ES2217882T3 - 4-(aminoalcoxy)benzofuranos como inhibidores de n-miristoiltransferasa. - Google Patents

4-(aminoalcoxy)benzofuranos como inhibidores de n-miristoiltransferasa.

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Hirosato Ebiike
Toshihiko Fujii
Kenichi Kawasaki
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Miyako Masubuchi
Tatsuo Ohtsuka
Shinji Tsujii
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Abstract

Compuestos bicíclicos de la **fórmula** en la que R1 es hidrógeno, un anillo heterocíclico sin sustituir o sustituido, R2 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo o ciclo alquilalquilo sin sustituir o sustituidos; R3, R4 y R5 con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno; R6 y R7 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir o sustituido, un anillo aromático o un anillo alifático que pueden contener heteroátomo(s); o bien R6 y R7 junto con los Q2, N y Q3 adyacentes forman un anillo alifático que pueden contener otro(s) heteroátomo(s); o bien Q1 y R6 junto con los N y Q2 adyacentes forman un anillo alifático que puede tener otro(s) heteroátomos(s); R8, R9 y R10 con independencia entre sí significan hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituidos, un anillo aromático o un anillo alifático que puede tener heteroátomo(s); o bien R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo alifático que puede tener otro(s) heteroátomo(s).

Description

4-(aminoalcoxi)benzofuranos como inhibidores de N-miristoiltransferasa.
La presente invención se refiere nuevos compuestos bicíclicos que tiene actividad inhibidora de la N-miristoiltransferasa (nombrada a continuación NMT) y actividad antifúngica, a procesos para la obtención de los mismos, al uso de dichos compuestos y de composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos en la terapia médica.
La NMT es una enzima que transfiere los miristatos de ácidos grasos celulares partiendo del miristoil-CoA a grupos glicina terminales de proteínas celulares eucarióticas. Se ha publicado que la N-miristoilación de diversas proteínas G, la Gpa1, la Arf1, la Arf2 y la Vps15, que son esenciales para el crecimiento fúngico, es indispensable para su actuación sobre el Saccharomyces cerevisiae (K.J. Lodge y col., Proc. Natl. Acad. Sci., vol. 91, pp. 12008-12012, 1994; D.R. Johnson y col., D. R. Johnson y col., Annu. Rev. Biochem., vol. 63, pp. 869-914, 1994; Stearns T. y col., Mol. Cell Biol., vol. 10, pp. 6690-6699, 1990; P.K. Harman y col., Cell, vol. 64, pp. 425-437, 1991). Los estudios genéticos han puesto de manifiesto además que esta enzima es esencial para la viabilidad de los hongos, incluidos los hongos patógenos de importancia médica. Por ejemplo, las acciones esenciales de la enzima en el S. cerevisiae se han estudiado por Robert J. Duronio y col. (Proc. Natl. Acad. Sci., vol. 89, pp. 4129-4133, 1992), las acciones esenciales en la Candida albicans se han estudiado por Robin A. Weiberg y col. (Molecular Microbiology, vol. 16, pp. 241-250, 1995) y las acciones esenciales en el Cryptococcus neoformans se han publicado por K. J. Lodge y col. (Proc. Natl. Acad. Sci., vol. 91, pp. 12008-12012, 1994). Se cree además que la NMT es una diana para el desarrollo de fármacos fungicidas. Según la presente invención se ha encontrado que los compuestos bicíclicos anteriores de la fórmula [I] presentan actividad inhibidora de la NMT y actividad antifúngica.
La presente invención se refiere en particular a nuevos compuestos bicíclicos de la fórmula [I]
1
en la que
R^{1} es hidrógeno, un anillo heterocíclico sin sustituir o sustituido,
2
R^{2} es hidrógeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituidos;
R^{3}, R^{4} y R^{5} con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno;
R^{6} y R^{7} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir o sustituido, un anillo aromático o un anillo alifático que pueden contener heteroátomo(s); o bien R^{6} y R^{7} junto con los Q^{2}, N y Q^{3} adyacentes forman un anillo alifático que pueden contener otro(s) heteroátomo(s); o bien Q^{1} y R^{6} junto con los N y Q^{2} adyacentes forman un anillo alifático que puede tener otro(s) heteroátomos(s);
R^{8}, R^{9} y R^{10} con independencia entre sí significan hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituidos, un anillo aromático o un anillo alifático que puede tener heteroátomo(s); o bien R^{9} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo alifático que puede tener otro(s) heteroátomo(s);
Q^{1} es un alquileno inferior sin sustituir o sustituido y distinto del metileno sin sustituir o sustituido;
Q^{2} y Q^{3} independencia entre sí son un enlace sencillo o alquileno inferior sin sustituir o sustituido;
Q^{4} es un enlace sencillo, carbonilo, oxima, O-éter de oxima que lleva un resto alquilo inferior, alquenilo inferior, aralquilo o arilo sin sustituir o sustituido sobre el átomo de oxígeno; o alquileno inferior sin sustituir o sustituido;
Q^{5} es un enlace sencillo o carbonilo; y
x es un número entero de 0 a 2;
con la condición de que cuando R^{1} es -COOC_{2}H_{5}, entonces
3
y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
A menos que se indique lo contrario, las definiciones siguientes se establecen para ilustrar y definir los significados y el alcances de los diversos términos empleados para describir la presente invención.
En esta descripción, el término "anillo heterocíclico" se emplea para significa un resto de un anillo de 3 a 10 eslabones que contiene uno o varios heteroátomos, por ejemplo N, S y O.
El término "inferior" se emplea para significar un resto que tiene de 1 a 5, con preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario.
El término "alquilo" se refiere a un resto hidrocarburo alifático monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 5, con preferencia de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alquenilo" se refiere a un resto hidrocarburo alifático insaturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 3 a 5 átomos de carbono.
El término "aralquilo" se refiere a un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 5, con preferencia de 1 a 3 átomos de carbono y que tiene un resto aromático carbocíclico monovalente, por ejemplo el fenilo, el naftilo eventualmente mono-, di-, tri- o tetrasustituido, con independencia de su aparición, por alquilo inferior, trifluormetilo, halógeno, etcétera.
El término "cicloalquilo" se refiere a un resto carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, con preferencia de 3 a 6 átomos de carbono.
El término "cicloalquilalquilo" significa un resto carbonado alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 5, con preferencia de 1 a 4 átomos de carbono y que tiene un resto carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, con preferencia de 3 a 6 átomos de carbono.
El término "anillo aromático" se refiere a un resto hidrocarburo aromático monovalente de 5 a 10 eslabones, es decir "arilo", o un resto heteroaromático.
El término "anillo alifático" significa un resto carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, con preferencia de 3 a 6 átomos de carbono.
El término "heteroátomo" significa N, O o S.
El término "alquileno inferior" significa un resto hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 5, con preferencia de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "acilo" significa un resto carbonilo monovalente que tiene un hidrógeno, un anillo heterocíclico ya definido, un resto alquilo inferior ya definido, un resto aralquilo ya definido, un resto cicloalquilo ya definido, un resto cicloalquilalquilo ya definido o un anillo aromático ya definido antes.
El término "aciloxi" significa un resto oxi monovalente que tiene un resto acilo ya definido antes.
El término "alcoxi" significa un grupo -O-R', en el que R' es un grupo alquilo.
La presente invención se refiere también al uso de los compuestos de la fórmula [I] en la profilaxis y/o el tratamiento de micosis. Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula [I] como principio activo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los grupos respectivos de la fórmula [I], ya definidos anteriormente, se ilustran seguidamente con mayor detalle.
En una forma preferida de ejecución, R^{1} es hidrógeno, un anillo heterocíclico sin sustituir o sustituido,
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en los que R^{8}, R^{9} y R^{10} son independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituidos o un anillo aromático o un anillo alifático que puede tener heteroátomo(s); o bien R^{9} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo alifático que puede tener otros heteroátomo(s); y Q^{4} es un enlace sencillo, un grupo carbonilo, oxima u O-éter de oxima que sobre el átomo de oxígeno tiene un resto alquilo inferior, alquenilo inferior, aralquilo o arilo sustituido o sin sustituir, o un alquileno inferior sin sustituir o sustituido; Q^{5} es un enlace sencillo o un grupo carbonilo; y x es un número entero de 0 a 2.
En las anteriores definiciones de R^{1}, el término "anillo heterocíclico" significa un anillo de 3 a 10 eslabones que contiene uno o varios heteroátomos, por ejemplo N, S u O, con preferencia de 1 a 4. Con mayor preferencia, el término "anillo heterocíclico sin sustituir" significa oxazolilo, tiazolilo, 4,5-dihidro-oxazolilo, 4,5-dihidro-tiazolilo, furilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, etcétera, con mayor preferencia oxazolilo, tiazolilo, 4,5-dihidro-oxazolilo y 4,5-dihidro-tiazolilo.
El término "anillo heterocíclico sustituido" significa un anillo heterocíclico ya definido antes que tiene uno o varios sustituyentes, por ejemplo F, Cl, Br, I, hidroxi, hidroximetilo, nitro, ciano y amino sin sustituir o sustituido, (alcoxi inferior)carbonilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilalquilo, aralquilo, carbamoílo, acilo, aciloxi, (anillo heterocíclico)-carbonilo y anillo heterocíclico. Los sustituyentes preferidos del anillo heterocíclico son alquilo inferior sustituido o sin sustituir, alcoxi inferior, (alcoxi inferior)carbonilo, (alquilo inferior)carbamoílo, arilcarbamoílo, un anillo heterocíclico, cicloalquilalquilo, (anillo heterocíclico)carbonilo eventualmente sustituido por alquilo inferior, anillo heterocíclico, halógeno, (alcoxi inferior)carbonilo. El término "(anillo heterocíclico)carbonilo" significa un resto carbonilo monovalente que está unido a un átomo de nitrógeno del anillo heterocíclico, que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno en el anillo, con preferencia el piperazinilcarbonilo sin sustituir o sustituido, el piperidinilcarbonilo, tiazolidinilcarbonilo, morfolinocarbonilo, oxazolidinilcarbonilo eventualmente sustituidos por alquilo inferior, alcoxi inferior, aralquilo, (alcoxi inferior)carbonilo, halógeno, nitro, cianocarbamoílo, hidroxi o amino. "Anillo heterocíclico sustituido" significa con preferencia (alcoxi inferior)carbonil-oxazolilo, (alcoxi inferior)carbonil-tiazolilo, cicloalquilalquil-(alcoxi inferior) carbonil-oxazolilo, (alquilo inferior)-piperazina-carbonil-oxazolilo, (alquilo inferior)carbamoil-oxazolilo, (alcoxi inferior) carbonil-piperidina-carbonil-oxazolilo, {(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-carbamoil}-oxazolilo, (difluorfenil-carbamoil)-oxazolilo, (alcoxi inferior)carbonil-tiazolil-oxazolilo, cicloalquilalquil-(alcoxi inferior)carbonil-dihidrooxazolilo, cicloalquilalquil-(alquilo inferior)piperazina-carbonil-dihidro-oxazolilo, (difluor-bencil)-(alquilo inferior)-piperazina-carbonil-dihidro-oxazolilo y con mayor preferencia el 4-etoxicarbonil-oxazolilo, 4-etoxicarbonil-tiazolilo, 5-ciclohexilmetil-4-etoxicarbonil-oxazolilo, 4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-oxazolilo, 4-(isopropilcarbamoil)-oxazolilo, 4-(3-etoxicarbonil-1-piperidina-1-carbonil)-oxazolilo, 4-{(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-carbamoil]-oxazolilo, 4-(2,4-difluorfenil-carbamoil)-oxazolilo, 4-(4-etoxicarbonil-tiazol-2-il)-oxazolilo, 5-ciclohexilmetil-4-etoxicarbonil-4,5-dihidro-oxazolilo, 5-ciclohexilmetil-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-4,5-dihidro-oxazolilo, 5-(difluor-bencil)-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-4,5-dihidro-oxazolilo, etcétera, y con la mayor preferencia el 5-ciclohexilmetil-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-4,5-dihidro-oxazolilo y el 5-(difluor-bencil)-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-4,5-dihidro-oxazolilo.
"Amino sin sustituir o sustituido" significa -NH_{2}, mono(alquilo inferior)-amino, monoaril-amino, monocicloalquil-amino, monocicloalquilalquil-amino y di(alquilo inferior)-amino.
R^{8}, R^{9} y R^{10} del resto R^{1} tienen los significados definidos antes, en ellos:
"Alquilo inferior sin sustituir" significa un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena lineal o ramificada, de 1 a 5, con preferencia de 1 a 4 átomo(s) de carbono, p.ej. metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, tert-butilo y sec-butilo. "Alquilo inferior sin sustituir" significa con preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, tert-butilo, etcétera.
"Alquilo inferior sustituido" significa un resto alquilo inferior, ya definido antes, sustituido con independencia entre sí por uno o varios restos, tales como F; Cl; Br; I; hidroxi; nitro; ciano; hidroximetilo; alcoxi inferior sin sustituir o sustituido por uno o varios resto(s), tales como halógeno, hidroxi, nitro, ciano y amino sin sustituir o sustituido; (alcoxi inferior)carbonilo sin sustituir o sustituido por uno o varios resto(s), tales como halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior, (alcoxi inferior)carbonilo y amino sin sustituir o sustituido; amino sin sustituir o sustituido por uno o varios resto(s), tales como alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y arilo; carbamoílo sin sustituir o sustituido por uno o varios resto(s), por ejemplo alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y arilo; acilo sin sustituir o sustituido por uno o varios resto(s) tales como halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior, (alcoxi inferior)carbonilo y amino sin sustituir o sustituido; aciloxi sin sustituir o sustituido por uno o varios resto(s), tales como halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior, (alcoxi inferior)carbonilo y amino sin sustituir o sustituido; anillo heterocíclico sin sustituir o sustituido por uno o varios resto(s), tales como halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior, (alcoxi inferior)carbonilo y amino sin sustituir o sustituido; imino sin sustituir o sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y arilo; amidino sin sustituir o sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y arilo y guanidinio sin sustituir o sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y arilo, con preferencia hidroxi, amino, piridilo, Cl, F, (alcoxi inferior)carbonilo, mono(alquilo inferior)-amino, di(alquilo inferior)-amino, imidazolilo, carboxi, alcoxi inferior y amidino, con la mayor preferencia hidroxi y F. El término "alquilo inferior sustituido" significa con la mayor preferencia hidroximetilo, 2-hidroxi-1,1-dimetil-etilo, 3-amino-2,2-dimetil-etilo, 2-piridil-etilo, 2,2,2-trifluoretilo, 2,2,3,3-tetrafluorpropilo, 2,2,3,3,3-pentafluorpropilo, 2-metoxicarbonil-etilo, 2-dimetilamino-etilo, piridilmetilo, 3-(imidazolil)propilo, 2-(imidazolil)etilo, carboxilmetilo, etoxicarbonilmetilo, amidino, etcétera, con la mayor preferencia hidroximetilo y 2,2,2-trifluoretilo.
"Aralquilo sin sustituir o sustituido" significa un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena lineal o ramificada, es decir, un resto alquilo inferior de 1 a 5, con preferencia de 1 a 3 átomo(s) de carbono que tiene un resto aromático carbocíclico. El resto aromático, por ejemplo un resto fenilo o naftilo, está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi, amino, nitro, carbonilo, ciano, acilo, aciloxi, carbamoílo y metilendioxi, con preferencia entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, hidroxi y metilendioxi, tales como el fenilo, naftilo, benzo[1,3]dioxo-5-ilo, mono- y di(alquilo inferior)fenilo, (alcoxi inferior)fenilo, nitrofenilo, aminofenilo, cianofenilo, (alcoxi inferior)carbonilfenilo, carbamoilfenilo, hidroxifenilo, acilfenilo, aciloxifenilo, mono-, di- y tri-fluorfenilo, mono- y di-clorofenilo, bromofenilo e yodofenilo. "Aralquilo sin sustituir o sustituido" significa con preferencia bencilo, 2-fenetilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, fluorbencilo, difluorbencilo, clorobencilo, diclorobencilo, metoxibencilo, etoxibencilo, metilbencilo, dimetilbencilo, dimetoxibencilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, (hidroxifenil)etilo, dihidroxibencilo, (dihidroxifenil)etilo, dimetilaminobencilo, trifluorbencilo, etcétera, con más preferencia 2-fenetilo y benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilo, fluorbencilo, difluorbencilo y trifluorbencilo.
"Cicloalquilo sin sustituir o sustituido" significa un anillo de 3 a 7 eslabones, que no contiene ningún heteroátomo en el anillo. El resto cicloalquilo, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi, amino, nitro, carbonilo, ciano, acilo, aciloxi y carbamoílo, con preferencia entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxi. "Cicloalquilo sin sustituir o sustituido" significa con preferencia ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, hidroxiciclohexilo, etcétera, con mayor preferencia ciclohexilo. "Cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituido" significa alquilo inferior sustituido por cicloalquilo. El cicloalquilo, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi, amino, nitro, carbonilo, ciano, acilo, aciloxi y carbamoílo, con preferencia alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxi.
"Cicloalquilalquilo sin sustituir" significa con preferencia 2-ciclohexiletilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, 3-ciclohexilpropilo, (2-metilciclopropil)metilo, etcétera, con más preferencia 2-ciclohexiletilo.
"Anillo aromático sin sustituir" significa un anillo aromático monocíclico, por ejemplo el fenilo, furilo, tienilo, pirimidinilo y piridilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo y un anillo aromático fusionado, por ejemplo naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, indolilo, benzoxazolilo y benzotiazolilo. "Anillo aromático sin sustituir" significa piridilo, fenilo, naftilo, tienilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, etcétera, con mayor preferencia fenilo, imidazolilo y piridilo.
"Anillo aromático sustituido" significa un anillo aromático, ya definido anteriormente, que tiene uno o varios resto(s) elegidos con independencia entre sí entre F, Cl, Br, I, nitro, ciano, hidroxi, hidroximetilo y alquilo inferior sin sustituir o sustituido, ya definido antes, alcoxi inferior, amino, (alcoxi inferior)carbonilo, carbamoílo, metilendioxi, acilo y aciloxi. "Anillo aromático sustituido" significa con preferencia mono-, di- o triclorofenilo, mono-, di-, tri-, tetra- o pentafluorfenilo, bromofluorfenilo, (alcoxi inferior)carbonilfenilo, morfolinofenilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, (alcoxi inferior)fenilo, di(alcoxi inferior)fenilo, cianofenilo, nitrofenilo, (alquilo inferior)imidazolilo, (alcoxi inferior)carbonil-benzofuranilo, (alcoxi inferior)-(alquilo inferior)benzofuranilo, carbamoil-benzofuranilo, fenilimidazolilo, (alquilo inferior)nitrofenilo y (alquilo inferior)-(haloalquilo inferior)pirazol, con mayor preferencia clorofenilo, diclorofenilo, triclorofenilo, fluorfenilo, difluorfenilo, trifluorfenilo, tetrafluorfenilo, pentafluorfenilo, etoxicarbonilfenilo, morfolinofenilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, cianofenilo, nitrofenilo, trifluorfenilo, 5-metil-imidazol-4-ilo, 2-etoxicarbonil-benzofuran-5-ilo, 2-etoximetil-benzofuran-5-ilo, 2-carbamoil-benzofuran-5-ilo, 2-fenilimidazol-4-ilo, 4-metil-2-nitrofenilo, 4-metil-3-nitrofenilo, 1-metil-5-(trifluormetil)pirazol-3-ilo, etcétera, y con la mayor preferencia fluorfenilo, difluorfenilo, trifluorfenilo, bromofluorfenilo, cianofenilo, nitrofenilo, 1-metil-5-(trifluorfenil)pirazol-3-ilo y clorofenilo.
"Anillo alifático sin sustituir o sustituido que puede contener otro(s) heteroátomo(s)" significa con preferencia pirrolidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofurilo, morfolinilo, piperidilo, piperazinilo, 1-metilpiperazinilo, etcétera.
"Anillo alifático que puede contener otro(s) heteroátomo(s) junto con el nitrógeno adyacente", formado por R^{9} y R^{10}, significa con preferencia un anillo de 1 a 3 heteroátomos, elegidos con independencia entre sí entre N, S y O, p.ej. pirrolidina, piperidina, piperazina, (alquilo inferior)piperazina, p.ej. 4-metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, etcétera, con más preferencia piperidina, 4-metilpiperazina y morfolina.
"Alquileno inferior sin sustituir" significa alquileno inferior, ya definido antes, por ejemplo metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno y pentametileno.
"Alquileno inferior sustituido" significa alquileno inferior sin sustituir, ya definido antes, que tiene uno o varios restos elegidos con independencia entre sí entre F, Cl, Br, I, nitro, hidroxi, hidroximetilo, ciano y alquilo inferior sin sustituir o sustituido, alcoxi inferior, amino, (alcoxi inferior)carbonilo, carbamoílo, carboxilo, acilo y aciloxi, con preferencia hidroxilo y alquilo inferior sin sustituir.
En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a compuestos de la fórmula [I], en la que R^{1} es un anillo heterocíclico sin sustituir o sustituido.
En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a compuestos de la fórmula [I], en la que R^{1} es "-COOOR^{8}", en el que R^{8} es hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir o sustituido, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, un anillo aromático o un anillo alifático que puede contener heteroátomo(s), con preferencia de 1 a 3. Con mayor preferencia, R^{8} es alquilo inferior sin sustituir o sustituido o cicloalquilo y con mayor preferencia R^{1} significa metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, 2-ciclohexiletiloxicarbonilo, etcétera, y con la mayor preferencia etoxicarbonilo y 2-ciclohexiletiloxicarbonilo.
En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a compuestos de la fórmula [I], en la que R^{1} es
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en el que R^{9} y R^{10} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir o sustituidos, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, un anillo aromático o un anillo alifático que puede contener heteroátomo(s), con preferencia de 1 a 3, o en el que R^{9} y R^{10} junto con el nitrógeno adyacente forman un anillo alifático que puede contener otro(s) heteroátomo(s), con preferencia de 1 a 3.
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significa con preferencia aralquilcarbamoílo sustituido o sin sustituir, cicloalquilcarbamoílo, (alquilo inferior)carbamoílo, cicloalquilalquilcarbamoílo o arilcarbamoílo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, nitro, (alcoxi inferior)carbonilo, halógeno, metilendioxi, morfolino, amino sin sustituir o sustituido, etcétera; con mayor preferencia, el grupo anterior significa metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, propilcarbamoílo, isopropilcarbamoílo, butilcarbamoílo, isobutilcarbamoílo, tert-butilcarbamoílo, fenilcarbamoílo, cianofenilcarbamoílo, nitrofenilcarbamoílo, etoxicarbonilfenilcarbamoílo, fluorfenilcarbamoílo, clorofenilcarbamoílo, difluorfenilcarbamoílo, trifluorfenilcarbamoílo, 2-ciclohexiletilcarbamoílo, (benzo[1,3]dioxol-5-il)carbamoílo, morfolinofenilcarbamoílo, dimetoxifenilcarbamoílo, etcétera, con mayor preferencia etoxicarbonilfenilcarbamoílo, fluorfenilcarbamoílo, clorofenilcarbamoílo, difluorfenilcarbamoílo y trifluorfenilcarbamoílo.
En otra forma preferida de ejecución, la invención abarca compuestos de la fórmula [I], en la que R^{1} es
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en la que R^{9} y R^{10} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir o sustituidos, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, un anillo aromático o un anillo alifático que puede contener otro(s) heteroátomo(s), con preferencia de 1 a 3, o bien R^{9} y R^{10} junto con el nitrógeno adyacente pueden formar un anillo alifático que puede contener otro(s) heteroátomo(s), con preferencia de 1 a 3; con mayor preferencia
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significa aralquiltiocarbamoílo sin sustituir o sustituido, cicloalquiltiocarbamoílo, (alquilo inferior)tiocarbamoílo, cicloalquilalquiltiocarbamoílo o ariltiocarbamoílo, eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre ciano, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, (alcoxi inferior)carbonilo, metilendioxi, morfolino, amino sin sustituir o sustituido, etcétera; con la mayor preferencia, el grupo significa metiltiocarbamoílo, etiltiocarbamoílo, propiotiocarbamoílo, isopropiltiocarbamoílo, butiltiocarbamoílo, isobutiltiocarbamoílo, tert-butiltiocarbamoílo, feniltiocarbamoílo, cianofeniltiocarbamoílo, nitrofeniltiocarbamoílo, etoxicarbonilfeniltiocarbamoílo, fluorfeniltiocarbamoílo, clorofeniltiocarbamoílo, difluorfeniltiocarbamoílo, trifluorfeniltiocarbamoílo 2-ciclohexiletiltiocarbamoílo, (benzo[1,3]dioxol-5-il)tiocarbamoílo, morfolinofeniltiocarbamoílo, dimetoxifeniltiocarbamoílo, etcétera y con mayor preferencia etoxicarbonilfeniltiocarbamoílo, fluorfeniltiocarbamoílo, clorofeniltiocarbamoílo, difluorfeniltiocarbamoílo y trifluorfeniltiocarbamoílo.
En otra forma preferida de ejecución, la invención abarca compuestos de la fórmula [I], en la que R^{1} es
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en el que R^{9} y R^{10} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir o sustituido, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo; o bien R^{9} y R^{10} junto con el nitrógeno adyacente pueden formar un anillo alifático que puede contener otro(s) heteroátomo(s), con preferencia de 1 a 3; y Q^{4} es un enlace sencillo, carbonilo, alquilo inferior sin sustituir o sustituido.
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significa con preferencia (alquilo inferior)aminometilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilaminometilo o arilaminometilo opcionalmente sustituido por amino, hidroxi, ciano, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, (alcoxi inferior)carbonilo, halógeno, metilendioxi, morfolino, etcétera. Con mayor preferencia, el grupo anterior significa N-metilaminometilo, N-etilaminometilo, N-propilaminometilo, N-isopropilaminometilo, N-butilaminometilo, N-isobutilaminometilo, N-(tert-butilamino)metilo, N-fenilaminometilo, N-(etoxicarbonilfenilamino)metilo, N-(fluorfenilamino)metilo, N-(clorofenilamino)metilo, N-(difluorfenilamino)metilo, N-(trifluorfenilamino)metilo, N-(2-ciclohexiletilamino)metilo, N-(benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)metilo, (morfolinofenilamino)metilo, N-(dimetoxifenilamino)metilo, etcétera, con mayor preferencia N-(etoxicarbonilfenilamino)metilo, N-(fluorfenilamino)metilo, N-(clorofenilamino)metilo, N-(difluorfenilamino)metilo y N-(trifluorfenilamino)metilo.
En otra forma preferida de ejecución, la invención comprende compuestos de la fórmula [I], en la que R^{1} es 
\hbox{ -Q ^{4} -R ^{8}  ,}
en el que R^{8} es hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir o sustituido, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, un anillo aromático o un anillo alifático que puede contener heteroátomo(s), con preferencia de 1 a 3; y Q^{4} es un enlace sencillo, carbonilo, oxima, O-éter de oxima que sobre el átomo de oxígeno tiene un grupo alquilo inferior sustituido o sin sustituir, alquenilo inferior, aralquilo o un resto arilo, o significa alquileno inferior sin sustituir o sustituido. 
\hbox{ -Q ^{4} -R ^{8}  }
significa con preferencia hidrógeno, formilo, alquilo inferior sin sustituir o sustituido, (alquilo inferior)carbonilo, oxima que lleva un anillo aromático, O-éter de oxima que lleva un anillo aromático, carbonilo que lleva un anillo aromático o alquilo inferior que lleva un anillo aromático, eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre hidroxi, halógeno, ciano, nitro, morfolino y alquilo inferior sustituido o sin sustituir, alcoxi inferior, (alcoxi inferior)carbonilo, (alquilo inferior)amino-alquilo inferior o (arilmetilamino)alquilo inferior. El sustituyente sobre el átomo de oxígeno del O-éter de oxima que lleva un anillo aromático y está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre hidroxi; halógeno; ciano; nitro; morfolino; y alquilo inferior sin sustituir o sustituido, alquenilo inferior, alcoxi inferior, (alcoxi inferior)carbonilo (alquilo inferior)amino-alquilo inferior y (arilmetilamino)alquilo inferior, es con preferencia un grupo alquilo inferior, alquenilo inferior, aralquilo o arilo. Con mayor preferencia, "-Q^{4}-R^{8}" significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, fenilo, 2-metoxifenilo, formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo, benzoílo, imidazolcarbonilo, metilimidazolcarbonilo, metilpiridinacarbonilo, piridinacarbonilo, (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-carbonilo, (5,6-difluor-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-carbonilo, [1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-benzoimidazol-2-il]-carbonilo, [1-(2-piridil-etil)-1H-benzoimidazol-2-il]-carbonilo, hidroxiimino-(5-metil-piridin-2-il)-metilo, etoxiimino-(5-metil-piridin-2-il)-metilo, (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-hidroxiimino-metilo, (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(4-nitro-benciloxiimino)-metilo, (4,5-dimetiltiazol-2-il)-fenoxiimino-metilo, aliloxiimino-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-metilo, (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-etoxiimino-metilo, 2-etoxicarboniletilo, 2-feniletilo, 2-(clorofenil)etilo, 2-(nitrofenil)etilo, 2-(cianofenil)etilo, 2-(trifluormetilfenil)etilo, 2-(morfolinofenil)etilo, 2-(fluorfenil)etilo, 2-(difluorfenil)etilo, 2-(trifluorfenil)etilo, 2-(tetrafluorfenil)etilo, 2-(bromofluorfenil)etilo, bencilo, 5-etoxicarbonil-2-hidroxibencilo, (difluorfenil)-hidroxi-metilo, fenil-hidroxi-metilo 1-hidroxipropilo, 4-(3-tert-butilaminopropil)-3-metilbenzofuran-2-ilo, 3-metil-4-{3-(piridin-3-ilmetil)amino]propil}benzofuran-2-ilo, etcétera, con mayor preferencia 2-(clorofenil)etilo, 2-(nitrofenil)etilo, 2-(cianofenil)etilo, 2-feniletilo, 2-(fluorfenil)etilo, 2-(difluorfenil)etilo, (5,6-difluor-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-carbonilo, [1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-benzoimidazol-2-il]-carbonilo, [1-(2-piridil-etil)-1H-benzoimidazol-2-il]-carbonilo, metilimidazolcarbonilo, metilpiridinacarbonilo y piridinacarbonilo.
En otra forma preferida de ejecución, la invención comprende compuestos de la fórmula [I], en la que R^{1} es 
\hbox{ -Q ^{4} -OR ^{8}  ,}
en el que R^{8} es hidrógeno, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, un anillo aromático o un anillo alifático que puede contener heteroátomo(s), con preferencia de 1 a 3; y Q^{4} es un enlace sencillo, carbonilo, alquileno sin sustituir o sustituido. "-Q^{4}-OR^{8}" significa con preferencia (alcoxi inferior)-alquilo inferior sin sustituir o sustituido, (ariloxi)-alquilo inferior o (arilalcoxi)alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre hidroxi, hidroximetilo, aminoalquilo, alcoxi inferior, (alcoxi inferior)alquilo inferior, halógeno, ciano, nitro, morfolino, alquilo inferior, (alcoxi inferior)carbonilo, (alquilo inferior)carbonilo, (haloalquilo inferior)alquilo inferior, (haloalcoxi inferior)alquilo inferior o metilendioxi. "-Q^{4}-OR^{8}" significa con mayor preferencia (2,2,2-trifluoretoxi)metilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo, isobutoximetilo, tert-butoximetilo, feniloximetilo, (clorofenil)oximetilo, (2-(etoximetil)benzofuran-5-il)oximetilo, (2-(hidroximetil) benzofuran-5-il)oximetilo, (2-(aminometil)benzofuran-5-il)oximetilo, (2-(etoxicarbonil)benzofuran-5-il)oximetilo, (2-(2,2,2-trifluoretoximetil)benzofuran-5-il)oximetilo, (2-acetilbenzofuran-4-il)oximetilo, (trifluormetilfenil)oximetilo, (morfolinofenil)oximetilo, (fluorfenil)oximetilo, (difluorfenil)oximetilo, (trifluorfenil)oximetilo, (tetrafluorfenil)oximetilo, (bromofluorfenil)oximetilo, (nitrofenil)oximetilo, (cianofenil)oximetilo, 3-(fluorfenil)oxipropilo, 3-(difluorfenil)oxipropilo, 3-(trifluorfenil)oxipropilo, 3-(cianofenil)oxipropilo, 3-(fluorfenil)metiloxi)propilo, 3-(difluorfenil)metiloxipropilo, etcétera, y con mayor preferencia (fluorfenil)oximetilo, (difluorfenil)oximetilo, (trifluorfenil)oximetilo, (bromofluorfenil)oximetilo, (nitrofenil)oximetilo, (cianofenil)oximetilo y (clorofenil)oximetilo.
En otra forma preferida de ejecución, la invención comprende compuestos de la fórmula [I], en la que R^{1} es
"-Q^{4}-S(O)_{x}R^{8}", en el que R^{8} es hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituidos, un anillo aromático o un anillo alifático que puede contener heteroátomo(s), con preferencia de 1 a 3; Q^{4} es un enlace sencillo, carbonilo, alquileno inferior sin sustituir o sustituido y x es un número entero de 0 a 2.
"-Q^{4}-S(O)_{x}R^{8}" significa con preferencia (alquilo inferior)tio-alquilo inferior, (ariltio)-alquilo inferior, (aralquiltio)-alquilo inferior, (cicloalquiltio)-alquilo, (cicloalquilalquiltio)alquilo, (alquilo inferior)sulfinil-alquilo inferior, (arilsulfinil)-alquilo inferior, (aralquilsulfinil)-alquilo inferior, (cicloalquilsulfinil)-alquilo, (cicloalquilalquilsulfinil)alquilo, (alquilo inferior)sulfinil-alquilo inferior, (arilsulfonil)alquilo, (aralquilsulfonil)alquilo inferior, (cicloalquilsulfonil)alquilo o (cicloalquilalquilsulfonil)alquilo, eventualmente sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre haloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, (alcoxi inferior)carbonilo, hidroxi, halógeno, ciano, nitro y morfolino. "-Q^{4}-S(O)_{x}R^{8}" significa con mayor preferencia metiltiometilo, etiltiometilo, propiltiometilo, isopropiltiometilo, butiltiometilo, isobutiltiometilo, tert-butiltiometilo, (2-feniletil)tiometilo, feniltiometilo, (clorofenil)tiometilo, (trifluormetilfenil)tiometilo, (morfolinofenil)tiometilo, (fluorfenil)tiometilo, (difluorfenil)tiometilo, (trifluorfenil)tiometilo, (tetrafluorfenil)tiometilo, (bromofluorfenil)tiometilo, (nitrofenil)tiometilo, (cianofenil)tiometilo, metilsulfinilmetilo, etilsulfinilmetilo, propilsulfinilmetilo, isopropilsulfinilmetilo, butilsulfinilmetilo, isobutilsulfinilmetilo, tert-butilsulfinilmetilo, (2-feniletil)sulfinilmetilo, fenilsulfinilmetilo, (clorofenil)sulfinilmetilo, (trifluormetilfenil)sulfinilmetilo, (morfolinofenil)sulfinilmetilo, (fluorfenil)sulfinilmetilo, (difluorfenil)sulfinilmetilo, (trifluorfenil)sulfinilmetilo, (tetrafluorfenil)sulfinilmetilo, (bromofluorfenil)sulfinilmetilo, (nitrofenil)sulfinilmetilo, (cianofenil)sulfinilmetilo, metilsulfonilmetilo, etilsulfonilmetilo, propilsulfonilmetilo, isopropilsulfonilmetilo, butilsulfonilmetilo, isobutilsulfonilmetilo, tert-butilsulfonilmetilo, (2-feniletil)sulfonilmetilo, fenilsulfonilmetilo, (clorofenil)sulfonilmetilo, (trifluormetilfenil)sulfonilmetilo, (morfolinofenil)sulfonilmetilo, (fluorfenil)sulfonilmetilo, (difluorfenil)sulfonilmetilo, (trifluorfenil)sulfonilmetilo, (tetrafluorfenil)sulfonilmetilo, (bromofluorfenil)sulfonilmetilo, (nitrofenil)sulfonilmetilo, (cianofenil)sulfonilmetilo, etcétera, con mayor preferencia etiltiometilo, propiltiometilo, tert-butiltiometilo, isopropiltiometilo, (fluorfenil)tiometilo, (difluorfenil)tiometilo, (trifluorfenil)tiometilo, (bromofluorfenil)tiometilo, (nitrofenil)tiometilo, (cianofenil)tiometilo, (clorofenil)tiometilo, etilsulfinilmetilo, propilsulfinilmetilo, tert-butilsulfinilmetilo, isopropilsulfinilmetilo, (fluorfenil)sulfinilmetilo, (difluorfenil)sulfinilmetilo, (trifluorfenil)sulfinilmetilo, (bromofluorfenil)sulfinilmetilo, (nitrofenil)sulfinilometilo, (cianofenil)sulfinilmetilo, (clorofenil)sulfinilmetilo, etilsulfonilmetilo, propilsulfonilmetilo, tert-butilsulfonilmetilo, isopropilsulfonilmetilo, (fluorfenil)sulfonilmetilo, (difluorfenil)sulfonilmetilo, (trifluorfenil)sulfonilmetilo, (bromofluorfenil)sulfonilmetilo, (nitrofenil)sulfonilmetilo, (cianofenil)sulfonilmetilo y (clorofenil)sulfonilmetilo.
En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a compuestos de la fórmula [I], en la que R^{1} es
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en el que R^{8} y R^{9} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o un anillo aromático o un anillo alifático que puede contener heteroátomo(s), con preferencia de 1 a 3.
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significa con preferencia di(alcoxi inferior)fosforilo o di(ariloxi)fosforilo. Con mayor preferencia, el grupo significa dimetoxifosforilo, dietoxifosforilo, diisopropoxifosforilo, dipropoxifosforilo, dibutoxifosforilo, difeniloxifosforilo, etcétera, con mayor preferencia dietoxifosforilo y diisopropoxifosforilo.
En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a compuestos de la fórmula [I], en la que R^{1} es "-CH=N-OR^{8}", en el que R^{8} es hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituidos o un anillo aromático o un anillo alifático que puede contener heteroátomo(s), con preferencia de 1 a 3. "-CH=N-OR^{8}" significa con preferencia (hidroxiimino)alquilo inferior sin sustituir o sustituido, (alcoxi inferior)imino-alquilo inferior, (aralquiloxiimino)alquilo inferior o (ariloxiimino)alquilo inferior. El grupo significa con mayor preferencia (hidroxiimino)metilo, (metoxiimino)metilo, (etoxiimino)metilo, (propoxiimino)metilo, (ispropoxiimino)metilo, (butoxiimino)metilo, (isobutoxiimino)metilo, (tert-butoxiimino)metilo, {(2-feniletil)oxiimino}metilo, (benciloxiimino)metilo, etcétera, con mayor preferencia (metiloxiimino)metilo, (etiloxiimino)metilo, (tert-butoxiimino)metilo y (benciloxiimino)metilo.
En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a compuestos de la fórmula [I], en la que R^{1} es
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en la que R^{9} y R^{10} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir o sustituido, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo; o bien R^{9} y R^{10} junto con el nitrógeno adyacente pueden formar un anillo alifático que puede contener otro(s) heteroátomo(s), con preferencia de 1 a 3.
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significa con preferencia (formilhidrazono)metilo, {(alquilo inferior)hidrazono}metilo o (arilhidrazono)metilo, eventualmente sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre halógeno, alquilo inferior y haloalquilo inferior, o iminometilo sustituido por un anillo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo inferior. El grupo significa con preferencia (dimetilhidrazono)metilo, (pirrolidinilimino)metilo, {4-(1,2,4-triazolil)imino}metilo, {(4-metilpiperazinil)imino}metilo, (morfolinilimino)metilo, (formilhidrazono)metilo, (fenilhidrazono)metilo, (fluorfenilhidrazono)metilo, (difluorfenilhidrazono)metilo, (trifluorfenilhidrazono)metilo, etcétera, con mayor preferencia (pirrolidinilimino)metilo, {(4-metilpiperazinil)imino}metilo y (morfolinilimino)metilo.
En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a compuestos de la fórmula [I], en la que R^{1} es "-CH=CH-R^{8}", en el que R^{8} es hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituidos o un anillo aromático o un anillo alifático que puede contener heteroátomo(s), con preferencia de 1 a 3. "-CH=CH-R^{8}" significa con preferencia (alcoxi inferior)vinilo, (alquilo inferior)vinilo o arilvinilo eventualmente sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, ciano, halometilo inferior, morfolino o nitro. El grupo significa con mayor preferencia 2-etoxicarbonilvinilo, 2-metilvinilo, 2-etilvinilo, 2-propilvinilo, 2-isopropilvinilo, 2-butilvinilo, 2-isobutilvinilo, 2-(tert-butil)vinilo, 2-fenilvinilo, 2-(clorofenil)vinilo, 2-(cianofenil)vinilo, 2-(trifluormetilfenil)vinilo, 2-(morfolinofenil)vinilo, 2-(fluorfenil)vinilo, 2-(difluorfenil)vinilo, 2-(trifluorfenil)vinilo, 2-(tetrafluorfenil)vinilo, 2-(bromofluorfenil)vinilo, 2-(nitrofenil)vinilo, 2-(cianofenil)vinilo, etcétera, con mayor preferencia 2-(fluorfenil)vinilo, 2-(difluorfenil)vinilo y 2-fenilvinilo.
En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a compuestos de la fórmula [I], en la que R^{1} es
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en el que R^{8}, R^{9} y R^{10} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo sin sustituir o sustituidos, un anillo aromático o un anillo alifático que puede contener heteroátomo(s), con preferencia de 1 a 3, o bien R^{9} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno adyacente pueden formar un anillo alifático que puede contener otro(s) heteroátomo(s), con preferencia de 1 a 3; y Q^{5} es un enlace sencillo o carbonilo.
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significa con preferencia N'-arilhidrazinocarbonilo, N-arilhidrazinocarbonilo, N'-benzoilhidrazinocarbonilo, N'-(4-morfolin-4-ilcarbamoílo) o N'-(piridinacarbonil)-hidrazinocarbonilo sin sustituir o sustituidos. El grupo anterior significa con mayor preferencia N'-(nitrofenil)-hidrazinocarbonilo, N'-(fluorfenil)-hidrazinocarbonilo, N-(fluorfenil)-hidrazinocarbonilo.
R^{2} es hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituidos, con mayor preferencia alquilo inferior o cicloalquilo sin sustituir.
En los párrafos anteriores, el término "alquilo inferior sin sustituir" significa con preferencia metilo, etilo, propilo, butilo e isobutilo, etcétera, con mayor preferencia metilo y etilo.
"Alquilo inferior sustituido" significa con preferencia hidroximetilo, etoximetilo, aminometilo, etcétera, con mayor preferencia aminometilo.
"Cicloalquilo" significa con preferencia ciclopropilo, etcétera.
"Cicloalquilalquilo" significa con preferencia ciclopentilmetilo, etcétera.
R^{6} y R^{7} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir o sustituido, un anillo aromático o un anillo alifático de 3 a 7 eslabones que puede contener heteroátomo(s), con preferencia de 1 a 3; o bien R^{6} y R^{7} junto con el Q^{2}, N y Q^{3} adyacentes pueden formar un anillo alifático que puede contener otro(s) heteroátomo(s); o bien Q^{1} y R^{6} junto con el N y el Q^{2} adyacentes forman un anillo alifático que puede contener otro(s) heteroátomo(s).
En el texto anterior, "alquilo inferior sin sustituir" significa con preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, tert-butilo y sec-butilo, etcétera, con mayor preferencia metilo, etilo, isopropilo o tert-butilo.
"Alquilo inferior sustituido" significa con preferencia un "alquilo inferior sin sustituir" ya definido antes que está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, hidroxi, amino, alcoxi inferior, p.ej. 1,1-dimetil-2-hidroxietilo, 3-amino-2,2-dimetilpropilo, hidroxipropilo, hidroxietilo, aminopropilo, aminoetilo, metoxietilo, etoxietilo, etcétera, con mayor preferencia 1,1-dimetil-2-hidroxietilo.
"Anillo aromático sin sustituir" significa con preferencia fenilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, piridilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, indolilo, benzoimidazolilo, etcétera, con mayor preferencia piridilo.
"Anillo aromático sustituido" significa un "anillo aromático sin sustituir" ya definido antes que está sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre metilendioxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno y arilo, amino sin sustituir o sustituido. El término significa con mayor preferencia benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 4-N,N-dimetilaminofenilo, cloropiridilo, 5-metil-4-imidazolilo, N-metil-2-pirrolilo, 2-fenil-4-imidazolilo, 5-metil-2-pirazinilo, etcétera.
"Anillo de 3 a 7 eslabones sin sustituir que puede contener heteroátomo(s)" significa con preferencia cicloalquilo, piperidilo, pirrolidinilo, con mayor preferencia ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 4-piperidilo, 3-pirrolidinilo, etcétera y con la mayor preferencia ciclohexilo.
"Anillo de 3 a 7 eslabones sustituido que puede contener heteroátomo(s)" significa con preferencia 1-etil-4-piperidinilo, 1-(3-piridilmetilo)-4-piperidilo, 1-indanilo, 4-metil-1-piperazinilo, tetrahidrofuran-2-on-3-ilo, 1-bencil-3-pirrolidinilo, etcétera.
"Anillo alifático sin sustituir, formado por R^{6} y R^{7} junto con los Q^{2}, N y Q^{3} adyacentes, que puede contener otro(s) heteroátomo(s)" significa con preferencia piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, pirrolidina, etcétera. "Anillo alifático sustituido, formado por R^{6} y R^{7} junto con los Q^{2}, N y Q^{3} adyacentes, que puede contener otro(s) heteroátomo(s)" significa con preferencia 4-aminometilpiperidina, 2-metilpiperidina, 3-aminopirrolidina, etcétera.
"Anillo alifático formado por Q^{1} y R^{6} junto con los N y Q^{2} adyacentes que puede contener otro(s) heteroátomo(s)" significa con preferencia un anillo de piperidina. Y de este modo, cuando Q^{1} y R^{6} junto con los N y Q^{2} adyacentes forman un anillo alifático que puede contener otro(s) heteroátomo(s), el resto
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de la fórmula [I] significa con preferencia
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En una forma preferida de ejecución, la invención comprende los compuestos de la fórmula [I], en la que R^{6} es hidrógeno y R^{7} es alquilo inferior sin sustituir o sustituido.
En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a compuestos de la fórmula [I], en la que R^{6} es hidrógeno y R^{7} es un anillo aromático o un anillo alifático de 3 a 7 eslabones que puede contener heteroátomos.
En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a compuestos de la fórmula [I], en la que R^{6} es alquilo inferior sin sustituir o sustituido y R^{7} es alquilo inferior sin sustituir o sustituido.
En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a compuestos de la fórmula [I], en la que R^{6} es alquilo inferior sin sustituir o sustituido y R^{7} es un anillo aromático o un anillo alifático de 3 a 7 eslabones que puede contener heteroátomos.
Q^{1} es alquileno inferior sin sustituir o sustituido, diferente a metilo sin sustituir o sustituido.
En el texto anterior, "alquileno inferior sin sustituir" significa con preferencia etileno, trimetileno, tetrametileno y pentametileno, etcétera, con mayor preferencia trimetileno y tetrametileno.
"Alquileno inferior sustituido" significa con preferencia -CH_{2}CH(OH)CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-, -CH_{2}CH(NHCH_{2}CH_{3})CH_{2}-, etcétera, con mayor preferencia -CH_{2}CH(OH)CH_{2}-.
Q^{2} y Q^{3} son un enlace sencillo o alquileno inferior sin sustituir o sustituido.
En el texto anterior, "alquileno inferior sin sustituir" significa con preferencia metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno y pentametileno, etcétera, con mayor preferencia metileno y etileno.
"Alquileno inferior sustituido" significa con preferencia -CH(CH_{3})-, etcétera.
En una forma preferida de ejecución, la invención se refiere a compuestos de la fórmula [I], en la que Q^{2} y Q^{3} son en cada caso un enlace sencillo.
En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a compuestos de la fórmula [I], en la que Q^{2} es un enlace sencillo y Q^{3} es un enlace sencillo o un alquileno inferior sin sustituir o sustituido.
En otra forma preferida de ejecución, la invención abarca a los compuestos de la fórmula [I], en la que R^{1} es
-Q^{4}-R^{8} [en el que Q^{4} es carbonilo y R^{8} es un anillo aromático sin sustituir o sustituido, con preferencia sustituido, que puede contener heteroátomo(s), p.ej. benzoimidazolilo, sustituido con preferencia por un halógeno, p.ej. flúor, alquilo inferior, p.ej. metilo, piridinil-alquilo inferior, p.ej. piridinil-etilo y/o morfolinil-alquilo inferior, p.ej. morfolinil-etilo]; R^{2} es alquilo inferior, p.ej. metilo; Q^{1} es alquileno inferior, p.ej. propileno; Q^{2} es un enlace sencillo; Q^{3} es alquileno inferior sin sustituir, p.ej. metileno; Q^{4} es carbonilo; R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno; y R^{7} es un anillo aromático que puede contener heteroátomos, p.ej. fenilo, piridilo, pirimidinilo, etcétera, con preferencia piridilo.
Los compuestos bicíclicos preferidos con arreglo a la presente invención son los siguientes (cada nº de compuesto coincide con el nº que llevan los compuestos descritos en los distintos ejemplos que siguen):
1. 3-ciclopropil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo
2. 3-isopropil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo
3. 3-etil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo
4. 4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo
5. 4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-propil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
6. 3-butil-4-(3-tert-butilamino-propoxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo
7. 3-aminometil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo
8. 4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-hidroximetil-benzofurano-2-carboxilato de metilo
9. 4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-etoximetil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
10. (3-ciclopropil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)metanol
11. (3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanol
12. {3-[2-(2,4-difluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
13. {3-[2-(3-trifluormetilfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
14. [3-(2-fenoximetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
15. {3-[2-(2-fluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
16. {3-[2-(3-fluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
17. {3-[2-(4-fluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
18. {3-[2-(2,3-difluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
19. {3-[2-(2,5-difluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
20. {3-[2-(2,6-difluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
21. {3-[2-(2,3,4-trifluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
22. {3-[2-(2,3,5-trifluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
23. {3-[2-(2,4,5-trifluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
24. {3-[2-(2,3,6-trifluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
25. {3-[2-(2,4,6-trifluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
26. {3-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
27. {3-[2-(3,5-bistrifluormetilfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
28. {3-[2-(3-morfolinofenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
29. {3-[2-(4-morfolinofenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
30. {3-[2-(4-clorofenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
31. {3-[3-metil-2-(piridin-3-iloximetil)-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
32. 4-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzonitrilo
33. {3-[3-metil-2-(2,2,2-trifluor-etoximetil)-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
34. 4-hidroxi-piperidin-1-il)-[5-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-metanona
35. [5-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-piperazin-1-il-metanona
36. 5-[3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-benzofuran-2-ilmetoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo
37. 7-[3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-benzofuran-2-ilmetoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo
38. 5-{3-ciclopropil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo
39. amida del ácido 5-[3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-benzofuran-2-ilmetoxi]-benzofurano-2-carboxílico
40. [5-[3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-benzofuran-2-ilmetoxi]-benzofuran-2-il]-metanol
41. [3-[2-(2-aminometil-benzofuran-5-ilmetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
42. [3-[2-(2-etoximetil-benzofuran-5-iloximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
43. [3-[3-metil-2-[2-(2,2,2-trifluor-etoximetil)-benzofuran-5-iloximetil]-benzofuran-4-iloxi]-propil]-piridin-3-il-
metil-amina
44-1. 1-[5-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-etanona
44-2. 2-[5-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-propan-2-ol
45. {3-[2-(2-etoximetil-benzofuran-5-iloximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-metil-piridin-3-ilmetil-amina
46. {3-[2-(2,4-dilfuor-fenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-metil-piridin-3-ilmetil-amina
47. etilamida del ácido 5-(3-ciclopropil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzofurano-2-carboxílico
48. ciclopropilamida del ácido 5-(3-ciclopropil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzofurano-2-carboxílico
49. 3-[4-[2-(2-etoximetil-benzofuran-5-iloximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-piperidin-1-ilmetil]-piridina
50. [5-[3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi)-benzofuran-2-ilmetoxi]-benzofuran-2-il]-metanol
51. acetato de 5-[3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi)-benzofuran-2-ilmetoxi]-benzofuran-2-ilmetilo
52. [3-(2-etoximetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
53. [3-[2-(2-ciclohexil-etoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
54. [3-[2-(3,5-dimetoxi-benciloximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
55. isopropil-[3-(3-metil-2-fenetilsulfanilmetil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-amina
56. [3-(3-metil-2-fenetilsulfanilmetil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
57. [3-(3-metil-2-fenilsulfanilmetil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
58. {3-[2-(4-cloro-fenilsulfanilmetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
59. {3-[2-(4-cloro-bencilsulfanilmetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
60. [3-(2-etilsulfanilmetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
61. (RS)-[3-[3-metil-2-(2-fenil-etilsulfinilmetil)-benzofuran-4-iloxi]-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
62. (2-ciclohexil-etil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
63. (2-ciclohexil-etil)-amida del ácido 3-metil-4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-benzofurano-2-carboxílico
64. 4-[[4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carbonil]-amino]-benzoato de etilo
65. 2-[[4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carbonil]-amino]-benzoato de etilo
66. (2,4-difluorfenil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
67. (2,3,4-trifluorfenil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
68. (2-fluorfenil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
69. (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
70. benzo[1,3]dioxol-5-il-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
71. (3,5-dimetoxi-fenil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
72. fenilamida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
73. (4-cloro-fenil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
74. (2-cloro-fenil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
75. (3-metil-4-{3-[piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il-fosfonato de dietilo
76. (3-metil-4-{3-[piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il-fosfonato de diisopropilo
77. 2-{4-[3-(tert-butilamino)-propoxi]-3-metil-benzofuran-2-il}-oxazol-4-carboxilato de etilo
78. 2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-oxazol-4-carboxilato de etilo
79. (4-metil-piperazin-1-il)-[2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-oxazol-4-il]-
metanona
80. isopropilamida del ácido 2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-oxazol-4-carboxílico
81. (tetrahidrofuran-2-ilmetil)-amida del ácido (RS)-2-[3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-benzofuran-2-il]-oxazol-4-carboxílico
82. (RS)-1-[2-[3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-benzofuran-2-il]-oxazol-4-carbonil]-piperidina-3-carboxilato de etilo
83. [2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-oxazol-4-il]-tiazolidin-3-il-metanona
84. (3,5-difluor-fenil)-amida del ácido 2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-oxazol-4-carboxílico
85. 2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-tiazol-4-carboxilato de etilo
\newpage
86. 2-[2-[3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-benzofuran-2-il]-oxazol-4-il]-tiazol-4-carboxilato de etilo
87. dl-5-ciclohexilmetil-2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-trans-4,5-dihidro-oxazol-4-carboxilato de etilo
88. dl-[5-ciclohexilmetil-2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-trans-4,5-dihidro-oxazol-4-il]-(4-metil-piperazin-1-il) -metanona
89. dl-[5-(2,4-difluor-bencil)-2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-trans-4,5-dihidro-oxazol-4-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
90. 5-ciclohexilmetil-2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-oxazol-4-carboxilato de etilo
91. 4-[2-hidroxi-3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
92. ciclohexilamida del ácido 4-(2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxílico
93. [4-(2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi)-3-metil-benzofuran-2-il]-piperidin-1-il-metanona
94. etilamida del ácido 4-(2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxílico
95. 4-(2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de 2-ciclohexil-etilo
96. 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo
97. 3-metil-4-(3-(2-piridin-3-il-etilamino)-propoxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo
98. 4-(3-bencilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
99. 4-(3-(4-dimetilamino-bencilamino)-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
100. 4-(3-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
101. 4-(3-(indan-1-ilamino)-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
102. 4-[3-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-propoxi]-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
103. 3-metil-4-[3-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-ilamino)-propoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo
104. 4-(4-tert-butilamino-butoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
105. 4-(5-tert-butilamino-pentiloxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
106-1. 3-metil-4-[1-metil-3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo
106-2. 3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-butoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo
107. 4-(2-tert-butilamino-etoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
108. 3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iloxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo
109. 3-metil-4-[3-(1-piridin-3-il-etilamino)-propoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo
110. clorhidrato del 4-(3-guanidino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
111. 3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo
112. fenetilamida del ácido 4-[3-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-propoxi]-3-metil-benzofurano-2-carboxílico
113. 5-bromo-4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
114. (2,4-difluor-fenil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carbotioico
115. (5-metil-isoxazol-3-il)-{3-metil-4-[3-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-propoxi]-benzofuran-2-ilmetil}-amina
116. (E)-[3-(3-metil-2-estiril-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
117. [3-(3-metil-2-fenetil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
118. 1-(3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-butan-1-ona
119. (3-{2-[3-(3-fluor-fenoxi)-propil]-3-metil-benzofuran-4-iloxi}-propil)-piridin-3-ilmetil-amina
120. (3-{2-[3-(3-fluor-benciloxi)-propil]-3-metil-benzofuran-4-iloxi}-propil)-piridin-3-ilmetil-amina
121. {3-[2-(4-fluor-fenilsulfanilmetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
122-1. {3-[2-(4-fluor-bencenosulfinilmetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
122-2. {3-[2-(4-fluor-bencenosulfonilmetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
123. O-etil-oxima del 3-metil-4-[3-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-propoxi]-benzofurano-2-carbaldehído
124. {3-metil-4-[3-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-propoxi]-benzofuran-2-ilmetileno}-morfolin-4-il-amina
125. {3-metil-4-[3-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-propoxi]-benzofuran-2-ilmetileno}-(4-metil-piperazin-1-il)-
amina
126. 5-fluor-3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo
127. 7-fluor-3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo
128. (3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il-piridin-2-il-metanona
129. (5,6-difluor-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanona
130. (3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-benzoimi-
dazol-2-il]-metanona
131. (3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-[1-(2-piridin-2-il-etil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona
132. (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanona
133-1. oxima de la (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanona
133-2. oxima de la (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanona
134. O-etil-oxima de la (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanona
135. O-(4-nitro-bencil)-oxima de la (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanona
136. O-fenil-oxima de la (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanona
137. O-alil-oxima de la (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanona
138. {3-[2-(2-metoxi-fenil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
139-1. N'-(4-fluor-fenil)-hidrazida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
139-2. N-(4-fluor-fenil)-hidrazida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
140. N'-(3-fluor-fenil)-hidrazida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
141. N'-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}benzofurano-2-carbonil)-hidrazida del ácido isonicotínico
Otros compuestos bicíclicos preferidos según la presente invención son los siguientes:
(5,6-difluor-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanona,
(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-[1-(2-piridin-2-il-etil)-1H-benzoimidazol-2-
il)-metanona y
(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-benzoimidazol-
2-il)-metanona.
En resumen, los compuestos bicíclicos de la fórmula [I] de la presente invención pueden obtenerse por uno o varios de los siguientes métodos.
Un proceso para obtener compuestos bicíclicos de la fórmula [IV]
19
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, Q^{2} y Q^{3} tienen los mismos significados definidos anteriormente,
puede consistir en alquilar un compuesto de la fórmula [V]
20
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los mismos significados definidos anteriormente, con un agente alquilante de la fórmula [VI]
21
en la que Y es cloro, bromo, yodo, tosiloxi o mesiloxi, y en aminar el compuesto resultante de la fórmula [VII]
22
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los mismos significados definidos anteriormente, con un agente aminante de la fórmula [VIII]
23
en la que R^{6}, R^{7}, Q^{2} y Q^{3} tienen los mismos significados definidos anteriormente.
Otra forma preferida de ejecución de la presente invención consiste en un proceso de obtención de compuestos bicíclicos de la fórmula [I] ya definida anteriormente, que consiste en alquilar un compuesto de la fórmula [V]
24
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los mismos significados definidos anteriormente, con un alcano dihalogenado y en aminar el compuesto resultante de la fórmula [IX]
25
en la que Halo significa halógeno y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y Q^{1} tienen los mismos significados definidos anteriormente, con un agente aminante de la fórmula [VIII]
26
en la que R^{6}, R^{7}, Q^{2} y Q^{3} tienen los mismos significados definidos anteriormente.
Otro proceso de la presente invención consiste en un proceso de obtención de compuestos bicíclicos de la fórmula [I] ya definida anteriormente, que consiste en alquilar un compuesto de la fórmula [V]
27
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los mismos significados definidos en la reivindicación 1, con un agente alquilante de la fórmula [X]
28
en la que Q^{1}, Q^{2} y R^{6} tienen los mismos significados definidos anteriormente, y en alquilar el compuesto resultante de la fórmula [XI]
29
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y Q^{1} tienen los mismos significados definidos antes, con un agente alquilante de la fórmula [XII]
30
en la que R^{12} es hidrógeno o alquilo inferior y R^{7} tiene el mismo significado definido anteriormente, o con un agente alquilante [XIII]
[XIII]Halo-R^{92}
en la que Halo es halógeno y R^{92} es alquilo inferior sin sustituir o sustituido, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo.
Con mayor detalle, el compuesto de la presente invención puede obtenerse del modo siguiente.
Proceso 1
Los compuestos de la siguiente fórmula [II] (en la que R^{11} es hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo) y de la fórmula [III] (en la que R^{11} es hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo y uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} es halógeno) pueden ser materiales de partida para la síntesis de los compuestos de la fórmula [I], ya definida anteriormente.
Los compuestos de la fórmula [II] (en la que R^{11} es hidrógeno) pueden obtenerse por el método publicado por S. Yamaguchi y col., Bull. Chem. Soc. Jpn., vol. 62, 4066-4068 (1989). Los compuestos de la fórmula [II] (en la que R^{11} es hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo) y de la fórmula [III] (en la que R^{11} es hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo y uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} es halógeno) pueden obtenerse con arreglo al siguiente esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 1
31
En el esquema de reacción 1, PG significa un grupo protector, por ejemplo metoximetilo.
El compuesto de la fórmula [II] (en el que R^{11} es hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo) puede obtenerse a partir del compuesto 4 prácticamente por el mismo método descrito en EP-0146243 (J.G. Atkinson y col.). Cuando R^{11} es metilo, el compuesto 4 es un producto comercial (suministrado p.ej. por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Cuando R^{11} no es hidrógeno ni metilo, el compuesto 4 puede obtenerse a partir de resorcina 1 pasando por los compuestos 2 y 3. La resorcina 1 es un producto comercial (suministrado p.ej. por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Por ejemplo, el compuesto 1 se convierte en el compuesto 2 tratando el compuesto 1 con una base, por ejemplo NaH, y después con cloruro de metoximetilo en un disolvente inerte, por ejemplo N,N-dimetilformamida. Se acila el compuesto 2 por un método similar al descrito en la bibliografía técnica (V. Smieckus y col., Chem. Rev., vol. 90, pp. 879-933 (1990)). A continuación se trata el compuesto 2 con varios haluros de acilo para obtener el compuesto 3. El tratamiento del compuesto 3 con un ácido, por ejemplo el ácido clorhídrico, permite obtener el compuesto 4.
El compuesto de la fórmula [II] (en el que R^{11} es hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo) puede convertirse en un compuesto de la fórmula [III] (en la que R^{11} es hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo y uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} es halógeno) por métodos de por sí conocidos. Por ejemplo, cuando se emplea bromo como reactivo (J. G. Atkinson y col., EP-0146243), la bromación tiene lugar en posición 5 obteniéndose el compuesto de la fórmula [III] (en la que R^{11} es hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, R^{3} es bromo y R^{4} y R^{5} son hidrógeno). Cuando se emplea como reactivo el tetrafluorborato del N-fluor-2,5-dicloropiridinio (T. Umemoto y col., J. Org. Chem. Rev., vol. 60, pp. 6563-6570 (1995)), tiene lugar una fluoración en posición 5 o en posición 7, obteniéndose el compuesto de la fórmula [III] (en el que R^{11} es hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, R^{3} es flúor y R^{4} y R^{5} son hidrógeno) y el compuesto de la fórmula [III] (en la que R^{11} es hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, R^{5} es flúor y R^{3} y R^{4} son hidrógeno).
Proceso 2
Los compuestos de la fórmula [I] (en la que R^{2} es alquilo inferior sin sustituir o sustituido, por ejemplo etilo, propilo, butilo, CH_{2}OH, CH_{2}OEt o CH_{2}NH_{2}) pueden obtenerse con arreglo al siguiente esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 2
32
En el esquema de reacción 2, Q^{a} es
33 
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ya definido anteriormente o un resto que puede convertirse en
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34
por métodos de por sí conocidos o por uno de los métodos seleccionados de los siguientes esquema de reacción 7, esquema de reacción 8 y esquema de reacción 9. R^{1a} es el mismo que R^{1} ya definido antes o un resto que puede convertirse en R^{1} por métodos de por sí conocidos o por uno de los métodos elegidos de los siguientes esquema de reacción 3, esquema de reacción 4, esquema de reacción 5, esquema de reacción 6 y esquema de reacción 10. R^{21} es alquilo inferior sin sustituir, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. R^{22} es alquilo inferior sin sustituir, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los mismos significados definidos anteriormente.
La alquilación del compuesto 6 para obtener el compuesto 10 puede llevarse a cabo del modo siguiente.
1) Se trata el compuesto 6 con una base, por ejemplo diisopropilamida de litio, en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano y
2) a continuación se trata el anión obtenido con un haluro de alquilo inferior, por ejemplo yoduro de metilo, bromuro de etilo o bromuro de n-propilo.
La bromación del compuesto 6 para obtener el compuesto 7 puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el compuesto 6 con N-bromosuccinimida en un disolvente inerte, por ejemplo el tetracloruro de carbono. Se convierte el compuesto 7 en un derivado azida por reacción con azida sódica en un disolvente inerte, por ejemplo la N,N-dimetilformamida. La hidrogenólisis de la azida permite obtener la amina 11. La hidrogenólisis puede llevarse a cabo en condiciones estándar, ya conocidas en la técnica, por ejemplo empleando como catalizador el Pd sobre carbón.
La hidrólisis y la alcohólisis del compuesto 7 proporcionan el derivado hidroxi 8 y el derivado alcoxi 9, respectivamente.
En la fórmula [I], R^{1} puede modificarse por uno de los métodos descritos en los siguientes esquema de reacción 3, esquema de reacción 4, esquema de reacción 5, esquema de reacción 6 y esquema de reacción 10.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Proceso 3
Esquema de reacción 3
35
En el esquema de reacción 3, Q^{a} es
36
o un resto que puede convertirse en
37
por métodos de por sí conocidos o por uno de los métodos descritos en los siguientes esquema de reacción 7, esquema de reacción 8 y esquema de reacción 9. R^{2a} es R^{2} o un resto que puede convertirse en R^{2} por métodos de por sí conocidos o por uno de los métodos descritos en el esquema de reacción 2.
R^{8a} es alquilo inferior sin sustituir o sustituido, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo. R^{8b} es un anillo aromático sin sustituir o sustituido o alquilo inferior sustituido por átomos de flúor, por ejemplo el 2,2,2-trifluoretilo. R^{31} es alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o un anillo aromático que puede estar sustituido además por flúor, cloro, alquilo inferior o alcoxi inferior. TFA es ácido trifluoracético. Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, Q^{5}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El compuesto 12 se reduce con un reductor conocido, por ejemplo hidruro de litio y aluminio, para obtener un derivado alcohol 13. Por métodos estándar de por sí conocidos pueden obtenerse varios derivados amida. Por ejemplo, el compuesto 12 puede aminarse directamente para obtener la amida 20 por calentamiento del compuesto 12 junto con una amina apropiada, NHR^{9}R^{10}. La amida 20 puede obtenerse también por adición del ácido 19, que se obtiene por hidrólisis alcalina a partir del éster 12, con la amina deseada NHR^{9}R^{10}. Para la adición pueden utilizarse diversos agentes de adición, por ejemplo el cloruro de tionilo, y carbodiimidas solubles en agua (véase por ejemplo E. Gross y col., "The peptides", Academic Press, 1979). La amida 20 puede convertirse en la tioamida 21 con el reactivo de Lawesson (M.P. Cava y col., Tetrahedron, vol. 41, pp. 5061-5087, 1985). A continuación se convierte el compuesto 13 en el éter 15 por reacción con 1) una base, por ejemplo NaH y 2) un halogeno-R^{8a} (en el que R^{8a} es alquilo inferior sin sustituir o sustituido, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo) en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano. El compuesto 13 se convierte también en el derivado éter 14 (en el que R^{8b} es un anillo aromático sin sustituir o sustituido o alquilo inferior sustituido por átomos de flúor, por ejemplo el 2,2,2-trifluoretilo) por la reacción de Mitsunobu (por ejemplo, O. Mitsunobu, Synthesis, pp. 1-28, 1981 y J.R. Falck y col., Tetrahedron Letters, vol. 35, pp. 5997-6000, 1994) en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano o benceno. Para la reacción de Mitsunobu pueden utilizarse varias fosfinas, por ejemplo trimetilfosfina, tributilfosfina y trifenilfosfina y varios compuestos azodicarbonilo, por ejemplo el azodicarboxilato de dietilo, la 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina y 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida). El compuesto 13 puede convertirse también en el derivado tioéter 16 por tratamiento del compuesto 13 con el tiol deseado, HSR^{8}, en presencia de un ácido, por ejemplo el ácido trifluoracético. El tioéter 16 se oxida para dar el sulfóxido 17 por acción del óxido de bis(2,4-pentanodionato)vanadio o por acción de un ácido, tal como el ácido m-cloroperbenzoico. La sulfona 18 puede obtenerse por oxidación del tioéter 16 con el óxido de bis(2,4-pentanodionato)vanadio (C. Bolm y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., vol. 34, pp. 2640-2642, 1995). La esterificación del compuesto 19 para obtener el compuesto 22 puede llevarse a cabo por tratamiento del compuesto 19 con una base, por ejemplo carbonato potásico y un haluro de alquilo, R^{8a}-halógeno, o la condensación del compuesto 19 y un alcohol, R^{8a}OH, en presencia de un reactivo de adición, por ejemplo una carbodiimida soluble en agua. El compuesto 19 puede convertirse en la cetona 23 prácticamente por el mismo método que han publicado S. Nahm y S.M. Weinreb (Tetrahedron Letters, vol. 22, pp. 3815-3813, 1981). Las hidrazidas 56a y 56b se obtienen a partir del ácido 19 por reacción con una hidrazina o hidrazida,
38
en presencia de un agente de adición, por ejemplo una carbodiimida soluble en agua. Cuando Q^{5} es un enlace sencillo y R^{9} es hidrógeno, tanto 56a como 56b pueden obtenerse por este método. Cuando Q^{5} es carbonilo, entonces solamente puede prepararse por este método el 56a. Cuando ni Q^{5}-R^{9} ni R^{10} son hidrógeno, por este método solamente se podrá obtener el 56a.
Proceso 4
Esquema de reacción 4
39 
\newpage
En el esquema de reacción 4, Q^{a} es
40
o un resto que puede convertirse en
41
por métodos de por sí conocidos o por uno de los métodos descritos en los siguientes esquema de reacción 7, esquema de reacción 8 y esquema de reacción 9. R^{2a} es R^{2} o un resto que puede convertirse en R^{2} por métodos de por sí conocidos o por uno de los métodos descritos en el esquema de reacción 2.
Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El compuesto 19 puede convertirse en el compuesto 24 por reacción con un agente de bromación, tal como el tribromuro de piridinio (O.H. Hankovszky y col., Synthesis p. 91, 1991). El bromuro 24 resultante se fosfona por reacción con fosfito de trialquilo en presencia de un catalizador de paladio, tal como el tetrakis(trifenilfosfina)paladio y con una amina terciaria, por ejemplo la trietilamina, en un disolvente inerte, por ejemplo el tolueno, obteniéndose el compuesto 25.
Proceso 5
La introducción del anillo heterocíclico en la posición 2 de un anillo benzofurano puede llevarse a cabo por varios métodos. Por ejemplo se pueden introducir el oxazol, el dihidrooxazol y el tiazol por los métodos descritos en el esquema de reacción 5.
En el esquema de reacción 5, Q^{a} es
42
o un resto que puede convertirse en
43
por métodos de por sí conocidos o por uno de los métodos descritos en los siguientes esquema de reacción 7, esquema de reacción 8 y esquema de reacción 9. R^{2a} es R^{2} o un resto que puede convertirse en R^{2} por métodos de por sí conocidos o por uno de los métodos descritos en el esquema de reacción 2.
T es O o S. R^{51} es alquilo inferior. R^{52} y R^{53} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir o sustituido, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o un anillo aromático; o bien R^{52} y R^{53} junto con el átomo de nitrógeno adyacente pueden formar un anillo alifático que puede contener otro(s) heteroátomo(s).
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Esquema de reacción 5
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44 
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R^{54} significa alquilo inferior sin sustituir o sustituido, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o un anillo aromático. Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
La amida 26a se obtiene a partir del ácido carboxílico 19 por tratamiento de 19 con cloruro de tionilo y amoníaco y después la amida 26a se convierte en la tioamida 26b por tratamiento con el reactivo de Lawesson (M.P. Cava y M.I. Levinson, Tetrahedron, vol. 41, pp. 5061-5087, 1985). El derivado oxazol 27a (T = O) y el derivado tiazol 27b (T = S) se obtienen a partir de la amida 26a y de la tioamida 26b (T = S), respectivamente, por el método publicado por J.S. Panek y col. (J. Org. Chem., vol. 61, pp. 6496-6497, 1996). Los ésteres 27a y 27b puede convertirse en las amidas 28a y 28b, respectivamente, del modo siguiente: 1) hidrólisis catalizada por una base de cada uno de 27a y 27b y 2) adición del ácido resultante y una amina apropiada, HNR^{52}R^{53}, en presencia de un agente de adición, por ejemplo el hexafluorfosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU) (E. Atherton y col., "Solid phase peptide synthesis - a practical approach", IRL Press, p. 85, 1989). Si R^{52} y R^{53} son hidrógeno, el compuesto 28a y 28b puede convertirse en el compuesto 29 repitiendo prácticamente el mismo procedimiento que lelva del compuesto 26a o 26b al compuesto 28a o 28b.
El ácido carboxílico 19 puede amidarse para obtener el derivado amida 30 por métodos de por sí conocidos. La ciclación del compuesto 30 para obtener el compuesto 31 se lleva a cabo con arreglo a procedimientos ya publicados (G. Li y col., J. Org. Chem., vol. 61, pp. 778-780, 1996). El compuesto 31 puede seguir modificándose para obtener el derivado amida 32 por métodos técnicos estándar de por sí conocidos y también puede oxidarse para obtener el derivado oxazol 33 por tratamiento del compuesto 31 con un agente oxidante, tal como el NiO_{2} (D.L. Evans y col., J. Org. Chem., vol. 44, pp. 497-501, 1979).
Proceso 6
R^{1} puede modificarse también con arreglo al esquema de reacción 6. En el esquema de reacción 6, Q^{a} es
45
o un resto que puede convertirse en
46
por métodos de por sí conocidos o por uno de los métodos descritos en los siguientes esquema de reacción 7, esquema de reacción 8 y esquema de reacción 9. R^{2a} es R^{2} o un resto que puede convertirse en R^{2} por métodos de por sí conocidos o por uno de los métodos descritos en el esquema de reacción 2. R^{61a} significa alquilo inferior sin sustituir o sustituido, alquilo inferior sustituido por un anillo aromático sin sustituir o sustituido, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. R^{61b} significa un anillo aromático sin sustituir o sustituido. Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de reacción 6
47
El aldehído 34 puede obtenerse a partir del compuesto 13 por una reacción en la que se emplee un agente oxidante, por ejemplo el dióxido de manganeso. El aldehído 34 puede ser el material de partida para obtener los compuestos 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 y 44. La amina 35 puede obtenerse por reacción del compuesto 34 con una amina y posterior reducción con un agente reductor, tal como el borhidruro sódico y el cianoborhidruro sódico. Los compuestos 36 y 37 pueden obtenerse por reacción del compuesto 34 con un derivado de hidroxilamina (NH_{2}OR^{8}) y con un derivado de hidrazina (NH_{2}NR^{9}R^{10}), respectivamente. Sometiendo el compuesto 34 a una reacción de Wittig (A. Maercker, Organic Reactions, vol. 14, pp. 270-490) se obtiene el compuesto 38 y por hidrogenación del compuesto 38 se obtiene el compuesto 39. Con la reacción de Wittig-Honor (J. Boutagy y R. Thomas, Chem. Rev., vol. 74, pp. 87-99, 1974) del compuesto 34 se obtiene el compuesto 40. El compuesto 40 puede convertirse en el compuesto 41 por hidrogenación empleando como catalizador el paladio sobre carbón. El compuesto 41 puede convertirse en el alcohol 42 por reducción del compuesto 41 con un agente reductor, tal como el hidruro de litio y aluminio. Cuando se trata el compuesto 42 con una base, por ejemplo el hidruro sódico, y un halogeno-R^{61a}, entonces se obtiene el compuesto 43. Si el derivado metanosulfonilo del compuesto 42, que puede obtenerse por reacción del compuesto 42 con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, se trata con HO-R^{61b} en presencia de una base, tal como el carbonato de cesio, entonces se obtiene el compuesto 44.
El resto
48
puede modificarse por uno de los métodos descritos en los siguientes esquema de reacción 7, esquema de reacción 8 y esquema de reacción 9.
Proceso 7
Esquema de reacción 7
49
R^{1a} es el mismo que R^{1} ya definido antes o un resto que puede convertirse en R^{1} por métodos de por sí conocidos o por uno de los métodos descritos en el esquema de reacción 3, esquema de reacción 4, esquema de reacción 5, esquema de reacción 6 y esquema de reacción 10. R^{2a} es el mismo que R^{2} ya definido antes o un resto que puede convertirse en R^{2} por métodos de por sí conocidos o por uno de los métodos descritos en el esquema de reacción 2. Y es cloro, bromo, yodo, tosiloxi o mesiloxi. Q^{2}, Q^{3}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El fenol 45 se hace reaccionar con un compuesto oxirano, tal como la epibromhidrina, la epiclorhidrina, el tosilato de glicidilo o el mesilato de glicidilo, en un disolvente, por ejemplo acetona, 2-butanona, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida (DMF), en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio, a una temperatura comprendida entre -20ºC y 100ºC, con preferencia entre 20ºC y 85ºC, para obtener el epóxido 46. Se hace reaccionar el epóxido con una amina, NH(Q^{2}R^{6})(Q^{3}R^{7}), en ausencia o en presencia de un disolvente, por ejemplo EtOH, DMF o N-metil-2-pirrolidona, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 150ºC, con preferencia entre 20ºC y 130ºC, obteniéndose el derivado amino 47.
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Proceso 8
Esquema de reacción 8
50
R^{1a} es el mismo que R^{1} ya definido antes o un resto que puede convertirse en R^{1} por métodos de por sí conocidos o por uno de los métodos descritos en el esquema de reacción 3, esquema de reacción 4, esquema de reacción 5, esquema de reacción 6 y esquema de reacción 10. R^{2a} es el mismo que R^{2} ya definido antes o un resto que puede convertirse en R^{2} por métodos de por sí conocidos o por uno de los métodos descritos en el esquema de reacción 2. Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Se hace reaccionar el fenol 45 con Br-Q^{1}-Br en un disolvente, por ejemplo acetona, 2-butanona, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida (DMF), en presencia de una base, tal como el hidruro sódico, el carbonato potásico o el carbonato de cesio, a una temperatura entre -20ºC y 100ºC, con preferencia entre 20ºC y 85ºC, obteniéndose el bromuro 48. Se hace reaccionar el bromuro 48 con una amina, NH(Q^{2}R^{6})(Q^{3}R^{7}), en ausencia o en presencia de un disolvente, por ejemplo EtOH, DMF o N-metil-2-pirrolidona, a una temperatura entre 0ºC y 150ºC, con preferencia entre 20ºC y 130ºC, obteniéndose el derivado amino 49.
Proceso 9
Esquema de reacción 9
51
R^{1a} es el mismo que R^{1} ya definido antes o un resto que puede convertirse en R^{1} por métodos de por sí conocidos o por uno de los métodos descritos en el esquema de reacción 3, esquema de reacción 4, esquema de reacción 5, esquema de reacción 6 y esquema de reacción 10. R^{2a} es el mismo que R^{2} ya definido antes o un resto que puede convertirse en R^{2} por métodos de por sí conocidos o por uno de los métodos descritos en el esquema de reacción 2. R^{91} y R^{92} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir o alquilo inferior sustituido por un anillo aromático sin sustituir o sustituido. Q^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El fenol 45 puede alquilarse para obtener la amina 50 mediante una reacción de Mitsunobu en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, tolueno o benceno, a una temperatura entre -50ºC y 100ºC, con preferencia entre -40ºC y 80ºC. Para la reacción de Mitsunobu pueden utilizarse varias fosfinas, por ejemplo la trimetilfosfina, la tributilfosfina o la trifenilfosfina y varios compuestos azodicarbonilo, por ejemplo el azodicarboxilato de dietilo, la 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina o la 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida). El compuesto 51 puede obtenerse a partir de la amina 50 por alquilación reductora con varios aldehídos o cetonas o por alquilación con un haluro, el halogeno-R^{92} (en el que R^{92} es un alquilo inferior sin sustituir o sustituido, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo). Para la alquilación reductora pueden utilizarse varios agentes reductores, por ejemplo el cianoborhidruro sódico o el triacetoxiborhidruro sódico. La alquilación reductora puede llevarse a cabo en un disolvente, por ejemplo metanol, etanol o tetrahidrofurano, a una temperatura entre -20ºC y 60ºC, con preferencia entre 0ºC y 30ºC. El disolvente contiene normalmente un ácido, por ejemplo el ácido acético o ácido clorhídrico. La alquilación con haluro, halogeno-R^{92}, puede llevarse a cabo en presencia o en ausencia de un disolvente, por ejemplo EtOH, DMF o N-metil-2-pirrolidona, a una temperatura entre 0ºC y 150ºC, con preferencia entre 20ºC y 130ºC.
En la fórmula [I], R^{1} puede modificarse también por uno de los métodos descritos en el siguiente esquema de reacción 10.
Proceso 10
Esquema de reacción 10
52
En el esquema de reacción 10, PG significa un grupo protector, por ejemplo el metoximetilo.
En el esquema de reacción 10, Q^{a} es
53
o un resto que puede convertirse en
54
por métodos de por sí conocidos o por uno de los métodos descritos en el esquema de reacción 7, esquema de reacción 8 o esquema de reacción 9. R^{2a} es el mismo que R^{2} ya definido antes o un resto que puede convertirse en R^{2} por métodos de por sí conocidos o por uno de los métodos descritos en el esquema de reacción 2. Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. R^{101} es hidrógeno o alquilo inferior sin sustituir o sustituido, alquenilo inferior, aralquilo o arilo. R^{102} es alquilo inferior sin sustituir o sustituido, alquenilo inferior o aralquilo.
El compuesto 19 puede convertirse en el compuesto 24 por reacción con un agente bromante, por ejemplo el tribromuro de piridinio (O.H. Hankovszky y col., Synthesis, p. 91, 1991). El bromuro 24 puede hacerse reaccionar con varios ácidos aril-borónicos a temperatura elevada en presencia de una base, por ejemplo tert-butóxido sódico, y un catalizador de paladio, por ejemplo el tetrakis(trifenilfosfina)paladio, en un disolvente inerte, tal como la N,N-dimetilformamida, obteniéndose el compuesto 52. La amida 53 puede obtenerse a partir del ácido 19 por reacción con cloruro de tionilo y posterior reacción con morfolina. El grupo morfolino puede sustituir por varios anillos aromáticos mediante reacción de la amida 53 con compuestos aromáticos de litio en un disolvente inerte, por ejemplo éter o tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto 54. El imidazol sin sustituir, 54d, y el benzoimidazol, 54e, pueden obtenerse por la misma reacción y posterior eliminación del grupo protector, tal como se indica en el esquema de reacción 10. Si el grupo protector es el metoximetilo, entonces puede eliminarse en condiciones ácidas. Un imidazol sin sustituir, 54d, y un bencimidazol, 54e, pueden alquilarse posteriormente por reacción de Mitsunobu, obteniéndose el 54f y el 54g, respectivamente. Para la reacción de Mitsunobu pueden utilizarse varias fosfinas, por ejemplo la trimetilfosfina, la tributilfosfina o la trifenilfosfina, y varios compuestos azodicarbonilo, por ejemplo el azodicarboxilato de dietilo, la 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina o la 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida). El compuesto 55 puede obtenerse a partir de la cetona 54 por reacción con clorhidrato de hidroxilamina o clorhidrato de O-éter de hidroxilamina en piridina a una temperatura entre temperatura ambiente y 115ºC. La reacción proporciona una mezcla de oximas E (trans) y Z (cis).
La fabricación de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula [I] puede llevarse a cabo por tratamiento de una base libre del compuesto de la fórmula [I] con un ácido en un procedimiento convencional de por sí para la formación de sal. Son ejemplos de ácidos terapéuticamente aceptables, idóneos para los procesos anteriores, los ácidos inorgánicos (p.ej. ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico) y los ácidos orgánicos (p.ej. ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoracético, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido sórbico, ácido láctico, ácido metanosulfónico). Además, los compuestos de la fórmula [I] pueden convertirse en hidrato o en solvatos y sus sales mediante varios métodos, que los expertos en la materia ya conocen.
Los compuestos bicíclicos de la fórmula [I] son potentes inhibidores de la NMT. Esta actividad inhibidora indica que los compuestos de la fórmula [I] y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser agentes antimicóticos.
Los compuestos bicíclicos de la fórmula [I] y sus sales farmacéuticamente aceptables son agentes antimicóticos muy activos. Son activos contra una gran variedad de especies fúngicas, incluidas la Candida albicans, el Cryptococcus neoformans, el Aspergillus fumigatus, el Trichophyton spp., el Microsporum spp., la Exophiala spp., el Blastomyces dermatitidis y el Histoplasma capsulatum.
Por ello, los compuestos bicíclicos de la presente invención son útiles para el tratamiento tópico y sistémico de las micosis de animales y de los humanos. Por consiguiente, la presente invención contempla también el uso de los compuestos anteriores para la fabricación de medicamentos destinados a la profilaxis y el tratamiento de micosis y de las composiciones farmacéuticas correspondientes que contengan un compuesto bicíclico ya definido anteriormente y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, son útiles para el tratamiento tópico y mucoso del Trichophyton o del Microsporum. Pueden utilizarse también para el tratamiento sistémico de infecciones fúngicas provocadas por ejemplo por la Candida, el Cryptococcus, el Aspergillus, el Paracoccidiodes, el Sporotric, la Exophiala, el Blastomyces o el Histoplasma.
La actividad inhibidora de los compuestos bicíclicos puede demostrarse del modo siguiente.
Determinación de la actividad inhibidora de la NMT
Se determina la actividad inhibidora de la NMT de la Candida albicans por el método descrito por David A. Rudnick y col. (J. Biol. Chem., vol. 267, pp. 23852-23861, 1992).
La actividad inhibidora de los compuestos de la fórmula general [I] sobre la NMT de la Candida se sitúa entre 0,002 \mug/ml y 100 \mug/ml.
Determinación de la actividad antifúngica "in vitro"
Se determina la actividad antifúngica "in vitro" de los compuestos bicíclicos empleando células de Cryptococcus neoformans (Cr. neoformans) (cepa MTU13001) según el procedimiento de microdilución del caldo (National Committee for Clinical Laboratory Standard (1992), documento M27-P). Se colocan en placas de 96 hoyos 10^{4} células en 100 ml de medio YNBPB (YNB Difco), un 1% (p/v) de dextrosa (Wako), un 0,25% de K_{2}HPO_{4} (Wako) que contiene diversas concentraciones de compuestos y se incuban a 35ºC durante 24 horas. Se mide la turbidez de la suspensión celular empleando un lector de microplacas (WL320, Bio-Tek Instrument) a 600 nm. Se indica la actividad antifúngica de cada compuesto en forma de valores de concentración inhibidora del 50% (IC_{50}) que se determina calculando la concentración mínima de compuesto que se requiere para reducir la turbidez en un 50% (OD600) de las células frente a las células de control que no reciben tratamiento.
La actividad inhibidora de los compuestos bicíclicos de la fórmula [I] contra el crecimiento del Cr. neoformans "in vitro" se recoge en la tabla 1.
TABLA 1 Inhibición del crecimiento celular "in vitro"
Compuesto nº Cr. neoformans (MTU13001)
IC_{50} (\mug/ml)
12 4,4
21 5,8
31 19
32 69
42 2,5
\; 44-2 6,1
52 2,6
55 1,8
64 2,1
69 57
88 5,3
99 1,9
\; 100 2,1
\; 112 3,1
Se examina la toxicidad aguda (LD_{50}) del compuesto bicíclico representativo (ejemplo 42) de la presente invención por administración intravenosa a ratones. El valor LD_{50} del compuesto obtenido en el ejemplo 42 es mayor de 50 mg/kg, como se mencionada a continuación.
Para el uso clínico, los compuestos bicíclicos de la fórmula [I] o las formas de sal de los mismos, etcétera, pueden administrarse solos, pero por lo general se administrarán en una mezcla farmacéutica formulada de modo apropiado para el uso y finalidad particulares deseados, por mezcla con el excipiente, agente aglutinante, lubricante, agente desintegrante, material de recubrimiento, emulsionante, agente de suspensión, disolvente, estabilizante, mejorador de absorción y/o base de ungüento. La mezcla puede destinarse a la administración oral, inyectable, rectal o
tópica.
Con mayor detalle, tal como se ha mencionado antes, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula [I] son también objeto de la presente invención, así como un proceso para la fabricación de tales medicamentos, dicho proceso consiste en integrar uno o varios compuestos de la fórmula [I] y, si se desea, una o varias sustancias terapéuticamente valiosas adicionales en una forma de administración galénica.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede realizarse también por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios; local o percutánea, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas, geles o soluciones; o parenteral, por ejemplo empleando soluciones inyectables.
Para la fabricación de tabletas, tabletas recubiertas, grageas o cápsulas de gelatina dura pueden mezclarse los compuestos de la presente invención con excipientes orgánico o inorgánicos farmacéuticamente inertes. Son ejemplos de excipientes idóneos para tabletas, grageas o cápsulas de gelatina dura la lactosa, el almidón de maíz o los derivados de los mismos, el talco, el ácido esteárico o las sales del mismo.
Los excipientes idóneos para utilizar en cápsulas de gelatina blanda incluyen por ejemplo a los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos, etc.; en función de la naturaleza de los principios activos puede darse el caso de que no se requiera excipiente alguno para cápsulas de gelatina blanda.
Para la fabricación de soluciones y jarabes, los excipientes que pueden utilizarse son por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa.
Para soluciones inyectables, los excipientes que pueden utilizarse son por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales.
Para supositorios y para la aplicación local o percutánea, los excipientes a utilizar son por ejemplo los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos o líquidos.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento y antioxidantes. Pueden contener también otros principios activos terapéuticos.
En resumen, una formulación farmacéutica para la administración oral puede presentarse en forma de granulado, de tableta, de tableta revestida de azúcar, de cápsulas, de píldoras, de suspensión o de emulsión, que para la inyección parenteral, por ejemplo intravenosa, intramuscular o subcutánea, puede utilizarse en forma de solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo sales o glucosa para hacer isotónica dicha solución. El agente antifúngico puede administrarse también en forma de un supositorio o pesario o puede aplicarse de forma tópica en forma de loción, solución, crema, ungüento o material espolvoreable.
El nivel de dosificación diaria de compuestos antifúngicos de la fórmula [I] se sitúa entre 0,1 y 100 mg/kg cuando se administra por vía oral o parenteral. Por tanto, las tabletas o cápsulas pueden contener de 5 mg a 1000 mg de compuesto activo para la administración singular o en dos o más tomas, si se considera oportuno. En cualquier caso, la dosis elegida deberá adaptarse al peso y respuesta de cada paciente concreto.
Los compuestos bicíclicos de la fórmula [I] y las sales de los mismos tienen actividad contra una gran variedad de hongos patógenos vegetales, incluidos por ejemplo la Pyricularia oryzae, el Pythium aphanidermatum, la Alternaria spp. y el Paecilomyces variotii.
Pueden aplicarse, pues, para fines agrícolas y hortícolas con preferencia en forma de composición formulada en forma de material espolvoreable, desinfectante de semillas, soluciones acuosas, dispersiones o emulsiones, caldos, materiales pulverizables o aerosoles. Tales composiciones pueden contener soportes, diluyentes y auxiliares convencionales ya conocidos y aceptables para usos agrícolas y hortícolas. Otros compuestos de actividad herbicida o insecticida u otras composiciones antifúngicas pueden aplicarse en un gran número de maneras, por ejemplo pueden aplicarse directamente a las hojas de las plantas, a los tallos, a las ramas, a las semillas o a las raíces o al suelo o al medio de crecimiento y pueden utilizarse no solo para erradicar la enfermedad, sino también para proteger en forma profiláctica las plantas o las semillas del ataque fúngico.
Los siguientes ejemplos ilustran los métodos preferidos para la obtención de los compuestos de la presente invención, con ellos no se pretende limitar el alcance de la invención.
Ejemplo 1 Obtención del 3-ciclopropil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo a) Obtención del 1,3-bis-metoximetoxi-benceno
A una solución de resorcina (10,22 g) en N,N-dimetilformamida (DMF) (100 ml) se le añade a 0ºC hidruro sódico (7,96 g, al 60% en parafina líquida) y después se le añade cloruro de metoximetilo (14,1 ml). Pasada 1 hora se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se lava con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml), después se seca con sulfato magnésico anhidro. Se concentra el líquido filtrado con vacío y se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose el compuesto deseado en forma de aceite incoloro (17,8 g). EM-EI: m/z 198 (M^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 3,48 (6H, s), 5,16 (4H, s), 6,68-6,75 (3H, m), 7,19 (1H, t, J = 8,6 Hz).
b) Obtención de la (2,6-bis-metoximetoxi-fenil)-ciclopropil-metanona
A una solución del 1,3-bis-metoximetoxi-benceno (1 g) en hexano seco (10 ml) se le añade a temperatura ambiente n-butil-litio (1,6 M en hexano, 4 ml). Pasados 30 minutos se enfría la mezcla a -78ºC y se le añade una solución de cloruro de ciclopropilcarbonilo en tetrahidrofurano (THF) (1,4 ml) y se calienta gradualmente a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se diluye la mezcla con acetato de etilo (50 ml) y se lava con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (50 ml), después se seca con sulfato magnésico anhidro y se concentra por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, utilizando como eluyente una mezcla de hexano-acetato de etilo. Se obtiene el producto deseado en forma de aceite de color amarillo pálido (771 mg). EM-EI: m/z 266 (M^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,97-1,03 (2H, m), 1,19-1,25 (2H, m), 2,25 (1H, m), 3,47 (6H, s), 5,16 (4H, s), 6,78 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,23 (1H, t, J = 8,3 Hz).
c) Obtención de la ciclopropil-(2,6-dihidroxi-fenil)-metanona
A una solución de 1-(2,6-bis-metoximetoxi-fenil)-propan-1-ona (770 mg) en metanol (12 ml) y 1,4-dioxano (12 ml) se le añade a temperatura HCl 4N (2 ml), a continuación se calienta la mezcla a 50ºC y se agita durante 2 horas. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). Se separa la capa orgánica, se seca con sulfato magnésico anhidro y se concentra por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con hexano-acetato de etilo. Se obtiene la 1-(2,6-dihidroxi-fenil)-propan-1-ona en forma de sólido amarillo (398 mg). EM-EI: m/z 178 (M^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,03-1,08 (2H, m), 1,29-1,35 (2H, m), 2,21-2,31 (1H, m), 6,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,23 (1H, t, J = 8,3 Hz), 9,24 (2H, ancha s).
d) Obtención del (2-ciclopropanocarbonil-3-hidroxi-fenoxi)-acetato de etilo
A una mezcla de ciclopropil-(2,6-dihidroxi-fenil)-metanona (398 mg) y carbonato potásico (500 mg) en acetona (5 ml) se le añade a temperatura ambiente bromoacetato de etilo (300 \mul). Se calienta la suspensión a reflujo durante 1,5 horas y se diluye con acetato de etilo (10 ml), se lava con ácido clorhídrico diluido (5 ml) y salmuera (5 ml), se seca con sulfato sódico anhidro y después se concentra con vacío. Se purifica la mezcla por cromatografía de columna a través de gel de sílice y se eluye con una mezcla de hexano-acetato de etilo, obteniéndose el (2-ciclopropanocarbonil-3-hidroxi-fenoxi)-acetato de etilo en forma de sólido de color amarillo pálido (382 mg). EM-EI: m/z 264 (M^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,04-1,09 (2H, m), 1,23-1,29 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,26 Hz), 2,26-2,35 (1H, m), 4,29 (2H, q, J = 7,26 Hz), 4,70 (2H, s), 6,27 (1H, dd, J = 0,99 Hz, 8,25 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 0,99 Hz, 8,25 Hz), 6,41 (2H, d, J = 8,25 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,25 Hz, 8,25 Hz), 12,89 (1H, s).
e) Obtención del 3-ciclopropil-4-hidroxi-benzofurano-2-carboxilato de etilo
A etanol anhidro (2 ml) se le añade a 0ºC sodio (50 mg) en atmósfera de argón. Pasados 10 minutos se añade a la mezcla reaccionante el (2-ciclopropanocarbonil-3-hidroxi-fenoxi)-acetato de etilo (380 mg) y se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante una noche. Se interrumpe la reacción con ácido clorhídrico 2N (5 ml) y se agita durante 30 minutos, obteniéndose un precipitado blanco. Se diluye la mezcla con acetato de etilo (10 ml), se lava con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con hexano-acetato de etilo, de este modo se obtiene el 3-ciclopropil-4-hidroxi-benzofurano-2-carboxilato de etilo (298 mg) en forma de sólido blanco. EM-FAB: m/z 246 (M^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,99-1,05 (2H, m), 1,17-1,24 (2H, m), 1,45 (3H, t, J = 7,26 Hz), 2,26-2,35 (1H, m), 4,45 (2H, q, J = 7,26 Hz), 6,27 (1H, s), 6,71 (1H, dd, J = 0,99 Hz, 8,25 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 0,99 Hz, 8,25 Hz), 6,41 (2H, d, J = 8,25 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,25 Hz, 8,25 Hz).
f) Obtención del 4-(3-bromo-propoxi)-3-ciclopropil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
A una mezcla de 3-ciclopropil-4-hidroxi-benzofurano-2-carboxilato de etilo (92 mg) y carbonato potásico (62 mg) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) se le añade 1,3-dibromopropano (190 \mul) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se interrumpe la reacción con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (5 ml) y se diluye con acetato de etilo (8 ml). Se lava la fase orgánica con agua (5 ml, dos veces) y salmuera, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío hasta sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con hexano-acetato de etilo, de este modo se obtiene el 4-(3-bromo-propoxi)-3-ciclopropil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (120 mg) en forma de sólido blanco. EM-EI: m/z 368 (M^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,91-0,95 (4H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,26 Hz), 2,36 (2H, quinteto, J = 7,26 Hz), 2,47-2,51 (1H, m), 3,60 (2H, t, J = 7,26 Hz), 4,16 (2H, t, J = 7,26 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,26 Hz), 6,58 (1H, d, J = 8,25 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,25 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,25 Hz, 8,25 Hz).
g) Obtención del 3-ciclopropil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo
A una solución de 4-(3-bromo-propoxi)-3-ciclopropil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (92 mg) en etanol (4 ml) se le añade 3-aminometilpiridina (500 \mul) y se calienta a 70ºC durante una noche. Se diluye la mezcla con acetato de etilo (10 ml) y se lava con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (5 ml) y agua (5 ml), después se seca con sulfato sódico anhidro, se concentra con vacío hasta sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con diclorometano-metanol, de este modo se obtiene el 3-ciclopropil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi} -benzofurano-2-carboxilato de etilo en forma de aceite de color amarillo pálido (108 mg). EM-ESI: m/z 395 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,95-1,08 (4H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,10 (2H, quinteto, J = 6,3 Hz), 2,54-2,60 (1H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,85 (2H, s), 4,17 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,45 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,13 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,21-7,34 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 4,9 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,7 Hz).
Los compuestos siguientes del ejemplo 2, del ejemplo 3 y del ejemplo 4 se obtienen a partir de la resorcina por un método similar al descrito en el ejemplo 1.
Ejemplo 2 Obtención del 3-isopropil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo
EM-ESI: m/z 397 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,36 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,14 (2H, quinteto, J = 6,3 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,85 (2H, s), 4,20-4,35 (3H, m), 4,45 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,22-7,36 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 4,9 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,7 Hz).
Ejemplo 3 Obtención del 3-etil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo
EM-ESI: m/z 383 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,12 (2H, quinteto, J = 6,3 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,17 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,85 (2H, s), 4,24 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,31 (2H, s), 4,45 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,9 Hz), 7,35 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 4,9 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,7 Hz).
Ejemplo 4 Obtención del 4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo
EM-FAB: m/z 355 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,11 (2H, quinteto, J = 6,3 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,87 (2H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,48 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,65 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 3,9 Hz, 7,9 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 8,6 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,49 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,58 (1H, s).
Ejemplo 5 Obtención del 4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-propil-benzofurano-2-carboxilato de etilo a) Obtención del 4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Se prepara una suspensión de 4-hidroxi-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (22 g) (Joseph G. Atkinson y col., solicitud de patente europea 0146243 (1985)), carbonato potásico (13,8 g) y 1,3-dibromopropano en 2-butanona (400 ml). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. Se separa la sal inorgánica por filtración y se concentran las aguas madres por evaporación a sequedad. Se disuelve el residuo en acetato de etilo (800 ml), se lava con agua, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, empleando como eluyente acetato de etilo-hexano. Se cristaliza el 4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo en hexano (28 g) en forma de aguas incoloras. EM-ESI: m/z 341 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 2,41 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,74 (3H, s), 3,65 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,23 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,45 (2H, q, J = 7 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8 Hz), 7,31 (1H, t, J = 8 Hz).
b) Obtención del 4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Se calienta el compuesto del ejemplo 5a) con tert-butilamina a 70ºC durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice.
c) Obtención del 4-[3-(tert-butoxicarbonil-tert-butil-amino)-propoxi]-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
A una solución de 4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (1,0 g) en diclorometano (20 ml) se le añade a temperatura ambiente dicarbonato de di-tert-butilo (730 \mul). Se agita la mezcla reaccionante durante una noche y se interrumpe la reacción con una solución saturada de cloruro amónico (10 ml) y se lava con agua (10 ml). Se separa la capa orgánica, se lava con sulfato sódico anhidro, después se concentra con vacío a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con diclorometano-metanol, de este modo se obtiene el 4-[3-(tert-butoxicarbonil-tert-butil-amino)-propoxi] -3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo en forma de cristales blancos (520 mg). EM-FAB: m/z 434 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,12-1,54 (21H, m), 2,09 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3,52 (2H, dd, J = 7,6 Hz, 9,9 Hz), 4,09 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 7,9 Hz).
d) Obtención del 4-[3-(tert-butoxicarbonil-tert-butil-amino)-propoxi]-3-propil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
A una solución de 4-[3-(tert-butoxicarbonil-tert-butil-amino)-propoxi]-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (50 mg) en tetrahidrofurano seco (3 ml) se le añade a -78ºC diisopropilamida de litio (1,2 ml de solución 0,5 N en THF). Pasados 30 minutos se añade yoduro de etilo (160 \mul) a la misma temperatura. Se deja que la mezcla reaccionante se caliente a la temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se lava con una solución saturada de cloruro amónico y se seca con sulfato sódico anhidro, después se concentra con vacío hasta sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con diclorometano-metanol, de este modo se obtiene el 4-[3-(tert-butoxicarbonil-tert-butil-amino)-propoxi]-3-propil-benzofurano-2-carboxilato de etilo en forma de aceite de color amarillo pálido (5,1 mg). EM-FAB: m/z 462 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,12-1,54 (21H, m), 2,09 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3,52 (2H, dd, J = 7,6 Hz, 9,9 Hz), 4,09 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 7,9 Hz).
e) Obtención del 4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-propil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
A una solución de 4-[3-(tert-butoxicarbonil-tert-butil-amino)-propoxi]-3-propil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (5,0 mg) en diclorometano (0,5 ml) se le añade a temperatura ambiente ácido trifluoracético (0,5 ml). Se agita la mezcla reaccionante durante una noche, después se concentra con vacío hasta sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de diclorometano-metanol, de este modo se obtiene el 4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-propil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (2,4 mg) en forma de aceite de color amarillo pálido. EM-FAB: m/z 362 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,34 (s, 9H), 1,25-1,45 (5H, m), 1,64 (2H, quinteto, J = 7,3 Hz), 2,23 (2H, quinteto, J = 7,3 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,16 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,09 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,42 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,52 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 8,3 Hz).
Ejemplo 6 Obtención del 3-butil-4-(3-tert-butilamino-propoxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 5.
EM-FAB: m/z 376 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,34 (s, 9H), 1,25-1,45 (7H, m), 1,64 (2H, quinteto, J = 7,3 Hz), 2,23 (2H, quinteto, J = 7,3 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,16 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,09 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,42 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,52 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 8,3 Hz).
Ejemplo 7 Obtención del 3-aminometil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo a) Obtención del 4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
A una mezcla de 4-hidroxi-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (Joseph G. Atkinson y col., solicitud de patente europea 0146243 (1985)) (69 mg) e imidazol (26 mg) en DMF (2 ml) se le añade cloruro de t-butildimetilsililo (50 mg) y se agita la mezcla durante una noche. Al matraz de la reacción se le añade una solución saturada de NH_{4}Cl (3 ml) y se extrae el producto con acetato de etilo (6 ml). Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca con sulfato magnésico anhidro y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo-hexano, de este modo se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido blanco (100 mg). EM-EI: m/z 334 (M^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,34 (6H, s), 1,05 (9H, s), 1,44 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,76 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 8,2 Hz).
b) Obtención del 3-bromometil-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Se disuelve el 4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (100 mg) en benceno (10 ml) y se le añade la N-bromo-succinimida (59 mg) y peróxido de benzoílo húmedo (10 mg). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche y se concentra a sequedad. Se suspende el sólido resultante en hexano (10 ml) y se filtra. Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el compuesto deseado (128 mg) en forma de aceite amarillo. EM-EI: m/z 412 (M^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,37 (6H, s), 1,65 (9H, s), 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,48 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,95 (2H, s), 6,69 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 8,3 Hz).
c) Obtención del 3-azidometil-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Se suspenden el 3-bromometil-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo (128 mg) y la azida sódica (120 mg) en acetonitrilo (4 ml) y se mantienen en reflujo. Pasadas 4 horas se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo (10 ml) y se lava sucesivamente con agua (6 ml) y salmuera (6 ml). Se seca la capa orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo, de este modo se obtiene el compuesto deseado en forma de aceite incoloro (66 mg). EM-FAB: m/z 376 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,40 (6H, s), 1,08 (9H, s), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,49 (2H, q, J = 6,9 Hz), 5,14 (2H, s), 6,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 8,6 Hz).
d) Obtención del 3-azidometil-4-hidroxi-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Se disuelve el 3-azidometil-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo (66 mg) en THF anhidro (2 ml) y se le añade a temperatura ambiente fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1M en THF, 200 \mul). Pasados 10 minutos se interrumpe la reacción con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (3 ml), se extrae con acetato de etilo (5 ml), se seca con sulfato magnésico anhidro y después se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con hexano-acetato de etilo, de este modo se obtiene el compuesto deseado (45 mg) en forma de cristales blancos. EM-EI: m/z 261 (M^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,48 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,12 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 0,7, 8,3 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 7,3, 7,9 Hz).
e) Obtención del 3-aminometil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Se disuelven el 3-azidometil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo (49 mg) y trifenilfosfina (50 mg) en THF (2,5 ml). A la solución se le añade agua (0,3 ml) y se calienta la mezcla a 70ºC durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo (5 ml) y se lava con salmuera (5 ml), después se seca con sulfato sódico anhidro. Se concentra el líquido filtrado con vacío y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de diclorometano-metanol, de este modo se obtiene el 3-aminometil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo en forma de aceite incoloro (15 mg). EM-FAB: m/z 384 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,45 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,12 (2H, quinteto, J = 6,3 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,85 (2H, s), 4,24 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,31 (2H, s), 4,45 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,9 Hz), 7,35 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 4,9 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,7 Hz).
Ejemplo 8 Obtención del 4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-hidroximetil-benzofurano-2-carboxilato de metilo a) Obtención del ácido 4-[3-(tert-butoxicarbonil-tert-butil-amino)-propoxi]-3-hidroximetil-benzofurano-2-carboxílico
A partir del compuesto del ejemplo 5-b se obtiene el 3-bromometil-4-[3-(tert-butoxicarbonil-tert-butilamino)-propoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo por el mismo método del ejemplo 7-b. A una solución de 3-bromometil-4-[3-(tert-butoxicarbonil-tert-butil-amino)-propoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo (23 mg) en THF (1 ml) se le añade a temperatura ambiente LiOH 1N y se agita la mezcla durante una noche. Se interrumpe la reacción por adición de una solución saturada de cloruro amónico (10 ml) y agua (10 ml) y se extrae dos veces con acetato de etilo (10 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Se purifica la mezcla por cromatografía en fase inversa a través de gel de sílice, eluyendo con metanol-H_{2}O, de este modo se obtiene el ácido 4-[3-(tert-butoxicarbonil-tert-butil-amino)-propoxi]-3-hidroximetil-benzofurano-2-carboxílico (5,3 mg) en forma de sólido blanco. EM-FAB: m/z 444 (MNa^{+}); RMN-H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 1,35 (18H, s), 2,02 (2H, quinteto, J = 7,3 Hz), 3,47 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,04 (2H, t, J = 7,3 Hz), 5,07 (2H, s), 6,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz).
b) Obtención del 4-[3-(tert-butoxicarbonil-tert-butil-amino)-propoxi]-3-hidroximetil-benzofurano-2-carboxilato de metilo
A una suspensión de carbonato potásico (4,0 mg) y ácido 4-[3-(tert-butoxicarbonil-tert-butil-amino)-propoxi]-3-hidroximetil-benzofurano-2-carboxílico (5,0 mg) en DMF seca (0,8 ml) se le añade a temperatura ambiente yoduro de metilo (48 \mul) y se agita la mezcla durante una noche. Se evapora el disolvente con vacío, obteniéndose un material en bruto en forma de jarabe pesado blanco, que se trata después con HCl 0,1 N (10 ml). Se extrae tres veces el producto con acetato de etilo (10 ml) y se lava con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se seca con sulfato sódico anhidro. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo, de este modo se obtiene el 4-[3-(tert-butoxicarbonil-tert-butil-amino)-propoxi]-3-hidroximetil-benzofurano-2-carboxilato de metilo (3,7 mg) en forma de sólido blanco. EM-FAB: m/z 436 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,42-1,48 (18H, m), 2,11 (2H, quinteto, J = 7,3 Hz), 3,54 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,07 (1H, t, J = 6,9 Hz), 4,12 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,48 (3H, s), 5,22 (2H, d, J = 6,9 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz).
c) Obtención del 4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-hidroximetil-benzofurano-2-carboxilato de metilo
Por tratamiento del 4-[3-(tert-butoxicarbonil-tert-butil-amino)-propoxi]-3-hidroximetil-benzofurano-2-carboxilato de metilo obtenido en el apartado anterior con ácido trifluoracético se obtiene el 4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-hidroximetil-benzofurano-2-carboxilato de metilo en forma de jarabe amarillo. EM-FAB: m/z 336 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,17 (9H, s), 2,14 (2H, quinteto, J = 7,3 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,99 (3H, s), 4,26 (2H, t, J = 7,3 Hz), 5,19 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz).
Ejemplo 9 Obtención del 4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-etoximetil-benzofurano-2-carboxilato de etilo a) Obtención del 4-[3-(tert-butoxicarbonil-tert-butil-amino)-propoxi]-3-etoximetil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
A etanol (2,0 ml) se le añade a temperatura ambiente sodio metálico (15 mg). Pasados 25 minutos se añade a la mezcla reaccionante el 3-bromometil-4-[3-(tert-butoxicarbonil-tert-butil-amino)-propoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo (98 mg). Se interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa saturada de cloruro amónico (10 ml) y agua (20 ml). Se extrae 3 veces el producto con acetato de etilo (10 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo, de este modo se obtiene el 4-[3-(tert-butoxicarbonil-tert-butil-amino)-propoxi]-3-etoximetil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (70 mg) en forma de aceite de color amarillo pálido. EM-FAB: m/z 478 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,22 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,37-1,47 (21H, m), 2,09 (2H, quinteto, J = 7,3 Hz), 3,54 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,62 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,12 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,45 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,06 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz).
b) Obtención del 4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-etoximetil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Por tratamiento del 4-[3-(tert-butoxicarbonil-tert-butil-amino)-propoxi]-3-etoximetil-benzofurano-2-carboxilato de etilo con ácido trifluoracético se obtiene el 4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-etoximetil-benzofurano-2-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco.
EM-FAB: m/z 378 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,18-1,22 (12H, m), 1,44 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,13 (2H, quinteto, J = 7,3 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,61 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,17 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,45 (2H, q, J = 6,9 Hz), 5,05 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz).
Ejemplo 10 Obtención del (3-ciclopropil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)metanol
A una solución del compuesto del ejemplo 1 (146 mg) en tetrahidrofurano seco se le añade a 0ºC LiAlH_{4} (14 mg). Se agita la mezcla a 0ºC durante 30 minutos. A esta mezcla reaccionante se le añade un poco de agua que contiene KF. A la mezcla se le añade sulfato sódico anhidro con agitación. Se elimina la sal inorgánica por filtración y se concentran las aguas madres a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose un sólido incoloro (120 mg). EM-FAB: m/z 353 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,67-0,86 (4H, m), 1,67-1,73 (1H, m), 2,07 (2H, quinteto, J = 6,3 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,81 (2H, s), 4,18 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,78 (2H, s), 6,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,21-7,34 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,48-8,52 (2H, m).
Ejemplo 11 Obtención del (3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanol
Partiendo del compuesto del ejemplo 96 se obtiene el (3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofu-
ran-2-il)-metanol por el mismo método descrito en el ejemplo 10. EM-ESI: m/z 327 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,00 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,22 (3H, s), 2,83 (2H, t, J = 7 Hz), 3,77 (2H, s), 4,10 (2H, t, J = 6 Hz), 4,66 (3H, s), 6,55 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,12 (1H, t, J = 8 Hz), 7,17 (1H, m), 7,63 (1H, ancha d, J = 5 Hz), 8,42 (2H, m).
Ejemplo 12 Obtención de la {3-[2-(2,4-difluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
A una solución del compuesto del ejemplo 11 (65 mg), tributilfosfina (61 mg) y 2,4-difluorfenol (26 mg) en THF (1 ml) se le añade a -45ºC y en atmósfera de argón la bispiperidina-azodicarboxilamida (76 mg) en THF (0,5 ml) y se deja calentar lentamente la mezcla a temperatura ambiente durante un período de 18 horas. Se vierte la mezcla sobre una solución sat. de NaHCO_{3} y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con salmuera y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se filtra, se elimina el disolvente a presión reducida y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (diclorometano/metanol), obteniéndose un aceite amarillo (35 mg, 40 %). EM-ESI: m/z 439 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,07 (2H, tt, J = 6,9 Hz, 5,9 Hz, CH2), 2,27 (3H, s, CH3), 2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz, NCH2), 3,83 (2H, s, NCH2), 4,13 (2H, t, J = 5,9 Hz, OCH2), 5,10 (2H, s, OCH2), 6,59 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 6,71-7,23 (6H, m, 6xAr-H), 7,66 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 7,9 Hz, Ar-H), 8,49 (1H, d, J = 4,9 Hz, Ar-H), 8,56 (1H, s, Ar-H).
Los siguientes compuestos desde el ejemplo 13 al ejemplo 37 se obtienen por un método similar al del ejemplo 12.
Ejemplo 13 Obtención de la {3-[2-(3-trifluormetilfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
Aceite amarillo. EM-ESI: m/z 471 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,05 (2H, tt, J = 6,9 Hz, 5,9 Hz, CH2), 2,36 (3H, s, CH3), 2,88 (2H, t, J = 6,9 Hz, NCH2), 3,84 (2H, s, NCH2), 4,15 (2H, t, J = 5,9 Hz, OCH2), 5,12 (2H, s, OCH2), 6,61 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 7,06 (1H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,15-7,23 (5H, m, 5xAr-H), 7,66 (1H, dt, J = 2,0 Hz, 7,6 Hz, Ar-H), 8,49 (1H, dt, J = 1,6 Hz, 4,7 Hz, Ar-H), 8,57 (1H, d, J = 1,6 Hz, Ar-H).
Ejemplo 14 Obtención de la [3-(2-fenoximetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
Aceite amarillo. EM-FAB: m/z 403 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,05 (2H, tt, J = 6,9 Hz, 5,9 Hz, CH2), 2,34 (3H, s, CH3), 2,88 (2H, t, J = 6,9 Hz, NCH2), 3,84 (2H, s, NCH2), 4,15 (2H, t, J = 5,9 Hz, OCH2), 5,08 (2H, s, OCH2), 6,60 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 6,96-7,07 (2H, m, 2xAr-H), 7,15 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 7,18-7,23 (1H, m, Ar-H), 7,28-7,34 (2H, m, 2xAr-H), 7,43-7,55 (2H, m, 2xAr-H), 7,66 (1H, d, J = 7,6 Hz, Ar-H), 8,49 (1H, d, J = 4,2 Hz, Ar-H), 8,57 (1H, s, Ar-H).
Ejemplo 15 Obtención de la {3-[2-(2-fluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
Aceite amarillo. EM-ESI: m/z 422 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,04 (2H, tt, J = 6,6 Hz, 5,9 Hz, CH2), 2,30 (3H, s, CH3), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz, NCH2), 3,83 (2H, s, NCH2), 4,13 (2H, t, J = 5,9 Hz, OCH2), 5,15 (2H, s, OCH2), 6,59 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-H), 6,91-6,96 (1H, m, Ar-H), 7,03-7,10 (4H, m, 4xAr-H), 7,16 (1H, t, J = 8,1 Hz, Ar-H), 7,20 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 7,3 Hz, Ar-H), 7,66 (1H, d, J = 7,3 Hz, Ar-H), 8,47 (1H, d, J = 3,7 Hz, Ar-H), 8,56 (1H, s, Ar-H).
Ejemplo 16 Obtención de la {3-[2-(3-fluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
Aceite de color amarillo pálido. EM-ESI: m/z 422 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,05 (2H, tt, J = 6,6 Hz, 5,9 Hz, CH2), 2,35 (3H, s, CH3), 2,88 (2H, t, J = 6,6 Hz, NCH2), 3,83 (2H, s, NCH2), 4,15 (2H, t, J = 5,9 Hz, OCH2), 5,06 (2H, s, OCH2), 6,60 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-H), 6,67- 6,81 (3H, m, 3xAr-H), 7,05 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-H), 7,15-7,24 (3H, m, 3xAr-H), 7,66 (1H, d, J = 7,3 Hz, Ar-H), 8,49 (1H, d, J = 3,7 Hz, Ar-H), 8,56 (1H, s, Ar-H).
Ejemplo 17 Obtención de la {3-[2-(4-fluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
Aceite amarillo. EM-ESI: m/z 421 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,06 (2H, tt, J = 6,6 Hz, 5,8 Hz, CH2), 2,31 (3H, s, CH3), 2,88 (2H, t, J = 5,8 Hz, NCH2), 3,85 (2H, s, NCH2), 4,14 (2H, t, J = 6,6 Hz, OCH2), 5,03 (2H, s, OCH2), 6,58 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-H), 6,95-7,00 (4H, m, 4xAr-H), 7,04 (1H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,13 (1H, t, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,19-7,22 (1H, m, Ar-H), 7,68 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-H), 8,48 (1H, d, J = 3,7 Hz, Ar-H), 8,57 (1H, s, Ar-H).
Ejemplo 18 Obtención de la {3-[2-(2,3-difluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
Aceite de color amarillo pálido. EM-ESI: m/z 439 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,04 (2H, tt, J = 6,6 Hz, 5,9 Hz, CH2), 2,32 (3H, s, CH3), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz, NCH2), 3,83 (2H, s, NCH2), 4,14 (2H, t, J = 5,9 Hz, OCH2), 5,16 (2H, s, OCH2), 6,59 (1H, d, J = 7,3 Hz, Ar-H), 6,80 (1H, dq, J = 1,5 Hz, 8,1 Hz, Ar-H), 6,88 (1H, dt, J = 1,5 Hz, 6,6 Hz, Ar-H), 6,90-7,00 (1H, m, Ar-H), 7,04 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-H), 7,16 (1H, t, J = 8,1 Hz, Ar-H), 7,19-7,22 (1H, m, Ar-H), 7,65 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-H), 8,47 (1H, d, J = 3,7 Hz, Ar-H), 8,56 (1H, s, Ar-H).
Ejemplo 19 Obtención de la {3-[2-(2,5-difluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
Aceite de color amarillo pálido. EM-ESI: m/z 439 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,04 (2H, tt, J = 6,6 Hz, 5,9 Hz, CH2), 2,33 (3H, s, CH3), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz, NCH2), 3,85 (2H, s, NCH2), 4,13 (2H, t, J = 5,9 Hz, OCH2), 5,13 (2H, s, OCH2), 6,59 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-H), 6,60-6,64 (1H, m, Ar-H), 6,86 (1H, dq, J = 3,7 Hz, 2,9 Hz, Ar-H), 6,98-7,04 (1H, m, Ar-H), 7,05 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-H), 7,16 (1H, t, J = 8,1 Hz, Ar-H), 7,20 (1H, q, J = 4,4 Hz, Ar-H), 7,68 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-H), 8,48 (1H, d, J = 3,7 Hz, Ar-H), 8,56 (1H, d, J = 1,5 Hz, Ar-H).
Ejemplo 20 Obtención de la {3-[2-(2,6-difluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
Aceite amarillo. Aceite de color amarillo pálido. EM-ESI: m/z 439 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,03 (2H, tt, J = 6,6 Hz, 5,9 Hz, CH2), 2,22 (3H, s, CH3), 2,85 (2H, t, J = 6,6 Hz, NCH2), 3,82 (2H, s, NCH2), 4,12 (2H, t, J = 5,9 Hz, OCH2), 5,19 (2H, s, OCH2), 6,57 (1H, d, J = 7,3 Hz, Ar-H), 6,82-6,84 (1H, m, Ar-H), 6,86 (1H, d, J = 7,3 Hz, Ar-H), 6,92-6,99 (1H, m, Ar-H), 7,04 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-H), 7,15 (1H, t, J = 8,1 Hz, Ar-H), 7,19 (1H, dd, J = 2,9 Hz, 4,4 Hz, Ar-H), 7,64 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 8,48 (1H, d, J = 3,7 Hz, Ar-H), 8,55 (1H, s, Ar-H).
Ejemplo 21 Obtención de la {3-[2-(2,3,4-trifluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
Aceite de color amarillo pálido. EM-ESI: m/z 457 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,08 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH2), 2,29 (3H, s, CH3), 2,88 (2H, t, J = 6,9 Hz, NCH2), 3,84 (2H, s, NCH2), 4,14 (2H, t, J = 5,9 Hz, OCH2), 5,13 (2H, s, OCH2), 6,60 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 6,75-6,91 (2H, m, 2xAr-H), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,15-7,27 (2H, m, 2xAr-H), 7,68 (1H, d, J = 7,6 Hz, Ar-H), 8,49 (1H, d, J = 4,0 Hz, Ar-H), 8,57 (1H, s, Ar-H).
Ejemplo 22 Obtención de la {3-[2-(2,3,5-trifluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
Aceite de color amarillo pálido. EM-ESI: m/z 457 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,07 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH2), 2,33 (3H, s, CH3), 2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz, NCH2), 3,72 (2H, s, NCH2), 3,72 (2H, s, NCH2), 4,15 (2H, t, J = 5,9 Hz, OCH2), 5,14 (2H, s, OCH2), 6,51-6,73 (3H, m, 3xAr-H), 7,05 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 8,50 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,7 Hz, Ar-H), 8,57 (1H, d, J = 2,2 Hz, Ar-H).
Ejemplo 23 Obtención de la {3-[2-(2,4,5-trifluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
Aceite amarillo pálido. EM-ESI: m/z 457 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,07 (2H, tt, J = 6,9 Hz, 5,9 Hz, CH2), 2,30 (3H, s, CH3), 2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz, NCH2), 3,86 (2H, s, NCH2), 4,14 (2H, t, J = 5,9 Hz, OCH2), 5,11 (2H, s, OCH2), 6,60 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 6,92-7,07 (3H, m, 3xAr-H), 7,13-7,22 (2H, m, 2xAr-H), 7,68-7,73 (1H, m, Ar-H), 8,50 (1H, d, J = 3,6 Hz, Ar-H), 8,58 (1H, s, Ar-H).
Ejemplo 24 Obtención de la {3-[2-(2,3,6-trifluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
Aceite anaranjado. EM-ESI: m/z 457 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,07 (2H, tt, J = 6,9 Hz, 5,9 Hz, CH2), 2,27 (3H, s, CH3), 2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz, NCH2), 3,86 (2H, s, NCH2), 4,12 (2H, t, J = 5,9 Hz, OCH2), 5,24 (2H, s, OCH2), 6,57 (1H, d, J = 8,0 Hz, Ar-H), 6,75-6,90 (2H, m, 2xAr-H), 7,04 (1H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,17 (1H, t, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,22-7,24 (1H, m, Ar-H), 7,71 (1H, d, J = 2,0 Hz, 7,9 Hz, Ar-H), 8,50 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 1,7 Hz, Ar-H), 8,57 (1H, d, J = 1,7 Hz, Ar-H).
Ejemplo 25 Obtención de la {3-[2-(2,4,6-trifluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
Aceite amarillo. EM-ESI: m/z 457 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,07 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH2), 2,28 (3H, s, CH3), 2,87 (2H, t, J = 6,9 Hz, NCH2), 3,84 (2H, s, NCH2), 4,13 (2H, t, J = 5,9 Hz, OCH2), 5,14 (2H, s, OCH2), 6,58 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 6,61-6,71 (2H, m, 2xAr-H), 7,04 (1H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,16 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 7,20-7,24 (1H, m, Ar-H), 7,68 (1H, d, J = 7,6 Hz, Ar-H), 8,49 (1H, d, J = 3,6 Hz, Ar-H), 8,56 (1H, s, Ar-H).
Ejemplo 26 Obtención de la {3-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
Aceite amarillo. EM-ESI: m/z 493 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,06 (2H, t, J = 5,9 Hz, CH2), 2,26 (3H, s, CH3), 2,93 (2H, t, J = 6,9 Hz, NCH2), 3,87 (2H, s, NCH2), 4,10 (2H, t, J = 5,9 Hz, OCH2), 5,23 (2H, s, OCH2), 6,55 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 7,04 (1H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,18 (1H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,22-7,25 (1H, m, Ar-H), 7,71 (1H, d, J = 7,6 Hz, Ar-H), 8,50 (1H, d, J = 5,0 Hz, Ar-H), 8,58 (1H, s, J = 2,0 Hz, Ar-H).
Ejemplo 27 Obtención de la {3-[2-(3,5-bistrifluormetilfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
Aceite amarillo. EM-ESI: m/z 539 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,07 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH2), 2,37 (3H, s, CH3), 2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz, NCH2), 3,86 (2H, s, NCH2), 4,17 (2H, t, J = 5,9 Hz, OCH2), 5,17 (2H, s, OCH2), 6,61 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 7,05 (1H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,20 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 7,2 (1H, t, J = 7,9 Hz, Ar-H), 7,45 (2H, s, 2xAr-H), 7,49 (1H, s, Ar-H), 7,68 (1H, d, J = 7,6 Hz, 2,0 Hz, Ar-H), 8,49 (1H, d, J = 2,0 Hz, 4,6 Hz, Ar-H), 8,57 (1H, s, J = 2,0 Hz, Ar-H).
Ejemplo 28 Obtención de la {3-[2-(3-morfolinofenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
Aceite amarillo. EM-ESI: m/z 488 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,08 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH2), 2,32 (3H, s, CH3), 2,92 (2H, t, J = 6,9 Hz, NCH2), 3,15 (4H, t, J = 4,6 Hz, 2xNCH2), 3,98 (4H, t, J = 4,6 Hz, 2xOCH2), 3,89 (2H, s, NCH2), 4,14 (2H, t, J = 5,9 Hz, OCH2), 5,06 (2H, s, OCH2), 6,55- 6,60 (4H, m, 4xAr-H), 7,04 (1H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,15 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 7,18-7,24 (2H, m, 2xAr-H), 7,75 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 8,51 (1H, d, J = 3,3 Hz, Ar-H), 8,59 (1H, s, J = 1,7 Hz, Ar-H).
Ejemplo 29 Obtención de la {3-[2-(4-morfolinofenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
Aceite amarillo. EM-ESI: m/z 488 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,08 (2H, tt, J = 5,9 Hz, 6,9 Hz, CH2), 2,31 (3H, s, CH3), 2,90 (2H, t, J = 6,9 Hz, NCH2), 3,07 (4H, t, J = 4,6 Hz, 2xNCH2), 3,84 (4H, t, J = 5,9 Hz, 2xOCH2), 3,88 (2H, s, NCH2), 4,14 (2H, t, J = 5,9 Hz, OCH2), 5,03 (2H, s, OCH2), 6,59 (1H, d, J = 7,6 Hz, Ar-H), 6,87-7,25 (7H, m, 7xAr-H), 8,50 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 5,0 Hz, Ar-H), 8,58 (1H, d, J = 1,7 Hz, Ar-H).
Ejemplo 30 Obtención de la {3-[2-(4-clorofenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
Aceite amarillo. EM-FAB: m/z 539 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,08 (2H, tt, J = 6,9 Hz, 6,3 Hz, CH2), 2,33 (3H, s, CH3), 2,88 (2H, t, J = 6,9 Hz, NCH2), 3,84 (2H, s, NCH2), 4,15 (2H, t, J = 6,3 Hz, OCH2), 5,05 (2H, s, OCH2), 6,60 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 6,95 (1H, d, J = 6,9 Hz, Ar-H), 7,05 (1H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,16 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 7,18-7,24 (4H, m, 4xAr-H), 7,67 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 8,49 (1H, d, J = 4,6 Hz, Ar-H), 8,57 (1H, s, Ar-H).
Ejemplo 31 Obtención de la {3-[3-metil-2-(piridin-3-iloximetil)-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
Aceite incoloro. EM-FAB: m/z 404 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,06 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,35 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 7 Hz), 3,84 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 6 Hz), 5,13 (2H, s), 6,61 (1H, d, J = 8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25 (2H, m), 7,33 (1H, ddd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 3 Hz, J3 = 1,5 Hz), 7,67 (1H, dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz), 8,25 (1H, dd, J1 = 5 Hz, J2 = 1,5 Hz), 8,42 (1H, d, J = 3 Hz), 8,49 (1H, dd, J1 = 5 Hz, J2 = 2 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz).
Ejemplo 32 Obtención de la 4-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzonitrilo
Polvo blanco. EM-ESI: m/z 428 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,06 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,35 (3H, s), 2,87 (2H, t, J = 7 Hz), 3,84 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 6 Hz), 5,13 (2H, s), 6,61 (1H, d, J = 8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 7,07 (2H, d, J = 9 Hz), 7,19 (1H, t, J = 8 Hz), 7,22 (1H, m), 7,61 (2H, d, J = 9 Hz), 7,67 (1H, dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz), 8,49 (1H, dd, J1 = 5 Hz, J2 = 2 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz).
Ejemplo 33 Obtención de la {3-[3-metil-2-(2,2,2-trifluor-etoximetil)-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
Aceite incoloro. EM-FAB: m/z 409 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,06 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,32 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 7 Hz), 3,85 (2H, q, J = 9 Hz), 3,85 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 6 Hz), 4,72 (2H, s), 6,61 (1H, d, J = 8 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8 Hz), 7,21 (1H, m), 7,67 (1H, ancha d, J = 8 Hz), 8,49 (1H, dd, J1 = 5 Hz, J2 = 2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz).
Ejemplo 34 Obtención de la (4-hidroxi-piperidin-1-il)-[5-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-metanona
Aceite incoloro. EM-FAB: m/z 570 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,65 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,06 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,33 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 7 Hz), 3,49 (2H, ancha s), 3,84 (2H, s), 4,03 (1H, m), 4,14 (2H, t, J = 6 Hz), 4,16 (2H, m), 5,11 (2H, s), 6,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,08 (1H, dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz), 7,20 (4H, m), 7,42 (1H, d, J = 9 Hz), 7,68 (1H, ancha d, J = 8 Hz), 8,48 (1H, ancha d, J = 5 Hz), 8,56 (1H, ancha s).
Ejemplo 35 Obtención de la [5-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-piperazin-1-il-metanona
Aceite incoloro. EM-FAB: m/z 555 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,06 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,33 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 7 Hz), 2,96 (4H, m), 3,84 (6H, ancha s), 4,15 (2H, t, J = 6 Hz), 5,12 (2H, s), 6,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,09 (1H, dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz), 7,18 (1H, t, J = 8 Hz), 7,25 (3H, m), 7,42 (1H, d, J = 9 Hz), 7,66 (1H, ancha d, J = 8 Hz), 8,49 (1H, ancha d, J = 4 Hz), 8,56 (1H, ancha s).
Ejemplo 36 Obtención del 5-[3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-benzofuran-2-ilmetoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Aceite incoloro. EM-FAB: m/z 515 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,01 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,81 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,45 (1H, q, J = 6,9 Hz), 5,08 (2H, s), 6,60 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,11-7,20 (4H, m), 7,45-7,49 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,48 (1H, ancha d, J = 4,5 Hz), 8,56 (1H, ancha s).
Ejemplo 37 Obtención del 7-[3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-benzofuran-2-ilmetoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo
EM-FAB: m/z 515 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,31 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,98 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,81 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,77 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,35 (2H, q, J = 6,9 Hz), 5,28 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,98-7,20 (6H, m), 7,44 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,41 (1H, ancha d, J = 4,5 Hz), 8,49 (1H, ancha s).
Ejemplo 38 Obtención del 5-{3-ciclopropil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Partiendo del compuesto del ejemplo 10 y de 5-hidroxibenzofurano-2-carboxilato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado por el mismo método descrito del ejemplo 12. EM-FAB: m/z 451 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,67-0,86 (4H, m), 1,43 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,67-1,73 (1H, m), 2,07 (2H, quinteto, J = 6,3 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,81 (2H, s), 4,18 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,17 (2H, s), 6,64 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,07-7,28 (5H, m), 7,47 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,50 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 1,6 Hz), 8,52 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Ejemplo 39 Obtención de la amida del ácido 5-[3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-benzofuran-2-ilmetoxi]-benzofurano-2-carboxílico
En un matraz sellado se calienta a 70ºC durante una noche el compuesto del ejemplo 36 (12 mg, 0,022 mmoles) y NaCN (1 mg) en una solución de MeOH anhidro saturada de NH_{3}. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = de 20/1 a 10/1) se obtiene el producto deseado (10 mg, 88%) en forma de sólido incoloro. EM-FAB: m/z 486 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 2,01 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,80(1H, t, J = 6,9 Hz), 3,78 (2H, s), 4,10 (1H, t, J = 5,9 Hz), 5,04 (2H, s), 5,80 (1H, ancha s), 6,50 (1H, ancha s), 6,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,04-7,20 (5H, m), 7,33 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,39 (1H, s), 8,41 (1H, ancha d, J = 4,5 Hz), 8,49 (1H, ancha s).
Ejemplo 40 Obtención del [5-[3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-benzofuran-2-ilmetoxi]-benzofuran-2-il]-metanol
A una solución del compuesto del ejemplo 36 (10 mg, 0,02 mmoles) en THF se le añade a 0ºC LiAlH_{4} (1,5 mg). Se agita durante 20 min. y se interrumpe la reacción añadiendo H_{2}O. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 20/1) se obtiene el producto deseado en forma de aceite incoloro (9 mg, 98%). EM-FAB: m/z 473 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,04 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,82 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,75 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,12-7,19 (2H, m), 7,34 (1H, d, J = 9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8 Hz), 8,44 (1H, ancha d, J = 4,5 Hz), 8,51 (1H, ancha s).
Ejemplo 41 Obtención de la [3-[2-(2-aminometil-benzofuran-5-ilmetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
A una solución del compuesto del ejemplo 39 (22 mg) en THF se le añade a 0ºC el LiAlH_{4} (1 eq.). Por cromatografía de columna a través de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = de 10/1 a 3/1) se obtiene el producto deseado (2 mg, 5%) en forma de aceite incoloro. EM-FAB: m/z 472 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,98 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,81 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,76 (2H, s), 3,86 (2H, s), 4,02 (2H, t, J = 5,3 Hz), 5,018 (2H, s), 6,41 (1H, s), 6,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 6,98-7,20 (5H, m), 7,60 (1H, d, J = 8 Hz), 8,40 (1H, ancha d, J = 4,5 Hz), 8,47 (1H, ancha s).
Ejemplo 42 Obtención de la [3-[2-(2-etoximetil-benzofuran-5-iloximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
A una solución del compuesto del ejemplo 40 (15 mg, 0,03 mmoles) en THF anhidro/H_{2}O se le añade K_{2}CO_{3} y cloruro de benciloxicarbonilo (3 eq.) y se agita la mezcla durante 3 horas. Se purifica la mezcla en bruto en una columna de SiO_{2}. Se disuelve el producto en DMF anhidra (2 ml) y se añade NaH (5 mg). Se agita la mezcla durante 10 minutos. Se añade al matraz de reacción bromuro de etilo (exceso). Se agita la mezcla durante una hora. Se hidrogena el producto en bruto con catalizador de Pd al 10% sobre C en MeOH, obteniéndose el producto deseado en forma de aceite incoloro. EM-ESI: m/z 501 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,36 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,16 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,98 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,72 (2H, q, J 6,9 Hz), 3,94 (2H, s), 4,25 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,68 (2H, s), 5,20 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,73 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,18 (1H, d, J = 18 Hz), 7,25-7,32 (3H, m), 7,46 (1H, d, J = 9 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,59 (1H, dd, J = 5 Hz, 1,5 Hz), 8,66 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo 43 Obtención de la [3-[3-metil-2-[2-(2,2,2-trifluor-etoximetil)-benzofuran-5-iloximetil]-benzofuran-4-iloxi]-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
Se suspenden el compuesto del ejemplo 40 (60 mg) y la 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (64 mg) en benceno seco (2 ml). A la suspensión se le añade a temperatura ambiente la tributilfosfina (63 \mul). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla se le añade el 2,2,2-trifluoretanol (74 \mul). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente, se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de diclorometano y metanol. Se obtiene el compuesto epigrafiado (57 mg) en forma de aceite incoloro. EM-ESI: m/z 555 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,05 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,33 (3H, s), 2,87 (2H, t, J = 7 Hz), 3,83 (2H, s), 3,91 (2H, q, 8,5 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6 Hz), 4,74 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,60 (1H, d, J = 7 Hz), 6,71 (1H, s), 6,95-7,25 (5H, m), 7,38 (1H, d, J = 9 Hz), 7,66 (1H, dt, J = 7,5 Hz, 2 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 4,5 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo 44 Obtención de la 1-[5-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-etanona (ejemplo 44-1) y del 2-[5-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-propan-2-ol (ejemplo 44-2)
A una solución del compuesto del ejemplo 36 (122 mg) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se le añade a 0ºC una solución de bromuro de metilmagnesio (0,74 ml, 1,4 moles/litro en tolueno-tetrahidrofurano = 75:25). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una mezcla de hielo y una solución de cloruro amónico. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro. Una vez eliminado el disolvente se purifica la fase orgánica por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/metanol. Se obtiene la 1-[5-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-etanona en forma de aceite incoloro (16 mg). EM-FAB: m/z 501 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,06 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,34 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 7 Hz), 3,84 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 6 Hz), 5,12 (2H, s), 6,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,1-7,3 (4H, m), 7,45 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 9 Hz), 7,67 (1H, dt, J = 8 Hz, 1,5 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 1,5 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,5 Hz). Se obtiene el 2-[5-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil) -amino]-propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-propan-2-ol en forma de aceite incoloro (24 mg). EM-FAB: m/z 555 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,66 (6H, s), 2,05 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,30 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 7 Hz), 3,83 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6 Hz), 5,10 (2H, s), 6,52 (1H, s), 6,59 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 7,1-7,25 (3H, m), 7,34 (1H, d, J = 9 Hz), 7,66 (1H, dt, J = 8 Hz, 1,5 Hz), 8,46 (1H, ancha d, J = 4,5 Hz), 8,56 (1H, ancha s).
Ejemplo 45 Obtención de la {3-[2-(2-etoximetil-benzofuran-5-iloximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-metil-piridin-3-ilmetil-amina
Se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas una mezcla del compuesto del ejemplo 42 (25,3 mg), formalina (del 37%, 5,7 \mul), ácido acético (12 \mul) y cianoborhidruro sódico (6,4 mg) en MeOH (2 ml). Se evapora el MeOH a sequedad y se purifica el residuo por cromatografía de capa fina (CCF) a través de gel de sílice (diclorometano-MeOH = 10:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (23,4 mg). EM-FAB: m/z 515 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 2,03 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,25 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,61 (2H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2H, s), 3,61 (2H, q, J = 7 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6 Hz), 4,57 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 8 Hz), 6,63 (1H, s), 6,97 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,0-7,2 (4H, m), 7,37 (1H, d, J = 9 Hz), 7,64 (1H, dt, J = 7,5 Hz, 1,5 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 5 Hz, 1,5 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo 46 Obtención de la {3-[2-(2,4-difluor-fenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-metil-piridin-3-ilmetil-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del compuesto del ejemplo 12 por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 45. EM-FAB: m/z 453 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,02 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,20 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,59 (2H, t, J = 7 Hz), 3,53 (2H, s), 4,09 (2H, t, J = 6 Hz), 5,10 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 8 Hz), 6,7-6,9 (2H, m), 6,95-7,25 (4H, m), 7,62 (1H, dt, 8 Hz, 1,5 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 5 Hz, 1,5 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo 47 Obtención de la etilamida del ácido 5-(3-ciclopropil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino] -propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzofurano-2-carboxílico
Se amina el compuesto del ejemplo 38 por un procedimiento similar al del ejemplo 39. En lugar de amoníaco se emplea etilamina. EM-FAB: m/z 540 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 0,64-0,83 (4H, m), 1,26 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,77-1,82 (1H, m), 2,08 (2H, quinteto, J = 6,3 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,44 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,84 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,17 (2H, s), 6,68 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 0,7 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,6 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 7,3 Hz), 7,32-7,51 (4H, m), 7,83 (1H, J = 7,9 Hz), 8,41 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 1,6 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Ejemplo 48 Obtención de la ciclopropilamida del ácido 5-(3-ciclopropil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzofurano-2-carboxílico
Se amina el compuesto del ejemplo 38 por un procedimiento similar al del ejemplo 39. En lugar de amoníaco se emplea ciclopropilamina. EM-FAB: m/z 552 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 0,64-0,83 (8H, m), 1,68-1,74 (1H, m), 1,99 (2H, quinteto, J = 6,3 Hz), 2,73-2,80 (3H, m), 3,75 (2H, s), 4,07 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,08 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 0,7 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,6 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 7,3 Hz), 7,23-7,42 (4H, m), 7,74 (1H, J = 7,9 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 1,6 Hz), 8,42 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Ejemplo 49 Obtención de la 3-[4-[2-(2-etoximetil-benzofuran-5-iloximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-piperidin-1-ilmetil]-piridina a) Obtención del [3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iloxi)-benzofuran-2-il]-metanol
A una suspensión enfriada (a 0ºC) de LiAlH_{4} (17 mg) en THF (1 ml) se le añade una solución de 3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iloxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo (44 mg), el compuesto del ejemplo 108, en THF (0,5 ml) y se agita la suspensión resultante a 0ºC durante una hora. A la suspensión se le añade por goteo a 0ºC durante cinco minutos una solución de KF (122 mg) en H_{2}O (100 \mul). Se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 30 minutos y se diluye con acetato de etilo, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina preparativa (empleando como eluyente una mezcla de diclorometano:MeOH = 10:1), de este modo se obtiene el [3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iloxi)-benzofuran-2-il]-metanol (33 mg) en forma de aceite incoloro. EM-FAB: m/z 353 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,00 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,42 (2H, m), 2,68 (2H, m), 3,55 (2H, s), 4,51 (1H, m), 4,71 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13 (1H, t, J = 8 Hz), 7,26 (1H, dd, J1 = 8 Hz, J2 = 5 Hz), 7,68 (1H, dt, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz), 8,51 (1H, dd, J1 = 5 Hz, J2 = 2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz).
b) Obtención de la 3-[4-[2-(2-etoximetil-benzofuran-5-iloximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-piperidin-1-ilmetil]-piridina
A una solución enfriada (-30ºC) de [3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iloxi)-benzofuran-2-il]-metanol (30 mg), 2-etoximetil-benzofuran-5-ol (16 mg) y 1,1'-azobis(N, N-dimetilformamida) (37 mg) en THF (1 ml) se le añade la tributilfosfina (53 \mul) y se agita la solución resultante a -30ºC durante una noche. Se diluye la suspensión resultante con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina preparativa (empleando como eluyente diclorometano:MeOH = 20:1), de este modo se obtiene la 3-[4-[2-(2-etoximetil-benzofuran-5-iloximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-piperidin-1-ilmetil]-piridina (27 mg) en forma de aceite incoloro. EM-FAB: m/z 527 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,99 (4H, m), 2,41 (3H, s), 2,42 (2H, m), 2,70 (2H, m), 3,55 (2H, s), 3,61 (2H, q, J = 7 Hz), 4,52 (1H, m), 4,58 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,60 (1H, d, J = 8 Hz), 6,63 (1H, s), 6,97 (1H, dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15 (1H, t, J = 8 Hz), 7,15 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,26 (1H, dd, J1 = 8 Hz, J2 = 5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 9 Hz), 7,68 (1H, dt, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz), 8,51 (1H, dd, J1 = 5 Hz, J2 = 2 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz).
Ejemplo 50 Obtención del [5-[3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi)-benzofuran-2-ilmetoxi]-benzofuran-2-il]-metanol a) Obtención del [3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-metanol
A una suspensión enfriada (0ºC) de LiAlH_{4} (223 mg) en THF (30 ml) se le añade por goteo una solución de 3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo (600 mg), el compuesto del ejemplo 111, en THF (20 ml) y se agita la suspensión resultante a 0ºC durante una hora. A la suspensión se le añade por goteo a 0ºC durante 15 minutos una solución de KF (1 g) en H_{2}O (1,2 ml). Se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluye con acetato de etilo, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra, obteniéndose el [3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-metanol (532 mg) en forma de aceite incoloro. EM-FAB: m/z 367 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,13-2,25 (7H, m), 2,17 (3H, s), 2,81 (1H, ancha d, J = 11 Hz), 2,93 (1H, ancha d, J = 11 Hz), 3,42 (1H, d, J = 13 Hz), 3,56 (1H, d, J = 13 Hz), 3,84 (1H, dd, J1 = 9 Hz, J2 = 8 Hz), 3,96 (1H, dd, J1 = 9 Hz, J2 = 5 Hz), 4,68 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13 (1H, t, J = 8 Hz), 7,19 (1H, dd, J1 = 8 Hz, J2 = 5 Hz), 7,66 (1H, dt, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz), 8,47 (2H, ancha s).
b) Obtención del 5-[3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi)-benzofuran-2-ilmetoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Se disuelven el [3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-metanol (107 mg), el 5-hidroxibenzofurano-2-carboxilato de etilo (60 mg), la trifenilfosfina (100 mg) y el azodicarboxilato de dietilo (70 \mul) en THF (7 ml). Se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se separa un precipitado blanco. Se filtra el precipitado y se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol, de este modo se obtiene el 5-[3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi)-benzofuran-2-ilmetoxi] -benzofurano-2-carboxilato de etilo (48 mg) en forma de aceite incoloro. EM-FAB: m/z 555 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,25-2,23 (7H, m), 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 2,24 (3H, s), 2,78 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,47 (1H, d, J = 13 Hz), 3,57 (1H, d, J = 13 Hz), 3,89 (2H, m), 4,44 (2H, q, J = 7 Hz), 5,10 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 8 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14 (1H, dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2 Hz), 7,23 (3H, m), 7,47 (1H, m), 7,48 (1H, s), 7,66 (1H, ancha d, J = 7 Hz), 8,48 (1H, ancha d, J = 5 Hz), 8,53 (1H, ancha s).
c) Obtención del [5-[3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi)-benzofuran-2-ilmetoxi]-benzofuran-2-il]-metanol
A una suspensión enfriada (0ºC) de LiAlH_{4} (12 mg) en THF (5 ml) se le añade por goteo una solución de 5-[3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi)-benzofuran-2-ilmetoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo (42 mg) en THF (3 ml) y se agita la suspensión resultante a 0ºC durante dos horas. A esta suspensión se le añade por goteo a 0ºC H_{2}O (100 \mul). Se agita la suspensión a temperatura ambiente durante cuatro horas, se diluye con acetato de etilo, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina separativa (empleando como eluyente diclorometano:MeOH = 10:1), de este modo se obtiene el [5-[3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi)-benzofuran-2-ilmetoxi]-benzofuran-2-il]-metanol (26 mg) en forma de aceite incoloro. EM-FAB: m/z 513 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,25-2,20 (7H, m), 2,15 (3H, s), 2,80 (1H, m), 2,95 (1H, ancha d, J = 9 Hz), 3,44 (1H, d, J = 14 Hz), 3,59 (1H, d, J = 14, Hz), 3,85 (1H, dd, J1 = 9 Hz, J2 = 8 Hz), 3,93 (1H, dd, J1 = 9 Hz, J2 = 5 Hz), 4,76 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 8 Hz), 6,61 (1H, s), 6,95 (1H, dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,15 (1H, t, J = 8 Hz), 7,17 (1H, dd, J1 = 8 Hz, J2 = 5 Hz, 7,35 (1H, d, J = 9 Hz), 7,67 (1H, ancha d, J = 8 Hz), 8,43 (1H, dd, J1 = 5 Hz, J2 = 1,5 Hz), 8,49 (1H, ancha s).
Ejemplo 51 Obtención del acetato de 5-[3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi)-benzofuran-2-ilmetoxi]-benzofuran-2-ilmetilo
Se agita a temperatura ambiente durante una hora una solución de [5-[3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi)-benzofuran-2-ilmetoxi]-benzofuran-2-il]-metanol (ejemplo 50, 21 mg), anhídrido acético (100 \mul) y piridina (300 \mul). Se disuelve la mezcla reaccionante en acetato de etilo y se lava con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y con agua. Se lava la fase orgánica con una solución saturada de cloruro amónico, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra a sequedad, obteniéndose el acetato de 5-[3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi)-benzofuran-2-ilmetoxi]-benzofuran-2-ilmetilo (22 mg) en forma de aceite incoloro. EM-FAB: m/z 555 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,25-2,23 (7H, m), 2,12 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,78 (1H, m), 2,97 (1H, ancha d, J = 11 Hz), 3,47 (1H, d, J = 13 Hz), 3,57 (1H, d, J = 13 Hz), 3,86 (1H, dd, J1 = 9 Hz, J2 = 7 Hz), 3,94 (1H, dd, J1 = 9 Hz, J2 = 5 Hz), 5,09 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 8 Hz), 6,72 (1H, s), 7,00 (1H, dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15 (1H, t, J = 8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,20 (1H, dd, J1 = 8 Hz, J2 = 5 Hz), 7,38 (1H, d, J = 9 Hz), 7,66 (1H, ancha d, J = 8 Hz), 8,48 (1H, ancha d, J = 5 Hz), 8,53 (1H, ancha s).
Ejemplo 52 Obtención de la [3-(2-etoximetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-amina a) Obtención del [3-(2-etoximetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-carbamato de bencilo
Se agita durante una noche una mezcla del compuesto del ejemplo 11 (100 mg), cloruro de benciloxicarbonilo (48 \mul) y trietilamina (85 \mul). Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con diclorometano-metanol = 40:1. Se obtiene el [3-(2-hidroximetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-carbamato de bencilo en forma de sólido incoloro (102 mg). EM-ESI: m/z 461 (MH^{+}). A una suspensión del compuesto recién obtenido (26 mg) y NaH (del 60%, 5 mg) en DMF (1 ml) se le añade yoduro de etilo (7 \mul) y se agita la suspensión resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. Se seca el disolvente orgánico con sulfato sódico anhidro y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina preparativa (empleando como eluyente una mezcla de diclorometano:MeOH = 10:1), de este modo se obtiene el [3-(2-etoximetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-carbamato de bencilo (19 mg) en forma de aceite incoloro. EM-FAB: m/z 489 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 2,07 (2H, ancha s), 2,29 (3H, m), 3,52 (2H, m), 3,56 (2H, q, J = 7 Hz), 4,01 (2H, ancha s), 4,53 (4H, s), 5,16 (2H, s), 6,48 (1H, ancha s), 7,04 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13 (1H, t, J = 8 Hz), 7,06-7,59 (7H, m), 8,52 (2H, m).
b) Obtención de la [3-(2-etoximetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
A una solución de [3-(2-etoximetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-carbamato de bencilo (19 mg) en acetato de etilo (1 ml) se le añade en atmósfera de N2 un catalizador de Pd al 5% sobre carbón (10 mg). Se sustituye la atmósfera de nitrógeno por hidrógeno (1 atm) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de Celite y se lava con metanol y diclorometano. Se reúnen los líquidos filtrados y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina preparativa (empleando como eluyente una mezcla de diclorometano:MeOH:solución de amoníaco (del 25-28%) = 10:1:0,2), de este modo se obtiene la [3-(2-etoximetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-amina (9 mg) en forma de aceite incoloro. EM-ESI: m/z 355 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 2,06 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,31 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, q, J = 7 Hz), 3,85 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6 Hz), 4,54 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 8 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14 (1H, t, J = 8 Hz), 7,21 (1H, dd, J1 = 8 Hz, J2 = 5 Hz), 7,68 (1H, dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz), 8,49 (1H, dd, J1 = 5 Hz, J2 = 2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz).
Ejemplo 53 Obtención de la [3-[2-(2-ciclohexil-etoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 52 en forma de aceite incoloro. EM-FAB: m/z 437 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,85 (2H, m), 1,18 (2H, m), 1,31 (1H, m), 1,49 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,51 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,85 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,52 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,22 (1H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,48 (1H, ancha d, J = 4,5 Hz), 8,57 (1H, ancha s).
Ejemplo 54 Obtención de la [3-[2-(3,5-dimetoxi-benciloximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado de un modo similar al descrito en el ejemplo 52 en forma de aceite incoloro. EM-FAB: m/z 477 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,97 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,81 (1H, t, J = 6,9 Hz), 3,72 (6H, s), 3,77 (3H, s), 4,08 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,45 (2H, s), 4,50 (2H, s), 6,32 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,46 (1H, s), 6,47 (s, 1H), 6,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,41 (1H, dd, J = 5 Hz, 0,5 Hz), 8,49 (1H, d, J = 0,5 Hz).
Ejemplo 55 Obtención de la isopropil-[3-(3-metil-2-fenetilsulfanilmetil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-amina a) Obtención del 4-(3-isopropilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Partiendo del 4-hidroxi-3-metilbenzofurano-2-carboxilato de etilo (Joseph G. Atkinson y col., solicitud de patente europea 0146243 (1985)) se obtiene el 4-(3-isopropilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo de un modo similar al descrito en los ejemplos 5-a y 5-b. EM-MALDITOF: 320 (MH^{+}).
b) Obtención del [4-(3-isopropilamino-propoxi)-3-metil-benzofuran-2-il]-metanol
Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 10 partiendo del compuesto anterior. EM-ESI: m/z 278 (MH^{+}).
c) Obtención de la isopropil-[3-(3-metil-2-fenetilsulfanilmetil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-amina
A una solución de [4-(3-isopropilamino-propoxi)-3-metil-benzofuran-2-il]-metanol (14 mg, 0,05 mmoles) y fenetil-mercaptano (10,3 mg, 0,075 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (0,9 ml) se le añade el TFA (0,2 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el residuo por CCF preparativa (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 100/1), obteniéndose el compuesto deseado (15 mg, 74%). EM-FAB: m/z 398 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,11 (6H, d, J = 6,2 Hz), 2,05 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,61-2,96 (7H, m), 3,80 (2H, s), 4,11 (2H, m), 6,56 (1H, m), 6,95-7,28 (7H, m).
Ejemplo 56 Obtención de la [3-(3-metil-2-fenetilsulfanilmetil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
A una solución del compuesto del ejemplo 11 (20 mg, 0,06 mmoles) y fenetil-mercaptano (30 mg) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (0,9 ml) se le añade ácido trifluoracético (TFA, 0,2 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. SE elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo por CCF preparativa (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 100/1), obteniéndose el compuesto deseado (26 mg, 95%) en forma de aceite incoloro. EM-FAB: m/z 446 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,10 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,79-2,97 (6H, m), 3,54 (2H, s), 3,85 (2H, s), 3,90 (2H, s), 6,63 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,09-7,30 (3H, m), 7,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,62 (1H, s).
Los compuestos siguientes de los ejemplos 57 a 60 se obtienen de un modo similar al descrito en el ejemplo 56.
Ejemplo 57 Obtención de la [3-(3-metil-2-fenilsulfanilmetil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
EM-FAB: m/z 419 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,99 (3H, s), 2,03 (2H, q, J = 6,3 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,87 (2H, s), 4,09 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,13 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 0,7 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 8,9 Hz), 7,20-7,40 (6H, m), 7,68 (1H, d, 7,6 Hz), 8,50 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 4,6 Hz), 8,57 (1H, d, J = 1,7 Hz).
Ejemplo 58 Obtención de la {3-[2-(4-cloro-fenilsulfanilmetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
EM-ESI: m/z 453 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,98-2,09 (5H, m), 2,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,83 (2H, s), 4,10 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,57 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 0,7 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 8,1 Hz), 7,20-7,31 (5H, m), 7,65 (1H, d, 7,6 Hz), 8,50 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 4,6 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,7 Hz).
Ejemplo 59 Obtención de la {3-[2-(4-cloro-bencilsulfanilmetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
EM-ESI: m/z 467 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,05 (2H, quinteto, J = 6,3 Hz), 2,17 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,67 (2H, s), 3,69 (2H, s), 3,84 (2H, s), 3,69 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 0,7 Hz), 7,12-7,30 (6H, m), 7,65-7,69 (1H, m), 8,49 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 4,6 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,7 Hz).
Ejemplo 60 Obtención de la [3-(2-etilsulfanilmetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
EM-ESI: m/z 371 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 1,20 (3H, t, J = 7,58 Hz), 2,07 (2H, quinteto, J = 7,3 Hz), 2,12 (3H, s), 2,54 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,80 (2H, s), 3,87 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 5,28 Hz, 7,92 Hz), 7,82-7,85 (1H, m), 8,42 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 4,6 Hz), 8,52 (1H, d, J = 1,7 Hz).
Ejemplo 61 Obtención de la (RS)-[3-[3-metil-2-(2-fenil-etilsulfinilmetil)-benzofuran-4-iloxi]-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
A una solución del compuesto del ejemplo 56 (20 mg, 0,04 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}/TFA (8/2) (1 ml) se le añade a 0ºC el m-CPBA (14 mg, del 80%, 0,06 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo por CCF preparativa (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 100/1), obteniéndose el compuesto deseado (7,5 mg, 36%) en forma de aceite incoloro. EM-FAB: m/z 463 (MH^{+}); RMN- H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,97 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,81(2H, t, J = 6,9 Hz), 2,88-3,07 (4H, m), 3,77 (2H, s), 4,04-4,10 (4H, m), 6,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,05-7,22 (7H, m), 7,58 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,41 (1H, ancha d, J = 4,5 Hz), 8,48 (1H, ancha s).
Ejemplo 62 Obtención de la (2-ciclohexil-etil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico a) Obtención del ácido 4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxílico
Se disuelve el 4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (27,3 g), el compuesto del ejemplo 5-a, en THF (546 ml) y se enfría a 0ºC. A esta solución se le añaden LiOH.H_{2}O (6,72 g), agua (410 ml) y MeOH (135 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante siete horas. Se añade a la mezcla reaccionante HCl 1N (133 ml). Una vez evaporado el disolvente se añade a la mezcla acetato de etilo (1.400 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra, obteniéndose agujas incoloras. Se lavan las agujas incoloras con acetato de etilo-hexano (2:8), obteniéndose el ácido 4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxílico puro (28,3 g). EM-FAB: m/z 312 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,43 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,78 (3H, s), 3,66 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,25 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz), 7,38 (1H, t, J = 8 Hz).
b) Obtención de la (2-ciclohexil-etil)-amida del ácido 4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxílico
Se mantienen en ebullición a reflujo durante tres horas el ácido 4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxílico (1 g) y el cloruro de tionilo (10 ml). Se evapora el cloruro de tionilo a sequedad y se disuelve el residuo en diclorometano seco (15 ml). A esta solución se le añade 2-ciclohexiletilamina (405 mg) en diclorometano seco (5 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se purifica la mezcla por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano). Se cristaliza el producto principal en hexano, obteniéndose la (2-ciclohexil-etil)-amida del ácido 4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxílico en forma de agujas incoloras (930 mg). EM-FAB: m/z 442 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,85-1,85 (13H, m), 2,41 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,78 (3H, s), 3,45 (2H, m), 3,65 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,22 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,53 (1H, t, J = 6 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 7,29 (1H, t, J = 8 Hz).
c) Obtención de la (2-ciclohexil-etil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzo-furano-2-carboxílico
Se disuelven la (2-ciclohexil-etil)-amida del ácido 4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxílico (100 mg) y la 3-picolil-amina (250 \mul) en 1-metilpirrolidona (2 ml) y se calienta a 100ºC durante dos horas. Se disuelve la mezcla reaccionante en acetato de etilo y se lava con una solución saturada de cloruro amónico y con agua. Se seca el disolvente orgánico con sulfato sódico anhidro y se evapora a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano-MeOH), obteniéndose la (2-ciclohexil-etil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico. EM-ESI: m/z 450 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,85-1,85 (13H, m), 2,05 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,72 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,46 (2H, m), 3,85 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,53 (1H, t, J = 6 Hz), 6,62 (1H, d, 8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,26 (2H, m), 7,68 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 8 Hz), 8,49 (1H, ancha d, J = 3,5 Hz), 8,56 (1H, ancha s).
Ejemplo 63 Obtención de la (2-ciclohexil-etil)-amida del ácido 3-metil-4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-benzofurano-2-carboxílico
Se obtiene este compuesto a partir de la (2-ciclohexil-etil)-amida del ácido 4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxílico de un modo similar al descrito en el ejemplo 62. EM-ESI: m/z 413 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,85-1,85 (17H, m), 2,12 (2H, quinteto, J = 6 Hz), 2,60 (4H, m), 2,73 (2H, t, J = 6 Hz), 2,78 (3H, s), 3,47 (2H, m), 4,14 (2H, t, J = 6 Hz), 6,53 (1H, t, J = 6 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,26 (1H, t, J = 8 Hz).
Ejemplo 64 Obtención del 4-[[4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carbonil]-amino]-benzoato de etilo
A una solución agitada de 4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (1938 mg), el compuesto del ejemplo 5-b, en metanol (15 ml) se le añade a temperatura ambiente una solución acuosa 1,0 N de hidróxido sódico (8,70 ml). Pasadas 15 horas se neutraliza la mezcla reaccionante por adición de ácido clorhídrico acuoso 1,0 N (8,70 ml) y se evapora el disolvente a temperatura ambiente a presión reducida, obteniéndose un sólido blanco (2,33 g). A este sólido se le añade diclorometano (50 ml) y cloruro de tionilo (25 g). Pasadas 9 horas a la temperatura de reflujo se concentra la mezcla reaccionante hasta sequedad para obtener un sólido blanco (2,58 g) que es una mezcla de clorhidrato de cloruro del ácido 4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxílico y cloruro sódico.
Se disuelve la mezcla recién obtenida (50 mg) y 4-aminobenzoato de etilo (45,8 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se agita a 50ºC durante 15 horas. A esta mezcla se le añade agua (2 ml) y diclorometano (2 ml) y se separa la fase orgánica. Se evapora el disolvente a presión reducida, se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice (Fuji Silysia, DU-3050) eluyendo con una mezcla 3:2 de n-hexano y acetato de etilo, así se obtiene el 4-[[4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carbonil]-amino]-benzoato de etilo (20 mg) en forma de agujas incoloras. EM-EI: m/z 452 (M^{+}); RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,12 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,26 Hz), 2,04 (2H, quinteto, J = 4,94 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,25 Hz), 2,85 (3H, s), 4,18 (2H, t, J = 5,93 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,26 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,92 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,24 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,25 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,58 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,58 Hz), 8,44 (1H, ancha s).
Ejemplo 65 Obtención del 2-[[4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carbonil]-amino]-benzoato de etilo
Empleando 2-aminobenzoato de etilo en lugar del 4-aminobenzoato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 64. Aceite viscoso incoloro. EM-EI: m/z 452 (M^{+}); RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,12 (9H, s), 1,46 (3H, t, J = 7,26 Hz), 2,04 (2H, quinteto, J = 6,60 Hz), 2,84 (2H, t, J = 7,25 Hz), 2,86 (3H, s), 4,17 (2H, t, J = 5,93 Hz), 4,47 (2H, q, J = 6,92 Hz), 6,65 (1H, d, J = 7,92 Hz), 7,12 (1H, d, J = 6,63 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,58 Hz), 7,32 (1H, t, J = 8,25 Hz), 7,57 (1H, t, J = 6,93 Hz), 8,10 (1H, d, J = 6,60 Hz), 8,89 (1H, d, J = 8,57 Hz), 12,07 (1H, ancha s).
Ejemplo 66 Obtención de la (2,4-difluorfenil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
Se obtiene el cloruro de 4-bromopropoxi-3-metil-benzofurano-2-carbonilo por reflujo del ácido carboxílico del ejemplo 62-a en cloruro de tionilo. Se agita a temperatura ambiente durante 2 horas este ácido (166 mg), la 2,4-difluoranilina (71 mg) y la trietilamina (61 mg) en diclorometano. Se elimina el disolvente a presión reducida y se disuelve el residuo en etanol (5 ml). Se calienta la solución con 3-metilamino-piridina (541 mg) a 80ºC durante 18 horas. Se interrumpe la reacción añadiendo una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca con sulfato sódico. Se concentra la solución a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano/metanol), obteniéndose un sólido de color rojo púrpura (142 mg, 63%). EM-FAB: m/z 452 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,09 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH2), 2,76 (3H, s, CH3), 2,90 (2H, t, J = 6,3 Hz, NCH2), 3,86 (2H, s, NCH2), 4,18 (2H, t, J = 6,3 Hz, OCH2), 6,65 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 6,92 (2H, m, 2xAr-H), 7,10 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 7,22 (2H, m, 2xAr-H), 7,33 (1H, t, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,67 (1H, m, Ar-H), 8,48 (1H, m, Ar-H), 8,58 (1H, ancha, Ar-H).
Los siguientes compuestos, del ejemplo 67 al ejemplo 74, se obtienen de modo similar al descrito en el ejemplo 66.
Ejemplo 67 Obtención de la (2,3,4-trifluorfenil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofura-no-2-carboxílico
Sólido incoloro. EM-FAB: m/z 470 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,08 (2H, m, CH2), 2,76 (3H, s, CH3), 2,90 (2H, t, J = 6,9 Hz, NCH2), 3,85 (2H, s, NCH2), 4,18 (2H, t, J = 6,3 Hz, OCH2), 6,65 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 6,96 (1H, m, Ar-H), 7,09 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,22 (1H, m, Ar-H), 7,34 (1H, t, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,68 (1H, m, Ar-H), 8,20 (1H, m, Ar-H), 8,40 (1H, ancha, Ar-H), 8,50 (1H, d, J = 5,0 Hz, Ar-H), 8,57 (1H, ancha, Ar-H).
Ejemplo 68 Obtención de la (2-fluorfenil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
Agujas incoloras. EM-FAB: m/z 434 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,09 (2H, t, J = 6,3 Hz, 5,9 Hz, CH2), 2,77 (3H, s, CH3), 2,93 (2H, t, J = 6,9 Hz, NCH2), 3,86 (2H, s, NCH2), 4,18 (2H, t, J = 5,9 Hz, OCH2), 6,66 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 7,04-7,25 (5H, m, 5xAr-H), 7,33 (1H, t, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,68 (1H, d, J = 7,6 Hz, Ar-H), 8,46-8,57 (3H, m, 3xAr-H).
Ejemplo 69 Obtención de la (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofura-no-2-carboxílico
Aceite amarillo. EM-FAB: m/z 501 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,05 (2H, tt, J = 6,9 Hz, 5,9 Hz, CH2), 2,75 (3H, s, CH3), 2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz, NCH2), 3,14 (4H, t, J = 4,6 Hz, 2xNCH2), 3,84 (2H, s, NCH2), 3,86 (4H, t, J = 4,6 Hz, 2xOCH2), 4,16 (2H, t, J = 5,9 Hz, OCH2), 6,64 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 6,92 (2H, dt, J = 2,0 Hz, 6,9 Hz, 2xAr-H), 7,18-7,25 (1H, m, Ar-H), 7,30 (1H, t, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,60 (2H, dd, J = 2,0 Hz, 7,6 Hz, 2xAr-H), 7,69 (1H, dt, J = 2,0 Hz, 7,6 Hz, Ar-H), 8,27 (1H, ancha, NH), 8,48 (1H, d, J = 3,6 Hz, Ar-H), 8,55 (1H, ancha, Ar-H).
Ejemplo 70 Obtención de la benzo[1,3]dioxol-5-il-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofura-no-2-carboxílico
Aceite incoloro. EM-FAB: m/z 460 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,07 (2H, tt, J = 6,2 Hz, 6,6 Hz, CH2), 2,75 (3H, s, CH3), 2,89 (2H, t, J = 6,6 Hz, NCH2), 3,85 (2H, s, NCH2), 4,17 (2H, t, J = 6,2 Hz, OCH2), 5,97 (2H, s, OCH2O), 6,64 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 6,79 (2H, d, J = 8,3 Hz, 2xAr-H), 6,99 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,3 Hz, Ar-H), 7,06 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 7,13-7,25 (1H, m, Ar-H), 7,31 (1H, t, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,42 (1H, d, J = 2,3 Hz, Ar-H), 7,67 (1H, dt, J = 2,0 Hz, 7,9 Hz, Ar-H), 8,23 (1H, ancha, NH), 8,49 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 1,7 Hz, Ar-H), 8,57 (1H, d, J = 1,7 Hz, Ar-H).
Ejemplo 71 Obtención de la (3,5-dimetoxi-fenil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
Aceite incoloro. EM-FAB: m/z 476 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,06 (2H, tt, J = 6,3 Hz, 6,6 Hz, CH2), 2,77 (3H, s, CH3), 2,90 (2H, t, J = 6,9 Hz, NCH2), 3,83 (6H, s, OCH3), 3,85 (2H, s, NCH2), 4,18 (2H, t, J = 6,3 Hz, OCH2), 6,28 (1H, t, J = 2,3 Hz, Ar-H), 6,66 (1H, d, J = 7,6 Hz, Ar-H), 6,96 (2H, d, J = 2,3 Hz, 2xAr-H), 7,08 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 7,21-7,24 (1H, m, Ar-H), 7,23 (1H, t, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,68 (1H, dt, J = 8,3 Hz, 2,3 Hz, Ar-H), 8,27 (1H, ancha, NH), 8,49 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,6 Hz, Ar-H), 8,57 (1H, d, J = 2,0 Hz, Ar-H).
Ejemplo 72 Obtención de la fenilamida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
Aceite incoloro. EM-FAB: m/z 416 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,10 (2H, tt, J = 6,3 Hz, 6,6 Hz, CH2), 2,76 (3H, s, CH3), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz, NCH2), 3,86 (2H, s, NCH2), 4,17 (2H, t, J = 5,9 Hz, OCH2), 6,64 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,07 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,15 (1H, d, J = 7,3 Hz, Ar-H), 7,21-7,24 (1H, m, Ar-H), 7,30 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,38 (2H, t, J = 8,3 Hz, 2xAr-H), 7,70 (3H, d, J = 7,9 Hz, 3xAr-H), 8,31 (1H, ancha, NH), 8,50 (1H, d, J = 3,6 Hz, Ar-H), 8,58 (1H, ancha, Ar-H).
Ejemplo 73 Obtención de la (4-cloro-fenil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
Sólido incoloro. EM-FAB: m/z 450 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,08 (2H, tt, J = 6,6 Hz, 6,6 Hz, CH2), 2,74 (3H, s, CH3), 2,90 (2H, t, J = 6,9 Hz, NCH2), 3,86 (2H, s, NCH2), 4,18 (2H, t, J = 5,9 Hz, OCH2), 6,66 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 7,08 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,26-7,36 (4H, m, 4xAr-H), 7,66 (2H, dt, J = 8,6 Hz, 1,7 Hz, 2xAr-H), 7,74 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz, Ar-H), 8,46 (1H, d, J = 4,3 Hz, Ar-H), 8,52 (1H, ancha, Ar-H).
Ejemplo 74 Obtención de la (2-cloro-fenil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
Sólido incoloro. EM-FAB: m/z 450 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,11 (2H, tt, J = 6,6 Hz, 6,6 Hz, CH2), 2,74 (3H, s, CH3), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz, NCH2), 3,86 (2H, s, NCH2), 4,19 (2H, t, J = 5,9 Hz, OCH2), 6,67 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 7,07-7,14 (2H, m, 2xAr-H), 7,28-7,36 (4H, m, 4xAr-H), 7,44 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 7,75 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 8,46-8,54 (2H, m, 2xAr-H).
Ejemplo 75 Obtención del (3-metil-4-{3-[piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il-fosfonato de dietilo a) Obtención del 2-bromo-4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofurano
A una solución del ácido 4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxílico (el compuesto del ejemplo 62-a, 1,5 g) y trietilamina (0,756 g) en diclorometano (4 ml) se le añade a 0ºC el bromoperbromuro de piridinio (1,95 g). Pasadas 3 horas se añade una solución saturada de NH_{4}Cl y se extrae con acetato de etilo (dos veces). Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se filtra, se elimina el disolvente a presión reducida y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (hexano), obteniéndose un sólido amarillo pálido (1,41 g, 81%). EM-EI: m/z 348 (M^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,30 (3H, s, CH3), 2,38 (2H, tt, J = 6,3 Hz, 5,9 Hz, CH2), 3,63 (2H, t, J = 6,3 Hz, NCH2), 4,20 (2H, t, J = 5,9 Hz, OCH2), 6,63 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 7,02 (1H, dd, J = 0,6 Hz, 8,3 Hz, Ar-H), 7,12 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H).
b) Obtención de la [3-(2-bromo-3-metil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
Se trata a 70ºC durante 18 horas el 2-bromo-4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofurano (348 mg) con una solución de 3-picolilamina al 10% en etanol (2 ml). Se elimina el disolvente a presión reducida y se diluye el residuo con acetato de etilo. Se lava la solución con una solución sat. de NH_{4}Cl, con salmuera y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se filtra, se concentra el filtrado con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de diclorometano-metanol. Se obtiene un aceite amarillo (167 mg, 45%). EM-FAB: m/z 375 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,01 (2H, tt, J = 6,9 Hz, 5,9 Hz, CH2), 2,21 (3H, s, CH3), 2,84 (2H, t, J = 6,9 Hz, NCH2), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,09 (2H, t, J = 5,9 Hz, OCH2), 6,57 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 6,97 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 7,09 (1H, t, J = 7,9 Hz, Ar-H), 7,15-7,20 (1H, m, Ar-H), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz, Ar-H), 8,47 (1H, d, J = 5,0 Hz, Ar-H), 8,54 (1H, s, Ar-H).
c) Obtención del (3-metil-4-{3-[piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il-fosfonato de dietilo
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 18 horas y en atmósfera de argón la [3-(2-bromo-3-metil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-amina (7 mg), el fosfito de trietilo (33 mg), el tetrakis(trifenilfosfina)paladio (6 mg) y la trietilamina (0,5 mg) en tolueno (1 ml). Se elimina el disolvente a presión reducida, se purifica el residuo por cromatografía CCF preparativa a través de gel de sílice (diclorometano/metanol/agua amoniacal = 100/10/1), obteniéndose un aceite de color amarillo pálido (3 mg, 35%). EM-FAB: m/z 433 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 1,34 (6H, t, J = 6,8 Hz, 2xCH3), 2,12 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2), 2,54 (3H, d, J = 2,0 Hz, CH3), 2,90 (2H, t, J = 7,3 Hz, NCH2), 4,11-4,16 (2H, m, OCH2), 4,18 (4H, q, J = 6,8 Hz, 2xOCH2), 6,76 (1H, d, J = 7,8 Hz, Ar-H), 7,08 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,34 (1H, t, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,37-7,40 (1H, m, Ar-H), 7,86 (1H, d, J = 7,8 Hz, Ar-H), 8,45-8,55 (2H, m, 2xAr-H).
Ejemplo 76 Obtención del (3-metil-4-{3-[piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il-fosfonato de diisopropilo
Este compuesto se obtiene por un método similar al descrito en el ejemplo 75.
Aceite amarillo. EM-FAB: m/z 461 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 1,24 (6H, d, J = 6,1 Hz, 2xCH3), 1,27 (3H, d, J = 6,4 Hz, CH3), 1,37 (3H, d, J = 6,1 Hz, CH3), 2,08 (2H, m, CH2), 2,54 (3H, d, J = 2,4 Hz, CH3), 2,84 (2H, t, J = 5,9 Hz, CH2N), 3,84 (2H, s, NCH2), 4,17 (2H, t, J = 5,9 Hz, CH2O), 4,38 (1H, m, >CHO-), 4,68 (1H, m, >CHO-), 6,74 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-H), 7,06 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,33 (1H, t, J = 7,8 Hz, Ar-H), 7,40 (1H, m, Ar-H), 7,83 (1H, m, Ar-H), 8,40 (1H, ancha, Ar-H), 8,55 (1H, ancha, Ar-H).
Ejemplo 77 Obtención del 2-{4-[3-(tert-butilamino)-propoxi]-3-metil-benzofuran-2-il}-oxazol-4-carboxilato de etilo
A una solución agitada de la amida del ácido 3-metil-4-[3-(tert-butilamino)-propoxi]-benzofurano-2-carboxílico (134 mg) en dioxano (1 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa 1,0 N de hidróxido sódico (1 ml) y cloroformiato de bencilo (69 \mul) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas. Se evapora el disolvente a presión reducida, se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla 1:1 de n-hexano y acetato de etilo, de este modo se obtiene la amida del ácido 4-[3-(benciloxicarbonil-tert-butilamino)-propoxi]-3-metil-benzofurano-2-carboxílico en forma de placa incolora (163 mg). EM-FAB: m/z 439 (MH^{+}).
Se trata la amida del ácido 4-[3-(benciloxicarbonil-tert-butilamino)-propoxi]-3-metil-benzofurano-2-carboxílico (51 mg) en tetrahidrofurano (0,5 ml) con bicarbonato sódico (49 mg) y bromopiruvato de etilo (21 \mul) y después con anhídrido trifluoracético (50 \mul), del modo indicado por J.S. Panek y col., J. Org. Chem. 61, 6496 (1996), obteniéndose el 2-{4-[3-(benciloxicarbonil-tert-butil-amino)-propoxi]-3-metil-benzofuran-2-il}-oxazol-4-carboxilato de etilo en forma de aceite viscoso de color amarillo pálido (54 mg). EM-FAB: m/z 535 (MH^{+}).
Se trata el 2-{4-[3-(benciloxicarbonil-tert-butil-amino)-propoxi]-3-metil-benzofuran-2-il}-oxazol-4-carboxilato de etilo (20 mg) en metanol (5 ml) con una cantidad catalíticamente suficiente de paladio al 10% sobre carbón en atmósfera de hidrógeno y a temperatura ambiente durante 18 horas. Se filtra, se concentra y se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla 10:1 de diclorometano y metanol, de este modo se obtiene el 2-{4-[3-(tert-butilamino)-propoxi]-3-metil-benzofuran-2-il}-oxazol-4-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco (8 mg). EM-FAB: m/z 401 (MH^{+}); RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,29 (9H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,26 Hz), 2,15 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3,09 (2H, forma de t), 4,24 (2H, t, J = 5,94 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,26 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,25 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,25 Hz), 7,41 (1H, t, J = 8,25 Hz).
Ejemplo 78 Obtención del 2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-oxazol-4-carboxilato de etilo
Se trata la amida del ácido 4-aliloxi-3-metil-benzofurano-2-carboxílico (3370 mg) en tetrahidrofurano (60 ml) con bicarbonato sódico (5,58 g) y bromopiruvato de etilo (2,20 ml) y después con anhídrido trifluoracético (5,63 ml), obteniéndose el 2-(4-aliloxi-3-metil-benzofuran-2-il)-oxazol-4-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco [2443 mg, EM-EI: m/z 327 (M^{+})] del modo indicado en el ejemplo 77.
Se agita a 90ºC durante 6 horas el 2-(4-aliloxi-3-metil-benzofuran-2-il)-oxazol-4-carboxilato de etilo (671 mg) en etanol al 80% en agua (60 ml) en presencia de clorotris(trifenilfosfina)rodio (63 mg) y trietilendiamina (32 mg). Se vierte la mezcla reaccionante sobre ácido clorhídrico acuoso 1N y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera y se secan con sulfato magnésico. Se evapora el disolvente a presión reducida, obteniéndose el 2-(4-hidroxi-3-metil-benzofuran-2-il)-oxazol-4-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco (480 mg). EM-EI: m/z 287 (M^{+}).
A continuación se convierte 2-(4-hidroxi-3-metil-benzofuran-2-il)-oxazol-4-carboxilato de etilo en el compuesto epigrafiado por el mismo método que se ha descrito en los ejemplos 1-f y 1-g. Sólido de color amarillo pálido. EM-FAB: m/z 436 (MH^{+}); RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,42 (3H, t, J = 6,93 Hz), 2,08 (2H, quinteto, J = 6,60 Hz), 2,73 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,93 Hz), 3,84 (2H, s), 4,18 (2H, t, J = 5,94 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7,26 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,92 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,25 Hz), 7,15-7,35 (2H, m), 7,66 (1H, ancha d, J = 7,92 Hz), 8,30 (1H, s), 8,48 (1H, dd, J = 1,32 Hz, 4,62 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,31 Hz).
Ejemplo 79 Obtención de la (4-metil-piperazin-1-il)-[2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-oxazol-4-il]-metanona
Se añade 2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-oxazol-4-carboxilato de etilo (397 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a una suspensión de poliestireno N-[4-(4-nitrofenoxicarboniloximetil)fenoxiacetil]-N-metil-aminometilado (proporción de carga = 0,58 mmoles/g: 3025 mg) en N,N-dimetilformamida (20 ml) y trietilamina (0,3 ml) y se agita la mezcla a 65ºC durante 2 días. Se lava la resina resultante sucesivamente con N,N-dimetilformamida, diclorometano y metanol y se seca a presión reducida (3254 mg: proporción calculada de carga del sustrato: 0,23 mmoles/g).
Se suspende la resina amarilla obtenida antes (3254 mg) en dioxano (30 ml) y se trata a temperatura ambiente durante 18 horas con una solución acuosa 1,0 N de hidróxido sódico. Se determina el punto final de la reacción por análisis de cromatografía de líquidos y espectrometría de masas (LC-EM) de un producto disgregado de una parte alícuota de la resina con ácido trifluoracético al 10% en diclorometano. Una vez finalizado el análisis se lava la resina sucesivamente con N,N-dimetilformamida, diclorometano y metanol y se seca a presión reducida, obteniéndose la N-{3-[2-(4-carboxioxazol-2-il)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-3-picolilamina unida a través del nitrógeno al poliestireno N-(4-hidroximetilfenoxiacetil)-N-metil-aminometilado mediante la formación de un enlace carbamoílo. Se obtiene el producto en forma de líquido de color ligeramente anaranjado (3142 mg).
A una suspensión del ácido carboxílico unido al polímero (60 mg) en 1-metil-2-pirrolidona (500 \mul) se le añade la N-metil-piperazina (12 \mul), hexafluorfosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3, 3-tetrametiluronio (HBTU: 76 mg), 4-dimetilaminopiridina (20 mg) y piridina (100 \mul) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 días. Se lava sucesivamente con N,N-dimetilformamida, diclorometano y metanol y se seca con presión reducida, después se añade el ácido trifluoracético al 10% en diclorometano (1 ml) y se deja la suspensión en reposo a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtra y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un producto en bruto (12,7 mg) que se purifica seguidamente por cromatografía de columna a través de gel de sílice (Fuji Silysia, DU-3050) empleando como eluyente una mezcla 1000:10:1 de diclorometano, metanol y trietilamina, de este modo se obtiene la (4-metil-piperazin-1-il)-[2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-oxazol-4-il]-metanona (2,6 mg) en forma de sólido blanco. EM-FAB: m/z 490 (MH^{+}); RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,09 (2H, quinteto, J = 6,27 Hz), 2,36 (3H, s), 2,52 (4H, t, J = 4,95 Hz), 2,70 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 6,93 Hz), 3,82 (2H, ancha s), 3,86 (2H, s), 4,20 (2H, t, J = 5,94 Hz), 4,22 (2H, ancha s), 6,60 (1H, d, J = 8,25 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,25 Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,68 (1H, ancha d, J = 7,92 Hz), 8,25 (1H, s), 8,49 (1H, dd, J = 1,32 Hz, 4,62 Hz), 8,58 (1H, d, J = 1,98 Hz).
El procedimiento basado en el uso de un ácido carboxílico unido a un polímero, descrito en el ejemplo 79, se repite desde el ejemplo 80 al ejemplo 84 empleando una amina apropiada.
Ejemplo 80 Obtención de la isopropilamida del ácido 2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-oxazol-4-carboxílico
Sólido blanco. EM-FAB: m/z 449 (MH^{+}); RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,29 (6H, d, J = 6,59 Hz), 2,09 (2H, quinteto, J = 6,6 Hz), 2,71 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 6,93 Hz), 3,86 (2H, s), 4,20 (2H, t, J = 5,94 Hz), 4,31 (1H, ocho líneas, J = 6,60 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,92 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,24 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,25 Hz), 7,1-7,4 (2H, m), 7,68 (1H, dt, J = 7,59 Hz, 1,98 Hz), 8,28 (1H, s), 8,49 (1H, dd, J = 1,65 Hz, 4,62 Hz), 8,58 (1H, d, J = 1,98 Hz).
Ejemplo 81 Obtención de la (tetrahidrofuran-2-ilmetil)-amida del ácido (RS)-2-[3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-benzofuran-2-il]-oxazol-4-carboxílico
Sólido blanco. EM-FAB: m/z 491 (MH^{+}); RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,5-1,7 (2H, m), 1,85-2,05 (2H, m), 2,09 (2H, quinteto, J = 6,27 Hz), 2,71 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 6,93 Hz), 3,42 (1H, m), 3,7-4,0 (3H, m), 3,86 (2H, s), 4,10 (2H, m), 4,20 (2H, t, J = 6,27 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,92 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,25 Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,68 (1H, ancha d, J = 7,92 Hz), 8,28 (1H, s), 8,50 (1H, dd, J = 1,32 Hz, 4,62 Hz), 8,58 (1H, d, J = 1,98 Hz).
Ejemplo 82 Obtención del (RS)-1-[2-[3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-benzofuran-2-il]-oxazol-4-carbonil]-piperidina-3-carboxilato de etilo
Sólido blanco. EM-FAB: m/z 547 (MH^{+}); RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (3H, t, J = 6,90 Hz), 1,5-1,9 (4H, m), 2,09 (2H, quinteto, J = 6,60 Hz), 2,65 (1H, m), 2,71 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 6,93 Hz), 3,86 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,19 (2H, t, J = 5,94 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,92 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,25 Hz), 7,15-7,3 (2H, m), 7,68 (1H, dt, J = 7,92 Hz), 8,23 (1H, s), 8,49 (1H, dd, J = 1,65 Hz, 4,95 Hz), 8,58 (1H, d, J = 1,98 Hz).
Ejemplo 83 Obtención de la [2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-oxazol-4-il]-tiazolidin-3-il-metanona
Sólido blanco. EM-FAB: m/z 479 (MH^{+}); RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,09 (2H, quinteto, J = 6,35 Hz), 2,70 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 6,60 Hz), 3,08 (1H, en forma de t), 3,16 (1H, en forma de t), 3,86 (2H, s), 4,04 (1H, en forma de t), 4,20 (2H, t, J = 5,94 Hz), 4,47 (1H, en forma de t), 5,21 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 7,92 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,58 Hz), 7,2-7,35 (2H, m), 7,68 (1H, ancha d, J = 7,59 Hz), 8,33 (1H, s), 8,49 (1H, dd, J = 1,32 Hz, 4,95 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,31 Hz).
Ejemplo 84 Obtención de la (3,5-difluor-fenil)-amida del ácido 2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-oxazol-4-carboxílico
Sólido blanco. EM-FAB: m/z 519 (MH^{+}); RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,09 (2H, quinteto, J = 6,40 Hz), 2,73 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 6,75 Hz), 3,86 (2H, s), 4,21 (2H, t, J = 5,94 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,91 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,83 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,37 Hz), 7,2-7,4 (5H, m), 7,68 (1H, dt, J = 5,94 Hz, 2,97 Hz), 8,39 (1H, s), 8,49 (1H, dd, J = 1,62 Hz, 5,13 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,16 Hz), 8,87 (1H, ancha s).
Ejemplo 85 Obtención del 2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-tiazol-4-carboxilato de etilo
A una solución de la amida del ácido 4-aliloxi-3-metil-benzofurano-2-carboxílico (430 mg) en tolueno (50 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se le añade el reactivo de Lawesson (752 mg). Se calienta la mezcla reaccionante a 60ºC durante 5 horas y se vierte directamente en una columna cromatográfica con relleno de gel de sílice y se eluye con una mezcla 5:1 de n-hexano y acetato de etilo, obteniéndose la tioamida en forma de sólido amarillo (424 mg). A continuación se disuelve en acetonitrilo (20 ml) y se añade bromopiruvato de etilo (400 \mul). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 29 horas y se concentra por evaporación, después se purifica por cromatografía de columna empleando como eluyente una mezcla 5:1 de n-hexano y acetato de etilo, de este modo se obtiene el 2-(4-aliloxi-3-metil-benzofuran-2-il)-tiazol-4-carboxilato de etilo (156 mg). EM-FAB: m/z 343 (MH^{+}).
Se agita a 90ºC durante 6 horas el 2-(4-aliloxi-3-metil-benzofuran-2-il)-tiazol-4-carboxilato de etilo (28 mg) en etanol al 80% en agua (6 ml) en presencia de clorotris(trifenilfosfina)rodio (3 mg) y trietilendiamina (2 mg). Se vierte la mezcla reaccionante sobre ácido clorhídrico acuoso 1N y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera y se secan con sulfato magnésico. Se evapora el disolvente a presión reducida, obteniéndose el 2-(4-hidroxi-3-metil-benzofuran-2-il)-tiazol-4-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco (21 mg). EM-FAB: m/z 304 (MH^{+}).
A continuación se convierte el 2-(4-hidroxi-3-metil-benzofuran-2-il)-tiazol-4-carboxilato de etilo en el compuesto epigrafiado por el método descrito en los ejemplos 1-f y 1-g. Sólido blanco. EM-FAB: m/z 452 (MH^{+}); RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,44 (3H, t, J = 7,26 Hz), 2,09 (2H, quinteto, J = 6,27 Hz), 2,80 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 6,93 Hz), 3,85 (2H, s), 4,19 (2H, t, J = 6,27 Hz), 4,46 (2H, q, J = 6,92 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,92 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,25 Hz), 7,15-7,30 (2H, m), 7,68 (1H, dt, J = 7,59 Hz, 1,98 Hz), 8,12 (1H, s), 8,49 (1H, dd, J = 1,65 Hz, 4,95 Hz), 8,58 (1H, d, J = 1,98 Hz).
Ejemplo 86 Obtención del 2-[2-[3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-benzofuran-2-il]-oxazol-4-il]-tiazol-4-carboxilato de etilo
Se agita a temperatura ambiente durante 2 horas una mezcla de 2-(4-aliloxi-3-metil-benzofuran-2-il)-oxazol-4-carboxilato de etilo (300 mg), metanol (20 ml) y una solución acuosa 1,0 N de hidróxido sódico (20 ml). Se neutraliza la solución con ácido clorhídrico acuosa 1,0 N (20 ml) y se extrae con diclorometano. Se evapora el disolvente a presión reducida, obteniéndose un sólido de color amarillo pálido (320 mg). A este sólido se le añade cloroformo (50 ml) y cloruro de tionilo (10 ml). Se calienta a 60ºC durante 5,5 horas, se eliminan el reactivo y el disolvente a presión reducida. Después se disuelve el cloruro de ácido resultante en cloroformo (50 ml) y se añade una solución acuosa concentrada de amoníaco (10 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, se vierte sobre agua y se extrae con cloroformo. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Se evapora el disolvente a presión reducida y se purifica el producto por cromatografía de columna a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla 2:1 de n-hexano y acetato de etilo, de este modo se obtiene la amida del ácido 2-(4-aliloxi-3-metil-benzofuran-2-il)-oxazol-4-carboxílico en forma de sólido blanco (218 mg).
Se convierte la amida del ácido 2-(4-aliloxi-3-metil-benzofuran-2-il)-oxazol-4-carboxílico (100 mg) en el compuesto epigrafiado del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 85. Sólido blanco. EM-FAB: m/z 519 (MH^{+}); RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,44 (3H, t, J = 6,93 Hz), 2,10 (2H, quinteto, J = 6,27 Hz), 2,75 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 6,93 Hz), 3,86 (2H, s), 4,20 (2H, t, J = 5,94 Hz), 4,47 (2H, q, J = 7,26 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,92 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,92 Hz), 7,15-7,25 (2H, m), 7,68 (1H, dt, J = 7,92 Hz, 1,98 Hz), 8,24 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,50 (1H, dd, J = 1,65 Hz, 4,62 Hz), 8,58 (1H, d, J = 1,65 Hz).
Ejemplo 87 Obtención del dl-5-ciclohexilmetil-2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-trans-4,5-dihidro-oxazol-4-carboxilato de etilo
A una solución del 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo (1677 mg) en diclorometano (30 ml) se le añaden a 0ºC el dicarbonato de di-tert-butilo (1,75 g) y la trietilamina (1,90 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. Se elimina el disolvente orgánico a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla 1:1 de n-hexano y acetato de etilo, de este modo se obtiene el 4-{3-[tert-butoxicarbonil-(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (1099 mg). EM-FAB: m/z 469 (MH^{+}).
A una solución del 4-{3-[tert-butoxicarbonil-(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (121 mg) en metanol (5 ml) se le añade una solución acuosa 1,0 N de hidróxido sódico (1,0 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añade ácido clorhídrico 1,0 N acuoso (1,0 ml) y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un sólido blanco (174 mg) que contiene el ácido carboxílico deseado y cloruro sódico.
Se mezclan el sólido blanco en su totalidad, el dl-2-amino-4-ciclohexil-3-hidroxi-butirato de etilo (74 mg), el hexafluorfosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU, 196 mg), la 4-dimetilaminopiridina (200 mg) la piridina (1 ml) y la 1-metil-2-pirrolidona (4 ml) y se agitan a temperatura ambiente durante 6,5 horas. Se vierte la solución resultante sobre una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos y se secan con sulfato magnésico. Se filtra y se elimina el acetato de etilo, se purifica el producto en bruto (317 mg) por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 3:2 de n-hexano y acetato de etilo, de este modo se obtiene el dl-2-[(4-{3-[tert-butoxicarbonil-(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-3-metil-benzofurano-2-carbonil)-amino]-4-ciclohexil-3-hidroxi-butirato de etilo (119 mg). EM-FAB: m/z 652 (MH^{+}).
A una solución del dl-2-[(4-{3-[tert-butoxicarbonil-(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-3-metil-benzofurano-2-carbonil)-amino]-4-ciclohexil-3-hidroxi-butirato de etilo (40,0 mg) en tetrahidrofurano (0,5 ml) se le añade por goteo a temperatura ambiente durante un período de 15 minutos el reactivo de Burgess (19 mg) en tetrahidrofurano (0,5 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante otros 25 minutos y después se calienta a 90ºC durante 2 horas. Se enfría la mezcla reaccionante y se vierte directamente en la columna cromatográfica con relleno de gel de sílice y se eluye con una mezcla 2:3 de n-hexano y acetato de etilo, obteniéndose el dl-5-ciclohexilmetil-2-(3-metil-4-{3-[tert-butoxicarbonil-(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-trans-4,5-dihidro-oxazol-4-carboxilato de etilo (35,7 mg). EM-FAB: m/z 634 (MH^{+}).
A una solución de dl-5-ciclohexilmetil-2-(3-metil-4-{3-[tert-butoxicarbonil-(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-trans-4,5-dihidro-oxazol-4-carboxilato de etilo (5,0 mg) en diclorometano se le añaden el ácido trifluoracético (0,5 ml) y se deja la mezcla en reposo a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vierte la solución resultante sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico fría y se extrae con diclorometano. Se seca la capa orgánica con sulfato magnésico y se filtra. Se evapora el disolvente, obteniéndose el compuesto epigrafiado (4,2 mg) en forma de aceite viscoso de color amarillo pálido. EM-FAB: m/z 534 (MH^{+}); RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,32 (3H, t, J = 6,60 Hz), 2,09 (2H, quinteto, J = 6,60 Hz), 2,59 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 6,60 Hz), 3,89 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 5,87 Hz), 4,26 (2H, m), 4,45 (1H, d, J = 7,33 Hz), 4,97 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 8,07 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,07 Hz), 7,2-7,3 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,33 Hz), 8,49 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,57 (1H, ancha s).
Ejemplo 88 Obtención del dl-[5-ciclohexilmetil-2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-trans-4,5-dihidro-oxazol-4-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
A una solución de dl-5-ciclohexilmetil-2-(3-metil-4-{3-[tert-butoxicarbonil-(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-trans-4,5-dihidro-oxazol-4-carboxilato de etilo (15,0 mg) en metanol (1 ml) se le añade una solución acuosa 1,0 N de hidróxido sódico (1,0 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añade una solución acuosa 1,0 N de ácido clorhídrico (1,0 ml) y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un sólido blanco. Se disuelve el sólido en 1-metil-2-pirrolidona (1,5 ml) y se añaden la N-metil-piperazina (14 \mul), el hexafluorfosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU, 44 mg) la 4-dimetilaminopiridina (15 mg) y la piridina (75 \mul). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 15 horas. Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida y se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice (Fuji Silysia, DU-3050) empleando como eluyente una mezcla 2:3 de n-hexano y acetato de etilo, de este modo se obtiene la dl-[5-ciclohexilmetil-2-(3-metil-4-{3-[tert-butoxicarbonil-(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-trans-4,5-dihidro-oxazol-4-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (2,4 mg). EM-FAB: m/z 688 (MH^{+}).
Se disuelve la dl-[5-ciclohexilmetil-2-(3-metil-4-{3-[tert-butoxicarbonil-(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-ben-
zofuran-2-il)-trans-4,5-dihidro-oxazol-4-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (11,9 mg) en una mezcla 1:1 de ácido trifluoracético y diclorometano (1 ml) y se deja en reposo a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se vierte la solución resultante sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae con diclorometano. Se seca la capa orgánica con sulfato magnésico y se filtra. Se evapora el disolvente y se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice (Fuji Silysia, DU-3050), empleando como eluyente una mezcla 1000:10:1 de diclorometano, metanol y trietilamina, de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado (7,7 mg) en forma de sólido blanco. EM-FAB: m/z 588 (MH^{+}); RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,9-2,0 (13H, m), 2,06 (2H, quinteto, J = 6,27 Hz), 2,34 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 4,95 Hz), 2,55 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,93 Hz), 3,70 (2H, m), 3,81 (1H, m), 3,84 (2H, s), 4,07 (1H, m), 4,16 (2H, t, J = 5,93 Hz), 4,55 (1H, d, J = 6,60 Hz), 5,54 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 7,92 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,25 Hz), 7,15-7,30 (2H, m), 7,67 (1H, dt, J = 7,92 Hz, 1,98 Hz), 8,49 (1H, dd, J = 1,65 Hz, 4,95 Hz), 8,57 (1H, d, J = 1,98 Hz).
Ejemplo 89 Obtención de la dl-[5-(2,4-difluor-bencil)-2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-trans-4,5-dihidro-oxazol-4-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado (3,4 mg) por los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 87 y ejemplo 88, empleando el dl-2-amino-4-(2,4-difluor-fenil)-3-hidroxi-butirato de etilo. Sólido blanco. EM-FAB: m/z 618 (MH^{+}); RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,08 (2H, quinteto, J = 6,0 Hz), 2,33 (3H, s), 2,40 (2H, t, J = 5,2 Hz), 2,46 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,56 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,07 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 13,2 Hz), 3,6-3,8 (3H, m), 3,86 (2H, s), 4,01 (1H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,68 (1H, d, J = 6,0 Hz), 5,71 (1H, q, J = 6,0 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,83 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,2-7,35 (2H, m), 7,69 (1H, ancha d, J = 7,2 Hz), 8,49 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 5,2 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 90 Obtención del 5-ciclohexilmetil-2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-oxazol-4-carboxilato de etilo
Se calienta a 80ºC en atmósfera de argón durante 23 horas el 5-ciclohexilmetil-2-(3-metil-4-{3-[tert-butoxicarbonil-(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-trans-4,5-dihidro-oxazol-4-carboxilato de etilo (10,0 mg) y el peróxido de níquel hidratado (22 mg) en tolueno (2 ml). Se vierte directamente la mezcla reaccionante a la columna cromatográfica con relleno de gel de sílice y se eluye con una mezcla 2:3 de n-hexano y acetato de etilo, obteniéndose el 5-ciclohexilmetil-2-(3-metil-4-{3-[tert-butoxicarbonil-(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-oxazol-4-carboxilato de etilo (2,2 mg). EM-FAB: m/z 632 (MH^{+}).
Se disuelve el compuesto anterior (2,2 mg) en una mezcla 1:1 de ácido trifluoracético y diclorometano y se deja en reposo a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vierte la solución resultante sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae con diclorometano. Se seca el extracto de diclorometano con sulfato magnésico y se filtra. Se evapora el disolvente, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,8 mg) en forma de masa cristalina incolora. EM-FAB: m/z 532 (MH^{+}); RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,8- 1,9 (13H, m), 1,42 (3H, t, J = 6,92 Hz), 2,11 (2H, quinteto, J = 6,27 Hz), 2,68 (3H, s), 2,97 (2H, t, J = 6,27 Hz), 3,03 (2H, d, J = 7,26 Hz), 3,91 (2H, s), 4,17 (2H, t, J = 5,94 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,26 Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,58 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,25 Hz), 7,2-7,3 (2H, m), 7,72 (1H, ancha d, J = 7,59 Hz), 8,49 (1H, ancha d, J = 3,3 Hz), 8,57 (1H, ancha s).
Ejemplo 91 Obtención del 4-[2-hidroxi-3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Se disuelven el 3-metil-4-oxiranilmetoxi-benzofurano-2-carboxilato de etilo (500 mg) (Naresh K. Sangwan y col., Eur. J. Med. Chem. 22(2), 153-6, 1987) y la 3-picolilamina (1 ml) en etanol (5 ml) y se agitan a 70ºC durante dos horas. Se disuelve la mezcla reaccionante en acetato de etilo y se lava con una solución saturada de cloruro amónico y con agua. Se seca el disolvente orgánico con sulfato sódico anhidro y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano-MeOH), obteniéndose el 4-[2-hidroxi-3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (330 mg) en forma de polvo blanco. EM-FAB: m/z 385 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,44 (3H, t, J = 7 Hz), 2,70 (3H, s), 2,86 (1H, dd, J1 = 12 Hz, J2 = 7 Hz), 2,97 (1H, dd, J1 = 12 Hz, J2 = 3,5 Hz), 3,85 (1H, d, J = 14 Hz), 3,91 (1H, d, J = 14 Hz), 4,13 (3H, m), 4,44 (2H, q, J = 7 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8 Hz), 7,26 (1H, m), 7,28 (1H, t, J = 8 Hz), 7,68 (1H, ancha d, J = 8 Hz), 8,52 (1H, dd, J1 = 5 Hz, J2 = 2Hz), 8,58 (1H, d, J = 2 Hz).
Ejemplo 92 Obtención de la ciclohexilamida del ácido 4-(2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxílico
Se calienta a 175ºC durante 11 horas una mezcla de 4-(2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (A.N. Grinev y col., Otkrytiya Izobret. (43), 275, 1986) (10 mg) y ciclohexilamina (50 \mul). Se disuelve la mezcla reaccionante en acetato de etilo y se lava con una solución acuosa 0,1 N de HCl y con agua. Se seca el disolvente orgánico con sulfato sódico anhidro y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina preparativa (empleando como eluyente una mezcla de diclorometano:MeOH:solución de amoníaco (del 25 al 28%) = 10:1=0,2), de este modo se obtiene la ciclohexilamida del ácido 4-(2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxílico (7 mg) en forma de polvo blanco. EM-FAB: m/z 389 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,10 (6H, d, J = 6 Hz), 1,20-2,04 (10H, m), 2,78 (3H, s), 2,83 (1H, m), 2,87 (1H, dd, J1 = 12,5 Hz, J2 = 6 Hz), 2,97 (1H, dd, J1 = 12,5 Hz, J2 = 3 Hz), 3,97 (1H, m), 4,08 (3H, m), 6,45 (1H, ancha d, J = 8 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, t, J = 8 Hz).
Ejemplo 93 Obtención de la [4-(2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi)-3-metil-benzofuran-2-il]-piperidin-1-il-metanona
Este compuesto se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 92. Aceite incoloro. EM-MALDI-TOF: m/z 375 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,22 (6H, d, J = 6 Hz), 1,20-2,10 (6H, m), 2,54 (3H, s), 2,91 (1H, dd, J1 = 12 Hz, J2 = 8,5 Hz), 3,04 (1H, m), 3,09 (1H, dd, J1 = 12 Hz, J2 = 3 Hz), 3,60 (4H, m), 4,06 (1H, dd, J1 = 10 Hz, J2 = 6 Hz), 4,16 (1H, dd, J1 = 10 Hz, J2 = 5,5 Hz), 4,26 (1H, m), 6,63 (1H, d, J = 8 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,23 (1H, t, J = 8 Hz).
Ejemplo 94 Obtención de la etilamida del ácido 4-(2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxílico a) Obtención del ácido 4-(2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxílico
Se trata a temperatura ambiente una solución de 4-(2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (100 mg) en metanol (5 ml) con una solución 5N de NaOH (1 ml) y se agita la mezcla resultante a la misma temperatura durante una noche. Se acidifica la solución con una solución 1N de HCl (6 ml) y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en H_{2}O y se pasa a través de un cartucho Sep-Pak (C18) eluyendo con H_{2}O-MeOH. Se recogen las fracciones que contiene el compuesto deseado y se concentran con vacío, obteniéndose el ácido 4-(2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxílico (79 mg) en forma de polvo blanco. EM-FAB: m/z 308 (MH^{+}); RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,05 (6H, d, J = 6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,73 (1H, dd, J1 = 12 Hz, J2 = 7 Hz), 2,86 (2H, m), 3,99 (1H, m), 4,16 (2H, d, J = 5 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8 Hz).
b) Obtención de la etilamida del ácido 4-(2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxílico
Se agita a temperatura ambiente durante cinco horas una solución del ácido 4-(2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxílico (5 mg), clorhidrato de etilamina (42 mg), clorhidrato de carbodiimida soluble en agua (10 mg), 1-hidroxibenzotriazol (8 mg) y trietilamina (100 \mul) en DMF (1 ml). Se elimina el disolvente a presión reducida y se diluye el residuo con acetato de etilo y se lava con agua. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina preparativa (empleando como eluyente una mezcla de diclorometano:MeOH:H_{2}O = 65:30:5), de este modo se obtiene la etilamida del ácido 4-(2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxílico (2 mg) en forma de polvo blanco. EM-MALDI-TOF: m/z 335 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34 (6H, d, J = 6 Hz), 2,72 (3H, s), 3,13 (1H, dd, J1 = 12 Hz, J2 = 9 Hz), 3,32 (2H, m), 3,49 (2H, dq, J1 = 7 Hz, J 2 = 6 Hz), 4,05 (1H, dd, J1 = 10 Hz, J2 = 6 Hz), 4,15 (1H, dd, J1 = 10 Hz, J2 = 5 Hz), 4,53 (1H, ancha s), 6,55 (1H, d, J = 8 Hz), 6,56 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,22 (1H, t, J = 8 Hz).
Ejemplo 95 Obtención del 4-(2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de 2-ciclohexil-etilo
Este compuesto se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 94. Aceite incoloro. EM-MALDI-TOF: m/z 418 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,92-1,80 (13H, m), 1,28 (6H, d, J = 6 Hz), 2,70 (3H, s), 3,03 (1H, dd, J1 = 12 Hz, J2 = 9 Hz), 3,20 (2H, m), 4,08 (1H, dd, J1 = 10 Hz, J2 = 6 Hz), 4,13 (1H, dd, J1 = 10 Hz, J2 = 5 Hz), 4,40 (3H, ancha t, J = 7 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, t, J = 8 Hz).
Ejemplo 96 Obtención del 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Se disuelven el 4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (ejemplo 5-a, 180 mg) y la 3-picolilamina (500 \mul) en etanol (2 ml) y se calientan a 50ºC durante 16 horas. Se disuelve la mezcla reaccionante en acetato de etilo y se lava con una solución saturada de cloruro amónico y con agua. Se seca el disolvente orgánico con sulfato sódico anhidro y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano-MeOH), obteniéndose el 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo (150 mg) en forma de aceite incoloro. EM-EI: m/z 368 (M^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,44 (3H, t, J = 7 Hz), 2,07 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,67 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 7 Hz), 3,84 (2H, s), 4,17 (2H, t, J = 6 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7 Hz), 6,62 (1H, d, 8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,21 (1H, dd, J1 = 8 Hz, J2 = 5 Hz), 7,30 (1H, t, J = 8 Hz), 7,66 (1H, dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz), 8,49 (1H, dd, J1 = 5 Hz, J2 = 2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz).
Los compuestos de los siguientes ejemplos 97-101 se obtienen a partir de 4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (ejemplo 5-a) por un método similar al descrito en el ejemplo 96.
Ejemplo 97 Obtención del 3-metil-4-(3-(2-piridin-3-il-etilamino)-propoxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Aceite incoloro. EM-FAB: m/z 383 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 2,04 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,73 (3H, s), 2,87 (6H, m), 4,14 (2H, t, J = 6 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,18 (1H, dd, J1 = 8 Hz, J2 = 5 Hz), 7,30 (1H, t, J = 8 Hz), 7,52 (1H, dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz), 8,44 (1H, dd, J1 = 5 Hz, J2 = 2 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2 Hz).
Ejemplo 98 Obtención del 4-(3-bencilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Aceite incoloro. EM-FAB: m/z 368 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,44 (3H, t, J = 7 Hz), 2,07 (2H, quinteto, J = 7 Hz), 2,67 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 7 Hz), 3,83 (2H, s), 4,17 (2H, t, J = 6 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (6H, m).
Ejemplo 99 Obtención del 4-(3-(4-dimetilamino-bencilamino)-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Aceite ligeramente marrón. EM-FAB: m/z 410 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 2,11 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,90 (6H, s), 2,90 (2H, t, J = 7 Hz), 3,76 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8 Hz), 6,66 (2H, d, J = 9 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 9 Hz), 7,29 (1H, t, J = 8 Hz).
Ejemplo 100 Obtención del 4-(3-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Aceite incoloro. EM-FAB: m/z 451 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,42 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 1,87-2,11 (6H, m), 2,51 (1H, m), 2,73 (3H, s), 2,88 (4H, m), 3,50 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 6 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (6H, m).
Ejemplo 101 Obtención del 4-(3-(indan-1-ilamino)-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Polvo ligeramente marrón. EM-FAB: m/z 394 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,44 (3H, t, J = 7 Hz), 1,86 (1H, m), 2,09 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,42 (1H, m), 2,71 (3H, s), 2,82 (1H, m), 2,97 (2H, t, J = 7 Hz), 3,00 (1H, m), 4,19 (2H, t, J = 6 Hz), 4,30 (1H, t, J = 7 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14-7,36 (5H, m).
Ejemplo 102 Obtención del 4-[3-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-propoxi]-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
A una solución del 4-(3-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (el compuesto del ejemplo 100, 14 mg) en etanol (3 ml) se le añade un catalizador de Pd al 5% sobre carbón (10 mg) en atmósfera de N_{2}. Se sustituye la atmósfera de nitrógeno por hidrógeno (1 atm) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de Celite y se enjuaga con metanol y con diclorometano. Se reúnen los líquidos filtrados y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano-MeOH), obteniéndose el 4-[3-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-propoxi]-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (5 mg) en forma de aceite incoloro. EM-EI: m/z 388 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,13 (3H, t, J = 7 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7 Hz), 1,54 (2H, m), 1,98-2,22 (6H, m), 2,53 (2H, q, J = 7 Hz), 2,61 (1H, m), 2,74 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 7 Hz), 3,02 (2H, m), 4,16 (2H, t, J = 6 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (1H, t, J = 8 Hz).
Ejemplo 103 Obtención del 3-metil-4-[3-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-ilamino)-propoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo a) Obtención del 3-metil-4-[3-(piperidin-4-ilamino)-propoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo
A una solución del 4-(3-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (el compuesto del ejemplo 100, 100 mg) y ácido acético (2 ml) en acetato de etilo (6 ml) se le añade un catalizador de Pd al 10% sobre carbón (20 mg) en atmósfera de N_{2}. Se sustituye la atmósfera de nitrógeno por hidrógeno (1 atm) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de Celite y se enjuaga con metanol y con diclorometano. Se reúnen los líquidos filtrados y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano-MeOH), obteniéndose el 3-metil-4-[3-(piperidin-4-ilamino)-propoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo (48 mg) en forma de aceite incoloro. EM-FAB: m/z 361 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,36 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 1,97 (2H, m), 2,07 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,68 (3H, m), 2,74 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 7 Hz), 3,17 (2H, ancha d, J = 12,5 Hz), 4,16 (2H, t, J = 6 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (1H, t, J = 8 Hz).
b) Obtención del 3-metil-4-[3-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-ilamino)-propoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Se a agita a 70ºC durante una noche una mezcla de 3-metil-4-[3-(piperidin-4-ilamino)-propoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo (15 mg), clorhidrato de 3-(clorometil)piridina (8 mg) h N,N-diisopropiletilamina (22 \mul) en etanol 1,5 ml). Se disuelve la mezcla reaccionante en acetato de etilo y se lava con una solución saturada de cloruro amónico y con agua. Se seca el disolvente orgánico con sulfato sódico anhidro y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano-MeOH), obteniéndose el 3-metil-4-[3-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-ilamino)-propoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo (8 mg) en forma de aceite incoloro. EM-FAB: m/z 452 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60 (2H, m), 2,00 (4H, m), 2,20 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,70 (1H, m), 2,72 (3H, s), 2,86 (2H, ancha d, J = 12 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,49 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 6 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,22 (1H, m), 7,29 (1H, t, J = 8 Hz), 7,66 (1H, ancha d, J = 8 Hz), 8,48 (1H, m), 8,51 (1H, ancha s).
Los compuestos de los siguientes ejemplos de 104 a 106 se obtienen por un método similar al descrito en el ejemplo 5-a y en el ejemplo 96.
Ejemplo 104 Obtención del 4-(4-tert-butilamino-butoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Cristales incoloros. EM-MALDI-TOF: m/z 348 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46 (9H, s), 1,92 (2H, m), 2,29 (2H, m), 2,74 (3H, s), 3,02 (2H, ancha t, J = 8 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7 Hz), 6,51 (1H, d, J = 8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8 Hz).
Ejemplo 105 Obtención del 4-(5-tert-butilamino-pentiloxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Polvo blanco. EM-FAB: m/z 362 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 1,51 (9H, s), 1,60 (2H, m), 1,88 (2H, m), 2,18 (2H, m), 2,71 (3H, s), 2,95 (2H, ancha t, J = 8 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, t, J = 8 Hz).
Ejemplo 106 Obtención del 3-metil-4-[1-metil-3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo y del 3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-butoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo
En lugar del 1,3-dibromopropano se utiliza ahora el 1,3-dibromobutano.
Ejemplo 106-1 3-metil-4-[1-metil-3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Aceite incoloro. EM-FAB: m/z 383 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,38 (3H, d, J = 6 Hz), 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 1,90 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,67 (3H, s), 2,82 (2H, t, J = 7 Hz), 3,80 (2H, s), 4,44 (2H, q, J = 7 Hz), 4,69 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17 (1H, dd, J1 = 8 Hz, J2 = 5 Hz), 7,29 (1H, t, J = 8 Hz), 7,62 (1H, ancha d, J = 8 Hz), 8,47 (1H, dd, J = 5 Hz, 2 Hz), 8,53 (1H, ancha d, J = 2 Hz).
Ejemplo 106-2 3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-butoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Aceite incoloro. EM-FAB: m/z 383 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,21 (3H, d, J = 6 Hz), 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 1,97 (2H, m), 2,64 (3H, s), 3,00 (1H, tq, J = 6 Hz, 6 Hz), 3,82 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,87 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,18 (2H, m), 4,43 (2H, q, J = 7 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13 (1H, dd, J1 = 8 Hz, J2 = 5 Hz), 7,31 (1H, t, J = 8 Hz), 7,64 (1H, ancha d, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz), 8,44 (1H, dd, J1 = 5 Hz, J2 = 2 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz).
Ejemplo 107 Obtención del 4-(2-tert-butilamino-etoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo a) Obtención del 4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Se prepara una suspensión de 4-hidroxi-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (100 mg), carbonato potásico (500 mg) y 2-yodoetanol (195 \mul) en acetonitrilo (10 ml). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. Se filtra la sal inorgánica y se concentra la solución de aguas madres hasta sequedad. Se disuelve el residuo en acetato de etilo, se lava con agua, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano, de este modo se obtiene el 4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (77 mg) en forma de polvo blanco. EM-FAB: m/z 265 (MH^{+}).
b) Obtención del 4-(2-metanosulfoniloxi-etoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
A una solución enfriada (0ºC) de 4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (50 mg) y trietilamina (40 \mul) en diclorometano (5 ml) se le añade por goteo una solución de cloruro de metanosulfonilo (18 \mul) en diclorometano (1 ml) y se agita la solución resultante a 0ºC durante dos horas. Se diluye la solución con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra, obteniéndose el 4-(2-metanosulfoniloxi-etoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (55 mg) en forma de cristales incoloro. EM-FAB: m/z 343 (MH^{+}).
c) Obtención del 4-(2-tert-butilamino-etoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Se disuelven el 4-(2-metanosulfoniloxi-etoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (20 mg) y tert-butilamina (0,3 ml) en THF (2 ml) y se agitan a 60ºC durante una noche. Se disuelve la mezcla reaccionante en acetato de etilo y se lava con una solución saturada de cloruro amónico y con agua. Se seca el disolvente orgánico con sulfato sódico anhidro y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina preparativa (empleando como eluyente una mezcla de diclorometano:MeOH = 10:1), de este modo se obtiene el 4-(2-tert-butilamino-etoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (11 mg) en forma de aceite incoloro. EM-FAB: m/z 320 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,20 (9H, s), 1,44 (3H, t, J = 7 Hz), 2,75 (3H, s), 3,08 (2H, t, J = 5 Hz), 4,23 (2H, t, J = 5 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,29 (1H, t, J = 8 Hz).
Ejemplo 108 Obtención del 3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iloxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo a) Obtención del 3-metil-4-(piperidin-4-iloxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Se calienta a 60ºC durante una hora una mezcla de 4-hidroxi-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (100 mg), 4-hidroxipiperidina (46 mg), tributilfosfina (170 \mul) y 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida) (120 mg) en benceno (2 ml). Se diluye la suspensión con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con diclorometano-metanol, de este modo se obtiene el 3-metil-4-(piperidin-4-iloxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo (24 mg) en forma de aceite incoloro. EM-EI: m/z 303 (M^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,44 (3H, t, J = 7 Hz), 1,87 (2H, m), 2,09 (2H, m), 2,77 (3H, s), 2,86 (2H, m), 3,18 (2H, m), 4,44 (2H, q, J = 7 Hz), 4,61 (1H, m), 6,63 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,29 (1H, t, J = 8 Hz).
b) Obtención del 3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iloxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Se disuelve el 3-metil-4-(piperidin-4-iloxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo (44 mg), el piridina-3-aldehído (41 \mul) y ácido acético (50 \mul) en THF (2 ml). Se agita la solución a temperatura ambiente durante una hora. A esta solución se le añade NaB(OAc)_{3}H (160 mg) y se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante dos horas. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se lava con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y con agua. Se seca el disolvente orgánico con sulfato sódico anhidro y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina preparativa (empleando como eluyente una mezcla de diclorometano:MeOH:solución de amoníaco (del 25-28%) = 10:1:0,2), de este modo se obtiene el 3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iloxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo (44 mg) en forma de aceite incoloro. EM-MALDI-TOF: m/z 395 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,44 (3H, t, J = 7 Hz), 2,02 (4H, m), 2,47 (2H, m), 2,72 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3,56 (2H, s), 4,44 (2H, q, J = 7 Hz), 4,58 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, t, J = 8 Hz), 7,29 (1H, m), 7,71 (1H, ancha d, J = 8 Hz), 8,53 (1H, ancha d, J = 4 Hz), 8,56 (1H, ancha s).
Ejemplo 109 Obtención del 3-metil-4-[3-(1-piridin-3-il-etilamino)-propoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo a) Obtención del 4-(3-amino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
A una solución de 4-(3-bencilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (el compuesto del ejemplo 98, 180 mg), en THF (10 ml) se le añade en atmósfera de N_{2} un catalizador de Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbón (40 mg). Se sustituye la atmósfera de nitrógeno por hidrógeno (1 atm) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de Celite y se enjuaga el lecho de Celite con metanol y con diclorometano. Se reúnen los líquidos filtrados y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano-MeOH), obteniéndose el 4-(3-amino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (125 mg) en forma de aceite incoloro. EM-FAB: m/z 278 (MH^{+}).
b) Obtención del 3-metil-4-[3-(1-piridin-3-il-etilamino)-propoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Se disuelven el 4-(3-amino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (40 mg), la 3-acetilpiridina (19 mg) y el ácido acético (100 \mul) en THF (5 ml). Se agita la solución a temperatura ambiente durante una hora. A esta solución se le añade el NaB(OAc)_{3}H (100 mg) y se agita la suspensión resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se lava con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y con agua. Se seca el disolvente orgánico con sulfato sódico anhidro y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina preparativa (empleando como eluyente una mezcla de diclorometano:MeOH:solución de amoníaco (del 25-28%) = 10:1:0,2), de este modo se obtiene el 3-metil-4-[3-(1-piridin-3-il-etilamino)-propoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo (9 mg) en forma de aceite incoloro. EM-ESI: m/z 383 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,40 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7 Hz), 2,03 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,66 (1H, dt, J1 = 12 Hz, J2 = 7 Hz), 2,80 (1H, dt, J1 = 12 Hz, J2 = 7 Hz), 3,87 (1H, q, J = 6,5 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17 (1H, dd, J1 = 8 Hz, J2 = 5 Hz), 7,29 (1H, t, J = 8 Hz), 7,68 (1H, ancha d, J = 8 Hz), 8,46 (1H, dd, J1 = 5 Hz, J2 = 2 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz).
Ejemplo 110 Obtención del clorhidrato del 4-(3-guanidino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Se agita a 40ºC durante dos días una mezcla de 4-(3-amino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (el compuesto del ejemplo 109-a, 10 mg), el nitrato de 3,5-dimetil-1-guanilpirazol (14 mg) y la trietilamina (100 \mul) en DMF (1 ml). Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna en fase inversa empleando un cartucho Sep-Pak C18 (Waters) (H_{2}O-MeOH) para obtener un polvo blanco. Se disuelve el polvo en una solución de HCl 1N (0,3 ml) y etanol (5 ml) y se concentra la solución con vacío, obteniéndose el clorhidrato del 4-(3-guanidino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-2carboxilato de etilo (9 mg) en forma de polvo blanco. EM-FAB: m/z 320 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 2,18 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,75 (3H, s), 3,46 (2H, t, J = 7 Hz), 4,22 (2H, t, J = 6 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, t, J = 8 Hz).
Ejemplo 111 Obtención del 3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo a) Obtención del 3-metil-4-(piperidin-3-ilmetoxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Se agita a temperatura ambiente durante una noche una solución de 4-hidroxi-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (1 g), 3-(hidroximetil)piperidina (661 \mul), trifenilfosfina (1,55 g) y azodicarboxilato de dietilo (930 \mul) en THF (20 ml). Se separa un precipitado blanco. Se filtra el precipitado y se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con diclorometano-metanol, de este modo se obtiene el 3-metil-4-(piperidin-3-ilmetoxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo (1,1 g) en forma de aceite incoloro. EM-FAB: m/z 318 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,42-2,02 (4H, m), 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43 (1H, m), 2,74 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3,34 (1H, ancha d, J = 12 Hz), 3,49 (1H, ancha d, J = 12 Hz), 3,96 (1H, dd, J1 = 9 Hz, J2 = 6 Hz), 4,02 (1H, dd, J1 = 9 Hz, J2 = 5 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (1H, t, J = 8 Hz).
b) Obtención del 3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Se disuelven el 3-metil-4-(piperidin-3-ilmetoxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo (700 mg), el piridina-3-aldehído (700 \mul) y el ácido acético (1 ml) en THF (20 ml). Se agita la solución a temperatura ambiente durante cuatro horas. A esta solución se le añade el NaB(OAc)_{3}H (1,4 g) y se agita la suspensión resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se diluye la mezcla resultante con acetato de etilo y se lava con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y con salmuera. Se seca el disolvente orgánico con sulfato sódico anhidro y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con diclorometano-metanol, de este modo se obtiene el 3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo (777 mg) en forma de aceite incoloro. EM-FAB: m/z 409 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,15-2,30 (7H, m), 1,44 (3H, t, J = 7 Hz), 2,58 (3H, s), 2,80 (1H, ancha d, J = 11 Hz), 2,96 (1H, ancha d, J = 8 Hz), 3,48 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,57 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,89 (1H, dd, J1 = 9 Hz, J2 = 8 Hz), 3,96 (1H, dd, J1 = 9 Hz, J2 = 5 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,21 (1H, dd, J1 = 8 Hz, J2 = 5 Hz), 7,28 (1H, t, J = 8 Hz), 7,67 (1H, ancha d, J = 8 Hz), 8,49 (1H, dd, J1 = 5 Hz, J2 = 1,5 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo 112 Obtención de la fenetil-amida del ácido 4-[3-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-propoxi]-3-metil-benzofurano-2-carboxílico
Se calienta a 170ºC durante cuatro horas una mezcla de 4-(3-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (el compuesto del ejemplo 100, 15 mg) y fenetilamina (50 \mul). Se disuelve la mezcla reaccionante en acetato de etilo y se lava con una solución saturada de cloruro amónico y con agua. Se seca el disolvente orgánico con sulfato sódico anhidro y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina preparativa (empleando como eluyente una mezcla de diclorometano:MeOH:solución de amoníaco (del 25-28%) = 10:1:0,2), de este modo se obtiene la fenetil-amida del ácido 4-[3-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-propoxi]-3-metil-benzofurano-2-carboxílico (9 mg) en forma de aceite incoloro. EM-EI: m/z 525 (M^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,41 (2H, m), 1,85-2,09 (6H, m), 2,51 (1H, m), 2,78 (3H, s), 2,90 (6H, m), 3,50 (2H, s), 3,70 (2H, q, J = 7 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8 Hz), 6,63 (1H, ancha, s), 6,97 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (11H, m).
Ejemplo 113 Obtención del 5-bromo-4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Partiendo del 5-bromo-4-hidroxi-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (Joseph G. Atkinson y col., solicitud de patente europea 0146243 (1985)) se obtiene el compuesto epigrafiado por un método similar al descrito en el ejemplo 5-a y 5-b.
EM-FAB: m/z 412 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,18 (9H, s), 1,44 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,14 (2H, quinteto, J = 7,3 Hz), 2,73 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,13 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,22 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,9 Hz):
Ejemplo 114 Obtención de la (2,4-difluor-fenil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carbotioico
Se calientan a 100ºC durante 24 horas la (2,4-difluorfenil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico (el compuesto del ejemplo 66, 42 mg) y el reactivo de Lawesson (88 mg) en tolueno. Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía CCF a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de diclorometano:MeOH:amoníaco al 28% en agua = 200:10:1. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (10 mg). EM-ESI: m/z 468 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,10 (2H), 2,91 (2H), 2,92 (3H), 3,86 (2H), 4,19 (2H), 6,65 (1H), 6,9-8,4 (7H), 8,49 (1H), 8,58 (1H), 9,57 (1H).
Ejemplo 115 Obtención de la (5-metil-isoxazol-3-il)-{3-metil-4-[3-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-propoxi]-benzofuran-2-ilmetil}-amina a) Obtención del {3-metil-4-[3-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-propoxi]-benzofuran-2-il}-metanol
A una solución de (3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanol (el compuesto del ejemplo 11) (900 mg) y formalina (0,39 ml) en metanol (40 ml) y ácido acético (0,65 ml) se le añade a temperatura ambiente el triacetoxiborhidruro sódico (1,16 g). Pasadas 2 horas se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida y se diluye con acetato de etilo (100 ml). Se lava la mezcla con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml) y salmuera (100 ml), después se seca con sulfato sódico anhidro. Se concentra el líquido filtrado con vacío y se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con diclorometano y metanol, de este modo se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido blanco (890 mg). EM-ESI: m/z 341 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,96 (2H, quinteto, J = 6,6 Hz), 2,18 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,56 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,48 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,69 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,99-7,03 (2H, m), 7,14 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,57-7,61 (1H, m), 8,31-8,42 (2H, m).
b) Obtención del 3-metil-4-[3-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-propoxi]-benzofuran-2-carbaldehído
A una solución de {3-metil-4-[3-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-propoxi]-benzofuran-2-il}-metanol (890 mg) en cloroformo (50 ml) se le añade a temperatura ambiente óxido de manganeso (IV) (2,4 g). Se agita la mezcla durante una noche, se pasa a través de un lecho de Celite y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de diclorometano y metanol, de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite de color amarillo pálido (850 mg). EM-ESI: m/z 339 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,01-2,27 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,54-2,67 (5H, m), 3,56 (2H, s), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,62 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,06-7,12 (2H, m), 7,41 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,41-7,63 (1H, m), 8,35-8,58 (2H, m), 9,93 (1H, s).
c) Obtención de la (5-metil-isoxazol-3-il)-{3-metil-4-[3-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-propoxi]-benzofuran-2-ilmetilen}-amina
Se mantiene en ebullición a reflujo durante una noche una solución de 3-metil-4-[3-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-propoxi]-benzofuran-2-carbaldehído (55 mg) y 3-amino-5-metilisooxazol (160 mg) en tolueno (4 ml). Se concentra la mezcla con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y metanol, de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite de color amarillo pálido (46 mg). EM-ESI: m/z 419 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,00-2,09 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,48 (2H, s), 2,68 (2H, t, J = 10,2 Hz), 3,53 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,16 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,05-7,17 (2H, m), 7,32 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,59-7,63 (1H, m), 8,41 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 4,9 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,82 (1H, s).
d) Obtención de la (5-metil-isoxazol-3-il)-{3-metil-4-[3-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-propoxi]-benzofuran-2-ilmetil}-amina
A una solución de la (5-metil-isoxazol-3-il)-{3-metil-4-[3-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-propoxi]-benzofuran-2-ilmetilen}-amina (46 mg) en metanol (2 ml) se le añade a temperatura ambiente borhidruro sódico (20 mg). Después de 1 hora se concentra la mezcla con vacío y se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con diclorometano y metanol, de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (28 mg). EM-ESI: m/z 421 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,97-2,06 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,59 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,52 (2H, s), 4,09 (2H, t, J = 5,94 Hz), 4,41 (2H, s), 5,53 (1H, s), 6,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 7,59-7,63 (1H, m), 8,39 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 4,9 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 116 Obtención de la (E)-[3-(3-metil-2-estiril-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-amina a) Obtención del [3-(2-hidroximetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo
A una solución enfriada con hielo de (3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanol (el compuesto del ejemplo 11) (1,3 g) y diisopropiletilamina (620 mg) en diclorometano (10 ml), se le añade dicarbonato de di-tert-butilo (959 mg) en diclorometano (10 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se trata con agua, se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico anhidro. Se filtra la solución, se concentra a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano-MeOH), obteniéndose un sólido amarillo (1,44 g, 84%). EM-FAB: m/z 427 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,46 (9H, s), 2,00 (2H, ancha s), 2,39 (3H, s), 3,39 (2H, ancha s), 4,07 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,33 (2H, s), 4,68 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,18-7,32 (1H, m), 7,55 (1H, ancha s), 8,18 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,43 (1H, d, J = 3,6 Hz).
b) Obtención del 3-(2-formil-3-metil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo
Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas una mezcla de [3-(2-hidroximetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo (421 mg) y MnO_{2} activado (Acros, 4 g) en tetracloruro de carbono (10 ml). Se filtra, se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano-MeOH), obteniéndose un sólido amarillo (350 mg, 82%). EM-FAB: m/z 425 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,46 (9H, s), 2,11 (2H, ancha s), 2,67 (3H, s), 3,56 (2H, ancha s), 4,09 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,49 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,26 (1H, m), 7,37 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,59 (1H, ancha s), 8,52 (2H, d, J = 4,3 Hz), 9,99 (1H, s).
c) Obtención del [3-(3-metil-2-estiril-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo
A una suspensión de bromuro de bencil-trifenilfosfonio (48 mg) en THF (0,5 ml) se le añade a -20ºC y en atmósfera de Ar el n-butil-litio (1,57 M en n-hexano, 64 \mul). Pasados 10 minutos se agrega el 3-(2-formil-3-metil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo (43 mg) en tetrahidrofurano (0,5 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se interrumpe la reacción añadiendo una solución saturada de NH_{4}Cl y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca con sulfato sódico anhidro. Se filtra, se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano-MeOH), obteniéndose un aceite incoloro (43 mg, 86%). El producto es una mezcla de los isómeros E (trans) y Z (cis) (la proporción es de 1/1 según los análisis de LC y RMN-H^{1}). EM-ESI: m/z 499 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,45, 1,46 (9H, cada uno s), 2,08 (2H, ancha s), 2,25, 2,40 (3H, cada uno s), 3,44 (2H, ancha s), 4,05 (2H, ancha s), 4,47 (2H, ancha s), 6,39-7,55 (10H, m), 8,51 (2H, m).
d) Obtención de la (E)-[3-(3-metil-2-estiril-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
A una solución de ácido trifluoracético al 10% en diclorometano se le añade enfriando con hielo el [3-(3-metil-2-estiril-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo (15 mg) en diclorometano (1 ml). Pasadas 3 horas y se interrumpe la reacción añadiendo una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con salmuera y se seca con sulfato sódico anhidro. Se filtra, se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano-MeOH), obteniéndose un sólido incoloro (7 mg, 58%). EM-ESI: m/z 399 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,12 (2H, s), 2,37 (3H, s), 2,94 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,91 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,57 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,02-7,28 (5H, m), 7,37 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,53 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,73 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,52 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,61 (1H, s).
Ejemplo 117 Obtención de la [3-(3-metil-2-fenetil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-amina a) Obtención del [3-(3-metil-2-fenetil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo
Se agita en atmósfera de H_{2} una solución en etanol (1 ml) del [3-(3-metil-2-estiril-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo (el compuesto del ejemplo 116-c) (21 mg) con Pd-C (3 mg). Se retira el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano-MeOH), obteniéndose un aceite incoloro (14 mg, 66%). EM-FAB: m/z 500 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,45 (9H, s), 2,07 (2H, ancha s), 2,08 (3H, s), 2,97 (4H, s), 3,41 (2H, ancha s), 4,03 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,45 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,00-7,30 (8H, m), 7,53 (1H, ancha s), 8,48-8,52 (2H, m).
b) Obtención de la [3-(3-metil-2-fenetil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
Se trata a 0ºC durante 18 horas el [3-(3-metil-2-fenetil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo (14 mg) recién obtenido con una solución al 10% de ácido trifluoracético en CH_{2}Cl_{2} (1 ml). Se interrumpe la reacción añadiendo una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca con sulfato sódico anhidro. Se filtra, se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano-MeOH), obteniéndose un aceite incoloro (10 mg, 89%). EM-ESI: m/z 401 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,04 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,08 (3H, s), 2,87 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,97 (4H, s), 3,83 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,58 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,94-7,31 (8H, m), 7,66 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,49 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,56 (1H, s).
Ejemplo 118 Obtención de la 1-(3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-butan-1-ona a) Obtención de la metoxi-metil-amida del ácido 4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxílico
Se mantiene a reflujo durante tres horas el ácido 4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxílico (el compuesto del ejemplo 66-a) (90 mg) en cloruro de tionilo (1 ml). Se evapora el cloruro de tionilo a sequedad y se disuelve el residuo en diclorometano seco (3 ml). A la solución se le añade el clorhidrato de la N,O-dimetilhidroxilamina (32 mg) y la trietilamina (0,1 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se purifica la mezcla por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano-MeOH). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (98 mg). EM-ESI: m/z 356 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,40 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,64 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,65 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,85 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 6 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, t, J = 8 Hz).
b) Obtención de la 1-[4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofuran-2-il]-butan-1-ona
A una solución del compuesto obtenido en el párrafo anterior en tetrahidrofurano se le añade a 0ºC el bromuro de propil-magnesio en tetrahidrofurano (0,12 ml de una solución de 2 ml/litro). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante cuatro horas y después se trata con ácido clorhídrico diluido. Se extrae el producto con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca con sulfato sódico anhidro y se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de hexano:acetato de etilo = 10:1. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (14 mg). EM-EI: m/z 338 (M^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, t, J = 7 Hz), 1,77 (2H, seis líneas, J = 7 Hz), 2,41 (2H, quinteto, J = 6 Hz), 2,76 (3H, s), 2,94 (2H, t, J = 7 Hz), 3,67 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,24 (2H, t, J = 6 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8 Hz).
c) Obtención de la 1-(3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-butan-1-ona
Se calientan a 70ºC durante una noche la 1-[4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofuran-2-il]-butan-1-ona (13 mg), obtenida antes, y la 3-piridilmetilamina (42 mg) en etanol. Se reparte el producto entre acetato de etilo y una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se lava la capa orgánica con agua, se seca con sulfato sódico anhidro y se purifica por CCF a través de gel de sílice, eluyendo con diclorometano-metanol = 10:1. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ESI: m/z 367 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (2H, t, J = 7 Hz), 1,77 (2H, seis líneas, J = 7 Hz), 2,07 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,70 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 7 Hz), 2,94 (2H, t, J = 7 Hz), 3,84 (2H, s), 4,17 (2H, t, J = 6 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8 Hz, 4,5 Hz), 7,33 (1H, t, J = 8 Hz), 7,66 (1H, dt, J = 8 Hz, 1,5 Hz), 8,49 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 1,5 Hz), 8,57 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo 119 Obtención de la (3-{2-[3-(3-fluor-fenoxi)-propil]-3-metil-benzofuran-4-iloxi}-propil)-piridin-3-ilmetil-amina a) Obtención del 3-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo
A una solución de 4-hidroxi-3-metilbenzofurano-2-carboxilato de etilo (1 g) y 3,4 dihidro-2H-pirano (1,1 g) en diclorometano anhidro (50 ml) se le añade el toluenosulfonato de piridinio (200 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se extrae la mezcla con agua, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,2 g) en un rendimiento del 87%. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,43 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50-1,95 (6H, m), 2,76 (3H, s), 3,66 (1H, m), 3,90 (1H, m), 4,42 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,61 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,31 (1H, t, J = 8,2 Hz).
b) Obtención del 3-[3-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-benzofuran-2-il]-metanol
A una solución de 3-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo (1,2 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añade a 0ºC el LiAlH_{4} (149 mg). Después de la adición se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente. Se hidroliza el exceso de LiAlH_{4} por adición lenta de agua a 0ºC a la mezcla reaccionante. Entonces se extrae el producto con acetato de etilo y se lava con agua y con salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra, obteniéndose el compuesto deseado (1 g) en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 97%. EM-ESI: m/z 262 (M^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,52-2,01 (6H, m), 2,43 (3H, s), 3,62 (1H, m), 3,92 (1H, m), 4,73 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,57 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,91 Hz).
c) Obtención del metil-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-benzofurano-2-carbaldehído
A una solución de 3-[3-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-benzofuran-2-il]-metanol (1 g) en CCl_{4} (50 ml) se le añade óxido de manganeso (IV) (4 g). Se agita la mezcla durante 3 horas, se filtra a través de Celite y se concentra, obteniéndose el aldehído deseado (1 g) en forma de aceite ligeramente amarillo en un rendimiento cuantitativo. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,51-2,03 (6H, m), 2,81 (3H, s), 3,78 (1H, m), 3,89 (1H, m), 5,60 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7,9 Hz), 9,98 (1H, s).
d) Obtención del (E)-3-[3-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-benzofuran-2-il]-acrilato de etilo
A una solución de 3-metil-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-benzofurano-2-carbaldehído (1 g) y dietil-fosfonoacetato de etilo (1,7 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añade LiOH monohidratado (0,3 g). Se agita la mezcla durante una noche. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo a través de gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano), de este modo se obtiene el compuesto deseado en forma de aceite (1,2 g) en un rendimiento del 95%. EM-ESI: m/z 330 (M^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3H, t, 7,3 Hz), 1,53-2,03 (6H, m), 2,52 (3H, s), 3,62 (1H, m), 3,89 (1H, m), 4,22 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,58 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,65 (1H, d, J = 15,5 Hz).
e) Obtención del 3-[3-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-benzofuran-2-il]-propan-1-ol
A una solución del (E)-3-[3-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-benzofuran-2-il]-acrilato de etilo (1,2 g) en metanol (15 ml) se le añade Pd al 10% sobre C (15 mg). Se agita la mezcla con 1 atmósfera de gas hidrógeno hasta que se haya consumido por completo el material de partida. Se filtra la mezcla a través de Celite y se concentra, obteniéndose un residuo de tipo aceite. Se disuelve el residuo de tipo aceite en tetrahidrofurano y a 0ºC se añade LiAlH_{4} (150 mg) a la solución. Una vez finalizada la adición se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se hidroliza el exceso de LiAlH_{4} añadiendo lentamente agua a 0ºC a la mezcla reaccionante. Entonces se extrae el producto con acetato de etilo y se lava con agua y con salmuera. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra, obteniéndose el compuesto deseado (1 g) en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 95%. EM-ESI: m/z 291 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,54-2,01 (8H, m), 2,34 (3H, s), 2,81 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,60-3,75 (3H, m), 3,93 (1H, m), 5,54 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,9 Hz).
f) Obtención de la (3-{2-[3-(3-fluor-fenoxi)-propil]-3-metil-benzofuran-4-iloxi}-propil)-piridin-3-ilmetil-amina
A una solución del 3-[3-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-benzofuran-2-il]-propan-1-ol (16 mg) en diclorometano se le añade la trietilamina (50 mg) y cloruro de metanosulfonilo (10 mg) a 0ºC. Se agita la mezcla a 0ºC durante 30 minutos. Se filtra la mezcla a través de un lecho de gel de sílice y se concentra, obteniéndose un residuo de color ligeramente amarillo (22 mg).
Se disuelve el residuo amarillo en N,N-dimetilformamida anhidra (0,5 ml) y se añaden a la solución el 3-fluorfenol (20 mg) y el carbonato de cesio (100 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 48 horas, se extrae con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra, obteniéndose un residuo de tipo aceite amarillo, que se utiliza para la siguiente reacción sin más purificación.
Se disuelve el residuo en metanol (1 ml) y se añade a la solución el toluenosulfonato de piridinio (5 mg). Una vez consumido el material de partida se elimina el disolvente y se seca el residuo con vacío. Se disuelve el residuo seco en N,N-dimetilformamida anhidra (0,5 ml). A la solución se le añade el 1,3-dibromopropano (100 mg) y carbonato potásico (100 mg). Se agita la mezcla durante 3 h, se extrae con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra, obteniéndose un residuo aceite amarillo, que se utiliza para la siguiente reacción sin más purificación.
Se disuelve el residuo en etanol anhidro (0,5 ml) y se añade a la solución la 3-aminometilpiridina (100 mg). Se calienta la solución a 85ºC durante una noche. Se purifica el producto deseado por CCF preparativa (diclorometano-metanol = 15:1), obteniéndose un aceite ligeramente amarillo (12 mg) en un rendimiento global del 54%. EM-ESI: m/z 449 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,04 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,89 (4H, m), 3,82 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,53-6,70 (4H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,10 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,20 (2H, m), 7,63 (1H, m), 8,46 (1H, m), 8,53 (1H, m).
Ejemplo 120 Obtención de la (3-{2-[3-(3-fluor-benciloxi)-propil]-3-metil-benzofuran-4-iloxi}-propil)-piridin-3-ilmetil-amina
A una solución de 3-[3-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-benzofuran-2-il]-propan-1-ol (15 mg) y bromuro de 3-fluorbencilo (15 mg) en N,N-dimetilformamida anhidra (0,5 ml) se le añade el NaH (5 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, se extrae con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra, obteniéndose un residuo de tipo aceite de color amarillo, que se utiliza en la siguiente reacción sin más purificación.
Se disuelve el residuo en metanol (1 ml) y se añade a la solución el toluenosulfonato de piridinio (5 mg). Una vez consumido el material de partida se elimina el disolvente con vacío. Se disuelve el residuo en N,N-dimetilformamida anhidra (0,5 ml). A la solución se le añade el 1,3-dibromopropano (100 mg) y carbonato potásico (100 mg). Se agita la mezcla durante 3 horas, se extrae con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra, obteniéndose un aceite residual amarillo, que se utiliza para la reacción siguiente sin más purificación.
Se disuelve el residuo en etanol anhidro (0,5 ml). Se añade a la solución la 3-aminometilpiridina (100 mg) y se calienta la solución a 85ºC durante una noche. Se purifica el producto deseado por CCF preparativa (diclorometano-metanol = 15:1), obteniéndose un aceite ligeramente amarillo (7 mg) en un rendimiento global del 32%. EM-ESI: m/z 463 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,95-2,10 (4H, m), 2,21 (3H, s), 2,78 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,48 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,83 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,45 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,85-7,32 (7H, m), 7,63 (1H, m), 8,47 (1H, m), 8,54 (1H, m).
Ejemplo 121 Obtención de la {3-[2-(4-fluor-fenilsulfanilmetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
Empleando el 4-fluortiofenol en lugar del fenetil-mercaptano se obtiene el compuesto epigrafiado por un método similar al descrito en el ejemplo 55-c. Aceite incoloro. EM-ESI: m/z 437 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,94 (3H, s), 2,02-2,09 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,85 (2H, s), 4,05 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,58 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,92-7,37 (7H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,49-8,59 (2H, m).
Ejemplo 122 Obtención de la {3-[2-(4-fluor-bencenosulfinilmetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina (ejemplo 122-1) y de la {3-[2-(4-fluor-bencenosulfonilmetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina (ejemplo 122-2)
A una solución de {3-[2-(4-fluor-fenilsulfanilmetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina (16 mg) y de óxido de bis(2,4-pentaodionato)vanadio (9,8 mg) en diclorometano (2 ml) se le añade a temperatura ambiente una solución acuosa del 30% de peróxido de hidrógeno (20 \mul) y se agita la mezcla durante 1 hora. Después de añadir una solución de amoníaco (2 ml) se agita vigorosamente la mezcla total hasta que desaparezca un precipitado pegajoso, después se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera y se seca con sulfato sódico anhidro. Se purifica la mezcla por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con diclorometano y metanol. Se obtiene la {3-[2-(4-fluor-bencenosulfinilmetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina (5 mg) en forma de sólido blanco. EM-ESI: m/z 453 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,98 (3H, s), 2,00-2,09 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,01 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,13 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,32 (1H, d, J = 13,5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,10-7,25 (4H, m), 7,44-7,49 (2H, m), 7,65-7,69 (1H, m), 8,49-8,59 (2H, m). Se obtiene la {3-[2-(4-fluor-bencenosulfonilmetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina (11 mg) en forma de aceite incoloro. EM-ESI: m/z 469 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,99-2,09 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,84 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,50 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,11-7,69 (7H, m), 7,69-8,57 (2H, m).
Ejemplo 123 Obtención de la O-etil-oxima del 3-metil-4-[3-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-propoxi]-benzofurano-2-carbaldehído
A una solución del 3-metil-4-[3-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-propoxi]-benzofuran-2-carbaldehído (el compuesto del ejemplo 115-b) (29 mg) en piridina (5 ml) se le añade a temperatura ambiente el clorhidrato de la O-etil-hidroxilamina (84 mg). Se agita la mezcla durante siete horas y se reparte entre acetato de etilo y una solución de NH_{4}Cl. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con diclorometano y metanol, de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (19 mg). EM-ESI: m/z 382 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,59 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,52 (2H, s), 4,11 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,32 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,05-7,11 (2H, m), 7,21 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,58-7,63 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,42 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 4,9 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 124 Obtención de la {3-metil-4-[3-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-propoxi]-benzofuran-2-ilmetileno}-morfolin-4-il-amina
A una solución del 3-metil-4-[3-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-propoxi]-benzofuran-2-carbaldehído (el compuesto del ejemplo 115-b) (420 mg) en diclorometano (50 ml) se le añade a temperatura ambiente la 4-aminomorfolina (380 mg). Se agita la mezcla durante una noche, se lava con agua (20 ml) y con una solución de NH_{4}Cl (20 ml) y se seca con sulfato sódico anhidro. Se purifica la mezcla por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con diclorometano y metanol, de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (340 mg). EM-ESI: m/z 423 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,98-2,07 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,59 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,21-3,26 (4H, m), 3,53 (2H, s), 3,88-3,92 (4H, m), 4,10 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,03-7,15 (3H, m), 7,58-7,63 (2H, m), 8,40-8,51 (2H, m).
Ejemplo 125 Obtención de la {3-metil-4-[3-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-propoxi]-benzofuran-2-ilmetileno}-(4-metil-piperazin-1-il)-amina
Empleando el diclorhidrato de la 1-amino-4-metilpiperazina en lugar de la 4-aminomorfolina se obtiene el compuesto epigrafiado por un método similar al descrito en el ejemplo 124. Aceite amarillo pálido. EM-ESI: m/z 436 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,01-2,08 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,56-2,65 (6H, m), 3,26-3,30 (4H, m), 3,53 (2H, s), 4,11 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,57 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,04-7,17 (3H, m), 7,52 (1H, s), 7,60,7,63 (1H, m), 8,40-8,51 (2H, m).
Ejemplo 126 Obtención del 5-fluor-3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo a) Obtención del 5-fluor-4-hidroxi-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (ejemplo 126-a-1) y del 7-fluor-4-hidroxi-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (ejemplo 126-a-2)
A una solución de 4-hidroxi-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (Joseph G. Atkinson y col., solicitud de patente europea 0146243 (1985)) (700 mg) en diclorometano (20 ml) se le añade a temperatura ambiente el tetrafluorborato de 1-fluor-2,6-dicloropiridinio (807 mg) y se agita la mezcla durante una noche. Se interrumpe la reacción por adición de agua (10 ml), se extrae con acetato de etilo (20 ml), se lava con salmuera y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se purifica la mezcla por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con diclorometano y metanol. Se obtiene el 5-fluor-4-hidroxi-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (210 mg) en forma de sólido blanco. EM-ESI: m/z 238 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,82 (3H, s), 4,46 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 8,9 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 10,6 Hz). Y se obtiene el 7-fluor-4-hidroxi-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo en forma de aceite incoloro. EM-ESI: m/z 238 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,44 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,76 (3H, s), 4,46 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 8,6 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 10,2 Hz).
b) Obtención del 5-fluor-3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 5-fluor-4-hidroxi-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (ejemplo 126-a-1) de modo similar al descrito en el ejemplo 1-f y ejemplo 1-g. Aceite incoloro. EM-ESI: m/z 387 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,44 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,99-2,09 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 6,93 Hz), 3,84 (s, 2H), 4,35 (2H, dt, J = 1,9 Hz, 6,3 Hz), 4,45 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,12-7,27 (3H, m), 7,66-7,70 (1H, m), 8,50 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 4,6 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 127 Obtención del 7-fluor-3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 7-fluor-4-hidroxi-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (ejemplo 126-a-2) de modo similar al descrito en el ejemplo 1-f y ejemplo 1-g. Sólido blanco. EM-ESI: m/z 387 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,44 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,02-2,11 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 6,93 Hz), 3,85 (s, 2H), 4,17 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,43 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 2,9 Hz, 8,9 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 8,9 Hz), 7,19-7,25 (1H, m), 7,65-7,69 (1H, m), 8,49 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 4,9 Hz), 8,57 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Ejemplo 128 Obtención de la (3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il-piridin-2-il-metanona a) Obtención del [4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofuran-2-il]-metanol
A una solución de 4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (ejemplo 5-a) (5,5 g) en diclorometano (50 ml) se le añade a 0ºC el hidruro de diisobutil-aluminio (DIBAL-H) (1M en hexano, 34 ml). Pasada 1 hora se interrumpe la reacción por adición de una solución saturada de cloruro amónico (13 ml) y se diluye con éter (50 ml) y se agita la mezcla total durante una noche. Se filtra la mezcla a través de un lecho de Celite, después se seca por adición de sulfato magnésico anhidro y se concentra con vacío. Se obtiene el compuesto epigrafiado (4,4 g) en forma de sólido blanco después de haber purificado por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y acetato de etilo. EM-EI: m/z 299 (M^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,35-2,44 (5H, m), 3,64 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,21 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,71 (2H, s), 6,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,17 (1H, t, J = 7,9 Hz).
b) Obtención del 4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carbaldehído
A una solución del [4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofuran-2-il]-metanol (690 mg) en cloroformo (10 ml) se le añade a temperatura ambiente óxido de manganeso (IV) (1,2 g) y se agita vigorosamente la mezcla durante una noche. Se filtra la mezcla a través de un lecho de Celite y se concentra con vacío. Se obtiene el compuesto epigrafiado (500 mg) en forma de sólido blanco después de haber purificado por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de hexano y acetato de etilo. EM-EI: m/z 297 (M^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,38-2,47 (2H, m), 2,74 (3H, s), 3,65 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,23 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8,3 Hz), 9,97 (1H, s).
c) Obtención del [4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofuran-2-il]-piridin-2-il-metanol
A una solución de 2-bromopiridina (20 \mul) en THF seco (1,5 ml) se le añade a -78ºC el n-butil-litio (1,6 M en hexano, 125 \mul). Pasados 30 minutos se añade por goteo a la misma temperatura una solución de 4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carbaldehído (50 mg) en THF (2 ml). Se interrumpe la reacción por adición de una solución saturada de cloruro amónico, se extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica la mezcla por CCF a través de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol, de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado (31 mg) en forma de aceite incoloro. EM-ESI: m/z 377 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,34-2,46 (5H, m), 3,65 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,21 (2H, t, J = 5,6 Hz), 5,98 (1H, s), 6,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,08-7,40 (3H, m), 7,65 (1H, dt, J = 1,7 Hz, 7,6 Hz), 8,62 (1H, d, J = 4,9 Hz).
d) Obtención del (3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-piridin-2-il-metanol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del [4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofuran-2-il]-piridin-2-il-metanol, el compuesto recién obtenido, en forma de aceite amarillo pálido por un método similar al del ejemplo 1-g. EM-ESI: m/z 404 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,01-2,11 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,92 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 5,9 Hz), 5,98 (1H, s), 6,58 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,19-7,25 (3H, m), 7,63-7,70 (2H, m), 8,47-8,62 (3H, m).
e) Obtención del {3-[2-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-piridin-2-il-metanol, el compuesto recién obtenido, en forma de aceite de color amarillo pálido por el método descrito en el ejemplo 116-a. EM-FAB: m/z 504 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,46 (9H, s), 2,01-2,11 (2H, m), 2,36 (3H, s), 3,39 (2H, ancha s), 4,01-4,11 (2H, m), 4,33 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,48 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,99 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,22-7,28 (3H, m), 7,55-7,70 (2H, m), 8,35 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,51 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 4,6 Hz), 8,61 (1H, d, J = 5,0 Hz).
f) Obtención del {3-[3-metil-2-(piridina-2-carbonil)-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo
A una solución de {3-[2-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo (30 mg) en cloroformo (2 ml) se le añade a temperatura ambiente óxido de manganeso (IV) (45 mg) y se agita la mezcla vigorosamente durante una noche. Se filtra la mezcla a través de un lecho de Celite y se concentra con vacío. Se obtiene el compuesto epigrafiado (24 mg) en forma de aceite amarillo pálido después de haber purificado por CCF a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol. EM-FAB: m/z 502 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,45 (9H, s), 2,10-2,15 (2H, m), 2,91 (3H, s), 3,40-3,50 (2H, m), 4,09 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,48 (2H, ancha s), 6,58 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 5,3 Hz, 7,6 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,47-7,55 (2H, m), 7,87-7,98 (2H, m), 8,50-8,53 (2H, m), 8,77-8,80 (1H, m).
g) Obtención de la (3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il-piridin-2-il-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del {3-[3-metil-2-(piridina-2-carbonil)-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo, el compuesto recién obtenido, en forma de aceite ligeramente amarillo por un método similar al descrito en el ejemplo 116-d. EM-FAB: m/z 402 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,04-2,13 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,86 (2H, s), 4,19 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,20-7,37 (2H, m), 7,47-7,52 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,87-7,97 (2H, m), 8,49 (1H, dd, J = 1,3 Hz, 4,9 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,79 (1H, d, J = 4,6 Hz).
Ejemplo 129 Obtención de la (5,6-difluor-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-ben-zofuran-2-il)-metanona a) Obtención de la (4,5-difluor-2-nitro-fenil)-metil-amina
A una solución de 4,5-difluor-2-nitro-fenilamina (407 mg) en DMF (5 ml) se le añade a temperatura ambiente el NaH (del 60%, 95 mg). Se agita la mezcla durante diez minutos y después se añade a la mezcla el yoduro de etilo (0,15 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas más y se diluye con acetato de etilo. Se lava la solución 3 veces con agua y después con salmuera, a continuación se seca con sulfato sódico anhidro. Se elimina el sulfato sódico por filtración se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con hexano-acetato de etilo, de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (120 mg). EM-EI: m/z 188 (M^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 3,01 (3H, d, J = 5,3 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 6,9, 12,5 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 8,6, 10,6 Hz).
b) Obtención del 5,6-difluor-1-metil-1H-benzoimidazol
A una solución de la (4,5-difluor-2-nitro-fenil)-metil-amina (120 mg) en etanol (5 ml) se le añade paladio al 10% sobre carbón (50 mg) y se agita la mezcla vigorosamente en atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra a través de Celite y se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se disuelve el residuo en ortoformiato de trimetilo (5 ml) y se calienta la solución a reflujo durante una noche y se concentra a sequedad. Se purifica la mezcla por cromatografía de capa fina a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado (86 mg) en forma de sólido blanco. EM-ESI: m/z 169 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 3,82 (3H, s), 7,18 (1H, dd, J = 6,6, 9,9 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,3, 10,6 Hz).
c) Obtención de la [4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofuran-2-il]-morfolin-4-il-metanona
A una solución del ácido 4-(3-bromo-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxílico (1,84 g), el compuesto del ejemplo 62-a, en diclorometano (25 ml) se le añade a temperatura ambiente cloruro de oxalilo (2,0 ml) y DMF (0,1 ml) y se agita la mezcla reaccionante durante una noche. Se eliminan a presión reducida el disolvente y el exceso de reactivo. Se disuelve el residuo en diclorometano (50 ml). Se añade a 0ºC a la solución la morfolina (1,3 ml) y se calienta la mezcla a temperatura ambiente. Pasada 1 hora se lava la mezcla reaccionante con agua, con una solución acuosa de NH_{4}Cl y con salmuera (100 ml) y después se seca con sulfato sódico anhidro. Se elimina el sulfato sódico por filtración. Se concentra el líquido filtrado a sequedad y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con hexano-acetato de etilo, de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (2,02 g). EM-FAB: m/z 383 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,35-2,45 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,65 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,76 (8H, s), 6,66 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,06 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,6 Hz).
d) Obtención de la (3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-morfolin-4-il-metanona
Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 1-g partiendo del compuesto anterior. Se obtiene en forma de aceite de color amarillo pálido. EM-FAB: m/z 410 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,02-2,11 (2H, m), 2,52 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,76 (8H, s), 3,84 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,21-7,29 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,48-8,57 (2H, m).
e) Obtención del {3-[3-metil-2-(morfolina-4-carbonil)-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo
Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 5-c partiendo del compuesto anterior. Se obtiene en forma de sólido blanco. EM-FAB: m/z 510 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,45 (9H, s), 2,08 (2H, singulete ancho), 2,52 (3H, s), 3,43 (2H, singulete ancho), 3,74 (8H, s), 4,05 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,45 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,20-7,26 (2H, m), 7,52-7,54 (1H, m), 8,46-8,50 (2H, m).
f) Obtención del {3-[3-(5,6-difluor-1-metil-1H-benzoimidazol-2-carbonil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo
A una mezcla del 5,6-difluor-1-metil-1H-benzoimidazol (20 mg), compuesto del ejemplo 129-b, y N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (0,018 ml) en tetrahidrofurano (1 ml) se le añade a -78ºC el n-butil-litio 1,6 N en hexano (0,075 ml). Pasados 30 minutos se añade por goteo el {3-[3-metil-2-(morfolina-4-carbonil)-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo (20 mg), el compuesto del ejemplo 129-e, en THF (1,5 ml) y se agita la totalidad de la mezcla durante 30 minutos. Se interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico anhidro. Se elimina el sulfato sódico por filtración. Se concentra el líquido filtrado a sequedad y se purifica por cromatografía de capa fina a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM-ESI: m/z 591 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,42 (9H, s), 2,02-2,15 (2H, m), 2,76 (3H, s), 3,33-3,50 (2H, m), 3,95-4,13 (5H, m), 4,48 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,16-7,76 (6H, m), 8,41-8,56 (2H, m).
g) Obtención de la (5,6-difluor-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanona
A una solución del compuesto anterior (19 mg) en diclorometano (0,5 ml) se le añade ácido trifluoracético (0,5 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se diluye la solución con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa de NaHCO_{3} y con salmuera y se seca con sulfato sódico anhidro. Se elimina el sulfato sódico por filtración. Se concentra el líquido filtrado a sequedad y se purifica el residuo por cromatografía de capa fina a través de gel de sílice, empleando como eluyente diclorometano-metanol, de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (15 mg). EM-ESI: m/z 491 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,03-2,14 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,86 (2H, s), 4,07 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,20-7,29 (2H, m), 7,39 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,67-7,76 (2H, m), 8,49 (1H, dd, J = 1,7, 4,6 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,0).
Ejemplo 130 Obtención de la (3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona a) Obtención de la (2-morfolin-4-il-etil)-(2-nitro-fenil)-amino
A una solución de 1-cloro-2-nitro-benceno (1,0 g) en etanol (2 ml) se le añade la N-(2-aminoetil)morfolina (2,0 ml). Se calienta la mezcla a 80ºC durante 4 días y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo, de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado (1,35 g). EM-ESI: m/z 252 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,50-2,54 (4H, m), 2,72 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,33-3,39 (2H, m), 3,73-3,77 (4H, m), 6,59-6,66 (1H, m), 6,80 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,38-7,44 (1H, m), 8,14-8,18 (1H, m), 8,46 (1H, singulete ancho).
b) Obtención del 1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-benzoimidazol
Se obtiene este compuesto a partir del compuesto anterior por un método similar al del ejemplo 129-b. Se obtiene en forma de agujas incoloras. EM-ESI: m/z 232 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,48-2,51 (4H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,68-3,72 (4H, m), 4,27 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,28-7,35 (2H, m), 7,38-7,43 (1H, m), 7,80-7,84 (1H, m), 8,01 (1H, s).
c) Obtención de la (3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona
Se obtiene este compuesto a partir del compuesto anterior por un método similar al del ejemplo 129-f y 129-g. Se obtiene en forma de sólido amarillo. EM-ESI: m/z 554 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,02-2,15 (2H, m), 2,41-2,44 (4H, m), 2,65-2,69 (5H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,93 Hz), 3,35-3,39 (4H, m), 3,87 (2H, s), 4,20 (2H, t, J = 5,94 Hz), 4,69 (2H, t, J = 5,61 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,92 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,58 Hz), 7,21-7,26 (1H, m), 7,33-7,50 (4H, m), 7,71 (1H, d, J = 7,59 Hz), 7,95 (1H, d, J = 7,59 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 1,65, 4,95 Hz), 8,58 (1H, d, J = 1,98 Hz).
Ejemplo 131 Obtención de la (3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-[1-(2-piridin-2-il-etil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona a) Obtención del 1-metoximetil-1H-benzoimidazol
Se agita a 0ºC durante diez minutos el 1H-benzoimidazol (2,5 g) en DMF (10 ml) junto con el NaH (del 60%, 850 mg). A esta solución se le añade el cloruro de metoximetilo (1,65 ml). Se agita la mezcla reaccionante a la misma temperatura durante 1 hora y después se diluye con acetato de etilo. Se lava la solución 3 veces con agua y después con salmuera y se seca con sulfato sódico anhidro. Se retira el sulfato sódico por filtración. Se purifica el líquido filtrado por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con diclorometano-metanol, de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite de color amarillo pálido (2,6 g). EM-ESI: m/z 163 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 3,23 (3H, s), 5,51 (2H, s), 7,29-7,38 (2H, m), 7,50-7,57 (1H, m), 7,79-7,88 (1H, m), 7,99 (1H, s).
b) Obtención del {3-[2-(1-metoximetil-1H-benzoimidazol-2-carbonil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo
Se obtiene este compuesto a partir del compuesto anterior por un método similar al descrito en el ejemplo 129-f. Se obtiene en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ESI: m/z 585 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,46 (9H, s), 2,05-2,01 (2H, m), 2,76 (2H, s), 3,28-3,67 (5H, m), 4,04-4,16 (2H, m), 4,50 (2H, s), 5,92 (2H, s), 6,61 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,16-7,68 (7H, m), 7,97 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,46-8,49 (2H, m).
c) Obtención de la (1H-benzoimidazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanona
A una solución del compuesto anterior (380 mg) en una mezcla de metanol-THF (1:1, 10 ml) se le añade HCl conc. (3 ml) y agua (3 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 70ºC durante una noche. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa de NaHCO_{3} y con salmuera, después se seca con sulfato sódico anhidro. Se separa el sulfato sódico por filtración. Se concentra el líquido filtrado a sequedad y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con metanol-diclorometano, de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (271 mg). EM-ESI: m/z 441 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,12-2,23 (2H, m), 2,83 (3H, s), 3,05-3,17 (2H, m), 4,05 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,25-6,37 (1H, m), 7,06-7,80 (8H, m), 8,46 (1H, dd, J = 1,3, 4,6 Hz), 8,57 (1H, d, J = 1,7 Hz).
d) Obtención de la (3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-[1-(2-piridin-2-il-etil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona
A una solución del compuesto anterior (10 mg), 2-piridin-2-il-etanol (0,005 ml) y 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida) (12 mg) en THF (1 ml) se le añade la tri-n-butilfosfina (0,017 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y se purifica por cromatografía de capa fina a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de metanol-acetato de etilo, de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado (11 mg) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ESI: m/z 546 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,04-2,14 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,42 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,85 (2H, s), 4,20 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,96 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,99-7,48 (9H, m), 7,66-7,70 (1H, m), 7,89-7,95 (1H, m), 8,48-8,58 (3H, m).
Ejemplo 132 Obtención de la (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanona a) Obtención del {3-[2-(4,5-dimetil-tiazol-2-carbonil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo
Se obtiene este compuesto a partir del {3-[3-metil-2-(morfolina-4-carbonil)-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo, el compuesto del ejemplo 129-e y 4,5-dimetiltiazol por el mismo método del ejemplo 129-f. Se obtiene un aceite amarillo (rendimiento: 93%). EM-ESI: m/z 536 (MH^{+}); RMN-H^{1} \delta: 1,46 (9H, s), 2,01-2,18 (2H, m), 2,50 (6H, s), 2,79 (3H, s), 3,36-3,56 (2H, m), 4,06-4,13 (2H, m), 4,48 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,17-7,65 (4H, m), 8,49-8,53 (2H, m).
b) Obtención de la (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanona
Se obtiene este compuesto a partir del compuesto anterior por el mismo método que se describe en el ejemplo 129-f. Este se obtiene en forma de aceite amarillo (97%). EM-ESI: m/z 436 (MH^{+}); RMN-H^{1} \delta: 2,05-2,15 (2H, m), 2,49 (6H, s), 2,79 (3H, s), 2,98-3,08 (2H, m), 3,89 (2H, s), 4,18 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,15-7,39 (3H, m), 7,72 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,48-8,57 (2H, m).
Ejemplo 133 Obtención de la oxima de la (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanona
Se calienta a 70ºC durante una noche el compuesto del ejemplo 132 (185 mg), la (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanona, junto con clorhidrato de hidroxilamina (74 mg) en piridina (5 ml). Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se lava la solución con una solución de bicarbonato sódico y salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro. Se concentra la fase orgánica a sequedad y se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de diclorometano y metanol. De esta cromatografía se obtienen los dos isómeros E (trans) y Z (cis), cuyo estereoquímica no se determina.
El isómero menos polar (ejemplo 133-1) se obtiene en forma de sólido incoloro. El valor Rf en la CCF a través de gel de sílice, empleando como eluyente diclorometano-metanol (10:1), es de 0,31, el EM-ESI: m/z 451 (MH^{+}); RMN-H^{1} \delta: 2,07 (2H, quinteto, J = 7 Hz), 2,40 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 7 Hz), 3,83 (2H, s), 4,12 (2H, ancha s), 6,60 (1H, ancha d, J = 8 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 7,19 (1H, t, J = 8 Hz), 7,20 (1H, m), 7,68 (1H, m), 8,48 (1H, dd, J = 5 Hz, 2 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz).
El isómero más polar (ejemplo 133-2) se obtiene en forma de sólido incoloro, el valor Rf en la CCF a través de gel de sílice, empleando como eluyente diclorometano-metanol (mezcla 10:1), es de 0,23, el EM-ESI: m/z 451 (MH^{+}); RMN-H^{1} \delta: 2,06 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz), 2,24 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,85 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,84 (2H, s), 4,09 (2H, t, 6 Hz), 6,55 (1H, ancha d, 8 Hz), 7,0-7,25 (3H, m), 7,71 (1H, m) 8,47 (1H, dd, J = 5 Hz, 1,5 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Los siguientes compuestos del ejemplo 134 al ejemplo 137 se obtiene de modo similar al del ejemplo 133. Los isómeros E y Z de cada ejemplo no se separan.
Ejemplo 134 Obtención de la O-etil-oxima de la (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzo-furan-2-il)-metanona
Aceite incoloro. EM-ESI: m/z 478 (MH^{+}); RMN-H^{1} \delta: 1,34+1,46 {3H, NOCH_{2}CH_{3}, [1,34 (t, J = 7 Hz), 1,46 (t, J = 7 Hz)]}, 2,05 (2H, quinteto, J = 6,6 Hz, CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2,26+2,33+2,34+2,36+2,43 {9H, 3 x CH_{3} [2,26 (s), 2,33 (s), 2,34 (s), 2,36 (s), 2,43 (s)]}, 2,89 (2H, t, J = 6,5 Hz, NCH_{2}), 3,84 (2H, s, NCH_{2}), 4,15 (2H, t, J = 6 Hz, OCH_{2}), 4,35+4,39 {2H, NOCH_{2}, [4,35 (q, J = 7 Hz), 4,49 (q, J = 7 Hz)]}, 6,60 (1H, ancha d, J = 8 Hz, ArH), 7,0-7,26 (3H, m, ArH), 7,67 (ancha d, J = 8 Hz, ArH), 8,48 (1H, ancha d, J = 4 Hz, ArH), 8,57 (1H, ancha s, ArH).
Ejemplo 135 Obtención de la O-(4-nitro-bencil)-oxima de la (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-pro-poxi}-benzofuran-2-il)-metanona
Aceite incoloro. EM-ESI: m/z 586 (MH^{+}); RMN-H^{1} \delta: 2,04 (2H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2,21+2,25+2,32+2,36+2,37+
2,44 {9H, 3 x CH_{3} [2,21 (s), 2,25 (s), 2,32 (s), 2,36 (s), 2,37 (s), 2,44 (s)]}, 2,89 (2H, t, J = 6,5 Hz, NCH_{2}), 3,83 (2H, s, NCH_{2}), 4,16 (2H, m, OCH_{2}), 5,39+5,53 {2H, NOCH_{2}, [5,39 (s), 5,63 (s)]}, 6,60 (1H, m, ArH), 6,95-7,3 (3H, m, ArH), 7,5-7,7 (3H, m, ArH), 8,15-8,3 (2H, m, ArH), 8,47 (1H, ancha d, J = 4 Hz), 8,56 (1H, ancha s).
Ejemplo 136 Obtención de la O-fenil-oxima de la (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanona
Aceite incoloro. EM-ESI: m/z 527 (MH^{+}); RMN-H^{1} \delta: 2,07 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz, CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2,33+2,390+ 2,392+2,44+2,49 {9H, 3 x CH_{3} [2,33 (s), 2,390 (s), 2,392 (s), 2,44 (s), 2,49 (s)]}, 2,90 (2H, t, J = 6,5 Hz, NCH_{2}), 3,85 (2H, s, NCH_{2}), 4,18 (2H, t, J = 6 Hz, OCH_{2}), 6,62 (1H, m, ArH), 7,0-8,4 (8H, m, ArH), 7,67 (1H, m, ArH), 8,47 (1H, ancha s), 8,56 (1H, ancha s).
Ejemplo 137 Obtención de la O-alil-oxima de la (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzo-furan-2-il)-metanona
Aceite incoloro. EM-ESI: m/z 491 (MH^{+}); RMN-H^{1} \delta: 2,05 (2H, quinteto, J = 6,5 Hz, CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2,26+2,33+
2,35+ 2,37+2,43 {9H, 3 x CH_{3} [2,26 (s), 2,33 (s), 2,35 (s), 2,37 (s), 2,43 (s)]}, 2,88 (2H, t, J = 6,5 Hz, NCH_{2}), 3,84 (2H, s, NCH_{2}), 4,15 (2H, t, J = 6 Hz, OCH_{2}), 4,79+4,92 {2H, CH_{2}-CH=CH_{2} [4,79 (d, J = 6 Hz), 4,92 (d, J = 6 Hz)]}, 5,2-5,52 (2H, m, CH=CH_{2}), 5,9-6,2 (1H, m, CH=CH_{2}), 6,60 (1H, d, J = 7,5 Hz, ArH), 7,0-7,26 (3H, m), 7,67 (1H, ancha d, J = 7,5 Hz, ArH), 8,48 (1H, dd, J = 5 Hz, 1,5 Hz, ArH), 8,57 (1H, ancha s).
Ejemplo 138 Obtención de la {3-[2-(2-metoxi-fenil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina a) Obtención del [3-(2-bromo-3-metil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo
Se obtiene este compuesto a partir de la [3-(2-bromo-3-metil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-amina, el compuesto del ejemplo 75-b, por el mismo método del ejemplo 116-a. Sólido amarillo. EM-FAB: m/z 475 (MH^{+}), 477 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,45 (9H, s), 2,06 (2H, ancha s), 2,27 (3H, s), 3,43 (2H, ancha s), 4,04 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,46 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,12 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,20-7,24 (1H, m), 7,55-7,64 (1H, m), 8,51-8,53 (2H, m).
b) Obtención del {3-[2-(2-metoxi-fenil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo
Se mantienen en ebullición a reflujo en atmósfera de argón el [3-(2-bromo-3-metil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo (36 mg, 0,075 mmoles), junto con el ácido 2-metoxi-bencenoborónico (57 mg, 0,375 mmoles), el tert-butóxido sódico (42 mg, 0,375 mmoles) y el tetrakis(trifenilfosfina)paladio (9 mg, 0,0075 mmoles) en DME. Se filtra la mezcla a través de un lecho de Celite y se lava con acetato de etilo. Se lava el líquido filtrado con salmuera y se seca con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por CCF a través de gel de sílice (hexano-acetato de etilo = 1:2). Se obtiene el producto en forma de aceite de color amarillo pálido (28 mg, 74%). EM-FAB: m/z 503 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,46 (9H, s), 2,08 (2H, ancha s), 2,29 (3H, s), 3,44 (2H, ancha s), 3,85 (3H, s), 4,07 (2H, m), 4,47 (2H, s), 6,99-7,54 (8H, m), 7,56 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,50 (2H, m).
c) Obtención de la {3-[2-(2-metoxi-fenil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
Se trata a temperatura ambiente durante 18 horas el {3-[2-(2-metoxi-fenil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo (24 mg) con ácido trifluoracético al 10% en diclorometano. Se lava la mezcla con una solución saturada de bicarbonato sódico y se lava la fase orgánica con salmuera y se seca con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por CCF a través de gel de sílice (diclorometano-metanol = 10:1), obteniéndose un aceite de color amarillo pálido (17 mg, 88%). EM-FAB: m/z 402 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,07 (2H, tt, J = 6,6 Gz, 5,9 Hz), 2,28 (3H, s), 2,90 (2H, t, 6,6 Hz), 3,84 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,17 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,61 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,95-7,23 (5H, m), 7,40 (1H, dt, J = 7,6 Hz, 1,7 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 7,67 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,48 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,56 (1H, s).
Ejemplo 139 Obtención de la N'-(4-fluor-fenil)-hidrazida del ácido3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico (ejemplo 139-1) y de la N-(4-fluor-fenil)-hidrazida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico (ejemplo 139-2) a) Obtención del ácido 4-[3-(tert-butoxicarbonil-piridin-3-ilmetil-amino)-propoxi]-3-metil-benzofurano-2-carboxílico
Se agita a 50ºC durante una noche el 4-{3-[tert-butoxicarbonil-(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo (634 mg), el primer compuesto intermedio del ejemplo 87, con el hidróxido de litio (113 mg) en tetrahidrofurano (2,7 ml) y agua (2,7 ml). Se añaden a la mezcla reaccionante HCl 2N (1,35 ml) y acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra a presión reducida. Se obtiene un producto en forma de espuma incolora (575 mg, 97%). Se utiliza la espuma como material de partida para la etapa siguiente sin más purificación. EM-ESI: m/z 441 (MH^{+}); RMN-H^{1} \delta: 1,51 (9H, s), 2,05-2,11 (2H, m), 2,74 (3H, s), 3,44 (2H, m), 4,02 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,51 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,23-7,34 (2H, m), 7,79 (1H, ancha), 8,51 (1H, dd, J =1,3, 5,0 Hz), 8,59 (1H, m).
b) Obtención del (3-{2-[N'-(4-fluor-fenil)-hidrazinocarbonil]-3-metil-benzofuran-4-iloxi}-propil)-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo (ejemplo 139-b-1) y del (3-{2-[N-(4-fluor-fenil)-hidrazinocarbonil]-3-metil-benzofuran-4-iloxi}-propil)-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo (ejemplo 139-b-2)
Se agita a temperatura ambiente durante 14 horas el ácido 4-[3-(tert-butoxicarbonil-piridin-3-ilmetil-amino)-propoxi]-3-metil-benzofurano-2-carboxílico recién obtenido (22,0 mg) junto con el clorhidrato de la 4-fluorfenilhidrazina (9,8 mg), la trietilamina (0,0084 ml) y el clorhidrato de carbodiimida soluble en agua (11,5 mg) en diclorometano (0,5 ml). Se añade agua y acetato de etilo a la mezcla, se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por CCF a través de gel de sílice eluyendo con diclorometano-metanol (20:1).
El isómero menos polar, obtenido en forma de aceite incoloro, es el (3-{2-[N'-(4-fluor-fenil)-hidrazinocarbonil]-3-metil-benzofuran-4-iloxi}-propil)-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo (13,1 mg, 48%), EM-ESI: m/z 549 (MH^{+}); RMN-H^{1} \delta: 1,45 (9H, s), 2,08 (2H, m), 2,70 (3H, s), 3,44 (2H, m), 4,07 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,46 (2H, ancha), 6,24 (1H, ancha), 7,00 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,89-6,99 (4H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,21-7,35 (2H, m), 7,54 (1H, m), 8,32 (1H, ancha), 8,49-8,52 (2H, m). El isómero más polar se obtiene en forma de aceite en incoloro y es el (3-{2-[N-(4-fluor-fenil)-hidrazinocarbonil]-3-metil-benzofuran-4-iloxi}-propil)-piridin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo (4,7 mg, 17%), EM-ESI: m/z 549 (MH^{+}); RMN-H^{1} \delta: 1,44 (9H, s), 2,07 (2H, m), 2,49 (3H, s), 3,42 (2H, m), 4,03 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,45 (2H, ancha), 4,95 (2H, ancha), 6,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,93-7,01 (2H, m), 7,13-7,24 (4H, m), 7,54 (1H, m), 8,48-8,53 (2H, m).
c) Obtención de la N'-(4-fluor-fenil)-hidrazida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzo-furano-2-carboxílico (ejemplo 139-1)
Se agita a temperatura ambiente durante 3 horas el compuesto del ejemplo 139-b-1 (12,1 mg) junto con ácido trifluoracético (0,121 ml) en diclorometano (1,2 ml). Se añaden a la mezcla una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo y se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por CCF a través de gel de sílice, eluyendo con diclorometano-metanol (10:1), de este modo se obtiene la N'-(4-fluor-fenil)-hidrazida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico en forma de aceite incoloro (8,6 mg, 87%). EM-ESI: m/z 449 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 2,08 (2H, tt, J = 5,9, 7,3 Hz), 2,62 (3H, s), 2,85 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,85 (2H, s), 4,19 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,75 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,85-6,97 (4H, m), 7,12 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,32-7,38 (2H, m), 7,83 (1H, m), 8,41 (1H, dd, J = 1,6, 4,9 Hz), 8,52 (1H, m).
d) Obtención de la N-(4-fluor-fenil)-hidrazida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzo-furano-2-carboxílico (ejemplo 139-2)
Esto compuesto se obtiene a partir del compuesto del ejemplo 139-b-2 (3,3 mg) por un método similar al descrito en el ejemplo 139-c. Se obtiene en forma de aceite incoloro (1,4 mg, 52%).
EM-ESI: m/z 449 (MH^{+}); RMN-H^{1} \delta: 2,04 (2H, tt, J = 6,1, 6,9 Hz), 2,48 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,83 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,95 (2H, ancha), 6,57 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,97 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,14-7,26 (4H, m), 7,66 (1H, m), 8,50 (1H, m), 8,56 (1H, m).
Ejemplo 140 Obtención de la N'-(3-fluor-fenil)-hidrazida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
Se obtiene este compuesto a partir del ácido 4-[3-(tert-butoxicarbonil-piridin-3-ilmetil-amino)-propoxi]-3-metil-benzofurano-2-carboxílico (ejemplo 139-a) y de clorhidrato de la 3-nitrofenilhidrazina por un método similar al descrito en el ejemplo 139-b y 139-c. EM-ESI: m/z 476 (MH^{+}); RMN-H^{1} \delta: 2,07 (2H, tt, J = 5,9, 6,8 Hz), 2,69 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,84 (2H, s), 4,18 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,51 (1H, m), 6,66 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,07 (1H, d, J = 7,9 H), 7,20-7,42 (4H, m), 7,67 (1H, m), 7,74-7,77 (2H, m), 8,41 (1H, m), 8,49 (1H, m), 8,56 (1H, m).
Ejemplo 141 Obtención de la N'-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}benzofurano-2-carbonil)-hidrazida del ácido isonicotínico
Se obtiene este compuesto a partir del ácido 4-[3-(tert-butoxicarbonil-piridin-3-ilmetil-amino)-propoxi]-3-metil-benzofurano-2-carboxílico (ejemplo 139-a) y de la hidrazina del ácido isonicotínico por un método similar al descrito en el ejemplo 139-b y 139-c. Sólido amarillo. EM-ESI: m/z 460 (MH^{+}); RMN-H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 2,11 (2H, tt, J = 5,8, 7,3 Hz), 2,66 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,89 (2H, s), 4,21 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,37 (2H, m), 7,86 (1H, m), 7,89 (2H, dd, J = 1,7, 4,5 Hz), 8,43 (1H, m), 8,54 (1H, m), 8,74 (2H, dd, J = 1,7, 4,5 Hz).
Ejemplo A
Se fabrican cápsulas de gelatina dura, cada una de las cuales contiene los siguientes ingredientes, por un método convencional de por sí:
{3-[2-(2-fluor-fenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina 100 mg
lactosa 56 mg
celulosa cristalina 30 mg
ácido silícico, ligeramente anhidro 10 mg
talco 3 mg
estearato magnésico 1 mg
peso total 200 mg
Ejemplo B
Se fabrican tabletas, cada una de las cuales contiene los siguientes ingredientes, por un método convencional de por sí:
{3-[2-(2-fluor-fenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina 100 mg
lactosa 60 mg
almidón de maíz 20 mg
almidón-glicolato sódico 10 mg
polivinilpirrolidona 6 mg
talco 3 mg
estearato magnésico 1 mg
peso total 200 mg

Claims (164)

1. Compuestos bicíclicos de la fórmula [I]
55
en la que
R^{1} es hidrógeno, un anillo heterocíclico sin sustituir o sustituido,
56
R^{2} es hidrógeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituidos;
R^{3}, R^{4} y R^{5} con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno;
R^{6} y R^{7} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir o sustituido, un anillo aromático o un anillo alifático que pueden contener heteroátomo(s); o bien R^{6} y R^{7} junto con los Q^{2}, N y Q^{3} adyacentes forman un anillo alifático que pueden contener otro(s) heteroátomo(s); o bien Q^{1} y R^{6} junto con los N y Q^{2} adyacentes forman un anillo alifático que puede tener otro(s) heteroátomos(s);
R^{8}, R^{9} y R^{10} con independencia entre sí significan hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituidos, un anillo aromático o un anillo alifático que puede tener heteroátomo(s); o bien R^{9} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo alifático que puede tener otro(s) heteroátomo(s);
Q^{1} es un alquileno inferior sin sustituir o sustituido y distinto del metileno sin sustituir o sustituido;
Q^{2} y Q^{3} independencia entre sí son un enlace sencillo o alquileno inferior sin sustituir o sustituido;
Q^{4} es un enlace sencillo, carbonilo, oxima, O-éter de oxima que lleva un resto alquilo inferior, alquenilo inferior, aralquilo o arilo sin sustituir o sustituido sobre el átomo de oxígeno; o alquileno inferior sin sustituir o sustituido;
Q^{5} es un enlace sencillo o carbonilo; y
x es un número entero de 0 a 2;
con las condiciones siguientes:
1) -Q^{4}-R^{8} es distinto de hidrógeno, metilo y etilo;
2) están excluidos los compuestos siguientes:
-2-(hidroxietil)-4-(2-hidroxi-3-isopropilaminopropoxi)-benzofurano
-2-acetil-4-(2-hidroxi-3-t-butilaminopropoxi)-benzofurano
-2-acetil-4-(2-hidroxi-3-isopropil-aminopropoxi)-benzofurano
-2-pivaloil-4-(2-hidroxi-3-sec-butilaminopropoxi)-benzofurano
-2-n-butoxicarbonil-4-(3-hidroxi-3-t-butilaminopropoxi)-benzofurano
-2-benzoil-4-(2-hidroxi-3-sec-butilaminopropoxi)-benzofurano
-2-hidroxi-3-morfolinopropil-4-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-3-metilbenzofurano-2-carboxilato;
3) cuando R^{1} es -COOC_{2}H_{5}, entonces
57
y en la que
"inferior" se emplea para significar un resto que tiene de 1 a 5 átomos de carbono,
"alquilo" se refiere a un resto hidrocarburo alifático monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 5 átomos de carbono.
"alquenilo" se refiere a un resto hidrocarburo alifático insaturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 3 a 5 átomos de carbono,
"anillo alifático que puede contener otro(s) heteroátomo(s)" significa un resto carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos, elegidos con independencia entre sí entre N, S y O,
"halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo,
"acilo" significa un resto carbonilo monovalente que tiene un hidrógeno, un anillo heterocíclico, un resto alquilo inferior, un resto aralquilo, un resto cicloalquilo o cicloalquilalquilo o un anillo aromático,
"aciloxi" significa un resto oxi monovalente que tiene un resto acilo,
"alcoxi" significa un grupo -O-R', en el que R' es un grupo alquilo,
"anillo heterocíclico" significa un anillo de 3 a 10 eslabones que contiene de 1 a 4 heteroátomos, elegidos entre N, S y O,
"anillo heterocíclico sustituido" significa un anillo heterocíclico que tiene uno o varios sustituyentes, por ejemplo F, Cl, Br, I, hidroxi, hidroximetilo, nitro, ciano, amino sin sustituir o sustituido, (alcoxi inferior)carbonilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilalquilo, aralquilo, carbamoílo, acilo, aciloxi, (anillo heterocíclico)-carbonilo o anillo heterocíclico,
"amino sin sustituir o sustituido" significa -NH_{2}, mono(alquilo inferior)-amino, monoaril-amino, monocicloalquil-amino, monocicloalquilalquil-amino o di(alquilo inferior)-amino,
"alquilo inferior sin sustituir" y "alquileno inferior sin sustituir" significan restos hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena lineal o ramificada, de 1 a 5 átomo(s) de carbono,
"alquilo inferior sustituido" significa un resto alquilo inferior, sustituido con independencia entre sí por uno o varios restos, tales como F; Cl; Br; I; hidroxi; nitro; ciano; hidroximetilo; alcoxi inferior sin sustituir o sustituido por uno o varios resto(s), elegidos entre halógeno, hidroxi, nitro, ciano y amino sin sustituir o sustituido; (alcoxi inferior)carbonilo sin sustituir o sustituido por uno o varios resto(s), tales como halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior, (alcoxi inferior)carbonilo y amino sin sustituir o sustituido; amino sin sustituir o sustituido por uno o varios resto(s), tales como alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y arilo; carbamoílo sin sustituir o sustituido por uno o varios resto(s), por ejemplo alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y arilo; acilo sin sustituir o sustituido por uno o varios resto(s) tales como halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior, (alcoxi inferior)carbonilo y amino sin sustituir o sustituido; aciloxi sin sustituir o sustituido por uno o varios resto(s), tales como halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior, (alcoxi inferior)carbonilo y amino sin sustituir o sustituido; anillo heterocíclico sin sustituir o sustituido por uno o varios resto(s), tales como halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior, (alcoxi inferior)carbonilo y amino sin sustituir o sustituido; imino sin sustituir o sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y arilo; amidino sin sustituir o sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y arilo y guanidinio sin sustituir o sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y arilo,
"aralquilo sin sustituir o sustituido" significa un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena lineal o ramificada, es decir, un resto alquilo inferior de 1 a 5 átomo(s) de carbono que tiene un resto fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi, amino, nitro, carbonilo, ciano, acilo, aciloxi, carbamoílo y metilendioxi, con preferencia entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, hidroxi y metilendioxi,
"cicloalquilo sin sustituir o sustituido" significa un anillo de 3 a 7 eslabones de carbono y está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi, amino, nitro, carbonilo, ciano, acilo, aciloxi y carbamoílo,
"cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituido" significa alquilo inferior sustituido por cicloalquilo, el resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi, amino, nitro, carbonilo, ciano, acilo, aciloxi y carbamoílo,
"anillo aromático" o "arilo" significa un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente fusionado, que puede contener N, S y/u O,
"anillo aromático sustituido" significa un anillo aromático, que tiene uno o varios resto(s) elegidos con independencia entre sí entre F, Cl, Br, I, nitro, ciano, hidroxi, hidroximetilo y alquilo inferior sin sustituir o sustituido, alcoxi inferior, amino, (alcoxi inferior)carbonilo, carbamoílo, metilendioxi, acilo y aciloxi,
"alquileno inferior sustituido" significa alquileno inferior sin sustituir, que tiene uno o varios restos elegidos con independencia entre sí entre F, Cl, Br, I, nitro, hidroxi, hidroximetilo, ciano y alquilo inferior sin sustituir o sustituido, alcoxi inferior, amino, (alcoxi inferior)carbonilo, carbamoílo, carboxilo, acilo y aciloxi, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos bicíclicos de la fórmula [I] según la reivindicación 1, en la que R^{1} es un anillo heterocíclico sin sustituir o sustituido.
3. Compuestos bicíclicos de la fórmula [I] según la reivindicación 1, en la que R^{1} es -COOR^{8} y R^{8} tiene el significado definido en la reivindicación 1.
4. Compuestos bicíclicos de la fórmula [I] según la reivindicación 1, en la que R^{1} es
58
y R^{9} y R^{10} tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
5. Compuestos bicíclicos de la fórmula [I] según la reivindicación 1, en la que R^{1} es
59
y R^{9} y R^{10} tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
6. Compuestos bicíclicos de la fórmula [I] según la reivindicación 1, en la que R^{1} es
60
y Q^{4}, R^{9} y R^{10} tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
7. Compuestos bicíclicos de la fórmula [I] según la reivindicación 1, en la que R^{1} es
-Q^{4}-R^{8}
y R^{8} y Q^{4} tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
8. Compuestos bicíclicos de la fórmula [I] según la reivindicación 1, en la que R^{1} es
-Q^{4}-OR^{8}
y R^{8} y Q^{4} tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
9. Compuestos bicíclicos de la fórmula [I] según la reivindicación 1, en la que R^{1} es
-Q^{4}-S(O)_{x}R^{8}
y R^{8}, Q^{4} y x tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
10. Compuestos bicíclicos de la fórmula [I] según la reivindicación 1, en la que R^{1} es
61
y R^{8} y R^{9} tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
11. Compuestos bicíclicos de la fórmula [I] según la reivindicación 1, en la que R^{1} es
-CH=N-OR^{8}
y R^{8} tiene los significados definidos en la reivindicación 1.
12. Compuestos bicíclicos de la fórmula [I] según la reivindicación 1, en la que R^{1} es
62
y R^{9} y R^{10} tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
13. Compuestos bicíclicos de la fórmula [I] según la reivindicación 1, en la que R^{1} es
-CH=CH-R^{8}
y R^{8} tiene los significados definidos en la reivindicación 1.
14. Compuestos bicíclicos de la fórmula [I] según la reivindicación 1, en la que R^{1} es
63
y Q^{5}, R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
15. Compuestos bicíclicos de la fórmula [I] según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, en la que Q^{2} es un enlace sencillo, R^{6} es hidrógeno, Q^{3} es un enlace sencillo y R^{7} es alquilo inferior sin sustituir o sustituido.
16. Compuestos bicíclicos de la fórmula [I] según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, en la que Q^{2} es un enlace sencillo, R^{6} es hidrógeno, Q^{3} es un enlace sencillo o alquileno inferior sin sustituir o sustituido y R^{7} es un anillo aromático o un anillo alifático de 3 a 7 eslabones que puede contener heteroátomo(s).
17. Compuestos bicíclicos de la fórmula [I] según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, en la que Q^{2} es un enlace sencillo, R^{6} es alquilo inferior sin sustituir o sustituido, Q^{3} es un enlace sencillo y R^{7} es alquilo inferior sin sustituir o sustituido.
18. Compuestos bicíclicos de la fórmula [I] según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, en la que Q^{2} es un enlace sencillo, R^{6} es alquilo inferior sin sustituir o sustituido, Q^{3} es un enlace sencillo o alquileno inferior sin sustituir o sustituido y R^{7} es un anillo aromático o un anillo alifático de 3 a 7 eslabones que puede contener heteroátomo(s).
19. Compuestos bicíclicos de la fórmula [I] según la reivindicación 1, en la que R^{1} es -Q^{4}-R^{8}; Q^{4} es carbonilo; R^{8} es benzoimidazolilo sustituido por halógeno, alquilo inferior, piridinil-alquilo inferior y/o morfolinil-alquilo inferior; R^{2} es alquilo inferior; Q^{1} es alquileno inferior; Q^{2} es un enlace sencillo; Q^{3} es alquileno inferior sin sustituir; R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno; y R^{7} es fenilo, piridilo o pirimidinilo.
20. Compuestos bicíclicos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19, elegidos entre el grupo formado por:
1. 3-ciclopropil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo
2. 3-isopropil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo
3. 3-etil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo
4. 4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo
5. 4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-propil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
6. 3-butil-4-(3-tert-butilamino-propoxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo
7. 3-aminometil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo
8. 4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-hidroximetil-benzofurano-2-carboxilato de metilo
9. 4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-etoximetil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
10. (3-ciclopropil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)metanol
11. (3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanol
12. {3-[2-(2,4-difluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
13. {3-[2-(3-trifluormetilfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
14. [3-(2-fenoximetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
15. {3-[2-(2-fluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
16. {3-[2-(3-fluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
17. {3-[2-(4-fluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
18. {3-[2-(2,3-difluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
19. {3-[2-(2,5-difluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
20. {3-[2-(2,6-difluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
21. {3-[2-(2,3,4-trifluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
22. {3-[2-(2,3,5-trifluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
23. {3-[2-(2,4,5-trifluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
24. {3-[2-(2,3,6-trifluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
25. {3-[2-(2,4,6-trifluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
26. {3-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
27. {3-[2-(3,5-bistrifluormetilfenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
28. {3-[2-(3-morfolinofenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
29. {3-[2-(4-morfolinofenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
30. {3-[2-(4-clorofenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
31. {3-[3-metil-2-(piridin-3-iloximetil)-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
32. 4-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzonitrilo
33. {3-[3-metil-2-(2,2,2-trifluor-etoximetil)-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
34. (4-hidroxi-piperidin-1-il)-[5-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-metanona
35. [5-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-piperazin-1-il-metanona
36. 5-[3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-benzofuran-2-ilmetoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo
37. 7-[3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-benzofuran-2-ilmetoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo
38. 5-{3-ciclopropil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo
39. amida del ácido 5-[3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-benzofuran-2-ilmetoxi]-benzofurano-2-carboxílico
40. [5-[3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-benzofuran-2-ilmetoxi]-benzofuran-2-il]-metanol
41. [3-[2-(2-aminometil-benzofuran-5-ilmetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
42. [3-[2-(2-etoximetil-benzofuran-5-iloximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
43. [3-[3-metil-2-[2-(2,2,2-trifluor-etoximetil)-benzofuran-5-iloximetil]-benzofuran-4-iloxi]-propil]-piridin-3-il-
metil-amina
44-1. 1-[5-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-etanona
44-2. 2-[5-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-propan-2-ol
45. {3-[2-(2-etoximetil-benzofuran-5-iloximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-metil-piridin-3-ilmetil-amina
46. {3-[2-(2,4-dilfuor-fenoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-metil-piridin-3-ilmetil-amina
47. etilamida del ácido 5-(3-ciclopropil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzofurano-2-carboxílico
48. ciclopropilamida del ácido 5-(3-ciclopropil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi)-benzofurano-2-carboxílico
49. 3-[4-[2-(2-etoximetil-benzofuran-5-iloximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-piperidin-1-ilmetil]-piridina
50. [5-[3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi)-benzofuran-2-ilmetoxi]-benzofuran-2-il]-metanol
51. acetato de 5-[3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi)-benzofuran-2-ilmetoxi]-benzofuran-2-ilmetilo
52. [3-(2-etoximetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
53. [3-[2-(2-ciclohexil-etoximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
54. [3-[2-(3,5-dimetoxi-benciloximetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
55. isopropil-[3-(3-metil-2-fenetilsulfanilmetil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-amina
56. [3-(3-metil-2-fenetilsulfanilmetil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
57. [3-(3-metil-2-fenilsulfanilmetil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
58. {3-[2-(4-cloro-fenilsulfanilmetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
59. {3-[2-(4-cloro-bencilsulfanilmetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
60. [3-(2-etilsulfanilmetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
61. (RS)-[3-[3-metil-2-(2-fenil-etilsulfinilmetil)-benzofuran-4-iloxi]-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
62. (2-ciclohexil-etil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
63. (2-ciclohexil-etil)-amida del ácido 3-metil-4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-benzofurano-2-carboxílico
64. 4-[[4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carbonil]-amino]-benzoato de etilo
65. 2-[[4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carbonil]-amino]-benzoato de etilo
66. (2,4-difluorfenil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
67. (2,3,4-trifluorfenil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
68. (2-fluorfenil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
69. (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
70. benzo[1,3]dioxol-5-il-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
71. (3,5-dimetoxi-fenil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
72. fenilamida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
73. (4-cloro-fenil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
74. (2-cloro-fenil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
75. (3-metil-4-{3-[piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il-fosfonato de dietilo
76. (3-metil-4-{3-[piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il-fosfonato de diisopropilo
77. 2-{4-[3-(tert-butilamino)-propoxi]-3-metil-benzofuran-2-il}-oxazol-4-carboxilato de etilo
78. 2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-oxazol-4-carboxilato de etilo
79. (4-metil-piperazin-1-il)-[2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-oxazol-4-il]-
metanona
80. isopropilamida del ácido 2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-oxazol-4-carboxílico
81. (tetrahidrofuran-2-ilmetil)-amida del ácido (RS)-2-[3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-benzofuran-2-il]-oxazol-4-carboxílico
82. (RS)-1-[2-[3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-benzofuran-2-il]-oxazol-4-carbonil]-piperidina-3-carboxilato de etilo
83. [2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-oxazol-4-il]-tiazolidin-3-il-metanona
84. (3,5-difluor-fenil)-amida del ácido 2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-oxazol-4-carboxílico
85. 2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-tiazol-4-carboxilato de etilo
86. 2-[2-[3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-benzofuran-2-il]-oxazol-4-il]-tiazol-4-carboxilato de etilo
87. dl-5-ciclohexilmetil-2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-trans-4,5-dihidro-oxazol-4-carboxilato de etilo
88. dl-[5-ciclohexilmetil-2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-trans-4,5-dihidro-oxazol-4-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
89. dl-[5-(2,4-difluor-bencil)-2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-trans-4,5-dihidro-oxazol-4-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
90. 5-ciclohexilmetil-2-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-oxazol-4-carboxilato de etilo
91. 4-[2-hidroxi-3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
92. ciclohexilamida del ácido 4-(2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxílico
93. [4-(2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi)-3-metil-benzofuran-2-il]-piperidin-1-il-metanona
94. etilamida del ácido 4-(2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxílico
95. 4-(2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de 2-ciclohexil-etilo
96. 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo
97. 3-metil-4-(3-(2-piridin-3-il-etilamino)-propoxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo
98. 4-(3-bencilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
99. 4-(3-(4-dimetilamino-bencilamino)-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
100. 4-(3-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
101. 4-(3-(indan-1-ilamino)-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
102. 4-[3-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-propoxi]-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
103. 3-metil-4-[3-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-ilamino)-propoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo
104. 4-(4-tert-butilamino-butoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
105. 4-(5-tert-butilamino-pentiloxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
106-1. 3-metil-4-[1-metil-3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo
106-2. 3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-butoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo
107. 4-(2-tert-butilamino-etoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
108. 3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iloxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo
109. 3-metil-4-[3-(1-piridin-3-il-etilamino)-propoxi]-benzofurano-2-carboxilato de etilo
110. clorhidrato del 4-(3-guanidino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
111. 3-metil-4-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi)-benzofurano-2-carboxilato de etilo
112. fenetilamida del ácido 4-[3-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-propoxi]-3-metil-benzofurano-2-carboxílico
113. 5-bromo-4-(3-tert-butilamino-propoxi)-3-metil-benzofurano-2-carboxilato de etilo
114. (2,4-difluor-fenil)-amida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-car-
botioico
115. (5-metil-isoxazol-3-il)-{3-metil-4-[3-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-propoxi]-benzofuran-2-ilmetil}-amina
116. (E)-[3-(3-metil-2-estiril-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
117. [3-(3-metil-2-fenetil-benzofuran-4-iloxi)-propil]-piridin-3-ilmetil-amina
118. 1-(3-metil-4-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-butan-1-ona
119. (3-{2-[3-(3-fluor-fenoxi)-propil]-3-metil-benzofuran-4-iloxi}-propil)-piridin-3-ilmetil-amina
120. (3-{2-[3-(3-fluor-benciloxi)-propil]-3-metil-benzofuran-4-iloxi}-propil)-piridin-3-ilmetil-amina
121. {3-[2-(4-fluor-fenilsulfanilmetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
122-1. {3-[2-(4-fluor-bencenosulfinilmetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
122-2. {3-[2-(4-fluor-bencenosulfonilmetil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
123. O-etil-oxima del 3-metil-4-[3-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-propoxi]-benzofurano-2-carbaldehído
124. {3-metil-4-[3-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-propoxi]-benzofuran-2-ilmetileno}-morfolin-4-il-amina
125. {3-metil-4-[3-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-propoxi]-benzofuran-2-ilmetileno}-(4-metil-piperazin-1-il)-
amina
126. 5-fluor-3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo
127. 7-fluor-3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxilato de etilo
128. (3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il-piridin-2-il-metanona
129. (5,6-difluor-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanona
130. (3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-benzoimi-
dazol-2-il]-metanona
131. (3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-[1-(2-piridin-2-il-etil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona
132. (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanona
133-1. oxima de la (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanona
133-2. oxima de la (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanona
134. O-etil-oxima de la (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanona
135. O-(4-nitro-bencil)-oxima de la (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanona
\newpage
136. O-fenil-oxima de la (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanona
137. O-alil-oxima de la (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanona
138. {3-[2-(2-metoxi-fenil)-3-metil-benzofuran-4-iloxi]-propil}-piridin-3-ilmetil-amina
139-1. N'-(4-fluor-fenil)-hidrazida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
139-2. N-(4-fluor-fenil)-hidrazida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
140. N'-(3-fluor-fenil)-hidrazida del ácido 3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofurano-2-carboxílico
141. N'-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}benzofurano-2-carbonil)-hidrazida del ácido isonicotínico.
21. Compuestos bicíclicos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20, elegidos entre el grupo formado por:
(5,6-difluor-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-metanona,
(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-[1-(2-piridin-2-il-etil)-1H-benzoimidazol-2-
il)-metanona y
(3-metil-4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propoxi}-benzofuran-2-il)-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-benzoimidazol-
2-il)-metanona.
22. Compuestos bicíclicos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21, para el uso en terapia médica.
23. Compuestos bicíclicos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 para el uso en la profilaxis o el tratamiento de micosis.
24. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto bicíclico según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 en calidad de principio activo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
25. Una composición farmacéutica para la profilaxis o el tratamiento de micosis que, como principio activo, contiene un compuesto bicíclico según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21.
26. Uso de un compuesto bicíclico según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 para la fabricación de un medicamento destinado a la profilaxis o al tratamiento de micosis.
27. Un proceso de obtención de compuestos bicíclicos de la fórmula [IV]
64
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, Q^{2} y Q^{3} tienen los mismos significados definidos en la reivindicación 1,
que consiste en alquilar un compuesto de la fórmula [V]
65
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los mismos significados definidos anteriormente, con un agente alquilante de la fórmula [VI]
66
en la que Y es cloro, bromo, yodo, tosiloxi o mesiloxi, y en aminar el compuesto resultante de la fórmula [VII]
67
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los mismos significados definidos anteriormente, con un agente aminante de la fórmula [VIII]
68
en la que R^{6}, R^{7}, Q^{2} y Q^{3} tienen los mismos significados definidos anteriormente.
28. Un proceso para la obtención de compuestos bicíclicos de la fórmula [I] ya definida anteriormente, que consiste en alquilar un compuesto de la fórmula [V]
69
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los mismos significados definidos en la reivindicación 1, con un alcano dihalogenado y en aminar el compuesto resultante de la fórmula [IX]
70
en la que Halo significa halógeno y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y Q^{1} tienen los mismos significados definidos en la reivindicación 1, con un agente aminante de la fórmula [VIII]
71
en la que R^{6}, R^{7}, Q^{2} y Q^{3} tienen los mismos significados definidos en la reivindicación 1.
29. Proceso de obtención de compuestos bicíclicos de la fórmula [I] según la reivindicación 1, que consiste en alquilar un compuesto de la fórmula [V]
72
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los mismos significados definidos en la reivindicación 1, con un agente alquilante de la fórmula [X]
73
en la que Q^{1}, Q^{2} y R^{6} tienen los mismos significados definidos en la reivindicación 1, y en alquilar el compuesto resultante de la fórmula [XI]
74
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y Q^{1} tienen los mismos significados definidos en la reivindicación 1, con un agente alquilante de la fórmula [XII]
75
en la que R^{12} es hidrógeno o alquilo inferior y R^{7} tiene el mismo significado definido en la reivindicación 1, o con un agente alquilante [XIII]
[XIII]Halo-R^{92}
en la que Halo es halógeno y R^{92} es alquilo inferior sin sustituir o sustituido, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo.
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