydropyridin místo imidazolu. Získá se bezbarvý olej.
NMR 'H (CDC13, 100 MHz, δ): 2,33 (m, 2H, CH2), 3,59 (t, 2H, CH2), 3,90 (m, 2H, CH2), 5,90 (s, 2H, CH=CH), 6,75-6,82-8,07-8,18 (m, 4H, arom.H).
3.2 l-(4-aminofenyl )-l,2,3,6-tetrahydropyridin:
Použije se stejný postup jaký je uveden pro přípravu meziproduktu 2.3 s tím, že se použije l-(4nitrofenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin místo 3-(4-nitrobenzyl)thiazolidinu. Získá se bezbarvý olej.
NMR ’H (CDC13, 100 MHz, δ): 2,31 (m, 2H, CH2), 3,21 (t, 2H, CH2), 3,43 (m, 2H, NH2), 3,56 (m, 2H, CH2), 5,84 (s, 2H, CH=CH), 6,75 (m, 4H, arom.H).
3.3 N-[4-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid-fumarat (3)
Použije se stejný postup jaký je uveden pro přípravu meziproduktu 1.3 s tím, že se použije l-(4aminofenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin místo l-(4-aminofenyl)-lH-imidazolu. Získá se béžový prášek. Teplota tání: 193 až 194 °C.
-45CL 299237 B6
NMR 'H (DMSO, 400 MHz. δ): 2,23 (m, 2H, CH2), 3,29 (m, 2H, CH2), 3,61 (m, 2H, CH2), 5,84 (s, 2H, CH=CH), 6,56 (s, 1H, kyselina fumarová), 6,89 (m, 4H, arom.H), 7,13 (m, 1H, arom.H), 7,67 (m, 1H, arom.H), 7,77 (m, 1H, arom.H).
IR: Vc=v (amidin): 1560 cm”1.
Příklad 4
N-[4-(l H-imidazol-l-ylmethyl)fenyl]-2-thiotenkarboimidamidhydrochlorid (4)
4.1 l-(4-nitrobenzyl)-lH-imidazol:
Použije se stejný postup jaký je uveden pro přípravu meziproduktu 1.1 s tím, že se použije 115 brommethyMl-nitrobenzen místo l-fluor-4-nitrobenzenu. Získá se bezbarvý olej.
NMR ’H (CDC13, 100 MHz, δ): 5,26 (s, 2H, CH2), 6,92 (m, 1H, H imidazol)), 7,16 (m, 1H, H imidazol), 7,59 (m, 1H, H imidazol), 7,24-7,32-8,18-8,27 (4s, 4H, arom.H).
4.2 l-(4-aminobenzyl)-lH-imidazol:
Použije se stejný postup jaký je. uveden pro přípravu meziproduktu 1.2 s tím, že se použije l-(4nitrobenzyl)-lH-imidazol místo l-(4-aminofenyl)-lH-imidazolu. Získá se světle žlutý prášek. Teplota tání: 121 až 122 °C.
NMR ’H (CDC13, 100 MHz, δ): 2,87 (široký s, 2H, NH2), 4,98 (s, 2H, CH2), 6,88 (m, 1H, H imidazol), 7,06 (m, 1H, H imidazol), 7,52 (m, 1H, H imidazol), 6,60-6,69-6,95-7,05 (4s, 4H, arom.H).
4.3 N-[4-(lH-imidazol-l-ylmethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximid—amid-hydrochlorid (4)
Použije se stejný postup jaký je uveden pro přípravu meziproduktu 2.4 s tím, že se použije l-(4aminobenzyl)_l H-imidazol místo 3-(4-aminobenzyl)-thiazolidinu. Po převedení na formu soli pomocí molámího roztoku HC1 v bezvodém etheru se získá béžový prášek. Teplota tání: 261 až
263 °C.
NMR ’H (DMSO, 400 MHz, δ): 5,12 (s, 2H, CH2), 6,46 (široký s, 2H, NH2), 6,83-6,85-7,227,24 (4s, 4H, arom.H), 6,90 (s, 1H, arom.H), 7,09 (t, 1H, arom.H), 7,20 (m, 1H, arom.H), 7,60 (d, 1H, arom.H), 7,74 (s, 2H, arom.H).
IR: vc=n (amidin): 1599 cm1.
Příklad 5
N-[4-{2-(3-thiazolidinyl)ethyl}feny]]-2-thiofenkarboximidamid (5)
5.1 4-(terc-butoxykarbonylamino)-benzenoctová kyselina:
Kyselina p-aminofenyloctová (3 g, 20 mmol) se rozpustí v 60 ml směsi THF/H2O (2/1). Pak se přidá 11 ml 10 % uhličitanu sodného a potom 6 g di-terc.butyldikarbonátu (28 mmol) v 50 ml směsi THF/H2O (2/1). Pak se směs míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se THF odpaří za sníženého tlaku. Pak se uvedené reakční médium okyselí (pH=2) pomocí 10 % roztoku hydrogensíranu draselného (asi 45 ml) a reakční produkt se extrahuje třemi podíly ethylacetátu (3 krát
-46CZ 299237 B6 ml). Organické podíly se vysuší a odpařením se získá 4,32 g (87 %) čisté kyseliny 4-(tercbutoxykarbonylamino)-benzenoctové ve formě béžového prášku. Teplota tání: 149 až 150 °C.
NMR ’H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,52 (s, 9H, tBu), 3,60 (s, 2H, CH2), 4,12 (široký s, 1H, COOH),
6,55 (s, 1H, NH), 7,21 (m, 4H, arom.H).
5.2 (terc-butoxykarbonylamino)-benzen-ethanol:
Kyselina 4-(terc-butoxykarbonylamino)-benzenoctová (2 ,9 g, 11,4 mmol) se rozpustí v 10 ml bezvodého THF při teploto 0 °C a přidá se k suspenzi LiAlH4 (0,52 g, 13,6 mmol) v 30 ml THF. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti, a potom se k reakční směsi přidá 50 ml ethylacetátu a potom 20 ml 2 N uhličitanu sodného. Požadovaný produkt se oddělí s organickou fází, která se pak promyje 3 x 15 ml vody. Organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Potom se reakční produkt přečistí na silikagelu pomocí směsi dichlormethan/15 methanol (95/5). Tímto způsobem se získá 1,1 g (40 %) produktu ve formě bezbarvého oleje.
NMR 'H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,53 (s, 9H, tBu), 2,82 (t, 2H, CH2), 3,83 (q, 2H, CH2-OH), 6,47 (s, 1H, NH), 7,23 (m, 4H, arom.H).
5.3 (2-bromethyl-4-terc-butoxykarbonylamino)benzen:
4-(terc-butoxykarbonylamino)-benzen-ethanol (0,75 g, 3,1 mmol) a bromid uhličitý (1,2 g, 3,6 mmol) se rozpustí v 20 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C. Pak se po částech přidá trifenylfosfin (0,94 g, 3,6 mmol) a vše se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a produkt se přečistí na silikagelu pomocí směsi ethylacetat/heptan (1/2), čímž se získá l-(2-bromethyl-4—terc.butoxykarbonylamino)benzen ve formě bílého prášku (0,8 g, 84 %). Teplota tání: 129 až 130 °C.
NMR 'H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,52 (s, 9H, tBu), 3,11 (t, 2H, CH2), 3,54 (t, 2H, CH2Br), 6,45 (s, 1H, NH), 7,22 (m, 4H, arom.H).
5.4 3-[2-[4-(terc-butoxykarbonylamino)fenyl]ethyl}thiazolidin:
Použije se stejný postup jako jo postup popsaný pro přípravu meziproduktu 2.2 s tím rozdílem, že místo l-bromethyl-4—nitro—benzenu se použije (2-bromethyl^l-terc-butoxy-karbonylamino)benzen. Získá se bezbarvý olej.
NMR 1H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,52 (s, 9H, tBu), 2,90 (m, 8H, 4CH2), 4,10 (s, 2H, N-CH2-S), 6,46 (s, 1H, NH), 7,25 (m, 4H, arom.H).
5.5 3-{2-[4-aminofenyl]ethyl}thiazolidin:
2.3 g (20 mmol) kyseliny trifluoroctové se vnese do 100 ml nádobky obsahující 616 mg (2 mmol) meziproduktu 5.4 v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě 20 °C a pak se zahustí ve vakuu do sucha. Zbytek se zrodí směsí 20 ml dichlormethanu a 20 ml 4 N uhličitanu sodného. Po dekantaci se organická fáze postupně promyje 3 x 20 ml vody a potom 20 ml solného roztoku. Organický roztok se pak vysuší síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se tak s výtěžkem 72 % bezbarvý olej.
NMR ’H (CDC13, 100 MHz, δ): 2,85 (m, 8H, 4CH2), 4,15 (s, 2H, N-CH2-S), 7,25 (m, 4H, arom.H).
-47CZ 299237 B6
5.6 [4-{3-thiazolidinyl)ethyl}fenyl]-2-thiofenkarboximidamid (5):
Použije se stejný postup jako je postup uvedený pro meziprodukt 2.4 s tím, že místo 3-(4-aminobenzylj-thiazolidinu se použije 3-{2-[4-aminofenyl]ethyl}thiazolidin. Získá se béžový prášek.
Teplota tání: 60,5 až 61,5 °C.
NMR 'H (DMSO, 400 MHz, δ): 2,65 (t, 2H, CH2), 2,82 (t, 2H, CH2, 2,91 (t, 2H, CH2), 3,13 (t, 2H, CH2) 4,13 (s, 2H, N-CH2-S), 6,93-6,95-7,19-7,21 (4s, 4H, arom.H), 7,09 (t, 1H, H thiofen), 7,44 (m, 2H, H thiofen).
IR: Vc=v (amidin): 1591 cm1.
Příklad 6
N-{4-[2-(lH-imidazol-l-yl)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid (6)
6.1 l-{2-[4-(terc.butoxykarbonylamino)fenyl]ethyl}-l H-imidazol:
2,5 g (18 mmol) K2CO3 se v baňce objemu 100 ml smísí s 680 mg (10 mmol) imidazolu zředěného do 10 ml acetonitrilu. Reakční směs se zahřeje na 70 °C a pak se po kapkách přidá roztok 2 g (9,2 mmol) l-brommethyl^l-nitrobenzenu v roztoku v 25 ml acetonitrilu. Po 2 hodinách míchání při uvedené teplotě se reakční směs ochladí a zfiltruje se aby se odstranil nerozpuštěný podíl. Filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se zředí do 50 ml dichlormethanu. Organický roztok se postupně promyje 3 x 50 ml vody a potom 50 ml solného roztoku. Po vysušení Na2SO4 a zfiltrování se organická fáze zahustí ve vakuu a zbytek se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek: dichlormethan/methanol: 95/5). Produkt se získá jako hnědý olej.
NMR 1H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,50 (s, 9H, tBu), 2,90 (t, 2H, CH2), 4,10 (t, 2H, CH2), 6,50 (s,
1H, NH), 7,05 (m, 4H, arom.H), 6,85 (m, 1H, H imidazol), 7,03 (s, 1H, H imidazol), 7,32 (m, 1H,
H imidazol).
6.2. l-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-lH- imidazol:
Použije se stejný postup jaký je uveden pro přípravu meziproduktu 5.5 s tím, že se použije 1—[2— [4_(terc.butoxy-karbonylamino)fenyl]ethyl}-l H-imidazol místo 3-{2-[4-(terc-butoxykarbonylamino)fenyl]ethyl}thiazolidinu. Získá se bezbarvý olej.
NMR 'H (CDC13, 100 MHz, δ): 2,90 (t, 2H, CH2), 3,35 (široký s, 2H, NH2), 4,10 (t 2H, CH2),
6,70 (m, 4H, arom.H), 6,85 (m, 1H, H imidazol), 7,03 (s, 1H, H imidazol), 7,32 (m, 1H, H imidazol).
6.3 N-{4-[2-(l H-imidazol-l-yl)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid (6)
Použije se stejný postup jaký je uveden pro přípravu meziproduktu 1.3 s tím, že se použije l-[2(4-aminofenyl)-ethyl]-lH-imidazol místo l-(4-aminofenyl)-lH-imidazolu. Získá se béžový prášek. Teplota tání: 214 až 215 °C.
NMR 'H (DMSO, 400 MHz, δ): 3,11 (t, 2H, CH2), 4,33 (t, 2H, CH2), 7,29 (m, 6H, arom.H), 7,99 (m, 1H, arom.H), 8,70 (široký s, 2H, NH2).
IR: vc=N (amidin): 1597 cm
-48CZ 299237 B6
Příklad 7
N-{4-[2-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid-fumarat (7):
7.1 l-{2-[4-(terc.butoxykarbonylamino)fenyl]ethyl}-l,2,3,6-tetrahydropyridin:
Použije se stejný způsob jaký je uveden pro přípravu meziproduktu 6.1 s tím rozdílem, že se použije 1,2,3,6-tetrahydropyridin místo thiazolidinu. Získá se bezbarvý olej.
ío NMR ’H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,57 (s, 9H, tBu), 2,10 (m, 2H, CH2), 2,70 (m, 6H, 3CH2), 3,00 (m, 2H, CH2), 5,72 (m, 2H, CH=CH), 6,48 (s, 1H, NH), 7,10 (m, 4H, arom.H).
7.2. l-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin:
Použije se obdobný postup jako je postup uvedený pro přípravu meziproduktu 5.5 s tím, že se použije l-{2-[4-(terc.-butoxykarbonylamino)fenyl]ethyí}-l,2,3,6-tetrahydropyridin místo 3{2-[4-aminofenyl]ethyl}thiazolidin. Získá se bezbarvý olej.
NMR 'H (CDCI3, 100 MHz, δ): 3,20 (m, 2H, CH2), 3,80 (m, 6H, 3CH2), 4,10 (m, 2H, CH2), 4,57 (široký s, 2H, NH2), 6,90 (m, 2H, CH=CH), 8,80 (m, 4H, arom.H).
7.3 N-{4-[2-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid-fumarat (7):
Použije se stejný postup jako je postup uvedený pro přípravu meziproduktu 1.3 s tím, že se použije l-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin místo l-(4-aminofenyl)-lH-imidazolu. Získá se bílý prášek. Teplota tání 128 až 129 °C.
NMR ’H (DMSO, 400 MHz, δ): 2,19 (m, 2H, CH2), 2,83 (m, 6H, 3CH2), 3,25 (m, 2H, CH2), 5,72 (m, 2H, CH=CH), 6,58 (s, 3H, kyselina fumarová), 6,81—6,83—7,18—7,20 (4s, 4H, arom. H), 7,10 (t, 1H, H thiofen), 7,63 (m, 1H, H thiofen), 7,75 (m, 1H, H thiofen).
IR: vc=n (amidin): 1620 cm“1.
Příklad 8
N-[4_(3-thiazolidinylkarbonylmethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid (8):
8.1 [{4—(terč—butoxykarbonylamino)fenyl}methylkarbonyl]thiazolidin:
Kyselina 4-(terc-butoxykarbonylamino)-benzenoctová (1,4 g, 5,6 mmol), meziprodukt 5.1 a karbonyldiimidazol (0,9 g, 5,6 mmol) se rozpustí v 15 ml THF. Reakční směs se udržuje 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se k této směsi přidá roztok thiazolidinu (0,5 g, 5,6 mmol) v THF (5 ml). Směs se opět míchá 2 hodiny pří teplotě místnosti. Pak se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 25 ml dichlormethanu a promyje se 3 krát 15 ml vody. Organická fáze se vysuší a zahuštěním za sníženého tlaku se získá ve formě bílého prášku (1,43 g, 79%) 3-[{4-(terc.butoxykarbonylamino)-fenylmethylkarbonyl]thiazolidin, který se použije přímo bez dalšího čištění v dalších stupních. Teplota tání: 223 až 224 °C.
NMR *H (CDCI3, 100 MHz, δ): 1,51 (s, 9H, tBu), 3,00 (m, 2H, CH2-S), 3,67 (s, 2H, N-CH2-S), 3,88 (m, 2H, CH2-N), 4,52 (d, J=16 Hz, 2H, CH2-CO), 6,52 (široký s, 1H, NH), 7,26 (m, 4H, arom.H).
-49CZ 299237 B6
8.2 3-[(4-aminofenyl)methylakarbonyl]thiazolidin:
3-[(4-aminofenyl)methylkarbonyl]thiazolidin se připraví ve formě bezbarvého oleje s výtěžkem 44 % způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 5.5.
NMR 'H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,62 (široký s, 2H, NH2), 2,98 (m, 2H, CH2-S), 3,61 (s, 2H, N-CH2-S), 3,80 (m, 2H, CH2-N), 4,52 (d, J=16 Hz, 2H, CH2-CO), 6,61-6,69-7,01-7,09 (4s, 4H, arom.H).
ío 8.3 [4-(3-thiazolidinylkarbonylmethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid (8):
Použije se stejný postup jako je postup uvedený pro přípravu meziproduktu 2.4 s tím, že se použije 3-[(4-amino-fenyl)methylkarbonyl]thiazolidin místo 3-(4-aminobenzyl)-thiazolidinu. Získá se volná báze v 64% výtěžku. Teplota tání: 163,0 až 163,5 °C.
NMR 'H (CDC13, 400 MHz, δ): 3,01 (m, 2H, CH2-S), 3,69 (d, J=6 Hz, 2H, N-CH2-S), 3,75-3,88 (2t, 2H, CH2-N), 4,55 (d, 2H, CH2-CO), 4,87 (s, 2H, NH2), 6,95-6,97-7,22-7,24 (4s, 4H, arom.H), 7,08 (t, 1H, thiofen), 7,43 (m, 2H, thiofen).
IR: vc=o (amid): 1630 cm nc=N (amidin): 1577 cm-1.
Příklad 9
N-(4-{[2-thiazolidinyl]karbonylaminomethyl}fenyl)-2-thiofenkarboximidamid-fumarat (9)
9.1 3-(terc-butoxykarbonyl)thiazolidin-2-karboxylová kyselina:
Kyselina thiazolidin-2-karboxylová (2 g, 15 mmol) se zpracuje mícháním v přítomnosti terc30 butyldikarbonatu způsobem pro přípravu meziproduktu 5.1. 3-(terc-butoxykarbonyl)-thiazolidin-2-karboxylová kyselina se získá ve formě světle žlutého oleje s výtěžkem 97 % (3,4 g) a přímo se použije v následujících stupních.
NMR 'H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,46 (s, 9H, tBu), 3,10 (m, 3H, CH2-S, CH-S), 3,85 (m, 2H,
CH2-N).
9.2 (4-nitrobenzyl)-3-(terc-butoxykarbonyl)thiazolidin-2-karboxamid:
3-(terc-butoxykarbonyl)thiazolidin-2-karboxylová kyselina (1 g, 4,3 mmol) a karbonyldiimida40 zol (0,7 g, 4,3 mmol) se rozpustí v THF (10 ml). Tato reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se k tomuto roztoku přidá 4-nitrobenzylamin (0,81 g, 4,3 mmol) a triethylamin (0,6 ml, 0,43 g, 4,3 mmol) ve formě suspenze v 10 ml směsi THF a DMF (1/1) a vše se zahřívá 5 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 25 ml ethylacetátu a promyje se 3 krát 15 ml vody. Organická fáze se vysuší a rozpouš45 tědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný produkt se přečistí chromatografií na silikagelu pomocí směsi dichlormethan/methanol (95/5). N-(4-nitrobenzyl)-3-(terc-butoxykarbonyl)thiazolidin-2-karboxamid se získá ve formě světle žlutého oleje ve výtěžku 80 % (1,25 g).
NMR ’H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,45 (s, 9H, tBu), 3,09 (m, 3H, CH2-S, CH-S), 3,86 (m, 2H,
CH2-CH2-N), 4,57 (m, 2H, CH2-NH), 6,60 (široký s, 1H, NH), 7,41-7,50-8,14-8,23 (4s, 4H, arom.H).
-50CZ 299237 B6
9.3. (4-aminobenzyl)_3-(terc.butoxykarbonyl)thiazolidin-2-karboxamid:
K roztoku N-(4-nitrobenzyl)-3-(terc-butoxykarbonyl)-thiazolidin-2-karboxamidu (1,25 g,
3.4 mmol) v 2,5 ml methanolu se přidá Raney nikl v množství na špičce špachtle. Reakční směs se uvede na teplotu zpětného toku a potom se k ní přidá po kapkách hydrazin-hydrat (1,75 ml).
Při teplotě zpětného toku se směs udržuje ještě jednu hodinu a pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a důkladně se promyje methanolem. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do dichlormethanu (20 ml) a 3 krát se promyje 15 ml vody. Organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Nío (4-aminobenzyl)-3-(terc-butoxykarbonyl)thiazolidin-2-karboxamid se získá ve formě inertní žluté pevné hmoty (0,815 g, 71 %); v dalších stupních se tento produkt použije bez dalšího přečištění.
NMR ’H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,43 (s, 9H, tBu), 3,08 (m, 2H, CH2-S), 3,67 (m, 3H, CH2-CH215 N, CH-S), 4,36 (m, 2H, CH2-NH), 6,05 (široký s, 1H, NH), 6,60-6,69, 7,04-7,12 (4s, 4 H, arom.H).
9.4 [4-{[3-(terc-butoxykarbonyl)-2-thiazolidinyl]karbonyl-aminomethyl}fenyl]-2-thiofenkarboximidamid:
Připraví se stejným způsobem jaký je uvedený pro přípravu meziproduktu 2.4 s tím, že se použije N-(4-amino-benzyl)-3-(terc-butoxykarbonyl)thiazolidin-2-karboxamid místo 3-(4-aminobenzyl)-thiazolidinu. Požadovaná sloučenina se získá v 77% výtěžku.
NMR ‘H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,45 (s, 9H, tBu), 3,14 (m, 3H, CH2-S, CH-S), 3,84 (m, 2H, CH2-CH2-N), 4,46 (m, 2H, CH2-NH), 4,83 (široký s, 2H, NH2), 6,27 (široký s, 1H, NH), 7,22 (m, 7H, arom.H).
9.5 N-(4-{ [2-thiazolidinyl]karbonylaminomethyl}fenyl)-2-thiofenkarboximidamid-fumarat (9):
Připraví se stejným způsobem jaký je uvedený pro přípravu meziproduktu 5.5 s tím, že se použije [4-{[3-(terc{butoxy-karbonyl)-2-thiazolidinyl]karbonylaminomethyl}fenyl 1-2-thiofenkarboximidamid místo 3-{2-[4-aminofenyl]ethyl}-thiazolidinu. Požadovaná sloučenina se získá ve formě volné báze s výtěžkem 34 %. Na formu solí se převede zpracováním s jedním ekvivalentem kyseliny fumarové při teplotě zpětného toku. Teplota tání: 167 až 168 °C.
NMR ’H (DMSO, 400 MHz, δ): 2,78 (t, 2H, CH2-S), 3,06 (m, 2H, C1L-C1L-N). 3,28 (široký s, 1H, CH-S), 4,26 (m, 2H, CH2-NH), 4,86 (široký s, 1H, NH), 6,45 (široký’s, 2H, NH2), 6,9140 6,83-7,19-7,21 (4s, 4H, arom.H), 7,10 (t, 1H, thiofen), 7,61 (d, 1H, thiofen), 7,74 (m, 1H, thiofen), 8,53 (t, 1H,NH-CO).
IR: vc=o (amid): 1624 cm nc=N (amidin): 1584 cm
Příklad 10
N-(3,5-di-terc-buty 1 -4-hydroxyfenvl)-5-[4-{ imino(2-thienyl)-methy lamino} feny l]-2-furankarboxamid-hydrojodid (10):
10.1 2,6-di-terc-butyW-nitrofenol:
2,6-di-terc-butylfenol (8 g 39 mmol) se rozpustí v 25 ml cyklohexanu při 10 °C. Pak se k reakční směsi udržované na této teplotě po kapkách přidá směs kyseliny/dusičné/kyseliny octové (5 ml, 1/1). Směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Vytvořená sraženina se odfiltruje, pro-51 CZ 299237 B6 myje se vodou a pentanem. Získaný 2,6-di-terc.butyl-4-nitrofenol (6,34 g, 65 %) se vysuší v sušárně a použije se v následujících stupních bez dalšího čištění. Produkt je ve formě světlého žlutého prášku. Teplota tání: 167 až 168 °C.
NMR *H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,48 (s, 18H, 2tBu), 5,93 (s, 1H, OH), 8,13 (s, 2H, arom.H).
10.2 2,6-di-tcrc.butyl-4-aminofěnol:
2.6- di-terc-butyl-4-nitrofenol (6,3 g, 25 mmol) se rozpustí v methanolu (100 ml), přidá se 0,6 g 10 palladia na uhlíku (10 %) a reakční směs se umístí do atmosféry vodíku o tlaku 2 barů. Katalyzátor se pak odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do heptanu a zfiltruje se. Tímto způsobem se získá 2,6-di-terc-butyl-4-aminofenol (2,7 g, 48 %), který se použije v následujících stupních bez dalšího přečištění. Produkt je ve formě růžového prášku.
Teplota tání: 123 až 124 °C.
NMR 'H (CDCI3, 100 MHz, δ): 6,60 (s, 2H, Ph), 4,65 (široký s, 1H, OH), 3,15 (široký s, 2H, NH2), 1,42 (s, 18H, 2tBu).
10.3. N-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-5-(4-nitrefenyl)-2-furan-karboxamid:
Připraví se způsobem, který je popsaný pro přípravu meziproduktu 8.1 s tím, že se použije
2.6- di-terc-butyl-4-aminofenol a 5-(4-nitrofenyl)-2-furan-karboxylová kyselina místo thiazolidinu a kyseliny 4-(terc-butoxykarbonylamino)benzenoctové. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bezbarvého oleje s výtěžkem 56 %.
RMN 'H (DMSO, 100 MHz, δ): 1,41 (s, 18H, 2tBu), 6,91 (s, 1H, OH), 7,42 (m, 4H, arom.H), 7,54 (s, 2H, arom.H), 8,30 (m, 4H, arom.H), 10,11 (s, 1H, NH).
10.4 N-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-5-(4-aminofenyl)-2-furan-karboxamid:
Připraví se způsobem který je popsaný pro přípravu meziproduktu 1.2 s tím, že se použije N(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-5-(4-nitrofenyl)-2-furan-karboxamid místo l-(4-nitrofenyl)-lH-imidazolu. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bezbarvého oleje s výtěžkem 59 %.
NMR 'H (DMSO, 100 MHz, δ): 1,41 (s, 18H, 2tBu), 4,70 (široký s, 2H, NH), 6,91 (s, 1H, OH), 7,50 (m, 4H, arom.H), 7,54 (s, 2H, arom.H), 8,20 (m, 4H, arom.H).
10.5 N-(3,5-di-terc-butyl—4-hydroxyfenyl)-5-[4-{imino(2-thienyl)-methylamino}fenyl]-240 furan—karboxamid—hydrojodid (10):
Připraví se způsobem který je popsaný pro přípravu mezi produktu 1.3 s tím, že se použije N-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-5-(4-aminofenyl)-2—furan-karboxamid místo l-(4aminofenyl)-lH-imidazol. Požadovaná sloučenina se získá ve formě soli s výtěžkem 27%.
Teplota tání: 273 až 274 °C.
NMR 'H (DMSO, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2tBu), 6,90 (s, 1H, OH), 7,45 (m, 5H, arom.H), 7,54 (s, 2H, arom.H), 8,15 (m, 4H, arom.H), 9,05-9,90 (široký 2s's, 2H, NH2, 10,01 (s, 1H, NH-CO), 11,57 (s, 1H, Hl).
IR: vOh: 3423-3242 cm vc=0 (amid). 1646 cm vc=N (amidin): 1554 cm-1.
-52CZ 299237 B6
Příklad 11
3- (3,5-di-terc.butyU4-hydroxyfenyl)-l-[4-{imino(2-thienyl)-methylamino}fenyl]-2,5-imidazolidindion-hydrochlorid (11)
11.1 Ethyl-(3,5-di-terc-butyl^l-hydroxyfenyl)aminoacetat: 1 g (4,5 mmol) 2,6-di-terc-butyl4- aminofenolu (meziprodukt 10.2) a 0,65 g octanu sodného (7,9 mmol) se uvedou do suspenze s 1 ml ethanolu. Potom se přidá bromethylacetat (0,94 g, 5,65 mmol) a reakční směs se zahřívá 2 hodiny při 65 °C. Pak se reakční směs vlije do 20 ml ledem chlazené vody a reakční produkt se ío extrahuje dichlormethanem (3 krát 15 ml). Organické podíly se vysuší a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se nechá projít přes silikagel pomocí dichlormethanu. Získá se bezbarvý olej který obsahuje 2 sloučeniny: mono- a di-substituovaný produkt. Směs těchto dvou sloučenin se použije bez dalšího čištění v dalším stupni.
11.2 Ethyl-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-(4-nitrofenyl-karbamoyl)aminoacetat:
I, 13 g (4,2 mmol) meziproduktu 11.1a 0,69 g (4,23 mmol) 4-nitrofenylisokyanatanu se rozpustí v 9 ml dichlormethanu. Potom se reakční směs míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se nechá projít přes silikagel pomocí dichlor20 methanu. Tímto způsobem se získá 0,66 g čistého (3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-(4-nitrofenylkarbamoyl)aminoethylacetatu ve formě bezbarvého oleje (výtěžek v obou stupních: 31 %).
NMR ’H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,30 (t, 3H, CH3), 1,46 (s, 18H, 2tBu), 4,23 (q, 2H, CH2-CH3\ 4,38 (s, 2H, CH2-CO), 5,50 (s, 1H, OH), 6,75 (široký s, 1H, NH), 7,28 (s, 2H, arom.H), 7,4025 7,50-8,10-8,20 (4s, 4H, arom.H).
II. 3 (3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-l-(4-nitrofenyl)-2,5-imidazolidindion:
0,66 g (1,4 mmol) meziproduktu 11.2 se rozpustí při 50 °C v 10 ml ethanolu a potom se zahřívá při této teplotě 2 hodiny. Vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje se chladným ethanolem. Získaná sloučenina se použije přímo, bez dalšího čištění v následujícím stupni.
NMR ’H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,47 (s, 18H, 2tBu), 4,51 (s, 2H, N-CH2-CO), 5,27 (s, 1H, OH), 7,33 (s, 2H, arom.H), 7,77-7,86-8,32-8,41 (4s, 4H, arom.H).
11.4 (3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-l-(4-aminofenyl)-2,5-imidazolidindion:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 1.2 s tím, že se použije 3-(3,5-diterc-butyl-4-hydroxyfenyl)-l-(4-nitrofenyl)-2,5-imidazolidindion místo l-(4-nitrofenyl)-lH40 imidazolu. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílé sraženiny s výtěžkem 87 %. V následujícím stupni se produkt použije přímo bez dalšího čištění.
NMR ’H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,47 (s, 18H, 2tBu), 4,45 (2H, N-CH2-CO), 5,18 (s, 1H, OH), 6,70-6,80-7,16-7,23 (4s, 4H, arom.H), 7,39 (s, 2H, arom.H).
11.5 3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-l-[4-{imino(2-thienyl)-methylamino}fenyl]-2,5imidazolidindion-hydrochlorid (11):
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 2.4 s tím, že se použije 3—(3,5—di— terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-l-(4-aminofenyl)-2,5-imidazolidindionu místo 3-(4-aminobenzyl)—thiazolidinu. Volná báze se uvede do formy soli zpracováním s 1 N roztokem etherické kyseliny chlorovodíkové. Hydrochlorid se získá v 53% výtěžku. Teplota tání: 258 až 265 °C.
-53CZ 299237 B6
NMR 'H (DMSO, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2tBu) 4,65 (s, 2H, CH2), 7,08 (s, 1H, OH), 7,40 (m, 3H, arom.H), 7,61 (s, 4H, arom.H), 8,21 (m, 2H, arom.H), 9,20-9,95 (široký 2s's, 2H, NH2), 11,75 (s, 1H, HC1).
IR: v0H: 3637-3437 cm“1; vc=o (imidazolidindion): 1712 cm“1; vc=o (amidin): 1598 cm“1.
Příklad 12
2-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[4-{irnino(2-thienyl)-methylamino} fenyl]-4-thiazolidin-hydrochlorid (12)
12.1 2-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(4-nitrofenyl)-4-thiazolidinon:
5 g 3,5-di-terc-butyM-hydroxybenzaldehydu (21 mmol) a 2,95 p-nitroanilinu (21 mmol) se rozpustí v 50 ml bezvodého toluenu. Pak se přidá 0,5 ml ledové kyseliny octové a směs zahřívá při teplotě zpětného toku 24 hodin. Pak se přidá 1,96 g kyseliny merkaptooctové a pokračuje se v zahřívání při teplotě zpětného toku po dobu dalších 24 hodin. Polom se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a promyje se vodou (3 krát 30 ml). Po dekantaci se organický podíl vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na silikagelu s použitím směsi ethylacetat/heptan (1/4) a získá se tak 1,33 g čistého 2-(3,5-di-tercbutyM-hydroxyfenyl)-3-(4-nitrofenyl)-4-thiazolidinonu ve formě bezbarvého oleje (15 %).
NMR ’H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,36 (s, 18H, 2tBu), 3,91 (s, 2H, CH-S), 5,28 (s, 1H, CH-S),
6,20 (s, 1H, OH), 7,03 (s, 2H, arom.H), 7,38-7,48-8,11-8,20 (4s, 4H, arom.H).
12.2 2-(3,5-d i-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(4-aminofeny 1)—4—thiazo 1 idinon:
1.3 g 2-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(4-nitrofcnyl)-4-thiazolidinonu (3 mmol) a 3,4 g (15 mmol) dihydrátu chloridu cínatého se rozpustí v 25 ml ethylacetátu. Reakční směs se udržuje 2 hodiny při teplotě 70 °C. Pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti a vlije se do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Požadovaný produkt se pak oddělí z organické fáze a 3 krát se promyje 10 ml vody. 2-(3,5-di-terc-butyMl-hydroxyfěnyl)-3-(4-aminofenyl)4-thiazolidinon se pak přečistí na silikagelu pomocí směsi ethylacetat/heptan (1/1) a získá se formě bezového oleje s výtěžkem 69 % (0,82 g).
NMR 'H (CDCI3, 100 MHz, δ): 1,37 (s, 18H, 2tBu), 3,64 (široký s, 2H, NH2), 3,89 (s, 2H, CH2S), 5,22 (s, 1H, CH-S), 5,91 (s, 1H, OH), 6,51-6,59-6,78-6,86 (4s, 4H, arom.H), 7,04 (s, 2H, arom.H).
12.3 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-{4-imino(2-thienyl)-methylamino}fenyl]^lthiazolidin-hydrochlorid (12):
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu mezi produktu 2.4 s tím, že se použije 2—(3,5-di45 terč-butyl^l-hydroxyfenyl)-3-(4-aminofenyl)-4-thiazolidinon místo 3-(4-aminobenzyl)thiazolidinu. Požadovaná sloučenina se získá ve formě soli (hydrochlorid) zpracováním volné báze s 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové v etheru s výtěžkem 43 %. Teplota tání 58 až 61 °C.
NMR ’H (DMSO, 400 MHz, δ): 1,32 (s, 18H, 2tBu), 3,93 (m, 2H, CH-S), 6,57 (s, 1H, CH-S), 7,08 (s, 2H, arom.H), 7,41 (m, 5H, arom.H), 8,15 (m, 2H, arom.H), 9,10-9,90 (široký 2s's, 2H, NH2), 11,45 (široký s, 1H, HC1).
IR: Voh: 3624-3423 cm“1; vc=o (thiazolidinon): 1679-1658 cm“1; vc=n (amidin): 1568 cm“1.
-54CZ 299237 B6
Příklad 13
5-[(3,5-di-terc-butyl^t-hydroxyfenyl)methylen]-l -methyl-3-[4-{ imino(2-thienyl)methylamino}fenyl]-2,4-imidazolidindion-fumarat (13):
13.1 l-methyl-3-(4-nitrofenyl)-2,4-imidazolidindion:
0,47 g ethylesteru sarkosinu a HC1 (3 mmol) se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a přidá se 0,42 ml (3 mmol) triethylaminu. Pak se k uvedené směsi po kapkách přidá 0,5 g 4-nitrofenylisokyanaio tanu (3 mmol) v 5 ml dichlormethanu a reakční směs se udržuje 30 minut při teplotě místnosti.
Organický roztok se pak promyje vodou (3 krát 10 ml) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku.
Zbytek se vyjme do 10 ml ethanolu a reakční směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. 15 Potom se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a vzniklá sraženina se odfiltruje.
Tímto způsobem se získá l-methyl-3-(4-nitrofenyl)-2,4-imidazolidindion v 72 % (0,5 g) výtěžku a použije se v následujícím stupni bez dalšího čištění.
NMR ’H (CDC13, 100 MHz, δ): 3,11 (s, 3H, CH3), 4,09 (s, 2H, CH2), 7,70-7,79-8,27-8,37 20 (4s, 4H, arom.H).
13.2 5-[(3,5-di-terc-butyM-hydroxyfenyl)methylen]-l-methyl-3-(4-nitrofenyl)-2,4-imidazolidindion:
Meziprodukt 13.1 (0,5 g, 2,13 mmol), 3,5-di-terc-butyl^l-hydroxybenzaldehyd (0,5 g,
2,13 mmol) a B-alanin (0,123 g, 1,4 mmol) se rozpustí v kyselině octové (10 ml). Reakční směs se pak udržuje 24 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti, přidá se k ní 40 ml vody a směs se míchá 1 hodinu. Vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje se vodou. Filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek po odpaření se přečistí na sili30 kagelu (eluční prostředek: heptan/ethylacetat: 4/1). Čisté frakce se oddělí a zahuštěním do sucha se získá požadovaný produkt v 32% výtěžku (0,3 g).
NMR ’H (CDC13, 100 MHz, δ) : 1,49 (s, 18H, 2tBu), 3,35 (s, 3H, CH3), 5,59 (s, 1H, OH), 6,40 (s, 1H, CH=C), 7,75-7,84-8,31-8,40 (4s, 4H, arom.H), 7,92 (s, 2H, arom.H).
13.3 5-[(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)methylen]-l-3-(4-aminofenyl)-2,4-imidazolidindion:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 12.2 s tím, že se použije 5—[(3,5—di— 40 terc-butyl-4-hydroxy-fenyl)methylen]-l-methyl-3-(4-nitrofenyl)-2,4-imidazolidindindionu místo 2-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(4-nitrofenyl)-4-thiazolidinonu. Požadovaná sloučeniny se získá v 45% výtěžku.
NMR ’H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,47 (s, 18, 2tBu), 3,30 (s, 3H, CH3), 5,51 (s, 1H, OH), 6,28 45 (s, 1H, CH=C), 6,69-6,78-7,12-7,21 (4s, 4H, arom.H), 7,91 (s, 2H, arom.H).
13.4 5-[(3,5-di-terc-butyM-hydroxyfenyl)methylen]-l-methyl-3-[4-{imino(2-thienyl)methylamino}fenyl]-2,4-imidazolidindion (13) fumarat:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 2.4 s tím, že se použije 5—[(3,5—diterc—butyl^4—hydroxyfenyl)methylen]—l —methyl—3—(4—aminofenyl)—2,4—imidazolidindion místo 3-(4-aminobenzyl)-thiazolidinu. Na formu soli se požadovaná sloučenina převede zpracováním volné báze s jedním ekvivalentem kyseliny fumarové v ethanolu za horka ve výtěžku 35 %. Teplota tání 54,5 až 57,5 °C.
-55CZ 299237 B6
NMR 'H (DMSO, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2tBu), 3,22 (s, 3H, CH3), 6,59 (s, 1H, CH=C), 6,61 (s, kyselina fumarová), 6,97-6,99-7,30-7,32 (4s, 4H, arom.H), 7,11 (t, 1H, thiofen), 7,64 (d, 1H, thiofen), 7,79 (m, 1H, thiofen), 7,96 (s, 2H, arom.H).
IR: vOh: 3618-3433 cm”1; vc=o (imidazolidindion): 1711 cm”1; vc=n (amidin): 1585 cm”1.
Příklad 14
2-(S)-4-(S)-N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l, l-dimethylethyl)-fenyl]-4-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy}-prolinamid-hydrochlorid (14):
14.1 Methylester 2-(S)^4-(S)-l-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]-4-(4-nitrofenoxy)-prolinu:
Roztok 4,37 g (30,7 mmol) 4-nitrofenolu v 30 ml bezvodého N-methyl-2-pyrrolidinonu se pomalu přidá k suspenzi 1,23 g (30,7 mmol) NaH 60 % suspenze v 30 ml bezvodého N-methyl pyrrolidinonu ochlazené na 0 °C v inertní atmosféře. Směs se míchá jednu hodinu při 0 °C a pak se najednou přidá derivát prolinu (6 g, 15 mmol). Pak se reakční směs míchá 15 hodin při 20 °C a potom 2 hodiny při 80 °C. Směs se potom nechá vychladnout na 20 °C a přidá se k ní 200 ml ethylacetátu a 100 ml IN uhličitanu sodného. Po dekantaci se organická fáze postupně promyje zředěnými IN roztoky uhličitanu sodného až se úplně oddělí nezreagovaný fenolový derivát, 2 x 100 ml vody a 100 ml solného roztoku. Organický roztok se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahustí do sucha za sníženého tlaku přičemž se získá světle žlutý olej, který na vzduchu samovolně krystalizuje. Krystaly se oddělí a promyjí se 3 x 50 ml ethyletheru. Po vysušení se získají s výtěžkem 63 % bezbarvé krystaly. Teplota tání: 155 až 157 °C.
NMR ’H (DMSO, 400 MHz, δ): 1,34-1,40 (2s, 9H, tBu), 2,45 (m, 2H, CH2), 3,60 (m, 2H, CH2N), 3,58-3,63 (2s, 3H, O-CH3), 4,40 (m, 1H, CH-CO2), 5,22 (m, 1H, HC-O), 7,63 (m, 4H, Ph).
14.2 2-(S)-4-(S)-l-[( l,l-dimethylethoxy)karbonyl]^l-(4-nitrofenoxy)-prolin:
730 mg (asi 16 mmol) uhličitanu draselného zředěného v 5 ml vody se při 20 °C přidá do 100 ml baňky obsahující 2,87 g (7,84 mmol) sloučenina 14.1 v 40 ml ethanolu. Reakční směs se míchá 15 minut a pak se zředí 100 ml ethylacetátu, při 0 °C se okyselí 12 N roztokem HC1 a dekantuje se. Organická fáze se promyje 50 ml vody a potom 50 ml solného roztoku. Po vysušení síranem sodným se organický roztok z filtruje a zahuštěním ve vakuu do sucha se získá 2,67 g bílého prášku, který se použije v dalším stupni přímo, bez dalšího čištění.
NMR ’H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,50 (s, 9H, tBu), 2,60 (m, 2H, CH2), 3,80 (m, 2H, CH2-N), 4,60 (m, 1H, CH-CO2), 5,07 (m, 1H, HC-O), 7,58 (m, 4H, Ph), 8,95 (široký s, 1H, CO2H).
14.3 2-(S)—4-(S)— 1 -[(1,l-dimethylethoxy)karbonyl]-N-[4-hydroxy-3,5-( 1,1-dimethylethyl)fenyl]-4-(4-nitrofenoxy)-prolinamid:
1,28 g (6,20 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu se přidá při 0 °C k roztoku 1,99 g (5,64 mmol) meziproduktu 14.2, meziproduktu 10.2 a 845 mg (6,20 mmol) hydroxybenzotriazolu v 25 ml DMF. Reakční směs se míchá 24 hodin při 20 °C, potom se zfiltruje a sraženina se promyje ethylacetátem. Filtrát se zředí 100 ml ethylacetátu a postupně se promyje 2 x 40 ml 1 N uhličitanu sodného, 2 x 40 ml vody a 40 ml solného roztoku. Po vysušení síranem sodným se organický roztok zfiltruje a zahuštěním ve vakuu poskytne hnědý olej, který se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek heptan/ethylacetat: 1/1). Čisté frakce se spojí a po zahuštění ve vakuu se získá 1,35 g (43 %) béžového prášku. Teplota tání: 117 až 120 °C.
-56CZ 299237 B6
NMR ’Η (CDC13, 100 MHz, δ): 1,20-1,70 (m, 27H, 3 x tBu), 2,68 (m, 2H, CH2), 3,80 (m, 2H, CH2-N), 4,58 (m, 1H, CH-CO2), 5,10 (m, 2H, OH, HC-O), 7,25-7,28 (2s, 2H, Ph-OH), 7,51 (m, 4H, Ph-NO2), 8,00 (široký s, 1H, NHCO).
14.4 2-(S)-4-(S)-l-[(1,1 -dimethylethoxy)karbonyl]-N-[4-hydroxy-3,5-bis-( 1,1 -dimethylethyl)fenyl]^l-(4-aminofenoxy)-prolinamid
1,35 g (2,4 mmol) meziproduktu 14.3 se rozpustí v 30 ml ethanolu v autoklávu opatřeném magnetickým míchadlem v přítomnosti Pd/C o koncentraci 10% v množství rovnajícímu se ío 1/2 množství na špičce špachtle. Reakční směs se míchá 3 hodiny při tlaku 1,5 baru vodíku. Pak se směs zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Zbytek se vyjme do směsi ethylether/heptana a po krystalizaci se zfiltruje a promyje se. Získá se v 60% výtěžku béžový prášek. Teplota tání: 112 až
113 °C.
NMR ’H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,20-1,70 (m, 27H, 3 x tBu), 2,55 (m, 2H, CH2), 3,50 (široký s, 2H, NH2), 3,75 (m, 2H, CH2-N), 4,48 (m, 1H, CH-CO2), 4,80 (m, 1H, HC-O), 5,10 (s, 1H, OH), 6,65 (m, 4H, Ph-NH2), 7,28 (m, 2H, Ph-OH), 8,00 (široký s, 1H, NHCO).
14.5 2-(S)-4-(S)-N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)-fenyl]^l-{4-[(imino(2-thienyl)20 methyl)amino]fenoxy}-prolinamid-hydrochlorid (14):
Směs 694 mg (+,32 mmol) meziproduktu 14.4 se zahřívá 48 hodin při 50 °C s 376 mg (1,32 mmol) S-methyl-2-thiofenthiokarboximid-hydrojodidu v roztoku v 15 ml isopropanolu. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu do sucha a zbytek po odpaření se suspenduje v 50 ml ethyl25 acetatu. Pak se přidá 50 ml nasyceného roztoku Na2CO3, organická fáze se dekantuje a postupně se promyje 25 ml nasyceného roztoku Na2CO3, 50 ml vody a 50 ml solného roztoku. Po vysušení síranem sodným se organický roztok zfiltruje a zahuštěním do sucha ve vakuu se získá žlutý prášek, který se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek: ethylacetát). Čisté frakce se spojí a po zahuštění ve vakuu se získá 686 mg (82 %) béžového prášku který se ihned rozpustí v roztoku 5 ml 4 M HCI v 1,4-dioxanu. Směs se míchá 15 hodin při 20 °C a potom se k ní přidá 20 ml suchého ethyletheru. Vzniklá sraženina se pak odfiltruje, promyje se 2 x 25 ml suchého ethyletheru a vysušením v sušárně se získá 270 mg béžového prášku. Teplota tání: 233,5 až 235 °C.
NMR 'H (DMSO, 400 MHz, δ): 1,37 (s, 18H, 2 xtBu), 2,61 (m, 2H, CH2), 3,60 (m, 2H, CH2-N), 4,56 (m, 1H, CH-CO2), 5,25 (m, 1H, HC-O), 6,92 (s, 1H, OH), 7,21 (m, 4H, Ph-N), 7,38 (m, 1H, thiofen), 7,45 (s, 2H, Ph-OH), 8,18 (m, 2H, thiofen), 8,78 (široký s, 1H, NH+), 9,09 (široký s, 1H, NH+), 9,80 (široký s, 1H, NH+), 10,68 (c 1H, CONH), 11,42 (široký s, 1H, NH+).
IR: Voh: 3624—3420 cm vc=o(amid): 1653 cm“1; Vq=n (amidin): 1610 cm“1.
Příklad 15
5,6-dihydro-N-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenyl}-l-(2H)-pyridin-karboxamidhydrochlorid (15)
15.1 5,6-dihydro-N-(4-nitrofenyl)-l-(2H)-pyridin-karboxamid:
9 00 mg (5 mmol) 4-nitrofenyl isokyanatanu se rozpustí v atmosféře argonu ve 100 ml tříhrdlé baňce v 17 ml suchého DMF. K tomuto roztoku se najednou přidá 0,45 ml (5 mmol) 1,2,3,6-tetrahydropyridinu a směs se 15 hodin míchá. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu do sucha a zbytek po odpaření se vnese na sloupec silikagelu. Eluce se provede směsí heptan/ethylacetat: 4/6, čisté frakce se spojí a zahuštěním za sníženého tlaku se získá 860 mg (70 %) jasně žlutého prášku. Teplota tání: 169 až 170 °C.
-57CZ 299237 B6
NMR 'H (DMSO, 100 MHz, δ): 2,29 (m, 2H, =CH-CH2), 3,69 (m, 2H, CH2-N), 4,10 (m, 2H, =CH-CH2-N), 5,91 (m, 2H, CH=CH), 8,09 (m, 4H, Ph), 9,32 (široký s, 1H, NHCO).
15.2 N-(4-aminofenyl)-5,6-dihydro-l (2H)-pyridin-karboxamid:
Připraví se stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu meziprodukt 12.2 s tím, že se použije 5,6-dihydro-N-(4-nitro-fenyl)-l-(2H)-pyridinkarboxamid místo 2-(3,5-di-terc-butyl^lhydroxyfenyl)-3-(4-nitrofenyl)-4-thiazolidinon. Získá se hnědý olej ve výtěžku 36 %.
NMR 'H (CDC13 + D2O, 400 MHz, δ): 2,20 (m, 2H, =CH-CH2), 3,59 (m, 2H, CH-N), 3,95 (m, 2H, -CH-CH2-N), 5,84 (m, 2H, CH=CH), 6,90 (m, 4H, Ph), 9,32 (široký s, 1H, NHCO).
15.3 5,6-dihydro-N-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenyl}-l-(2H)-pyridin-karboxamid15 hydrochlorid (15):
Připraví se stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu meziproduktu 14.5 s tím, že se použije N-(4-aminofenyl)-5,6—dihydro-l-(2H)-pyridin-karboxamid místo 2-(S)-4-(S)-1[(1,1 -dimethylethoxy)karbonyl]-N-[4-hydroxy-3,5-bis-( 1,1 -dimethyl-ethyl)fenyl]-4-(420 aminofenoxy)-prolinamidu. Pro převedení na formu soli se použije roztok 1 M HCI v ethyletheru a získá se tak v 55% výtěžku světle žlutý prášek. Teplota tání: 230 až 231 °C.
NMR ’H (DMSO, 400 MHz, δ): 2,16 (m, 2H, =CH-CH2), 3,59 (m, 2H, CH2-N), 3,98 (m, 2H, =CH-CH2-N), 5,80 (m, 2H, CH=CH), 7,52 (m, 4H, Ph), 7,38 (s, 1H, thiofen), 8,16 (m, 2H, thiofen), 8,78 (široký s, 1H, NH+), 8,81 (s, 1H, CONH), 9,73 (široký s, 1 Η, NH+), 11,41 (široký s, 1H,NH+).
IR: vc=o (močovina): 1637 cm“1; vc=n (amidin): 1583 cm“1.
Příklad 16
N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)fenyl]-2-(R,S)-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)aminojfenyl}—4-(R)-thÍazolidinkarboxamid-fumarat (16)
16.1 2-(R.S)-(4-nitrofenyl)-4-(R)-thiazolidin-karboxylová kyselina:
3g (17,08 mmol) L-cystein-hydrochloridu a 2,18 g (22,2 mmol) octanu sodného se rozpustí v 75 ml vody. Potom se za intenzivního míchání přidá po částech roztok 3,10 g (20,5 mmol)
4—nitrobenzaldehydu v 80 ml 95 % ethanolu. Rychle se vytvoří bílá sraženina, která je v tomto žlutém roztoku přítomná ve významném množství. V míchání se pokračuje jednu hodinu a pak se reakční směs ochladí na 0 °C a zfiltruje se. Sraženina se postupně promyje 200 ml vody, 100 ml chladného ethanolu a 100 ml ethyletheru. Po vysušení se získá v 87% výtěžku bílý prášek. Teplota tání: 120 až 121 °C.
NMR *H (aceton D6, 100 MHz, δ): 3,50 (m, 2H, CH2-S), 4,25 (m, 1H, CH-CO), 4,75 (oblý, 2H, CO2H+NH), 5,86 (s, 1H, N-CH-S), 8,20 (m, 4H, Ph).
16.2 3-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]-2-(R,S)-4-(nitrofenyl)-4-(R)-thiazolidin-karboxylová kyselina:
Připraví se stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu meziproduktu 5.1 s tím, že se použije 2-(R,S)-(4-nitrofenyl)-4-(R)-thiazolidin-karboxylová kyselina místo 4-{terc-butoxykarbonylaminoj-benzenoctové kyseliny. Získá se světle žlutý prášek ve výtěžku 59 %. Teplota tání:
145 až 146 °C.
-58CZ 299237 B6
NMR 'H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,35 (m, 9H, tBu), 3,40 (m, 2H, CH2-S), 4,95 (m, 1H, CH-CO), 6,10 (m, 1H, N-CH-S), 8,00 (m, 4H, Ph), 10,00 (široký, s, 1H, CO2H).
16.3 3-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]-N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)fenyl]-2(R,S)-(4-nitrofenyl)-4-(R)-thiazolidin-karboxamid:
Připraví se stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu meziproduktu 14.3 s tím, že se použije 3-[( 1,1 -dimethyl-ethoxy)karbonyl]-2-(R,S)-(4-nitroíeny 1)—4—(R)—th iazol idin-karboxy10 lová kyselina místo 2-(S)-4-(S)-l-[(l,l-dimethyl-ethoxy)karbonyl]-4-(4-nitrofenoxy)-prolinu. Získá se bílý prášek s výtěžkem 41 %. Teplota tání: 226 až 227 °C.
NMR 'H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,45 (m, 27H, 3 x tBu), 3,52 (m, 2H, CH2-S), 5,00 (m, 1H, CH-CO), 5,15 (s, 1H, OH), 6,10 (široký s, 1H, N-CH-S), 7,30 (s, 2H, Ph-OH) , 7,92 (m, 4H,
Ph-NO2), 8,60 (široký s, 1H, CONH).
16.4 3-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]-N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)fenyl]-2(R,S)-(4-aminofenyl)-4—(R)-thiazolidin-karboxamid:
Připraví se stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu meziproduktu 12.2 s tím, že se použije 3—[(1 ,l-dimethyl-ethoxy)karbonyl]-N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)-fenyl] -2-(R,S)-(4-nitrofenyl)-4-(R)-thiazolidin-karboxamid místo 2-{3,5-di-terc-butyM-hydroxyfenyl)-3-(4-nitrofenyl)-4-thiazolidinonu. Požadovaný produkt se získá ve formě světle žlutého prášku s výtěžkem 21 %. Teplota tání: 196 až 198 °C.
NMR 'H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,40 (m, 27H, 3 x tBu), 3,50 (m, 2H, CH2-S + NH2), 5,00 (m, 1H, CH-CO), 5,10 (s, 1H, OH), 6,01 (široký s, 1H, N-CH-S), 6,98 (m, 4H, Ph-NH2), 7,25 (s, 2H, Ph-OH), 8,50 (široký s, 1H, CONH).
16.5 N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)fenyl]-2-(R,S)-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenyl}-4-(R)-thiazolidin-karboxamid-fumarat (16):
Připraví se stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu meziproduktu 14.5 s tím, že se použije meziprodukt 16.4 místo 2-(S)-4-(S)-l-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]-N-[435 hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)fenyl]-4-(4-aminofenoxy)prolinamidu. Sloučenina 16.5 se získá ve formě volné báze a na formu soli se převede pomocí kyseliny fumarové zahříváním při teplotě zpětného toku v ethanolu po dobu 30 minut. Uvedená sloučenina se získá ve formě žlutého prášku v celkovém výtěžku 30 %. Teplota tání: 201 až 204 °C.
NMR *H (DMSO, 400 MHz, δ): 1,37 (s, 18H, 2 xtBu), 3,17 (m, 2H, CH2-S), 3,29 (široký s, 1H, NH thiazolidin), 3,91 (m, ,H, CH-CO), 4,31 (m, H, CH-CO), 5,59 (s, H, N-CH-S), 5,67 (s, H, N-CH-S), 6,61 (s, 2H, fum.), 6,74 (m. 2H, NH2 amidin), 7,11 (m, 1H, thiofen), 7,19 (m, 4H, Ph-N), 7,42 (s, 2H, Ph-OH), 7,62 (m, 1H, thiofen), 7,73 (široký s, 1H, thiofen), 9,69 (s, H, CONH), 9,95 (s, H, CONH).
IR: v0H: 3625-3421 cnT; vc=o (amid): 1652 cm vc=n (amidin): 1604 cm
-59CZ 299237 B6
Příklad 17
N-[3,5-bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-2-{4-[(imino-(2-thienyl)methyl]amino]fenyl}^4-thiazolkarboxamid-hydrojodid (17)
17.1 4-nitrobenzen-karbothioamid:
K roztoku 4,15 g (25 mmol) 4-nitrobenzamidu ve 100 ml 1,4-dioxanu se přidá 6,06 g (15 mmol) Lawessonova činidla. Reakční směs se pak zahřívá dvě hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se ío roztok nechá vychladnout na teplotu místnosti a vlije se do 150 ml vody a extrahuje se 5 krát
100 ml ethylacetátu. Organický roztok se pak vysuší síranem horečnatým, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá žlutý olej, který se přečistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek: heptan/ethylacetat 1/1). Čisté frakce se oddělí a zahustí se ve vakuu. Získá se 3,26 g žlutého prášku s výtěžkem 72 %. Teplota tání: 165 až 167 °C.
17.2 Ethyl-2-(4-nitrofenyl)-4-thiazolkarboxylat:
Do baňky obsahující 100 ml DMF se postupně vnese 3,26 g (17,9 mmol) meziproduktu 17.1 a 2,26 ml (18 mmol ) ethylbrompyrohroznanu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 23 °C a pak se roztok zahustí ve vakuu. Zbytek po odpaření se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu a postupně se promyje 100 ml vody a 100 ml solného roztoku. Po vysušení síranem horečnatým a filtraci se organický roztok zahustí ve vakuu. Získaný prášek se pak míchá ve 100 ml směsi toluenu a ethanolu (3/1, směs se zfiltruje, a promyje se 25 ml stejné směsi rozpouštědel. Získá se 3,2 g (60 %) béžového prášku.
17.3 2-(4-nitrofenyl)-4-thiazolkarboxylová kyselina:
Roztok 0,82 g (14,5 mmol) KOH v 5 ml vody se přidá po kapkách při 23 °C k roztoku meziproduktu 17.2 (2,15 g, 7,25 mmol) ve 100 ml acetonu. Směs se míchá přes noc a vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje se 10 ml acetonu. Pak se sraženina vyjme do směsi 100 ml ethylacetátu a 100 ml 1M roztoku HC1. Po dekantaci se vodná fáze reextrahuje 25 ml ethylacetátu. Organické podíly se oddělí a promyjí se postupně 25 vody 50 ml solného roztoku. Organický roztok se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá žlutý prášek v 93% výtěžku. Teplota tání: 250 až 252 °C.
17.4 N-[3,5-bis-( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydrofenyl]-2-(4-nitrofenyl)-4-thiazolkarboxamid:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 14.3 s tím, že se použije meziprodukt 17.3 místo meziproduktu 14.2. Požadovaná sloučenina se získá ve formě, žlutého prášku s výtěžkem 51 %. Teplota tání: 262 až 264 °C.
NMR *H (aceton d6, 100 MHz, δ): 1,60 (s, 18H, 2 tBu), 6,12 (s, 1H, OH), 8,21 (m, 2H, arom.H), 8,50 (s, 4H, arom.H), 8,60 (s, 1H, thiazol), 9,93 (široký s, 1H, CO-NH).
17.5 N-[3,5-bis(l, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-2-(4-aminofenyl)-4-thiazolkarboxamid:
3,59 g (16 mmol) SnCl2.2H2O se vnese do roztoku meziproduktu 17.4 (1,50 g, 3,18 mmol) v 50 ml směsi ethylacetat/ethanol/aceton (2/1/2). Pak se reakční směs zahřívá za teploty zpětného toku 5 hodin a po následném ochlazení se ve vakuu sníží její objem na polovinu. Zbytek po odpa50 ření se pak vlije do 50 ml chladné vody, sraženina která se vytvoří se zrodí 100 ml ethylacetátu a 25 ml nasyceného roztoku NaHCO,. Zakalená směs se pak zfiltruje přes celit a filtrát se dekantuje. Organická fáze se promyje postupně 50 ml vody a 50 ml solného roztoku. Po vysušení síranem horečnatým a filtraci se organický roztok zahustí ve vakuu za získání jasně žlutého prášku, který se přečistí promytím směsí Et2O/heptan (90/10). Požadovaná sloučenina se získá ve formě světle žlutého prášku ve výtěžku 55 %. Teplota tání: 267 až 268 °C.
-60CZ 299237 B6
NMR ’Η (CDCfi, 100 MHz, δ): 1,49 (s, 18H, 2 tBu), 4,00 (široký s, 2H, NH2), 5,11 (s, 1H, OH), 6,72 (m, 2H, arom.H), 7,60 (s, 2H, arom.H), 7,81 (m, 2H, arom.H), 8,05 (s, 1H, thiazol), 9,10 (široký s, 1H, CO-NH).
17.6 N—[3,5—bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-2-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)aminoJ fenylj^l-thiazolkarboxamid-hydrojodid (17):
Připraví se stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu meziproduktu 1.3 s tím, že se použije ío meziprodukt 17.5 místo meziproduktu 1.2. Získá se žlutý prášek s výtěžkem 27 %. Teplota tání:
270 až 272 °C.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 6,89 (s, 1H, OH), 7,41 (m, 1H, arom.H), 7,63 (m, 4H, arom.H), 8,11 (m, 1H, arom.H), 8,20 (m, 1H, arom.H), 8,36 (m, 2H, arom.H), 8,48 (s, 1H, arom.H), 9,19 (široký s, 1H, NH+), 9,90 (široký s, 1H, NH+), 10,02 (s, 1H, CO-NH),
11,50 (s, 1H,NH+).
IR: vc=o (amid): 1660 cm“1; vc=n (amidin): 1646 cm“1.
Příklad 18
N-[3,5-bis(fil-dimethylethyl)^í-hydroxyfenyl]-4-(S)-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy}-pyrrolidin-2-(R)-karboxamid-dihydrochlorid (18)
18.1 l-(l,l-dimethylethyl) a 2-methyl-4-(S)-(4-nitrofenoxy)-fi2-(R)-pyrrolidindikarboxylat:
Roztok 4,38 g (31,5 mmol) 4-nitrofenolu v 40 ml bezvodého N-methyl-pyrrolidinonu se přidá po kapkách k suspenzi 1,26 g (31,5 mmol) 60 % NaH v 60 ml bezvodého N-methyl-2-pyrrol30 idinonu ochlazené na 0 °C v inertní atmosféře a vnesené do tříhrdlé baňky. Reakce je provázena významným uvolňováním vodíku. Reakční směs se pak míchá jednu hodinu při 0 °C a pak se přidá 6 g (15 mmol) l-(l,l-dimethylethyl) a 2-methyl^l-(R)-{[4-methylfenyl)sulfonyl]oxy}l,2-(R)-pyrrolidindikarboxylatu v jedné dávce, v míchání se pokračuje dalších 15 hodin při 23 °C a reakce se dokončí 5 hodinovým zahříváním při teplotě zpětného toku. Po ochlazení reakční směsi na 23 °C se směs zředí 150 ml ethylacetátu a 100 ml 1M roztoku uhličitanu sodného. Pak se provede dekantace, vodná fáze se reextrahuje dvakrát 50 ml ethylacetátu. Organické podíly se spojí a promyjí se postupně IN uhličitanem sodným (dokud nezmizí přebytek 4-nitrofenolu v organické fázi), vodou až do dosažení neutrální reakce a nakonec 100 ml solného roztoku. Pak se roztok vysuší síranem horečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu a získá se tak olejovitý hnědý zbytek, který se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek: heptan/ethylacetat.: 8/2). Čisté frakce se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá světle žlutý olej s výtěžkem 83 %.
NMR ’H (CDCfi, 100 MHz, δ): 1,41 (s, 9H, tBu), 2,40 (m, 2H, CH2), 3,80 (s, 5H, CH3 + CH2),
4,50 (m, 1H, CH-N), 5,03 (m, 1H, CH-O), 6,95 (m, 2H, arom.H), 8,22 (m, 2H, arom.H).
18.2 1,1 -dimethylethyl-2-(R)-karboxy-4-(S)-(4-nitrofenoxy)-l -pyrrolidinkarboxylat:
Roztok 2,14 g (38 mmol) KOH v 15 ml vody se přidá po kapkách při 0 °C k roztoku 7g (19 mmol) meziproduktu 18.1 ve 100 ml methanolu. Reakční směs se pak míchá 15 hodin při °C a pak se zahustí ve vakuu na jednu polovinu objemu. Pak se směs zředí 50 ml ethylacetátu a 50 ml 1 N uhličitanu sodného a dekantuje se. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se okyselí chladnou 1 M HCI a produkt se z ní extrahuje pomocí 100 ml ethylacetátu. Organický roztok se pak promyje 50 ml vody a 50 ml solného roztoku. Po vysušení síranem horečnatým a filtraci se roztok zahustí ve vakuu. Získá se světle žlutý olej v 66% výtěžku.
-61 CZ 299237 B6
NMR 'H (CDCI3, 100 MHz, δ): 1,45 (s, 9H, tBu), 2,52 (m, 2H, CH2), 3,80 (m, 2H, CH2), 4,48 (m, 1H, CH-N), 5,03 (m, 1H, CH-O), 5,92 (široký s, CO2H), 6,92 (m, 2H, arom.H), 8,20 (m, 2H, arom.H).
18.3 1,1 -dimethylethyl-2-(R)-{ [ [3,5—bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]amino]karbonylJ-4-(S)-(4-nitrofenoxy)-pyrrolidin-l-karboxylat:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 14.3 s tím, že se použije mezipro10 dukt 18.2 místo meziproduktu 14.2. Získá se ve formě bezového prášku ve výtěžku 43 %.
Teplota tání: 140 až 142 °C.
NMR ’H (CDCL3, 100 MHz, δ): 1,45 (s, 18H, 2 tBu), 1,50 (s, 9H, tBu), 2,30 (m, 1H, 1/2 CH2), 15 2,95 (m, 1H, 1/2 CH2), 3,75 (m, 2H, CH2), 4,65 (m, 1H, CH-N), 5,10 (m, 2H, CH-0 + OH), 6,98 (m, 2H, arom.H), 7,31 (s, 2H, arom.H), 8,22 (m, 2H, arom.H), 9,10 (široký s, 1H, CO-NH).
18.4 1,1 -d imethy 1—2—(R)— {[ [3,5—bi s( 1,1 -dimethy lethy l)-4-hydroxyfenyl] amino] karbony 1} -4(S)-(4-aminofenoxy)-pyrrolidin-1-karboxylat:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 14.4 s tím, že se použije meziprodukt 18.3 místo meziproduktu 14.4. Po přečištění na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek: heptan/ethylacetat: 1/1) a zahuštěním čistých frakcí se získá požadovaná sloučenina ve formě béžového prášku s výtěžkem 70 %. Teplota tání: 104 až 106 °C.
NMR 'H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,45 (s, 18H, 2 tBu), 1,50 (s, 9H, tBu), 1,60 (s, 2H, NH2), 2,10 (m, 1H, 1/2 CH2), 2,80 (m, 1H, 1/2 CH2), 3,60 (m, 2H, CH2), 4,60 (m, 1H, CH-N), 4,85 (m, 1H, CH-O), 5,04 (s, 1H, OH), 6,70 (m, 4H, arom.H), 7,34 (s, 2H, arom.H), 9,10 (široký s, 1H, CO-NH).
18.5 N-[3,5-bis( 1,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-4-(S)-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy}-pyrrolidin-2-(R)-karboxamid-dihydrochlorid (18):
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 2.4 s tím, že se použije meziprodukt 35 18.4 místo 3-(4-aminobenzyl)-thiazolidinu. Z volné báze, která se získá ve formě světle žlutého prášku se sejme chránicí skupina při reakci 10 ekvivalentů v 4M roztoku bezvodé HC1 v 1,4 dioxanu. Pak se reakění směs míchá 15 hodin, vytvořená sraženina se odfiltruje a krystaly se promyjí nejprve acetonem a potom ethyletherem. Požadovaný produkt se získá ve formě světle žlutého prášku s výtěžkem 53 %. Teplota tání: 245 až 247 °C.
NMR ’H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,36 (s, 18H, 2 tBu), 2,29 (m, 1H, 1/2 CH2), 2,71 (m, 1H, 1/2 CH2), 3,42 (m, 1H, 1/2 CH2), 3,77 (m, 1H, 1/2 CH2), 4,57 (m, 1H, CH-N), 5,26 (m, 1H, CH-O), 6,93 (s, 1H, OH), 7,17 (m, 2H, arom.H), 7,37 (m, 1H, arom.H), 7,42 (m, 2H, arom.H), 7,48 (s, 2H, arom.H), 8,17 (m, 2H, arom.H), 8,81 (široký s, 1H, NH+), 9,03 (široký s, 1H, Niť), 9,78 (široký s, 1H, NH+), 10,70 (s, 1H, CO-NH), 10,84 (široký s, 1H, NH+), 11,50 (široký s, 1H, NH+).
IR: vc=o (amid): 1681 cm1; vc=n (amidin): 1652 cm '.
-62CZ 299237 B6
Příklad 19
Methyl-l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]4-(S)-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)-amino]-fenoxy}-pyrrolidin-2-(S)-karboxylat-hydro5 chlorid (19)
19.1 l-(l,l-dimethylethyl)- a 2-methyM-(S)-(4-nitrofenoxy)-l,2-(S)-pyrrolidindikarboxylat
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 18.1 s tím, že se použije 1-(1,1ío dimethylethyl)- a 2-methyM-(S)-{[(4-methylfenyl)sulfonyl]oxy}-l,2-(R)-pyrrolidindikarboxylatový derivát místo 1-(1,1-dimethylethyl)- a 2-methyl-4(R)-{[(4-methylfenyl)sulfbny]oxy}-l,2-(R)-pyrrolidindikarboxylatového derivátu. Požadovaný produkt se získá ve formě bílého prášku s 63 %, výtěžkem. Teplota tání: 155 až 157 °C.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,37 (2s, 9H, tBu), 2,22 (m, 1H, 1/2 CH2), 2,62 (m, 1H, 1/2 CH2), 3,45 (m, 1H, 1/2 CH2), 3,62 (2s, 3H, OCH3), 3,78 (m, 1H, 1/2 CH2), 4,42 (m, 1H, CH-N), 5,20 (m, 1H, CH-O), 7,07 (m, 2H, arom.H), 8,20 (m, 2H, arom.H).
19.2 Methyl^l(S)-(4-nitrofenoxy)-pyrrolidin-2-(S)-karboxylat:
ml (94 mmol) kyseliny trifluoroctové se zředí 10 ml dichlormethanu a přidá se při 0 °C k roztoku 3,45 g (9,4 mmol) meziproduktu 19.1 v 15 ml dichlormethanu. Reakční směs se pak míchá 2 hodiny při 23 °C a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek po odpaření se zředí 100 ml dichlormethanu a organický roztok se postupně promyje 3 x 20 ml nasyceného roztoku Na2CO3, dvakrát 20 ml vody a nakonec 20 ml solného roztoku. Po vysušení síranem horečnatým a fdtraci se organický roztok zahustí ve vakuu a získá se tak světle žlutý olej v 78% výtěžku.
19.3 Methyl-l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl|-4-(S)-(4-nitrofenoxy)-pyrrolidin-2-(S)-karboxylat:
1.3 g (8,06 mmol) 1,1 '-karbonyldiimidazolu se přidá k roztoku 1,83 g (7,33 mmol) Troloxu v 20 ml suchého THF. Tato směs se míchá jednu hodinu při 23 °C a pak se po kapkách přidá roztok 1,95 g (7,33 mmol) meziproduktu 19.2 v 10 ml suchého THF. Potom se reakční směs míchá 15 hodin při 23 °C a nakonec se zahustí ve vakuu. Zbytek se zředí pomocí 100 ml ethyl35 acetatu a organický roztok se promyje dvakrát 50 ml vody a 50 ml solného roztoku. Po vysušení síranem horečnatým a fdtraci se organický roztok zahustí ve vakuu. Zbytek po odpaření se přečistí na sloupci silikagelu (eluční prostředek: heptan/elhylacetat: 6/4). Čisté frakce se spojí a odpařením ve vakuu se získá žlutý prášek v 61% výtěžku. Teplota tání: 103 až 105 °C.
NMR 'H (CDC13, 400 MHz, δ): 1,55-2,50 (m, 16H, Trolox), 2,63 (m, 2H, CH2), 3,60-3,71 (2s, 3H, OCH3), 3,85 (m, 2H, CH2), 4,70-4,88 (2m, 1H, CH-N), 5,02 (m, 1H, CH-O), 6,82 (m, 2H, arom.H), 8,20 (m, 2H, arom.H).
19.4 Methyl-l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl)-2-H-[l]-benzopyran-2-yl)45 karbonyl]-4-(S)-(4-aminofenoxy)-pyrrolidin-2-(S)-karboxylat:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 14.4 s tím, že se použije meziprodukt 19.3 místo meziproduktu 14.3. Požadovaný produkt se získá ve formě bílého prášku v 95% výtěžku. Teplota tání: 110 až 112 °C.
-63 CZ 299237 B6
19.5 Methyl-l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-H-[l]-benzpyran-2-yl)karbonyl]-4-(S)-{4-[(imino(2-thienyl)--methyl)amino]fenoxy}-pyrrolidin-2-(S)karboxylathydrochlorid (19):
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 2.4 s tím, že se použije meziprodukt 19.4 místo meziproduktu 2.3. Kondenzační reakce se provede pouze v 2-propanolu. Po převedení na formu soli je požadovaný produkt ve formě světle žlutého prášku v 75% výtěžku. Teplota tání: 203 až 206 °C.
ío NMR ’H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,55-2,50 (m, 16H, Trolox), 2,45 (m, 2H, CH2), 3,45-3,60 (2s, 3H, OCH3), 3,70 (m, 2H, CH2), 4,51 (m, 1H, CH-N), 5,02 (m, 1H, CH-O), 7,00 (m, 2H, arom.H), 7,39 (m, 3H, arom.H), 8,16 (m, 2H, arom.H), 8,80 (široký s, 1H, NH+), 9,75 (široký s, 1H, NH+), 11,36 (široký s, 1H, NH+).
IR: vc=o (amid): 1650 cm vc=n (amidin): 1611 cm'1.
Příklad 20 l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-[l]-benzo-pyran-2-yl)karbonyl]-3-(S){4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy}-pyrrolidin-hydrochlorid (20)
20.1 l,l-dimethylethyl-3-(R)-{[(4-methylfenyl)sulfony]oxy}-l-pyrrolidinkarboxylat:
21,6 g (114 mmol) p-toluensulfonylchloridu se přidá k roztoku 10 g (57 mmol) (R)-N-Boc-3pyrrolidinolu (který se připraví standardním způsobem z obchodně dostupného (R)-3-pyrrolidinolu) a 13,7 ml (171 mmol) pyriridu v 150 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 24 hodin při 23 °C a pak se promyje 3 krát 50 ml 1M roztoku HCl. Po dekantaci se organická fáze promyje 50 ml vody, potom 50 ml solného roztoku a nakonec se zahustí ve vakuu. Zbytek po odpaření se rychle přečistí na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek: heptan/ethylacetat: 8/2) a získá se tak světle žlutý olej ve výtěžku 67 %.
20.2 l,l-dimethylethyl-3-(S)-(4-nitrofenoxy)-l-pyrrolidin-karboxylat:
Připraví se stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu meziproduktu 18.1 s tím, že se použije meziprodukt 20.1 místo l-(l,l-dimethylethyl)- a 2-methyl-4-(R)-{[(4-methylfenyl)sulfonyl]oxy}-l,2-(R)-pyrrolidindikarboxylatového derivátu. Požadovaný produkt se získá ve formě světle žlutého prášku ve výtěžku 77 %. Teplota tání: 112 až 114 °C.
NMR 'H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,45 (s, 9H, tBu), 2,20 (m, 2H, CH2), 3,60 (m, 4H, CH2-CH2), 5,00 (m, 1H, CH-O), 6,94 (m, 2H, arom.H), 8,20 (m, 2H, arom.H).
20.3 3-(S)-(4-nitrofenoxy)pyrrolidin:
Připraví se stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu meziproduktu 19,2 s tím, že se použije meziprodukt 20.2 místo meziproduktu 19.1. Produkt se získá v kvantitativním výtěžku ve formě hnědého oleje.
20.4 l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]50 3(S)-(4-nitrofenoxy)pyrrolidin:
Připraví se stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu meziproduktu 19.3 s tím, že se použije meziprodukt 20.3 místo meziproduktu 19.2. Požadovaný produkt se získá po přečištění na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek: heptan/ethylacetát: 7/3). Odpařením čistých frakcí se získá béžový prášek v 23% výtěžku. Teplota tání: 176 až 178 °C.
-64CZ 299237 B6
NMR ’Η (CDC13, 400 MHz, δ): 1,52-2,60 (m, 16H, Trolox), 2,62 (m, 2H, CH2), 3,50-4,40 (m, 4H, CH2-CH2), 4,80 (m, 1H, CH-O), 6,89 (m, 2H, arom.H), 8,20 (m, 2H, arom.H).
20.5 l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-3(S)-(4-aminofenoxy)pyrrolidin:
Připraví se stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu meziproduktu 14.4 s tím, že se použije meziprodukt 20.4 místo meziproduktu 14.3. Produkt se získá ve formě bílého prášku v 78% ío výtěžku. Teplota tání: 98 až 100 °C.
20.6 1 -[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-[ 1 ]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-3(S)-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)-amino]pyrrolidin-hydrochlorid (20):
Připraví se stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu meziproduktu 2.4 s tím, že se použije meziprodukt 20.5 místo meziproduktu 2.3. Kondenzační reakce se provede pouze v 2-propanolu. Po převedení na formu soli je požadovaný produkt ve formě světle žlutého prášku a získá se ve výtěžku 85 %. Teplota tání: 195 až 197 °C.
NMR 'H (pyridin d5, 400 MHz, δ): 1,52-2,48 (m, 16H, Trolox), 2,60-3,05 (m, 2H, CH2), 3,58^1,42 (m, 4H, CH2-CH2), 4,59-4,90 (m, 1H-CH-O), 6,65 (m, 1H, arom.H), 6,89 (m, 2H, arom.H), 7,01 (m, 1H, arom.H), 7,15 (m, 1H, arom.H), 7,30 (m, 1H, ΝΡΓ), 7,41 (m, 1H, NH+), 7,74 (m, 2H, arom.H), 8,95 (m, 1H, NH+).
IR: vc=o (amid): 1650 cm vc=n (amidin): 1610 cm1.
Příklad 21
3-{ [(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-[ 1 ]-benzpyran-2-yl)karbonyl]amino}l-{4-[(imino(2-thienyl)-methyl)amino]fenyl}pyrrolidin (21)
21.1 3-{[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino}-l-(4-nitrofenyl) pyrrolidin:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 1.1 s tím, že se použije 3-(tercbutoxykarbonylamino)pyrrolidin místo imidazolu.
NMR 'H (CDCh, 100 MHz, δ): 1,45 (s, 9H, tBu), 2,20 (m, 2H, CH2), 3,50 (m, 4H, 2 x CH2-N), 4,35 (m, 1H, CH-N), 4,75 (m, 1H, NH), 6,45 (m, 2H, arom.H), 8,10 (m, 2H, arom.H).
21.2 3-amino-l-(4-nitrofenyl)pyrrolidin:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 19.2 s tím, že se použije meziprodukt 21.1 místo meziproduktu 19.1.
NMR ’H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,50 (široký s, 2H, NH2), 2,10 (m, 2H, CH2), 3,10 (m, 1H, CH),
3,50 (m, 4H, 2 x CH2), 6,40 (m, 2H, arom.H), 8,10 (m, 2H, arom.H).
21.3 3-{[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]50 amino}-l-(4-nitrofenyl)pyrrolidin:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 19.3 s tím, že se použije meziprodukt 21.2 místo meziproduktu 19.2. Získaný žlutý pevný produkt se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
-65 CZ 299237 B6
NMR 'H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,50-2,20 (m, 18H, Trolox + CH2), 3,45 (m, 4H, 2 x CH2), 4,40 (m, 1H, CH), 4,50 (široký s, 1H, NH), 8,15 (m, 2H, arom.H), 8,35 (m, 2H, arom.H).
21.4 3-{[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]5 amino}-l-(4-aminofenyl)pyrrolidin:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 14.4 s tím, že se použije meziprodukt 21.3 místo meziproduktu 14.3.
NMR 'H (CDCI3, 100 MHz, δ): 1,50-2,50 (m, 18H, Trolox + CH2), 3,15 (m, 4H, 2 x CH2), 4,50 (m, 2H, CH + NH), 6,40 (m, 4H, arom.H).
21.5 {[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]amino}-l-{4-[(imino(2-thienyl)-methyl)amino]fenyl}pyrrolidin (21):
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 2.4 s tím, že se použije meziprodukt
21.4 místo meziproduktu 2.3. Požadovaný produkt se získá ve formě žlutého prášku (volná báze) ve výtěžku 81 %. Teplota tání: 135 až 138 °C.
NMR ’H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,39-2,50 (m, 18H, Trolox + CH2), 2,85-3,43 (m, 4H, 2 x CH2), 4,37 (m, 1H, CH), 6,23 (široký s, 2H, NH2), 6,46 (m, 2H, arom.H), 6,73 (m, 2H, arom.H), 7,07 (m, 1H, arom.H), 7,17 (d, 1/2H, 1/2 CONH. J=7,6 Hz), 7,34 (d, 1/2H, 1/2 CONH. J=7,6 Hz), 7,56 (m, 1H, arom.H), 7,68 (m, 1H, arom.H).
IR: vc=o (amid): 1657 cm vc=n (amidin): 1626 cm-1.
Příklad 22
4—[3,5—bis—(1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-{4-[(imino-(2-thienyl)methyl)amino]benzoyl}-N-methyl-l H-imidazol-2-methanamin-hydrochlorid (22)
22.1 {[3,5-bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]karbonyl}-methyl-N-[(fenylmethoxy)karbonylj-glycinat
Uvedený meziprodukt se připraví standardním způsobem s použitím Cbz-sarkosinu a l-[3,5—bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-2-brom-ethanonu jako výchozích složek v přítomnosti uhličitanu česného v DMF.
NMR 'H (CDCI3, 100 MHz, δ): 1,46 (s, 18H, 2 tBu), 3,00 (s, 3H, N-CH3), 4,20 (m, 2H, O-CH2Ph), 5,10-5,40 (m, 4H, CH2-N(CH3) + CO-CH2-O-CO), 5,80 (s, 1H, OH), 7,30 (m, 5H, arom.H), 7,70 (s, 2H, arom.H).
22.2 4-[3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-N-[(fenylmethoxy)karbonyl]45 1 H-imidazol-2-methanamin:
Uvedený meziprodukt se připraví z meziproduktu 22.1 způsobem popsaným v Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1901. Produkt se získá ve formě světle zeleného prášku v 81% výtěžku. Teplota tání: 200 až 207 °C.
NMR 'H (CDCI3, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,00 (s, 3H, N-CH3), 4,50 (m, 2H, O-CH2Ph), 5,10 (s, 2H, CH2-N-COO), 5,20 (s, 1H, OH), 7,00 (s, 1H, imidazol), 7,20-7,50 (m, 7H, arom.H), 9,90 (s, ΙΗ,ΝΗ).
-66CZ 299237 B6
22.3 4-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-N-[(fenylmethoxy)karbonyl]l-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-lH-imidazol-2-methanamin:
7,1 g (51,2 mmol) uhličitanu draselného se přidá po částech ke směsi 9,96 ml (56,3 mmol) 25 (trimethylsilyl)ethoxymethylchloridu a 23 g (51,2 ml) meziproduktu 22.2 v 200 ml DMF. Po přídavku se reakční směs míchá 3 hodiny při 50 °C. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se zředí 200 ml ethylacetátu. Organický roztok se dvakrát promyje 100 ml solného vodného roztoku, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek po odpaření se přečistí na sloupci silikagelu (eluční prostředek: heptan/ethylacetát: 1/1). Čisté frakce se odpaří ío a získá se zelený olej s výtěžkem 53 %.
NMR H1 (CDC13, 400 MHz, δ): 0,0 (s, 9H, Si(CH3)3), 0,9 (m, 2H, CH2-Si), 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,00 (s, 3H, N-CHj), 3,30-3,50 (m, 2H, O-CH2-CH2-Si), 4,70 (s, 2H, CH2-N-COO), 5,10 (s, 2H, O-CH2-Ph), 5,20 (s, 2H, imidazol-CH2-OSEM), 5,30 (s, 1H, OH), 7,20 (s, 1H, imidazol),
7,35 (m, 5H, arom.H), 7,60 (s, 2H, arom.H).
22.4. 4-[3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-l-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-l H-imidazo 1-2-methanamin:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 14.4 s tím, že se použije meziprodukt 22.3 místo meziproduktu 14.3. Produkt se získá ve formě hnědého oleje ve výtěžku 98 %.
NMR ’H (CDCb, 100 MHz, δ): 0,0 (s, 9H, Si(CH)3), 0,9 (m, 2H, CH2-Si), 1,50 (s, 18H, 2 tBu),
2,50 (s, 3H, N-CH3), 3,50 (m, 2H, O-CH2-CH2-Si), 4,00 (s, 2H, N-CH2-imidazol). 5,20 (s, 1H,
OH), 5,40 (s, 2H, imidazol-CH2-OSEM), 7,10 (s, 1H, imidazol), 7,50 (s, 2H, arom.H).
22.5 4-[3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-N-(4-nitrobenzoyl)-l-{[2(trimethylsilyl)ethoxy]-methyl}-lH-imidazol-2-methanamin:
Roztok 2,67 g (14,4 mmol) chloridu kyseliny 4-nitrobenzoové v 50 ml suchého THF se přidá po kapkách k roztoku 5,34 g (11,9 mmol) meziproduktu 22.4 a 2 ml (14,4 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu. Pak se reakění směs míchá 2 hodiny při 23 °C, potom se zředí 100 ml dichlormethanu a pak se organický roztok dvakrát promyje 100 ml solného roztoku. Po vysušení síranem horečnatým se organická fáze zfiltruje a zahuštěním ve vakuu se získá žlutý olej, který se použije v následujícím stupni.
NMR 'H (CDCI3, 400 MHz, δ): 0,0 (s, 9H, Si(CH)3), 0,9 (m, 2H, CH2-Si), 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,15 (s, 3H, N-CH3), 3,50 (m, 2H, O-CH2-CH2-Si), 4,80 (s, 2H, N-CH2-imidazol), 5,20 (s, 2H, imidazol-CH2-OSEM), 5,30 (s, 1H, OH), 6,90 (m, 2H, arom.H), 7,15 (s, 1H, imidazol), 7,60 (s, 2H, arom.H), 8,10 (m, 2H, arom.H).
22.6 4-[3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-N-(4-nitrobenzoyl)-lHimidazol-2-methanamin:
Meziprodukt 22.5 (7,42 g, 12,5 mmol) se rozpustí v 62,4 ml (62,4 mmol) 1 M roztoku tetrabutylamonium fluoridu v přítomnosti 1,12 g (18,7 mmol) ethylendiaminu. Reakční směs se pak zahřívá hodin při teplotě zpětného toku a nakonec se vlije do 200 ml solného roztoku a zředí se 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se dekantuje, promyje se 100 ml solného roztoku a nakonec se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek po odpaření se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek: dichlormethan + 5 % ethanolu). Požadovaný produkt se získá ve formě červené pěny v 37% výtěžku.
NMR lH (CDCfi, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,00 (s, 3H, N-CH3), 4,70 (s, 2H, N-CH2imidazol), 5,20 (s, 1H, OH), 7,10 (s, 1H, imidazol), 7,40-7,60 (m, 4H, arom.H), 8,30 (m,2H, arom.H), 10,10 (široký s, 1H, NH).
-67CZ 299237 B6
22.7 4-[3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-N-(4-aminobenzoyl)-lHimidazol-2-methanamin:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 14.4 s tím, že se použije meziprodukt 22.6 místo meziproduktu 14.3. Produkt se získá ve formě oranžové pevné hmoty v 52% výtěžku. Teplota tání: 129 až 131 °C.
NMR 'H (CDC13, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,10 (s, 3H, N-CH3), 3,90 (s, 2H, N-CH2io imidazol), 4,70 (s, 2H, NH2), 5,20 (s, 1H, OH), 6,60 (m, 2H, arom.H), 7,10 (s, 1H, imidazol),
7,30-7,60 (m, 4H, arom.H), 10,30 (široký s, 1H, NH).
22.8 4-[3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]benzoyl }-N-methyl-l H-imidazol-2-methanamin-hydrochlorid (22):
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 4.3 s tím, že se použije meziprodukt 22.7 místo meziproduktu 4.3. Produkt se získá ve formě světlé béžové pevné hmoty ve výtěžku 54 %. Teplota tání: 250 až 260 °C.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,20 (s, 3H, N-C3), 5,00 (s, 2H, NCfcb-imidazol), 7,30 (s, 1H, OH), 7,35 (m, 1H, thiofen), 7,50 (m, 4H, arom.H), 7,70 (s, 2H, a.H), 8,00 (s, 1H, imidazol), 8,20 (m, 2H, thiofen), 9,20 (s, 1H, NH+), 10,00 (s, 1H, NH+), 11,8 (s, 1H, NH+), 14,8 (s, 1H,NH+), 15,2 (s, 1H,NH+).
IR: vc=o (amid): 1635 cm vc=n (amidin): 1601 cnT.
Příklad 23
N-[3,5-bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-l -{4-[(imino-(2-thienyl)methyl)amino]fenyl}-lH-pyrrol-2-karboxamid-hydrojodid (23)
23.1 Ethyl-1 -(4-nitrofenyl)-l H-pyrrol-2-karboxylat:
0,9 g (7,2 mmol) methylesteru kyseliny pyrrol-2-karboxylové (připraví se standardním způsobem esterifikací obchodně dostupné pyrrol-2-karboxylové kyseliny) se vnese do 10 ml suchého DMF a přidá se po kapkách při 0 °C a v inertní atmosféře k suspenzi 0,3 g (7,4 mmol) NaH 60% v 15 ml suchého DMF. Směs se míchá jednu hodinu při 23 °C a pak se k ní přidá po kapkách roztok 1,01 g (7,2 mmol) 4-fluomitrobenzenu v 10 ml suchého DMF. Pak se reakční směs zahří40 vá 3 hodiny při 80 °C. Směs se pak nechá vychladnout na 23 °C a pak se vlije do 100 ml směsi led+voda a závěrem se zředí ml ethylacetátu. Po dekantaci se organická fáze promyje 3 krát 100 ml vody a potom 100 ml solného roztoku. Organický roztok se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek po odpaření se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek: heptan:ethylacetat: 9/1). Čisté frakce se spojí a odpařením ve vakuu se získá světle žlutý prášek ve výtěžku 49 %.
23.2 1 -ý4-nitrofenyl)-l H-pyrrol-2-karboxylová kyselina:
Do baňky obsahující roztok 0,87 g (3,5 mmol) meziproduktu 23.1 v 20 ml THF se při teplotě
0 °C přidá roztok 0,5 g (7,1 mmol) KOH v 5 ml vody. Reakční směs se pak míchá 24 hodin při °C a pak se zředí 100 ml ethylacetátu. Po dekantaci se organická fáze oddělí a vodná fáze se ochladí v ledové lázni a potom se okyselí roztokem koncentrované HC1. Vytvořená sraženina se pak odfiltruje a promyje se dvakrát 20 ml vody. Vysušením se získá požadovaný produkt v 66% výtěžku.
-68CZ 299237 B6
23.3 N-[3,5-bis-( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-l-(4-nitrofenyl)-1 H-pyrrol-2-karboxamid:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 14.3 s tím, že se použije mezipro5 dukt 23.2 místo meziproduktu 14.2. Požadovaný produkt se získá ve formě nazelenalého prášku v hrubém výtěžku 25 %. Uvedený produkt se použije přímo v následujícím stupni.
23.4 N-[3,5-bis-( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-l -(4-aminofenyl)-l H-pyrrol-2-karboxamid:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 14.4 s tím, že se použije meziprodukt 23.3 místo meziproduktu 14.3. Reakce se provede ve směsi dichlormethan/ethanol. produkt se získá ve formě bílého prášku ve výtěžku 61 %. Teplota tání: 218 až 219 °C.
23.5 N-[3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-l-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenyl }—l H-pyrrol-2-karboxamid-hydrojodid (23):
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 1.3 s tím, že se použije meziprodukt
23.4 místo meziproduktu 1.2. Produkt se získá ve formě světle žlutého prášku ve výtěžku 73 %.
Teplota tání: 271 až 272 °C.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,35 (s, 18H, 2 tBu), 6,36 (s, 1H, OH), 6,78 (s, 1H, arom.H), 7,01 (s, 1H, arom.H), 7,16 (s, 1H, arom.H), 7,45 (m, 7H, arom.H), 8,10 (m, 1H, arom.H), 8,19 (m, 1H, arom.H), 9,16 (široký s, 1H, NH+), 9,89 (široký s, 2H, CONH + NH+), 11,39 (široký s,
1H,NH+).
IR: vc=o (amid): 1653 cm 1 vc-n (amidin): 1609 cm”1.
Příklad 24
-[3,5—bi s( 1,1 -dimethy lethy 1 )-4-hy droxyfeny 1]—3—{[4-[ [imino-(2-thieny 1 )methy 1] amino] fenyl]karbonyl}-2-imidazolidinondion-hydrojodid (24)
24.1 N-[3,5-bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-(2-chlorethyl)močovina:
0,17 ml (2 mmol) chlorethylisokyanatanu se vnese do baňky obsahující roztok 0,5 g (2 mmol) meziproduktu 10.2 v 5 ml DMF. Reakční směs se míchá 2 hodiny při 23 °C a pak se zředí 100 ml ethylacetátu a 25 ml vody. Po dekantaci se organický roztok promyje 25 ml vody, dvakrát 25 ml solného roztoku a nakonec se vysuší síranem horečnatým. Po filtraci a odpaření se zbytek vyjme do isopentanu a získá se tak ve formě růžové pevné hmoty požadovaný produkt v 83% výtěžku. Teplota tání: 169 až 171 °C.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,30 (s, 18H, 2 tBu), 3,35 (t, 2H, CH2-NH. J=6,0 Hz), 3,60 (t, 2H, CH2-C1, J=6,0 Hz), 6,20 (t, 1H, NH-CH2, J=5,6 Hz), 6,60 (s, ÍH, OH), 7,10 (s, 2H, arom.H), 8,30 (s, 1H, NH-Ph).
24.2 l-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-2-imidazolidinon:
Roztok 0,22 g (1,93 mmol) tBuO K+ ve 2 ml suchého DMF se přidá k roztoku 0,56 g (1,93 mmol) meziproduktu 24.1 v suchém DMF. Reakční směs se pak míchá 3 hodiny při 23 °C, potom se zředí 50 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se dekantuje, postupně se promyje 50 ml vody a 50 ml solného roztoku, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Takto získaný hnědý olej se vyjme do isopropyl etheru a získá se tak bílý prášek ve výtěžku 51 %. Teplota tání: 205 až 207 °C.
-69CZ 299237 B6
NMR ’Η (DMSO d6, 100 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 4,60 (m, 2H, CH2), 4,90 (m, 2H, CH2),
4,90 (široký s, 1 Η, NH), 5,00 (s, 1H, OH), 7,15 (s, 2H, arom.H).
24.3 1 - [3,5-bis( 1,1 -dimethylethyl)-44iydroxyfeny 1]—3—[(4—n itro-fenyl)karbony l]-2-imidazolidinon:
1,28 g (6,9 mmol) chloridu kyseliny nitrobenzoové se přidá po částech k roztoku 1,0 g (3,45 mmol) meziproduktu 24.2 ve směsi 20 ml acetonitrilu a 10 ml THF a pak se přidá 0,7 1 ío (5,15 mmol) uhličitanu draselného. Reakční směs se míchá 3 hodiny při 23 °C, pak se zředí
100 ml dichlormethanu a 50 ml solného roztoku. Organická fáze se dekantuje, promyje se 50 ml solného roztoku a vysuší se síranem horečnatým. Po filtraci a zahuštění ve vakuu se zbytek po odpaření vyjme do isopropyl etheru a získá se tak žlutý pevný produkt v 83% výtěžku. Teplota tání > 260 °C.
NMR ’H (CDC13, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 1811, 2 tBu), 3,95 4,20 (m, 4H, 2CH2), 5,20 (s, 1H,
OH), 7,20 (s, 2H, arom.H), 7,80 (m, 2H, arom.H), 8,25 (m, 2H, arom.H).
24.4 1—[3,5—bis( 1,1—dimethylethyl)—^4—hydroxyfenyl]-3-[(4-aminofenyl)karbonyl]-2-imida20 zolidinon:
Připraví se způsobem jaký je popsaný pro přípravu meziproduktu 14.4 s tím, že se použije meziprodukt 24.3 místo meziproduktu 14.3. Požadovaný produkt se získá ve formě bílého prášku v 45% výtěžku. Teplota tání > 260 °C.
NMR ‘H (CDC13, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,90-4,00 (m, 4H, 2CH2), 5,15 (s, 1H, OH),
6,60 (m, 2H, arom.H), 7,13 (s, 2H, arom.H), 7,60 (m, 2H, arom.H).
24.5 l-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-3-{[4-[[imino(2-thienyl)methyl]amino]30 fenyl]karbonyl}-2-imidazolidinon-hydrojodid (24):
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 1.3 s tím, že se použije meziprodukt
24.4 místo meziproduktu 1.2. Požadovaný produkt se získá ve formě světlé, bezové pevné hmoty ve výtěžku 79 %. Teplota tání: 220 až 260 °C.
NMR ’H (DMSO d6, 400 MHz. δ): 1,30 (s, 18H, 2 tBu), 4,00 (m, 4H, 2 CH2), 6,95 (s, 1H, OH),
7,20 (s, 2H, arom.H), 7,40 (m, 1H, thiofen), 7,50 (m, 2H, arom.H), 7,70 (m, 2H, arom.H), 8,20 (m, 2H, thiofen), 9,20 (široký s, 1H, NH+), 9,90 (široký s, 1H, NH+), 11,60 (široký s, 1H, NH+).
IR: vc=o (močovina): 1735 cm ; vc=o (amid): 1649 cm '; vc=n (amidin): 1595 cm
Příklad 25
3-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-N-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)am ino] fenyl} -5-isoxazolacetamid-hydroj odid (2 5)
25.1 3,5—b i s( 1,I -dimethylethyl)—N-4—dihydroxybenzen-karboxim:
Uvedený meziprodukt se připraví způsobem popsaným v J.Med.Chem., 1997., 40, 50-60, z výchozího 3,5-di-terc-butyl—4-hydroxybenzaldehydu. Produkt se získá ve formě červené pěny v kvantitativním výtěžku.
-70CZ 299237 B6
25.2 3,5—bis—(1,1 -dimethylethyl)-N-4-dihydroxybenzen-karboximidoylehlorid:
Uvedený produkt se připraví způsobem popsaným v Tetrahedron Lett., 1996, 37 (26), 4455 s použitím meziproduktu 25.1 jako výchozí složky. Produkt se získá ve formě bezové pevné hmoty v hrubém výtěžku 77 %. Uvedený produkt se přímo, bez dalšího čištění, použije v dalším stupni.
25.3 Methyl-3-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-5-isoxazolacetat:
ío Připraví se reakcí meziproduktu 25.2 s methylesterem kyseliny 3-butenové za podmínek popsaných v Tetrahedron Lett., 1996, 37 (26), 4455. Požadovaná sloučenina se získá ve formě hnědého oleje v 49% výtěžku.
NMR 'H (CDClj, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,60 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=N, J=16,0 Hz a J=7,8 Hz), 2,90 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=N, J=16,0 Hz a J=5,8 Hz), 3,10 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=O, J-16,6 Hz a J=6,9 Hz), 3,60 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=O, J=16,6 Hz a J=10,2 Hz), 5,10 (m, 1H, CH),
5,50 (s, 1H, OH), 7,50 (s, 2H, arom. H).
25.4 3-[3,5—bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]^l,5-dihydro-5-isoxazoloctová kyselina:
Uvedený meziprodukt se připraví zmýdelněním meziproduktu 25.3 způsobem popsaným v J.Med.Chem., 1997, 40, 50-60. Bílý pevný produkt se získá ve výtěžku 74 %. Teplota tání: 229 až 231 °C.
NMR *H (CDC13, 400 MHz, δ): 2,90 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=N, J=16,3 Hz a J=6,0 Hz), 3,10 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=O, J=16,6 Hz a J=6,9 Hz), 3,50 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=O, J=16,6 Hz a J=10,2 Hz), 5,05 (m, 1H, CH), 5,50 (s, 1H, OH), 7,45 (s, 2H, arom.H).
25.5 3-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-N-(4-nitrofenyl)-5-iso30 xazolacetamid:
Připraví se způsobem popsaným v Org.Prep.Proced.Int., (1975), 215, s použitím meziproduktu
25.4 a 4-nitroanilinu jako výchozích složek. Produkt se získá ve formě bílé pevné hmoty ve výtěžku 45 %. Teplota tání: 149 až 151 °C.
NMR *H (CDCb, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,70 (m, 1H, 1/2 CH2-C=N), 2,85 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=N, J=15,1 Hz a J=7,5 Hz), 3,20 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=O, J=16,7 Hz a J=7,0 Hz), 3,70 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=O, J=16,7 Hz a J=10,l Hz), 5,05 (m, 1H, CH), 5,50 (s, 1H, OH), 7,45 (s, 2H, arom.H), 7,70 (m, 2H, arom.H), 8,20 (m, 2H, arom.H), 8,50 (s, 1H, NH-CO).
25.6 3-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-N-(4-aminofenyl)-5-isoxazolacetamid:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 17.5 s tím, že se použije mezipro45 dukt 25.5 místo meziproduktu 17.4. Produkt se získá ve formě bezbarvého oleje v 80% výtěžku.
NMR 'H (CDCI3, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 2,60 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=N, J=15,0 Hz a J=5,7 Hz), 2,80 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=N, J=15,0 Hz a J=6,7 Hz), 3,15 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=O, J=16,7 Hz a J=7,2 Hz), 3,50 (dd, 1H, 1/2 CH2-CO, J=16,7 Hz a J=10,1 Hz), 3,70 (2H, NH2), 5,10 (m, 1H, CH), 5,60 (s, 1H, OH), 6,60 (m, 2H, arom.H), 7,20 (m, 2H, arom.H), 7,50 (s, 2H, arom.H), 8,10 (s, 1H, NH-CO).
-71 CZ 299237 B6
25.7 3-[3,5-bis(l,l-dimethyethyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-N-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenyl}-5_isoxazolacetamid-hydrojodid (25):
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 1.3 s tím, že se použije meziprodukt 5 25.6 místo meziproduktu 1.2. Požadovaná sloučenina se získá ve formě světle žlutého prášku ve výtěžku 72 %. Teplota tání: > 260 °C.
NMR 1H (CDClj, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 2,70 (m, 2H, CH2-C=N), 3,20 (dd, 1H, 1/2
CH2-C=O, J=16,8 Hz a J=6,8 Hz), 3,60 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=O, J=16,8 Hz a J=10,2 Hz), 5,00 ío (m, 1H, CH), 7,35 (m, 6H, arom.H + OH), 7,80 (m, 2H, arom.H), 8,20 (m, 2H, thiofen), 8,70 (široký s, 1H, NH+), 9,70 (široký s, 1H, NH+), 10,30 (s, 1H, NH-CO), 11,20 (široký s, 1H, NH+).
IR: vc=o (amid): 1650 cm1; vc=n (amidin): 1603 cm'1.
Příklad 26
4-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-{4-[(imino-(2-thienyl)methyl)amino]fenyl }-N-methyl-2-thiazolmethanamin-hydrochlorid (26)
26.1 2-{ [(1,1 -dimethylethoxy)karbonyl]methyl} amino-ethanthioamid:
Připraví se způsobem uvedeným pro přípravu meziproduktu 17.1 s tím, že se použije N-Bocsarkosinamid (připraví se standardním způsobem z obchodně dostupného sarkosinamidu aBocOBoc) jako výchozí produkt místo 4-nitrobenzamidu. Produkt se získá ve formě bílé pasty, která se přímo použije v dalším stupni.
26.2 4-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4_hydroxyfenyl]-N-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]-Nmethyl-2-thiazolmethanamin:
Připraví se způsobem popsaným v J.Org.Chem., (1995), 60, 5 638-5 642, s použitím meziproduktu 26.1 a l-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-2-brom-ethanonu jako výchozích složek. Produkt se získá ve formě hnědého oleje.
NMR 'H (CDCI3, 400 MHz, δ): 1,50 (m, 27H, 3 tBu), 3,00 (s, 3H, N-CH3), 4,70 (s, 2H, CH2), 5,30 (s, 1H, OH), 7,25 (s, 1H, thiazol), 7,70 (s, 2H, arom.H).
26.3 4—[3,5—bis( 1,1 —di methylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-2-thiazolmethanamin:
2,3 ml (29 mmol) TFA se přidá po kapkách při 0 °C k roztoku 2,5 g (5,8 mmol) meziproduktu
26.2 a 2 ml (1,6 mmol) triethylsilanu v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá jednu hodinu a pak se zahustí ve vakuu, a zbytek se zředí 100 ml ethylacetátu a 50 ml nasyceného roztoku NaHCO3. Po dalším míchání a dekantaci se organická fáze vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se vyjme do heptanu a získá se tak bílý pevný produkt s výtěž45 kem 73 %. Teplota tání: 136 °C.
NMR 'H (CDC13, 400 MHz. δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,60 (s, 3H, N-CH3), 4,20 (s, 2H, CH2), 5,30 (s, 1H, OH), 7,20 (s, 1H, thiazol), 7,70 (s, 2H, arom.H).
26.4 4-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-N-(4-nitrofenyl)-2-thiazolmethanamin:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 1.1 s tím, že se použije meziprodukt
26.3 místo imidazolu. Produkt se získá ve formě žluté pevné hmoty v 23% výtěžku. Teplota tání:
199až201°C,
-72CZ 299237 B6
NMR ’Η (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,25 (s, 3H, N-CH3), 5,10 (s, 2H, CH2), 6,95 (m, 2H, arom.H), 7,10 (s, 1H, OH), 7,60 (s, 2H, arom.H), 7,80 (s, 1H, thiazol), 8,05 (m, 2H, arom.H).
26.5 4-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-N-(4-aminotenyl)-2-thiazolmethanamin:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 17.5 s tím, že se použije meziproío dukt 26.4 místo meziproduktu 17.4. Požadovaný produkt se získá ve formě bezové pěny s výtěžkem 71 %.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 2,90 (s, 3H, N-CH3), 4,50 (široký s, 2H, NH2), 4,60 (s, 2H, CH2), 6,50 (m, 2H, arom.H), 6,60 (m, 2H, arom.H), 7,10 (s, 1H, OH), 7,60 (s, 2H, arom.H), 7,70 (s, 1H, thiazol).
26.6 4-[3,5-bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-4-[(imino(2-thienyl)methyl)aminoJfenyl}-N-methyl-2-thiazol-methanamin-hydrochlorid (26):
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 4.3 s tím, že se použije meziprodukt
26.5 místo meziproduktu 4.2. Produkt se získá ve formě bílého prášku v 67% výtěžku. Teplota tání: 157 až 160 °C.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,15 (s, 3H, N-CH3), 5,00 (s, 2H, CH2),
6,95 (m, 2H, arom.H), 7,15 (s, 1H, OH), 7,20 (m, 2H, arom.H), 7,40 (m, 1H, thiofen), 7,65 (s,
2H, arom.H), 7,75 (s, 1H, thiazol), 8,15 (m, 2H, thiofen), 8,70 (široký s, 1H, NH+), 9,70 (široký s, 1 Η, NH+), 11,30 (široký s, 1H, NH+).
IR: vc=o (amid): 1648 cm”1; vc=n (amidin): 1611 cm”1.
Příklad 27
4-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-{4-[(imino-(2-thienyl)methyl)amino]35 fenyl}-N-methyl-lH-imidazol-2-methanamin-hydrochlorid (27)
27.1 4-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-N-(4-nitrofenyl)-l-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-lH-imidazol-2-methanamin:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 1.1 s tím, že se použije meziprodukt
22.4 místo imidazolu. Produkt se získá ve formě, žluté pevné hmoty v 53% výtěžku. Teplota tání: 149 až 151 °C.
NMR ’Η (CDC13, 400 MHz, δ): 0,0 (s, 9H, Si(CH3)3, 0,9 (t, 2H, CH2-Si, J=8,4 Hz), 1,50 (s, 18H,
2 tBu), 3,15 (s, 3H, N-CH2), 3,50 (t, 2H, O-CH2-CIb-Si. J=8,4 Hz), 4,80 (s, 2H, N-CHZimidazol), 5,20 (s, 2H, imidazol-Cíb-OSEM). 5,25 (s, 1H, OH), 6,90 (m, 2H, arom.H), 7,10 (s, 1H, imidazol), 7,60 (s, 2H, arom.H), 8,15 (m, 2H, arom.H).
27.2 4-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-N-(4-nitrofenyl)-lH-imid50 azol-2-methanamin:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 22.6 s tím, že se použije meziprodukt 27.1 místo meziproduktu 2ě.5. Produkt se získá ve formě žluté pevné hmoty v 44% výtěžku. Teplota tání: 209 až 211 °C.
-73 CZ 299237 B6
NMR 'H (CDC13, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,20 (s, 3H, N-CH3), 4,70 (s, 2H, CH2), 6,80-7,10 (m, 3H, arom.H), 7,20-7,60 (m, 3H, aromH + OH), 8,10 (m, 2H, arom.H), 12,00 (s, 1H, NH).
27.3 4-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-N-(4-aminofenyl)-lHimidazol-2-methanamin:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 14.4 s tím, že se použije meziprodukt 27.2 místo meziproduktu 14.3. Produkt se získá ve formo bezové pěny v 67% výtěžku.
NMR 'H (CDC13, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 2,80 (s, 3H, N-NCH3), 4,20 (s, 2H, CH2), 4,30—4,70 (m, 3H, NH2 + NH imidazol), 5,00 (s, 1H, OH), 6,50 (m, 2H, arom.H)), 6,70 (m, 2H, arom.H), 6,80 (s, 1H, imidazol), 7,40 (s, 2H, arom.H).
27.4 4-[3,5-bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]_N-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenyl}-N-methyl-l H-imidazol-2-methylamin-hydrochlorid (27):
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 4.3 s tím, že se použije meziprodukt
27.3 místo meziproduktu 4.2. Produkt se získá ve formě žlutého prášku ve výtěžku 86 %. Teplota tání: 195 až 200 °C.
NMR 'li (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,20 (s, 3H, N-CH3), 5,00 (s, 2H, CH2), 7,00 (m, 2H, arom.H), 7,20 (m, 2H, arom.H), 7,40 (m, 2H, thiofen + OH), 7,60 (s, 2H, arom.H),
7,90 (s, 1H, imidazol), 8,20 (m, 2H, thiofen), 8,70 (široký s, 1H, NH+), 9,70 (široký s, 1H, NH+),
11,40 (široký s, 1H, NH+), 14,60 (široký s, 1H, NH+), 15,60 (široký s, 1H, NH+).
IR: vc=o (amid): 1646 cm1; vc=n (amidin): 1612 cm1.
Příklad 28
3- [3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-5-{2-{4-[(imino(2-thienyl)methy l)amino] fenoxy} ethyl} i soxazo 1(28)
28.1 3-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-5- isoxazolethanol:
K roztoku 0,69 g (2,1 mmol) meziproduktu 25.3 v 15 ml suchého THF se při 0 °C přidá po malých dávkách 0,09 (2,4 mmol) FíA1H4. Reakční směs se míchá jednu hodinu při 23 °C, ochladí se v ledové lázni a pak se přebytek hydridu odstraní přídavkem vody (5 ml). Pak se provede extrakce produktu dvakrát 25 ml ethyletheru. Organická fáze se dvakrát promyje solným roztokem, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí na oxidu křemičitém (eluční prostředek: heptan/ethylacetat: 1:1). Produkt se získá ve formě bílé pěny ve výtěžku 58 %.
NMR ’H (DMSO d6, 100 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 1,60-1,80 (m, 2H, CH2-CH2-O), 3,05 (m, 1H, 1/2 CH2 isoxazolin), 3,40 (m, 1H, 1/2 CH2 isoxazolin), 3,50 (m, 2H, CH7-CH7-O), 4,60 (s, 1H, OH), 4,70 (m, 1H, CH isoxazolin), 7,40 (široký s, 3H, arom.H + OH).
28.7 3-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-5-[2-(4-nitrofenoxy)50 ethyl] isoxazol:
Směs obsahující 0,37 g (1,58 mmol) meziproduktu 28.1, 0,5 ml Aliguatu 336, 0,18 g (1,27 mmol)
4- fluomitrobenzenu a 0,071 g (1,27 mmol) KOH ve 2 ml toluenu se zahřívá 2 hodiny při 80 °C. Pak se reakční směs nechá vychladnout na 23 °C a rozdělí se mezi 50 ml dichlormethanu a 20 ml vody. Po dekantaci se organická fáze promyje 20 ml vody a potom 20 ml solného roztoku. Orga-74CZ 299237 B6 nický roztok se pak vysuší síranem horečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek po odpaření se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek: heptan/ethylacetát: gradient 10/0 až 0/10). Produkt se získá ve formě bílého prášku s výtěžkem 60 %. Teplota tání: 151 až 153 °C.
NMR ’H (CDC13, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,15 (m, 2H, CH7-CH7-O), 3,10 (dd, 1H, 1/2 CH2 isoxazolin, J=16,3 Hz a J=6,65 Hz), 3,50 (dd, 1H, 1/2 CH2 isoxazolin, J=16,3 Hz aJ=10,4 Hz), 4,10-4,30 (m, 2H, CH7-CH7-O), 5,00 (m, 1H, CH isoxazolin), 5,50 (s, 1H, OH),
6,90 (m, 2H, arom.H), 7,50 (s, 2H, arom.H), 8,20 (m, 2H, arom.H).
28.3 3-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]^l,5-dihydro-5-[2-(4-aminofenoxy)ethyljisoxazol:
Připraví se způsobem uvedeným pro přípravu meziproduktu 17.5 s tím, že se použije mezipro15 dukt 28.2 místo meziproduktu 17.4. Produkt se získá ve formě bílého prášku s výtěžkem 60 %. Teplota tání: 129 až 131 °C.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,35 (s, 18H, 2 tBu), 2,00 (m, 2H CH2-CH7-O), 3,15 (dd, 1H, 1/2 CH2 isoxazolin, J=16,7 Hz a J=7,5 Hz), 3,40 (dd, 1H, 1/2 CH2 isoxazolin, J=16,7 Hz a J=10,5 Hz), 3,90 (m, 2H, CH7-CH7-O), 4,60 (s, 2H, NH2), 4,70 (m, 1H, CH isoxazolin), 6,50 (m, 2H, arom.H), 6,70 (m, 2H, arom.H), 7,40 (s, 3H, arom.H + OH).
28.4 3-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-5-{2-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy}ethyl}isoxazol (28):
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 4.3 s tím, že se použije meziprodukt
28.3 místo meziproduktu 4.2. Získá se bílý pevný produkt s výtěžkem 32 %. Teplota tání: 240 až 245 °C.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 2,15 (m, 2H, CH7-CH7-O), 3,20 (dd, 1H, 1/2 CH2 isoxazolin. J=16,65 Hz a J=7,35 Hz), 3,50 (dd, 1H, 1/2 CH2 isoxazolin, J=16,65 Hz a J=10,3 Hz), 4,20 (široký s, 2H, CH7-CH7-O), 4,90 (m, 1H, CH isoxazolin), 7,20 (m, 2H, arom.H), 7,40 (m, 6H, arom.H + OH), 8,20 (m, 2H, thiofen), 8,80 (široký s, 1H, NH+), 9,80 (široký s, 1H, NH+), 11,40 (široký s, 1H, NH+).
IR: vc=o (amid): 1655 cm vc=n (amidin): 1618 cm
Příklad 29
1—{[3,5—bis(l, 1— dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)amino}-karbonyl}-3-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy}azetidin-hydrochlorid (29):
29.1 l-(difenylmethyl)-3-(4-nitrofenoxy)azetidin:
0,5 g (2 mmol) l-(difenylmethyl)-3-hydroxyazetidinu se přidá v atmosféře argonu k suspenzi 0,06 g (2,3 mmol) NaH v 20 ml suchého THF. Reakční směs se míchá jednu hodinu při 23 °C a pak se k ní přidá roztok 0,29 g (2,1 mmol) 4-fluomitrobenzenu v 5 ml suchého THF. V míchání se pak pokračuje další dvě hodiny a pak se celá směs vlije do 25 ml vody. Produkt se extrahuje dvakrát 25 ml ethylacetátu, organická fáze se dvakrát promyje 25 ml solného roztoku, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Produkt se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek: 12 % ethylacetátu v heptanu). Čisté frakce se odpaří a získá se bezbarvý olej v 40% výtěžku.
-75 CZ 299237 B6
NMR 'H (CDC13, 400 MHz, δ): 3,20 (m, 2H, azetidin), 4,50 (s, 1H, CH-(Ph)2), 4,80 (m, 2H, azetidin), 4,90 (m, 1H, CH-O), 6,80 (m, 2H, arom.H), 7,20-7,50 (m, 1 OH, arom.H), 8,20 (m, 2H, arom. H).
29.2 l-(difenylmethyl)-3-(4-aminofenoxy)azetidin:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 17.5 s tím, že se použije meziprodukt 29.1 místo meziproduktu 17.4. Produkt se získá ve formě bezbarvého oleje s výtěžkem 75 %.
NMR ’H (CDCI3, 400 MHz, δ): 3,10 (m, 2H, azetidin), 3,40 (široký s, 2H, NH2), 4,40 (s, 1H, CH-(Ph)2), 4,70 (m, 2H, azetidin), 4,75 (m, 1H, CH-O) , 6,60 (s, 4H, arom.H), 7,10-7,40 (m,
OH, arom.H).
29.3 1 -(difenylmethyl)-3-{4-[( 1,1 -dimethylethoxy)karbonyl]aminofenoxy} azetidin:
Chránicí skupina pro amin se zavede standardním způsobem pomocí BocOBoc v přítomnosti triethylaminu v dichlormethanu. Produkt se získá ve formě bílé pevné hmoty s výtěžkem 77 %. Teplota tání: 149 až 151 °C.
NMR ’H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 9H, tBu), 2,90 (široký s, 2H, azetidin), 3,60 (široký s, 2H, azetidin), 4,50 (s, 1H, CH-(Ph)2), 4,70 (m, 1H, CH-O), 6,70 (m, 2H, arom.H), 7,10-7,60 (m, 12H, arom.H), 9,10 (s, 1H, NH).
29.4 3-{4-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]aminofenoxy}azetidin:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 14.4 s tím rozdílem, že jako hydrogenační katalyzátor se použije Pd(OH)2. Produkt se získá ve formě bílé pevné hmoty v 78% výtěžku. Teplota tání: 184 až 186 °C.
NMR 'Η (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 9H, tBu), 3,50 (m, 2H, azetidin), 3,70 (m, 2H, azetidin), 4,90 (m, 1H, CH-O), 6,70 (m, 2H, arom.H), 7,30 (m, 2H, arom.H), 9,10 (s, 1H, NH).
29.5 l-{[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]amino}-karbonyl}-3-{4-[(l,ldimethyl35 ethoxy)karbonyl]aminofenoxy}azetidin:
Roztok 0,6 g (2,7 mmol) meziproduktu 10.2 v 10 ml dichlormethanu se přidá během jedné hodiny po kapkách k roztoku 0,27 g (0,9 mmol) trifosgenu v 6 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 5 minut při 23 °C a pak se najednou přidá roztok 0,72 g (2,7 mmol) meziproduktu 29.4 a 0,52 ml (3 mmol) diisopropylethylaminu v 6 ml dichlormethanu. Reakční směs se pak míchá hodiny při 23 °C a pak se odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se zředí 50 ml ethylacetátu a tento organický roztok se dvakrát promyje 25 ml vody a potom 25 ml solného roztoku. Po vysušení síranem horečnatým a filtraci se organický roztok zahustí ve vakuu. Zbytek se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek: heptan/ethylacetat: 7/3). Produkt se získá ve formě bílé pevné hmoty v 61 % výtěžku. Teplota tání: 224 až 226 °C.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,35 (s, 18H, 2 tBu), 1,45 (s, 9H, tBu), 3,80 (m, 2H, azetidin), 4,30 (m, 2H, azetidin), 4,90 (m, 1H, CH-O), 6,60 (s, 1H, OH), 6,70 (m, 2H, arom.H), 7,20 (s, 2H, arom.H), 7,35 (m, 2H, arom.H), 8,20 (s, 1H, NH močovina), 9,10 (s, 1H, NH).
-76CZ 299237 B6
29.6 l-{[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]amino}karbonyl}-3-(4-aminofenoxy)azetidin:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 26.3 s tím, že se použije mezipro5 dukt 29.5 místo meziproduktu 26.2. Bílý pevný produkt se získá v 93% výtěžku. Teplota tání: 225 až 227 ° C.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,30 (s, 18H, 2 tBu), 3,80 (m, 2H, azetidin), 4,30 (m, 2H, azetidin), 4,70 (široký s, 2H, NH2), 4,85 (m, 1H, CH-O), 6,40-6,70 (m, 5H, arom.H + OH), 7,25 ío (s, 2H, arom.H), 8,20 (s, 1H, NH močovina),
29.7 l-{[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]amino}karbonyl}-3-{4-[(imino(2thienyl)methyl)amino]fenoxy}azetidin-hydrochlorid (29):
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 4.3 s tím, že se použije meziprodukt
29.6 místo meziproduktu 4.2. Bílý pevný produkt se získá v 16% výtěžku. Teplota tání: 235 až 240 °C.
NMR ’H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,30 (s, 18H, 2 tBu), 3,90 (m, 2H, azetidin), 4,40 (m, 2H, azetidin), 5,10 (m, 1H, CH-O), 6,60 (s, 1H, OH), 6,90-7,50 (m, 7H, arom.H), 8,20 (m, 2H, thiofen), 8,30 (s, 1H, NH močovina), 8,80 (s, 1H, NH+), 9,80 (s, 1 Η, NH+), 11,50 (s, 1H, NH+).
IR: Vc=o (močovina): 1660 cm1; vc=n (amidin): 1640 cm
Příklad 30 l-(2-hydroxy-5-methoxybenzoyl)-3-{4-[(imino(2-thienyl)-methyl)amino]fenoxy}azetidinhydrochlorid (30)
30.1 1 -(2-hydroxy-5-methoxybenzoyl)-3-{4-[( 1,1 -dimethyl-ethoxy)karbonyl]aminofenoxy} azetidin:
Kondenzace 2-hydroxy-5-methoxybenzoové kyseliny a meziproduktu 29.4 se provede za stej35 ných podmínek jaké jsou popsané u meziproduktu 8.1. Bílý pevný produkt se získá v 62% výtěžku. Teplota tání: 152 až 153 °C.
NMR ’H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 9H, tBu), 3,70 (s, 3H, OCH3), 4,00-4,80 (m, 4H, azetidin), 5,00 (m, 1H, CH-O), 6,70-6,90 (m, 5H, arom.H), 7,30 (m, 2H, arom.H), 9,1 (s, 1H,
OH), 10,65 (s, 1H, NH).
30.2 l-(2-hydroxy-5-methoxybenzoyl)-3-aminofenoxy-azetidin:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 26.3 s tím, že se použije mezipro45 dukt 30.1 místo meziproduktu 26.2. Produkt se získá ve formě žlutého oleje v 90% výtěžku.
NMR ’H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 3,25 (široký s, 2H, NH2), 3,80 (s, 3H, OCH3), 4,20-4,90 (m, 4H, azetidin), 4,95 (m, 1H, CH-O), 6,60-7,00 (m, 7H, arom.H), 11,35 (široký s, 1H, OH).
3 0.3 1 -(2-hydroxy-5-methoxybenzoyl)-3-{4-[(imino(2-thienyl)-methyl)amino]fenoxy}azetidin-hydrochlorid (30):
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 4.3 s tím, že se použije meziprodukt
30.2 místo meziproduktu 4.2. Produkt se získá ve formě bílého prášku v 44% výtěžku. Teplota tání: 165 až 166 °C.
-77CZ 299237 B6
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 3,70 (s, 3H, OCH3), 4,00-4,80 (m, 4H, azetidin), 5,15 (m, 1H, CH-O), 6,80-7,10 (m, 5H, arom.H), 7,40 (m, 3H, arom.H), 8,20 (m, 2H, thiofen), 8,75 (široký s, 1H, NH+), 9,80 (široký s, 1H, NH+), 10,60 (s, 1H, OH), 11,50 (široký s, 1H, NH).
IR: vc=o (amid): 1655 cm”1; vc=N (amidin): 1612 cm”1.
Příklad 31 l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]^l-[4[(imino(2-thienyl)methyl)amino[fenoxy}-piperidin-hydrochlorid (31)
31.11, l-dimethyM-(4-nitrofenoxy)-l-piperidinkarboxylat:
Roztok 2,01 g (li) (umo 1 ) N-Boc-4-hydroxypiperidinu (připraví se standardním způsobem z obchodně dostupného 4-hydroxypiperidinu jako výchozí složky) v 10 ml suchého THF se přidá po kapkách k roztoku 1,23 g (11 mmol) tBuK-K+ v 10 ml suchého THF v tříhrdlé baňce chlazené v ledové lázni a v inertní atmosféře. Obsah se míchá 30 minut při 0 °C a pak se přidá po kapkách roztok 1,06 ml (10 mmol) 4-fluomitrobenzenu v 10 ml suchého THF. Reakční směs se pak míchá 5 hodin při 23 °C a nakonec se vlije do 25 ml směsi led-voda. Produkt se pak extrahuje 50 ml ethylacetátu. Po dekantaci se organická fáze dvakrát promyje 25 ml vody a 25 ml solného roztoku. Organický roztok se vysuší síranem horečnatým, potom se zfiltruje a zahuštěním ve vakuu se získá zbytek, který se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (eluění prostředek: heptan/25 ethylacetat: 8/2). Čisté frakce se spojí a odpaří se ve vakuu. Požadovaný produkt se získá ve formě světle žlutého prášku ve výtěžku 47 %. Teplota tání: 97 až 98 °C.
31.2 4-(4-nitrofenoxy)piperidin:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 19.2 s tím, že se použije meziprodukt 31.1 místo meziproduktu 19.1. Produkt se získá ve formě žlutého oleje v 87% výtěžku.
NMR ’H (CDC13, 100 MHz, δ): 1,58 (s, 1H, NH), 1,59-2,19 (m, 4H, CH2-CH2), 2,65-3,30 (m, 4H, CH2-CH2), 4,51 (m, 1H, CH-O), 6,98 (m, 2H, arom.H), 8,21 (m, 2H, arom.H).
31.3 1 -[(3,4—dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tctramethyl-2H-[ 1 ]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-4(4-n itrofeny 1 )p iperi din:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 19.3 s tím, že se použije mezipro40 dukt 31.2 místo meziproduktu 19.2. Produkt se získá ve formě žlutého prášku s hrubým výtěžkem 83 %. Produkt je dostatečně čistý pro přímé použití v dalším stupni.
31.4 l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]^l(4-aminofenyl)piperidin:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 14.4 s tím, že se použije meziprodukt 31.3 místo meziproduktu 14.3. Reakce se provede ve směsi dichlormethan/ethanol (1/1), produkt se získá ve formě bílého prášku v 77% výtěžku. Teplota tání: 153 až 154 °C.
NMR ’H (CDC13 + D2O, 400 MHz, δ): 1,60-2,18 (m, 18H, CH2 + Trolox), 2,52-2,81 (m, 2H, CH2), 3,41-4,28 (m, 5H, 2 x CH2 + CH-O), 6,63 (m, 2H, arom.H), 6,74 (m, 2H, arom.H).
-78CZ 299237 B6
31.51 -[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-[ 1 ]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-4[4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy}piperidin-hydrochlorid (31):
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 2.4 s tím, že se použije meziprodukt 5 31.4 místo meziproduktu 2.3. Kondenzační reakce se provede v samotném 2-propanolu. Po převedení na formu soli se produkt získá ve formě žlutého prášku v 25% výtěžku. Teplota tání: od
170 °C se začíná rozkládat.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,50-2,10 (m, 18H, CH2 + Trolox), 2,40-2,65 (m, 2H, CH2), 10 3,13^1,37 (m, 4H, 2 x CH2), 4,64 (m, 1H, CH-O), 7,11 (m, 2H, arom.H), 7,35 (m, 2H, arom.H),
8,17 (m, 2H, arom.H), 8,74 (široký s, 1H, NH+), 9,76 (široký s, 1H, NH+), 11,42 (široký s, 1H, NH+).
IR: vc=n (amidin): 1611 cm'1.
Příklad 32 l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-3-{420 [(imino(2-thienyl)-methyl)amino]fenoxy}azetidin-hydrochlorid (32)
32.1 l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-3{4-[( 1,1 -dimethylethoxy)karbonyl]aminofenoxy} azetidin:
Kondenzace Troloxu a meziproduktu 29.4 se provede za podmínek uvedených pro meziprodukt 8.1. Získá se bílý, tuhý produkt ve výtěžku 98 %. Teplota tání: 182 až 183 °C.
NMR ’H (CDC13, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 9H, tBu), 1,60-2,60 (m, 16H, Trolox), 3,90^1,90 (m, 5H, azetidin), 6,40 (s, 1H, OH), 6,65 (m, 2H, arom.H), 7,20-7,30 (m, 3H, arom.H + NH).
32.2 l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-3aminofenoxy-azetidin:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 26.3 s tím, že se použije mezipro35 dukt 32.1 místo meziproduktu 26.2. Produkt se získá ve formě bílé pěny ve 43% výtěžku.
NMR ’H (CDCI3, 400 MHz, δ): 1,60-2,60 (m, 16H, Trolox), 3,50 (široký s, 2H, NH2), 3,90-4,90 (m, 5H, azetidin), 6,50-6,70 (m, 4H, arom.H),
32.3 1— [(3,4—dihydro-6—hydroxy—2,5,7,8-tetramethyl—2H— [1]—benzopyran—2—y [(karbony l|- 3— {4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy}azetidin-hydrochlorid (32):
Připraví se způsobem popsaným pro meziprodukt 43 s tím, že se použije meziprodukt 32.2 místo meziproduktu 4.2. Produkt se získá ve formě bílého prášku s výtěžkem 56 %. Teplota tání: 190 až 195 °C.
NMR ’H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,60-2,50 (m, 16H, Trolox), 3,60-5,00 (m, 5H, azetidin),
6,90 (m, 2H, arom.H), 7,30 (m, 3H, arom.H), 8,15 (m, 2H, thiofen), 8,80 (široký s, 1H, NH+), 9,80 (široký s, 1H, NH+), 11,50 (široký s, 1H, NH+)·
IR: vc=o (amid): 1647 cm“1; vc=n (amidin): 1611 cm“1.
-79CZ 299237 B6
Farmakologická studie s produkty podle vynálezu
Studie účinků na konstitutivní neuronovou NO syntázu krysího malého mozku
Inhibiční aktivita produktů podle vynálezu se zjistí stanovením účinků těchto produktů na konverzi [3H]L-argininu na [3H]L-citrulin, zprostředkovanou NO syntázou, modifikovaným způsobem podle Bredta a Snydera (Proc.Natl.Acad.Sci.USA, (1990) 87: 682-685). Mozečky krys Sprague-Dawley (300 g -Charles River) se rychle vyjmou, rozřežou se při teplotě 4 °C a homogenizují se ve stejném objemu extrakčního pufru (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, pepsta10 tin A 10 mg/ml, leupeptin 10 mg/ml). Homogenáty se pak odstřeďují 15 minut při 4 °C při 21 000 g. Do skleněných zkumavek obsahujících 100 μΐ pufru pro inkubaci, který obsahuje 100 mM HEPES (pH 7,4), 2 mM EDTA, 2,5 mM CaCl2, 2 mM dithiotreitolu, 2 mM NaDPH v redukovaném stavu a 10 pg/ml kalmodulinu se vnese 25 μΐ roztoku obsahujícího 100 nM [3H]L-argininu (specifická aktivita: 56,4 Ci/mmol, Amershamá a 40 μΜ neradioaktivního L15 argininu. Reakce se zahájí přídavkem 50 μΐ homogenátu přičemž konečný objem je 200 μΐ (chybějících 25 μΐ tvoří bud“ voda, nebo zkoušený produkt). Po 15 minutách se reakce ukončí přídavkem 2 ml pufru pro ukončení reakce (20 mM HEPES, pH 5,5. 2 mM EDTA). Pak se vzorky vnesou na sloupeček pryskyřice DOWEX, a provede se kvantitativní hodnocení radioaktivity scintilačním spektrometrem s tekutým scintilátorem. Sloučeniny podle příkladů 1, 6, 7 a 8 popsa20 né výše vykazují IC50 nižší než 3,5 μΜ. Sloučenina podle příkladu 3 vykazuje IC50 nižší než 5 μΜ.
Studie účinků na peroxidaci lipidů v mozkové kůře krysy
Inhibiční aktivita produktů podle vynálezu se zjistí stanovením jejich účinků na stupeň peroxidace lipidů stanovený koncentrací malondialdehydu (MDA). Uvedený MDA tvořící se peroxidaci nenasycených mastných kyselin je dobrým indikátoru peroxidace lipidů (H. Esterbauer a KH. Cheseman, Meth.Enzymol., (1990), 186: 407-421). Samci krys Sprague Dawley o hmotnosti 200 až 250 g (Charles River) se usmrtí dekapitací. Vyjme se mozková kúra ahomogenizuje se pomocí Thomasova homogenizátoru v 20 mM Tris-HCl pufru pH=7,4. Homogenát se dvakrát odstřeďuje 10 minut při 4 °C po dobu 10 minut při 50 000 g. Pelet se pak uchovává při -80 °C. V den pokusu se pelet uvede do suspenze v koncentraci 1 g/15 ml a odstřeďuje se 10 minut při 4 °C při 515 g. Supematant se ihned odebere, ke stanovení peroxidace lipidů. Homogenát mozkové kůry krys (500 μΐ) se pak inkubuje 15 minut při 37 °C v přítomnosti sloučenin určených k tes35 tování nebo rozpouštědla (10 μΐ). Peroxidace lipidů se zahájí přídavkem 50 μΐ FeCl2 (1 mM), EDTA (1 mM) a kyseliny askorbové (4 mM). Po 30 minutách inkubace se reakce zastaví přídavkem 50 μΐ roztoku hydroxylovaného di-terc-butyltoluenu (BHT, 0,2 %). Přítomnost MDA se stanoví kvantitativně kolorimetricky, reakcí chromogenního činidla (R), N-methyl-2-fenylindolu (650 μΐ) s 200 μΐ homogenátu při 45 °C v průběhu 1 hodiny. Kondenzací molekuly MDA s dvěma molekulami činidla R vzniká stabilní chromofor s maximem absorpce při vlnové délce 586 nm (Caldwell a sp., European J.Pharmacol. (1995) 285, 203-206). Sloučeniny podle příkladů 3, 11, 12, 13, 14 a 15 popsané výše vykazují v tomto testu IC50 pod 30 μΜ.

Claims (15)

  1. 5 1. 2-(Iminomethyl)aminofenylový derivát obecného vzorce I
    NH, ve kterém
    A znamená aromatickou skupinu odpovídající struktuře
    Ri a R2 znamenají nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH, přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkoxylový radikál o 1 až 6 ato15 mech uhlíku,
    R3 znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo radikál -COR4, kde R4 znamená alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo
    20 A znamená aromatickou skupinu odpovídající struktuře kde
    R3, má význam uvedený výše,
    B znamená přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylový, pyridylový nebo heterocyklický radikál o 5 členech obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené z O, S, N, zejména thiofenový, furanový, pyrrolový nebo thiazolový radikál, a atomy uhlíku v těchto radikálech jsou případně substituované jednou nebo více skupinami zvolenými z přímých nebo roz30 větvených alkylových radikálů o 1 až 6 atomech uhlíku; alkoxylových radikálů o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atomů halogenu;
    X znamená -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- nebo vazbu, kde X' znamená -(CH2)n-, n značí celé číslo od 0 do 6 a R3 má význam uvedený výše,
    -81 CZ 299237 B6
    Y znamená -Y'-, -CO-NH-Y'-, -Υ'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'- -Y'-N(R3)-, Y-CH2-N(R3)-CO- -O-Y -Y-Ο-, -S-Y'-, -Υ'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- nebo vazbu, kde Y' znamená -(CH2)n, n značí celé číslo od 0 do 6 a R3 má význam uvedený výše,
    Het znamená heterocyklický radikál s 5 členy kruhu obsahující 1 až 5 heteroatomů vybraných z O, N, S, který je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty X'-OR3, X'-N3, X'-SR3, kde X' a R3 mají význam uvedený výše, jako je například oxetanový, pyrrolový, pyrrolidinový, furanový, tetrahydrofuranový, thiofenový, tetrahydrothiofenový, sulfolanový, imidazoío lovy, imidazolinový, dihydroimidazol-2-onový, dihydroimidazol-2-thionový, oxazolový, isoxazolový, oxazolinový, isoxazolinový, oxazolidinový, oxazolidinonový, thiazolový, thiazolinový, thiazolidinový, thiazolidinonový, hydantoinový, 1,2,4-triazolový, 1,3,4-oxadiazolový, 1,3,4— thiadiazolový, l,l-dioxid-l,2,5-thiadiazolidinový, 1,2,4-triazol-3-onový, tetrazolový, tetrahydropyridinový, azetidinový radikál, s výjimkou piperazinového, homopiperazinového, a 415 aminopiperidinového radikálu; nebo jeho adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. 2-(Iminomethyl)aminofenylový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
    A znamená aromatickou skupinu odpovídající struktuře ve které
    25 R| a R2 nezávisle znamenají přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku nebo přímý nebo rozvětvený alkoxylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku,
    R3 znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku;
    B znamená heterocyklický radikál o 5 členech obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené z O, S, N, zejména thiofenový, furanový, pyrrolový nebo thiazolový radikál, kde atomy uhlíku v těchto skupinách jsou případně substituované jednou nebo více skupinami zvolenými z přímých nebo rozvětvených alkylových radikálů o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxylových radikálů o 1 až 6 ato35 mech uhlíku nebo atomů halogenu;
    X znamená -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- nebo vazbu, kde X' znamená -(CH2)n- a n značí celé číslo od 0 do 6;
    40 Y znamená -Y'-, -Υ'-NH-CO-, -Y'-CO, Υ'-Ο-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- nebo vazbu, kde Y' znamená (CH2)n a n značí celé číslo od 0 do 6;
    Het znamená heterocyklický radikál s 5 členy kruhu obsahující 1 až 5 heteroatomů vybraných z O, N, S, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty X'-OR3, X'-NR3,
    45 X'-SR3, kde R3 má význam uvedený výše, jako je například oxetanový, pyrrolový, pyrrolidinový, furanový, tetrahydrofuranový, thiofenový, tetrahydrothiofenový, sulfolanový, imidazolový, imidazolinový, dihydroimidazol-2-onový, dihydroimidazol-2-thionový, oxazolový, isoxazolový, oxazolinový, isoxazolinový, oxazolidinový, oxazolidinonový, thiazolový, thiazolinový, thiazolidinový, thiazolidinonový, hydantoinový, 1,2,4-triazolový, 1,3,4-oxadiazolový, 1,3,4—
    -82CZ 299237 B6 thiadiazolový, l,l-dioxid-l,2,5-thiadiazolidinový, 1,2,4-triazol-3-onový, tetrazolový, tetrahydropyridinový, azetidinový radikál, s výjimkou piperazinového, homopiperazinového a 4aminopiperidinového radikálu,
    5 nebo jeho adiční sůl s kyselinou.
  3. 3. 2-(Iminomethyl)aminofenylový derivát podle nároku 2, obecného vzorce I, kde
    B znamená thiofenový kruh, jehož atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány jednou nebo ío více skupinami zvolenými z přímého nebo rozvětveného alkylového radikálu o 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylového radikálu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atomů halogenu, nebo jeho adiční sůl s kyselinou.
    15 4. 2-(Iminomethyl)ammofenylový derivát podle jednoho z nároků 1 až 3, kterým je jedna z dále uvedených sloučenin:
    N-(3,5-di-terc-butyM-hydroxyfenyl)-5-[4-{imino-(2-thienyl)methylamino}fenyl]-2-furankarboxamid-hydroj od id;
    3- (3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-l-[4-{imino-(2-thienyl)methylamino}fenyl]-2,5imidazolidindion-hydrochlorid;
    2- (3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[4-{imino-(2-thienyl)methylamino}fenyl]-425 thiazolidinon-hydrochlorid;
    5-[(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)methylen]-l -methyl-3_[4-{ imino-(2-thienyl)methylamino}fenyl]-2,4-imidazolidindion-fumarat;
    30 2-(S)-4-(S)”N-[4-hydroxy-3,5-bis-( 1, l-dimethylethyl)-fenyl]-4-{4-[(imino-(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy}prolinamid-hydrochlorid;
    N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)fenyl]-2-(R,S)-{4-[(imino-(2-thienyl)methyl)amino]fenyl}-4-(R)-thiazolidin-karboxamid-fumarat;
    N-[3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-2-{4-[(imino-(2-thienyl)methyl)amino]fenyl} -4-thiazolkarboxam id-hydroj od id;
    N-[3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-4(S)-{4-[(imino-(2-thienyl)methyl)amino]40 fenoxy} pyrrolidin-2(R)-karboxamid-dihydrochlorid;
    methyl-l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]4- (S)-{4-[(imino-(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy}pyrrolidin-2-(S)-karboxylat—hydrochlorid;
    l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-3-(S){4-[(imino-(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy}pyrrolidin-hydrochlorid;
    3- { [(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-[ 1 ]-benzpyran-2-yl)karbonyl]amino}50 l-{4-[(imino-(2-thienyl)methyl)amino]fenyl} pyrrolidin;
  4. 4- [3,5—bis—(1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-{4-[(imino-(2-thienyl)methyl)amino]benzoyl}-N-methyl-lH-imidazol-2-methanamin-hydrochlorid;
    -83 CZ 299237 B6
    N-[3,5—bis—(1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-l-{4-[(imino-(2-thienyl)methyl)amino]fenyl }-l H-pyrrol-2-karboxamid-hydrojodid;
    N-[3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-3-{4-[[imino-(2-thienyl)methyl]amino]5 fenyl]karbonyl}-2-imidazolidinon-hydrojodid;
    3- [3,5—bis—(1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-N-{4-[(imino-(2-thienyl)methyl)amino]fenyl}-5-isoxazolacetamid-hydrojodid;
    ío 4-[3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-{4-[(imino-(2-thienyl)methyl)amino]fenyl}-N-methyl-2-thiazolmethanamin-hydrochlorid;
    4- [3,5-bis-ýl,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-{4-[(imino-(2-thienyl)methyl)amino]fenyl}-N-methyl-lH-imidazol-2-methanamin-hydrochlorid;
    3-[3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-5-{2-{4-[(imino-(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy}ethyl} isoxazol;
    l-{[3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]amino}karbonyl}-3-{4-[(imino-(2-thienyl)20 methy l)amino]fenoxy} azetidin-hydrochlorid;
    l-(2-hydiOxy-5-methoxybenzoyl)-3-{4-[(imino-(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy}azetidinhydrochlorid;
    25 l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-4-[4[(imino-(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy}piperidin-hydrochlorid;
    1- [(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-3-{4[(imino-(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy}azetidin-hydrochlorid nebo jedna z jeho adičních solí s kyselinou nebo enantiomerů.
  5. 5. 2-(Iminomethyl)aminofenylový derivát podle některého z nároků 1 až 4, kterou je jedna z dále uvedených sloučenin:
    3-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfeny I)-1 -[4-{ im ino-(2-th ienyljmethylamino} fenyl |-2,5imidazolidindion-hydrochlorid;
    2- (3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[4-{imino-(2-thienyl)methylamino} fenyl]-440 thiazolidinon-hydrochlorid;
    5- [(3,5-di-terc-butyM-hydroxyfenyl)methylen]-l-methyl-3-[4-{imino-(2-thienyl)methylamino}fenyl]-2,4-imidazolidindion-fumarat;
    45 2-(S)-4-(S)-N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)fenyl]-4-{4-[(imino-(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy}prolinamid—hydrochlorid,
    N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimethyl)ethylfenyl]-2-{4-[(imino-(2-thienyl)methyl)amino]fenyl}-4-thiazolkarboxamid-hydrochlorid nebo jedna z jeho adičních solí s kyselinou nebo enantiomerů.
    -84CZ 299237 B6 ve kterých
    A znamená aromatickou skupinu odpovídající struktuře kde
    Ri a R2 znamenají navzájem nezávisle atom vodíku, atom halogenu, OH skupinu, alkylový radilo kál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxylový radikál o 1 až
  6. 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
    R3 znamená atom vodíku, alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo radikál -COR4, kde R4 znamená alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku,
    15 nebo
    A znamená aromatickou skupinu odpovídající struktuře kde
    R3 má význam uvedený výše,
    -85CZ 299237 B6
    B znamená alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, fenylový, pyridylový nebo heterocyklický radikál o 5 členech obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené z O, S, N, zejména thiofenový, furanový, pyrrolový nebo thiazolový radikál, kterého atomy
    5 uhlíku jsou případně substituované jednou nebo více skupinami zvolenými z přímého nebo rozvětveného alkylového radikálu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxylového radikálu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atomů halogenu;
    X znamená -CO-N(R3)-X -NH-CO-X -CH=, -CO- nebo vazbu, kde X' znamená ío -(CH2)n-, R3 má význam uvedený výše a n značí celé číslo od 0 do 6;
    Y znamená -Y'-, -CO-NH-Y'-, -Y'-NH-CO, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -Ο-Y'-, -Y’-O- -S-Y’-, -Y’-S- -Υ’-0-Υ’- -Y'-N(R3)-Y'- nebo vazbu, kde Y' znamená -(CH2)n, R3 má význam uvedený výše a n značí celé číslo od 0 do 6;
    Het znamená heterocyklický radikál s 5 členy kruhu, obsahující 1 až 5 heteroatomů vybraných z O, N, S, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty X'-OR3, X'-NR3, X'-SR3, kde X' a R3 mají význam uvedený výše, jako je například oxetanový, pyrrolový, pyrrolidinový, furanový, tetrahydrofuranový, thiofenový, tetrahydrothiofenový, sulfolanový, imidazolo20 vý, imidazolinový, dihydroimidazol-2-onový, dihydroimidazol-2-thionový, oxazolový, isoxazolový, oxazolinový, isoxazolinový, oxazolidinový, oxazolidinonový, thiazolový, thiazolinový, thiazolidinový, thiazolidinonový, hydantoinový, 1,2,4-triazolový, 1,3,4-oxadiazolový, 1,3,4thiadiazolový, l,l-dioxid-l,2,5-thiadiazolidinový, 1,2,4-triazol-3-onový, tetrazolový, tetrahydropyridinový, azetidinový radikál, s výjimkou piperazinového, homopiperazinového, 425 aminopiperidinového radikálu;
    Gp znamená chránící skupinu aminové funkční skupiny, odštěpitelnou v bezvodém kyselém prostředí.
    30
  7. 7. Způsob přípravy 2-(iminomethyl)aminofenylového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že anilinové deriváty obecného vzorce III se kondenzují s S-alkylthioimidatovými deriváty obecného vzorce IV
    B
    H3C
    S NH.HI dV),
    35 výhodně ve směsi isopropanolu a dimethylformamidu při teplotě místnosti, kde v uvedených sloučeninách obecného vzorce I, III a IV
    -86CZ 299237 B6
    A znamená aromatickou skupinu odpovídající struktuře kde Ri a R2 znamenají nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH, přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkoxylový radikál o 1 až
    5 6 atomech uhlíku,
    R3 znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo radikál -COR4, kde R4 znamená alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo
    10 A znamená aromatickou skupinu odpovídající struktuře kde
    R3 má význam uvedený výše,
    B znamená přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylový, pyridylový nebo heterocyklický radikál o 5 členech obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené z O, S, N, zejména thiofenový, furanový, pyrrolový nebo thiazolový radikál, atomy uhlíku v těchto skupinách jsou popřípadě substituované jednou nebo více skupinami zvolenými z přímých nebo roz20 větvených alkylových radikálů o 1 až 6 atomech uhlíku; alkoxylových radikálů o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atomy halogenu;
    X znamená -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X-, -CH=, -CO- nebo vazbu, kde X' znamená -(CH2)n-, n značí celé číslo od 0 do 6 a R3 má význam uvedený výše,
    Y znamená -Y'-, -CO-NH-Y'-, -Υ'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'- -Y’-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Υ'-Ο-, -S-Y'-, -Υ'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y’-N(R3)-Y'- nebo vazbu, kde Y' znamená -(CH2)n, n značí celé číslo od 0 do 6 a R3 má význam uvedený výše,
    30 Het znamená heterocyklický radikál s 5 atomy uhlíku obsahující 1 až 5 heteroatomů vybraných z O, N, S, který je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty X'-OR3, X'-NR3, X'-SR3, kde X' a R3 mají výše uvedený význam, jako je například oxetanový, pyrrolový, pyrrolidinový, furanový, tetrahydrofuranový, thiofenový, tetrahydrothiofenový, sulfolanový, imidazolový, imidazolinový, dihydroimidazol-2-onový, dihydroimidazol-2-thionový, oxazolový, isoxazo35 lový, oxazolinový, isoxazolinový, oxazolidinový, oxazolidinonový, thiazolový, thiazolinový, thiazolidinový, thiazolidinonový, hydantoinový, 1,2,4-triazolový, 1,3,4-oxadiazolový, 1,3,4thiadiazolový, l,l-dioxid-l,2,5-thiadiazolidinový, 1,2,4-triazol-3-onový, tetrazolový, tetrahydropyridinový, azetidinový radikál, s výjimkou piperazinového, homopiperazinového, 4aminopiperidinového radikálu.
    -87CZ 299237 B6
  8. 8. Způsob přípravy 2-(iminomethyl)aminofenylového derivátu obecného vzorce I, podle nároku 1, ve kterém heterocyklus Het obsahuje nejméně jeden atom dusíku, vyznačující se tím, že zahrnuje dva stupně:
    sloučenina obecného vzorce VI se kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce IV
    B h3c
    S NH.HI (IV) výhodně ve směsi isopropanolu a dimethylformamidu a při teplotě místnosti, za vzniku sloučeniío ny obecného vzorce VII
    - chrániči skupina Gp se odštěpí ze sloučeniny obecného vzorce Vil definované výše pro získání sloučeniny obecného vzorce I,
    15 kde ve sloučeninách obecného vzorce I, IV, VI a VII
    A znamená aromatickou skupinu odpovídající struktuře kde
    Ri a R2 znamenají nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH, přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkoxylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku,
    -88CZ 299237 B6
    R3 znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo radikál -COR4, kde R4 znamená alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo A znamená aromatickou skupinu odpovídající struktuře kde
    R3 má význam uvedený výše,
    10 B znamená přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylový, pyridylový nebo heterocyklický radikál o 5 členech obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené z O, S, N, zejména thiofenový, furanový, pyrrolový nebo thiazolový radikál, přičemž atomy uhlíku v těchto skupinách jsou popřípadě substituované jednou nebo více skupinami zvolenými z přímých nebo rozvětvených alkylových radikálů o 1 až 6 atomech uhlíku; alkoxylových radikálů o 1 až 6 ato15 mech uhlíku nebo atomů halogenu;
    X znamená -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- nebo vazbu, kde X' znamená —(CH2)n, n značí celé číslo od 0 do 6 a R3 má význam uvedený výše;
    20 Y znamená -Y-, -CO-NH-Y'-, -Υ'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Υ'-CO-, -N(R3)-Y'-, -YN(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Υ'-Ο-, -S-Y'-, -Υ'-S-, -Υ'-Ο-Υ'-, -Y'-N(R3)-Y'nebo vazbu, kde Y' znamená -(CH2)„, n značí celé číslo od 0 do 6 a R3 má význam uvedený výše;
    Het znamená heterocyklický radikál s 5 členy kruhu obsahující 1 až 5 heteroatomů vybraných
    25 z O, N, S, který je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty X'-OR3, X'-NR3, X'-SR3, kde X' a R3 mají význam uvedený výše, jako je například oxetanový, pyrrolový, pyrrolidinový, furanový, tetrahydrofuranový, thiofenový, tetrahydrothiofenový, sulfolanový, imidazolový, imidazolinový, dihydroimidazol-2-onový, dihydroimidazol-2-thionový, oxazolový, isoxazolový, oxazolinový, isoxazolinový, oxazolidinový, oxazolidinonový, thiazolový, thiazolinový,
    30 thiazolidinový, thiazolidinonový, hydantoinový, 1,2,4-triazolový, 1,3,4-oxadiazolový, 1,3,4— thiadiazolový, l,l-dioxid-l,2,5-thiadiazolidinový, l,2,4-triazol-3-onový, tetrazolový, tetrahydropyridinový, azetidinový radikál, s výjimkou piperazinového, homopiperazinového, 4aminopiperidinového radikálu;
    35 Gp znamená chránící skupinu aminové funkční skupiny, výhodně odštěpitelnou v bezvodém kyselém prostředí, jako jsou například karbamáty s terc-butylovou, trichlorethylovou nebo trimethylsilylovou nebo také tritylovou skupinou.
  9. 9. 2-(Iminomethyl)aminofenylový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 5
    40 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl jako léčivo.
  10. 10. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku nejméně jeden 2-(iminomethyl)aminofenylový derivát obecného vzorce 1 podle kteréhokoli z nároků 1 až 5.
    -89CZ 299237 B6
  11. 11. Použití 2-(iminomethyl)aminofenylového derivátu obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva určeného k inhibici NO syntázy.
    5
  12. 12. Použití 2-(iminomethyl)aminofenylového derivátu obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva určeného k inhibici peroxidace lipidů.
  13. 13. Použití 2-(iminomethyl)aminofenylového derivátu obecného vzorce I podle kteréhokoli ío z nároků 1 až 5 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva vykazujícího účinnost jak při inhibici NO syntázy, tak při inhibici peroxidace lipidů.
  14. 14. Použití 2-(iminomethyl)aminofenylového derivátu obecného vzorce 1 podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva určeného k léčení
  15. 15 kardiovaskulárních nebo cerebrovaskulámích chorob.
    15. Použití 2-(iminomethyl)aminofenylového derivátu obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva určeného k léčení chorob centrálního nebo periferního nervového systému.
CZ0459799A 1997-06-20 1998-06-15 2-(Iminomethyl)aminofenylové deriváty, jejich príprava, jejich použití jako léciva a farmaceutické kompozice, které je obsahují CZ299237B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9707701A FR2764889B1 (fr) 1997-06-20 1997-06-20 Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ459799A3 CZ459799A3 (cs) 2000-07-12
CZ299237B6 true CZ299237B6 (cs) 2008-05-28

Family

ID=9508226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0459799A CZ299237B6 (cs) 1997-06-20 1998-06-15 2-(Iminomethyl)aminofenylové deriváty, jejich príprava, jejich použití jako léciva a farmaceutické kompozice, které je obsahují

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0991654B1 (cs)
JP (1) JP2002507965A (cs)
KR (2) KR100545946B1 (cs)
CN (1) CN1195762C (cs)
AR (1) AR012250A1 (cs)
AT (1) ATE297935T1 (cs)
AU (1) AU737964B2 (cs)
BR (1) BR9810197B1 (cs)
CA (1) CA2294809C (cs)
CZ (1) CZ299237B6 (cs)
DE (1) DE69830584T2 (cs)
DK (1) DK0991654T3 (cs)
ES (1) ES2244068T3 (cs)
FR (1) FR2764889B1 (cs)
HK (1) HK1030218A1 (cs)
HU (1) HUP0002425A3 (cs)
IL (1) IL133223A (cs)
MY (1) MY123193A (cs)
NO (1) NO315321B1 (cs)
NZ (1) NZ501656A (cs)
PL (1) PL191987B1 (cs)
PT (1) PT991654E (cs)
RU (1) RU2202543C2 (cs)
SK (1) SK286911B6 (cs)
TR (1) TR199903175T2 (cs)
TW (1) TW422842B (cs)
UA (1) UA70921C2 (cs)
WO (1) WO1998058934A1 (cs)
ZA (1) ZA985392B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9801990D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
AR019190A1 (es) * 1998-07-08 2001-12-26 Sod Conseils Rech Applic Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos
WO2000008018A1 (fr) * 1998-08-07 2000-02-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de benzothiepine, leur procede de preparation et leurs utilisations
FR2783519B1 (fr) * 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2798127A1 (fr) * 1999-09-03 2001-03-09 Expansia Sa Nouveau procede de preparation d'amidines derivees de l'acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchrommane-2-carboxy- lique
TWI283577B (en) * 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
FR2812546B1 (fr) * 2000-08-01 2008-11-21 Sod Conseils Rech Applic Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
RU2380362C2 (ru) * 1999-10-11 2010-01-27 Сосьете Де Консей Де Решерш З Производные пятичленных гетероциклов, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
FR2799461B1 (fr) * 1999-10-11 2002-01-04 Sod Conseils Rech Applic Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
FR2801053B1 (fr) * 1999-11-16 2004-06-25 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments
SE9904676D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Ab Novel compounds
SE9904677D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Ab Novel compounds
GB0019006D0 (en) * 2000-08-04 2000-09-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2002020511A1 (en) * 2000-09-05 2002-03-14 Astrazeneca Ab Amidine derivatives which are inhibitors of nitric oxide synthase
TWI248438B (en) * 2001-04-10 2006-02-01 Sod Conseils Rech Applic Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
JP4410553B2 (ja) 2001-06-08 2010-02-03 サイトカイン・ファーマサイエンシズ・インコーポレーテッド Ｍｉｆアンタゴニスト活性を有するイソオキサゾリン化合物
HU228783B1 (en) * 2001-07-26 2013-05-28 Greenearth Cleaning Dry cleaning apparatus and method capable of utilizing a siloxane solvent
DE10233817A1 (de) * 2002-07-25 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Diarylheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2842808B1 (fr) 2002-07-25 2004-09-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'arylimidazoles, leur preparation et leurs applications therapeutiques
US7141561B2 (en) 2002-07-25 2006-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
WO2005094329A2 (en) * 2004-03-26 2005-10-13 Cytokine Pharmasciences, Inc. Compouns, compositions, processes of making, and methods of use related to inhibiting macrophage migration inhibitory factor
WO2006022442A1 (ja) * 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
CA2601028C (en) 2005-03-11 2014-05-27 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medecine Flavonoid compounds and uses thereof
CN102740699A (zh) 2009-09-04 2012-10-17 范德比尔特大学 用于治疗神经学上的功能失调的mglur4变构增效剂、组合物和方法
US9051296B2 (en) 2009-11-16 2015-06-09 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as TTX-S blockers
CA2878567C (en) * 2012-07-12 2021-02-23 Khondrion Ip B.V. Chromanyl derivatives for treating mitochondrial disease

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995005363A1 (en) * 1993-08-12 1995-02-23 Astra Aktiebolag Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9127376D0 (en) * 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
MX9605366A (es) * 1994-05-07 1997-12-31 Astra Ab Derivados de amidina biciclicos como inhibidores de la oxido nitrico sintetasa.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995005363A1 (en) * 1993-08-12 1995-02-23 Astra Aktiebolag Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities

Also Published As

Publication number Publication date
BR9810197B1 (pt) 2010-02-09
WO1998058934A1 (fr) 1998-12-30
JP2002507965A (ja) 2002-03-12
FR2764889A1 (fr) 1998-12-24
CA2294809A1 (fr) 1998-12-30
KR100545946B1 (ko) 2006-01-26
UA70921C2 (uk) 2004-11-15
SK179699A3 (en) 2000-05-16
EP0991654A1 (fr) 2000-04-12
ES2244068T3 (es) 2005-12-01
PT991654E (pt) 2005-10-31
FR2764889B1 (fr) 2000-09-01
HUP0002425A3 (en) 2001-12-28
NO315321B1 (no) 2003-08-18
AU737964B2 (en) 2001-09-06
AR012250A1 (es) 2000-09-27
CA2294809C (fr) 2010-02-02
KR20050098970A (ko) 2005-10-12
MY123193A (en) 2006-05-31
NZ501656A (en) 2001-12-21
DE69830584T2 (de) 2006-03-16
ATE297935T1 (de) 2005-07-15
ZA985392B (en) 1999-01-20
CN1264385A (zh) 2000-08-23
KR20010013983A (ko) 2001-02-26
IL133223A (en) 2004-09-27
DK0991654T3 (da) 2005-10-17
NO996208L (no) 2000-02-15
SK286911B6 (sk) 2009-07-06
IL133223A0 (en) 2001-03-19
KR100618478B1 (ko) 2006-09-01
CZ459799A3 (cs) 2000-07-12
RU2202543C2 (ru) 2003-04-20
PL191987B1 (pl) 2006-07-31
NO996208D0 (no) 1999-12-15
CN1195762C (zh) 2005-04-06
TR199903175T2 (xx) 2000-04-21
PL337499A1 (en) 2000-08-28
HUP0002425A1 (hu) 2001-11-28
BR9810197A (pt) 2000-08-08
AU8218998A (en) 1999-01-04
DE69830584D1 (de) 2005-07-21
EP0991654B1 (fr) 2005-06-15
TW422842B (en) 2001-02-21
HK1030218A1 (en) 2001-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299237B6 (cs) 2-(Iminomethyl)aminofenylové deriváty, jejich príprava, jejich použití jako léciva a farmaceutické kompozice, které je obsahují
US7459558B2 (en) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US6599903B2 (en) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
IE912855A1 (en) Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
RU2172737C2 (ru) Производное тиофена и фармацевтическая композиция на его основе
EP2611783A2 (en) Heterocyclic compounds as dgat1 inhibitors
MXPA99011971A (en) Novel 2-(iminomethyl)amino-phenyl derivatives, preparation, application as medicines and compositions containing same
KR20070018816A (ko) 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140615