ES2552108T3 - Compuestos flavonoides y usos de los mismos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la Fórmula general I:**Fórmula** en la que: ---- denota un enlace sencillo o doble; y (i) R1, R2, R3, R4, R5 están seleccionados independientemente de H, OH o un grupo de acuerdo con la Fórmula (Ia): -O-L-D-E (Ia) en la que: O es oxígeno; L y D están ausentes y E es un éster de acuerdo con la Fórmula (Ic):**Fórmula** en la que Q es un alquileno de cadena lineal o ramificada no sustituido de 1 a 6 átomos de carbono; W es O; y X es H, alquilo sustituido o no sustituido, una sal mono-catiónica, o una sal de amonio catiónica; y con la condición de que al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5 sea distinto de H u OH; o su sal farmacéuticamente aceptable.

Description

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El término “fosfamato” indica -Ar-NHPO4-.
El término “éster fosfato” indica -O-P(O)(OR)2.
El término “sulfamato” indica -Ar-NHSO3-.
El término “ésteres sulfónicos” indica -S(O)2-OR.
El término “sulfonato” indica -S(O)2O-.
El término “éster fosfonato” indica R-P(O)(OR)2.
El término “ácido carboxílico” indica -C(O)OH.
El término “ácido sulfónico” indica -S(O)2OH.
El término “ácido fosfónico” indica -P(O)(OH)2.
El término “fosfamato” indica -Ar-NHPO4-.
El término “carbamato” indica NHC(O)O-.
Las cadenas hidrocarbonadas pueden estar opcionalmente interrumpidas por uno o más heteroátomos.
Cuando está presente, el grupo enlazador puede ser cualquiera de una serie de tales moléculas conocidas en el área descritas en el presente documento.
Como es evidente de la descripción anterior, el grupo espaciador D puede estar ausente. Como es evidente de la descripción anterior, el grupo enlazador puede estar ausente.
DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES
La presente invención proporciona derivados de flavonoides y composiciones que contienen derivados de flavonoides, y procedimientos de uso de los mismos.
La presencia de especies reactivas de oxígeno (ERO) en tejido vivo ha mostrado estar asociada con muchos trastornos en animales. Las especies reactivas de oxígeno pueden contener tanto nitrógeno como oxígeno, o solo átomos de oxígeno. Algunos ejemplos de moléculas ERO incluyen singlete O2, H2O2, radicales libres tales como OH·, O2· NO· y ROO·. Muchas de estas especies se forman durante la actividad metabólica normal, pero sus niveles de concentración pueden elevarse en condiciones de estrés oxidativo asociado con inflamación crónica, infecciones u otras enfermedades.
Muchas moléculas ERO son el resultado de procesos que se producen naturalmente tales como metabolismo del oxígeno y procesos inflamatorios. Por ejemplo, cuando las células usan oxígeno para generar energía, se crean radicales libres como consecuencia de la producción de ATP por las mitocondrias. El ejercicio puede elevar los niveles de radicales libres como lo pueden hacer los estímulos medioambientales tales como la radiación ionizante (de la industria, exposición solar, rayos cósmicos y rayos X médicos), toxinas medioambientales, condiciones atmosféricas alteradas (por ejemplo, hipoxia e hiperoxia), ozono y óxido de nitrógeno (principalmente de los gases de escape de los automóviles, terapéuticos). Los factores de estrés por el estilo de vida tales como el consumo de tabaco y el consumo excesivo de alcohol también son conocidos por afectar a los niveles de radicales libres. Las especies de radicales pueden combinarse para formar otras especies más dañinas o tóxicas tales como peroxinitrito ONOO-, un producto de la reacción de radicales superóxido y óxido nítrico.
Otra fuente de especies de ERO son algunos agentes terapéuticos, tales como fármacos antineoplásicos. Los derivados de antraciclina son agentes antineoplásicos muy útiles en el tratamiento de neoplasias tales como leucemia aguda, linfoma maligno, etc., Sin embargo, una característica no deseable de su administración puede ser la lesión oxidativa al tejido, que puede conducir a cardiomiopatía y posible insuficiencia cardíaca. La presencia del agente terapéutico puede, por tanto, causar el desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva (CHF). Esta característica de algunos agentes terapéuticos puede limitar su eficacia y sería útil desarrollar una pauta de coadministración apropiada.
Así, en un aspecto, se describe un procedimiento de prevención y/o al menos mejoría de la lesión a un sujeto causada por la administración de un agente terapéutico, comprendiendo el procedimiento coadministrar a un sujeto:
i) un agente terapéutico; y
ii) una cantidad eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, en las que R1, R2, R3, R4, R5, Q, W, X, n tienen los mismos significados que antes, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvatos de los mismos.
En otro aspecto, se describe un procedimiento de prevención y/o al menos mejoría de la lesión a la piel de un sujeto,
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que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de la invención. Con este aspecto, preferiblemente la composición se formula en un protector solar. La composición puede aplicarse por vía tópica a la piel. La composición puede contener emolientes e hidratantes.
En otro aspecto, se describe un procedimiento de prevención y/o reversión de los efectos del envejecimiento, de reducción de las arrugas aparentes y/o tratamiento o prevención de la piel seca.
Se describe un procedimiento de tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno que conlleve lesión oxidativa, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de la invención.
Preferiblemente, la enfermedad o trastorno que conlleva lesión oxidativa está seleccionada del grupo que consiste en cáncer, cardiopatía, trastornos neurológicos, enfermedades autoinmunitarias, lesión por isquemia-reperfusión, complicaciones diabéticas, choque séptico, hepatitis, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer y complicaciones derivadas del VIH o hepatitis, incluyendo hepatitis B.
En una realización particular, el sujeto es un mamífero. El animal puede seleccionarse del grupo que consiste en seres humanos, primates no humanos, ganado vacuno, caballos, cerdos, ovejas, cabras, perros, gatos, pájaros, pollos u otras aves, patos, gansos, faisanes, pavos, codornices, cobayos, conejos, hámsteres, ratas y ratones.
En algunos aspectos, el derivado o derivados de flavonoides se administran de forma simultánea, por separado o secuencialmente con el uno o más agentes terapéuticos.
Cuando se usan en dicha combinación el uno o más agentes terapéuticos y el uno o más derivados de flavonoides de acuerdo con la presente invención pueden administrarse como agentes separados al mismo tiempo o en diferentes tiempos o pueden formularse como una única composición que comprende ambos compuestos.
Los radicales libres reaccionan con sustratos orgánicos fundamentales en células tales como lípidos, proteínas y ADN. La oxidación de estas biomoléculas puede dañar las mismas, alterar las funciones normales y puede contribuir a una diversidad de estados de enfermedad. Se ha observado que determinados sistemas de órganos están predispuestos a mayores niveles de estrés oxidativo o estrés nitrosativo. Estos sistemas de órganos más susceptibles a la lesión son el sistema pulmonar (expuesto a altos niveles de oxígeno), el cerebro (presenta intensa actividad metabólica y todavía tiene menores niveles de antioxidantes endógenos), el ojo (constantemente expuesto a radiación UV perjudicial), sistema circulatorio (víctima de niveles de oxígeno y óxido nítrico fluctuantes) y sistemas reproductores (en riesgo de actividad metabólica intensa de los espermatozoides).
Ejemplos de trastornos agudos relevantes que causan la producción de ERO incluyen isquemia y reperfusión, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o traumatismo mecánico, tal como lesión por aplastamiento o cirugía. Algunas formas de cirugía tal como cirugía de derivación cardíaca o cirugía de trasplante causan necesariamente isquemia y reperfusión del tejido. De forma típica, se administran uno o más derivados de flavonoides de acuerdo con la presente invención al sujeto antes y/o durante la cirugía.
Trastornos crónicos pueden elegirse del grupo que incluye cáncer, enfermedad cerebrovascular, aterosclerosis, enfermedad arterial incluyendo enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica (incluyendo lesión causada por enfermedades tales como diabetes), hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, enfisema, trastornos neurológicos, trastornos autoinmunitarios, complicaciones diabéticas, choque séptico e hipovolémico, quemaduras, hepatitis y complicaciones derivadas de la hepatitis y el VIH. Otro trastorno crónico puede elegirse de las complicaciones derivadas de la administración de atmósferas hiperbáricas y de alta presión de oxígeno, aplicadas frecuentemente para ayudar a respirar en particular en bebes prematuros, incluyendo lesión retiniana o en otras partes del ojo. Puede diagnosticarse a los sujetos en riesgo de trastornos crónicos relevantes por análisis de síntomas, pruebas diagnósticas, marcadores enzimáticos o por pruebas genéticas para identificar una predisposición genética. La predisposición a determinados trastornos agudos tales como ataque al corazón o accidente cerebrovascular pueden identificarse por pruebas genéticas y pueden dar lugar a la aplicación profiláctica de uno o más derivados de flavonoides al sujeto en riesgo. Trastornos inducidos por fármacos debido a ERO, por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva inducida por fármacos.
Si la enfermedad o trastorno es accidente cerebrovascular o riesgo de accidente cerebrovascular, la composición descrita antes se administra preferiblemente antes de que se produzca el accidente cerebrovascular como medida profiláctica para reducir el riesgo de que se produzca el accidente cerebrovascular, o en las doce horas siguientes (preferiblemente en las cuatro horas) después de que se produzca el accidente cerebrovascular.
Un ejemplo de una patología inducida por ERO es la isquemia en la que un déficit de flujo sanguíneo a partir del cuerpo da lugar a una perfusión tisular inadecuada con oxígeno. La isquemia causa lesión tisular, dependiendo la gravedad de la lesión del lapso de tiempo en que el tejido está privado de oxígeno y de si se produce una reperfusión adecuada de oxígeno después del evento isquémico.
Al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención puede administrarse por una serie de vías diferentes, por ejemplo, por vía tópica, oral, subcutánea, intramuscular, intraarterial y/o intravenosa.
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metodología establecida antes, se sometió 3’,4’-dibenciloxi-3-hidroxiflavona (6) y monobencil éster del ácido adípico
(17) a acoplamiento con DCC para producir el monobencil éster de hemiadipato como una goma color pardo con un 59% de rendimiento.
La desprotección por hidrogenolisis a pequeña escala (100-500 mg) transcurrió suavemente hasta finalización en 3-5 horas dando el 3-hemiadipato de 3’,4’-dihidroxiflavona (21) con un 33% de rendimiento.
III Composiciones y procedimientos
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una diversidad de vehículos y sistemas de liberación. La cantidad del compuesto terapéutico a administrar y la concentración del compuesto dependen del vehículo o dispositivo seleccionado, del estado clínico del paciente, de los efectos secundarios y de la estabilidad del compuesto de la formulación. Así, el médico emplea la preparación apropiada que contiene la concentración apropiada del compuesto terapéutico y selecciona la cantidad de formulación administrada, dependiendo de la experiencia clínica con el paciente en cuestión o con pacientes similares.
Además, pueden incluirse en la formulación excipientes. Ejemplos incluyen codisolventes, tensioactivos, aceites, humectantes, emolientes, conservantes, estabilizadores y antioxidantes. Puede usarse cualquier tampón farmacológicamente aceptable, por ejemplo, Tris o fosfato. Cantidades eficaces de diluyentes, aditivos o excipientes son aquellas cantidades que son eficaces para obtener una formulación farmacéuticamente aceptable en términos de solubilidad, actividad biológica, etc.
Así, una composición de la invención incluye un compuesto terapéutico que puede formularse con vehículos convencionales, farmacéuticamente aceptables para administración tópica, oral o parenteral. Las formulaciones pueden incluir también pequeñas cantidades de adyuvantes tales como tampones y conservantes para mantener la isotonicidad, estabilidad fisiológica y pH.
IV Administración
Los compuestos de la invención pueden administrarse tanto a seres humanos como a animales.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en composiciones en las que el compuesto activo esté íntimamente mezclado con uno o más ingredientes inertes y opcionalmente incluye uno o más ingredientes activos adicionales. Los compuestos pueden usarse en cualquier composición conocida por los expertos en la técnica para la administración a seres humanos y animales.
La composición de la invención puede administrarse mediante una vía apropiada de acuerdo con la forma de dosificación. Por ejemplo, la inyección puede ser administrada por vía intravenosa, intraarterial, subcutánea, intramuscular y similares.
Para administración oral, pueden prepararse cualquiera de las formas de monodosis sólidas o fluidas. Las formas solubles en agua pueden disolverse en un vehículo acuoso junto con azúcar, agentes aromatizantes aromáticos y conservantes para formar un jarabe. Se prepara un elixir usando un vehículo hidro-alcohólico (por ejemplo, etanol) con edulcorantes adecuados tales como azúcar y sacarina, junto con un agente aromatizante aromático. Pueden prepararse suspensiones con un vehículo acuoso con la ayuda de un agente de suspensión tal como goma arábiga, tragacanto, metilcelulosa y similares. Los compuestos flavonoides sintéticos de la presente invención pueden formularse también con agentes estabilizadores, por ejemplo, agentes reductores quelantes metálicos tal como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o un agente reductor tal como metabisulfito sódico.
Formulaciones apropiadas para uso parenteral son evidentes para los profesionales con conocimientos medios de la técnica. Normalmente, el compuesto terapéutico se prepara en una solución acuosa en una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/ml. De forma más típica, la concentración varía de aproximadamente 10 a 60 mg/ml o aproximadamente 20 mg/ml. Concentraciones por debajo de 1 mg/ml pueden ser necesarias en algunos casos dependiendo de la solubilidad y potencia del compuesto seleccionado para su uso. La formulación, que es estéril, es adecuada para diversas vías parenterales que incluyen intradérmica, intraarticular, intramuscular, intravascular, intravenosa, por inhalación y subcutánea.
Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden formularse en protectores solares, composiciones para el cuidado de la piel, emolientes o hidratantes.
Con las composiciones descritas en el presente documento para proporcionar una fuente continua a largo plazo de compuesto terapéutico pueden usarse sistemas de liberación lenta o liberación prolongada, incluyendo cualquiera de una serie de biopolímeros (sistemas con base biológica), sistemas que emplean liposomas y sistemas de liberación poliméricos, por ejemplo, dendrímeros. Tales sistemas de liberación lenta son aplicables a formulaciones para uso tópico, oftálmico, oral y parenteral.
El compuesto o compuestos flavonoides sintéticos de la presente invención también pueden formularse como nutrafarmacéuticos o nutracéuticos. Por ejemplo, el compuesto o compuestos flavonoides sintéticos pueden
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formularse en un alimento, tal como un cereal, bebidas, tal como zumo de frutas, bebidas alcohólicas, pan, etc., para su consumo oral.
V Actividad vasorrelajadora y antioxidante de derivados de flavonoides
Se determinaron y expresaron como porcentaje del control, los efectos del vehículo, 3-hemiadipato de flavona (10-8 a 10-4 M) y DiOHF (10-4 M) sobre el nivel de aniones superóxido generados en la aorta de la rata en presencia de NADPH. La presencia de 3-hemiadipato de flavona pareció no tener efecto sobre la producción de superóxido en ninguna concentración.
Con referencia a la Figura 6, se ilustran los efectos del vehículo, 3-hemiadipato de flavona (F3HA), en presencia y ausencia de butiril colinesterasa (BuCHE, 1000 U/l) y DiOHF (10-4 M) sobre el nivel de aniones superóxido generados en la aorta de la rata en presencia de NADPH expresado como porcentaje del control. En ausencia de la esterasa no parece haber efecto sobre la producción de superóxido. La presencia de colinesterasa revela un efecto inhibidor dependiente de la concentración de 3-hemiadipato de flavona. Esto es consistente con el grupo de hemiadipato que se retiró in vitro para formar el derivado de hidroxilo libre, 3-hidroxi flavona. La supresión de la producción de superóxido por la inclusión del 3-hemiadipato de flavona (19) y esterasa se compara favorablemente con la actividad de DiOHF (3’,4’-dihidroxi flavonol). Se ha asociado una reducción en la concentración de superóxido y otras ERO con una posible reducción en la lesión miocárdica por la presencia de estos radicales.
Se determinaron las curvas de concentración respuesta a Ca2+ en presencia de vehículo o concentraciones crecientes de 3-hemiadipato de flavona (15) (F3HA, 10-8 M -10-4 M) en anillos aórticos con el endotelio intacto de ratas. A las menores concentraciones (10-8 a 10-5 M), 3-hemiadipato de flavona no tuvo efecto sobre la concentración de Ca2+ del anillo aórtico. Al mayor nivel probado, 10-4 M, 3-hemiadipato de flavona tiene cierto efecto inhibidor, lo más posiblemente debido a la presencia de una esterasa en el tejido aórtico de la rata.
Los efectos del vehículo (dH2O), 3-hemiadipato de 3’,4’-dihidroxiflavona (21) (DiOHF3HA, 10-8M -10-4 M) y DiOHF (10-4 M) sobre el nivel de aniones superóxido generados en la aorta de la rata en presencia de NADPH se expresaron como porcentaje del control. La concentración de superóxido permaneció constante en todo el intervalo de concentración de DiOHF3HA estudiado, así, DiOHF3HA, no tuvo efecto sobre la generación de superóxido.
Con referencia a la Figura 7, se ilustran los efectos del vehículo, 3-hemiadipato de 3’,4’-dihidroxiflavona (21) (DiOHF3HA, 10-6 M -10-4 M) en presencia y ausencia de butiril colinesterasa (BuCHE, 1000 U/l) sobre el nivel de aniones superóxido generados en la aorta de la rata en presencia de NADPH expresado como porcentaje del control. Para comparar, también se muestran los resultados usando DiOHF (10-4 M) en el nivel de aniones superóxido generados en la aorta de la rata en presencia de NADPH expresado como porcentaje del control. La presencia de colinesterasa reveló una inhibición dependiente de la concentración de niveles de superóxido.
Curvas de concentración respuesta a Ca2+ en presencia de vehículo o concentraciones crecientes de 3-hemiadipato de 3’,4’-dihidroxiflavona (21) (DiOHF3HA, 10-6 M-10-4 M) en anillos aórticos con el endotelio intacto de ratas. Las concentraciones se expresan como porcentaje de la respuesta inicial a Ca2+ (3x10-3 M) observado antes del tratamiento con DiOHF3HA. DiOHF3HA parece tener una ligera acción inhibidora de Ca2+ a 10-4 M. Este efecto se debe posiblemente a la presencia de alguna esterasa en el tejido aórtico de la rata.
Volviendo a la Figura 8, se ilustran las curvas de concentración respuesta a Ca2+ en presencia de vehículo o 3-hemiadipato de 3’,4’-dihidroxiflavona (21) (DiOHF3HA, 10-4 M), en presencia y ausencia de BuCHE comparada con DiOHF en anillos aórticos con el endotelio intacto de ratas. Las concentraciones se expresan como porcentaje de la respuesta inicial a Ca2+ (3x10-3 M) observado antes del tratamiento con DiOHF3HA. La presencia de colinesterasa potenció notablemente el efecto inhibidor de DiOHF3HA.
Haciendo referencia a la Figura 9, se muestran los efectos de vehículo, 3-fosfato de flavona (F3P, 10-8 M -10-4 M) en presencia de fosfatasa (1000 U/l) y DiOHF (10-4 M) sobre el nivel de aniones superóxido generados en aorta de la rata en presencia de NADPH expresado como porcentaje del control. La presencia de 3-fosfato de flavona causó una disminución dependiente de la concentración en los niveles de superóxido. Este efecto es contrario a los estudios previos que han demostrado que la presencia del grupo 3’,4’-dihidroxilo en el anillo B es determinante en la disminución de los niveles de superóxido.
Se determinaron las curvas de concentración respuesta a Ca2+ en presencia de vehículo o concentraciones crecientes de 3-fosfato de flavona (F3P, 10-6 M -10-4 M) en anillos aórticos con el endotelio intacto de ratas. 3-Fosfato de flavona causó una inhibición parcial de la contracción inducida por calcio a la mayor concentración.
Con referencia a la Figura 10, se muestran las curvas de concentración respuesta a Ca2+ en presencia de vehículo o 3-fosfato de flavona (F3P, 10-8 M -10-4 M) en presencia y ausencia de fosfatasa (P, 1000 U/l) en anillos aórticos con el endotelio intacto aislados de ratas. Las contracciones se expresan como porcentaje de la respuesta inicial a Ca2+ (3x10-3 M) observada antes del tratamiento con 3-fosfato de flavona. La presencia de fosfatasa potenció notablemente los efectos inhibidores de 3-fosfato de flavona.
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La invención se ilustra por los siguientes ejemplos no limitantes.
Síntesis de derivados de flavonoides
3-Hemiadipato de 3-hidroxiflavona
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Se trató una mezcla de 3-(benciloxicarbonilbutilcarboniloxi)flavona (312 mg, 0,7 mmol) y Pd(OH)2 (49,4 mg) en THF:EtOH 9:1 + ácido acético al 0,05% (15 ml) con H2 durante 5 h. el producto bruto se filtró (Celite), el filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 10-25% en tolueno + ácido acético al 1%) dando el hemiadipato como un sólido amarillo claro (0,211 g, 89%). Se cristalizó una pequeña porción en EtOH/destilados del petróleo; p.f. = 118-121 °C; RMN de 1H (399,7 MHz, CDCl3) δ 1,66 -1,83 (m, 4H, CH2CH2CO2); 2,38 (t, J = 6,8 Hz, 2H, CH2CO2); 2,63 (t, J = 6,8 Hz, 2H, CH2CO2); 7,42 (dd, 1H, J5,6 = 8,0 Hz, J6,7 = 8,0 Hz, H6); 7,47 7,53 (m, 3H, H3’, 4’, 5’); 7,54 (d, 1H, J7,8 = 8,4 Hz, H8); 7,70 (ddd, 1H, J5,7 = 1,6 Hz, J = 8,0 Hz, J7,8 = 8,4 Hz, H7); 7,81 -7,86 (m, 2H, H2’, 6’); 8,24 (dd, 1H, J5,6 = 8,0 Hz, J5,7 = 1,6 Hz, H5). RMN de 13C (100,5 MHz, CDCl3) δ 25,01, 25,20 (2C, CO2CH2CH2); 34,57 (2C, CO2CH2); 119,20, 124,66, 126,33, 127,21, 129,41, 129,76, 131,04, 132,40, 134,70, 135,10, 156,74, 157,60 (14C, Ar); 171,52, 173,38, 179,36 (3C, C=O). Anal. Encontrado: C, 68,89; H, 4,91; C21H18O6 requiere C, 68,85; H, 4,95%. EMAR (IEP+) m/z 389,1000, C21H18NaO6 [M + Na]+ requiere 389,1001].
3-Hemiadipato de 4’-hidroxiflavona
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Se trató una mezcla de 4’-(benciloxi)-3-(benciloxicarbonilbutilcarboniloxi)flavona (400 mg, 0,711 mmol) y Pd(OH)2 (56 mg) en THF (10 ml), etanol (1,2 ml) y AcOH (100 l) con hidrógeno (344,7 kPa (50 psi)) durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a continuación (Celite) y la almohadilla se lavó con THF. El filtrado se concentró y el residuo sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida (THF al 70%/tolueno + AcOH al 1%) y el sólido resultante se recristalizó en THF/petróleo proporcionando el ácido como un sólido incoloro (150 mg, 55%); p.f. 177-180 °C; RMN de 1H (500 MHz, d6-DMSO) δ 1,56-1,66 (m, 4H, CH2CH2), 2,25 (t, 2H, J = 7,0 Hz, CH2CO), 2,64 (t, 2H, J = 7,0 Hz, CH2CO), 6,96 (d ap., 2H, J = 8,5 Hz, H2’,6’), 7,52 (t, 1H, J6,7 = J7,8 = 7,5 Hz, H7), 7,80 (d ap., 2H, J = 7,5 Hz, H3’,5’), 7,78 (m, 1H, H8), 7,85 (t, 1H, J5,6 = J6,7 = 7,5 Hz, H6), 8,06 (d, 1H, J5,6 = 8,0 Hz, H5); RMN de 13C (125 MHz, d6-DMSO) δ 23,8, 23,9, 32,9, 33,3 (4C, CH2), 115,9, 118,5, 119,7, 122,7, 125,0, 125,6, 130,1, 131,9, 134,5, 154,9, 155,8 160,6 (Ar), 170,4 170,9, 174,3 (3C, C=O); IR 3257, 2944, 2869, 1765, 1706, 1595, 854 cm-1; EMAR (IEP+) m/z 383,1123, C21H19O7 [M + H]+ requiere 383,1131.
3-Hemiadipato de 3’,4’-dihidroxiflavona
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Se trató una mezcla de 3’,4’-dibenciloxi-3-(benciloxicarbonilbutilcarboniloxi)flavona (2,12 g, 3,16 mmol) y Pd(OH)2 (107 mg) en THF:EtOH 9:1 que contenía ácido acético al 0,05% (50,0 ml) con H2 a alta presión durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró (Celite) y se concentró dando un sólido verde oscuro. El residuo verde se purificó por cromatografía ultrarrápida (THF al 30 -90%/tolueno + ácido acético al 1%) seguido de cristalización en THF/destilados del petróleo
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proporcionando el hemiadipato puro como un sólido color pardo pálido (0,70 g, 56%); p.f. = 194-197 °C; RMN de 1H (399,8 MHz, CDCl3); δ 1,44 -1,62 (m, 4H, CH2CH2); 2,10 (t, 2H, J = 6,8 Hz, CH2CO); 2,44 (t, 2H, J = 6,8 Hz, CH2CO); 6,73 (d, 1H, J5’,6’ = 8,4 Hz, H5’); 7,09 (dd, 1H, J2’,6’ = 2,0 Hz, J5’,6’ = 8,4 Hz, H6’); 7,16 -7,22 (m, 2H, H6, 2’); 7,32 (d, 1H, J7,8 = 8,0 Hz, H8); 7,48 (ddd, 1H, J5,7 = 1,6 Hz, J6,7= 6,8 Hz, J7,8 = 8,0 Hz, H7); 7,94 (dd, 1H, J5,6 = 8,4 Hz, J5,7 = 1,6 Hz, H5). RMN de 13C (100,5 MHz, d6-DMSO) δ 25,30, 25,62 (2C, CH2CH2CO2); 34,43, 34,81 (2C, CH2CO2); 116,59, 117,42, 119,98, 121,41, 122,06, 124,13, 126,51, 127,07, 133,32, 136,04, 146,97, 150,65, 156,35, 157,27 (14C, Ar); 171,97, 173,46, 179,95 (3C, C=O). Anal. Encontrado: C, 68,89; H, 4,91; C21H18O6 requiere C, 68,85; H, 4,95 %. EMAR (IEP+) m/z 389,1000, C21H18NaO6 [M + Na]+ requiere 389,1001.
3,4’-bis(Hemiadipato) de flavona
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Se trató una mezcla de 3,4’-di-(benciloxicarbonilbutilcarboniloxi)flavona (435 mg, 0,629 mmol) y Pd(OH)2 (50 mg) en EtOAc (5 ml) con hidrógeno durante 2 h dando lugar a un precipitado gris. Se añadió THF para disolver el precipitado y se filtró la mezcla (Celite). La almohadilla se lavó con THF, y se concentró el filtrado. El residuo sólido se recristalizó en THF/petróleo proporcionando el bis(hemiadipato) como un sólido incoloro (183 mg, 50%); p.f. 133 °C; RMN de 1H (500 MHz, d6-DMSO) δ 1,55-1,70 (m, 8H, CH2CH2), 2,24 (t, 2H, J = 7,0 Hz, CH2CO), 2,27 (t, 2H, J = 7,0 Hz, CH2CO), 2,63 (t, 2H, J = 7,0 Hz, CH2CO), 2,64 (t, 2H, J = 7,0 Hz, CH2CO), 7,37 (d ap., 2H, J = 9,0 Hz, H3’,5’), 7,55 (dd, 1H, J5,6 = 8,5, J6,7 = 7,5, Hz, H6), 7,80 (d, 1H, J7,8 = 8,5 Hz, H8), 7,88 (ddd, 1H, J6,7 = 7,5, J7,8= 8,5, J5,7 = 1,5 Hz, H7), 7,96 (d ap., 2H, J = 9,0 Hz, H2’,6’), 8,08 (dd, 1H, J5,6 = 8,5, J5,7 = 1,5 Hz, H5); RMN de 13C (125 MHz, d6-DMSO) δ 23,77, 23,82, 32,6, 33,2, 33,3, 44,3 (CH2), 118,7, 122,5, 122,6, 122,7, 125,1, 126,8, 129,7, 132,9, 134,8, 152,7, 154,9, 155,1 (Ar), 170,4, 171,1, 171,4, 174,3, 174,3 (5C, C=O); IR 3059, 2940, 2873, 1768, 1706, 1504, 759 cm-1; EMAR (IEP) m/z 509,1441, C27H25O10 [M-H]-requiere 509,1442.
3,7-bis(Hemiadipato) de 3,7-dihidroxiflavona
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Se trató una mezcla de 3,7-di-(benciloxicarbonilbutilcarboniloxi)flavona (565 mg, 0,818 mmol) y Pd(OH)2 (65 mg) en EtOAc (10 ml) con hidrógeno durante 3 h. Se formó un precipitado gris y se añadió THF hasta que se disolvió. La mezcla se filtró (Celite) y la almohadilla se lavó con THF, y se concentró el filtrado. El residuo sólido se recristalizó en THF/petróleo proporcionando el diácido como un sólido incoloro (311 mg, 76%); p.f. 128 °C; RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ 1,55-1,74 (m, 8H, CH2CH2 x 2), 2,23 (t, 2H, J = 7,0 Hz, CH2CO), 2,28 (t, 2H, J = 7,0 Hz, CH2CO), 2,61-2,68 (m, 4H, CH2CO x 2), 7,34 (m, 1H, H4’), 7,58-7,61 (m, 3H, H6, H2’, 6’), 7,68 (d, 1H, J68 = 1,6 Hz, H8), 7,87-7,89 (m, 2H, H3’, 5’), 8,12 (d, 1H, J56 = 8,8, H5); RMN de 13C (100 MHz, d6-DMSO) δ 23,7, 23,76, 23,78, 23,9, 32,9, 33,19, 33,24, 33,28 (CH2), 111,9, 120,5, 120,6, 126,6, 128,1, 129,0, 129,2, 131,7, 133,0, 154,9, 155,6, 155,9 (Ar), 170,4, 170,6, 171,1, 174,2, 174,3 (5C, C=O); IR 3035, 2952, 2920, 1762, 1708, 1112 cm-1; Anal. Encontrado C, 63,64; H, 5,14%, C27H26O10 requiere C, 63,53; H, 5,13%.
Preparación de flavonol fosfatos
Actividad vasorrelajadora y antioxidante de derivados de flavonoides
Efecto de derivados de flavonoides sobre la contracción inducida por Ca2+
Para determinar el efectos de flavonoides sobre las respuestas a la entrada de Ca2+ extracelular, se examinaron las respuestas contráctiles a la aplicación exógena de Ca2+ en presencia de flavonoides en solución rica en K+ y exenta de
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Selección para actividad y farmacocinética
Preparación de aorta de rata
Se diseccionó rápidamente la aorta torácica descendente de ratas y se colocó en solución de Krebs-bicarbonato. Se retiró el tejido conjuntivo superficial y la grasa que rodea la aorta y se cortó la aorta en segmentos de 2-3 mm de longitud y se montaron en baños de órganos.
Efecto de flavonoides sobre la relajación de ACh y SNP
Después de lavar y reequilibrar durante 30 minutos, se precontrayeron los anillos aórticos por debajo del máximo con PE y U46619, que se usaron para producir una tensión activa de 45-60% de la contracción máxima inducida por KPSS. Cuando se investigan los efectos del flavonoide, flavonol, 3-hemiadipato de flavona (F3HA), 3’,4’-dihidroxiflavona, 3’,4’-dihidroxiflavonol, 3-hemiadipato de 3’,4’-dihidroxiflavona (DiOHF3HA) y 3-fosfato de flavona (F3P) sobre las respuestas vasorrelajadoras, se incubaron los anillos con uno de los compuestos durante 20 minutos antes de que se precontrajeran a valores submáximos, seguido por una curva de concentración-respuesta acumulativa a ACh (100 nM -10 M) o SNP (10 pM -1 M). En experimentos que usan F3P se usaron 1000U/l de fosfatasa en algunos experimentos para escindir el fosfato. Algunos experimentos se llevaron a cabo en presencia y ausencia de butiril colinesterasa (BuCHE, 1000U/l) para escindir el adipato en DiOHF3HA y F3HA.
Efecto de flavonoles y flavonas sobre la contracción inducida por PE
Se incubaron anillos durante 20 minutos con DiOHF3HA en un intervalo de concentraciones (10-7-10-4 M) o vehículo (0,1% de dimetil sulfóxido, DMSO). A continuación, se realizó una curva de concentración-respuesta a PE (10-9 -10-5 M) en anillos aórticos con el endotelio intacto (EI). Los experimentos se llevaron a cabo en presencia y ausencia de BuCHE (1000U/l) para escindir el adipato en DiOHF3HA.
Efecto de flavonoles sobre la contracción inducida por Ca2+
Para determinar el efectos de flavonoides sobre las respuestas a la entrada de Ca2+ extracelular, se examinaron las respuestas contráctiles a la aplicación exógena de Ca2+ en presencia de flavonoides en solución rica en K+ y exenta de Ca2+ (60 mM, K+-PSS). Se equilibraron inicialmente anillos aórticos a una tensión de reposo de 1 g en PSS exenta de Ca2+ durante 45 minutos. Se reemplazó el medio del baño con K+-PSS exenta de Ca2+ KPSS durante 45 minutos para determinar una contracción de referencia al Ca2+ (3 mM). Después de un período de reequilibrado de 30 minutos con PSS exenta de Ca2+, se determinaron las respuestas contráctiles acumulativas a Ca2+ (10-5 -3 x 10-3 M) en K+ PSS en presencia de vehículo (DMSO al 0,1%), o una gama de concentraciones (10-7 -10-4 M) de 3’-hidroxiflavonol, F3HA, DiOHF3HA o F3P. Se dejó un período de incubación de 30 minutos para los flavonoides antes de examinar las respuestas a Ca2+. Los experimentos se llevaron a cabo en presencia y ausencia de BuCHE (1000U/l) para escindir el adipato en F3HA y DiOHF3HA. En experimentos que usan F3P se usó fosfatasa (1000U/l) en algunos experimentos para escindir el fosfato.
Relajación por flavonoides
Después de probar la integridad endotelial, los anillos se lavaron repetidas veces y se reequilibraron durante 30 minutos antes de la adición de PE (10-8 -2 x 10-7 M) y 9,11-didesoxi-9α,11α-epoximetano-prostaglandina F2α (U46619, 10-9 -10-8 M) produciendo una fuerza activa en el intervalo de 40 -60% de la contracción inducida por KPSS. Se realizaron curvas de concentración-respuesta acumulativas en el intervalo de 10-7 -10-4 M para vehículo, 3’-hidroxiflavonol, F3HA, DiOHF3HA, F3P. Los experimentos se llevaron a cabo en presencia y ausencia de BuCHE (1000U/l) para escindir el adipato en F3HA y DiOHF3HA. En experimentos que usan F3P se usaron 1000U/l de fosfatasa en algunos experimentos para escindir el fosfato.
Efecto de flavonoles y flavonas sobre la vasorrelajación a ACh en presencia de estrés oxidativo
Se compararon las respuestas de relajación acumulativa control a ACh con las obtenidas a partir de anillos aórticos con el endotelio intacto con pirogalol (2 x 10-5 M). También se determinaron los efectos de vehículo (DMSO al 0,1%), fosfatasa (1000U/l) o F3P (10-6-10-4 M) sobre las respuestas a ACh en los anillos aórticos aislados de rata expuestos a pirogalol (2 x 10-5 M). Se añadió pirogalol cuando los anillos aórticos habían alcanzado un nivel estable de contracción con PE y U44619 a un nivel de 50 y 70% de la tensión inducida por KPSS y se dejaron 10 minutos antes de determinar las curvas de concentración-respuesta acumulativas a ACh. En algunos experimentos que usan F3P se usaron 1000U/l de fosfatasa en algunos experimentos para escindir el fosfato.
Efecto de DiOHF3HA y F3P en ratas anestesiadas
Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley (250-350 g) con pentobarbitona sódica (60 mg kg-1, ip). Se aisló la tráquea y se canuló con un tubo traqueal de polietileno (D.I. 2,0 mm), y se dejó que la rata respirara espontáneamente.
Medida de la presión arterial y la frecuencia cardíaca
Se canuló la arteria carótida derecha y se conectó con una cánula llena de solución salina heparinizada (D.E 0,75, D.I.
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0,58 mm) y se conectó a un transductor de presión. Se midieron de forma continua la presión arterial media y basal y se registraron en un polígrafo. La frecuencia cardíaca se derivó de la presión arterial fásica usando un tensiómetro.
Efectos antioxidantes y vasculares de flavonol y dihidroxiflavona
Flavonol y dihidroxiflavona (DiOHFne) causaron disminuciones dependientes de la concentración en los niveles de superóxido generados por anillos aórticos de rata. A la mayor concentración probada (0,1 mM) flavonol y DiOHFne redujeron ambos los niveles de superóxido hasta un 363% del control. Flavonol no afecto los efectos relajadores de ACh o SNP. DiOHFne causó una relajación dependiente de la concentración en aorta de rata que fue más débil que el efecto de DiOHF. Flavonol causó disminuciones dependientes de la concentración en la contracción inducida por calcio de anillos aórticos de rata que eran relativamente débiles en comparación con las observaciones previas con DiOHF.
Efectos antioxidantes y vasculares de 3-hemiadipato de flavona (F3HA)
F3HA (10-7 M -10-4 M) no tuvo efecto inhibidor sobre la generación de superóxido por aorta de rata pero la presencia de butiril colinesterasa (BuCHE, 100-1000 U/ml) causó un aumento dependiente de la concentración en el efecto inhibidor de F3HA (Figura 6). F3HA solo inhibió respuestas contráctiles a concentraciones crecientes de calcio extracelular a la concentración más alta probada (0,1 mM).
Efectos antioxidantes y vasculares de 3-hemiadipato de dihidroxiflavona (DiOHF3HA)
DiOHF3HA (10-7 M -10-4 M) no tuvo efecto inhibidor sobre la generación de superóxido por aorta de rata pero la presencia de butiril colinesterasa (BuCHE, 1000-1000 U/ml) reveló un efecto inhibidor dependiente de la concentración. DiOHF3HA sola no tuvo efecto sobre las respuestas relajadoras a ACh o SNP. A contrario, en presencia de BuCHE (1000 U/ml) DiOHF3HA aumentó de forma significativa la sensibilidad de la respuesta relajadora a SNP. De igual modo, DiOHF3HA solo tuvo poco efecto sobre la contracción inducida por calcio en aorta de rata, pero en presencia de BuCHE (1000 U/ml) DiOHF3HA (0,1 mM) tuvo un efecto inhibidor equivalente a DiOHF. Esto sugiere que cuando el adipato fue eliminado por la esterasa, el hemiadipato era igualmente activo que el DiOHF promotor. Se encontró también que DiOHF3HA causaba relajación directa de anillos aórticos de rata previamente contraídos en presencia de la esterasa (Figura 11).
Se inyectó DiOHF3HA (0,1, 0,3, 1, 3 mg/kg) por vía intravenosa, dejando al menos 30 minutos entre inyecciones, y se midieron los cambios máximos en la presión arterial media y en la frecuencia cardíaca. DiOHF3HA causó disminuciones dependientes de la dosis en la presión arterial (Figura 12a) y frecuencia cardíaca (Figura 12b). En un grupo separado de experimentos se inyectaron ACh (0,3 mg/kg iv) y fenilefrina (PE, 30 mg/kg iv) antes y 30 minutos después de DiOHF3HA (3 mg/kg iv), momento en el que la presión arterial y la frecuencia cardíaca retornaron a los niveles del control. DiOHF3HA potencia de forma significativa la respuesta depresora a ACh y atenuó el aumento inducido por PE en la presión arterial (Figura 13).
En anillos aórticos de rata DiOHF3HA (0,1 mM), en ausencia o en presencia de colinesterasa, no tuvo efecto sobre la relajación dependiente del endotelio en respuesta al iónoforo de calcio A23187 o a isoprenalina. DiOHF3HA (0,1 mM) administrado solo no tuvo efecto sobre la contracción inducida por PE pero provocó una notable inhibición en presencia de esterasa. El nivel de inhibición fue similar al observado en respuesta a la presencia de la misma concentración (0,1 mM) de DiOHF.
Efectos antioxidantes y vasculares de 3-fosfato de flavona (F3P)
F3P o fosfatasa (1000 U/l) no tuvo efecto sobre la generación de superóxido por segmentos de aorta de rata mientras que F3P causó una inhibición dependiente de la concentración de los niveles de superóxido en presencia de fosfatasa. F3P, en presencia de fosfatasa aumentó la sensibilidad de anillos aórticos de rata a la relajación por ACh pero no SNP. El estrés oxidativo, provocado por la presencia de pirogalol (2x10-5 M), redujo significativamente la respuesta máxima a ACh pero la respuesta se restauró por la presencia de F3P más fosfatasa. Las respuestas a SNP no se vieron afectadas por cualquiera de estos tratamientos. F3P causó una pequeña inhibición de la contracción inducida por calcio pero el efecto se mejoró significativamente por la presencia de fosfatasa.
Se inyectó F3P (0,1, 0,3, 1, 10 mg/kg) por vía intravenosa, dejando al menos 30 minutos entre inyecciones, y se midieron los cambios máximos en la presión arterial media y en la frecuencia cardíaca (Figura 16a). DiOHF3HA causó disminuciones dependientes de la dosis en la presión arterial y en la frecuencia cardíaca (Figura 12 a y 12b) pero la respuesta depresora fue pequeña comparada con DiOHF (1 mg/kg iv).
Sumario
Estos estudios implicaron una valoración de la actividad vascular y antioxidante de flavonoles, 3’,4’-dihidroxiflavona (DiOHFne), 3’,4’-dihidroxiflavonol (DiOHF), 3-hemiadipato de flavona (F3HA), 3-hemiadipato de 3’,4’-dihidroxiflavona (DiOHF3HA) y 3-fosfato de flavona.
3-Hemiadipato de flavona (F3HA) solo no tuvo actividad antioxidante o vascular cuando se aplicó solo pero la
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presencia de una colinesterasa para escindir la sustitución de adipato reveló la capacidad de F3HA de inhibir la contracción inducida por calcio.
3-Hemiadipato de dihidroxiflavona (DiOHF3HA) no tuvo actividad antioxidante o vascular cuando se aplicó solo pero la presencia de una colinesterasa para escindir la sustitución de adipato reveló la capacidad de DiOHF3HA de inhibir los niveles de superóxido producidos por aorta de rata, para inhibir la contracción inducida por calcio y causar relajación directa de anillos aórticos de rata. En presencia de la esterasa, el nivel de actividad de DiOHF3HA fue similar a DiOHF. En la rata anestesiada DiOHF3HA causó disminuciones dependientes de la concentración en la presión arterial y la frecuencia cardíaca.
3-Fosfato de flavona (F3P) solo no tuvo actividad antioxidante o vascular pero la presencia de una fosfatasa para escindir la sustitución de fosfato reveló la capacidad de F3P de inhibir los niveles de superóxido producidos por aorta de rata, para inhibir la contracción inducida por calcio y mejorar la relajación dependiente del endotelio en presencia de estrés oxidativo. En presencia de la fosfatasa el nivel de actividad de F3P fue similar a DiOHF. En la rata anestesiada F3P causó solo pequeñas disminuciones dependientes de la concentración en la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Los efectos fueron mucho menores que los observados con DiOHF.
Cardioprotección de adipato de 3’,4’-dihidroxiflavonol (DiOHF3HA) después de reperfusión de isquemia de miocardio
Se determinó la capacidad del flavonol sintético, adipato de 3’,4’-dihidroxiflavonol (DiOHF3HA) de prevenir la lesión por isquemia y reperfusión en ovejas anestesiadas. A diferencia del compuesto principal DiOHF, el derivado de adipato era soluble en solución acuosa, en particular en agua.
DiOHF3HA administrado en solución acuosa causó una reducción relacionada con la dosis del tamaño del infarto, que fue similar al causado por una dosis molar similar de DiOHF cuando se disolvió en DMSO.
La infusión intravenosa de DiOHF3HA no alteró los índices hemodinámicos (presión arterial, frecuencia cardíaca, presión diastólica final del ventrículo izquierdo (LV-EDP).
Puesto que DiOHF3HA causó un grado equivalente de cardioprotección al compuesto principal después de lesión por isquemia cardíaca-reperfusión en ovejas anestesiadas, estos datos apoyan la hipótesis de que este novedoso compuesto derivado se convierte de forma eficaz en el compuesto principal in vivo.
Preparación quirúrgica
Se examinaron cinco grupos de ovejas merinas adultas anestesiadas (carneros de 34-45 kg)
(1)
Control (n=5)
(2)
DiOHF (2 mg/kg, n=2)
(3)
DiOHF3HA (2,7 mg/kg, n=3)
(4)
DiOHF (5 mg/kg, n=3)
(5)
DiOHF3HA (6,6 mg/kg, n=4).
La anestesia se indujo por tiopentona sódica intravenosa (15 mg/kg) y después se mantuvo la intubación traqueal por isoflurano (1,5-2%). Se insertó un catéter en la arteria facial derecha para la toma de muestras de sangre arterial y control de la presión arterial. Se realizaron infusiones intravenosas a través de un catéter insertado en la vena yugular. El corazón se expuso a una toracotomía izquierda realizada en el cuarto espacio intercostal. Se insertó un manómetro con punta de catéter 4F a través de la aurícula izquierda en el ventrículo izquierdo para medir la presión en el ventrículo izquierdo (LVP). Se insertó una cánula adicional en el apéndice auricular izquierdo para la inyección de lignocaína y para infusión de azul de Evans. La arteria coronaria descendente anterior izquierda (LAD) se diseccionó desde el epicardio inmediatamente distal a su segunda rama diagonal, y se colocó una sonda de flujo de 2 mm de tiempo de tránsito alrededor de la misma para controlar el flujo sanguíneo en la LAD. Se hizo pasar una sutura de seda bajo la LDA proximal a la sonda y se ataron ambos extremos del hilo a través de un tubo de plástico para formar una trampa vascular.
Diseño experimental
Se dejó que los animales se estabilizaran durante 10-15 minutos después de completarse el procedimiento quirúrgico. Las ovejas se dividieron al azar a continuación en diferentes grupos de tratamiento. Todas las ovejas tuvieron 30 minutos de registro basal seguido de 1 hora de isquemia y 3 horas de reperfusión.
Durante el curso del experimento, se registraron medidas hemodinámicas a intervalos de 5 minutos y se tomaron muestras de sangre en los puntos de tiempo designados. Después de 30 minutos de isquemia, se administró el tratamiento con flavonol. Se disolvió DiOHF en 2 ml de DMSO más 14 ml de polietilenglicol:agua (1:1). Se disolvió
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DiOHF3HA en 20 ml de Na2CO3 0,1M. Los fármacos se administraron a 1 ml/min i.v. Las dos dosis de DiOHF3HA (2,7 mg/kg y 6,6 mg/kg) se eligieron para conseguir dosis molares equivalentes al compuesto DiOHF principal (a 2 mg/kg y 5 mg/kg, respectivamente). Los animales de control no recibieron ninguna solución intravenosa. Se usó lignocaína, según se necesitó, para mejorar las arritmias.
Determinación del área en riesgo y del tamaño del infarto
Se delimitaron el área de miocardio en riesgo y el tamaño del infarto por tinción con azul de Evan y cloruro de trifeniltetrazolio (TTC). Después de 3 horas de reperfusión, se volvió a ocluir la LAD en el sitio original de la oclusión. Inmediatamente después de la inyección intravenosa de pentobarbitona (100 mg kg-1) para detener el corazón, se inyectó colorante azul de Evan (1,5%, 40 ml) en la aurícula izquierda para definir el miocardio en riesgo. Se extirpó rápidamente el corazón y se cortó el ventrículo izquierdo en secciones transversales de aproximadamente 1 cm de grosor. El área en riesgo sin teñir se trazó sobre las mismas transparencias. Las secciones se incubaron en tampón fosfato de sodio 0,1 M que contenía TTC al 1% durante 20 minutos (37 °C, pH 7,4). El área infartada se trazó sobre las transparencias. El área de miocardio en riesgo, y el tamaño del infarto, se midieron por planimetría computarizada. La primera se expresó como porcentaje del volumen ventricular izquierdo total (AR/LV%) y el tamaño del infarto se expresó como porcentaje del área de miocardio en riesgo (IS/AR%).
Marcadores plasmáticos para el infarto de miocardio
Se recogieron muestras de sangre (5 ml) en tubos heparinizados enfriados en condición basal y en tres puntos temporales durante el período de reperfusión (1 hora, 2 horas y 3 horas). Después de centrifugación a 4 °C, las muestras de plasma se almacenaron a -20 °C hasta la medida para determinar los niveles de lactato deshidrogenasa y creatinina cinasa.
Resultados
En el siguiente sumario de resultados, se informa del tamaño del infarto de miocardio en los 5 grupos de tratamiento diferentes. Dada la eficacia de la dosis mayor de DiOHF3HA, solo se informa de cambios en todos los demás parámetros con respecto al grupo control de animales frente al grupo de animales con DiOHF3HA (6,6 mg/kg).
En el grupo control, una oveja murió debido a fibrilación ventricular en los primeros 10 minutos de reperfusión. Así, los datos de control están basados en n=4 ovejas.
Tamaño del infarto de miocardio
En este estudio, el área del ventrículo izquierdo sometida a isquemia (AR) entre los 5 grupos de tratamiento diferentes de ovejas fue similar, (11%-20%, Figura 17, panel izquierdo). Al contrario, el tamaño del infarto, normalizado al AR, fue menor en los grupos tratados con DiOHF y DiOHF3HA comparado con los animales control (Figura 17, panel derecho). Específicamente, el tamaño del infarto normalizado al área en riesgo (IS/AR) se redujo desde 834% en controles a 498% por DiOHF3HA (6,7 mg/kg) y a 47 8% por DiOHF (5 mg/kg). Con las dosis menores de DiOHF3HA (2,7 mg/kg) y DiOHF (2 mg/kg) el IS/AR fue de 64% y 73%, respectivamente.
Flujo en la LAD
El flujo basal en la LAD fue similar en los grupos de ovejas (7-9 ml/min) de control y de DiOHF3HA (6,6 mg/kg). Durante la isquemia, el flujo en la LAD cayó hasta cero en todos los animales. Durante la primera etapa de la reperfusión, se produjo en todas las ovejas hiperperfusión coronaria. En general, este aumento transitorio en el flujo en la LAD volvió a niveles basales después de 30 a 60 minutos de reperfusión. La regresión del flujo parece ser más rápida en el grupo de DiOHF3HA.
Respuesta hemodinámica a la isquemia/reperfusión
La presión arterial basal no fue diferente entre los dos grupos de ovejas (promedio después de 30 minutos, ~80 mmHg). Al contrario, la frecuencia cardíaca en reposo fue menor (P<0,05) en las ovejas control (904 lpm) comparada con la del grupo tratado con DiOHF3HA (1053 lpm). Esta diferencia permaneció durante todo el curso del experimento. Tanto la presión arterial media como la frecuencia cardíaca permanecieron sin cambios durante el período de infusión de 20 minutos de administración de DiOHF3HA. Además, no ser observó un cambio drástico en la presión arterial o en la frecuencia cardíaca en cualquiera de los grupos de ovejas durante la isquemia y reperfusión del miocardio.
La LV-EDP en reposo no fue diferente entre los dos grupos de ovejas (~11 mmHg) pero el valor positivo máximo de la primera derivada de LVP (dP/dtmáx) fue menor (P<0,05) en las ovejas control (145462 mmHg/s) comparado con ovejas tratadas con DiOHF3HA (1967103 mmHg/s). Esta diferencia permaneció durante todo el curso del experimento. Tanto la LV-EDP como la dP/dtmáx permanecieron sin cambios durante el período de infusión de 20 minutos de administración de DiOHF3HA. Además, no se observó un cambio drástico en la LV-EDP o en la dP/dtmáx en cualquiera de los grupos de ovejas durante la isquemia y reperfusión del miocardio. Los beneficios del fármaco se mostraron más claramente después de 24 horas de la reperfusión.
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