JP2008532951A - フラボノイド化合物およびその使用 - Google Patents
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- UOOLVGQBAHYEDO-UHFFFAOYSA-N CCCCC(OC1=C(c(cc2)ccc2OCc2ccccc2)Oc2ccccc2C1=O)=O Chemical compound CCCCC(OC1=C(c(cc2)ccc2OCc2ccccc2)Oc2ccccc2C1=O)=O UOOLVGQBAHYEDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
本願は、その内容が参照により本明細書に組み込まれている、2005年3月11日に出願されたオーストラリア仮特許出願第2005901214号の優先権を主張するものである。
--- は、一重または二重結合を表し、
R1、R2、R3、R4、R5は、H、OH、または式(Ia):
Oは、酸素であり、
Lは、酸素、および存在する場合にDに共有結合し、または酸素およびEに共有結合するリンカー基であり、または存在せず、
Dは、約1から20個の炭素原子と同等の鎖長を有するスペーサー基であり、または存在せず、
Eは、可溶化基である)による基から独立に選択され、
ただし、R1、R2、R3、R4、R5の少なくとも1つは、HまたはOH以外である]
好ましくは、Eは、エステル、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、リン酸エステル、スルファメート、スルホン酸エステル、ホスファメート、ホスホン酸エステル、スルホナート、双性イオン種、アミノ酸、ホスホン酸アミノ、非環式アミン、環式アミン、四級アンモニウム陽イオン、ポリエチレングリコール、オリゴ糖またはデンドリマーから選択される。
Wは、O、NH、S、O-、NH-またはS-であり、
Xは、H、一価もしくは二価の陽イオン塩、またはアンモニウム陽イオン塩である)による基である。
Qは、1つまたは複数のヘテロ原子に場合によって割り込まれた置換または非置換のアルキレン、アルケニレン、アルキニレンであり、
Wは、O、NH、S、O-、NH-またはS-であり、
Xは、H、置換または非置換のアルキル、アルキルベンジル、一価もしくは二価の陽イオン塩、またはアンモニウム陽イオン塩である)によるエステルである。
Yは、O、NH、S、O-、NH-またはS-であり、
Zは、OまたはSであり、
R6およびR7は、H、置換または非置換のアルキル、一価もしくは二価の陽イオン塩、またはアンモニウム陽イオン塩から独立に選択される)によるリン酸エステルである。
--- は、一重または二重結合を表し、
R1、R2およびR3は、以上に規定されている通りである)
さらに他の態様において、本発明は、医薬および/または獣医薬として許容可能な担体または希釈剤を、一般式IIIの少なくとも1つの化合物とともに含む医薬および/または獣医薬組成物を提供する。
さらに他の態様において、本発明は、医薬および/または獣医薬として許容可能な担体または希釈剤を、一般式IVの少なくとも1つの化合物とともに含む医薬および/または獣医薬組成物を提供する。
Qは、1つまたは複数のヘテロ原子に場合によって割り込まれた置換または非置換のアルキレンであり、
Xは、H、一価もしくは二価の陽イオン塩、またはアンモニウム陽イオン塩である)
好ましくは、Qは、1つまたは複数のヘテロ原子に場合によって割り込まれた置換または非置換の低級アルキレンである。
i)治療薬と、
ii)以上に規定されている少なくとも1つの化合物の有効量とを同時投与することを含む方法を提供する。
--- は、一重または二重結合を表し、
R1、R2、R3、R4、R5は、H、OH、または式(Ia):
Oは、酸素であり、
Lは、酸素、および存在する場合にDに共有結合し、または酸素およびEに共有結合するリンカー基であり、または存在せず、
Dは、約1から20個の炭素原子と同等の鎖長を有するスペーサー基であり、または存在せず、
Eは、可溶化基である)による基から独立に選択され、
ただし、R1、R2、R3、R4、R5の少なくとも1つは、HまたはOH以外であり、
該化合物は、フラボン、3'-ヒドロキシ-、アセテート;フラボン、4'-ヒドロキシ-、アセテート;フラボン、3-ヒドロキシ-、アセテート;(±)41-アセトキシフラボン;フラボン、3,4',7-トリヒドロキシ、3-アセテート;4H-1-ベンゾピラン-4-オン、-3,7-ビス(アセチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-2-フェニル-、(2R-トランス);4H-1-ベンゾピラン-4-オン、7-(アセチルオキシ)-2-[4-(アセチルオキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-、(±);(+)-4',7-ジアセトキシフラバノン;(2S,3S)-3,7-ジヒドロキシフラバノンジアセテート;フラバノン、3,4'-ジヒドロキシ、ジアセテート;フラバノン、3',4'-ヒドロキシ-、ジアセテート;フラバノン、3,7-ジヒドロキシ-、ジアセテート;4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3,7-ビス(アセチルオキシ)-2(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-、(2R-トランス)-;フラボン、3,3'-ジヒドロキシ-、ジアセテート;フラボン、4',7'-ジヒドロキシ、ジアセテート;フラボン、3,7-ジヒドロキシ-、ジアセテート;フラボン、3,3',7-トリヒドロキシ、トリアセテート;フラボン、3,3',4'-トリヒドロキシ-、トリアセテート;4H-1-ベンゾピラン-4-オン、7-(アセチルオキシ)-2-[3,4-ビス(アセチルオキシ)フェニル]-;フラボン、3,4',7-トリヒドロキシ-、トリアセテート;フラバノン、3',4',7-トリヒドロキシ、トリアセテート;4H-1-ベンゾピラン-4-オン、7-(アセチルオキシ)-2-[3,4-ビス(アセチルオキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-、(s)-;フラバノン、3,4',7-トリヒドロキシ-、トリアセテート;フラバノン、3,4',7-トリヒドロキシ-、トリアセテート、トランス-(f);4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3,7-ビス(アセチルオキシ)-2-[3,4-ビス(アセチルオキシ)フェニル]-;フスチン、テトラアセテート;4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3,7-ビス(アセチルオキシ)-2-[3,4-ビス(アセチルオキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-、(2R-トランス)-;4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3,7-ビス(アセチルオキシ)-2-[3,4-ビス(アセチルオキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-、トランス-;フラバノン、3,3',4',7-テトラヒドロキシ-、テトラアセテート;4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(1-オキソプロポキシ)-2-フェノール-;プロパノン酸、2-メチル、4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-3-イルエステル;プロパノン酸、2,2-ジメチル-、4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-3-イルエステル;ベンゼン酢酸、4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-3-イルエステル;ベンゼンプロパノン酸、4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-3-イルエステル;ベンゼン酢酸、a-フェニル-、4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-3イルエステル;ホスホロチオ酸、o-[4-[3-[(ジエトキシホスフィノチオイル)オキシ]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-イル]フェニル]o,o-ジエチルエステル;ホスホロチオ酸、o-[3-[3-[(ジエトキシホスフィノチオイル)オキシ]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-イル]フェニル]o,o-ジエチルエステル;リン酸、ジエチル4-(4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-イル)フェニルエステル;4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-フェニル-3-(ホスホノオキシ)-;フラボン、3-ヒドロキシ-、リン酸二水素二アンモニウム塩;4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-フェニル-3-(ホスホノオキシ)-、マグネシウム塩(1:1)、五水化物;4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-[3-ヒドロキシ-4-(ホスホノオキシ)フェニル]-;3',4'-ジヒドロキシフラボン-4'-リン酸;3'4'-ジヒドロキシフラボン-4'-β-D-グルコピラノシドナトリウム塩;3',4'-ジヒドロキシフラボン-4'-β-D-リボフラノシドナトリウム塩でない]
好ましくは、R1、R2、R3、R4およびR5は、以上に規定されている通りである。
--- は、一重または二重結合を表し、
R1、R2およびR3は、以上に規定されている通りである)
さらに他の態様において、本発明は、一般式(III)による化合物を提供する。
さらに他の態様において、本発明は、一般式(IV)による化合物を提供する。
Qは、1つまたは複数のヘテロ原子に場合によって割り込まれた置換または非置換のアルキレンであり、
Xは、H、一価もしくは二価の陽イオン塩、またはアンモニウム陽イオン塩である)
好ましくは、Qは、1つまたは複数のヘテロ原子に場合によって割り込まれた置換または非置換の低級アルキレンである。
他の態様において、以上に規定されている化合物を合成するための方法を提供する。
--- は、一重または二重結合を表し、
R1、R2、R3、R4およびR5は、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つが、HまたはOHでないことを前提として、H、OH、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、エステル、炭酸エステル、エーテル、リン酸エステルおよびα-アシルオキシアルキルエーテルから独立に選択される)
好ましくは、少なくともR3は、置換または非置換のエステル、炭酸エステル、エーテル、リン酸エステルおよびα-アシルオキシアルキルエーテルから選択される。
i)一般式:
Zは、OまたはSであり、
R6およびR7の各々は、置換または非置換のアルキル、H、一価もしくは二価の陽イオン塩、またはアンモニウム陽イオン塩から独立に選択される)を有するリン酸エステル、
ii)一般式:
iii)一般式:
Wは、O、NH、S、O-、NH-またはS-であり、
Xは、H、置換または非置換のアルキル、アルキルベンジル、一価もしくは二価の陽イオン塩、またはアンモニウム陽イオン塩である)を有するエステル、
およびその医薬として許容可能な塩または溶媒和物から選択される。
--- は、一重または二重結合を表し、
R1、R2およびR3は、R1、R2およびR3の少なくとも1つが、HまたはOHでないことを前提として、H、OH、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、エステル、炭酸エステル、エーテル、リン酸エステルおよびα-アシルオキシアルキルエーテルから独立に選択される)
好ましくは、R1、R2およびR3の少なくとも1つは、
i)一般式:
Zは、OまたはSであり、
R6およびR7の各々は、置換または非置換のアルキル、H、一価もしくは二価の陽イオン塩、またはアンモニウム陽イオン塩から独立に選択される)を有するリン酸エステル、
ii)一般式:
iii)一般式:
Wは、O、NH、S、O-、NH-またはS-であり、
Xは、H、置換または非置換のアルキル、アルキルベンジル、一価もしくは二価の陽イオン塩、またはアンモニウム陽イオン塩である)を有するエステル、
およびその医薬として許容可能な塩または溶媒和物から選択される。
R9は、置換、または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、エステル、炭酸エステル、エーテル、あるいは式:
他の実施形態において、本発明は、以下の一般式の化合物を提供する。
本明細書に示されている式は、すべての可能な幾何および光学異性体、ならびにそれらのラセミ体混合物にも適用される。
i)治療薬と、
ii)式I、式II、式III、式IVまたは式V(ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8、U、Q、W、X、Y、Z、nは、上記と同じ意味を有する)による少なくとも1つの化合物、またはその医薬として許容可能な塩または溶媒和物の有効量とを被検体に同時投与する方法が提供される。
本明細書に用いられているように、「アルキル」という用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tertブチル、オクタ-デシルおよび2-メチルペンチル等の分枝または非分枝炭化水素鎖を含む。これらの基は、非置換、またはヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプトまたはチオ、シアノ、アルキルチオ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、カルバルコイル、アルキル、アルケニル、ニトロ、アミノ、アルコキシおよびアミド等の、当該鎖と一般に結合する1つまたは複数の官能基で置換されて、トリフルオロメチル、3-ヒドロキシヘキシル、2-カルボキシプロピル、2-フルオロエチル、カルボキシメチルおよびシアノブチル等のアルキル基を形成しうる。
「スルホネート」という用語は、-S(O)2O-を指す。
「ホスホン酸エステル」という用語は指す。
「カルボン酸」という用語は、-C(O)OHを指す。
「スルホン酸」という用語は、-S(O)2OHを指す。
「ホスホン酸」という用語は、-P(O)(OH)2を指す。
「ホスファメート」という用語は、-Ar-NHPO4 -を指す。
「リン酸エステル」という用語は、-O-P(O)(OR)2を指す。
「スルファメート」という用語は、-Ar-NHSO3 -を指す。
「スルホン酸エステル」という用語は、-S(O)2-ORを指す。
「スルホネート」という用語は、-S(O)2O-を指す。
「ホスホン酸エステル」という用語は、R-P(O)(OR)2を指す。
「カルボン酸」という用語は、-C(O)OHを指す。
「スルホン酸」という用語は、-S(O)2OHを指す。
「ホスホン酸」という用語は、-P(O)(OH)2を指す。
「ホスファメート」という用語は、-Ar-NHPO4 -を指す。
「カルバメート」という用語は、-NHC(O)O-を指す。
i)治療薬と、
ii)式I、式II、式IIIまたは式IV(ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8、U、Q、W、X、Y、Z、nは、上記と同じ意味を有する)による少なくとも1つの化合物、またはその医薬として許容可能な塩または溶媒和物の有効量とを被検体に同時投与することを含む方法を提供する。
特定の実施形態において、被検体は、動物である。動物は、ヒト、ヒト以外の霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、トリ、ニワトリまたは他の家禽類、カモ、ガチョウ、キジ、シチメンチョウ、ウズラ、モルモット、ウサギ、ハムスター、ラットおよびマウスからなる群から選択されうる。
本発明は、式I、II、IIIまたはIV、Vによるフラボノイド化合物、ならびに当該化合物を合成する方法を提供する。
リン酸フラボノイド誘導体は、選択的保護/脱保護合成手法によって生成される。
図1には、3-ヒドロキシフラボン-3-リン酸二ナトリウム塩の合成方法が示されている。3-ヒドロキシフラボン(1)は、ジベンジルN,N-ジイソプロピルホスホラミダイトで処理すると、亜リン酸化し、その中間リン酸エステルをm-クロロ過安息香酸(mCPBA)によって直接酸化して、その対応する保護リン酸エステルとした。リン酸エステルをフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、再結晶した(収率45%)。
図2に示すように、同一の手順をトリヒドロキシフラボン類似体の合成に対して実施した。
3-ヒドロキシフラボン-3-ヘミスクシネート(15)
図3に示されている反応によって3-ヒドロキシフラボン-3-ヘミスクシネート(15)を生成した。無水コハク酸(11)とベンジルアルコール(12)をジクロロメタン中の4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)およびピリジンの存在下で反応させて、収率77%の白色結晶性フレークとしてのコハク酸モノベンジルエステル(13)を生成した。この保護コハク酸誘導体をDCCおよびDMAPの存在下で3-ヒドロキシフラボン(1)に結合して、静置すると固体化した収率96%までの黄色または褐色の油としてのフラボン-3-ヘミスクシネートモノベンジルエステル(14)を形成した。
図4に示されているように、上述の手順と同様の手順に従って、3-ヒドロキシフラボン-3-ヘミアジペート(19)を合成した。
3',4'-ジヒドロキシフラボン-3-ヘミアジペート(21)の合成のためのスキームを図5に示す。以上に規定した手法に従って、3'4'-ジベンジルオキシ-3-ヒドロキシフラボン(6)およびアジピン酸モノベンジルエステル(17)をDCC結合させて、収率59%の褐色のゴム質としてのヘミアジペートモノベンジルエステルを生成した。
本発明の化合物を様々な担体および送達系で処方することができる。投与すべき治療化合物の量および該化合物の濃度は、選択されるビヒクルまたはデバイス、患者の臨床状態、副作用、および製剤における化合物の安定性に依存する。したがって、医師は、適切な濃度の治療化合物を含有する適切な調製物を採用し、問題の患者または類似の患者に対する臨床経験に応じて、投与する製剤の量を選択する。
本発明の化合物をヒトおよび動物の被検体の双方に投与することができる。
本発明の化合物を、活性化合物が1つまたは複数の不活性成分と十分に混合され、1つまたは複数のさらなる活性成分を場合によって含む組成物で投与することができる。それらの化合物を、ヒトおよび動物に対する投与のための当業者に知られている任意の組成物に使用できる。
NADPHの存在下でラット大動脈に生成されたスーパーオキサイド陰イオンのレベルに対するビヒクル、フラボン-3-ヘミアジペート(10-8〜10-4M)およびDiOHF(10-4M)の効果を測定し、対照に対する百分率で表した。フラボン-3-ヘミアジペートの存在は、いずれの濃度においてもスーパーオキサイド生成に対して効果がないことがわかった。
フラボノイド誘導体の合成
3-(ベンジルオキシカルボニルブチルカルボニルオキシ)フラボン
, Ar); 171.54, 173.27, 174.16 (3C, C=O). 元素分析: 実測値: C, 73.54; H, 5.27; C42H36O8 計算値: C, 73.67; H, 5.30%. HRMS (ESI+) m/z 479.1469, C28H24NaO6 [M + Na]+ 計算値: 479.1471.
C=O); IR (薄膜) 2937, 1760, 1730, 1646, 1602, 1507, 1468, 899 cm-1; 元素分析: 実測値 C, 74.67; H, 5.29, C35H30O7 計算値: C, 74.72; H, 5.37%.
05, 137.54, 137.85, 149.61, 152.64, 156.53, 157.00 (32C, Ar); 171.49, 173.12, 174.18 3C, C=O). 元素分析: 実測値: C, 75.39; H, 5.47; C42H36O8 計算値: C, 75.43; H, 5.43%. HRMS (ESI+) m/z 691.2303, C42H36NaO8 [M + Na]+ 計算値: 691.2308.
/z 389.1000, C21H18NaO6 [M + Na]+ 計算値: 389.1001.
, 128.53, 129.7, 133.7, 134.0, 135.9, 136.0, 152.8, 155.4, 155.5 (Ar), 170.3, 171.2, 172.1, 173.97, 173.0 (5C, C=O); IR 2943, 1765, 1732, 1652, 1501, 1465, 902 cm-1; 元素分析: 実測値 C, 71.30; H, 5.56, C41H38O10 計算値: C, 71.29; H, 5.55%.
実測値 C, 71.34; H, 5.60%, C41H38O10 計算値: C, 71.29; H, 5.55%.
3-(ジベンジルオキシホスホリルオキシ)フラボン
Ca2+誘発収縮に対するフラボノイド誘導体の効果
細胞外Ca2+の流入に対する応答に対するフラボノイドの効果を測定するために、Ca2+を含まない高K+溶液(60mM、KPSS)においてフラボノイドの存在下でのCa2+の外因性導入に対する収縮応答を調べた。Ca2+を含まない通常のPSSにおいて1gの静止張力で最初に大動脈環を45分間にわたって平衡化した。次いで、浴媒体(bath medium)をCa2+を含まないKPSSで45分間にわたって置換して、Ca2+(3×10-3M)に対する基準収縮率を測定した。Ca2+を含まないPSSとの30分間の再平衡期間の後に、ある範囲の濃度(10-8〜10-4M)のビヒクル、3',4'-ジヒドロキシフラボノール、3-ヒドロキシフラボン-3-ヘミアジペート、3',4'-ジヒドロキシ-3-ヘミアジペート、3-ヒドロキシフラボン-3-ホスフェートの存在下で、KPSSにおけるCa2+(10-5〜3×10-3M)に対する累積的な収縮応答を測定した。Ca2+に対する応答を調べる前に、フラボノイドに対して20分間のインキュベーション期間を与えた。
内皮結合性の試験に続いて、環を繰り返し洗浄し、30分間にわたって再平衡させてから、PE(10-8〜2×10-7M)および9,11-ジデオキシ-9α、11α-エポキシメタノ-プロスタグランジンF2α(U46619、10-9〜10-8M)を添加して、40〜60%のKPSS誘発収縮率の範囲で活性力を生成させた。PEおよびU46619の濃度を調整することによってそれぞれのグループ間の前収縮のレベルを一致させた。3',4'-ジヒドロキシフラボノール、3-ヒドロキシフラボン-3-ヘミアジペート、3',4'-ジヒドロキシ-3-ヘミアジペート、3-ヒドロキシフラボン-3-ホスフェートについて、10-8〜10-4Mの範囲の累積的濃度応答曲線を作成した。
ラットから単離した大動脈断片におけるスーパーオキサイド大動脈生成を、ルシゲニン化学発光を用いて測定した。大動脈環を上述のように調製し、氷冷クレブス-(N-[2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-N'-[2-エタンスルホン酸](HEPES緩衝剤)(組成(mM);NaCl:99.0、KCl:4.7、KH2PO4:1.0、MgSO4・7H2O:1.2、D-グルコース:11.0、NaHCO3:25.0、CaCl2・2H2O:2.5、Na-HEPES:20.0)に仕込んだ。ジエチルチオカルバミド酸(DETCA、10-3M)を含有するクレブス-HEPES緩衝剤中で大動脈環を37℃、pH7.4で45分間予めインキュベーションして、スーパーオキサイドジスムターゼ、およびNADPHオキシダーゼに対する基質としてのフォスフェートβ-ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADPH、10-4M)、および正の対照としての3',4'-ジヒドロキシフラボノール(10-4M)、ビヒクル、3-ヒドロキシフラボン-3-ヘミアジペート、3',4'-ジヒドロキシ-3-ヘミアジペート、3-ヒドロキシフラボン-3-ホスフェート(10-8〜10-4M)を不活性化した。1ウェル当たり0.3mlのクレブス-HEPES緩衝剤をルシゲニン(5×10-5M)およびビヒクルまたはフラボノイド(10-8〜10-4M)とともに含む96ウェルのオプチプレートにおいて12サイクルにわたってバックグラウンドフォトン放射量を測定した。各サイクルを1分毎に計数した。バックグラウンド読取りが完了した後に、インキュベーションした大動脈環を適切なウェルに移し、フォトン放射量を上記のように再度計数した。次いで、組織を65℃のオーブンに48時間にわたって仕込んで、スーパーオキサイド生成を乾燥組織の重量に対して正規化することを可能にした。
NADPHの存在下でラットの単離大動脈断片に生成されたスーパーオキサイド陰イオンのレベルに対するビヒクル、3',4'-ジヒドロキシフラボン-3-ヘミアジペート(21)(DiOHF3HA、10-8M〜10-4M)、およびブチリルコリンエステラーゼ(BuCHE、100、300および1000U/L)の存在および不在下でのDiOHF(10-4M)の効果を対照に対する百分率で表した。用いた方法は、ブチリルコリンエステラーゼを添加したこと以外は上述の通りであった。
対照に対する百分率で表されるNADPHの存在下でラット大動脈に生成されたスーパーオキサイド陰イオンのレベルに対するビヒクル、ホスファターゼ(1000U/L)の存在または不在下での3-ヒドロキシフラボン-3-ホスフェート(10-8M〜10-4M)を3',4'-ジヒドロキシフラボン-3-ヘミアジペートについて上述のように測定した。ホスファターゼの不在下での3-ヒドロキシフラボン-3-ホスフェートを使用して、スーパーオキサイド陰イオン生成に対する測定可能な効果を観察した。これは、単離されたラット組織における天然ホスファターゼの存在によって生じるものと考えられた。
3-ヒドロキシフラボン-3-ヘミアジペート(15)の水溶液の単位投与物を、麻酔下の雄のSprague Dawleyラットのグループに静脈内投与し、一定時間にわたって血圧を監視した。
ラット大動脈の調製
ラットの下行胸部大動脈を迅速に切開し、クレブス-重炭酸塩溶液に入れた。表面結合組織、および大動脈を囲む脂肪を除去し、大動脈を2〜3mmの長さの断片に切断し、有機浴に配置した。
洗浄、および30分間の再平衡の後に、大動脈環をPEおよびU46619で準最大に前収縮させ、それを用いて、KPSS誘発最大収縮の45〜60%の活性張力を生成させた。フラボノイド、フラボノール、フラボン-3-ヘミアジペート(F3HA)、3',4'-ジヒドロキシフラボン、3',4'-ジヒドロキシフラボノール、3',4'-ジヒドロキシフラボン-3-ヘミアジペート(DiOHF3HA)およびフラボン-3-ホスフェート(F3P)の血管弛緩応答に対する効果を検討するときに、環を準最大に前収縮させる前に化合物の1つとともに20分間インキュベーションし、その後ACh(100nM〜10μM)またはSNP(10pM〜1μM)に対する累積濃度応答曲線を作成した。F3P(1000U/L)を使用した実験において、いくつかの実験では、ホスファターゼを使用して、フォスフェート塩を開裂させた。ブチリルコリンエステラーゼ(BuCHE、1000U/L)の存在および不在下でいくつかの実験を実施して、DiOHF3HAおよびF3HAにおけるアジペートを開裂させた。
環をある範囲の濃度(10-7〜10-4M)のDiOHF3HAまたはビヒクル(0.1%ジメチルスルホキシド、DMSO)とともに20分間インキュベーションした。次いで、内皮の無処理(EI)大動脈環におけるPE(10-9〜10-5M)に対する濃度応答曲線を作成した。BuCHE(1000U/L)の存在および不在下で実験を実施して、DiOHF3HAにおけるアジペートを開裂させた。
細胞外Ca2+の流入に対する応答に対するフラボノイドの効果を測定するために、Ca2+を含まない高K+溶液(60mM、K+-PSS)においてフラボノイドの存在下でのCa2+の外因性導入に対する収縮応答を調べた。Ca2+を含まないPSSにおいて1gの静止張力で最初に大動脈環を45分間にわたって平衡化した。次いで、浴媒体をCa2+を含まないKPSSで45分間にわたって置換して、添加Ca2+(3mM)に対する基準収縮率を測定した。Ca2+を含まないPSSとの30分間の再平衡期間の後に、ビヒクル(0.1%DMSO)、あるいはある範囲の濃度の(10-7〜10-4M)の3'-ヒドロキシフラボノール、F3HA、DiOHF3HAまたはE3Pの存在下で、K+PSSにおけるCa2+(10-5〜3×10-3M)に対する累積的な収縮応答を測定した。Ca2+に対する応答を調べる前に、フラボノイドに対して20分間のインキュベーション期間を与えた。実験をBuCHE(1000U/L)の存在および不在下で実施して、F3HAおよびDiOHF3HAにおけるアジペートを開裂させた。F3Pを使用した実験において、いくつかの実験ではホスファターゼ(1000U/L)を使用して、フォスフェート塩を開裂させた。
内皮結合性の試験に続いて、環を繰り返し洗浄し、30分間にわたって再平衡させてから、PE(10-8〜2×10-7M)および9,11-ジデオキシ-9α、11α-エポキシメタノ-プロスタグランジンF2α(U46619、10-9〜10-8M)を添加して、40〜60%のKPSS誘発収縮率の範囲で活性力(active force)を生成させた。ビヒクル、3'-ヒドロキシフラボノール、F3HA、DiOHF3HA、F3Pについて、10-7〜10-4Mの範囲の累積的濃度応答曲線を作成した。実験を1000U/LのBuCHEの存在および不在下で実施して、F3HAおよびDiOHF3HAにおけるアジペートを開裂させた。F3Pを使用した実験において、いくつかの実験では1000U/Lのホスファターゼを使用して、フォスフェート塩を開裂させた。
AChに対する対照の累積的弛緩応答を、ピロガロール(2×10-5M)で処理された内皮の無処理大動脈環から得られた応答と比較した。ピロガロール(2×10-5M)に接触されたラット単離大動脈環におけるAChに対する応答に対するビヒクル(0.1%DMSO)、ホスファターゼ(1000U/L)またはF3P(10-6〜10-4M)の効果も測定した。大動脈環がPEおよびU44619による収縮の安定したレベルに達し、KPSS誘発張力の50から70%のレベルになったときに、ピロガロールを添加し、AChに対する累積的濃度応答曲線を測定する前に10分間おいた。F3Pを使用したいくつかの実験において、1000U/Lのホスファターゼを使用して、フォスフェート塩を開裂させた。
雄のSprague-Dawleyラット(250〜350g)をペントバルビトンナトリウム(60mgkg-1、ip)で麻酔した。気管を単離し、ポリエチレン気管チューブ(内径2.0mm)をカニューレ挿入し、ラットに自発的に呼吸させた。
右頸動脈をカニューレ挿入し、ヘパリン化生理食塩水充填カニューレ(外径0.75mm、内径0.58mm)と接続し、圧力変換器に接続した。平均および位相動脈圧を連続的に測定し、ポリグラフに記録した。回転計を使用して、位相動脈圧から心拍数を導いた。
フラボノールおよびジヒドロキシフラボン(DiOHFne)は、ラット大動脈環によって生成されたスーパーオキサイドレベルの濃度依存低下を引き起こした。最高試験濃度(0.1mM)では、フラボノールおよびDiOHFneはともにスーパーオキサイドレベルを対照の36±3%に低下させた。フラボノールは、AChまたはSNPの弛緩効果に影響しなかった。DiOHFneは、DiOHFの効果より弱いラット大動脈の濃度依存弛緩を引き起こした。フラボノールは、DiOHFについての先の観察と比べて比較的弱いラット大動脈環のカルシウム誘発収縮の濃度依存低下を引き起こした。
F3HA(10-7〜10-4M)は、ラット大動脈によるスーパーオキサイド生成に対する阻害効果を示さなかったが、ブチリルコリンエステラーゼ(BuCHE、100〜1000U/ml)の存在は、F3HAの阻害効果の濃度依存上昇を引き起こした(図6)。F3HAは、最高試験濃度(0.1mM)における細胞外カルシウムの濃度の上昇に対する収縮応答のみを阻害した。
DiOHF3HA(10-7〜10-4M)は、ラット大動脈によるスーパーオキサイド生成に対する阻害効果を示さなかったが、ブチリルコリンエステラーゼ(100〜1000U/ml)の存在は、濃度依存阻害効果を示した。DiOHF3HA単独では、AChまたはSNPに対する弛緩応答に対する効果を示さなかった。対照的に、BuCHE(1000U/ml)の存在下で、DiOHF3HAは、SNPに対する弛緩応答の感応性を有意に高めた。同様に、DiOHF3HA単独では、ラット大動脈のカルシウム誘発収縮に対する効果をほとんど示さなかったが、BuCHE(1000U/ml)の存在下で、DiOHF3HA(0.1mM)は、DiOHFと同等の阻害効果を示した。これは、アジペートがエステラーゼによって除去されたときに、ヘミアジペートが親DiOHFと同等の活性を有したことを示唆している。DiOHF3HAは、エステラーゼの存在下でのみ前収縮ラット大動脈環の直接的な弛緩を引き起こすことも確認された(図11)。
F3Pまたはホスファターゼ(1000U/L)は、ラット大動脈断片によるスーパーオキサイド生成に対する効果を示さなかったが、F3Pは、ホスファターゼの存在下でスーパーオキサイドレベルの濃度依存阻害を引き起こした。F3Pは、ホスファターゼの存在下で、AChによる弛緩に対するラット大動脈環の感応性を高めたが、SNPにより弛緩に対する感応性を高めなかった。ピロガロール(2×10-5M)の存在によって引き起こされた酸化応力は、AChに対する最大応答を有意に低下させたが、応答は、F3P+ホスファターゼの存在によって回復された。SNPに対する応答は、それらの処理のいずれによっても影響されなかった。F3Pは、カルシウム誘発収縮の小規模の阻害を引き起こしたが、その効果は、ホスファターゼの存在によって有意に高められた。
これらの試験は、フラボン、3',4'-ジヒドロキシフラボン(DiOHFne)、3',4'-ジヒドロキシフラボノール(DiOHF)、フラボン-3-ヘミアジペート(F3HA)、3',4'-ジヒドロキシフラボン-3-ヘミアジペート(DiOHF3HA)およびフラボン-3-ホスフェートの血管および抗酸化活性の評価を含んでいた。
麻酔下のヒツジにおける心筋虚血および再潅流傷害を予防する合成フラボノール、アジピン酸3',4'-ジヒドロキシフラボノール(DiOHF3HA)の能力を評価した。親化合物DiOHFと異なり、アジペート誘導体は、水溶液、特に水に可溶であった。
5つのグループの麻酔下の成体メリノヒツジ(35〜45kgの去勢された雄)について調査した。
(1)対照(n=5)
(2)DiOHF(2mg/kg、n=2)
(3)DiOHF3HA(2.7mg/kg、n=3)
(4)DiOHF(5mg/kg、n=3)
(5)DiOHF3HA(6.6mg/kg、n=4)
外科手順の完了後に、動物を10〜15分間安定させた。次いで、ヒツジを無作為に異なるグループに分割した。すべてのヒツジに30分間のベースライン記録を与えた後に、1時間の虚血および3時間の再潅流を行った。
危険性のある心筋の領域および梗塞サイズをエバンスブルーおよび塩化トリフェニルテトラゾリウム(TTC)染色によって描写した。3時間の再潅流の後に、LADを本来の閉塞部位で再閉塞させた。心臓を停止させるペントバルビトン(100mgkg-1)の静脈内注射の直後に、エバンスブルー染料(1.5%、40ml)を左心房に注入して、危険性のある心筋の範囲を規定した。心臓を迅速に除去し、左心室を約1cmの厚さの横断切片にスライスした。未染色の危険性領域を同じ透明紙にトレースした。次いで、1%TTCを含有する0.1Mフォスフェートナトリウム緩衝剤中で切片を20分間インキュベーションした(37℃、pH7.4)。梗塞性領域を透明紙にトレースした。危険性のある心筋の領域、および梗塞サイズをコンピュータ化された平面測量によって測定した。前者を全左心室体積に対する百分率(AR/LV%)で表し、梗塞サイズを危険性のある心筋の領域に対する百分率(IS/AR%)で表した。
虚血中のベースライン、および再潅流期間中の3つの時点(1時間、2時間および3時間)において動脈血液試料(5ml)を冷やしたヘパリン化チューブに回収した。4℃で遠心分離した後に、乳酸デヒドロゲナーゼおよびクレアチンキナーゼのレベルを求めるための測定まで血漿試料を-20℃で保管した。
以下の結果の概要では、5つの異なる処理グループにおける心筋梗塞サイズを報告する。最大容量のDiOHF3HAの効果について、他のすべてのパラメータの変化は、対照グループの動物対DiOHF3HA(6.6mg/kg)グループの動物に関して報告されているにすぎない。
この試験において、5つの異なる処理グループのヒツジの間で虚血された左心室の領域(AR)は類似していた(11%〜20%、図17、左側パネル)。対照的に、ARに対して正規化された梗塞サイズは、DiOHFおよびDiOHF3HA処理グループの方が、対照動物と比較して小さかった(図17、右側パネル)。具体的には、危険性のある領域に対して正規化された梗塞サイズ(IS/AR)は、対照における83±4%からDiOHF3HAによる49±8%(6.7mg/kg)およびDiOHFによる47±8%(5mg/kg)に低下した。低投与量のDiOHF3HA(2.7mg/kg)およびDiOHF(2mg/kg)についてのIS/ARは、それぞれ64%および73%であった。
ベースラインLAD流量は、対照およびDiOHF3HA(6.6mg/kg)グループのヒツジ(7〜9ml/分)で類似していた。虚血中は、すべての動物に追いてLAD流量が0に低下した。再潅流の初期段階では、すべてのヒツジにおいて冠状動脈過潅流が生じた。一般には、このLAD流量の一時的な増加は、30〜60分間の再潅流後にベースラインレベルに戻った。流量の回帰は、DiOHF3HAグループの方が迅速であった。
ベースライン動脈圧は、2つのグループのヒツジの間で差がなかった(30分間の平均は80mmHg以下)。対照的に、静止HRは、対照ヒツジ(90±4bpm)の方がDiOHF3HA処理ヒツジ(105±3bpm)と比較して低かった(P<0.05)。この差は、実験の過程全体を通じて維持された。MAPおよびHRの両方は、DiOHF3HA投与の20分間の注入期間を通じて変化しなかった。さらに、心筋虚血および再潅流中は、いずれのグループのヒツジにおいても、動脈圧またはHRの顕著な変化は観察されなかった。
心筋梗塞に対する血漿マーカー
神経機能に対する毎日の監視、および卒中から72時間後における脳梗塞の死後の形態学的評価により、意識のあるラットにおける虚血性卒中を調査した。強力な血管収縮剤エンドセリン-1を右中脳動脈MCAの外側であるが近くに(前移植ガイドチューブを介して)注入することによって、意識のあるラットに、片側性の一時的脳虚血および再潅流を誘発した。持続する卒中を直後の挙動によって0から5のスケールに等級分けし、卒中の3時間後、およびその後24時間間隔で強力な神経保護化合物を静脈内注入した。
急性薬物投与のための静脈内(i.v.)カテーテルの頸静脈への挿入のために、雄のHooded Wistarラット(280〜340g)に0.6mlの体積のペントバルビトンナトリウム(60mg/kg i.p.)で麻酔した。次いで、23ゲージのステンレス鋼のガイドカニューレを右側MCAの背部の梨状皮質2mmに定位的に移植した(上側0.2mm、横側-5.2mmおよび腹側-5.9mm)。カニューレを歯科用アクリレートセメントで固定し、2つの小さいねじを頭蓋に挿入した。頭皮を縫合糸で閉じた。ラットを18〜22℃の温度にて12時間毎の日/夜サイクルで個々に収容し、卒中の誘発前に5日間にわたって回復させた。
先に移植された定位ガイドカニューレの端部から2mm突出した30ゲージ注射器を介して強力な血管収縮剤エンドセリン-1(ET-1)(10分間にわたって3μlの生理食塩水中60pmol)を投与することによって、意識のあるラットに右中脳動脈(MCA)の血管収縮を誘発させた。注射器をポリ管カフによって所定位置に保持し、ラットをET-1注射中の観察のための透明プレキシグラスに配置した。卒中誘発中に、対側前肢の反時計回りの循環、クレンチングおよびドラッギングを観察し、カニューレの正しい配置を検証した。これらの挙動変化は、ET-1注射の開始から2から10分以内に発生し、同様の挙動が、このモデルを採用した他の研究者によって報告された。卒中時のこれらの挙動変化に基づいて卒中の重度の評点を割り当て、より高い卒中の評点が割り当てられたビヒクル処理ラットは、より大きい梗塞量および神経系障害を有することを示した。挙動変化を示さなかったラットは、卒中を有していないと見なされ、試験から除外された。偽物が注入されたラットは、カニューレ移植が施されたが、FT-1注射を受けなかった。卒中の前、および卒中後3時間にわたって30または60分間隔で直腸温度をサーミスタプローブで測定した。
すべての挙動試験は、あらゆる手順の前(手術前、1日)、ET-1誘発MCA閉塞の直前(虚血前、6日)、およびET-1誘発MCA閉塞から24、48および72時間後に実施された。各ラットの挙動を卒中前と比較すると、各ラットは、同一対照として行動していた。検査者に処理条件が知られないようにすべてのラットを符号化した。異常姿勢および半身不随の検出に基づく神経系障害得点を用いて神経系の異常を評価した。ラットを尾で吊るし、胸部のねじれおよび前肢の伸びを採点することによって異常姿勢を評価した。ラットを隆起プラットホームに配置して半身不随を評価した。梗塞性半球に対して対側の後肢がプラットホームの先端から滑り落ちた場合、および/または鼻および髭が表面に接触していないときに対側前肢が滑り落ちた場合に障害が存在すると見なされた。すべての挙動を、0=障害なし;1=わずかな障害;2=中程度の障害;および3=重度の障害のスケールで採点した。したがって、得点を合計すると、最大神経系障害得点は12であった。0の得点を正常と見なした。
37μmol/kgを与える濃度で、卒中の3時間後に、単一丸薬投与としてすべての化合物を静脈内投与した。ビヒクル対照も使用され、各化合物に対して特異的であった。卒中の3時間後の第1の投与の後に、動物に薬物を1日1回、またはビヒクルを24および48時間目に注入した。各化合物の全注入体積を300gのラットに対して約300μlとし、薬物の十分な投与を保証するために200μlの生理食塩水を連続的に流した。
虚血から72時間後にラットを断頭し、それらの脳を取り出して、液体窒素で凍結させ、-80℃で保管した。ブレグマに対して-3.2から6.8mmの脳全体を通じて、冠状クライオスタット切片(16μm)を8つの所定の冠状平面で切断した。未染色のスライド装着脳切片における損傷領域は、明確に輪郭化された艶のない領域または暗い領域として裸眼で見えるのに対して、正常組織は、本質的に半透明であるという所見に基づいて、梗塞を3通りの未染色切片で測定した。弾道光伝搬の原理を応用し、単純な装置をコンピュータ化された画像解析システムと併用することによって、損傷領域を示す未染色のスライド装着切片をモニター上ではっきりと目に見えるようにした。光は、透明な無損傷の組織を直接透過してカメラに至るのに対して、光線は、損傷組織によって回折される。次いで、画像解析システムを使用して、損傷の領域を容易に輪郭化し、選択し、記録することができる。レベル間に距離を有する各定位レベルで損傷の断面積を積分することによって梗塞の体積を計算した。(正常な半球の面積/梗塞性半球の面積)×梗塞の面積の式を適用することによって、梗塞領域に対する水腫の影響を補正した。また、検査者に処理条件が知られないようにスライドを符号化した。
ラットは、ET-1注入の2〜10分以内に卒中を示唆する神経挙動障害を示したが、同体積の生理食塩水のみを与えた後は当該障害を示さなかった。これらの障害は、クレンチング、および対側前肢の伸長不良、ならびに閉塞に対する対側の方向の循環等の特異的な挙動応答を含んでいた。グルーミング挙動が、循環に先行し、ほぼすべてのラットに観察された。グルーミングは、決まった形で発生し、顔面グルーミングの後に、1つの連続的な動きの全身グルーミングが生じた。歯をガチガチ鳴らすこと、ケージを噛むこと、および寝そべることまたは舌を出すこと等の他の挙動は、より低頻度に観察された。卒中時に観察されたこれらの挙動応答をそれらの程度および重度に基づいてランク付けすることが可能であった。ビヒクル処理ラット(n=40)において、卒中の評点と神経系障害得点との間、および卒中の評点と梗塞体積との間に正の相関があることをも示した。ランク付けに続いて、卒中の評点が、ビヒクルグループと薬物処理グループの間に均等に行き渡るように、平等な卒中の評点に基づいて卒中のラットを組み合わせた。次いで、処理を知らずに残りの評価を実施できるようにラットを符号化した。
卒中患者の臨床管理を支援するとともに、臨床試験において処理グループを正確に階層化するために、ヒト卒中患者における機能的成果および生存性を予測するのに予後モデルが使用される。実験用卒中動物に同様のモデルを使用することは、これまで試みられなかった。MCA閉塞のET-1モデルにおいて、卒中誘発中に挙動応答を観察し、これらの応答に基づいて卒中の重度の評価スケールを割り当てることが可能である。したがって、どの動物が重度の卒中を有し、どの動物が軽度または中程度の卒中を有しているかを予測することが可能である。このプロセスは、卒中後に神経保護剤によって潜在的に救済可能である危険性の領域のある程度の予測をも可能にする。梗塞が、全半球体積の70%を上回る体積を占めると仮定すると、重度の卒中には、神経保護に対応する危険性の領域がほとんど残っていない。しかし、軽度または中程度の卒中では、救済に対応する危険性の領域がより大きいため、神経保護の機会がより大きい。実際、誰が将来の薬物治療の恩恵を受ける可能性が最も高いかを判断するために、同様にして患者を階層化するのに、患者における臨床MRI試験が現在用いられている。この理由により、薬物処理分析の最後に、4または5の重度の卒中評点を有する動物を除外し、試験されたすべての将来的化合物について、軽度または中程度の卒中グループ(評点1〜3)におけるデータを再解析した。
我々の実験室で実施した初期の実験では、卒中発症の3時間後に静脈内投与されたDiOHF(10mg/kg)の遅延神経保護の潜在性を評価した。20%のDMSO、40%のポリエチレングリコールおよび40%の注射用無菌水に溶解したDiOHFの3つの丸薬投与物を各ラットに投与した。中程度の卒中のラットに3'4'-ジヒドロキシフラボノール(DiOHF)を投与すると(得点2〜3、n=6および5、それぞれ化合物およびビヒクル)、48および72時間目に神経系障害が低減され、卒中後のヘミネグレクト得点(「粘着テープ試験」)の増加が防がれ、それは、エンドセリン+薬物ビヒクル単独を与えられた対照ラットに観察された。重要なことは、DiOHFにより、脳皮質に発生した梗塞の体積が減少され、脳の線条体に生じる梗塞が完全に防止された。
注射用Na2CO3緩衝生理食塩水(0.1M、pH7.8)に溶解したDiOHF3HA(15mg/kg/日i.v.)の3つの丸薬投与物を各ラットに投与した。
ビヒクル DiOHF3HA
グレード#2(n=3) #2(n=1)
グレード#3(n=4) #3(n=4)
グレード#4(n=7) #4(n=6)
軽度または中程度の卒中の選択されたラットのグループを調査した。
ビヒクル DiOHF3HA
グレード#3(n=4) #2(n=1)
グレード#4(n=3) #3(n=4)
Claims (64)
- 医薬および/または獣医薬として許容可能な担体または希釈剤を、一般式Iの少なくとも1つの化合物とともに含む医薬および/または獣医薬組成物。
--- は、一重または二重結合を表し、
R1、R2、R3、R4、R5は、H、OH、または式(Ia):
Oは、酸素であり、
Lは、酸素、および存在する場合にDに共有結合し、または酸素およびEに共有結合するリンカー基であり、または存在せず、
Dは、約1から20個の炭素原子と同等の鎖長を有するスペーサー基であり、または存在せず、
Eは、可溶化基である)による基から独立に選択され、
ただし、R1、R2、R3、R4、R5の少なくとも1つは、HまたはOH以外である] - Eは、エステル、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、リン酸エステル、スルファメート、スルホン酸エステル、ホスファメート、ホスホン酸エステル、スルホナート、双性イオン種、アミノ酸、ホスホン酸アミノ、非環式アミン、環式アミン、四級アンモニウム陽イオン、ポリエチレングリコール、オリゴ糖またはデンドリマーから選択される請求項1に記載の組成物。
- Eは、エステル、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、リン酸エステル、ポリエチレングリコール、オリゴ糖またはデンドリマーから選択される請求項1または2に記載の組成物。
- Eは、エステル、カルボン酸またはリン酸エステルから選択される請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- Wは、Oである請求項5に記載の組成物。
- Xは、Hである請求項5または6に記載の組成物。
- Qは、置換または非置換の低級アルキレンである請求項8に記載の組成物。
- Wは、Oである請求項8または9に記載の組成物。
- YおよびZは、Oである請求項11に記載の化合物。
- Lは、存在し、-CO-、エステル、フェノール、ホスホン酸エステル、カルバメート、カルボネートまたはマニッシュ塩基から選択される請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
- Lは、-CO-である請求項1から14のいずれか一項に記載の組成物。
- Dは、存在し、1つまたは複数のヘテロ原子に場合によって割り込まれた置換または非置換のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、あるいはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択される請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。
- Dは、1つまたは複数のヘテロ原子に場合によって割り込まれた置換または非置換のアルキレンである請求項16に記載の組成物。
- Qは、1つまたは複数のヘテロ原子に場合によって割り込まれた置換または非置換の低級アルキレンである請求項20に記載の組成物。
- 医薬および/または獣医薬として許容可能な担体または希釈剤を、3-(ベンジルオキシカルボニルブチルカルボニルオキシ)フラボン;3-ヒドロキシフラボン-3-ヘミアジペート;4'-(ベンジルオキシ)-3-(ベンジルオキシカルボニルブチルカルボニルオキシ)フラボン;4'-ヒドロキシフラボン-3-ヘミアジペート;3',4'-ジベンジルオキシ-3-(ベンジルオキシカルボニルブチルカルボニルオキシ)フラボン;3',4'-ジヒドロキシフラボン-3-ヘミアジペート;3,4'-ジ-(ベンジルオキシカルボニルブチルカルボニルオキシ)フラボン;フラボン3,4'-ビス(ヘミアジペート);3,7-ジ-(ベンジルオキシカルボニルブチルカルボニルオキシ)フラボン;3-(ジベンジルオキシホスホリルオキシ)フラボン;3,7-ジヒドロキシフラボン3,7-ビス(ヘミアジペート);4'-ヒドロキシ-3-ヒドロキシフラボン-3-四級アンモニウムエステル;フラボン-3-リン酸二ナトリウム塩;4'-(ベンジルオキシ)-3-(ジベンジルオキシホスホリルオキシ)フラボンおよび3-ヒドロキシフラボン-3-リン酸二ナトリウム塩からなる群から選択される少なくとも1つの化合物とともに含む医薬および/または獣医薬組成物。
- 反応性酸化種(ROS)の存在に関連する被検体における疾病を予防および/または治療する方法であって、請求項1から22のいずれか一項に規定されている少なくとも1つの化合物の有効量を投与することを含む方法。
- 当該治療を必要とする前記被検体は、虚血を生じる危険性がある請求項23に記載の方法。
- 前記被検体は、急性または慢性状態の結果として虚血および/または再潅流傷害にかかっている請求項23に記載の方法。
- 前記慢性状態は、癌、脳血管疾患、肺血管疾患、アテローム性動脈硬化、動脈疾患、鬱血性心臓病、冠状動脈疾患、末梢血管疾患、糖尿病、高血圧症、偏頭痛、火傷、慢性閉塞性肺疾患および網膜血管疾患から選択される請求項25に記載の方法。
- 前記急性状態は、卒中、心筋梗塞、衝突傷害または手術に起因する機械的外傷から選択される請求項25に記載の方法。
- 前記手術は、血管手術である請求項27に記載の方法。
- 前記血管手術は、心臓バイパスおよび/または移植手術である請求項27に記載の方法。
- 前記化合物は、前記手術前および/または手術中に被検体に投与される請求項27から29のいずれか一項に記載の方法。
- 被検体におけるアテローム性動脈硬化および/または虚血性心臓疾患の発症を予防、遅延させ、および/またはその進行を遅らせる方法であって、請求項1から30のいずれか一項に規定されている少なくとも1つの化合物の有効量を投与することを含む方法。
- 反応性酸化種(ROS)の存在に関連する被検体における疾病を予防および/または治療する治療および/または予防方法であって、請求項1から22のいずれか一項に規定されている少なくとも1つの化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
- 虚血および/または再潅流傷害によって引き起こされる被検体に対する損傷を予防および/または少なくとも改善する方法であって、請求項1から22のいずれか一項に規定されている少なくとも1つの化合物の有効量を投与することを含む方法。
- 治療薬の投与によって引き起こされる被検体に対する損傷を予防および/または少なくとも改善する方法であって、被検体に対して、
i)治療薬と、
ii)請求項1から22のいずれか一項に規定されている少なくとも1つの化合物の有効量とを同時投与することを含む方法。 - 前記治療薬は、酸化性治療薬である請求項34に記載の方法。
- 前記治療薬は、抗癌剤である請求項34に記載の方法。
- 前記抗癌剤は、アントラシクリンおよびその相同体である請求項36に記載の方法。
- 前記化合物は、経口、局所、皮下、非経口、筋肉内、動脈内および/または静脈内投与される請求項23から37のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬品の調製のための請求項1から22のいずれか一項に規定されている化合物の使用。
- 一般式Iの化合物、およびその医薬および/または獣医薬として許容可能な塩または溶媒和物:
--- は、一重または二重結合を表し、
R1、R2、R3、R4、R5は、H、OH、または式(Ia):
Oは、酸素であり、
Lは、酸素、および存在する場合にDに共有結合し、または酸素およびEに共有結合するリンカー基であり、または存在せず、
Dは、約1から20個の炭素原子と同等の鎖長を有するスペーサー基であり、または存在せず、
Eは、可溶化基である)による基から独立に選択され、
ただし、R1、R2、R3、R4、R5の少なくとも1つは、HまたはOH以外である]
ただし、該化合物はフラボン3'-ヒドロキシ-,アセテート;フラボン,4'-ヒドロキシ-,アセテート;フラボン,3-ヒドロキシ-,アセテート;(±)41-アセトキシフラボン;フラボン,3,4',7-トリヒドロキシ,3-アセテート;4H-1-ベンゾピラン-4-オン,-3,7-ビス(アセチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-2-フェニル-,(2R-トランス);4H-1-ベンゾピラン-4-オン,7-(アセチルオキシ)-2-[4-(アセチルオキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-,(±);(+)-4',7-ジアセトキシフラバノン;(2S,3S)-3,7-ジヒドロキシフラバノンジアセテート;フラバノン,3,4'-ジヒドロキシ,ジアセテート;フラバノン,3',4'-ヒドロキシ-,ジアセテート;フラバノン,3,7-ジヒドロキシ-,ジアセテート;4H-1-ベンゾピラン-4-オン,3,7-ビス(アセチルオキシ)-2(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-,(2R-トランス)-;フラボン,3,3'-ジヒドロキシ-,ジアセテート;フラボン,4',7'-ジヒドロキシ,ジアセテート;フラボン,3,7-ジヒドロキシ-,ジアセテート;フラボン,3,3',7-トリヒドロキシ,トリアセテート;フラボン,3,3',4'-トリヒドロキシ-,トリアセテート;4H-1-ベンゾピラン-4-オン,7-(アセチルオキシ)-2-[3,4-ビス(アセチルオキシ)フェニル]-;フラボン,3,4',7-トリヒドロキシ-,トリアセテート;フラボン,3',4',7-トリヒドロキシ,トリアセテート;4H-1-ベンゾピラン-4-オン,7-(アセチルオキシ)-2-[3,4-ビス(アセチルオキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-,(s)-;フラバノン,3,4',7-トリヒドロキシ-,トリアセテート;フラバノン,3,4',7-トリヒドロキシ-,トリアセテート,トランス-(f);4H-1-ベンゾピラン-4-オン,3,7-ビス(アセチルオキシ)-2-[3,4-ビス(アセチルオキシ)フェニル]-;フスチン,テトラアセテート;4H-1-ベンゾピラン-4-オン,3,7-ビス(アセチルオキシ)-2-[3,4-ビス(アセチルオキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-,(2R-トランス)-;4H-1-ベンゾピラン-4-オン,3,7-ビス(アセチルオキシ)-2-[3,4-ビス(アセチルオキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-,トランス-;フラバノン,3,3',4',7-テトラヒドロキシ-,テトラアセテート;4H-1-ベンゾピラン-4-オン,3-(1-オキソプロポキシ)-2-フェニル-;プロパノン酸,2-メチル,4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-3-イルエステル;プロパノン酸,2,2-ジメチル-,4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-3-イルエステル;ベンゼン酢酸,4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-3-イルエステル;ベンゼンプロパノン酸,4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-3-イルエステル;ベンゼン酢酸,a-フェニル-,4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-3イルエステル;ホスホロチオ酸,o-[4-[3-[(ジエトキシホスフィノチオイル)オキシ]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-イル]フェニル]o,o-ジエチルエステル;ホスホロチオ酸,o-[3-[3-[(ジエトキシホスフィノチオイル)オキシ]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-イル]フェニル]o,o-ジエチルエステル;リン酸,ジエチル4-(4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-イル)フェニルエステル;4H-1-ベンゾピラン-4-オン,2-フェニル-3-(ホスホノオキシ)-;フラボン,3-ヒドロキシ-,リン酸二水素二アンモニウム塩;4H-1-ベンゾピラン-4-オン,2-フェニル-3-(ホスホノオキシ)-,マグネシウム塩(1:1),五水化物;4H-1-ベンゾピラン-4-オン,2-[3-ヒドロキシ-4-(ホスホノオキシ)フェニル]-;3',4'-ジヒドロキシフラボン-4'-リン酸;3'4'-ジヒドロキシフラボン-4'-β-D-グルコピラノシドナトリウム塩;3',4'-ジヒドロキシフラボン-4'-β-D-リボフラノシドナトリウム塩ではない。 - Eは、エステル、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、リン酸エステル、スルファメート、スルホン酸エステル、ホスファメート、ホスホン酸エステル、スルホナート、双性イオン種、アミノ酸、ホスホン酸アミノ、非環式アミン、環式アミン、四級アンモニウム陽イオン、ポリエチレングリコール、オリゴ糖またはデンドリマーから選択される請求項40に記載の化合物。
- Eは、エステル、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、リン酸エステル、ポリエチレングリコール、オリゴ糖またはデンドリマーから選択される請求項40または41に記載の化合物。
- Eは、エステル、カルボン酸またはリン酸エステルから選択される請求項40から42のいずれか一項に記載の化合物。
- Wは、Oである請求項44に記載の化合物。
- Xは、Hである請求項44または45に記載の化合物。
- Qは、置換または非置換の低級アルキレンである請求項47に記載の化合物。
- Wは、Oである請求項47または48に記載の化合物。
- YおよびZは、Oである請求項50に記載の化合物。
- Lは、存在し、-CO-、エステル、フェノール、ホスホン酸エステル、カルバメート、カルボネートまたはマニッシュ塩基から選択される請求項40から52のいずれか一項に記載の化合物。
- Lは、-CO-である請求項40から53のいずれか一項に記載の化合物。
- Dは、存在し、1つまたは複数のヘテロ原子に場合によって割り込まれた置換または非置換のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、あるいはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択される請求項40から54のいずれか一項に記載の化合物。
- Dは、1つまたは複数のヘテロ原子に場合によって割り込まれた置換または非置換のアルキレンである請求項55に記載の化合物。
- Qは、1つまたは複数のヘテロ原子に場合によって割り込まれた置換または非置換の低級アルキレンである請求項59に記載の化合物。
- 3-(ベンジルオキシカルボニルブチルカルボニルオキシ)フラボン;3-ヒドロキシフラボン-3-ヘミアジペート;4'-(ベンジルオキシ)-3-(ベンジルオキシカルボニルブチルカルボニルオキシ)フラボン;4'-ヒドロキシフラボン-3-ヘミアジペート;3',4'-ジベンジルオキシ-3-(ベンジルオキシカルボニルブチルカルボニルオキシ)フラボン;3',4'-ジヒドロキシフラボン3-ヘミアジペート;3,4'-ジ-(ベンジルオキシカルボニルブチルカルボニルオキシ)フラボン;フラボン3,4'-ビス(ヘミアジペート);3,7-ジ-(ベンジルオキシカルボニルブチルカルボニルオキシ)フラボン;3,7-ジヒドロキシフラボン3,7-ビス(ヘミアジペート);4'-ヒドロキシ-3-ヒドロキシフラボン-3-四級アンモニウムエステル;4'-(ベンジルオキシ)-3-(ジベンジルオキシホスホリルオキシ)フラボンおよび3-ヒドロキシフラボン-3-リン酸二ナトリウム塩からなる群から選択される化合物。
- 請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物を合成するための方法。
- 栄養補助食品として許容可能な担体または希釈剤を、一般式Iの少なくとも1つの化合物とともに含む栄養補助食品組成物(nutraceutical composition)。
--- は、一重または二重結合を表し、
R1、R2、R3、R4、R5は、H、OH、または式(Ia):
Oは、酸素であり、
Lは、酸素、および存在する場合にDに共有結合し、または酸素およびEに共有結合するリンカー基であり、または存在せず、
Dは、約1から20個の炭素原子と同等の鎖長を有するスペーサー基であり、または存在せず、
Eは、可溶化基である)による基から独立に選択され、
ただし、R1、R2、R3、R4、R5の少なくとも1つは、HまたはOH以外である]
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