PL191987B1 - Nowe pochodne 2-(iminometylo)aminofenylowe, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie, kompozycje farmaceutyczne oraz nowe produkty przemysłowe - Google Patents
Nowe pochodne 2-(iminometylo)aminofenylowe, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie, kompozycje farmaceutyczne oraz nowe produkty przemysłoweInfo
- Publication number
- PL191987B1 PL191987B1 PL337499A PL33749998A PL191987B1 PL 191987 B1 PL191987 B1 PL 191987B1 PL 337499 A PL337499 A PL 337499A PL 33749998 A PL33749998 A PL 33749998A PL 191987 B1 PL191987 B1 PL 191987B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- general formula
- methyl
- imino
- thienyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title 1
- -1 2-(iminomethyl)amino-phenyl Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 153
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 126
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 115
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 88
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 56
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 44
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 26
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 17
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N=CN=N1 MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ADBZIZGMAVRJPN-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)NCCN1 ADBZIZGMAVRJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000004050 homopiperazines Chemical class 0.000 claims description 10
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 10
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical class NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 10
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims description 9
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims description 9
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 claims description 8
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 claims description 8
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl carbamate Chemical class C[Si](C)(C)CCOC(N)=O QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- RBZIVRRJTUEYRN-UHFFFAOYSA-N C1=CSC(=C1)Cl=N Chemical compound C1=CSC(=C1)Cl=N RBZIVRRJTUEYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- SWNPWQIKYKBARQ-UHFFFAOYSA-N NC(CC1=NOC=C1)=O.I Chemical compound NC(CC1=NOC=C1)=O.I SWNPWQIKYKBARQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 273
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 172
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 128
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 106
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 104
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 84
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 84
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 81
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000047 product Substances 0.000 description 52
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 51
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 33
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 33
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 33
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 28
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 23
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 19
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 19
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 17
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 17
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N Trolox Chemical compound O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WLHISESTWLOVMB-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-thiazolidin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1CSCC1 WLHISESTWLOVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 9
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 9
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- ZUUJNDDPJOKQRG-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n'-[4-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1N1CCC=CC1 ZUUJNDDPJOKQRG-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 7
- LVOASPZGXNAHJI-UHFFFAOYSA-N 4-imidazol-1-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1C=NC=C1 LVOASPZGXNAHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 7
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SNGMJMWZOCFLSK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-3-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C2N(C(=O)CS2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 SNGMJMWZOCFLSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZXYKUPPWJMOKGE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 ZXYKUPPWJMOKGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OPFAORACBQNSLA-UHFFFAOYSA-N I.CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=C1 Chemical compound I.CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=C1 OPFAORACBQNSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 6
- SUIJHIFRLBFRLS-UHFFFAOYSA-N n'-(4-imidazol-1-ylphenyl)thiophene-2-carboximidamide;hydroiodide Chemical compound I.C=1C=CSC=1C(=N)NC(C=C1)=CC=C1N1C=CN=C1 SUIJHIFRLBFRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JEWMFWONKQPMDD-UHFFFAOYSA-N n'-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CSC=1C(=N)NC(C=C1)=CC=C1CN1C=CN=C1 JEWMFWONKQPMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHUWYRYISGLRSS-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-(1,3-thiazolidin-3-yl)ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(=N)NC(C=C1)=CC=C1CCN1CCSC1 NHUWYRYISGLRSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XMFZAJMKZMBKRE-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n'-[4-[2-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1CCN1CCC=CC1 XMFZAJMKZMBKRE-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 5
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 5
- HWHWGKNPOKIITF-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[1-(2-hydroxy-5-methoxybenzoyl)azetidin-3-yl]oxyphenyl]thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(O)C(C(=O)N2CC(C2)OC=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=C1 HWHWGKNPOKIITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FGIFARQELZKUDD-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[1-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carbonyl)azetidin-3-yl]oxyphenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)C(=O)N(C1)CC1OC(C=C1)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 FGIFARQELZKUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PDMXXWHXGLDKJW-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C2N(C(=O)CS2)C=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=C1 PDMXXWHXGLDKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GGCZXPBCBRMEFS-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(N2C(N(C(=O)C2)C=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=O)=C1 GGCZXPBCBRMEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JICZYQGPQONWGN-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]pyrrolidin-3-yl]-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxamide Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)C(=O)NC(C1)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 JICZYQGPQONWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZURVLZTLZTKAX-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CSC=1C(=N)NC(C=C1)=CC=C1NC(=O)N1CCC=CC1 MZURVLZTLZTKAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NAJHMBQNCVNELE-WLHGVMLRSA-N n-[[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2-carboxamide;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1CNC(=O)C1NCCS1 NAJHMBQNCVNELE-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- PUCOOPJLAXJKOO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)imidazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1C=NC=C1 PUCOOPJLAXJKOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DOZRDZLFLOODMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-di-tert-Butyl-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O DOZRDZLFLOODMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JJFIBJFOQMYGBD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1,3-thiazolidin-3-yl)ethyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CCN1CSCC1 JJFIBJFOQMYGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MNDTVJMRXYKBPV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,6-ditert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(N)=CC(C(C)(C)C)=C1O MNDTVJMRXYKBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 4
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- LHKMKGNHBUBVSF-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-oxo-2-(1,3-thiazolidin-3-yl)ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(=N)NC(C=C1)=CC=C1CC(=O)N1CCSC1 LHKMKGNHBUBVSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JTKQBMBDNVKISZ-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]methyl-methylamino]phenyl]thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(NC(=N)C=2SC=CC=2)C=CC=1N(C)CC(SC=1)=NC=1C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 JTKQBMBDNVKISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 4
- TZBZZSKMXFFYGN-UHFFFAOYSA-N (1-methylimidazol-2-yl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C=CN=C1CN TZBZZSKMXFFYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKSLJGZOIDXTK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-ylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=NC=CN1 BVKSLJGZOIDXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN1 RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCGKUUOTWLWJHE-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-nitrophenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O FCGKUUOTWLWJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CGXGJLRGNMVZAW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)-1-(1,3-thiazolidin-3-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC(=O)N1CSCC1 CGXGJLRGNMVZAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical group O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BQMXMASGJOJWSR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]-n-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1,3-thiazole-4-carboxamide;hydroiodide Chemical compound I.CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)C=2N=C(SC=2)C=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=C1 BQMXMASGJOJWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDGFDWPBGDCMIM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C2N(C(=O)CS2)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 YDGFDWPBGDCMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYAXPNDMEODKHI-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,3-thiazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCSC1C(O)=O HYAXPNDMEODKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOIGDWIURGTSSF-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-thiazolidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1CSCC1 ZOIGDWIURGTSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MLXHXHMORCCHQV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,3-thiazolidin-3-ylmethyl)phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound S1C=CC(C=2C=CC(CN3CSCC3)=CC=2)=C1C(=N)N MLXHXHMORCCHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical group C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 3
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 3
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 3
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- SCJVOKRJRBDHNP-UHFFFAOYSA-N n'-[4-(2-imidazol-1-ylethyl)phenyl]thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CSC=1C(=N)NC(C=C1)=CC=C1CCN1C=CN=C1 SCJVOKRJRBDHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NEIXYDPWRTZKAM-RBQQCVMASA-N n'-[4-[(3s)-1-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound O([C@H]1CCN(C1)C(=O)C1(C)OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C(C=C1)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 NEIXYDPWRTZKAM-RBQQCVMASA-N 0.000 description 3
- BREJDGVEGFLNSU-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[1-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carbonyl)piperidin-4-yl]oxyphenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)C(=O)N(CC1)CCC1OC(C=C1)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 BREJDGVEGFLNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 3
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- WHEHQPOUIXMETN-IENPIDJESA-N (4r)-2-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1[C@H](C(=O)O)CSC1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WHEHQPOUIXMETN-IENPIDJESA-N 0.000 description 2
- NBYGZRYWDBOFOL-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-3-(4-nitrophenyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(N2C(N(C(=O)C2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=O)=C1 NBYGZRYWDBOFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXMWZOMMWJWWJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CC=CCC1 ZXMWZOMMWJWWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLYGQJXMRPZYHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1C=NC=C1 FLYGQJXMRPZYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMAJXKGUZYDTHV-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylazetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MMAJXKGUZYDTHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMETUHFKFADYGW-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(4-nitrophenyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)CC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GMETUHFKFADYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYPXQSLSPUBZQW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(=O)CBr)=CC(C(C)(C)C)=C1O UYPXQSLSPUBZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRJFXTMWBVXNCU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-1-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(N2C(N(C(=O)C2)C=2C=CC(N)=CC=2)=O)=C1 NRJFXTMWBVXNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXJWTFWPJRKBGX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-5-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)methylidene]-1-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C=2C=CC(N)=CC=2)C(=O)C1=CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 XXJWTFWPJRKBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUZWMTAPQJUKRY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-imidazol-1-ylethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CCN1C=NC=C1 YUZWMTAPQJUKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEMKEZBXLLHPHX-UHFFFAOYSA-N 4-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CC=CCC1 DEMKEZBXLLHPHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGHAOTHIDTUSJY-UHFFFAOYSA-N 4-(imidazol-1-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1C=NC=C1 DGHAOTHIDTUSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUUYXRHNNSDDNY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)ethyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CCN1CC=CCC1 LUUYXRHNNSDDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZESWUEBPRPGMTP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZESWUEBPRPGMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGDSOUZXUYAPF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-n-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)furan-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 SQGDSOUZXUYAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXDPZUPSLJAFQK-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)methylidene]-1-methyl-3-(4-nitrophenyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 DXDPZUPSLJAFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZZIWIAOVZOBLF-UHFFFAOYSA-N 5-methoxysalicylic acid Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IZZIWIAOVZOBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N methanethioamide Chemical compound NC=S CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MNZOTOBMAPCCOO-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-5-(4-nitrophenyl)furan-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 MNZOTOBMAPCCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQXONARHWAOEGE-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)N1CC=CCC1 GQXONARHWAOEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZKQXVORHNGYBG-UHFFFAOYSA-N n-(4-nitrophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC(=O)N1CC=CCC1 DZKQXVORHNGYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VONGYFFEWFJHNP-UHFFFAOYSA-N pyrrolecarboxylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=CN1 VONGYFFEWFJHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNPWCQAKVFBVML-XADRRFQNSA-N tert-butyl (4R)-4-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)carbamoyl]-2-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(OC(=O)N1C(SC[C@H]1C(=O)NC1=CC(=C(C(=C1)C(C)(C)C)O)C(C)(C)C)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C QNPWCQAKVFBVML-XADRRFQNSA-N 0.000 description 2
- BECSRYWGMYRXBK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(4-aminophenyl)methylcarbamoyl]-1,3-thiazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCSC1C(=O)NCC1=CC=C(N)C=C1 BECSRYWGMYRXBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIIIPBKXGOJBGX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(4-nitrophenyl)methylcarbamoyl]-1,3-thiazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCSC1C(=O)NCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VIIIPBKXGOJBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFNJDLYGIWYDHR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[4-(2-carbamimidoylthiophen-3-yl)phenyl]methylcarbamoyl]-1,3-thiazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCSC1C(=O)NCC1=CC=C(C2=C(SC=C2)C(N)=N)C=C1 SFNJDLYGIWYDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZQUDCWKTICTHY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(2-bromoethyl)phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(CCBr)C=C1 PZQUDCWKTICTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTSWVAAPKIFEFR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[2-(1,3-thiazolidin-3-yl)ethyl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCN1CSCC1 YTSWVAAPKIFEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRYIVNQXIDXOHW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[2-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)ethyl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCN1CC=CCC1 DRYIVNQXIDXOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYVYXRCXISYKEU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[2-oxo-2-(1,3-thiazolidin-3-yl)ethyl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CC(=O)N1CSCC1 CYVYXRCXISYKEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- VVIXOTCTYAILNP-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-oxoethyl)-methylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNCC(N)=O VVIXOTCTYAILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRMKKIHAPZSDKA-CMPLNLGQSA-N (2R,4S)-2-methoxycarbonyl-4-(4-methylphenyl)sulfonyloxypyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(O)=O)[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 MRMKKIHAPZSDKA-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- LGYQHGYEZDLAFS-WDEREUQCSA-N (2R,4S)-2-methoxycarbonyl-4-(4-nitrophenoxy)pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(O)=O)[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H]1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LGYQHGYEZDLAFS-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- LGYQHGYEZDLAFS-QWRGUYRKSA-N (2S,4S)-2-methoxycarbonyl-4-(4-nitrophenoxy)pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(O)=O)[C@H](C(=O)OC)C[C@@H]1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LGYQHGYEZDLAFS-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- YMUUKTKPQPJUOH-QWHCGFSZSA-N (2r,4s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-(4-nitrophenoxy)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@H]1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YMUUKTKPQPJUOH-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- LTKWMFNXJNKDTR-UHFFFAOYSA-N (3,5-ditert-butyl-n-ethyl-4-hydroxyanilino) acetate Chemical compound CC(=O)ON(CC)C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 LTKWMFNXJNKDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N (3r)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- VPXNWRRWISNHME-JTQLQIEISA-N (3s)-3-(4-nitrophenoxy)pyrrolidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1O[C@@H]1CNCC1 VPXNWRRWISNHME-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZUJSBRDBMOIFAN-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CSC(CN)=N1 ZUJSBRDBMOIFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLBOENQKGKQCJD-XOTMQJHLSA-N (5Z)-3-ethyl-5-[[4-[7-[7-[(Z)-(3-ethyl-4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl]-9,9-dioctylfluoren-2-yl]-2,1,3-benzothiadiazol-7-yl]methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound C(CCCCCCC)C1(C2=CC(=CC=C2C=2C=CC(=CC1=2)C1=CC=C(C=2C1=NSN=2)\C=C/1\C(N(C(S\1)=S)CC)=O)C1=CC=C(C=2C1=NSN=2)\C=C/1\C(N(C(S\1)=S)CC)=O)CCCCCCCC OLBOENQKGKQCJD-XOTMQJHLSA-N 0.000 description 1
- XJWBXZUBQWMGOG-XGLRFROISA-N (6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)-[(3s)-3-(4-nitrophenoxy)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound O([C@H]1CCN(C1)C(=O)C1(C)OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XJWBXZUBQWMGOG-XGLRFROISA-N 0.000 description 1
- QQFUQLMWUOFUCL-UHFFFAOYSA-N (6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)-[4-(4-nitrophenyl)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)C(=O)N(CC1)CCC1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QQFUQLMWUOFUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFVFXDVOCHMQDU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNC=C1 PFVFXDVOCHMQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDQSGBJANSPCCR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)urea Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(NC(=O)NCCCl)=CC(C(C)(C)C)=C1O RDQSGBJANSPCCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHSMIGMIMUBFHS-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(N2C(N(C(=O)C=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)CC2)=O)=C1 FHSMIGMIMUBFHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPCZFHSWDLUCBA-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(N2C(NCC2)=O)=C1 VPCZFHSWDLUCBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRUQKBAASCCROQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobenzoyl)-3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(N2C(N(C(=O)C=3C=CC(N)=CC=3)CC2)=O)=C1 HRUQKBAASCCROQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCQZYZIUQGASEP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-n-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)C=2N(C=CC=2)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OCQZYZIUQGASEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCDWGNIQEQCQQW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YCDWGNIQEQCQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKDWVPYZTDCGLP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(N)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZKDWVPYZTDCGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LORSYFARRPOZPH-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-(4-nitrophenoxy)azetidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 LORSYFARRPOZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWZZSXCWQTORH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-phenylindole Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1C1=CC=CC=C1 SFWZZSXCWQTORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPNLTHPVLNUJEV-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4-tetramethylpentan-3-ylbenzene Chemical class CC(C)(C)C(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 NPNLTHPVLNUJEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKCPKDPYUFEZCP-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=C1O DKCPKDPYUFEZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDHYEIVULGZZBZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[2-(methylaminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenol Chemical compound S1C(CNC)=NC(C=2C=C(C(O)=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)=C1 NDHYEIVULGZZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGGJSTOUHGWZQL-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[2-(methylaminomethyl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazol-4-yl]phenol Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1C(CNC)=NC(C=2C=C(C(O)=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)=C1 KGGJSTOUHGWZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJFWVLXPDUBYDD-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[2-[(n-methyl-4-nitroanilino)methyl]-1,3-thiazol-4-yl]phenol Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1N(C)CC(SC=1)=NC=1C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 BJFWVLXPDUBYDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSLZTEKWBOODQY-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[2-[(n-methyl-4-nitroanilino)methyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazol-4-yl]phenol Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1N(C)CC(N(C=1)COCC[Si](C)(C)C)=NC=1C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 ZSLZTEKWBOODQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODIVESGPMWBQOY-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[2-[(n-methyl-4-nitroanilino)methyl]-1h-imidazol-5-yl]phenol Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1N(C)CC(NC=1)=NC=1C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 ODIVESGPMWBQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCXUTETYMPZQEF-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[5-(2-hydroxyethyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C=2CC(CCO)ON=2)=C1 BCXUTETYMPZQEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTQRHYQENKLDJF-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[5-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C=2CC(CCOC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)ON=2)=C1 KTQRHYQENKLDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIMOWELLZBPFDS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)-n-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)C=2N=C(SC=2)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 KIMOWELLZBPFDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBVCOHAMYOJGBA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 IBVCOHAMYOJGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQBNPFPSRBLFHV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)-4-thiazolecarboxylic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 XQBNPFPSRBLFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBBFWSMELCDMPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)acetamide Chemical compound CNCC(N)=O CBBFWSMELCDMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- JWTKWRFFQJTVEQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl]-N-(4-nitrophenyl)acetamide Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C=2CC(CC(=O)NC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)ON=2)=C1 JWTKWRFFQJTVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBWFTZNMONHKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CBWFTZNMONHKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAUQLHHARJUJEH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC(O)=C1C(O)=O AAUQLHHARJUJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKMQRVMLIIURDI-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-N,4-dihydroxybenzenecarboximidoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(Cl)=NO)=CC(C(C)(C)C)=C1O DKMQRVMLIIURDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOHCRDKABSTUCD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(1,3-thiazolidin-3-yl)ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound S1C=CC(C=2C=CC(CCN3CSCC3)=CC=2)=C1C(=N)N KOHCRDKABSTUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMEKAUBNNNCBRJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-oxo-2-(1,3-thiazolidin-3-yl)ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound S1C=CC(C=2C=CC(CC(=O)N3CSCC3)=CC=2)=C1C(=N)N CMEKAUBNNNCBRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNDKRBJUJWHRN-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)oxyaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 FJNDKRBJUJWHRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHDECSRUJTQCB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenoxy)piperidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1CCNCC1 JAHDECSRUJTQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWGZIZNOKZMWTP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(4-amino-n-methylanilino)methyl]-1,3-thiazol-4-yl]-2,6-ditert-butylphenol Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1N(C)CC(SC=1)=NC=1C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 XWGZIZNOKZMWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCRCSUWHMZKOIS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(4-amino-n-methylanilino)methyl]-1h-imidazol-5-yl]-2,6-ditert-butylphenol Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1N(C)CC(NC=1)=NC=1C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 QCRCSUWHMZKOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWYCSJXVVHAFZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[[5-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1h-imidazol-2-yl]methyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C(=O)N(C)CC(NC=1)=NC=1C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 WBWYCSJXVVHAFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDBQPBMIZPCKAJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenecarbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MDBQPBMIZPCKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZRGLPAXIYOWIG-HZPUXBNGSA-N 4-nitrobenzylamine Chemical compound CC(C)C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CCCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O OZRGLPAXIYOWIG-HZPUXBNGSA-N 0.000 description 1
- FXZTYDPWMQBTDH-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)furan-2-carboxylic acid Chemical group O1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FXZTYDPWMQBTDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNVKOXVIWWOCLO-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-n-[1-(4-nitrophenyl)pyrrolidin-3-yl]-3,4-dihydrochromene-2-carboxamide Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)C(=O)NC(C1)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MNVKOXVIWWOCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRLWRODNCDUHY-UHFFFAOYSA-N 6-n,6-n,2-trimethylacridine-3,6-diamine Chemical compound C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3C=C21 NQRLWRODNCDUHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- ZCTMGKNHZWQXCE-PXYINDEMSA-N CC(C)(OC(=O)N1C(SC[C@H]1C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C Chemical compound CC(C)(OC(=O)N1C(SC[C@H]1C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C ZCTMGKNHZWQXCE-PXYINDEMSA-N 0.000 description 1
- ULMVEPGXHPTFJX-UHFFFAOYSA-N C[S+]=C(C1=CC=CS1)N.I Chemical compound C[S+]=C(C1=CC=CS1)N.I ULMVEPGXHPTFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical class O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical class OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- SNMGEARSEZVCOV-UHFFFAOYSA-N N-(4-aminophenyl)-2-[3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl]acetamide Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C=2CC(CC(=O)NC=3C=CC(N)=CC=3)ON=2)=C1 SNMGEARSEZVCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700003203 N-methylglycinamide Proteins 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- LCNYXABNTNVHIM-UHFFFAOYSA-N NC(C(SC=C1)=C1C1=CC=C(CCN2C=NC=C2)C=C1)=N Chemical compound NC(C(SC=C1)=C1C1=CC=C(CCN2C=NC=C2)C=C1)=N LCNYXABNTNVHIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNAOKPXZLDYZHK-WLHGVMLRSA-N OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN1C(=O)N(C=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)C(=O)C1=CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN1C(=O)N(C=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)C(=O)C1=CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 XNAOKPXZLDYZHK-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241000255969 Pieris brassicae Species 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ZWAJIXDPFGREKT-XGLRFROISA-N [(3s)-3-(4-aminophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methanone Chemical compound O([C@H]1CCN(C1)C(=O)C1(C)OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C1=CC=C(N)C=C1 ZWAJIXDPFGREKT-XGLRFROISA-N 0.000 description 1
- RFBOBDDKZMZCPX-UHFFFAOYSA-N [4-(4-aminophenyl)piperidin-1-yl]-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methanone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)C(=O)N(CC1)CCC1C1=CC=C(N)C=C1 RFBOBDDKZMZCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLSOAXRVHARBEQ-UHFFFAOYSA-N [4-fluoro-2-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(F)C=C1CO VLSOAXRVHARBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGRNMVGVOTUJSK-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(azetidin-1-yloxy)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(=O)C2(C=CC=C(N)C2)ON2CCC2)=C1 KGRNMVGVOTUJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKKSHBJODXBXSO-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(azetidin-1-yloxy)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methanone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)C(=O)C1(ON2CCC2)CC(N)=CC=C1 UKKSHBJODXBXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002225 anti-radical effect Effects 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WHIREMAIEZPSGE-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[[5-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1h-imidazol-2-yl]methyl]-n-methylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(C)CC(NC=1)=NC=1C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 WHIREMAIEZPSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 208000005882 cadmium poisoning Diseases 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012916 chromogenic reagent Substances 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 230000000678 effect on lipid Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KTVFFGXFVSYVCC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-nitrophenyl)pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KTVFFGXFVSYVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTKSUULMJNNXHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(methylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC BTKSUULMJNNXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDZUMSLERGAON-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(methylamino)acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CNC NIDZUMSLERGAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- MMSZJHDFBMKZLW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl]acetate Chemical compound O1C(CC(=O)OC)CC(C=2C=C(C(O)=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)=N1 MMSZJHDFBMKZLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GITITJADGZYSRL-UHFFFAOYSA-N methyl but-3-enoate Chemical compound COC(=O)CC=C GITITJADGZYSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- UAHLEPRDDYGOEA-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1-(4-nitrophenyl)pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)C=2N(C=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 UAHLEPRDDYGOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNSBMMLBJUNDF-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)C=2N=C(SC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 NHNSBMMLBJUNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOGJQOLSZGTQSE-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-aminophenyl)pyrrolidin-3-yl]-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxamide Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)C(=O)NC(C1)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 JOGJQOLSZGTQSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQKVILXVLGHUBB-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazol-2-yl]methyl]-n-methyl-4-nitrobenzamide Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1C(=O)N(C)CC(N(C=1)COCC[Si](C)(C)C)=NC=1C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 GQKVILXVLGHUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYCSHKXFHJATLW-UHFFFAOYSA-N n-[[5-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1h-imidazol-2-yl]methyl]-n-methyl-4-nitrobenzamide Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1C(=O)N(C)CC(NC=1)=NC=1C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 ZYCSHKXFHJATLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical class BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 1
- DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N pyrrole-3-carboxylic acid Natural products OC(=O)C=1C=CNC=1 DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- MWACHFODPQVXHF-CYBMUJFWSA-N tert-butyl (3r)-3-(4-methylphenyl)sulfonyloxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 MWACHFODPQVXHF-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- APCBTRDHCDOPNY-SSDOTTSWSA-N tert-butyl (3r)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](O)C1 APCBTRDHCDOPNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- SGQPXIZHVCLLRP-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl (3s)-3-(4-nitrophenoxy)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SGQPXIZHVCLLRP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- VBGVBYPJLFVKMJ-XADRRFQNSA-N tert-butyl (4R)-2-(4-aminophenyl)-4-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)carbamoyl]-1,3-thiazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(OC(=O)N1C(SC[C@H]1C(=O)NC1=CC(=C(C(=C1)C(C)(C)C)O)C(C)(C)C)C1=CC=C(C=C1)N)C VBGVBYPJLFVKMJ-XADRRFQNSA-N 0.000 description 1
- UNNMTKGKCWNQNU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-nitrophenoxy)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UNNMTKGKCWNQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBHUZCGXXMOMGM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(4-nitrophenyl)pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound C1C(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PBHUZCGXXMOMGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDMGXCIVUBUZLE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(2-hydroxyethyl)phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1CCO ZDMGXCIVUBUZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGCSQDCVBPZVPJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)oxyphenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OC1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 YGCSQDCVBPZVPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVAACBVNZRPHFE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(CCO)C=C1 LVAACBVNZRPHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJQPYZMCWGDJMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(2-imidazol-1-ylethyl)phenyl]carbamate Chemical group C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCN1C=NC=C1 XJQPYZMCWGDJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWZVYMQCCBCGLA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(azetidin-3-yloxy)phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OC1CNC1 JWZVYMQCCBCGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USKNTBQMIGNRBQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[1-(2-hydroxy-5-methoxybenzoyl)azetidin-3-yl]oxyphenyl]carbamate Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(=O)N2CC(C2)OC=2C=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=2)=C1 USKNTBQMIGNRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDANEIDMPZVKPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[1-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carbonyl)azetidin-3-yl]oxyphenyl]carbamate Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)C(=O)N(C1)CC1OC1=CC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 PDANEIDMPZVKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-pyrrolidin-3-ylcarbamate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N thiazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCS1 ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Pochodne 2-(iminometylo)aminofenylowe o wzorze ogólnym (I) w którym: A oznacza grup e aromatyczn a o wzorach: ………………………………………. gdzie ka zdy z R 1 i R 2 oznacza niezale znie atom wodoru, atom fluorowca, grup e OH; liniowy lub rozga- leziony alkil zawieraj acy 1-6 atomów w egla, liniowy lub rozgaleziony alkoksyl zawieraj acy 1-6 atomów w egla R 3 oznacza atom wodoru, liniowy lub rozga leziony alkil zawieraj acy 1-6 atomów w egla lub rodnik -COR 4 , gdzie R 4 oznacza alkil zawieraj acy 1-6 atomów w egla, lub y lub rozga leziony alkil zawieraj acy 1-6 atomów w egla; alkoksyl zawieraj acy 1-6 atomów w egla lub atom fluorowca; X oznacza -CO-N(R 3 )-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- lub wi azanie, gdzie X' oznacza -(CH2) n -, a n oznacza liczb e ca lkowit a od 0 do 6; Y oznacza -Y'-, -CO-NH-Y', -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R 3 )-Y'-, -Y'-N(R 3 )-, Y'-CH 2 -N(R 3 )-CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R 3 )-Y'- lub wi azanie, gdzie Y' oznacza -(CH 2 )-, a n oznacza liczb e ca lkowit a od 0 do 6; Het oznacza heterocykl zawieraj acy 1-5 heteroatomów wybranych spo sród O, N i S, który mo ze by c podstawiony jednym lub wi eksz a liczb a podstawników X'-OR 3 , X'-NR 3 , X'-S-R 3 , taki jak np.…………………… PL PL PL PL PL PL PL
Description
A oznacza grupę aromatyczną o wzorach:
gdzie każdy z R1 i R2 oznacza niezależnie atom wodoru, atom fluorowca, grupę OH; liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, liniowy lub rozgałęziony alkoksyl zawierający 1-6 atomów węgla
R3 oznacza atom wodoru, liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla lub rodnik -COR4, gdzie R4 oznacza alkil zawierający 1-6 atomów węgla, lub y lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla; alkoksyl zawierający 1-6 atomów węgla lub atom fluorowca;
X oznacza -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- lub wią zanie, gdzie X' oznacza -(CH2)n-, a n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Y oznacza -Y'-, -CO-NH-Y', -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- lub wiązanie, gdzie Y' oznacza -(CH2)-, a n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Het oznacza heterocykl zawierający 1-5 heteroatomów wybranych spośród O, N i S, który może być podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3, taki jak np.........................
PL 191 987 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 2-(iminometylo)aminofenylowe, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie, kompozycje farmaceutyczne oraz nowe produkty przemysłowe.
Pochodne te wykazują aktywność hamującą syntazę NO, enzym wytwarzający tlenek azotu NO i/lub aktywność wychwytywania reaktywnych form tlenu (ROS).
Wynalazek dotyczy ich zastosowania w celach leczniczych, w szczególności jako inhibitorów syntazy NO i selektywnych lub nieselektywnych pułapek dla reaktywnych form tlenu.
Z uwagi na znaczącą rolę NO i ROS w fizjopatologii, nowe opisane pochodne odpowiadające ogólnemu wzorowi (I) mogą powodować korzystne lub cenne działanie w leczeniu patologii, w których te ugrupowania chemiczne odgrywają rolę. W szczególności dotyczy to:
- chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, obejmujących np. miażdżycę tętnic, migrenę, nadciśnienie tętnicze, wstrząs septyczny, niedokrwienne lub krwotoczne zawały serca lub mózgu, niedokrwienia i zakrzepice.
- chorób ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, takie jak np. choroby neurodegeneracyjne, spośród których można w szczególności wymienić zawały mózgu, krwawienia podpajęczynówkowe, starzenie, otępienie starcze obejmujące chorobę Alzheimera, chorobę Huntingtona, chorobę Parkinsona, chorobę Creutzfelda-Jacoba i choroby prionowe, stwardnienie zanikowe boczne, a także ból, urazy mózgu i szpiku kostnego, uzależnienie od opiatów, alkoholu i substancji uzależniających, zaburzenia erekcji i reprodukcji, zaburzenia poznawcze, encefalopatie, encefalopatie pochodzenia wirusowego lub toksycznego.
- zaburzenia mięśni szkieletowych i połączeń neuromięśniowych (miopatia, zapalenie mięśni) a takż e choroby skóry.
- choroby proliferacyjne i zapalne, takie jak np. miażdżyca tętnic, nadciśnienie płucne, zespół wyczerpania oddechowego, zapalenie kłębuszków nerkowych, nadciśnienie wrotne, łuszczyca, choroba zwyrodnieniowa stawów i reumatoidalne zapalenie stawów, zwłókniena, skrobiawice, zapalenia przewodu pokarmowego (zapalenie okrężnicy, choroba Crohna) lub układu płucnego i dróg oddechowych (astma, zapalenie zatok, nieżyt nosa).
- przeszczepy organów.
- choroby autoimmunizacyjne i wirusowe, takie jak np. toczeń, AIDS, infekcje pasożytnicze i wirusowe, cukrzyce, stwardnienie rozsiane.
- rak.
- choroby neurologiczne zwią zane z zatruciem (zatrucie kadmem, wdychanie n-heksanu, pestycydów, herbicydów), związane z leczeniem (radioterapią) lub choroby pochodzenia genetycznego (choroba Wilsona).
- wszelkie patologie charakteryzujące się nadmiernym wytwarzaniem lub nieprawidłowym działaniem NO i/lub ROS.
Istnieją doświadczalne dowody roli NO i ROS we wszystkich tych patologiach (J. Med. Chem, (1995) 38, 4343-4362; Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; The Neuroscientist (1997) 3, 327-333).
Inhibitory syntazy NO i ich zastosowanie opisano we wcześniejszych patentach (patent USA nr 5081148; patent USA nr 5360925), a ostatnio opisano kombinację takich inhibitorów z produktami o właściwościach przeciwutleniających i przeciwrodnikowych (niepublikowane zgłoszenie patentowe).
Pochodne 2-(iminometylo)-aminofenylowe według wynalazku określone są wzorem ogólnym (I):
A—X—Het w którym:
A oznacza grup ę aromatyczną o wzorach:
(I)
PL 191 987 B1 gdzie każdy z R1 i R2 oznacza niezależnie atom wodoru, atom fluorowca, grupę OH; liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, liniowy lub rozgałęziony alkoksyl zawierający 1-6 atomów węgla.
R3 oznacza atom wodoru, liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla lub rodnik -COR4 gdzie R4 oznacza alkil zawierający 1-6 atomów węgla, lub
B oznacza liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydynyl lub 5-członowy heterocykl zawierający 1-4 heteroatomy wybrane spośród O, S i N, a w szczególności: tiofen, furan, pirol lub tiazol, w których atomy węgla są ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla; alkoksyl zawierający 1-6 atomów węgla lub atom fluorowca;
X oznacza -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- lub wiązanie, gdzie X' oznacza -(CH2)n-, a n oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 6;
Y oznacza -Y'-, -CO-NH-Y', -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-; -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- lub wiązanie, gdzie Y' oznacza -(CH2)n-, a n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Het oznacza heterocykl zawierający 1-5 heteroatomów wybranych spośród O, N i S, który może być podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3, taki jak np.:
oksetan, pirol, pirolidyna, furan, tetrahydrofuran, tiofen, tetrahydrotiofen, sulfolan, imidazol, imidazolina, dihydroimidazol-2-on, dihydroimidazolo-2-tion, oksazol, Izoksazol, oksazolina, izoksazolina, oksazolidyna, Oksazolidynon, tiazol, tiazolina, tiazolidyna, tiazolidynon, Haydntoina, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-ditlenek 1,2,5-tiadiazolidyny, 1,2,4-triazol-3-on, tetrazol, tetrahydropirydyna, azetydyna z wyjątkiem następujących heterocykli: piperazyn, homopiperazyn i 4-aminopiperydyny;
Wynalazek dotyczy również soli addycyjnych z kwasami tych pochodnych.
W szczególności wynalazek dotyczy związków o wzorze ogólnym (I), w którym:
A oznacza grup ę aromatyczną o wzorze:
w którym:
każdy z R1 i R2 oznacza niezależnie liniowy lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla lub liniowy albo Rozgałęziony alkoksyl zawierający 1-6 atomów węgla,
R3 oznacza atom wodoru lub liniowy albo rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla;
B oznacza 5-członowy heterocykl zawierający 1-4 heteroatomy wybrane spośród O, S i N, a w szczególności: tiofen, furan, pirol lub tiazol, w których atomy węgla są ewentualnie podstawione
PL 191 987 B1 jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, alkoksyl zawierający 1-6 atomów węgla lub atom fluorowca;
X oznacza -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- lub wią zanie, gdzie X' oznacza -(CH2)n-, gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Y oznacza -Y'-, -Y'-NH-CO-, -Y'-CO-, -Y'-O-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- lub wiązanie, gdzie Y' oznacza -(CH2)n-, a n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Het oznacza heterocykl zawierający 1-5 heteroatomów wybranych spośród O, N i S, które mogą być podstawione jednym lub większą liczbą podstawników X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3, taki jak np.:
oksetan, pirol, pirolidyna, furan, tetrahydrofuran, tiofen, tetrahydrotiofen, sulfolan, imidazol, imidazolina, dihydroimidazol-2-on, dihydroimidazolo-2-tion, oksazol, Izoksazol, oksazolina, izoksazolina, oksazolidyna, Oksazolidynon, tiazol, tiazolina, tiazolidyna, tiazolidynon, Haydntoina, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-ditlenek 1,2,5-tiadiazolidyny, 1,2,4-triazol-3-on, tetrazol, tetrahydropirydyna, azetydyna z wyjątkiem następujących heterocykli: piperazyn, homopiperazyn i 4-aminopiperydyny lub ich soli addycyjnych z kwasami.
Korzystnie B oznacza pierścień tiofenu, w którym atomy węgla są ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, alkoksyl zawierający 1-6 atomów węgla lub atom fluorowca.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole stanowią określone sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, takie jak chlorowodorek, siarczan, fosforan, difosforan, bromowodorek, jodowodorek i azotan, lub z kwasami organicznymi, takie jak octan, maleinian, fumaran, winian, bursztynian, cytrynian, mleczan, metanosulfonian, p-toluenosulfonian, pamoesan, szczawian i stearynian. Sole wytworzone z zasad, takich jak wodorotlenek sodu lub potasu, są również objęte zakresem wynalazku, gdy można je stosować. Inne przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli znaleźć można w „Pharmaceutical salts”, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
Związki o wzorze ogólnym (I) zawierające jedno lub więcej centrów asymetrii występują w postaci izomerów. Racematy i enancjomery takich związków wchodzą także w zakres wynalazku.
Przedmiotem wynalazku są korzystnie następujące związki:
- jodowodorek N-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-5-[4-{imino(2-tienylo)-metyloamino}fenylo]-2-furanokarboksyamidu;
- chlorowodorek 3-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-1- [4-{imino(2-tienylo)-metyloamino}fenylo]-2,5-imidazolidynodionu;
- chlorowodorek 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[4-{imino(2-tienylo)-metyloamino}fenylo]-4-tiazolidynonu;
- fumaran 5-[(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)metyleno]-1-metylo-3-[4-{imino(2-tienylo)metyloamino}fenylo]-2,4-imidazolidynodionu;
- chlorowodorek 2-(S)-4-(S)-N-[4-hydroksy-3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-fenylo]-4-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy)prolinoamidu;
- fumaran N-[4-hydroksy-3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2-(R,S)-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenylo)-4-(R)- tiazolidynokarboksyamidu;
- jodowodorek N-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-2-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]-fenylo}-4-tiazolokarboksyamidu;
- dichlorowodorek N-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-4-(S)-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}-pirolidyno-2-(R)-karboksyamidu;
- chlorowodorek 1-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2-H-[1]-benzopiran-2-ylokarbonylo]-4-(S)-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]-fenoksy}-pirolidyno-2-(S)-karboksylanu metylu;
- chlorowodorek 1-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-[1]-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-3-(S)-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}-pirolidyny,
- 3-{[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-[1]-benzopiran-2-ylo)-karbonylo]amino}-1-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenylo)pirolidyna;
- chlorowodorek 4-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-(4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]benzoilo}-N-metylo-1H-imidazolo-2-metanoaminy;
- jodowodorek N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-1-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenylo}-1H- pirolo-2-karboksyamidu;
- jodowodorek 1-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-3-{[4-[[imino(2-tienylo)metylo]amino]fenylo]karbonylo}-2-imidazolidynonu;
PL 191 987 B1
- jodowodorek 3-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-4,5-dihydro-N-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]-fenylo}-5-izoksazoloacetamidu;
- chlorowodorek 4-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenylo)-N-metylo-2-tiazolmetanoaminy;
- chlorowodorek 4-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]-fenylo}-N-metylo-1H-imidazolo-2-metanoaminy;
- 3-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-4,5-dihydro-5-{2-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]-fenoksy}etylo}izoksazol;
- chlorowodorek 1-{[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]amino}-karbonylo}-3-{4-[(imino-(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}azetydyny;
- chlorowodorek 1-(2-hydroksy-5-metoksybenzoilo)-3-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}azetydyny;
- chlorowodorek 1-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-[1]-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-4-[4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}piperydyny;
- chlorowodorek 1-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-[1]-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-3-(4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]-fenoksy}azetydyny lub ich sole albo enancjomery.
W szczególności przedmiotem wynalazku są następujące związki:
- chlorowodorek 3-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-1-[4-{imino(2-tienylo)-metyloamino}fenylo]-2,5-imidazolidynodionu;
- chlorowodorek 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[4-{imino(2-tienylo)-metyloamino}fenylo]-4-tiazolidynonu;
- fumaran 5-[(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)metyleno]-1-metylo-3-[4-{imino(2-tienylo)metyloamino}fenylo]-2,4-imidazolidynodionu;
- chlorowodorek 2-(S)-4-(S)-N-[4-hydroksy-3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)fenylo]-4-(4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]-fenoksy}prolinoamidu;
- chlorowodorek N-[4-hydroksy-3,5-bis-(1,1-dimetylo)etylo)fenylo]-2-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenylo}-4-tiazolokarboksyamidu;
lub ich sole albo enancjomery.
Przedmiotem wynalazku są także nowe produkty przemysłowe w postaci związków o wzorze ogólnym (V), (VI) i (VII) do wytwarzania pochodnych o wzorze ogólnym (I)
w których
A oznacza grup ę aromatyczną o wzorach
PL 191 987 B1
w którym:
każdy z R1 i R2 oznacza niezależnie atom wodoru, atom fluorowca, grupę OH, liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, liniowy lub rozgałęziony alkoksyl zawierający 1-6 atomów węgla,
R3 oznacza atom wodoru, liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla lub rodnik -COR4, gdzie R4 oznacza alkil zawierający 1-6 atomów węgla, albo
B oznacza liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydynyl lub 5-członowy heterocykl zawierający 1-4 heteroatomy wybrane spośród O, S i N, a w szczególności: tiofen, furan, pirol lub tiazol, w których atomy węgla są ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, alkoksyl zawierający 1-6 atomów węgla lub atom fluorowca;
X oznacza -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- lub wiązanie, gdzie X' oznacza -(CH2)n-, a n oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 6;
Y oznacza -Y'-, -CO-NH-Y', -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'- N(R3)-Y'- lub wiązanie, gdzie Y' oznacza -(CH2)n-, gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Het oznacza heterocykl zawierający 1-5 heteroatomów wybranych spośród O, N i S, który może być podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3 taki jak np.:
oksetan, pirol, pirolidyna, furan, tetrahydrofuran, tiofen, tetrahydrotiofen, sulfolan, imidazol, imidazolina, dihydroimidazol-2-on, dihydroimidazolo-2-tion, oksazol, Izoksazol, oksazolina, izoksazolina, oksazolidyna, Okszolidynon, tiazol, tiazolina, tiazolidyna, tiazolidynon, Haydntoina, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-ditlenek 1,2,5-tiadiazolidyny, 1,2,4-triazol-3-on, tetrazol, tetrahydropirydyna, azetydyna z wyjątkiem następujących Heterocykli: piperazyn, homopiperazyn i 4-aminopiperydyny;
Gp oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, korzystnie odszczepialną w środowisku bezwodnego kwasu, taką jak np. karbaminiany t-butylu, trichloroetylu lub trimetylosililoetylu, a także grupę tritylową.
Związki według wynalazku można wytworzyć sposobem obejmującym np. reakcję w niższym alkoholu, takim jak metanol, etanol, alkohol izopropylowy lub t-butanol, korzystnie w alkoholu izopropylowym, w temperaturze od 20 do 90°C, np. w 50°C, przez 1-48 godzin, korzystnie przez 15-24 godziny, ewentualnie w obecności DMF, związku o wzorze ogólnym (III)
ze związkiem o wzorze ogólnym (IV)
PL 191 987 B1
(IV) który to związek o wzorze ogólnym (IV) ewentualnie może być przekształcony w sól przez kwas mineralny G, B ma znaczenie podane wyżej, a L oznacza grupę ulegającą odszczepieniu, a w szczególności alkoksyl, tioalkil, grupę kwasu sulfonowego, halogenek, alkoholu arylowego lub tosyl (inne grupy ulegające odszczepieniu, które można ewentualnie zastosować zgodnie z wynalazkiem, są opisane w publikacji: Advanced Organic Chemistry, J. March, 3 wydanie (1985), Mc Grave-Hill, 315). Korzystnie G oznacza HCl, HBr lub HI.
Można również zastosować inne sposoby wytwarzania, dostępne w literaturze (np.: The Chemistry of amidines and imidates, Vol. 2, Saul PATAI i Zvi RAPPOPORT, John Wiley & Sons, 1991).
Sposób według wynalazku obejmuje kondensację, korzystnie w mieszaninie izopropanolu i DMF i w temperaturze otoczenia, pochodnych aniliny o wzorze ogólnym (III)
z pochodnymi tioimidanu S-alkilu o wzorze ogólnym (IV)
z wytworzeniem zwią zków koń cowych o wzorze ogólnym (I), przy czym w zwią zkach o wzorze ogólnym (I), (III) i (IV) A oznacza atom wodoru lub grupę aromatyczną o wzorach
gdzie każdy z R1 i R2 oznacza niezależnie atom wodoru, atom fluorowca, grupę OH; liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, liniowy lub rozgałęziony alkoksyl zawierający 1-6 atomów węgla
R3 oznacza atom wodoru, liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla lub rodnik -COR4, gdzie R4 oznacza alkil zawierający 1-6 atomów węgla, albo
PL 191 987 B1
B oznacza liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydynyl lub
5-członowy heterocykl zawierający 1-4 heteroatomy wybrane spośród O, S i N, a w szczególności:
tiofen, furan, pirol lub tiazol, w których atomy węgla są ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, alkoksyl zawierający 1-6 atomów węgla lub atom fluorowca;
X oznacza -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- lub wiązanie, gdzie X' oznacza -(CH2)n-, gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Y oznacza -Y'-, -CO-NH-Y', -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y1-, -Y'-N(R3)-Y'- lub wiązanie, gdzie Y' oznacza -(CH2)n-, gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Het oznacza heterocykl zawierający 1-5 heteroatomow wybranych spośród O, N i S, który może być podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3, taki jak np.:
oksetan, pirol, pirolidyna, furan, tetrahydrofuran, tiofen, tetrahydrotiofen, sulfolan, imidazol, imidazolina, dihydroimidazol-2-on, dihydroimidazolo-2-tion, oksazol, Izoksazol, oksazolina, izoksazolina, oksazolidyna, Okszolidynon, tiazol, tiazolina, tiazolidyna, tiazolidynon, hydantoina, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-ditlenek 1,2,5-tiadiazolidyny, 1,2,4-triazol-3-on, tetrazol, tetrahydropirydyna, azetydyna z wyjątkiem następujących heterocykli: piperazyn, homopiperazyn i 4-aminopiperydyny.
Jeśli heterocykl Het zawiera, co najmniej jeden atom azotu sposób wytwarzania związków o wzorze I zgodny z wynalazkiem obejmuje nastę pują ce dwa etapy:
- kondensację , korzystnie w mieszaninie izopropanolu i DMF i w temperaturze otoczenia,
ze związkiem o wzorze ogólnym (IV)
z wytworzeniem zwią zku o wzorze ogólnym (VII)
- odszczepienie grupy zabezpieczają cej Gp w zwią zku o wzorze ogólnym (VII), okreś lonym powyżej, w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (I), przy czym w związkach o wzorze ogólnym (I), (IV), (VI) i (VII) A oznacza atom wodoru lub grupę aromatyczną o wzorach
PL 191 987 B1
w którym każdy z R1 i R2 oznacza niezależnie, atom wodoru, atom fluorowca, grupę OH, liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, liniowy lub rozgałęziony alkoksyl zawierający 1-6 atomów węgla,
R3 oznacza atom wodoru, liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla lub rodnik -COR4, gdzie R4 oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, albo
ch3
B oznacza liniowy lub rozgałęziony alkil zawierają cy 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydynyl lub 5-członowy heterocykl zawierający 1-4 heteroatomy wybrane spośród O, S i N, a w szczególności: tiofen, furan, pirol lub tiazol, w których atomy węgla są ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, alkoksyl zawierający 1-6 atomów węgla lub atom fluorowca;
X oznacza -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- lub wiązanie, gdzie X' oznacza -(CH2)n-, a n oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 6;
Y oznacza -Y'-, -CO-NH-Y', -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- lub wiązanie, gdzie Y' oznacza -(CH2)n-, a n oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 6;
Het oznacza heterocykl zawierający 1-5 heteroatomów wybranych spośród O, N i S, który może być podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3, taki jak np.:
oksetan, pirol, pirolidyna, furan, tetrahydrofuran, tiofen, tetrahydrotiofen, sulfolan, imidazol, imidazolina, dihydroimidazol-2-on, dihydroimidazolo-2-tion, oksazol, Izoksazol, oksazolina, izoksazolina, oksazolidyna, Okszolidynon, tiazol, tiazolina, tiazolidyna, tiazolidynon, hydantoina, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-ditlenek 1,2,5-tiadiazolidyny, 1,2,4-triazol-3-on, tetrazol, tetrahydropirydyna, azetydyna z wyjątkiem następujących heterocykli: piperazyn, homopiperazyn i 4-aminopiperydyny;
Gp oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, korzystnie odszczepialną w środowisku bezwodnego kwasu, taką jak np. karbaminiany t-butylu, trichloroetylu lub trimetylosililoetylu, a także grupę tritylową.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto kompozycja farma ceutyczna zawierająca substancję aktywną i nośnik, która jako substancję aktywną zawiera co najmniej jeden związek określony powyżej.
Kompozycje farmaceutyczne mogą być w postaci stałej, np. proszków, granulek, tabletek, kapsułek, liposomów lub czopków. Do odpowiednich stałych nośników należą np. fosforan wapnia, stearynian magnezu, talk, cukry, laktoza, dekstryna, skrobia, żelatyna, celuloza, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon i wosk.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku mogą być także w postaci ciekłej, np. w postaci roztworów, emulsji, zawiesin lub syropów. Do odpowiednich ciekłych nośników należą np. woda, rozpuszczalniki organiczne, takie jak gliceryna lub glikole, a także ich mieszaniny z wodą w róż nych proporcjach.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) określonym powyżej lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku do wytwarzania leku przeznaczonego do hamowania syntazy NO.
PL 191 987 B1
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) określonym powyżej lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku do wytwarzania leku przeznaczonego do hamowania peroksydacji lipidów.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) określonym powyżej lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku do wytwarzania leku wykazującego zarówno aktywność w hamowaniu syntazy NO, jak i w hamowaniu peroksydacji lipidów.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) określonym powyżej lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) określonym powyżej lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego.
Lek według wynalazku może być podawany miejscowo, doustnie lub pozajelitowo, np. przez iniekcję dożylną itp.
Zalecana podawana dawka leku według wynalazku wynosi od 0,1 do 10 mg, w zależności od typu stosowanej substancji czynnej.
Według wynalazku związki o wzorze ogólnym (I) można wytwarzać poniższym sposobem.
Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym (I);
Związki o wzorze ogólnym (I) można wytwarzać wychodząc z półproduktów o wzorze ogólnym (II), (III) lub (V), zgodnie ze schematem 1.
PL 191 987 B1
Redukcję grupy nitrowej półproduktów o wzorze ogólnym (II) zazwyczaj przeprowadza się na drodze katalitycznego uwodornienia w etanolu, w obecności Pd/C, z wyjątkiem przypadku, gdy cząsteczka zawiera nienasycenie lub atom S, gdyż są to trucizny dla Pd/C. W takim przypadku grupę nitrową redukuje się selektywnie, np. przez ogrzewanie produktu w roztworze w octanie etylu z niewielką ilością etanolu, w obecności SnCl2 (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron
Letters (1984), 25, (8), 839-842) lub przez zastosowanie niklu Raney'a z dodanym hydratem hydrazyny (Monatshefte fOr Chemie, (1995), 126, 725-732).
Pochodne aniliny o wzorze ogólnym (III), otrzymane w ten sposób, można poddać kondensacji z pochodnymi o wzorze ogólnym (IV), np. pochodnymi typu tioimidanu O-alkilu lub tioimidanu S-alkilu, w celu wytworzenia związków końcowych o wzorze ogólnym (I) (patrz schemat 1). Tak np. w przypadku, gdy B = tiofen, pochodne o wzorze ogólnym (III) można poddać kondensacji z jodowodorkiem S-metylotiofenotiokarboksyamidu, wytworzonym sposobem opisanym w literaturze (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). Kondensację można przeprowadzić przez ogrzewanie w alkoholu (np. w metanolu lub izopropanolu), ewentualnie w obecności DMF w temperaturze od 50 do 100°C przez okres czasu od kilku godzin do trwającego całą noc.
Związki końcowe o wzorze ogólnym (I) można także wytworzyć innymi sposobami, z przechodzeniem przez półprodukty o wzorze ogólnym (V), które zawierają grupę aminową w pierścieniu heterocyklicznym zabezpieczoną grupą zabezpieczającą Gp, np. grupą 2-(trimetylosililo)etoksymetylową (SEM) lub inną grupą zabezpieczającą, podaną w: Protective groups in organic synthesis, 2 wyd., (John Wiley & Sons Inc., 1991). Etapy redukcji i kondensacji, które prowadzą odpowiednio do półproduktów (VI) i (VII), prowadzi się w takich samych warunkach, jak opisane poprzednio. Ostatni etap syntezy obejmuje odblokowanie, np. w środowisku kwasu lub w obecności jonu fluorkowego, zabezpieczonej grupy aminowej w pierścieniu heterocyklicznym.
Alternatywnie półprodukty o wzorze ogólnym (V) można przekształcić bezpośrednio w półprodukt o wzorze ogólnym (II) przez odblokowanie grupy aminowej w pierścieniu heterocyklicznym w wyniku obróbki, np. w środowisku kwaśnym lub w obecności jonu fluorkowego.
Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym (II), (III) i (V);
Półprodukty o wzorze ogólnym (II), (III) i (V) można wytwarzać różnymi sposobami syntezy zilustrowanymi poniżej.
Gdy; Het = Imidazol, tetrahydropirydyna, tiazolidyna, dihydroimidazol-2-on a Y = -Y'-.
Aminy o wzorze ogólnym (II), schemat 2, w którym A, X, Y i Het mają znaczenie podane wyżej, można wytworzyć przez podstawienie nukleofilowe dostępnych w handlu fluorowcowanych pochodnych o wzorze ogólnym (IX) heterocykliczną aminą o wzorze ogólnym (VIII). Reakcję prowadzi się w acetonitrylu, THF lub DMF w obecności zasady, takiej jak K2CO3 w temperaturze od 20 do 110°C. Syntezę heterocyklicznych pochodnych o wzorze ogólnym (VIII), które nie są dostępne w handlu, przedstawiono poniżej.
Gdy: Het = imidazol, tiazolidyna, tetrahydropirydyna i Y = -Y'-.
PL 191 987 B1
Heterocykliczne aminy o wzorze ogólnym (III), schemat 3, w którym A, X, Y i Het mają znaczenie podane wyżej, wytwarza się w dwóch etapach, wychodząc z amin o wzorze ogólnym (VIII) (patrz poniżej). Mieszanina bromowanej pochodnej o wzorze ogólnym (X), której syntezę wyjaśniono szczegółowo poniżej, z aminą o wzorze ogólnym (VIII) w rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl lub DMF w obecności zasady prowadzi do półproduktów o wzorze ogólnym (XI). Odblokowanie grupy aminowej, w środowisku kwasu organicznego, umożliwia otrzymanie związków o wzorze ogólnym (III).
Gdy: Het = tiazolidyna a Y = -CO-Y'-.
Karboksyamidy o wzorze ogólnym (III), schemat 4, w którym A, X, Y i Het mają znaczenie podane wyżej, wytwarza się przez kondensację amin o wzorze ogólnym (VIII), opisanych powyżej, z kwasami karboksylowymi o wzorze ogólnym (X.2). Wiązanie karboksyamidowe powstaje w standardowych warunkach syntezy peptydów (M. Bodanszky i A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) w THF, dichlorometan lub DMF, w obecności odczynnika sprzęgającego, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC), 1,1'-karbonylodiimidazol (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) lub chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC lub WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)). Syntezę kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym (X.2) przedstawiono poniżej. Półprodukty o wzorze ogólnym (XII) odblokowuje się następnie w środowisku kwaśnym z zastosowaniem np. kwasu triflurorooctowego lub organicznego roztworu HCl.
PL 191 987 B1
Gdy: Het = tiazolidyna a Y = -CO-NH-Y'-.
Karboksyamidy o wzorze ogólnym (V), schemat 5, w którym A, X, Y i Het mają znaczenie podane wyżej, wytwarza się przez kondensację kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym (XIII) z dostępnymi w handlu aminami o wzorze ogólnym (XIV) w standardowych warunkach syntezy peptydów. Syntezę kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym (XIII) przedstawiono poniżej.
Gdy: Het = tiazol, furan, pirol, tetrahydropirydyna, pirolidyna i X = -NH-CO-X'-.
Karboksyamidy o wzorze ogólnym (II); schemat 6, w którym A, X, Y i Het mają znaczenie podane wyżej, wytwarza się przez kondensację anilin o wzorze ogólnym (XV) z kwasami karboksylowymi o wzorze ogólnym (XVI) w standardowych warunkach kondensacji peptydów. Aniliny o wzorze ogólnym (XV) wytwarza się przez uwodornienie, w obecności katalitycznej ilości Pd/C, odpowiednich pochodnych nitrobenzenowych, które wytwarza się sposobem opisanym w literaturze (J. Org. Chem. (1968), 33 (1), 223-226). Kwasy o wzorze ogólnym (XVI), schemat 6, które nie są dostępne w handlu, wytwarza się sposobami opisanymi w literaturze.
Syntezę piroli opisano w Chem. Heterocycl. Compd., 1982, 18, 375. Podstawione proliny otrzymuje się wychodząc z dostępnych w handlu hydroksyprolin i wytwarza się sposobami opisanymi w J. Org. Chem., 1991, 56, 3009.
Syntezę pochodnych tiazolu i tetrahydropirydyny przedstawiono poniżej.
Gdy; Het = hydantoina a Y = -Y'-.
Hydantoiny o wzorze ogólnym (II), schemat 7, w którym A, X, Y i Het mają znaczenie podane wyżej, wytwarza się w 3 etapach, wychodząc z anilin o wzorze ogólnym (XV), opisanych uprzednio. Podstawienie aniliny bromooctanem etylu prowadzi się w obecności octanu sodu w etanolu w temperaturze około 60-70°C. Monopodstawiony produkt o wzorze ogólnym (XVII) kondensuje się następnie z izocyjanianem o wzorze ogólnym (XVIII) w organicznym rozpuszczalniku, takim jak np. dichlorometan, w temperaturze około 20°C. Cyklizację mocznika (XIX) prowadzi się przez ogrzewanie, w 50°C, w etanolu, w sposób opisany w literaturze (J. Heterocyclic Chem., (1979), 16, 607-608). Izocyjaniany
PL 191 987 B1 o wzorze ogólnym (XVIII) wytwarza się wychodząc z odpowiednich dostępnych w handlu pierwszorzędowych amin, trifosgenu i trzeciorzędowej aminy (J. Org. Chem. (1994), 59 (7), 1937-1938).
Gdy: Het = tiazolidynon a Y = -Y'-.
Tiazolidynony o wzorze ogólnym (II), schemat 8, w którym A, X, Y i Het mają znaczenie podane wyżej, wytwarza się, wychodząc z dostępnych w handlu amin o wzorze ogólnym (XIV) i aldehydów o wzorze ogólnym (XX) w obecności kwasu merkaptooctowego, sposobami opisanymi w literaturze (J. Med. Chem., (1992), 35, 2910-2912).
Gdy: Het = hydantoina X = -CH= i Y = -Y'-.
Hydantoiny o wzorze ogólnym (II), schemat 9, w którym A, X, Y i Het mają znaczenie podane wyżej, wytwarza się w 2 etapach, wychodząc z izocyjanianów o wzorze ogólnym (XVIII), opisanych
PL 191 987 B1 uprzednio. Reakcja estru etylowego sarkozyny z izocyjanianami o wzorze ogólnym (XVIII), sposobami opisanymi w literaturze (J. Heterocyclic Chem., (1979), 16, 607-608), prowadzi do powstania heterocyklu związków o wzorze ogólnym (XXI). Podstawienie hydantoiny prowadzi się w obecności słabej zasady, β-alaniny, i aldehydu o wzorze ogólnym (XX) w warunkach opisanych w J. Med. Chem., (1994), 37, 322-328.
Gdy: Het = pirolidyna, tiazolidyna X = -NH-CO-X'- i Y = -O-Y'- lub -Y'-.
Karboksyamidy o wzorze ogólnym (V), schemat 10, w którym A, X, Y i Het mają znaczenie podane wyżej, wytwarza się przez kondensację anilin o wzorze ogólnym (XV), opisanych uprzednio, z kwasami o wzorze ogólnym (XXII) w standardowych warunkach syntezy peptydów. Syntezy kwasów karboksylowych (XXII), niedostępnych w handlu, opisano poniżej.
Gdy: Het = tetrahydropirydyna a Y = -CO-NH-Y'-.
Moczniki o wzorze ogólnym (II), schemat 11, w którym A, X, Y i Het mają znaczenie podane wyżej, wytwarza się przez kondensację heterocyklicznych amin o wzorze ogólnym (VIII), opisanych
PL 191 987 B1 uprzednio, z izocyjanianami o wzorze ogólnym (XVIII) (patrz wyżej) w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w 20°C, w obecności trzeciorzędowej aminy (np. diizopropyloetyloaminy).
Gdy: Het = pirolidyna, tiazol, tiadiazol a X = -CO-NH-X'-.
Karboksyamidy o wzorze ogólnym (II), schemat 12, w którym A, X, Y i Het mają znaczenie podane wyżej, wytwarza się przez kondensację dostępnych w handlu kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym (XXIII) z aminami o wzorze ogólnym (XXIV) w standardowych warunkach syntezy peptydów. Syntezy amin o wzorze ogólnym (XXIV), które nie są dostępne w handlu, opisano poniżej.
Gdy: Het = imidazol, oksazol i tiazol i Y = -CH(R3)-N(R3)-CO-Y'-.
Karboksyamidy o wzorze ogólnym (V), schemat 13, w którym A, X, Y i Het mają znaczenie podane wyżej, wytwarza się przez kondensację amin o wzorze ogólnym (XXV) z dostępnymi w handlu kwasami karboksylowymi (lub odpowiednimi chlorkami kwasowymi) o wzorze ogólnym (XXVI) w standardowych warunkach syntezy peptydów. Syntezę pochodnych imidazolu o wzorze ogólnym (XXV) przedstawiono poniżej.
PL 191 987 B1
Gdy: Het = imidazol a Y = -CH2-N(R3)-Y’-.
Aminy o wzorze ogólnym (V), schemat 14, w którym A, X, Y i Het mają znaczenie podane wyżej, wytwarza się przez kondensację amin o wzorze ogólnym (XXV) (patrz poniżej) z dostępnymi w handlu pochodnymi fluorowcowanymi o wzorze ogólnym (IX) w warunkach opisanych uprzednio.
Gdy: Het = dihydroimidazol-2-on a Y = -CO-Y'.
Aminy o wzorze ogólnym (II), schemat 15, w którym A, X, Y i Het mają znaczenie podane wyżej, wytwarza się przez kondensację amin o wzorze ogólnym (VIII) (patrz poniżej) z dostępnymi w handlu pochodnymi fluorowcowanymi o wzorze ogólnym (XXVII), np. w mieszaninie acetonitrylu i THF i w obecności zasady, takiej jak K2CO3.
Gdy: Het = oksazolidynon a Y = -Y'-O-.
Oksazolidynony o wzorze ogólnym (II), schemat 16, wytwarza się, wychodząc z dioli o wzorze ogólnym (XXVII) których syntezę opisano w literaturze (Daumas, M., Tetrahedron, 1992, 48(12), 2373). Węglany o wzorze ogólnym (XXVIII) wytwarza się np. w obecności karbonylodiimidazolu (Kutney, J.P., Synth. Commun., 1975, S(1), 47) lub w obecności trifosgenu w niskiej temperaturze, w sposób opisany w Synth. Commun., 1994, 24(3), 305. Oksazolidynon powstaje w wyniku ogrzewania amin o wzorze ogólnym (XV) z węglanami o wzorze ogólnym (XXVIII) w obecności katalizatora kwasowego, takiego jak ZnCl2, we wrzącym ksylenie w celu usunięcia wody powstałej w reakcji (Laas, H.,
Synthesis, 1981, 958).
PL 191 987 B1
Gdy: Het = izoksazolina, izoksazol, oksazol, tiazol i Y = -Y' -CO-NH-Y'Karboksyamidy o wzorze ogólnym (II), schemat 17, w którym A, X, Y i Het mają znaczenie podane wyżej, można wytwarzać, wychodząc z dostępnych w handlu amin o wzorze ogólnym (XIV) i kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym (XXVIII) przez kondensację w obecności chloromrówczanu izobutylu (Org. Prep. Proced. Int., (1975), 7, 215).
Oksazole o wzorze ogólnym (XXVIII) wytwarza się w warunkach opisanych w Tetrahedron Lett., 1994, 35 (13), 2039. Podobnie wytwarza się tiazole o wzorze ogólnym (XXVIII): J. Med. Chem., 1983, 26, 884. Wytwarzanie izoksazolin przedstawiono poniżej.
PL 191 987 B1
Gdy: Het = pirolidyna, piperydyna X = -CO-NHa Y = -O-Y'-.
Karboksyamidy o wzorze ogólnym (II), schemat 18, w którym A, X, Y i Het mają znaczenie podane wyżej, można wytwarzać przez kondensację dostępnych w handlu kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym (XXIII) z aminami o wzorze ogólnym (XXIX) w standardowych warunkach syntezy peptydów. Syntezy amin o wzorze ogólnym (XXIX) opisano poniżej.
Gdy: Het = izoksazolina, oksazol, tiazol, imidazol i Y = -Y'-O-Y'- lub -Y'-N(R3)-Y'-.
Etery o wzorze ogólnym (II), schemat 19, w którym A, X, Y i Het mają znaczenie podane wyżej, można wytwarzać, wychodząc z estrów o wzorze ogólnym (XXVIII.4), schemat 17.1, w reakcji z wodorkami, np. LiAlH4, w rozpuszczalniku, takim jak np. bezwodny THF. Otrzymane w ten sposób pierwszorzędowe alkohole kondensuje się następnie z pochodnymi fluorowcowanymi o wzorze ogólnym (IX) z zastosowaniem zasady, takiej jak np. KOH w środowisku organicznym i w obecności katalizatora przenoszenia międzyfazowego, takiego jak np. Aliquat 336.
Pierwszorzędowe alkohole (XXXI) można również aktywować w postaci pochodnych sulfonianowych, za pomocą chlorku tosylu w obecności pirydyny, otrzymując półprodukty o wzorze ogólnym (XXXII). Następnie przeprowadza się kondensację alkoholi o wzorze ogólnym (XXII.2) w obecności mocnej zasady, takiej jak np. NaH, w aprotycznym rozpuszczalniku (THF lub DMF) w temperaturze od 20°C do 80°C, otrzymując eter o wzorze ogólnym (II).
Podobnie aminy o wzorze ogólnym (II), schemat 19, wytwarza się przez podstawienie grupy tosylanowej w półproduktach o wzorze ogólnym (XXXII), otrzymanych w zwykły sposób, z alkoholi o wzorze ogólnym (XXXI) i chlorku tosylu w obecności pirydyny, dostępnymi w handlu aminami o wzorze ogólnym (XXX) w reakcji w rozpuszczalniku, takim jak np. acetonitryl lub DMF, w obecności zasady (K2CO3) w temperaturze w zakresie od 20 do 85°C.
PL 191 987 B1
Gdy: Het = azetydyna
X = -CO-NH-, a Y = -O-Y'-.
Karboksyamidy o wzorze ogólnym (III), schemat 20, w którym A, X, Y i Het mają znaczenie podane wyżej, można wytwarzać przez kondensację dostępnych w handlu kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym (XXIII) z aminami o wzorze ogólnym (XXXII) w standardowych warunkach syntezy peptydów. Syntezę amin o wzorze ogólnym (XXXII) opisano poniżej. Odblokowanie aniliny prowadzi się mocnym kwasem, takim jak np. kwas trifluorooctowy, ewentualnie w obecności trietylosilanu.
PL 191 987 B1
Schemat 20 (XXIII) A*-COZH — H5MXVu — <nn
H tBu (XXXIII) (ΧΧΧΠ)
Gdy; Het = azetydyna
X = -NH-CO-X'-, a Y = -O-Y'-.
Moczniki o wzorze ogólnym (III), schemat 21, w którym A, X, Y i Het mają znaczenie podane wyżej, można wytwarzać przez addycję amin o wzorze ogólnym (XXXII) do izocyjanianów (XXXIV) otrzymanych w reakcji amin o wzorze ogólnym (XV) z trifosgenem w obecności trzeciorzędowej aminy, takiej jak np. diizopropyloetyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan (J. Org. Chem. (1994), 59 (7), 1937-1938). Otrzymane w ten sposób moczniki o wzorze ogólnym (XXXV) odblokowuje się przez obróbkę w środowisku mocnego kwasu, w sposób opisany uprzednio. Syntezę amin o wzorze ogólnym (XXXII) opisano poniżej.
Gdy: Het = tiazol a Y = -CH2-N(R3)-Y'-.
Aminy o wzorze ogólnym (II), schemat 22, w którym A, X, Y i Het mają znaczenie podane wyżej, wytwarza się przez kondensację amin o wzorze ogólnym (XXV) (patrz poniżej) z dostępnymi w handlu pochodnymi fluorowcowanymi o wzorze ogólnym (IX) w warunkach opisanych uprzednio.
Schemat 22
Wytwarzanie różnych półproduktów do syntezy: Synteza półproduktów (VIII);
Syntezy półproduktów o wzorze ogólnym (VIII) zilustrowano na schematach 2.1 i 2.2. Półprodukty o wzorze ogólnym (VIII), schemat 2.1, można wytworzyć, np. w 3 etapach, wychodząc z kwasu 4-imidazolokarboksylowego. Zabezpieczanie atomu azotu heterocyklu prowadzi się
PL 191 987 B1 z użyciem (Boc)2O w obecności zasady, takiej jak K2CO3 w DMF. Kondensację z aminami o wzorze ogólnym (XV) (patrz powyżej) prowadzi się w zwykły sposób w warunkach syntezy peptydów otrzymując półprodukty o wzorze ogólnym (VIII.3). Grupę aminową heterocyklu odblokowuje się przez obróbkę w środowisku kwaśnym, zwłaszcza kwasem trifluorooctowym, otrzymując półprodukty o wzorze ogólnym (VIII).
PL 191 987 B1
Dihydroimidazol-2-ony o wzorze ogólnym (VIII), schemat 2.2, można wytworzyć, np. w 2 etapach, wychodząc z anilin o wzorze ogólnym (XV) (patrz powyżej), które kondensuje się z izocyjanianem 2-chloroetylu w DMF w 20°C, otrzymując moczniki o wzorze ogólnym (VIII.4). Cyklizację do związku (VIII) przeprowadza się następnie przez obróbkę w środowisku zasadowym, stosując np.
t-BuOK w DMF.
Synteza półproduktów (X);
Półprodukty o wzorze ogólnym (X), schemat 3.1, można wytwarzać, wychodząc z dostępnych w handlu kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym (X.1). Po zabezpieczeniu grupy aminowej w postaci karbaminianu przeprowadza się selektywną redukcję grupy kwasu karboksylowego wodorkiem litowo-glinowym w rozpuszczalniku, takim jak THF, w 20°C. Półprodukt (X.3) bromuje się następnie w obecności tetrabromku węgla i trifenylofosfiny w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan.
PL 191 987 B1
Synteza półproduktów (XIII):
Półprodukty o wzorze ogólnym (XIII), schemat 5.1, można wytwarzać, wychodząc z (R lub S) pochodnych kwasów tiazolidynokarboksylowych w obecności (Boc)2O w standardowych warunkach.
Schemat 5.1
(ΧΙΙΙ.1) (XIII)
Synteza półproduktów (XVI):
Półprodukty o wzorze ogólnym (XVI), schemat 6.1, można wytwarzać, wychodząc z dostępnych w handlu pochodnych karboksyamidowych o wzorze ogólnym (XVI.1). Na te karboksyamidy działa się odczynnikiem Lawessona w rozpuszczalniku, takim jak 1,4-dioksan, przez 2-3 godziny, w temperatuPL 191 987 B1 rze od 25°C do temperatury wrzenia mieszaniny. Na tiokarboksyamidy o wzorze ogólnym (XVI.2) działa się następnie bromopirogronianem etylu, w 20°C, w DMF, sposobami opisanymi w J. Med. Chem., (1983), 26, 884-891, otrzymując tiazole o wzorze ogólnym (XVI.3). Zmydlanie estru prowadzi się przez godzin w wodnym roztworze technicznego węglanu potasu, w roztworze w acetonie.
Tetrahydropirydyny o wzorze ogólnym (XVI), schemat 6.2, można wytwarzać, wychodząc z dostępnego w handlu kwasu tetrahydro-4-pirydynokarboksylowego. Estryfikację prowadzi się w zwykły sposób w obecności kwasu p-toluenosulfonowego, w metanolu, otrzymując półprodukt (XVI.4), który następnie kondensuje się z fluorowcowaną pochodną o wzorze ogólnym (IX) w warunkach opisanych uprzednio. Kwas o wzorze ogólnym (XVI) otrzymuje się przez zmydlanie w obecności np. LiOH lub KOH.
PL 191 987 B1
Schemat 6.2
Synteza półproduktów (XXII):
Syntezy półproduktów o wzorze ogólnym (XXII) przedstawiono na schematach 10.1 i 10.2. Grupę tosylanową pochodnych (L lub D) proliny o wzorze ogólnym (XXII.1) (Tetrahedron Lett., (1983), 24 (33), 3517-3520), schemat 10.1, podstawia się alkoholanem pochodnych o wzorze ogólnym (XXII.2), wytworzonymi in situ za pomocą zasady, takiej jak NaH. Podstawienie prowadzi się w 20°C w rozpuszczalniku, takim jak N-metylopirolidynon, w którym następuje odpowiednia inwersja konfiguracji przy atomie węgla w miejscu reakcji (Tetrahedron Lett., (1983), 24 (33), 3517-3520). Otrzymane w ten sposób półprodukty o wzorze ogólnym (XXII.3) zmydla się następnie w zwykły sposób alkoholowym roztworem węglanu potasu.
PL 191 987 B1
Półprodukty o wzorze ogólnym (XXII) można również wytworzyć (schemat 10.2), wychodząc z kondensacji cysteiny (L lub D) z aldehydem o wzorze ogólnym (XXII.5) sposobami opisanymi w literaturze (J. Org. Chem., (1957), 22, 943-946).
Grupę aminową heterocyklu zabezpiecza się następnie w postaci karbaminianu, otrzymując półprodukty o wzorze ogólnym (XXII). Aldehydy o wzorze ogólnym (XXII.5), które nie są dostępne w handlu, można wytwarzać sposobem opisanym w J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1973, 1, 35.
PL 191 987 B1
Synteza półproduktów (XXIV);
Syntezę półproduktów o wzorze ogólnym (XXIV) przedstawiono na schemacie 12.1.
Kondensację amin (R lub S) o wzorze ogólnym (XXIV.1), schemat 12.1, z pochodnymi fluorowcowanymi o wzorze ogólnym (IX) prowadzi się w obecności zasady, takiej jak węglan potasu w rozpuszczalniku, takim jak DMF. Produkt kondensacji (XXIV.2) odblokowuje się następnie w środowisku kwaśnym, otrzymując półprodukty o wzorze ogólnym (XXIV).
PL 191 987 B1
Synteza półproduktów (XXV);
Syntezy półproduktów o wzorze ogólnym (XXV) przedstawiono na schematach 13.1, 13.2, 13.3 i 13,4.
Imidazole o wzorze ogólnym (XXV), schemat 13.1, można wytwarzać w 4 etapach, wychodząc z dostępnych w handlu związków (XXV.1) i (XXV.2). Kondensację bromoacetofenonów o wzorze ogólnym (XXV.1) z kwasami karboksylowymi o wzorze ogólnym (XXV.2) prowadzi się w obecności węglanu cezu w DMF. Otrzymany ketoester (XXV.3) cyklizuje się w obecności 15 równoważników octanu amonu przez ogrzewanie w mieszaninie ksylenów i z równoczesnym usuwaniem wody powstałej w reakcji, otrzymując imidazole o wzorze ogólnym (XXV.4). Atom azotu heterocyklu zabezpiecza się następnie, np. stosując 2-(trimetylosililo)etoksymetyl (SEM) lub inną grupę zabezpieczającą podaną w: Protective groups in organie synthesis, 2 wyd., (John Wiley & Sons Inc., 1991), otrzymując półprodukty o wzorze ogólnym (XXV.5). Grupę aminową uwalnia się z łańcucha np. na drodze hydrogenolizy w obecności Pd/C.
Alternatywnie półprodukty o wzorze ogólnym (XXV.4) można alkilować w obecności zasady, takiej jak np. K2CO3 i odczynnika takiego jak R3-X w rozpuszczalniku takim jak DMF lub acetonitryl, otrzymując imidazole o wzorze ogólnym (XXV.6). W wyniku odblokowania łańcucha bocznego w sposób opisany uprzednio otrzymuje się półprodukty o wzorze ogólnym (XXV).
PL 191 987 B1
Półprodukty o wzorze ogólnym (XXV), zawierające pierścień oksazolu, tiazolu lub imidazolu, można także otrzymać innymi sposobami, taki jak opisane w Bioorg. and Med. Chem. Lett., 1993, 3, 915 lub Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1901. Otrzymane w ten sposób półprodukty o wzorze ogólnym (XXV.7) można modyfikować, schemat 13.2, przez zmydlanie, a następnie dekarboksylację, np. termiczną, otrzymując dipodstawione heterocykle o wzorze ogólnym (XXV.9). W wyniku uwolnienia aminy z bocznego łańcucha, w sposób opisany uprzednio, otrzymuje się półprodukty o wzorze ogólnym (XXV).
Alternatywnie grupę karboksylową w heterocyklach o wzorze ogólnym (XXV.7), można zredukować, np. przy użyciu NaBH4, otrzymując pochodne alkoholowe o wzorze ogólnym (XXV.10), schemat 13.3, które można alkilować w obecności R3-X i zasady, takiej jak K2CO3 w rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl lub DMF. W wyniku uwolnienia grupy aminowej z bocznego łańcucha, w sposób opisany uprzednio, otrzymuje się półprodukty o wzorze ogólnym (XXV).
PL 191 987 B1
Tiazole o wzorze ogólnym (XXV), schemat 13,4, można również otrzymać w 4 etapach, wychodząc z dostępnego w handlu chlorowodorku sarkozynoamidu. Aminę najpierw zabezpiecza się w zwykły sposób w postaci t-Bu-karbaminianu i grupę karboksyamidową przekształca się w tiokarboksyamid w obecności odczynnika Lawessona. Pierścień tiazolu wytwarza się w reakcji tiokarboksyamidu z półproduktem o wzorze ogólnym (XXV.1) sposobami opisanymi w literaturze (J. Org. Chem., (1995), 60, 5638-5642). Grupę aminową odblokowuje się przez obróbkę półproduktu o wzorze ogólnym (XXV.12) w środowisku mocnego kwasu, takiego jak np. kwas trifluorooctowy.
PL 191 987 B1
Synteza półproduktów (XXVIII):
Izoksazoliny i izoksazole o wzorze ogólnym (XXVIII), schemat 17.1, wytwarza się w reakcji dostępnych w handlu aldehydów o wzorze ogólnym (XX) z chlorowodorkiem hydroksyloaminy. Otrzymany w ten sposób oksym o wzorze ogólnym (XXVIII.1) aktywuje się w postaci chlorku oksymu o wzorze ogólnym (XXVIII.2), w reakcji z N-chlorosukcynimidem w DMF przed reakcją z estrami o wzorze ogólnym (XXVIII.3), otrzymując pochodne izoksazoliny lub z estrami o wzorze ogólnym (XXVIII.4), otrzymując pochodne izoksazolu, sposobami opisanymi w literaturze (Tetrahedron Lett., 1996, 37 (26), 4455; J. Med. Chem., 1997, 40, 50-60 i 2064-2084). Następnie przeprowadza się zmydlanie izoksazolin lub izoksazoli o wzorze ogólnym (XXVIII.5) w zwykły sposób w warunkach opisanych uprzednio.
Nienasycone estry o wzorze ogólnym (XXVIII.3) i (XXVIII.4), które nie są dostępne w handlu, można wytwarzać sposobami opisanymi w literaturze (J. Med. Chem., 1987, 30, 193; J. Org. Chem., 1980, 45, 5017).
Synteza półproduktów (XXIX);
Syntezy półproduktów o wzorze ogólnym (XXIX) przedstawiono na schematach 18.1,18.2,18.3 i 18,4 Półprodukty o wzorze ogólnym (XXIX) można wytworzyć, schemat 18.1, wychodząc z półproduktów o wzorze ogólnym (XXII.3), opisanych uprzednio, przez obróbkę w środowisku mocnego kwasu w celu odblokowania heterocyklicznej grupy aminowej. W wyniku selektywnej redukcji grupy karboksylowej w obecności np. borowodorku sodu w rozpuszczalniku, takim jak np. bezwodny THF, otrzymuje się półprodukt o wzorze ogólnym (XXIX), zawierający pierwszorzędową grupę alkoholową, bez naruszania grupy nitrowej (Rao, A. V. R., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1992, 11, 859).
PL 191 987 B1
Schemat 18.1
(XXIX)
Półprodukty o wzorze ogólnym (XXIX) można także otrzymać, schemat 18.2, wychodząc z półproduktów o wzorze ogólnym (XXIX.1) (R lub S), których otrzymywanie jest podobne jak w przypadku związków o wzorze ogólnym (XXII.1). Kondensacja pochodnych alkoholowych o wzorze ogólnym (XXII.2) z półproduktami o wzorze ogólnym (XXIX.1) jest również opisana powyżej. Odblokowanie aminy heterocyklicznej prowadzi się w obecności organicznego roztworu mocnego kwasu, np. kwasu trifluorooctowego.
PL 191 987 B1
Aminy o wzorze ogólnym (XXIX), schemat 18.3, wytwarza się również przez podstawienie tosylowanych pochodnych o wzorze ogólnym (XXIX.1) dostępnymi w handlu aminami o wzorze ogólnym (XXX). Usuwanie grupy karbaminianowej z półproduktów o wzorze ogólnym (XXIX.3) prowadzi się w sposób opisany uprzednio.
PL 191 987 B1
Półprodukty o wzorze ogólnym (XXIX) można także wytwarzać, schemat 18,4, w reakcji pochodnych fluorowcowanych o wzorze ogólnym (IX) z alkoholem o wzorze ogólnym (XXIX.4) w obecności zasady, takiej jak np. t-BuO’K+, w bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak THF. Otrzymany w ten sposób półprodukt o wzorze ogólnym (XXIX.5) odblokowuje się następnie w środowisku mocnego kwasu (HCl lub TFA).
PL 191 987 B1
Synteza półproduktów (XXXII);
Półprodukty o wzorze ogólnym (XXXII) można wytworzyć, schemat 20.1, w reakcji pochodnych fluorowcowanych o wzorze ogólnym (IX) z dostępną w handlu 1-(difenylometylo)-3-hydroksyazetydyną (XXXII.1) w obecności zasady, takiej jak np. NaH w bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak THF. W tym przypadku grupę nitrową półproduktu o wzorze ogólnym (XXXII.2) redukuje się w obecności SnCl2, w sposób opisany uprzednio, otrzymując półprodukt o wzorze ogólnym (XXXII.3), w którym grupę aminową zabezpiecza się następnie w postaci t-butylokarbaminianu.
Następnie usuwa się difenylometylową grupę zabezpieczającą w zwykły sposób na drodze hydrogenolizy w obecności Pd(OH)2, otrzymując półprodukt o wzorze ogólnym (XXXII).
O ile nie określono tego inaczej, wszystkie określenia techniczne i naukowe użyte w opisie mają zwykłe znaczenie zrozumiałe dla przeciętnych specjalistów w dziedzinie, której określenie dotyczy. Wszystkie zgłoszenia patentowe, opisy patentowe i inne wspomniane publikacje wprowadza się jako źródła literaturowe.
Poniższe przykłady podano w celu zilustrowania powyższych procedur, przy czym nie należy ich uważać za ograniczenia zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1: Jodowodorek N-[4-(1H-imidazol-1-ilo)fenylo]-2-tiofenokarboksyimidoamidu (1):
1.1 1-(4-Nitrofenylo)-1H-imidazol:
Do roztworu 2 g imidazolu (29,4 mmola) w 14 ml DMF dodano 9 g (64,5 mmola) węglanu potasu i 5 g (3,75 ml; 35,2 mmola) 1-fluoro-4-nitrobenzenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez
1,5 godziny w 110°C. Do mieszaniny dodano octan etylu (50 ml) i przemyto ją 3 razy 50 ml wody. Fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Otrzymano w ten sposób 4,4 g produktu (wydajność = 80%) w postaci klarownego oleju, który zastosowano bez dalszego oczyszczania w następnych etapach.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 6,92 (t, 1H, arom. H imidazol), 7,16 (s, 1H, arom. H imidazol), 7,24-7,32-8,18-8,27 (4s, 4H, arom. H), 7,59 (s, 1H, arom. H imidazol).
1.2 1-(4-aminofenylo)-1H-imidazol:
1-(4-nitrofenylo)-1H-imidazol (4,4 g; 23,5 mmola) umieszczono w roztworze w bezwodnym metanolu (140 ml) i do mieszaniny dodano pallad na węglu (0,44 g). Mieszaninę reakcyjną umieszczono w atmosferze wodoru na 4 godziny. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Otrzymano oczekiwany produkt w praktycznie czystej postaci z wydajnością 89% (3,3 g).
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 6,61-6,69-6,95-7,05 (4s, 4H, arom. H), 6,88 (t, 1H, arom. H imidazol), 7,07 (s, 1H, arom. H imidazol), 7,52 (s, 1H, arom. H imidazol).
1.3 Jodowodorek N-[4-(1H-imidazol-1-ilo)fenylo]-2-tiofenokarboksyimidoamidu (1):
PL 191 987 B1
1-(4-aminofenylo)-1H-imidazol (0,3 g; 1,7 mmola) i jodowodorek S-metylo-2-tiofenotiokarboksyimidu (0,5 g; 1,75 mmola) umieszczono w roztworze w 1 ml izopropanolu i 1 ml DMF i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w 25°C. Wytrącony osad odsączono i przemyto 15 ml dichlorometanu i 15 ml etanolu. Otrzymano w ten sposób oczekiwany produkt (0:48 g; 73%) w postaci soli (jodoworek). Temperatura topnienia: 252-253°C (rozkład).
NMR 1H (DMSO, 400 MHz, δ): 7,24 (s, 1H, arom. H). 7,38 (t, 1H, arom. H). 7,55-7,57-7,85-7,87 (4s, 4H, arom. H), 7,89 (s, 1H, arom. H), 8,10 (m. 2H, arom. H), 8,50 (s, 1H, arom. H).
IR: vC=N (amidyna): 1585 cm-1
P r z y k ł a d 2: N-[4-(3-Tiazolidynylometylo)fenylo]-2-tio-fenokarboksyimidoamid (2):
2.1 1-Bromometylo-4-nitrobenzen:
Alkohol 4-nitrobenzylowy (6 g, 39 mmola) umieszczono w roztworze w dichlorometanie (100 ml) i dodano tetrabromek węgla (14,9 g, 45 mmola). Do mieszaniny dodano porcjami w 0°C trifenylofosfinę (11,8 g, 45 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano, a uzyskany produkt oczyszczano na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny octan etylu/heptan (1/2). Otrzymano go w postaci białych kryształów w kształcie igieł (7,2 g; 85%). Temperatura topnienia: 97-98°C.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 4,53 (s, 2H, CH2). 7,53-7,61-8,18-8,27 (4 s, 4H, arom. H).
2.2 3-(4-nitrobenzylo)-tiazolidyna:
Mieszaninę tiazolidyny (0,9 g, 10 mmola) i węglanu potasu (2,5 g, 18 mmola) w acetonitrylu (10 ml) ogrzano do 70°C. Wkroplono 1-bromometylo-4-nitrobenzen (2 g, 9,2 mmola) w roztworze w acetonitrylu (25 ml) i reakcję prowadzono w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny.
Wytrącony osad odsączono, ługi macierzyste odparowano i pozostałość rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu i przemyto 3 razy 50 ml wody. Fazy organiczne wysuszono, odparowano i oczyszczano na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny octan etylu/heptan (1/2). Otrzymano oczekiwany produkt w postaci bezbarwnego oleju (1,5 g, 72%).
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 3,05 (m, 4H, 2CH2), 3,68 (s, 2H, CH2-S), 4,04 (s, 2H, CH2), 7,537,62-8,17-8,26 (4s, 4H, arom. H).
2.3 3-(4-aminobenzylo)-tiazolidyna:
3-(4-nitrobenzylo)-tiazolidynę (1,1 g, 5 mmola) umieszczono w roztworze w 10 ml stężonego kwasu solnego w 0°C. Dodano porcjami dihydrat chlorku cyny (7,7 g, 34 mmola), mieszaninę ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i kwas odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono następnie w 20 ml wody i zobojętniono 2N roztworem sody (około 100 ml). Do mieszaniny dodano 100 ml dichlorometanu i całość przesączono przez celit w celu usunięcia soli z zawiesiny. Fazę organiczną wyekstrahowano, przemyto 3 razy 50 ml wody, wysuszono, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczekiwany produkt oczyszczano na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny dichlorometan/metanol (98/2); produkt otrzymano w postaci beżowego proszku (0,6 g, 63%). Temperatura topnienia: 73-74°C.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 3,02 (m, 4H, 2CH2). 3,44 (s, 2H, CH2). 3,66 (szeroki s, 2H, NH2), 4,07 (s, 2H, CH2), 6,62-6,71-7,10-7,27 (4 s, 4H, arom. H).
2.4 [4-(3-tiazolidynylometylo)fenylo]-2-tiofenokarboksyimidoamid (2):
3-(4-aminobenzylo)-tiazolidynę (0,6 g, 3 mmola) i jodowodorek S-metylo-2-tiofenotiokarboksyimidu (1,14 g, 4 mmola) umieszczono w roztworze w 7 ml mieszaniny izopropanol/DMF (2/5). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Następnie dodano 10 ml octanu etylu dodano do mieszaniny i produkt reakcji wyekstrahowano 3 razy 10 ml wody. Fazę wodną zebrano i zalkalizowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, po czym produkt wyekstrahowano 3 razy 10 ml octanu etylu. Oczyszczono go na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny dichlorometan/metanol (95/5); produkt otrzymano w postaci białego proszku (0,6 g, 65%). Temperatura topnienia: 161,5-163,5°C.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 2,98 (t, 2H, CH2). 3,14 (t, 2H, CH2), 3,54 (s, 2H, CH2), 4,10 (s, 2H, CH2), 4,85 (szeroki s, 2H, NH2), 6,98 (s, 1H, arom. H), 7,00 (s, 1 H, arom. H), 7,10 (t, 1H, tiofen), 7,34 (s, 1H, arom. H), 7,36 (s, 1H, arom. H), 7,42 (t, 1H, tiofen), 7,45 (m, 1H, tiofen).
IR: vC=N (amidyna): 1593 cm-1.
P r z y k ł a d 3: Fumaran N- [4-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo)fenylo]-2-tiofenokarboksyimidoamidu (3);
3.1 1-(4-nitrofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna:
PL 191 987 B1
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 1.1. imidazol zastąpiono 1,2,3,6-tetrahydropirydyną. Bezbarwny olej.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 2,33 (m, 2H, CH2), 3,59 (t, 2H, CH2), 3,90 (m, 2H, CH2), 5,90 (m, 2H, CH=CH), 6,75-6,82-8,07-8,18 (m, 4H, arom. H).
3.2 1-(4-Aminofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 2.3; 3-(4-nitrobenzylo)-tiazolidynę zastąpiono 1-(4-nitrofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyną. Bezbarwny olej.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 2,31 (m, 2H, CH2), 3,21 (t, 2H, CH2), 3,43 (m, 2H, NH2), 3,56 (m, 2H, CH2), 5,84 (m, 2H, CH=CH), 6,75 (m, 4H, arom. H).
3.3 Fumaran N-[(4-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo)fenylo]-2-tiofenokarboksyimidoamidu (3):
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 1.3. 1-(4-aminofenylo)-1H-imidazol zastąpiono 1-(4-Aminofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyną. Beżowy proszek. Temperatura topnienia: 193-194°C.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 2,23 (m, 2H, CH2), 3,29 (m, 2H, CH2), 3,61 (m, 2H, CH2), 5,84 (m, 2H, CH=CH), 6,56 (s, 1H, kwas fumarowy), 6,89 (m, 4H, arom. H), 7,13 (m, 1H, arom. H), 7,67 (m, 1H, arom. H), 7,77 (m, 1H, arom. H).
IR: vC=N (amidyna): 1560 cm-1.
Przykład 4: Chlorowodorek N-[4-(1H-imidazol-1-ilometylo)fenylo]-2-tiofenokarboksyimidoamidu (4):
4.1 1-(4-nitrobenzylo)-1H-imidazol:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 1.1; 1-fluoro-4-nitrobenzen zastąpiono 1-bromometylo-4-nitrobenzenem. Bezbarwny olej.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 5,26 (s, 2H, CH2), 6,92 (m, 1H, H imidazol), 7,16 (m, 1H, H imidazol), 7,59 (m, 1H, H imidazol), 7,24-7,32 - 8,18-8,27 (4s, 4H, arom. H).
4.2 1-(4-Aminobenzylo)-1H-imidazol:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 1.2; 1-(4-aminofenylo)-1H-imidazol zastąpiono 1-(4-nitrobenzylo)-1H-imidazolem. Bladożółty proszek. Temperatura topnienia: 121-122°C.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 2,87 (szeroki s, 2H, NH2), 4,98 (s, 2H, CH2), 6,88 (m, 1H; H imidazol), 7,06 (m, 1H, H imidazol), 7,52 (m, 1H, H imidazol), 6,60-6,69-6,95-7,05 (4s, 4H, arom. H).
4.3 Chlorowodorek N-[4-(1H-imidazol-1-ilometylo)fenylo] -2-tiofenokarboksyimidoamidu (4):
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 2.4; 3-(4-aminobenzylo)-tiazolidynę zastąpiono 1-(4-aminobenzylo)-1H-imidazolem. Po przekształceniu w sól molowym roztworem HCl w bezwodnym eterze dietylowym, otrzymano beżowy proszek. Temperatura topnienia: 261-263°C.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 5,12 (s, 2H, CH2), 6,46 (szeroki s, 2H, NH2), 6,83-6,85-7,22-7,24 (4s, 4H, arom. H), 6,90 (s, 1H, arom. H), 7,09 (t, 1H, arom. H), 7,20 (s, 1H, arom. H), 7,60 (d. 1H, arom. H), 7,74 (s, 2H, arom. H).
IR: vC=N (amidyna): 1599 cm-1.
P r z y k ł a d 5: N-[4-{2-(3-tiazolidynylo)etylo}fenylo]-2-tiofenokarboksyimidoamid (5):
5.1 Kwas 4-(t-butoksykarbonyloamino)-benzenooctowy:
Kwas p-aminofenylooctowy (3 g, 20 mmola) rozpuszczono w 60 ml mieszaniny THF/H2O (2/1) . Dodano 11 ml 10% sody, a następnie 6 g diwęglanu di-t-butylu (28 mmola) w roztworze w 50 ml mieszaniny THF/H2O (2/1). Mieszanie prowadzono przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem odparowano THF, po czym mieszaninę zakwaszono (pH = 2) 10% roztworem wodorosiarczanu potasu (około 45 ml) i produkt reakcji wyekstrahowano 3 razy octanem etylu (3 razy 50 ml). Fazy organiczne wysuszono i odparowano otrzymując 4,32 g (87%) czystego kwasu 4-(t-butoksykarbonyloamino)-benzenooctowego w postaci beżowego proszku. Temperatura topnienia,: 149-150°C.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,52 (s, 9H, tBu), 3,60 (s, 2H, CH2), 4,12 (szeroki s, 1H, COOH), 6,55 (s, 1H, NH), 7,21 (m, 4H, arom. H).
5.2 (t-Butoksykarbonyloamino)benzenoetanol:
Kwas 4-(t-butoksykarbonyloamino)-benzenooctowy (2,9 g, 11,4 mmola) rozpuszczono w 10 ml bezwodnego THF w 0°C i dodano do zawiesiny LiAlH4 (0,52 g, 13,6 mmola) w 30 ml THF.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Do mieszaniny dodano 50 ml octanu etylu, a następnie 20 ml 2N sody. Oczekiwany produkt wyekstrahowano z fazy
PL 191 987 B1 organicznej, którą następnie przemyto 3 razy 15 ml wody. Fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt reakcji oczyszczano na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny dichlorometan/metanol (95/5). 1,1 g (40%) produktu otrzymano w postaci bezbarwnego oleju.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,53 (s, 9H, tBu), 2,82 (t, 2H, CH2), 3,83 (q, 2H, CH2-OH), 6,47 (s, 1H, NH) 7,23 (m, 4H, arom. H).
5.3 (2-Bromoetylo-4-t-butoksykarbonyloamino)benzen:
4-(t-Butoksykarbonyloamino)-benzenoetanol (0,75 g, 3,1 mmola) i tetrabromek węgla (1,2 g,
3,6 mmola) rozpuszczono w 20 ml dichlorometanu w 0°C. Dodano porcjami trifenylofosfinę (0,94 g,
3,6 mmola) i całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany produkt oczyszczano na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny octan etylu/heptan (1/2); 1-(2-bromoetylo-4-t-butoksykarbonyloamino)benzen otrzymano w postaci białego proszku (0,8 g, 84%). Temperatura topnienia: 129-130°C.
NMR 1H (CDCl3,100 MHz, δ): 1,52 (s, 9H, tBu), 3,11 (t, 2H, CH2), 3,54 (t, 2H, CH2Br), 6,45 (s, 1H, NH), 7,22 (m, 4H, arom. H).
5.4 3-{2-[4-(t-butoksykarbonyloamino)fenylo]etylo}-tiazolidyna:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 2.2; 1-bromometylo-4-nitrobenzen zastąpiono (2-bromoetylo-4-t-butoksykarbonyloamino)benzenem. Bezbarwny olej.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,52 (s, 9H, tBu), 2,90 (m, 8H, 4CH2), 4,10 (s, 2H, N-CH2-S), 6,46 (s, 1H, NH), 7,25 (m, 4H, arom. H).
5.5 3-{2-[4-Aminofenylo]etylo}tiazolidyna:
Do 100 ml kolby zawierającej roztwór 616 mg (2 mmola) półproduktu 5.4 w 10 ml dichlorometanu dodano 2,3 g (20 mmola) kwasu trifluorooctowego. Po mieszaniu przez 1 godzinę w 20°C mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono mieszaniną 20 ml dichlorometanu i 20 ml 4N sody. Po zdekantowaniu fazę organiczną przemyto kolejno 3 x 20 ml wody, a następnie 20 ml solanki. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu otrzymania bezbarwnego oleju z wydajnością 72%.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 2,85 (m, 8H, 4CH2), 4,15 (s, 2H, N-CH2-S), 7,25 (m, 4H, arom. H).
5.6 [4-{2-(3-tiazolidynylo)etylo}fenylo]-2-tiofenokarboksyimidoamid (5):
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 2.4; 3-(4-aminobenzylo)-tiazolidynę zastąpiono 3-{2-[4-aminofenylo]etylo}tiazolidyną. Beżowy proszek. Temperatura topnienia: 60,5-61,5°C.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 2,65 (t, 2H, CH2), 2,82 (t, 2H, CH2), 2,91 (t, 2H, CH2), 3,13 (t, 2H CH2), 4,13 (s, 2H, N-CH2-S), 6,93-6,95-7,19-7,21 (4s, 4H, arom. H), 7,09 (t, 1H, H tiofen), 7,44 (m, 2H, H tiofen).
IR: vc=N (amidyna) : 1591 cm-1.
Przykła d 6; Jodowodorek N-{4-[2-(1H-imidazol-1-ilo)etylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamidu (6);
6.1 1-{2-[4-(t-butoksykarbonyloamino)fenylo]etylo]-1H-imidazol:
W 100 ml kolbie zmieszano 2,5 g (18 mmola) K2CO3 z 680 mg (10 mmola) imidazolu rozcieńczonego 10 ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano w 70°C, po czym wkroplono roztwór 2 g (9,2 mmola) 1-bromometylo-4-nitrobenzenu w 25 ml acetonitrylu. Po mieszaniu przez 2 godziny w tej temperaturze mieszaninę reakcyjną ochłodzono i przesączono w celu usunięcia części nierozpuszczalnej. Przesącz zatężono pod próżnią i pozostałość rozcieńczono w 50 ml dichlorometanu.
Roztwór organiczny przemyto kolejno 3 x 50 ml wody i 50 ml solanki. Po wysuszeniu nad Na2SO4, i przesączeniu fazę organiczną zatężono pod próżnią i pozostałość oczyszczano w kolumnie z krzemionką (eluent: dichlorometan/metanol: 95/5). Brunatny olej.
NMR 1H (CDC13,100 MHz, δ): 1,50 (s, 9H, tBu), 2,90 (t, 2H, CH2), 4,10 (t, 2H, CH2), 6,50 (s, 1H, NH), 7,05 (m, 4H, arom. H), 6,85 (m, 1H, H imidazol.), 7,03 (s, 1H, H imidazol.), 7,32 (m, 1H, H imidazol).
6.2 1-[2-(4-Aminofenylo)etylo]-1H-imidazol:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 5.5; 3-{2-[4-(t-butoksykarbonyloamino)fenylo]etylo)tiazolidynę zastąpiono 1-{2-[4-(t-butoksykarbonyloamino)-fenylo]-etylo}-1H-imidazolem. Bezbarwny olej.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 2,90 (t, 2H, CH2), 3,35 (szeroki s, 2H, NH2), 4,10 (t, 2H, CH2), 6,70 (m, 4H, arom. H), 6,85 (m, 1H, H imidazol.), 7,03 (s, 1H, H imidazol.), 7,32 (m, 1H, H imidazol).
PL 191 987 B1
6.3 Jodowodorek {4-[2-(1H-imidazol-1-ilo)etylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamidu (6):
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 1.3; 1-(4-aminofenylo)-1H-imidazol zastąpiono 1-[2-(4-aminofenylo)etylo]-1H-imidazolem. Beżowy proszek. Temperatura topnienia: 214-215°C.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 3,11 (t, 2H, CH2), 4,33 (t, 2H, CH2), 7,29 (m, 6H. arom. H), 7,99 (m, 1H, arom. H), 8,70 (szeroki s, 2H, NH2).
IR: vC-N (amidyna): 1597 cm-1.
P r z y k ł a d 7: Fumaran N-{4-[2-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo)etylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidaamidu (7);
7.1 1-{2-[4-(t-butoksykarbonyloamino)fenylo]etylo}-1,2,3, 6-tetrahydropirydyna:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 6.1; tiazolidynę zastąpiono 1,2,3,6-tetrahydropirydyną. Bezbarwny olej.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,57 (s, 9H, tBu), 2,10 (m, 2H, CH2), 2,70 (m, 6H, 3CH2), 3,00 (m, 2H, CH2), 5,72 (m, 2H, CH=CH), 6,48 (s, 1H, NH), 7,10 (m, 4H, arom. H).
7.2 1-[2-(4-aminofenylo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 5.5; 3-{2-[4-aminofenylo]etylo}tiazolidynę zastąpiono 1-(2-[4-(t-butoksykarbonyloamino)-fenylo]etylo}-1,2,3,6-tetrahydropirydyną. Bezbarwny olej.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 3,20 (m, 2H, CH2), 3,80 (m, 6H, 3CH2), 4,10 (m, 2H, CH2), 4,57 (szeroki s, 2H, NH2), 6,90 (m, 2H, CH=CH), 8,00 (m, 4H, arom. H).
7.3 Fumaran N-{4-[2-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo)-etylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamidu (7):
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 1.3; 1-(4-aminofenylo)-1H-imidazol zastąpiono 1-[2-(4-aminofenylo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyną. Biały proszek. Temperatura topnienia: 128-129°C.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 2,19 (m, 2H, CH2), 2,83 (m, 6H, 3CH2), 3,25 (m, 2H, CH2), 5,72 (m, 2H, CH=CH), 6,58 (s, 3H, kwas fumarowy), 6,81-6,83-7,18-7,20 (4s, 4H, arom. H), 7,10 (t, 1H, H tiofen), 7,63 (m, 1H, H tiofen), 7,75 (m, 1H, H tiofen).
IR: vC=N (amidyna): 1620 cm-1.
P r z y k ł a d 8: N-[4-(3-tiazolidynylokarbonylometylo)fenylo]-2-tiofenokarboksyimidoamid (8) ;
8.1 3-[{4-(t-butoksykarbonyloamino)fenylo}metylokarbonylo]tiazolidyna:
Kwas 4-(t-butoksykarbonyloamino)-benzenooctowy (1,4 g, 5,6 mmola), półprodukt 5,1. i karbonylodiimidazol (0,9 g, 5,6 mmola) rozpuszczono w 15 ml THF. Reakcję prowadzono w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Następnie do mieszaniny dodano tiazolidynę (0,5 g, 5,6 mmola) w roztworze w THF (5 ml). Całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie pozostałość rozpuszczono w 25 ml dichlorometanu i przemyto 3 razy 15 ml wody. Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. 3-[{4-(t-butoksykarbonyloamino)fenylo)metylokarbonylo]tiazolidyna otrzymano w postaci białego proszku (1,43 g, 79%) i zastosowano bez dalszego oczyszczania w następnych etapach. Temperatura topnienia: 223-224°C.
NMR 1H (CDCl3,100 MHz, δ): 1,51 (s, 9H, tBu), 3,00 (m, 2H, CH2-S), 3,67 (s, 2H, N-CH2-S), 3,88 (m, 2H, CH2-N), 4,52 (d, J = 16 Hz, 2H, CH2-CO), 6,52 (szeroki s, 1H, NH), 7,26 (m, 4H, arom. H).
8.2 3-[(4-Aminofenylo)metylokarbonylo]tiazolidyna:
3-[(4-Aminofenylo)metylokarbonylo]tiazolidynę otrzymano w postaci bezbarwnego oleju z wydajnością 44% w sposób opisany w przypadku półproduktu 5.5.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,62 (szeroki s, 2H, NH2), 2,98 (m, 2H, CH2-S), 3,61 (s, 2H, N-CH2-S), 3,80 (m, 2H, CH2-N), 4,52 (d. J = 16 Hz. 2H, CH2-CO), 6,61-6:69-7:01-7,09 (4s, 4H, arom. H).
8.3 [4-(3-Tiazolidynylokarbonylometylo)fenylo]-2-tiofenokarboksyimidoamid (8):
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 2.4; 3-(4-aminobenzylo)-tiazolidynę zastąpiono 3-[(4-aminofenylo)metylokarbonylo]tiazolidyną.
Wolną zasadę otrzymano go z wydajnością 64%. Temperatura topnienia: 163,0-163,5°C.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 3,01 (m, 2H, CH2-S), 3,69 (d, J = 6 Hz. 2H, N-CH2-S), 3:75-3,88 (2 t, 2H, CH2-N), 4,55 (d, 2H, CH2-CO), 4,87 (s, 2H, NH2), 6,95-6,97-7,22-7,24 (4 s, 4H, arom. H), 7,08 (t, 1H, tiofen), 7,43 (m, 2H, tiofen).
IR: vC=O (amid): 1630 cm -1; nC=N (amidyna): 1577 cm-1.
PL 191 987 B1
P r z y k ł a d 9: Fumaran N-(4-{[2-tiazolidynylo]karbonyloaminometylo)fenylo)-2-tiofenokarboksyimidoamidu (9):
9.1 Kwas 3-(t-butoksykarbonylo)tiazolidyno-2-karboksylowy:
Kwas tiazolidyno-2-karboksylowy (2 g, 15 mmola) mieszano w obecności diwęglanu di-t-butylu w sposób opisany w przypadku półproduktu 5.1. Kwas 3-(t-butoksykarbonylo)tiazolidyno-2-karboksylowy otrzymano w postaci bladożółtego oleju z wydajnością 97% (3,4 g) i zastosowano bezpośrednio w następnych etapach.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,46 (s; 9H, tBu), 3,10 (m, 3H. CH2-S, CH-S), 3,85 (m, 2H, CH2-N).
9.2 (4-Nitrobenzylo)-3-(t-butoksykarbonylo)tiazolidyno- 2-karboksyamid:
Kwas 3-(t-butoksykarbonylo)tiazolidyno-2-karboksylowy (1 g, 4,3 mmola) i karbonylodiimidazol (0,7 g, 4,3 mmola) rozpuszczono w THF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. 4-Nitrobenzyloaminę (0,81 g, 4,3 mmola) i trietyloaminę (0,6 ml, 0,43 g,
4,3 mmola) w zawiesinie w 10 ml mieszaniny THF i DMF (1/1) dodano do otrzymanego roztworu i całość ogrzano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Rozpuszczalniki odparowano następnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 25 ml octanu etylu i przemyto 3 razy 15 ml wody. Fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt oczyszczano na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny dichlorometan/metanol (95/5). N-(4-nitrobenzylo)-3-(t-butoksykarbonylo)tiazolidyno-2-karboksyamid otrzymano w postaci bladożółtego oleju z wydajnością 80% (1,25 g).
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,45 (s, 9H, tBu), 3,09 (m, 3H, CH2-S, CH-S), 3:86 (m, 2H, CH2-CH2-N), 4,57 (m, 2H, CH2-NH), 6,60 (szeroki s, 1H, NH), 7,41-7,50-8,14-8,23 (4s, 4H, arom. H).
9.3 (4-aminobenzylo)-3-(t-butoksykarbonylo)tiazolidyno-2-karboksyamid:
Szczyptę niklu Raney'a dodano do roztworu 1,25 g (3,4 mmola) N-(4-nitrobenzylo)-3-(t-butoksykarbonylo)tiazolidyno-2-karboksyamidu w 2,5 ml metanolu. Całość ogrzano do wrzenia i do mieszaniny wkroplono hydrat hydrazyny (1,75 ml). Reakcję prowadzono przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia. Katalizator odsączono i dokładnie przemyto metanolem. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (20 ml) i przemyto 3 razy 15 ml wody. Fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. N-(4-Aminobenzylo)-3-(t-butoksykarbonylo)tiazolidyno-2-karboksyamid otrzymano w postaci obojętnej żółtej substancji stałej (0,815 g, 71%); zastosowano go w następnych etapach bez dalszego oczyszczania.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,43 (s, 9H, tBu), 3,08 (m, 2H, CH2-S), 3,67 (m, 3H, CH2-CH2-N, CH-S), 4,36 (m, 2H, CH2-NH), 6,05 (szeroki s, 1H, NH), 6,60-6,69-7,04-7,12 (4 s, 4H, arom. H).
9.4 [4-{[3-(t-butoksykarbonylo)-2-tiazolidynylo]-karbonyloaminometylo}fenylo]-2-tiofenokarboksyimidoamid:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 2.4; 3-(4-aminobenzylo)-tiazolidynę zastąpiono N-(4-aminobenzylo)-3-(t-butoksy-karbonylo)tiazolidyno-2-karboksyamidem. Oczekiwany związek otrzymano z wydajnością 77%.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,45 (s, 9H, tBu), 3,14 (m, 3H, CH2-S, CH-S), 3,84 (m, 2H, CH2-CH2-N), 4,46 (m, 2H, CH2-NH), 4,83 (szeroki s, 2H, NH2), 6,27 (szeroki s, 1H, NH), 7,22 (m, 7H, arom. H).
9.5 Fumaran N-(4-{[2-tiazolidynylo]karbonyloaminometylo}fenylo)-2-tiofenokarboksyimidoamidu (9):
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 5.5; 3-{2-[4-aminofenylo]etylo}tiazolidynę zastąpiono [4-{[3-(t-butoksykarbonylo)-2-tiazolidynylo]karbonyloaminometylo}fenylo]-2-tiofenokarboksyimidoamidem.
Oczekiwany związek otrzymano w postaci wolnej zasady z wydajnością 34%. Przekształcono go w sól z równoważnikiem kwasu fumarowego w etanolu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Temperatura topnienia: 167-168°C.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 2,78 (t, 2H, CH2-S), 3,06 (m, 2H, CH2-CH2-N), 3,28 (szeroki s, 1H, CH-S), 4,26 (m, 2H, CH2-NH), 4,86 (szeroki s, 1H, NH), 6,45 (szeroki s, 2H, NH2), 6,81-6,83-7,197,21 (4 s, 4H, arom. H), 7,10 (t, 1H, tiofen), 7,61 (d. 1H, tiofen), 7,74 (m, 1H, tiofen), 8,53 (t, 1H, NH-CO).
IR: vC=o (amid): 1624 cm-1; vC=N (amidyna): 1584 cm-1.
P r z y k ł a d 10: Jodowodorek N-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-5-[4-{imino(2-tienylo)metyloamino}fenylo]-2-furanokarboksyamidu (10):
10.1 2,6-di-t-butylo-4-nitrofenol:
2,6-di-t-butylofenol (8 g, 39 mmola) rozpuszczono w 25 ml cykloheksanu w 10°C. Mieszaninę (1/1) kwas azotowy/kwas octowy (5 ml) wkroplono do mieszaniny reakcyjnej utrzymywanej w tej tem42
PL 191 987 B1 peraturze. Mieszanie prowadzono następnie przez 15 minut w temperaturze otoczenia. Następnie wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i pentanem. Otrzymany 2,6-di-t-butylo-4-nitrofenol (6,34 g,
65%) wysuszono w suszarce i zastosowano bez dalszego oczyszczania w następnych etapach. Bladożółty proszek. Temperatura topnienia: 167-168°C.
NMR 1H (CDCl3 100 MHz, δ): 1,48 (s, 18H, 2tBu) , 5,93 (s, 1H, OH), 8,13 (s, 2H, arom. H).
10.2 2,6-Di-t-butylo-4-aminofenol:
2,6-di-t-butylo-4-nitrofenol (6,3 g, 25 mmola) rozpuszczono w metanolu (100 ml), dodano 0,6 g palladu na węglu (10%) i mieszaninę reakcyjną umieszczono w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 2 bar. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w heptanie i przesączono. W ten sposób 2,6-di-t-butylo-4-aminofenol (2,7 g, 48%) otrzymano i zastosowano bez dalszego oczyszczania w następnych etapach. Różowy proszek. Temperatura topnienia: 123-124°C.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 6,60 (s, 2H, Ph); 4,65 (szeroki s, 1H, OH); 3,15 (szeroki s, 2H, NH2); 1,42 (s, 18H, 2 tBu).
10.3 N-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-5-(4-nitrofenylo)-2 furanokarboksyamid:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 8.1; tiazolidynę i kwas 4-(t-butoksykarbonyloamino)-benzenooctowy zastąpiono odpowiednio 2,6-di-t-butylo-4-aminofenolem i kwasem 5-(4-nitrofenylo)-2-furanokarboksylowym. Oczekiwany związek otrzymano w postaci bezbarwnego oleju z wydajnością 56%.
NMR 1H (DMSO, 100 MHz, δ): 1,41 (s, 18H, 2tBu), 6,91 (s, 1H, OH) , 7,42 (m, 4H, arom. H), 7,54 (s, 2H, arom. H), 8,30 (m, 4H, arom. H), 10,11 (s, 1H, NH).
10.4 N-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-5-(4-aminofenylo)-2-furanokarboksyamid:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 1.2; 1-(4-nitrofenylo)-1H-imidazol zastąpiono N-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-5-(4-nitrofenylo)-2-furanokarboksyamidem. Oczekiwany związek otrzymano w postaci bezbarwnego oleju z wydajnością 59 070.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,41 (s, 18H, 2 tBu), 4,70 (szeroki s, 2H, NH2), 6,91 (s, 1H, OH), 7,50 (m, 4H, arom. H), 7,54 (s, 2H, arom. H), 8,20 (m, 4H, atom: H).
10.5 Jodowodorek N-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-5-[4-{imino(2-tienylo)-metyloamino}-fenylo]-2-furanokarboksyamidu (10):
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 1.3; 1-(4-aminofenylo)-1H-imidazol zastąpiono N-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-5-(4-aminofenylo)-2-furanokarboksyamidem. Otrzymano oczekiwany produkt w postaci soli z wydajnością 27%. Temperatura topnienia: 273-274°C.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2tBu), 6,90 (s, 1H, OH), 7,45 (m, 5H, arom. H), 7,54 (s, 2H, arom. H), 8,15 (m, 4H, arom. H), 9,05-9,90 (szeroki 2s's, 2H, NH2), 10,01 (s, 1H, NH-CO), 11,57 (s, 1H, HI).
IR: vOH: 3423-3242 cm-1; VC=O (amid): 1646 cm-1; VC=N (amidyna): 1554 cm-1.
P r z y k ł a d 11: Chlorowodorek 3-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-1-[4-{imino(2-tienylo)metyloamino}fenylo]-2,5-imidazolidynodionu (11):
11.1 (3,5-Di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)aminooctan etylu: 1 g (4,5 mmola) 2,6-di-t-butylo-4-aminofenolu (półproduktu 10.2) i 0,65 g octanu sodu (7,9 mmola) umieszczono w zawiesinie w 1 ml etanolu. Następnie do mieszaniny dodano bromooctan etylu (0,94 g, 5,65 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzano w 65°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do 20 ml wody schłodzonej lodem i produkt reakcji wyekstrahowano dichlorometanem (3 razy 15 ml). Fazy organiczne wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przepuszczono przez żel krzemionkowy w dichlorometanie. Otrzymano bezbarwny olej stanowiący mieszaninę 2 związków: produkty mono- i di- podstawienia. Mieszaninę tych 2 związków zastosowano bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
11.2 (3,5-Di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-(4-nitrofenylokarbamoilo)aminooctan etylu:
1,13 g (4,2 mmola) półproduktu 11.1 i 0,69 g (4,23 mmola) 4-nitrofenyloizocyjanianu rozpuszczono w 9 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przepuszczono przez żel krzemionkowy w dichlorometanie. W ten sposób 0,66 g czystego (3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-(4-nitrofenylokarbamoilo)aminooctanu etylu wydzielono w postaci bezbarwnego oleju. (Wydajność 2 etapów: 31%).
PL 191 987 B1
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,30 (t, 3H, CH3), 1,46 (s, 18H, 2tBu), 4,23 (q, 2H, CH2-CH3),
4,38 (s, 2H, CH2-CO), 5,50 (s, 1H, OH), 6,75 (szeroki s, 1H, NH), 7,28 (s, 2H, arom. H), 7,40-7,508,10-8,20 (4s, 4H, arom. H).
11.3 (3,5-Di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-1-(4- nitrofenylo)-2,5-imidazolidynodion:
0,66 g (1,4 mmola) półproduktu 11.2 rozpuszczono w 10 ml etanolu w 50°C i całość ogrzewano w tej temperaturze przez 2 godziny. Wytrącony osad odsączono i przemyto zimnym etanolem.
Otrzymany związek zastosowano bezpośrednio w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,47 (s, 18H, 2tBu), 4,51 (s, 2H, N-CH2-CO), 5,27 (s, 1H, OH), 7,33 (s, 2H, arom. H), 7,77-7,86-8,32-8,41 (4s, 4H, arom. H).
11.4 (3,5-Di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-1-(4- aminofenylo)-2,5-imidazolidynodion:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 1.2; 3-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-1-(4-nitrofenylo)-2,5-imidazolidynodion zastąpił 1-(4-nitrofenylo)-1H-imidazol. Oczekiwany związek otrzymano w postaci białego osadu z wydajnością 87%. Zastosowano go bez dodatkowego oczyszczania w następnym etapie.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,47 (s, 18H, 2tBu), 4,45 (s, 2H, N-CH2-CO), 5,18 (s, 1H, OH), 6,70-6,80-7,16-7,23 (4s, 4H, arom. H), 7,39 (s, 2H, arom. H).
11.5 Chlorowodorek 3-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)- 1-[4-{imino(2-tienylo)-metyloamino}fenylo]-2,5-imidazolidynodionu (11):
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 2,4. 3-(4-aminobenzylo)-tiazolidynę zastąpiono 3-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-1-(4-aminofenylo)-2,5-imidazolidynodionem. Wolną zasadę przekształcono w sól przez obróbkę 1N roztworem chlorowodoru w eterze. Chlorowodorek otrzymano z wydajnością 53%. Temperatura topnienia: 258-265°C.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 4,65 (s, 2H, CH2), 7,08 (s, 1H, OH), 7,40 (m, 3H, arom. H), 7,61 (s, 4H, arom. H), 8,21 (m, 2H, arom. H), 9,20-9,95 (szeroki 2s's, 2H, NH2), 11,75 (s, 1H, HCl).
IR: vOH: 3637-3437 cm-1; vC=O (imidazolidynodion): 1712 cm-1; vC=O (amidyna): 1598 cm-1.
P r z y k ł a d 12: Chlorowodorek 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[4-{imino(2-tienylo)metyloamino}fenylo]-4-tiazolidynonu (12):
12.1 2-(3,5-Di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-(4-nitrofenylo)-4-tiazolidynon:
g 3,5-di-t-butylo-4-hydroksybenzaldehydu (21 mmola) i 2,95 g p-nitroaniliny (21 mmola) rozpuszczono w 50 ml bezwodnego toluenu. Dodano 0,5 ml lodowatego kwasu octowego i całość ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Następnie do mieszaniny dodano 1,96 g kwasu merkaptooctowego (21 mmola) i kontynuowano ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez kolejne 24 godziny. Po ostudzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury otoczenia przemyto ją wodą (3 razy 30 ml). Po zdekantowaniu fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny octan etylu/heptan (1/4) i 1,33 g czystego 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-(4-nitrofenylo)-4-tiazolidynonu otrzymano w postaci bezbarwnego oleju (15%).
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,36 (s, 18H, 2tBu), 3,91 (s, 2H, CH-S), 5,28 (s, 1H, CH-S), 6,20 (s, 1H, OH), 7,03 (s, 2H, arom. H), 7,38-7,48-8,11-8,20 (4 s, 4H, arom. H).
12.2 2-(3,5-Di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-(4-aminofenylo)-4-tiazolidynon:
1.3 g 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-(4-nitrofenylo)-4-tiazolidynonu (3 mmola) i 3,4 g (15 mmola) dihydratu chlorku cyny rozpuszczono w 25 ml octanu etylu.
Reakcję prowadzono przez 2 godziny w 70°C. Po ostygnięciu mieszaniny do temperatury otoczenia wylano ją do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Oczekiwany produkt wyekstrahowano następnie z fazy organicznej, po czym przemyto go 3 razy 10 ml wody. 2-(3,5-Di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-(4-aminofenylo)-4-tiazolidynon oczyszczano na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny octan etylu/heptan (1/1); produkt otrzymano w postaci beżowego oleju z wydajnością 69% (0,82 g).
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,37 (s, 18H, 2tBu), 3,64 (szeroki s, 2H, NH2), 3,89 (s, 2H, CH2-S), 5,22 (s, 1H, CH-S), 5,91 (s, 1H, OH), 6,51-6,59-6,78-6,86 (4 s, 4H, arom. H), 7,04 (s, 2H, arom. H).
12.3 Chlorowodorek 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[4-{imino-(2-tienylo)-metyloamino}fenylo]-4-tiazolidynonu (12):
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 2.4; 3-(4-aminobenzylo)-tiazolidynę zastąpiono 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-(4-aminofenylo)-4-tiazolidynonem. Oczekiwany związek otrzymano w postaci soli (chlorowodorku) przez obróbkę wolnej zasady 1N roztworem chlorowodoru w eterze z wydajnością 43%. Temperatura topnienia: 58-61°C.
PL 191 987 B1
NMR 1H (DMSO, 400 MHz, δ): 1,32 (s, 18H, 2tBu), 3,93 (m, 2H, CH-S), 6,57 (s, 1H, CH-S), 7,08 (s, 2H, arom. H), 7,41 (m, 5H, arom. H), 8,15 (m, 2H, arom. H), 9,10-9,90 (szeroki 2s's, 2H, NH2),
11,45 (szeroki s, 1H, HCl).
IR: vOH: 3624-3423 cm-1; vC=O (tiazolidynon): 1679-1658 cm-1; vC=N (amidyna): 1568 cm-1.
Przykład 13; Fumaran 5-[(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)metyleno]-1-metylo-3-[4-{(imino(2-tienylo)metyloamino}fenylo]-2,4-imidazolidynodionu (13):
13.1 1-Metylo-3-(4-nitrofenylo)-2,4-imidazolidynodion: 0,47 g chlorowodorku estru etylowego sarkozyny (3 mmole) rozpuszczono w 5 ml dichlorometanu i dodano 0,42 ml (3 mmole) trietyloaminy. 0,5 g 4-nitrofenyloizocyjanianu (3 mmola) w roztworze w 5 ml dichlorometanu wkroplono do otrzymanej mieszaniny i mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez 30 minut w temperaturze otoczenia. Roztwór organiczny przemyto następnie wodą (3 razy 10 ml), po czym wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość rozpuszczono w 10 ml etanolu i mieszaninę reakcyjną ogrzano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po ostygnięciu mieszaniny reakcyjnej do temperatury otoczenia wytrącony osad odsączono. W ten sposób otrzymano 1-metylo-3-(4-nitrofenylo)-2,4-imidazolidynodion z wydajnością 72% (0,5 g) i zastosowano bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 3,11 (s, 3H, CH3), 4,09 (s, 2H, CH2), 7,70-7,79-8,27-8,37 (4s, 4H, arom. H).
13.2 5-[(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)metyleno]-1- metylo-3-(4-nitrofenylo)-2,4-imidazolidynodion:
Półprodukt 13.1 (0,5 g, 2,13 mmola), 3,5-di-t-butylo-4-hydroksybenzaldehyd (0,5 g, 2,13 mmola) i β-alaninę (0,123 g, 1,4 mmola) rozpuszczono w kwasie octowym (10 ml). Reakcję prowadzono w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Po ostygnięciu mieszaniny reakcyjnej do temperatury otoczenia do mieszaniny dodano 40 ml wody i całość mieszano przez 1 godzinę. Wytrącony osad odsączono i przemyto wodą. Przesącz zatężono pod próżnią i pozostałość po odparowaniu oczyszczano na żelu krzemionkowym (eluent: heptan/octan etylu: 4/1). Czyste frakcje zebrano i zatężono do sucha otrzymując oczekiwany produkt z wydajnością 32% (0,3 g).
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,49 (s, 18H, 2tBu), 3,35 (s, 3H, CH3), 5,59 (s, 1H, OH), 6,40 (s, 1H, CH=C), 7,75-7,84-8,31-8,40 (4 s, 4H, arom. H), 7,92 (s, 2H, arom. H).
13.3 5-[(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)metyleno]-1-metylo-3-(4-aminofenylo)-2,4-imidazolidynodion:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 12.2; 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-(4-nitrofenylo)-4-tiazolidynon zastąpiono 5-[(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)metyleno]-1-metylo-3-(4-nitrofenylo)-2,4-imidazolidynodionem. Oczekiwany związek otrzymano z wydajnością 45%.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,47 (s, 18H, 2tBu), 3,30 (S, 3H, CH3), 5,51 (s, 1H, OH), 6,28 (s, 1H, CH=C), 6,69-6,78-7,12-7,21 (4 s, 4H, arom. H), 7,91 (s, 2H, arom. H).
13.4 Fumaran 5-[(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)metyleno]-1-metylo-3-[4-{imino(2-tienylo)metyloamino}fenylo]-2,4-imidazolidynodionu (13)
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 2.4; 3-(4-aminobenzylo)-tiazolidynę zastąpiono 5-[(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)metyleno]-1-metylo-3-(4-aminofenylo)-2,4-imidazolidynodionem. Oczekiwany związek otrzymano w postaci soli (fumaranu) przez obróbkę wolnej zasady równoważnikiem kwasu fumarowego w etanolu na ciepło, z wydajnością 35%. Temperatura topnienia: 54,5-57,5°C.
NMR 1H (DMSO, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2tBu), 3,22 (s, 3H, CH3), 6,59 (s, 1H, CH=C), 6,61 (s, kwas fumarowy), 6,97-6,99-7,30-7,32 (4 s, 4H, arom. H), 7,11 (t, 1H, tiofen), 7,64 (d, 1H, tiofen), 7,79 (m, 1H, tiofen), 7,96 (s, 2H, arom. H).
IR: vOH= 3618-3433 cm-1; vC=O (imidazolidynodion): 1711 cm-1; vC=N (amidyna): 1585 cm-1.
P r z y k ł a d 14: Chlorowodorek 2-(S)-4-(S)-N-[4-hydroksy-3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)fenylo]-4-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}prolinoamidu (14):
14.1 Ester metylowy 2-(S)-4-(S)-1-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-4-(4-nitrofenoksy)proliny:
Do 60% zawiesiny ochłodzonej do 0°C, zawierającej 1,23 g (30,7 mmola) NaH w 30 ml bezwodnego N-metylo-2-pirolidynonu dodano powoli, w atmosferze obojętnej, roztwór 4,37 g (30,7 mmola) 4-nitrofenolu w 30 ml bezwodnego N-metylo-2-pirolidynonu. Po mieszaniu przez 1 godzinę w 0°C, dodano w jednej porcji pochodną proliny (6 g, 15 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20°C przez 15 godzin, po czym ogrzewano w 80°C przez 2 godziny w celu zakończenia reakcji. Po ostygnięciu mieszaniny reakcyjnej do 20°C, dodano do niej 200 ml octanu etylu i 100 ml 1N sody. Po zdekantowaniu fazę organiczną przemyto kolejno rozcieńczonymi roztworami 1N sody aż do całkowitego
PL 191 987 B1 wyekstrahowania nieprzereagowanej pochodnej fenolowej, 2 x 100 ml wody i 100 ml solanki. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując jasnożółty olej, który skrystalizował samorzutnie na powietrzu. Kryształy zebrano i przemyto 3 x 50 ml eteru etylowego. Po wysuszeniu bezbarwne kryształy otrzymano z wydajnością 63%. Temperatura topnienia: 155-157°C.
NMR 1H (DMSO, 400 MHz, δ): 1,34-1,40 (2s, 9H, tBu); 2,45 (m, 2H, CH2); 3,60 (m, 2H, CH2-N); 3,58-3,63 (2s, 3H, O-CH3); 4,40 (m, 1H, CH-CO2); 5,22 (m, 1H, HC-O); 7,63 (m, 4H, Ph).
14.2 2-(S)-4-(S)-1-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-4-(4-nitrofenoksy)-prolina:
730 mg (około 16 mmola) węglanu potasu rozcieńczonego 5 ml wody dodano w 20°C do 100 ml kolby zawierającej 2,87 g (7,84 mmola) związku 14.1 w 40 ml etanolu. Po mieszaniu przez 15 godzin mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 ml octanu etylu, zakwaszono w 0°C 12N roztworem HCl i zdekantowano. Fazę organiczną przemyto 50 ml wody, a następnie 50 ml solanki. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu roztwór organiczny przesączono i zatężono do sucha pod próżnią. 2,67 g białego proszku otrzymano, który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,50 (s, 9H, tBu); 2,60 (m, 2H, CH2); 3,80 (m, 2H, CH2-N); 4,60 (m, 1H, CH-CO2); 5,07 (m, 1H, HC-O); 7,58 (m, 4H, Ph); 8,95 (szeroki s, 1H, CO2H).
14.3 2-(S)-4-(S)-1-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-N-[4-hydroksy-3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)fenylo]-4-(4-nitrofenoksy)prolinoamid:
Do roztworu 1,99 g (5,64 mmola) półproduktu 14.2, 1,25 g (5,64 mmola) półproduktu 10.2 i 845 mg (6,20 mmola) hydroksybenzotriazolu w 25 ml DMF dodano w 0°C 1,28 g (6,20 mmola) dicykloheksylokarbodiimidu. Po mieszaniu przez 24 godziny w 20°C mieszaninę reakcyjną odsączono i osad przemyto octanem etylu. Przesącz rozcieńczono 100 ml octanu etylu i przemyto kolejno 2 x 40 ml 1N sody, 2 x 40 ml wody i 40 ml solanki. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu roztwór organiczny przesączono i zatężono do sucha pod próżnią otrzymując brunatny olej, który oczyszczano w kolumnie z krzemionką (eluent heptan/octan etylu: 1/1). Czyste frakcje zebrano i po zatężeniu pod próżnią, otrzymano 1,35 g (43%) beżowego proszku. Temperatura topnienia: 117-120°C.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,20-1,70 (m, 27 H, 3 x tBu); 2,68 (m, 2H, CH2); 3,80 (m, 2H, CH2-N); 4,58 (m, 1H, CH-CO2); 5,10 (m, 2H, OH, HC-O); 7,25-7,28 (2s, 2H, Ph-OH); 7,51 (m, 4H, PhNO2); 8,00 (szeroki s, 1H, NHCO).
14.4 2-(S)-4-(S)-1-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-N-[4-hydroksy-3,5-bis-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-4-(4-aminofenoksy)prolinoamid:
1,35 g (2,4 mmola) półproduktu 14.3 w 30 ml etanolu rozpuszczono w autoklawie wyposażonym w mieszadło magnetyczne, z dodatkiem 1/2 szczypty 10% Pd/C. Mieszaninę reakcyjną mieszano pod ciśnieniem wodoru 1,5 bar przez 3 godziny. Po przesączeniu przez celit przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 1/1 eter etylowy/heptan i po wykrystalizowaniu odsączono go i przemyto heptanem. Otrzymano beżowy proszek z wydajnością 60%. Temperatura topnienia: 112-113°C.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,20-1,70 (m, 27 H, 3 x tBu); 2,55 (m, 2H, CH2); 3,50 (szeroki s, 2H, NH2); 3,75 (m, 2H, CH2-N); 4,48 (m, 1H, CH-CO2); 4,80 (m, 1H, HC-O); 5,10 (s, 1H, OH); 6,65 (m, 4H, Ph-NH2); 7,28 (m, 2H, Ph-OH); 8,00 (szeroki s, 1H; NHCO).
14.5 Chlorowodorek 2-(S)-4-(S)-N-[4-hydroksy-3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)fenylo]-4-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}prolinoamidu (14):
Mieszaninę 694 mg (1,32 mmola) półproduktu 14.4 ogrzano w 50°C przez 48 godzin w obecności 376 mg (1,32 mmola) jodowodorku S-metylo-2-tiofenotiokarboksyimidu w roztworze 15 ml izopropanolu. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie do sucha pod próżnią i pozostałość po odparowaniu zawieszono w 50 ml octanu etylu. Po dodaniu 50 ml nasyconego roztworu Na2CO3 fazę organiczną zdekantowano i przemyto kolejno 25 ml nasyconego roztworu Na2CO3, 50 ml wody i 50 ml solanki. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu roztwór organiczny przesączono i zatężono do sucha pod próżnią otrzymując żółty proszek, który oczyszczano w kolumnie z krzemionką (eluent: octan etylu). Czyste frakcje zebrano i po zatężeniu pod próżnią otrzymano 686 mg (82%) beżowego proszku, który natychmiast rozpuszczono w 5 ml 4M roztworu HCl w 1,4-dioksanie. Po mieszaniu przez 15 godzin w 20°C 20 ml suchego eteru etylowego dodano do mieszaniny reakcyjnej. Wytrącony osad odsączono następnie, przemyto 2 x 25 ml suchego eteru etylowego i wysuszono w suszarce otrzymując 270 mg beżowego proszku. Temperatura topnienia: 233,5-235°C.
PL 191 987 B1
NMR 1H (DMSO, 400 MHz, δ): 1,37 (s, 18H, 2 x tBu); 2,61 (m, 2H, CH2); 3,60 (m, 2H, CH2-N);
4,56 (m, 1H, CH-CO2); 5,25 (m, 1H, HC-O); 6,92 (s, 1H, OH); 7,21 (m, 4H, Ph-N); 7,38 (m, 1H, tiofen);
7,45 (s, 2H, Ph-OH); 8,18 (m, 2H, tiofen); 8,78 (szeroki s, 1H, NH+); 9,09 (szeroki s, 1H, NH+); 9,80 (szeroki s, 1H, NH+)10,68 (c. 1H, CONH); 11,42 (szeroki s, 1H, NH+).
IR: vOH: 3624-3420 cm-1; vC=O (amid): 1653 cm-1; vC=N (amidyna): 1610 cm-1.
P r z y k ł a d 15: Chlorowodorek 5,6-dihydro-N-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenylo}-1-(2H)-pirydynokarboksyamidu (15):
15.1 5,6-Dihydro-N-(4-nitrofenylo)-1-(2H)pirydynokarboksyamid:
900 mg (5 mmola) 4-nitrofenyloizocyjanianu rozpuszczono, w atmosferze argonu, w 100 ml trójszyjnej kolbie w 17 ml suchego DMF. Do tego roztworu dodano w jednej porcji 0,45 ml (5 mmola)
1,2,3,6-tetrahydropirydyny i utrzymywano mieszanie przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie do sucha pod próżnią i pozostałość po odparowaniu umieszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym. Po eluowaniu mieszaniną heptan/octan etylu: 4/6, czyste frakcje zebrano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 860 mg (70%) jasnożółtego proszku. Temperatura topnienia: 169-170°C.
NMR 1H (DMSO, 100 MHz, δ): 2,29 (m, 2H, =CH-CH2); 3,69 (m, 2H, CH2-N); 4,10 (m, 2H, =CHCH2-N); 5,91 (m, 2H, CH=CH); 8,09 (m, 4H, Ph); 9,32 (szeroki s, 1H, NHCO).
15.2 N-(4-aminofenylo)-5,6-dihydro-1-(2H)pirydynokarboksyamid:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 12,2; 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-(4-nitrofenylo)-4-tiazolidynon zastąpiono 5,6-dihydro-N-(4-nitrofenylo)-1-(2H)-pirydynokarboksyamidem. Brunatny olej otrzymano z wydajnością 36%.
NMR 1H (CDCl3 + D2O, 400 MHz, δ): 2,20 (m, 2H, =CH-CH2); 3,59 (m, 2H, CH2-N); 3,95 (m, 2H, =CH-CH2-N); 5,84 (m, 2H, CH=CH); 6,90 (m, 4H, Ph); 9,32 (szeroki s, 1H, NHCO).
15.3 Chlorowodorek 5,6-dihydro-N-{4-[(imino(2-tienylo)-metylo)amino]fenylo}-1-(2H)-pirydynokarboksyamidu (15):
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 14.5; 2-(S)-4-(S)-1-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-N-[4-hydroksy-3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)fenylo]-4-(4-aminofenoksy)prolinoamid zastąpiono N-(4-aminofenylo)-5,6-dihydro-1-(2H)-pirydynokarboksyamidem. Po przekształceniu w sól z użyciem 1M HCl w eterze etylowym, otrzymano bladożółty proszek z wydajnością 55%. Temperatura topnienia: 230-231°C.
NMR 1H (DMSO, 400 MHz, δ): 2,16 (m, 2H, =CH-CH2); 3,59 (m, 2H, CH2-N); 3,98 (m, 2H, =CHCH2-N); 5,80 (m, 2H, CH=CH); 7,52 (m, 4H, Ph); 7,38 (s, 1H, tiofen); 8,16 (m, 2H, tiofen); 8,78 (szeroki s, 1H, NH+); 8,81 (s, 1H, CONH); 9,73 (szeroki s, 1H, NH+); 11,41 (szeroki s, 1H, NH+).
IR: vC=O (mocznik): 1637 cm-1; vC=N (amidyna): 1583 cm-1.
Przykład 16: Fumaran N-[4-hydroksy-3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2-(R,S)-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenylo}-4-(R)-tiazolidynokarboksyamidu (16):
16.1 Kwas 2-(R,S)-(4-nitrofenylo)-4-(R)-tiazolidynokarboksylowy:
g (17,08 mmola) chlorowodorku L-cysteiny i 2,18 g (22,2 mmola) octanu sodu rozpuszczono w 75 ml wody. Roztwór mieszano energicznie podczas dodawania porcjami 3,10 g (20,5 mmola) 4-nitrobenzaldehydu w roztworze w 80 ml 95% etanolu. Szybko wytrącił się w obfitej ilości biały osad z bladożółtego roztworu. Mieszanie utrzymywano przez 1 godzinę, mieszaninę reakcyjną schłodzono następnie do 0°C i przesączono. Osad przemyto kolejno 200 ml wody, 100 ml zimnego etanolu i 100 ml eteru etylowego. Po wysuszeniu otrzymano biały proszek z wydajnością 87%. Temperatura topnienia: 120-121°C.
NMR 1H (Aceton D6, 100 MHz, δ): 3,50 (m, 2H, CH2-S); 4,25 (m, 1H, CH-CO) ; 4,75 (garb, 2H, CO2H + NH) ; 5,86 (s, 1H, N-CH-S) ; 8,20 (m, 4H, Ph).
16.2 Kwas 3-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-2-(R,S)-(4-nitrofenylo)-4-(R)-tiazolidynokarboksylowy:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 5.1; kwas 4-(t-butoksykarbonyloamino)-benzenooctowy zastąpiono kwasem 2-(R,S)-(4-nitrofenylo)-4-(R)-tiazolidynokarboksylowym. Otrzymano bladożółty proszek z wydajnością 59%. Temperatura topnienia: 145-146°C.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,35 (m, 9H, tBu); 3,40 (m, 2H, CH2-S); 4,95 (m, 1H, CH-CO); 6,10 (m, 1H, N-CH-S); 8,00 (m, 4H, Ph); 10,00 (szeroki s, 1H, CO2H).
16.3 3-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-N-[4-hydroksy-3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2-(R,S)-(4-nitrofenylo)-4-(R)-tiazolidynokarboksyamid:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 14.3; 2-(S)-4-(S)-1-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-4-(4-nitrofenoksy)prolinę zastąpiono kwasem 3-[(1,1-dimetyPL 191 987 B1 loetoksy)karbonylo]-2-(R,S)-(4-nitrofenylo)-4-(R)-tiazolidynkarboksylowym. Otrzymano biały proszek z wydajnością 41%. Temperatura topnienia: 226-227°C.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,45 (m, 27H, 3 x tBu); 3,52 (m, 2H, CH2-S); 5,00 (m, 1H, CHCO); 5,15 (s, 1H, OH); 6,10 (szeroki s, 1H, N-CH-S); 7,30 (s, 2H, Ph-OH); 7,92 (m, 4H, Ph-NO2); 8,60 (szeroki s, 1H, CONH).
16.4 3-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-N-[4-hydroksy-3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2-(R,S)-(4-aminofenylo)-4-(R)-tiazolidynokarboksyamid:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 12.2; 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-(4-nitrofenylo)-4-tiazolidynon zastąpiono 3-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-N-[4-hydroksy-3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2-(R,S)-(4-nitrofenylo)-4-(R)-tiazolidynokarboksyamidem. Otrzymano oczekiwany produkt w postaci bladożółtego proszku z wydajnością 21%. Temperatura topnienia: 196-198°C.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,40 (m, 27H, 3 x tBu); 3,50 (m, 4H, CH2-S + NH2); 5,00 (m, 1H, CH-CO); 5,10 (s, 1H, OH); 6,01 (szeroki s, 1H, N-CH-S); 6,98 (m, 4H, Ph-NH2); 7,25 (s, 2H, Ph-OH);
8,50 (szeroki s, 1 H, CONH).
16.5 Fumaran N-[4-hydroksy-3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2-(R,S)-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenylo}-4-(R)-tiazolidynokarboksyamidu (16):
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 14.5; 2-(S)-4-(S)1-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-N-[4-hydroksy-3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)fenylo]-4-(4-aminofenoksy)-prolinoamid zastąpiono półproduktem 16.4. Związek 16.5 otrzymany w postaci wolnej zasady przekształcono następnie w sól w obecności kwasu fumarowego w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną etanolu przez 30 minut. Otrzymano żółty proszek z ogólną wydajnością 30%. Temperatura topnienia: 201-204°C.
NMR 1H (DMSO, 400 MHz, δ): 1,37 (s, 18H, 2 x tBu); 3,17 (m, 2H, CH2-S); 3,29 (szeroki s, 1H, NH tiazolidyna); 3,91 (m, H, CH-CO); 4,31 (m, H, CH-CO); 5,59 (s, H, N-CH-S); 5,67 (s, H, N-CH-S); 6,61 (s, 2H, fum,); 6,74 (m, 2H, NH2 amidyna); 7,11 (m, 1H, tiofen); 7,19 (m, 4H, Ph-N); 7,42 (s, 2H, Ph-OH); 7,62 (m, 1H, tiofen); 7,73 (szeroki s, 1H, tiofen); 9,69 (s, H, CONH); 9,95 (s, H; CONH).
IR: vOH: 3625-3421 cm-1; vC=O (amid): 1652 cm-1; vC=N (amidyna): 1604 cm-1.
P r z y k ł a d 17: Jodowodorek N-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-2-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenylo}-4-tiazolokarboksyamidu (17);
17.1 4-nitrobenzenokarbotioamid:
Do roztworu 4,15 g (25 mmola) 4-nitrobenzamidu w 100 ml 1,4-dioksanu dodano 6,06 g (15 mmola) odczynnika Lawessona. Mieszaninę reakcyjną ogrzano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po ostudzeniu roztworu do temperatury otoczenia, wylano go do 150 ml wody i wyekstrahowano 5 razy 100 ml octanu etylu. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią otrzymując żółty olej, który oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: heptan/octan etylu 1/1). Czyste frakcje zebrano i zatężono pod próżnią. 3,26 g żółtego proszku otrzymano z wydajnością 72%. Temperatura topnienia: 165-167°C.
17.2 2-(4-Nitrofenylo)-4-tiazolkarboksylan etylu:
3,26 g (17,9 mmola) półproduktu 17.1 i 2,26 ml (18 mmoli) bromopirogronianu etylu dodano kolejno do kolby zawierającej 100 ml DMF. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej w 23°C przez 1 godzinę, roztwór zatężono pod próżnią. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w 150 ml dichlorometanu i przemyto kolejno 100 ml wody i 100 ml solanki. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i przesączeniu roztwór organiczny zatężono pod próżnią. Otrzymany proszek mieszano następnie w obecności 100 ml mieszaniny (3/1) toluenu i etanolu, przesączono i przemyto 25 ml tej samej mieszaniny rozpuszczalników. Otrzymano 3,2 g (60%) beżowego proszku. Temperatura topnienia: 156-158°C.
17.3 Kwas 2-(4-nitrofenylo)-4-tiazolkarboksylowy:
Do roztworu półproduktu 17.2 (2,15 g, 7,25 mmola) w 100 ml acetonu wkroplono w 23°C roztwór 0,82 g (14,5 mmola) KOH w 5 ml wody. Po mieszaniu przez noc wytrącony osad odsączono i przemyto 10 ml acetonu. Osad ten rozpuszczono w mieszaninie 100 ml octanu etylu i 100 ml 1M roztworu HCl. Po zdekantowaniu fazę wodną ponownie wyekstrahowano 25 ml octanu etylu. Fazy organiczne zebrano i przemyto kolejno 25 ml wody i 50 ml solanki. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod próżnią otrzymując żółty proszek z wydajnością 93%. Temperatura topnienia: 250-252°C.
17.4 N-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-2-(4-nitrofenylo)-4-tiazolokarboksyamid:
PL 191 987 B1
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 14.3; półprodukt 14.2 zastąpiono półproduktem 17.3. Oczekiwany związek otrzymano w postaci żółtego proszku z wydajnością 51%. Temperatura topnienia: 262-264°C.
NMR 1H (aceton d6,100 MHz, δ): 1,60 (s, 18H, 2 tBu), 6,12 (s, 1H, OH), 8,21 (m, 2H, arom. H),
8.50 (s, 4H, arom. H), 8,60 (s, 1H, tiazol), 9,93 (szeroki s, 1H, CO-NH).
17.5 N-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-2-(4-aminofenylo)-4-tiazolokarboksyamid:
3,59 g (16 mmola) SnCl2.2H2O wprowadzono do roztworu półproduktu 17.4 (1,50 g, 3,18 mmola) w 50 ml mieszaniny octan etylu/etanol/aceton (2/1/2). Mieszaninę reakcyjną ogrzano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin, po czym, po schłodzeniu, zatężono do połowy objętości pod próżnią. Pozostałość po odparowaniu wylano do 50 ml zimnej wody, wytrącony osad rozcieńczono 100 ml octanu etylu i 25 ml nasyconego roztworu NaHCO3. Mętną mieszaninę przesączono przez celit i przesącz zdekantowano. Fazę organiczną przemyto kolejno 50 ml wody i 50 ml solanki. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i przesączeniu roztwór organiczny zatężono pod próżnią otrzymując jasnożółty proszek, który oczyszczono przez przemywanie mieszaniną Et2O/heptan (90/10). Oczekiwany związek otrzymano w postaci bladożółtego proszku z wydajnością 55%. Temperatura topnienia: 267-268°C.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,49 (s, 18H, 2 tBu), 4,00 (szeroki s, 2H, NH2), 5,11 (s, 1H, OH), 6,72 (m, 2H, arom. H), 7,60 (s, 2H, arom. H), 7,81 (m, 2H, arom. H), 8,05 (s, 1H, tiazol), 9,10 (szeroki s, 1H, CO-NH):
17.6 Jodowodorek N-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-2-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenylo}-4-tiazolokarboksyamidu (17):
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 1.3; półprodukt 1.2 zastąpiono półproduktem 17.5. Otrzymano żółty proszek z wydajnością 27%. Temperatura topnienia: 270-272°C.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 6,89 (s, 1H, OH) , 7,41 (m, 1H, arom. H), 7,63 (m, 4H, arom. H), 8,11 (m, 1H, arom. H), 8,20 (m, 1H, arom. H), 8,36 (m, 2H, arom. H), 8,48 (s, 1H, arom. H), 9,19 (szeroki s, 1 H, NH+), 9,90 (szeroki s, 1H, NH+), 10,02 (s, 1H, CO-NH), 11,50 (s, 1H, NH+).
IR: vC=O (amid): 1660 cm-1; vC=N (amidyna): 1646 cm-1.
P r z y k ł a d 18: Dichlorowodorek N-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-4-(S)-(4-[(imino(2-tienylo)metylo)-amino]fenoksy}-pirolidyno-2-(R)-karboksyamidu (18):
18.1 4-(S)-(4-nitrofenoksy)-1,2-(R)-pirolidynodikarboksylan 1-(1,1-dimetyloetylu) - i 2-metylu:
Do zawiesiny 1,26 g (31,5 mmola) 60% NaH w 60 ml bezwodnego N-metylo-2-pirolidynonu w trójszyjnej kolbie ochłodzonej do 0°C, w atmosferze obojętnej wkroplono 4,38 g (31,5 mmola) 4-nitrofenolu w roztworze w 40 ml bezwodnego N-metylo-2-pirolidynonu. Reakcji towarzyszyło intensywne wydzielanie się wodoru. Po mieszaniu przez 1 godzinę w 0°C dodano w jednej porcji 6 g (15 mmola) 4-(R)-{[(4-metylofenylo)-sulfonyl]oksy}-1,2-(R)-pirolidynadikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-metylu, mieszanie utrzymywano przez kolejne 15 godzin w 23°C i reakcję doprowadzono do końca przez ogrzewanie we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną 5 godzin. Po ostygnięciu mieszaniny reakcyjnej do 23°C, rozcieńczono ją 150 ml octanu etylu i 100 ml 1M roztworu sody. Po zdekantowaniu fazę wodną ponownie wyekstrahowano 2 x 50 ml octanu etylu. Fazy organiczne połączono i przemyto kolejno 1N sodą (aż do usunięcia nadmiaru 4-nitrofenolu z fazy organicznej), wodą do odczynu obojętnego i na koniec 100 ml solanki. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i przesączeniu roztwór organiczny zatężono pod próżnią otrzymując brunatną oleistą pozostałość, którą oczyszczano w kolumnie z krzemionką (eluent: heptan/octan etylu: 8/2). Czyste frakcje zebrano i zatężono pod próżnią otrzymując bladożółty olej z wydajnością 83%.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,41 (s, 9H, tBu), 2,40 (m, 2H, CH2), 3,80 (s, 5H; CH3 + CH2),
4.50 (m, 1H, CH-N), 5,03 (m, 1H, CH-O), 6,95 (m, 2H, arom: H), 8,22 (m, 2H, arom. H).
18.2 2-(R)-karboksy-4-(S)-(4-nitrofenoksy)-1-pirolidynokarboksylan 1,1-dimetyloetylu:
Roztwór 2,14 g (38 mmola) KOH w 15 ml wody wkroplono w 0°C do roztworu 7 g (19 mmola) półproduktu 18.1 w 100 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 23°C przez 15 godzin i na koniec zatężono do połowy objętości pod próżnią. Po rozcieńczeniu 50 ml octanu etylu i 50 ml 1N sody, mieszaninę zdekantowano. Fazę organiczną usunięto, a fazę wodną zakwaszono zimnym 1M HCl, produkt wyekstrahowano następnie 100 ml octanu etylu. Roztwór organiczny przemyto następnie 50 ml wody i 50 ml solanki. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i przesączeniu roztwór zatężono pod próżnią. Otrzymano bladożółty olej z wydajnością 66%.
PL 191 987 B1
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,45 (s, 9H, tBu), 2,52 (m, 2H, CH2), 3,80 (m, 2H, CH2), 4,48 (m,
1H, CH-N), 5,03 (m, 1H, CH-O), 5,92 (szeroki s, CO2H), 6,92 (m, 2H, arom. H), 8,20 (m, 2H, arom. H).
18.3 2-(R)-{[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]amino]karbonylo}-4-(S)-(4-nitrofenoksy)pirolidyno-1-karboksylan 1,1-dimetyloetylu:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 14.3; półprodukt 14.2 zastąpiono półproduktem 18.2. Otrzymano beżowy proszek z wydajnością 43%. Temperatura topnienia: 140-142°C.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,45 (s, 18H, 2 tBu), 1,50 (s, 9H, tBu); 2,30 (m, 1H, 1/2 CH2), 2,95 (m, 1H, 1/2 CH2); 3,75 (m, 2H, CH2), 4,65 (m, 1H, CH-N), 5,10 (m, 2H, CH-O + OH), 6,98 (m, 2H, arom. H), 7,31 (s, 2H, arom. H), 8,22 (m, 2H, arom. H), 9,10 (szeroki s, 1H, CO-NH).
18.4 2-(R)-{[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]amino]karbonylo}-4-(S)-(4-aminofenoksy)-pirolidyno-1-karboksylan 1,1-dimetyloetylu
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 14.4; półprodukt 14.3 zastąpiono półproduktem 18.3. Po oczyszczaniu w kolumnie z krzemionką (eluent: heptan/octan etylu: 1/1) i zatężeniu czystych frakcji otrzymano oczekiwany związek w postaci beżowego proszku z wydajnością 70%. Temperatura topnienia: 104-106°C.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHZ, δ): 1,45 (s, 18H, 2 tBu), 1,50 (s, 9H, tBu), 1,60 (s, 2H, NH2), 2,10 (m, 1H, 1/2 CH2), 2,80 (m, 1H, 1/2 CH2), 3,60 (m, 2H, CH2), 4,60 (m, 1H, CH-N), 4,85 (m, 1H, CH-O), 5,04 (s, 1H, OH), 6,70 (m, 4H, arom. H), 7,34 (s, 2H, arom. H), 9,10 (szeroki s, 1H, CO-NH).
18.5 Dichlorowodorek N-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-4-(S)-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}pirolidyno-2-(R)-karboksyamidu (18):
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 2.4; 3-(4-aminobenzylo)tiazolidynę zastąpiono półproduktem 18.4. Wolną zasadę, otrzymaną w postaci jasnożółtego proszku, bezpośrednio odblokowano w obecności 10 równoważników 4M roztworu bezwodnego HCl w 1/4-dioksanie. Po mieszaniu przez 15 godzin wytrącony osad odsączono, kryształy przemyto acetonem, a następnie eterem etylowym. Otrzymano oczekiwany produkt w postaci bladożółtego proszku z wydajnością 53%. Temperatura topnienia: 245-247°C.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,36 (s, 18H, 2 tBu), 2,29 (m, 1H, 1/2 CH2), 2,71 (m, 1H, 1/2 CH2), 3,42 (m, 1H, 1/2 CH2), 3,77 (m, 1H, 1/2 CH2), 4,57 (m, 1H, CH-N), 5,26 (m, 1H, CH-O), 6,93 (s, 1H, OH), 7,17 (m, 2H, arom. H), 7,37 (m, 1H, arom. H), 7,42 (m, 2H, arom. H), 7,48 (s, 2H, arom. H), 8,17 (m, 2H, arom. H), 8,81 (szeroki s, 1H, NH+), 9,03 (szeroki s, 1H, NH+), 9,78 (szeroki s, 1H, NH+), 10,70 (s, 1H, CO-NH), 10,84 (szeroki s, 1H, NH+), 11,50 (szeroki s, 1H, NH+).
IR: vC=O (amid): 1681 cm-1; vC=N (amidyna): 1652 cm-1.
P r z y k ł a d 19: Chlorowodorek 1-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2-H-[1]-benzopiran-2-ylokarbonylo]-4-(S)-(4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]-fenoksy}-pirolidyno-2-(S)-karboksylanu etylu (19):
19.1 4-(S)-(4-nitrofenoksy)-1,2-(S)-pirolidyno-dikarboksylan 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-metylu
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 18.1; 4-(S)-{[(4-metylofenylo)sulfonyl]oksy}-1,2-(R)-pirolidynodikarboksylan 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-metylu zastosowano zamiast pochodnej -4-(R)-{[(4-metylofenylo)sulfonyl]oksy}-1,2-(R)-pirolidynodikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-metylu. Otrzymano oczekiwany produkt w postaci białego proszku z wydajnością 63%. Temperatura topnienia: 155-157°C.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,37 (2s, 9H, tBu), 2,22 (m, 1H, 1/2 CH2), 2,62 (m, 1H, 1/2 CH2), 3,45 (m, 1H, 1/2 CH2), 3,62 (2s, 3H, OCH3), 3,78 (m, 1H, 1/2 CH2), 4,42 (m, 1H, CH-N), 5,20 (m, 1H, CH-O), 7:07 (m, 2H, arom. H), 8,20 (m, 2H; arom. H).
19.2 4-(S)-(4-Nitrofenoksy)pirolidyno-2-(S)-karboksylan metylu:
Do roztworu 3,45 g (9,4 mmola) półproduktu 19.1 w 15 ml dichlorometanu dodano 10 ml (94 mmola) kwasu trifluorooctowego rozcieńczonego 10 ml dichlorometanu w 0°C. Mięszaninę reakcyjną mieszano następnie przez 2 godziny w 23°C i na koniec zatężono ją pod próżnią. Pozostałość po odparowaniu rozcieńczono 100 ml dichlorometanu i roztwór organiczny przemyto kolejno 3 razy 20 ml nasyconego roztworu Na2CO3, 2 x 20 ml wody i na koniec 20 ml solanki. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i przesączeniu roztwór organiczny zatężono pod próżnią otrzymując bladożółty olej z wydajnością 78%.
19.3 1-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2-H-[1]-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-4-(S)-(4-nitrofenoksy)-pirolidyno-2-(S)-karboksylan metylu:
Do roztworu 1,83 g (7,33 mmola) Troloxu w 20 ml suchego THF dodano 1,3 g (8,06 mmola) 1,1'-karbonylodiimidazolu. Po mieszaniu przez 1 godzinę w 23°C, wkroplono roztwór 1,95 g (7,33 mmola)
PL 191 987 B1 półproduktu 19,2 rozcieńczonego 10 ml suchego THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 23°C przez 15 godzin i na koniec zatężono do sucha pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono 100 ml octanu etylu i roztwór organiczny przemyto 2 x 50 ml wody i 50 ml solanki. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i przesączeniu roztwór organiczny zatężono pod próżnią. Pozostałość po odparowaniu oczyszczano w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: heptan/octan etylu: 6/4). Czyste frakcje zebrano i odparowano pod próżnią otrzymując żółty proszek z wydajnością 61%. Temperatura topnienia: 103-105°C.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,55-2,50 (m, 16H, Trolox), 2,63 (m, 2H, CH2), 3,60-3,71 (2 s, 3H, OCH3), 3,85 (m, 2H, CH2), 4,70-4,88 (2 m, 1H, CH-N), 5,02 (m, 1H, CH-O), 6,82 (m, 2H, arom. H), 8,20 (m, 2H, arom. H).
19.4 1-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2-H- [1]-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-4-(S)-(4-aminofenoksy)-pirolidyno-2-(S)-karboksylan metylu:
Zastosowano taką samą procedurę, jak w przypadku półproduktu 14.4; półprodukt 14.3 zastąpiono półproduktem 19.3. Otrzymano oczekiwany produkt w postaci białego proszku z wydajnością 95%. Temperatura topnienia: 110-112°C.
19.5 Chlorowodorek 1-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8- tetrametylo-2-H-[1]-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-4-(S)-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}pirolidyno-2-(S)-karboksylanu metylu (19):
Zastosowano taką samą procedurę, jak w przypadku półproduktu 2.4; półprodukt 2.3 zastąpiono półproduktem 19.4. Reakcję kondensacji prowadzono w samym 2-propanolu. Po przekształceniu w sól oczekiwany produkt otrzymano w postaci bladożółtego proszku z wydajnością 75%. Temperatura topnienia: 203-206°C.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,55-2,50 (m, 16H, Trolox), 2,45 (m, 2H, CH2), 3,45-3,60 (2 s, 3H, OCH3), 3,70 (m, 2H, CH2), 4,51 (m, 1H, CH-N), 5,02 (m, 1H, CH-O), 7:00 (m, 2H, arom. H), 7,39 (m, 3H, arom. H), 8,16 (m, 2H, arom. H), 8,80 (szeroki s, 1H, NH+), 9,75 (szeroki s, 1H, NH+), 11,36 (szeroki s, 1H, NH+).
IR: vC=O (amid): 1650 cm-1; vC=N (amidyna): 1611 cm-1.
Przykład 20: Chlorowodorek 1-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-[1]-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-3-(S)-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}-pirolidyny (20):
20.1 3-(R)-{[(4-Metylofenylo)sulfonyl]oksy}-1-pirolidynokarboksylan 1,1-dimetyloetylu
21.6 g (114 mmola) chlorku p-toluenosulfonylu dodano do roztworu 10 g (57 mmola) (R)-N-Boc-3-pirolidynolu (otrzymanego w zwykły sposób, z dostępnego w handlu (R)-3- pirolidynolu) i 13,7 ml (171 mmola) pirydyny w 150 ml dichlorometanu. Po mieszaniu przez 24 godziny w 23 °C, mieszaninę reakcyjną przemyto 3 razy 50 ml 1M roztworu HCl. Po zdekantowaniu fazę organiczną przemyto 50 ml wody, a następnie 50 ml solanki i na koniec wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość po odparowaniu oczyszczano szybko w kolumnie z krzemionką (eluent: heptan/octan etylu: 8/2) otrzymując bladożółty olej z wydajnością 67%.
20.2 3-(S)-(4-nitrofenoksy)-1-pirolidyno-karboksylan 1,1-dimetyloetylu:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 18.1; 4-(R)-{[(4-metylofenylo)sulfonyl]oksy}-1,2-(R)-pirolidynadikarboksylan 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-metylu zastąpiono półproduktem 20.1. Otrzymano oczekiwany produkt w postaci jasnożółtego proszku z wydajnością 77%. Temperatura topnienia: 112-114°C.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,45 (s, 9H, tBu), 2,20 (m, 2H, CH2), 3,60 (m, 4H, CH2-CH2), 5,00 (m, 1H, CH-O), 6,94 (m, 2H, arom. H), 8,20 (m, 2H, arom. H).
20.3 3-(S)-(4-Nitrofenoksy)pirolidyna:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 19.2; półprodukt 19.1 zastąpiono półproduktem 20.2. Otrzymano brunatny olej z ilościową wydajnością.
20.4 1-[(3,4-Dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-[1]-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-3-(S)-(4-nitrofenoksy)-pirolidyna:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 19.3; półprodukt 19.2 zastąpiono półproduktem 20.3. Otrzymano oczekiwany produkt po chromatografii w kolumnie z krzemionką (eluent: heptan/octan etylu: 7/3). Z czystych frakcji, po odparowaniu, otrzymano beżowy proszek z wydajnością 23%. Temperatura topnienia: 176-178°C.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,52-2,60 (m, 16H, Trolox), 2,62 (m, 2H, CH2), 3:50-4,40 (m, 4H, CH2-CH2), 4,80 (m, 1H, CH-O), 6,89 (m, 2H, arom. H), 8,20 (m, 2H, arom. H).
20.5 1-[(3,4-Dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-[1]-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-3-(S)-(4-aminofenoksy)pirolidyna:
PL 191 987 B1
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 14.4; półprodukt 14.3 zastąpiono półproduktem 20.4. Biały proszek otrzymano z wydajnością 78%. Temperatura topnienia: 98-100°C.
20.6 Chlorowodorek 1-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-[1]-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-3-(S)-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}pirolidyny (20):
Zastosowano taką samą procedurę, jak w przypadku półproduktu 2.4; półprodukt 2.3 zastąpiono półproduktem 20.5. Reakcję kondensacji prowadzono w samym 2-propanolu. Po przekształceniu w sól oczekiwany produkt otrzymano go w postaci bladożółtego proszku z wydajnością 85%. Temperatura topnienia: 195-197°C.
NMR 1H (pirydyna d5, 400 MHz, δ): 1,52-2,48 (m, 16H, Trolox), 2,60-3,05 (m, 2H, CH2), 3,584,42 (m, 4H, CH2-CH2), 4,59-4,90 (m, 1H, CH-O), 6,65 (m, 1H, arom. H), 6,89 (m, 2H, arom. H), 7,01 (m, 1H, garb. H), 7,15 (m, 1H, arom. H), 7,30 (m, 1H, NH+), 7,41 (m, 1H, NH+), 7,74 (m, 2H, arom. H), 8,95 (m, 1H, NH+).
IR: vC=O (amid): 1650 cm-1; vC=N (amidyna): 1610 cm-1.
P r z y k ł a d 21; 3-{[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-[1]-benzopiran-2-ylo)karbonylo]amino}-1-(4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenylo)pirolidyna (21):
21.1 3-{[(1,1-Dimetyloetoksy)karbonylo]amino}-1-(4-nitrofenylo)pirolidyna:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 1.1; imidazol zastąpiono 3-(tertbutoksykarbonyloamino)-pirolidyną.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,45 (s, 9H, tBu), 2,20 (m, 2H, CH2), 3,50 (m, 4H, 2 X CH2-N), 4,35 (m, 1H, CH-N), 4,75 (m, 1H, NH), 6,45 (m, 2H, arom. H), 8,10 (m, 2H, arom. H).
21.2 3-Amino-1-(4-nitrofenylo)pirolidyna: Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 19.2; półprodukt 19.1 zastąpiono półproduktem 21.1.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,50 (szeroki S, 2H, NH2), 2,10 (m, 2H, CH2), 3,10 (m, 1H, CH),
3,50 (m, 4H, 2 x CH2), 6,40 (m, 2H, arom. H), 8,10 (m, 2H, arom. H).
21.3 3-{[(3,4-Dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-[1]-benzopiran-2-ylo)karbonylo]amino}-1-(4-nitrofenylo)pirolidyna:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 19.3; półprodukt 19.2 zastąpiono półproduktem 21.2. Otrzymano żółtą, substancję stałą, którą zastosowano bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,50-2,20 (m, 18H, Trolox + CH2), 3,45 (m, 4H, 2 x CH2), 4,40 (m, 1H, CH), 4,50 (szeroki s, 1H, NH), 8,15 (m, 2H, arom. H), 8,35 (m, 2H, arom. H).
21.4 3-{[(3,4-Dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-[1]-benzopiran-2-ylo)karbonylo]amino}-1-(4-aminofenylo)pirolidyna:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 14.4; półprodukt 14.3 zastąpiono półproduktem 21.3.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,50-2,50 (m, 18H, Trolox + CH2), 3,15 (m, 4H, 2 x CH2), 4,50 (m, 2H, CH + NH), 6,40 (m, 4H, arom. H).
21.5 3-{[(3,4-Dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-[1]-benzopiran-2-ylo)karbonylo]amino}-1-{4-[(imino(2-tienylo) metylo)amino]fenylo}pirolidyna (21):
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 2.4; półprodukt 2.3 zastąpiono półproduktem 21.4. Otrzymano oczekiwany produkt w postaci żółtego proszku (wolna zasada) z wydajnością 81%. Temperatura topnienia: 135-138°C.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,39-2,50 (m, 18H, Trolox + CH2), 2,85-3,43 (m, 4H, 2 x CH2), 4,37 (m, 1H, CH), 6,23 (szeroki s, 2H, NH2), 6,46 (m, 2H, arom. H), 6,73 (m, 2H, arom. H); 7,07 (m, 1H, arom. H), 7,17 (d. 1/2H, 1/2 CONH. J = 7,6 Hz), 7,34 (d. 1/2H, 1/2 CONH. J = 7,6 Hz), 7,56 (m, 1H, arom. H), 7,68 (m, 1H, arom. H).
IR: vC=O (amid) : 1657 cm-1; vC=N (amidyna): 1626 cm-1.
P r z y k ł a d 22 Chlorowodorek 4-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-(4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]benzoilo}-N-metylo-1H-imidazolo-2-metanoaminy (22):
22.1 N-metylo-N-[(fenylometoksy)karbonylo]glicynian {[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]karbonylo}metylu
Półprodukt ten otrzymano w zwykły sposób, wychodząc z Cbz-sarkozyny i 1-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-2-bromoetanonu w obecności węglanu cezu w DMF.
PL 191 987 B1
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,46 (s, 18H, 2 tBu), 3,00 (s, 3H, N-CH3), 4,20 (m, 2H, O-CH2Ph), 5,10-5,40 (m, 4H, CH2-N(CH3) + CO-CH2-O-CO), 5,80 (s, 1H, OH), 7,30 (m, 5H, arom. H), 7,70 (s, 2H, arom. H).
22.2 4-[3,5-Bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-metylo-N-[(fenylometoksy)-karbonylo]-1H-imidazolo-2- metanoamina:
Półprodukt ten otrzymano wychodząc z półproduktu 22., zgodnie z procedurą doświadczalną opisaną w Tetrahedron Lett,. 1993. 34. 1901. Otrzymano bladozielony proszek z wydajnością 81%. Temperatura topnienia: 200-207°C.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,00 (s, 3H, N-CH3), 4,50 (m, 2H, O-CH2Ph), 5,10 (s, 2H, CH2-N-COO), 5,20 (s, 1H, OH), 7,00 (s, 1H, imidazol), 7,20-7,50 (m, 7H, arom. H), 9,90 (s, 1H, NH).
22.3 4-[3,5-Bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-metylo-N-[(fenylometoksy)-karbonylo)-1-{[(2-(trimetylosililo)etoksy]metylo}-1H-imidazolo-2-metanoamina:
7,1 g (51,2 mmola) węglanu potasu dodano porcjami do mieszaniny 9,96 ml (56,3 mmola) chlorku 2-(trimetylosililo)-etoksymetylu i 23 g (51,2 ml) półproduktu 22.2 w 200 ml DMF. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w 50°C. Rozpuszczalnik usunięto następnie pod próżnią, a pozostałość rozcieńczono 200 ml octanu etylu. Roztwór organiczny przemyto 2 x 100 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość po odparowaniu oczyszczano w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent heptan/octan etylu: 1/1). Czyste frakcje odparowano otrzymując zielony olej z wydajnością 53%.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 0,0 (s, 9H, Si(CH3)3), 0,9 (m, 2H, CH2-Si), 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,00 (s, 3H, N-CH3), 3,30-3,50 (m, 2H, O-CH2-CH2-Si), 4,70 (s, 2H, CH2-N-COO) 5,10 (s, 2H, O-CH2Ph), 5,20 (S, 2H, imidazol-CH-OSEM), 5,30 (s, 1H, OH), 7720 (s, 1H, imidazol), 7,35 (m, 5H, arom. H), 7,60 (s, 2H, atom: H).
22.4 4-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-metylo-1-{[2-(trimetylosililo)etoksy]metylo}-1H-imidazolo-2- metanoamina:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 14.4; półprodukt 14.3 zastąpiono półproduktem 22.3. Otrzymano brunatny olej z wydajnością 98%.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 0,0 (s, 9H, Si(CH3)3), 0,9 (m, 2H, CH2-Si), 1,50 (s, 18H, 2 tBu),
2,50 (s, 3H, N-CH3), 3,50 (m, 2H, O-CH2-CH2-Si), 4,00 (s, 2H, N-CH2-imidazol), 5,20 (s, 1H, OH), 5,40 (s, 2H, imidazol-CH-OSEM), 7,10 (s, 1H, imidazol), 7,50 (s, 2H, arom. H).
22.5 4-[3,5-Bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-metylo-N-(4-nitrobenzoilo)-1-{[2-(trimetylosililo)etoksy]metylo}-1H-imidazolo-2-metanoamina:
Roztwór 2,67 g (14,4 mmola) chlorku kwasu 4-nitrobenzoesowego w 50 ml suchego THF wkroplono do roztworu 5,34 g (11,9 mmola) półproduktu 22.4 i 2 ml (14,4 mmola) trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu. Po mieszaniu przez 2 godziny w 23°C mieszaninę rozcieńczono 100 ml dichlorometanu i roztwór organiczny przemyto 2 x 100 ml solanki. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu fazę organiczną odsączono i zatężono pod próżnią otrzymując żółty olej, który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 0,0 (s, 9H, Si(CH3)3), 0,9 (m, 2H, CH2-Si), 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,15 (s, 3H, N-CH3), 3,50 (m, 2H, O-CH2-CH2-Si), 4,80 (s, 2H, N-CH2-imidazol), 5,20 (s, 2H, imidazol-CH2-OSEM), 5,30 (s, 1H, OH), 6,90 (m, 2H, arom. H), 7,15 (s, 1H, imidazol), 7,60 (s, 2H, arom. H),
8.10 (m, 2H, arom. H).
22.6 4-[3,5-Bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-metylo-N-(4-nitrobenzoilo)-1H-imidazolo-2-metanoamina:
Półprodukt 22.5 (7,42 g, 12,5 mmola) rozpuszczono w 62,4 ml (62,4 mmola) 1M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w obecności 1,12g (18,7 mmola) etylenodiaminy, Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin i na koniec wylano bezpośrednio do 200 ml solanki i rozcieńczono 200 ml octanu etylu. Fazę organiczną zdekantowano, przemyto 100 ml solanki i na koniec wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość po odparowaniu oczyszczano w kolumnie z krzemionką (eluent: dichlorometan + 5% etanolu). Otrzymano oczekiwany produkt w postaci czerwonej pianki z wydajnością 37%.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,00 (s, 3H, N-CH3), 4,70 (s, 2H, N-CH2-imidazol), 5,20 (s, 1H, OH), 7,10 (s, 1H, imidazol), 7,40-7,60 (m, 4H, arom. H), 8,30 (m, 2H, arom. H),
10.10 (szeroki s, 1H, NH).
PL 191 987 B1
22.7 4-[3,5-Bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-metylo-N-(4-aminobenzoilo)-1H-imidazolo-2-metanoamina:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 14.4; półprodukt 14.3 zastąpiono półproduktem 22.6. Otrzymano pomarańczową substancję stałą z wydajnością 52%. Temperatura topnienia: 129-131°C.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,10 (s, 3H, N-CH3), 3,90 (s, 2H, N-CH2-imidazol), 4,70 (s, 2H, NH2) , 5,20 (s, 1H, OH), 6,60 (m, 2H, arom. H), 7,10 (s, 1H, imidazol), 7,307,60 (m, 4H, arom. H), 10,30 (szeroki s, 1H, NH).
22.8 Chlorowodorek 4-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]-benzoilo}-N-metylo-1H-imidazolo-2-metanoaminy (22):
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 4.3; półprodukt
4.2 zastąpiono półproduktem 22.7. Otrzymano jasnobeżową substancję stałą z wydajnością 54%. Temperatura topnienia: 250-260°C.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,20 (s, 3H, N-CH3), 5,00 (s, 2H, N-CH2imidazol), 7,30 (s, 1H, OH), 7,35 (m, 1H, tiofen), 7,50 (m, 4H, arom. H), 7,70 (s, 2H,a. H), 8,00 (s, 1H, imidazol), 8,20 (m, 2H, tiofen), 9,20 (s, 1H, NH+), 10,00 (s, 1H, NH+), 11,8 (s, 1H, NH+), 14,8 (s, 1H, NH+), 15,2 (s, 1H, NH+).
IR: vC=O (amid): 1635 cm-1; vC=N (amidyna): 1601 cm-1.
P r z y k ł a d 23: Jodowodorek N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-1-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]-fenylo}-1 H-pirolo-2-karboksyamidu (23):
23.1 1-(4-Nitrofenylo)-1H-pirolo-2-karboksylan etylu:
0,9 g (7,2 mmola) estru metylowego kwasu pirolo-2-karboksylowego (otrzymanego w zwykły sposób przez estry fikację dostępnego w handlu kwasu pirolo-2-karboksylowego) rozcieńczonego 10 ml suchego DMF wkroplono w 0°C, w atmosferze obojętnej, do zawiesiny 0,3 g (7,4 mmola) 60% NaH w 15 ml suchego DMF. Po mieszaniu przez 1 godzinę w 23°C wkroplono roztwór 1,01 g (7,2 mmola) 4-fluoronitrobenzenu w 10 ml suchego DMF. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie przez 3 godziny w 80°C. Po ostygnięciu mieszaniny reakcyjnej do 23°C, wylano ją do 100 ml mieszaniny lodu z wodą i na koniec rozcieńczono 200 ml octanu etylu. Po zdekantowaniu fazę organiczną przemyto 3 razy 100 ml wody, a następnie 100 ml solanki. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość po odparowaniu oczyszczano w kolumnie z krzemionką (eluent: heptan/octan etylu: 9/1). Czyste frakcje zebrano i odparowano pod próżnią otrzymując bladożółty proszek z wydajnością 49%.
23.2 Kwas 1-(4-nitrofenylo)-1H-pirolo-2-karboksylowy:
Roztwór 0,5 g (7,1 mmola) KOH w 5 ml wody dodano do kolby zawierającej roztwór 0,87 g (3,5 mmola) półproduktu 23.1 w 20 ml THF schłodzonego do 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w 23°C i na koniec rozcieńczono 100 ml octanu etylu. Po zdekantowaniu fazę organiczną usunięto i fazę wodną ochłodzono w łaźni z lodem przed zakwaszeniem roztworem stężonego HCl. Wytrącony odsączono następnie i przemyto 2 x 20 ml wody. Po wysuszeniu oczekiwany produkt otrzymano z wydajnością 66%.
23.3 N-[3,5-Bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-1- (4-nitrofenylo)-1H-pirolo-2-karboksyamid:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 14.3; półprodukt 14.2 zastąpiono półproduktem 23.2. Oczekiwany związek otrzymano w postaci zielonawego proszku z wydajnością surowego produktu 25%. Produkt zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
23.4 N-[3,5-Bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-1-(4-aminofenylo)-1H-pirolo-2-karboksyamid
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 14.4; półprodukt 14.3 zastąpiono półproduktem 23.3. Reakcję prowadzono w mieszaninie dichlorometan/etanol (1/1). Otrzymano biały proszek z wydajnością 61%. Temperatura topnienia: 218-219°C.
23.5 Jodowodorek N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-1-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenylo}-1H-pirolo-2-karboksyamidu (23):
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 1.3, półprodukt 1.2 zastąpiono półproduktem 23.4. Otrzymano bladożółty proszek z wydajnością 73%. Temperatura topnienia: 271-272°C.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,35 (s, 18H, 2 tBu), 6,36 (s, 1H, OH), 6,78 (s, 1H, arom. H), 7,01 (s, 1H, arom. H), 7,16 (s, 1H, arom. H), 7,45 (m, 7H, arom. H), 8,10 (m, 1H, arom. H), 8,19 (m, 1H, arom. H), 9,16 (szeroki s, 1H, NH+), 9,89 (szeroki s, 2H, CONH +NH+), 11,39 (szeroki s, 1H, NH+).
IR: vC=O (amid): 1633 cm-1; vC=N (amidyna): 1609 cm-1.
PL 191 987 B1
P r z y k ł a d 24: Jodowodorek 1-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-3-{[4-[[imino(2-tienylo)metylo]amino]-fenylo]karbonylo}-2-imidazolidynonu (24);
24.1 N-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-(2-chloroetylo)mocznik:
0,17 ml (2 mmola) chloroetyloizocyjanianu dodano do kolby zawierającej roztwór 0,5 g (2 mmola) półproduktu 10,2 w 5 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w 23°C i na koniec rozcieńczono 100 ml octanu etylu i 25 ml wody. Po zdekantowaniu roztwór organiczny przemyto 25 ml wody, 2 x 25 ml solanki i na koniec wysuszono nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i odparowaniu pozostałość rozpuszczono w izopentanie i w efekcie otrzymano oczekiwany produkt, w postaci różowej substancji stałej, z wydajnością 83%. Temperatura topnienia: 169-171°C.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,30 (s, 18H, 2 tBu), 3,35 (t, 2H, CH2-NH, J = 6,0 Hz), 3,60 (t, 2H, CH2-Cl, J = 6,0 Hz), 6,20 (t, 1H, NH-CH2, J = 5,6 Hz), 6,60 (s, 1H, OH), 7,10 (s, 2H, arom. H),
8,30 (s, 1H, NH-Ph).
24.2 1-[3,5-Bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-2-imidazolidynon:
Roztwór 0,22 g (1,93 mmola) tBuO-K+ w 2 ml suchego DMF dodano do roztworu 0,56 g (1,93 mmola) półproduktu 24.1 w 10 ml suchego DMF. Po mieszaniu przez 3 godziny w 23°C, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml wody i 100 ml octanu etylu. Fazę organiczną zdekantowano, przemyto kolejno 50 ml wody i 50 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i na koniec zatężono pod próżnią. Otrzymany brunatny olej rozpuszczono w eterze izopropylowym otrzymując biały proszek z wydajnością 51%. Temperatura topnienia: 205-207°C.
NMR 1H (DMSO d6, 100 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 4,60 (m, 2H, CH2), 4,90 (m, 2H, CH2), 4,90 (szeroki s, 1H, NH), 5,00 (s, 1H, OH), 7,15 (s, 2H, arom. H).
24.3 1-[3,5-Bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-3-[(4-nitrofenylo)karbonylo]-2-imidazolidynon:
1,28 g (6,9 mmola) chlorku kwasu 4-nitrobenzoesowego dodano porcjami do roztworu 1,0 g (3,45 mmola) półproduktu 24.2 w mieszaninie 20 ml acetonitrylu i 10 ml THF, a następnie 0,71 g (5,15 mmola) węglanu potasu. Po mieszaniu przez 3 godziny w 23°C mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 ml dichlorometanu i 50 ml solanki. Fazę organiczną, po zdekantowaniu, przemyto 50 ml solanki i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu pod próżnią, pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w eterze izopropylowym otrzymując żółtą substancję stałą z wydajnością 83% po wysuszeniu. Temperatura topnienia > 260°C.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,95-4,20 (m, 4H, 2 CH2), 5,20 (s, 1H, OH),
7,20 (s, 2H, arom. H), 7,80 (m, 2H, arom. H), 8,25 (m, 2H, arom. H).
24.4 1-[3,5-Bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-3-[(4-aminofenylo)karbonylo]-2-imidazolidynon:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 14.4; półprodukt 14.3 zastąpiono półproduktem 24.3. Otrzymano oczekiwany produkt w postaci białego proszku z wydajnością 45%. Temperatura topnienia > 260°C.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,90-4,00 (m, 4H, 2 CH2), 5,15 (s, 1H, OH),
6,60 (m, 2H, arom. H), 7,13 (s, 2H, arom. H), 7,60 (m, 2H, arom. H).
24.5 Jodowodorek 1-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-3-{[4-[[imino(2-tienylo)-metylo]amino]fenylo]karbonylo}-2-imidazolidynonu (24):
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 1.3; półprodukt 1.2 zastąpiono półproduktem 24,4. Otrzymano oczekiwany produkt w postaci jasnobeżowej substancji stałej z wydajnością 79%. Temperatura topnienia: 220-260°C.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,30 (s, 18H, 2 tBu), 4,00 (m, 4H, 2 CH2), 6,95 (s, 1H, OH) ,
7,20 (s, 2H, arom. H), 7,40 (m, 1H tiofen), 7,50 (m, 2H, arom. H), 7,70 (m, 2H, arom. H), 8,20 (m, 2H, tiofen), 9,20 (szeroki s, 1H, NH+), 9,90 (szeroki s, 1H, NH+), 11,60 (szeroki s, 1H, NH+).
IR: vC=O (mocznik) : 1735 cm-1; vC=O (amid): 1649 cm-1; vC=N (amidyna): 1595 cm-1.
P r z y k ł a d 25: Jodowodorek 3-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-4,5-dihydro-N-(4-[(imino(2-tienylo)metylo)-amino]fenylo}-5-izoksazoloacetamidu (25):
25.1 3,5-Bis-(1,1-dimetyloetylo)-N,4-dihydroksybenzenokarboksym:
Półprodukt ten otrzymano sposobami opisanymi w J. Med. Chem,. 1997, 40, 50-60, wychodząc z dostępnego w handlu 3,5-di-tert-butylo-4-hydroksybenzaldehydu. Otrzymano czerwoną piankę z ilościową wydajnością.
25.2 Chlorek 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-N,4-dihydroksy-benzenokarboksyimidoilu:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w Tetrahedron Lett, 1996, 37 (26),
4455, wychodząc z półproduktu 25.1. Otrzymano beżową substancję stałą z wydajnością surowego produktu 77%. Produkt zastosowano bezpośrednio w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
PL 191 987 B1
25.3 3-[3,5-Bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-4,5-dihydro-5-izoksazolooctan metylu:
Reakcję półproduktu 25.2 z estrem metylowym kwasu 3-butenowego prowadzono w takich samych warunkach, jakie podano w Tetrahedron Lett. 1996, 37 (26), 4455. Oczekiwany związek otrzymano w postaci brunatnego oleju z wydajnością 49%.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,60 add. 1H, 1/2 CH2-C=N, J = 16,0 Hz i J = 7,8 Hz), 2,90 (dd. 1H, 1/2 CH2-C=N; J = 16,0 Hz i J = 5,8 Hz), 3,10 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=O, J =
16,6 Hz i J = 6,9 Hz), 3,60 (dd. 1H, 1/2 CH2-C=O, J = 16,6 Hz i J = 10,2 Hz), 5,10 (m, 1H, CH),
5,50 (s, 1H, OH), 7,50 (s, 2H, arom. H).
25.4 Kwas 3-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-4,5-dihydro-5-izoksazolooctowy:
Półprodukt ten otrzymano przez zmydlanie półproduktu 25.3 sposobami opisanymi w J. Med. Chem.
1997, 40, 50-60. Otrzymano białą substancję stałą z wydajnością 74%. Temperatura topnienia: 229-231°C.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 2,90 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=N, J = 16,3 Hz i J = 6,0 Hz), 3,10 (dd. 1H, 1/2 CH2-C=O, J = 16,6 Hz i J = 6,9 Hz), 3,50 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=O, J = 16,6 Hz i J = 10,2 Hz), 5,05 (m, 1H, CH), 5,50 (s, 1H, OH), 7,45 (s, 2H, arom. H).
25.5 3-[3,5-Bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-4,5-dihydro-N-(4-nitrofenylo)-5-izoksazoloacetamid:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jaką podano w Org. Prep. Proced. Int. (1975), 7. 215, wychodząc z półproduktu 25.4 i 4-nitroaniliny. Otrzymano białą substancję stałą z wydajnością 45%. Temperatura topnienia: 149-151°C.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,70 (m, 1H, 1/2 CH2-C=N), 2,85 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=N, J = 15,1 Hz i J = 7,5 Hz), 3,20 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=O, J = 16,7 Hz i J = 7,0 Hz), 3,70 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=O, J = 16,7 Hz i J = 10,1 Hz), 5,05 (m, 1H, CH), 5,50 (s, 1H, OH), 7,45 (s, 2H, arom. H), 7,70 (m, 2H, arom. H), 8,20 (m, 2H, arom. H), 8,50 (s, 1H, NH-CO).
25.6 3-[3,5-Bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-4,5-dihydro-N-(4-aminofenylo)-5-izoksazoloacetamid:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 17.5; półprodukt 17.4 zastąpiono półproduktem 25.5. Otrzymano bezbarwny olej z wydajnością 80%.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 2,60 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=N, J = 15,0 Hz i J = 5,7 Hz), 2,80 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=N, J = 15,0 Hz i J = 6,7 Hz), 3,15 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=O, J = 16,7 Hz i J =
7,2 Hz), 3,50 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=O, 3 = 16,7 Hz i J = 10,1 Hz), 3,70 (2H, NH2), 5,10 (m, 1H, CH), 5,60 (s, 1H, OH), 6,60 (m, 2H, arom. H), 7,20 (m, 2H, arom. H), 7,50 (s, 2H, arom. H), 8,10 (s, 1H, NH-CO).
25.7 Jodowodorek 3-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-4,5-dihydro-N-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]-fenylo]-5-izoksazoloacetamidu (25):
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 1.3; półprodukt 1.2 zastąpiono pół produktem 25.6. Otrzymano oczekiwany produkt w postaci bladożółtego proszku z wydajnością 72%. Temperatura topnienia > 260°C.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 2,70 (m, 2H, CH2-C=N), 3,20 (dd. 1H, 1/2 CH2-C=O, J = 16,8 Hz i J = 6,8 Hz), 3,60 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=O, J = 16,8 Hz i J = 10,2 Hz), 5,00 (m, 1H, CH), 7,35 (m, 6H, arom. H + OH), 7,80 (m, 2H, arom. H), 8,20 (m, 2H, tiofen), 8,70 (szeroki s, 1H, NH+), 9,70 (szeroki s, 1H, NH+), 10,30 (s, 1H, NH-CO), 11,20 (szeroki s, 1H, NH+).
IR: vC=O (amid): 1650 cm-1; vC=N (amidyna): 1603 cm-1.
P r z y k ł a d 26: Chlorowodorek 4-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]-fenylo)-N-metylo-2-tiazolmetanoaminy (26):
26.1 2-{[(1,1-Dimetyloetoksy)karbonylo]metylo}aminoetanotioamid:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 17.1; N-Bocsarkozynonamid (otrzymany w zwykły sposób z dostępnego w handlu sarkozynoamidu i BocOBoc) zastosowano jako substancję wyjściową zamiast 4-nitrobenzamidu. Otrzymano białą pastę, którą zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
26.2 4-[3,5-Bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-N-metylo-2-tiazolmetanoamin:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jaką podano w J. Org. Chem. (1995), 60, 5638-5642., wychodząc z półproduktu 26.1 i 1-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo)-2-bromoetanonu. Otrzymano brunatny olej.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,50 (m, 27H, 3 tBu), 3,00 (s, 3H, N-CH3), 4,70 (s, 2H, CH2), 5,30 (s, 1H, OH), 7,25 (s, 1H, tiazol), 7,70 (s, 2H, arom. H).
26.3 4-[3,5-Bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N- metylo-2-tiazolmetanoamina:
PL 191 987 B1
2,3 ml (29 mmola) TFA wkroplono w 0°C do roztworu 2,5 g (5,8 mmola) półproduktu 26.2 i 2 ml (1,6 mmola) trietylosilanu w 50 ml dichlorometanu. Po mieszaniu przez 1 godzinę mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość rozcieńczono 100 ml octanu etylu i 50 ml nasyconego roztworu NaHCO3. Po mieszaniu i zdekantowaniu fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w heptanie otrzymując po wysuszeniu białą substancję stałą z wydajnością 73%. Temperatura topnienia: 136°C.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,60 (s, 3H, N-CH3), 4,20 (s, 2H, CH2), 5,30 (s, 1H, OH), 7,20 (s, 1H, tiazol), 7,70 (s, 2H, arom. H).
26.4 4-[3,5-Bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-metylo-N-(4-nitrofenylo)-2-tiazolmetanoamina:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 1.1; imidazol zastąpiono półproduktem 26.3. Otrzymano żółtą substancję stałą z wydajnością 23%. Temperatura topnienia: 199-201°C.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,25 (s, 3H, N-CH3), 5,10 (s, 2H, CH2), 6,95 (m, 2H, arom. H), 7,10 (s, 1H, OH) , 7,60 (s, 2H, arom. H), 7,80 (s, 1H, tiazol), 8,05 (m, 2H, arom. H).
26.5 4-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-metylo-N-(4-aminofenylo)-2-tiazolmetanoamina:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 17.5; półprodukt 17.4 zastąpiono półproduktem 26.4. Otrzymano oczekiwany produkt w postaci beżowej pianki z wydajnością 71%.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu); 2,90 (s, 3H, N-CH3), 4,50 (szeroki s, 2H, NH2), 4,60 (s, 2H, CH2), 6,50 (m, 2H, arom. H), 6,60 (m, 2H, arom. H), 7,10 (s, 1H, OH), 7,60 (s, 2H, arom. H), 7,70 (s, 1H, tiazol).
26.6 Chlorowodorek 4-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenylo}-N-metylo-2-tiazolmetanoaminy (26):
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 4.3; półprodukt 4.2 zastąpiono półproduktem 26.5. Otrzymano biały proszek z wydajnością 67%. Temperatura topnienia: 157-160°C.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,15 (s, 3H, N-CH3), 5,00 (s, 2H, CH2), 6,95 (m, 2H, arom. H), 7,15 (s, 1H, OH), 7,20 (m, 2H, arom. H), 7,40 (m, 1H, tiofen), 7,65 (s, 2H, arom. H), 7,75 (s, 1H, tiazol), 8,15 (m, 2H, tiofen), 8,70 (szeroki s, 1H, NH+), 9,70 (szeroki s, 1H, NH+),
11,30 (szeroki s, 1H, NH+).
IR: vC=O (amid): 1648 cm-1; vC=N (amidyna): 1611 cm-1.
P r z y k ł a d 27: Chlorowodorek 4-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-(4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]-fenylo}-N-metylo-1H-imidazolo-2-metanoaminy (27):
27.1 4-[3,5-Bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-metylo-N-(4-nitrofenylo)-1-{[2-(trimetylosililo)etoksy]-metylo}-1H-imidazolo-2-metanoamina:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 1.1; imidazol zastąpiono półproduktem 22.4. Otrzymano żółtą substancję stałą z wydajnością 53%. Temperatura topnienia: 149-151°C.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 0,0 (s, 9H, Si(CH3)3), 0,9 (t, 2H, CH2-Si, J = 8,4 Hz), 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,15 (S, 3H, N-CH3), 3,50 (t, 2H, O-CH2-CH2-Si, J = 8,4 Hz), 4,80 (s, 2H, N-CH2 - imidazol),
5,20 (s, 2H, imidazol-CH2-OSEM), 5,25 (s, 1H, OH), 6,90 (m, 2H, arom. H), 7,10 (s, 1H, imidazol).
7,60 (s, 2H, arom. H), 8,15 (m, 2H, arom. H).
27.2 4-[3,5-Bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-metylo-N-(4-nitrofenylo)-1H-imidazolo-2-metanoamina:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 22.6; półprodukt 22.5 zastąpiono półproduktem 27.1. Otrzymano żółtą substancję stałą z wydajnością 44%. Temperatura topnienia: 209-211°C.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,20 (s, 3H, N-CH3), 4,70 (s, 2H, CH2), 6,807,10 (m, 3H, arom. H), 7,20-7,60 (m, 3H, arom. H + OH), 8,10 (m, 2H, arom. H), 12,00 (s, 1H, NH).
27.3 4-[3,5-Bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-metylo-N-(4-aminofenylo)-1H-imidazolo-2-metanoamina:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 14.4; półprodukt 14.3 zastąpiono półproduktem 27.2. Otrzymano beżową piankę z wydajnością 67%.
PL 191 987 B1
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 2,80 (s, 3H, N-CH3), 4,20 (s, 2H, CH2), 4,304,70 (m, 3H, NH2 + NH imidazol), 5,00 (s, 1H, OH), 6,50 (m, 2H, arom. H), 6,70 (m, 2H, arom. H), 6,80 (s, 1H, imidazol), 7,40 (s, 2H, arom. H).
27.4 Chlorowodorek 4-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenylo}-N-metylo-1H-imidazolo-2-metanoaminy (27):
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 4.3; półprodukt 4.2 zastąpiono półproduktem 27.3. Otrzymano żółty proszek z wydajnością 86%. Temperatura topnienia: 195-200°C.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,20 (s, 3H, N-CH3), 5,00 (s, 2H, CH2), 7,00 (m, 2H, arom. H), 7,20 (m, 2H, arom. H), 7,40 (m, 2H, tiofen + OH), 7,60 (s, 2H, arom. H), 7,90 (s, 1H; imidazol), 8,20 (m, 2H, tiofen), 8,70 (szeroki s, 1H, NH+), 9,70 (szeroki s, 1H, NH+), 11,40 (szeroki s, 1H, NH+), 14,60 (szeroki s, 1H, NH+), 15,60 (szeroki s, 1H, NH+):
IR: vC=O (amid): 1646 cm-1; vC=N (amidyna): 1612 cm-1.
P r z y k ł a d 28: 3-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-4,5-dihydro-5-{2-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]-fenoksy}etylo}izoksazol (28):
28.1 3-[3,5-Bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-4,5-dihydro-5-izoksazoloetanol:
0,09 g (2,4 mmola) LiAlH4 dodano w małych porcjach do roztworu 0,69 g (2,1 mmola) półproduktu 25.3 w 15 ml suchego THF, schłodzonego do 0°C. Po mieszaniu przez 1 godzinę w 23°C mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni z lodem i nadmiar wodorku rozłożono przez dodanie wody (5 ml). Produkt wyekstrahowano 2 x 25 ml eteru etylowego. Fazę organiczną przemyto 2 x 10 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano na krzemionce (eluent: heptan/octan etylu: 1/1). Otrzymano białą piankę z wydajnością 58%.
NMR 1H (DMSO d6, 100 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 1,60-1,80 (m, 2H, CH2-CH2-O), 3,05 (m,
IH, 1/2 CH2 izoksazolina), 3,40 (m, 1H, 1/2 CH2 izoksazolina), 3,50 (m, 2H, CH2-CH2-O), 4,60 (s, 1H, OH), 4,70 (m, 1H, CH izoksazolina), 7,40 (szeroki s, 3H, arom. H + OH).
28.2 3-[3,5-Bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-4,5-dihydro-5-[2-(4-nitrofenoksy)etylo] izoksazol:
Mieszaninę 0,37 g (1,58 mmola) półproduktu 28.1, 0,5 ml Aliquat 336, 0,18 g (1,27 mmola)
4-fluoronitrobenzenu i 0,071 g (1,27 mmola) KOH w 2 ml toluenu ogrzewano w 80°C przez 2 godziny. Po ostygnięciu mieszaniny reakcyjnej do 23 °C wymieszano ją z 50 ml dichlorometanu i 20 ml wody. Po zdekantowaniu fazę organiczną przemyto 20 ml wody, a następnie 20 ml solanki. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość po odparowaniu oczyszczano w kolumnie z krzemionką (eluent: heptan/octan etylu: gradient 10/0 do 0/10). Biały proszek otrzymano z wydajnością 60%. Temperatura topnienia: 151-153°C.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,15 (m, 2H, CH2-CH2-O), 3,10 (dd, 1H, 1/2 CH2 izoksazolina, J = 16,3 Hz i J = 6,65 Hz), 3,50 (dd, 1H, 1/2 CH2 izoksazolina, J = 16,3 Hz i J = 10,4 Hz), 4,10-4,30 (m, 2H, CH2-CH2-O), 5,00 (m, 1H, CH izoksazolina), 5,50 (s, 1H, OH), 6,90 (m, 2H, arom. H), 7,50 (s, 2H, arom. H), 8,20 (m, 2H, arom. H).
28.3 3-(3,5-Bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-4,5-dihydro-5-[2-(4-aminofenoksy)etylo]izoksazol:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 17.5; półprodukt 17.4 zastąpiono półproduktem 28.2. Otrzymano biały proszek z wydajnością 60%. Temperatura topnienia: 129-131°C.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,35 (s, 18H, 2 tBu), 2,00 (m, 2H, CH2-CH2-O), 3,15 (dd, 1H, 1/2 CH2 izoksazolina, J = 16,7 Hz i J = 7,5 Hz), 3,40 (dd, 1H, 1/2 CH2 izoksazolina, J = 16,7 Hz i J = 10,5 Hz), 3,90 (m, 2H, CH2-CH2-O), 4,60 (s, 2H, NH2), 4,70 (m, 1H, CH izoksazolina), 6,50 (m, 2H, arom. H), 6,70 (m, 2H, arom. H), 7,40 (s, 3H, arom. H + OH).
28.4 3-[3,5-Bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-4,5-dihydro-5-(2-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}-etylo]izoksazol (28):
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 4.3; półprodukt 4.2 zastąpiono półproduktem 28.3. Otrzymano białą substancję stałą z wydajnością 32%. Temperatura topnienia: 240-245°C.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 2,15 (m, 2H, CH2-CH2-O), 3,20 (dd, 1H, 1/2 CH2 izoksazolina, J = 16,65 Hz i J = 7,35 Hz), 3,50 (dd, 1H, 1/2 CH2 izoksazolina, J = 16,65 Hz i J = 10,3 Hz), 4,20 (szeroki s, 2H, CH2-CH2-O), 4,90 (m, 1H, CH izoksazolina), 7,20 (m, 2H, arom. H), 7,40 (m, 6H, arom. H + OH), 8,20 (m, 2H, tiofen), 8,80 (szeroki s, 1H, NH+), 9,80 (szeroki s, 1H, NH+),
II, 40 (szeroki s, 1H, NH+).
PL 191 987 B1
IR: vC=O (amid): 1655 cm-1; vC=N (amidyna): 1618 cm-1.
Przykład 29: Chlorowodorek 1-([3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]amino}karbonylo}-3-(4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}azetydyny (29):
29.1 1-(Difenylometylo)-3-(4-nitrofenoksy)azetydyna:
0,5 g (2 mmola) 1-(difenylometylo)-3-hydroksyazetydyny dodano w atmosferze argonu do zawiesiny 0,06 g (2,3 mmola) NaH w 20 ml suchego THF. Po mieszaniu przez 1 godzinę w 23°C, roztwór 0,29 g (2,1 mmola) 4-fluoronitrobenzenu w 5 ml suchego THF wkroplono do mieszaniny reakcyjnej. Mieszanie utrzymywano przez kolejne 2 godziny w 23°C i całość na koniec wylano do 25 ml wody. Produkt wyekstrahowano 2 x 25 ml octanu etylu, fazę organiczną przemyto następnie 2 x 25 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczano w kolumnie z krzemionką (eluent: 12% octanu etylu w heptanie). Czyste frakcje odparowano otrzymując bezbarwny olej z wydajnością 40%.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 3,20 (m, 2H, azetydyna), 4,50 (s, 1H, CH-(Ph)2), 4,80 (m, 2H, azetydyna), 4,90 (m, 1H, CH-O), 6,80 (m, 2H, arom. H), 7,20-7,50 (m, 10H, arom. H), 8,20 (m, 2H, arom. H).
29.2 1-(Difenylometylo)-3-(4-aminofenoksy)azetydyna:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 17.5; półprodukt 17.4 zastąpiono półproduktem 29.1. Otrzymano bezbarwny olej z wydajnością 75%.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 3,10 (m, 2H, azetydyna), 3,40 (szeroki s, 2H, NH2), 4,40 (s, 1H, CH(Ph) 2), 4,70 (m, 2H, azetydyna), 4,75 (m, 1H, CH-O), 6,60 (s, 4H, arom. H), 7,10-7,40 (m, 10H, arom. H).
29.3 1-(Difenylometylo)-3-{4- [ (1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]aminofenoksy}azetydyna:
Zabezpieczanie grupy aminowej przeprowadzono w zwykły sposób stosując BocOBoc w obecności trietyloaminy w dichlorometanie. Otrzymano białą substancję stałą z wydajnością 77%. Temperatura topnienia: 149-151°C.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 9H, tBu), 2,90 (szeroki s, 2H, azetydyna), 3,60 (szeroki s, 2H, azetydyna), 4,50 (s, 1H, CH-(Ph)2), 4,70 (m, 1H, CH-O), 6,70 (m, 2H, arom. H), 7,10-7,60 (m, 12H, arom. H), 9,10 (s, 1H, NH).
29.4 3-{4-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-aminofenoksy}-azetydyna:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 14.4, z wyjątkiem katalizatora uwodornienia, który zastąpiono Pd(OH)2. Otrzymano białą substancję stałą z wydajnością 78%. Temperatura topnienia 184-186°C.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 9H, tBu); 3,50 (m, 2H, azetydyna), 3,70 (m, 2H, azetydyna), 4,90 (m, 1H, CH-O), 6,70 (m, 2H, arom. H), 7,30 (m, 2H, arom. H), 9,10 (s, 1H, NH).
29.5 1-{[3,5-Bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-amino}karbonylo}-3-{4-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]aminofenoksy}azetydyna:
Roztwór 0,6 g (2,7 mmola) półproduktu 10.2 w 10 ml dichlorometanu wkroplono, w ciągu godziny do roztworu 0,27 g (0,9 mmola) trifosgenu w 6 ml dichlorometanu. Po mieszaniu przez 5 minut w 23°C dodano w jednej porcji roztwór 0,72 g (2,7 mmola) półproduktu 29.4 i 0,52 ml (3 mmola) diizopropyloetyloaminy w 6 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w 23°C i na koniec odparowano do sucha pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono 50 ml octanu etylu i ten roztwór organiczny przemyto 2 x 25 ml wody, a następnie 25 ml solanki. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i przesączeniu roztwór organiczny zatężono pod próżnią.
Pozostałość oczyszczano w kolumnie z krzemionką (eluent: heptan/octan etylu: 7/3). Otrzymano białą substancję stałą z wydajnością 61%. Temperatura topnienia: 224-226°C.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,35 (s, 18H, 2 tBu), 1,45 (s, 9H, 123 tBu), 3,80 (m, 2H, azetydyna), 4,30 (m, 2H, azetydyna), 4,90 (m, 1H, CH-O), 6,60 (s, 1H, OH), 6,70 (m, 2H, arom. H), 7,20 (s, 2H, arom. H), 7,35 (m, 2H, arom. H), 8,20 (s, 1H, NH mocznik), 9,10 (s, 1H, NH).
29.6 1-{[3,5-Bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]amino}karbonylo}-3-(4-aminofenoksy) azetydyna:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 26.3; półprodukt 26.2 zastąpiono półproduktem 29.5. Otrzymano białą substancję stałą z wydajnością 93%. Temperatura topnienia: 225-227°C.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,30 (s, 18H, 2 tBu), 3,80 (m, 2H, azetydyna), 4,30 (m, 2H, azetydyna), 4,70 (szeroki s, 2H; NH2), 4,85 (m, 1H, CH-O), 6,40-6,70 (m, 5H, arom. H + OH), 7,25 (s, 2H, arom. H), 8,20 (s, 1 H, NH mocznik).
29.7 Chlorowodorek 1-{[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]amino}karbonylo}-3-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}azetydyny (29):
PL 191 987 B1
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 4.3; półprodukt 4.2 zastąpiono półproduktem 29.6. Otrzymano białą substancję stałą z wydajnością 16%. Temperatura topnienia: 235-240°C.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,30 (s, 18H, 2 tBu), 3,90 (m, 2H, azetydyna), 4,40 (m, 2H, azetydyna), 5,10 (m, 1H, CH-O), 6,60 (s, 1H, OH), 6,90-7,50 (m, 7H, arom. H), 8,20 (m, 2H, tiofen),
8,30 (s, 1H, NH mocznik), 8,80 (s, 1H, NH+), 9,80 (s, 1H, NH+), 11,50 (s, 1H, NH+).
IR: vC=O (mocznik): 1660 cm-1; vC=N (amidyna): 1640 cm-1.
Przykład 30: Chlorowodorek 1-(2-hydroksy-5-metoksybenzoilo)-3-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}azetydyny (30):
30.1 1-(2-Hydroksy-5-metoksybenzoilo)-3-{4-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]aminofenoksy}azetydyna:
Kondensację kwasu 2-hydroksy-5-metoksybenzoesowego i półproduktu 29.4 prowadzono w takich samych warunkach doświadczalnych, jakie podano w przypadku półproduktu 8.1.
Otrzymano białą substancję stałą z wydajnością 62%. Temperatura topnienia: 152-153°C.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,50 (s, 9H, tBu), 3,70 (s, 3H, OCH3), 4,00-4,80 (m, 4H, azetydyna), 5,00 (m, 1H, CH-O), 6,70-6,90 (m, 5H, arom. H), 7,30 (m, 2H, arom. H), 9,1 (s, 1H, OH), 10,65 (s, 1H, NH).
30.2 1-(2-hydroksy-5-metoksybenzoilo)-3-aminofenoksyazetydyna:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 26.3; półprodukt 26.2 zastąpiono półproduktem 30.1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 90%.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 3,25 (szeroki s, 2H, NH2), 3,80 (s, 3H, OCH3), 4,20-4,90 (m, 4H, azetydyna), 4,95 (m, 1H, CH-O), 6,60-7,00 (m, 7H, arom. H), 11,35 (szeroki s, 1H, OH).
30.3 Chlorowodorek 1-(2-hydroksy-5-metoksybenzoilo)-3-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)-amino]fenoksy}azetydyny (30):
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 4.3; półprodukt 4.2 zastąpiono półproduktem 30.2. Otrzymano biały proszek z wydajnością 44%. Temperatura topnienia: 165-166°C.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 3,70 (s, 3H, OCH3), 4,00-4,80 (m, 4H, azetydyna), 5,15 (m, 1H, CH-O), 6,80-7,10 (m, 5H. arom. H), 7,40 (m, 3H, arom. H), 8,20 (m, 2H, tiofen), 8,75 (szeroki s, 1H, NH+), 9:80 (szeroki s, 1H, NH+), 10,60 (s, 1H, OH), 11,50 (szeroki s, 1H, NH+).
IR: vC=O (amid): 1655 cm-1; vC=N (amidyna): 1612 cm-1.
Przykład 31: Chlorowodorek 1-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-[1]benzopiran-2-ylo)karbonylo]-4-[4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}piperydyny (31):
31.1 4-(4-Nitrofenoksy)-1-piperydynokarboksylan 1,1- dimetyloetylu:
Roztwór 2,01 g (10 mmola) N-Boc-4-hydroksypiperydyny (otrzymanej w zwykły sposób z dostępnej w handlu 4-hydroksypiperydyny) w 10 ml suchego THF wkroplono do roztworu 1,23 g (11 mmola) tBuO-K+ w 10 ml suchego THF w trójszyjnej kolbie, w atmosferze obojętnej, z chłodzeniem w łaźni z lodem. Po mieszaniu przez 30 minut w 0°C wkroplono roztwór 1,06 ml (10 mmola) 4-fluoronitrobenzenu w 10 ml suchego THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 godzin w 23°C i na koniec wylano do 25 ml mieszaniny wody z lodem. Produkt wyekstrahowano 50 ml octanu etylu. Po zdekantowaniu fazę organiczną przemyto 2 x 25 ml wody i 25 ml solanki. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezu, a następnie przesączono i zatężeno przesącz pod próżnią, otrzymując pozostałość, którą oczyszczano w kolumnie z krzemionką (eluent: heptan/octan etylu: 8/2). Czyste frakcje zebrano i odparowano pod próżnią. Otrzymano oczekiwany produkt w postaci bladożółtego proszku z wydajnością 47%. Temperatura topnienia: 97-98°C.
31.2 4 -(4-Nitrofenoksy)piperydyna:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 19.2; półprodukt 19.1 zastąpiono półproduktem 31.1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 87%.
NMR 1H (CDCl3, 100 MHz, δ): 1,58 (s, 1H, NH), 1,59-2,19 (m, 4H, CH2-CH2), 2,65-3,30 (m, 4H, CH2-CH2), 4,51 (m, 1H, CH-O), 6,98 (m, 2H, arom: H), 8,21 (m, 2H, arom. H).
31.3 1-[(3,4-Dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-[1]-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-4-(4-nitrofenylo)piperydyna:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 19.3; półprodukt 19.2 zastąpiono półproduktem 31.2. Otrzymano bladożółty proszek z wydajnością surowego produktu 83%. Produkt był wystarczająco czysty, aby zastosować go bezpośrednio w następnym etapie.
PL 191 987 B1
31.4 1-[(3,4-Dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-[1]-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-4-(4-aminofenylo)piperydyna:
Zastosowano podobną procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 14.4; półprodukt
14.3 zastąpiono półproduktem 31.3. Reakcję prowadzono w mieszaninie dichlorometan/etanol (1/1). Otrzymano biały proszek z wydajnością 77%. Temperatura topnienia: 153-154°C.
NMR 1H (CDCl3 + D2O, 400 MHz, δ): 1,60-2,18 (m, 18H, CH2 + Trolox), 2,52-2,81 (m, 2H, CH2), 3,41-4,28 (m, 5H, 2 x CH2 + CH-O), 6,63 (m, 2H, arom. H), 6,74 (m, 2H, arom. H).
31.5 Chlorowodorek 1-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-[1]-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-4-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}piperydyna (31):
Zastosowano taką samą procedurę, jak w przypadku półproduktu 2.4; półprodukt 2.3 zastąpiono półproduktem 31.4. Reakcję kondensacji prowadzono w samym 2-propanolu. Po przekształceniu w sól otrzymano oczekiwany produkt w postaci żółtego proszku z wydajnością 25%. Temperatura topnienia: rozkład od 170°C.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,50-2,10 (m, 18H, CH2 + Trolox), 2,40-2,65 (m, 2H, CH2), 3,13-4,37 (m, 4H, 2 x CH2), 4,64 (m, 1H, CH-O), 7,11 (m, 2H, arom. H), 7,35 (m, 2H, arom. H), 7,57 (s, 1H, arom. H), 5,17 (m, 2H, arom. H), 8,74 (szeroki s, 1H, NH+), 9,76 (szeroki s, 1H, NH+), 11,42 (szeroki s, 1H, NH+).
IR: vC=N (amidyna): 1611 cm-1.
Przykład 32: Chlorowodorek 1-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-[1]-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-3-(4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]-fenoksy}azetydyny (32):
32.1 1-[(3,4-Dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-[1]-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-3-{4-[(1,1-dimetyloetoksy)-karbonylo]aminofenoksy}azetydyna:
Kondensację Troloxu i półprodukt 29.4 prowadzono w takich samych warunkach, jak w przypadku półproduktu 8.1.
Otrzymano białą substancję stałą z wydajnością 98%. Temperatura topnienia: 182-183°C.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ) : 1,50 (s, 9H, tBu), 1,60-2,60 (m, 16H, Trolox), 3,90-4,90 (m, 5H, azetydyna), 6,40 (s, 1H, OH), 6,65 (m, 2H, arom. H), 7,20-7,30 (m, 3H, arom. H + NH).
32.2 1-[(3,4-Dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-[1]-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-3-aminofenoksyazetydyna:
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 26.3; półprodukt 26.2 zastąpiono półproduktem 32.1. Otrzymano białą piankę z wydajnością 43%.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 1,60-2,60 (m, 16H, Trolox), 3,50 (szeroki s, 2H, NH2), 3,90-4,90 (m, 5H, azetydyna), 6,50-6,70 (m, 4H, arom. H).
32.3 Chlorowodorek 1-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-[1]-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-3-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}azetydyny (32):
Zastosowano taką samą procedurę doświadczalną, jak w przypadku półproduktu 4.3; półprodukt 4.2 zastąpiono półproduktem 32.2. Otrzymano biały proszek z wydajnością 56%. Temperatura topnienia: 190-195°C.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,60-2,50 (m, 16H, Trolox), 3,60-5,00 (m, 5H, azetydyna), 6,90 (m, 2H, arom. H), 7,30 (m, 3H, arom. H), 8,15 (m, 2H, tiofen), 8,80 (szeroki s, 1H, NH+), 9,80 (szeroki s, 1H, NH+), 11,50 (szeroki s, 1H, NH+).
IR: vC=O (amid): 1647 cm-1; vC=N (amidyna): 1611 cm-1.
Badania farmakologiczne produktów według wynalazku
Badanie wpływu na neuronalną konstytutywną syntazę NO w móżdżku szczura
Działanie hamujące związków według wynalazku zbadano mierząc ich wpływ na konwersję przez syntazę NO [3H] L-argininy do [3H] L-cytruliny, zgodnie ze zmodyfikowaną metodą Bredta i Snydera (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87: 682-685). Móżdżki szczurów Sprague-Dawley (300g Charles River) szybko usunięto, pocięto w 4°C i zhomogenizowano w objętości buforu ekstrakcyjnego (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, pepstatyna A 10 mg/ml, leupeptyna 10 mg/ml). Homogenaty wirowano następnie przy 21000 g przez 15 minut w 4°C. Porcje wprowadzono do szklanych probówek, do których dodano 100 μl buforu inkubacyjnego zawierającego 100 mM HEPES (pH 7,4), 2 mM EDTA, 2,5 mM CaCl2, 2 mM ditiotreitolu, 2 mM zredukowanego NADPH i 10 ng/ml kalmoduliny. Dodano 25 μl roztworu zawierającego 100 nM [3H] L-argininy (aktywność swoista: 56,4 Ci/mmole, Amersham) i 40 μM nieradioaktywnej L-argininy. Reakcję zainicjowano przez dodanie 50 μl homogenatu, przy czym końcowa objętość wynosiła 200 μl (pozostałe 25 μl stanowiła woda lub badany produkt). Po 15 minutach reakcję przerwano 2 ml buforu przerywającego (20 mM HEPES, pH 5,5, 2 mM
PL 191 987 B1
EDTA). Po umieszczeniu próbek w 1 ml kolumnie z żywicą DOWEX, zmierzono radioaktywność scyntylacyjnym spektrometrem cieczowym. Związki z przykładów 1,6,7 i 8 opisane powyżej wykazują IC50 poniżej 3,5 μΜ. Dla związku z przykładu 3 IC50 wynosi poniżej 5 μΜ.
Badanie wpływu na peroksydacje lipidów w korze mózgowej szczura
Hamujące działanie produktów według wynalazku oznaczono mierząc ich wpływ na stopień peroksydacji lipidów, określony przez stężenie dialdehydu malonowego (MDA). MDA wytwarzany przez peroksydację nienasyconych kwasów tłuszczowych jest dobrym wskaźnikiem peroksydacji lipidów (H Esterbauer i KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186: 407-421). Samce szczurów Sprague Dawley ważące 200 do 250 g (Charles River) uśmiercono przez dekapitację. Korę mózgową usunięto, zhomogenizowano stosując aparat Thomas potter w buforze 20 mM Tris-HCl, pH = 7,4. Homogenat odwirowano dwukrotnie przy 50000 g przez 10 minut w 4°C. Osad utrzymywano w -80°C. W dniu przeprowadzenia doświadczeń osad ponownie umieszczono w zawiesinie w stężeniu 1 g/15 ml i odwirowano przy 515 g przez 10 minut w 4°C. Supernatant natychmiast zastosowano do oznaczenia peroksydacji lipidów. Homogenat kory mózgowej (500 μθ inkubowano w 37°C przez 15 minut w obecności badanych związków lub rozpuszczalnika (10 μθ. Reakcję peroksydacji lipidów rozpoczynano dodając 50 μl 1 mM FeCl2, 1 mM EDTA i 4 mM kwas askorbinowy. Po 30 minutach inkubacji w 37°C, reakcję zatrzymano dodając 50 μl roztworu hydroksylowanego di-t-butylotoluenu (BHT, 0,2%). MDA oznaczono przy pomocy testu kolorymetrycznego, w reakcji zawierającej reagent chromogeniczny (R), N-metylo-2-fenyloindol (650 μθ i 200 μl homogenatu przez 1 godzinę w 45°C. Kondensacja cząsteczki MDA z dwoma cząsteczkami reagenta R powoduje powstanie trwałego chromoforu o maksimum absorbancji przy długości fali równej 586 nm. (Caldwell i inni. European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206). Związki z przykładów 3,11,12,13,14 i 15 opisane powyżej wszystkie wykazują IC50 niższą niż 30 μM.
Claims (14)
1. Pochodne 2-(iminometylo)aminofenylowe o wzorze ogólnym (I)
B
A-X-Het-Yxz-^ 1 ę V-n z nh2 (I) w którym:
A oznacza grupę aromatyczną o wzorach:
gdzie każdy z R1 i R2 oznacza niezależnie atom wodoru, atom fluorowca, grupę OH; liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, liniowy lub rozgałęziony alkoksyl zawierający 1-6 atomów węgla
R3 oznacza atom wodoru, liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla lub rodnik -COR4, gdzie R4 oznacza alkil zawierający 1-6 atomów węgla, lub
PL 191 987 B1
B oznacza liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydynyl lub 5-członowy heterocykl zawierający 1-4 heteroatomy wybrane spośród O, S i N, a w szczególności: tiofen, furan, pirol lub tiazol, w których atomy węgla są ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla; alkoksyl zawierający 1-6 atomów węgla lub atom fluorowca;
X oznacza -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- lub wiązanie, gdzie X' oznacza -(CH2)n-, a n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Y oznacza -Y'-, -CO-NH-Y', -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- lub wiązanie, gdzie Y' oznacza -(CH2)n-, a n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Het oznacza heterocykl zawierający 1-5 heteroatomów wybranych spośród O, N i S, który może być podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3, taki jak np.:
oksetan, pirol, pirolidyna, furan, tetrahydrofuran, tiofen, tetrahydrotiofen, sulfolan, imidazol, imidazolina, dihydroimidazol-2-on, dihydroimidazolo-2-tion, oksazol, Izoksazol, oksazolina, izoksazolina, oksazolidyna, Oksazolidynon, tiazol, tiazolina, tiazolidyna, tiazolidynon, Haydntoina, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-ditlenek 1,2,5-tiadiazolidyny, 1,2,4-triazol-3-on, tetrazol, tetrahydropirydyna, azetydyna z wyjątkiem następujących heterocykli: piperazyn, homopiperazyn i 4-aminopiperydyny;
lub ich sole addycyjne z kwasami.
2. Pochodne według zastrz. 1, w których
A oznacza grupę aromatyczną o wzorze:
w którym:
każdy z R1 i R2 oznacza niezależnie liniowy lub Rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla lub liniowy albo Rozgałęziony alkoksyl zawierający 1-6 atomów węgla,
R3 oznacza atom wodoru lub liniowy albo rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla;
B oznacza 5-członowy heterocykl zawierający 1-4 heteroatomy wybrane spośród O, S i N, a w szczególności: tiofen, furan, pirol lub tiazol, w których atomy węgla są ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, alkoksyl zawierający 1-6 atomów węgla lub atom fluorowca;
X oznacza -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- lub wiązanie, gdzie X' oznacza -(CH2)n-, gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Y oznacza -Y'-, -Y'-NH-CO-, -Y'-CO-, -Y'-O-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- lub wiązanie, gdzie Y' oznacza -(CH2)n-, a n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Het oznacza heterocykl zawierający 1-5 heteroatomów wybranych spośród O, N i S, które mogą być podstawione jednym lub większą liczbą podstawników X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3, taki jak np.:
oksetan, pirol, pirolidyna, furan, tetrahydrofuran, tiofen, tetrahydrotiofen, sulfolan, imidazol, imidazolina, dihydroimidazol-2-on, dihydroimidazolo-2-tion, oksazol, Izoksazol, oksazolina, izoksazolina, oksazolidyna, Oksazolidynon, tiazol, tiazolina, tiazolidyna, tiazolidynon, Haydntoina, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-ditlenek 1,2,5-tiadiazolidyny, 1,2,4-triazol-3-on, tetrazol, tetrahydropirydyna, azetydyna z wyjątkiem następujących heterocykli: piperazyn, homopiperazyn i 4-aminopiperydyny
PL 191 987 B1 lub ich sole addycyjne z kwasami.
3. Pochodne według zastrz. 2, w których B oznacza pierścień tiofenu, w którym atomy węgla są ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, alkoksyl zawierający 1-6 atomów węgla lub atom fluorowca lub ich sole addycyjne z kwasami.
4. Pochodna według zastrz. 1, stanowiąca jeden z następujących związków:
- jodowodorek N-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-5-[4-{imino(2-tienylo)-metyloamino}fenylo]-2-furanokarboksyamidu;
- chlorowodorek 3-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-1-[4-{imino(2-tienylo)-metyloaminojfenylo]-2,5-imidazolidynodionu;
- chlorowodorek 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[4-{imino(2-tienylo)-metyloamino}fenylo]-4-tiazolidynonu;
- fumaran 5-[(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)metyleno]-1-metylo-3-[4-{imino(2-tienylo)metyloamino}fenylo]-2,4-imidazolidynodionu;
- chlorowodorek 2-(S)-4-(S)-N-[4-hydroksy-3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-fenylo]-4-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy)prolinoamidu;
- fumaran N-[4-hydroksy-3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2-(R,S)-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenylo)-4-(R)-tiazolidynokarboksyamidu;
- jodowodorek N-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-2-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenylo}-4-tiazolokarboksyamidu;
- dichlorowodorek N-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-4-(S)-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}-pirolidyno-2-(R)-karboksyamidu;
- chlorowodorek 1-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2-H-[1]-benzopiran-2-ylokarbonylo]-4-(S)-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]-fenoksy}-pirolidyno-2-(S)-karboksylanu metylu;
- chlorowodorek 1-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-[1]-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-3-(S)-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}-pirolidyny,
- 3-{[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-[1]-benzopiran-2-ylo)-karbonylo]amino}-1-(4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenylo)pirolidyna;
- chlorowodorek 4-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]benzoilo}-N-metylo-1H-imidazolo-2-metanoaminy;
- jodowodorek N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-1-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenylo}-1H-pirolo-2-karboksyamidu;
- jodowodorek 1-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-3-{[4-[[imino(2-tienylo)metylo]amino]fenylo]karbonylo}-2-imidazolidynonu;
- jodowodorek 3-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-4,5-dihydro-N-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenylo}-5-izoksazoloacetamidu;
- chlorowodorek 4-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenylo)-N-metylo-2-tiazolmetanoaminy;
- chlorowodorek 4-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]-fenylo}-N-metylo-1H-imidazolo-2-metanoaminy;
- 3-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-4,5-dihydro-5-{2-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}etylo}izoksazol;
- chlorowodorek 1-{[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]amino}-karbonylo}-3-{4-[(imino-(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}azetydyny;
- chlorowodorek 1-(2-hydroksy-5-metoksybenzoilo)-3-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}azetydyny;
- chlorowodorek 1-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-[1]-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-4-[4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}piperydyny;
- chlorowodorek 1-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-[1]-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-3-(4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}azetydyny lub ich soli albo enancjomerów.
5. Pochodna według zastrz. 1, stanowiąca jeden z następujących związków:
- chlorowodorek 3-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-1-[4-{imino(2-tienylo)-metyloamino}fenylo]-2,5- imidazolidynodionu;
PL 191 987 B1
- chlorowodorek 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[4-{imino(2-tienylo)-metyloamino}fenylo]-4-tiazolidynonu;
- fumaran 5-[(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)metyleno]-1-metylo-3-[4-{imino(2-tienylo)metyloamino}fenylo]-2,4-imidazolidynodionu;
- chlorowodorek 2-(S)-4-(S)-N-[4-hydroksy-3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)fenylo]-4-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenoksy}prolinoamidu;
- chlorowodorek N-[4-hydroksy-3,5-bis-(1,1-dimetylo)etylo)fenylo]-2-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenylo}-4-tiazolokarboksyamidu;
lub ich soli albo enancjomerów.
6. Nowe produkty przemysłowe w postaci związków o wzorze ogólnym (V), (VI) i (VII) w których
A oznacza grupę aromatyczną o wzorach w którym:
każdy z R1 i R2 oznacza niezależnie atom wodoru, atom fluorowca, grupę OH, liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, liniowy lub rozgałęziony alkoksyl zawierający 1-6 atomów węgla,
R3 oznacza atom wodoru, liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla lub rodnik -COR4, gdzie R4 oznacza alkil zawierający 1-6 atomów węgla, albo
PL 191 987 B1
B oznacza liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydynyl lub
5-członowy heterocykl zawierający 1-4 heteroatomy wybrane spośród O, S i N, a w szczególności:
tiofen, furan, pirol lub tiazol, w których atomy węgla są ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, alkoksyl zawierający 1-6 atomów węgla lub atom fluorowca;
X oznacza -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- lub wiązanie, gdzie X' oznacza -(CH2)n-, a n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Y oznacza -Y'-, -CO-NH-Y', -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'- N(R3)-Y'- lub wiązanie, gdzie Y' oznacza -(CH2)n-, gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Het oznacza heterocykl zawierający 1-5 heteroatomów wybranych spośród O, N i S, który może być podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3, taki jak np.:
oksetan, pirol, pirolidyna, furan, tetrahydrofuran, tiofen, tetrahydrotiofen, sulfolan, imidazol, imidazolina, dihydroimidazol-2-on, dihydroimidazolo-2-tion, oksazol, Izoksazol, oksazolina, izoksazolina, oksazolidyna, oksazolidynon, tiazol, tiazolina, tiazolidyna, tiazolidynon, hydantoina, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-ditlenek 1,2,5-tiadiazolidyny, 1,2,4-triazol-3-on, tetrazol, tetrahydropirydyna, azetydyna z wyjątkiem następujących Heterocykli: piperazyn, homopiperazyn i 4-aminopiperydyny;
Gp oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, korzystnie odszczepialną w środowisku bezwodnego kwasu, taką jak np. karbaminiany t-butylu, trichloroetylu lub trimetylosililoetylu, a także grupę tritylową.
7. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I) określonym w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje kondensację, korzystnie w mieszaninie izopropanolu i DMF i w temperaturze otoczenia, pochodnych aniliny o wzorze ogólnym (III) z pochodnymi tioimidanu S-alkilu o wzorze ogólnym (IV)
Β
H3C I \ / W
S NH.HI (IV) z wytworzeniem związków końcowych o wzorze ogólnym (I), przy czym w związkach o wzorze ogólnym (I), (III) i (IV) A oznacza atom wodoru lub grupę aromatyczną o wzorach gdzie każdy z R1 i R2 oznacza niezależnie atom wodoru, atom fluorowca, grupę OH; liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, liniowy lub rozgałęziony alkoksyl zawierający 1-6 atomów węgla
R3 oznacza atom wodoru, liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla lub rodnik -COR4, gdzie R4 oznacza alkil zawierający 1-6 atomów węgla, albo
PL 191 987 B1
B oznacza liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydynyl lub 5-członowy heterocykl zawierający 1-4 heteroatomy wybrane spośród O, S i N, a w szczególności: tiofen, furan, pirol lub tiazol, w których atomy węgla są ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, alkoksyl zawierający 1-6 atomów węgla lub atom fluorowca;
X oznacza -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- lub wiązanie, gdzie X' oznacza -(CH2)n-, gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Y oznacza -Y'-, -CO-NH-Y', -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- lub wiązanie, gdzie Y' oznacza -(CH2)n-, gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Het oznacza heterocykl zawierający 1-5 heteroatomów wybranych spośród O, N i S, który może być podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3, taki jak np.:
oksetan, pirol, pirolidyna, furan, tetrahydrofuran, tiofen, tetrahydrotiofen, sulfolan, imidazol, imidazolina, dihydroimidazol-2-on, dihydroimidazolo-2-tion, oksazol, Izoksazol, oksazolina, izoksazolina, oksazolidyna, oksazolidynon, tiazol, tiazolina, tiazolidyna, tiazolidynon, hydantoina, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-ditlenek 1,2,5-tiadiazolidyny, 1,2,4-triazol-3-on, tetrazol, tetrahydropirydyna, azetydyna z wyjątkiem następujących heterocykli: piperazyn, homopiperazyn i 4-aminopiperydyny.
8. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I) określonym w zastrz. 1, w których heterocykl Het zawiera co najmniej jeden atom azotu, znamienny tym, że obejmuje następujące dwa etapy:
- kondensację, korzystnie w mieszaninie izopropanolu i DMF i w temperaturze otoczenia, ze związkiem o wzorze ogólnym (IV) (IV) z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym (VII)
PL 191 987 B1
- odszczepienie grupy zabezpieczającej Gp w związku o wzorze ogólnym (VII), określonym powyżej, w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (I), przy czym w związkach o wzorze ogólnym (I), (IV), (VI) i (VII) A oznacza atom wodoru lub grupę aromatyczną o wzorach w którym każdy z R1 i R2 oznacza niezależnie, atom wodoru, atom fluorowca, grupę OH, liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, liniowy lub rozgałęziony alkoksyl zawierający 1-6 atomów węgla,
R3 oznacza atom wodoru, liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla lub rodnik -COR4, gdzie R4 oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, albo
B oznacza liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydynyl lub 5-członowy heterocykl zawierający 1-4 heteroatomy wybrane spośród O, S i N, a w szczególności: tiofen, furan, pirol lub tiazol, w których atomy węgla są ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, alkoksyl zawierający 1-6 atomów węgla lub atom fluorowca;
X oznacza -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- lub wiązanie, gdzie X' oznacza -(CH2)n-, a n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Y oznacza -Y'-, -CO-NH-Y', -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- lub wiązanie, gdzie Y' oznacza -(CH2)n-, a n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Het oznacza heterocykl zawierający 1-5 heteroatomów wybranych spośród O, N i S, który może być podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3, taki jak np.:
oksetan, pirol, pirolidyna, furan, tetrahydrofuran, tiofen, tetrahydrotiofen, sulfolan, imidazol, imidazolina, dihydroimidazol-2-on, dihydroimidazolo-2-tion, oksazol, Izoksazol, oksazolina, izoksazolina, oksazolidyna, oksazolidynon, tiazol, tiazolina, tiazolidyna, tiazolidynon, hydantoina, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-ditlenek 1,2,5-tiadiazolidyny, 1,2,4-triazol-3-on, tetrazol, tetrahydropirydyna, azetydyna z wyjątkiem następujących heterocykli: piperazyn, homopiperazyn i 4-aminopiperydyny;
Gp oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, korzystnie odszczepialną w środowisku bezwodnego kwasu, taką jak np. karbaminiany t-butylu, trichloroetylu lub trimetylosililoetylu, a także grupę tritylową.
PL 191 987 B1
9. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera, co najmniej jeden związek określony w zastrz. 1.
10. Zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) określonym w zastrz. 1 lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku do wytwarzania leku przeznaczonego do hamowania syntazy NO.
11. Zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) określonym w zastrz. 1 lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku do wytwarzania leku przeznaczonego do hamowania peroksydacji lipidów.
12. Zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) określonym w zastrz. 1 lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku do wytwarzania leku wykazującego zarówno aktywność w hamowaniu syntazy NO, jak i w hamowaniu peroksydacji lipidów.
13. Zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) określonym w zastrz. 1 lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia zaburzeń sercowonaczyniowych i mózgowo-naczyniowych.
14. Zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) określonym w zastrz. 1 lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9707701A FR2764889B1 (fr) | 1997-06-20 | 1997-06-20 | Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
PCT/FR1998/001250 WO1998058934A1 (fr) | 1997-06-20 | 1998-06-15 | Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL337499A1 PL337499A1 (en) | 2000-08-28 |
PL191987B1 true PL191987B1 (pl) | 2006-07-31 |
Family
ID=9508226
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL337499A PL191987B1 (pl) | 1997-06-20 | 1998-06-15 | Nowe pochodne 2-(iminometylo)aminofenylowe, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie, kompozycje farmaceutyczne oraz nowe produkty przemysłowe |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0991654B1 (pl) |
JP (1) | JP2002507965A (pl) |
KR (2) | KR100618478B1 (pl) |
CN (1) | CN1195762C (pl) |
AR (1) | AR012250A1 (pl) |
AT (1) | ATE297935T1 (pl) |
AU (1) | AU737964B2 (pl) |
BR (1) | BR9810197B1 (pl) |
CA (1) | CA2294809C (pl) |
CZ (1) | CZ299237B6 (pl) |
DE (1) | DE69830584T2 (pl) |
DK (1) | DK0991654T3 (pl) |
ES (1) | ES2244068T3 (pl) |
FR (1) | FR2764889B1 (pl) |
HK (1) | HK1030218A1 (pl) |
HU (1) | HUP0002425A3 (pl) |
IL (1) | IL133223A (pl) |
MY (1) | MY123193A (pl) |
NO (1) | NO315321B1 (pl) |
NZ (1) | NZ501656A (pl) |
PL (1) | PL191987B1 (pl) |
PT (1) | PT991654E (pl) |
RU (1) | RU2202543C2 (pl) |
SK (1) | SK286911B6 (pl) |
TR (1) | TR199903175T2 (pl) |
TW (1) | TW422842B (pl) |
UA (1) | UA70921C2 (pl) |
WO (1) | WO1998058934A1 (pl) |
ZA (1) | ZA985392B (pl) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9801990D0 (sv) | 1998-06-04 | 1998-06-04 | Astra Ab | New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs |
AR019190A1 (es) * | 1998-07-08 | 2001-12-26 | Sod Conseils Rech Applic | Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos |
US6355672B1 (en) * | 1998-08-07 | 2002-03-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzothiepin derivatives, process for the preparation of the same and uses thereof |
FR2783519B1 (fr) * | 1998-09-23 | 2003-01-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
FR2798127A1 (fr) * | 1999-09-03 | 2001-03-09 | Expansia Sa | Nouveau procede de preparation d'amidines derivees de l'acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchrommane-2-carboxy- lique |
FR2799461B1 (fr) * | 1999-10-11 | 2002-01-04 | Sod Conseils Rech Applic | Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments |
RU2380362C2 (ru) * | 1999-10-11 | 2010-01-27 | Сосьете Де Консей Де Решерш З | Производные пятичленных гетероциклов, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств |
FR2812546B1 (fr) * | 2000-08-01 | 2008-11-21 | Sod Conseils Rech Applic | Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments |
TWI283577B (en) | 1999-10-11 | 2007-07-11 | Sod Conseils Rech Applic | Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof |
FR2801053B1 (fr) * | 1999-11-16 | 2004-06-25 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments |
SE9904677D0 (sv) * | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Ab | Novel compounds |
SE9904676D0 (sv) * | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Ab | Novel compounds |
GB0019006D0 (en) * | 2000-08-04 | 2000-09-20 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
AU2001282829A1 (en) * | 2000-09-05 | 2002-03-22 | Astrazeneca Ab | Amidine derivatives which are inhibitors of nitric oxide synthase |
TWI248438B (en) * | 2001-04-10 | 2006-02-01 | Sod Conseils Rech Applic | Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments |
JP4410553B2 (ja) | 2001-06-08 | 2010-02-03 | サイトカイン・ファーマサイエンシズ・インコーポレーテッド | Mifアンタゴニスト活性を有するイソオキサゾリン化合物 |
HU228783B1 (en) | 2001-07-26 | 2013-05-28 | Greenearth Cleaning | Dry cleaning apparatus and method capable of utilizing a siloxane solvent |
FR2842808B1 (fr) * | 2002-07-25 | 2004-09-10 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'arylimidazoles, leur preparation et leurs applications therapeutiques |
US7141561B2 (en) | 2002-07-25 | 2006-11-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
DE10233817A1 (de) * | 2002-07-25 | 2004-02-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Diarylheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
BRPI0507818A (pt) * | 2004-03-26 | 2007-07-10 | Cytokine Pharmasciences Inc | composto e métodos de inibição |
WO2006022442A1 (ja) * | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体 |
NZ560633A (en) | 2005-03-11 | 2011-08-26 | Neuprotect Pty Ltd | Flavonoid compounds and uses thereof |
EP2473055A4 (en) | 2009-09-04 | 2013-02-13 | Univ Vanderbilt | ALLOSTERIC MGLUR4 POTENTIATORS, COMPOSITIONS, AND METHODS OF TREATING NEUROLOGICAL DYSFUNCTIONS |
US9051296B2 (en) | 2009-11-16 | 2015-06-09 | Raqualia Pharma Inc. | Aryl carboxamide derivatives as TTX-S blockers |
PL2872497T5 (pl) * | 2012-07-12 | 2020-02-28 | Khondrion Ip B.V. | Pochodne chromanylowe do leczenia choroby mitochondrialnej |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9127376D0 (en) * | 1991-12-24 | 1992-02-19 | Wellcome Found | Amidino derivatives |
SK16396A3 (en) * | 1993-08-12 | 1996-09-04 | Astra Ab | Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities |
CA2188680A1 (en) * | 1994-05-07 | 1996-01-25 | James Edwin Macdonald | Bicyclic amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthetase |
-
1997
- 1997-06-20 FR FR9707701A patent/FR2764889B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-06-10 TW TW087109245A patent/TW422842B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 RU RU2000101328/04A patent/RU2202543C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 PT PT98932205T patent/PT991654E/pt unknown
- 1998-06-15 WO PCT/FR1998/001250 patent/WO1998058934A1/fr active IP Right Grant
- 1998-06-15 CA CA002294809A patent/CA2294809C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 BR BRPI9810197-8A patent/BR9810197B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 TR TR1999/03175T patent/TR199903175T2/xx unknown
- 1998-06-15 CZ CZ0459799A patent/CZ299237B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 PL PL337499A patent/PL191987B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 IL IL13322398A patent/IL133223A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 AU AU82189/98A patent/AU737964B2/en not_active Ceased
- 1998-06-15 DK DK98932205T patent/DK0991654T3/da active
- 1998-06-15 ES ES98932205T patent/ES2244068T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 SK SK1796-99A patent/SK286911B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 EP EP98932205A patent/EP0991654B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 KR KR1020057016237A patent/KR100618478B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 CN CNB988073927A patent/CN1195762C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 JP JP50387199A patent/JP2002507965A/ja active Pending
- 1998-06-15 KR KR1019997012010A patent/KR100545946B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 NZ NZ501656A patent/NZ501656A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 HU HU0002425A patent/HUP0002425A3/hu unknown
- 1998-06-15 AT AT98932205T patent/ATE297935T1/de active
- 1998-06-15 UA UA99126913A patent/UA70921C2/uk unknown
- 1998-06-15 DE DE69830584T patent/DE69830584T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-18 AR ARP980102907A patent/AR012250A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-19 ZA ZA985392A patent/ZA985392B/xx unknown
- 1998-06-19 MY MYPI98002787A patent/MY123193A/en unknown
-
1999
- 1999-12-15 NO NO19996208A patent/NO315321B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-21 HK HK01101230A patent/HK1030218A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL191987B1 (pl) | Nowe pochodne 2-(iminometylo)aminofenylowe, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie, kompozycje farmaceutyczne oraz nowe produkty przemysłowe | |
US7459558B2 (en) | Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
US6599903B2 (en) | Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
CA2589271A1 (en) | Urea inhibitors of map kinases | |
US20020058659A1 (en) | Imidazole compounds | |
CZ20013736A3 (cs) | Derivát karbamové kyseliny a jeho pouľití jako metabotropních glutamátových receptorových ligandů | |
RU2172737C2 (ru) | Производное тиофена и фармацевтическая композиция на его основе | |
IL131915A (en) | History of 2-Aminomethyl-Amino-Phenyl, their preparation and use as medicines and pharmaceuticals containing them | |
EP2611783A2 (en) | Heterocyclic compounds as dgat1 inhibitors | |
WO1994014762A1 (en) | Oxime ether derivatives having lipoxygenase inhibitory activity | |
MXPA99011971A (en) | Novel 2-(iminomethyl)amino-phenyl derivatives, preparation, application as medicines and compositions containing same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RECP | Rectifications of patent specification | ||
RECP | Rectifications of patent specification | ||
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140615 |