SK286911B6

SK286911B6 - 2-(Iminometyl)aminofenylové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK286911B6
Application number: SK1796-99A
Authority: SK
Inventors: Serge Auvin; Jeremiah Harnett; Dennis Bigg; De Lassauniere Pierre-Etienne Chabrier
Original assignee: Soci�T� De Conseils De Recherches Et D'applications
Priority date: 1997-06-20
Filing date: 1998-06-15
Publication date: 2009-07-06
Also published as: PL337499A1; CN1264385A; SK179699A3; EP0991654B1; DE69830584T2; CZ299237B6; TW422842B; AU737964B2; RU2202543C2; HK1030218A1; WO1998058934A1; AR012250A1; BR9810197A; IL133223A0; NO996208D0; CZ459799A3; JP2002507965A; CA2294809C; ES2244068T3; HUP0002425A1

Abstract

2-(Iminometyl)aminofenylové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom substituenty sú definované v patentových nárokoch, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie ako liečiv na inhibíciu NO syntázy, ako aj na inhibíciu peroxidácie lipidov. Vynález sa ďalej týka aj medziproduktov všeobecných vzorcov (II), (III), (V), (VI) a na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Description

SK 286911Β6

Oblasť techniky

Predmetom vynálezu sú deriváty 2-(iminometyl)aminofenylu, ktoré majú inhibičnú aktivitu pre NO-syntázové enzýmy produkujúce oxid dusnatý NO a/alebo aktivitu, ktorá zachytáva reaktívne kyslíkaté látky (ROS). Vynález sa týka derivátov, ktoré zodpovedajú definovanému všeobecnému vzorcu (I), spôsobov ich prípravy, farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú a ich použitia na terapeutické účely, konkrétne ich použitia ako inhibítorov NO-syntázy a ako selektívnych alebo neselektívnych zachytávačov reaktívnych kyslikatých látok.

Doterajší stav techniky

Vzhľadom na potenciálnu úlohu NO a ROS-látok vo fyziopatológii, opísané nové deriváty, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), môžu spôsobovať výhodné alebo priaznivé účinky pri liečení patologických stavov, pri ktorých sú zahrnuté tieto chemické látky. Konkrétne:

• kardiovaskulárne a cerebrovaskuláme poruchy vrátane napríklad aterosklerózy, migrény, arteriálneho vysokého tlaku, septického šoku, ischemického alebo hemoragického srdcového alebo mozgového infarktu, ischémie a trombózy;

• poruchy centrálneho alebo periférneho nervového systému, ako napríklad neurodegeneratívne choroby, kde sa konkrétne môžu uviesť cerebrálne infarkty, subarachnoidné hemoragie, starnutie, senilné demencie vrátane Alzheimerovej choroby, Huntingtonova chorea, Parkinsonova choroba, Kreutzfeld-Jakobova choroba a prionové choroby, amyotrofická laterálna skleróza ale tiež bolesť, poranenia cerebrálnej a kostnej drene, návyk na opiáty, alkohol a návykové látky, erektívne a reprodukčné poruchy, kognitívne poruchy, encefalopatie, encefalopatie vírusového alebo toxického pôvodu;

• poruchy kostrových svalov a neurosvalových spojív (myopatia, myóza) ako aj kutánne choroby;

• proliferatívne a zápalové choroby ako napríklad ateroskleróza, pulmonámy vysoký tlak, respiračná nedostatočnosť, glomerulonefritída, portálny vysoký tlak, psoriáza, artróza a reumatoidná artritída, fibrózy, amyloidózy, zápaly gastrointestinálneho systému (kolitída, Crohnova choroba) alebo pulmonámeho systému a dýchacích ciest (astma, sinusitída, rinitída);

• transplantáty orgánov;

• autoimunitné a vírusové choroby ako napríklad lupus, AIDS, parazitické a vírusové infekcie, cukrovka, roztrúsená skleróza;

• rakovina;

• neurologické choroby spojené s intoxikáciami (otrava kadmiom, inhalovanie n-hexánu, pesticídov, herbicídov), spojené s liečením (rádioterapiou) alebo poruchy genetického pôvodu (Wilsonova choroba);

• všetky patologické stavy charakterizované nadmernou produkciou alebo dysfunkciou NO a/alebo ROS-látok.

Vo všetkých týchto patologických stavoch existuje experimentálny dôkaz demonštrujúci zahrnutie NO alebo ROS látok (J. Med. Chem. (1995) 38,4343 až 4362; Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675 až 705; The Neuroscientist (1997) 3, 327 až 333).

Ďalej autori tohto vynálezu už opísali inhibítory NO syntázy a ich použitie v predchádzajúcich patentoch (US patent 5,081,148; US patent 5,360,925ý a novšie opísali spojenie týchto inhibítorov s produktmi, ktoré majú antioxidačné alebo antiradikálové vlastnosti (nepublikovaná patentová prihláška).

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú 2-(iminometyl)aminofenylové deriváty, spôsob ich výroby a ich terapeutické použitie.

Látky podľa tohto vynálezu zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I)

B v ktorom

A je vodíkový atóm alebo výhodne aromát, ktorý zodpovedá štruktúre:

SK 286911 Β6

v ktorej

R¹ a R² znamenajú nezávisle vodíkový atóm, halogén, OH skupinu, lineárny alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov, lineárny alebo rozvetvený alkoxylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov,

R³ znamená vodíkový atóm, lineárny alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov alebo -COR⁴ radikál, R⁴ znamená alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov, alebo

B znamená lineárny alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov, fenyl, pyridinyl alebo heterocyklus s 5 členmi obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov vybraných z O, S, N a konkrétnejšie: tiofén, furán, pyrol alebo tiazol, ktorých uhlíky sú voliteľne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými z lineárneho alebo rozvetveného alkylového radikálu, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov; alkoxylového radikálu, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov alebo halogénu;

X znamená -CO-N(R³)-X'-, -NH-CO-X¹-, -CH=, -CO- alebo väzbu,

X' znamená (CH₂)_n, pričom n je celé číslo od 0 do 6;

Y znamená -Y'-, -CO-NH-Y', -Υ’-ΝΗ-CO-, -CO-Y'-, Y'-CO, -N(R³)-Y'-, -Y’-N(R³)-, Y'-CH2-N(R³)-CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Υ'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R³)-Y'- alebo väzbu, Y' znamená -(CH2)_n-, pričom n je celé číslo od 0 do 6;

Het znamená heterocyklus obsahujúci od 1 do 5 heteroatómov vybraných z O, N, S, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi X'-OR³, X'-NR³, X'-S-R³a taký ako napríklad: oxetán, pyrol, pyrolidin, furán, tetrahydrofurán, tiofén, tetrahydrotiofén, sulfolán, imidazol, imidazolín, dihydroimidazol-2-όη, dihydroimidazol-2-tión, oxazol, izoxazol, oxazolín, izoxazolín, oxazolidín, oxazolidinón, tiazol, tiazolin, tiazolidín, tiazolidinón, hydantoín, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-dioxid-1,2,5-tiadiazolidín, l,2,4-triazol-3-ón, tetrazol, tetrahydropyridín, s výnimkou nasledujúcich heterocyklov: piperazíny, homopiperazíny, 4-aminopiperidín;

rozumie sa, že keď A znamená vodíkový atóm, Het neznamená piperidínový, pyrolidínový alebo morfolínový radikál.

Látky všeobecného vzorca (I) obsahujúce jedno alebo viaceré asymetrické centrá majú izoméme formy. Racemáty a enantioméry týchto látok sú tiež časťou tohto vynálezu. Podobne môžu látky podľa tohto vynálezu existovať tiež v stave zásad alebo adičných solí s kyselinami.

Konkrétnejšie sa vynález týka látky všeobecného vzorca (I), v ktorom

A je vodíkový atóm alebo výhodne aromát, ktorý zodpovedá štruktúre:

l v ktorom

R¹ a R² znamenajú, nezávisle lineárny alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý má 1 až 6 uhlíkových atómov alebo lineárny alebo rozvetvený alkoxylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov,

SK 286911Β6

R³ znamená vodíkový atóm alebo lineárny, alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov;

B znamená heterocyklus s 5 členmi obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov vybraných z O, S, N a konkrétnejšie: tiofén, furán, pyrol alebo tiazol, ktorých uhlíky sú voliteľne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými z lineárneho alebo rozvetveného alkylu, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov, alkoxylového radikálu, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov alebo halogénu;

X znamená -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- alebo väzbu,

X' znamená (CH₂)_n-, pričom n je celé číslo od 0 do 6;

Y znamená -Y’-, -Υ’-ΝΗ-CO-, -Y'-CO-, -Υ'-O-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R³)-Y'- alebo väzbu, Y* znamená -(CH₂)_n, pričom n je celé číslo od 0 do 6;

Het znamená heterocyklus obsahujúci od 1 do 5 heteroatómov vybraných z O, N, S, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi X'-O-R³, X'-NR³, X'-S-R³ a ako napríklad:

oxetán, pyrol, pyrolidín, furán, tetrahydrofurán, tiofén, tetrahydrotiofén, sulfolán, imidazol, imidazolín, dihydroimidazol-2-όη, dihydroimidazol-2-tión, oxazol, izoxazol, oxazolín, izoxazolín, oxazolidín, oxazolidinón, tiazol, tiazolín, tiazolidín, tiazolidinón, hydantoín, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-dioxid-l,2,5-tiadiazo-lidín, l,2,4-triazol-3-ón, tetrazol, tetrahydropyridín, s výnimkou nasledujúcich heterocyklov: piperazíny, homopiperazíny, 4-amino-piperidín;

rozumie sa, že keď A znamená vodíkový atóm, Het neznamená piperidínový, pyrolidinový alebo morfolínový radikál.

Dosť konkrétne sa vynález týka látky všeobecného vzorca (I), v ktorom

A je vodíkový atóm alebo aromát, ktorý zodpovedá štruktúre:

v ktorom

R¹ a R² znamenajú nezávisle lineárny alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov alebo lineárny, alebo rozvetvený alkoxylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov, R³ znamená vodíkový atóm alebo lineárny, alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov; B znamená tiofénový kruh, ktorého uhlíky sú voliteľne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými z lineárneho alebo rozvetveného alkylu, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov, alkoxylového radikálu, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov alebo halogénu;

X znamená -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- alebo väzbu,

X' znamená -(CH₂)_n-, pričom n je celé číslo od 0 do 6;

Y znamená -Y'-, -Υ'-ΝΗ-CO-, -Υ'-CO-, -Y'-O-, -Υ'-O-V-, -Y'-N(R³)-Y'- alebo väzbu, Y' znamená -(CH₂)_n-, pričom n je celé číslo od 0 do 6;

Het znamená heterocyklus obsahujúci od 1 do 5 heteroatómov vybraných z O, N, S, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi X'-OR³, X'-NR³, X'-S-R³ a takými ako napríklad: oxetán, pyrol, pyrolidín, furán, tetrahydrofurán, tiofén, tetrahydrotiofén, sulfolán, imidazol, imidazolín, dihydroimidazol-2-όη, dihydroimidazol-2-tión, oxazol, izoxazol, oxazolín, izoxazolín, oxazolidín, oxazolidinón, tiazol, tiazolín, tiazolidín, tiazolidinón, hydantoín, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-dioxid-l,2,5-tiadiazolidín, l,2,4-triazol-3-ón, tetrazol, tetrahydropyridín, s výnimkou nasledujúcich heterocyklov: piperazíny, homopiperazíny, 4-amino-piperidm;

Vynález sa výhodne týka nasledujúcich látok:

- N-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-2-tiofénkarboximidamid hydrojodid; -N-[4-(3-tiazolidinylmetyl)fenyl]-2-tiofénkarboximidamid;

- N-[4-( 1,2,3,6-tetrahydropyridín-1 -yljfenyl]-2-tiofénkarboximidamid fumarát; -N-[4-(lH-imidazol-l-yl-metyl)fenyl]-2-tiofénkarboximidamid hydrochlorid;

- N-[4-{2-(3-tiazolidinyl)etyl} fenyl]-2-tiofénkarboximidamid; -N-{4-[2-(lH-imidazol-l-yl)etyl]fenyl}-2-tiofénkarboximidamid hydrojodid;

- N- {4-[2-( 1,2,3,6-tetrahydropyridín-1 -yl)etyl]fenyl} -2-tiofénkarboximidamid fumarát; -N-[4-(3-tiazolidinylkarbonylmetyl)fenyl]-2-tiofénkarboximidamid;

-N-(4-{[2-tiazolidmyl]karbonylaminometyl}fenyl)-2-tiofénkarboximidamid fumarát;

- N-(3,5-di-rerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-5-[4-{imino(2-tienyl)-metylamino}fenyl]-2-furán karboxamid hydrojodid;

- 3-(3,5-di-íerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-l-[4-{imino(2-tienyl)-metylamino}fenyl]-2,5-imidazolidíndión hydrochlorid;

SK 286911 Β6

- 2-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[4-{imino(2-tienyl)-metylamino}fenyl]-4-tiazolidinón hydrochlorid;

- 5-[(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)mctylén]-l-metyl-3-[4-(imino(2-tienyl)metylamino}fenyl]-2,4-imídazolidíndión fumarát;

- 2-(S)-4-(S)-N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimetyletyl)-fenyl]-4-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)-ammo]fenoxy}-prolmamid hydrochlorid;

- 5,6-dihydro-N-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]fenyl}-l-(2H)-pyridmkarboxamid hydrochlorid;

- N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimetyletyl)fenyl]-2-(R,S)-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]fenyl}-4-(R)-tiazolidínkarboxamid fumarát;

- N - [4-(4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridm-1 -yl)fenyl] -2-tiofénkarboximidamid hydroj odid;

- N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimetyl)etylfenyl]-2-{4-[(immo(2-tienyl)metyl)-ainino]-fenyl}-4-tiazolkarboxamid hydrochlorid;

alebo ich solí alebo enantiomérov.

Vynález konkrétne sa týka nasledujúcich látok:

- N-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-2-tiofénkarboximidamid hydrojodid;

- N-[4-(l,2,3,6-tetrahydropyridín-l-yl)fenyl]-2-tiofénkarboximidaniid fumarát; -N-{4-[2-(lH-imidazol-l-yl)etyl]fenyl}-2-tiofénkarboximidamid hydrojodid;

- N- {4-[2-( 1,2,3,6-tetrahydropyridín-1 -yl)etyl]fenyl} -2-tiofénkarboximidamid fumarát; -N-(4-{[3-tiazolidinyl]karbonylmetyl}fenyl)-2-tiofénkarboximidamid;

- 3-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-l-[4-{imino(2-tienyl)-metylamino}fenyl]-2,5-imidazolidmdión hydrochlorid;

-2-(3,5 -di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-3 - [4- {imino(2-tienyl)-metylamino} fenyl] -4-tiazolidinón hydrochlorid;

- 5-[(3,5-di-íerc-butyl-4-hydroxyfenyl)metylén]-l-metyl-3-[4-{immo(2-tienyl)metylamino}fenyl]-2,4-imidazolidíndión fumarát;

- 2-(S)-4-(S)-N-[4-hydroxy-3,5-bis-( 1,1 -dimetyletyl)-fenyl)-4- {4-[(imino(2-tienyl)metyl)-amino]fenoxy} -prolínamid hydrochlorid;

- 5,6-dihydro-N-{4-[(immo(2-tienyl)metyl)amino)fenyl}-l-(2H)-pyridínkarboxamid hydrochlorid;

- N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimetyl)etylfenyl]-2-{4-[(immo(2-tienyl)metyl)amino)fenyl}-4-tiazolkarboxamid hydrochlorid;

alebo ich solí, alebo enantiomérov.

Nakoniec sa vynález konkrétnejšie týka N-[4-( 1,2,3,6-tetrahydropyridín-l-yl)fenyl]-2-tiofénkarboximidamid fumarátu alebo jeho solí.

Predmetom podľa tohto vynálezu sú látky všeobecného vzorca (I) opísané skôr alebo ich farmaceutický prijateľné soli tiež ako liečivá. Vynález sa tiež týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich tieto látky alebo ich farmaceutický prijateľné soli, a tiež použitia týchto látok alebo ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiv určených na inhibovanie NO syntázy, na inhibovanie peroxidácie lipidov alebo aby sa poskytla dvojitá funkcia inhibície NO syntázy a inhibície peroxidácie lipidov.

Ako farmaceutický prijateľné soli sa mienia určité adičné soli anorganických kyselín ako hydrochlorid, sulfát, fosfát, difosfát, hydrobromid, hydrojodid a nitrát, alebo organických kyselín, ako napríklad acetát, maleát, fumarát, tartrát, jantaran, citrát, laktát, metánsulfonát, p-toluénsulfonát, l,ľ-metylén-bis(2-hydroxy-3-naftoát), šťaveľan a stearát. Soli tvorené zásadami, ako napríklad hydroxidom sodným alebo draselným, tiež spadajú do rozsahu tohto vynálezu v tých prípadoch, keď sa môžu použiť. Ďalšie príklady farmaceutický prijateľných solí možno nájsť v „Pharmaceutical salts“, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).

Farmaceutická zmes môže byť vo forme tuhej látky, napríklad práškov, granúl, tabliet, kapsúl, lipozómov alebo čapíkov. Príslušnými tuhými nosičmi môžu byť napríklad fosforečnan vápenatý, stearát horečnatý, mastenec, cukry, laktóza, dextrín, škrob, želatína, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná, polyvinylpyrolidín a vosk.

Farmaceutické zmesi obsahujúce látku podľa tohto vynálezu môžu tiež existovať vo forme kvapaliny, napríklad ako roztoky, emulzie, suspenzie alebo sirupy. Príslušnými kvapalnými nosičmi môžu byť napríklad voda, organické rozpúšťadlá, ako napríklad glycerol alebo glykoly, ako aj ich zmesi v rôznych pomeroch vo vode.

Liečivá podľa tohto vynálezu sa môžu podávať topikálnym, orálnym alebo parenterálnym spôsobom, pomocou intramuskulámej injekcie atď.

Uvažovaná podávaná dávka liečiva podľa tohto vynálezu je zahrnutá medzi 0,1 mg a 10 g podľa typu použitej aktívnej látky.

Vynález tiež poskytuje ako nové priemyselné produkty, medziprodukty syntézy produktov všeobecného vzorca (I), menovite produkty všeobecného vzorca (II), (III), (V), (VI) a (VIĎ

SK 286911Β6

v ktorých

A je vodíkový atóm alebo aromát, ktorý zodpovedá štruktúre:

v ktorej

R³ znamená vodíkový atóm, lineárny alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových ató10 mov alebo -COR⁴ radikál, R⁴ znamená alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov, alebo

B znamená lineárny alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov, fenyl, pyridinyl alebo heterocyklus s 5 členmi obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov vybraných z O, S, N a konkrétnejšie: 15 tiofén, furán, pyrol alebo tiazol, ktorých uhlíky sú voliteľne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými z lineárneho alebo rozvetveného alkylu, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov, alkoxylového radikálu, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov alebo halogénu;

X znamená -CO-N(R³)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- alebo väzbu,

X' znamená -(CH₂)_n-, pričom n je celé číslo od 0 do 6;

SK 286911 Β6

Y znamená -Y¹-, -CO-NH-Y’, -Υ'-ΝΗ-CO-, -CO-Y’-, -Y'-CO, -N(R³)-Y'-, -Y'-N(R³)-, Y'-CH2-N(R³)-CO-, -O-Y'-, -Y'-O- -S-Y'-, -Υ'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R³)-Y'- alebo väzbu, Y' znamená -(CH2)„-, pričom n je celé číslo od 0 do 6;

Het znamená heterocyklus obsahujúci od 1 do 5 heteroatómov vybraných z O, N, S, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi X'-OR³, X'-NR³, X'SR³ a takými, ako napríklad: oxetán, pyrol, pyrolidín, furán, tetrahydrofurán, tiofén, tetrahydrotiofén, sulfolán, imidazol, imidazolín, dihydroimidazol-2-όη, dihydroimidazol-2-tión, oxazol, izoxazol, oxazolín, izoxazolín, oxazolidín, oxazolidinón, tiazol, tiazolín, tiazolidín, tiazolidinón, hydantoín, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-dioxid-l,2,5-tiadiazolidín, l,2,4-triazol-3-ón, tetrazol, tetrahydropyridín, s výnimkou nasledujúcich heterocyklov: piperazíny, homopiperazíny, 4-amino-piperidín;

G_p - znamená ochrannú skupinu amínovej funkčnej skupiny, výhodne odštiepiteľnú v bezvodom kyslom prostredí, ako napríklad karbamáty skupiny terc-butyl, trichlóretyl alebo trimetylsilyletyl, alebo tiež tritylu.

Nakoniec vynález poskytuje spôsob prípravy látok definovaného všeobecného vzorca (I) a pozostávajúci napríklad z reakcie v nižšom alkohole, ako je napríklad metanol, etanol, izopropylalkohol alebo ŕerc-butanol, výhodne v izo-propylalkohole, pri teplote v rozsahu medzi 20 a 90 °C, napríklad pri 50 °C, a počas jednej až 48 hodín, výhodne počas 15 až 24 hodín, voliteľne v prítomnosti DMF, látky všeobecného vzorca (III), s látkou všeobecného vzorca (IV)

(Hl) (iv), táto látka všeobecného vzorca (IV) sa voliteľne premení na soľ pomocou minerálnej kyseliny G, B má uvedený význam a L znamená odchádzajúcu skupinu a zvlášť alkoxyl, tioalkyl, sulfónovú kyselinu, halogenid, arylalkohol alebo tosylový radikál (ďalšie odchádzajúce skupiny dobre známe odborníkom v tomto odbore, ktoré môžu voliteľne byť použité pri tomto vynáleze, sú opísané v nasledujúcej práci: Advanced Organic Chemistry, J. March, 3. vydanie (1985), Mc Graw-Hill, str. 315). Výhodne G znamená HC1, HBr alebo Hl.

Môžu sa uvažovať aj ďalšie spôsoby prípravy a sú dostupné z literatúry (napríklad: The Chemistry of amidines and imidates, Vol.2, Saul PATAI and Zvi RAPPOPORT, John Wiley & Sons, 1991).

Pre uvedený spôsob sú látky všeobecného vzorca (I), (III), (ľV), (VI) a (VII) také, v ktorých

A je vodíkový atóm alebo aromát, ktorý zodpovedá štruktúre

v ktorej

R³ znamená vodíkový atóm, lineárny alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov alebo -COR⁴ radikál, R⁴ znamená alkylový radikál, ktorý má 1 do 6 uhlíkových atómov, alebo

B znamená lineárny alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov, fenyl, pyridinyl alebo heterocyklus s 5 členmi obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov vybraných z O, S, N a konkrétnejšie: tiofén, furán, pyrol alebo tiazol, ktorých uhlíky sú voliteľne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými z lineárneho alebo rozvetveného alkylu, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov, alkoxylového radikálu, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov alebo halogénu;

X znamená -CO-N(R³)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- alebo väzbu,

X' znamená -(CH₂)_n-, pričom n je celé číslo od 0 do 6;

Y znamená -Y'-, -CO-NH-Y', -Υ'-ΝΗ-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R³)-Y'-, -Y'-N(R³)-, Y’-CH2-N(R³)-CO-, -O-Y'-, -Y'-O- -S-Y'-, -Υ'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R³)-Y'- alebo väzbu, Y' znamená -(CH2)_n-, pričom n je celé číslo od 0 do 6;

Het znamená heterocyklus obsahujúci od 1 do 5 heteroatómov vybraných z O, N, S, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi X'-OR³, X'-NR³, X'-S-R³ a takými, ako napríklad: oxetán, pyrol, pyrolidín, fúrán, tetrahydrofúrán, tiofén, tetrahydrotiofén, sulfolán, imidazol, imidazolín, dihydroimidazol-2-όη, dihydroimidazol-2-tión, oxazol, izoxazol, oxazolín, izoxazolín, oxazolidín, oxazolidinón, tiazol, tiazolín, tiazolidín, tiazolidinón, hydantoín, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-dioxid-l,2,5-tiadiazolidín, l,2,4-triazol-3-ón, tetrazol, tetrahydropyridín, s výnimkou nasledujúcich heterocyklov: piperazíny, homopiperaziny, 4-amino-piperidín;

G_p - znamená ochrannú skupinu amínovej funkčnej skupiny, výhodne odštiepiteľnú v bezvodom kyslom prostredí, ako napríklad karbamáty skupiny terc-butyl, trichlóretyl alebo trimetylsilyletyl, alebo tiež tritylu. Podľa tohto vynálezu sa látky všeobecného vzorca (I) môžu pripraviť pomocou uvedeného spôsobu.

Príprava látok všeobecného vzorca (I)

Látky všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť vychádzajúc z medziproduktov všeobecného vzorca (II), (ΠΙ) alebo (V) podľa schémy 1.

odstránenie ochranných skupín

(I)

Redukcia nitroskupiny medziproduktov všeobecného vzorca (II) sa všeobecne uskutočňuje pomocou katalytickej hydrogenácie v etanole v prítomnosti Pd/C, s výnimkou, keď molekuly obsahujú nenasýtenú väzbu

SK 286911 Β6 alebo atóm síry, čo je katalyzátorový jed pre Pd/C. V tomto prípade sa nitroskupina selektívne redukuje napríklad pomocou zahriatia produktu v roztoku v etylacetáte s malým množstvom etanolu v prítomnosti SnCl₂(J. Heterocyclic. Chem. (1987), 24, 927 až 930; Tetrahedron Letters (1984), 25, (8), 839 až 842) alebo použitím Raneyovho niklu s pridaním hydrazínhydrátu (Monatshefte fiir Chemie, (1995), 126,725 až 732).

Takto získané anilínové deriváty všeobecného vzorca (III) môžu byť kondenzované na deriváty všeobecného vzorca (IV), napríklad deriváty O-alkyltioimidátového alebo S-alkyltioimidátového typu, aby sa tak vyrobila konečná látka všeobecného vzorca (I) (pozri schému 1). Napríklad pre B = tiofén môžu deriváty všeobecného vzorca (III) byť kondenzované na S-metyltioféntiokarboxamid hydrojodid, pripravený podľa spôsobu z literatúry (Ann. Chim. (1962), 7, 303 až 337). Kondenzácia sa môže uskutočniť pomocou zahrievania 10 v alkohole (napríklad v metanole alebo izopropanole), voliteľne v prítomnosti DMF pri teplote medzi 50 a 100 °C počas doby všeobecne z rozsahu niekoľko hodín a dobou počas noci.

Konečné molekuly všeobecného vzorca (I) sú tiež dostupné pomocou iného postupu syntézy, ktorý prechádza cez medziprodukty všeobecného vzorca (V), ktoré nesú heterocyklickú amínovú funkčnú skupinu chránenú pomocou ochrannej skupiny Gp, napríklad 2-(trimetylsilyl)etoxymetylová skupina (SEM) alebo 15 pomocou inej ochrannej skupiny uvedenej v: Protective groups in organic synthesis, 2. vydanie, (John Wiley & Sons Inc., 1991). Stupne redukcie a kondenzácie, ktoré vedú k medziproduktom (VI) a (VII) sa uskutočňujú za rovnakých podmienok, ako sú opísané podmienky. Posledný stupeň syntézy pozostáva v regenerácii chránenej heterocyklickej amínovej funkčnej skupiny, napríklad v kyslom prostredí alebo v prítomnosti fluoridového iónu.

Alternatívne sa medziprodukty všeobecného vzorca (V) môžu konvertovať priamo na medziprodukt všeobecného vzorca (II) pomocou uvoľnenia heterocyklického amínu pomocou opracovania napríklad kyslým prostredím alebo v prítomnosti fluoridového iónu.

Príprava látok všeobecného vzorca (II), (III) a (V)

Medziprodukty všeobecného vzorca (II), (III) a (V) sa môžu pripraviť pomocou rôznych ilustrovaných postupov syntézy.

Keď: Het = imidazol, tetrahydropyridin, tiazolidín, dihydroimidazol-2-όη aY = -Y’30

Amíny všeobecného vzorca (II), schéma 2, v ktorých A, X, Y a Het sú definované, sa môžu získať pomocou nukleofilnej substitúcie komerčných halogenovaných derivátov všeobecného vzorca (IX) s heterocyklickým amínom všeobecného vzorca (Vili). Reakcia sa uskutočňuje v acetonitrile, THF alebo DMF v prítomnosti zásady, ako napríklad K₂CO₃, pri teplote v rozsahu od 20 do 110 °C. Syntéza heterocyklických derivá35 tov všeobecného vzorca (Vili), ktoré nie sú komerčne dostupné, je opísaná.

Schéma 2 (VIII) (IX)

(II)

Keď: Het = imidazol, tiazolidín, tetrahydropyridin aY = -Y'-.

Heterocyklické amíny všeobecného vzorca (III), schéma 3, v ktorých A, X, Y a Het sú definované, sa pripravujú v dvoch stupňoch vychádzajúc z amínov všeobecného vzorca (VIII) (pozri nižšie). Zmes brómovaného derivátu všeobecného vzorca (X), ktorého syntéza je podrobne vysvetlená, s aminom všeobecného 45 vzorca (VIII) v rozpúšťadle, ako je napríklad acetonitril alebo DMF, v prítomnosti zásady vedie k medziproduktom všeobecného vzorca (XI). Deprotekcia amínovej funkčnej skupiny v organickom kyslom prostredí umožňuje získať látky všeobecného vzorca (III).

Schéma 3

A-X

W (III)

Keď: Het = tiazolidín a Y = -CO-Y'-.

Karboxamidy všeobecného vzorca (III), schéma 4, v ktorých A, X, Y a Het sú definované, sa pripravujú pomocou kondenzácie aminov všeobecného vzorca (VIII), opísaných skôr, s karboxylovými kyselinami všeobecného vzorca (X.2). Karboxamidové väzby sa tvoria za štandardných podmienok peptidovej syntézy (M. Bodanszky a A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Veriag, 1984)) v THF, dichlórmetáne alebo DMF v prítomnosti kopulačného činidla, ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid (DCC), l,ľ-karbonyldiimidazol (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464 až 4472) alebo l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (EDC alebo WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)). Syntéza karboxylových kyselín všeobecného vzorca (X.2) je opísaná. Medziprodukty všeobecného vzorca (XII) sa potom deprotektujú v kyslom prostredí použitím napríklad kyseliny trifluóroctovej alebo organického roztoku HC1.

Schéma 4 (VIII)

(III) (X.2)

Keď: Het = tiazolidín a Y =-CO-NH-Y'-.

Karboxamidy všeobecného vzorca (V), schéma 5, v ktorých A, X, Y a Het sú definované, sa pripravujú pomocou kondenzácie karboxylových kyselín všeobecného vzorca (ΧΙΠ) s komerčnými amínmi všeobecného vzorca (XTV) za štandardných podmienok pre peptidovú syntézu. Syntéza karboxylových kyselín všeobecného vzorca (XIII) je opísaná.

SK 286911 Β6

Schéma 5 (xiv) (XIII)

Keď: Het = tiazol, furán, pyrol, tetrahydropyridín, pyrolidín a X = -NH-CO-X'-.

Karboxamidy všeobecného vzorca (II), schéma 6, v ktorých A, X, Y a Het sú definované, sa pripravujú pomocou kondenzácie anilínov všeobecného vzorca (XV) s karboxylovými kyselinami všeobecného vzorca (XVI) za štandardných podmienok peptidovej kondenzácie. Anilíny všeobecného vzorca (XV) sa získajú pomocou hydrogenácie zodpovedajúcich nitrobenzénových derivátov v prítomnosti katalytického množstva Pd/C, ktoré samotné sú syntetizované podľa metódy opísanej v literatúre (J. Org. Chem. (1968), 33 (1), 223 až 226). Kyseliny všeobecného vzorca (XVI), schéma 6, ktoré nie sú komerčne dostupné, sa pripravujú podľa metód opísaných v literatúre.

Syntéza pyrolov je opísaná v Chem. Heterocycl. Compd., 1982, 13, 375. Substituované prolíny sú dostupné vychádzajúc z komerčných hydroxyprolínov a pripravujú sa podľa metód opísaných v J. Org. Chem., 1991, 56,3009.

Syntéza tiazolových a tetrahydropyridínových derivátov je opísaná.

Schéma 6

A —NH₂ + HO₂C-X '—Het—Y(XV) (XVI)

Keď: Het = hydantoín a Y = -Y'-.

(II)

Hydantoíny všeobecného vzorca (II), schéma 7, v ktorých A, X, Y a Het sú definované, sa pripravujú v 3 stupňoch vychádzajúc z anilínov všeobecného vzorca (XV) opísaných skôr. Substitúcia anilínu pomocou etylbrómacetátu sa uskutočňuje v prítomnosti octanu sodného v etanole pri teplote približne 60 až 70 °C. Monosubstituovaný produkt všeobecného vzorca (XVII) sa potom kondenzuje na izokyanát všeobecného vzorca (XVIII) v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, pri teplote približne 20 °C. Cyklizácia močoviny (XIX) sa uskutočňuje pomocou zahriatia na 50 °C v etanole podľa experimentálneho postupu opísaného v literatúre (J. Heterocyclic Chem., (1979), 16, 607 až 608). Izokyanáty všeobecného vzorca (XVIII) sa syntetizujú vychádzajúc zo zodpovedajúcich komerčných primárnych amínov, trifosgénu a terciámeho amínu (J. Org. Chem. (1994), 59 (7), 1937 až 1938).

(XV) (XVII) (XIX)

SK 286911 Β6

V

(II)

Keď:

Het = tiazolidinón aY = -Y’Tiazolidinóny všeobecného vzorca (II), schéma 8, v ktorých A, X, Y a Het sú definované, sa pripravujú vychádzajúc z komerčných amínov všeobecného vzorca (XIV) a aldehydov všeobecného vzorca (XX) v prítomnosti merkaptooctovej kyseliny podľa experimentálneho postupu opísaného v literatúre (J. Med. Chem., (1992), 35, 2910 až 2912).

(XIV)

(H) (XX)

Keď: Het = hydantoín

X = -CH= a Y = -Y'-.

Hydantoíny všeobecného vzorca (II), schéma 9, v ktorých A, X, Y a Het sú definované, sa pripravujú v 2 stupňoch vychádzajúc z izokyanátov všeobecného vzorca (XVIII) opísaných skôr. Reakcia etylesteru sarkozínu s izokyanátmi všeobecného vzorca (XVIII) sa uskutočňuje podľa experimentálneho postupu opísaného v literatúre (J. Heterocyclic Chem., (1979), 16, 607 až 608) a vedie k tvorbe heterocyklov látok všeobecného vzorca (XXI). Substitúcia hydantoínu sa uskutočňuje v prítomnosti slabej zásady, b-alanínu a aldehydu všeobecného vzorca (XX) podľa experimentálnych podmienok opísaných v J. Med. Chem., (1994), 37, 322 až 328.

(XX)

(XXI

SK 286911 Β6

Schéma 9 - pokračovanie

(Π)

Keď: Het = pyrolidin, tiazolidín

X = -NH-CO-X'- a Y = -O-Y'- alebo -YKarboxamidy všeobecného vzorca (V), schéma 10, v ktorých A, X, Y a Het sú definované, sa pripravujú pomocou kondenzácie anilínov všeobecného vzorca (XV) opísaných skôr, s kyselinami všeobecného vzorca (XXII) za štandardných podmienok pre peptidovú syntézu. Syntézy karboxylových kyselín (XXII), ktoré nie sú komerčne dostupné, sú opísané.

Schéma 10

(V) (XXII) (XV)

Keď: Het = tetrahydropyridín a Y -CO-NH-Y'-.

Močoviny všeobecného vzorca (II), schéma 11, v ktorých A, X, Y a Het sú definované, sa pripravujú pomocou kondenzácie heterocyklických amínov všeobecného vzorca (VIII) opísaných skôr, s izokyanátmi všeobecného vzorca (XVIII) (pozri skôr) v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, pri 20 °C v prítomnosti terciámeho amínu (napríklad diizopropyletylamín).

Schéma 11

A-X

Keď: Het = pyrolidin, tiazol, tiadiazol a X =-CO-NH-X'-.

Karboxamidy všeobecného vzorca (II), schéma 12, v ktorých A, X, Y a Het sú definované, sa pripravujú pomocou kondenzácie komerčných karboxylových kyselín všeobecného vzorca (XXIII) s amínmi všeobecného vzorca (XXIV) za štandardných podmienok pre peptidovú syntézu. Syntézy amínov všeobecného vzorca (XXIV), ktoré nie sú komerčne dostupné, sú opísané.

(II)

Schéma 12

A~ CO₂H + H₂N—X—Het—Y(XXIII) (xxiv)

Keď: Het = imidazol, oxazol a tiazol a Y = -CH(R³)-N(R³)-CO-Y'-.

Karboxamidy všeobecného vzorca (V), schéma 13, v ktorých A, X, Y a Het sú definované, sa pripravujú pomocou kondenzácie amínov všeobecného vzorca (XXV) s komerčnými karboxylovými kyselinami (alebo zodpovedajúcimi chloridmi kyselín) všeobecného vzorca (XXVI) za štandardných podmienok pre peptidovú syntézu. Syntéza imidazolových derivátov všeobecného vzorca (XXV) je opísaná.

Schéma 13

(XXVI)

Keď: Het = imidazol a Y =-CH₂-N(R³)-Y'-.

Amíny všeobecného vzorca (V), schéma 14, v ktorých A, X, Y a Het sú definované, sa pripravujú pomocou kondenzácie amínov všeobecného vzorca (XXV) (pozri nižšie) s komerčnými halogénovanými derivátmi všeobecného vzorca (IX) za opísaných podmienok.

Schéma 14 (XXV) (IX)

Keď: Het = dihydroimidazol-2-όη a Y = -CO-Y'.

Amíny všeobecného vzorca (II), schéma 15, v ktorých A, X, Y a Het sú definované, sa pripravujú pomo

SK 286911Β6 cou kondenzácie amínov všeobecného vzorca (VIII) (pozri nižšie) s komerčnými halogénovanými derivátmi všeobecného vzorca (XXVII), napríklad v zmesi acetonitril a THF a v prítomnosti zásady, ako je napríklad K₂CO₃.

Schéma 15 (VIII) +

(XXVII) cr no₂

Keď: Het = oxazolidinón aY = -Y’-O-.

Oxazolidinóny všeobecného vzorca (II), schéma 16, sa pripravujú vychádzajúc z diolov všeobecného vzorca (XXVII), ktorých syntéza je opísaná v literatúre (Daumas, M., Tetrahedron, 1992, 48(12), 2373). Tvorba karbonátov všeobecného vzorca (XXVIII) sa dosiahne, napríklad v prítomnosti karbonyldiimidazolu (Kutney, J.P., Synth. Commun., J975, 5(1), 47) alebo v prítomnosti trifosgénu pri nízkej teplote, ako je opísané v Synth. Commun., 1994, 24(3), 305. Tvorba oxazolidinónu prebieha počas zahrievania amínov všeobecného vzorca (XV) s karbonátmi všeobecného vzorca (XXVIII) v prítomnosti kyslého katalyzátora, ako je napríklad ZnCl₂, v refluxe xylénu, aby sa eliminovala voda vytvorená počas reakcie (Laas, H., Synthesis, 1981, 958).

Schéma 16

(XXVII) (XXVIII) (XV) a-nh₂---->

▼

Keď: Het = izoxazolín, izoxazol, oxazol, tiazol a Y = -Y'-CO-NH-Y'

Karboxamidy všeobecného vzorca (II), schéma 17, v ktorých A, X, Y a Het sú definované, sa môžu pripraviť vychádzajúc z komerčných amínov všeobecného vzorca (XIV) a karboxylových kyselín všeobecného vzorca (XXVIII) pomocou kondenzácie v prítomnosti izobutylchlórfoimiátu (Org. Prep. Proced. Int, (1975), 7, 215).

SK 286911Β6

Príprava oxazolov všeobecného vzorca (XXVIII) sa uskutočňuje podľa experimentálneho postupu opísaného v Tetrahedron Lett, 1994, 35 (13), 2039. Podobne sa uskutočňuje syntéza tiazolov všeobecného vzorca (XXVIII): J. Med. Chem., 1983,26, 884. Príprava izoxazolínov je opísaná.

Schéma 17

A—Het — Y'-CO₂H (XXVIII)

Keď: Het = pyrolidín, piperidín X = -CO-NHaY = -O-Y'-.

(II)

Karboxamidy všeobecného vzorca (II), schéma 18, v ktorých A, X, Y a Het sú definované, sa môžu pripraviť pomocou kondenzácie z komerčných karboxylových kyselín všeobecného vzorca (XXIII) s amínmi všeobecného vzorca (XXIX) za štandardných podmienok pre peptidovú syntézu. Syntézy amínov všeobecného vzorca (XXIX) sú opísané.

(XXIII) (XXIX)

Keď: Het = izoxazolín, oxazol, tiazol, imidazol a Y = -Y'-O-Y'- alebo -Y'-N(R³) -Y'Éteroxidy všeobecného vzorca (II), schéma 19, v ktorých A, X, Y a Het sú definované, sa môžu pripraviť vychádzajúc z esterov všeobecného vzorca (XXVIII.4), schéma 17.1, pomocou reakcie s hydridmi, napríklad LÍAIH4, v rozpúšťadle, ako je napríklad bezvodý THF. Takto získané primáme alkoholy sa potom kondenzujú na halogénované deriváty všeobecného vzorca (IX) použitím zásady, ako napríklad KOH, v organickom prostredí a v prítomnosti katalyzátora prenosu fázy, ako je napríklad Aliquat 336.

Primáme alkoholy (XXXI) sa môžu tiež aktivovať vo forme sulfonátových derivátov, pomocou tosylchloridu v prítomnosti pyridínu, čím sa vytvoria medziprodukty všeobecného vzorca (XXXII). Kondenzácia alkoholov všeobecného vzorca (XXII.2) sa potom uskutočňuje v prítomnosti silnej zásady, ako napríklad NaH, v aprotickom rozpúšťadle (THF alebo DMF) pri teplote medzi 20 °C a 80 °C, čím sa získa éteroxid všeobecného vzorca (II).

Podobne sa amíny všeobecného vzorca (II), schéma 19, získajú pomocou substitúcie tosylátovej funkčnej skupiny medziproduktov všeobecného vzorca (XXXII), získaných štandardným spôsobom vychádzajúc z alkoholov všeobecného vzorca (XXXI) a tosylchloridu v prítomnosti pyridínu, pomocou komerčných amínov všeobecného vzorca (XXX) pomocou reakcie v rozpúšťadle, ako je napríklad acetonitril alebo DMF, v prítomnosti zásady (K₂CO₃) pri teplote medzi 20 a 85 °C.

Schéma 19

A-Het—Y—CO₂R³ (XXVIII) redukcia

V

A-Het—Y—CH₂—OH (XXXI)

Schéma 19 - pokračovanie

U

A-Het— Y—CH₂—O—Ts (XXXII)

(II)

Keď: Het = azetidín

X = -CO-NHa Y = -O-Y’Karboxamidy všeobecného vzorca (III), schéma 20, v ktorých A, X, Y a Het sú definované, sa môžu pripraviť pomocou kondenzácie komerčných karboxylových kyselín všeobecného vzorca (XXIII) s amínmi všeobecného vzorca (XXXII) za štandardných podmienok pre peptidovú syntézu. Syntéza amínov všeobecného vzorca (XXXII) je opísaná. Deprotekcia anilínu sa uskutočňuje pomocou silnej kyseliny, ako je napríklad kyselina trifluóroctová voliteľne v prítomnosti trietylsilánu.

Schéma 20 (XXIII) a-co₂h +

^Η-θ-^Υ-Ο·_(ί^_ο,ΙΒυ (XXXII)

Keď: Het = azetidín

X = -NH-CO-X' a Y = -O-Y'-.

_ztBu

H (XXXIII) (ΠΙ)

Močoviny všeobecného vzorca (III), schéma 21, v ktorých A, X, Y a Het sú definované, sa môžu pripraviť pomocou adície amínov všeobecného vzorca (XXXII) na izokyanáty (XXXIV) získané z reakcie amínov všeobecného vzorca (XV) s trifosgénom v prítomnosti terciámeho amínu, ako napríklad diisopropyletylamínu, v neutrálnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán (J. Org. Chem. (1994), 59 (7), 1937 až 1938). Takto získané močoviny všeobecného vzorca (XXXV) sa deprotektujú pomocou opracovania v prostredí sil17 nej kyseliny, ako je opísané. Syntéza amínov všeobecného vzorca (XXXII) je opísaná.

Schéma 21 (XXXII) a-nh₂

A-NCO (XV) (XXXIV)

Keď: Het = tiazol a Y =-CH₂-N(R³)-Y'-.

(XXXV) ’ (ΙΠ)

Amíny všeobecného vzorca (II), schéma 22, v ktorých A, X, Y a Het sú definované, sa pripravujú pomocou kondenzácie amínov všeobecného vzorca (XXV) (pozri nižšie) s komerčnými halogénovanými derivátmi všeobecného vzorca (IX) za opísaných podmienok.

Schéma 22 (XXV) +

NO₂ σχ)

Ha)—Y

Príprava rôznych medziproduktov syntézy

Syntéza medziproduktov (VIII)

Syntézy medziproduktov všeobecného vzorca (VIII) sú ilustrované na schémach 2.1 a 2.2.

Medziprodukty všeobecného vzorca (VIII), schéma 2.1, sa môžu pripraviť napríklad v 3 stupňoch vychádzajúc z kyseliny 4-imidazolkarboxylovej. Ochrana dusíka heterocyklov sa uskutočňuje použitím (Boc)₂O v prítomnosti zásady, ako je napríklad K₂CO₃ v DMF. Kondenzácia s amínmi všeobecného vzorca (XV) (pozri skôr) sa uskutočňuje štandardným spôsobom za podmienok pre peptidovú syntézu, čím sa vytvoria medziprodukty všeobecného vzorca (VIII.3). Amín heterocyklov sa regeneruje pomocou opracovania v kyslom prostredí a konkrétne s kyselinou trifluóroctovou, čím sa vytvoria medziprodukty všeobecného vzorca (VIII).

Schéma 2.1 (XV) A—NH₂

(VIII.l) (VIII.2) (VIII.3)

SK 286911Β6

(VIII) .

Dihydroimidazol-2-óny všeobecného vzorca (VIII), schéma 2.2, sa môžu pripraviť napríklad v 2 stupňoch vychádzajúc z anilínov všeobecného vzorca (XV) (pozri skôr), ktoré sa kondenzujú na 2-chlóretylizokyanát v DMF pri 20 °C , čím sa vytvoria močoviny všeobecného vzorca (VIII.4). Cyklizácia na vytvorenie (VIII) sa 5 potom uskutočňuj e pomocou opracovania v zásaditom prostredí použitím napríklad tBuOK v DMF.

Schéma 2.2

OCN^/^~^C] a-nh₂ ------>

(VIII.4) (XV)

(VIII)

Syntéza medziproduktov (X)

Medziprodukty všeobecného vzorca (X), schéma 3.1, sa môžu pripraviť vychádzajúc z komerčných karboxylových kyselín všeobecného vzorca (X.1). Ochrana amínovej funkčnej skupiny vo forme karbamátu je nasledovaná selektívnou redukciou funkčných skupín karboxylovej kyseliny pomocou hydridu lítia a hliníka 15 v rozpúšťadle, ako je napríklad THF, pri 20 °C. Medziprodukt (X.3) sa potom brómuje v prítomnosti bromidu uhličitého a trifenylfosfmu v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán.

Schéma 3.1

SK 286911Β6 (X.2) (X.3) (X) (Boc^O

H

Syntéza medziproduktov (XIII)

Medziprodukty všeobecného vzorca (XIII), schéma 5.1, sa môžu pripraviť vychádzajúc z (R alebo S) derivátov tiazolidínkarboxylových kyselín v prítomnosti (Boc)₂O za štandardných podmienok.

Schéma 5.1

(XIII)

Syntéza medziproduktov (XVI)

Medziprodukty všeobecného vzorca (XVI), schéma 6.1, sa môžu pripraviť vychádzajúc z komerčných karboxamidových derivátov všeobecného vzorca (XVI. 1). Tieto karboxamidy sa opracovali pomocou Lawessonovho činidla v rozpúšťadle, ako je napríklad 1,4-dioxán, počas 2 až 3 hodín pri teplote, ktorá sa mení od 25 °C po teplotu refluxu zmesi. Tiokarboxamidy všeobecného vzorca (XVI.2) sa potom opracujú pomocou etylbrómpyruvátu, pri 20 °C v DMF podľa experimentálneho postupu opísaného v J. Med. Chem., (1983), 26, 884 až 891, čím sa vytvoria tiazoly všeobecného vzorca (XVI.3). Saponifikácia esteru sa uskutočňuje počas 15 hodín pomocou vodného roztoku uhličitanu draselného v acetóne.

Schéma 6.1

SK 286911 Β6

KOH

V

Tetrahydropyridíny všeobecného vzorca (XVI), schéma 6.2, sa môžu pripraviť vychádzajúc z komer5 čných tetrahydro-4-pyridínkarboxylových kyselín. Esterifikácia sa uskutočňuje štandardným spôsobom v prítomnosti kyseliny paratoluénsulfónovej v metanole, čím sa vytvorí medziprodukt (XVI.4), ktorý sa potom kondenzuje na halogénovaný derivát všeobecného vzorca (IX) za podmienok, ktoré sú opísané skôr. Kyselina všeobecného vzorca (XVI) sa získala pomocou saponifikácie v prítomnosti napríklad LiOH alebo KOH.

Schéma 6.2

(IX)

Schéma 6.2 - pokračovanie

Syntéza medziproduktov (XXII)

Syntézy medziproduktov všeobecného vzorca (XXII) sú opísané na schémach 10.1 a 10.2.

Tosylátová funkčná skupina (L alebo D) prolínových derivátov všeobecného vzorca (XXII. 1) (Tetrahedron Lett., (1983), 24 (33), 3517 až 3520), schéma 10.1, sa substituuje pomocou alkoholátov derivátov všeobecného vzorca (XXII.2), generovaných in situ pomocou zásady, ako je napríklad NaH. Substitúcia sa uskutočňuje pri 20 °C v rozpúšťadle, ako je N-metylpyrolidinón, čím sa spôsobí príslušná inverzia konfigurácie uhlí10 kového centra reakcie (Tetrahedron Lett., (1983), 24 (33), 3517 až 3520). Takto získané medziprodukty všeobecného vzorca (XXII.3) sa potom saponifíkujú štandardným spôsobom pomocou alkoholového roztoku uhličitanu draselného.

Schéma 10.1

Medziprodukty všeobecného vzorca (XXII) sa môžu tiež pripraviť (schéma 10.2) vychádzajúc z kondenzácie cysteínu (L alebo D) na aldehyd všeobecného vzorca (XXII.5) podľa experimentálneho postupu opísaného v literatúre (J. Org. Chem., (1957), 22, 943 až 946). Amín heterocyklu sa potom chráni vo forme karbamátu, čím sa vytvoria medziprodukty všeobecného vzorca (ΧΧΠ). Aldehydy všeobecného vzorca (XXII.5), ktoré nie sú komerčne dostupné, sa môžu pripraviť podľa J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1973, 1, 35.

Schéma 10.2 (XXII.4)

(XXII.5) (XXII.6)

(Boc)₂0

(XXII)

tBu

Syntéza medziproduktov (XXIV)

Syntéza medziproduktov všeobecného vzorca (XXIV) je opísaná na schéme 12.1.

Kondenzácia amínov (R alebo S) všeobecného vzorca (XXIV.l), schéma 12.1, na halogénované deriváty všeobecného vzorca (IX) sa uskutočňuje v prítomnosti zásady, ako je napríklad uhličitan draselný v rozpúšťadle, ako je napríklad DMF. Kondenzačný produkt (XXIV.2) sa potom deprotektuje v kyslom prostredí, čím sa vytvoria medziprodukty všeobecného vzorca (XXľV).

Schéma 12.1

-Ύό(XXIV.l)

(XXIV.2) (IX)

SK 286911 Β6

(XXIV)

Syntéza medziproduktov (XXV)

Syntézy medziproduktov všeobecného vzorca (XXV) sú opísané v schémach 13.1,13.2,13.3 a 13.4.

Imidazoly všeobecného vzorca (XXV), schéma 13.1, sa môžu pripraviť v 4 stupňoch vychádzajúc z komerčných látok (XXV. 1) a (XXV.2). Kondenzácia medzi brómacetofenónmi všeobecného vzorca (XXV. 1) a karboxylovými kyselinami všeobecného vzorca (XXV.2) sa uskutočňuje v prítomnosti uhličitanu cézneho v DMF. Získaný ketoester (XXV.3) sa cyklizuje v prítomnosti 15 ekvivalentov octanu amónneho pomocou zahriatia v zmesi xylénov a simultánnou elimináciou vody tvorenej počas reakcie, čím sa vytvoria imidazoly všeobecného vzorca (XXV.4). Dusík heterocyklov sa potom chráni, napríklad použitím 2-(trimetylsilyl)etoxymetylu (SEM) alebo pomocou inej ochrannej skupiny uvedenej v: Protective groups in organic synthesis, druhé vydanie, (John Wiley & Sons Inc., 1991), čím sa vytvoria medziprodukty všeobecného vzorca (XXV.5). Uvoľnenie amínu z reťazca sa môže uskutočniť pomocou hydrogenolýzy v prítomnosti Pd/C.

Alternatívne medziprodukty všeobecného vzorca (XXV.4) sa môžu alkylovať v prítomnosti zásady, ako napríklad K₂CO₃, a činidla, ako je R³-X, v rozpúšťadle, ako je napríklad DMF alebo acetonitril, čím sa vytvoria imidazoly všeobecného vzorca (XXV.6). Deprotekcia bočného reťazca, ako je opísané skôr, sprístupní medziprodukty všeobecného vzorca (XXV).

Schéma 13.1 ^AY%_ro (XXV.1)

Cs₂CO₃

O R³ O (XXV.3)

NH₄OAc

SK 286911 Β6

(XXV.5)

odstránenie ochranných skupín

(XXV)

Medziprodukty všeobecného vzorca (XXV) obsahujúce oxazol, tiazol alebo imidazol sú tiež dostupné pomocou iných postupov syntézy, ako sú postupy opísané v Bioorg. and Med. Chem. Lett,1993, 3, 915 alebo 5 Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1901. Takto získané medziprodukty všeobecného vzorca (XXV.7) sa môžu modifikovať, schéma 13.2, pomocou saponifikácie, po čom nasleduje dekarboxylácia, napríklad termická, čím sa vytvoria disubstituované heterocykly všeobecného vzorca (XXV.9). Uvoľnenie amínu z bočného reťazca, ako je opísané skôr, sprístupní medziprodukty všeobecného vzorca (XXV).

(XXV.7) (XXV)

(XXV.8)

SK 286911 Β6

Q = O, Nal. S

(XXV)

Alternatívne sa karboxylové funkčné skupiny heterocyklov všeobecného vzorca (XXV.7) môžu redukovať, napríklad pomocou NaBH₄, čím sa vytvoria alkoholové deriváty všeobecného vzorca (XXV. 10), schéma

13.3, ktoré sa môžu alkylovať v prítomnosti R³-X a zásady, ako je napríklad K₂CO₃ v rozpúšťadle, ako je na5 príklad acetonitril alebo DMF. Uvoľnenie amínu z bočného reťazca, ako je opísané skôr, sprístupní medziprodukty všeobecného vzorca (XXV).

Schéma 13.3

(XXV.7)

Q = O,Nal.S _

(XXV. 10)

Tiazoly všeobecného vzorca (XXV), schéma 13.4, sa môžu tiež pripraviť v 4 stupňoch vychádzajúc z komerčného hydrochloridu sarkozínamidu. Amín sa najprv chráni štandardným spôsobom vo forme tBu karbamátu a karboxamidová funkčná skupina sa konvertuje na tiokarboxamid v prítomnosti Lawessonovho činidla. Tvorba tiazolového kruhu sa uskutočňuje pomocou reakcie tiokarboxamidu s medziproduktom všeobecného vzorca (XXV. 1) podľa experimentálneho postupu opísaného v literatúre (J. Org. Chem., (1995),

SK 286911 Β6

60, 5638 až 5642/ Amínová funkčná skupina sa regeneruje pomocou opracovania s medziproduktom všeobecného vzorca (XXV. 12) v prostredí silnej kyseliny, ako je napríklad kyselina trifluóroctová.

Schéma 13.4 (XXV.l) ^AY^sBr O

^A^jr^CH=

O (ytBu (XXV.12) ^b H (XXV)

Syntéza medziproduktov (XXVIII)

Izoxazoliny a izoxazoly všeobecného vzorca (XXVIII), schéma 17.1, sa pripravujú pomocou reakcie komerčných aldehydov všeobecného vzorca (XX) s hydroxylaminhydrochloridom. Takto získaný oxím všeobecného vzorca (XXVIII. 1) sa aktivuje vo forme oxímchloridu, všeobecného vzorca (XXVIII.2), pomocou reakcie s N-chlórsukcínimidom v DMF pred reakciou s estermi všeobecného vzorca (XXVIII.3), čím sa vytvoria izoxazolínové deriváty alebo s estermi všeobecného vzorca (XXVIII.4), čím sa vytvoria izoxazolové deriváty, podľa experimentálneho postupu opísaného v literatúre (Tetrahedron Lett, 1996, 37 (26), 4455; J. Med. Chem., 1997, 40, 50 až 60 a 2064 až 2084). Saponifikácia izoxazolínov alebo izoxazolov všeobecného vzorca (XXVIH.5) sa potom uskutočňuje štandardným spôsobom za podmienok, ktoré sú opísané skôr.

Nenasýtené estery všeobecného vzorca (XXVIII.3) a (XXVIII.4), ktoré nie sú komerčne dostupné, sa môžu pripraviť podľa metódy opísanej v literatúre (J. Med. Chem., 1987, 30, 193; J. Org. Chem., 1980, 45, 5017).

Schéma 17.1

A-CHO

NH₂OH _h

—................*· A-k

N-OH ci ^A_4

NCH (XX) (XXVin.l) (XXVDI.2) y-co₂r³ (ΧΧΥΙΠ.3)

(xxvm.5)

HT-CO/I³ (XXVIII.4)

(XXVID)

Syntéza medziproduktov (XXIX)

Syntézy medziproduktov všeobecného vzorca (XXIX) sú opísané na schémach 18.1, 18.2,18.3 a 18.4

Medziprodukty všeobecného vzorca (XXIX) sa môžu pripraviť, schéma 18.1, vychádzajúc z medziproduktov všeobecného vzorca (XXII.3), ako je opísané skôr, pomocou opracovania v prostredí silnej kyseliny, čím sa regeneruje heterocyklická amínová funkčná skupina. Selektívna redukcia karboxylovej funkčnej skupiny v prítomnosti napríklad bórhydridu sodného v rozpúšťadle, ako je napríklad bezvodý THF, umožní získanie medziproduktu všeobecného vzorca (XXIX) nesúceho funkčnú skupinu primárneho alkoholu bez dotknutia sa nitroskupiny (Rao, A. V. R., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1992, 11, 859).

SK 286911 Β6

Schéma 18.1

H⁺ y

redukcia

Medziprodukty všeobecného vzorca (XXIX) sa môžu tiež pripraviť, schéma 18.2, vychádzajúc z medziproduktov všeobecného vzorca (XXIX.l) (R alebo S), ktorých príprava je podobná, ako príprava látok všeobecného vzorca (XXII. 1). Kondenzácia alkoholových derivátov všeobecného vzorca (XXII.2) na medziprodukty všeobecného vzorca (XXIX.l) je tiež opísaná. Uvoľnenie heterocyklického amínu sa uskutočňuje v prítomnosti organického roztoku silnej kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovej.

Schéma 18.2

SK 286911Β6

I tBu

(XXIX.l)

(XXIX)

Amíny všeobecného vzorca (XXIX), schéma 18.3, sú tiež dostupné vychádzajúc zo substitúcie tosylova5 ných derivátov všeobecného vzorca (XXIX.l) pomocou komerčných amínov všeobecného vzorca (XXX). Odtrhnutie karbamátovej funkčnej skupiny z medziproduktov všeobecného vzorca (XXIX.3) sa uskutočňuje tak, ako je opísané skôr.

Schéma 18.3

(XXIX)

Medziprodukty všeobecného vzorca (XXIX) sa môžu tiež pripraviť, schéma 18.4, pomocou reakcie halogénovaných derivátov všeobecného vzorca (IX) s alkoholom všeobecného vzorca (XXIX.4) v prítomnosti 5 zásady, ako je napríklad tBuO‘K⁺ v bezvodom rozpúšťadle, ako je napríklad THF. Takto získaný medziprodukt všeobecného vzorca (XXIX.5) sa potom deprotektuje v prostredí silnej kyseliny (HC1 alebo TFA).

Schéma 18.4

(XXIX) (XXIX.5)

(XXĽX.4)

Syntéza medziproduktov (XXXII)

Medziprodukty všeobecného vzorca (XXXII) sa môžu pripraviť, schéma 20.1, pomocou reakcie halogénovaných derivátov všeobecného vzorca (IX) s komerčným l-(difenylmetyl)-3-hydroxyazetidínom (XXXII. 1) v prítomnosti zásady, ako je napríklad NaH v bezvodom rozpúšťadle, ako je napríklad THF. V 15 tomto prípade sa nitroskupina medziproduktu všeobecného vzorca (XXXII.2) redukuje v prítomnosti SnCl₂, ako je opísané skôr, čím sa vytvorí medziprodukt všeobecného vzorca (XXXII.3), ktorého amín sa potom chráni vo forme terc-butylkarbamátu. Odtrhnutie difenylmetylovej ochrannej skupiny sa potom uskutočňuje štandardným spôsobom pomocou hydrogenolýzy v prítomnosti Pd(OH)₂, čím sa vytvorí medziprodukt všeobecného vzorca (XXXII).

Schéma 20.1

(ΧΧΧΠ.2)

(ΧΧΧΠ.3)

(XXXII)

SK 286911 Β6

Ak to nie je definované inak, všetky technické a vedecké pojmy použité v tomto dokumente majú rovnaký význam, v akom sa tieto pojmy chápu odborníkmi v oblasti, do ktorej vynález patrí. Podobne všetky publikácie, patentové prihlášky, patenty a iné spomínané odkazy v tomto dokumente sú včlenené ako odkazy.

Nasledujúce príklady sú uvedené na ilustrovanie uvedených postupov a nemajú žiadnym spôsobom obmedziť rozsah tohto vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

N-[4-(lH-Imidazol-l-yl)fenyl]-2-tiofénkarboximidamid hydrojodid (1)

1.1 l-(4-Nitrofenyl)-lH-imidazol g (64,5 mmol) uhličitanu draselného a 5 g (3,75 ml; 35,2 mmol) l-fluór-4-nitrobenzénu sa pridalo do roztoku 2 g imidazolu (29.4 mmol) v 14 ml DMF. Reakčná zmes sa pretrepávala počas 1,5-hodiny pri 110 °C. Do prostredia sa pridal etylacetát (50 ml), ktorý sa premyl 3-krát s 50 ml vody. Organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa za vákua. Takto sa získalo 4,4 g produktu (výťažok = 80 %) vo forme číreho oleja a použil sa bez ďalšieho čistenia v nasledujúcich stupňoch.

NMR ’H (CDC1₃, 100 MHz, δ): 6,92 (t, 1H, aróm. H imidazol), 7,16 (s, 1H, aróm. H imidazol), 7,24 - 7,32 -

- 8,18 - 8,27 (4s, 4H, aróm. H), 7,59 (s, 1H, aróm. H imidazol).

1.2 1 -(4-Aminofenyl)-1 H-imidazol l-(4-Nitrofenyl)-lH-imidazol (4,4 g; 23,5 mmol) sa uviedol do roztoku v bezvodom metanole (140 ml) a do prostredia sa pridalo paládium na uhlíku (0,44 g). Reakčné prostredie sa umiestnilo pod vodík na 4 hodiny. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo do sucha. Očakávaný produkt sa získal v zdanlivo čistom stave s výťažkom 89 % (3,3 g).

NMR ’H (CDClj, 100 MHz, δ): 6,61 - 6,69 - 6,95 - 7,05 (4s, 4H, aróm. H), 6,88 (t, 1H, aróm. H imidazol), 7,07 (s, 1H, aróm. H imidazol), 7,52 (s, 1H, aróm. H imidazol).

1.3 N-[4-(lH-Imidazol-l-yl)fenyl]-2-tiofénkarboximidamid hydrojodid (1) l-(4-Aminofenyl)-lH-imidazol (0,3 g; 1,7 mmol) a S-metyl-2-tioféntiokarboximid hydrojodid (0,5 g;

1,75 mmol) sa uviedol do roztoku v 1 ml izopropanolu a 1 ml DMF a reakčná zmes sa pretrepávala počas 18 hodín pri 25 °C. Vytvorená zrazenina sa odfiltrovala a premyla s 15 ml dichlórmetánu a 15 ml etanolu. Takto sa získal očakávaný produkt (0,48 g; 73 %) vo forme soli (hydrojodid). Teplota topenia: 252 až 253 °C (rozklad).

NMR ‘H (DMSO, 400 MHz, δ): 7,24 (s, 1H, aróm. H), 7,38 (t, 1H, aróm. H), 7,55 - 7,57 - 7,85 - 7,87 (4s, 4H, aróm. H), 7,89 (s, 1H, aróm. H), 8,10 (m, 2H, aróm. H), 8,50 (s, 1H, aróm. H).

IR: Von (amidín): 1585 cm'¹.

Príklad 2

N-[4-(3-Tiazolidmylmetyl)fenyl]-2-tiofénkarboximidamid (2)

2.1 l-Brómmetyl-4-nitrobenzénu

4-Nitrobenzylalkohol (6 g, 39 mmol) sa uviedol do roztoku v dichlórmetáne (100 ml) a pridal sa bromid uhličitý (14,9 g, 45 mmol). Do prostredia sa pridal po častiach pri 0 °C trifenylfosfín (11,8 g, 45 mmol). Potom sa zmes pretrepávala počas 2 hodín pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odparilo a získaný produkt sa čistil na silikagéli v zmesi etylacetát/heptán (1/2). Získal sa vo forme bielych kryštálov ihlovitého tvaru (7,2 g; 85 %). Teplota topenia: 97 až 98 °C.

NMR *H (CDClj, 100 MHz, δ): 4,53 (s, 2H, CH₂). 7,53 - 7,61 - 8,18 - 8,27 (4 s, 4H, aróm. H).

2.2 3-(4-Nitrobenzyl)-tiazolidín

Zmes tiazolidínu (0,9 g, 10 mmol) a uhličitanu draselného (2,5 g, 18 mmol) v acetonitrile (10 ml) sa zahrievala na 70 °C. Po kvapkách sa pridal l-brómmetyl-4-nitrobenzén (2 g, 9,2 mmol) v roztoku acetonitrilu (25 ml) a reakčná zmes sa udržiavala pod refluxom počas 2 hodín.

Vytvorená zrazenina sa odfiltrovala, materský lúh sa odparil a zvyšok sa rozpustil v 50 ml dichlórmetánu a premyl sa 3-krát s 50 ml vody. Organické fázy sa vysušili, odparili a čistili sa na silikagéli v zmesi etylacetát/heptán (1/2). Očakávaný produkt sa získal vo forme bezfarebného oleja (1,5 g, 72 %).

NMR ‘H (CDClj, 100 MHz, δ): 3,05 (m, 4H, 2CH₂), 3,68 (s, 2H, CH₂-S), 4,04 (s, 2H, CH₂), 7,53 - 7,62 -

- 8,17 - 8,26 (4s, 4H, aróm. H).

SK 286911 Β6

2.3 3-(4-Aminobenzyl)-tiazolidín

3-(4-Nitrobenzyl)-tiazolidín (1,1 g, 5 mmol) sa uviedol do roztoku v 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej pri 0 °C. Po častiach sa pridal dihydrát chloridu cínatého (7,7 g, 34 mmol), zmes sa zahrievala počas 2 hodín pod refluxom a kyselina sa odparila za zníženého tlaku. Zvyšok sa potom rozpustil v 20 ml vody a neutralizoval s roztokom 2 mol/1 sódy (približne 100 ml). Do prostredia sa pridal 100 ml dichlórmetánu a celá zmes sa prefiltrovala cez Celíte, aby sa zo suspenzie oddelili soli. Organická fáza sa extrahovala, premyla 3-krát s 50 ml vody, vysušila, prefiltrovala a odparila sa do sucha za zníženého tlaku. Očakávaný produkt sa čistil na silikagéli v zmesi dichlórmetán/metanol (98/2) a získava sa vo forme béžového prášku (0,6 g, 63 %). Teplota topenia: 73 až 74 °C.

NMR ’H (CDClj, 100 MHz, δ): 3,02 (m, 4H, 2CH₂). 3,44 (s, 2H, CH₂), 3,66 (široký s, 2H, NH₂), 4,07 (s, 2H, CH₂), 6,62 - 6,71 - 7,10 - 7,27 (4 s, 4H, aróm. H).

2.4 [4-(3-Tiazolidinylmetyl)fenyl]-2-tiofénkarboximidamid (2)

3-(4-Aminobenzyl)-tiazolidín (0,6 g, 3 mmol) a S-metyl-2-tioféntiokarboximid hydrojodid (1,14 g, 4 mmol) sa uviedli do roztoku v 7 ml zmesi izopropanol/-DMF (2/5). Reakčné prostredie sa pretrepávalo počas 18 hodín pri teplote okolia. Potom sa do prostredia pridalo 10 ml etylacetátu a reakčný produkt sa extrahoval 3-krát s 10 ml vody. Vodná fáza sa oddelila a alkalizovala nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom sa produkt extrahoval 3-krát s 10 ml etylacetátu. Čistil sa na silikagéli v zmesi dichlórmetán/metanol (95/5) a získal sa vo forme bieleho prášku (0,6 g, 65 %). Teplota topenia: 161,5 až 163,5 °C. NMR ’H (CDCI3, 400 MHz, δ): 2,98 (t, 2H, CH₂). 3,14 (t, 2H, CH₂), 3,54 (s, 2H, CH₂), 4,10 (s, 2H, CH₂),

4,85 (široký s, 2H, NH₂), 6,98 (s, 1H, aróm. H), 7,00 (s, 1H, aróm. H), 7,10 (t, 1H, tiofén), 7,34 (s, 1H, aróm. H), 7,36 (s, 1H, aróm. H), 7,42 (t, 1H, tiofén), 7,45 (m, 1H, tiofén).

IR: v_c=n (amidín): 1593 cm'¹

Príklad 3

N-[4-(l,2,3,6-Tetrahydropyridín-l-yl)fenyl]-2-tiofénkarboximidamid, fumarát(3)

3.11 -(4-Nitrofenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 1,1. 1,2,3,6-Tetrahydropyridín nahradil imidazol. Bezfarebný olej.

NMR ’H (CDCI3, 100 MHz, δ): 2,33 (m, 2H, CH₂), 3,59 (t, 2H, CH₂), 3,90 (m, 2H, CH₂), 5,90 (m, 2H, CH=CH), 6,75 - 6,82 - 8,07 - 8,18 (m, 4H, aróm. H).

3.2 l-(4-Aminofenyl)-l,2, 3,6-tetrahydropyridín

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 2.3, l-(4-nitrofenyl)-

1,2,3,6-tetrahydropyridín nahradil 3-(4-nitrobenzyl)-tiazolidin. Bezfarebný olej.

NMR ’H (CDClj, 100 MHz, δ): 2,31 (m, 2H, CH₂), 3,21 (t, 2H, CH₂), 3,43 (m, 2H, NH₂), 3,56 (m, 2H, CH₂),

5,84 (m, 2H, CH=CH), 6,75 (m, 4H, aróm. H).

3.3 N-[4-(l,2,3,6-Tetrahydropyridín-l-yl)fenyl]-2-tiofénkarboximidamid, fumarát (3)

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 1.3, l-(4-aminofenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín nahradil l-(4-aminofenyl)-lH-imidazol. Béžový prášok. Teplota topenia: 193 až 194 °C.

NMR ’H (DMSO, 400 MHz, δ): 2,23 (m, 2H, CH₂), 3,29 (m, 2H, CH₂), 3,61 (m, 2H, CH₂), 5,84 (m, 2H, CH=CH), 6,56 (s, 1H, kyselina fumárová), 6,89 (m, 4H, aróm. H), 7,13 (m, 1H, aróm. H), 7,67 (m, 1H, aróm. H), 7,77 (m, 1H, aróm. H).

IR: v_c=N (amidín): 1560 cm'¹.

Príklad 4

N-[4-(lH-Imidazol-l-yl-metyl)fenyl]-2-tiofénkarboximidamid hydrochlorid (4)

4.1 l-(4-Nitrobenzyl)-lH-imidazol

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 1.1, l-brómmetyl-4-nitrobenzén nahradil l-fluór-4-nitrobenzén. Bezfarebný olej.

NMR ’H (CDC1₃, 100 MHz, δ): 5,26 (s, 2H, CH₂), 6,92 (m, 1H, H imidazol), 7,16 (m, 1H, H imidazol), 7,59 (m, 1H, H imidazol), 7,24 - 7,32 - 8,18 - 8,27 (4s, 4H, aróm. H).

4.2 l-(4-Aminobenzyl)-lH-imidazol

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 1.2, l-(4-nitrobenzyl)-lH-imidazol nahradil l-(4-aminofenyl)-lH-imidazol. Bledožltý prášok. Teplota topenia: 121 až 122 °C.

SK 286911 Β6

NMR ^lH (CDCI3, 100 MHz, δ): 2,87 (široký s, 2H, NH₂), 4,98 (s, 2H, CH₂), 6,88 (m, 1H, H imidazol), 7,06 (m, 1H, H imidazol), 7,52 (m, 1H, H imidazol), 6,60 - 6,69 - 6,95 - 7,05 (4s, 4H, aróm. H).

4.3 N-[4-(lH-Imidazol-l -yl-metyl)fenyl]-2-tiofénkarboximidamid hydrochlorid (4)

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 2.4, l-(4-aminobenzyl)-lH-imidazol nahradil 3-(4-aminobenzyl)-tiazolidín. Po vytvorení soli pomocou roztoku HCI1 mol/1 bezvodom dietyléteri sa získa béžový prášok. Teplota topenia: 261 až 263 °C.

NMR 'H (DMSO, 400 MHz, δ): 5,12 (s, 2H, CH₂), 6,46 (široký s, 2H, NH₂), 6,83 - 6,85 - 7,22 - 7,24 (4s, 4H, aróm. H), 6,90 (s, 1H, aróm. H), 7,09 (t, 1H, aróm. H), 7,20 (s, 1H, aróm. H), 7,60 (d. 1H, aróm. H), 7,74 (s, 2H, aróm. H).

IR: v_c=N (amidín): 1599 cm’^1.

Príklad 5

N-[4-{2-(3-Tiazolidinyl)etyl}fenyl]-2-tiofénkarboximidamid (5)

5.1 Kyselina 4-(ŕerc-butoxykarbonylamino)benzénoctová

Kyselina paraaminofenyloctová (3 g, 20 mmol) sa rozpustila v 60 ml zmesi THF/H₂O (2/1). Potom sa pridalo 11 ml roztoku 10 % hmotnostných uhličitanu sodného, potom 6 g di-íerc-butyldikarbonátu (28 mmol) v roztoku 50 ml zmesi THF/H₂O (2/1). Pretrepávanie sa uskutočňovalo počas 18 hodín pri teplote okolia. Potom sa THF odparil za zníženého tlaku. Reakčné prostredie sa potom okyslilo (pH = 2) s roztokom 10 % hmotnostných hydrogénsíranu draselného (približne 45 ml) a reakčný produkt sa extrahoval s 3 premytiami etylacetátu (3-krát 50 ml). Organické fázy sa vysušili a odparili, čím sa vytvorilo 4,32 g (87 %) čistej kyseliny 4-(tórc-butoxykarbonylamino)-benzénoctovej vo forme béžového prášku. Teplota topenia: 149 až 150 °C. NMR 'H (CDCI3, 100 MHz, δ) 1,52 (s, 9H, tBu), 3,60 (s, 2H, CH₂), 4,12 (široký s, 1H, COOH), 6,55 (s, 1H, NH), 7,21 (m, 4H, aróm. H).

5.2 (ŕerc-Butoxykarbonylamino)benzénetanol

Kyselina 4-(terc-butoxykarbonylamino)benzénoctová (2,9 g, 11,4 mmol) sa rozpustila v 10 ml bezvodého THF pri 0 °C a pridala sa do suspenzie L1AIH4 (0,52 g, 13,6 mmol) v 30 ml THF. Reakčná zmes sa pretrepávala pri teplote okolia počas 1,5-hodiny. Do reakčného prostredia sa pridalo 50 ml etylacetátu, potom 20 ml 2 mol/1 uhličitanu sodného. Očakávaný produkt sa extrahoval z organickej fázy, ktorá sa potom premyla

3-krát s 15 ml vody. Organická fáza sa vysušila a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Potom sa reakčný produkt čistil na silikagéli v zmesi dichlórmetán/metanol (95/5). Takto sa získa 1,1 g (40 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR *H (CDCI3, 100 MHz, δ): 1,53 (s, 9H, tBu), 2,82 (t, 2H, CH₂), 3,83 (q, 2H, CH₂-OH), 6,47 (s, 1H, NH),

7,23 (m, 4H, aróm. H).

5.3 (2-Brómetyl-4-íerc-butoxykarbonylamino)benzén

4-(ŕerc-Butoxykarbonylamino)benzénetanol (0,75 g, 3,1 mmol) a chlorid uhličitý (1,2 g, 3,6 mmol) sa rozpustili v 20 ml dichlórmetánu pri 0 °C. Po častiach sa pridal trifenylfosfín (0,94 g, 3,6 mmol) a celá zmes sa pretrepávala počas 1 hodiny pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a získaný produkt sa čistil na silikagéli v zmesi etylacetát/heptán (1/2), získalo sa l-(2-brómetyl-4-íerc-butoxykarbonylaminojbenzénu vo forme bieleho prášku (0,8 g, 84 %). Teplota topenia: 129 až 130 °C.

NMR Ή (CDCI3, 100 MHz, δ): 1,52 (s, 9H, tBu), 3,11 (t, 2H, CH₂), 3,54 (t, 2H, CH₂Br), 6,45 (s, 1H, NH),

7,22 (m, 4H, aróm. H).

5.4 3-(2-(4-( 7erc-butoxykarbonylamino)fenyl]etyl)tiazolidín

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 2.2, (2-brómetyl-4-íerc-butoxykarbonylamino)benzén nahradil l-brómmetyl-4-nitrobenzénu. Bezfarebný olej.

NMR Ή (CDClj, 100 MHz, δ): 1,52 (s, 9H, tBu), 2,90 (m, 8H, 4CH₂), 4,10 (s, 2H, N-CH₂-S), 6,46 (s, 1H, NH), 7,25 (m, 4H, aróm. H).

5.53-{2-[4-Aminofenyl]etyl}tiazolidín

2,3 g (20 mmol) kyseliny trifluóroctovej sa pridal do 100 ml banky obsahujúcej roztok 616 mg (2 mmol) medziproduktu 5.4 v 10 ml dichlórmetánu. Po pretrepávaní počas jednej hodiny pri 20 °C. Reakčná zmes sa skoncentrovala do sucha za vákua. Zvyšok sa zriedil zmesou 20 ml dichlórmetánu a 20 ml 4 mol/1 uhličitanu sodného. Po dekantácii sa organická fáza premyla postupne s 3 x 20 ml vody, po čom nasledovalo 20 ml slanej vody. Organický roztok sa vysušil nad síranom sodným, prefiltroval sa a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku, čím sa získa bezfarebný olej s výťažkom 72 %.

NMR ‘H (CDCI3, 100 MHz, δ): 2,85 (m, 8H, 4CH₂), 4,15 (s, 2H, N-CH₂-S), 7,25 (m, 4H, aróm. H).

SK 286911 Β6

5.6 [4-[2-(3-Tiazolidinyl)etyl]fenyl]-2-tiofénkarboximidamid (5)

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 2.4, 3-{2-[4-aminofenyl] etyl} tiazolidín nahradil 3-(4-aminobenzyl)tiazolidín. Béžový prášok. Teplota topenia: 60,5 až 61,5 °C. NMR 'H (DMSO, 400 MHz, δ): 2,65 (t, 2H, CH₂), 2,82 (t, 2H, CH₂), 2,91 (t, 2H, CH₂), 3,13 (t, 2R CH₂),

4,13 (s, 2H, N-CH₂-S), 6,93 - 6,95 - 7,19 - 7,21 (4s, 4H, aróm. H), 7,09 (t, 1H, H tiofén), 7,44 (m, 2H, H tiofén).

IR: v_c=N (amidin): 1591 cm’^1.

Príklad 6

N-{4-[2-(lH-Imidazol-l-yl)etyl]fenyl}-2-tiofénkarboximidamidhydrojodid (6)

6.1 l-{2-[4-(terc-Butoxykarbonylamino)fenyl]etyl}-lH-imidazol

2,5 g (18 mmol) K₂CO₃ sa zmiešalo v 100 ml banke s 680 mg (10 mmol) imidazolu zriedeného v 10 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa zahrievala pri 70 °C pred pridaním po kvapkách roztoku 2 g (9,2 mmol) 1-brómmetyl-4-nitrobenzénu v roztoku 25 ml acetonitrilu. Po pretrepávaní počas 2 hodín pri tejto teplote sa reakčná zmes ochladila a prefiltrovala, aby sa vylúčili nerozpustné zložky. Filtrát sa skoncentroval za vákua a zvyšok sa zriedil v 50 ml dichlórmetánu. Organický roztok sa postupne premyl s 3 x 50 ml vody a 50 ml slanej vody. Po vysušení nad Na₂SO₄, prefiltrovaní, sa organická fáza skoncentrovala za vákua a zvyšok sa čistil na silikagélovej kolóne (eluent: dichlórmetán/metanol: 95/5). Hnedý olej.

NMR ‘H (CDClj, 100 MHz, δ): 1,50 (s, 9H, tBu), 2,90 (t, 2H, CH₂), 4,10 (t, 2H, CH₂), 6,50 (s, 1H, NH), 7,05 (m, 4H, aróm. H), 6,85 (m, 1H, H imidazol.), 7,03 (s, 1H, H imidazol.), 7,32 (m, 1H, H imidazol).

6.2 l-[2-(4-Aminofenylfetyl]-lH-imidazol

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 5.5, l-{2-[4-(terc-butoxykarbonylamino)fenyl] etyl} -1 H-imidazol nahradil 3 - {2-[4-(ŕerc-butoxykarbonylamino)fenyl] etyl} tiazolidín. Bezfarebný olej.

NMR ’H (CDClj, 100 MHz, δ): 2,90 (t, 2H, CH₂), 3,35 (široký s, 2H, NH₂), 4,10 (t, 2H, CH₂), 6,70 (m, 4H, aróm. H), 6,85 (m, 1H, H imidazol.), 7,03 (s, 1H, H imidazol), 7,32 (m, 1H, H imidazol).

6.3 N-{4-[2-(lH-Imidazol-l-yl)etyl]fenyl}-2-tiofénkarboximidamid hydrojodid (6)

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 1.3, l-[2-(4-aminofenyl)etyl]-l H-imidazol nahradil l-(4-aminofenyl)-l H-imidazol. Béžový prášok. Teplota topenia: 214 až 215 °C. NMR ’H (DMSO, 400 MHz, δ): 3,11 (t, 2H, CH₂), 4,33 (t, 2H, CH₂), 7,29 (m, 6H, aróm. H), 7,99 (m, 1H, aróm. H), 8,70 (široký s, 2H, NH₂).

IR: v_c=N (amidin): 1597 cm’,

Príklad 7

N-{4-[2-(l,2,3,6-Tetrahydropyridín-l-yl)etyl)fenyl}-2-tiofénkarboximidamidfumarát (7)

7.1 1 - {2-[4-(terc-Butoxykarbonylamino)fenyl] etyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridín

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 6.1, 1,2,3,6-tetrahydropyridín nahradil tiazolidín. Bezfarebný olej.

NMR ’H (CDClj, 100 MHz, δ)1,57 (s, 9H, tBu), 2,10 (m, 2H, CH₂), 2,70 (m, 6H, 3CH₂), 3,00 (m, 2H, CH₂),

5,72 (m, 2H, CH=CH), 6,48 (s, 1H, NH), 7,10 (m, 4H, aróm. H).

7.2 l-[2-(4-Aminofenyl)etyl]-l,2, 3,6-tetrahydropyridín

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 5.5, l-{2-[4-(terc-butoxykarbonylamino)fenyl]etyl}-l,2,3,6-tetrahydropyridín nahradil 3-{2-[4-aminofenyl]etyl}tíazolidín. Bezfarebný olej.

NMR ‘H (CDClj, 100 MHz, δ): 3,20 (m, 2H, CH₂), 3,80 (m, 6H, 3CH₂), 4,10 (m, 2H, CH₂), 4,57 (široký s, 2H, NH₂), 6,90 (m, 2H, CH=CH), 8,00 (m, 4H, aróm. H).

7.3 N- {4-[2-( 1,2,3,6-Tetrahydropyridín-1 -yl)etyl] fenyl} -2-tiofénkarboximidamidfumarát (7)

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 1.3,l-[2-(4-aminofenyl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridín nahradil l-(4-amino-fenyl)-lH-imidazol. Biely prášok. Teplota topenia: 128 až 129 °C.

NMR ‘H (DMSO, 400 MHz, δ): 2,19 (m, 2H, CH₂), 2,83 (m, 6H, 3CH₂), 3,25 (m, 2H, CH₂), 5,72 (m, 2H, CH=CH), 6,58 (s, 3H. kyselina fumárová), 6,81 - 6,83 - 7,18 - 7,20 (4s, 4H, aróm. H), 7,10 (t, 1H, H tiofén),

7,63 (m, 1H, H tiofén), 7,75 (m, 1H, H tiofén).

ÍR: Vq=n (amidin): 1620 cm’¹,

SK 286911Β6

Príklad 8 N-[4-(3-Tiazolidinylkarbonylmetyl)fenyl]-2-tiofénkarboximidamid(8)

8.1 3-[{4-( terc -Butoxykarbonylamino)fenyl}metylkarbonyl]tiazolidín

Kyselina 4-(/erc-butoxykarbonylamino)benzénoctová (1,4 g, 5,6 mmol), medziprodukt 5.1 a karbonyldiimidazol (0,9 g, 5,6 mmol) sa rozpustili v 15 ml THF. Reakčná zmes sa udržiavala pri teplote okolia počas 1 hodiny. Potom sa do reakčnej zmesi pridal tiazolidín (0,5 g, 5,6 mmol) v roztoku THF (5 ml). Celá zmes sa pretrepávala znova počas 2 hodín pri teplote okolia. Rozpúšťadlá sa odparili za zníženého tlaku. Potom sa zvyšok rozpustil v 25 ml dichlórmetánu a premyl 3-krát s 15 ml vody. Organická fáza sa vysušila a skoncentrovala za zníženého tlaku. 3-[{4-(terc-Butoxykarbonylamino)fenyl}metylkarbonyl]tiazolidín sa získal vo forme bieleho prášku (1,43 g, 79 %) a použil sa bez ďalšieho čistenia v nasledujúcich stupňoch. Teplota topenia: 223 až 224 °C.

NMR *H (CDClj, 100 MHz, δ): 1,51 (s, 9H, tBu), 3,00 (m, 2H, CH₂-S), 3,67 (s, 2H, N-CH₂-S), 3,88 (m, 2H, CH₂-N), 4,52 (d, J = 16 Hz, 2H, CH₂-CO), 6,52 (široký s, 1H, NH), 7,26 (m, 4H, aróm. H).

8.2 3-[(4-Aminofenyl)metylkarbonyl]tiazolidín

3-[(4-Ammofenyl)metylkarbonyl]tiazolidín sa získal vo forme bezfarebného oleja s výťažkom 44 % pomocou podľa pracovného postupu opísaného pre medziprodukt 5.5.

NMR *H (CDCI3, 100 MHz, δ): 1,62 (široký s, 2H, NH₂), 2,98 (m, 2H, CH₂-S), 3,61 (s, 2H, N-CH₂-S), 3,80 (m, 2H, CH₂-N), 4,52 (d. J = 16 Hz. 2H, CH₂-CO), 6,61 - 6,69 - 7,01 - 7,09 (4 s, 4H, aróm. H).

8.3 N-[4-(3-Tiazolidmylkarbonyhnetyl)fenyl]-2-tiofénkarboximidamid (8)

Použil sa rovnaký pracovný postup ako postup opísaný pre medziprodukt 2.4, 3-[(4-aminofenyl)metylkarbonyljtiazolidín nahradil 3-(4-aminobenzyl)tiazolidín. Voľná zásada sa získala s výťažkom 64 %. Teplota topenia: 163,0 až 163,5 °C.

NMR ‘H (CDCI3, 400 MHz, δ): 3,01 (m, 2H, CH₂-S), 3,69 (d, J = 6 Hz. 2H, N-CH₂-S), 3,75 - 3,88 (2t, 2H, CH₂-N), 4,55 (d, 2H, CH₂-CO), 4,87 (s, 2H, NH₂), H), 6,95 - 6,97 - 7,22 - 7,24 (4 s, 4H, aróm. H), 7,08 (t, 1H, tiofén), 7,43 (m, 2H, tíofén).

IR: v_Co (amid): 1630 cm'¹; Vr._N (amidín): 1577 cm’¹

Príklad 9

N-(4-{[2-Tiazolidinyl]karbonylaminometyl}fenyl)-2-tiofénkarboximidamid fumarát (9)

9.1 Kyselina 3-(ŕerc-butoxykarbonyl)tiazolidín-2-karboxylová

Kyselina tiazolidín-2-karboxylová (2 g, 15 mmol) sa pretrepávala v prítomnosti di-terc-butyldikarbonátu podľa pracovného postupu opísaného pre medziprodukt 5.1. Kyselina 3-(terc-butoxykarbonyl)tiazolidín-2-karboxylová sa získala vo forme bledožltého oleja s výťažkom 97 % (3,4 g) a použila sa taká, ako je v nasledujúcich stupňoch.

NMR 'H (CDCI3,100 MHz, δ) 1,46 (s, 9H, tBu), 3,10 (m, 3H. CH₂-S, CH-S), 3,85 (m, 2H, CH₂-N).

9.2 (4-Nitrobenzyl)-3-(ŕerc-butoxykarbonyl)tiazolidín-2-karboxamid

Kyselina 3-(íerc-butoxykarbonyl)tiazolidín-2-karboxylová (1 g, 4,3 mmol) a karbonyldiimidazol (0,7 g,

4.3 mmol) sa rozpustili v THF (10 ml). Zmes sa pretrepávala počas 1 hodiny pri teplote okolia. Do predchádzajúceho roztoku sa pridal 4-nitrobenzylamín (0,81 g, 4,3 mmol) a trietylamín (0,6 ml, 0,43 g, 4,3 mmol) v suspenzii 10 ml zmesi THF a DMF (1/1) a celá zmes sa zahrievala pod refluxom počas 5 hodín. Rozpúšťadlá sa potom odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 25 ml etylacetátu a premyl sa 3-krát s 15 ml vody. Organická fáza sa vysušila a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Získaný produkt sa čistil na silikagéli v zmesi dichlórmetán/metanol (95/5). N-(4-Nitrobenzyl)-3-(tórc-butoxykarbonyl)tiazolidín-2-karboxamid sa získal vo forme bledožltého oleja s výťažkom 80 % (1,25 g).

NMR *H (CDClj, 100 MHz, δ): 1,45 (s, 9H, tBu), 3,09 (m, 3H, CH₂-S, CH-S), 3,86 (m, 2H, CH₂-CH₂-N),

4,57 (m, 2H, CH₂-NH), 6,60 (široký s, 1H, NH), 7,41 - 7,50 - 8,14 - 8,23 (4s, 4H, aróm. H).

9.3 (4-Aminobenzyl)-3-(terc-butoxykarbonyl)tiazolidín-2-karboxanud

Na špičku noža Raneyovho niklu sa pridalo do roztoku 1,25 g (3,4 mmol) N-(4-nitrobenzyl)-3-(terc-butoxykarbonyl)tiazolidín-2-karboxamidu v 2,5 ml metanolu. Celá zmes sa refluxovala a po kvapkách sa do prostredia pridal hydrazínhydrát (1,75 ml). Reakčná zmes sa udržiavala počas 1 hodiny pod refluxom, potom sa vrátila na teplotu okolia. Katalyzátor sa odfiltroval a výdatne sa premyl metanolom. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Potom sa zvyšok rozpustil v dichlórmetáne (20 ml) a premyl sa 3-krát s 15 ml vody. Organická fáza sa vysušila a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. N-(4-Aminobenzyl)-3-(íerc-butoxykarbonyl)tiazolidín-2-karboxamid sa získal vo forme inertnej žltej tuhej látky (0,315 g, 71 %); použil sa v nasledujúcich stupňoch bez ďalšieho čistenia.

NMR 'H (CDC1₃ 100 MHz, δ): 1,43 (s, 9H, tBu), 3,08 (m, 2H, CH₂-S), 3,67 (m, 3H, CH₂-CH₂-N, CH-S),

4,36 (m, 2H, CH₂-NH), 6,05 (široký s, 1H, NH), 6,60 - 6,69 - 7,04 - 7,12 (4 s, 4H, aróm. H).

9.4 [4- {[3-(íerc-Butoxykarbonyl)-2-tiazolidinyl]karbonylaminometyl} fenyl]-2-tiofénkarboximidamid

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 2.4, N-(4-aminobenzyl)-3-(terc-butoxykarbonyl)tiazolidín-2-karboxamid nahradil 3-(4-aminobenzyl)-tiazolidín. Očakávaná látka sa získala s výťažkom 77 %.

NMR ’H (CDCIj, 100 MHz, δ): 1,45 (s, 9R, tBu), 3,14 (m, 3H, CH₂-S, CH-S), 3,34 (m, 2H, CH₂-CH₂-N),

4,46 (m, 2H, CH₂-NH), 4,83 (široký s, 2H, N11₂), 6,27 (široký s, 1H, NH), 7,22 (m, 7H, aróm. H).

9.5 N-(4-{[2-Tiazolidinyl]karbonylaminometyl}fenyl)-2-tiofénkarboximidamidfumarát (9)

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 5.5, [4-{[3-(íerc-butoxykarbonyl)-2-tiazolidinyl]karbonylaminometyl}-fenyl]-2-tiofén-karboximidamid nahradil 3-{2-[4-aminofenylJetyl) tiazolidín. Očakávaná látka sa získala vo forme voľnej zásady s výťažkom 34 %. Premenila sa na soľ s ekvivalentom kyseliny fumarovej v etanole pod refluxom. Teplota topenia: 167 až 168 °C.

NMR ‘H (DMSO, 400 MHz, δ): 2,78 (t, 2H, CH₂-S), 3,06 (m, 2H, CH₂-CH₂-N), 3,28 (široký s, 1H, CH-S),

4,26 (m, 2H, CH₂-NH), 4,86 (široký s, 1H, NH), 6,45 (široký s, 2H, NH₂), 6,81 - 6,83 - 7,19 - 7,21 (4 s, 4H, aróm. H), 7,10 (t, 1H, tiofén), 7,61 (d, 1H, tiofén), 7,74 (m, 1H, tiofén), 8,53 (t, 1H, NH-CO).

IR: Voo (amid): 1624 cm'¹; v_c=N (amidín): 1584 cm^1.

Príklad 10

N-(3,5-di-íerc-Butyl-4-hydroxyfenyl)-5-[4-{imino(2-tienyl)metylamino}fcnyl)-2-furánkarboxamid hydrojodid(10)

10.1 2,6-di-terc-Butyl-4-nitrofenol

2.6- di-ferc-Butylfenol (8 g, 39 mmol) sa rozpustil v 25 ml cyklohexánu pri 10 °C. (1/1) zmes kyselina dusičná/kyselina octová (5 ml) sa po kvapkách pridala do reakčného prostredia udržiavaného pri tejto teplote. Pretrepávanie sa potom robilo počas 15 minút pri teplote okolia. Potom sa vytvorená zrazenina odfiltrovala, premyla s vodou a pentánom. Získaný 2,6-di-íerc-butyl-4-nitrofenol (6,34 g, 65 %) sa vysušil v sušiarni a použil sa bez ďalšieho čistenia v nasledujúcich stupňoch. Bledožltý prášok. Teplota topenia: 167 až 168 °C. NMR ’H (CDCIj, 100 MHz, δ): 1,48 (s, 18H, 2tBu), 5,93 (s, 1H, OH), 8,13 (s, 2H, aróm. H).

10.2 2,6-di-terc-Butyl-4-aminofenol

2.6- di-terc-Butyl-4-nitrofenol (6,3 g, 25 mmol) sa rozpustil v metanole (100 ml), pridalo sa 0,6 g paládia na uhlíku (10 % hmotnostných) a reakčné prostredie sa umiestnilo pod vodíkovou atmosférou pod tlakom 0,2 MPa (2 bar). Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v heptáne a prefiltroval sa. Týmto spôsobom sa získal 2,6-di-terc-butyl-4-aminofenol (2,7 g, 48 %), ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia v nasledujúcich stupňoch. Ružový prášok. Teplota topenia: 123 až 124 °C. NMR ^!H (CDCIj, 100 MHz, δ): 6,60 (s, 2H, Ph); 4,65 (široký s, 1H, OH); 3,15 (široký s, 2H, NH₂); 1,42 (s, 18H, 2tBu).

10.3 N-(3,5-di-terc-Butyl-4-hydroxyfenyl)-5-(4-nitrofenyl)-2-furánkarboxamid

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 8.1. 2,6-di-fôrc-Butyl-4-aminofenol a kyselina 5-(4-nitrofenyl)-2-furán-karboxylová nahradili tiazolidín a kyselinu 4-(íerc-butoxykarbonylamino)benzénoctovú. Očakávaná látka sa získala vo forme bezfarebného oleja s výťažkom 56 %. NMR *H (DMSO, 100 MHz, δ)1,41 (s, 18H, 2tBu), 6,91 (s, 1H, OH), 7,42 (m, 4H, aróm. H), 7,54 (s, 2H, aróm. H), 8,30 (m, 4H, aróm. H), 10,11 (s, 1H, NH).

10.4 N-(3,5-di-íerc-Butyl-4-hydroxyfenyl)-5-(4-aminofenyl)-2-furánkarboxamid

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 1.2. N-(3,5-di-íerc-Butyl-4-hydroxyfenyl)-5-(4-nitrofenyl)-2-fúrán karboxamid nahradil l-(4-nitrofenyl)-lH-imidazol. Očakávaná látka sa získala vo forme bezfarebného oleja s výťažkom 59 %.

NMR ‘H (DMSO, 100 MHz, δ): 1,41 (s, 18H, 2 tBu), 4,70 (široký s, 2H, NH₂), 6,91 (s, 1H, OH), 7,50 (m, 4H, aróm H), 7,54 (s, 2H, aróm. H), 8,20 (m, 4H, aróm. H).

SK 286911 Β6

10.5 N-(3,5-di-terc-Butyl-4-hydroxyfenyl)-5-[4-(imino(2-tienyl)metylamino}fenyl]-2-fúránkarboxamid hydrojodid (10)

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 1.3, N-(3,5-di-ŕerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-5-(4-aminofenyl)-2-fuiánkarboxamid nahradil l-(4-aminofenyl)-lH-imidazol. Očakávaný produkt sa získal vo forme soli s výťažkom 27 %. Teplota topenia: 273 až 274 °C.

NMR ’H (DMSO, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2tBu), 6,90 (s, 1H, OH), 7,45 (m, 5H, aróm. H), 7,54 (s, 2H, aróm. H), 8,15 (m, 4H, aróm. H), 9,05 - 9,90 (široký 2s, 2H, NH₂), 10,01 (s, 1H, NH-CO), 11,57 (s, 1H, Hl). IR: v_0H: 3423 - 3242 cm’¹; vc=o (amid): 1646 cm’¹; vc=n (amidín): 1554 cm'¹.

Príklad 11

3-(3,5-di-ŕerc-Butyl-4-hydroxyfenyl)-l-[4-{imino(2-tienyl)metylamino}fenyl]-2,5-imidazolidíndión hydrochlorid (11)

11.1 Etyl-(3,5-di-íerc-butyl-4-hydroxyfenyl)aminoacetát g (4,5 mmol) 2,6-di-terc-butyl-4-aminofenol (medziprodukt 10,2) a 0,65 g octanu sodného (7,9 mmol) sa uviedli do suspenzie v 1 ml etanolu. Potom sa do prostredia pridal brómetylacetát (0,94 g, 5,65 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala na 65 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa naliala do 20 ml ľadovo studenej vody a reakčný produkt sa extrahoval s dichlórmetánom (3-krát 15 ml). Organické fázy sa vysušili a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa prepustil cez silikagél v dichlórmetáne. Získava sa bezfarebný olej tvorený zmesou 2 látok: produkt mono- a di- substitúcie. Zmes týchto 2 látok sa použila bez ďalšieho čistenia v nasledujúcich stupňoch.

11.2 Etyl-(3,5-di-ŕerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-(4-nitrofenylkarbamoyl)aminoacetát

1,13 g (4,2 mmol) medziproduktu 11.1a 0,69 g (4,23 mmol) 4-nitrofenyl-izokyanátu sa rozpustili v 9 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa pretrepávala počas 2,5-hodiny pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa prepustil cez silikagél v dichlórmetáne. Týmto spôsobom sa izolovalo 0,66 g čistého (3,5-di-íerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-(4-nitro-fenylkarbamoyl)aminoetylacetátu vo forme bezfarebného oleja. (Výťažok v 2 stupňoch: 31 %).

NMR ’H (CDC1₃, 100 MHz, δ): 1,30 (t, 3H, CH₃), 1,46 (s, 18H, 2tBu), 4,23 (q, 2H, CH₂-CH₃), 4,38 (s, 2H, CH₂-CO), 5,50 (s, 1H, OH), 6,75 (široký s, 1H, NH), 7,28 (s, 2H, aróm. H), 7,40 - 7,50 - 8,10 - 8,20 (4s, 4H, aróm H).

11.3 (3,5-di-ŕerc-Butyl-4-hydroxyfenyl)-(4-nitrofenyl)-2,5-imidazolidíndión

0,66 g (1,4 mmol) medziproduktu 11.2 sa rozpustilo v 10 ml etanolu pri 50 °C a celá zmes sa zahrievala pri tejto teplote počas 2 hodín. Vytvorená zrazenina sa odfiltrovala a premyla so studeným etanolom. Získaná látka sa použila priamo v nasledujúcich stupňoch bez ďalšieho čistenia.

NMR ’H (CDC1₃, 100 MHz, δ): 1,47 (s, 18H, 2tBu), 4,51 (s, 2H, N-CH₂-CO), 5,27 (s, 1H, OH), 7,33 (s, 2H, aróm. H), 7,77 - 7,86 - 8,32 - 8,41 (4s, 4H, aróm. H).

11.4 (3,5-di-ŕerc-Butyl-4-hydroxyfenyl)-l-(4-aminofenyl)-2,5-imidazolidíndión

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 1.2. 3-(3,5-di-ŕerc-Butyl-4-hydroxyfenyl)-l-(4-nitrofenyl)-2,5-imidazolidíndión nahradil l-(4-nitrofenyl)-lH-imidazol. Očakávaná látka sa získala vo forme bielej zrazeniny s výťažkom 87 %. Použila sa bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom stupni.

NMR ’H (CDC1₃, 100 MHz, δ): 1,47 (s, 18H, 2tBu), 4,45 (s, 2H, N-CH₂-CO), 5,18 (s, 1H, OH), 6,70 - 6,80 - 7,16 - 7,23 (4s, 4H, aróm. H), 7,39 (s, 2H, aróm. H).

11.5 3-(3,5-di-íerc-Butyl-4-hydroxyfenyl)-l-{4-[imino(2-tienyl)metylamino}fenyl]-2,5-imidazolidíndión hydrochlorid (11)

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 2.4, 3-(3,5-di-íerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-l-(4-aminofenyl)-2,5-imidazolidíndión nahradil 3-(4-aminobenzyl)-tiazolidín. Voľná zásada sa premenila na soľ pomocou opracovania s roztokom 1 mol/1 chlorovodíka v éteri. Hydrochlorid sa získal s výťažkom 53 %. Teplota topenia: 258 až 265 °C.

NMR ’H (DMSO, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 4,65 (s, 2H, CH₂), 7,08 (s, 1H, OH), 7,40 (m, 3H, aróm. H), 7,61 (s, 4H, aróm. H), 8,21 (m, 2H, aróm. H), 9,20 - 9,95 (široký 2s, 2H, NH₂), 11,75 (s, 1H, HC1). IR: v_0H: 3637 - 3437 cm’; v_c=0(imidazolidíndión): 1712 cm¹;

v_c_₀ (amidín): 1598 cm'’.

Príklad 12

2-(3,5-di-terc-Butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[4-{imino(2-tienyl)metylamino}fenyl]-4-tiazolidinónhydrochlorid(12)

12.1 2-(3,5-di-terc-Butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(4-nitrofenyl)-4-tiazolidinón g 3,5-di-ŕerc-butyl-4-hydroxybenzaldehydu (21 mmol) a 2,95 g paranitroanilínu (21 mmol) sa rozpustilo v 50 ml bezvodého toluénu. Pridalo sa 0,5 ml ľadovej kyseliny octovej a celá zmes sa refluxovala počas 24 hodín. Potom sa do prostredia pridalo 1,96 g kyseliny merkaptooctovej (21 mmol) a reílux pokračoval počas ďalších 24 hodín. Potom sa reakčná zmes vrátila na teplotu okolia, premyla sa vodou (3-krát s 30 ml). Po dekantácii sa organická fáza vysušila nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil na silikagéli v zmesi etylacetát/heptán (1/4) a získalo sa 1,33 g čistého 2-(3,5-di-fórc-butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(4-nitrofenyl)-4-tiazolidinónu vo forme bezfarebného oleja (15 %).

NMR ’H (CDClj, 100 MHz, δ): 1,36 (s, 18H, 2tBu), 3,91 (s, 2H, CH-S), 5,28 (s, 1H, CH-S), 6,20 (s, 1H, OH), 7,03 (s, 2H, aróm. H), 7,38 - 7,48 - 8,11 - 8,20 (4s, 4H, aróm. H).

12.2 2-(3,5-di-íerc-Butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(4-aminofenyl)-4-tiazolidinón

1,3 g 2-(3,5-di-ŕerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(4-nitrofenyl)-4-tiazolidinónu (3 mmol) a 3,4 g (15 mmol) dihydrátu chloridu cínatého sa rozpustili v 25 ml etylacetátu. Reakčná zmes sa udržiavala počas 2 hodín pri 70 °C. Potom sa zmes vrátila na teplotu okolia a naliala sa do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Očakávaný produkt sa potom extrahoval z organickej fázy a potom sa premyl 3-krát s 10 ml vody. 2-(3,5-di-/erc-Butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(4-aminofenyl)-4-tiazolidinón sa čistil na silikagéli v zmesi etylacetát/heptán (1/1) a získal sa vo forme béžového oleja s výťažkom 69 % (0,82 g).

NMR 'H (CDClj, 100 MHz, δ)1,37 (s, 18H, 2tBu), 3,64 (široký s, 2H, NH₂), 3,89 (s, 2H, CH₂-S), 5,22 (s, 1H, CH-S), 5,91 (s, 1H, OH), 6,51 - 6,59 - 6,78 - 6,86 (4 s, 4H, aróm. H), 7,04 (s, 2H, aróm. H).

12.3 2-(3,5-di-fôrc-Butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[4-{imino(2-tienyl)-metylamino}fenyl]-4-tiazolidinón hydrochlorid (12)

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 2.4, 2-(3,5-di-íerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(4-aminofenyl)-4-tiazolidinón nahradil 3-(4-aminobenzyl)-tiazolidín. Očakávaná látka sa získala vo forme soli (hydrochlorid) pomocou opracovania voľnej zásady roztokom chlorovodíka v éteri s výťažkom 43 %. Teplota topenia: 58 až 61 °C.

NMR *H (DMSO, 400 MHz, δ): 1,32 (s, 18H, 2tBu), 3,93 (m, 2H, CH-S), 6,57 (s, 1H, CH-S), 7,08 (s, 2H, aróm. H), 7,41 (m, 5H, aróm. H), 8,15 (m, 2H, aróm. H), 9,10 - 9,90 (široký 2s, 2H, NH₂), 11,45 (široký s, 1H, HCI).

IR: v_0H: 3624 - 3423 cm'¹; vc=0 (tiazolidinón): 1679 - 1658 cm'¹; vc=N (amidín): 1568 cm'¹’

Príklad 13

5-[(3,5-di-ŕerc-Butyl-4-hydroxyfenyl)metylén]-l-metyl-3-[4-{imino(2-tienyl)-metylamino}fenyl]-2,4-iinidazolidindión fumarát (13)

13.1 l-Metyl-3-(4-nitrofenyl)-2,4-imidazolidíndión

0,47 g etylesteru sarkozínu, HCI (3 mmol) sa rozpustili v 5 ml dichlórmetánu a pridal sa 0,42 ml (3 mmol) trietylamínu. 0,5 g 4-nitrofenylizokyanátu (3 mmol) v roztoku 5 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridalo do predchádzajúcej zmesi a reakčná zmes sa udržiavala počas 30 minút pri teplote okolia. Organický roztok sa potom premyl vodou (3-krát 10 ml), potom sa vysušil a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku.

Zvyšok sa rozpustil v 10 ml etanolu a reakčné prostredie sa zahrievalo pod refluxom počas 2 hodín. Potom sa reakčné prostredie vrátilo na teplotu okolia, vytvorená zrazenina sa odfiltrovala. Týmto spôsobom sa získal l-metyl-3-(4-nitrofenyl)-2,4-imidazolidíndión s výťažkom 72 % (0,5 g) a použil sa bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom stupni.

NMR ’H (CDCla, 100 MHz, δ): 3,11 (s, 3H, CH₃), 4,09 (s, 2H, CH₂), 7,70 - 7,79 - 8,27 - 8,37 (4 s, 4H, aróm. H).

13.2 5-[(3,5-di-íerc-Butyl-4-hydroxyfenyl)metylén]-l-metyl-3-(4-nitrofenyl)-2,4-imidazolidíndión

Medziprodukt 13.1 (0,5 g, 2,13 mmol), 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxybenzaldehyd (0,5 g, 2,13 mmol) a b-alanín (0,123 g, 1,4 mmol) sa rozpustili v kyseline octovej (10 ml). Reakčná zmes sa udržiavala pod refluxom počas 24 hodín. Potom sa reakčné prostredie vrátilo na teplotu okolia, do prostredia sa pridalo 40 ml vody a celá zmes sa pretrepávala počas 1 hodiny. Vytvorená zrazenina sa odfiltrovala a premyla vodou. Filtrát sa skoncentroval za vákua a zvyšok odparovania sa čistil na silikagéli (eluent: heptán/etylacetát: 4/1). Čisté frakcie sa odobrali a skoncentrovali sa do sucha, čím sa vytvoril očakávaný produkt s výťažkom 32 % (03 g).

SK 286911 Β6

NMR Ή (CDClj, 100 MHz, δ): 1,49 (s, 18H, 2tBu), 3,35 (s, 3H, CH₃), 5,59 (s, 1H, OH), 6,40 (s, 1H, CH=C), 7,75 - 7,84 - 8,31 - 8,40 (4 s, 4H, aróm. H), 7,92 (s, 2H, aróm. H).

13.3 5-[(3,5-di-terc-Butyl-4-hydroxyfenyl)metylén]-l-metyl-3-(4-aminofenyl)-2,4-imidazolidindión

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 12.2. 5-[(3,5-di-zerc-Butyl-4-hydroxyfenyl)metylén]-1 -metyl-3-(4-nitrofenyl)-2,4-imidazolidmdión nahradil 2-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(4-nitrofenyl)-4-tiazolidinón. Očakávaná látka sa získala s výťažkom 45 %.

NMR 'H (CDC1₃, 100 MHz, δ): 1,47 (s, 18H, 2tBu), 3,30 (s, 3H, CH₃), 5,51 (s, 1H, OH), 6,28 (s, 1H, CH=C), 6,69 - 6,78 - 7,12 - 7,21 (4 s, 4H, aróm. H), 7,91 (s, 2H, aróm. H).

13.4 5-[(3,5-di-terc-Butyl-4-hydroxyfenyl)metylén]-l-metyl-3-[4-{imino(2-tienyl)-metylamino}fenyl]-2,4-imidazolidíndión (13) íumarát

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 2.4. 5-[(3,5-di-íerc-Butyl-4-hydroxyfenyl)metylén]-l-metyl-3-(4-aminofenyl)-2,4-imidazolidíndión nahradil 3-(4-aminobenzyl)-tiazolidín. Očakávaná látka sa získala vo forme soli (íumarát) pomocou opracovania voľnej zásady s ekvivalentom kyseliny filmárovej v etanole za zahrievania s výťažkom 35 %. Teplota topenia: 54,5 až 57,5 °C.

NMR 'H (DMSO, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2tBu), 3,22 (s, 3H, CH₃), 6,59 (s, 1H, CH=C), 6,61 (s, kyselina fumarová), 6,97 - 6,99 - 7,30 - 7,32 (4 s, 4H, aróm. H), 7,11 (t, 1H, tiofén), 7,64 (d, 1H, tiofén), 7,79 (m, 1H, tiofén), 7,96 (s, 2H, aróm. H).

IR: v_0H: 3618 - 3433 cm'¹; v_c=0 (imidazolidíndión): 1711 cm¹;

v_c=N (amidín): 1585 cm^1.

Príklad 14

2-(S)-4-(S)-N-[4-Hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimetyletyl)-fenyl]-4-{4-[(imino-(2-tienyl)metyl)-amino]fenoxy}-prolínamid hydrochlorid (14)

14.1 Metylester 2-(S)-4-(S)-1 -[(1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]-4-(4-nitrofenoxy)prolínu

Roztok 4,37 g (30,7 mmol) 4-nitrofenolu v 30 ml bezvodého N-metyl-2-pyrolidinónu sa pridal pomaly do suspenzie, ochladenej na 0 °C, 1,23 g (30,7 mmol) NaH 60 % hmotnostných v suspenzii 30 ml bezvodého N-metyl-2-pyrolidinónu, pod inertnou atmosférou. Po pretrepávaní počas jednej hodiny pri 0 °C sa pridal naraz prolinový derivát (6 g, 15 mmol). Reakčná zmes sa pretrepávala pri 20 °C počas 15 hodín, po čom nasledovalo zahriatie na 80 °C počas 2 hodín, aby sa dokončila reakcia. Potom sa reakčná zmes vrátila na 20 °C, do prostredia sa pridalo 200 ml etylacetátu a 100 ml roztoku 1 mol/1 uhličitanu sodného. Po dekantácii sa organická fáza premyla postupne zriedenými roztokmi uhličitanu sodného, kým nebola úplná extrakcia nezreagovaného fenolového derivátu, 2 x 100 ml vody a 100 ml slanej vody. Organický roztok sa vysušil nad síranom sodným, prefiltroval sa a skoncentroval do sucha za zníženého tlaku, čím sa vytvoril svetlý žltý olej, ktorý kryštalizuje spontánne na vzduchu. Kryštály sa odobrali a premyli sa 3 x 50 ml etyléteru. Po vysušení sa získajú bezfarebné kryštály s výťažkom 63 %. Teplota topenia: 155 až 157 °C.

NMR ‘H (DMSO, 400 MHz, δ): 1,34 - 1,40 (2s, 9H, tBu); 2,45 (m, 2H, CH₂); 3,60 (m, 2H, CH₂-N); 3,58 - 3,63 (2s, 3H, O-CH₃); 4,40 (m, 1H, CH-CO₂); 5,22 (m, 1H, HC-O); 7,63 (m, 4H, Ph).

14.2 2-(S)-4-(S)-l-[(l,l-Dimetyletoxy)karbonyl]-4-(4-nitrofenoxy)prolín

730 mg (približne 16 mmol) uhličitanu draselného zriedeného v 5 ml vody sa pridal pri 20 °C do 100 ml banky obsahujúcej 2,87 g (7,84 mmol) látky 14.1 v 40 ml etanolu. Po pretrepávaní počas 15 hodín sa reakčná zmes zriedila so 100 ml etylacetátu, okyslila sa pri 0 °C s 12 mol/1 roztokom HC1 a dekantovala sa. Organická fáza sa premyla s 50 ml vody, po čom nasledovalo 50 ml slanej vody. Po vysušení nad síranom sodným sa organický roztok odfiltroval a skoncentroval sa do sucha za vákua. Získalo sa 2,67 g bieleho prášku, ktorý sa použil priamo v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

NMR Ή (CDC1₃, 100 MHz, δ) 1,50 (s, 9H, tBu); 2,60 (m, 2H, CH₂); 3,80 (m, 2H, CH₂-N); 4,60 (m, 1H, CH-CO₂); 5,07 (m, 1H, HC-O); 7,58 (m, 4H, Ph); 8,95 (široký s, 1H, CO₂H).

14.3 2-(S)-4-(S)-l -[(1,1 -Dimetyletoxy)karbonyl]-N-[4-hydroxy-3,5-bis-( 1,1 -dimetyl-etyl)-fenyl]-4-(4-nitrofenoxy)-prolínamid

1,28 g (6,20 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu sa pridal pri 0 °C do roztoku 1,99 g (5,64 mmol) medziproduktu 14.2, 1,25 g (5,64 mmol) medziproduktu 10.2 a 845 mg (6,20 mmol) hydroxybenzotriazolu v 25 ml DMF. Po pretrepávaní počas 24 hodín pri 20 °C sa reakčná zmes odfiltrovala a zrazenina sa premyla etylacetátom. Filtrát sa zriedil so 100 ml etylacetátu a premyl sa postupne 2 x 40 ml roztoku 1 mol/1 uhličitanu sodného, 2 x 40 ml vody a 40 ml slanej vody. Po vysušení nad síranom sodným sa organický roztok odfiltroval a skoncentroval sa do sucha za vákua, čím sa vytvoril hnedý olej, ktorý sa čistil na silikagélovej kolóne (eluent heptán/etylacetát: 1/1). Čisté frakcie sa odobrali a potom sa skoncentrovali za vákua. Získalo sa 1,35 g

SK 286911 Β6 (43 %) béžového prášku. Teplota topenia: 117 až 120 °C.

NMR 'H (CDCIj, 100 MHz, δ): 1,20 - 1,70 (m, 27 H, 3 x tBu); 2,68 (m, 2H, CH₂); 3,80 (m, 2H, CH₂-N);

4,58 (m, 1H, CH-CO₂); 5,10 (m, 2H, OH, HC-O); 7,25 - 7,28 (2s, 2H, Ph-OH); 7,51 (m, 4H, Ph-NO₂); 8,00 (široký s, 1H, NHCO).

14.4 2-(S)-4-(S)-l-[(l,l-Dimetyletoxy)karbonyl]-N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimetyl-etyl)fenyl]-4-(4-aminofenoxy)-prolínamid

1,35 g (2,4 mmol) medziproduktu 14,3 v 30 ml etanolu sa rozpustilo v autokláve vybavenom s magnetickým miešadlom v prítomnosti 1/2 špachtle Pd/C 10 % hmotnostných. Reakčná zmes sa pretrepávala pod tlakom 0,15 MPa (1,5 bar) vodíka počas 3 hodín. Po filtrácii cez Celíte sa filtrát skoncentroval za vákua. Zvyšok sa rozpustil v zmesi 1/1 etyléter/heptán a po kryštalizácii sa odfiltroval a premyl použitím heptánu. Béžový prášok sa získal s výťažkom 60 %. Teplota topenia: 112 až 113 °C.

NMR ’H (CDC1₃, 100 MHz, δ) 1,20 - 1,70 (m, 27H, 3 x tBu); 2,55 (m, 2H, CH₂); 3,50 (široký s, 2H, NH₂);

3,75 (m, 2H, CH₂-N); 4,48 (m, 1H, CH-CO₂); 4,80 (m, 1H, HC-O); 5,10 (s, 1H, OH); 6,65 (m, 4H, Ph-NH₂);

7,28 (m, 2H, Ph-OH); 8,00 (široký s, 1H, NHCO).

14.5 2-(S)-4-(S)-N-[4-Hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimetyletyl)fenyl]-4-[4-[(imino(2-tienyl)-metyl)amino]fenoxy}prolínamid hydrochlorid (14)

Zmes 694 mg (1,32 mmol) medziproduktu 14.4 sa zahrievala pri 50 °C počas 48 hodín v prítomnosti 376 mg (1,32 mmol) S-metyl-2-tioféntiokarboximidu hydrojodidu v roztoku 15 ml izopropanolu. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala do sucha za vákua a zvyšok odparovania sa suspendoval v 50 ml etylacetátu. Po pridaní 50 ml nasýteného roztoku Na₂CO₃ sa organická fáza dekantovala a postupne sa premyla s 25 ml nasýteného roztoku Na₂CO₃, 50 ml vody a 50 ml slanej vody. Po vysušení nad síranom sodným sa organický roztok odfiltroval a skoncentroval sa do sucha za vákua, čím sa vytvoril žltý prášok, ktorý sa čistil na silikagélovej kolóne (eluent: etylacetát). Čisté frakcie sa odobrali a potom sa skoncentrovali za vákua. Získalo sa 686 mg (82 %) béžového prášku, ktorý sa ihneď rozpustil v 5 ml 4 mol/1 roztoku HC1 v 1,4-dioxáne. Po pretrepávaní počas 15 hodín pri 20 °C sa do reakčnej zmesi pridalo 20 ml suchého etyléteru. Zrazenina, ktorá vznikla, sa potom odfiltrovala, premyla s 2 x 25 ml suchého etyléteru a vysušila v sušiarni, čím sa vytvorilo 270 mg béžového prášku. Teplota topenia: 233,5 až 235 °C.

NMR ’H (DMSO, 400 MHz, δ): 1,37 (s, 18H, 2 x tBu); 2,61 (m, 2H, CH₂); 3,60 (m, 2H, CH₂-N); 4,56 (m, 1H, CH-CO₂); 5,25 (m, 1H, HC-O); 6,92 (s, 1H, OH); 7,21 (m, 4H, Ph-N); 7,38 (m, 1H, tiofén); 7,45 (s, 2H, Ph-OH); 8,18 (m, 2H, tiofén); 8,78 (široký s, 1H, NH⁴); 9,09 (široký S, 1H, NH⁴); 9,80 (široký s, 1H, NH⁴);

10,68 (c. 1H, CONH); 11,42 (široký s, 1H, NH⁴).

IR: v_0H: 3624 - 3420 cm'¹; Vc=o (amid): 1653 cm⁴; v_c-n (amidín): 1610 cm^4.

Príklad 15

5,6-Dihydro-N-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]fenyl}-l-(2H)-pyridínkarboxamid hydrochlorid (15)

15.1 5,6-Dihydro-N-(4-nitrofenyl)-l-(2H)-pyridínkarboxamid

900 mg (5 mmol) 4-nitrofenylizokyanátu sa rozpustilo pod argónovou atmosférou v 100 ml trojhrdlovej banke v 17 ml suchého DMF. 0,45 ml (5 mmol) 1,2,3,6-tetrahydropyridínu sa pridalo do tohto roztoku naraz a pretrepávanie sa udržiavalo počas 15 hodín. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala do sucha za vákua a zvyšok odparovania sa umiestnil na silikagélovú kolónu. Po elúcii so zmesou heptán/etylacetát: 4/6 sa čisté frakcie odobrali a skoncentrovali za zníženého tlaku, čím sa vytvorilo 860 mg (70 %) ostro žltého prášku. Teplota topenia: 169 až 170 °C.

NMR ’H (DMSO, 100 MHz, δ): 2,29 (m, 2H, CH-CH₂); 3,69 (m, 2H, CH₂-N); 4,10 (m, 2H, =CH-CH₂-N);

5,91 (m, 2H, CH=CH); 8,09 (m, 4H, Ph); 9,32 (široký s, 1H, NHCO).

15.2 N-(4-Aminofenyl)-5,6-dihydro-1 -(2H)-pyridínkarboxamid

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 12.2, 5,6-dihydro-N-(4-nitrofenyl)-l-(2H)-pyridínkarboxamid nahradil 2-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(4-mtrofenyl)-4-tiazolidinón. Získal sa hnedý olej s výťažkom 36 %.

NMR ‘H (CDCI₃ + D₂O, 400 MHz, δ): 2,20 (m, 2H, =CH-CH₂); 3,59 (m, 2H, CH₂-N); 3,95 (m, 2H, =CH-CH₂-N); 5,84 (m, 2H, CH=CH); 6,90 (m, 4H, Ph); 9,32 (široký s, 1H, NHCO).

15.3 5,6-Dihydro-N-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]fenyl}-l-(2H)-pyridínkarboxamid hydrochlorid (15)

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 14.5, N-(4-aminofenyl)-5,6-dihydro-l-(2H)-pyridínkarboxamid nahradil 2-(S)-4-(S)-l-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimetyletyl)-fenyl]-4-(4-aminofenoxy)-prolínamid. Po vytvorení soli a použitím roztoku 1 mol/1 HCI v etyléteri sa získal bledožltý prášok s výťažkom 55 %. Teplota topenia: 230 až 231 °C.

SK 286911 Β6

NMR 'H (DMSO, 400 MHz, δ): 2,16 (m, 2H, =CH-CH₂); 3,59 (m, 2H, CH₂-N); 3,98 (m, 2H, =CH-CH₂-N);

5.80 (m, 2H, CH=CH); 7,52 (m, 4H, Ph); 7,38 (s, 1H, tiofén); 8,16 (m, 2H, tiofén); 8,78 (široký s, 1H, NH⁺);

8.81 (s, 1H, CONH); 9,73 (široký s, 1H, NH⁺); 11,41 (široký s, 1H, NH⁺).

IR: Vc-o (močovina): 1637 cm'¹; v_c=N (amidín): 1583 cm'^1.

Príklad 16 N-[4-Hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimetyletyl)fenyl]-2-(R,S)-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]-fenyl}-4-(R)-tiazolidínkarboxamid fumarát (16)

16.1 Kyselina 2-(R,S)-(4-nitrofenyl)-4-(R)-tiazolidínkarboxylová g (17,08 mmol) hydrochloridu L-cysteínu a 2,18 g (22,2 mmol) octanu sodného sa rozpustili v 75 ml vody. Roztok sa prudko pretrepával počas pridania po častiach 3,10 g (20,5 mmol) 4-nitrobenzaldehydu v roztoku 80 ml 95 % etanolu. V tomto bledožltom roztoku sa rýchlo zjaví biela zrazenina, ktorá sa početne tvorí. Pretrepávanie sa udržiavalo počas jednej hodiny, reakčná zmes sa potom ochladila na 0 °C a filtrovala. Zrazenina sa postupne premyla s 200 ml vody, 100 ml studeného etanolu a 100 ml etyléteru. Po vysušení sa získal biely prášok s výťažkom 87 %. Teplota topenia: 120 až 121 °C.

NMR ’H (Acetón D6, 100 MHz, δ): 3,50 (m, 2H, CH₂-S); 4,25 (m, 1H, CH-CO); 4,75 (hrb 2H, CO₂H + + NH); 5,86 (s, 1H, N-CH-S); 8,20 (m, 4H, Ph).

16.2 Kyselina 3-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-2-(R,S)-(4-nitrofenyl)-4-(R)-tiazolidín karboxylová

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 5.1, kyselina 2-(R,S)-(4-nitrofenyl)-4-(R)-tiazolidínkarboxylová nahradila kyselinu 4-(íerc-butoxykarbonylamino)-benzénoctovú. Bledožltý prášok sa získal s výťažkom 59 %. Teplota topenia: 145 až 146 °C.

NMR ‘H (CDClj, 100 MHz, δ): 1,35 (m, 9H, tBu); 3,40 (m, 2H, CH₂-S); 4,95 (m, 1H, CH-CO); 6,10 (m, 1H, N-CH-S); 8,00 (m, 4H, Ph); 10,00 (široký s, 1H, CO₂H).

16.3 3-[(l,l-Dimetyletoxy)karbonyl]-N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimetyletyl)fenyl]-2-(R,S)-(4-nitrofenyl)-4-(R)-tiazolidínkarboxamid

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 14.3, kyselina 3-[(l, 1-dimetyletoxy)karbonyl]-2-(R,S)-(4-nitrofenyl)-4-(R)-tiazolidínkarboxylová nahradila 2-(S)-4-(S)-l -[(1, 1-dimetyletoxy)karbonyl]-4-(4-nitrofenoxy)prolm. Získal sa biely prášok s výťažkom 41 %. Teplota topenia: 226 až 227 °C.

NMR ‘H (CDClj, 100 MHz, δ): 1,45 (m, 27H, 3 x tBu); 3,52 (m, 2H, CH₂-S); 5,00 (m, 1H, CH-CO); 5,15 (s, 1H, OH); 6,10 (široký s, 1H, N-CH-S); 7,30 (s, 2H, Ph-OH); 7,92 (m., 4H, Ph-NO₂); 8,60 (široký s, 1H, CONH).

16.4 3-[(l,l-Dimetyletoxy)karbonyl]-N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimetyletyl)fenyl]-2-(R,S)-(4-aminofenyl)-4-(R)-tiazolidínkarboxamid

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 12.2, 3-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimetyletyl)-fenyl]-2-(R,S)-(4-nitrofenyl)-4-(R)-tiazolidmkarboxamid nahradil 2-(3,5-di-ŕerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(4-nitrofenyl)-4-tiazolidín. Očakávaný produkt sa získal vo forme bledožltého prášku s výťažkom 21 %. Teplota topenia: 196 až 198 °C.

NMR ’H (CDClj, 100 MHz, δ): 1,40 (m, 27H, 3 x tBu); 3,50 (m, 4H, CH₂-S + NH₂); 5,00 (m, 1H, CH-CO); 5,10 (s, 1H, OH); 6,01 (široký s, 1H, N-CH-S); 6,98 (m, 4H, Ph-NH₂); 7,25 (s, 2H, Ph-OH); 8,50 (široký s, 1H, CONH).

16.5 N-[4-Hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimetyletyl)fenyl]-2-(R,S)-(4-[(imino(2-tienyl)metyl)-amino]fenyl}-4-(R)-tiazolidínkarboxamid fumarát (16)

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 14.5, medziprodukt 16.4 nahradil 2-(S)-4-(S)-1 -[(1,1 -dimetyletoxy)-karbonyl)-N-(4-hydroxy-3,5-bis-( 1,1 -dimetyletyl)fenyl]-4-(4-aminofenoxy)prolínamid. Látka 16.5 sa získala vo forme voľnej zásady, potom sa premenila na soľ v prítomnosti kyseliny filmárovej pod refluxom v etanole počas 30 minút. Žltý prášok sa získal s celkovým výťažkom 30 %. Teplota topenia: 201 až 204 °C.

NMR ’H (DMSO, 400 MHz, δ): 1,37 (s, 18H, 2 x tBu); 3,17 (m, 2H, CH₂-S); 3,29 (široký s, 1H, NH tiazolidín); 3,91 (m, H, _CH-CO); 4,31 (m, _H, CH-CO); 5,59 (s, _H N-CH-S); 5,67 (s, _H, N-CH-S); 6,61 (s, 2H, fum,); 6,74 (m, 2H, NH₂ amidín); 7,11 (m, 1H, tiofén); 7,19 (m, 4H, Ph-N); 7,42 (s, 2H, Ph-OH); 7,62 (m, 1H, tiofén); 7,73 (široký s, 1H, tiofén); 9,69 (s, H, CONH); 9,95 (s, H, CONH).

IR: v_0H: 3625 - 3421 cm’; Vc=₀ (amid): 1652 cm'¹; v_c__N (amidín): 1604 cm¹’

Príklad 17 N-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-2-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]fenyl}-4-tiazolkarboxamid hydrojodid (17)

17.1 4-Nitrobenzén-karbotioamid

6,06 g (15 mmol) Lawessonovho činidla sa pridalo do roztoku 4,15 g (25 mmol) 4-nitrobenzamidu v 100 ml 1,4-dioxáne. Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas dvoch hodín. Potom sa roztok vrátil na teplotu okolia, nalial sa na 150 ml vody a extrahoval sa 5-krát 100 ml etylacetátu. Organický roztok sa vysušil nad síranom horečnatým, prefiltroval sa a skoncentroval za vákua, čím sa vytvoril žltý olej, ktorý sa čistil na silikagélovej kolóne (eluent: heptán/etylacetát 1/1). Čisté frakcie sa odobrali a skoncentrovali za vákua. Získalo sa 3,26 g žltého prášku s výťažkom 72 %. Teplota topenia: 165 až 167 °C.

17.2 Etyl-2-(4-nitrofenyl)-4-tiazolkarboxylát

3,26 g (17,9 mmol) medziproduktu 17,1 a 2,26 ml (18 mmol) etylbrómpyruvátu sa zaviedli postupne do banky obsahujúcej 100 ml DMF. Po pretrepávaní reakčnej zmesi pri 23 °C počas 1 hodiny sa roztok skoncentroval za vákua. Zvyšok odparovania sa rozpustil v 150 ml dichlórmetánu a premyl sa postupne so 100 ml vody a 100 ml slanej vody. Po vysušení nad síranom horečnatým a prefiltrovaní sa organický roztok skoncentroval za vákua. Získaný prášok sa potom pretrepával v prítomnosti 100 ml (3/1) zmesi toluénu a etanolu, prefiltroval sa a premyl s 25 ml rovnakej zmesi rozpúšťadiel. Získalo sa 3,2 g (60 %) béžového prášku. Teplota topenia: 156 až 158 °C.

17.3 Kyselina 2-(4-nitrofenyl)-4-tiazolkarboxylová

Roztok 0,82 g (14,5 mmol) KOH v 5 ml vody po kvapkách sa pridal pri 23 °C do roztoku medziproduktu

17.2 (2,15 g, 7,25 mmol) v 100 ml acetónu. Po pretrepávaní počas noci sa vytvorená zrazenina odfiltrovala a premyla s 10 ml acetónu. Táto zrazenina sa rozpustila v zmesi 100 ml etylacetátu a 100 ml 1 mol/1 roztoku HC1. Po dekantácii sa vodná fáza reextrahovala s 25 ml etylacetátu. Organické fázy sa odobrali a premyli postupne s 25 ml vody a 50 ml slanej vody. Organický roztok sa vysušil nad síranom sodným, prefiltroval sa a skoncentroval za vákua, čím sa vytvoril žltý prášok s výťažkom 93 %. Teplota topenia: 250 až 252 °C.

17.4N-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-2-(4-nitrofenyl)-4-tiazolkarboxamid

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 14.3, medziprodukt 17.3 nahradil medziprodukt 14.2. Očakávaná látka sa získala vo forme žltého prášku s výťažkom 51 %. Teplota topenia: 262 až 264 °C.

NMR *H (acetón d6,100 MHz, δ)1,60 (s, 18H, 2tBu), 6,12 (s, IH, OH), 8,21 (m, 2H, aróm. H), 8,50 (s, 4H, aróm. H), 8,60 (s, IH, tiazol), 9,93 (široký s, IH, CO-NH).

17.5 N-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-2-(4-aminofenyl)-4-tiazolkarboxamid

3,59 g (16 mmol) SnCl₂, 2H₂O sa zaviedol do roztoku medziproduktu 17.4 (1,50 g, 3,18 mmol) v 50 ml zmesi etylacetát/etanol/acetón (2/1/2). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 5 hodín a nakoniec po ochladení sa skoncentrovanie na polovicu uskutočnilo za vákua. Zvyšok odparovania sa potom nalial do 50 ml studenej vody; zrazenina, ktorá sa tvorí, sa zriedila so 100 ml etylacetátu a 25 ml nasýteného roztoku NaHCO₃. Kalná zmes sa odfiltrovala cez Celíte a filtrát sa dekantoval. Organická fáza sa premyla postupne s 50 ml vody a 50 ml slanej vody. Po vysušení nad síranom horečnatým a filtrácii sa organický roztok skoncentroval za vákua, čím sa vytvoril ostro žltý prášok, ktorý sa čistil pomocou premytia so zmesou Et₂O/Heptán (90/10). Očakávaná látka sa získala vo forme bledožltého prášku s výťažkom 55 %. Teplota topenia: 267 až 268 °C.

NMR ’H (CDCIj, 100 MHz, δ): 1,49 (s, 18H, 2 tBu), 4,00 (široký s, 2H, NH₂), 5,11 (s, IH, OH), 6,72 (m, 2H, aróm. H), 7,60 (s, 2H, aróm. H), 7,81 (m, 2H, aróm. H), 8,05 (s, IH, tiazol), 9,10 (široký s, IH, CO-NH).

17.6 N-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-2-(4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]-fenyl}-4-tiazolkarboxamid hydrojodid (17)

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 1.3, medziprodukt 17.5 nahradil medziprodukt 1.2. Získal sa žltý prášok s výťažkom 27 %. Teplota topenia: 270 až 272 °C.

NMR *H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2tBu), 6,89 (s, IH, OH), 7,41 (m, IH, aróm. H), 7,63 (m, 4H, aróm. H), 8,11 (m, IH, aróm. H), 8,20 (m, IH, aróm. H), 8,36 (m, 2H, aróm. H), 8,48 (s, IH, aróm. H),

9,19 (široký s, IH, NH⁺), 9,90 (široký s, IH, NH⁺), 10,02 (s, IH, CO-NH), 1 l,50(s, IH, NH⁺).

ĽR: v_c=0 (amid): 1660 cm¹; v_c=N (amidín): 1646 cm'^1.

SK 286911Β6

Príklad 18 N-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-4-(S)-(4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]-fenoxy}-pyrolidín-2-(R)-karboxamid dihydrochlorid (18)

18.1 1-(1,1-Dimetyletyl)- a 2-metyl- 4-(S)-(4-nitrofenoxy)-l,2-(R)-pyrolidíndikarboxylát

4,38 g (31,5 mmol) 4-nitrofenolu v roztoku 40 ml bezvodého N-metyl-2-pyrolidinónu sa po kvapkách pridalo do suspenzie 1,26 g (31,5 mmol) NaH ako 60 % hmotnostných v 60 ml bezvodého N-metyl-2-pyrolidinón v trojhrdlovej banke ochladenej na 0 °C pod inertnou atmosférou. Reakcia bola sprevádzaná významným uvoľnením vodíka. Po pretrepávaní počas jednej hodiny pri 0 °C sa naraz pridalo 6 g (15 mmol) 1-(1,1-dimetyletyl)- a 2-metyl- 4-(R)-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]-oxy}-l,2-(R)-pyrolidíndikarboxylátu, pretrepávanie sa udržiavalo počas ďalších 15 hodín pri 23 °C a reakcia sa dokončila 5 hodinami pod refluxom. Potom sa reakčná zmes vrátila na 23 °C, zriedila sa s 150 ml etylacetátu a 100 ml 1 mol/1 roztoku uhličitanu sodného. Po dekantácii sa vodná fáza reextrahovala dvakrát 50 ml etylacetátu. Organické fázy sa oddelili a premyli sa postupne uhličitanom sodným (kým sa z organickej fázy nestratil prebytok 4-nitrofenolu), vodou, kým sa nedosiahla neutralita a nakoniec so 100 ml slanej vody. Po vysušení nad síranom horečnatým a filtrácii sa organický roztok skoncentroval za vákua, čím sa vytvoril olejový hnedý zvyšok, ktorý sa čistil na silikagélovej kolóne (eluent: heptán/etylacetáte: 8/2). Čisté frakcie sa odobrali a skoncentrovali za vákua, čím sa vytvoril bledožltý olej s výťažkom 83 %.

NMR ’H (CDC1₃, 100 MHz, δ): 1,41 (s, 9H, tBu), 2,40 (m, 2H, CH₂), 3,80 (s, 5H, CH₃+CH₂), 4,50 (m, 1H, CH-N), 5,03 (m, 1H, CH-O), 6,95 (m, 2H, aróm. H), 8,22 (m, 2H, aróm. H).

18.21.1 -Dimetyletyl-2-(R)-karboxy-4-(S)-(4-nitrofenoxy)-1 -pyrolidínkarboxylát

Roztok 2,14 g (38 mmol) K.OH v 15 ml vody sa po kvapkách pridal pri 0 °C do roztoku 7 g (19 mmol) medziproduktu 18.1 v 100 ml metanolu. Reakčná zmes sa pretrepávala pri 23 °C počas 15 hodín a nakoniec sa skoncentrovala na polovicu za vákua. Po zriedení s 50 ml etylacetátu a 50 ml uhličitanu sodného sa zmes dekantovala. Organická fáza sa oddelila a vodná fáza sa okyslila za studená roztokom 1 mol/1 HC1, produkt sa potom extrahoval so 100 ml etylacetátu. Organický roztok sa potom premyl s 50 ml vody a 50 ml slanej vody. Po vysušení nad síranom horečnatým a filtrácii sa roztok skoncentroval za vákua. Bledožltý olej sa získal s výťažkom 66 %.

NMR ‘H (CDCI3, 100 MHz, δ): 1,45 (s, 9H, tBu), 2,52 (m, 2H, CH₂), 3,80 (m, 2H, CH₂), 4,48 (m, 1H, CH-N), 5,03 (m, 1H, CH-O), 5,92 (široký s, CO₂H), 6,92 (m, 2H, aróm. H), 8,20 (m, 2H, aróm. H).

18.3 1,1 -Dimetyletyl-2-(R)- {[ [3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]amino]karbonyl} -4-(S)-(4-nitrofenoxyj-pyrolidín-1 -karboxylát

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 14.3, medziprodukt 18.2 nahradil medziprodukt 14.2. Získal sa béžový prášok s výťažkom 43 %. Teplota topenia: 140 až 142 °C. NMR Ή (CDC1₃,100 MHz, δ): 1,45 (s, 18H, 2 tBu), 1,50 (s, 9H, tBu), 2,30 (m, 1H, 1/2 CH₂), 2,95 (m, 1H, 1/2 CH₂), 3,75 (m, 2H, CH₂), 4,65 (m, 1H, CH-N), 5,10 (m, 2H, CH-O + OH), 6,98 (m, 2H, aróm. H), 7,31 (s, 2H, aróm. H), 8,22 (m, 2H, aróm. H), 9,10 (široký S, 1H, CO-NH).

18.4 1,1 -Dimetyletyl-2-(R)- {[[3,5 -bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]amino]karbonyl} -4-(S)-(4-aminofenoxy)-pyrolidín-1 -karboxylát

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 14.4, medziprodukt 18.3 nahradil medziprodukt 14.3. Po čistení na silikagélovej kolóne (eluent: heptán/etylacetáte: 1/1) a skoncentrovaní čistých frakcií sa očakávaná látka získala vo forme béžového prášku s výťažkom 70 %. Teplota topenia: 104 až 106 °C.

NMR 'H (CDC1₃, 100 MHz, 8)1,45 (s, 18H, 2ťBu), 1,50 (s, 9H, tBu), 1,60 (s, 2H, NH₂), 2,10 (m, 1H, 1/2 CH₂), 2,80 (m, 1H, 1/2 CH₂), 3,60 (m, 2H, CH₂), 4,60 (m, 1H, CH-N), 4,85 (m, 1H, CH-O), 5,04 (s, 1H, OH), 6,70 (m, 4H, aróm. H), 7,34 (s, 2H, aróm. H), 9,10 (široký s, 1H, CO-NH).

18.5 N-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-4-(S)-(4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]fenoxy}-pyrolidín-2-(R)-karboxamid dihydrochlorid (18)

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 2.4, medziprodukt 18.4 nahradil 3-(4-aminobenzyl)-tiazolidín. Voľná zásada získaná vo forme svetložltého prášku sa priamo deprotektuje v prítomnosti 10 ekvivalentov 4 mol/1 roztoku bezvodého HCI v 1,4-dioxáne. Po pretrepávaní počas 15 hodín sa vytvorená zrazenina odfiltrovala, kryštály sa premyli acetónom, po čom nasledoval etyléter. Očakávaný produkt sa získal vo forme bledožltého prášku s výťažkom 53 %. Teplota topenia: 245 až 247 °C. NMR ’H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,36 (s, 18H, 2tBu), 2,29 (m, 1H, 1/2 CH2), 2,71 (m, 1H, 1/2 CH₂), 3,42 (m, 1H, 1/2 CH₂), 3,77 (m, 1H, 1/2 CH₂), 4,57 (m, 1H, CH-N), 5,26 (m, 1H, CH-O), 6,93 (s, 1H, OH), 7,17 (m, 2H, aróm. H), 7,37 (m, 1H, aróm. H), 7,42 (m, 2H, aróm. H), 7,48 (s, 2H, aróm. H), 8,17 (m, 2H, aróm.

SK 286911Β6

H), 8,81 (široký s, 1H, NH⁴), 9,03 (široký s, 1H, NH⁴), 9,78 (široký s, 1H, NH⁴), 10,70 (s, 1H, CO-NH),

10,84 (široký s, 1H, NH⁴), 11,50 (široký s, 1H, NH⁴).

IR: v_c._o (amid): 1681 cm'¹; v_c__N (amidín): 1652 cm'^1.

Príklad 19 Metyl-l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2-H-[l]-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-4-(S)-{4-[(imino-(2-tienyl)metyl)amino]fenoxy}pyrolidín-2-(S)-karboxylát hydrochlorid (19)

19.1 1-(1,1-Dimetyletyl)- a 2-metyl- 4-(S)-(4-nitrofenoxy)-l,2-(S)-pyrolidíndikarboxylát

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 18.1, l-(l,l-dimetyletyl)a 2-metyl- 4-(S)-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]oxy)-l,2-(R)-pyrolidíndikarboxylátový derivát sa použil namiesto

1-(1,1 -dimetyletyl)- a 2-metyl-4-(R)- {[(4-metylfenyl)sulfonyl]oxy} -1,2-(R)-pyrolidíndikarboxylátového derivátu. Očakávaný produkt sa získal vo forme bieleho prášku s výťažkom 63 %. Teplota topenia: 155 až 157 °C.

NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,37 (2 5, 9H, tBu), 2,22 (m, 1H, 1/2 CH₂), 2,62 (m, 1H, 1/2 CH₂), 3,45 (m, 1H, 1/2 CH₂), 3,62 (2 s, 3H, OCH₃), 3,78 (m, 1H, 1/2 CH₂), 4,42 (m, 1H, CH-N), 5,20 (m, 1H, CH-O), 7,07 (m, 2H, aróm. H), 8,20 (m, 2H, aróm. H).

19.2 Metyl-4-(S)-(4-nitrofenoxy)-pyrolidín-2-(S)-karboxylát ml (94 mmol) kyseliny trifluóroctovej zriedenej s 10 ml dichlórmetánu sa pridal pri 0 °C do roztoku

3,45 g (9,4 mmol) medziproduktu 19.1 v 15 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa potom pretrepávala počas 2 hodín pri 23 °C a nakoniec sa skoncentrovala za vákua. Zvyšok odparovania sa zriedil so 100 ml dichlórmetánu a organický roztok sa premyl postupne 3-krát s 20 ml nasýteného roztoku Na₂CO₃, dvakrát s 20 ml vody a nakoniec s 20 ml slanej vody. Po vysušení nad síranom horečnatým a filtrácii sa organický roztok skoncentroval za vákua, čím sa vytvoril bledožltý olej s výťažkom 78 %.

19.3 Metyl-l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2-H-[l]-benzopyrán-2-yl)-karbonyl]-4-(S)-(4-nitrofenoxy)-pyrolidín-2-(S)-karboxylát

1,3 g (8,06 mmol) l,ľ-karbonyldiimidazolu sa pridalo do roztoku 1,83 g (7,33 mmol) Trolox v 20 ml suchého THF. Po pretrepávaní počas jednej hodiny pri 23 °C sa po kvapkách pridal roztok 1,95 g (7,33 mmol) medziproduktu 19.2 zriedený v 10 ml suchého THF. Reakčná zmes sa pretrepávala pri 23 °C počas 15 hodín a nakoniec sa skoncentrovala do sucha za vákua. Zvyšok sa zriedil so 100 ml etylacetátu a organický roztok sa premyl dvakrát s 50 ml vody a 50 ml slanej vody. Po vysušení nad síranom horečnatým a filtrácii sa organický roztok skoncentroval za vákua. Zvyšok odparovania sa čistil na silikagélovej kolóne (eluent: heptán/etylacetát: 6/4). Čisté frakcie sa odobrali a odparili za vákua, čim sa vytvoril žltý prášok s výťažkom 61 %. Teplota topenia: 103 až 105 °C.

NMR 'H (CDCI₃, 400 MHz, δ): 1,55 až 2,50 (m, 16H, Trolox), 2,63 (m, 2H, CH₂), 3,60 - 3,71(2 s, 3H, OCH₃), 3,85 (m, 2H, CH₂), 4,70 - 4,88 (2 m, 1H, CH-N), 5,02 (m, 1H, CH-O), 6,82 (m, 2H, aróm. H), 8,20 (m, 2H, aróm. H).

19.4 Metyl-l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2-H-[l]-benzopyrán-2-yl)-karbonyl]-4-(S)-(4-aminofenoxy)-pyrolidín-2-(S)-karboxylát

Použil sa rovnaký postup ako je postup opísaný pre medziprodukt 14.4, medziprodukt 19.3 nahradil medziprodukt 14.3. Očakávaný produkt sa získal vo forme bieleho prášku s výťažkom 95 %. Teplota topenia: 110 až 112 °C.

19.5 Metyl-l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2-H-[l]-benzopyrán-2-yl)-karbonyl]-4-(S)-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]fenoxy}pyrolidín-2-(S)-karboxylát hydrochlorid (19)

Použil sa rovnaký postup, ako postup opísaný pre medziprodukt 2.4, medziprodukt 19.4 nahradil medziprodukt 2.3. Kondenzačná reakcia sa uskutočňuje len v 2-propanole. Po vytvorení soli sa očakávaný produkt získal vo forme bledožltého prášku s výťažkom 75 %. Teplota topenia: 203 až 206 °C.

NMR ‘H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,55 - 2,50 (m, 16H, Trolox), 2,45 (m, 2H, CH₂), 3,45 - 3,60 (2 s, 3H, OCH₃), 3,70 (m, 2H, CH₂), 4,51 (m, 1H, CH-N), 5,02 (m, 1H, CHO), 7,00 (m, 2H, aróm. H), 7,39 (m, 3H, aróm. H), 8,16 (m, 2H, aróm. H), 8,80 (široký S, 1H, NH⁴), 9,75 (široký s, 1H, NH⁴), 11,36 (široký s, 1H, NH⁴).

IR: v_c_₀ (amid): 1650 cm'¹; v_c=_N (amidín): 1611 cm’^1.

Príklad 20 l-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-3-(S)-(4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]fenoxy}pyrolidín hydrochlorid (20)

SK 286911Β6

20.1 1,1 -Dimetyletyl-3-(R)- {[(4-metylfenyl)sulfonyl]oxy} -1 -pyrolidínkarboxylát

21,6 g (114 mmol) p-toluénsulfonylchloridu sa pridalo do roztoku 10 g (57 mmol) (R)-N-boc-3-pyrolidinol (pripravený štandardným spôsobom vychádzajúc z komerčného (R)-3-pyrolidinolu) a 13,7 ml (171 mmol) pyridínu v 150 ml dichlórmetánu. Po pretrepávaní počas 24 hodín pri 23 °C sa reakčná zmes premyla 3-krát s 50 ml 1 mol/1 roztoku HC1. Po dekantácii sa organická fáza premyla s 50 ml vody, po čom nasledovalo 50 ml slanej vody a nakoniec sa vysušila nad síranom horečnatým, preíiltrovala sa a skoncentrovala za vákua. Zvyšok odparovania sa čistil rýchlo na silikagélovej kolóne (eluent: heptán/etylacetáte: 8/2), čim sa vytvoril bledožltý olej s výťažkom 67 %.

20.2 l,l-Dimetyletyl-3-(S)-(4-nitrofenoxy)-l-pyrolidín-karboxylát

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 18.1, medziprodukt 20.1 nahradil l-(l,l-dimetyletyl)- a 2-metyl- 4-(R)-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]oxy}-l,2-(R)-pyrolidmdikarboxylátový derivát. Očakávaný produkt sa získal vo forme svetložltého prášku s výťažkom 77 %. Teplota topenia: 112 až 114 °C.

NMR ‘H (CDC1₃, 100 MHz, δ): 1,45 (s, 9H, tBu), 2,20 (m, 2H, CH₂), 3,60 (m, 4H, CH₂-CH₂), 5,00 (m, 1H, CH-O), 6,94 (m, 2H, aróm. H), 8,20 (m, 2H, aróm. H).

20.3 3-(S)-(4-Nitrofenoxy)pyrolidín

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 19.2, medziprodukt 20.2 nahradil medziprodukt 19.1, hnedý olej sa získal s kvantitatívnym výťažkom.

20.4 l-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-3-(S)-(4-nitrofenoxy)pyrolidín

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 19.3, medziprodukt 20.3 nahradil medziprodukt 19.2. Očakávaný produkt sa získal po chromatografii na silikagélovej kolóne (eluent: heptán/etylacetát: 7/3). Čisté frakcie po odparení vytvorili béžový prášok s výťažkom 23 %. Teplota topenia: 176 až 178 °C.

NMR ’H (CDC1₃₎ 400 MHz, δ): 1,52 - 2,60 (m, 16H, Trolox), 2,62 (m, 2H, CH₂), 3,50 - 4,40 (m, 4H, CH₂-CH₂), 4,80 (m, 1H, CH-O), 6,89 (m, 2H, aróm. H), 8,20 (m, 2H, aróm. H).

20.5 l-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-3-(S)-(4-aminofenoxy)pyrolidín

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 14.4, medziprodukt 20.4 nahradil medziprodukt 14.3, biely prášok sa získal s výťažkom 78 %. Teplota topenia: 98 až 100 °C.

20.6 l-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-3-(S)-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]fenoxy}pyrolidín hydrochlorid (20)

Použil sa rovnaký postup ako postup opísaný pre medziprodukt 2.4, medziprodukt 20,5 nahradil medziprodukt 2.3. Kondenzačná reakcia sa uskutočňuje len v 2-propanole. Po vytvorení soli sa očakávaný produkt získal vo forme bledožltého prášku s výťažkom 85 %. Teplota topenia: 195 až 197 °C.

NMR ‘H (pyridín d6, 400 MHz, δ): 1,52 - 2,48 (m, 16H, Trolox), 2,60 - 3,05 (m, 2H, CH₂), 3,58 - 4,42 (m, 4H, CH₂-CH₂), 4,59 - 4,90 (m, 1H, CH-O), 6,65 (m, 1H, aróm. H), 6,89 (m, 2H, aróm. H), 7,01 (m, 1H, aróm. H), 7,15 (m, 1H, aróm. H), 7,30 (m, 1H, NH⁺), 7,41 (m, 1H, NH⁴), 7,74 (m, 2H, aróm H), 8,95 (m, 1H, NH⁺). IR: vc=o (amid): 1650 cm'¹; vc=n (amidín): 1610 cín¹

Príklad 21

3-{[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-amino}-l-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]fenyl}pyrolidín(21)

21.1 3- {[(1,1 -Dimetyletoxy)karbonyl]amino} -1 -(4-nitrofenyl)pyrolidín

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 1.1, 3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidín nahradil imidazol.

NMR ’H (CDC1₃, 100 MHz, δ)1,45 (s, 9H, tBu), 2,20 (m, 2H, CH2), 3,50 (m, 4H, 2 x CH₂-N), 4,35 (m, 1H, CH-N), 4,75 (m, 1H, NH), 6,45 (m, 2H, aróm. H), 8,10 (m, 2H, aróm. H).

21.2 3-Amino-l-(4-nitrofenyl)pyrolidín

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 19.2, medziprodukt 21.1 nahradil medziprodukt 19.1.

NMR ’H (CDCI₃, 100 MHz, δ) 1,50 (široký s, 2H, NH₂), 2,10 (m, 2H, CH₂), 3,10 (m, 1H, CH), 3,50 (m, 4H, 2 x CH₂), 6,40 (m, 2H, aróm. H), 8,10 (m, 2H, aróm. H).

SK 286911 Β6

21.3 3-{[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]amino}-l-(4-nitrofenyl)pyrolidín

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 19.3, medziprodukt 21.2 nahradil medziprodukt 19.2. Získala sa žltá tuhá látka, ktorá sa použila priamo v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

NMR *H (CDClj, 100 MHz, δ): 1,50 - 2,20 (m, 18H, Trolox + CH₂), 3,45 (m, 4H, 2 x CH₂), 4,40 (m, 1H, CH), 4,50 (široký s, 1H, NH), 8,15 (m, 2H, aróm. H), 8,35 (m, 2H, aróm. H).

21.4 3-{[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-amino}-l-(4-aminofenyljpyrolidín

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 14.4, medziprodukt 21.3 nahradil medziprodukt 14.3.

NMR *H (CDClj, 100 MHz, δ) 1,50 - 2,50 (m, 18H, Trolox + CH₂), 3,15 (m, 4H, 2 x CH₂), 4,50 (m, 2H, CH + NH), 6,40 (m, 4H, aróm. H).

21.5 3-{[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]amino}-l-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]fenyl}pyrolidín(21)

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 2.4, medziprodukt 21.4 nahradil medziprodukt 2.3. Očakávaný produkt sa získal vo forme žltého prášku (voľnej zásady) s výťažkom 81 %. Teplota topenia: 135 až 138 °C.

NMR *H (DMSO d6, 400 MHz, δ) 1,39 - 2,50 (m, 18H, Trolox +CH₂), 2,85 - 3,43 (m, 4H, 2 x CH₂), 4,37 (m, 1H, CH), 6,23 (široký s, 2H, NH₂), 6,46 (m, 2H, aróm. H), 6,73 (m, 2H, aróm. H), 7,07 (m, 1H, aróm. H),

7,17 (d, 1/2H, 1/2 CONH, J = 7,6 Hz), 7,34 (d, 1/2H, 1/2 CONH, J = 7,6 Hz), 7,56 (m, 1H, aróm. H), 7,68 (m, 1H, aróm. H).

IR: v_c-o (amid): 1657 cm⁴; v_c._N (amidin): 1626 cm^4.

Príklad 22

4-[3,5-bis-(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-N-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]-benzoyl}-N-metyl-lH-imidazol-2-metanamín hydrochlorid (22)

22.1 {[3,5-bis-(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]kaibonyl}metyl-N-metyl-N-[(fenylmetoxy)karbonyl]glycinát

Tento medziprodukt sa získal štandardným spôsobom vychádzajúc z Cbz-Sarkozínu a l-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-2-bróm-etanónu v prítomnosti uhličitanu cézneho v DMF.

NMR *H (CDCI₃, 100 MHz, δ): 1,46 (s, 18H, 2 tBu), 3,00 (s, 3H, N-CH₃), 4,20 (m, 2H, O-CH₂-Ph), 5,10 - 5,40 (m, 4H, CH₂-N(CH₃) + CO-CH₂-0-CO), 5,80 (s, 1H, OH), 7,30 (m, 5H, aróm. H), 7,70 (s, 2H, aróm. H).

22.2 4-[3,5-bis-(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-N-metyl-N-[(fenylmetoxy)karbonyl]-lH-imidazol-2-metánamin

Tento medziprodukt sa získal vychádzajúc z medziproduktu 22.1, použitím rovnakého experimentálneho postupu, ako je postup opísaný v TetrahedronLett,. 1993,34,1901. Bledý zelený prášok sa získal s výťažkom 81 %. Teplota topenia: 200 až 207 °C.

NMR *H (CDC1₃, 400 MHz, δ) 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,00 (s, 3H, N-CH₃), 4,50 (m, 2H, O-CH₂-Ph), 5,10 (s, 2H, CH₂-N-COO), 5,20 (s, 1H, OH), 7,00 (s, 1H, imidazol), 7,20 - 7,50 (m, 7H, aróm. H), 9,90 (s, 1H, NH).

22.3 4-[3,5-bis-(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-N-metyl-N-[(fenylmetoxy)karbonyl]-l-{[2-(trimetylsilyl)etoxyjmetyl}-1 H-imidazol-2-metánamín

7,1 g (51,2 mmol) uhličitanu draselného sa pridalo po častiach do zmesi 9,96 ml (56,3 mmol) 2-(trimetylsilyl)etoxymetylchloridu a 23 g (51,2 ml) medziproduktu 22.2 v 200 ml DMF. Keď sa pridávanie ukončilo, reakčná zmes sa pretrepávala počas 3 hodín pri 50 °C. Rozpúšťadlo sa potom odstránilo za vákua a zvyšok sa zriedil s 200 ml etylacetátu. Organický roztok sa premyl dvakrát so 100 ml slanej vody, vysušil sa nad síranom horečnatým, prefiltroval sa a skoncentroval za vákua. Zvyšok odparovania sa čistil na silikagélovej kolóne (eluent heptán/etylacetát: 1/1). Čisté frakcie sa odparili, čím sa vytvoril zelený olej s výťažkom 53 %. NMR ’H (CDC1₃, 400 MHz, δ): 0,0 (s, 9H, Si(CH₃)₃), 0,9 (m, 2H, CH₂-Si), 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,00 (s, 3H, N-CH₃), 3,30 - 3,50 (m, 2H, O-CH₂-CH₂-Si), 4,70 (s, 2H CH₂-N-COO), 5,10 (s, 2H, O-CH₂-Ph), 5,20 (s, 2H, imidazol-CH₂-OSEM), 5,30 (s, 1H, OH), 7,20 (s, 1H, imidazol), 7,35 (m, 5H, aróm. H), 7,60 (s, 2H, aróm. H).

SK 286911 Β6

22.4 4-[3,5-bis-(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-N-metyl-l-{[2-(trimetylsilyl)etoxy]-metyl}-lH-imidazol-2-metánamín

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 14.4, medziprodukt 22.3 nahradil medziprodukt 14.3, hnedý olej sa získal s výťažkom 98 %.

NMR 'H (CDCIj, 100 MHz, δ): 0,0 (s, 9H, Si(CH₃)₃), 0,9 (m, 2H, CH_rSi), 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,50 (s, 3H, N-CH₃), 3,50 (m, 2H, O-CH₂-CH₂-Si), 4,00 (s, 2H, N-CH₂-imidazol), 5,20 (s, 1H, OH), 5,40 (s, 2H, imidazol-CH₂-OSEM), 7,10 (s, 1H, imidazol), 7,50 (s, 2H, aróm. H).

22.5 4-[3,5-bis-(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-N-metyl-N-(4-nitrobenzoyl)-l-{[2-(trimetylsilyl)etoxy]metyl} -1 H-imidazol-2-metánamín

Roztok 2,67 g (14,4 mmol) chloridu kyseliny 4-nitrobenzoovej v 50 ml suchého THF po kvapkách sa pridal do roztoku 5,34 g (11,9 mmol) medziproduktu 22.4 a 2 ml (14,4 mmol) trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu. Po pretrepávaní počas 2 hodín pri 23 ^qC sa zmes zriedila so 100 ml dichlórmetánu a organický roztok sa premyl dvakrát so 100 ml slanej vody. Po vysušení nad síranom horečnatým sa organická fáza odfiltrovala a skoncentrovala za vákua, čím sa vytvoril žltý olej, ktorý sa použil, taký, ako bol v nasledujúcom stupni. NMR ^lH (CDC1₃, 400 MHz, δ): 0,0 (s, 9H, Si(CH₃)₃), 0,9 (m, 2H,CH₂-Si), 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,15 (s, 3H, N-CH₃), 3,50 (m, 2H, O-CH₂-CH₂-Si), 4,80 (s, 2H, N-CH₂-imidazol), 5,20 (s, 2H, imidazol-CH₂-OSEM),

5.30 (s, 1H, OH), 6,90 (m, 2H, aróm. H), 7,15 (s, 1H, imidazol), 7,60 (s, 2H, aróm. H), 8,10 (m, 2H, aróm. H).

22.6 4-[3,5-bis-(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-N-metyl-N-(4-nitrobenzoyl)-lH-imidazol-2-metánamín

Medziprodukt 22.5 (7,42 g, 12,5 mmol) sa rozpustil v 62,4 ml (62,4 mmol) 1 mol/1 roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v prítomnosti 1,12 g (18,7 mmol) etyléndiamínu. Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 5 hodín a nakoniec sa naliala priamo do 200 ml slanej vody a zriedila s 200 ml etylacetátu. Organická fáza sa dekantovala, premyla 100 ml slanej vody a nakoniec vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala a skoncentrovala sa za vákua. Zvyšok odparovania sa čistil na silikagélovej kolóne (eluent: dichlórmetán + 5 % hmotnostných etanolu). Očakávaný produkt sa získal vo forme červenej peny s výťažkom 37 %.

NMR ’H (CDC1₃, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,00 (s, 3H, N-CH₃), 4,70 (s, 2H, N-CH₂-imidazol),

5,20 (s, 1H, OH), 7,10 (s, 1H, imidazol), 7,40 - 7,60 (m, 4H, aróm. H), 8,30 (m, 2H, aróm. H), 10,10 (široký s, 1H, NH).

22.7 4-[3,5-bis-(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-N-metyl-N-(4-aminobenzoyl)-lH-imidazol-2-metánamm

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 14.4, medziprodukt 22.6 nahradil medziprodukt 14.3. Získala sa oranžová tuhá látka s výťažkom 52 %. Teplota topenia: 129 až 131 °C. NMR *H (CDClj, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,10 (s, 3H, N-CH₃), 3,90 (s, 2H, N-CH₂-imidazol),

4,70 (s, 2H, NH₂), 5,20 (s, 1H, OH), 6,60 (m, 2H, aróm. H), 7,10 (s, 1H, imidazol), 7,30 - 7,60 (m, 4H, aróm. H), 10,30 (široký s, 1H, NH).

22.8 4-[3,5-bis-(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-N-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]-benzoyl}-N-metyl-lH-imidazol-2-metánamín hydrochlorid (22)

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 4.3, medziprodukt 22.7 nahradil medziprodukt 4.2. Získala sa svetlobéžová tuhá látka s výťažkom 54 %. Teplota topenia: 250 až 260 °C.

NMR *H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,20 (s, 3H, N-CH₃), 5,00 (s, 2H, N-CH₂-imidazol),

7.30 (s, 1H, OH), 7,35 (m, 1H, tiofén), 7,50 (m, 4H, aróm. H), 7,70 (s, 2H, a. H), 8,00 (s, 1H, imidazol), 8,20 (m, 2H, tiofén), 9,20 (s, 1H, NH*), 10,00 (s, 1H, NH*), 11,8 (s, 1H, NH*), 14,8 (s, 1H, NH*), 15,2 (s, 1H, NH*).

IR: Voo (amid): 1635 cm¹; v_c=n (amidín): 1601 cm’^1.

Príklad 23

N-[3,5-bis-( 1,1 -Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-1 - {4-[(imino(2-tienyl)metyl)-amino]fenyl} -1 H-pyrol-2-karboxamid hydrojodid (23)

23.1 Etyl-1 -(4-nitrofenyl)-lH-pyrol-2-karboxylát

0,9 g (7,2 mmol) metylesteru kyseliny pyrol-2-karboxylovej (pripravený štandardným spôsobom pomocou esterifikácie komerčnej kyseliny pyrol-2-karboxylovej) zriedeného s 10 ml suchého DMF sa po kvapkách pridalo pri 0 °C, pod inertnou atmosférou do suspenzie 0,3 g (7,4 mmol) NaH 60 % hmotnostných v 15 ml suchého DMF. Po pretrepávaní počas jednej hodiny pri 23 °C sa pridal po kvapkách roztok 1,01 g (7,2 mmol) 4-fluómitrobenzénu v 10 ml suchého DMF. Reakčná zmes sa potom zahrievala počas 3 hodín pri 80 °C. Potom sa reakčné prostredie vrátilo na 23 °C, nalialo sa na zmes 100 ml ľadu + vody a nakoniec sa

SK 286911Β6 zriedilo s 200 ml etylacetátu. Po dekantácii sa organická fáza premyla 3-krát so 100 ml vody, po čom nasledovalo 100 ml slanej vody. Organický roztok sa vysušil nad síranom horečnatým, prefiltroval a skoncentroval sa za vákua. Zvyšok odparovania sa čistil na silikagélovej kolóne (eluent: heptán/etylacetát: 9/1). Čisté frakcie sa odobrali a odparili za vákua, čím sa vytvoril bledožltý prášok s výťažkom 49 %.

23.2 Kyselina l-(4-nitrofenyl)-lH-pyrol-2-karboxylová

Roztok 0,5 g (7,1 mmol) KOH v 5 ml vody sa pridal do banky obsahujúcej roztok 0,87 g (3,5 mmol) medziproduktu 23.1 v 20 ml THF ochladenej na 0 °C. Reakčná zmes sa pretrepávala počas 24 hodín pri 23 °C a nakoniec sa zriedila so 100 ml etylacetátu. Po dekantácii sa organická fáza oddelila a vodná fáza sa ochladila použitím ľadového kúpeľa pred okyslením s roztokom koncentrovanej HC1. Vytvorená zrazenina sa potom odfiltrovala a premyla dvakrát s 20 ml vody. Po vysušení sa očakávaný produkt získal s výťažkom 66 %.

23.3N-[3,5-bis-(l,l -Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl] -1 -(4-nitrofenyl)-1 H-pyrol-2-karboxamid

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 14.3, medziprodukt 23.2 nahradil medziprodukt 14.2. Očakávaná látka sa získala vo forme zelenkavého prášku so surovým výťažkom 25 %. Produkt sa použil taký, ako bol v nasledujúcom stupni.

23.4 N-(3,5-bis-(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-l-(4-aminofenyl)-lH-pyrol-2-karboxamid

Použitý experimentálny postup bol podobný ako postup opísaný pre medziprodukt 14.4, medziprodukt

23.3 nahradil medziprodukt 14.3. Reakcia sa uskutočňuje v zmesi dichlórmetán/etanol (1/1). Získal sa biely prášok s výťažkom 61 %. Teplota topenia: 218 až 219 °C.

23.5 N-[3,5-bis-( 1,1 -Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-1 -[4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]-fenyl]-lH-pyrol-2-karboxamid hydrojodid (23)

Použitý experimentálny postup bol podobný ako postup opísaný pre medziprodukt 1.3, medziprodukt

23.4 nahradil medziprodukt 1.2. Získal sa bledožltý prášok s výťažkom 73 %. Teplota topenia: 271 až 272 °C. NMR *H (DMSO d6, 400 MHz, δ)1,35 (s, 18H, 2 tBu), 6,36 (s, 1H, OH), 6,78 (s, 1H, aróm. H), 7,01 (s, 1H, aróm. H), 7,16 (s, 1H, aróm. H), 7,45 (m, 7H, aróm. H), 8,10 (m, 1H, aróm. H), 8,19 (m, 1H, aróm. H), 9,16 (široký s, 1H, NH⁺), 9,89 (široký s, 2H, CONH⁴), 11,39 (široký s, 1H, NH⁴).

IR: Vc=o (amid): 1633 cm'¹; v_c=N (amidín): 1609 cm'^1.

Príklad 24:

l-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-3-{[4-[[imino(2-tienyl)metyl]-amino]fenyl]karbonyl}-2-imidazolidinón hydrojodid(24)

24.1 N-[3,5-bis (1,1 -Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-(2-chlóretyl)močovina

0,17 ml (2 mmol) chlóretylizokyanátu sa pridalo do banky obsahujúcej roztok 0,5 g (2 mmol) medziproduktu 10.2 v 5 ml DMF. Reakčná zmes sa pretrepávala počas 2 hodín pri 23 °C a nakoniec sa zriedila so 100 ml etylacetátu a 25 ml vody. Po dekantácii sa organický roztok premyl s 25 ml vody, dvakrát s 25 ml slanej vody a nakoniec sa vysušil nad síranom horečnatým. Po filtrácii a odparení sa zvyšok rozpustil v izopentáne, čím sa nakoniec vytvoril očakávaný produkt vo forme ružovej tuhej látky s výťažkom 83 %. Teplota topenia: 169 až 171 °C;

NMR ‘H (DMSO d6,400 MHz, δ): 1,30 (s, 18H, 2 tBu), 3,35 (t, 2H, CH₂-NH, J = 6,0 Hz), 3,60 (t, 2H, CH₂-C1, J = 6,0 Hz), 6,20 (t, 1H, NH-CH₂, J = 5,6 Hz), 6,60 (s, 1H, OH), 7,10 (s, 2H, aróm. H), 8,30 (s, 1H, NH-Ph).

24.2 l-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-2-imidazolidinón

Roztok 0,22 g (1,93 mmol) tBuOK v 2 ml suchého DMF sa pridal do roztoku 0,56 g (1,93 mmol) medziproduktu 24.1 v 10 ml suchého DMF. Po pretrepávaní počas 3 hodín pri 23 °C sa reakčná zmes zriedila s 50 ml vody a 100 ml etylacetátu. Organická fáza sa dekantovala, premyla postupne s 50 ml vody a 50 ml slanej vody, vysušila sa nad síranom horečnatým, prefiltrovala sa a nakoniec skoncentrovala za vákua. Takto získaný hnedý olej sa rozpustil v izopropyléteri, čím sa vytvoril biely prášok s výťažkom 51 %. Teplota topenia: 205 až 207 °C.

NMR 'H (DMSO d6, 100 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2tBu), 4,60 (m, 2H, CH₂), 4,90 (m, 2H, CH₂), 4,90 (široký s, 1H, NH), 5,00 (s, 1H, OH), 7,15 (s, 2H, aróm. H).

24.3 l-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-3-[(4-nitrofenyl)karbonyl]-2-imidazolidinón

1,28 g (6,9 mmol) chloridu kyseliny 4-nitrobenzoovej sa pridalo po častiach do roztoku 1,0 g (3,45 mmol) medziproduktu 24.2 v zmesi 20 ml acetonitrilu a 10 ml THF, po čom nasledovalo 0,71 g (5,15 mmol) uhličitanu draselného. Po pretrepávaní počas 3 hodín pri 23 °C sa reakčná zmes zriedila so 100 ml dichlórmetánu a 50 ml slanej vody. Organická fáza sa po dekantácii premyla s 50 ml slanej vody a vysušila nad síranom ho

SK 286911 Β6 rečnatým. Po filtrácii a skoncentrovaní za vákua sa zvyšok odparovania rozpustil v izopropyléteri, čím sa po vysušení vytvorila žltá tuhá látka s výťažkom 83 %. Teplota topenia > 260 °C.

NMR ’H (CDCI₃₎ 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 ťBu), 3,95 - 4,20 (m, 4H, 2 CH₂), 5,20 (s, 1H, OH), 7,20 (s, 2H, aróm. H), 7,80 (m, 2H, aróm. H), 8,25 (m, 2H, aTom. H).

24.4 l-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-3-[(4-aminofenyl)karbonyl]-2-imida-zolidinón

24.3 nahradil medziprodukt 14.3. Očakávaný produkt sa získal vo forme bieleho prášku s výťažkom 45 %. Teplota topenia >260 °C.

NMR *H (CDC1₃, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,90 - 4,00 (m, 4H, 2 CH₂), 5,15 (s, 1H, OH), 6,60 (m, 2H, aróm. H), 7,13 (s, 2H, aróm. H), 7,60 (m, 2H, aróm. H).

24.5 l-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-3-{[4-[[imino(2-tienyl)metyl]amino]-fenyl]karbonyl}-2-imidazolidinón hydrojodid (24)

Použitý experimentálny postup bol identický ako postup opísaný pre medziprodukt 1.3, medziprodukt

24.4 nahradil medziprodukt 1.2. Očakávaný produkt sa získal vo forme svetlobéžovej tuhej látky s výťažkom 79 %. Teplota topenia: 220 až 260 °C.

NMR ’H (DMSO d6,400 MHz, δ); 1,30 (s, 18H, 2 ťBu), 4,00 (m, 4H, 2 CH₂), 6,95 (s, 1H, OH), 7,20 (s, 2H, aróm. H), 7,40 (m, 1H tiofén), 7,50 (m, 2H, aróm. H), 7,70 (m, 2H, aróm. H), 8,20 (m, 2H, tiofén), 9,20 (široký s, 1H, NH⁴), 9,90 (široký s, 1H, NH⁴), 11,60 (široký s, 1H, NH⁴).

IR: Vo₀ (močovina): 1735 cm'¹; vc_0 (amid): 1649 cm'¹; vc__N (amidín): 1595 cm*¹

Príklad 25:

3-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-N-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]fenyl}-5-izoxazolacetamid hydrojodid (25)

25.1 3,5-bis-(l,l-Dimetyletyl)-N ,4-dihydroxy-benzénkarboxím

Tento medziprodukt sa pripravil podľa experimentálneho postupu opísaného v J. Med. Chem., 1997, 40, 50 až 60, vychádzajúc z komerčného 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxybenzaldehydu. Získala sa červená pena s kvantitatívnym výťažkom.

25.2 3,5-bis-(l,l-Dimetyletyl)-N ,4-dihydroxy-benzénkarboximidoylchlorid

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný v Tetrahedron Lett., 1996, 37 (26), 4455 vychádzajúc z medziproduktu 25.1, béžová tuhá látka sa získala so surovým výťažkom 77 %. Tento produkt sa použil priamo v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

25.3 Metyl-3-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-5-izoxazolacetát

Reakcia medziproduktu 25.2 s metylesterom kyseliny 3-buténovej sa uskutočnila za rovnakých podmienok ako reakcia opísaná v Tetrahedron Lett. 1996, 37 (26), 4455. Očakávaná látka sa získala vo forme hnedého oleja s výťažkom 49 %.

NMR ’H (CDC1₃, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,60 (dd, 1H, 1/2 CH₂-C=N, J = 16,0 Hz a J = 7,8 Hz),

2,90 (dd, 1H, 1/2 CH₂-C=N, J = 16,0 Hz a J = 5,8 Hz), 3,10 (dd, 1H, 1/2 CH₂-C=O, J = 16,6 Hz a J = 6,9 Hz), 3,60 (dd. 1H, 1/2 CH₂-C=O, J = 16,6 Hz a J = 10,2 Hz), 5,19 (m, 1H, CH), 5,50 (s, 1H, OH), 7,50 (s, 2H, aróm. H).

25.4 Kyselina 3-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-5-izoxazoloctová

Tento medziprodukt sa získal pomocou saponifikácie medziproduktu 25.3 podľa experimentálneho postupu opísaného v J. Med. Chem. 1997, 40, 50 až 60. Získala sa biela tuhá látka s výťažkom 74 %. Teplota topenia: 229 až 231 °C.

NMR ’H (CDClj, 400 MHz, δ), 2,90 (dd, 1H, 1/2 CH₂-C=N, J = 16,3 Hz a J = 6,0 Hz), 3,10 (dd, 1H, 1/2 CH₂-C=O, J = 16,6 Hz a J = 6,9 Hz), 3,50 (dd, 1H, 1/2 CH₂-C=O, J = 16,6 Hz a J = 10,2 Hz), 5,05 (m, 1H, CH), 5,50 (s, 1H, OH), 7,45 (s, 2H, aróm. H).

25.5 3-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-N-(4-nitrofenyl)-5-izoxazolacetamid

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný v Org. Prep. Proced. Int. (1975), 7, 215, vychádzajúc z medziproduktu 25.4 a 4-nitroanilínu. Získala sa biela tuhá látka s výťažkom 45 %. Teplota topenia: 149 až 151 °C.

NMR ’H (CDClj, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,70 (m, 1H, 1/2 CH₂-C=N), 2,85 (dd, 1H, 1/2 CH₂-C=N, J = 15,1 Hz a J = 7,5 Hz), 3,20 (dd, 1H, 1/2 CH₂-C=O, J = 16,7 Hz a J = 7,0 Hz), 3,70 (dd, 1H, 1/2

SK 286911 Β6

CH₂-C=O, J = 16,7 Hz a J = 10,1 Hz), 5,05 (m, IH, CH), 5,50 (s, IH, OH), 7,45 (s, 2H, aróm. H), 7,70 (m, 2H, aróm. H), 8,20 (m, 2H, aróm. H), 8,50 (s, IH, NH-CO).

25.6 3-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-N-(4-aminofenyl)-5-izoxazolacetaniid

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 17.5, medziprodukt 25.5 nahradil medziprodukt 17.4, bezfarebný olej sa získal s výťažkom 80 %.

NMR Ή (CDCI₃,400 MHz, δ): 1,40 (s, 18R, 2 tBu), 2,60 (dd, IH, 1/2 CH₂-C=N, J = 15,0 Hz a J = 5,7 Hz),

2,80 (dd, IH, 1/2 CH₂-C=N, J = 15,0 Hz a J = 6,7 Hz), 3,15 (dd, IH, 1/2 CH₂-C=O, J = 16,7 Hz a J = 7,2 Hz), 3,50 (dd, IH, 1/2 CH₂-C=O, J = 16,7 Hz a J = 10,1 Hz), 3,70 (2H, NH₂), 5,10 (m, IH, CH), 5,60 (s, IH, OH), 6,60 (m, 2H, aróm. H), 7,20 (m, 2H, aróm. H), 7,50 (s, 2H, aróm. H), 8,10 (s, IH, NH-CO).

25.7 3-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-N-{4-[(imino(2-tienyl)-metyl)amino]fenyl}-5-izoxazolacetamid hydrojodid (25)

Použitý experimentálny postup bol identický ako postup opísaný pre medziprodukt 1.3, medziprodukt 25.6 nahradil medziprodukt 1.2. Očakávaný produkt sa získal vo forme bledožltého prášku s výťažkom 72 %. Teplota topenia > 260 °C.

NMR *H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H,2 tBu), 2,70 (m, 2H, CH₂-C=N), 3,20 (dd, IH, 1/2 CH₂-C=O, J = 16,8 Hz a J = 6,8 Hz), 3,60 (dd, IH, 1/2 CH₂-C=O, J = 16,8 Hz a J = 10,2 Hz), 5,00 (m, IH, CH),

7,35 (m, 6H, aróm. H + OH), 7,80 (m, 2H, aróm. H), 8,20 (m, 2H, tiofén), 8,70 (široký s, IH, NH⁴), 9,70 (široký s, IH, NH), 10,30 (s, IH, NH-CO), 11,20 (široký s, IH, NH⁴).

IR: v_c=o (amid): 1650 cm'¹; v_c=N (amidín): 1603 cm'^1.

Príklad 26

4-[3,5-bis( 1,1 -Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl] -N- {4-[(imino(2-tienyl)metyl)-amino]fenyl} -N-metyl-2-tiazolmetánamín hydrochlorid (26)

26.1 2- {[(1,1 -Dimetyletoxy)karbonyl]metyl} aminoetántioamid

Použitý experimentálny postup bol identický ako postup opísaný pre medziprodukt 17.1, N-Boc-sarkozínamid (získaný štandardným spôsobom vychádzajúc z komerčného sarkozínamidu a BocOBoc) sa použil ako východiskový produkt namiesto 4-nitrobenzamidu. Získala sa biela pasta, ktorá sa použila priamo v nasledujúcom stupni.

26.2 4-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-N-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-N-metyl-2-tiazolmetánamín

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný v J. Org. Chem. (1995), 60, 5638 až 5642, vychádzajúc z medziproduktu 26.1 a l-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-2-bróm-etanón. Získal sa hnedý olej.

NMR 'H (CDC1₃₎ 400 MHz, δ)1,50 (m, 27H, 3 tBu), 3,00 (s, 3H, N-CH₃), 4,70 (s, 2H, CH₂), 5,30 (s, IH, OH), 7,25 (s, IH, tiazol), 7,70 (s, 2H, aróm. H).

26.3 4-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-N-metyl-2-tiazolmetánamín

2,3 ml (29 mmol) TFA sa pridalo po kvapkách pri 0 °C do roztoku 2,5 g (5,8 mmol) medziproduktu 26.2 a 2 ml (1,6 mmol) trietylsilánu v 50 ml dichlórmetánu. Po pretrepávaní počas jednej hodiny sa reakčná zmes skoncentrovala za vákua a zvyšok sa zriedil so 100 ml etylacetátu a 50 ml nasýteného roztoku NaHCO₃. Po pretrepávaní a dekantácii sa organická fáza vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala a skoncentrovala sa za vákua. Zvyšok sa rozpustil v heptáne, čím sa po vysušení vytvorila biela tuhá látka s výťažkom 73 %. Teplota topenia: 136 °C. NMR ‘H (CDC1₃, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,60 (s, 3H, N-CH₃), 4,20 (s, 2H, CH₂), 5,30 (s, IH, OH), 7,20 (s, IH, tiazol), 7,70 (s, 2H, aróm. H).

26.4 4-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-N-metyl-N-(4-nitrofenyl)-2-tiazolmetánarmn

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 1.1, medziprodukt 26.3 nahradil imidazol. Získala sa žltá tuhá látka s výťažkom 23 %. Teplota topenia: 199 až 201 °C.

NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,25 (s, 3H, N-CH₃), 5,10 (s, 2H, CH₂), 6,95 (m, 2H, aróm. H), 7,10 (s, IH, OH), 7,60 (s, 2H, aróm. H), 7,80 (s, IH, tiazol), 8,05 (m, 2H, aróm. H).

26.5 4-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-N-metyl-N-(4-aminofenyl)-2-tiazolmetánamín

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 17.5, medziprodukt 26.4 nahradil medziprodukt 17.4. Očakávaný produkt sa získal vo forme béžovej peny s výťažkom 71 %.

NMR 'H (DMSO d6,400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 2,90 (s, 3H, N-CH₃), 4,50 (široký s, 2H, NH₂), 4,60 (s, 2H, CH₂), 6,50 (m, 2H, aróm. H), 6,60 (m, 2H, aróm. H), 7,10 (s, 1H, OH), 7,60 (s, 2H, aróm. H), 7,70 (s, 1H, tiazol).

26.6 4-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-N-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]-fenyl}-N-metyl-2-tiazolmetánamín hydrochlorid (26)

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 4.3, medziprodukt 26.5 nahradil medziprodukt 4.2. Získal sa biely prášok s výťažkom 67 %. Teplota topenia: 157 až 160 °C.

NMR ’H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,15 (s, 3H, N-CH₃), 5,00 (s, 2H, CH₂), 6,95 (m, 2H, aróm. H), 7,15 (s, 1H, OH), 7,20 (m, 2H, aróm. H), 7,40 (m, 1H, tiofén), 7,65 (s, 2H, aróm. H), 7,75 (s, 1H, tiazol), 8,15 (m, 2H, tiofén), 8,70 (šírok/ s, 1H, NH⁺), 9,70 (široký s, 1H, NH⁴), 11,30 (široký s, 1H, NH⁺). IR: vc_o (amid): 1648 cm'¹; v<>N (amidín): 1611 cm'¹.

Príklad 27

4-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-N-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)-amino]fenyl}-N-metyl-lH-imidazol-2-metánamin hydrochlorid (27)

27.1 4-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-N-metyl-N-(4-nitrofenyl)-l-{[2-(trimetylsilyl)etoxy]metyl} -lH-imidazol-2-metánamín

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 1.1, medziprodukt 22.4 nahradil imidazol. Získala sa žltá tuhá látka s výťažkom 53 %. Teplota topenia: 149 až 151 °C.

NMR ‘H (CDC1₃, 400 MHz, δ): 0,0 (s, 9H, Si(CH₃)₃), 0,9 (t, 2H, CH₂-Si, J = 8,4 Hz), 1,50 (s, 18H, 2 tBu),

3.15 (s, 3H, NCH₃), 3,50 (t, 2H, O-CH₂-CH₂-Si, J = 8,4 Hz), 4,80 (s, 2H, N-CH₂-imidazol), 5,20 (s, 2H, imidazol-CH₂-OSEM), 5,25 (s, 1H, OH), 6,90 (m, 2H, aróm. H), 7,10 (s, 1H, imidazol). 7,60 (s, 2H, aróm. H),

8.15 (m, 2H, aróm. H).

27.2 4-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-N-metyl-N-(4-nitrofenyl)-lH-imidazol-2-metánamín

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 22.6, medziprodukt 27.1 nahradil medziprodukt 22.5. Získala sa žltá tuhá látky s výťažkom 44 %. Teplota topenia: 209 až 211 °C. NMR ‘H (CDClj, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,20 (s, 3H, N-CH₃), 4,70 (s, 2H, CH₂), 6,80 - 7,10 (m, 3H, aróm. H), 7,20 - 7,60 (m, 3H, aróm. H + OH), 8,10 (m, 2H, aróm. H), 12,00 (s, 1H, NH).

27.3 4-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-N-metyl-N-(4-aminofenyl)-lH-imidazol-2-metánamín

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 14.4, medziprodukt 27.2 nahradil medziprodukt 14.3. Získala sa béžová pena s výťažkom 67 %.

NMR ’H (CDC1₃, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 2,80 (s, 3H, N-CH₃), 4,20 (s, 2H, CH₂), 4,30 - 4,70 (m, 3H, NH₂ + NH imidazol), 5,00 (s, 1H, OH), 6,50 (m, 2H, aróm. H), 6,70 (m, 2H, aróm. H), 6,80 (s, 1H, imidazol), 7,40 (s, 2H, aróm. H).

27.4 4-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-N-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]-fenyl}-N-metyl-lH-imidazol-2-metánamin hydrochlorid (27)

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 4.3, medziprodukt 27.3 nahradil medziprodukt 4.2. Získal sa žltý prášok s výťažkom 86 %. Teplota topenia: 195 až 200 °C.

NMR ’H (DMSO d6,400 MHz, δ): 150 (s, 18H, 2 tBu), 3,20 (s, 3H, N-CH₃), 5,00 (s, 2H, CH₂), 7,00 (m, 2H, aróm. H), 7,20 (m, 2H, aróm. H), 7,40 (m, 2H, tiofén + OH), 7,60 (s, 2H, aróm. H), 7,90 (s, 1H, imidazol),

8,20 (m, 2H, tiofén), 8,70 (široký s, 1H, NH⁺), 9,70 (široký s, 1H, NH⁴), 11,40 (široký s, 1H, NH⁴), 14.60 (široký s, 1H, NH⁴), 15,60 (široký s, 1H, NH⁴). IR: vc_0 (amid): 1646 cm’¹; vc-n (amidín): 1612 cm'¹.

Príklad 28

3-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-5-{2-{4-[(imino(2-tienyl)-metyl)amino]fenoxy}etyl}izoxazol (28)

28.1 3-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-5-izoxazoletanol

0,09 g (2,4 mmol) LiAlH₄ sa pridal v malých podieloch do roztoku 0,69 g (2,1 mmol) medziproduktu

25.3 v 15 ml suchého THF ochladeného na 0 °C. Po pretrepávani počas jednej hodiny pri 23 °C sa reakčná zmes ochladila použitím ľadového kúpeľa a prebytok hydridu sa rozložil pomocou pridania vody (5 ml). Produkt sa extrahoval dvakrát 25 ml etyléteru. Organická fáza sa premyla dvakrát s 10 ml slanej vody, vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala sa a skoncentrovala za vákua. Zvyšok sa čistil na silikagéli (eluent: heptán/etylacetát: 1/1). Získala sa biela pena s výťažkom 58 %.

SK 286911Β6

NMR 'H (DMSO d6, 100 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 1,60 až 1,80 (m, 2H, CH)-CH₂-O), 3,05 (m, 1H, 1/2 CH₂ izoxazolín), 3,40 (m, 1H, 1/2 CH₂ izoxazolín), 3,50 (m, 2H, CH₂-CH₂-O), 4,60 (s, 1H, OH), 4,70 (m, 1H, CH izoxazolín), 7,40 (široký s, 3H, aróm. H + OH).

28.2 3-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-5-[2-(4-nitrofenoxy)-etyl]izoxazol

Zmes zložená z 0,37 g (1,58 mmol) medziproduktu 28.1, 0,5 ml Aliquatu 336, 0,18 g (1,27 mmol) 4-fluómitrobenzénu a 0,071 g (1,27 mmol) KOH v 2 ml toluénu sa zahrievala na 80 °C počas 2 hodín. Potom sa reakčná zmes vrátila na 23 °C, rozdelila sa medzi 50 ml dichlórmetánu a 20 ml vody. Po dekantácii sa organická fáza premyla s 20 ml vody, po čom nasledovalo 20 ml slanej vody. Organický roztok sa potom vysušil nad síranom horečnatým, prefiltroval sa a skoncentroval za vákua. Zvyšok odparovania sa čistil na silikagélovej kolóne (eluent: heptán/etylacetát: gradient od 10/0 do 0/10). Získal sa biely prášok s výťažkom 60 %. Teplota topenia: 151 až 153 °C.

NMR 'H (COC1₃, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,15 (m, 2H, CH₂-CH₂-O), 3,10 (dd, 1H, 1/2 CH₂ izoxazolín, J = 16,3 Hz a J = 6,65 Hz), 3,50 (dd, 1H, 1/2 CH₂ izoxazolín, J = 16,3 Hz a J = 10,4 Hz), 4,10 - 4,30 (m, 2H, CH₂-CH₂-O), 5,00 (m, 1H, CH izoxazolín), 5,50 (s, 1H, OH), 6,90 (m, 2H, aróm. H), 7,50 (s, 2H, aróm. H), 8,20 (m, 2H, aróm. H).

28.3 3-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-5-[2-(4-aminofenoxy)-etyl]izoxazol

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodulď 17.5, medziprodukt 28.2 nahradil medziprodukt 17.4. Získal sa biely prášok s výťažkom 60 %. Teplota topenia: 129 až 131 °C.

NMR ’H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,35 (s, 18H, 2 tBu), 2,00 (m, 2H, CH₂-CH₂-O), 3,15 (dd, 1H, 1/2 CH₂izoxazolín, J = 16,7 Hz a J = 7,5 Hz), 3,40 (dd, 1H, 1/2 CH₂ izoxazolín, J = 16,7 Hz a J = 10,5 Hz), 3,90 (m, 2H, CH₂-CH₂-O), 4,60 (s, 2H, NH₂), 4,70 (m, 1H, CH izoxazolín), 6,50 (m, 2H, aróm. H), 6,70 (m, 2H, aróm. H), 7,40 (s, 3H, H + OH).

28.4 3-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-5-{2-{4-[(imino(2-tienyl)-metyl)amino]fenoxy}etyl}izoxazol (28)

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 4.3, medziprodukt 28.3 nahradil medziprodukt 4.2. Získala sa biela tuhá látka s výťažkom 32 %. Teplota topenia: 240 až 245 °C. NMR ’H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 2,15 (m, 2H, CH₂-CH₂-O), 3,20 (dd, 1H, 1/2 CH₂izoxazolín, J = 16,65 Hz a J =7,35 Hz), 3,50 (dd, 1H, 1/2 CH₂ izoxazolín, J = 16,65 Hz a J =10,3 Hz), 4,20 (široký a, 2H, CH₂-CH₂-O), 4,90 (m, 1H, CH izoxazolín), 7,20 (m, 2H, aróm. H), 7,40 (m, 6H, aróm. H + + OH), 8,20 (m, 2H, tiofén), 8,80 (široký s, 1H, NH), 9,80 (široký s, 1H, NH⁺), 11,40 (široký s, 1H, NH⁺). IR: v00 (amid): 1655 cm’¹; Von (amidín): 1618 cm'¹.

Príklad 29 l-{[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]amino}-karbonyl-3-{4-[(imino(2-tienyl)-metyl)ammo]fenoxy}azetidín hydrochlorid (29)

29.1 l-(Difenylmetyl)-3-(4-nitrofenoxy)azetidín

0,5 g (2 mmol) l-(difenylmetyl)-3-hydroxyazetidínu sa pridalo pod argónovou atmosférou do suspenzie 0,06 g (2,3 mmol) NaH v 20 ml suchého THF. Po pretrepávaní počas jednej hodiny pri 23 °C sa po kvapkách do reakčnej zmesi pridal roztok 0,29 g (2,1 mmol) 4-fhiómitrobenzénu v 5 ml suchého THF. Pretrepávanie pokračovalo počas ďalších 2 hodín pri 23 °C a celá zmes sa nakoniec vyliala do 25 ml vody. Produkt sa extrahoval dvakrát s 25 ml etylacetátu, organická fáza sa potom premyla dvakrát s 25 ml slanej vody, vysušila sa nad síranom horečnatým, prefiltrovala sa a skoncentrovala za vákua. Produkt sa čistil na silikagélovej kolóne (eluent: 12 % hmotnostných etylacetátu v heptáne). Čisté frakcie sa odparili, čím sa vytvoril bezfarebný olej s výťažkom 40 %.

NMR ’H (CDCI3, 400 MHz, δ): 3,20 (m, 2H, azetidín), 4,50 (s, 1H, CH-(Ph)₂), 4,80 (m, 2H, azetidín), 4,90 (m, 1H, CH-O), 6,80 (m, 2H, aróm. H), 7,20 - 7,50 (m, 10H, aróm. H), 8,20 (m, 2H, aróm. H).

29.2 1 -(Difenylmetyl)-3 -(4-aminofenoxy)azetidín

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 17.5, medziprodukt 29.1 nahradil medziprodukt 17.4. Získal sa bezfarebný olej s výťažkom 75 %.

NMR ’H (CDCI3,400 MHz, δ): 3,10 (m, 2H, azetidín), 3,40 (široký s, 2H, NH₂), 4,40 (s, 1H, CH-(Ph)₂), 4,70 (m, 2H, azetidín), 4,75 (m, 1H, CH-O), 6,60 (s, 4H, aróm. H), 7,10-7,40 (m, 10H, aróm. H).

29.3 l-(Difenylmetyl)-3-{4-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]aminofenoxy}azetidín

Ochrana amínu sa uskutočňuje štandardným spôsobom s BocOBoc v prítomnosti trietylamínu v dichlórmetáne. Biela tuhá látka sa získala s výťažkom 77 %. Teplota topenia: 149 až 151 °C.

SK 286911 Β6

NMR ’H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 9H, tBu), 2,90 (široký s, 2H, azetidín), 3,60 (široký s, 2H, azetidín), 4,50 (s, 1H, CH-(Ph)₂), 4,70 (m, 1H, CH-O), 6,70 (m, 2H, aróm. H), 7,10 - 7,60 (m, 12H, aróm. H), 9,10 (s, 1H, NH).

29.4 3- {4- [(1,1 -Dimetyletoxy)karbonyl] aminofenoxy} azetidín

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 14.4 s výnimkou, že hydrogenačný katalyzátor sa nahradil Pd(OH)₂. Biela tuhá látka sa získala s výťažkom 78 %. Teplota topenia 184 až 186 °C.

NMR ^lH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 9H, tBu), 3,50 (m, 2H, azetidín), 3,70 (m, 2H, azetidín), 4,90 (m, 1H, CH-O), 6,70 (m, 2H, aróm. H), 7,30 (m, 2H, aróm. H), 9,10 (s, 1H, NH).

29.5 l-{[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]amino}karbonyl}-3-{4-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]aminofenoxy} azetidín

Roztok 0,6 g (2,7 mmol) medziproduktu 10,2 v 10 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridal počas jednej hodiny do roztoku 0,27 g (0,9 mmol) trifosgénu v 6 ml dichlórmetánu. Po pretrepávaní počas 5 minút pri 23 °C sa naraz pridal roztok 0,72 g (2,7 mmol) medziproduktu 29.4 a 0,52 ml (3 mmol) diizopropyletylamínu v 6 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa pretrepávala počas 2 hodín pri 23 °C a nakoniec sa odparila do sucha za vákua. Zvyšok sa zriedil v 50 ml etylacetátu a tento organický roztok sa premyl dvakrát s 25 ml vody, po čom nasledovalo 25 ml slanej vody. Po vysušení nad síranom horečnatým a filtrácii sa organický roztok skoncentroval za vákua. Zvyšok sa čistil na silikagélovej kolóne (eluent: heptán/etylacetát: 7/3). Biela tuhá látka sa získala s výťažkom 61 %. Teplota topenia: 224 až 226 °C.

NMR *H (DMSO d6, 400 MHz, δ)1,35 (s, 18H, 2 tBu), 1,45 (s, 9H, tBu), 3,80 (m, 2H, azetidín), 4,30 (m, 2H, azetidín), 4,90 (m, 1H, CH-O), 6,60 (s, 1H, OH), 6,70 (m, 2H, aróm. H), 7,20 (s, 2H, aróm. H), 7,35 (m, 2H, aróm. H), 8,20 (s, 1H, NH močovina), 9,10 (s, 1H, NH).

29.6 1 - {[3,5 -bis( 1,1 -Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl] amino} karbonyl} -3 -(4-aminofenoxy)azetidín

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 26.3, medziprodukt 29.5 nahradil medziprodukt 26.2. Biela tuhá látka sa získala s výťažkom 93 %. Teplota topenia: 225 až 227 °C. NMR ‘H (DMSO d6,400 MHz, δ): 1,30 (s, 18H, 2 tBu), 3,80 (m, 2H, azetidín), 4,30 (m, 2H, azetidín), 4,70 (široký s, 2H, NH₂), 4,85 (m, 1H, CH-O), 6,40 - 6,70 (m, 5H, aróm. H + OH), 7,25 (s, 2H, aróm. H), 8,20 (s, 1H, NH močovina).

29.7 l-{[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]amino}karbonyl}-3-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]fenoxy} azetidín hydrochlorid (29)

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 4.3, medziprodukt 29.6 nahradil medziprodukt 4.2. Biela tuhá látka sa získala s výťažkom 16 %. Teplota topenia: 235 až 240 °C. NMR *H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,30 (s, 18H, 2 tBu), 3,90 (m, 2H, azetidín), 4,40 (m, 2H, azetidín), 5,10 (m, 1H, CH-O), 6,60 (s, 1H, OH), 6,90 - 7,50 (m, 7H, aróm. H), 8,20 (m, 2H, tiofén), 8,30 (s, 1H, NH močovina), 8,80 (s, 1H, NH⁴), 9,80 (s, 1H, NH⁴), 11,50 (s, 1H, NH⁴). IR: vc=o (močovina): 1660 cm¹; vc=_N (amidín): 1640 cm^1.

Príklad 30

-(2-Hydroxy-5-metoxybenzoyl)-3- {4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]fenoxy} -azetidín hydrochlorid (30)

30.1 l-(2-Hydroxy-5-metoxybenzoyl)-3-{4-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]aminofenoxy}azetidín

Kondenzácia kyseliny 2-hydroxy-5-metoxybenzoovej a medziproduktu 29.4 sa uskutočňuje za rovnakých experimentálnych podmienok, ako je opísané pre medziprodukt 8.1. Biela tuhá látka sa získala s výťažkom 62 %. Teplota topenia: 152 až 153 °C.

NMR *H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 9H, tBu), 3,70 (s, 3H, OCH₃), 4,00 - 4,80 (m, 4H, azetidín), 5,00 (m, 1H, CH-O), 6,70 - 6,90 (m, 5H, aróm. H), 7,30 (m, 2H, aróm. H), 9,1 (s, 1H, OH), 10,65 (s, 1H, NH).

30.2 l-(2-Hydroxy-5-metoxybenzoyl)-3-aminofenoxy-azetidín

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 26.3, medziprodukt 30.1 nahradil medziprodukt 26.2. Získal sa žltý olej z výťažkom 90 %.

NMR ‘H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 3,25 (široký s, 2H, NH₂), 3,80 (s, 3H, OCH₃), 4,20 - 4,90 (m, 4H, azetidín), 4,95 (m, 1H, CH-O), 6,60 - 7,00 (m, 7H, aróm. H), 11,35 (široký s, 1H, OH).

SK 286911 Β6

30.3 l-(2-Hydroxy-5-metoxybenzoyl)-3-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)-amino]fenoxy}-azetidínhydrochlorid (30)

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 4.3, medziprodukt 30.2 nahradil medziprodukt 4.2. Biely prášok sa získal s výťažkom 44 %. Teplota topenia: 165 až 166 °C.

NMR Ή (DMSO d6, 400 MHz, δ): 3,70 (s, 3H, OCH₃), 4,00 - 4,80 (m, 4H, azetidín), 5,15 (m, 1H, CH-O),

6,80 - 7,10 (m, 5H, aróm. H), 7,40 (m, 3H, aróm. H), 8,20 (m, 2H, tiofén), 8,75 (široký s, 1H, NH⁴), 9,80 (široký s, 1H, NH⁴), 10,60 (s, 1H, OH), 11,50 (široký s, 1H, NH⁴). IR: vc=o (amid): 1655 cm¹; vc-_N (amidín): 1612 cm'¹’

Príklad 31 l-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-4-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]fenoxy}-piperidín hydrochlorid (31)

31.1 1,1 -Dimetyletyl-4-(4-nitrofenoxy)-1 -piperidínkarboxylát

Roztok 2,01 g (10 mmol) N-Boc-4-hydroxypiperidínu (pripravený štandardným spôsobom vychádzajúc z komerčného 4-hydroxypiperidínu) v 10 ml suchého THF sa po kvapkách pridal do roztoku 1,23 g (11 mmol) tBuO'K⁺ v 10 ml suchého THF v trojhrdlovej banke pod inertnou atmosférou chladenej pomocou ľadového kúpeľa. Po pretrepávaní počas 30 minút pri 0 °C sa po kvapkách pridal roztoku 1,06 ml (10 mmol) 4-fluómitrobenzénu v 10 ml suchého THF. Reakčná zmes sa pretrepávala počas 5 hodín pri 23 °C a nakoniec sa naliala do 25 ml zmesi voda + ľad. Produkt sa extrahoval použitím 50 ml etylacetátu. Po dekantácii sa organická fáza premyla dvakrát s 25 ml vody a 25 ml slanej vody. Organický roztok sa vysušil nad síranom horečnatým, po čom nasledovala filtrácia a skoncentrovanie filtrátu za vákua, čím sa tvorí zvyšok, ktorý sa čistil na silikagélovej kolóne (eluent: heptán/etylacetát: 8/2). Čisté frakcie sa odobrali a odparili za vákua. Očakávaný produkt sa získal vo forme bledožltého prášku s výťažkom 47 %. Teplota topenia: 97 až 98 °C.

31.2 4-(4-Nitrofenoxy)piperidín

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 19.2, medziprodukt 31.1 nahradil medziprodukt 19.1. Získal sa žltý olej s výťažkom 87 %.

NMR ‘H (CDCIj, 100 MHz, δ): 1,58 (s, 1H, NH), 1,59 - 2,19 (m, 4H, CH₂-CH₂), 2,65 - 3,30 (m, 4H, CH₂-CH₂), 4,51 (m, 1H, CH-O), 6,98 (m, 2H, aróm. H), 8,21 (m, 2H, aróm. H).

31.3 l-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-4-(4-nitrofenyl)piperidín

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 19.3, medziprodukt 31.2 nahradil medziprodukt 19.2. Získal sa bledožltý prášok so surovým výťažkom 83 %. Produkt bol dostatočne čistý na to, aby sa použil priamo v nasledujúcom stupni.

31.4 l-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-4-(4-aminofenyl)piperidín

31.3 nahradil medziprodukt 14.3. Reakcia sa uskutočňuje v zmesi dichlórmetán/etanol (1/1). Biely prášok sa získal s výťažkom 77 %. Teplota topenia: 153 až 154 °C.

NMR ^lH (CDCI₃+ D₂O, 400 MHz, δ): 1,60 - 2,18 (m, 18H, CH₂+ Trolox), 2,52 - 2,81 (m, 2H, CH₂), 3,41 - 4,28 (m, 5H, 2 x CH₂+ CH-O), 6,63 (m, 2H, aróm. H), 6,74 (m, 2H, aróm. H).

31.5 l-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-4-[4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]-fenoxy]azetidín hydrochlorid (31)

Použil sa rovnaký postup ako postup opísaný pre medziprodukt 2.4, medziprodukt 31.4 nahradil medziprodukt 2.3. Kondenzačná reakcia sa uskutočňuje len v 2-propanole. Po vytvorení soli sa očakávaný produkt získal vo forme žltého prášku s výťažkom 25 %. Teplota topenia: rozklad od 170 °C.

NMR *H (DMSO d6,400 MHz, δ): 1,50 - 2,10 (m, 18H, CH₂ + Trolox), 2,40 - 2,65 (m, 2H, CH₂), 3,13 - 4,37 (m, 4H, 2 x CH₂), 4,64 (m, 1H, CH-O), 7,11 (m, 2H, aróm. H), 7,35 (m, 2H, aróm. H), 7,57 (s, 1H, aróm. H),

8,17 (m, 2H, aróm. H), 8,74 (široký s, 1H, NH⁴), 9,76 (široký s, 1H, NH⁴), 11,42 (široký s, 1H, NH⁴).

IR: v_c=n (amidín): 1611 cm’¹.

Príklad 32 l-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-3-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]-fenoxy} azetidín hydrochlorid (32)

SK 286911Β6

32.1 l-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-3-{4-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl] aminofenoxy} azetidín

Kondenzácia Troloxu a medziproduktu 29.4 sa uskutočňuje za rovnakých experimentálnych podmienok ako je opísané pre medziprodukt 8.1. Biela tuhá látka sa získala s výťažkom 98 %. Teplota topenia: 182 až 183 °C.

NMR ’H (CDClj, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 9H, tBu), 1,60 až 2,60 (m, 16H, Trolox), 3,90 - 4,90 (m, 5H, azetidín), 6,40 (s, 1H, OH), 6,65 (m, 2H, aróm. H), 7,20 - 7,30 (m, 3H, aróm. H + NH).

32.2 l-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-3-aminofenoxyazetidín

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 26.3, medziprodukt 32.1 nahradil medziprodukt 26.2. Získala sa biela pena s výťažkom 43 %.

NMR ’H (CDClj, 400 MHz, δ): 1,60 - 2,60 (m, 16H, Trolox), 3,50 (široký s, 2H, NH₂), 3,90 - 4,90 (m, 5H, azetidín), 6,50 - 6,70 (m, 4H, aróm. H).

32.3 l-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-3-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]fenoxy} azetidín hydrochlorid (32)

Použil sa rovnaký experimentálny postup ako postup opísaný pre medziprodukt 4.3, medziprodukt 32.2 nahradil medziprodukt 4.2. Získal sa biely prášok s výťažkom 56 %. Teplota topenia: 190 až 195 °C.

NMR ’H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,60 - 2,50 (m, 16H, Trolox), 3,60 - 5,00 (m, 5H, azetidín), 6,90 (m, 2H, aróm. H), 7,30 (m, 3H, aróm. H), 8,15 (m, 2H, tiofén), 8,80 (široký s, 1H, NH⁺), 9,80 (široký s, 1H, NH¹),

11,50 (široký s, 1H, NH¹). IR: v_c=0 (amid): 1647 cm'¹; Vc=n (amidín): 1611 cm¹’

Farmakologické štúdium produktov podľa tohto vynálezu

Štúdium účinkov na neuronálnu konštitutívnu NO-synteázu potkanieho cerebella

Inhibičná aktivita produktov podľa tohto vynálezu sa určila pomocou merania ich účinkov na konverziu [³H]-L-arginínu na [³H]-L-citrulín pomocou NO-syntázy podľa modifikovaného spôsobu Bredta a Snydera (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87 682 - 685). Cerebella potkanov Sprague-Dawley (300 g - Charles River) sa rýchlo odoberali, disektovali pri 4 °C a homogenizovali v jednom objeme extrakčného pufra (HEPES 50 mmol/1, EDTA 1 mmol/1, pH 7,4, pepstatin A 10 mg/ml, leupeptin 10 mg/ml). Potom sa homogenáty centriíugovali pri 21 000 g počas 15 minút pri 4 °C. Dávkovanie sa vykonalo v sklených skúmavkách, v ktorých bolo 100 μΐ inkubačného pufra obsahujúceho 100 mmol/1 HEPES (pH 7,4), 2 mmol/1 EDTA, 2,5 mmol/1 CaCl₂, 2 mmol·! ditiotreitolu, 2 mmol/1 redukovaného NADPH a 10 μg/ml kalmodulínu. Pridalo sa 25 μΐ roztoku obsahujúceho 100 nmol/1 [³H]-L-argimnu (merná aktivita: 208,7.10¹° Bq/mmol (56,4 Ci/mmol), Amersham) a 40 pmol/l nerádioaktívneho L-arginínu. Reakcia sa začala pridaním 50 μΐ homogenátu, konečný objem bol 200 μΐ (chýbajúcich 25 μΐ je buď voda, alebo testovaný produkt). Po 15 minútach sa reakcia zastavila ml zastavovacieho pufra (20 mmol/1 HEPES, pH 5,5, 2 mmol/1 EDTA). Po umiestnení vzoriek na 1 ml kolónu vymieňača iónov DOWEX sa rádioaktivita kvantitatívne vyhodnotila pomocou kvapalného scintilačného spektrometra. Látky z príkladov 1, 6, 7 a 8 opísané skôr mali IC₅₍₎ nižšie ako 3,5 pmol/l. Látka z príkladu má IC₅o nižšie ako 5 pmol/l.

Štúdium účinkov na peroxidáciu lipidov potkanieho cerebrálneho kortexu

Inhibičná aktivita produktov podľa tohto vynálezu sa určovala pomocou merania ich účinkov na stupeň peroxidácie lipidov určovanej pomocou koncentrácie malóndialdehydu (MDA). MDA tvorený pomocou peroxidácie nenasýtených mastných kyselín je dobrým indikátorom peroxidácie lipidov (H. Esterbauer a K. H. Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186 407 až 421). Samce potkanov Sprague Dawley 200 až 250 g (Charles River) sa usmrtili pomocou dekapitácie. Odobral sa cerebrálny kortex, potom sa homogenizoval použitím Thomasovho téglika v 20 mmol/1 Tris-HCl pufri, pH = 7,4, homogenát sa centrifiigoval dvakrát pri 50 000 g počas 10 minút pri 4 °C. Peleta sa uchovávala pri -80 °C. V deň experimentu sa peleta previedla na suspenziu s koncentráciou 1 g/15 ml a centrifugovala sa pri 515 g počas 10 minút pri 4 °C. Supematant sa použil ihneď na určenie peroxidácie lipidov. Homogenát potkanieho cerebrálneho kortexu (500 μΐ) sa inkuboval pri 37 °C počas 15 minút v prítomnosti testovanej látky alebo rozpúšťadla (10 μΐ). Lipidová peroxidačná reakcia sa začala pridaním 50 μΐ FeCI₂ s koncentráciou 1 mmol/1, EDTA 1 mmol/1 a kyseliny askorbovej 4 mmol/1. Po 30 minútovej inkubácii pri 37 °C sa reakcia zastavila pridaním 50 μΐ roztoku hydroxylovaného di-íerc-butyltoluénu (BHT, 0,2 %). MDA sa kvantifikoval použitím kolorimetrického testu, pomocou reakcie chromogenického činidla (R), N-metyl-2-fenylindolu (650 μΐ) s 200 μΐ homogenátu počas 1 hodiny pri 45 °C. Kondenzácia MDA molekuly s dvoma molekulami činidla R tvorí stabilný chromofór, ktorého vlnová dĺžka maxima absorpcie je 586 nm. (Caldwell a spol. European J. Pharmacol. (1995) 235, 203 - 206). Látky z príkladov 3, 11,12, 13,14 a 15 opísané skôr mali IC₅o nižšie ako 30 pmol/l.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 2-(Iminometyl)aminofenylové deriváty všeobecného vzorca (I) (D (i), v ktorom

A je aromát, ktorý zodpovedá štruktúre v ktorej

R¹ a R² znamenajú nezávisle vodíkový atóm, halogén, OH skupinu, lineárny alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov, lineárny alebo rozvetvený alkoxylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov,

R³ znamená vodíkový atóm, lineárny alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov alebo -COR⁴ radikál, R⁴ znamená alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov, alebo

B znamená lineárny alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov, fenyl, pyridinyl alebo heterocyklus s 5 členmi obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov vybraných z O, S, N a najmä: tiofén, furán, pyrol alebo tiazol, ktorých uhlíky sú voliteľne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými z lineárneho alebo rozvetveného alkylového radikálu, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov; alkoxylového Tadikálu, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov alebo halogénu;

X znamená -CO-N(R³)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- alebo väzbu,

X' znamená (CH₂)_n, pričom n je celé číslo od 0 do 6;

Y znamená -Y¹-, -CO-NH-Y', -Υ'-ΝΗ-CO-, -CO-Y-, Y'-CO, -N(R³)-Y'-, -Y'-N(R³)-, Y'-CH2-N(R³)-CO-, -ΟΥ'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Υ'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R³)-Y'- alebo väzbu, Y' znamená -(CH2)_n-, pričom n je celé číslo od 0 do 6;

Het znamená heterocyklus obsahujúci od 1 do 5 heteroatómov vybraných z O, N, S, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi X'-OR³, X'-NR³, X'-S-R³ a také, ako napríklad: oxetán, pyrol, pyrolidín, furán, tetrahydrofurán, tiofén, tetrahydrotiofén, sulfolán, imidazol, imidazolín, dihydroimidazol-2-όη, dihydroimidazol-2-tión, oxazol, izoxazol, oxazolín, izoxazolín, oxazolidín, oxazolidinón, tiazol, tiazolín, tiazolidín, tiazolidinón, hydantoín, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-dioxid-l,2,5-tia-diazolidín, l,2,4-triazol-3-ón, tetrazol, tetrahydropyridin, s výnimkou nasledujúcich heterocyklov: piperazíny, homopiperazíny, 4-aminopiperidín;

rozumie sa, že keď A znamená vodíkový atóm, Het neznamená piperidínový, pyrolidínový alebo morfolínový radikál.

SK 286911Β6
2. 2-(Iminometyl)aminofenylové deriváty podľa nároku 1, kde A je aromát, ktorý zodpovedá štruktúre v ktorej

R¹ a R² znamenajú, nezávisle lineárny alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý má 1 až 6 uhlíkových atómov alebo lineárny, alebo rozvetvený alkoxylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov,

R³ znamená vodíkový atóm alebo lineárny, alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov;

B znamená heterocyklus s 5 členmi obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov vybraných z O, S, N a konkrétnejšie: tiofén, furán, pyrol alebo tiazol, ktorých uhlíky sú voliteľne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými z lineárneho alebo rozvetveného alkylu, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov, alkoxylového radikálu, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov alebo halogénu;

X znamená -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- alebo väzbu,

X' znamená (CH₂)_n-, pričom n je celé číslo od 0 do 6;

Y znamená -Y'-, -Υ'-ΝΗ-CO-, -Y'-CO-, -Υ'-O-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R³)-Y'- alebo väzbu,

Y' znamená -(CH₂)n, pričom n je celé číslo od 0 do 6;

Het znamená heterocyklus obsahujúci od 1 do 5 heteroatómov vybraných z O, N, S, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo viacerými substituentmi X'-O-R³, X'-NR³, X'-S-R³ a ako napríklad: oxetán, pyrol, pyrolidín, furán, tetrahydrofurán, tiofén, tetrahydrotiofén, sulfolán, imidazol, imidazolín, dihydroimidazol-2-όη, dihydroimidazol-2-tión, oxazol, izoxazol, oxazolín, izoxazolín, oxazolidín, oxazolidinón, tiazol, tiazolín, tiazolidín, tiazolidinón, hydantoín, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-dioxid-l,2,5-tiadiazolidín, l,2,4-triazol-3-ón, tetrazol, tetrahydropyridín, s výnimkou nasledujúcich heterocyklov: piperazíny, homopiperazíny, 4-amino-piperidín.
3. 2-(Iminometyl)aminofenylové deriváty podľa nároku 2, kde B znamená tiofénový kruh, ktorého uhlíky sú voliteľne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými z lineárnych alebo rozvetvených alkylov, ktoré majú od 1 do 6 uhlíkových atómov, alkoxylových radikálov, ktoré majú od 1 do 6 uhlíkových atómov alebo halogénu.
4. 2-(Iminometyl)aminofenylové deriváty podľa jedného z nárokov 1 až 3, ktoré sú vybrané zo skupiny:

- N-(3,5-di-ŕďrc-butyl-4-hydroxyfenyl)-5-[4-{imino(2-tienyl)-metylamino}fenyl]-2-furán karboxamid hydrojodid;

- 3-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-l-[4-{imino(2-tienyl)-metylamino}fenyl]-2,5-imidazolidmdión hydrochlorid;

- 2-(3,5-di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[4-{imino(2-tienyl)-metylamino}fenyl]-4-tiazolidinónhydrochlorid;

- 5-[(3,5-di-fórc-butyl-4-hydroxyfenyl)metylén]-l-metyl-3-[4-{imino(2-tienyl)metylamino}fenyl]-2,4-imidazolidíndión fumarát;

- 2-(S)-4-(S)-N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimetyletyl)-fenyl]-4-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]fenoxy}-prolínamid hydrochlorid;

-N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimetyletyl)fenyl]-2-(R,S)-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]fenyl}-4-(R)-tiazolidínkarboxamid fumarát;

- N-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-2-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]fenyl}-4-tiazolkarboxamid hydrojodid;

- N-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-4-(S)-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]-fenoxy}-pyrolidín-2-(R)-karboxamid dihydrochlorid;

- metyl-l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2-H-[l]-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-4-(S)-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]-fenoxy} -pyrolidín-2-(S)-karboxylát hydrochlorid;

- l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-3-(S)-{4-[(imino(2-tienyl)metyľ)amino]fenoxy} -pyrolidín hydrochlorid;

- 3-{[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-amino}-l-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]fenyl}pyrolidín;

- 4-[3,5-bis-(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-N-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]-benzoyl}-N-metyl-lH-imidazol-2-metánamín hydrochlorid;

- N-[3,5-bis-(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-l-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]-fenyl}-lH-pyrol-2-karboxamid hydrojodid;

- 1 -[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-3- {[4-[[imino(2-tienyl)metyl]amino]fenyl]-karbonyl}-2-imidazolidinón hydrojodid;

SK 286911 Β6

- 3-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-N-{4-[(irmno(2-tienyl)metyl)-ainino]fenyl}-5-izoxazolacetamid hydrojodid;

- 4-[3,5-bis(l, 1 -dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-N- {4-[(imino(2-tienyl)metyl)-amino]-fenyl} -N-metyl-2-tiazolmetánamín hydrochlorid;

- 4-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-N-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)-amino]-fenyl}-N-metyl-lH-imidazol-2-metánamín hydrochlorid;

- 3-[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-5- {2- {4-[(imino(2-tienyl)-metyl)amino]fenoxy} etyljizoxazol;

- 1 - {[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]amino} -karbonyl-3- {4-[(imino(2-tienyl)-metyl)aniino]fenoxy } azetidín hydrochlorid;

- l-(2-hydroxy-5-metoxybenzoyl)-3-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]fenoxy}azetidín hydrochlorid;

- l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-4-[4-[(iinino(2-tienyl)metyl)amino] fenoxy}-piperidín hydrochlorid;

- l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-3-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]fenoxy} azetidín hydrochlorid;

alebo ich soli, alebo enantioméry.
5. 2-(Iminometyl)aminofenylové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, ktoré sú vybrané zo skupiny:

- 3-(3,5-di-ŕerc-butyl-4-hydroxyfcnyl)-l-[4-{iinino(2-tienyl)-metylarnino}fenyl]-2,5-irnidazolidíndión hydrochlorid;

-2-(3,5-di-ŕerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[4-{imino(2-tienyl)-metylamino]fenyl]-4-tiazolidinónhydrochlorid;

- 5-[(3,5-di-ŕerc-butyl-4-hydroxyfenyl)metylén]-l-metyl-3-[4-{imino(2-tienyl)metylamino}fenyl]-2,4-imidazolidíndión fumarát;

- 2-(S)-4-(S)-N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimetyletyl)-fenyl)-4-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]fenoxy}-prolínamid hydrochlorid;

-N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimetyl)etylfenyl]-2-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino)fenyl}-4-tiazolkarboxamid hydrochlorid;

alebo ich soli, alebo enantioméry.
6. Medziprodukty zlúčenín všeobecného vzorca (I), zlúčeniny všeobecného vzorca (V), (VI) a (VII) v ktorých

A je aromát, ktorý zodpovedá štruktúre:

v ktorej

R¹ a R² znamenajú nezávisle vodíkový atóm, halogén, OH skupinu, lineárny alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov, lineárny alebo rozvetvený alkoxylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov,

R³ znamená vodíkový atóm, lineárny alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov alebo -COR⁴ radikál, R⁴ znamená alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov, alebo

SK 286911 Β6

CH₃

R³ O h₃c ch₃ ch₃

B znamená lineárny alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov, fenyl, pyridinyl alebo heterocyklus s 5 členmi obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov vybraných z O, S, N a konkrétnejšie: tiofén, furán, pyrol alebo tiazol, ktorých uhlíky sú voliteľne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými z lineárneho alebo rozvetveného alkylu, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov; alkoxylového radikálu, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov alebo halogénu;

X znamená -CO-N(R³)-X’-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- alebo väzbu,

X' znamená (CH₂)_n, pričom n je celé číslo od 0 do 6;

Y znamená -Y'-, -CO-NH-Y', -Υ'-ΝΗ-CO-, -CO-Y'-, Y'-CO, -N(R³)-Y'-, -Y'-N(R³)-, Y'-CH2-N(R³)-CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Υ'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R³)-Y'- alebo väzbu, Y' znamená -(CH2)_n-, pričom n je celé číslo od 0 do 6;

Het znamená heterocyklus obsahujúci od 1 do 5 heteroatómov vybraných z O, N, S, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi X'-OR³, X'-NR³, X'-S-R³ a taký, ako napríklad: oxetán, pyrol, pyrolidin, íurán, tetrahydrofurán, tiofén, tetrahydrotiofén, sulfolán, imidazol, imidazolín, dihydroimidazol-2-όη, dihydroimidazol-2-tión, oxazol, izoxazol, oxazolín, izoxazolín, oxazolidín, oxazolidinón, tiazol, tiazolín, tiazolidín, tiazolidinón, hydantoín, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-dioxid-l,2,5-tiadiazolidín, l,2,4-triazol-3-ón, tetrazol, tetrahydropyridin, azetidín, s výnimkou nasledujúcich heterocyklov: piperazíny, homopiperazíny, 4-aminopiperidín;

G_p - znamená ochrannú skupinu amínovej funkčnej skupiny, výhodne odštiepiteľnú v bezvodom kyslom prostredí.
7. Spôsob výroby 2-(iminometyl)aminofenylových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z kondenzácie, výhodne v zmesi izopropanolu a DMF a pri teplote okolia, anilínových derivátov všeobecného vzorca (III)

A—X—Het

NH₂ s S-alkyltioimidátovými derivátmi všeobecného vzorca (IV)

B (III)

NH.HI čim sa tvoria konečné látky všeobecného vzorca (I), pričom v látkach všeobecného vzorca (I), (III) a (IV) znamená: A je vodíkový atóm alebo aromát, ktorý zodpovedá štruktúram (iv), alebo

SK 286911 Β6

B znamená lineárny alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov, fenyl, pyridinyl alebo heterocyklus s 5 členmi obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov vybraných z O, S, N a najmä: tiofén, fiirán, pyrol alebo tiazol, ktorých uhlíky sú voliteľne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými z lineárneho alebo rozvetveného alkylu, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov, alkoxylového radikálu, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov alebo halogénu;

X znamená -CO-N(R³)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- alebo väzbu,

X' znamená -(CH₂)_n-, pričom n je celé číslo od 0 do 6;

Y znamená -Y'-, -CO-NH-Y’, -Υ'-ΝΗ-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R³)-Y'-, -Y'-N(R³)-, Y'-CH2-N(R³)-CO-, -O-Y'-, -Y'-O- -S-Y-, -Υ'-S-, -Y'-O-Y¹-, -Y'-N(R³)-Y'- alebo väzbu, Y’ znamená -(CH2)_n-, pričom n je celé číslo od 0 do 6;

Het znamená heterocyklus obsahujúci od 1 do 5 heteroatómov vybraných z O, N, S, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi X'-OR³, X'-NR³, X'SR³ a takými, ako napríklad: oxetán, pyrol, pyrolidín, furán, tetrahydrofurán, tiofén, tetrahydrotiofén, sulfolán, imidazol, imidazolín, dihydroimidazol-2-όη, dihydroimidazol-2-tión, oxazol, izoxazol, oxazolín, izoxazolín, oxazolidín, oxazolidinón, tiazol, tiazolín, tiazolidín, tiazolidinón, hydantoín, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-dioxid-l,2,5-tiadiazolidín, l,2,4-triazol-3-ón, tetrazol, tetrahydropyridín, s výnimkou nasledujúcich heterocyklov: piperazíny, homopiperaziny, 4-amino-piperidín.
8. Spôsob výroby 2-(iminometyl)aminofenylových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kondenzáciu, výhodne v zmesi izopropanolu a DMF a pri teplote okolia, anilínových derivátov všeobecného vzorca (III) (III) na deriváty S-alkyltioimidátového typu všeobecného vzorca (IV),

B h₃c

S NH.HI aby sa tak vyrobila konečná látka všeobecného vzorca (I), pričom v látkach všeobecného vzorca (I), (III) a (IV) znamená: A je vodíkový atóm alebo aromát, ktorý zodpovedá štruktúre:

alebo v ktorej

B znamená lineárny alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov, fenyl, pyridinyl alebo heterocyklus s 5 členmi obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov vybraných z O, S, N a konkrétnejšie: tiofén, furán, pyrol alebo tiazol, ktorých uhlíky sú voliteľne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými z lineárneho alebo rozvetveného alkylového radikálu, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov; alkoxylového radikálu, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov alebo halogénu;

X znamená -CO-N(R³)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- alebo väzbu,

X' znamená (CH₂)_n, pričom n je celé číslo od 0 do 6;

Y znamená -Y’-, -CO-NH-Y', -Υ'-ΝΗ-CO-, -CO-Y'-, Y’-CO, -N(R³)-Y'-, -Y'-N(R³)-, Y'-CH2-N(R³)-CO-, -0-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Υ'-S-, -Y'-O-Y’-, -Y'-N(R³)-Y'- alebo väzbu, Y' znamená -(CH2)_n-, pričom n je celé číslo od 0 do 6;

Het znamená heterocyklus obsahujúci od 1 do 5 heteroatómov vybraných z O, N, S, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi X'-OR³, X'-NR³, X'-S-R³ a taký, ako napríklad: oxetán, pyrol, pyrolidin, fúrán, tetrahydrofurán, tiofén, tetrahydrotiofén, sulfolán, imidazol, imidazolín, dihydroimidazol-2-όη, dihydroimidazol-2-tión, oxazol, izoxazol, oxazolín, izoxazolín, oxazolidín, oxazolidinón, tiazol, tiazolín, tiazolidín, tiazolidinón, hydantoín, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-dioxid-l,2,5-tiadiazolidín, l,2,4-triazol-3-ón, tetrazol, tetrahydropyridín, s výnimkou nasledujúcich heterocyklov: piperazíny, homopiperazíny, 4-aminopiperidín.
9. Spôsob výroby 2-(iminometyl)aminofenylových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorých heterocyklus Het obsahuje najmenej jeden dusíkový atóm, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce dva stupne:

- kondenzáciu, výhodne v zmesi izopropanolu a DMF a pri teplote okolia, látok všeobecného vzorca (VI) s látkou všeobecného vzorca (IV) (VI) (IV) čím sa tvorí látka všeobecného vzorca (VII), obecného vzorca (I), pričom v látkach všeobecného vzorca (I), (IV), (VI) a (VII) znamená: A je vodíkový atóm alebo aromát, ktorý zodpovedá štruktúre

J v ktorej

R¹ a R² znamenajú, nezávisle, vodíkový atóm, halogén, OH skupinu, lineárny alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov, lineárny alebo rozvetvený alkoxylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov,

R³ znamená vodíkový atóm, lineárny alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov alebo -COR⁴ radikál, R⁴ znamená alkylový radikál, ktorý má 1 do 6 uhlíkových atómov, alebo

SK 286911Β6

B znamená lineárny alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov, fenyl, pyridinyl alebo heterocyklus s 5 členmi obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov vybraných z O, S, N a konkrétnejšie: tiofén, fúrán, pyrol alebo tiazol, ktorých uhlíky sú voliteľne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými z lineárneho alebo rozvetveného alkylu, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov, alkoxylového radikálu, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov alebo halogénu;

X znamená -CO-N(R³)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- alebo väzbu,

X' znamená -(CH₂)_n-, pričom n je celé číslo od 0 do 6;

Y znamená -Y'-, -CO-NH-Y', -Υ'-ΝΗ-CO-, -CO-Y'-, -Y’-CO, -N(R³)-Y'-, -Y'-N(R³)-, Y'-CH2-N(R³)-CO-, -O-Y'-, -Y'-O- -S-Y'-, -Υ'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R³)-Y'- alebo väzbu, Y' znamená -(CH2)_n-, pričom n je celé číslo od 0 do 6;

Het znamená heterocyklus obsahujúci od 1 do 5 heteroatómov vybraných z O, N, S, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi X'-OR³, X'-NR³, X''SR³ a takými, ako napríklad: oxetán, pyrol, pyrolidin, furán, tetrahydrofurán, tiofén, tetrahydrotiofén, sulfolán, imidazol, imidazolín, dihydroimidazol-2-όη, dihydroimidazol-2-tíón, oxazol, izoxazol, oxazolín, izoxazolín, oxazolidín, oxazolidinón, tiazol, tiazolín, tiazolidín, tiazolidinón, hydantoín, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-dioxid-l,2,5-tiadiazolidín, l,2,4-triazol-3-ón, tetrazol, tetrahydropyridín, s výnimkou nasledujúcich heterocyklov: piperazíny, homopiperazíny, 4-aminopiperidín;

G_p - znamená ochrannú skupinu amínovej funkčnej skupiny, výhodne odštiepiteľnú v bezvodom kyslom prostredí, ako napríklad karbamáty skupiny terc-butyl, trichlóretyl alebo trimetylsilyletyl, alebo tiež tritylu.
10. 2-(Iminometyl)aminofenylový derivát všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ na použitie ako liečivo.
11. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku najmenej jeden 2-(iminometyl)aminofenylový derivát podľa nároku 1 až 5.
12. Použitie 2-(iminometyl)aminofenylového derivátu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na inhibovanie NO syntázy.
13. Použitie 2-(iminometyl)aminofenylového derivátu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na inhibovanie peroxidácie lipidov.
14. Použitie 2-(iminometyl)aminofenylového derivátu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva s aktivitou inhibície NO syntázy aj inhibície peroxidácie lipidov.