MXPA01006218A - Compuestos biciclicos novedosos. - Google Patents

Compuestos biciclicos novedosos.

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Abstract

La presente invencion se dirige a compuestos biciclicos novedosos de la formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos (ver formula) donde R1, R2, R3, R4,R5, R6, R7, Q1, Q2, y Q3, son como se definen en las reivindicaciones. Los compuestos tienen actividad inhibitoria de N-miristoiltransferasa y antifungica.

Description

COMPUESTOS BICICLICOS NOVEDOSOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos biciclicos con actividad inhibitoria de N-miristoiltransferasa (a partir de aqui mencionada como NMT) y actividad antifúngica, a procesos para la producción de los mismos, al uso en la terapia médica de dichos compuestos y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. La NMT es un enzima que transfiere el ácido graso celular miristato del miristoil CoA a la glicina del extremo amino de proteinas celulares eucarióticas. Se ha descrito que la W-mirist ilación de diversas proteinas-G, Gpal, Arfl, Arf2 y Vpsl5, que son esenciales para el crecimiento fúngico, es indispensable para su función en Sa ccharomyces cerevi si a e (K. J. Lodge et al., Proc. Nati. Acad. Sci., Vol. 91, PP. 12008-12012, 1994; D. R. Johnson et al., Annu. Rev. Biochem., Vol. 63, PP. 869-914, 1994; Stearns T. et al., Mol. Cell Biol., Vol. 10, PP. 6690-6699, 1990; P. K. Harman et al., Cell, Vol. 64, PP. 425-437, 1991) . Además, diversos estudios genéticos han demostrado que esta enzima es esencial para la viabilidad de los hongos, incluyendo hongos patógenos importantes desde el punto REF: 130023 de vista médico. Por ejemplo, la importancia de esta enzima en S. cerevi si ae ha sido descrita por Robert J. Duronio et al. (Proc. Nati. Acad. Sci., Vol. 89, pp . 4129-4133, 1992), la importancia en Candi da albi cans ha sido descrita por Robin A. Weiberg et al. (Molecular Microbiology, Vol. 16, PP. 241-250, 1995) y la importancia en Cryptococcus neoformans ha sido descrita por K. J. Lodge et al. (Proc. Nati. Acad. Sci., Vol. 91, pp. 12008-12012, 1994) . Por lo tanto, la NMT se ha considerado el objeto de estudio para el desarrollo de fármacos fungicidas. De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que los compuestos biciclicos anteriores de la fórmula [I] muestran actividad inhibitoria de la NMT y actividad antifúngica. En concreto, la presente invención se refiere a nuevos compuestos biciclicos de la fórmula [I], donde R1 es hidrógeno, un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, COO »,-C(0)-N ORß Q4 — Rß Q4_0Rß _Q«_S(0)?R» — P(O)^ / OR9 R* 7 ,Q R§ -CH = N-OR» -CH = N-N< ,n ( -CH = CH-R« o —C(0}-N-N ; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo sustituidos o no sustituidos; R3, R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno o halógeno ; R6 y R' son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior no sustituido o sustituido, un anillo aromático o anillo alifático que puede contener heteroátomos; o R° y R7 forman un anillo alifático que puede contener heteroátomo ( s ) adicionales junto con los adyacentes Q2 , N y Q3; o Q1 y Rd forman un anillo alifático que puede contener hete bátomo (s) adicionales junto con los adyacentes N y Cr; R8, R9 y R10 son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, un anillo aromático o anillo alifático que puede contener heteroátomo (s ) ; o R9 y R10 forman un anillo alifático que puede contener heteroátomo (s ) adicionales junto con el nitrógeno adyacente; Q1 es alquileno inferior no sustituido o sustituido, excepto metileno no sustituido o sustituido; Cr y Q3 son independientemente un enlace sencillo, alquileno no sustituido o sustituido; Q4 es un enlace sencillo, carbonilo, oxima, oxima O-éter que tiene un radical alquilo inferior, alquenilo . inferior, aralquilo o arilo sustituido o no sustituido en el átomo de oxígeno, o alquileno inferior no sustituido o sustituido; Q5 es un enlace sencillo o carbonilo; y x es un número entero entre 0 y 2; con la condición de que cuando R1 es -COOC2H5, entonces —CH—NH—isopropilo y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. A menos que se indique de otra manera, las siguientes definiciones se muestran para ilustrar y definir el significado y alcance de varios términos utilizados para describir esta invención. En esta especificación el término "anillo heterocíclico" se usa para denominar un radical de un anillo de 3 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos, tales como N, S y O. El término "inferior" se usa para denominar un radical de que consiste de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 5 4 átomos de carbono, a menos que se indique de otra manera . El término "alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena ramificada o lineal de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 4 10 átomos de carbono. El término "alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo alifático insaturado monovalente de cadena ramificada o lineal de 3 a 5 átomos de carbono. El término "aralquilo" se refiere a un radical 15 de hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena ramificada o lineal de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, con un radical aromático carbocíclico monovalente como fenilo, naftilo opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido, independientemente con 20 alquilo inferior, trifluorometilo, halógeno y similares. El término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. El término "cicloalquilalquilo" se refiere a un 25 radical de carbono alifático saturado monovalente de ^É^aMaaíÉtHM cadena ramificada o lineal de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, con un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. El término "anillo aromático" se refiere a un radical de hidrocarburo aromático monovalente de 5 a 10 miembros, por ejemplo "arilo" o el radical heteroaromático . El término "anillo alifático" se refiere a un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. El término "heteroátomo" se refiere a N, O y S. El término "alquileno inferior" se refiere a un radical de hidrocarburo alifático de cadena ramificada o lineal de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono . El término "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "acilo" se refiere a un radical carbonilo monovalente con un hidrógeno, el anillo heterocíclico definido anteriormente, alquilo inferior definido anteriormente, aralquilo definido anteriormente, cicloalquilo definido anteriormente, cicloalquilalquilo definido anteriormente o el anillo aromático definido anteriormente.
El término "aciloxi" se refiere a un radical -oxi monovalente con un radical acilo definido anteriormente . El término "alcoxi" se refiere al grupo -O-R' , donde R' es un alquilo. La presente invención se refiere asimismo al uso de los compuestos de fórmula [I] en la profilaxis y/o tratamiento de las micosis. Adicionalmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula [I] como un ingrediente activo y a un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable. Los correspondientes grupos en la fórmula [I], los cuales se definen como anteriormente, se explican con mayor detalle del modo siguiente: En una realización preferida, R1 es hidrógeno, anillo heterocíclico no sustituido o sustituido, COOR« , ~ C (0)- N ORß Q« _ R» _ Q _ 0Rß — Q4 — S (0)xR» — P ÍO) ^ OR9 CH en donde Re, Rq y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo sustituidos o no sustituidos o un anillo aromático o anillo alifático que pueden contener heteroátomo (s) ; o R9 y R10 forman un anillo alifático que pueden contener heteroátomo (s) adicionales junto con el nitrógeno adyacente; y Q4 es un enlace sencillo, carbonilo, oxima, oxima O-éter que posee un radical alquilo inferior, alquenilo inferior, aralquilo o arilo sustituidos o no sustituidos sobre el átomo de oxígeno, o alquileno inferior sustituido o no sustituido; Qe es un enlace sencillo o carbonilo; y x es un número entero de 0 a 2. En las definiciones anteriores de R1, el término "anillo heterocíclico" significa un anillo de 3 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos tales como N, S y O, preferentemente de 1 a 4. Más preferentemente, "anillo heterocíclico no sustituido" significa oxazolilo, tiazolilo, 4, 5-dihidro-oxazolilo, , 5-dihidro-tiazolilo, furilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y similares, más preferentemente oxazolilo, tiazolilo, 4 , 5-dihidro-oxazolilo y 4 , 5-dihidrotiazolilo .
El "anillo heterocíclico sustituido" significa un anillo heterocíclico tal y como se ha definido anteriormente que posee uno o más sustituyentes tales como F, Cl, Br, I, hidroxi, hidroximetilo, nitro, ciano y amino sustituido o no sustituido, alcoxi inferior-carbonilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilalquilo, aralquilo, carbamoilo, acilo, aciloxi, (anillo heterocíclico) -carbonilo y anillo heterocíclico. Los sustituyentes preferidos del anillo heterocíclico son alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-carbonilo, (alquilo inferior) carbamoilo, arilcarbamoilo, anillo heterocíclico, cicloalquilalquilo, (anillo heterocíclico) carbonilo, sustituidos o no sustituidos, opcionalmente sustituidos con alquilo inferior, anillo heterocíclico, halógeno, alcoxi inferior-carbonilo . El término "(anillo heterocíclico) carbonilo" se refiere a un radical carbonilo monovalente unido a un átomo de nitrógeno en un anillo heterocíclico, que posee al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, preferentemente piperazinilcarbonilo, piperidiniIcarbonilo, tiazolidiniIcarbonilo, morfolinocarbonilo, oxazolidinilcarbonilo, sustituido o no sustituido, opcionalmente sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, aralquilo, alcoxi inferior-carbonilo, halógeno, nitro, cianocarbamoilo, hidroxi, o amino. El "Anillo heterocíclico sustituido" preferentemente significa alcoxi inferior-carboniloxazolilo, alcoxi inferior carbonil-tiazolilo, cicloalquilalquil-alcoxi-inferior-carbonil-oxazolilo, (alquilo-inferior-piperazina-carbonil) -oxazolilo, (alquilo-inferior-carbamoil) -oxazolilo, (alcoxi-inferior-carbonil-piperidina-carbonil) -oxazolilo, -{ ( tetrahidro-furan-2-ilmetil) -carbamoil } -oxazolilo, (difluorofenilcarbamoil) -oxazolilo, (alcoxi-inferior-carbonil-tiazolil ) -oxazolilo, cicloaIqui1alqui1-alcoxi-inferior-carboni1-dihidro-oxazolilo, cicloalquilalquil ( alquilo-inferior-piperazina-carbonil ) -dihidro-oxazolilo, (difluoro-bencil) - (alquilo-inferior-piperazina-carbonil-dihidro-oxazolilo y más preferentemente 4-etoxicarboniloxazolilo, 4-etoxicarbonil-tiazolilo, 5-ciclohexilmetil-4-etoxicarbonil-oxazolilo, 4- (4-metil-piperazina-1-carbonil ) oxazolilo, 4- (isopropilcarbamoil) oxazolilo, 4- (3-etoxicarbonil-l-piperidina-1-carbonil ) -oxazolilo, 4- { (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -carbamoil } -oxazolilo, 4- (2, 4-difluorofenilcarbamoil) oxazolilo, 4- (4-etoxicarbonil-tiazol-2-il) -oxazolilo, 5-ciclohexilmetil-4-etoxicarbonil-4, 5-dihidro-oxazolilo, 5-ciclohexilmetil-4- (4-metilpiperazina-1-carbonil) -4, 5-dihidro-oxazolilo, 5- (difluoro-bencil) -4- ( 4-metilpiperazina-l-carbonil ) -4, 5-dihidro-oxazolilo y similares, y con la mayor preferencia 5-ciclohexilmetil-4- (4-metil-piperazina-l-carbonil) -4, 5-dihidro-oxazolilo, y 5- (difluoro-bencil ) -4- (4-metil-piperazina-l-carbonil) -4, 5-dihidro-oxazolilo . El "amino sustituido o no sustituido" significa -NH2 mono-alquilo-inferior-amino, mono-aril-amino, mono-aralquil-amino, mono-cicloalquil-amino, mono-cicloalquilalquil-amino y di-alquilo-inferior-amino . R8, R9 y R10 en el radical R1 tienen los significados que se mencionan anteriormente, en los que El "alquilo inferior no sustituido" significa un radical hidrocarbonado alifático saturado monovalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 5, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo y sec-butilo. El "alquilo inferior no sustituido" preferentemente significa metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo y similares. El "Alquilo inferior sustituido" significa un alquilo inferior tal y como se ha definido anteriormente sustituido independientemente con uno o más radicales tales como F; Cl; Br; I; hidroxi; nitro; ciano; hidroximetilo; alcoxi inferior sustituido o no sustituido, sustituido con uno o más radical (es) tales como halógeno, hidroxi, nitro, ciano y amino sustituido o no sustituido; alcoxi inferior carbonilo sustituido o no sustituido, sustituido con uno o más radical (es) tales como halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo y amino sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido, sustituido con uno o más radical (es) tales como alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y arilo; carbamoilo sustituido o no sustituido, sustituido con uno o más radical (es) tales como alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y arilo; acilo sustituido o no sustituido, sustituido con uno o más radical (es) tales como halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo y amino sustituido o no sustituido; aciloxi sustituido o no sustituido, sustituido con uno o más radical (es) tales como halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo y amino sustituido o no sustituido; el anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, sustituido con uno o más radical (es) tales como halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo y amino sustituido o no sustituido; imino sustituido o no sustituido, sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y arilo; amindino sustituido o no sustituido, sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y arilo y guanidino sustituido o no sustituido, sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y arilo, preferentemente hidroxi, amino, piridilo, Cl, F, alcoxi inferior-carbonilo, mono- (alquilo inferior) -amino, di- (alquilo inferior) -amino, imidazolilo, carboxi, alcoxi inferior y amidino, con la mayor preferencia hidroxi y F. Con la mayor preferencia "alquilo inferior sustituido" significa hidroximetilo, 2-hidroxi-l, 1-dimetil-etilo, 3-amino-2, 2-dimetil-etilo, 2-piridil-etilo, 2 , 2, 2-trifluoroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropilo, 2-metoxicarbonil-etilo, 2-dimetilamino-etilo, piridilmetilo, 3- ( imidazolil ) propilo, 2- (imidazolil) etilo, carboxilmetilo, etoxilcarbonilmetilo, amidino y similares, más preferentemente hidroximetilo y 2, 2, 2-trifluoroetilo. El "aralquilo sustituido o no sustituido" significa un radical hidrocarbonado alifático saturado monovalente de cadena lineal o ramificada, esto es, un radical alquilo inferior, de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono, que posee un radical aromático carbocíclico monovalente. El radical aromático, como por ejemplo fenilo o naftilo, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi, amino, nitro, carbonilo, ciano, acilo, aciloxi, carbamoilo, o metilenodioxi, preferentemente alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, hidroxi o metilenodioxi, tales como fenilo, naftilo, benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-ilo, mono- y di- (alquilo inferior) fenilo, alcoxi inferior-fenilo, nitrofenilo, aminofenilo, cianofenilo, alcoxi-inferior-carbonilfenilo, carbamoilfenilo, hidroxifenilo, acilfenilo, aciloxifenilo, mono-, di- y tri-fluorofenilo, mono- y di-clorofenilo, bromofenilo y yodofenilo. El "aralquilo sustituido o no sustituido" preferentemente significa bencilo, 2-fenetilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, fluorobencilo, difluorobencilo, clorobencilo, diclorobencilo, metoxibencilo, etoxibencilo, metilbencilo, dimetilbencilo, dimetoxibencilo, benzo [ 1, 3] dioxol-5-ilmetilo, (hidroxifenil ) etilo, dihidroxibencilo, (dihidroxifenil ) etilo, dimetilaminobencilo, trifluorobencilo y similares, más preferentemente 2-fenetilo y benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-ilmetilo, fluorobencilo, difluorobencilo y trifluorobencilo .
El "cicloalquilo sustituido o no sustituido" significa un anillo de 3 a 7 miembros, que no contiene ningún heteroátomo en el anillo. El radical cicloalquilo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi, amino, nitro, carbonilo, ciano, acilo, aciloxi o carbamoilo, preferentemente alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxi. El "cicloalquilo sustituido o no sustituido" preferentemente significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, hidroxiciclohexilo y similares, más preferentemente ciciohexilo. El "cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido" significa alquilo inferior sustituido por cicloalquilo. El cicloalquilo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi, amino, nitro, carbonilo, ciano, acilo, aciloxi o carbamoilo, preferentemente alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxi.
El "cicloalquilalquilo no sustituido", preferentemente significa 2-ciclohexiletilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, 3-ciclohexilpropilo, (2-metilciclopropil) metilo y similares, más preferentemente 2-ciclohexiletilo . El "anillo aromático no sustituido" significa anillo aromático monocíclico tale como fenilo, furilo, tienilo, pirimidinilo, y piridilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, y anillos aromáticos fusionados tales como naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, indolilo, benzoxazolilo y benzotiazolilo. El "anillo aromático no sustituido" preferentemente significa piridilo, fenilo, naftilo, tienilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, y similares, más preferentemente fenilo, imidazolilo y piridilo . El "anillo aromático sustituido" significa el anillo aromático tal y como se ha definido anteriormente que posee uno o más radicales independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, nitro, ciano, hidroxi, hidroximetilo, y alquilo inferior sustituido o no sustituido tal como se ha definido anteriormente, alcoxi inferior, amino, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo, metilenodioxi, acilo y aciloxi. El "anillo aromático •t--t-'-' sustituido" preferentemente significa mono-, di- o triclorofenilo, mono-, di-, tri-, tetra- o pentafluorofenilo, bromofluorofenilo, alcoxi inferior-carbonilfenilo, morfolinofenilo, benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-ilo, alcoxi inferior-fenilo, dialcoxi inferior-fenilo, cianofenilo, nitrofenilo, alquilo inferior-imidazolilo, alcoxi inferior-carbonil-benzofuranilo, alcoxi-inferior-alquilo-inferior-benzofuranilo, carbamoil-benzofuranilo, fenilimidazolilo, alquilo inferior-nitrofenilo y (alquilo-inferior) - (haloalquilo inferior) irazol, más preferentemente clorofenilo, diclorofenilo, triclorofenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, trifluorofenilo, tetrafluorofenilo, pentafluorofenilo, etoxicarbonilfenilo, morfolinofenilo, benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-ilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, cianofenilo, nitrofenilo, triflurorofenilo, 5-metil-imidazol-4-ilo, 2-etoxicarbonil-benzofuran-5-ilo, 2-etoximetil-benzofuran-5-ilo, 2-carbamoil-benzofuran-5-ilo, 2-fenilimidazol-4-ilo, 4-metil-2-nitrofenilo, 4-metil-3-nitrofenilo, l-metil-5 ( trifluorometil ) pirazol-3-ilo y similares, y con la mayor preferencia fluorofenilo, difluorofenilo, trifluorofenilo, bromofluorofenilo, cianofenilo, nitrofenilo l-metil-5- ( trifluorometil) pirazol-3-ilo y clorofenilo.
El "anillo alifático sustituido o no sustituido que puede contener adicionales heteroátomo (s ) " preferentemente significa pirrolidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofurilo, morfolinilo, piperidilo, piperazinilo, 1-metilpiperazinilo y similares . El "anillo alifático que puede contener heteroátomo (s) adicionales junto con el nitrógeno adyacente" formado por R9 y Rl0 preferentemente significa un anillo con de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O, por ejemplo pirrolidina, piperidina, piperazina, alquilo inferior-piperazina, por ejemplo 4-metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina y similares, más preferentemente piperidina, 4-metilpiperazina y morfolina. El "alquileno inferior no sustituido" significa alquileno inferior tal y como se ha definido anteriormente, tal como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno y pentametileno. El "alquileno inferior sustituido" significa alquileno inferior no sustituido tal y como se ha definido anteriormente que posee uno o más radical (es} independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, nitro, hidroxi, hidroximetilo, ciano, y alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo, carboxilo, acilo y aciloxi sustituido o no sustituido, preferentemente hidroxilo, alquilo inferior no sustituido. En una modalidad preferida adicional, la invención comprende compuestos de fórmula [I], en los que R1 es un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido . En una modalidad preferida adicional, la invención incluye compuestos de fórmula [I], en donde R1 es "-C00R8" con R8 siendo hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, sustituidos o no sustituidos, un anillo aromático o un anillo alifático que pueden contener heteroátomo (s) , preferiblemente de 1 a 3. Más preferentemente, R8 es alquilo-inferior o cicloalquilo sustituidos o no sustituidos, y más preferentemente R1 significa metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarboni lo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 2-ciclohexiletiloxilcarbonilo y similares, y con la mayor preferencia etoxicarbonilo y 2-ciclohexiletiloxicarbonilo. En una modalidad preferida adicional, la invención incluye compuestos de fórmula [I], en donde R1 es con R9 y R10 siendo independientemente hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, sustituidos o no sustituidos, un anillo aromático o un anillo alifático que pueden contener heteroátomo (s) , preferentemente de 1 a 3, o formando con RQ y R1C un anillo alifático que puede contener heteroátomo (s) adicionales, preferentemente de 1 a 3, junto con el nitrógeno adyacente.
Preferentemente -C ( 0 significa aralquilcarbamoilo sustituido o no sustituido, cicloalquilcarbamoilo, alquilo inferior-carbamoilo, cicloalquilalquilcarbamoilo o arilcarbamoilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, nitro, alcoxi inferior-carbonilo, halógeno, metilenodioxi, morfolino, amino- sustituido o no sustituido y similares; más preferentemente el grupo anterior significa metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo, isopopilcarbamoilo, butilcarbamoilo, isobutilcarbamoilo, terc-butilcarbamoilo, fenilcarbamoilo, cianofenilcarbamoilo, nitrofenilcarbamoilo, etoxicarbonilfenilearbamoilo, fluorofenilcarbamoilo, clorofenilcarbamoilo, difluorofenilcarbamoilo, trifluorofenilcarbamoilo, 2-cilohexiletilcarbamoilo, (benzo[l,3]dioxol-5-il ) carbamoilo, morfolinofenilcarbamoilo, dimetoxilfenilcarbamoilo y similares, más preferentemente etoxicarbonilfenilcarbamoilo, fluorofenilcarbamoilo, clorofenilcarbamoilo, difluorofenilcarbamoilo y trifluorofenilcarbamoilo . En una modalidad preferida adicional, la invención incluye compuestos de fórmula [I], en donde R1 es con R9 y R10 siendo independientemente hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, sustituidos o no sustituidos, un anillo aromático o un anillo alifático que pueden contener heteroátomo (s ) , preferentemente de 1 a 3, o R9 y R10 pueden formar un anillo alifático junto con el nitrógeno adyacente, que pueden contener heteroátomo (s) adicionales, preferentemente de 1 a 3; más preferentemente significa aralquiltiocarbamoilo, cicloalquiltiocarbamoilo, alquilo inferior-tiocarbamoilo, cicloalquilalquiltiocarbamoilo o ariltiocarbamoilo, sustituidos o no sustituidos, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyente (s ) independientemente seleccionados de ciano, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, alcoxi inferior-carbonilo, metilenodioxi, morfolino, amino sustituido o no sustituido y similares; con la mayor preferencia el grupo significa metiltiocarbamoilo, etiltiocarbamoilo, propiltiocarbamoilo, isopropiltiocarbamoilo, butiltiocarbamoilo, isobutiltiocarbamoilo, terc-butiltiocarbamoilo, feniltiocarbamoilo, cianofeniltiocarbamoilo, nitrofeniltiocarbamoilo, etoxicarbonil feniltiocarbamoilo, fluorofeniltiocarbamoilo, clorofeniltiocarbamoilo, difluorofeniltiocarbamoilo, trifluorofeniltiocarbamoilo, 2-cilohe i letitiocarbamoilo, (benzo [1, 3] dioxol-5-il) tiocarbamoilo, morfolinofeniltiocarbamoilo, dimetoxilfeniltiocarbamoilo y similares, más preferentemente etoxicarbonilfeniltiocarbamoilo, fluorofeniltiocarbamoilo, clorofeniltiocarbamoilo, difluorofeniltiocarbamoilo y trifluorofeniltiocarbamoilo .
En una modalidad preferida adicional, la invención incluye compuestos de fórmula [I], en donde R~ es en donde R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo sustituidos o no sustituidos; o R? y R10 pueden formar un anillo alifático junto con el 10 nitrógeno adyacente, que pueden contener heteroátomo (s) adicionales, preferentemente de 1 a 3; y Q4 es un enlace sencillo, carbonilo, alquileno inferior sustituido o no sustituido. Preferentemente, significa alquilo inferior-aminometilo, cicloalquilaminometilo o arilamino etilo, sustituidos o no sustituidos, opcionalmente sustituidos con amino, hidroxi, ciano, nitro, alquilo inferior, alcoxi 20 inferior, alcoxi inferior-carbonilo, halógeno, metilenodioxi, morfolino y similares. Más preferentemente el grupo anterior significa N- metilaminometilo, N-etilaminometilo, N- propilaminometilo, N-isopropilaminometilo, N- 25 butilaminometilo, N-isobutilaminometilo, N- ( tert- butilamino) metilo, N-fenilaminometilo, N- (etoxicarbonilfenilamino) metilo, N- ( fluorofenilamino) metilo, N- (clorofenilamino) metilo, N- (difluorofenilamino) metilo, N- (trifluorofenilamino) metilo, N-(2-cilohexiletilamino) metilo, N- (benzo [1, 3] dioxo1-5-ilamino) metilo, (morfolinofenilamino ) metilo, N- (dimetoxilfenilamino) metilo y similares, más preferentemente N- (etoxicarbonilfenilamino) metilo, N- ( fluorofenilamino) metilo, N- (clorofenilamino) etilo, N- (difluorofenilamino ) metilo y N- (trifluorofenilamino) metilo . En una modalidad preferida adicional, la invención incluye compuestos de fórmula [I], en donde R1 es "-Q4-R8", con R8 siendo hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, sustituidos o no sustituidos, un anillo aromático o un anillo alifático que pueden contener heteroátomo (s) , preferentemente de 1 a 3; y Q4 es un enlace sencillo, carbonilo, oxima, oxima O-éter que posee un radical alquilo inferior, alquenilo inferior, aralquilo o arilo sustituidos o no sustituidos sobre el átomo de oxígeno, o alquileno inferior sustituido o no sustituido. Preferentemente, "- 4-R8" significa hidrógeno, formilo, alquilo inferior, alquilo inferior-carbonilo sustituidos o no sustituidos, oxima portadora de un anillo aromático, oxima O-éter portadora de un anillo aromático, carbonilo portador de un anillo aromático o alquilo inferior portador de un anillo aromático, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente ( s ) independientemente seleccionados de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, morfolino, o alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-carbonilo, inferior- (alquilo-inferior-amino) alquilo o inferior (arilmetilamino) alquilo sustituidos o no sustituidos. El sustituyente sobre el átomo de oxígeno de oxima O-éter portadora de un anillo aromático, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente ( s ) independientemente seleccionados de hidroxi; halógeno; ciano; nitro; morfolino; o alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-carbonilo, inferior- (alquilo inferior-amino) alquilo o inferior- (arilmetilamino) alquilo sustituido o no sustituidos es preferentemente un grupo alquilo inferior, alquenilo inferior, aralquilo o arilo. Más preferentemente, "-Q4-R8" significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, fenilo, 2-metoxifenilo, formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo, benzoílo, imidazolcarbonilo, meti1imidazo1carbonilo, metilpiridinacarbonilo, piridinacarbonilo, ( 4 , 5-dimetil-tiazol-2-il ) -carbonilo, -—-——»*»- (5, 6-difluoro-l-metil-lH-benzoimidazol-2-il) -carbonilo, [1- (2-morfolin-4-il-etil) -lH-benzoimidazol-2-il ] -carbonilo, [1- (2-piridil-etil) -lH-benzoimidazol-2-il] carbonilo, hidroxiimino- (5-metil-piridin-2-il) -metilo, etoxtimino- (5-metilpiridin-2-il) -metilo, (4,5-dimetil-tiazol-2-il) -hidroxiimino-metilo, (4, 5-dimetil-tiazol-2-il) - (4-nitro-benciloxiimino) -metilo, (4,5-dimetiltiazol-2-il) -fenoxiiminometilo, alliloxiimino- (4, 5-dimetil-tiazol-2-il) metilo, (4, 5-dimetil-tiazol-2-il) -etoxiimino-metilo, 2-etoxicarboniletilo, 2-feniletilo, 2- ( clorofenil ) etilo, 2 (nitrofenil ) etilo, 2- (cianofenil ) etilo, 2- (trifluorometilfenil ) etilo, 2- (morfolinofenil ) etilo, 2- ( fluorofenil ) etilo, 2- (difluorofenil ) etilo, 2- (trifluorofenil ) etilo, 2- (tetrafluorofenil ) etilo, 2- (bromofluorofenil ) etilo, bencilo, 5-etoxicarbonil-2-hidroxibencilo, (difluorofenil) hidroximetilo, fenil-hidroxi-metilo, 1-hidroxipropilo, 4- ( 3- terc-butilaminopropil ) -3-metilbenzofuran-2-ilo, 3-metil-4- { 3- (piridin-3-ilmetil) amino] propil }benzofuran-2-ilo y similares, más preferentemente 2- ( clorofenil) etilo, 2- (nitrofenil) etilo, 2- (cianofenil ) etilo, 2-feniletilo, 2 (fluorofenil) etilo, 2- (difluorofenil ) etilo, (5,6-difluoro-1-metil-lH-benzoimidazol-2-il) -carbonilo, [ 1-(2-morfolin-4-il-etil) -lH-benzoimidazol-2-il ] -carbonilo, [1- (2-piridiletil) -lH-benzaimidazol-2-il] -carbonilo, metilimidazolcarbonilo, metilpiridinacarbonilo y piridinacarbonilo . En una realización preferida adicional, la invención incluye compuestos de formula [I], en donde Rx es "-Q4-OR8" con R8 siendo hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo sustituidos o no sustituidos, un anillo aromático o un anillo alifático que pueden contener heteroátomo (s ) , preferentemente de 1 a 3; y Q4 es un enlace sencillo, carbonilo, sustituido o no sustituido alquileno inferior. Preferentemente, "-Q4-OR8" significa inferior- (alcoxi inferior ) alquilo, inferior- (ariloxi ) alquilo o inferior ( arilalcoxi ) alquilo sustituido o no sustituido, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, hidroximetilo, aminoalquilo, alcoxi inferior, inferior- (alcoxi inferior) alquilo, halógeno, ciano, nitro, morfolino, alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo, alquilo inferior-carbonilo, inferior- (haloalquilo inferior) alquilo, inferior- (haloalcoxi inferior) alquilo o metilenodioxi. Más preferentemente, "-Q4-OR8" significa (2, 2, 2-trifluoroetoxi) metilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo, isobutoximetilo, tere-butoximetilo, feniloximetilo, (clorofenil ) oximetilo, (2- ( etoximetil) benzofuran-5-il) oximetilo, (2- (hidroximetil ) benzof ran-5-il ) oximetilo, (2- ( aminometil) benzofuran-5-il ) oximetilo, (2- (etoxicarbonil ) benzofuran-5-il ) oximetilo, (2- (2,2, 2-trifluoroetoximetil) enzofuran- 5-il ) oximetilo, (2-acetilbenzofuran-4-il) oximetilo, (trifluorometilfenil) oximetilo, (morfolinofenil) oximetilo, (fluorofenil) oximetilo, (difluorofenil) oximetilo, (trifluorofenil) oximetilo, (tetrafluorofenil ) oximetilo, (bromofluorofenil) oximetilo, (nitrofenil) oximetilo, (cianofenil) oximetilo, 3- ( fluorofenil ) oxipropilo, 3- (difluorofenil ) oxipropilo, 3- (trifluorofenil) oxipropilo, 3- (cianofenil ) oxipropilo, 3- ( fluorofenil) metiloxi ) propilo, 3- (difluorofenil ) metiloxipropilo y similares, más preferentemente (fluorofenil) oximetilo, (difluorofenil) oximetilo, (trifluorofenil) oximetilo, (bromofluorofenil ) oximetilo, (nitrofenil ) oximetilo, (cianofenil) oximetilo y (clorofenil) oximetilo . En una modalidad preferida adicional, la invención incluye compuestos de formula [I], en donde R1 es "-Q4-S(0)xR8" con R8 siendo hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, sustituidos o no sustituidos un anillo aromático o un anillo alifático que pueden contener heteroátomo (s) , preferentemente de 1 a 3; Q4 es un enlace sencillo, carbonilo, alquileno inferior sustituido o no sustituido y x es un número entero de 0 a 2. Preferentemente, "-Q4-S (0)XR8" significa inferior- (alquilo inferior-tio) alquilo, inferior- ( ariltio) alquilo, inferior- (aralquiltio) alquilo, (cicloalquiltio) -alquilo, (cicloalquilalquiltio) alquilo, inferior- (alquilo inferior-sulfinil ) alquilo, inferior (arilsulfinil ) alquilo, inferior- (aralquilfulfinil) alquilo, (cicloalquilsulfinil) alquilo, ( cicloalquilalquilsulufinil ) alquilo, inferior- (alquilo inferior-sulfonil ) alquilo, inferior- ( arilsulfonil ) alquilo, inferior- (aralquilsulfonil) alquilo, ( cicloalquilsulfonil ) alquilo o (cicloalquilalquilsulfonil ) alquilo sustituidos o no sustituidos, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de haloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-carbonilo, hidroxi, halógeno, ciano, nitro y morfolino. Más preferentemente, "-Q4-S (O) XR8" significa metiltiometilo, etiltiometilo, propiltiometilo, isopropiltiometilo, butiltiometilo, isobutiltiometilo, terc-butiltiometilo, (2-feniletil ) tiometilo, feniltiometilo, (clorofenil) tiometilo, (trifluorometilfenil ) tiometilo, (morfolinofenil) tiometilo, (fluorofenil) tiometilo, (difluorofenil) tiometilo, (trifluorofenil) tiometilo, (tetrafluorofenil) tiometilo, (bromofluorofenil) tiometilo, (nitrofenil) tiometilo, (cianofenil) tiometilo, metilsulfinilmetilo, etilsulfinilmetilo, propilsulfinilmetilo, isopropilsulfinilmetilo, butilsulfinílmetilo, isobutilsulfinilmetilo, terc-butilsulfinilmetilo, (2-feniletil) -sulfinilmetilo, fenilsulfinilmetilo, (clorofenil) sulfinilmetilo, (trifluorometilfenil) sulfinilmetilo, (morfolinofenil) sulfinilometilo, (fluorofenil) sulfinilmetilo, (difluorofenil) sulfinilmetilo, (trifluorofenil) sulfinilmetilo, (tetrafluorofenil) sulfinilmetilo, (bromofluorofenil) sulfinilmetilo, (nitrofenil) sulfinilmetilo, (cianofenil) sulfinilmetilo, metilsulfonilmetilo, etilsulfonilmetilo, propilsulfonilmetilo, isopropilsul fonilmetilo, butilsulfonilmetilo, isobutilsulfonilmetilo, terc-butilsulfonilmetilo, (2-feniletil) sulfonilmetilo, fenilsulfonilmetilo, (clorofenil) sulfonilmetilo, (trifluorometilfenil ) sulfonilmetilo, (morfolinofenil) sulfonilmetilo, (fluorofenil) sulfonilmetilo, (difluorofenil) sulfonilmetilo, (trifluorofenil) sulfonilmetilo, (tetrafluorofenil) sulfonilmetilo, (bromofluorofenil) sulfonilmetilo, (nitrofenil) sulfonilmetilo, ( cianofenil ) sulfonilmetilo y similares, más preferentemente etiltiometilo, propiltiometilo, terc-butiltiometilo, isopropiltiometilo, (fluorofenil) tiometilo, (difluorofenil ) tiometilo, (trifluorofenil) tiometilo, (bromofluorofenil) tiometilo, (nitrofenil) tiometilo, (cianofenil) tiometilo, (clorofenil) tiometilo, etilsulfinilmetilo, propilsulfinilmetilo, terc-butilsulfinilmetilo, isopropi1sulfinilmetilo, (fluorofenil) sulfinilmetilo, (difluorofenil) sulfinilmetilo, ( trifluorofenil ) sulfinilmetilo, (bromofluorofenil ) sulfinilmetilo, (nitrofenil) sulfinilmetilo, (cianofenil) sulfinilmetilo, (clorofenil) sulfinilmetilo, etilsulfonilmetilo, propilsulfonilmetilo, terc-butilsulfonilometilo, isopropilsulfonilmetilo, (fluorofenil) sulfonilmetilo, (difluorofenil) sulfonilmetilo, (trifluorofenil ) -sulfonilmetilo, (bromofluorofenil ) sulfonilmetilo, (nitrofenil) sulfonilmetilo, (cianofenil) sulfonilmetilo y (clorofenil) sulfonilmetilo . En una modalidad preferida adicional, la invención incluye compuestos de formula [I], en donde R" es en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo no sustituidos o un anillo aromático o anillo alifático que pueden contener heteroátomo ( s) , preferentemente de 1 a 3. Preferentemente, significa di- (alcoxi inferior) fosforilo o di- (ariloxi ) fosforilo . Más preferentemente el grupo significa dimetoxifosforilo, dietoxifosforilo, di isopropoxi fosforilo, dipropoxifosforilo, dibutoxifosforilo, difeniloxifosforilo y similares, más preferentemente dietoxifosforilo y di isopropoxi fosforilo . En una modalidad preferida adicional, la invención incluye compuestos de formula [I], en donde R1 es "-CH=N-OR8" en donde R8 es hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo sustituidos o no sustituidos o un anillo aromático o anillo alifático que pueden contener heteroátomo (s ) , preferentemente de 1 a 3. Preferentemente, "-CH=N-OR8" significa inferior- (hidroxiimino) alquilo, inferior- (alcoxi-inferior-imino) alquilo, inferior- (aralquiloxiimino) alquilo o inferior- (ariloxiimino) alquilo sustituidos o no sustituidos. Más preferentemente el grupo significa (hidroxiimino) metilo, (metioxi imino) metilo, (etoxi imino) metilo, (propoxiimino) metilo, ( isopropoxiimino) metilo, (butoxii ino) metilo, ( isobutoxiimino) metilo, ( t erc -butoxiimino) metilo, { (2-feniletil ) oxiimino }metilo, (benciloxiimino) metilo, y similares, más preferentemente (metiloxiimino) metilo, (etiloxiimino) metilo, ( t erc-butoxiimino) metilo y (benciloxiimino) metilo . En una modalidad preferida adicional, la invención incluye compuestos de fórmula [I], en donde R1 es en donde R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo sustituidos o no sustituidos; o R9 y R10 pueden formar un anillo alifático junto con el nitrógeno adyacente, que puede contener heteroátomo (s) adicionales, preferentemente de 1 a 3. Preferentemente, ,RS -CH=N-N <_\R.? rü significa ( formilhidrazono) metilo, {(alquilo inferior) hidrazono }metilo o (arilhidrazono) metilo sustituido o no sustituido, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo inferior o haloalquilo inferior, o iminometilo sustituido con un anillo heterocíclico el cual es opcionalmente sustituido con alquilo inferior. Preferentemente, el grupo significa (dimetilhidrazono) metilo, (pirrolidinilimino) etilo, {4- ( 1, 2, 4-triazolil ) imino }metilo, { (4-metilpiperazinil ) imino }metilo, (morfolinilimino) metilo, ( formilhidrazono) metilo, (fenilhidrazono) metilo, (fluorofenilhidrazono) metilo, (difluorofenilhidrazono) metilo, ( trifluorofenilhidrazono) metilo y similares, más preferentemente (pirrolidinilimino) metilo, {(4-metilpiperazinil) imino}metilo y (morfolinilimino) metilo . En una modalidad preferida adicional, la invención incluye compuestos de fórmula [I], en donde R1 es "-CH=CH-R8 en donde R8 es hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo sustituidos o no sustituidos o un anillo aromático o anillo alifático que pueden contener heteroátomo (s) , preferentemente de 1 a 3. Preferentemente, "-CH=CH-R8" significa alcoxi inferior-vinilo, alquilo inferior- 5 vinilo o arilvinilo, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno, ciano, halometilo inferior, morfolino o nitro. Más preferentemente el grupo significa 2-etoxicarbonilvinilo, 2-metilvinilo, 2- 10 etilvinilo, 2-propilvinilo, 2-isopropilvinilo, 2- butilvinilo, 2-isobutilvinilo, 2- ( terc-butil ) vinilo, 2- fenilvinilo, 2- (clorofenil ) vinilo, 2 (cianofenil ) vinilo, 2- (trifluorometilfenil ) vinilo, 2- (morfolinofenil ) vinilo, 2- ( fluorofenil) vinilo, 2- (difluorofenil ) vinilo, 2- 15 (trifluorofenil ) vinilo, 2- (tetrafluorofenil ) vinilo, 2- (bromofluorofenil) vinilo, 2- (nitrofenil) vinilo, 2- (cianofenil) vinilo y similares, más preferentemente 2 (fluorofenil) vinilo, 2- (difluorofenil) vinilo y 2- fenilvinilo . 20 En una modalidad preferida adicional, la invención incluye compuestos de fórmula [I], en donde R1 es 25 ^g^^^^^^^^^^f en donde R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, sustituidos o no sustituidos, un anillo aromático o un anillo alifático que pueden contener heteroátomo (s) , preferentemente de 1 a 3, o con R9 y R10 forman un anillo alifático que puede contener hetroátomo (s) adicionales, preferentemente de 1 a 3, junto con el nitrógeno adyacente; y Q° es un enlace sencillo o carbonilo.
Preferentemente, Q5-R I -C(O) -N-N < •RJ significa N' -arilhidrazinocarbonilo, N-arilhidrazinocarbonilo, N' -benzoilhidrazinocarbonilo, N' - ( 4-morfolin-4-ilcarbamoil ) o N' - (piridinacarbonil ) -hidrazinocarbonilo sustituidos o no sustituidos. Más preferentemente el grupo anterior significa N' -(nitrofenil) -hidrozinocarbónilo, N' - ( fluorofenil) -hidrazinocarbonilo, N- (fluorofenil) -hidrazinocarbonilo. R2 es hidrógeno, alquilo - inferior, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo sustituidos o no sustituidos, más preferentemente alquilo inferior o cicloalquilo no sustituido. En la definición anterior, el termino "alquilo inferior no sustituido" preferentemente significa metilo, etilo, propilo, butilo e isopropilo y similares, más preferentemente metilo y etilo. "Alquilo inferior sustituido" preferentemente significa hidroximetilo, etoximetilo, aminometilo y similares, más preferentemente aminometilo. "Cicloalquilo" preferentemente significa ciclopropilo y similares. "Cicloalquilalquilo" preferentemente significa ciclopentilmetilo y similares. R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, un anillo aromático o un anillo alifático de 3 a 7 miembros que puede contener heteroátomo ( s ) , preferentemente de 1 a 3; o R° y R7 forman un anillo alifático que puede contener adicionales heteroátomo (s) junto con los CJ , N y Q3 adyacentes; o Q1 y Rd forman un anillo alifático que puede contener heteroátomo (s) adicionales junto con los N y Q" adyacentes. En la definición anterior, "alquilo inferior no sustituido" preferentemente significa metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo y sec-butilo y similares, más preferentemente metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo. El "alquilo inferior sustituido" preferentemente significa un "alquilo inferior no sustituido" tal y como se ha definido anteriormente, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo-inferior, hidroxi, amino, alcoxi inferior, por ejemplo 1,1-dimetil-2-hidroxietilo, 3-amino-2, 2-dimetilpropilo, hidroxipropilo, hidroxietilo, aminopropilo, aminoetilo, metoxietilo, etoxietilo y similares, más preferentemente 1, l-dimetil-2-hidroxietilo . El "anillo aromático no sustituido" preferentemente significa fenilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, piridilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, indolilo, benzoimidazolilo y similares, más preferentemente piridilo. El "anillo aromático sustituido" significa un "anillo aromático no sustituido" tal y como se ha definido anteriormente, sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de metilenodioxi, alquilo-inferior, alcoxi inferior, halógeno, y arilo, amino sustituido o no sustituido. Con la mayor preferencia el término significa benzo [ 1, 3] dioxo1-5-ilo, 4-N, N-dimetilaminofenilo, cloropiridilo, 5-metil-4-imidazolilo, N-metil-2-pirrolilo, 2-fenil-4-imidazolilo, 5-metil-2-pirazinilo y similares.
El "anillo no sustituido de 3 a 7 miembros que puede contener heteroátomo (s ) " preferentemente significa cicloalquilo, piperidilo, pirrolidinilo, más preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, 4-piperidilo, 3-pirrolidinilo y similares, y con la mayor preferencia ciciohexilo. El "anillo sustituido de 3 a 7 miembros que puede contener heteroátomo (s) " preferentemente significa l-etil-4-piperidinilo, 1- ( 3-piridilmetil ) -4-piperidilo, 1-indanilo, 4-metil-l-piperazinilo, tetrahidrofuran-2-ona-3-ilo, l-bencil-3-pirrolidinilo y similares. El "anillo alifático no sustituido formado por R13 y R7 junto con el anillo Q2, N y Q3 adyacente que puede contener heteroátomo (s) adicionales" preferentemente significa piperidina, morfolina, tiomorfolina piperazina, pirrolidina y similares. El "anillo alifático sustituido formado por Rd y R7 junto con el anillo QJ , N y Q adyacente que puede contener heteroátomo (s ) adicionales" preferentemente significa 4-aminometilpiperidina, 2-metilpiperidina, 3-aminopirrolidina y similares. El "anillo alifático" formado por Q1 y R6 junto con N y QJ adyacentes que pueden contener heteroátomo ( s ) adicionales preferentemente significa un anillo de piperidino. De este modo, cuando Q1 y R6 forman un anillo alifático que pueden contener heteroátomo ( s ) adicionales junto con N y Q- adyacentes, el radical Q--R- — Q'-N < 'Q"-RJ en la formula [I] preferentemente significa En una modalidad preferida la invención incluye compuestos de formula [I], en donde R° es hidrógeno y R7 es alquilo inferior sustituido o no sustituido. En una modalidad preferida adicional la invención incluye compuestos de fórmula [I], en donde RD es hidrógeno y R7 es un anillo aromático o un anillo alifático de 3 a 7 miembros que puede contener heteroátomos . En una modalidad preferida adicional la invención incluye compuestos de fórmula [I], en donde Rd es alquilo inferior sustituido o no sustituido y R7 es alquilo inferior sustituido o no sustituido. En una modalidad preferida adicional la invención incluye compuestos de formula [I], en donde R6 es alquilo inferior sustituido o no sustituido y R7 es un anillo aromático o un anillo alifático de 3 a 7 miembros que puede contener heteroátomos. Q1 es alquileno inferior sustituido o no sustituido diferente de metileno sustituido o no sustituido; En la definición anterior, "alquileno inferior no sustituido" preferentemente significa etileno, trimetileno, tetrametileno y pentametileno y similares, más preferentemente trimetileno y tetrametileno. El "alquileno inferior sustituido" preferentemente significa -CH2CH (OH) CH2-, -CH (CH3) CH2CH:- , -CH2CH2CH(CH3) -, -CH:CH(NHCH2CH3) CH2- y similares, más preferentemente CHCCH (OH) CH2- . Q2 y Q3 son un enlace sencillo, o alquileno inferior sustituido o no sustituido; En la definición anterior, "alquileno inferior no sustituido" preferentemente significa metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno y pentametileno y similares, más preferentemente metileno y etileno. El "Alquileno inferior sustituido" preferentemente significa -CH(CH3)- y similares. En una modalidad preferida la invención incluye compuestos de fórmula [I], en donde Q2 y Q3 son cada uno un enlace sencillo.
En una modalidad preferida adicional la invención incluye compuestos de fórmula [I], en donde Q~ es un enlace sencillo y Q? es un enlace sencillo o alquileno inferior sustituido o no sustituido. En otra modalidad preferida la invención incluye compuestos de fórmula [I], en donde R1 es -Q4-Rb [donde Q4 es carbonilo y R3 es un anillo aromático sustituido o no sustituido, preferentemente sustituido que puede contener heteroátomo (s) , por ejemplo benzoimidazolilo preferentemente sustituido con halógeno, tales como fluoro, alquilo inferior, tales como metilo, piridinil-alquilo inferior, tales como piridinil-etilo y/o morfolinil-alquilo inferior, tales como morfolinil-etil] ; R~ es alquilo inferior, por ejemplo metilo; Q1 es alquileno inferior, por ejemplo propileno; Q es un enlace sencillo; Q3 es alquileno inferior no sustituido, por ejemplo metileno; Q4 es carbonilo; R3, R4 , R5 y Rd son hidrógeno; y R' es un anillo aromático que puede contener heteroátomos, por ejemplo fenilo, piridilo, pirimidinilo y similares, preferentemente piridilo. Los compuestos bicíclicos preferidos de conformidad con la presente invención son los siguientes (Cada número de compuesto coincide con los compuestos en el correspondiente Ejemplo descrito a continuación) . éster etílico del ácido 3-ciclopropil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carboxílico éster etílico del ácido 3-isopropil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi }-benzofuran-2-carboxílico éster etílico del ácido 3-etil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) amino] -propoxi }-benzofuran-2-carboxílico éster etílico del ácido 4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] propoxi }-benzofuran-2-carboxílico éster etílico del ácido 4- (3- erc-butilamino-propoxi)-3-propil-benzofuran-2-carboxílico éster etílico del ácido 3-butil-4- ( 3- erc-butilaminopropoxi ) -benzofuran-2-carboxílico éster etílico del ácido 3-aminometil-4- { 3-[ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carboxílico éster metílico del ácido 4- (3- terc-butilamino-propoxi) -3-hidroximetil-benzofuran-2-carboxílico éster etílico del ácido 4- (3- terc-butilamino- propoxi ) -3-etoximeti1-benzofuran-2-carboxílico 10 (3-ciclopropil-4-{ 3- [ (piridin-3-ilmetil ) - amino] -propoxi } -benzofuran-2-il ) -metanol 11 (3-meti1-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] - propoxi] -benzofuran-2-il) -metanol 12 {3- [2- (2, 4-difluorofenoximetil) -3-metil- benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetilamina 13 {3- [2- (3-trifluorometilfenoximetil) -3- metilbenzofuran-4-iloxi ] -propil] -piridin- 3- ilmetil-amina 14 [ 3- ( 2-fenoximetil-3-meti1-benzofuran-4-iloxi- propil] -piridin-3-ilmetil-amina 15 {3- [2- (2-fluorofenoximetil ) -3-benzofuran-4- iloxi] -propil } -piridin- 3-ilmetil-amina 16 {3- [2- (3-fluorofenoximetil) -3-metil-benzofuran- 4-iloxi ] -propil } -piridin-3-ilmetil-amina 17 {3- [2- (4-fluorofenoximetil) -3-metil-benzofuran- 4-iloxi] -propil} -piridin-3-ilmetil-amina {3- [2- (2, 3-difluorofenoximetil ) -3-metil- benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetilamina { 3- [2- (2, 5-difluorofenoximetil) -3-meti1- benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetil- amina {3- [2- (2, 6-difluorofenoximetil) -3-metil- benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetilamina {3- [2- (2, 3, 4-trifluorofenoximetil ) -3-metil- benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetilamina { 3- [2- (2, 3, 5-trifluorofenoximetil) -3-metil- benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetil- amina { 3- [2- (2 , 4 , 5-trifluorofenoximetil ) -3-metil- benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetilamina { 3- [2- (2, 3, 6-trifluorofenoximetil) -3-meti1- benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetil- amina { 3- [2- (2, , 6-trifluorofenoximetil) -3-meti1- benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetil- amina , {3-[2-(2,3,4,5, 6-pentafluorofenoximetil) -3- metil-benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3- ilmetil-amina 27 { 3- [2- (3, 5, -bistrifluorometilfenoximetil) -3- metil-benzofuran-4-iloxi] -propil }-piridin-3- ilmetil-amina 2 8 {3- [2- (3-morfolin-fenoximetil) -3-metil- benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetilamina 2 9 { 3- [2- (4-morfolin-fenoximetil) -3-meti1- benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetil- amina 30 { 3- [2- ( 4-clorofenoximetil) -3-metil-benzofuran- 4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetil-amina 31 { 3- [3-meti1-2- (piridin-3-iloximetil) - benzofuran-4-iloxi] -propil} -piridin-3-ilmetilamina 32 4- (3-meti1-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] - propoxi } -benzofuran-2-ilmetoxi) -benzonitrilo 33 . { 3- [3-meti1-2- (2,2, 2-trifluoro-etoximetil ) - benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetil- amina 34 (4-hidroxi-piperidin-l-il) -[5- (3-meti1-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi } - benzofuran-2-ilmetoxi ) -benzofuran-2-il ] - metanona [5- (3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-i lmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-ilmetoxi) -benzofuran-2-il] -piperazin-1-il-metanona ácido 5- [3-metil-4- [3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxil] -benzofuran-2-ilmetoxi ] -benzofuran-2-carboxílico etil éster ácido 7- [3-meti1-4- [3- [ (piridin-3-ilmeti1 ) -amino] -propoxil] -benzofuran-2-ilmetoxil] -benzofuran-2-carboxílico etil éster ácido 5- ( 3-ciclopropil-4- { 3- [ (piridin-3-i lmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-ilmetoxi ) -benzofuran-2-carboxílico etil éster amida del ácido 5- [ 3-metil-4- [ 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxil ] -benzofuran-2-ilmetoxi1] -benzofuran-2 -carboxílico [5- [ 3-metil-4- [ 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxil] -benzofuran-2-ilmetoxil] -benzofuran-2-il] -metanol [3- [2- (2-aminometil-benzofuran-5-ilmetil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi ] -propil] -piridin-3-ilmetil-amina [3- [2- (2-etoximetil-benzofuran-5-iloximetil ) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil] -piridin-3-ilmetil-amina 43. [3- [3-meti1-2- [2- (2, 2, 2-trifluoro-etoximetil ) - benzofuran-5-iloximetil] -benzofuran-4-iloxi ] - propil] -piridin-3-ilmetil-amina 44-1. 1- [5-{3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] - 5 propoxi }-benzofuran-2-ilmetoxi) -benzofuran-2- il] -etanona 44-2. 2- [5- (3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] - propoxi } -benzofuran-2-ilmetoxi ) -benzofuran-2- il] -propan-2-ol 10 45. { 3- [2- (2-etoximetil-benzofuran-5-iloximetil ) -3- metil-benzofuran-4-iloxi-3-propil } -metupiridin-3-ilmetil-amina 46. {3- [2- (2, 4-difluoro-fenoximetil) -3-metil- benzofuran- -iloxi] -propil } -metil-piridin-3- 15 ilmetil-amina 47. etilamida de ácido 5- ( 3-ciclopropil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi } - benzofuran-2-ilmetoxi) -benzofuran-2-carboxílico 48. ciclopropilamida del ácido 5- ( 3-ciclopropil-4-20 { 3- [ (piridin- 3- ilmetil) -amino] -propoxi } - benzo furan-2- i lmetoxi) -benzo furan-2 -carboxílico 49. 3- [4- [2- (2-etoximeti1-benzofuran-5-iloximetil) - 3-metilbenzofuran-4-iloxi ] -piperidin-1- ilmetil] -piridina 25 ¡^g^^2^ 50 [5- [3-metil-4- ( l-piridin-3-ilmetil-piperidin-3- ilmetoxi) -benzofuran-2-ilmetoxi ] -benzofuran-2- il] -metanol 51 ácido acético 5- [3-metil-4- ( l-piridin-3- ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi ) -benzofuran-2- ilmetoxi] benzofuran-2-ilmetil-éster 52 [3- (2-etoximetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi) - propil] -piridin-3-ilmetil-amina 53 [3- [2- (2-ciclohexil-etoximetil) -3-meti1- 10 benzofuran-4-iloxi] -propil] -piridin-3-ilmetil- amina 54 [3- [2- (3, 5-dimetoxi-benciloximetil ) -3-metil- benzofuran-4-iloxi] -propil] -piridin-3-ilmetil- amina 15 55 isopropil- [3- ( 3-metil-2-fenetilsulfanilmetil- benzofuran-4-iloxi ) -propil] -amina 56 , [3- ( 3-meti1-2- fenetilsulfanilmetil-benzofuran- 4-iloxi) -propil] -piridin-3-ilmetil-amina 57 [3- ( 3-meti1-2-fenilsulfanilmeti1-benzofuran-4- 20 iloxi) -propil] -piridin-3-ilmetil-amina 58 { 3- [2- ( 4-cloro-fenilsulfanilmetil) -3-meti1- benzofuran-4-iloxi ] -propil } -piridin-3-ilmetil- amina 25 aÉHaum MlÉfe {3- [2- (4-cloro-bencilsulfanilmetil) -3-metilbenzofuran-4-iloxi] -propil) -piridin-3-ilmetil-amina [3- (2-etilsulfanilmeti1-3-metil-benzofuran-4-iloxi) -propil] -piridin-3-ilmetil-amina (RS) - [3- [3-metil-2- (2-fenil-etilsulfinilmetil ) -benzofuran-4-iloxi] -propil] -piridin-3-ilmetil-amina ácido 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carboxílico (2-ciclohexil-etil) -amida ácido 3-metil-4- ( 3-pirrolidin-l-il-propoxi) -benzofuran-2-carboxílico (2-ciclohexil-etil ) -amida éster etílico del ácido 4- [ [ - ( 3- erc-butilamino-propoxi ) -3-metil-benzofuran-2-carbonil] -amino] -benzoico éster etílico del ácido 2- [[ 4- ( 3- terc-butilamino-propoxi ) -3-metil-benzofuran-2-carbonil] -amino] -benzoico ácido 3-meti1-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carboxílico (2, 4-difluorofenil) -amida ácido 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-i lmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carboxí lico (2, 3, 4-trifluorofenil) -amida ácido 3-meti 1-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi } -benzofuran-2 -carboxílico (2-fluorofenil) -amida ácido 3-meti1-4- { 3- [ (piridin-3- ilmetil) -amino] -propoxi } -benzo furan-2 -carboxílico (4-morfolin-4-il-fenil) -amida ácido 3-met il-4- { 3- [ (piridin- 3-ilmetil ) -amino] -propoxi } -benzofuran-2 -carboxílico benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-ilo amida ácido 3-meti1-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carboxí lico (3, 5-dimetoxi-fenil) -amida ácido 3-met i 1-4- { 3- [ (piridin- 3-i lmetil ) -amino] -propoxi } -benzofuran-2 -carboxílico fenil -amida ácido 3-meti 1-4- { 3- [ (piridin- 3-ilmetil ) -amino] -propoxi } -benzo furan-2 -carboxílico ( 4 -clorofenil ) -amida ácido 3-meti 1-4- { 3- [ (piridin-3-i lmetil ) -amino] -propoxi } -benzo furan-2 -carboxílico (2 -clorofenil ) -amida 75. ácido (3-metil-4- { 3- [piridin-3-ilmetil ) -amino] - propoxi }-benzofuran-2-ilo-fosfórico éster dietílico 76. ácido (3-metil-4- { 3- [piridin-3-ilmetil ) -amino] - propoxi }-benzofuran-2-ilo-fosfórico diisopropil éster 77. éster etílico del ácido 2- { 4- [3- ( terc- butilamino) -propoxi] -3-metil-benzofuran-2-il }- oxazol-4-carboxílico 78. éster etílico del ácido 2- (3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } - benzofuran-2-il)-oxazol-4-carboxílico 79. ( 4-metil-piperazin-1-il) - [2- ( 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi } - benzofuran-2-il) -oxazol-4-il] -metanona 80. ácido 2- (3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) - amino] -propoxi} -benzofuran-2-il)-oxazol-4- carboxílico isopropilamida 81. ácido (RS) -2- [3-metil-4- [3- [ (piridin-3- ilmetil) -amino] -propoxi] -benzofuran-2-il ] - oxazol-4-carboxílico ( tetrahidro-furan-2- ilmetil) -amida 82. éster etílico del ácido (RS) -1- [2- [3-metil-4- [ 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi] - benzofuran-2-il] -oxazol-4-carbonil ] -piperidina- 3-carboxílico 83 [2- (3-meti1-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] - propoxi } -benzofuran-2-il) -oxazol-4-il]- tiazolidin-3-i1-metanona 84 ácido 2- (3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) - amino] -propoxi } -benzofuran-2-il) -oxazol-4- carboxílico (3, 5-difluorofenil ) -amida 8 5 éster etílico del ácido 2- ( 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi } - benzofuran-2-il ) -tiazo1-4-carboxílico 8 6 éster etílico del ácido 2- [2- [3-metil-4- [3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi] - benzofuran-2-il ] -oxazol-4-il] -tiazol-4- carboxílico éster etílico del ácido dl-5-ciclohexilmetil-2- ( 3-meti1-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] - propoxi } -benzofuran-2-il) -trans- , 5-dihidro- oxazol-4-carboxílico di- [5-ciclohexilmetil-2- ( 3-metilo-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } - benzofuran-2-il) -trans-4, 5-dihidro-oxazol-4- il] - (4-metil-piperazin-l-il ) -metanona 8 9 di- [5- (2, 4-difluoro-bencil) -2- ( 3-meti1-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } - benzofuran-2-il) -trans-4, 5-dihidro-oxazol-4- il] - (4-metil-piperazin-l-il] -metanona 90. éster etílico del ácido 5-ciclohexilmetil-2- ( 3- metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] - propoxi }-benzofuran-2-il) -oxazol-4-carboxílico 91. éster etílico del ácido 4- [2-hidroxi-3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi] -3-metil- benzofuran-2-carboxílico 92. ácido 4- (2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi) -3- metil-benzofuran-2-carboxílico ciclohexilamida 93. [4- (2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi ) -3- metil-benzofuran-2-il] -piperidin- 1-il-metanona 94. ácido 4- ( 2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi ) -3- eti1-benzofuran-2-carboxílico etilamida 95. ácido 4- (2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi) -3- meti1-benzofuran-2-carboxílico 2-ciclohexil- etil éster 96. éster etílico del ácido 3-metil-4- { 3- [ (piridin- 3-ilmetil ) -amino] -propoxi } -benzof ran-2- carboxílico 97. éster etílico del ácido 3-metil-4- ( 3- (2- piridin-3-il-etilamino) -propoxi) -benzofuran-2- carboxílico 98. éster etílico del ácido 4- (3-bencilamino- propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico 33 99. éster etílico del ácido 4- (3- (4-dimetilamino- bencilamino) -propoxi) -3-metil-benzofuran-2- carboxílico 100. éster etílico del ácido 4- ( 3- ( 1-bencil- piperidin-4-ilamino) -propoxi) -3- metilbenzofuran-2-carboxílico 101. éster etílico del ácido 4- ( 3- ( indan-1-ilamino) - propoxi) -3-meti1-benzofuran-2-carboxílico 102. éster etílico del ácido 4- [3- (1-etil-piperidin- 4-ilamino) -propoxi] -3-metilbenzofuran-2- carboxílico 103. éster etílico del ácido 3-metil-4- [ 3- ( 1- piridin-3-ilmetil-piperidin-4-ilamino ) - propoxi] -benzofuran-2-carboxílico 104. éster etílico del ácido 4- (4- erc-butilamino- butoxi ) 3-metil-benzofuran-2-carboxílico 105. éster etílico del ácido 4- (5- erc-butilamino- pentiloxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico 106-1. éster etílico del ácido 3-metil-4- [ l-metil-3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi] - benzofuran-2-carboxílico 106-2. éster etílico del ácido 3-metil-4- [ 3- [ (piridin- 3-ilmetil ) -amino] -butoxi] -benzofuran-2- carboxílico 107. éster etílico del ácido 4- (2- erc-butilamino- etoxi) -3-meti1-benzofuran-2-carboxí lico 108. éster etílico del ácido 3-metil-4- ( l-piridin-3- ilmetil-piperidin-4-iloxi) -benzofuran-2- carboxílico 109. éster etílico del ácido 3-metil-4- [ 3- ( 1- piridin-3-il-etilamino) -propoxi] -benzofuran-2- carboxí lico 110. éster etílico del ácido 4- ( 3-guanidino- propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxí lico, clorhidrato 111. éster etílico del ácido 3-metil-4- ( l-piridin-3- ilmetil-piperidin-3- ilmetoxi ) -benzofuran-2- carboxí lico 112. ácido 4- [3- ( l-bencil-piperidin-4-ilamino) - propoxi] -3-meti 1-benzofuran-2-carboxílico fenetil-amida 113. éster etílico del ácido 5-bromo-4- ( 3- erc- butilamino-propoxi ) -3-metil-benzofuran-2- carboxílico 114. ácido 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] - propoxi } -benzofuran-2-carbotióico (2,4- difluoro-fenil) amida 115. ( 5-metil-isoxazol-3-il) - {3-metil-4- [3- (metil- piridin-3-ilmetil-amino) -propoxi] -benzofuran-2- ilmetil } -amina 116. (E) - [3- (3-metil-2-stiril-benzofuran-4-iloxi) - propil] -piridin-3-ilmetil-amina 117. [3- ( 3-metil-2-fenetil-benzofuran- - i loxi) - propil] -piridin-3-ilmetil-amina 118. 1- (3-metil-4-{3- [ (piridin- 3- i lmetil) -amino] - propoxi } -benzofuran-2-il) -butan- 1-ona 119. (3-{2- [3- (3-fluoro-fenoxi) -propil] -3-metil- benzofuran-4-iloxi } -propil) -piridin-3-ilmetilamina 120. ( 3- { 2- [3- (3-fluoro-benciloxi) -propil ] -3-meti1- benzofuran-4- iloxi } -propil) -piridin- 3-ilmeti1- amina 121. { 3- [2- (4-fluoro-fenilsulfanilmetil ) -3-meti1- benzofuran-4-iloxi] -propil} -piridin-3-i lmetilamina 122. { 3- [2- ( 4-fluoro-bencenosulfinilmetil) -3-metil- benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetil- amina 122.-2 { 3- [2- ( 4-fluoro-bencenosulfonilmetil ) -3-meti1- benzofuran-4-iloxi] -propil] -piridin-3-ilmetil- amina 123. 3-meti1-4- [3- (metil-piridin-3-ilmetil-amino) - propoxi] -benzofuran-2-carbaldehido O-etil-oxima 124. { 3-meti1-4- [3- (metil-piridin-3-ilmetil-amino) - propoxi] -benzofuran-2-ilmetileño} -morfolin-4- il-amina 125. { 3-meti1-4- [3- (metil-piridin-3-ilmetil-amino) - propoxi] -benzofuran-2-ilmetileno}- (4-metil- piperazin-1-il) -amina 126. éster etílico del ácido 5-fluoro-3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } - benzofuran-2-carboxílico 127. éster etílico del ácido 7-fluoro-3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino ] -propoxi } - benzo furan-2 -carboxí lico 128. (3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] - propoxi } -benzo furan-2- i 1-piridin-2- i 1-metanona 129. (5, 6-difluoro-l-metil-lH-benzoimidazol-2-il ) - ( 3-meti1-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] - propoxi} -benzo furan-2-il) metanona 130. (3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] - propoxi } -benzofuran-2-il) - [1- (2-morfolin-4-il- etil) -lH-benzoimidazol-2-il] -metanona 131. (3-metil-4- { 3- [ (piridin-3- ilmetil ) -amino] - propoxi } -benzo furan-2-il) - [1- (2 -piridin-2-il- etil) -lH-benzoimidazol-2-il] -metanona 132 . (4, 5-dimeti l-tiazol-2-il) - 3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino -propoxi } - benzofuran-2-il) -metanona 133- 1 (4, 5-dimetil-tiazol-2-il) - 3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino -propoxi } - benzofuran-2-il) -metanona oxima 133-2 (4, 5-dimetil-tiazol-2-il) - 3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino -propoxi } - benzofuran-2-il ) -metanona oxima 134 ( , 5-dimetil-tiazol-2-il) - 3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino -propoxi } - benzofuran-2-il ) -metanona O-etil-oxima 1 35 (4, 5-dimetil-tiazol-2-il) - 3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino -propoxi } - benzofuran-2-metanona O- (4-nitro-bencil ) -oxima 136 . (4, 5-dimetil-tiazol-2-il) - 3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino -propoxi) - benzofuran-2-il ) -metanona O-fenil-oxima 137 (4, 5-dimeti l-tiazol-2-il) - 3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino -propoxi } - benzofuran-2-il ) -metanona O-allil-oxima 1 38 {3- [2- ( 2-metoxi-fenil ) -3-metil-benzofuran-4- iloxi] -propil] -piridin-3-ilmetil-amina 139-1. ácido 3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] - propoxi } -benzofuran-2-carboxílico N'-(4-fluoro- fenil) -hidrazida 139-2. ácido 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] - propoxi }-benzofuran-2-carboxílico N-(4-fluoro- fenil) -hidrazida 140. ácido 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] - propoxi } -benzofuran-2-carboxílico N' - (3-nitro- fenil) -hidrazida 141. ácido isonicotínico N' - (3-metil-4- { 3- [ (piridin- 3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2- carbonil) -hidrazida Los compuestos bicíclicos preferidos adicionales de conformidad con la presente invención son los siguientes: (5, 6-difluoro-l-metil-lH-benzoimidazol-2-il) - (3-meti1-4- { 3 [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il ) -metanona, (3-metil- - { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi] -benzofuran-2-il) -[1- (2-piridin-2-il-etil)-lH-benzoimidazol-2-il] -metanona, y (3-meti1-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il) - [1- (2-morfolin-4-il-etil) -1H-benzoimidazol-2-il ] -metanona .
En resumen, los compuestos bicíclicos de la fórmula [I] de la presente invención se pueden producir por uno o más de los siguientes métodos: Un proceso para la producción de compuestos bicíclicos de la fórmula [IV], en donde R1, RJ R3, R4, R , RJ R , Q" y Q3 tienen el mismo significado que se les ha dado anteriormente, puede comprender la alquilación de un compuesto de la fórmula [V] , ^^^^^^^^^^^^ en donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen el mismo significado que se les ha dado anteriormente, con un agente de alquilación de la fórmula [VI] [VI] en donde Y es cloro, bromo, yodo, tosiloxi o mesiloxi, y la aminación del compuesto resultante de la fórmula [VII], en donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen el mismo significado que se les ha dado anteriormente, con un agente de aminación de la fórmula [VIII], R—Q^ .Q— 7 [viii] N^ H en donde Rd, R7, Q2 y Q3 tienen el mismo significado que se les ha dado anteriormente. Una modalidad posterior de la presente invención comprende un proceso para la producción de compuestos bicíclicos de la fórmula [I] como se ha definido anteriormente, que comprende la alquilación de un compuesto de la fórmula [V] , en donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen el mismo significado que se les ha dado anteriormente, con un alcano dihalogenado, y aminando el compuesto resultante de la fórmula [IX], en donde Halo es halógeno, y R1, R2, R3, R4, R5 y Q1 tienen el mismo significado que se les ha dado anteriormente, con un agente de aminación de la fórmula [VIII] Rd—Q¿ [VIII] H en donde Rd, R7, Q2 y Q3 tienen el mismo significado que se les ha dado anteriormente.
Un proceso adicional de la presente invención comprende un proceso para la producción de compuestos bicíclicos de la fórmula [I] como se ha definido anteriormente, que comprende la alquilación de un compuesto de la fórmula [V] , en donde R1, R2, R , R4 y R tienen el significado que se les ha dado en la reivindicación 1, con un agente de alquilación de la fórmula [X] , donde QJ Q2 y R6 tienen el mismo significado que se les ha dado anteriormente, y la alquilación del compuesto resultante de la fórmula [XI] p i en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y Q1 tienen el mismo significado que se les ha dado anteriormente, con un agente de alquilación de la fórmula [XII], en donde R12 es hidrógeno o alquilo inferior, y R7 tiene el mismo significado que se le ha dado anteriormente, 10 o con un agente de alquilación [XIII] Halo-Rs¿ [XIII] en donde Halo es halógeno y R92 es alquilo 13 inferior, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido. Más concretamente, el compuesto de la presente invención se puede preparar del siguiente modo: 20 Proceso 1 Los compuestos de la siguiente fórmula [II] (en la que R11 es hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo no sustituido) y de la fórmula [III] (en la que R11 es hidrógeno, alquilo 25 inferior, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo miáimállááiát? ÉíU?m no sustituidos y uno de R3, R4 y R5 es halógeno) pueden ser los materiales de partida para la síntesis de los compuestos de la fórmula [I] definida anteriormente. Los compuestos de la fórmula [II] (en la que Rx± es hidrógeno) se pueden preparar siguiendo el método descrito por S. Yamaguchi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., Vol. 62, 4066-4068 (1989). Los compuestos de la fórmula [II] (en la que R11 es hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo no sustituidos) y de la fórmula [III] (en la que R11 es hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo no sustituidos, y uno de R3, R4 y R5 es halógeno) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de Reacción 1: Esquema de Reacción 1 PG en el Esquema de Reacción 1 significa un grupo protector como metoximetilo.
El compuesto de la fórmula [II] (en la que R1" es hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo no sustituidos) se puede preparar a partir del compuesto 4 prácticamente por el mismo método descrito en EP 0146243 (J. G. Atkinson et al . , ) . Cuando R11 es metilo, el compuesto 4 se encuentra disponible comercialmente (por ejemplo Wako Puré Chemical Industries, LTD.). Cuando R11 no es hidrógeno o metilo, el compuesto 4 se puede preparar a partir de resorcinol 1 por vía de los compuestos 2 y 3. El resorcinol 1 se encuentra disponible comercialmente (por ejemplo Wako Puré Chemical Industries, Ltd.). Por ejemplo, el compuesto 1 se convierte en el compuesto 2 mediante el tratamiento del compuesto 1 con una base como NaH y entonces cloruro de metoximetilo en un disolvente inerte como N, -dimetilformamida . El compuesto 2 se acila por un método similar al descrito en la literatura (V. Snieckus et al, Chem. Rev. Vol. 90, pp . 879-933 (1990)). El compuesto 2 se trata entonces con una base como butil-litio y entonces el anión obtenido se trata con varios haluros de acilo para dar el compuesto 3. El tratamiento del compuesto 3 con un ácido como ácido clorhídrico da el compuesto 4. El compuesto de la fórmula [II] (en la que R11 es hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo no sustituidos) se puede convertir en un compuesto de la formula [III] (en la que R1* es hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo no sustituidos, y uno de R3, R4 y R es halógeno) por métodos conocidos por sí mismos. Por ejemplo, cuando se usa bromo como reactivo (J. G. Atkinson et al . , EP 0146243), la bromación se da en la posición 5 para dar un compuesto de la fórmula [III] (en la que R11 es hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo no sustituidos, R3 es bromo, y R4 y R5 son hidrógeno) . Cuando se usa tetrafluroborato de N-fluoro-2, 5-dicloropiridinio como reactivo (T. Umemoto et al . , J. Org. Chem. Rev. Vol. 60, pp . 6563-6570 (1995)), la fluorización se da en la posición 5 o en la posición 7 para dar un compuesto de la fórmula [III] (en la que R11 es hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo no sustituidos, R3 es fluoro, y R4 y R5 son hidrógeno) y un compuesto de la formula [III] (en la que cual R11 es hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo no sustituidos, R5 es fluoro, y R3 y R4 son hidrógeno) .
Proceso 2 Los compuestos de la formula [I] (en la que R~ es alquilo inferior no sustituido o sustituido como etilo, propilo, butilo, CH2OH, CH2OEt o CH:NH ) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de Reacción 2: Esquema de Reacción 2 Qa en el Esquema de Reacción 2 es Q- -R- -QX-N 'Q- -R como se ha definido anteriormente o un radical que se puede convertir en Q^ R6 Q "N^Q¿ R7 por métodos conocidos por si mismos o uno de los métodos seleccionados del Esquema de Reacción 7, Esquema de Reacción 8 y Esquema de Reacción 9 a partir de aquí. Rla tiene el mismo significado que R1 definido anteriormente o es un radical que se puede convertir en R1 por métodos conocidos por sí mismos o uno de los métodos seleccionados del Esquema de Reacción 3, Esquema de Reacción 4, Esquema de Reacción 5, Esquema de Reacción 6 y Esquema de Reacción 10 a partir de aquí. R"1 es alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo no sustituidos. R"2 es alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo no sustituidos. Q1, QJ Q3, R3, R4 , R5, R6 y R , tienen el mismo significado que se les ha dado anteriormente. La alquilación del compuesto 6 para obtener el compuesto 10 se puede realizar del modo siguiente: 1) El compuesto 6 se trata con una base como litiodiisopropilamida en un disolvente inerte como tetrahidrofurano . 2) y entonces el anion obtenido se trata con haluro de alquilo inferior como yoduro de metilo, bromuro de etilo y bromuro de n-propilo.
La bromación del compuesto 6 para obtener el compuesto 7 se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto 6 con N-bromosuccinimida en un disolvente inerte como tetracloruro de carbono. El compuesto 7 se convierte en un derivado de azida por medio de la reacción con azida sódica en un disolvente inerte como N, N-dimetilformamida. La hidrogenólisis de la azida da la amina 11. La hidrogenólisis se puede realizar bajo condiciones estándar conocidas en el campo, por ejemplo pd en carbono se usa como catalizador. La hidrólisis y la alcohólisis del compuesto 7 dieron el derivado de hidroxi 8 y el derivado de alcoxi 9, respectivamente. R1 en la fórmula [I] se puede modificar por uno de los métodos descritos en el Esquema de Reacción 3, Esquema de Reacción 4, Esquema de Reacción 5, Esquema de Reacción 6 y Esquema de Reacción 10 a partir de aquí.
Proceso 3 Esquema de Reacción 3 En el Esquema de Reacción 3, Qa es Q- -R< o un radical que se puede convertir en R6 por métodos conocidos por sí mismos o por uno de los métodos descritos en el Esquema de Reacción 7, Esquema de Reacción 8 y Esquema de Reacción 9 a partir de aquí. R2a es R2 o un radical que se puede convertir en R2 por métodos conocidos por sí mismos o por uno de los métodos descritos en el Esquema de Reacción 2. R8a es alquilo inferior aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo no sustituidos o sustituidos. R8D es un anillo aromático no sustituido o sustituido, o alquilo inferior sustituido por átomos de fluoro como 2 , 2, 2-trifluoroetilo . R31 es alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o un anillo aromático que se puede sustituir también por fluoro, cloro, alquilo inferior y alcoxi inferior. TFA es ácido trifluoroacético. Q1, Q2, Q3, Q5, R3, R4 , R5, Rd, R9, R8, R9 y R10 tienen el mismo significado que se les ha dado anteriormente .
El compuesto 12 se reduce por un agente reductor conocido como hidruro de litio-aluminio para dar un derivado de alcohol 13. Varios derivados de amida se pueden preparar por métodos estándares por sí mismos. Por ejemplo, el compuesto 12 se amina directamente para dar la amida 20, por el calentamiento del compuesto 12 junto con una amina apropiada, NHR9R10. La amida 20 también se puede preparar por el acoplamiento del ácido 19, que se obtiene a partir del éster 12 por hidrólisis alcalina, con la amina deseada NHR9Hl?. Varios reactivos de acoplamiento como cloruro de tionilo y carbodiimida soluble en agua se pueden usar para el acoplamiento (por ejemplo, consultar E. Gross et al . "The peptides", Academic Press, 1979). La amida 20 se puede convertir en tioamida 21 por el reactivo de Lawesson (M. P. Cava et al . Vol. 41, PP. 5061-5087, 1985) . El compuesto 13 se convierte en éter 15 por la reacción con 1) una base como NaH y 2) halógeno-R8a (en el que RSa es alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo no sustituidos o sustituidos) en un disolvente inerte como tetrahidrofurano. El compuesto 13 también se convierte en derivado de éter 14 (donde R8b es un anillo aromático no sustituido o sustituido, o alquilo inferior sustituido por átomos de fluoro como 2 , 2 , 2-triofluoroetilo) por la reacción de Mitsunobu (por ejemplo, 0. Mitsunobu, Synthesis PP. 1-28, 1981 y J. R. Falck et al . , Tetrahedron Letters, Vol. 35, PP . 5997- 6000, 1994) en un disolvente inerte como tetrahidrofurano y benceno. Varias fosfinas como 5 trimetilfosfina, tributilfosfina y trifenilfosfina y varios compuestos de azodicarbonilo como ácido azodicarboxílico dietilo éster, 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina y 1 , 1 ' -azobis (N, N- dimetilformamida) se pueden usar para la reacción de 10 Mitsunobu. El compuesto 13 también se convierte en derivado de tioéter 16 por el tratamiento del compuesto 13 con el tiol deseado, HSRb, en presencia de ácido como ácido trifluroacético . El tioéter 16 se oxida para dar el sulfóxido 17 por óxido de bis (2,4- 15 pentanodionato) vanadio o por ácido como ácido m- cloroperbenzóico . La sulfona 18 se puede obtener por la oxidación del tioéter 16 con óxido de bis (2,4- pentanodionato) vanadio (C. Bolm et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engl. Vol. 34, PP. 2640-2642, 1995). La 20 ésterificacion del compuesto 19 para dar el compuesto 22 se puede realizar por el tratamiento del compuesto 19 con una base como carbonato potásico y haluro de alquilo, R8a-halógeno, o la condensación del compuesto 19 con alcohol, R8aOH, en presencia de un reactivo de 25 acoplamiento como carbodiimida soluble en agua. El ^^^gjg^^ compuesto 19 se puede convertir en cetona 23 prácticamente por el mismo método descrito por S. Nahm y S. M. Weinreb (Tetrahedron Letters, Vol. 22, PP 3815- 3813, 1981). Las hidrazidas 56a y 56b se preparan a partir del ácido 19 por la reacción con hidrazina o hidrazida, en presencia de un reactivo de acoplamiento como 10 carbodiimida soluble en agua. Cuando Q5 es un enlace sencillo y R9 es hidrógeno, tanto 56a como 56b se pueden preparar por este método. Cuando Q5 es carbonilo, solo 56a se prepara por este método. Cuando ni Q5-R9 ni R10 es hidrógeno, solo 56a se prepara por este método. 15 Proceso 4 Esquema de Reacción 4 25 -*•*—*•- En el Esquema de Reacción 4 , Qe es Q-2 R6 ^ R7 o un radical que se puede convertir en Q^ R6 Q1-N^' por métodos conocidos por sí mismos o por uno de los métodos descritos en el Esquema de Reacción 7, Esquema de Reacción 8 y Esquema de Reacción 9 a partir de aquí. R2a es R2 o un radical que se puede convertir en R2 por métodos conocidos por sí mismos o por uno de los métodos descritos en el Esquema de Reacción 2. Q1, Q2, Q3, R3, R4, R5, Rd, R7, R3, y R9 tienen el mismo significado que se les ha dado anteriormente. El compuesto 19 se puede convertir en el compuesto 24 por la reacción con un reactivo de bromación como tribromuro de piridirnio (O. H. Hankovszky et al . , Synthesis, P91, 1991). El bromuro 24 obtenido se fosfona por la reacción con trialquilfosfito en presencia de un catalizador de paladio como tetrakis (trifenilfosfina) paladio y con una amina terciaria como trietilamina en un disolvente inerte como tolueno para dar el compuesto 25.
Proceso 5 La introducción de un anillo heterocíclico en la posición 2 del anillo de benzofurano se puede realizar por varios métodos. Por ejemplo, el oxazol, dihidrooxazol y tiazol se pueden introducir por los métodos descritos en el Esquema de Reacción 5. En el Esquema de Reacción 5, Qa es Q-2 R6 -Q -N: *Q -R o un radical que se puede convertir en Q-2 R6 -Q -N; ^ R7 por métodos conocidos por sí mismos o por uno de los métodos descritos en el Esquema de Reacción 7, Esquema de Reacción 8 y Esquema de Reacción 9 a partir de aquí. R2a es R2 o un radical que se puede convertir en R2 por métodos conocidos por sí mismos o por uno de los métodos descritos en el Esquema de Reacción 2. T es O o S. R51 es alquilo inferior. R52 y R53 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, o anillo aromático; en el que R52 y R53 pueden formar un anillo alifático que puede contener otros heteroátomos junto con el nitrógeno adyacente. R54 significa alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, o anillo aromático. Q1, Q2, Q3, R3, R4, R5, Rd y R7 tienen el mismo significado que se les ha dado anteriormente .
Esquema de Reacción 5 28a (T= 0)0 28bfT = S) 29 T = Oc S) La amida 26a se obtiene a partir del ácido carboxílico 19 tratando 19 con cloruro de tionilo y amonio, y entonces la amida 26a se convierte en tioamida 26b usando el reactivo de Lawesson (M. P. Cava and M. I. Levinson, Tetrahedron Vol. 41, PP. 5061-5087, 1985) . El derivado de oxazol 27a (T=0) y el derivado de tiazola 27b (T=S) se obtienen a partir de la amida 26a y la tioamida 26b (T=S) , respectivamente, por el método descrito por J. S. Panek et al. (J. Org. Chem., Vol. 61, PP. 6496-6497, 1996). Los esteres 27a y 27b se pueden convertir en las amidas 28a y 28b respectivamente, del siguiente modo: 1) La base cataliza la hidrólisis de cada uno de 27a y 27b y 2) acoplando el ácido resultante y una amina apropiada, HNR5 R53, en presencia de un agente de acoplamiento como hexafluorofosfato de 2- ( lH-benzotriazol-1-il) -1 , 1, 3, 3-tetrametiluronio (HBTU) (E. Atherton et al . ?Solid phase peptide synthesis - a practical approach' , IRL Press, P 85, 1989) . Cuando R52 y R53 son hidrógeno, los compuestos 28a y 28b se pueden convertir en el compuesto 29 repitiendo prácticamente los mismos procedimientos utilizados para convertir los compuestos 26a o 26b en los compuestos 28a o 28b. El ácido carboxílico 19 se puede aminar para dar un derivado de amida 30 por un método conocido por sí mismo. La ciclización del compuesto 30 para dar el compuesto 31 se lleva a cabo de acuerdo con procedimientos descritos (G. Li et al . , J. Org. Chem. Vol. 61, pp. 778-780, 1996). El compuesto 31 se puede modificar para dar un derivado de amida 32 por métodos estándares conocidos en el campo por sí mismos y también se puede oxidar para dar un derivado de oxazol 33, tratando el compuesto 31 con un reactivo oxidante como Ni02 (D. L. Evans et al . , J. Org. Chem., Vol. 44, PP. 497-501, 1979) .
Proceso 6 R1 se puede modificar también de acuerdo cor el Esquema de Reacción 6 Esquema de Reacción 6 ijAmina 2> reduccipfí HjOR» En el Esquema de Reacción 6, Q3 es Q- -R -Q1-N Q- -R' o un radical que se puede convertir en Q-2 R6 -Q1-N- -O R7 por métodos conocidos por sí mismos o por uno de los métodos descritos en el Esquema de Reacción 7, Esquema de Reacción 8 y Esquema de Reacción 9 a partir de aquí. R2a es R2 o un radical que se puede convertir en R2 por métodos conocidos por sí mismos o por uno de los métodos descritos en el Esquema de Reacción 2. Rdla significa alquilo inferior no sustituido o sustituido, alquilo inferior sustituido por un anillo aromático no sustituido o sustituido, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. R?lb significa un anillo aromático no sustituido o sustituido. Q1, Q-2, Q3, R3, R4, R5, R6, R7, R3, R9 y R10 tienen el mismo significado que se les ha dado anteriormente. El aldehido 34 se puede obtener a partir del compuesto 13 por la reacción con un agente oxidante como dióxido de manganeso. El aldehido 34 puede ser el material de partida para obtener los compuestos 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 y 44. La amina 35 se puede preparar por la reacción del compuesto 34 con una amina, seguida por la reducción con un agente reductor como borohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. Los 5 compuestos 36 y 37 se pueden preparar por la reacción del compuesto 34 con un derivado de hidroxilamina (NH2OR8) y con un derivado de hidrazina (NH2NRQR10) , respectivamente. La reacción de Wittig (A. Maercker, Organic Reactions. Vol. 14, PP. 270-490) del 10 compuesto 34 da el compuesto 38 y la hidrogenación del compuesto 38 da el compuesto 39. La reacción de Wittig- Honor (J. Boutagy and R. Thomas, Chem. Rev. Vol. 74, PP. 87-99, 1974) del compuesto 34 da el compuesto 40. El compuesto 40 se puede convertir en el compuesto 15 41 por la hidrogenación sobre un catalizador como Paladio en carbono. El compuesto 41 se puede convertir en alcohol 42, reduciendo el compuesto 41 con un agente reductor como hidruro de litio-aluminio. Cuando el compuesto 42 se trata con una base como hidruro sódico y 0 halógeno-Rdla, se obtiene el compuesto 43. Cuando el derivado de metanosulfonilo del compuesto 42, que se puede obtener por la reacción del compuesto 42 y cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base como trietilamina, se trata con HO-R61,D en presencia de una 5 '.*--*--- ~ .--"• base como carbonato de cesio, se prepara el compuesto 44. El radical se puede modificar por uno de los métodos descritos en el Esquema de Reacción 7, Esquema de Reacción 8 y Esquema de Reacción 9. 10 Proceso 7 Esquema de Reacción 7 Ria tiene el mismo significado que R1 definido 20 anteriormente o es un radical que se puede convertir en R1 por métodos conocidos por sí mismos o por uno de los métodos descritos en el Esquema de Reacción 3, Esquema de Reacción 4, Esquema de Reacción 5, Esquema de Reacción 6 y Esquema de Reacción 10. R2a tiene el mismo 25 significado que R^ o es un radical que se puede *- «—*-*»-convertir en R2 por métodos conocidos por sí mismos o por uno de los métodos descritos en el Esquema de Reacción 2. Y es cloro, bromo, yodo, tosiloxi o mesiloxi. Q2, Q3, R3, R4, R5, Rd y R7 tienen el mismo significado que se les ha dado anteriormente. El fenol 45 reacciona con un compuesto de oxirano como epibromidrina, epiclorhidrina, glicidilo tosilato y glicidilo mesilato en un disolvente como acetona, 2-butanona, acetonitrilo y N, N-dimeti l formamida (DMF) en presencia de una base como hidruro sódico, carbonato potásico y carbonato de cesio a una temperatura entre -20°C y 100°C, preferiblemente entre 20°C y 85°C, para dar el epóxido 46. El epóxido reacciona con amina, ?H(Q^Rd) (Q3R7), en ausencia o en presencia de un disolvente como EtOH, DMF y N-met i l -2 -pirrolidona a una temperatura entre 0°C y 150°C, preferiblemente entre 20°C y 130°C, para dar un derivado de amina 47.
Proceso 8 Esquema de Reacción 8 Rla tiene el mismo significado que R1 definido anteriormente o es un radical que se puede convertir en R1 por métodos conocidos por sí mismos o por uno de los métodos descritos en el Esquema de Reacción 3, Esquema de Reacción 4, Esquema de Reacción 5, Esquema de Reacción 6 y Esquema de Reacción 10. R2a tiene el mismo significado que R2 o es un radical que se puede convertir en R2 por métodos conocidos por sí mismos o por uno de los métodos descritos en el Esquema de Reacción 2. Q1 , Q2, Q3, R3, R4, R5, Rd y R7 tienen el mismo significado que se les ha dado anteriormente. El fenol 45 reacciona con Br-Q1-Br en un disolvente como acetona, 2-butanona, acetonitrilo y N, N-dimetilformamida (DMF) en presencia de una base como hidruro sódico, carbonato potásico y carbonato de cesio a una temperatura entre -20°C y 100°C, preferiblemente entre 20°C y 85°C para dar bromuro 48. El bromuro 48 puede reaccionar con amina, NH (Q2Rd) (Q3R' ) , en ausencia o en presencia de un disolvente como EtOH, DMF y N-meti l -2-pirrolidona a una temperatura entre 0°C y 150°C, preferiblemente entre 20°C y 130°C, para dar un derivado de amina 49.
Proceso 9 Esquema de Reacción 9 Rla tiene el mismo significado que R1 definido anteriormente o es un radical que se puede convertir en R1 por métodos conocidos por sí mismos o por uno de los métodos descritos en el Esquema de Reacción 3, Esquema de Reacción 4, Esquema de Reacción 5, Esquema de Reacción 6 y Esquema de Reacción 10. R2a tiene el mismo significado que R o es un radical que se puede convertir en R" por métodos conocidos por sí mismos o por uno de los métodos descritos en el Esquema de Reacción 2. R91 y R92 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior no sustituido o alquilo inferior sustituido por un anillo aromático no sustituido o sustituido. Q1, R3, R? , R5 tienen el mismo significado que se les ha dado anteriormente. El fenol 45 se puede alquilar para dar la amina 50 por la reacción de Mitsunobu en un disolvente inerte como tetrahidrofurano, tolueno y benceno a una temperatura entre -50°C y 100°C, preferiblemente entre -40°C y 80°C. Varias fosfinas como trimetilfosfina, tributilfosfina y trifenilfosfina y varios compuestos de azodicarbonilo como ácido azodicarboxílico dietilo éster, 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina y 1,1'-azobis (N, N-dimetilformamida) se pueden usan para la reacción de Mitsunobu. El compuesto 51 se puede obtener a partir de la amina 50 por la alquilación reductora con varios aldehidos o cetonas o por alquilación con haluro, halógeno-R92 (en el que R92 es alquilo inferior, cicloalquilo o cicloalquilalquilo no sustituidos o sustituidos). Varios agentes reductores como cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio se pueden usar para la alquilación reductora. La alquilación reductora se puede llevar a cabo en un disolvente como metanol, etanol y tetrahidrofurano a una temperatura entre -20°C y 60°C, preferiblemente entre 0°C y 30°C. Usualmente el disolvente contiene ácido como ácido acético y ácido clorhídrico. La alquilación con haluro, halógeno-R9- se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de un disolvente como EtOH, DMF y N-meti l-2 -pirrol idona a una temperatura entre 0°C y 150°C, preferiblemente entre 20°C y 130°C. R1 en la formula [I] también se puede modificar por uno de los métodos descritos en el Esquema de Reacción 10 a partir de aquí.
Proceso 10 Diagrama de Flujo 10 PG en el Diagrama de Flujo 10 significa un grupo protector como metoximetilo. En el Diagrama de Flujo 10, Qa es Q-2 R6 Q1-N^' ^ R7 O un radical que puede convertirse en Q-2 R6 ^Q¿ R7 por métodos conocidos por sí mismos o por los métodos descritos en el Esquema de Reacción 7, Esquema de Reacción 8 y Esquema de Reacción 9. R"a es R~ o un radical que se puede convertir en R2 por métodos conocidos por sí mismos o por uno de los métodos descritos en el Esquema de Reacción 2. Q1, Q2, Q3 R3, R R5, Rd y R7 tienen el mismo significado que se les ha dado anteriormente. R101 es hidrógeno o alquilo inferior, - alquenilo inferior, aralquilo o arilo sustituidos o no sustituidos. R102 es alquilo inferior, alquenilo inferior o aralquilo, sustituidos o no sustituidos. El compuesto 19 se puede convertir en el compuesto 24 por la reacción con un reactivo de bromación como tiobromuro de piridinio (O. H.
Hankovszky et al . , Synthesis, P91, 1991). El bromuro 24 se puede acoplar con varios ácido borónico-Ari a temperaturas elevadas en presencia de una base como terc-butóxido sódico y un catalizador de paladio como tetrakis (trifenilfosfina) -paladio en un disolvente inerte como N, N-dimetilformamida para dar el compuesto 52. La amida 53 se puede preparar a partir del ácido 19 por la reacción con cloruro de tionilo, seguido por la reacción con morfolina. El grupo de morfolina se puede sustituir por varios anillos aromáticos por reacción con la amida 53 y un compuesto aromático-litio en un disolvente inerte como éter y tetrahidrofurano para dar el compuesto 54. El imidazol no sustituido, 54d, y el benzoimidazol, 54e, se pueden preparar por la misma reacción seguida por la desprotección del grupo protector, como se muestra en el Esquema de Reacción 10. Cuando el grupo protector es metoximetilo, este puede ser escindido en condiciones acídicas. El imidazol no sustituido, 54d y el benzimidazol 54e, se pueden también alquilar por la reacción de Mitsunobu para dar 54f o 54g, respectivamente. Varias fosfinas como tri etilfosfina, tributilfosfina y trifenilfosfina y varios compuestos de azodicarbonilo como ácido azodicarboxílico dietilo éster, 1,1'-(azodicarbonil ) dipiperidina y 1 , 1 ' -azobis (N, N-dimetilformamida) se pueden usar para la reacción de Mitsunobu. El compuesto 55 se puede obtener a partir de la cetona 54 por la reacción con hidroxilamina clorhídrica o hidroxilamina O-éter clorhídrico en piridina a una temperatura entre la temperatura ambiente y 115°C. Esta reacción da una mezcla de oximas E y Z. La elaboración de las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula [I] se puede llevar a cabo tratando una base libre del compuesto representado por la fórmula [I], con un ácido siguiendo un procedimiento convencional por sí mismo para la formación de la sal. Ejemplos de ácidos terapéuticamente aceptables usados en el proceso anterior son ácidos inorgánicos (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico) y ácidos orgánicos (por ejemplo ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido sórbico, ácido láctico, ácido metanosulfónico) . Además, los compuestos de la fórmula [I] se pueden convertir en hidratos o solvatos y sus sales por varios métodos conocidos para los expertos en el campo .
Los compuestos bicíclicos de la fórmula [I] son inhibidores fuertes de la NMT. Esta actividad inhibitoria indica que los compuestos de la fórmula [I] y las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser agentes antimicóticos. Los compuestos bicíclicos de la fórmula [I] y las sales farmacéuticamente aceptables son agentes antimicóticos muy activos. Son activos contra una variedad de especies fúngicas incluyendo Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Exophiala spp., Blastomyces dermatitidis e Histoplasma capsulatum. Así, los compuestos bicíclicos de la presente invención son útiles para el tratamiento tópico y sistémico de micosis en animales así como en humanos. Por lo tanto, la presente invención comprende el uso de dichos compuestos anteriores para la elaboración de medicamentos para la profilaxis y tratamiento de micosis y las composiciones farmacéuticas correspondientes, que comprenden un compuesto bicíclico como se ha definido anteriormente y un vehículo aceptable farmacéuticamente. Por ejemplo, son útiles en el tratamiento tópico y mucoso Trichophyton o Microsporum. También se pueden usar en el tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas causadas por ejemplo por Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Paracoccidiodes, Sporotric, Exophiala, Blastomyces o Histoplasma. La actividad inhibitoria de los compuestos 5 bicíclicos de la presente invención puede demostrarse del siguiente modo: Determinación de la actividad inhibitoria de NMT La actividad inhibitoria de la NMT de 10 Candida albicans se midió usando el método descrito por David A. Rudnick et al. (J. Biol. Chem. Vol. 267, PP. 23852-23861, 1992) . La actividad inhibitoria de los compuestos de la fórmula general [I] sobre la NMT de Candida se 15 encontraba entre 0,002 µg/ml y 100 µg/ml.
Determinación de la actividad antifúngica in vitro La actividad antifúngica in vi tro de los compuestos bicíclicos se determino usando células (cepa 20 MTU13001) de Cryptococcus neoformans ( Cr . neoformans ) según el procedimiento de microdilución del medio (National Committee for Clinical Laboratory Standard (1992). Documento M27-P). 104 células en 100 ml de medio YNBPB (YNB (Difco) , 1% (peso/volumen) de dextrosa 25 (Wako), 0,25% K2HP04 (Wako)) que contenían varias ^MMÜAHÍI concentraciones de compuestos se dispensaron en placas de 96 pozos y se incubaron a 35°C durante 24 horas. La turbiedad de la suspensión celular se midió usando un Microplate leader (WL320, Bio-Tek Instrument) a 600 nm. La actividad antifúngica de cada compuesto se indicó en forma de valores de concentración que da el 50% de inhibición (IC50) que se determinaron calculando la concentración mínima del compuesto necesario para reducir al 50% la turbiedad (OD600) de las células, comparándolas con células control no tratadas. La actividad inhibitoria de compuestos bicíclicos de la fórmula [I] frente al crecimiento in vi tro de Cr . neoformans se presenta en la Tabla 1.
Tabla 1. Inhibición frente a crecimiento celular in vi tro Núm. de Compuesto Cr . neoformans (MTU13001) CI50 (µg/ml) 12 4.4 21 . 5.8 31 19 32 69 42 2.5 44-2 6.1 52 2.6 55 1.8 64 2.1 Tabla 1. Inhibición frente a crecimiento celular in vi tro (continuación) Núm. de Compuesto Cr . neoformans (MTU13001) 69 CI5o (µg/ml) 88 57 99 5.3 100 1.9 112 2.1 3.1 La toxicidad aguda (LD50) del compuesto bicíclico representativo (Ejemplo 42) de la presente invención, se examinó por administración intravenosa en ratón. El valor de LD50 del compuesto obtenido en el Ejemplo 42 como se mencionó más abajo, fue mayor de 50 mg/Kg. Para uso clínico, los compuestos bicíclicos de la fórmula [I] o las formas de sales y similares, se pueden administrar solos, pero generalmente se administraran como mezcla farmacéutica formulada de un modo apropiado para su uso particular y el propósito deseado, mediante la mezcla de excipiente, agente aglutinante, lubricante, agente desintegrante, material de recubrimiento, emulsificante, agente de resuspensión, disolvente, estabilizante, intensificador de la absorción y/o base de ungüento. La mezcla se puede usar para la administración oral, inyectable, rectal o tópica . Más en detalle, como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula [I] también son un objeto de la presente invención, así como un proceso para la elaboración de dichos medicamentos, cuyo proceso comprende el producir uno o más compuestos de fórmula [I] y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de administración galénica . Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración también puede llevarse a cabo rectalmente, por ejemplo usando supositorios; localmente o percutáneamente, por ejemplo usando pomadas, cremas, geles o soluciones; o parenteralmente, por ejemplo usando soluciones inyectables. Para la preparación de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas o cápsulas de gelatina dura, los compuestos de la presente invención se pueden mezclar con excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes. Ejemplos de excipientes adecuados para comprimidos, grageas o cápsulas de gelatina dura incluyen lactosa, almidón de maíz o derivados de ellos, talco o ácido esteárico o sales derivadas . 5 Excipientes adecuados para el uso con cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos o líquidos, etc.; sin embargo, según la naturaleza de los ingredientes activos, se podría dar el caso de que no se necesite 10 ningún excipiente para las cápsulas de gelatina blandas. Para la preparación de soluciones y jarabes, los excipientes que se podrían usar incluyen por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida y glucosa. Para las soluciones inyectables, los 15 excipientes que se podrían usar incluyen por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales . Para los supositorios, y aplicación local o percutánea, los excipientes que se podrían usar incluyen 20 por ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-sólidos o líquidos. Las composiciones farmacéuticas también pueden contener agentes preservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, 25 emulsificantes, dulcificantes, colorantes, l^ú^MtljMttfia^^ aromatizantes, sales para la variación de la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. También pueden contener otros agentes terapéuticamente valiosos. En resumen, una formulación farmacéutica para la administración oral puede ser en granulado, comprimido, comprimido recubierto con azúcar, cápsula, pildora, suspensión o emulsión, que para se podría usar en inyección parenteral, por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutáneamente, en forma de una solución acuosa estéril que podría contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa para obtener la solución isotónica. El antifúngico también se puede administrar en forma de supositorio o pesario, o se pueden aplicar de modo tópico en forma de loción, solución, crema, pomada o polvos secantes. El nivel de dosis diaria de los compuestos antifúngicos de la fórmula [I] se encuentra entre 0,1 y 100 mg/Kg cuando se administraron por vía oral o parenteral. Así los comprimidos o cápsulas pueden contener entre 5 mg y 1000 mg de compuesto activo para la administración sencilla o dos o más al mismo tiempo, como sea apropiado. En algún caso la dosis actual se puede pesar y responder a un paciente particular.
Los compuestos bicíclicos de la fórmula [I] y sales derivadas tienen actividad frente a una variedad de hongos patógenos de plantas, incluyendo por ejemplo Pyricularia oryzae, Pythium aphanidermatum, Alternaría spp. y Paecilomyces variotii. Así, se pueden aplicar para propósitos relacionados con la agricultura y la horticultura preferiblemente en forma de una composición formulada como polvos secantes o granulos, semillas de abono, soluciones acuosas, dispersiones o emulsiones, baños, pulverizadores o aerosoles. Dichas composiciones pueden contener dichos vehículos convencionales, diluyentes o adyuvantes conocidos y aceptados en la agricultura y horticultura. Otro compuesto que presente composiciones herbicidas o insecticidas o composiciones antifúngicas adiciónales, se puede aplicar por diversas vias, por ejemplo, se puede aplicar directamente sobre las hojas de las plantas, tallos, ramas, semillas o raíces o a la tierra o a otros medios de crecimiento y se pueden usar no solo para erradicar la enfermedad, sino también profilácticamente para proteger las plantas o semillas de ataques fúngicos. Los siguientes ejemplos ilustran los métodos preferidos para la preparación de los compuestos de la presente invención, los cuales no tienen como función limitar el alcance de la misma.
Ejemplo 1: Preparación de éster etílico del ácido 3-ciclopropil-4-{ 3- [ (piridin-3- ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carboxí lico : a) Preparación de 1 , 3-bis-metoximetoxi-benceno : A una solución de resorcinol (10,22 g) en N,N-dimetilformamida (DMF) (100 ml ) se añadió hidruro sódico (7,96 g, 60% en parafina liquida) a 0°C seguido por la adición de cloruro de metoximetilo (14,1 ml ) . Después de 1 hora la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de NH4C1 acuosa saturada (100 ml), agua (100 ml) y solución salina (100 ml ) , seguidamente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para rendir el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro (17,8 g) . EI-MS: m/z 198 (M+) ; XH-NMR (CDC13) : d 3,48 (6H, s), 5,16 (4H, s), 6,68-6,75 (3H, m) , 7,19 (ÍH, t, J=8,6 Hz). b) Preparación de (2, 6-bis-metoximetoxi-fenil ) -iclopropi 1-metanona : A una solución de 1, 3-bis-metoximetoxi-benceno (1 g) en hexano secó (10 ml ) se añadió n-butil-litio (1,6 M en hexano, 4 ml ) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos la mezcla se enfrió a -78°C seguido por la adición de solución (1,4 ml) de cloruro de ciclopropilcarbonilo en tetrahidrofurano (THF) y se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con solución de NH4C1 acuosa saturada (50 ml) , seguidamente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con hexano-acetato de etilo. El producto deseado se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido (771 mg) . EI-MS: m/z 266 (M+) ; 1H-NMR (CDC13): d 0,97-_ 1,03 (2H, m) , 1,19-1,25 (2H, m) , 2,25 (ÍH, m) , 3,47 (6H, s), 5,16 (4H, s), 6,78 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (ÍH, t, J=8, 3 Hz) . c) Preparación de ciclopropil- (2, 6-dihidroxi-fenil ) -metanona : A una solución de 1- (2 , 6-bis-metoximetoxi-fenil ) -propan-1-ona (770 mg) en metanol (12 ml ) y 1,4-dioxano (12 ml ) se añadió HCl 4N (2 ml) a temperatura ambiente, seguidamente la mezcla se calentó a 50°C y se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua . (20 ml) y solución salina (20 ml) . La fase orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con hexano-acetato de etilo. 1- (2, 6-dihidroxifenil) -propan-1-ona se obtuvo en forma de un sólido amarillo (398 mg) . EIMS: m/z 178 (M+) ; ^-NMR (CDC13) : d 1,03-1,08 (2H, m) , 1,29-1,35 (2H, m) , 2,21- 2,31 (ÍH, m) , 6,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (ÍH, t, J=8,3 Hz) 9,24 (2H, brs) . d) Preparación de éster etílico del ácido (2-ciclopropanocarbonil-3-hidroxi- fenoxi ) -acético : A una mezcla de ciclopropil- (2, 6-dihidroxi-fenil) -metanona (398 mg) y carbonato de potasio (500 mg) en acetona (5 ml ) se añadió éster etílico del ácido bromoacético (300 µl) a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a reflujo durante 1,5 horas y se diluyó con acetato de etilo (10 ml ) , se lavó con ácido clorhídrico diluido (5 ml) y solución salina (5 ml ) , se secó sobre sulfato sódico anhidro, seguidamente se concentro al vacío. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con hexano-acetato de etilo para rendir éster etílico del ácido (2-ciclopropanocarbonil-3-hidroxi-fenoxi ) -acético en forma de un sólido amarillo pálido (382 mg) . EI-MS: m/z 264 (M+); XH-NMR (CDCI3): d 1,04-1,09 (2H, m) , 1,23-1,29 (2H, m) , 1,28 (3H, t, J=7,26 Hz), 2,26-2,35 (ÍH, m) , 4,29 (2H, q, J=7,26 Hz), 4,70 (2H, s), 6,27 (ÍH, dd, J=0.99 Hz, 8,25 Hz), 6,62 (1H, dd, J=0.99 Hz, 8,25 Hz), 6,41 (2H, d, J=8,25 Hz), 7,31 (ÍH, dd, J=8,25 Hz, 8, 25 Hz) , 12, 89 (ÍH, s) . e) Preparación de éster etílico del ácido 3-ciclopropi 1-4 -hidroxi-benzofuran-2-carboxílico : A un etanol anhidro (2 ml) se añadió sodio (50 mg) a 0°C bajo atmósfera de argón. Después de 10 minutos, se añadió éster etílico del ácido (2-ciclopropanocarbonil-3-hidroxi-fenoxi) -acético (380 mg) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 0°C. La reacción se paró con ácido clorhídrico 2 N (5 ml ) y se agitó durante 30 minutos para rendir un precipitado blanco. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml ) , se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con hexano-acetato de etilo para rendir éster etílico del ácido 3-ciclopropil-4-hidroxi-benzofuran-2-carboxílico (298 mg) en forma de un sólido blanco. FAB-MS: m/z 246 (M+); 1H-N R (CDC13): d 0,99-1,05 (2H, m) , 1,17-1,24 (2H, m) , 1,45 (3H, t, J=7,26 Hz), 2,26-2,35 (ÍH, m) , 4,45 (2H, q, J=7,26 Hz), 6,27 (ÍH, s), 6,71 (ÍH, dd, J=0,99 Hz, 8,25 Hz), 7,09 (ÍH, dd, J=0,99 Hz, 8,25 Hz), 6,41 (2H, d, J=8,25 Hz), 7,29 (ÍH, dd, J=8,25 Hz, 8,25 Hz). f) Preparación de éster etílico del ácido 4- (3-bromo-propoxi) -3-ciclopropil-benzofuran-2-carboxi lico : A una mezcla de éster etílico del ácido 3-ciclopropil-4-hidroxi-benzofuran-2-carboxílico (92 mg) y carbonato de potasio (62 mg) en N, N-dimetilformamida (1,5 ml) se añadió 1, 3-dibromopropano (190 µl) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se paró con solución saturada de cloruro amónico acuoso (5 ml ) y se diluyó con acetato de etilo (8 ml) . La fase orgánica se lavó con agua (5 ml dos veces) y solución salina, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y seguidamente se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con hexano-acetato de etilo para rendir éster etílico del ácido 4- ( 3-bromopropoxi ) -3-ciclopropil-benzofuran-2-carboxílico (120 mg) en forma de un sólido blanco. EI-MS: m/z 368 (M+); 2H-NMR (CDC13) : d 0,91-0,95 (4H, m) , 1,37 (3H, t, J=7,26 Hz), 2,36 (2H, quinteto, J=7,26 Hz), 2,47-2,51 (1H, m) , 3,60 (2H, t, J=7,26 Hz), 4,16 (2H, t, J=7,26 Hz), 4,37 (2H, q, J=7,26 Hz), 6,58 (ÍH, d, J=8,25 Hz), 7,07 (ÍH, d, J=8,25 Hz), 7,24 (ÍH, dd, J=8,25 Hz, 8,25 Hz). g) Preparación de éster etílico del ácido 3-ciclopropil-4- { 3- [ (piridin- 3-ilmetil) -amino] -propoxi }-benzofuran-2-carboxílico: A una solución de éster etílico del ácido 4- (3-bromopropoxi) -3-ciclopropil-benzofuran-2-carboxílico (92 mg) en etanol (4 ml) se añadió 3-aminometilpiridina (500 µl) y se calentó a 70°C durante toda la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con solución saturada de cloruro amónico acuoso (5 ml) y agua (5 ml ) , seguidamente se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con diclorometanometanol para rendir éster etílico del ácido 3-ciclopropil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carboxílico en forma de un aceite amarillo pálido (108 mg) . ESI-MS: m/z 395 (MH+); XH-NMR (CDC13) : d 0,95-1,08 (4H, m) , 1,44 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,10 (2H, quinteto, J=6,3 Hz), 2,54-2,60 (ÍH, m) , 2,89 (2H, t, J=6, 3 Hz), 3,85 (2H, s), 4,17 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,45 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,63 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,13 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,21-7,34 (2H, m) , 7,68 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 8,48 (ÍH, dd, J=l,7 Hz, 4,9 Hz), 8,56 (ÍH, d, J=l,7 Hz). Los siguientes compuestos en el Ejemplo 2, Ejemplo 3 y Ejemplo 4 se prepararon a partir de bttttM^ai resorcinol de un modo similar a como se describe en el Ej emplo 1.
Ejemplo 2: Preparación de éster etílico del ácido 3-isopropil- 4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzo furan- 2-carboxilico : ESI-MS: m/z 397 (MH+) ; ^-NMR (CDC13) : d 1,36 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,44 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,14 (2H, quinteto, J=6, 3 Hz), 2,91 (2H, t, J=6, 3 Hz), 3,85 (2H, s), 4,20-4,35 (3H, m) , 4,45 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,67 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,14 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,22-7,36 (2H, m) , 7,68 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 8,48 (ÍH, dd, J=l,7 Hz, 4,9 Hz), 8, 56 (ÍH, d, J=l, 7 Hz) .
Ejemplo 3: Preparación de éster etílico del ácido 3-etil-4-{3-[ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carboxí lico; ESI-MS: m/z 397 (MH"); ^-NMR (CDCI3) : d 1,23 (3H, t, J=7.3 Hz), 1,45 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,12 (2H, quinteto, J=6.3 Hz), 2.90 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.17 (2H, q, J=7.3 Hz), 3,85 (2H, s), 4,24 (2H, t, J=6, 3 Hz), 4,31 (2H, s), 4,45 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,68 (ÍH, d, J=8,3 Hz), 7,16 (ÍH, d, J=8,3 Hz), 7,21 (ÍH, dd, J=4,9 Hz, 7,9 Hz), dÉHtettil 7,35 (ÍH, t, J=8,3 Hz), 7,68 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 8,48 (ÍH, dd, J=l,7 Hz, 4,9 Hz), 8,56 (ÍH, d, J=l,7 Hz).
Ejemplo 4 : Preparación de éster etílico del ácido 4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carboxílico : FAB-MS: m/z 355 (MH*) ; XH-NMR (CDC13): d 1,46 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,11 (2H, quinteto, J=6, 3 Hz), 2,91 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,87 (2H, s), 4,22 (2H, t, J=6, 3 Hz), 4,48 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,65 (ÍH, s), 6,70 (ÍH, d, J=8,3 Hz), 7,18 (ÍH, d, J=8,6 Hz), 7,24 (ÍH, dd, J=3,9 Hz, 7,9 Hz), 7,37 (ÍH, dd, J=8,3 Hz, 8,6 Hz), 7,70 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 8,49 (ÍH, d, J=3,9 Hz), 8,58 (ÍH, s).
Ejemplo 5: Preparación de éster etílico del ácido 4- (3-terc-butilamino-propoxi) -3-propil-benzofuran-2-carboxílico : a) Preparación de éster etílico del ácido 4- (3-bromo-propoxi ) -3-metil-benzofuran-2-carboxí lico : Éster etílico del ácido 4-hidroxi-3-metil-benzofuran-2-carboxílico (22 g) (Joseph G. Atkinson et al., Solicitud de patente Europea 0146243 (1985)), carbonato de potasio (13,8 9) y 1 , 3-dibromopropano se suspendieron en 2-butanona (400 ml). La mezcla fue sometida a reflujo durante toda la noche. La sal inorgánica se filtró y se descartó y la solución madre se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (800 ml) , se lavó con agua, se secó 5 sobre sulfato de sódico anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (800 ml), se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se separó mediante cromatografía en columna en gel de 10 sílice desarrollada con acetato de etilo-hexano. Se cristalizo el éster etílico del ácido 4-(3-bromo- propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxí lico a partir de hexano (28 g) en forma de agujas incoloras. ESI-MS: m/z 341 (MH+) ; XH-NMR (CDC13): d 1,43 (3H, t, J=7 Hz), 2,41 15 (2H, quinteto, J=6.5 Hz), 2,74 (3H, s), 3,65 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,23 (2H, t, J=6, 5 Hz), 4,45 (2H, q, J=7 Hz), 6,65 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,13 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,31 (ÍH, t, J=8 Hz) . b) Preparación de éster etílico del ácido 4-(3-terc- 20 butilamino-propoxi ) -3-metil-benzofuran-2 -carboxílico : El compuesto en el Ejemplo 5-a se calentó con terc-butilamina a 70°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice. 25 i±ái^BU ^^^^¿ c) Preparación de éster etílico del ácido 4- [3- ( terc-butoxicarbonil- ere-buti1-amino) -propoxi] - 3-meti 1- benzofuran-2-carboxilico : A una solución de éster etílico del ácido 4- (3- 5 terc-butilamino-propoxi ) -3-metil-benzofuran-2- carboxílico (1,0 g) en diclorometano (20 ml) se añadió di- terc-butilo dicarbonato (730 µl) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche y se paro con solución saturada de cloruro 10 amónico (10 ml ) y se lavó con agua (10 ml) . La fase orgánica separada se secó sobre sulfato sódico anhidro, seguidamente se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con diclorometanometanol para 15 rendir éster etílico del ácido 4-[3- (terc- butoxicarbonil- terc-butil-amino) -propoxi] -3-metil- benzofuran-2-carboxí lico como cristales blancos (520 mg) . FAB-MS: m/z 434 (MH+); XH-NMR (CDC13) : d 1,12-1,54 (21H, m) , 2,09 (2H, m) , 2,75 (3H, s), 3,52 (2H, dd, 20 J=7,6 Hz, 9,9 Hz), 4,09 (2H, t, J=5,9 Hz), 4,43 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,61 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,12 (ÍH, d, J=8,6 Hz), 7,31 (ÍH, dd, J=8,6 Hz, 7,9 Hz). d) Preparación de éster etílico del ácido 4- [3- ( erc-butoxicarbonil- erc-butil-amino) -propoxi] -3- 25 propil-benzofuran-2-carboxílico : •J—J°JM- A una solución en tetrahidrofurano secó (3 ml) de éster etílico del ácido 4- [3- ( erc-butoxicarbonil- terc-butil-amino) -propoxi] -3-metil-benzofuran-2- carboxílico (50 mg) se añadió diisopropilamida de litio 5 (1,2 ml, 0,5 N en THF) a -78°C. Después de 30 minutos yoduro de etilo (160 µl) se añadió a la misma temperatura. Seguidamente la mezcla de reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato 10 de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro amónico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y seguidamente se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con diclorometanometanol para 15 rendir el éster etílico del ácido 4- [3- (terc- butoxicarbonil- terc-butil-amino) -propoxi] -3-propil- benzofuran-2-carboxí lico en forma de un aceite amarillo pálido (5,1 mg) . FAB-MS : m/z 462 (MH+); ^-NMR (CDC13): d 1.12-1-54 (21H, m) , 2,09 (2H, m) , 2,75 (3H, s), 3,52 20 (2H, dd, J=7,6 Hz, 9,9 Hz), 4,09 (2H, t, J=5, 9 Hz), 4,43 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,61 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,12 (ÍH, d, J=8,6 Hz), 7,31 (ÍH, dd, J=8,6 Hz, 7,9 Hz). e) Preparación de éster etílico del ácido 4-(3-terc- butilamino-propoxi) -3-propi 1-benzofuran-2-carboxílico : u>?i??i ??^ ?? A una solución en diclorometano (0,5 ml) de éster etílico del ácido 4- [3- ( terc-butoxicarbonil- terc-butilamino) -propoxi] -3-propil-benzofuran-2-carboxí lico (5,0 mg) se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante toda la noche, la mezcla de reacción se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con diclorometano-metanol para rendir éster etílico del ácido 4- (3- terc-butilamino-propoxi) -3-propil-benzofuran-2-carboxí lico (2,4 mg) en forma de un aceite amarillo pálido, FAB-MS: m/z 362 (MHT) XH-NMR (CDC13) : d 0,91 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,34 (s, 9H) , 1,25-1,45 (5H, m) , 1,64 (2H, quinteto, J=7,3 Hz), 2,23 (2H, quinteto, J=7,3 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,16 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,09 (2H, t, J=5,9 Hz), 4,42 (2H, q, J=6, 9 Hz), 6,52 (ÍH, d, J=8,3 Hz), 7,12 (ÍH, d, J=8,3 Hz), 7,28 (ÍH, dd, J=8,3 Hz, 8,3 Hz) .
Ejemplo 6: Preparación de éster etílico del ácido 3-butil-4- (3-t ere -buti lamino-propoxi ) benzo furan-2-carboxílico: Este compuesto se preparó de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 5.
FAB-MS: m/z 376 (MH1") ; 2H-NMR (CDC13): d 0,91 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,34 (s, 9H) , 1,25-1,45 (7H, m) , 1,64 (2H, quinteto, J=7,3 Hz), 2,23 (2H, quinteto, J=7,3 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,16 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,09 (2H, t, J=5,9 Hz), 4,42 (2H, q, J=6,9 Hz), 6,52 (ÍH, d, J=8,3 Hz), 7,12 (ÍH, d, J=8,3 Hz), 7,28 (ÍH, dd, J=8,3 Hz, 8,3 Hz) .
Ejemplo 7: Preparación de éster etílico del ácido 3-aminometil- 4- { 3- [ (piridin-3-i lmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carboxílico : a) Preparación de éster etilico del ácido 4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico: A una mezcla de éster etílico del ácido 4-hidroxi-3-metil-benzofuran-2-carboxílico (Joseph G.
Atkinson et al., Solicitud de patente Europea 0146243 (1985)) (69 mg) e imidazol (26 mg) en DMF (2 ml ) se añadió cloruro de t-butildimetilsililo (50 mg) y la mezcla se agitó durante toda la noche. Al matraz de reacción se añadió solución saturada de NH4C1 (3 ml ) y el producto se extrajo con acetato de etilo (6 ml) . La fase orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con acetato de etilo-hexano para rendir el compuesto deseado en forma de un sólido blanco (100 mg) . EI-MS: m/z 334 (Mt) ; ^-NMR (CDC13) : d 0,34 (6H, s), 1,05 (9H, s), 1,44 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,76 (3H, s), 4,45 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,64 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,12 (ÍH, d, J=8,2 Hz), 7,25 (ÍH, dd, J=7,9 Hz, 8,2 Hz). b) Preparación de éster etílico del ácido 3-bromometil-4- ( erc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzofuran-2-carboxílico : Éster etílico del ácido 4- ( erc-Butil-dimetil-silaniloxi ) -3-metil-benzofuran-2-carboxí lico (100 mg) se disolvió en benceno (10 ml ) seguido por la adición de N-bromo succinimida (59 mg) y benzoilperóxido húmedo (10 mg) . La mezcla fue sometida a reflujo durante toda la noche y se evaporó hasta sequedad. El sólido obtenido se suspendió en hexano (10 ml ) y se filtró. El filtrado se concentro al vacío para rendir el compuesto deseado (128 mg) en forma de un aceite amarillo. EI-MS: m/z 412 (M+) ; XH-NMR (CDCI3): d 0,37 (6H, s), 1,65 (9H, s), 1,46 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,48 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,95 (2H, s), 6,69 (ÍH, d, J=7,6 Hz), 7,17 (ÍH, d, J=8,3 Hz), 7,31 (ÍH, dd, J=7, 6 Hz, 8, 3 Hz) . c) Preparación de éster etílico del ácido 3- azidometil-4- ( erc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzo furan- 2-carboxílico : Ester etílico del ácido 4- ( terc-butil-dimetil- 5 silaniloxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxí lico (128 mg) y azida de sodio (120 mg) se suspendieron en acetonitrilo (4 ml) y se sometieron a reflujo. Después de 4 horas la mezcla de reacción se en frió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con 10 agua (6 ml ) y solución salina (6 ml ) sucesivamente. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice desarrollada con hexano- acetato de etilo para rendir el compuesto deseado en 15 forma de un aceite incoloro (66 mg) . FAB-MS: m/z 376 (MH+) ; 2H-NMR (CDC13) : d 0,40 (6H, s), 1,08 (9H, s), 1,47 (3H, t, J=6,9 Hz), 4,49 (2H, q, J=6, 9 Hz), 5,14 (2H, s), 6,69 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,14 (ÍH, d, J=8,6 Hz), 7,30 (ÍH, dd, J=7, 9 Hz, 8, 6 Hz) . 20 d) Preparación de éster etílico del ácido 3- azidometil-4-hidroxi-benzofuran-2-carboxílico : Éster etílico del ácido 3-azidometil-4- ( terc - butildimetil-silaniloxi) -benzofuran-2-carboxí lico (66 mg) se disolvió en THF anhidro (2 ml ) seguido por la 25 adición de tetrabutilamonio fluoruro ( ÍM THF solución, t a? ? ? i a 200 µl) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, la reacción se paró con solución saturada de cloruro amónico (3 ml ) , se extrajo con acetato de etilo (5 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y seguidamente se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con hexano-acetato de etilo para rendir el compuesto deseado (45 mg) como cristales blancos. EI-MS: m/z 261 (Mt) ; XH-NMR (CDC13) : d 1,46 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,48 (2H, q, J=7,3 Hz), 5,12 (2H, s), 6,78 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,13 (ÍH, dd, J=0,7, 8,3 Hz), 7,35 (ÍH, dd, J=7,3, 7,9 Hz). e) Preparación de éster etílico del ácido 3-aminometil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi } benzofuran-2-carboxílico : Éster etílico del ácido 3-azidometil-4- { 3-[ (piridin- 3- ilmetil) -amino] -propoxi } -benzof ran-2-carboxílico (49 mg) y trifenilfosfina (50 mg) se disolvieron en THF (2,5 ml). A la solución se añadió agua (0,3 ml) y la mezcla se calentó a 70°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y se lavó con solución salina (5 ml), seguidamente se secó sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice desarrollada con diclorometano-metanol para rendir éster etílico del ácido 3-aminometil-4-{3- [ (piridin- 3-ilmetil) amino] -propoxi}-benzofuran-2-carboxílico en forma de un aceite incoloro (15 mg) . FAB-MS: m/z 384 (MHT) ; XH-NMR (CDC13) : d 1,45 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,12 (2H, quinteto, J=6, 3 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,85 (2H, s), 4,24 (2H, t, J=6, 3 Hz), 4,31 (2H, s), 4,45 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,68 (ÍH, d, J=8,3 Hz), 7,16 (ÍH, d, J=8,3 Hz), 7,21 (ÍH, dd, J=4,9 Hz, 7,9 Hz), 7,35 (ÍH, t, J=8,3 Hz), 7,68 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 8,48 (ÍH, dd, J=l,7 Hz, 4,9 Hz), 8,56 (ÍH, d, J=l,7 Hz) .
Ejemplo 8: Preparación de éster metílico del ácido 4-(3-terc-buti lamino-propoxi ) -3-hidroximeti1-benzofuran-2-carboxílico : a) Preparación de ácido 4- [3- ( erc-butoxicarbonil-terc-butil-amino) -propoxi] -3-hidroximetil-benzofuran-2-carboxí lico : Éster etílico del ácido 3-bromometil-4- [ 3- ( terc-butoxicarbonil- terc-butil-amino) -propoxi] -benzofuran-2-carboxí lico se preparó a partir del compuesto en Ejemplo 5-b por el mismo método como en el Ejemplo 7-b. A una solución de éster etílico del ácido 3-brornómeti1-4- [3 ( terc-butoxicarbonil- terc-butil-amino) -propoxi] -benzofuran-2-carboxílico (23 mg) en THF (1 ml) se añadió LiOH ÍN a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se paro por la adición de solución saturada de cloruro amónico (10 ml) y agua (10 ml ) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml) dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. La mezcla se purificó por gel de sílice en fase inversa desarrollada con metanol-H^O para rendir ácido 4- [ 3- ( terc-butoxicarbonil- terc-butil-amino) -propoxi] -3-hidroximetil-benzofuran-2-carboxí lico (5,3 mg) en forma de un sólido blanco. FAB-MS: m/z 444 (MNat) ; ^-NMR (CD3OD) : d 1,35 (18H, s), 2,02 (2H, quinteto, J=7,3 Hz), 3,47 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,04 (2H, t, J=7,3 Hz), 5,07 (2H, s), 6,62 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 6,99 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,18 (ÍH, dd, J=7,9 Hz, 7,9 Hz) . b) Preparación de éster metílico del ácido 4- [3- ( erc-butoxicarbonil- erc-butil-amino) -propoxi ] -3-hidroximet i 1-benzo furan-2 -carboxi lico : A una suspensión de carbonato de potasio (4,0 mg) y ácido 4- [ 3- ( terc-butoxicarbonil- terc-butil-amino) -propoxi] -3-hidroximetil-benzofuran-2-carboxí lico (5, 0 mg) en DMF secó (0,8 ml) se añadió yoduro de metilo (48 µl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante toda la noche. El disolvente se evaporó al vacío para rendir el material crudo en forma de un jarabe blanco denso, el cual seguidamente se trató con 0.1N HCl (10 ml) . El producto se extrajo con acetato de etilo (10 ml) tres veces y se lavó con solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con hexano-acetato de etilo para rendir éster metílico del ácido 4- [3- ( terc-butoxicarbonil- terc-butil-amino) -propoxi] -3-hidroximetil-benzofuran-2-carboxílico (3,7 mg) en forma de un sólido blanco. FAB-MS: m/z 436 (MH+); XH-NMR (CDC13): d 1,42-1,48 (18H, m) , 2,11 (2H, quinteto, J=7,3 Hz), 3,54 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,07 (ÍH, t, J=6,9 Hz), 4,12 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,48 (3H, s), 5,22 (2H, d, J=6,9 Hz), 6,68 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,18 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,40 (ÍH, dd, J=7,9 Hz, 7,9 Hz). c) Preparación de éster metílico del ácido 4- (3- erc-butilamino-propoxi ) -3-hidroximetil-benzofuran-2-carboxí lico : El tratamiento de éster metílico del ácido 4- [ 3- ( terc-butoxicarbonil- terc-butil-amino) -propoxi] -3-hidroximetil-benzofuran-2-carboxílico obtenido anteriormente con ácido trifluoroacético rindió éster metílico del ácido 4- ( 3- terc-butilamino-propoxi) -3-hidroximetil-benzofuran-2-carboxílico en forma de un jarabe amarillo. FAB-MS: m/z 336 (MH+) ; XH-NMR (CDC13): d 1,17 (9H, s), 2,14 (2H, quinteto, J=7,3 Hz), 2,89 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,99 (3H, s), 4,26 (2H, t, J=7,3 Hz), 5,19 (2H, s), 6,71 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,18 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,40 (ÍH, dd, J=7,9 Hz, 7,9 Hz).
Ejemplo 9: Preparación de éster etilico del ácido 4- (3-terc-butilamino-propoxi) -3-etoximeti1-benzofuran-2-carboxílico : a) Preparación de éster etílico del ácido 4- [3- ( erc-butoxicarbonil- erc-butil-amino) -propoxi] -3-etoximetil-be zofuran-2-carboxílico : A etanol (2,0 ml ) se añadió sodio metal (15 mg) a temperatura ambiente. Después de 26 minutos, éster etílico del ácido 3-bromometil-4- [3- ( erc-butoxicarbonil- terc-butil-amino) -propoxi] -benzofuran-2-carboxílico (98 mg) se añadió a la mezcla de reacción. La reacción se paró por la adición de solución saturada de cloruro amónico acuoso (10 ml) y agua (20 ml) . El producto se extrajo con acetato de etilo (10 ml) 3 veces. La fase orgánica se combinó y se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con hexano-acetato de etilo para rendir el éster etílico del ácido 4- [3- ( tere-butoxicarbonil- tere-buti lamino) -propoxi] -3-etoximetil-benzofuran-2-carboxílico (70 mg) en forma de un aceite amarillo pálido. FAB-MS: m/z 478 (MHT) ; 2H-NMR (CDC13) : d 1,22 (3H, t, J=6, 9 Hz), 1,37-1,47 (21H, ) , 2,09 (2H, quinteto, J=7,3 Hz), 3,54 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,62 (2H, q, J=6, 9 Hz), 4,12 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,45 (2H, q, J=7,3 Hz), 5,06 (2H, s), 6,65 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,14 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,33 (ÍH, dd, J=7,9 Hz, 7,9 Hz). b) Preparación de éster etílico del ácido 4- (3-terc-butilamino-propoxi ) -3-etoximetil-benzofuran-2-carboxílico : El tratamiento de éster etílico del ácido 4- [3- ( terc-butoxicarbonil- terc-butil-amino) -propoxi ] -3-etoximetil-benzofuran-2-carboxílico con ácido trifluoroacético rindió éster etílico del ácido 4- (3-t ere-butilamino-propoxi) -3-etoximetil-benzofuran-2-carboxílico en forma de un sólido blanco. FAB-MS: m/z 378 (MH+) ; H-NMR (CDCI3): d 1,18-1,22 (12H, m) , 1,44 (3H,t, J=6, 9 Hz), 2,13 (2H, quinteto, J=7,3 Hz), 2,97 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,61 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,17 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,45 (2H, q, J=6, 9 Hz), 5,05 (2H, s), 6,65 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,14 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,33 (ÍH, dd, J=7,9 Hz, 7,9 Hz).
Ejemplo 10: Preparación de (3-ciclopropil-4- {3- [(piridin- 3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il ) -metanol : A una solución del compuesto del Ejemplo 1 (146 mg) en tetrahidrofurano secó se añadió LiAlH (14 mg) a 0°C. La mezcla se agito durante 30 minutos a 0°C. A la mezcla de reacción se le añadió un poco de agua que contiene KF. A la mezcla se añadió sulfato sódico anhidro con agitación. La sal inorgánica se elimino por filtración y la solución madre se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para rendir un sólido incoloro (120 mg) . FAB-MS: m/z 353 (MH+); XH-NMR (CDC13) : d 0,67-0,86 (4H, m) , 1,67-1,73 (ÍH, m) , 2,07 (2H, quinteto, J=6, 3 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,81 (2H, s), 4,18 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,78 (2H, s), 6,62 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,03 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,21-7,34 (2H, m) , 7,68 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 8,48-8,52 (2H, m) .
Ejemplo 11: Preparación de ( 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il ) -metanol : Comenzando a partir del compuesto en el Ejemplo 96, (3-meti1-4- {3- [ (piridin- 3-ilmetil ) -amino] -propoxi }-benzofuran-2-il) -metanol se obtuvo por el mismo método como el método descrito en el Ejemplo 10, ESI-MS: m/z 327 (MH+), XH-NMR (CDC13): d 2,00 (2H, quinteto, J=6, 5 Hz), 2,22 (3H, s), 2,83 (2H, t, J=7 Hz), 3,77 (2H, s), 4,10 (2H, t, J=6 Hz), 4,66 (3H, s), 6,55 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,00 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,12 (ÍH, t, J=8 Hz), 7,17 (ÍH, m) , 7,63 (ÍH, bra, J=5 Hz), 8,42 (2H, m) .
Ejemplo 12: Preparación de { 3- [2- (2, -difluorofenoximetil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -Propil } -piridin-3-ilmetilamina : A una solución del compuesto del Ejemplo 11 (65 mg) , tributilfosfina (61 mg) y 2 , 4-difluorofenol (26 mg) en THF (1 ml) se añadió bispiperidina azodicarboxilo amida (76 mg) en THF (0,5 ml) a -45°C bajo atmósfera de argón, y la mezcla lentamente se atempero hasta temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió sobre solución de sat. NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución salina y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración, el disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se cromatografió con gel de sílice (diclorometano/metanol) para rendir un aceite amarillo (35 mg, 40%). ESIMS: m/z 439 (MHT); XH-NMR (CDC13): d 2,07 (2H, tt, J=6,9 Hz, 5,9 Hz, CH2 ) , 2,27 (3H, s, CH3), 2,89 (2H, t, J=6,9 Hz, NCH2 ) , 3,83 (2H, s, NCH2 ) , 4,13 (2H, t, J=5,9 Hz, OCH2), 5,10 (2H, s, OCH2 ) , 6,59 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 6,71-7,23 (6H, m, 6xAr-H) , 7,66 (ÍH, dd, J=l,7 Hz, 7,9 Hz, Ar-H), 8,49 (ÍH, d, J=4,9 Hz, Ar-H) , 8, 56 (ÍH, s, Ar-H) . Los siguientes compuestos del Ejemplo 13 al Ejemplo 37 se prepararon de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 12.
Ejemplo 13: Preparación de { 3- [2- ( 3-trifluorometilfenoximetil ) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-i lmetil-amina : Aceite amarillo. ESI-MS: m/z 471 CMH+); XH-NMR (CDCI3) : d 2,05 (2H, tt, J=6, 9 Hz, 5,9 Hz, CH2 ) , 2,36 (3H, s, CH3), 2,88 (2H, t, J=6, 9 Hz, NCH2 ) , 3,84 (2H, s, NCH2), 4,5 (2H, t, J=5, 9 Hz, OCH2 ) , 5,12 (2H, s, OCH2), 6,61 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 7,06 (ÍH, d, J=8,2 Hz, Ar-H) , 7.15-7.23 (5H, m, 5xAr-H) , 7,66 (ÍH, dt, J=2,0 Hz, 7,6 Hz, Ar-H), 8,49 (ÍH, dt, J=l,6 Hz, 4,7 Hz, Ar-H), 8,57 (ÍH, d, J=l,6 Hz, Ar-H).
Ejemplo 1 : Preparación de [3- (2-fenoximetil ) -3-metil-benzofuran-4-iloxi-propil] -piridin-3-ilmetil-amina : Aceite amarillo. FAB-MS: m/z 403 (MH+); "H-NMR (CDC13) : d 2,05 (2H, tt, J=6,9 Hz, 5,9 Hz, CH2 ) , 2,34 (3H, s, CH3), 2,88 (2H, t, J=6,9 Hz, NCH2 ) , 3,84 (2H, s, NCH2), 4,15 (2H, t, J=5, 9 Hz, OCH2 ) , 5,08 (2H, s, OCH2 ) , 6,60 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 6,96-7,07 (2H, m, 2xAr-H) , 7,15 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 7,18-7,23 (ÍH, m, Ar-H), 7,28-7,34 (2H, , 2xAr-H) , 7,43-7,55 (2H, m, 2xAr-H) , 7,66 (ÍH, d, J=7,6 Hz, Ar-H), 8,49 (ÍH, d, J=4,2 Hz, Ar-H) , 8, 57 (ÍH, s, Ar-H) .
Ejemplo 15: Preparación de { 3- [2- (2-fluorofenoximetil) -3-metil-benzofuran-4-iloxil] -propil } -piridin- 3-ilmetil-amina : Aceite amarillo. ESI-MS: m/z 422 (MH+); ^-NMR (CDCI3) : d 2,04 (2H, tt, J=6,6 Hz, 5,9 Hz, CH2 ) , 2,30 (3H, s, CH3), 2,87 (2H, t, J=6, 6 Hz, NCH2 ) , 3,83 (2H, s, NCH2), 4,13 (2H, t, J=5,9 Hz, OCH2), 5,15 (2H, s, OCH2 ) , 6,59 (ÍH, d, J=8,l Hz, Ar-H), 6,91-6,96 (ÍH, m, Ar-H), 7,03-7,10 (4H, m, 4xAr-H) , 7,16 (ÍH, t, J=8,l Hz, Ar-H), 7,20 (ÍH, dd, J=8,l Hz, 7,3 Hz, Ar-H), 7,66 (ÍH, d, J=7,3 Hz, Ar-H), 8,47 (ÍH, d, J=3,7 Hz, Ar-H), 8,56 (ÍH, s, Ar-H) .
Ejemplo 16: Preparación de { 3- [2- (3-fluorofenoximetil ) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetil-amina : Aceite amarillo pálido. ESI-MS: m/z 422 (MH~) ; XH-NMR (CDC13) : d 2,05 (2H, tt, J=6, 6 Hz, 5,9 Hz, CH2 ) , 2,35 (3H, s, CH3), 2,88 (2H, t, J=6, 6 Hz, NCH2 ) , 3,83 (2H, s, NCH2), 4,15 (2H, t, J=5,9 Hz, OCH2 ) , 5,06 (2H, s, OCH2), 6,60 (ÍH, d, J=8,l Hz, Ar-H), 6,67-6,81 (3H, m, 3xAr-H) , 7,05 (ÍH, d, J=8,l Hz, Ar-H), 7,15-7,24 (3H, m, 3xAr-H) , 7,66 (ÍH, d, J=7,3 Hz, Ar-H), 8.49 (ÍH, d, J=3.7 Hz, Ar-H), 8,56 (ÍH, Sr Ar-H).
Ejemplo 17: Preparación de { 3- [ 2- ( 4-fluorofenoximetil ) -3-metil-benzo furan-4-iloxi] -propil] -piridin-3- ilmetil-amina : Aceite amarillo. ESI-MS: m/z 421 (MH+) ; XH-NMR (CDCI3) : d 2,06 (2H, tt, J=6, 6 Hz, 5,8 Hz, CH2 ) , 2,31 (3H, s, CH3), 2,88 (2H, t, J=5,8 Hz, NCH2 ) , 3,85 (2H, s, NCH2), 4,14 (2H, t, J=6,6 Hz, OCH2 ) , 5,03 (2H, s, OCH2 ) , 6,58 (ÍH, d, J=8,l Hz, Ar-H), 6,95-7,00 (4H, m, 4xAr-H) , 7,04 (ÍH, d, J=8,8 Hz, Ar-H), 7,13 (ÍH, d, J=8,3 Hz, Ar- H) , 7,19-7,22 (1H, , Ar-H), 7,68 (ÍH, d, J=8,l Hz, Ar- H), 8,48 (ÍH, d, J=3,7 Hz, Ar-H), 8,57 (ÍH, s, Ar-H).
Ejemplo 18: Preparación de { 3- [2- (2, 3-difluorofenoximetil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil] -piridin-3-ilmetilamina : Aceite amarillo pálido. ESI-MS: m/z 439 (MH+); ^-NMR (CDC13) : d 2,04 (2H, tt, J=6, 6 Hz, 5,9 Hz, CH2), 2.32 (3H, s, CH3), 2.87 (2H, t, J=6.6 Hz, NCH2 ) , 3,83 (2H, s, NCH2), 4,14 (2H, t, J=5, 9 Hz, 0CH2 ) , 5,16 (2H, s, OCH2), 6,59 (ÍH, d, J=7,3 Hz, Ar-H), 6,80 (ÍH, dq, J=l,5 Hz, 8,1 Hz, Ar-H), 6,88 (ÍH, dt, J=l,5 Hz, 6,6 Hz, Ar-H), 6,90-7,00 (ÍH, , Ar-H), 7,04 (ÍH, d, J=8,l Hz, Ar-H), 7,16 (ÍH, d, J=8,l Hz, Ar-H), 7,19-7,22 (ÍH, m, Ar-H), 7,65 (ÍH, d, J=8,l Hz, Ar-H), 8,47 (ÍH, d, J=3,7 Hz, Ar-H), 8,56 (ÍH, s, Ar-H). ' Ejemplo 19: Preparación de { 3- [2- (2, 5-difluorofenoximetil ) -3-metil-benzofuran-4- iloxi] -propil } -piridin- 3-ilmetil-amina : Aceite amarillo pálido. ESI-MS: m/z 439 (MH+) ; XH-NMR (CDCI3) : d 2,04 (2H, tt, J=6, 6 Hz, 5,9 Hz, CH2 ) , 2.33 (3H, s, CH3), 2,87 (2H, t, J=6, 6 Hz, NCH2 ) , 3,85 (2H, s, NCH2), 4,13 (2H, t, J=5, 9 Hz, OCH2 ) , 5,13 (2H, s, OCH2), 6,59 (ÍH, d, J=8,l Hz, Ar-H), 6,60-6,64 (ÍH, , Ar-H), 6,86 (ÍH, - dq, J=3,7 Hz, 2,9 Hz, Ar-H), 6,98-7,04 (ÍH, m, Ar-H), 7,05 (ÍH, d, J=8,l Hz, Ar-H), 7,16 (ÍH, d, J=8,l Hz, Ar-H), 7,20 (ÍH, q, J=4,4 Hz, Ar-H), 7,68 (ÍH, d, J=8,l Hz, Ar-H), 8,48 (ÍH, d, J=3,7 Hz, Ar-H) , 8,56 (ÍH, d, J=l,5 Hz, Ar-H).
Ejemplo 20: Preparación de { 3- [2- (2, 6-difluorofenoximetil ) -3-metil- enzofuran-4-iloxil] -propil } -piridin- 3-ilmetil-amina : Aceite amarillo. ESI-MS: m/z 439 (MH+); XH-NMR (CDC13) : d 2,03 (2H, tt, J=6, 6 Hz, 5,9 Hz, CH2 ) , 2,22 (3H, s, CH3), 2.85 (2H, t, J=ß, 6 Hz, NCH2 ) , 3,82 (2H, s, NCH2), 4,12 (2H, t, J=5,9 Hz, 0CH2 ) , 5,19 (2H, s, OCH2), 6,57 (ÍH, d, J=7,3 Hz, Ar-H), 6,82-6,84 (ÍH, m, Ar-H), 6,86 (ÍH, d, J=7,3 Hz, Ar-H), 6,92-6,99 (ÍH, , Ar-H), 7,04 (ÍH, d, J=8,l Hz, Ar-H), 7,15 (ÍH, d, J=8,l Hz, Ar-H) , 7,19 (ÍH, dd, J=2,9 Hz, 4,4 Hz, Ar-H), 7,64 (ÍH, d, J=8,7 Hz, Ar-H), 8,48 (ÍH, d, J=3,7 Hz, Ar-H), 8,55 (ÍH, s, Ar-H) .
Ejemplo 21: Preparación de { 3- [2- (2, 3, 4-trifluorofenoximetil: -3-metil-benzofuran-4-iloxi ] -propil } -piridin-3-ilmeti1-amina : Aceite amarillo pálido. ESI-MS: m/z 457 (MH+); "H-NMR (CDCI3) : d 2,08 (2H, t, J=6, 3 Hz, CH2), 2,29 (3H, s, CH3), 2,88 (2H, t, J=6, 9 Hz, NCH2), 3,84 (2H, s, NCH2), 4,14 (2H, t, J=5, 9 Hz, OCH2), 5,13 (2H, s, OCH2 ) , 6,60 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 6,75-6,91 (2H, m, 2xAr-H) , 7,04 (ÍH, d, J=8,4 Hz, Ar-H), 7,15-7,27 (2H, m, 2xAr-H) , 7.68 (ÍH, d, J=7,6 Hz, Ar-H), 8,49 (ÍH, d, J=4,0 Hz, Ar-H) , 8, 57 (ÍH, s, Ar-H) .
Ejemplo 22: Preparación de { 3- [2- (2, 3, 5-trifluorofenoximetil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmeti1-amma : Aceite amarillo pálido. ESI-MS: m/z 457 (MH+); XH-NMR (CDCI3) : d 2,07 (2H, t, J=6, 3 Hz, CH2 ) , 2,33 (3H, s, CH3), 2,89 (2H, t, J=6, 9 Hz, NCH2 ) , 3,72 (2H, s, NCH2), 4,15 (2H, t, J=5, 9 Hz, OCH2 ) , 5,14 (2H, s, OCH2), 6,61-6,73 (3H, m, 3xAr-H) , 7,05 [ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 7.69 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 8,50 (ÍH, dd, J=4,6 Hz, 1,7 Hz, Ar-H), 8,57 (ÍH, d, J=2,2 Hz, Ar-H).
Ejemplo 23: Preparación de { 3- [2- (2, 4, 5-trifluorofenoximetil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin- 3- ilmetil-amina: Aceite amarillo pálido. ESI-MS: m/z 457 (MHT); 2H-NMR (CDCI3) : d 2,07 (2H, tt, J=6, 9 Hz, 5,9 Hz, CH2 ) , 2,30 (3H, s, CH3), 2,89 (2H, t, J=6, 9 Hz, NCH2), 3,86 (2H, s, NCH2), 4,14 (2H, t, J=5, 9 Hz, OCH2 ) , 5,11 (2H, s, OCH2), 6,60 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 6,92-7,07 (3H, m, 3xAr-Ht, 7.13-7.22 (2H, m, 2xAr-H) , 7,68-7,73 (ÍH, m, Ar-H), 8,50 (ÍH, d, J=3,6 Hz, Ar-H), 8,58 (ÍH, s, Ar-H) .
Ejemplo 24: Preparación de { 3- [2- (2, 3, 6-trifluorofenoximetil ) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3- ilmetilamina : Aceite naranja. ESI-MS: m/z 457 (MHT); XH-NMR (CDCI3) : d 2,07 (2H, tt, J=6, 9 Hz, 5,9 Hz, CH2 ) , 2,27 (3H, s, CH3), 2,89 (2H, t, J=6,9 Hz, NCH2 ) , 3,86 (2H, s, NCH2), 4,12 (2H, t, J=5, 9 Hz, OCH2 ) , 5,24 (2H, s, OCH2 ) , 6,57 (ÍH, d, J=8,0 Hz, Ar-H), 6,75-6,90 (2H, m, 2xAr-H) , 7,04 (ÍH, d, J=8,2 Hz, Ar-H), 7,17 (ÍH, t, J=8,2 Hz, Ar-H), 7,22-7,24 (ÍH, , Ar-H), 7,71 (ÍH, dt, J=2,0 Hz, 7,9 Hz, Ar-H), 8,50 (ÍH, dd, J=5, 0 Hz, 1,7 Hz, Ar-H), 8,57 (ÍH, d, J=l, 7 Hz, Ar-H) .
Ejemplo 25: Preparación de { 3- [2- (2, 4, 6-trifluorofenoximetil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil] -piridin-3-ilmetilamina : Aceite amarillo. ESIMS: m/z 457 (MH"); XH-NMR (CDC13) : d 2,07 (2H, t, J=6, 6 Hz, CH2 ) , 2,28 (3H, s, CH3), 2,87 (2H, t, J=6, 9 Hz, NCH2 ) , 3,84 (2H, s, NCH2), 4,13 (2H, t, J=5,9 Hz, OCH2 ) , 5,14 (2H, s, OCH2), 6,58 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 6 61-6 71 (2H, m, 2xAr-H) , 7,04 (ÍH, d, J=8,2 Hz, Ar-H), 7,16 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 7,20-7,24 (ÍH, m, Ar-H), 7,68 (ÍH, d, J=7,6 Hz, Ar-H), 8,49 (ÍH, d, J=3,6 Hz, Ar-H), 8,56 (ÍH, s, Ar-H).
Ejemplo 26: Preparación de {3- [2- (2, 3, 4, 5, 6-pentafluorofenoximetil) -3-metilbenzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin- 3-ilmetil-amina : Aceite amarillo. ESI-MS: m/z 493 (MH+); ^-NMR (CDCI3) : d 2,06 (2H, t, J=5, 9 Hz, CH2), 2,26 (3H, s, CH3), 2,93 (2H, t, J=6, 9 Hz, NCH2 ) , 3,87 (2H, s, NCH2 ) , 4,10 (2H, t, J=5,9 Hz, OCH2 ) , 5,23 (2H, s, OCH2), 6,55 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 7,04 (ÍH, d, J=8,2 Hz, Ar-H), 7,18 (ÍH, t, J=8,2 Hz, Ar-H), 7,22-7,25 (ÍH, m, Ar-H), 7,71 (1H, d, J=7,6 Hz, Ar-H), 8,50 (ÍH, d, J=5, 0 Hz, Ar-H) , 8,58 (ÍH, d, J=2,0 Hz, Ar-H).
Ejemplo 27: Preparación de { 3- [2- (3, 5, -bistrifluorometilfenoximetil ) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil} -piridin-3-ilmetil-amina : Aceite amarillo. ESI-MS: m/z 539 (MH+); 2H-NMR (CDC13) : d 2,07 (2H, t, J=6, 3 Hz, CH2), 2,37 (3H, s, CH3), 2,89 (2H, t, J=6, 9 Hz, NCH2 ) , 3,86 (2H, s, NCH2 ) , 4,17 (2H, t, J=5,9 Hz, OCH2 ) , 5,17 (2H, s, OCH2 ) , 6,61 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 7,05 (ÍH, d, J=8,2 Hz, Ar-H), 7,20 (ÍH, t, J=7,9 Hz, Ar-H), 7,2 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H) , 7,45 (2H, s, 2xAr-H) , 7,49 (ÍH, s, Ar-H), 7,68 (ÍH, dt, J=7,6 Hz, 2,0 Hz, Ar-H), 8,49 (ÍH, dd, J=2,0 Hz, 4,6 Hz, Ar-H), 8,57 (ÍH, d, J=2,0 Hz, Ar-H).
Ejemplo 28: Preparación de { 3- [2- ( 3-morfolin-fenoximetil ) -3-metil-benzof ran- 4- iloxi] -propil } -piridin-3- iImetil-amina : Aceite amarillo. ESI-MS: m/z 488 (MH+); ^-NMR (CDCI3) : d 2,08 (2H, t, J=6, 6 Hz, CH2 ) , 2,32 (3H, s, CH3), 2,92 (2H, t, J=6, 9 Hz, NCH2 ) , 3,15 (4H, t, J=4,6 Hz, 2xNCH2), 3,98 (4H, t, J=4 6 Hz, 2xOCH2), 3,89 (2H, s, NCH2), 4,14 (2H, t, J=5, 9 Hz, OCH2 ) , 5,06 (2H, s, OCH2), 6,55-6,60 (4H, m, 4xAr-H) , 7,04 (ÍH, d, J=8,2 Hz, Ar-H), 7,15 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 7,18-7,24 (2H, m, 2xAr-H) , 7,75 (ÍH, c, J=7,9 Hz, Ar-H), 8,51 (ÍH, d, J=3,3 Hz, Ar-H), 8,59 (ÍH, d, J=l,7 Hz, Ar-H) .
Ejemplo 29: Preparación {3- [2- (3-morfolin-fenoximetil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi ] -propil } -piridin- 3- i lmetil-amina : Aceite amarillo. ESI-MS: m/z 488 (MH+); XH-NMR (CDC13) : d 2,08 (2H, tt, J=5, 9 Hz, 6,9 Hz, CH2 ) , 2,31 (3H, s, CH3), 2,90 (2H, t, J=6, 9 Hz, NCH2), 3,07 (4H, t, J=4,6 Hz, 2xNCH2), 3,84 (4H, t, J=5, 9 Hz, 2xOCH2), 3,88 (2H, s, NCH2), 4,14 (2H, t, J=5, 9 Hz, OCH2 ) , 5,03 (2H, s, OCH2), 6,59 (ÍH, d, J=7,6 Hz, Ar-H), 6,87-7,25 (7H, m, 7xAr-H) , 8,50 (ÍH, dd, J=l,7 Hz, 5,0 Hz, Ar-H), 8,58 (ÍH, d, J=l,7 Hz, Ar-H) .
Ejemplo 30: Preparación de { 3- [2- (4-clorofenoximetil ) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3- i lmetil-amina : Aceite amarillo. FABMS: m/z 539 (MH+) ; XH-NMR (CDCI3) : d 2,08 (2H, tt, J=6, 9 Hz, 6,3 Hz, CH2), 2,33 (3H, s, CH3), 2,88 (2H, t, J=6, 9 Hz, NCH2 ) , 3,84 (2H, s, NCH2), 4,15 (2H, t, J=6,3 Hz, OCH2 ) , 5,05 (2H, s, OCH2 ) , 6,60 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 6,95 (ÍH, d, J=6, 9 Hz, Ar-H) , 7,05 (ÍH, d, J=8,2 Hz, Ar-H), 7,16 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 7,18-7,24 (4H, m, 4xAr-H) , 7,67 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 8,49 (ÍH, d, J=4,6 Hz, Ar-H), 8,57 (ÍH, s, Ar-H) .
Ejemplo 31: Preparación de { 3- [ 3-metil-2- (piridin-3-iloximetil ) -benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetil-amina : Aceite incoloro. FAB-MS: m/z 404 (MH+) ; ^-NMR (CDC13) : d 2,06 (2H, quinteto, J=6,5 Hz), 2,35 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=7 Hz), 3,84 (2H, s), 4,15 (2H, t, J=6 Hz), 5 13 (2H, s) 6 61 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,05 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,18 (ÍH, t, J=8 Hz), 7,25 (2H, m) , 7,33 (ÍH, ddd, Jl=8,5 Hz, J2=3 Hz, J3=l,5 Hz), 7,67 (ÍH, dd, Jl=8 Hz, J2=2 Hz), 8,25 (ÍH, dd, Jl=5 Hz, J2=l,5 Hz), 8,42 (ÍH, d, J=3 Hz), 8,49 (ÍH, dd, Jl=5 Hz, J2=2 Hz), 8,56 (ÍH, d, J=2 Hz) .
Ejemplo 32: Preparación de 4- ( 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi } -benzo furan-2- i lmetoxi ) -benzonitrilo : Polvo blanco. ESI-MS: m/z 428 (MH+); ^-NMR (CDCI3) : d 2,06 (2H, quinteto, J=6, 5 Hz), 2,35 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=7 Hz), 3,84 (2H, s), 4,15 (2H, t, J=6 Hz), 5,13 (2H, s), 6,61 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,05 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,07 (2H, d, J=9 Hz), 7,19 (ÍH, t, J=8 Hz), 7,22 (ÍH, m) , 7,61 (2H, d, J=9 Hz), 7,67 (ÍH, dd, Jl=8 Hz, J2=2 Hz), 8,49 (ÍH, dd, Jl=5 Hz, J2=2 Hz), 8,56 (ÍH, d, J=2 Hz) .
Ejemplo 33: Preparación de { 3- [3-meti 1-2- (2,2,2-trifluoro-etoximetil) -benzo furan- 9- iloxi ] -propil }-piridin-3-ilmetil-amina : Aceite incoloro. FAB-MS: m/z 409 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 2,06 (2H, quinteto, J=6, 5 Hz), 2,32 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=7 Hz), 3,85 (2H, q, J=9 Hz), 3,85 (2H, s), 4,15 (2H, t, J=6 Hz), 4,72 (2H, s), 6,61 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,04 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,18 (ÍH, t, J=8 Hz), 7,21 (ÍH, m) , 7,67 (ÍH, br d, J=8 Hz), 8,49 (ÍH, dd, Jl=5 Hz, J2=2 Hz), 8,57 (ÍH, d, J=2 Hz) .
Ejemplo 34: Preparación de ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) - [5- ( 3-meti 1-4- { 3- [ (piridin-3- i lmetil ) -amino] -propoxi}-benzofuran-2-ilmetoxi ) -benzofuran-2-il ] -metanona : Aceite incoloro. FAB-MS: m/z 570 (MH+) ; ^-NMR (CDCI3) : d 1,65 (2H, m) , 1,96 (2H, m) , 2,06 (2H, quinteto, J=6, 5 Hz), 2,33 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=7 Hz), 3,49 (2H, br s), 3,84 (2H, s), 4,03 (ÍH, m) , 4,14 (2H, t, J=6 Hz), 4,16 (2H, ) , 5,11 (2H, s), 6,60 (ÍH d J=8 Hz), 7,06 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,08 (ÍH, dd, Jl=9 Hz, J2=2,5 Hz), 7,20 (4H, m) , 7,42 (ÍH, d, J=9 Hz), 7,68 (ÍH, br d, J=8 Hz), 8,48 (ÍH, br d, J=5 Hz), 8,56 (ÍH, br s).
Ejemplo 35: Preparación de [5- (3-meti1-4- {3- [(piridin-3-ilmetil ) amino] -propoxi } -benzofuran-2-ilmetoxi) -benzofuran-2-il] -piperazin-1-il-metanona : Aceite incoloro. FAB-MS: m/z 555 (MH"); XH-NMR (CDC13) : d 2,06 (2H, quinteto, J=6, 5 Hz), 2,33 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=7 Hz), 2,96 (4H, m) , 3,84 (6H, br s), 4,15 (2H, t, J=6 Hz), 5,12 (2H, s), 6,60 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,06 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,09 (ÍH, dd, Jl=9 Hz, J2=2,5 Hz), 7,18 (ÍH, t, J=8 Hz), 7,25 (3H, ) , 7,42 (ÍH, d, J=9 Hz), 7,66 (ÍH, br d, J=8 Hz), 8,49 (ÍH, br d, J=4 Hz) , 8, 56 (ÍH, br s) .
Ejemplo 36: Preparación de éster etílico del ácido 5- [3-metil-4-[3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi] -benzofuran-2-ilmetoxi] -benzofuran-2-carboxílico : Aceite incoloro. FAB-MS: m/z 515 (MH+); ^-RMN (CDCI3) : d 1,35 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,01 (2H, m) ; 2,32 (3H, s), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,81 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,45 (ÍH, q, J = 6,9 Hz), 5,08 (2H, s), 6,60 (ÍH, d, J = 7,6 Hz), 7,04 (ÍH, d, J = 7,6 Hz), 7,11-7,20 (4H, m) , 7,45-7,49 (2H, m) , 7,64 (ÍH, d, J = 7,8 Hz), 8,48 (ÍH, brs, J = 4,5 Hz), 8,56 (ÍH, brs).
Ejemplo 37: Preparación de éster etilico del ácido 7- [ 3-metil-4- [3- Hpiridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi] -benzofuran-2-ilmetoxil] -benzofuran-2-carboxílico : FAB-MS: m/z 515 (MH+); XH-NMR (CDC13): d 1,31 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,98 (2H, m) , 2,22 (3H, s), 2,81 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,77 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,35 (2H, q, J = 6,9 Hz), 5,28 (2H, s), 6,52 (ÍH, d, J = 7,6 Hz), 6,98-7,20 (6H, m) , 7,44 (ÍH, s), 7,58 (ÍH, d, J = 7,8 Hz), 8,41 (ÍH, brs, J = 4,5 Hz), 8,49 (ÍH, brs) .
Ejemplo 38: Preparación de éster etílico del ácido 5-(3-ciclopropil-4- { 3- [ (piridin-3- ilmetil ) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-ilmetoxi ) -benzofuran-2-carboxílico : Comenzando a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 10 y el éster etílico del ácido 5-hidroxibenzofuran-2-carboxílico, el compuesto del título se preparó de la misma manera que se describe en el Ejemplo 12, FAB-MS: m/z 451 (MH+) ; ^-NMR (CDCI3) : d 0,67-0,86 (4H, m) , 1,43 (2H, t, J=7,3 Hz), 1,67-1,73 (ÍH, m) , 2,07 (2H, quinteto, J=6,3 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,81 (2H, s), 4,18 (2H, t, J=6, 3 Hz), 4,43 (2H, q, J=7,3 Hz), 5,17 (2H, s), 6,64 (ÍH, d, J=7,3 Hz), 7,07-7,28 (5H, m) , 7,47 (ÍH, s), 7,48 (ÍH, d, J=9, 6 Hz), 7,68 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 8,50 (ÍH, dd, J=4,9 Hz, 1,6 Hz), 8, 52 (ÍH, d, J=l, 6 Hz) .
Ejemplo 39: Preparación de ácido 5- [ 3-metil-4- [ 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi ] -benzofuran-2-ilmetoxi1] -benzofuran-2-carboxílico amida: El compuesto descrito en el Ejemplo 36 (12 mg, 0,022 mmol) y NaCN (1 mg) en solución saturada de NH3 en MeOH anhidro se calentó a 70°C en un matraz sellado durante toda la noche. La cromatografía en columna en gel de sílice (CH2-Cl2/MeOH = 20/1 a 10/1) rindió el producto deseado (10 mg, 88%) en forma de un sólido incoloro. FAB-MS: m/z 486 (MH") ; XH-NMR (CD30D) : d 2,01 (2H, m) ; 2,26 (3H, s), 2,80 (ÍH, t, J = 6,9 Hz), 3,78 (2H, s), 4,10 (ÍH, t, J = 5,9 Hz), 5,04 (2H, s), 5,80 (ÍH, brs), 6,50 (ÍH, brs), 6,52 (ÍH, d, J = 7,6 Hz), 7,04-7,20 (5H, m) , 7,33 (ÍH, d, J = 8,9 Hz), 7,39 (ÍH, s), 8,41 (ÍH, brs, J = 4,5 Hz), 8,49 (ÍH, brs).
Ejemplo 40: Preparación de [5- [3-metil-4- [3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxil] -benzofuran-2-ilmetoxi ] -benzofuran-2-il] -metanol : A una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 36 (10 mg, 0,02 mmol) en THF se añadió LÍA1H4 (1,5 mg) a 0°C. Después de agitar durante 20 min., la reacción se paró mediante adición de H20. La cromatografía en columna en gel de sílice (CH2-Cl2/MeOH = 20/1) rindió el producto deseado en forma de un aceite incoloro. (9 mg, 98%). FAB-MS: m/z 473 (MH+); ^-NMR (CDCI3) : d 2,04 (2H, m) , 2,28 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,82 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,75 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 8 Hz), 6,95 (ÍH, d, J = 2 Hz), 7,06 (ÍH, d, J = 8 Hz), 7,12-7,19 (2H, m) , 7,34 (ÍH, d, J = 9 Hz), 7,66 (ÍH, d, J = 8 Hz), 8,44 (ÍH, brd, J * 4, 5 Hz), 8,51 (ÍH, brs).
Ejemplo 41: Preparación de [ 3- [ 2- (2-aminometil-benzofuran-5-ilmetil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil] -piridin-3-ilmetil-amina : A una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 39 (22 mg) en THF se añadió LiAlH4(l eq.) a 0°C. La cromatografía en columna en gel de sílice (CH2-Cl2/MeOH = 10/1 a 3/1) rindió el producto deseado (2 mg, 5%) en forma de un aceite incoloro) . FAB-MS: m/z 472 (MH+); 2H-NMR (CDC13): d 1,98 (2H, m) , 2,25 (3H, s), 2,81 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,76 (2H, s), 3,86 (2H, s), 4,02 (2H, t, J = 5,3 Hz), 5,018 (2H, s), 6,41 (ÍH, s), 6,52 (ÍH, d, J = 7,6 Hz), 6,88, (ÍH, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 6,98-7,20 (5H, m) , 7,60, (ÍH, d, J = 8 Hz), 8,40 (ÍH, brs, J = 4,5 Hz), 8,47 (ÍH, brs).
Ejemplo 42: Preparación de [ 3- [2- ( 2-etoximetil-benzofuran-5-iloximetil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi ] -propil] -piridin-3-ilmetil-ami a : A una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 40 (15 mg, 0,03-mmol) en anhidro THF/H20 se añadió K2C03 y cloruro de benciloxicarbonilo (3 eq) , la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla cruda se purificó mediante columna de Si02. El producto se disolvió en anhidro DMF (2 ml), y se añadió NaH (5 mg) . La mezcla se agito durante 10 minutos. Bromuro de etilo (en exceso) se añadió al matraz de reacción. La mezcla se agitó durante una hora. El producto crudo se hidrogenó sobre 10% Pd/C en MeOH para rendir el producto deseado en forma de un aceite incoloro. ESI-MS: m/z 501 (MH+) ; ^-NMR (CDC13): d 1,36 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,16 (2H, m) , 2,43 (3H, s), 2,98 (2H, t, J = 6,9 Hz;, 3.72 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.94 (2H, s), 4.25 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4,68 (2H, s), 5,20 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,69 (ÍH, d, J = 7,9 Hz), 6.73 (lH,s), 7,08 (ÍH, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,18 (ÍH, d, J = 18 Hz), 7,25-7,32 (3H, m) , 7,46 (ÍH, d, J = 9 Hz), 7,75 (ÍH, d, J = 7,9 Hz), 8,59 (ÍH, dd, J = 5 Hz, 1,5 Hz), 8,66 (ÍH, d, J = 1,5 Hz) .
Ejemplo 43: Preparación de [ 3- [ 3-metil-2- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoximetil) -benzofuran-5-iloximetil ] -benzofuran-4-iloxi ] -propil] -piridin-3-ilmetil-amina : El compuesto del Ejemplo 40 (60 mg) y 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina (64 mg) se suspendieron en benceno secó (2 ml ) . A la suspensión se añadió tributilfosfina (63 µl) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla se añadió 2, 2, 2-trifluoroetanol (74 µl) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de eliminar el disolvente la mezcla de reacción se separó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con la mezcla de disolventes de diclorometano y metanol. El compuesto del titulo (57 mg) se obtuvo en forma de un aceite incoloro. ESI-MS: m/z 555 (MH+) ; ^-NMR (CDC13): d 2,05 (2H, quinteto, J=6,5 Hz), 2,33 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=7 Hz), 3,83 (2H, s), 3,91 (2H, q, 8,5 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6 Hz), 4,74 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,60 (ÍH, d, J=7 Hz), 6,71 (lH,s), 6,95-7,25 (5H, m) , 7,38 (ÍH, d, J=9 Hz), 7,66 (ÍH, dt, J=7,5 Hz, 2 Hz), 8,48 (ÍH, dd, J=l,5 Hz, 4,5 Hz), 8,56 (ÍH, d, J=l,5 Hz).
Ejemplo 44 : Preparación de 1- [5- (3-met l-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi }-benzofuran-2-ilmetoxi) -benzofuran-2-il] -etanona (Ejemplo 44-1) y 2- [ 5- ( 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi }-benzofuran-2-ilmetoxi ) -benzofuran-2-il ] -propan-2-ol (Ejemplo 44-2): A una solución del compuesto de Ejemplo 36 (122 mg) en tetrahidrofurano secó (10 ml) se añadió una solución de bromuro de metilmagnesio (0,74 ml : 1,4 mol/L en tolueno-tetrahidrofurano = 75 : 25) a 0°C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de hielo y solución de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la eliminación del disolvente la capa orgánica se separó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con acetato de etilo/metanol. 1- [ 5 ( 3-metil-4- { 3-[ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-ilmetoxi) -benzofuran-2-il] -etanona se obtuvo como aceite incoloro (16 mg) : FAB-MS: m/z 501 (MH+); XH-NMR (CDC13): d 2,06 (2H, quinteto, J=6,5 Hz), 2,34 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=7 Hz), 3,84 (2H, s), 4,15 (2H, t, J=6 Hz), 5,12 (2H, s), 6,60 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,06 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,1-7,3 (4H, m) , 7,45 (ÍH, s), 7,48 (ÍH, d, J=9 Hz), 7,67 (ÍH, dt, J=8 Hz, 1,5 Hz), 8,48 (ÍH, dd, J=4,5 Hz, 1,5 Hz), 8,56 (ÍH, d, J=l,5 Hz). 2- [ 5- ( 3-metil-4-{ 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-ilmetoxi) -benzofuran-2-il] -propan-2-ol se obtuvo en forma de un aceite incoloro (24 mg) FAB-MS: m/z 555 (MH+) ; XH-NMR (CDCI3): d 1,66 (6H, s), 2,05 (2H, quinteto, J=6,5 Hz), 2,30 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=7 Hz), 3,83 (2H, s), 4,14 (2H, t, J=6 Hz), 5,10 (2H, s), 6,52 (ÍH, s), 6,59 (ÍH, d, J=7,5 Hz), 6,94 (ÍH, dd, J=9 Hz, 2,5 Hz), 7,05 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,1-7,25 (3H, m) , 7,34 (ÍH, d, J=9 Hz), 7,66 (ÍH, dt, J=8 Hz, 1,5 Hz), 8,46 (ÍH, brs, J=4,5 Hz), 8,56 (ÍH, brs).
Ejemplo 45: Preparación de { 3- [2- (2-etoximetil-benzofuran-5-i 1oximetil ) -3-metil-benzofuran-4-iloxi ] -propil } -metil] -piridin-3-i lmetil-amina : Una mezcla del compuesto de Ejemplo 42 (25,3 mg) , formalina (37%, 5,7 µl), ácido acético (12 µl) y sodio cianoborohidruro (6,4 mg) se agitó en MeOH (2 ml) a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El MeOH se evaporó a sequedad, el residuo se purificó por TLC en gel de sílice (diclorometano-MeOH = 10 : 1) para rendir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (23,4 mg) . FAB-MS: m/z 515 (MH+); 2H-NMR (CDC13) : d 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 2,03 (2H, quinteto, J=6,5 Hz), 2,25 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,61 (2H, t, J=7 Hz), 3,55 (2H, s), 3,61 (2H, q, J=7 Hz), 4,10 (2H, t, J=6 Hz), 4,57 (2H, s), 5,03 (2H, s), 6,58 (ÍH, d, J=8 Hz), 6,63 (ÍH, s), 6,97 (ÍH, dd, J=9 Hz, 2,5 Hz), 7,0-7,2 (4H, m) , 7,37 (ÍH, d, J=9 Hz), 7,64 (ÍH, dt, 7,5 Hz, 1,5 Hz), 8,42 (ÍH, dd, J=5 Hz, 1,5 Hz), 8,51 (ÍH, d, J=l,5 Hz).
Ejemplo 46: Preparación de {3- [2- (2, 4-di fluoro-fenoximetil ) - 3-meti1-benzo furan- 4-iloxi ] -propil } -metil-piridin-3-iImetil-amina : El compuesto del título se obtuvo comenzando a partir del compuesto del Ejemplo 12 por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 45, FAB-MS: m/z 453 (MH+) ; XH-NMR (CDCI3): d 2,02 (2H, quinteto, J = 6, 5 Hz), 2,20 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,59 (2H, t, J=7 Hz), 3,53 (2H, s), 4,09 (2H, t, J = 6 Hz), 5,10 (2H, s), 6,58 (ÍH, d, J=8 Hz), 6,7-6,9 (2H, m) , 6,95-7,25 (4H, m) , 7,62 (ÍH, dt, 8 Hz, 1,5 Hz), 8,42 (ÍH, dd, J=5 Hz, 1,5 Hz), 8, 51 (ÍH, d, J=l, 5 Hz) .
Ejemplo 47: Preparación de ácido 5- (3-ciclopropil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-ilmetoxi) -benzofuran-2-carboxílico etilamida: El compuesto descrito en el Ejemplo 38 se amino por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 39. Se utilizó etilamina en lugar de amoniaco. FAB-MS: m/z 540 (MH+) ; XH-RMN (CD3OD) : d 0,64-0,83 (4H, m) , 1,26 (2H, t, J=7,3 Hz), 1,77-1,82 (ÍH, m) , 2,08 (2H, quinteto, J=6,3 Hz), 2,85 (2H, t, J=6, 3 Hz), 3,44 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,84 (2H, s), 4,16 (2H, t, J=6,3 Hz), 5,17 (2H, s), 6,68 (ÍH, d, J=7,3 Hz), 6,99 (ÍH, dd, J=7,3 Hz, 0,7 Hz), 7,13 (ÍH, dd, J=8,9 Hz, 2,6 Hz), 7,16 (ÍH, dd, J=7,3 Hz, 7,3 Hz), 7,32-7,51 (4H, m) , 7,83 (ÍH, J=7,9 Hz), 8,41 (ÍH, dd, J=4,9 Hz, 1,6 Hz), 8,51 (ÍH, d, J=l,6 Hz) .
Ejemplo 48: Preparación de ácido 5- (3-ciclopropil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-ilmetoxi) -benzofuran-2-carboxílico ciclopropilamida : El compuesto descrito en el Ejemplo 38 se amino mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 39. Se utilizó ciclopropilamina en lugar de amoniaco. FAB-MS: m/z 552 (MH+); :H-NMR (CD3OD) : d 0,64-0,83 (8H, m) , 1,68-1,74 (ÍH, m) , 1,99 (2H, quinteto, J=6,3 Hz), 2,73-2,80 (3H, m) , 3,75 (2H, s), 4,07 (2H, t, J=6,3 Hz), 5,08 (2H, s), 6,59 (ÍH, d, J=7,3 Hz), 6,90 (ÍH, dd, J=7,3 Hz, 0,7 Hz), 7,04 (ÍH, dd, J=8,9 Hz, 2,6 Hz), 7,07 (ÍH, dd, J=7,3 Hz, 7,3 Hz), 7,23-7,42 (4H, m) , 7,74 (ÍH, J=7,9 Hz), 8,32 (ÍH, dd, J=4,9 Hz, 1,6 Hz), 8, 42 (ÍH, d, J=l, 6 Hz) .
Ejemplo 49: Preparación de 3- [ 4- [2- (2-etoximetil-benzofuran-5-iloximetil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -piperidin-1-ilmetil] -piridina : a) Preparación de { 3-metil-4- ( l-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-i loxi) -benzofuran-2-il ] -metanol : A una suspensión enfriada (0°C) de LiAlH4 (17 mg) en THF (1 ml ) se añadió una solución de éster etílico del ácido 3-metil-4- ( l-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iloxi) -benzofuran-2-carboxílico (44 mg) , el compuesto descrito en el Ejemplo 108, en THF (0,5 ml ) y la suspensión resultante se agitó a 0°C durante una hora. A la suspensión se añadió gota a gota una solución de KF (122 mg) en H20 (100 µl) a 0°C durante cinco minutos. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se diluyó con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sódico anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en capa fina preparativa (empleando diclorometano: MeOH = 10: 1 en forma de un disolvente de desarrollo) para rendir [3-metil-4- ( l-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iloxi) -benzofuran-2-il ] -metanol (33 mg) en forma de un aceite incoloro. FAB-MS: m/z 353 (MH+), 1K-RMN (CDC13) : d 2,00 (4H, m) , 2,38 (3H, s), 2,42 (2H, m) , 2,68 (2H, m) , 3,55 (2H, s), 4,51 (ÍH, m) , 4,71 (2H, s), 6,59 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,00 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,13 (ÍH, t, J=8 Hz), 7,26 (ÍH, dd, Jl=8 Hz, J2=5 Hz), 7,68 (ÍH, dt, Jl=8 Hz, J2=2 Hz), 8,51 (ÍH, dd, Jl=5 Hz, J2=2 Hz), 8,54 (ÍH, d, J=2 Hz) . b) Preparación de 3- [4- [2- ( 2-etoximetil-benzofuran-5-iloximetil ) -3-metil-benzofuran-4-iloxi ] -piperidin-1-i lmetil ] -piridina: A una solución enfriada (-30°C) de [3-metil-4- ( l-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iloxi ) -benzofuran-2-il] -metanol (30 mg) , 2-etoximetil-benzofuran-5-ol (16 mg) y 1 , lí-azobis (N, N-dimetilformamida) (37 mg) en THF (1 ml) se añadió tributilfosfina (53 µl) y la solución resultante se agitó durante toda la noche a -30°C. La suspensión resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa fina (empleando diclorometano: MeOH = 20 : 1 en forma de un disolvente de desarrollo) para rendir 3- [4- [2- (2-etoximetil-benzofuran-5-iloximetil ) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -piperidin-1-ilmetil] -piridina (27 mg) en forma de un aceite incoloro. FAB-MS: m/z 527 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,99 (4H, m) , 2,41 (3H, s), 2,42 (2H, m) , 2,70 (2H, m) , 3,55 (2H, s), 3,61 (2H, q, J=7 Hz), 4,52 (ÍH, m) , 4,58 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,60 (ÍH, d, J=8 Hz), 6,63 (ÍH, s), 6,97 (ÍH, dd, Jl=9 Hz, J2=2,5 Hz), 7,03 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,15 (ÍH, t, J=8 Hz), 7,15 (ÍH, d, J=2,5 Hz), 7,26 (ÍH, dd, Jl=8 Hz, J2=5 Hz), 7,37 (ÍH, d, J=9 Hz), 7,68 (1H, dt, Jl=8 Hz, J2=2 Hz), 8,51 (ÍH, dd, Jl=5 Hz, J2=2 Hz), 8,56 (ÍH, d, J=2 Hz) .
Ejemplo 50: Preparación de [5- [3-metil-4- ( l-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi ) benzofuran-2-iImetoxi] -benzofuran-2-il] -metanol : a) Preparación de [3-metil-4- ( l-piridin-3-ilmetil-pip ridin-3-ilmetoxi) benzofuran-2-il] -metanol : A una suspensión enfriada (0°C) de LiAlH4 (223 mg) en THF (30 ml ) se añadió gota a gota una solución de éster etílico del ácido 3-metil-4- ( l-piridin-3-ilmetilpiperidin-3-ilmetoxi) -benzofuran-2-carboxílico (600 mg) , el compuesto descrito en el Ejemplo 111, en THF (20 ml) y la suspensión resultante se agitó a 0°C durante una hora. A la suspensión se añadió gota a gota una solución de KF (1 g) en H20 (1,2 ml ) a 0°C durante 15 minutos. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó para rendir [ 3-metil-4- ( lpiridin-3-ilmetilpiperidin-3-ilmetoxi) -benzofuran-2-il]metanol (532 mg) en forma de un aceite incoloro. FAB-MS: m/z 367 (MH+); ^-NMR (CDC13) : d 1,13-2,25 (7H,m), 2,17(3H, s), 2,81 (ÍH, br d, J= 11Hz), 2,93 (ÍH, br d, J= 11 Hz), 3,42 (ÍH, d, J=13 Hz), 3,56 (ÍH, d, J=13 Hz), 3,84 (ÍH, dd, Jl=9 Hz, J2=8 Hz), 3,96 (ÍH, dd, Jl=9 Hz, J2=5 Hz), 4,68 (2H, s), 6,54(1H, d, J=8 Hz), 7,00 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,13 (ÍH, t, J=8 Hz), 7,19 (ÍH, dd, Jl=8 Hz, J2=5 Hz), 7,66 (ÍH, dt, Jl= 8 Hz, J2=2 Hz), 8,47 (2H, br s). b) Preparación de éster etílico del ácido 5- [3-metil-4- ( 1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi ) benzofuran-2-ilmetoxi] -benzofuran-2 -carboxílico : [3-Metil-4- ( 1-piridin-3-i lmetil-piperidin-3-ilmetoxi) benzofuran-2-il] -metanol (107 mg) , éster etílico del ácido 5-hidroxibenzofuran-2-carboxílico (60 mg) , trifenilfosfina (100 mg) y ácido azodicarboxílico diéster etílico (70 µl) se disolvieron en THF (7 ml) . La solución se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Un precipitado blanco se separó. El precipitado se filtró y se descartó y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se separó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con diclorometano-metanol para rendir éster etílico del ácido 5- [3-metil-4- ( l-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi) -benzofuran-2-ilmetoxi ] -benzofuran-2-carboxílico (48 mg) en forma de un aceite incoloro. FABMS: m/z 555 (MH+); XH-NMR (CDC13) : d 1,25-2,23 (7H, m) , 1,43 (3H, t, J=7 Hz), 2,24 (3H, s), 2,78 (ÍH, m) , 2,95 (ÍH, m) , 3,47 (ÍH, d, J=13 Hz), 3,57 (ÍH, d, J=13 Hz), 3,89 (2H, m) , 4,44 (2H, q, J=7 Hz), 5,10 (2H, s), 6,55 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,04 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,14 (ÍH, dd, Jl=9 Hz, J2=2 Hz), 7,23 (3H, m) , 7,47 (ÍH, m) , 7,48 (ÍH, s), 7,66 (ÍH, br d, J=7 Hz), 8,48 (ÍH, br d, J=5 Hz) , 8, 53 (ÍH, br s) . c) Preparación de [5- [3-metil-4- ( l-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi) benzofuran-2-ilmetoxi] -benzofuran-2il] -metanol : A una suspensión enfriada (0°C) de LiAlH (12 mg) en THF (5 ml ) se añadió gota a gota una solución de éster etílico del ácido 5- [3-metil-4- ( l-piridin-3-ilmetil-piperidln-3ilmetoxi ) -benzofuran-2-ilmetoxi ] -benzofuran-2- carboxílico (42 mg) en THF (3 ml ) y la suspensión resultante se agitó a 0°C durante dos horas. A la suspensión se añadió H20 (100 µl) gota a gota a 0°C. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas, se diluyó con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatrografía preparativa en capa fina (empleando diclorometano: MeOH = 10 : 1 en forma de un disolvente de desarrollo) para rendir [5- [3-metil-4- ( l-piridin-3-ilmetilpiperidin-3-ilmetoxi) -benzofuran-2-ilmetoxi ] -benzofuran-2-il ] -metanol (26 mg) en forma de un aceite incoloro. FAB-MS: m/z 513 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 1,25-2,20 (7H, m) , 2,15 (3H, s), 2,80 (ÍH, m) , 2,95 (ÍH, br d, J=9 Hz), 3,44 (ÍH, d, J=14 Hz), 3,59 (ÍH, d, J=14 Hz), 3,85 (ÍH, dd, Jl=9 Hz, J2=8 Hz), 3,93 (ÍH, dd, Jl=9 Hz, J2=5 Hz), 4,76 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,54 (ÍH, d, J=8 Hz), 6,61 (ÍH, s), 6,95 (ÍH, dd, Jl=9 Hz, J2=2,5 Hz), 7,04 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,12 (ÍH, d, J=2,5 Hz), 7,15 (ÍH, t, J=8 Hz), 7,17 (ÍH, dd, Jl=8 Hz, J2=5 Hz), 7,35 (ÍH, d, J=9 Hz), 7,67 (ÍH, br d, J=8 Hz), 8,43 (ÍH, dd, Jl=5 Hz, J2=l,5 Hz), 8, 49 (ÍH, br s) .
Ejemplo 51: Preparación de ácido acético 5- [3-metil-4- (1-piridin3-ilmetil-piperidin-3-i lmetoxi] -benzofuran-2-i lmetoxi] -benzofuran-2- i lmetil éster : Una solución de [5- [3-metil-4- ( l-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi ) -benzofuran-2-ilmetoxi ] -benzofuran-2-il] -metanol (Ejemplo 50, 21 mg) , anhídrido acético (100 µl) y piridina (300 µl) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de sodio hidrógeno carbonato y agua. La capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro amónico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta sequedad para rendir ácido acético 5- [3-metil-4- ( l-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi ) -benzofuran-2-ilmetoxi ] -benzofuran-2-il éster metílico (22 mg) en forma de un aceite incoloro. FAB-MS: m/z 555 (MH+); XH- MR (CDC13): d 1,25-2,23 (7H, m) , 2,12 (3H, s), 2,23 (3H, s) , 2,78 (ÍH, m) , 2,97 (ÍH, br d, J=ll Hz) , 3,47 (ÍH, d, J=13 Hz) , 3,57 (ÍH, d, J=13 Hz) , 3,86 (ÍH, dd, Jl = 9 Hz, J2 = 7 Hz) , 3,94 (ÍH, dd, Jl = 9 Hz, J2 = 5 Hz) , 5,09 (2H, s) , 5,18 (2H, s) , 6,55 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,72 (ÍH, s) , 7,00 (ÍH, dd, Jl=9 Hz, J2=2,5 Hz) , 7,04 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,15 (ÍH, t, J=8 Hz) , 7,16 (ÍH, d, J=2,5 Hz) , 7,20 (ÍH, dd, Jl = 8 Hz, J2 = 5 Hz) , 7,38 (iH, d, J=9 Hz) , 7, 66 (ÍH, br d, J=8 Hz) , 8,48 (ÍH, br d, J=5 Hz) , 8,53 (ÍH, br s) .
Ejemplo 52: Preparación de [3- (2-etoximetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi) -propil] -piridin-3-ilmetil-amina : a) Preparación de ácido [3- (2-etoximetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi) -propil] piridin-3-ilmetil-carbámico bencil éster: Una mezcla del compuesto del Ejemplo 11 (100 mg) , cloruro de benciloxicarbonilo (48 µl) y trietilamina (85 µl) se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice desarrollada con diclorometano-metanol = 40:1. Se obtuvo ácido [3- (2-hidrooximetil-3-metilbenzofuran-4iloxi) -propil] -piridin-3-ilmetil-carbámico bencil éster en forma de un sólido incoloro (102 mg) . ESI-MS: m/z 461 (MH+) . A una suspensión del compuesto obtenido anteriormente (26 mg) y NaH (60%, 5 mg) en DMF (1 ml ) se añadió yoduro de etilo (7 µl) y la suspensión resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y solución salina. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatrografía preparativa en capa fina (empleando diclorometano: MeOH=10:l en forma de un disolvente de desarrollo) para rendir ácido [ 3- (2-etoximetil-3-metilbenzofuran-4-iloxi ) -propil] -piridn-3-ilmetil-carbámico bencil éster (19 mg) en fprma de un aceite incoloro. FAB-MS: m/z 489 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 2,07 (2H, br s), 2,29 (3H, m) , 3,52 (2H, ) , 3,56 (2H, q, J=7 Hz), 4,01 (2H, br s), 4,53 (4H, s), 5,16 (2H, s), 6,48 (ÍH, br s), 7,04 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,13 (ÍH, t, J=8 Hz), 7,06-7, 59 (7H, m) , 8, 52 (2H, m) . b) Preparación de [3- (2-etoximetil-3-metil-benzofuran-4-i loxi ) -propil] piridin-3- ilmetil-amina : A una solución de ácido [ 3- (2-etoximetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi ) -propil ] piridin-3-ilmetil-carbámico bencil éster (19 mg) en acetato de etilo (1 ml) se añadió 5 % Pd sobre catalizador de charcoal (10 mg) bajo atmósfera de nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno se reemplazó por hidrógeno (1 átomo) y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con metanol y diclorometano. El filtrado combinado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatrografía preparativa en capa fina (empleando diclorometano: MeOH: amoníaco solución (25-28%)= 10: 1: 0,2 en forma de un disolvente de desarrollo) para rendir [3- (2-etoximetilo-3-metil-benzofuran-4-iloxi) -propil] -piridin-3-ilmetil-amina (9 mg) en forma de un aceite incoloro. ESI-MS: m/z 355 (MH+) ; XH-NMR (CDC13): d 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 2,06 (2H, quinteto, J-6, 5 Hz), 2,31 (3H, s), 2,89 (2H, t, J Hz), 3,56 (2H, q, J=7 Hz), 3,85 (2H, s), 4,14 (2H, t, J Hz), 4,54 (2H, s), 6,58 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,04 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,14 (ÍH, t, J=8 Hz), 7,21 (ÍH, dd, Jl=8 Hz, J2=5 Hz), 7,68 (ÍH, dd, Jl=8 Hz, J2=2 Hz), 8,49 (ÍH, dd, Jl=5 Hz, J2=2 Hz), 8,57 (ÍH, d, J=2 Hz).
Ejemplo 53: Preparación de [3- [2- (2-ciclohexil-etoximetil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil] -piridin-3-ilmetil-a ina : El compuesto del título se preparó de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 52 en forma de un aceite incoloro. FAB-MS: m/z 437 (MH") ; :H-NMR (CDCI3) : d 0,85 (2H, m) , 1,18 (2H, m) , 1,31 (1H, m) , 1,49 (2H, m) , 2,01 (2H, m) , 2,31 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz>, 3,51 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,85 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,52 (2H, s), 6,58 (lH,d,J= 7,6 Hz), 7,04 (lH,d,J=7,6 Hz), 7,11 (lH,d,J=7,6 Hz), 7,22 (ÍH, m) , 7,68 (ÍH, d, J = 7,8 Hz), 8,48 (ÍH, brd, J = 4, 5 Hz) , 8, 57 (ÍH, brs) .
Ejemplo 54: Preparación de [3- [2- (3, 5-dimetoxi-benciloximetil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil] -piridin-3-ilmetil-amina : El compuesto del título se obtuvo de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 52 en forma de un aceite incoloro. FAB-MS: m/z 477 (MH+) : XH-NMR (CDCI3) : d 1,97 (2H, m) , 2,22 (3H, s), 2,81 (ÍH, t, J = 6,9 Hz), 3,72 (6H, s), 3,77 (3H, s), 4,08 (ÍH, t, J = 5,9 Hz), 4,45 (2H, s), 4,50 (2H, s), 6,32 (ÍH, d, J = 2,5 Hz), 6,46 (ÍH, s), 6,47 (s, ÍH) , 6,52 (1H, d, J = 7,6 Hz); 6,97 (ÍH, d, J = 7,6 Hz), 7,06 (ÍH, d, J= 8,3Hz), 7,15 (lH,m), 7,58 (ÍH, d, J=6,7Hz), 8,41 (ÍH, dd, J=5Hz, 0,5Hz), 8,49 (ÍH, d, J = 0,5Hz).
Ejemplo 55: Preparación de isopropil- [3- (3-metil-2-fenetil sulfanilmeti1-benzofuran-4 -iloxi ) -propil ] -amina : a) Preparación de éster etilico del ácido 4- (3-isopropilamino-propoxi ) -3-metil-benzofuran-2-carboxí lico : A partir de éster etílico del ácido 4-hidroxi-3-metilbenzofuran-2-carboxílico (Josef G. Atkinson et al., Solicitud de patente Europea 0146243 (1985)) se preparó éster etílico del ácido 4- ( 3-isopropilamino-propoxi) -3metil-benzofuran-2-carboxílico de un modo similar a como se describe en los Ejemplos 5-a y 5-b. MALDITOF-MS: 320 (MH+) . b) Preparación de [4- ( 3-isopropilamino-propoxi ) -3-metil-benzofuran-2-il ] metanol : Este compuesto se obtuvo de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 10 a partir del compuesto anterior. ESI-MS: m/z 278 (MH") . c) Preparación de isopropil- [ 3- ( 3-metil-2-fenetil-sulfanilmetilbenzofuran-4-iloxi) -propil] -amina: A una solución de [ 4- ( 3-isopropilamino-propoxi) -3-metil-benzofuran-2-il]metanol (14 mg, 0,05 mmol) y fenetil mercaptano (10,3 mg, 0,075 mmol) en CH2- Cl2 anhidro (0,9 ml ) se añadió TFA (0,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (CH2-Cl2/MeOH = 100/1) para rendir el compuesto deseado (15 mg, 74%). FAB-MS: m/z 398 (MH+); 2H-NMR (CDC13) : d 1,11 (6H, d, J = 6,2 Hz), 2,05 (2H, m) , 2,34 (3H, s), 2,61-2,96 (7H, m) , 3,80 (2H, s), 4,11 (2H, m) , 6,56 (ÍH, m) , 6,95-7,28 (7H, m) .
Ejemplo 56: Preparación de [3- (3-metil-2-fenetilsulfanilmetil-benzofuran-4 -iloxi) propil ] -piridin-3-ilmetil-amina : A una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 11 (20 mg, 0,06 mmol) y fenetil mercaptano (30 mg) en CH2-C12 anhidro (0,9 ml ) se añadió ácido trifluoroacético (TFA, 0,2 ml ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH = 100/1) para rendir el compuesto deseado (26 mg, 95%) en forma de un aceite incoloro. FAB-MS: m/z 446 (MH+) ; :H-NMR (CDCI3) : d 2,10 (2H, m) , 2,32 (3H, s), 2,792-2,97 (6H, m) , 3,54 (2H, s), 3,85 (2H, s), 3,90 (2H, s), 6,63 (ÍH, d, J = 7,6 Hz), 7,09-7,30 (3H, m) , 7,71 (ÍH, d, J=7.8 Hz), 8,55 (ÍH, d,J=2,0 Hz) 8,62 (ÍH, s).
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 57 a 60 se prepararon de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 56.
Ejemplo 57: Preparación de [3- (3-metil-2-fenilsulfanilmetil-benzofuran-4-iloxi) propil] -piridin- 3- ilmetil-amina : ESI-MS: m/z 419 (MH+); XH-NMR (CDC13) : d 1,99 (-3H, s), 2,03 (2H, q, J=6, 3 Hz), 2,91 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,87 (2H, s), 4,09 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,13 (2H, s), 6,55 (ÍH, d, J=7,6 Hz), 7,02 (ÍH, dd, J=8,9 Hz, 0,7 Hz), 7,12 (ÍH, dd, J=7,6 Hz, 8,9 Hz), 7,20-7,40 (6H, m) , 7,68 (ÍH, d, 7,Hz), 8,50 (1H, dd, J=l,7 Hz, 4.6 Hz), 8,57 (ÍH, d, J=l .7 Hz) .
Ejemplo 58: Preparación de { 3- [2- (4-cloro-fenilsulfanilmetil ) -3-metil-benzofuran-4-iloxi ] -propil] } -piridin- 3- ilmetil-amina : ESI-MS: m/z 453 (MH+); aH-NMR (CDC13) : d 1,98- 2,09 (5H, m) , 2,86 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,83 (2H, s), 4,10 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=7,3 Hz), 6,57 (ÍH, d, J=7,6 Hz), 7,01 (ÍH, dd, J=8,9 Hz, 0,7 Hz), 7,13 (ÍH, dd, J=7,6 Hz, 8,1 Hz), 7,20-7,31 (5H, m) , 7,65 (ÍH, d, 7,6 Hz), 8,50 (ÍH, dd, J=l,7 Hz, 4,6 Hz), 8,56 (ÍH, d, J=l,7 Hz).
Ejemplo 59: Preparación de { 3- [2- (4-cloro-bencilsulfanilmetil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi ] -propil } -piridin- 3-ilmetil-amina: ESI-MS: m/z 467 (MH+); 2H-NMR (CDC13): d 2,05 (2H, quinteto, J=6,3 Hz), 2,17 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,67 (2H, s), 3,69 (2H, s), 3,84 (2H, s), 3,69 (2H, t, J=7,3 Hz), 6,58 (ÍH, d, J=7,6 Hz), 7,02 (ÍH, dd, J=8,9 Hz, 0,7 Hz), 7,12-7,30 (6H, m) , 7,65-7,69 (ÍH, m) , 8,49 (ÍH, dd, J=l,7 Hz, 4,6 Hz), 8,56 (ÍH, d, J=l, 7 Hz) .
Ejemplo 60: Preparación de [ 3- (2-etilsulfanilmetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi) propil] -piridin-3-ilmetil-amina : ESI-MS: m/z 371 (MH"); XH-NMR (CD30D) : d 1,20 (3H, t, J=7,58 Hz), 2,07 (2H, quinteto, J=7,3 Hz), 2,12 (3H, s), 2,54 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,87 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,80 (2H, s), 3,87 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=7,3 Hz), 6,64 (ÍH, d, J=7,6 Hz), 6,94 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,11 (ÍH, dd, J=7,6 Hz, 7,6 Hz), 7,37 (ÍH, dd, J=5,28 Hz, 7,92 Hz), 7,82-7,85 (ÍH, m) , 8,42 (ÍH, dd, J=l,7 Hz, 4,6 Hz), 8,52 (ÍH, d, J=l,7 Ejemplo 61: Preparación de (RS) - [3- [3-metil-2- (2-fenil-etilsul finílmetil) -benzof ran-4 -iloxi] -propil]-piridin-3-ilmetil-amina : A una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 56 (20 mg, 0,04mmol) en CH2C12/TFA (8/2) (1 ml ) se añadió m-CPBA (14 mg, 80%, 0,06 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (CH2-Cl?/MeOH = 100/1) para rendir el compuesto deseado (7,5 mg, 36%) en forma de un aceite incoloro. FAB-MS: m/z 463 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 1,97 (2H, m) , 2,24 (3H, s), 2,81 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,88-3,07 (4H, m) , 3,77 (2H, s), 4,04-4,10 (4H, m) , 6,52 (ÍH, d, J = 7,6 Hz), 6,91 (ÍH, d, J = 7,6 Hz), 7,05-7,22 (7H, m) , 7,58 (ÍH, d, J = 7,8Hz), 8,41 (ÍH, brd, J = 4,5 Hz), 8,48 (ÍH, brs).
Ejemplo 62: Preparación de ácido 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-i lmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carboxílico (2-ciclohexil-etil) -amida: a) Preparación de ácido 4- (3-bromo-propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxí lico : Ester etílico del ácido 4- ( 3-Bromo-propoxi ) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico (27,3 g) , el compuesto descrito en el Ejemplo 5-a, se disolvió en THF (546 ml) y se enfrió a 0°C. A la solución se añadió LiOH.H 0 (6,72 g) , agua (410 ml ) y MeOH (135 ml ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante siete horas. A la mezcla de reacción se añadió HCl 1 N (133 ml). Después de evaporar el disolvente orgánico, la mezcla se mezcló con acetato de etilo (1,400 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó para rendir agujas incoloras. Las agujas incoloras se lavaron con acetato de etilo-hexano (2: 8) para obtener ácido 4- (3-bromo-propoxi) -3-metilbenzofuran-2carboxílico_ puro (28,3 g) . FAB-MS: m/z 312 (M+); XH-NMR (CDC13) : d 2,43 (2H, quinteto, J=6, 5 Hz), 2,78 (3H, s), 3,66 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,25 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,67 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,17 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,38 (ÍH, t, J=8 Hz). b) Preparación de ácido 4- ( 3-bromo-propoxi ) -3-metil-benzofuran-2-carboxí lico (2-ciclohexil-etil) -amida: Ácido 4- ( 3-Bromo-propoxi ) -3-metil-benzof ran-2-carboxílico (1 g) fue sometido a reflujo en cloruro de tionilo (10 ml) durante tres horas. El cloruro de tionilo se evaporó hasta sequedad y el residuo se disolvió en di-clorometano seco (15 ml). A la solución se añadió 2-ciclohexiletilamina (405 mg) en diclorometano seco (5 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice (diclorometano) . El producto principal se cristalizo a partir de hexano para rendir ácido 4(3-bromo-propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico (2-ciclohexil-etil) amida en forma de agujas incoloras (930 mg) . FAB-MS: m/z 442 (M+); XH-NMR (CDC13): d 0,85-1,85 (13H, m) , 2,41 (2H, quinteto, J=6, 5 Hz), 2,78 (3H, s), 3,45 (2H, m) , 3,65 (2H, t, J=6, 5 Hz), 4,22 (2H, t, J= 6,5 Hz), 6,53 (ÍH, t, J=6 Hz), 6,65 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,05 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,29 (ÍH, t, J=8 Hz). c) Preparación de ácido 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } benzofuran-2-carboxílico (2-ciclohexil-etil ) -amida: Ácido 4- ( 3-Bromo-propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico (2-ciclohexiletil) -amida (100 mg) y 3-picolilamina (250 µl) se disolvieron en 1-metilpirrolidona (2 ml ) y se calentaron a 100°C durante dos horas. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro amónico y agua. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatrografía en columna en gel de sílice (diclorometano-MeOH) para rendir ácido 3- metil-4-{3 [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi } -benzof uran-2-carboxílico (2-ciclohexil-etil) -amida.
ESI-MS: m/z 450 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 0,85-1,85 (13H, m) , 2,05 (2H, quinteto, J=6, 5 Hz), 2,72 (3H, s), 2,90 (2H, t, J=6,5 Hz) , 3,46 (2H, m) , 3,85 (2H, s) , 4,15 (2H, t, J=6,5 Hz) , 6,53 (ÍH, t, J=6 Hz) , 6,62 (ÍH, d, 8 Hz) , 7,01 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,26 (2H, m) , 7,68 (ÍH, dd, J= 1,5 Hz, 8 Hz) , 8,49 (ÍH, br d, J=3,5 Hz) , 8,56 (ÍH, br s) .
Ejemplo 63: Preparación de ácido 3-metil-4- ( 3-pirrolidin-l-il-propoxi ) -benzofuran-2 -carboxí lico (2-ciclohexil-etil ) amida : Este compuesto se obtuvo a partir de ácido 4- (3-bromo-propoxi ) -3-metilbenzofuran-2-carboxílico (2-ciclohexil-etil) -amida de un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 62, ESI-MS: m/z 413 (MH+); XH-NMR (CDCI3) : d 0,85-1,85 (17H, m) , 2,12 (2H, quinteto, J=6 Hz), 2,60 (4H, m) , 2,73 (2H, t, J=6 Hz), 2,78 (3H, s), 3,47 (2H, m) , 4,14 (2H, t, J= 6 Hz), 6,53 (ÍH, t, J=6 Hz), 6,62 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,00 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,26 (ÍH, t, J=8 Hz) .
Ejemplo 64: Preparación de éster etílico del ácido 4-[[4- (3-terc-butilamino-propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carbonil] -amino] -benzoico A una solución agitada de éster etílico del ácido 4 (3-terc-butilamino-propoxi) -3-metilbenzofuran-2-carboxílico (1938 mg) , el compuesto descrito en el Ejemplo 5-b, en metanol (15 ml ) se añadió sodio hidróxido acuoso 1,0 N (8,70 ml) a temperatura ambiente. Después de 5 horas la mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de ácido clorhídrico 1,0 N acuoso (8,70 ml) y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para rendir un sólido blanco (2,33 g) . A este sólido se añadió diclorometano (50 ml) y cloruro de tionilo (25 g) . Después de 9 horas a temperatura de reflujo la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad para rendir un sólido blanco (2,58 g) el cual era la mezcla de hidrocloruro de cloruro de ácido 4- (3-terc-buti laminopropoxi ) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico y cloruro de socio. La mezcla (50 mg) obtenida anteriormente y etilo 4-aminobenzoato (45,8 mg) se disolvieron en N,N-dimetil-formamida (2 ml ) y se agitó a 50°C durante 15 horas. Se añadió a la mezcla agua (2 ml) y diclorometano (2 ml ) y la capa orgánica se separó.
Después de la evaporación del disolvente bajo presión reducida, el producto crudo se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice (Fuji Silysia, DU-3050) empleando una mezcla 3:2 de n-hexano y acetato de etilo como eluyente para rendir éster etílico del ácido 4- [ [ 4- ( 3-terc-butilamino-propoxi ) -3-metilbenzofuran-2-carbonil] -amino] -benzoico (20 mg) en forma de agujas incoloras. EI-MS: m/z 452 (M+) ; NMR (CDC13) : d 1,12 (9H, s), 1,40 (3H, t, J= 7,26 Hz), 2,04 (2H, quinteto, J= 4,94 Hz), 2,83 (2H, t, J= 7,25 Hz), 2,85 (3H, s), 4,18 (2H, t, J= 5,93 Hz), 4,38 (2H, q, J= 7,26 Hz), 6,67 (ÍH, d, J=7,92 Hz), 7,08 (ÍH, d, J=8,24 Hz), 7,34 (ÍH, t, J= 8,25 Hz), 7,79 (2H, d, J=8,58 Hz), 8,06 (2H, d, J=8,58 Hz), 8,44 (ÍH, brs) .
Ejemplo 65: Preparación de éster etílico del ácido 2- [4- (3-terc-buti lamino-propoxi ) - 3-met il-benzofuran-2-carbonill-amino] -benzoico Empleando etilo 2-aminobenzoato en lugar de etilo 4-aminobenzoato, el compuesto del título se preparó de un modo análogo a como se describe en el Ejemplo 64, Aceite viscoso incoloro. EI-MS: m/z 452 (M") ; NMR (CDCI3) : d 1,12 (9H, s), 1,46 (3H, t, J=7,26 Hz), 2,04 (2H, quinteto, J=6, 60 Hz), 2,84 (2H, t, J=7,25 Hz), 2,86 (3H, s), 4,17 (2H, t, J=5, 93 Hz), 4,47 (2H, q, J=6,92 Hz), 6,65 (ÍH, d, J=7,92 Hz), 7,12 (ÍH, t, J=6, 63 Hz), 7,18 (ÍH, d, J=8,58 Hz), 7,32 (ÍH, t, J= 8,25 Hz), 7,57 (ÍH, t, J=6,93 Hz), 8,10 (ÍH, d, J=6, 60 Hz), 8,89 (ÍH, d, J=8,57 Hz), 12,07 (ÍH, brs).
Ejemplo 66: Preparación de ácido 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-i lmetil ) -amino] -propoxi } benzofuran-2-carboxí lico (2, 4difluorofenil) -amida: Se obtuvo cloruro de 4-Bromopropoxi-3-metil-benzofuran-2-carbonilo por reflujo del ácido carboxílico en Ejemplo 62-a en cloruro de tionilo. Este cloruro de ácido (166 mg) , 2 , 4-difluoroanilina (71 mg) y trietilamina (61 mg) en diclorometano se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en etanol (5 ml ) . La solución se calentó con 3-metilamino-piridina (541 mg) a 80°C durante 18 horas. La mezcla se paró por solución saturada de cloruro amónico, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina y se secó sobre sulfato sódico. La solución se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice (diclorometano/metanol) para rendir un sólido violeta (142 mg, 63%): FAB-MS: m/z 452 (MH"); lE-NMR (CDC13) : d 2,09 (2H, t, J=6, 3 Hz, CH2 ) , 2,76 (3H, s, CH3), 2,90 (2H, t, J=6,3 Hz, NCH2), 3,86 (2H, s, NCH2 ) , 4,18 (2H, t, J=6,3 Hz, OCH2 ) , 6,66 (ÍH, d, J=8,3 Hz, Ar-H) , 6,92 (2H, , 2xAr-H) ; 7,10 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 7,22 (2H, m, 2xAr-H) , 7,33 (ÍH, t, J=8,3 Hz, Ar-H), 7,67 (ÍH, m, Ar-H), 8,48 (ÍH, m, ArH), 8,58 (ÍH, br, Ar-H). Los siguientes compuestos del Ejemplo 67 a Ejemplo 74 se prepararon de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 66, Ejemplo 67: Preparación de ácido 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carboxílico (2, 3, 4-trifluorofenil ) -amida: Sólido incoloro. FAB-MS: m/z 470 (MH+) ; 2H-NMR (CDCI3) : d 2,08 (2H, m, CH2 ) , 2,76 (3H, s, CH3), 2,90 (2H, t, J=6,9 Hz, NCH2), 3,85 (2H, s, NCH2 ) , 4,18 (2H, t, J=6,3 Hz, OCH2), 6,65 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 6,96 (ÍH, m, Ar-H), 7,09 (ÍH, d, J=8,3 Hz, Ar-H), 7,22 (ÍH, m, Ar-H), 7,34 (ÍH, t, J=8,3 Hz, Ar-H), 7,68 (ÍH, m, Ar-H) , 8,20 (ÍH, m, Ar-H), 8,40 (ÍH, br, Ar-H), 8,50 (ÍH, d, J=5,0 Hz, Ar-H), 8,57 (ÍH, br, Ar-H).
Ejemplo 68: Preparación de ácido 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2 -carboxí lico (2fluorofenil) -amida: Agujas incoloras. FAB-MS: m/z 434 (MH+) ; 2H-NMR (CDC13) : d 2,09 (2H, tt, J=6, 3 Hz, 5,9 Hz CH2 ) , 2,77 (3H, s, CH3), 2,93 (2H, t, J=6, 9 Hz, NCH2 ) , 3,86 (2H, s, NCH2), 4,18 (2H, t, J=5, 9 Hz, OCH2), 6,66 (ÍH, d, J=7,9 Hz, ArH), 7,04-7,25 (5H, m, 5xAr-H) , 7,33 (ÍH, t, J=8,3 Hz, Ar-H), 7,68 (ÍH, d, J=7,6 Hz, Ar-H), 8,46-8,57 (3H, m, 3xAr-H) .
Ejemplo 69: Preparación de ácido 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-metil ) -amino] -propoxi} -benzo furan-2-carboxílico ( 4-morfolin-4-il-fenil ) -amida: Aceite amarillo. FAB-MS: m/z 501 (MH+) ; ^-NMR (CDCI3) : d 2,05 (2H, tt, J=6, 9 Hz, 5,9 Hz, CH2), 2,75 (3H, s, CH3), 2,89 (2H, t, J=6, 9 Hz, NCH2), 3,14 (4H, t, J=4,6 Hz, 2xNCH2), 3,84 (2H, s, NCH2 ) , 3,86 (4H, t, J=4,6 Hz, 2xOCH2), 4,16 (2H, t, J=5,9 Hz, OCH2 ) , 6,64 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 6,92 (2H, dt, J=2,0 Hz, 6,9 Hz, 2xAr-H) , 7,18-7,25 (ÍH, m, Ar-H), 7,30 (ÍH, t, J=8,3 Hz, Ar-H), 7,60 (2H, dd J=2,0 Hz, 7,6 Hz, 2xAr-H) , 7,69 (ÍH, dt, J=2,0 Hz, 7,6 Hz, Ar-H), 8,27 (ÍH, br, NH) , 8,48 (ÍH, d, J=3,6 Hz, Ar-H), 8,55 (ÍH, br, Ar-H).
Ejemplo 70: Preparación de ácido 3-metil-4- ( 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carboxílico benzo [ 1.3] dioxol-5-il amida: Aceite incoloro. FAB-MS: m/z 460 (MH"); XH-NMR (CDC13) : d 2,07 (2H, tt, J=6,2 Hz, 6,6 Hz, CH2 ) , 2,75 (3H, s, CH3), 2,89 (2H, t, J=6,6 Hz, NCH2 ) , 3,85 (2H, s, NCH2), 4,17 (2H, t, J=6,2 Hz, OCH2 ) , 5,97 (2H, s, OCH20), 6,64 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 6,79 (2H, d, J=8,3 Hz, 2xAr-H), 6,99 (ÍH, dd, J=2,3 Hz, 8,3 Hz, Ar-H), 7,06 (ÍH, d, J=7,9Hz, Ar-H), 7,13-7,25 (ÍH, m, Ar-H), 7,31 (ÍH, t, J=8,3 Hz, Ar-H), 7,42 (ÍH, d, J=2,3 Hz, Ar-H), 7,67 (ÍH, dt, J=2,0 Hz, 7,9 Hz, Ar-H), 8,23 (ÍH, br, NH) , 8,49 (ÍH, dd, J=5, 0 Hz, 1,7 Hz, Ar-H), 8,57 (ÍH, d, J=l, 7 Hz, Ar-H) .
Ejemplo 71: Preparación de ácido 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carboxí lico (3,5-dimetoxi-fenil) -amida: Aceite incoloro. FAB-MS: m/z 476 (MH+); XH-NMR (CDCI3) : d 2,06 (2H, tt, J=6, 3 Hz, 6,6 Hz, CH2 ) , 2,77 (3H, s, CH3), 2,90 (2H, t, J=6, 9 Hz, NCH2 ) , 3,83 (6H, s, 0CH3), 3,85 (2H, s, NCH2 ) , 4,18 (2H, t, J=6, 3 Hz, OCH2 ) , 6,28 (ÍH, t, J=2,3 Hz, Ar-H), 6,66 (ÍH, d, J=7,6 Hz, Ar-H) , 6,96 (2H, d, J=2,3 Hz, 2xAr-H) , 7,08 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 7,21-7,24 (ÍH, m, Ar-H), 7,23 (ÍH, t, J=8,3 Hz, Ar-H), 7,68 (ÍH, dt, J=8,3 Hz, 2,3 Hz, Ar-H), 8,27 (ÍH, br, NH) , 8,49 (ÍH, dd, J=4,6 Hz, 1,6 Hz, Ar-H), 8,57 (ÍH, d, J=2,0 Hz, Ar-H).
Ejemplo 72: Preparación de ácido 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-i lmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carboxilico fenil-amida : Aceite incoloro. FAB-MS: m/z 416 (MH+); 2H-NMR (CDC13) : d 2,10 (2H, tt, J=6, 3 Hz, 6,6 Hz, CH2 ) , 2,76 (3H, s, CH3), 2,91 (2H, t, J=6, 6 Hz, NCH2 ) , 3,86 (2H, s, NCH2), 4,17 (2H, t, J=5, 9 Hz, OCH2 ) , 6,64 (ÍH, d, J=8,3 Hz, Ar-H), 7,07 (ÍH, d, J=8,3 Hz, Ar-H), 7,15 (ÍH, t, J=7,3 Hz, ArH), 7,21-7,24 (ÍH, m, Ar-H), 7,30 (ÍH, d, J=8,3 Hz, Ar-H), 7,38 (2H, t, J=8,3 Hz, 2xAr-H) , 7,70 (3H, d, J=7,9 Hz, 3xAr-H), 8,31 (ÍH, br, NH) , 8,50 (ÍH, d, J=3,6 Hz, Ar-H), 8,58 (ÍH, br, Ar-H).
Ejemplo 73: Preparación de ácido 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-i lmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carboxí lico ( 4-cloro-fenil) -amida: Sólido incoloro. FAB-MS: m/z 450 (MH"); 2H-NMR (CDC13) : d 2,08 (2H, tt, J=6, 6 Hz, 6,6 Hz, CH2 ) , 2,74 (3H, s, CH3), 2,90 (2H, t, J=6, 9 Hz, NCH2 ) , 3,86 (2H, s, NCH2), 4,18 (2H, t, J=5, 9 Hz, 0CH2 ) , 6,66 (ÍH, d, J=7,9 Hz, ArH), 7,08 (ÍH, d, J=8,3 Hz, Ar-H), 7,26-7,36 (4H, m, 4xAr-H) , 7,66 (2H, dt, J=8,6 Hz, 1,7 Hz, 2xAr-H) , 7,74 (ÍH, dd, J=7,9 Hz, 1,6 Hz, Ar-H), 8,46 (ÍH, d, J=4,3 Hz, Ar-H), 8,52 (ÍH, br, Ar-H).
Ejemplo 74: Preparación de ácido 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi }-benzofuran-2-carboxílico (2-cloro-fenil) -amida: Sólido incoloro. FAB-MS: m/z 450 (MH+); ^-NMR (CDCI3) : d 2,11 (2H, tt, J=6, 6 Hz, 6,6 Hz, CH2 ) , 2,74 (3H, s, CH3), 2,91 (2H, t, J=6,6 Hz, NCH2 ) , 3,86 (2H, s, NCH2), 4,19 (2H, t, J=5, 9 Hz, OCH2 ) , 6,67 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 7,07-7,14 (2H, m, 2xAr-H) , 7,28-7,36 (4H, m, 4xAr-H) , 7,44 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 7,75 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 8,46-8,54 (2H, m, 2xAr-H) .
Ejemplo 75: Preparación de ácido ( 3-metil-4- { 3- [piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il fosfórico dietil éster: a) Preparación de 2-bromo-4- (3-bromo-propoxi) -3-meti1-benzofurano : A una solución de ácido 4- (3-bromo-propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico (el compuesto descrito en el Ejemplo 62-a, 1,5 g) y trietilamina (0,756 9) en diclorometano (4 ml) se añadió bromoperbromuro de piridinio (1,95 g) a 0°C. Después de 3 horas, se añadió solución saturada de NH4C1 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (dos veces) . La capa orgánica se lavó con solución salina y se secó sobre Na2SÜ4. Después de la filtración, el disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se cromatografió con gel de sílice (hexano) para rendir un sólido amarillo pálido (1,41 g, 81%): EI-MS: m/z 348 (M+); 1H-NMR (CDC13) : d 2,30 (3H, s, CH3), 2,38 (2H, tt, J=6,3 Hz, 5,9 Hz, CH2 ) , 3,63 (2H, t, J=6,3 Hz, NCH2), 4,20 (2H, t, J=5,9 Hz, OCH2 ) , 6,63 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 7,02 (ÍH, dd, J=0,6 Hz, 8,3 Hz, Ar-H) , 7,12 (ÍH, d, J=8,3 Hz, Ar-H). b) Preparación de [ 3- (2-bromo-3-metil-benzofuran-4-iloxi) -propil] -piridin-3-ilmetil amina: 2-Bromo-4- ( 3-bromo-propoxi ) -3-metil-benzofurano (348 mg) se trató con solución de 3-picolilamina 10% en etanol (2 ml) a 70°C durante 18 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con sat. NH4C1 solución, solución salina y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración, el filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice empleando diclorometano-metanol como un eluyente. Se obtuvo un aceite amarillo (167 mg, 45%). FAB-MS: m/z 375 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 2,01 (2H, tt, J=6,9 Hz, 5,9 Hz, CH2 ) , 2,21 (3H, s, CH3), 2,84 (2H, t, J=6,9 Hz, NCH2), 3,80 (2H, s, NCH2 ) , 4,09 (2H, t, J=5, 9 Hz, OCH2), 6,57 (ÍH, d, J=8,3 Hz, Ar-H), 6,97 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 7,09 (ÍH, t, J=7,9 Hz, Ar-H), 7,15-7,20 (ÍH, m, Ar-H), 7,65 (ÍH, d, J=7,9 Hz, Ar-H), 8,47 (ÍH, d, J=5,0 Hz, Ar-H), 8,54 (ÍH, s, Ar-H). c) Preparación de ácido (3-metil-4- { 3- [piridin-3-i lmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il fosfórico dietil éster: Se sometieron a reflujo [ 3- (2-Bromo-3-metilbenzofuran-4-iloxi) -propil] -piridin-3-ilmetilamina (7 mg) , trietilfosfito (33 mg) , tetraquis (trifenilfosfina) paladio (6 mg) y trietilamina (0,5 mg) en tolueno (1 ml ) durante 18 horas bajo atmósfera de argón. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante TLC preparativa en gel de sílice (diclorometano / metanol / amoníaco agua =100/10/1) para rendir un aceite amarillo pálido (3 mg, 35%). FAB-MS: m/z 433 (MH+); XH-NMR (CD3OD) : d 1,34 (6H, t, J=6, 8 Hz, 2xCH3), 2,12 (2H, t, J=7,3 Hz, CH2), 2,54 (3H, d, J=2,0 Hz, CH3), 2,90 (2H, t, J=7,3 Hz, NCH2), 4,11-4,16 (2H, m, 0CH2), 4,18 (4H, q, J=6,8 Hz, 2xOCH2), 6,76 (ÍH, d, J=7,8 Hz, Ar-H), 7,08 (ÍH, d, J=8,3 Hz, Ar-H), 7,34 (ÍH, t, J=8,3 Hz, Ar-H), 7,37-7,40 (1H, m, Ar-H), 7,86 (ÍH, d, J=7,8 Hz, Ar-H), 8,45-8,55 (2H, m, 2xAr-H) .
Ejemplo 76: Preparación de ácido (3-metil-4- { 3- [piridin-3-i lmetil ) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-ilo fosfórico diiso-propil éster: Este compuesto se preparó de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 75. Aceite amarillo. FAB-MS: m/z 461 (MH+); XH-NMR (CD3OD): 6 1,24 (6H, d, J=6,l Hz, 2xCH3), 1,27 (3H, d, J=6, 4 Hz, CH3), 1,37 (3H, d, J=6,l Hz, CH3), 2,08 (2H, m, CH2 ) , 2,54 (3H, d, J=2,4-hz, CH3), 2,84 (2H, t, J=5, 9 Hz, CH2N) , 3,84 (2H, s, NCH2), 4,17 (2H, t, J=5,9 Hz, CH20), 4,38 (ÍH, m, >CH0-), 4,68 (ÍH, , - >CHO- ) , 6,74 (ÍH, d, J=8,l Hz, Ar-H) , 7,06 (ÍH, d, J=8,3 Hz, Ar-H), 7,33 (ÍH, t, J=7,8 Hz, Ar-H), 7,40 (ÍH, m, Ar-H), 7,83 (ÍH, m, Ar-H), 8,40 (ÍH, br, Ar-H), 8,56 (ÍH, br, Ar-H).
Ejemplo 77: Preparación de éster etílico del ácido 2-{4-[3- ( terc-butilamino) -propoxi ] -3-metil-benzofuran-2-il ] oxazol-4carboxilico : A una solución agitada de ácido 3-metil-4- [ 3- ( terc-butilamino) -propoxi] benzofuran-2-carboxí lico amida (134 mg) en dioxano (1 ml) se añadió sodio hidróxido 1,0 N acuoso (1 ml) y bencilo cloroformato (69 µl) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de la evaporación del disolvente bajo presión reducida el residuo se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice empleando una mezcla 1:1 de n-hexano y acetato de etilo como un eluyente para rendir ácido 4- [ 3- (benciloxicarbonil-terc-buyil-amino) propoxi] -3-meti1-benzofuran-2-carboxí lico amida en forma de una placa incolora (163 mg) . FAB-MS: m/z 439 (MH+) . Ácido 4- [3- (Benciloxicarbonil-terc-butil-a ino) -propoxi] -3-metilbenzofuran-2-carboxí lico amida (51 mg) en tetrahidrofurano (0,5 ml ) se trató con bicarbonato de sodio (49 mg) y bromopiruvato de etilo (21 µl) seguido por anhídrido trifluoroacético (50 µl) como se describe en J. S. Panok et al., J. Org. Cem., (1996), 61, 6496 para rendir éster etílico del ácido 2- [4- [3- (benciloxicarbonil-terc-butilamino) -propoxi] -3-metil-benzofuran-2-il } -oxazol-4-carboxílico en forma de un aceite viscoso amarillo pálido (54 mg) . FAB-MS: m/z 535 (MH+) . El éster etílico del ácido 2-{4-[3- (Benciloxicarbonil-terc-butil-amino) -propoxi] -3-metilbenzofuran-2-il } -oxazol-4-carboxílico (20 mg) en metanol (5 ml ) se trató con una cantidad catalítica de 10% paladio sobre carbón bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la filtración, evaporación y purificación mediante cromatrografía en columna en gel de sílice empleando una mezcla 10:1 de diclorometano y metanol como un eluyente, se obtuvo éster etílico del ácido 2- { 4- [3- (tert-butilamino) -propoxi] -3-metil-benzo furan-2-il }-oxazol-4-carboxílico en forma de un sólido blanco (8 mg) . FABMS: m/z 401 (MH+) ; NMR (DMSO-d : d 1,29 (9H, s), 1,32 (3H, t, J= 7,26 Hz), 2,15 (2H, m) , 2,75 (3H, s), 3,09 (2H, t-lique) , 4,24 (2H, t, J= 5,94 Hz), 4,34 (2H, q, J= 7,26 Hz), 6,86 (ÍH, d, J=8,25 Hz), 7,26 tlH, d, J=8,25 Hz), 7,41 (ÍH, t, J= 8,25 Hz).
Ejampio 78: Preparación de éster etílico del ácido 2- (3-metil-4{3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi }-benzofuran-2-il ) oxazol-4-carboxí lico : Se trató ácido 4-Aliloxi-3-metil-benzofuran-2-carboxílico amida (3370 mg) en tetrahidrofurano (60 ml ) con bicarbonato de sodio (5,58 g) y bromopiruvato de etilo (2,20 ml) seguido por anhídrido trifluoroacético (5,63 ml) para rendir éster etílico del ácido 2- (4-aliloxi-3-metil-benzofuran-2-il) -oxazol-4-carboxí lico en forma de un sólido blanco [2443 mg, EI-MS: m/z 327 (M")] como se menciona en el Ejemplo 77. Se agitó éster etílico del ácido 2- ( 4-Aliloxi- 3-metil-benzofuran-2-il) -oxazol-4-carboxílico (671 mg) en etanol acuoso 80% (60 ml ) en presencia de clorotris- ( trifenilfoscina) -rodio (63 mg) y trietilenodiamina (32 mg) a 90°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre ácido clorhídrico ÍN acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina y se secaron sobre sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente bajo presión reducida rindió éster etílico del ácido 2- ( 4-hidroxi-3-metil-benzofuran-2-il) -oxazol-4-carboxílico en forma de un sólido blanco (480 mg) . EI-MS: m/z 287 (M+) .
El éster etílico del ácido 2- (4-Hidroxi-3-metil-benzofuran-2-il ) -oxazol-4-carboxílico seguidamente se convirtió al compuesto del título de la misma manera que se describe en los Ejemplos 1-f y 1-g. Sólido amarillo pálido. FAB-MS: m/z 436 (MH") ; NMR (CDC13): d 1,42 (3H, t, J= 6,93, 2,08 (2H, quinteto, J= 6,60 Hz), 2,73 (3H, s), 2,89 (2H, t, J= 6,93 Hz), 3,84 (2H, s), 4,18 (2H, t, J= 5,94 Hz), 4,43 (2H, q, J= 7,26 Hz), 6,64 (ÍH, d, J=7,92 Hz), 7,12 (ÍH, d, J=8,25 Hz), 7,15-7,35 (2H, m) , 7,66 (ÍH, brs, J=7,92 Hz), 8,30 (ÍH, s), 8,48 (ÍH, dd, J=l,32 Hz, 4,62 Hz), 8,57 (ÍH, d, J=2,31 Hz).
Ejampio 79: Preparación de (4-metil-piperazin-l-il) - [2- (3-metil-4{3-[ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il ) oxazol-4-il] -metanona: El éster etílico del ácido 2- ( 3-Metil-4- { 3-[ (piridin3-ilmetil ) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il) oxazol-4carboxílico (397 mg) en N, N-dimetilformamida (5 ml ) se añadió a una suspensión de poliestireno N-[4-(4-nitrofenoxicarbonil-oximetil) -fenoxiacetil ] -N-metil-aminometilado (tasa de carga=0,58 mmolig: 3025 mg) en N, N-dimetilformamida (20 ml ) y trietilamina (0,3 ml ) y la mezcla se agitó a 65 °C durante 2 dias. La resina resultante se lavó con N, N-dimetilformamida, diclorometano y metanol sucesivamente y se secó bajo presión reducida (3254 ma : tasa de carga calculada para el sustrato = 0,23 mmol/g) . La resina amarilla obtenida anteriormente (3254 mg) se suspendió en dioxano (30 ml ) y se trató con sodio hidróxido l,ON acuoso a temperatura ambiente durante 18 horas. El punto final de la reacción se determinó mediante análisis de cromatrografía líquida espectrometría de masas (LCMS) de un producto escindido a partir de una alícuota de la resina por ácido trifluoroacético 10% en diclorometano. Después de finalizar la hidrólisis, la resina se lavó sucesivamente con N, N-dimetilformamida, diclorometano y metanol y se secó bajo presión reducida para rendir N-{3-[2-(4-carboxioxazol-2-il ) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] propil ] - 3-picolilamina unida a través de nitrógeno a poliestireno N- ( -hidroximetllfenoxiacetil ) -N-metil-aminometilado formando un enlace carbamoílo. El producto se obtuvo en forma de un sólido naranja claro (3142 mg) .
A la suspensión del ácido carboxílico unido al polímero (60 mg) en l-metil-2-pirrolidinona (500 µl) se añadió N-metil-piperazina (12 µl), 2- ( lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU: 76 mg) , 4-dimetilaminopiridina (20 mg) y piridina (100 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 dias. Después de lavados sucesivos con N,N-dimetilformamida, diclorometano y metanol y secado bajo presión reducida, se añadió ácido trifluoroacético 10% en diclorometano (1 ml) y la suspensión se dejo reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. La filtración y la evaporación del filtrado rindió un producto crudo (12,7 mg) el cual seguidamente se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice (Fuji Silysia, DU-3050) empleando una mezcla 1000:10:1 de diclorometano, metanol y trietilamina como un eluyente para rendir (4-metil-piperazin-l-il) - [2- ( 3-metil-4-{ 3 [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il ) -oxazol-4-il ] -metanona (2,6 mg) en forma de un sólido blanco. FAB-MS: m/z 490 (MH+); NMR (CDC13): d 2,09 (2H, quinteto, J= 6,27 Hz), 2,36 (3H, s), 2,52 (4H, t, J= 4,95 HZ), 2,70 (3H, s), 2,91 (2H, t, J= 6,93 Hz), 3,82 (2H, brs), 3,86 (2H, s), 4,20 (2H, t, J= 5,94 Hz), 4,22 (2H, brs), 6,60 (ÍH, d, J=8,25 Hz), 7,14 (ÍH, d, J=8,25 Hz), 7,2-7,4 (2H, m) , 7,68 (ÍH, brs, J=7,92 Hz), 8,25 (ÍH, s), 8,49 (ÍH, dd, J=l,32 Hz, 4,62 Hz), 8,58 (ÍH, d, J=l, 98 Hz) . El procedimiento empleando el ácido carboxílico unido a polimero descrito en el Ejemplo 79 se repitió en el Ejemplo 80 al Ejemplo 84 empleando una amina apropiada en cada caso.
Ejemplo 80: Preparación de ácido 2- ( 3-metil-4- { 3- [ (piridin- 3-i lmetil ) -amino] -propoxi }-benzofuran-2-il) -oxazol-4-carboxílico isopropilamida: Sólido blanco. FAB-MS: m/z 449 (MH+); NMR (CDC13) : d 1,29 (6H, d, J=6,59 Hz), 2,09 (2H, quinteto, J= 6,6 Hz), 2,71 (3H, s), 2,91 (2H, t, J= 6,93 Hz), 3,86 (2H, s), 4,20 (2H, t, J=5, 94 Hz), 4,31 (ÍH, eight lines, J=6,60 Hz), 6,67 (ÍH, d, J=7,92 Hz), 6,90 (ÍH, d, J=8,24 Hz), 7,16 (ÍH, d, J=8,25 Hz), 7,1-7,4 (2H, m) , 7,68 (ÍH, dt, J= 7,59 Hz, 1,98 Hz), 8,28 (ÍH, s), 8,49 (ÍH, dd, J=l,65 Hz, 4,62 Hz), 8,58 (ÍH, d, J=l,98 Hz).
Ejemplo 81: Preparación de ácido (RS) -2- [3-metil-4-03-[ (pirdin- 3-ilmetil) -amino] -propoxi] benzo furan-2-il] -oxazol-4-carboxílico ( tetrahidro-furan-2-ilmetil ) amida: Sólido blanco. FAB-MS: m/z 491 (MH+) ; NMR (CDCI3) : d 1,5-1,7 (2H, m) , 1,85-2,05 (2H, m) , 2,09 (2H, quinteto, J= 6,27 Hz), 2,71 (3H, s), 2,91 (2H, t, J= 6,93 Hz), 3,42 (ÍH, m) , 3,7-4,0 (3H, m) , 3,86 (2H, s), 4,10 (2H, m) , 4,20 (2H, t, J= 6,27 Hz), 6,66 (ÍH, d, J=7,92 Hz), 7,15 (ÍH, d, J=8,25 Hz), 7,2-7,4 (2H, m) , 7,68 (ÍH, brs, J=7,92 Hz), 8,28 (ÍH, s), 8,50 (ÍH, dd, J=l,32 Hz, 4,62 Hz), 8,58 (ÍH, d, J=l,98 Hz) .
Ejemplo 82: Preparación de éster etílico del ácido (RS)-l-[2- [3-meti 1-4- [3- [ (piridin- 3- i lmetil ) -amino] -propoxi] -benzofuran-2-il] -oxazol- 4 -carboni1 ] -piperidina- 3-carboxilico : Sólido blanco. FAB-MS: m/z 547 (MH+); NMR (CDCI3) : d 1,25 (3H, t, J= 6,90 Hz), 1, 5-1,9 (4H, m) , 2,09 (2H, quinteto, J= 6,60 Hz), 2,65 (ÍH, m) , 2,71 (3H, s), 2,91 (2H, t, J= 6,93 Hz), 3,86 (2H, s), 4,15 (2H, q, J= 6,9 Hz), 4,19 (2H, t, J= 5,94 Hz), 6,66 (ÍH, d, J=7,92 Hz), 7,13 (ÍH, d, J=8,25 Hz), 7,15-7,3 (2H, m) , 7,68 (ÍH, dt, J= 7,92 Hz, 1,95 Hz), 8,23 (ÍH, s), 8,49 (ÍH, dd, J=l,65 Hz, 4,95 Hz), 8,58 (ÍH, d, J=l,98 Hz) .
Ejemplo 83: Preparación de [2- (3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmeril) amino] -propoxi } -benzofuran-2-il) -oxazol-4-il] -tiazolidin-3- i 1-metanona : Sólido blanco. FAB-MS: m/z 479 (MH+); NMR (CDCI3) : d 2,09 (2H, quinteto, J= 6,35 Hz), 2,70 (3H, s), 2,91 (2H, t, J= 6,60 Hz), 3,08 (ÍH, t-lique), 3,16 (ÍH, tuque), 3,86 (2H, s), 4,04 (ÍH, t-lique), 4,20 (2H, t, J= 5,94 Hz), 4,47 (ÍH, t-lique), 5,21 (ÍH, s), 6,66 (ÍH, d, J=7,92 Hz), 7,14 (ÍH, d, J=8,58 Hz), 7,2- 7,35 (2H, m) , 7,68 (ÍH, brs, J=7,59 Hz), 8,33 (ÍH, s), 8,49 (ÍH, dd, J=l,32 Hz, 4,95 Hz), 8,58 (ÍH, d, J=2,31 Hz) .
Ejemplo 84: Preparación de ácido 2- (3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il ) -oxazol-4-carboxílico (3, 5-difluoro-fenil ) -amida: Sólido blanco. FAB-MS: m/z 519 (MH") ; NMR (CDC13) : d 2,09 (2H, quinteto, J= 6,40 Hz), 2,73 (3H, s), 2,91 (2H, t, J= 6,75 Hz), 3,86 (2H, s), 4,21 (2H, t, J= 5,94 Hz), 6,62 (ÍH, d, J=8,91 Hz), 6,68 (ÍH, d, J=7,83 Hz), 7,17 (ÍH, d, J=8,37 Hz), 7,2-7,4 (5H, m) , 7,68 (ÍH, dt, J= 5,94 Hz, 2,97 Hz), 8,39 (ÍH, s), 8,49 (ÍH, dd, J=l,62 Hz, 5,13 Hz), 8,58 (ÍH, d, J=2,16 Hz), 8, 87 (ÍH, brs) .
Ejemplo 85: Preparación de éster etílico del ácido 2- (3-metil-4{3-[ (piridin-3-i lmetil ) -amino] -propoxi }-benzofuran-2-il)tiazol-4-carboxílico: A una solución de ácido 4-aliloxi-3-metil-benzofurar-2-carboxílico amida (430 mg) en tolueno (50 ml) y tetrahidrofurano (10 ml ) , se añadió reactivo de Lawessons (752 mg) . Después de calentar a 60°C durante 5 horas, la mezcla de reacción se vertió directamente sobre una cromatrografía en columna en gel de sílice y se eluyó mediante una mezcla 5:1 de n-hexano y acetato de etilo para rendir tioamida en forma de un sólido amarillo (424 mg) . Este producto se disolvió seguidamente en acetonitrilo (20 ml) y se añadió etilo bromopiruvato (400 pl) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 29 horas la mezcla de reacción se evaporó y se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice empleando una mezcla 5:1 de n-hexano y acetato de etilo como un eluyente para rendir éster etílico del ácido 2- (4-aliloxi-3-metil-benzofuran-2il ) -tiazol-4-carboxílico (156 mg) . FAB-MS: m/z 343 (MH+). El éster etílico del ácido 2- (4-Aliloxi-3-metil-benzofuran-2-il) -tiazol-4-carboxílico (28 mg) en acuoso etanol 80% (6 ml ) se agitó en presencia de clorotris (trifenilfosfina) rodio (3 mg) y trietilenodiamina (2 mg) a 90°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre ácido clorhídrico ÍN acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina y se secaron sobre sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente bajo presión reducida rindió éster etílico del ácido 2- ( 4-hidroxi-3-metilbenzofuran-2-il) -tiazol-4-carboxílico en forma de un sólido blanco (21 mgh. FAB-MS: m/z 304 (MH+) . El éster etílico del ácido 2- ( 4-Hidroxi-3-metil-benzofuran-2-il) -tiazol-4-carboxílico seguidamente se convirtió al compuesto del título de la misma manera que se describe en el Ejemplo 1-f y 1-g. Sólido blanco. FAB-MS: m/z 452 (MH+); NMR (CDC13): d 1,44 (3H, t, J=7,26 Hz), 2,09 (2H, quinteto, J= 6,27 Hz), 2,80 (3H, s), 2,91 (2H, t, J= 6,93 Hz), 3,85 (2H, s), 4,19 (2H, t, J=6, 27 Hz), 4,46 (2H, q, J=6, 92 Hz), 6,64 (ÍH, d, J=7,92 Hz), 7,10 (ÍH, d, J=8,25 Hz), 7,15-7,30 (2H, m) , 7,68 (ÍH, dt, J=7,59 Hz, 1,98 Hz), 8,12 (ÍH, s), 8,49 (ÍH, dd, J=l,65 Hz, 4,95 Hz), 8,58 (ÍH, d, J=l,98 Hz) .
Ejemplo 86: Preparación de ácido 2- [2- [ 3-meti1-4- [3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi] -benzofuran-2-il] -oxazol-4-il ] -tiazol-4-carboxílico etil éster: Una mezcla de éster etílico del ácido 2- (4-Aliloxi-3-metil-benzofuran-2-il ) -oxazol- 4-carboxílico (300 mg) , metanol (20 ml) y sodio hidróxido 1,0 N acuoso (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
La solución se neutralizó con ácido clorhídrico 1,0 N acuoso (20 ml) y se extrajo con diclorometano. La evaporación del disolvente bajo presión reducida rindió un sólido amarillo pálido (320 mg) . A este sólido se añadió cloroformo (50 ml) y cloruro de tionilo (10 ml) . Después de calentar a 60°C durante 5,5 horas, el reactivo y el disolvente se eliminaron bajo presión reducida. El cloruro de ácido resultante seguidamente se disolvió en clorofosmo (50 ml ) y se añadió amoníaco acuoso concentrado (10 ml ) . Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche la mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente bajo presión reducida y purificación del producto mediante cromatografía en columna en gel de sílice empleando una mezcla 2:1 de n-hexano y acetato de etilo como un eluyente rindió ácido 2- (4-aliloxi-3-metil-benzofuran-2-il ) -oxazol-4-carboxílico amida en forma de un sólido blanco (218 mg) . Ácido 2- (4-Aliloxi-3-metil-benzofuran-2-il) -oxazol-4-carboxílico amida (100 mg) se convirtió al compuesto del título de la misma manera que se describe en el Ejemplo 85.
Sólido blanco. FAB-MS: m/z 519 (MH"); NMR (CDCI3) : d 1,44 (3H, t, J=6, 93 Hz), 2,10 (2H, quinteto, J=6,27 Hz), 2,75 (3H, s), 2,91 (2H, t, J= 6,93 Hz), 3,86 (2H, s), 4,20 (2H, t, J= 5,94 Hz), 4,47 (2H, q, J=7,26 Hz), 6,67 (ÍH, d, J=7,92 Hz), 7,17 (1H, d, J=7,92 Hz), 7,15-7,25 (2H, m) , 7,68 (ÍH, dt, J=7,92 Hz, 1,98 Hz), 8,24 (ÍH, s), 8,48 (ÍH, s), 8,50 (ÍH, dd, J=l,65 Hz, 4,62 Hz), 8,58 (ÍH, d, J=l,65 Hz).
Ejemplo 87: Preparación de éster etílico del ácido dl-5-ciclohexilmetil-2- (3-meti1-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi} -benzofuran-2-il) -trans-4, 5-dihidro-oxazol-4-carboxí lico : A una solución de éster etílico del ácido 3- Metil-413- [ (piridin- 3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carboxílico (1677 mg) en diclorometano (30 ml) se añadió di-terc-butilo dicarbonato (1,75 g) y trietilamina (1,90 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El disolvente orgánico se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice empleando una mezcla 1:1 de n-hexano y acetato de etilo como un eluyente para rendir éster etílico del ácido 4- { 3- [ terc-butoxicarbonil- (piridin-3-ilmetil) amino] -propoxi } -3-meti1-benzofuran-2-carboxílico (1099 mg) . FAB-MS: m/z 469 (MH+). A una solución de éster etílico del ácido 4-{3- [terc-butoxicarbonil- (piridin-3-ilmetil) -amino] propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico (121 mg) en metanol (5 ml) se añadió sodio hidróxido 1,0 N acuoso (1,0 ml ) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas.
Después de la adición de ácido clorhídrico 1,0 N acuoso (1,0 ml) el disolvente se eliminó bajo presión reducida para rendir un sólido blanco (174 mg) el cual contenía el ácido carboxílico deseado y cloruro de sodio. La totalidad del sólido blanco, éster etílico del ácido dl-2-amino-4-ciclohexil-3-hidroxi-butirico (74 mg) , 2- ( lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU: 196 mg) 4-dimetilaminopiridina (200 mg) piridina (1 ml ) y l-metil-2-pirrolidinona (4 ml) se mezclaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6,5 horas. La solución resultante se vertió sobre cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y eliminación del acetato de etilo el producto crudo (317 mg) se purificó por cromatrografía en gel de sílice empleando una mezcla 3:2 de n-hexano y acetato de etilo como un eluyente para rendir éster etílico del ácido dl-2- [( 4- { 3 [terc-butoxicarbonil- (piricin-3-ilmetil) amino] -propoxi }-3-metil-benzofuran-2-carbonil) -amino] -4-ciclohexil-3-hidroxi-butirico (119 mg) . FAB-MS: m/z 652 (MH") . A una solución de éster etílico del ácido dl-2- [ (4-{3 [terc-butoxicarbonil- (piridin-3-ilmetil) amino3-propoxi } -3-metil-benzofuran-2-carbonil) -amino] -4-ciclohexil-3-hidroxi-butirico (40,0 mg) en tetrahidrofurano (0,5 ml) se añadió gota a gota reactivo de Burgess (19 mg) en tetrahidrofurano (0 5 ml ) durante un periodo de 15 minutos a temperatura ambiente y la mezcla se agitó otros 25 minutos a temperatura ambiente y seguidamente se calentó a 90°C durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción se vertió directamente sobre una cromatrografía en columna en gel de sílice y se eluyó con una mezcla 2:3 de n-hexano y acetato de etilo para rendir éster etílico del ácido dl-5-ciclohexilmetil-2- ( 3-metil-4-83- [ tere -butoxicarbonil- (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il ) -trans-4, 5-dihidro-oxazol-4-carboxílico (35,7 mg) . FABMS: m/z 634 (MH+) . A una solución de éster etílico del ácido dl-5-ciclohexilmetil-2- (3-metil-4- { 3- [ tertbutoxicarboni1-(piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il ) -trans-4 , 5-dihidro-oxazoi-4-carboxílico (5,0 mg) en diclorometano se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución resultante se vertió sobre sodio bicarbonato acuoso saturado y frío y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre magnesio sulfato y se filtró. Después de la evaporación del disolvente el compuesto del título (4,2 mg) se obtuvo en forma de un aceite viscoso amarillo pálido. FAB-MS: m/z 534 (MH+) ; NMR (CDC13) : d 1,32 (3H, t, J=6, 60 Hz), 2,09 (2H, quinteto, J=6, 60 Hz), 2,59 (3H, s), 2,93 (2H, t, J=6,60 Hz), 3,89 (2H, s), 4,16 (2H, t, J=5, 87 Hz), 4,26 (2H, m) , 4,45 (ÍH, d, J=7,33 Hz), 4,97 (ÍH, m) , 6,59 (ÍH, d, J=8,07 Hz), 7,09 (ÍH, d, J=8,07 Hz), 7,2-7,3 (2H, m) , 7,70 (ÍH, d, J=7,33 Hz), 8,49 (ÍH, d, J=4,4 Hz), 8,57 (ÍH, brs).
Ejemplo 88: Preparación de di- { 5-ciclohexilmetil-2- ( 3-metil-4- [ 3 [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi}-benzofuran-2-il ) -trans-4, 5-dihidro-oxazol-4-il ] - (4-metil-piperazin-1-il ) metanona : A una solución de éster etílico del ácido dl-5-ciclohexilmetil-2- ( 3-metil-4-83- [ tertbutoxicarbonil-(piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il) -trans-4, 5-dihidro-oxazol-4-carboxílico (15,0 mg) en metanol (1 ml ) se añadió sodio hidróxido 1,0 N acuoso (1,0 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de la adición de ácido clorhídrico 1,0 N. acuoso (1,0 ml) el disolvente se eliminó bajo presión reducida para rendir un sólido blanco. El sólido seguidamente se disolvió en 1-metil-2-pirrolidinona (1,5 ml) y se añadieron N-metil-piperazina (14 µl), 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1 , 1 , 3, 3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU: 44 mg) , 4-dimetilaminopiridina (15 mg) y piridina (75 µl). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice (Fuji Silysia, DU-3050) empleando una mezcla 2:3 de n-hexano y acetato de etilo como eluyente para rendir di- [5-ciclohexilmetil-2- (3-metil-4- (3 [ terc-butoxicarbonil- (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-i1 ) -trans-4, 5-dihidro-oxazol-4-il] - ( 4-metil-piperazin-1-il ) -metanona (2,4 mg) . FAB-MS: m/z 688 (MH+). di- [5-ciclohexilmetil-2- ( 3-meti1-4-13- [ terc-butoxi-carbonil- (piridin-3ilmetil) -amino] -propoxi) -benzofuran-2il) -trans-4, 5-dihidro-oxazol-4-il ] - (4-metil-piperazin-1-il) -metanona (11,9 mg) se disolvió en una mezcla 1:1 de ácido trifluoroacético y diclorometano (1 ml) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 45 minutos. La solución resultante se vertió sobre sodio bicarbonato saturado acuoso y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre magnesio sulfato y se filtró. Después de la evaporación del disolvente el producto crudo se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice (Fuji Sílisia, DU-3050) empleando una mezcla 1000:10:1 de diclorometano, metanol y trietilamina como un eluyente para rendir el compuesto del título (7,7 mg) en forma de un sólido blanco. FAB-MS: m/z 588 (MH+) ; NMR (CDC13): d 0,9-2,0 (13H, m) , 2,06 (2H, quinteto, J= 6,27 Hz), 2,34 (3H, s), 2,43 (2H, t, J=4,95 Hz), 2,55 (2H, m) , 2,62 (3H, s), 2,89 (2H, t, J=6, 93 Hz), 3,70 (2H, m) , 3,81 (ÍH, m) , 3,84 (2H, s), 4,07 (ÍH, m) , 4,16 (2H, t, J=5, 93 Hz), 4,55 (ÍH, d, J=6, 60 Hz), 5,54 (ÍH, m) , 6,66 (ÍH, d, J=7,92 Hz), 7,10 (ÍH, d, J=8,25 Hz), 7,15-7,30 (2H, m) , 7,67 (1H, dt, J=7,92 Hz, 1,98 Hz), 8,49 (ÍH, dd, J=l,65 Hz, 4,95 Hz), 8,57 (ÍH, d, J=l,98 Hz).
Ejemplo 89: Preparación de di- [5- (2, 4-difluoro-bencil) -2- ( 3-meti 1-4- ( 3- [ (piridin- 3-ilmetil ) -amino] -propoxi}-benzofuran-2-il) -trans-4.5-dihidro-oxazol-4-il ) - ( 4-metil-p?perazin-1-il ) -metanona: El compuesto del título (3,4 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 87 y Ejemplo 88 empleando éster etílico del ácido dl-2-amino-4- (2, 4-difluorofenil ) -3-hidroxi-butírico. Sólido blanco. FAB-MS: m/z 618 (MH") ; NMR (CDC13) : d 2,08 (2H, quinteto, J=6, 0 Hz), 2,33 (3H, s), 2,40 (2H, t, J=5,2 Hz), 2,46 (ÍH, m) , 2,54 (ÍH, m) , 2,56 (3H, s), 2,89 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,07 (2H, dd, J=7,2 Hz, 13,2 Hz), 3,6-3,8 (3H, m) , 3,86 (2H, s), 4,01 (ÍH, m) , 4,16 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,68 (ÍH, d, J=6, 0 Hz), 5,71 (ÍH, q, J=6,0 Hz), 6,61 (ÍH, d, J=8,0 Hz), 6,83 (2H, m) , 7,09 (ÍH, d, J=8,4 Hz), 7,2-7,35 (2H, m) , 7,69 (ÍH, bts, J=7,2 Hz), 8,49 (ÍH, dd, J=l,6 Hz, 5,2 Hz), 8,58 (ÍH, d, J=2, 0 Hz) .
Ejemplo 9Q: Preparación de éster etílico del ácido 5-ciclohexilmetil-2- (3-meti1-4- { 3- [ (piridin- 3-ilmetil ) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il ) -oxazol-4-carboxílico : El éster etílico del ácido 5-Ciclohexilmetil-2- (3-metil-4-63- [ terc-butoxi-carbonil- (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il ) -trans-4, 5-dihidro-oxazol-4-carboxílico (10,0 mg) y peróxido hidrato de níquel (22 mg) en tolueno (2 ml) se calentaron a 80°C bajo atmósfera de argón durante 23 horas. La mezcla de reacción se vertió directamente sobre una cromatrografía en columna en gel de sílice y se eluyó con una mezcla 2:3 de n-hexano y acetato de etilo para rendir éster etílico del ácido 5-ciclohexilmetil-2- ( 3-metil-4- { 3-[terc-butoxicarbonil- (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi}-benzofuran-2-il) -oxazol-4-carboxílico (2,2 mg) . FAB-MS: m/z 632 (MH") . El compuesto (2,2 mg) seguidamente se disolvió en una mezcla 1:1 de ácido trifluoroacético y diclorometano y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución resultante se vertió sobre sodio bicarbonato acuoso saturado y se extrajo con diclorometano. El extracto de diclorometano se secó sobre magnesio sulfato y se filtró. La evaporación del disolvente rindió el compuesto del título (1,8 mg) como una masa vitrea incolora. FAB-MS: m/z 532 (MH+); NMR (CDC13) : d 0,8-1,9 (13H, m) , 1,42 (3H, t, J= 6,92 Hz), 2,11 (2H, quinteto, J=6,27 Hz), 2,68 (3H, s), 2,97 (2H, t, J=6,27 Hz), 3,03 (2H, d, J=7,26 Hz), 3,91 (2H, s), 4,17 (2H, t, J=5,94 Hz), 4,42 (2H, q, J=7,26 Hz), 6,60 (ÍH, d, J=7,58 Hz), 7,13 (ÍH, d, J=8,25 Hz), 7,2-7,3 (2H, m) , 7,72 (ÍH, brs, J=7,59 Hz), 8,49 (ÍH, brs, J=3,3 Hz) , 8, 57 (ÍH, brs) .
Ejemplo 91: Preparación de éster etílico del ácido 4- [2-hidroxi-3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi] -3-metilbenzofuran-2-carboxílico : El éster etílico del ácido 3-Metil-4-oxiranilmetoxi-benzofuran-2-carboxílico (500 mg) (Naresh K. Sangwan et al., Eur. J. Med. Cem. (1987), 22(2), 153-6) y 3-picolilamina (1 ml) se disolvieron en etanol (5 ml) y se agitaron a 70°C durante dos horas. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro amónico y agua. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice (diclorometano-MeOH) para rendir éster etílico del ácido 4- [2-hidroxi-3- [ (piridin-3-ilmetil ) amino] -propoxi] -3-metil-benzofuran-2-carboxí lico (330 mg) en forma de un polvo blanco. FAB-MS: m/z 385 (MH+); XH-NMR (CDC13): d 1,44 (3H, t, J=7 Hz), 2,70 (3H, s), 2,86 (ÍH, dd, Jl=12 Hz, J2=7 Hz), 2,97 (ÍH, dd, Jl=12 Hz, J2=3,5 Hz), 3,85 (ÍH, d, J=14 Hz), 3,91 (ÍH, d, J=14 Hz), 4,13 (3H, m) , 4,44 (2H, q, J=7 Hz), 6,63 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,14 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,26 (ÍH, m) , 7,28 (ÍH, t, J=8 Hz), 7,68 (ÍH, br d, J= 8 Hz), 8,52 (ÍH, dd, Jl=5 Hz, J2=2 Hz), 8,58 (ÍH, d, J=2 Hz) .
Ejemplo 92: Preparación de acico 4- (2-hidroxi-3-isopropilaminopropoxi ) -3-metii-benzofuran-2-carboxí lico ciciohexilamida : Una mezcla de éster etílico del ácido 4- (2-hidroxi-3- isopropilamino-propoxi ) -3-metilbenzofuran-2-carboxílico (A. N. Grinav et al., Otkritiia, Izobret. 1986, (43), 275) (10 mg) y ciclohexilamina (50 dl) se calentó a 175 °C durante 11 horas. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución 0,1 N de HCl y agua. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatrografía preparativa en capa fina (empleando solución de diclorometano: MeOH: amoníaco (25-28%)= 10:1:0,2 en forma de un disolvente de desarrollo) para rendir ácido 4- (2-hidroxi-3-?sopropilamino-propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico ciclohexilamida (7 mg) en forma de un polvo blanco. FAB-MS: m/z 389 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 1,10 (6H, d, J=6 Hz), 1,20-2,04 (10H, ) , 2,78 (3H, s), 2,83 (ÍH, m) , 2,87 (ÍH, dd, Jl=12,5 Hz, J2=6 Hz), 2,97 (ÍH, dd, Jl=12,5 Hz, J2=3 Hz), 3,97 (ÍH, m) , 4,08 (3H, m) , 6,45 (ÍH, br d, J=8 Hz), 6,64 (ÍH, d, J-8 Hz), 7,04 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,27 (ÍH, t, J=8 Hz) Ejemplo 93: [4- (2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi) -3-metil-benzofuran-2-il] -piperidin- 1-il-metanona : Este compuesto se preparó de un modo análogo al descrito en el Ejemplo 92. Aceite incoloro. MALDI-TOF-MS: m/z 375 (MH+) ; ^-NMR (CDC13): d 1,22 (6H, d, J=6 Hz), 1,20-2,10 (6H, m) , 2,54 (3H, s), 2,91 (ÍH, dd, Jl=12 Hz, J2=8,5 Hz), 3,04 (ÍH, m) , 3,09 (ÍH, dd, Jl=12 Hz, J2=3 Hz), 3,60 (4H, m) , 4,06 (ÍH, dd, Jl=10 Hz, J2=6 Hz), 4,16 (ÍH, dd, Jl=10 Hz, J2=5,5 Hz), 4,26 (ÍH, m) , 6,63 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,06 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,23 (ÍH, t, J=8 Hz) Ejemplo 94 : Preparación de ácido 4- (2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxí lico etilamida : aj Preparación de ácido 4- (2-hidroxi-3-i sopropi lamino-propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico : Una solución de éster etílico del ácido 4- (2-hidroxi-3-isopropi lamino-propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico (100 mg) en metanol (5 ml) se trató con solución 5 N de NaOH (1 ml ) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche a la misma temperatura. La solución se acidificó con solución ÍN de HCl (6 ml) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en H20 y se pasó a través de un cartucho Sep-Pak Cartridge (C18) el cual se desarrolló con H20-MeOH. Las fracciones que contienen el compuesto deseado se recuperaron y se concentraron al vacío para rendir ácido 4- (2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi ) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico (79 mg) como un polvo blanco. FAB-MS: m/z 308 (MH+) ; ^- MR (DMSO-d6): d 1,05 (6H, d, J=6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,73 (ÍH, dd, Jl=12 Hz, J2=7 Hz), 2,86 (2H, m) , 3,99 (ÍH, m) , 4,16 (2H, d, J=5 Hz), 6,68 (ÍH, d, J-8 Hz), 7,01 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,17 (ÍH, t, J=8 Hz) . bj Preparación de ácido 4- (2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi) - 3-meti1-benzofuran-2-carboxílico etilamida . Una solución de ácido 4- (2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi ) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico (5 mg) , etilamina hidrocloruro (42 mg) , carbodiimida hidrocloruro soluble en agua (10 mg) , 1-hidroxibenzotriazol (8 mg) y trietilamina (100 µl) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante cinco horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por cromatrografía preparativa en capa fina (empleando diclorometano: MeOH: H20=65: 30: 5 en forma de un disolvente de desarrollo) para rendir ácido 4- (2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico etilamida (2 mg) en forma de un polvo blanco. MALDI-TOF-MS : m/z 335 (MH+) ; XH-NMR (CDC13): d 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 1,34 (6H, d, J=6 Hz), 2,72 (3H, s), 3,13 (ÍH, dd, Jl=12 Hz, J2=9 Hz), 3,32 (2H, m) , 3,49 (2H, dq, Jl=7 Hz, J2=6 Hz), 4,05 (ÍH, dd, Jl=10 Hz, J2=6 Hz), 4,15 (ÍH, dd, Jl=10 Hz, J2=5 Hz), 4,53 (ÍH, br s), 6,55 (ÍH, d, J=8 Hz), 6,56 (ÍH, m) , 7,00 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,22 (ÍH, t, J=8 Hz) .
Ejemplo 95: Ácido 4- (2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico-2-ciciohexil-etil éster : Este compuesto se preparó de un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 94. Aceite incoloro. MULDI-TOF-MS: m/z 418 (MH+); XH-NMR (CDC13) : d 0,92-1,80 (13H, m, ) 1,28 (6H, d, J=6 Hz), 2,70 (3H, s), 3,03 (ÍH, dd, Jl=12 Hz, J2=9 Hz), 3,20 (2H, m) , 4,08 (ÍH, dd, Jl=10 Hz, J2=6 Hz), 4,13 (1H, dd, Jl=10 Hz, J2=5 Hz), 4,40 (3H, brt, J=7 Hz), 6,57 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,12 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,27 (ÍH, t, J=8 Hz).
Ejemplo 96: Preparación de éster etílico del ácido 3-metil-4- { 3 [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi) benzofuran-2-carboxílico : El éster etílico del ácido 4- (3-bromo-propoxi) - 3-metil-benzofuran-2-carboxílico (Ejemplo 5-a: 180 mg) y 3-picolilamina (500 µl) se disolvieron en etanol (2 ml) y se calentaron a 50 C durante 16 horas. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro amónico y agua. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice (diclorometano-MeoH) para rendir éster etílico del ácido 3-meti1-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) amino] -propoxi) -benzofuran-2-carboxílico (150 mg) en forma de un aceite incoloro. EI-MS: m/z 368 (M+) ; aH-NMR (CDC13) : d 1,44 (3H, t, J=7 Hz), 2,07 (2H, quinteto, J=6, 5 Hz), 2.67 (3H, s), 2,89 (2H, t, J=7 Hz), 3,84 (2H, s), 4,17 (2H, t, J=6 Hz), 4,44 (2H, q, J=7 Hz), 6,62 (ÍH, d, a Hz), 7,12 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,21 (ÍH, dd, Jl=8 Hz, J2=5 Hz), 7,30 (ÍH, t, J=8 Hz), 7,66 (ÍH, dd, Jl=8 Hz, J2=2 Hz), 8,49 (ÍH, dd, Jl=5 Hz, J2=2 Hz), 8,57 (ÍH, d, J=2Hz). Los siguientes compuestos de los Ejemplos 97-101 se obtuvieron a partir de éster etílico del ácido 4- (3-bromopropoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico (Ejemplo 5-a) de conformidad con un método análogo al descrito en el Ejemplo 96.
Ejemplo 97: Preparación de éster etílico del ácido 3-metil-4- (3- (2-piridin-3-i1-etilamino) -propoxi) benzofuran-2-carboxílico : Aceite incoloro. FAB-MS: m/z 383 (MH+); XH-NMR (CDC13) : d 1,43 (3H, t, J=7 Hz), 2,04 (2H, quinteto, J=6,5 Hz), 2,73 13H, s), 2,87 (6H, m) , 4,14 (2H, t, J=6 Hz), 4,44 (2H, q, J=7 Hz), 6,61 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,12 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,18 (ÍH, dd, Jl=8 Hz, J2=5 Hz), 7,30 (ÍH, t, J=8 Hz), 7,52 (ÍH, dd, Jl=8 Hz, J2=2 Hz), 8,44 (ÍH, dd, Jl=5 Hz, J2=2 Hz), 8,48 (ÍH, d, J=2Hz).
Ejemplo 98: Preparación de éster etílico del ácido 4- (3-bencilamino-propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico : Aceite incoloro. FAB-MS: m/z 368 (MH+); ^-NMR (CDCI3) : d 1,44 (3H, t, J=7 Hz), 2,07 (2H, quinteto, J=7 Hz), 2,67 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=7 Hz), 3,83 (2H, s), 4,17 (2H, t, J=6 Hz), 4,43 (2H, q, J=7 Hz), 6,62 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,11 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,27 (6H, m) .
Ejemplo 99: Preparación de éster etílico del ácido 4- (3- (4-dimetilamino-bencilamino) -propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico : Aceite marrón claro. EI-MS: m/z 410 (M+); XH- NMR (CDC13) : d 1,43 (3H, t, J=7 Hz), 2,11 (2H, quinteto, J=6,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,90 (6H, s), 2,90 (2H, t, J=7 Hz), 3,76 (2H,s), 4,14 (2H, t, J=6 Hz), 4,43 (2H, q, J=7 Hz), 6,60 (ÍH, d, J=8 Hz), 6,66 (2H, d, J=9 Hz), 7,10 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,21 (2H, d, J=9 Hz), 7,29 (ÍH, t, J=8 Hz) Ejemplo 100: Preparación de etil éster del ácido 4-(3-(l-bencil-piperidin-4-ilamino) -propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico : Aceite incoloro. FAB-MS: m/z 451 (MH+); XH-NMR (CDCI3) : d 1,42 (2H, m) , 1,43 (3H, t, J=7 Hz), 1,87-2,11 (6H, m) , 2,51 (ÍH, m) , 2,73 (3H, s), 2,88 (4H, ) , 3,50 (2H, s), 4,15 (2H, t, J=6 Hz), 4,44 (2H, q, J=7 Hz), 6,62 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,11 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,28 (6H, m) .
Ejemplo 101: Preparación de éster etílico del ácido 4- (3- (indan-1-ilamino) -propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico : Polvo marrón claro. FAB-MS: m/z 394 (MH+) ; 1E- NMR (CDC13) : d 1,44 (3H, t, J=7 Hz), 1,86 (ÍH, m) , 2,09 (2H, quinteto, J=6, 5 Hz), 2,42 (ÍH, m) , 2,71 (3H, s), 2,82 (ÍH, m) , 2,97 (2H, t, J=7 Hz), 3,00 UH, m) , 4,19 (2H, t, J=6 Hz), 4,30 (ÍH, t, J=7 Hz), 4,44 (2H, q, J=7 Hz), 6,63 (lH,d, J=8 Hz), 7,11 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,14-7, 36 (5H, m) .
Ejemplo 102: Preparación de éster etílico del ácido 4-[3-(l-etil-piperidin-4-ilamino) -propoxi] -3-metil-benzofuran-2-carboxílico : A una solución de éster etílico del ácido 4- (3- ( l-bencil-piperidin-4-ilamino) -propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico (el compuesto descrito en el Ejemplo 100, 14 mg) en etanol (3 ml ) se añadió 5% Pd sobre catalizador de charcoal (10 mg) bajo atmósfera de nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno fue reemplazada por hidrógeno (1 átomo) y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y la capa de celite se lavó con metanol y diclorometano. El filtrado combinado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice (diclorometano/MeOH) para rendir éster etílico del ácido 4- [3- (l-etilpiperidin-4-ilamino) -propoxi] -3-metil-benzofuran-2-carboxílico (5 mg) en forma de un aceite incoloro. EI-MS: m/z 388 (M+) ; XH-NMR (CDC13) : d 1,13 (3H, t, J=7 Hz), 1,44 (3H, t, J=7 Hz), 1,54 (2H, m) , 1,98-2,22 (6H, m) , 2,53 (2H, q, J=7 Hz), 2,61 (ÍH, m) , 2,74 (3H, s), 2,89 (2H, t, J=7 Hz), 3,02 (2H, m) , 4,16 (2H, t, J=6 Hz), 4,44 (2H, q, J=7 Hz), 6,62 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,12 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,30 (ÍH, t, J=8 Hz).
Ejemplo 103: Preparación de éster etilico del ácido 3-metil- 4- [3- (l-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-ilamino) -propoxi] -benzofuran-2-carboxí lico : a) Preparación de éster etílico del ácido 3-metil-4 [3- (piperidin-4-ilamino) -propoxi] -benzofuran-2-carboxilico : A una solución de éster etílico del ácido 4- (3-( l-bencil-piperidin-4-ilamino) -propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico (el compuesto descrito en el Ejemplo 100, 100 mg) y ácido acético (2 ml ) en acetato de etilo (6 ml ) se añadió 10% Pd sobre un catalizador de charcoal (20 mg) bajo atmósfera de nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno fue reemplazada por hidrógeno (1 átomo) y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y la capa de celite se lavó con metanol y diclorometano. El filtrado combinado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice (diclorometano-MeOH) para rendir éster etílico del ácido 3-meti1-4- [3 (piperidin-4-ilamino) propoxi] -benzofuran-2-carboxílico (48 mg) en forma de un aceite incoloro. FMB-MS: m/z 361 (MH+); XH-NMR (CDC13) : d 1,36 (2H, m) , 1.43 (3H, t, J=7 Hz), 1,97 (2H, m) , 2,07 (2H, quinteto, J=6,5 Hz), 2,68 (3H, m) , 2,74 (3H, s), 2,89 (2H, t, J=7 Hz), 3,17 (2H, br d, J=12,5 Hz), 4,16 (2H, t, J=6 Hz), 4.44 (2H, q, J=7 Hz), 6,62 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,11 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,30 (1H, t, J=8 Hz). b) Preparación de ester etílico del ácido 3-metil-4- [3- (l-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-ilamino) -propoxi] -benzofuran-2-carboxílico: Una mezcla de éster etílico del ácido 3-metil- 4- [ 3 (piperidin-4-ilamino) -propoxi] -benzofuran-2-carboxílico (15 mg) , 3- (clorometil) piridina hidrocloruro (8 mg) y N, N-diisopropiletilamina (22 µl) en etanol (1,5 ml ) se agitó durante toda la noche a 70°C. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro amónico y agua. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice (diclorometano-MeOH) para rendir éster etílico del ácido 3-metil-4- [3- ( l-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-ilamino) -propoxi] -benzofuran-2-carboxílico (8 mg) en forma de un aceite incoloro. FAB-MS: m/z 452 (MH+) ; ^-NMR (CDC13) d 1,43 (3H, t, J=7 Hz), 1,60 (2H, m) , 2,00 (4H, ) , 2,20 (2H, quinteto, J=6,5 Hz), 2,70 (ÍH, ) , 2,72 (3H, s), 2,86 (2H, br d, J=12 Hz), 2,99 (2H, t, J=7 Hz), 3,49 (2H, s), 4,15 (2H, t, J=6 Hz), 4,43 (2H, q, J=7 Hz), 6,59 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,11 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,22 (ÍH, m) , 7,29 (ÍH, t, J=8 Hz), 7,66 (1H, br d, J=8 Hz), 8,48 (ÍH, m) , 8, 51 (ÍH, br s) . Los siguientes compuestos de los Ejemplos 104 a 106 se prepararon de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 5-a y Ejemplo 96, Ejemplo 104 : Preparación de éster etílico del ácido 4- (4-terc-butilamino-butoxi ) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico : Cristales incoloros. MALDI-TOF-MS : m/z 348 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 1,43 (3H, t, J=7 Hz), 1,46 (9H, s), 1,92 (2H, m) , 2,29 (2H, m) , 2,74 (3H, s), 3,02 (2H, brt, J=8 Hz), 4,02 (2H., t, J=6 Hz), 4,43 (2H, q, J=7 Hz), 6,51 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,09 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,25 ( 1HJ t, J=8 Hz) .
Ejemplo 105: Preparación de éster etílico del ácido 4- (5-terc-butila ino-pentiloxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico : Polvo blanco. FAB-MS: m/z 362 (MH"); XH-NMR (CDCI3) : d 1,43 (3H, t J=7 Hz), 1,51 (9H, s), 1,60 (2H, m) , 1,88 (2H, m) , 2,18 (2H, m) , 2,71 (3H, s), 2,95 (2H, brt, J=8 Hz), 4,02 (2H, t, J=6 Hz), 4,42 (2H, q, J=7 Hz), 6,57 (ÍH, d J=8 Hz), 7,09 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,28 (ÍH, t, J=8 Hz) .
Ejemplo 106: Preparación de éster etílico del ácido 3-metil- 4- [ l-metil-3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi] -benzofuran-2-carboxílico y éster etílico del ácido 3-Metil-4- [3 [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -butoxi] -benzo furan-2-carboxí lico : Se utilizó 1, 3-Dibromobutano en lugar de 1,3-dibromopropano . Ejemplo 106-1: Éster etílico del ácido 3-Metil-4- [l-metil-3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi] -benzofuran-2-carboxílico : Aceite incoloro. FAB-MS: m/z 383 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 1,38 (3H, d, J=6 Hz), 1,43 (3H, t, J=7 Hz), 1,90 (ÍH, m) , 2,03 (ÍH, m) , 2,67 (3H, s), 2,82 (2H, t, J=7 Hz), 3,80 (2H, s), 4,44 (2H, q, J=7 Hz), 4,69 (ÍH, m) , 6,64 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,09 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,17 (ÍH, dd, Jl=8 Hz, J2=5 Hz), 7,29 (ÍH, t, J=8 Hz), 7,62 (ÍH, br d, J=8 Hz), 8,47 (ÍH, dd, J=5 Hz, 2 Hz), 8,53 (ÍH, br d, J=2 Hz). Ejemplo 106-2: Éster etílico del ácido 3-metil-4- [3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -butoxi] -benzofuran-2-carboxílico: Aceite incoloro. FAB-MS: m/z 383 (MH+) ; XH-NMR (CDCI3) : d 1,21 (3H, d, J=6 Hz), 1,43 (3H, t, J=7 Hz), 1,97 (2H, m) , 2,64 (3H, s), 3,00 (ÍH, tq, J=6 Hz, 6 Hz), 3,82 (ÍH, d, J=13,5 Hz), 3,87 (ÍH, d, J=13,5 Hz), 4,18 (2H, m) , 4,43 (2H, q, J=7 Hz), 6,62 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,12 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,13 (ÍH, dd, Jl=8 Hz, J2=5 Hz), 7,31 (ÍH, t, J=8 Hz), 7,64 (ÍH, br dd, Jl=8 Hz, J2=2 Hz), 8,44 (ÍH, dd, Jl=5 Hz, J2=2 Hz), 8,55 (ÍH, d, J=2 Hz) .
Ejemplo 107: Preparación de éster etílico del ácido 4- (2-terc-butilamino-etoxi) -3-metil-benzofuran-2- carboxí lico : a) Preparación de éster etílico del ácido 4- (2hidroxi-etoxi) -3-metil-benzofuran-2 -carboxí lico : El éster etilico del ácido 4-Hidroxi-3-metil-benzoruran-2-carboxílico (100 mg) , carbonato de potasio (500 mg) y 2-iodoetanol (195 µl) se suspendieron en acetonitrilo (10 ml) . La mezcla fue sometida a reflujo durante toda la noche. La sal inorgánica se filtró y se descartó y la solución madre se evaporó hasta sequedad.
El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice desarrollada con acetato de etilo-hexano para rendir 4- (2-hidroxi-etoxi) -3-metil-benzofuran-2carboxílico éster etílico del ácido (77 mg) en forma de un polvo blanco. FAB-MS: m/z 265 (MH+) . b) Preparación de éster etílico del ácido 4- (2-metanosul foni loxi-etoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico : A una solución enfriada (0°C) de éster etílico del ácido 4- (2-hidroxi-etoxi ) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico (50 mg) y trietilamina (40 µl) en diclorometano (5 ml) se añadió gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (18 µl) en diclorometano (1 ml) y la solución resultante se agitó a 0°C durante dos horas. La solución se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se evaporó para rendir éster etílico del ácido 4- (2-metanosulfoniloxi-etoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico (55 mg) como cristales incoloros. FAB-MS: m/z 343 (MH+). c) Preparación de éster etílico del ácido 4-(2-terc-butilamino-etoxi) -3-meti1-benzofuran-2-carboxílico : El éster etílico del ácido 4- (2-metanosulfoniloxi-etoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico (20 mg) y terc-butilamina (0,3 ml) se disolvieron en THF (2 ml ) y se agitaron durante toda la noche a 60°C. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro amónico y agua. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatrografía preparativa en capa fina (empleando diclorometano: MeOH=10:l en forma de un disolvente de desarrollo) para rendir éster etílico del ácido 4- (2-terc-butilamino-etoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico (11 mg) en forma de un aceite incoloro. FAB-MS: m/z 320 (MH+); ^-NMR (CDC13) : d 1,20 (9H, s), 1,44 (3H, t, J=7 Hz), 2,75 (3H, s), 3,08 (2H, t, J=5 Hz), 4,23 (2H, t, J=5 Hz), 4,44 (2H, q, J=7 Hz), 6,62 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,11 (1H, d, J=8 Hz) , 7,29 (ÍH, t, J=8 Hz) .
Ejemplo 108: Preparación de éster etílico del ácido 3-metilo-4- ( l-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iloxi ) -benzofuran-2-carboxílico : a) Preparación de éster etílico del ácido 3-metil-4- (piperidin-4-iloxi ) -benzofuran-2-carboxílico : Una mezcla de éster etílico del ácido 4-hidroxi-3-metil-benzofuran-2-carboxílico (100 mg) , 4-hidroxipiperidina (46 mg) , tributilfosfina (170 µl) y 1, li-azobis (N, N-dimetilformamida) (120 mg) en benceno (2 ml ) se calentó a 60°C durante una hora. La suspensión se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se separó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con diclorometano-metanol para rendir éster etílico del ácido 3-metil-4 (piperidin-4-iloxi) -benzofuran-2-carboxílico (24 mg) en forma de un aceite incoloro .
EI-MS: m/z 303 (M+); ^-NMR (CDC13) : d 1,44 (3H, t, J=7 Hz), 1,87 (2H, m) , 2,09 (2H, m) , 2,77 (3H, s), 2,86 (2H, m) , 3,18 (2H, ) , 4,44 (2H, q, J=7 Hz), 4,61 (ÍH, m) , 6,63 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,10 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,29 (ÍH, t, J=8 Hz) . b) Preparación de éster etílico del ácido 3-metil-4- ( l-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iloxi) -benzofuran-2-carboxílico : Éster etílico del ácido 3-metil-4- (piperidin-4-iloxi) -benzofuran-2-carboxílico (44 mg) , piridina-3-aldehido (41 µl) y ácido acético (50 µl) se disolvieron en THF (2 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A la solución se añadió NaB(OAc)3H (160 mg) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de sodio hidrógenocarbonato y agua. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatrografía preparativa en capa fina (empleando diclorometano: MeOH: solución de amoníaco (25-28%) = 10:1:0,2 en forma de un disolvente de desarrollo) para rendir éster etílico del ácido 3-metil- 4- (l-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iloxi) -benzofuran-2-carboxílico (44 mg) en forma de un aceite incoloro.
MALDI-TOF-MS: m/z 395 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 1,44 (3H, t, J=7 Hz) , 2,02 (4H, m) , 2,47 (2H, m) , 2,72 (2H, m) , 2,75 (3H, s) , 3,56 (2H, s) , 4,44 (2H, q, J=7 Hz) , 4,58 (ÍH, m) , 6,62 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,09 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,28 (ÍH, t, J=8 Hz) , 7,29 (ÍH, m) , 7,71 (ÍH, br d, J=8 Hz) , 8,53 (ÍH, br d, J=4 Hz) , 8,56 (ÍH, br s) .
Ejemplo 109: Preparación de éster etílico del ácido 3-metil-4- [3- ( 1-piridin-3-i1-etilamino) -propoxi] -benzofuran-2-carboxílico : a) Preparación de éster etílico del ácido 4- (3-amino-propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxilico : A una solución de éster etílico del ácido 4- (3-bencilamino-propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico (el compuesto descrito en el Ejemplo 98: 180 mg) en THF (10 ml) se añadió 20% Pd(OH)2 sobre catalizador de charcoal (40 mg) bajo atmósfera de nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno fue reemplazada por hidrógeno (1 átomo) y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y la capa de celite se lavó con metanol y diclorometano. El filtrado combinado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice (diclorometano-MeOH) para rendir éster etílico del ácido 4- (3-amino-propoxi) -3metil-benzofuran-2-carboxílico (125 mg) en forma de un aceite incoloro. FAB-MS: m/z 278 (MH+) . b) Preparación de éster etilico del ácido 3-metil-4- [3- ( l-piridin-3-il-etilamino) -propoxi] -benzofuran-2-carboxílico : El éster etílico del ácido 4- ( 3-Amino-propoxi ) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico (40 mg) , 3-acetilpiridina (19 mg) y ácido acético (100 µl) se disolvieron en THF (5 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A la solución se añadió NaB(OAc)3H (100 mg) y la suspensión resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio y agua. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatrografía preparativa en capa fina (empleando diclorometano :MeOH: solución de amoníaco (25-28%) = 10:1:0,2 en forma de un disolvente de desarrollo) para rendir éster etílico del ácido 3-metil-4- [3- ( 1-piridin-3-iletilamino) -propoxi] -benzofuran-2-carboxílico (9 mg) como un aceite incoloro. ESI-MS: m/z 383 (MH+); ^-NMR (CDC13) : d 1,40 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,44 (3H, t, J=7 Hz), 2,03 (2H, m) , 2,58 (3H, s), 2,66 (ÍH, dt, Jl=12 Hz, J2=7 Hz), 2,80 (ÍH, dt, Jl=12 Hz, J2=7 Hz), 3,87 (ÍH, q, J=6,5 Hz), 4,12 (2H, t, J=6 Hz), 4,43 (2H, q, J-7 Hz), 6,59 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,11 (1H, d, J=8 Hz), 7,17 (ÍH, dd, Jl= 8 Hz, J2=5 Hz), 7,29 (ÍH, t, J=8 Hz), 7,68 (ÍH, br d, J= 8 Hz), 8,46 (ÍH, dd, Jl=5 Hz, J2=2 Hz), 8,55 (ÍH, d, J=2 Hz).
Ejemplo 110: Preparación de hidrocloruro de éster etílico del ácido 4- (3-guanidino-prepoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxí lico : Una mezcla de éster etílico del ácido 4- (3-amino-propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico (el compuesto descrito en el Ejemplo 109-2: 10 mg) , 3,5-dimetil-1-guanilpirazol nitrato (14 mg) y trietilamina (100 µl) en DMF (1 ml ) - se agitó a 40°C durante dos dias. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatrografía en columna de capa reversa empleando un cartucho Sep-Pak Cartridge C18 (Waters) (H20-MeOH) para rendir un polvo blanco. El polvo se disolvió en una solución de ÍN HCl (0,3 ml ) y etanol (5 ml) , y la solución se concentró al vacío para rendir éster etílico del ácido 4- (3-guanidino-propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico sal de ácido clorhídrico (9 mg) en forma de un polvo blanco. FAB-MS: m/z 320 (MH+) ; XH NMR (CD3OD) : d 1,40 (3H, t, J=7 Hz), 2,18 (2H, quinteto, J=6, 6 Hz), 2,75 (3H, s), 3,46 (2H, t, J=7 Hz), 4,22 (2H, t, J=6 Hz), 4,39 (2H, q, J=7 Hz), 6,78 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,10 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,39 (ÍH, t, J=8 Hz) .
Ejemplo 111: Preparación de éster etilico del ácido 3-metil-4- ( l-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi ) -benzofuran-2-carboxílico: a) Preparación de éster etilico del ácido 3-metil-4-(piperidin-3-ilmetoxi) -benzofuran-2-carboxilico : Una solución de éster etílico del ácido 4-hidroxi-3-metil-benzofuran-2-carboxílico (1 g) , 3-(hidroximetil) piperidina (661 µl), trifenilfosfina (1,55 g) y ácido azodicarboxílico diéster etílico (930 µl) en THF (20 ml) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Un precipitado blanco se separó. El precipitado se filtró y se descartó y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se separó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice desarrollada con diclorometano-metanol para rendir éster etílico del ácido 3-metil-4- (piperidin-3-ilmetoxi ) -benzofuran-2-carboxílico (1,1 g) en forma de un aceite incoloro.
FAB-MS: m/z 318 (MH+) ; XH-NMR (CDC13): d 1,42-2,02 (4H, ) , 1,43 (3H, t, J=7 Hz), 2,43 (ÍH, m) , 2,74 (2H, m) , 2,75 (3H, s), 3,34 (ÍH, br d, J=12Hz), 3,49 (ÍH, br d, J=12Hz), 3,96 (ÍH, dd, Jl=9 Hz, J2=6 Hz), 4,02 (ÍH, dd, Jl=9 Hz, J2=5 Hz), 4,43 (2H, q, J=7 Hz), 6,59 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,13 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,30 (ÍH, t, J=8 Hz). b) Preparación de éster etílico del ácido 3-metil-4- ( l-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi) benzofuran-2-carboxílico : Éster etílico del ácido 3-metil-4- (piperidin-3-ilmetoxi) -benzofuran-2-carboxílico (700 mg) , piridina-3-aldehido (700 µl) y ácido acético (1 ml) se disolvieron en THF (20 ml ) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. A la solución se añadió NaB(OAc)3H (1,4 g) y la suspensión resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de sodio hidrógenocarbonato y solución salina. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice desarrollada con diclorometano-metanol para rendir éster etílico del ácido 3-metil-4- ( l-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi) -benzofuran-2-carboxílico (777 mg) en forma de un aceite incoloro. FAB-MS: m/z 409 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 1,15-2,30 (7H, m) , 1,44 (3H, t, J=7 Hz) , 2,58 (3H, s) , 2,80 (ÍH, br d, J=ll Hz) , 2,96 (ÍH, br d, J=8 Hz) , 3,48 (ÍH, d, J=13,5 Hz) , 3,57 (ÍH, d, J=13,5 Hz) , 3,89 (ÍH, dd, Jl = 9 Hz, J2 = 8 Hz) , 3,96 (ÍH, dd, Jl = 9 Hz, J2 = 5 Hz) , 4,43 (2H, q, J=7 Hz) , 6,57 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,10 (1H, d, J=8 Hz) , 7,21 tlH~ dd, Jl=8 Hz, J2=5 Hz) , 7,28 (ÍH, t, J=8 Hz), 7,67 (ÍH, br d, J=8 Hz) , 8,49 (ÍH, dd, Jl=5 Hz, J2=l,5 Hz) , 8,54 (ÍH, d, J=l, 5 Hz) .
Ejemplo 112: Preparación de ácido 4- [3- ( 1-bencil-piperidin-4-ilamino) -propoxi] -3-metil-benzofuran-2-carboxilico fenetil-amida : Una mezcla de éster etílico del ácido 4-(3-(l-bencil-piperidin-4-ilamino) -propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico (el compuesto descrito en el Ejemplo 100, 15 mg) y fenetilamina (50 µl) se calentó a 170°C durante cuatro horas. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro amónico y agua. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatrografía preparativa en capa fina (empleando diclorometano: MeOH: solución de amoníaco (25-28%)= 10:1:0,2 en forma de un disolvente de desarrollo) para rendir ácido 4-[3-(l-bencil-piperidin-4-ilamino) propoxi] -3-metil-benzofuran-2-carboxílico fenetil-amida (9 mg) en forma de un aceite Incoloro. EI-MS: m/z 525 (M+) ; XH-NMR (CDC13) : d 1,41 (2H, m) , 1,85-2,09 (6H, m) , 2,51 (ÍH, m) , 2,78 (3H, s), 2,90 (6H, m) , 3,50 (2H, s), 3,70 (2H, q, J=7 Hz), 4,14 (2H, t, J=6 Hz) 6,61 (ÍH, d, J=8 Hz), 6,63 (ÍH, br s), 6,97 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,28 (11H, m) .
Ejemplo 113: Preparación de éster etílico del ácido 5-bromo-4-3-tere-butilamino-propoxi) -3-metil-benzoruran-2-carboxílico : Comenzando a partir de éster etílico del ácido 5-bromo-4-hidroxi-3-metil-benzofuran-2-carboxílico (Josef G. Atkinson et al., Solicitud de patente Europea 0146243 (1985)), el compuesto del título se obtuvo de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 5-a y 5-b. FAB-MS: m/z 412 (MH+); XH-NMR (CDCI3) : d 1,18 (9H, s), 1,44 (3H,t, J=7,3 Hz), 2,14 (2H, quinteto, J=7,3 Hz), 2,73 (3H, s), 2,92 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,13 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,44 (2H, q, J=7,3 Hz), 7,22 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,54 (ÍH, d, J=7,9 Hz).
Ejemplo 114: Preparación de ácido 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carbotioico (2,4-difluoro-fenil) -amida: Ácido 3-Metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi}-benzofuran-2-carboxílico (2, 4-difluorofenil) -amida (el compuesto de Ejemplo 66: 42 mg) y reactivo de Lawessons (88 mg) se calentaron a 100°C en tolueno durante 24 horas. La mezcla de reacción se purificó por TLC en gel de sílice desarrollada con diclorometano - MeCH-28% amoníaco agua = 200:10:1. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo (10 mg) .
ESI-MS: m/z 468 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 2,10 (2H), 2,91 (2H), 2,92 (3H), 3,86 (2H), 4,19 (2H), 6,65 (ÍH), 6,9-8,4 (7H), 8,49 (ÍH), 8,58 (ÍH), 9,57 (ÍH).
Ejemplo 115: Preparación de (5-metil-isoxazol-3-il ) - { 3-metil-4- { 3- (metil-piridin-3-ilmetil,_-amino) -popoxi) -benzofuran-2-ilmetil } -amina : a) Preparación de { 3-metil-4- [3- [metil-piridin-3-ilmetil] -amino) -propoxi] -benzofuran-2-il } -metanol : A una solución de ( 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il) -metanol (el compuesto del Ejemplo 11) (900 mg) y formalina (0,39 ml) en metanol (40 ml) y ácido acético (0,65 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,16 g) a temperatura ambiente. Después de 2 horas la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con acetato de etilo (100 ml ) . La mezcla se lavó con solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio (50 ml) y solución salina (100 ml), y seguidamente se secó sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice desarrollada con diclorometano y metanol para rendir el compuesto deseado en forma de un sólido blanco (890 mg) . ESI-MS: m/z 341 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 1,96 (2H, quinteto, J=6, 6 Hz), 2,18 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,56 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,48 (2H, s), 4,08 (2H, t, J=S,9 Hz), 4,69 (2H, s), 6,56 (ÍH, d, J=7,6 Hz), 6,99-7,03 (2H, ) , 7,14 (ÍH, t, J=7,6 Hz), 7,57-7,61 (ÍH, m) , 8, 31-8, 42 (2H, m) . b) Preparación de 3-metil-4- [3- (metil-piridin-3-ilmetil-amino) -propoxi] -benzofuran-2-carbaldehido : A una solución de { 3-metil-4- [ 3- (metil-piridin- 3-ilmetil-amino) propoxi] -benzofuran-2-il } -metanol (890 mg) en cloroformo (50 ml ) se añadió manganeso (IV) -oxido (2,4 g) a temperatura ambiente. Después de agitar durante toda la noche la mezcla se pasó a través de una capa de Celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice desarrollada con la mezcla de diclorometano y metanol para rendir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (850 mg) . . ESI-MS: m/z 339 (MH+) ; XH-NMR (CDC13): d 2,01-2,27 (2H, m) , 2,33 (3H, s), 2,54-2,67 (5H, m) , 3.56 (2H, s), 4,17 (2H, t, J=6, 6 Hz), 6,62 (ÍH, d, J=7,6 Hz), 7,06-7,12 (2H, m) , 7,41 (ÍH, t, J=7,6 Hz), 7,41-7,63 (ÍH, ) , 8,35-8,58 (2H, m) , 9,93 (ÍH, s) . c) Preparación de (5-metil-isoxazol-3-il) - { 3-metil- 4- [3- (metil-piridin-3-ilmetil-amino) -propoxi] -benzofuran-2-ilmetileño } -amina: Una solución de 3-metil-4- [3- (metil-piridin-3-ilmetil-amino) -propoxi] -benzofuran-2-carbaldehido (55 mg) y 3-amino-5-metilisooxazol (160 mg) en tolueno (4 ml) fue sometida a reflujo durante toda la noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatrografía en columna en gel de sílice desarrollada con acetato de etilo y metanol para rendir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (46 mg) . ESI-MS: m/z 419 (MH+) ; XH-NMR (CDCI3) : d 2,00-2,09 (2H, m) , 2,29 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,48 (2H, s), 2,68 (2H, t, J=10,2 Hz), 3,53 (2H, s), 4,14 (2H, t, J=5,9 Hz), 6,16 (1H, s), 6,62 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,05-7,17 (2H, m) , 7,32 (ÍH, t, J=7,9 Hz), 7,59-7,63 (ÍH, m) , 8,41 (ÍH, dd, J=l,7Hz, 4,9 Hz), 8,51 (ÍH, d, J=2,0 Hz), 8, 82 (ÍH, s) . d) Preparación de ( 5-metil-isoxazol-3-il) - ( 3-metil-4- [3- (metil-piridin-3-ilmetil-amino) -propoxi] -benzofuran-2-ilmetil } -amina : A una solución de ( 5-metil-isoxazol-3-il) - { 3-metil-4- [3- (metil-piridin-3-ilmetil-amino) -propoxi] -benzofuran-2-ilmetileno}-amina (46 mg) en metanol (2 ml) se añadió borohidruro de sodio (20 mg) a temperatura ambiente. Después de 1 hora la mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice desarrollada con diclorometano y metanol para rendir el compuesto del título como sólidos blancos (28 mg) . ESI-MS: m/z 421 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 1,97-2,06 (2H, m) , 2,25 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,59 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,52 (2H, s), 4,09 (2H, t, J=5,94 Hz), 4,41 (2H, s), 5,53 (ÍH, s), 6,58 (ÍH, d, J=7,6 Hz), 7,00 (ÍH, d, J=7,6 Hz), 7,05-7,15 (2H, m) , 7,59-7,63 (ÍH, m) , 8,39 (ÍH, dd, J=l,7Hz, 4,9 Hz), 8,49 (ÍH, d, J=2, 0 Hz) .
Ejemplo 116: Preparación de (E) - [3- ( 3-metil-2-estiril-benzofuran-4-iloxi) -propil] -piridin-3-ilmetil-amina : a) Preparación de ácido [3- (2-hidroximetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi) -propil] piridin-3-ilmetil-carbámico terc-butil éster: A solución enfriada en hielo de (3-metil-4- { 3 [ (piridin-3-ilmetil) -amino] propoxi }-benzofuran-2-il ) metanol (el compuesto del Ejemplo 11) (1,3 g) y diisopropiletilamina (620 -mg) en diclorometano (10 ml), se añadió di-terc-butilo dicarbonato (959 mg) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de parar la reacción con agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, la solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatrografía en columna en gel ae sílice (diclorometano-MeOH) para rendir un sólido amarillo (1,44 g, 84%). FAB-MS: m/z 427 (MH+) ; ^NMR (CDC13) : d 1,46 (9H, s), 2,00 (2H, brs), 2,39 (3H, s), 3,39 (2H, brs), 4,07 (2H, t, J=5, 6 Hz), 4,33 (2H, s), 4,68 (2H, s), 6,54 (ÍH, d, J=7,6 Hz), 7,01 (ÍH, d, J=8,3 Hz), .7,11 (ÍH, t, J=8,3 Hz), 7,18-7,32 (ÍH, m) , 7,55 (ÍH, brs), 8,18 (1H, d, J-1, 7 Hz), 8,43 (ÍH, d, J=3, 6 Hz). b) Preparación de ácido 3- (2-formil-3-metil-benzofuran-4-iloxi) -propil] -piridin-3-ilmetil-carbámico terc-butil éster: La mezcla de ácido [3- (2-hiroximetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi ) -propil] -piridin-3-ilmetil-carbámico terc-butil éster (421 mg) y Mn02 activado (Acros, 4 g) en tetracloruro de carbono (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la filtración, el futrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice (diclorometano-MeOH) para rendir a sólido amarillo (350 mg, 82%). FAB-MS: m/z 425 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 1,46 (9H, s), 2,11 (2H, brs), 2,67 (3H, s), 3,56 (2H, brs), 4,09 (2H, t, J=5, 9 Hz), 4,49 (2H, s), 6,59 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,26 (ÍH, m) , 7,37 (ÍH, t, J=8,3 Hz), 7,59 (ÍH, brs), 8,52 (2H, d, J=4,3 Hz), 9,99 (1H, s). c) Preparación de ácido [3- (3-metil-2-estiril-benzofuran-4-iloxi) -propil] -piridin-3-ilmetil-carbámico terc-butil éster: A la suspensión de bromuro de bencil trifenilfosfonio (48 mg) en THF (0,5 ml) se añadió n-butil litio (1,57 M en n-hexano, 64 µl) a -20°C bajo atmósfera de Ar . Después de iO minutos, se añadió ácido 3- (2-formil-3-metil-benzofuran-4-iloxi) -propil] -piridin-3-ilmetil-carbámico terc-butil éster (43 mg) en tetrahidrofurano (0,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se paró por solución saturada de NH4C1, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice (diclorometano-MeOH) para rendir un aceite incoloro (43 mg, 86%) . El producto estaba formado por una mezcla de E y Z (la proporción fue de 1:1 de conformidad con los análisis de LC y ^-RMN) . ESI-MS: m/z 499 (MH+); ^-NMR (CDC13) : d 1,45, 1,46 (9H, cada s), 2,08 (2H, brs), 2,25, 2,40 (3H, cada s), 3,44 (2H, brs), 4,05 (2H, brs), 4,47 (2H, brs), 6,39-7,55 (10H, m) , 8,51 (2H, m) . d) Preparación de (E) - [3- ( 3-metil-2-estiril-benzofuran-4-iloxi) -propil] -piridin-3-ilmetil-amina A una solución de 10% de ácido trifluoroacético en diclorometano, se añadió ácido [3- (3-metil2-estiril-benzofuran-4-iloxi ) -propil] -piridin-3-ilmetil-carbámico tert-butil éster (15 mg) en diclorometano (1 ml) con enfriamiento con hielo. Después de 3 horas, la mezcla se paró con solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice (diclorometano-MeOH) para rendir un sólido incoloro (7 mg, 58%). ESI-MS: m/z 399 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 2,12 (2H, s), 2,37 (3H, s), 2,94 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,91 (2H, s), 4,14 (2H, t, J=5, 9 Hz), 6,67 (ÍH, d, J=7,6 Hz), 7,02-7,28 (5H, m) , 7,37 (2H, t, J=7,6 Hz), 7,53 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,73 (2H, d, J=4,6 Hz), 8, 61 (ÍH, s) .
Ejemplo 117: Preparación de [3- (3-metil-2-fenetil-benzofuran-4-iloxi) -propil] -piridin-3-ilmetil-amina : a) Preparación de ácido [3- (3-metil-2-fenetil-benzofuran-4-iloxi) -propil] -siridin-3-ilmetil-carbámico terc-butil éster: Una solución en etanol (1 ml) de ácido [3- (3-metil-2-estiril-benzofuran-4-iloxi) -propil] -piridin-3-ilmetil-carbámico terc-butil éster (el compuesto de Ejemplo 116-c) (21 mg) se agitó con Pd-C (3 mg) bajo atmósfera de H2. El catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice (diclorometano-MeOH) para rendir un aceite incoloro (14 mg, 66%). FAB-MS: m/z 500 (MH+) ; XH-NMR (CDC13): d 1,45 (9H, s), 2,07 (2H, brs) 2,08 (3H, s), 2,97 (4H, s), 3,41 (2H, brs), 4,03 (2H, t, J=5, 6 Hz), 4,45 (2H, s), 6,53 (ÍH, d, J=7,6 Hz), 7,00-7,30 (8H, m) , 7,53 (ÍH, brs), 8,48-8, 52 (2H, m) . b) Preparación de [3- (3-metil-2-fenetril-benzofuran-4-iloxi ) -propil] -piridin-3-ilmetil-amina: El ácido de [3- (3-Metil-2-fenesil-benzofuran-4-iloxi) -propil] -piridin-3-ilmetil-carbámico terc-butil éster (14 mg) obtenido anteriormente se trató con una solución 10% de ácido trifluoroacético en CH2C12 (1 mi) a 0°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se paró con solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografia en columna en gel de sílice (diclorometano-MeOH) para rendir un aceite incoloro (10 mg, 89%). ESI-MS: m/z 401 (MH+) ; 1H- MR (CDCI3) : d 2,04 (2H, t, J=6, 9 Hz), 2,08 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,97 (4H, s), 3,83 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=5,9 Hz), 6,58 (ÍH, d, J=6,9 Hz), 6,947,31 (8H, m) , 7,66 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 8,49 (ÍH, d, J=3, 3 Hz), 8,56 (ÍH, s) .
Ejemplo 118: Preparación de 1- (3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il) -butan-1-ona : a) Preparación de ácido 4- (3-bromo-propoxi) -3-meti1-benzofuran-2-carboxilico metoxi-metil-amida : El ácido 4- (3-Bromo-propoxi ) -3-metil-berzofuran-2carboxílico (el compuesto de Ejemplo 62-a) (93 mg) fue sometido a reflujo en cloruro de tionilo (1 ml) durante tres horas. El cloruro de tionilo se evaporó hasta sequedad y el residuo se disolvió en diclorometano seco (3 ml ) . A la solución se añadió N, 0-hidrocloruro de dimetilhidroxilamina (32 mg) y trietilamina (0,1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se purificó mediante cromatrografía en columna en gel de sílice (diclorometano-MeOH) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (98 mg) . ESI-MS: m/z 356 (MH+); 2H-NMR (CDC13): d 2,40 (2H, quinteto, J=6, 5 Hz.), 2,64 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,65 (2H, t, J-6, 5 Hz), 3,85 (3H, s), 4,22 (2H, t, J-6 Hz), 6,64 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,06 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,28 (ÍH, t, J=8 Hz). b) Preparación de 1- [4- ( 3-bromo-propoxi) -3-metil-benzofuran-2-il] -butan-1-ona A una solución del compuesto obtenido anteriormente en tetrahidrofurano seco se añadió bromuro de propilmagnesio en tetrahidrofurano (0,12 ml de la solución 2 ml/L) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas y seguidamente se trató con ácido clorhídrico diluido. El producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con hexano-acetato de etilo = 10:1. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (14 mg) . EI-MS: m/z 338 (M+); ^-NMR (CDC13) : d 1,02 (3H, t, J=7 Hz), 1,77 (2H, seis-líneas, J= 7 Hz), 2,41 (2H, quinteto, J-6 Hz), 2,76 (3H, s), 2,94 (2H, t, J=7 Hz), 3,67 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,24 (2H, t, J=6 Hz), 6,65 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,09 (ÍH, d, J-8 Hz), 7,34 (ÍH, t, J=8 Hz) . c) Preparación de 1- ( 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il) -butan- 1 -ona La 1- [4- ( 3-Bromo-propoxi) -3-metil-benzofuran-2-il] -butan-1-ona (13 mg) obtenida anteriormente y 3-piridilmetilamina (42 mg) se calentó a 70°C durante toda la noche en etanol. El producto se repartió entre acetato de etilo y solución de sodio hidrógeno carbonato. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se purificó por TLC en gel de sílice desarrollada con diclorometano-metanol = 10: 1. El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. ESI-MS: m/z 367 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 1,02 (2H, t, J=7 Hz), 1,77 (2H, seis-líneas, J=7 Hz) , 2,07 (2H, quinteto, J=6, 5 Hz), 2,70 (3H, s), 2,89 (2H, t, J=7 Hz), 2,94 (2H, t, J=7 Hz), 3,84 (2H, s), 4,17 (2H, t, J=6 Hz), 6,61 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,07 (1H, d, J=8 Hz), 7,22 (ÍH, dd, J=8 Hz, 4,5 Hz), 7,33 (ÍH, t, J=8 Hz), 7,66 (ÍH, dt, J=8 Hz, 1,5 Hz), 8,49 (ÍH, dd, J=4,5 Hz, 1,5 Hz), 8,57 (ÍH, d, J=l,5 Hz).
Ejemplo 119: Preparación de (3- {2- [3- (3-fluoro-fenoxi) -propil] -3-metil-benzofuran-4-iloxi } -propilo) -piridin-3-ilmetil-amina : a) Preparación de éster etilico del ácido 3-metil-4- ( tetrahidro-piran-2-iloxi ) -benzofuran-2 carboxílico: A una solución de éster etílico del ácido 4-hidroxi-3metil-benzofuran-2-carboxílico (1 g) y 3,4-dihidro-2H-piran (1,1 g) en diclorometano anhidro (50 ml ) se añadió piridinio toluenosulfonato (200 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se extrajo con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para rendir el compuesto del título (1,2 g) con rendimiento del 87%. ^-NMR (CDC13) : d 1,43 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50-1,95 (6H, m) , 2,76 (3H, s), 3,66 (ÍH, ) , 3,90 (ÍH, m) , 4,42 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,61 (1H, ) , 6,92 (ÍH, d, J-8, 2 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,31 (ÍH, t, J=8,2 Hz). b) Preparación de 3- [ 3-metil-4- ( tetrahidro-piran-2-iloxi) -benzofuran-2-il] -metanol : A una solución de éster etílico del ácido 3-metil-4- ( tetrahidro-piran-2-iloxi) -benzofuran-2-carboxílico (1,2 g) en tetrahidrofurano (20 ml ) se añadió LiAlH4 (149 mg) a 0°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. El exceso de LiAlH4 se hidrolizó mediante la adición lenta de agua a la mezcla de reacción a 0°C. Seguidamente el producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para rendir el compuesto deseado (1 g) en forma de un aceite incoloro en 97% de rendimiento. ESI-MS: m/z 262 (M+) ; XH-NMR (CDCI3) : d 1,52-2,01 (6H, m) , 2,43 (3H, s), 3,62 (ÍH, m) , 3,92 (ÍH, ) , 4,73 (2H,d, J=5,6 Hz), 5,57 (ÍH, m) , 6,90 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,05 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,18 (ÍH, t, J=7,91 Hz). c) Preparación de 3-metil-4- ( tetrahidro-piran-2-iloxi) -benzofuran-2-carbaldehido : A una solución de 3- [3-metil-4- ( tetrahidro-piran-2-iloxi) -benzofuran-2-il ] -metanol (1 g) en CC14 (50 ml) se añadió óxido de manganeso (IV) (4 g) . La mezcla se agitó durante 3 horas, se filtró a través de Celite y se concentró para rendir el aldehido deseado (1 g) en forma de un aceite ligeramente amarillo con un rendimiento cuantitativo. XH-NMR (CDC13) : d 1,51-2,03 (6H, m) , 2,81 (3H, s), 3,78 (ÍH, m) , 3,89 (ÍH, m) , 5,60 (ÍH, m) , 6,90 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,12 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,41 (ÍH, t, J=7,9 Hz), 9,98 (ÍH, s). d) Preparación de éster etílico del ácido (E)-3-[3-metil-4- ( tetrahidro-piran-2-iloxi) -benzofuran-2-il] -acrilico : A una solución de 3-metil-4- ( tetrahidro-piran-2-iloxi) -benzofuran-2-carbaldehido (1 g) y éster etílico del ácido dietilfosfonsacético (1,7 9) en tetrahidrofurano (20 ml ) se añadió LiOH monohidrato (0,3g) . La mezcla se agitó durante toda la noche. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó con gel de sílice (30% de acetato de etilo en hexano) para rendir el compuesto deseado como un aceite (1,2 g) con un rendimiento del 95%. ESI-MS: m/z 330 (M+) ; XH-NMR (CDCI3) : d 1,34 (3H, -t, 7,3 Hz), 1,53-2,03 (6H, m) , 2,52 (3H, s), 3,62 (ÍH, m) , 3,89 (ÍH, m) , 4,22 (2H, q, J=7,3 Hz), 5,58 (ÍH, m) , 6,45 (ÍH, d, J=15,5 Hz), 6,67 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,03 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,20 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,65 (ÍH, d, J=15, 5 Hz). e) Preparación de 3- [3-metil-4- ( tetrahidro-piran-2-iloxi) -benzofuran-2-il] -propan-1-ol : A una solución de éster etílico del ácido (E)-3- [3-metil-4- ( tetrahidro-piran-2-iloxi ) -benzofuran-2-il]-acrilico (1,2 g) en metanol (15 ml) se añadió Pd-C 10% (15 mg) . La mezcla se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno gas hasta que se consumió completamente el material de partida. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró para rendir un residuo aceite. El residuo aceite se disolvió en tetrahidrofurano y LiAlH4(150 mg) se añadió a la solución a 0°C. Después de la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El exceso de LiAlH4 fue hidrolizado mediante la adición lenta de agua a la mezcla de reacción a 0°C. Seguidamente el producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para rendir el compuesto deseado (1 g) en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 95%. ESI-MS: m/z 291 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 1,54-2,01 (8H, m) , 2,34 (3H, s), 2,81 (2H, t, J=6, 9 Hz), 3,60-3,75 (3H, m) , 3,93 (ÍH, m) , 5,54 (ÍH, m) , 6,86 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,01 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,04 (ÍH, t, J=7,9 Hz). fj Preparación de (3- {2- [3- (3-fluoro-fenoxi) -propil] -3-metil-benzofuran- -iloxi } -propil) -piridin-3-ilmetil-amina : A una solución de 3- [3-metil-4- ( tetrahidro-piran-2-iloxi) -benzofuran-2-il ] -propan-1-ol (16 mg) en diclorometano se añadió trietilamina (50 mg) y cloruro de metanosulfonilo (10 mg) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice y se concentró para rendir un residuo ligeramente amarillo (22 mg) . El residuo amarillo se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (0,5 ml ) , 3-fluorofenol (20 mg) y se añadió cesio carbonato (100 mg) a la solución. Después de agitar a temperatura ambiente durante 48 horas, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para rendir un aceite amarillo residual, el cual se utilizó durante la siguiente reacción sin purificación adicional. El residuo se disolvió en metanol (1 ml), y se añadió a la solución toluenosulfonato de piridinio (5 mg) . Después de consumirse el material de partida, el disolvente se eliminó y el residuo se secó al vacío. El residuo seco se disolvió en N, N-dimetilformamida anhidra (0,5 ml) . A la solución se añadió 1, 3-dibromopropano (100 mg) y carbonato de potasio (100 mg) . Después de agitar durante 3h, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para rendir un residuo de aceite amarillo, el cual se utilizó para la siguiente reacción sin purificación adicional. El residuo se disolvió en etanol anhidro (0,5 ml ) y se añadió a la solución 3-aminometilpiridina (100 mg) . La solución se calentó a 85 C durante toda la noche. El producto deseado se purificó por TLC preparativa (diclorometano-metanol = 15:1) en forma de un aceite ligeramente amarillo (12 mg) con un rendimiento global del 54%. ESI-MS: m/z 449 (MH+); 1E-NMR (CDC13) : d 204 (2H, m) , 2,14 (2H, m) , 2,15 (3H, s), 2,89 (4H, m) , 3,82 (2H, s), 3,96 (2H, t, J=6, 2 Hz), 4,11 (2H, t, J=6,2 Hz), 6,53-6,70 (4H, m) , 6,97 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,10 (ÍH, t, J=7,9 Hz), 7,20 (2H, m) , 7,63 (ÍH, m) , 8, 46 (1H, m) , 8, 53 (ÍH, m) .
Ejemplo 120: Preparación de (3- { 2- [3- (3-fluoro-benciloxi ) -propil] -3-meti1-benzofuran-4-iloxi } -propil) -piridin-3-ilmetil-amina : A una solución de 3- [3-metil-4- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -benzofuran-2-il] -propan-1-ol (15 mg) y bromuro de 3-fluorobencilo (15 mg) en N,N-dimetilformamida anhidra (0,5 ml), se añadió NaH (5 mg) . Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para rendir un residuo de aceite amarillo, el cual se utilizó durante la siguiente reacción sin purificación adicional. El residuo se disolvió en metanol (1 ml), y se añadió a la solución piridino toluenosulfonato (5 mg) . Después de consumirse el material de partida, el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en N, N-dimetilformamida anhidra (0,5 ml). A la solución se añadió 1, 3-dibromopropano (100 mg) y carbonato de potasio (100 mg) . Después de agitar durante 3 horas, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para rendir un residuo de aceite amarillo, el cual se utilizó durante la siguiente reacción sin purificación adicional . El residuo se disolvió en etanol anhidro (0,5 ml) . 3-Aminometilpiridina (100 mg) se añadió a la solución y la solución se calentó a 85°C durante toda la noche. El producto deseado se purificó por TLC preparativa (diclorometano-metanol =15:1) en forma de un aceite ligeramente amarillo (7 mg) con un rendimiento global del 32%. ESI-MS: m/z 463 (MH+) ; 1H-NMR (CDC1 ) : d 1,95-2,10 (4H, m) , 2,21(3H, s), 2,78 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,88 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,48 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,83 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,45 (2H, s), 6,58 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 6,85-7,32 (7H, m) , 7,63 (ÍH, m) , 8,47 (ÍH, m) , 8, 54 (1H, m) .
Ejemplo 121: Preparación de {3- [2- (4-fluoro-fenilsulfanilmetil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi ] -propil }-piridin-3-ilmeti1-amina Empleando 4-fluorotisfenol en lugar de fenetil mercaptano, el compuesto del título se preparó de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 55-c.
Aceite incoloro. ESI-MS: m/z 437 (MH+); ^-NMR (CDC13) : d 1,94 (3H, s), 2,02-2,09 (2H, m) , 2,87 (2H, t, J=7, 3 Hz), 3,85 (2H, s), 4,05 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=5,9 Hz), 6,58 (ÍH, d, J=8,3 Hz), 6,92-7,37 (7H, m) , 7,69 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 8,49-8,59 (2H, m) .
Ejemplo 122: Preparación de {3- [2- (4-fluoro-bencenosulfinilmetil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetil-amina (Ejemplo 122-1) y {3- [2- (4-fluoro-bencenosulfonilmetil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil }-piridin-3-ilmetil-amina (Ejemplo 122-2): A una solución de { 3- [2- ( 4-fluorofenilsulfanilmetil ) -3-meti1-benzofuran-4-iloxi] -propil }-piridin-3-ilmetil-amina (16 mg) y óxido de bis (2,4-pentanodionato) -vanadio (9,8 mg) en diclorometano (2 ml ) se añadió solución acuosa al 30% de hidrogenoperóxido (20 µl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de la adición de la solución de amoníaco (2 ml ) la mezcla completa se agitó vigorosamente hasta que la precipitación pegajosa desapareci6, seguidamente se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución salina y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La mezcla se separó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con diclorometano y metanol. Se obtuvo { 3- [2- (4-fluoro-bencenosulfinilmetil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi ] -propil}-piridin-3-ilmetil-amina (5 mg) en forma de un sólido blanco: ESI-MS: m/z 453 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 1,98 (3H, s), 2,00-2,09 (2H, m) , 2,85 (2H, t, J=6, 9 Hz), 4,01 (1H, d, J=13,5 Hz), 4,13 (2H, t, J=5, 9 Hz), 4,32 (ÍH, d, J=13,5 Hz), 6,59 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 6,94 (ÍH, d, J=8,2 Hz), 7,10-7,25 (4H, ) , 7,44-7,49 (2H, m) , 7,65-7,69 (ÍH, m) , 8,49-8,59 (2H, m) . Se obtuvo {3-[2-(4-fluoro-bencenosulfonilmetil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil] -piridin-3-ilmetil-amina (11 mg) en forma de un aceite incoloro:. ESI-MS: m/z 469 (MH+) ; H-NMR (CDC13) : d 1,99-2,09 (2H, m) , 2,12 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,84 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=5, 9 Hz), 4,50 (2H, s), 6,59 (ÍH, d, J=8,3 Hz), 6,89 (ÍH, d, J=8,2 Hz), 7,11-7,69 (7H, m) , 7,69-8,57 (2H, ) .
Ejemplo 123: Preparación de 3-metil-4- [3- (metil-piridin-3-ilmetil-amino) -propoxi ] -benzofuran-2-carbaldehido O-etil-oxima : A una solución de 3-metil-4- [ 3- (metil-piridin- 3-ilmetil-amino) -propoxi] -benzofuran-2-carbaldehido (el compuesto de Ejemplo 115-b) (29 mg) en piridina (5 ml) se añadió hidrocloruro de O-etilo hidroxilamina (84 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar durante siete horas, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y solución NH4CI. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purifico mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con diclorometano y metanol para rendir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (19 mg) . ESI-MS: m/z 382 (MH+) ; XH-NMR (CDCI3) : d 1,35 (3H, t, J=6, 9 Hz), 2,03 (2H, ) , 2,27 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,59 (2H, t, J-6, 9 Hz), 3,52 (2H, s), 4,11 (2H, t, J=5,9 Hz), 4,32 (2H, q, J=6, 9 Hz), 6,60 (ÍH, d, J=7,6 Hz), 7,05-7,11 (2H, m) , 7,21 (ÍH, t, J=7,9 Hz), 7,58-7,63 (1H, m) , 8,12 (lH,s), 8,42 (ÍH, dd, J=l,7 Hz, 4,9 Hz), 8,52 (ÍH, d, J=2,0 Hz).
Ejemplo 124: Preparación de { 3-meti1-4- [3- (metil-piridin-3-ilmeti-amino) -propoxi] -benzofuran-2-ilmetileno } -morfolin-4-il-amina : A una solución de 3-metil-4- [ 3- (metil-piridin-3-ilmetil-amino) -propoxi] -benzofuran-2-carbaldehido (el compuesto de Ejemplo 115-b) (420 mg) en diclorometano (50 ml) se añadió 4-aminomorfolina (380 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar durante toda la noche, la mezcla se lavó con agua (20 ml), solución de NH C1 (20 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con diclorometano y metanol para rendir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (340 mg) . ESI-MS: m/z 423 (MH+) ; 2H- NMR (CDC13) : d 1,98-2,07 (2H, m) , 2,23 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,59 (2H, t, J=6, 9 Hz), 3,213,26 (4H, m) , 3,53 (2H, s), 3,88-3,92 (4H, m) , 4,10 (2H, t, J=5, 9 Hz), 6,58 (ÍH, d, J=7,6 Hz), 7,03-7,15 (3H, m) , 7,58-7,63 (2H, ) , 8, 40-8, 51 (2H, m) .
Ejemplo 125: Preparación de { 3-metil-4- [3- (metil-piridin-3-ilmetil-amino) -propoxi] -benzofuran-2-ilmetileno } - (4-metil-piperazin-1-il ) -amina: Empleando dihidrocloruro de l-amino-4-metilpiperazina en lugar de 4-aminomorfolina, el compuesto del título se preparó de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 124, obteniéndose un aceite amarillo pálido. ESI-MS: m/z 436 (MH+) ; XH-NMR (CDCI3) : d 2,01-2,08 (2H, m) , 2,21 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,56-2,65 (6H, m) , 3,26-3,30 (4H, m) , 3,53 (2H, s), 4,11 (2H, t, J=5, 9 Hz), 6,57 (ÍH, d, J=6, 6 Hz), 7,04-7,17 (3H, m) , 7,52 (ÍH, s), 7,60-7,63 (ÍH, m) , 8, 40-8, 51 (2H, m) .
Ejemplo 126: Preparación de éster etílico del ácido 5-fluoro-3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carboxílico : a) Preparación de éster etílico del ácido 5-fluoro- 4--hidroxi-3--metil-benzofuran--2-carboxílico (Ej emplo 126-a--i) Y éster etílico del ácido 7--fluoro ,-4-hidroxi-3-metil-benzofuran-2-carboxílico (Ejemplo 126-a-2): A una solución de áster etílico del ácido 4-hidroxi-3-metil-benzofuran-2-carboxílico (Joseph G.
Atkinson et al., Solicitud de patente Europea 0146243 (1985)) (700 mg) en diclorometano (20 ml ) se añadió 1-fluoro-2, 6-dicloropiridinio tetrafluoroborato (807 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante toda la noche. La reacción se paró por la adición de agua (10 ml), se extrajo con acetato de etilo (20 ml ) , se lavó con solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla se separó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con diclorometano y metanol. Se obtuvo éster etílico del ácido 5-fluoro-4-hidroxi-3-metil-benzofuran-2-carboxílico (210 mg) en forma de un sólido blanco. EIMS: m/z 238 (MH+) ; ^-NMR (CDC13) : d 1,50 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,82 (3H, s), 4,46 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,99 (ÍH, dd, J=3,3 Hz, 8,9 Hz), 7,15 (ÍH, dd, J=8,9 Hz, 10,6 Hz). Y se obtuvo éster etílico del ácido 7-fluoro-4-hidroxi-3-metil-benzofuran-2-carboxílico en forma de un aceite incoloro. EI-MS: m/z 238 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 1,44 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,76 (3H, s), 4,46 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,47 (ÍH, dd, J=3,0 Hz, 8,6 Hz), 6,97 (ÍH, dd, J=8,6 Hz, 10,2 Hz) . b) Preparación de éster etílico del ácido 5-fluoro-3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi }-benzofuran-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido 5-fluoro-4-hidroxi-3-metil-benzofuran-2-carboxílico (Ejemplo 126-a-l) de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 1-f y Ejemplo 1-g. Aceite incoloro. ESI-MS: m/z 387 (MH+) ; XH-NMR (CDCI3) : d 1,44 (3H, t, J=6, 9 Hz), 1,99-2,09 (2H, m) , 2,69 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=6, 93 Hz), 3,84 (s, 2H) , 4,35 (2H, dt, J-1, 9 Hz, 6,3 Hz), 4,45 (2H, q, J=6, 9 Hz), 7,12-7,27 (3H,m), 7,66-7,70 (ÍH, m) , 8,50 (ÍH, dd, J-1, 7 Hz, 4,6 Hz), 8,57 (ÍH, d, J=2,0 Hz).
Ejemplo 127: Preparación de éster etílico del ácido 7-fluoro-3-metil-4- (3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carboxílico : El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido 7-fluoro-4-hidroxi-3-metil-benzofuran-2-carboxílico (Ejemplo 126-a-2) de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 1-f y Ejemplo 1-g. Sólido blanco. ESI-MS: m/z 387 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 1,44 (3H, t, J-6, 9 Hz), 2,02-2,11 (2H, m) , 2,68 (3H, s), 2,88 (2H, t, J-6, 93 Hz), 3,85 (s, 2H) , 4,17 (2H, t, J-6, 3 Hz), 4,43 (2H, q, J-6, 9 Hz), 6,49 (ÍH, dd, J-2, 9 Hz, 8,9 Hz), 7,02 (ÍH, dd, J=8,9 Hz, 8,9 Hz), 7,15-7,25 (ÍH, m) , 7,65-7,69 (ÍH, m) , 8,49 (ÍH, dd, J-1, 7 Hz, 4,9 Hz), 8,57 (ÍH, d, J-1, 9 Hz).
Ejemplo 128: Preparación de (3-metil-4- (3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il ) -piridin-2-il-metanona : a) Preparación de [4- (3-bromo-propoxi) -3-metil benzofuran-2-il ] -metanol : A una solución de éster etílico del ácido 4- (3-bromo-propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico (Ejemplo 5-a) (5,5 g) en diclorometano (50 ml ) se añadió hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) ( ÍM en hexano, 34 ml ) a 0°C. Después de 1 hora la reacción se paró por la adición de solución saturada de cloruro de amonio (13 ml) y se diluyó con éter (50 ml) y la mezcla completa se agitó durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de una capa de celite después de la adición de sulfato de magnesio anhidro, y se concentró al vacío. El compuesto del título (4,4 se obtuvo en forma de un sólido blanco después de purificación mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con la mezcla de hexano y acetato de etilo. EI-MS: m/z 299 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) : d 2,35-2,44 4, (5H, m) , 3,64 (2H, t, J-6, 6 Hz), 4,21 (2H, t, J-5, 6 Hz), 4.71 (2H, s), 6,63 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,05 (ÍH, d, J-8, 2 Hz), 7,17 (ÍH, t, J-7, 9 Hz) . b) Preparación de 4- ( 3-bromo-propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carbaldehido A una solución de [ 4- ( 3-bromo-propoxi ) -3-metil-benzofuran-2-il] -metanol (690 mg) en cloroformo (10 ml) se añadió óxido de manganeso (IV) (1,2 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó vigorosamente durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de una capa de celite y se concentró al vacío. El compuesto del título (500 mg) se obtuvo en forma de un sólido blanco después de la purificación mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con la mezcla de hexano y acetato de etilo. EI-MS: m/z 297 (M+); 1H-NMR (CDCI3) : d 2,38-2,47 (2H, m) , 2,74 (3H, s), 3,65 (2H, t, J-6, 6 Hz), 4,23 (2H, J-5, 9 Hz), 6,68 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,14 (ÍH, d, J=8,9 Hz), 7,40 (ÍH, t, J-8, 3 Hz), 9,97 (ÍH, s). c) Preparación de [ 4- (3-bromo-propoxi ) -3-metil-benzofuran-2-il] -piridin-2-il-metanol : A una solución de 2-bromopiridina (20 µl) en THF secó (1,5 ml) se añadió n-butilo de litio (1,6 M en hexano, 125 µl) a -78°C. Después de 30 minutos se añadió la solución de 4- (3-bromo-propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carbaldehido (50 mg) en THF (2 ml) gota a gota a la misma temperatura. La reacción se paró por la adición de solución saturada de cloruro amónico, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro y seguidamente se concentró al vacío. La mezcla se purificó por TLC en gel de sílice desarrollada con la mezcla de diclorometano y metanol para rendir el compuesto del título (31 mg) en forma de un aceite incoloro. ESI-MS: m/z 377 (MH+); XH-NMR (CDC13) : d 2,34-2,46 (5H, m) , 3,65 (2H, t, J-6, 6 Hz), 4,21 (2H, t, J-5, 6 Hz), 5,98 (ÍH, s), 6,63 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 6,97 (ÍH, d, J-8, 3 Hz), 7,08-7,40 (3H, m) , 7,65 (ÍH, dt, J-1, 7 Hz, 7,6 Hz), 8,62 (ÍH, d, J-4, 9 Hz). d ) Preparación de (3-meti1-4- {3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il ) -piridin-2-il-metanol : El compuesto del título se obtuvo a partir de [4- (3-bromo-propoxi) -3-metil-benzofuran-2-il] -piridin-2-il-metanol, el compuesto obtenido anteriormente, en forma de un aceite amarillo pálido mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 1-g ESI-MS: m/z 404 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 2,01-2,11 (2H, m) , 2,38 (3H, s), 2,89 (2H, t, J-6, 9 Hz), 3,92 (2H, s), 4,15 (2H, t, J=5, 9 Hz), 5,98 (ÍH, s), 6,58 (ÍH, d, J-7,9 Hz), 6,96 (ÍH, d, J-8, 3 Hz), 7,11 (ÍH, t, J-8, 3 Hz), 7,19-7,25 (3H, m) , 7,63-7,70 (2H, m) , 8,47-8,62 (3H, m) . e) Preparación del ácido { 3- [2- (hidroxi-piridin-2-il-metil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetil-carbámico terc-butil éster: El compuesto del título se obtuvo a partir de (3-meti1-4- { 3- [ (piridin-3-i lmetil) -amino] -propoxi) -benzofuran-2-il) -piridin-2-il-metanol, el compuesto obtenido anteriormente, en forma de un aceite amarillo pálido mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 116-a. FAB-MS: m/z 504 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 1,46 (9H, s), 2,01-2,11 (2H, m) , 2,36 (3H, s), 3,39 (2H, s amplio), 4,01-4,11 (2H, m) , 4,33 (ÍH, d, J-15, 5 Hz), 4,48 (ÍH, d, J-15, 5 Hz), 5,99 (ÍH, s), 6,55 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 6,97 (1H, d, J-8, 3 Hz), 7,11 (ÍH, t, J=7,9 Hz), 7,22-7,28 (3H, m) , 7,55-7,70 (2H, m) , 8,35 (ÍH, d, J=2,0 Hz), 8,51 (ÍH, dd, J=l,7 Hz, 4,6 Hz), 8,61 (ÍH, d, J-5, 0 Hz) . f) Preparación de ácido { 3- [3-metil-2- (piridina-2-carbonil) -benzofuran- -iloxi) -propil } -piridin-3-ilmetil-carbámico terc-butil éster: A una solución de ácido { 3- [2- (hidroxi-piridin-2-ilmetil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil }-3-piridin-3-ilmetil-carbámico terc-butil éster (30 mg) en cloroformo (2 ml ) se añadió oxido de manganeso (IV) (45 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó vigorosamente durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de una capa de celite y se concentró al vacío. El compuesto del título (24 mg) se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido después de la purificación con TLC en gel de sílice desarrollada con la mezcla de diclorometano y metanol. FAB-MS: m/z 502 (MH+) ; XH-NMR (CDC13): d 1,45 (9H, s), 2,10-2,15 (2H, m) , 2,91 (3H, s), 3,40-3,50 (2H, m) , 4,09 (2H, t, J=5, 9 Hz), 4,48 (2H, s amplio), 6,58 (ÍH, d, J=8,3 Hz), 7,10 (ÍH, d, J=8,3 Hz), 7,24 (ÍH, dd, J-5, 3 Hz, 7,6 Hz), 7,34 (ÍH, t, J-8, 3 Hz), 7,47-7,55 (2H, ) ¿ 7,87-7,98 (2H, m) , 8,50-8,53 (2H, m) , 8,77-8,80 (ÍH, m) . g ) Preparación de (3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) amino] -propoxi } -benzofuran-2-i 1 ) -piridin-2-il-metanona : El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido { 3- [3-metil-2- (piridina-2-carbonil ) -benzofuran-4-iloxi-propil}-piridin-3-ilmetil-carbámico terc-butil éster, el compuesto obtenido anteriormente, en forma de un aceite amarillo claro mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 116-d. FAB-MS: m/z 402 (MH+); XH-NMR (CDC13) : d 2,04-2,13 (2H, m) , 2,65 (3H, s), 2,91 (2H, t, J-6, 6 Hz), 3,86 (2H, s), 4,19 (2H, t, J=5, 9 Hz), 6,62 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,09 (ÍH, d, J-8, 3 Hz), 7,20-7,37 (2H, m) , 7,47-7,62 (ÍH, m) , 7,69 (ÍH, d, J=7,6 Hz), 7,87-7,97 (2H, m) , 8,49 (ÍH, dd, J-1, 3 Hz, 4,9 Hz), 8,57 (ÍH, d, J-2.0 Hz), 8.79 (1H, d, J-4, 6 Hz).
Ejemplo 129: Preparación de (5, 6-difluoro-1-metil-lH-benzoimidazol-2-il) - (3-meti 1-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-i1 ) -metanona : a) Preparación de (4, 5-difluoro-2-nitro-fenil) -metil-amina : A una solución de 4, 5-difluoro-2-nitro-fenilamina (407 mg) en DMF (5 ml ) se añadió NaH (60%, 95 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó seguidamente durante diez minutos y seguidamente yoduro de metilo (0,15 ml ) se añadió a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales y se diluyó con acetato de etilo. Esta solución se lavó con agua 3 veces y solución salina, seguidamente se secó sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con hexano-acetato de etilo para rendir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (120 mg) . EI-MS: m/z 188 (M+) ; XH-NMR (CDC13) : d 3,01 (3H, d, J=5, 3 Hz), 6,61 (ÍH, dd, J-6, 9, 12,5 Hz), 8,07 (ÍH, dd, J-8, 6, 10,6 Hz). bj Preparación de 5, 6-difluoro-1-metil-lH-benzoimidazol : A una solución de (4, 5-difluoro-2-nitro-fenil) -metilamina (120 mg) en etanol (5 ml ) se añadió paladio sobre carbón 10% (50 mg) y la mezcla se agitó vigorosamente bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de filtración por celite, el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en trimetilo ortoformato (5 ml) y la solución se calentó a reflujo durante toda la noche y se evaporó hasta sequedad. La mezcla se purificó por cromatografía en capa fina en gel de sílice desarrollada con acetato de etilo para rendir el compuesto del título (86 mg) en forma de un sólido blanco. ESI-MS: m/z 169 (MH+) ; aH-NMR (CDCI3): d 3,82 (3H, s), 7,18 (ÍH, dd, J-6, 6, 9,9 Hz), 7,57 (ÍH, dd, J=7,3, 10,6 Hz). c) Preparación de [4- (3-bromo-propoxi ) -3-metil-benzofuran-2-il] -morfolin-4-il-metanona : A una solución de ácido 4- (3-bromo-propoxi) -3-metil-benzofuran-2-carboxílico (1,84 g) , el compuesto descrito en el Ejemplo 62-a, en diclorometano (25 ml) se añadió cloruro de oxalilo [2,0 ml) y DMF (0,1 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. El disolvente y en exceso de reactivo se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (50 ml ) . Se añadió morfolina (1,3 ml ) a la solución a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora la mezcla de reacción se lavó con agua, solución acuosa de NH4C1 y solución salina (100 ml), y seguidamente se secó sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico se eliminó por filtración. El filtrado se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con hexano-acetato de etilo para rendir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,02 g) . FAB-MS: m/z 383 (MH+); XH-NMR (CDC13): d 2,35-2,45 (2H, m) , 2,59 (3H, s), 3,65 (2H, t, J-6, 6 Hz), 3,76 (8H, s), 6,66 (ÍH, d, J=7,6 Hz), 7,06 (ÍH, d, J=7,6 Hz), 7,28 (ÍH, t, J=7,6 Hz). dj Preparación de (3-meti1-4- {3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il) -morfolin-4-il-metanona : Este compuesto se preparó de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 1-g comenzando a partir del compuesto anterior. Se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido. FABMS: m/z 410 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 2,02-2,11 (2H, m) , 2,52 (3H, s), 2,89 (2H, t, J-6, 9 Hz), 3,76 (8H, s), 3,84 (2H, s), 4,16 (2H, t, J-6, 9 Hz), 6,63 (ÍH, d, J=8,3 Hz), 7,04 (ÍH, d, J-8, 2 Hz), 7,21-7,29 (2H, m) , 7,68 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 8,48-8,57 (2H, m) . e) Preparación de ácido { 3- [3-metil-2- (morfolina-4-carboni 1 ) -benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin- 3- i lmeti 1-carbámico terc-butil éster: Este compuesto se preparó de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 5-c comenzando a partir del compuesto anterior. Se obtuvo en forma de un sólido blanco. FAB-MS: m/z 510 (MH+); XH-NMR (CDC13) : d 1,45 (9H, s), 2,08 (2H, s amplio singlet), 2,52 (3H, s), 3,43 (2H, s amplio singlet), 3,74 (8H, s), 4,05 (2H, t, J-5, 6 Hz), 4,45 (2H, s), 6,56 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,02 (ÍH, d, J-8, 2 Hz), 7,20-7,26 (2H, ) , 7,52-7,54 (ÍH, m) , 8,46-8, 50 (2H, m) . f) Preparación de ácido { 3- [2- ( 5, 6-difluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-carbonil) -3-metil-benzofuran-4- iloxi ] -propil } -piridin-3-ilmetil-carbámico terc-butil éster : A una mezcla de 5, 6-difluoro-1-metil-lH-benzoimidazol (20 mg) , compuesto del Ejemplo 129-b, y N,N,N' ,N'-tetrametiletilenodiamina (0,018 ml ) en tetrahidrofurano (1 ml) se añadió n-butilo de litio 1,6N en hexano (0,075 ml ) a -78° C. Después de 30 minutos se añadió gota a gota ácido { 3- [3-metil-2- (morfolina-4-carbonil) -benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetilcarbámico terc-butil éster (20 mg) , compuesto del Ejemplo 129-e, en THF (1,5 ml ) y la mezcla completa se agitó durante 30 minutos. La reacción se paró con solución de NH4C1 acuosa saturada y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico se eliminó por filtración. El filtrado se evaporó hasta sequedad y se purificó por cromatografía en capa fina en gel de sílice desarrollada con acetato de etilo para rendir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. ESI-MS: m/z 591 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 1,42 (9H, s), 2,02-2,15 (2H, m) , 2,76 (3H, s), 3,33-3,50 (2H, ) , 3,95-4,13 (5H, m) , 4,48 (2H, s), 6,59 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,16-7,76 (6H, ) , 8,41-8,56 (2H, ) . a Preparación de (5, 6-difluoro-1-metil-lH-benzoimidazol-2-il) - (3-meti1-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -1 -propoxi } -benzofuran-2-il) -metanona : A una solución del compuesto anterior (19 mg) en diclorometano (0.5 ml ) se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de NaHC03 y solución salina, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico se eliminó por filtración. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en capa fina en gel de sílice desarrollada con diclorometano-metanol para rendir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro (15 mg) . ESI-MS: m/z 491 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 2,03-2,14 (2H, m) , 2,74 (3H, s), 2,91 (2H, t, J-6, 9 Hz), 3,86 (2H, s), 4,07 (3H, s), 4,20 (2H, t, J-6, 3 Hz), 6,64 (ÍH, d, J-7,9 Hz), 7,17 (ÍH, d, J-8, 3 Hz), 7,20-7,29 (2H, m) , 7,39 (1H,_ t, J-8, 3 Hz), 7,67-7,76 (2H, m) , 8,49 (ÍH, dd, J=l,7, 4,6 Hz), 8,58 (ÍH, d, J-2, 0) .
Ejemplo 130: Preparación de (3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-metil) amino] -propoxi-benzofuran-2-il ) - [2-morfolin-4-il-eril ) -lH-benzoimidazol-2-il-3-metanona : a) Preparación de (2-morfolin-4-il-etil) - (2-nitro-fenil) -amina: A una solución de l-cloro-2-nitro-benceno (1,0 g) en etanol (2 ml) se añadió N- (2-aminoetil ) orfolina (2,0 ml) . La mezcla se calentó a 80°C durante 4 días y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con hexano-acetato de etilo para rendir el compuesto del título como un aceite naranja (1,35 g) . ESI-MS: m/z 252 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 2,50-2,54 (4H, m) , 2,72 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,33-3,39 (2H, m) , 3,73-3,77 (4H, m) , 6,59-6,66 (ÍH, m) , 6,80 (ÍH, d, J-8, 9 Hz), 7,38-7,44 (ÍH, m) , 8,14-8,18 (ÍH, m) , 8,46 (ÍH, singlete amplio) . b) Preparación de 1- (2-morfolin-4-il-etil) -1H-benzoimidazol : Este compuesto se preparó a partir del compuesto anterior de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 129-b. Se obtuvo en forma de una aguja incolora. ESI-MS: m/z 232 (MH+); XH-NMR (CDCI3) : d 2,48-2,51 (4H, ) , 2,78 (2H, t, J=6, 3 Hz), 3,68-3,72 (4H, ) , 4,27 (2H, t, J=6,3 Hz), 7,28-7,35 (2H, m) , 7,38-7,43 (ÍH, m) , 7,80-7,84 (ÍH, ) , 8,01 (ÍH, s). c Preparación de (3-meti1-4- {3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il) - [1- (2-morfolin-4-il-etil) -lH-benzoimidazol-2-il ] -3-metanona : Este compuesto se preparó a partir del compuesto anterior de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 129-f y 129-g. Se obtuvo en forma de un sólido amarillo. ESI-MS: m/z 554 ((MH+); ^-NMR (CDC13): d 2,02-2,15 (2H, m) , 2,41-2,44 (4H, m) , 2,65-2,69 (5H, m) , 2,91 (2H, t, J=6, 93 Hz), 3,35-3,39 (4H, m) , 3,87 (2H, s), 4,20 (2H, t, J=5, 94 Hz), 4,69 (2H, t, J=5, 61 Hz), 6,64 (1H, d, J=7,92 Hz), 7,15 (ÍH, d, J=8,58 Hz), 7,21-7,26 (ÍH, m) , 7,33-7,50 (4H, m) , 7,71 (ÍH, d, J=7,59 Hz), 7,95 (ÍH, d, J=7,59 Hz), 8,48 (ÍH, dd, J-1, 65, 4,95 Hz), 8,58 (ÍH, d, J=l,98 Hz).
Ejemplo 131 : Preparación de (3-metil-4- (3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il ) -[1- (2-piridin-2-il-etil) -lH-benzoimidazol-2-il] -metanona: a) Preparación de 1-metoximetil-lH-benzoimidazol : Se agitó ÍH-Benzoimidazol (2,5 g) en DMF (10 ml) con NaH (60%, 850 mg) a 0°C durante diez minutos. A la solución se añadió cloruro de metoximetilo (1,65 ml ) .
La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y seguidamente se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con agua 3 veces y solución salina, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico se eliminó por filtración. El filtrado se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con diclorometano-metanol para rendir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (2,6 g) . ESI-MS: m/z 163 (MH+); XH-NMR (CDC13) : d 3,23 (3H, s), 5,51 (2H, s), 7,29-7,38 (2H, m) , 7,50-7,57 (ÍH, m) , 7,79-7,88 (ÍH, m) , 7,99 (ÍH, s). b) Preparación de ácido { 3- (2- ( 1-metoximetil-lH-benzoimidazol-2-carbonil ) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetil-carbámico terc-butil éster: Este compuesto se preparó a partir del compuesto anterior de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 129-f. Se obtuvo en forma de un aceite amarillo claro. ESI-MS: m/z 585 (MH+) ; XH-NMR (CDCI3) : d 1,46 (9H, s), 2,05-2,01 (2H, m) , 2,76 (2H, s), 3,28-3,67 (5H, m) , 4,04-4,16 (2H, m) , 4,50 (2H, s), 5,92 (2H, s), 6,61 (ÍH, d, J-6, 3 Hz), 7,16-7,68 (7H, m) , 7,97 (ÍH, d, J=7,6 Hz), 8,46-8,49 (2H, m) . c) Preparación de ( lH-benzoimidazol-2-il ) - ( 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il ) -metanona : A una solución del compuesto anterior (380 mg) en una mezcla de metanol-THF (1:1, 10 ml) se añadió HCl concentrado (3 ml) y agua (3 ml) . La solución resultante se calentó a 70°C durante toda la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de NaHC03 acuoso y solución salina, seguidamente se secó sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico se eliminó por filtración. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con metanol-diclorometano para rendir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (271 mg) . ESI-MS: m/z 441 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 2,12-2,23 (2H, m) , 2,83 (3H, s), 3,05-3,17 (2H, m) , 4,05 (2H, s), 4,14 (2H, t, J=5,9 Hz), 6,25-6,37 (ÍH, m. ) , 7,06-7,80 (8H, m) , 8,46 (ÍH, dd, J-1, 3, 4,6 Hz), 8,57 (ÍH, d, J-1, 7 Hz) . d Preparación de ( 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il ) - [1- (2-piridin-2-il-etil) -lH-benzoimidazol-2-il] -metanona: A una solución del compuesto anterior (10 mg) , 2-piridin-2-il-etanol (0,005 ml ) y 1, 1 ' -azobis (N, N-dimetilformamida) (12 mg) en THF (1 ml) se añadió tri n-butilfosfina (0,017 ml) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se purificó por cromatografía en capa fina en gel de sílice desarrollada con metanol-acetato de etilo para rendir el compuesto del título (11 mg) en forma de un aceite amarillo claro. ESI-MS: m/z 546 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d 2,04-2,14 (2H, m) , 2,70 (3H, s), 2,90 (2H, t, J-6, 6 Hz), 3,42 (2H, t, J-6, 9 Hz), 3,85 (2H, s), 4,20 (2H, t, J-5, 9 Hz), 4,96 (2H, t, J-6, 9 Hz), 6,64 (ÍH, d, J-8, 3 Hz), 6,99-7,48 (9H, m) , 7,66-7,70 (ÍH, m) , 7,89-7,95 (ÍH, m) , 8,48-8,58 (3H, m) .
Ejemplo 132: Preparación de ( 4 , 5-dimetil-tiazol-2-il ) - ( 3-metil-4-{ 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il ) -metanona : a) Preparación de ácido { 3- [2- (4, 5-dimetil-tiazol-2-carbonil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil } - iridin-3-ilmetil-carbámico terc-butil éster: Este compuesto se preparó a partir de ácido {3-[3-metil-2- (morfolina-4-carbonil ) -benzofuran-4-iloxi ] -propil }-piridin-3-ilmetil-carbámico terc-butil éster, el compuesto del Ejemplo 129-e y 4 , 5-dimetiltiazol, siguiendo el mismo método como en el ejemplo 129-f. Se obtuvo en forma de un aceite amarillo (93% rendimiento) ESI-MS: m/z 536 (MH+) ; XH-NMR (CDCI3) : d 1,46 (9H, s), 2,01-2,18 (2H, m) , 2,50 (6H, s), 2,79 (3H, s), 3,36-3,56 (2H, ) , 4,06-4,13 (2H, m) , 4,48 (2H, s), 6,59 (ÍH, d, J=7,9 Hz), 7,17-7,65 (4H, ) , 8,49-8,53 (2H, m) . b) Preparación de (4, 5-dimetil-tiazol-2-il ) - (3-metil-4- { 3- [ (piridin- 3-ilmetil ) -amino] -propoxi }-benzofuran-2-il ) -metanona: Este compuesto se preparó a partir del compuesto anterior por el mismo método como se describe en el Ejemplo 129-f. Se obtuvo en forma de un aceite amarillo (97%) . ESI-MS: m/z 436 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) : d: 2,05-2,15 (2H, m) , 2,49 (6H, s), 2,79 (3H, s), 2,98- 3,08 (2H, m) , 3,89 (2H, s), 4,18 (2H, t, J-5, 9 Hz), 6,60 (ÍH, d, J=7,6 Hz), 7,15-7,39 (3H, m) , 7,72 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 8, 48-8, 57 (2H, m) .
Ejemplo 133: Preparación de (4, 5-dimetil-tiazol-2-il ) - (3-metil-4-{ 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi } -benzo furan-2-il) -metanona oxima: El compuesto del Ejemplo 132 (185 mg) , 4,5-dimetil-tiazol-2-il) - (3-meti 1-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il) -metanona, se calentó con hidrocloruro de hidroxilamina (74 mg) en piridina (5 ml) a 70°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la solución se lavó con solución de sodio bicarbonato y solución salina. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se evaporó hasta sequedad y se separó mediante cromatografía en columna en gel de sílice desarrollada con una mezcla de diclorometano y metanol. Esta cromatografía rindió ambos isómeros E y Z, no determinándose su esteroquímica . El isómero menos polar (Ejemplo 133-1) se obtuvo en forma de un sólido incoloro: valor Rf en TLC en gel de sílice desarrollada con diclorometano-metanol (10:1) = 0,31, ESI-MS: m/z 451 (MH+) , XH-NMR d: 2,07 (2H, quinteto, J-7 Hz), 2,40 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=7 Hz), 3,83 (2H, s), 4,12 (2H, brs), 6,60 (ÍH, brs, J-8 Hz), 7,08 (ÍH, dd, J-8 Hz, 1 Hz), 7,19 (ÍH, t, J-8 Hz), 7,20 (ÍH, m) , 7,68 (ÍH, ) , 8,48 (ÍH, dd, J-5 Hz, 2 Hz), 8,56 (ÍH, d, J-2 Hz). El isómero más polar (Ejemplo 133-2) se obtuvo en forma de un sólido incoloro: valor Rf en gel de sílice TLC desarrollada con diclorometano-metanol (10:1) = 0,23, ESI-MS: m/z 451 (MH+), XH-NMR d: 2,06 (2H, quinteto, J-6, 5 Hz), 2,24 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,85 (2H, t, J-6, 5 Hz), 3,84 (2H, s), 4,09 (2H, t, 6 Hz), 6,55 (ÍH, brs, 8 Hz), 7,0-7,25 (3H, m) , 7,71 (ÍH, m) , 8,47 (ÍH, dd, J=5 Hz, 1,5 Hz), 8,54 (ÍH, d, J=l, 5 Hz) .
Los siguientes compuestos del Ejemplo 134 al Ejemplo 137 se prepararon de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 133. No se separaron los isómeros E y Z de cada Ejemplo.
Ejemplo 134: Preparación de (4, 5-dimetil-tiazol-2-il ) - (3-metil-4-{ 3- [ (piridin-3-ilmetil] -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il) -metanona O-etil-oxima : Aceite incoloro. ESI-MS: m/z 478 (MH+), XH-NMR d: 1,34 +1,46 {3H, NOCH2-CH3, [1,34 (t, J-7 Hz), 1,46 (t, J=7 Hz)]), 2,05 (2H, quinteto, J=6, 6 Hz, CH2CH2CH2), 2,26 + 2,33 + 2,34 + 2,36 + 2,43 {9H, 3 x CH3 [2,26 (s), 2,33 (s), 2,34 (s), 2,36 (s), 2,43 (s)]}, 2,89 (2H, t, J-6, 5 Hz, NCH2), 3,84 (2H, s, NCH2), 4,15 (2H, t, J-6 Hz, OCH2), 4,35 + 4,39 {2H, NOCH2, [4,35 (q, J=7 Hz), 4,49 (q, J-7 Hz)]}, 6,60 (ÍH, brs, J=8Hz, ArH), 7,0-7,26 (3H, m, ArH), 7,67 (brd, J-8 Hz, ArH), 8,48 (ÍH, brd, J-4 Hz, ArH), 8,57 (1H, brs, ArH).
Ejemplo 135: Preparación de (4, 5-dimetil-tiazol-2-il ) - (3-metil-4-{ 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il) -metanona O- (4-nitro-bencil) -oxima: Aceite incoloro. ESI-MS: m/z 586 (MH") , XH-NMR d: 2,04 (2H, m, CH2CH2CH2) , 2,21 + 2,25 + 2,32 + 2,36 + 2,37 + 2,44 (9H, 3 x CH3 [2,21 (s) , 2,25 (s) , 2,32 (s) , 2,36 (s) , 2,37 (s) , 2,44 (s) ] }, 2,89 (2H, t, J-6, 5 Hz, NCH2) , 3,83 (2H, s, NCH2) , 4,16 (2H, m, OCH2 ) , 5,39 + 5,53 {2H, NOCH2 [5,39 (s) , 5,63 (s) ] }, 6, 60 (ÍH, m, ArH) , 6,95-7,3 (3H, m, ArH) , 7,5-7,7 (3H, m, ArH) , 8,15-8,3 (2H, m, ArH) , 8,47 (ÍH, brs, J-4 Hz) , 8,56 (ÍH, brs) .
Ejemplo 136: Preparación de (4, 5-dimetil-tiazol-2-il) - (3-metil-4-{ 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi} -benzofuran-2-il) -metanona O-fenil-oxima: Aceite incoloro. ESI-MS: m/z 527 (MH+) , XH-NMR d: 2,07 (2H, quinteto, J-6, 5 Hz, CH2CH2CH2) , 2,33 + 2,390 + 2,392 + 2,44 + 2,49 { 9H, 3 x CH3 [2,33 (s), 2,390 (s), 2,392 (s), 2,44 (s), 2,49 (s)]}, 2,90 (2H, t, J-6, 5 Hz, NCH2), 3,85 (2H, s, NCH2) , 4,18 (2H, t, J-6 Hz, OCH2), 6,62 (ÍH, m, ArH), 7,0-8,4 (8H, m, ArH), 7,67 (ÍH, m, ArH), 8,47 (ÍH, brs), 8,56 (ÍH, brs).
Ejemplo 137: Preparación de (4, 5-dimetil-tiazol-2-il) - (3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il) -metanona O-alil-oxima : Aceite incoloro. ESI-MS: m/z 491 (MH+), XH-NMR d: 2,05 (2H, quinteto, J-6, 5 Hz, CH2CH2CH2), 2,26 + 2,33 + 2,35 + 2,37 + 2,43 {9H, 3 x CH3 [2,26 (s), 2,33 (s), 2,35 (s), 2,37 (s), 2,43 (s)]}, 2,88 (2H, t, J-6, 5 Hz, NCH2), 3,84 (2H, s, NCH2), 4,15 (2H, lí, J=6 Hz, OCH2), 4,79+4,92 {2H, CH2-CH=CH2 [4,79 (d, J-6 Hz), 4,92 (d, J-6 Hz)]}, 5,2-5,52 (2H, m, CH=CH2), 5,9-6,2 (1H, m, CH=CH2), 6,60 (ÍH, d, J-7, 5 Hz, ArH), 7,0-7,26 (3H, m) , 7,67 (ÍH, brs, J-7, 5 Hz, ArH), 8,48 (ÍH, dd, J-5 Hz, 1,5 Hz, ArH), 8, 57 (ÍH, brs) .
Ejemplo 138: Preparación de {3 -[2- (2-metoxi-feni 1) -3-metil-benzofuran--4-iloxi] -propil}-piridin--3-ilmetil--amina : a) Preparación de ácido [ 3- (2-bromo -3-metil-benzofuran--4-iloxi) -propil]-piridin--3-ilmetil--carbámico terc-butil éster: Este compuesto se preparó a partir de [3- (2-bromo-3-metil-benzofuran-4-iloxi) -propil] -piridin-3-ilmetil amina, el compuesto del Ejemplo 75-b, por el mismo método como en el Ejemplo 116-a. Sólido amarillo.
FAB-MS: m/z 475 (MH+) , 477 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) d: 1,45 (9H, s), 2,06 (2H, brs), 2.27 {3H, s), 3,43 (2H, brs), 4,04 (2H, t, J-5.9 Hz), 4,46 (2H, s), 6,56 (ÍH, d, J-7, 9 Hz), 7,01 (ÍH, d, J-8, 3 Hz), 7,12 (ÍH, t, J-8, 3 Hz), 7,20-7,24 (ÍH, m) , 7,55-7,64 (ÍH, m) , 8,51-8,53 (2H, m) . b) Preparación de ácido { 3- [2- (2-metoxi- enil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmeti1-carbámico terc-butil éster: Ácido [3- (2-bromo-3-metil-benzofuran-4-iloxi) -propil] -piridin-3-ilmetil-carbámico terc-butil éster (36 mg, 0,075 mmol) fue sometida a reflujo con ácido 2-metoxi-bencenoborónico (57 mg, 0,375 mmol), sodio terc-butóxido (42 mg, 0,375 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (9 mg, 0,0075 mmol) en DME bajo atmósfera de argón. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con solución salina y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por gel de sílice TLC (hexano-acetato de etilo = 1:2).
El producto se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido (28 mg, 74%). FAB-MS: m/z 503 (MH+) ; XH-NMR (CDCI3) d: 1,46 (9H, s), 2,08 (2H, brs), 2,29 (3H, s), 3,44 (2H, brs), 3,85 (3H, s), 4,07 (2H, m) , 4,47 (2H, s), 6,99-7,54 (8H, m) , 7,56 (ÍH, d, J-7, 6 Hz), 8,50 (2H, m) . c) Preparación de { 3- [2- (2-metoxi-fenil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetil-amina : El ácido {3- [2- (2-metoxi-fenil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetil-carbámico terc-butil éster (24 mg) se trató con 10% de ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con solución saturada de sodio bicarbonato y la capa orgánica se lavó con solución salina y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, el residuo se purificó por TLC en gel de sílice (diclorometano-metanol = 10:1) para rendir un aceite amarillo pálido (17 mg, 88%). FAB-MS: m/z 402 (MH+) ; XH-NMR (CDC13) d: 2,07 (2H, tt, J-6, 6 Hz, 5,9 Hz), 2,28 (3H, s), 2,90 (2H, t, 6,6 Hz), 3,84 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,17 (2H, t, J-5, 9 Hz), 6,61 (ÍH, d, J-7, 6 Hz), 6,95-7,23 (5H, m) , 7,40 (ÍH, dt, J=7,6 Hz, 1,7 Hz), 7,46 (ÍH, dd, J-7, 6, 1,7 Hz), 7,67 (ÍH, d, J-7, Hz), 8,48 (ÍH, d, J=3,0 Hz), 8,56 (ÍH, s).
Ejemplo 139: Preparación de ácido 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carboxílico N' - (4- fluoro-fenil) - Lidrazida (Ej emplo 139- 1) y ácido 3-meitil- 4- {3-- [ (piridin-•3-ilmetil) -amino] --propoxi }--benzofuran--2-carboxílico N- (4 -fluoro--fenil) -h .idrazida (Ejemplo 139- 2) : a) Preparación de ácido 4- (3- ( erc-butoxicarbonil-piridin-3-ilmetil-amino) -propoxi] -3-metil-benzofuran-2-carboxí lico Éster etílico del ácido 4-[3-(terc-butoxicarbonil-piridin-3-ilmetil-amino) -propoxi] -3-metil-benzofuran-2-carboxílico (634 mg) , el primer intermediario del Ejemplo 87, se agitó con hidróxido de litio (113-mg) en tetrahidrofurano (2,7 ml) y agua (2,7 ml) a 50°C durante toda la noche. Se añadió HCl 2N (1,35 ml) y acetato de etilo a la mezcla de reacción. la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto se obtuvo en forma de una espuma incolora (575 mg, 97%). La espuma se utilizó como material de partida en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI-MS: m/z 441 (MH+) ; XH-NMR d: 1,51 (9H, s), 2,05-2,11 (2H, m) , 2,74 (3H, s), 3,44 (2H, ) , 4,02 (2H, t, J-5, 4 Hz), 4,51 (2H, s), 6,51 (ÍH, d, J-7, 6 Hz), 7,14 (ÍH, d, J-8, 3 Hz), 7,23-7,34 (2H, m) , 7,79 (ÍH, br) , 8,51 (ÍH, dd, J=l,3, 5,0 Hz), 8,59 (ÍH, m) . b) Preparación de ácido (3-{2-[N'~ (4-fluoro-fenil ) -hidrazinocarbonil] -3-metil-benzofuran-4--iloxi } -propil) -piridin-3-ilmetil-carbámico terc-butil éster (Ejemplo 139-b-l) y ácido (3-{2-[N- (4-fluoro-fenil) -hidraz inocarbonil] -3-metil-benzofuran-4--iloxi } -propil) -piridin-3-i'lmetil-carbámico terc-butil éster (Ejemplo 139-b-2) : El ácido 4- [3- ( erc-butoxicarbonil-piridin-3-ilmetil-a ino) -propoxi] -3-metil-benzofuran-2-carboxílico obtenido anteriormente (22,0 mg) se agitó con hidrocloruro de 4-fluorofenil-hidrazina (9,8 mg) , trietilamina (0,0084 ml) e hidrocloruro de carbodiimida soluble en agua (11.5 mg) en diclorometano (0,5 ml ) a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió agua y acetato de etilo a la mezcla, y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC en gel de sílice desarrollado con diclorometano-metanol (20: 1) . El isómero menos polar obtenido como un aceite incoloro fue ácido (3- { 2- [N' - (4-fluorofenil) -hidrazinocarbonil] -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil) -piridin-3-ilmetil-carbámico terc-butil éster (13,1 mg, 48%) : ESI-MS: m/z 549 (MH+) ; XH-NMR d: 1,45 (9H, s), 2,08 (2H, m) , 2,70 (3H, s) , 3,44 (2H, m) , 4,07 (2H, t, J=5, 8 Hz), 4,46 (2H, br), 6,24 (ÍH, br) , 7,00 (ÍH, d, J-8, 2 Hz), 6,89-6,99 (4H, m) , 7,06 (ÍH, d, J-8, 6 Hz), 7,21- 7,35 (2H, ) , 7,54 (ÍH, m) , 8,32 (ÍH, br) , 8,49-8,52 (2H, m) . El isómero más polar obtenido como un aceite incoloro fue ácido (3- { 2- [N- (4-fluoro-fenil) -hidrazinocarbonil] -3-metil-benzofuran-4-iloxi } -propil) -piridin-3-ilmetil-carbámico terc-butil éster (4,7 mg, 17%): ESI-MS: m/z 549 (MH+) ; XH-NMR d: 1,44 (9H, s), 2,07 (2H, m) , 2,49 (3H, s), 3,42 (2H, m) , 4,03 (2H, t, J=5, 9 Hz), 4,45 (2H, br) , 4,95 (2H, br), 6,51 (ÍH, d, J-7, 8 Hz), 6,73 (ÍH, d, J=8,4 Hz), 6,93-7,01 (2H, m) , 7,13-7,24 (4H, m) , 7,54 (ÍH, m) , 8,48-8,53 (2H, m) . c) Preparación de ácido 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi] -benzo furan-2-carboxílico N' - (4-fluoro-fenil) -hidrazida Ejemplo 139-1): El compuesto del Ejemplo 139-b-l (12,1 mg) se agitó con ácido trifluoroacético (0,121 ml ) en diclorometano (1,2 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió a la mezcla una solución saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC en gel de sílice desarrollado con diclorometano-metanol (10:1) para rendir ácido 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carboxílico N'-(4-fluoro-fenil) -hidrazida en forma de un aceite incoloro (8,6 mg, 878). ESI-MS: m/z 449 (MH+) ; XH-NMR (CD3OD) d: 2,08 (2H, tt, J-5, 9, 7,3 Hz), 2,62 (3H, s), 2,85 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,85 (2H, s), 4,19 (2H, t, J=5, 9 Hz), 6,75 (ÍH, d, J-7, 9 Hz), 6,85-6,97 (4H, m) , 7,12 (ÍH, d, J-7, 9 Hz), 7,32-7,38 (2H, m) , 7,83 (ÍH, m) , 8,41 (ÍH, dd, J=l,6, 4,9 Hz), 8,52 (ÍH, m) . d) Preparación del ácido 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carboxílico N- (4-fluoro-fenil) -hidrazida (Ejemplo 139-2): Este compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 139-b-2 (3,3 mg) de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 139-c. Este compuesto se obtuvo en forma de un aceite incoloro (1,4 mg, 52%) . ESI-MS: m/z 449 (MH+) ; XH-NMR d: 2,04 (2H, tt, J=6,l, 6,9 Hz), 2,48 (3H, s), 2,86 (2H, t, J-6, 9 Hz), 3,83 (2H, s), 4,13 (2H, t, J-6, 1 Hz), 4,95 (2H, br) , 6,57 (1H, d, J-7, 9 Hz), 6,73 (ÍH, d, J=8,3 Hz), 6,97 (2H, t, J-8, 6 Hz), 7,14-7,26 (4H, m) , 7,66 (ÍH, m) , 8,50 (ÍH, m) , 8, 56 (ÍH, m) .
Ejemplo 140: Preparación del ácido 3-metil-4- (3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carboxílico N' - (3-nitro-fenil) -hidrazida: Este compuesto se preparó a partir del ácido 4- [3- ( terc-butoxicarbonil-piridin-3-ilmetil-amino) -propoxi] -3-metil-benzofuran-2-carboxílico (Ejemplo 139-a) y hidrocloruro de 3-nitrofenilhidrazina en un modo similar a como se describe en el Ejemplo 139-b y 133-c. ESI-MS: m/z 476 (MH+), XH-NMR d: 2,07 (2H, tt, J-5, 9, 6,8 Hz), 2,69 (3H, s), 2,88 (2H, t, J-6, 8 Hz), 3,84 (2H, s), 4,18 (2H, t, J=5,9 Hz), 6,51 (ÍH, m) , 6,66 (ÍH, d, J-7, 9 Hz), 7,07 (ÍH, d, J-7, 9 Hz), 7,20-7,42 (4H, m) , 7,67 (ÍH, m) , 7,74-7,77 (2H, m) , 8,41 (ÍH, m) , 8,49 (ÍH, m) , 8, 56 (ÍH, m) .
Ejemplo 141: Preparación de ácido isonicotínico N' - (3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-carbonil) -hidrazida: Este compuesto se preparó a partir de ácido 4- [3- ( terc-butoxicarbonil-piridin-3-ilmetil-amino) -propoxi] -3-metil-benzofuran-2-carboxílico (Ejemplo 139-a) e hidrazina del ácido isonicotínico de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 139-b y 139-c.
Sólido amarillo ESI-MS: m/z 460 (MH") , XH-NMR (CD30D) d: 2,11 (2H, tt, J-5, 8, 7,3 Hz), 2,66 (3H, s), 2,90 (2H, t, J-7, 3 Hz), 3,89 (2H, s), 4,21 (2H, t, J=5, 8 Hz), 6,78 (ÍH, d, J-7, 9 Hz), 7,13 (ÍH, d, J=8,6 Hz), 7,37 (2H, m) , 7,86 (ÍH, m) , 7,89 (2H, dd, J-1, 7, 4,5 Hz), 8,43 (ÍH, m) , 8,54 (ÍH, m) , 8,74 (2H, dd, J-1, 7, 4,5 Hz).
Ejemplo A Se fabricaron cápsulas de gelatina dura conteniendo cada una los siguientes ingredientes de un modo convencional conocido per se: {3- [2- (2-fluoro-fenoximetil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetil-amina 100 mg Lactosa 56 mg Celulosa cristalina 30 mg ácido silícico, ligero anhidro 10 mg Talco 3 mg Estearato magnésico 1 mg Total 200 mg Ejemplo B Se fabricaron comprimidos conteniendo cada uno los siguientes ingredientes de un modo convencional conocido per se: {3- [2- (2-fluoro-fenoximetil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] -propil) -piridin-3-ilmetil-amina 100 mg Lactosa 60 mg Almidón de maíz 20 mg Glicolato de almidón de maíz 10 mg Polivinilpirrolidona 6 mg Talco 3 mg Estearato magnésico 1 mg Total 200 mg Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Los compuestos bicíclicos de la fórmula [I], donde R1 es un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, — COOR8 — C (O)— N ORß / _Q4__Rß —Q4—OR» — Q4— S(0)?Rß — P(0) OR9 R9 R I" / Q5-R' CH = N — OR8 — CH = N — N<^ , — CH = CH- R8 o — C (O)— N-N i ; ' \ RIO ' ?B10 R2 es hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo sustituidos o no sustituidos; R3, R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno o halógeno; Rd y R7 son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior no sustituido o sustituido, un anillo aromático o anillo alifático que puede contener heteroátomos; o R6 y R7 forman un anillo alifático que puede contener heteroátomo (s) adicionales junto con los adyacentes Q2, N y Q3; o Q1 y Rd forman un anillo alifático que puede contener heteroátomo (s) adicionales junto con los adyacentes N y Q2; R8, R9 y R10 son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo no sustituidos o sustituidos, un anillo aromático o anillo alifático que puede contener heteroátomo (s) ; o R9 y R10 forman un anillo alifático que puede contener heteroátomo (s) adicionales junto con el nitrógeno adyacente; Ql es alquileno inferior no sustituido o sustituido, excepto metileno no sustituido o sustituido; Q2 y Q3 son independientemente un enlace sencillo, alquileno no sustituido o sustituido; Q4 es un enlace sencillo, carbonilo, oxima, oxima O-éter que tiene un radical alquilo inferior, alquenilo inferior, aralquilo o arilo sustituido o no sustituido en el átomo de oxígeno, o alquileno inferior no sustituido o sustituido; Q5 es un enlace sencillo o carbonilo; y x es un número entero entre 0 y 2; con las siguientes condiciones: (1) -Q4-R8 excepto hidrógeno, metilo y etilo; (2) los compuestos -2- (hidroxietil) -4- (2-hidroxi-3-isopropilaminopropoxi ) -benzo furan -2-acetil-4- (2-hidroxi-3-t-butilaminopropoxi) -benzofuran -2 -aceti 1-4- (2 -hidroxi- 3- i sopropi 1-aminopropoxi) -benzofuran -2-pivaloli-4- (2-hidroxi-3-sec-butilaminopropoxi ) -benzof ran -2-n-butoxicabonil-4- ( 3-hidroxi-3-t-butilaminopropoxi) -benzofuran -2-benzoil-4- (2-hidroxi-3-sec-butilaminopropoxi ) -benzofuran -2-hidroxi-3-morfolinopropil-4- (2-hidroxi-3-morfolinopropoxi) -3-metilbenzofuran-2-carboxilato son excluidos; (3) cuando R1 es -COOC2H5, entonces —Q1"N 3 no es ^Q- R7 y en donde El término "inferior" se usa para referir un radical que consiste de 1 a 5 átomos de carbono; El término "alquilo" se refiere a un radial de hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena ramificada o lineal de 1 a 5 átomos de carbono; El término "alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo alifático insaturado monovalente de cadena ramificada o lineal de 3 a 5 átomos de carbono; El término "anillo alifático que puede contener heteroátomo (s) " se refiere a un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O; El término "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo; El término "acilo" se refiere a un radical carbonilo monovalente que tiene un átomo de hidrógeno, un anillo heterocíclico, un alquilo, aralquilo, cicloalquilo inferior o un grupo cicloalquilo a un anillo aromático; El término "aciloxi" se refiere a un radical -oxi monovalente con un radical acilo; El término "alcoxi" se refiere al grupo -O-R' , donde R' es un alquilo. El término "anillo heterocíclico" se refiere a un anillo de 3 a 10 miembros con 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionado de N, S y O; El "anillo heterocíclico sustituido" significa un anillo heterocíclico que posee uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, hidroxi, hidroximetilo, nitro, ciano y amino sustituido o no sustituido, alcoxi inferior-carbonilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilalquilo, aralquilo, carbamoilo, acilo, aciloxi, (anillo heterocíclico) - carbonilo y un anillo heterocíclico. El "amino sustituido o no sustituido" significa -NH2, mono-alqui lo- inferior-amino, mono-aril-amino, mono-aralquil-amino, mono-cicloalquil-amino, mono-cicloalquilalquil-amino y di-alquilo- i ferior-amino . El "alquilo inferior no sustituido" y el "alquileno inferior no sustituido" significan un radical hidrocarburo saturado alifático monovalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono . el "alquilo inferior sustituido" significa un alquilo inferior sustituido independientemente con uno o más radicales seleccionados de F; Cl; Br; I; hidroxi; nitro; ciano; hidroximetilo; alcoxi inferior sustituido o no sustituido, sustituido con uno o más radical (es) seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, ciano y amino sustituido o no sustituido; alcoxi inferior carbonilo sustituido o no sustituido, sustituido con uno o más radical (es) seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo y amino sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido, sustituido con uno o más radical (es) seleccionados de alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y arilo; carbamoilo sustituido o no sustituido, sustituido con uno o más radical (es) seleccionados de alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y arilo; acilo sustituido o no sustituido, sustituido con uno o más radical (es) seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo y amino sustituido o no sustituido; aciloxi sustituido o no sustituido, sustituido con uno o más radical (es) seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo y amino sustituido o no sustituido; un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, sustituido con uno o más radical (es) seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo y amino sustituido o no sustituido; imino sustituido o no sustituido, sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y arilo; amindino sustituido o no sustituido, sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o arilo; y guanidino sustituido o no sustituido, sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y arilo; el "cicloalquilo sustituido o no sustituido" significa un anillo de 3 a 7 miembros de carbono opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi, amino, nitro, carbonilo, ciano, acilo, aciloxi o carbamoilo; el término "cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido" significa alquilo inferior sustituido por cicloalquilo, el radical cicloalquilo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi, amino, nitro, carbonilo, ciano, acilo, aciloxi y carbamoilo; el término "anillo aromático" y "arilo" significan un anillo aromático opcionalmente fusionado de 5 a 6 miembros monocíclico que puede contener N, S y/u 0; el término "anillo aromático sustituido" significa un anillo aromático que posee uno o más radicales independientemente seleccionados de F, Cl, Br, 1. nitro, ciano, hidroxi, hidroximetilo, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcoxi inferior, amino, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo, metilenodioxi, acilo y aciloxi; el término "alquileno inferior sustituido" significa alquileno inferior no sustituido que posee uno o más radical (es) independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, nitro, hidroxi, hidroximetilo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo, carboxilo, acilo y aciloxi; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 2. Los compuestos bicíclicos de la fórmula [I] de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido. 3. Los compuestos bicíclicos de la fórmula [I] de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es -COOR6, y R8 es como se definió en la reivindicación 1. 4. Compuestos bicíclicos de Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en los que R1 es y R9 y R10 son como se define en la reivindicación 1. 5. Compuestos bicíclicos de Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en los que R1 es R9 -C(S)- <RI0I y R9 y R10 son como se define en la reivindicación 1. 6. Compuestos bicíclicos de Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en los que R1 es y Q4 R9 y R10 son como se define en la reivindicación 1. 7. Compuestos bicíclicos de Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en los que R1 es -Q4-R8 y R8 y Q4 son como se define en la reivindicación 1. 8. Compuestos bicíclicos de Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en los que R1 es -Q-OR8 y Q4 y R8 son como se define en la reivindicación 1. 9. Compuestos bicíclicos de Fórmula (I) de conformi-dad con la reivindicación 1, en los que R1 es -Q4-S(0)xR8 y Q4, R8 y x son como se define en la reivindicación 1. 10. Compuestos bicíclicos de Fórmula (I) de conformi-dad con la reivindicación 1, en los que R1 es /OR8 ^OR9, y R8 y R9 son como se define en la reivindicación 1. 11. Compuestos bicíclicos de Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en los que R1 es -CH=N-OR8 y R8 es como se define en la reivindicación 1. 12. Compuestos bicíclicos de Fórmula (I) de conformi-dad con la reivindicación 1, en los que R1 es — CH = N—NC '° . y R9 y R10 son como se define en la reivindicación 1. 13. Compuestos bicíclicos de Fórmula (I) de conformi-dad con la reivindicación 1, en los que R1 es -CH=CH-R8 y R8 es como se define en la reivindicación 1. 14. Compuestos bicíclicos de Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en los que R1 es R8 Q R9 — C (O)— N-N R10 y Q5, R8, R9 y R10 son como se define en la reivindicación 1. 15. Compuestos bicíclicos de Fórmula (I) de conformi-dad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14 en los que Q2 es un enlace sencillo, R6 es hidrógeno, Q3 es un enlace sencillo y R7 es alquilo inferior sustituido o no sustituido. 16. Compuestos bicíclicos de Fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14 en los que Q2 es un enlace sencillo, Rd es hidrógeno, Q3 es un enlace sencillo o alquileno inferior sustituido o no 5 sustituido y R7 es un anillo aromático o un anillo alifático de 3 a 7 miembros que puede contener heteroátomo (s) . 17. Compuestos bicíclicos de Fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14 en 10 los que Q2 es un enlace sencillo, RD es alquilo inferior sustituido o no sustituido, Q3 es un enlace sencillo y R7 es alquilo inferior sustituido o no sustituido. 18. Compuestos bicíclicos de Fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14 en 15 los que Q2 es un enlace sencillo, R° es alquilo inferior sustituido o no sustituido, Q3 es un enlace sencillo o alquileno inferior sustituido y R7 es un anillo aromático o un anillo alifático de 3 a 7 miembros que puede contener heteroátomo (s) . 20 19. Compuestos bicíclicos de la fórmula (I) de conformidad con la Reivindicación 1 en los que R1 es -Q4-R8; Q4 es carbonilo; R8 es benzoimidazolilo sustituido con halógeno, alquilo inferior, piridinil-alquilo inferior y/o morfo- linil-alquilo inferior; R2 es alquilo inferior; Q1 es 25 alquileno inferior; Q2 es un enlace sencillo; Q3 es alquileno inferior no sustituido; Q4 es carbonilo; R3, R4 , R5 y R6 son hidrógeno, y R7 es fenilo, piridilo o pirimidinilo. ^^^^^^^^ 20. Compuestos bicíclicos de Fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 seleccionados del grupo consistente en: 1. éster etílico del ácido 3-ciclopropil-4-{ 3- [ (piridin-3- ilmetil) -amino] -propoxi}benzofuran-2-carboxílico 2. éster etílico del ácido 3-isopropil-4-{3- [ (piri?in-3- ilmetil) -amino] -propoxiIbenzofuran-2-carboxílico 3. éster etílico del ácido 3-etil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) - amino] -propoxi }benzofuran-2-carboxílico 4. éster etílico del ácido 4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] - propoxi } -benzofuran-2-carboxílico 5. éster etílico del ácido 4- (3-terc-butilamino-propoxi) -3- propil-benzofuran-2-carboxílico 6. éster etílico del ácido 3-butil-4- (3-terc-butilamino- propoxi ) -benzofuran-2-carboxílico 7. éster etílico del ácido 3-aminometil-4- { 3- [ (piridin-3- ilmetil) -amino] -propoxi}benzofuran-2-carboxílico 8. éster metílico del ácido 4- (3-terc-butilamino-propoxi) -3- hidroxirne i1-benzofuran-2-carboxílico 9. éster etílico del ácido 4- (3-terc-butilamino-propoxi) -3- etoximeti1-benzofuran-2-carboxílico 10. (3-ciclopropil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] - propoxi }benzofuran-2-il) -metanol 11. (3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi }- benzofuran-2-il) -metanol 12. {3- [2- (2, -difluorofenoxime il) -3-metil-benzofuran-4- iloxi] -propil}-piridin-3-ilmetil-amina 13. {3- [2- (3-trifluorometilfenoximetil) -3-metil- benzofuran4-iloxi] -propil }-piridin-3-ilmetil-amina 14. [3- (2-fenoximetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi-propil] - piridin-3-ilmetil-amina 15. {3- [2- (2-fluorofenoximetil) -3-metil-benzofuran-4- iloxi] -propil }-piridin-3-ilmetil-amina 16. {3- [2- (3-fluorofenoximetil) -3-metil-benzofuran-4- iloxi] -propil }-piridin-3-ilmetil-amina 17. {3- [2- (4-fluorofenoximetil) -3-metil-benzofuran-4- iloxi] -propil}-piridin-3-ilmetil-amina 18. {3- [2- (2, 3-difluorofenoximetil) -3-metil-benzofuran-4- iloxi] -propil}-piridin-3-ilmetil-amina 19. {3- [2- (2, 5-difluorofenoximetil) -3-metil-benzofuran-4- iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetil-amina 20. {3- [2- (2, 6-difluorofenoximetil) -3-metil-benzofuran-4- iloxi] -propil }-piridin-3-ilmetil-amina 21. {3-[2-(2,3, 4-trifluorofenoximetil) -3-metil-benzofuran- iloxi] -propil }-piridin-3-ilmetil-amina 22. {3- [2- (2, 3, 5-trifluorofenoximetil) -3-metil-benzofuran- iloxi] -propil }-piridin-3-ilmetil-amina 23. {3- [2- (2, 4, 5-trifluorofenoximetil) -3-metil-benzofuran- 4iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetil-amina 24. { 3- [2- (2, 3, 6-trifluorofenoximetil) -3-metil-benzofuran- 4iloxi] -propil }-piridin-3-ilmetil-amina 25. { 3- [2- (2, 4 , 6-trifluorofenoximetil) -3-metil-benzofuran- 4iloxi] -propil }-piridin-3-ilmetil-amina 26. {3-[2-(2,3,4,5, 6-pentafluorofenoximetil ) -3-metil- benzofuran-4-iloxi] -propil } -piridin-3-ilmetil-amina 27. {3- [2- (3, 5, -bistrifluorometilfenoximetil) -3-metil- benzofuran-4-iloxi] -propil}-piridin-3-ilmeti1-amina 28. {3- [2- (3-morfolin-fenoximetil) -3-metil-benzofuran-4- iloxi] -propil} -piridin-3-ilmeti1-amina 29. {3- [2- (4-morfolin-fenoximetil) -3-metil-benzofuran-4- iloxi] -propil}-piridin-3-ilmetil-amina 30. {3- [2- (4-clorofenoximetil) -3-metil-benzofuran-4- iloxi] -propil} -piridin-3-ilmetil-amina 31. {3- [3-metil-2- (piridin-3-iloximetil) -benzofuran-4- iloxi] -propil} -piridin-3-ilmetil-amina 32. 4- (3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi}- benzofuran-2-ilmetoxi) -benzonitrilo 33. (3- [3-metil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoximetil) -benzofuran- 4iloxi] -propil}-piridin-3-ilmetil-amina 34. (4-hidroxi-piperidin-l-il) - [5- (3-metil-4- {3- [ (piridin- 3-ilmetil) -amino] -propoxi }-benzofuran-2-ilmetoxi) - benzofuran-2-il] -metanona 35. [5- (3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi }- benzofuran-2-ilmetoxi) -benzofuran-2-il] -piperazin-1-il- metanona 36. ácido 5- [3-metil-4- [3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] - propoxil] -benzofuran- 2-ilmetoxi] -benzofuran-2-carboxílico etil éster 37. ácido 7- [3-metil-4- [3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] - propoxil] -benzofuran-2-ilmetoxil] -benzofuran-2- carboxílico etil éster 38. ácido 5- (3-ciclopropil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) - amino] -propoxi }benzofuran-2-ilmetoxi) -benzofuran-2- carboxílico etil ester 39. amida del ácido 5- [3-metil-4- [3- [ (piridin-3-ilmetil) - amino] -propoxil] -benzofuran-2-ilmetoxil] -benzofuran-2- carboxílico 40. [5- [3-metil-4- [3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] - propoxil] -benzofuran-2-ilmetoxilo] -benzofuran-2-ilo] - metanol 41. [3- [2- (2-aminometil-benzofuran-5-ilmetil) -3-metil- benzofuran-4-iloxi] -propil] -piridin-3-ilmetil-amina 42. [3- [2- (2-etoximetil-benzofuran-5-iloximetil) -3-metil- benzofuran-4-iloxi] -propil] -piridin-3-ilmetil-amina 43. [3- [3-meti1-2- [2- (2, 2, 2-trifluoro-etoximetil) - benzofuran-5iloximetil] -benzofuran-4-iloxi] -propil] - piridin-3-ilme ilamina 44. -1. l-[5-( 3-metil-4-{ 3- [ (piridin-3-ilmetilo )- amino] -propoxi } -benzofuran-2-ilmetoxi) -benzofuran-2-i1] - etanona 44-2. 2- [5- (3-metil-4-{ 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] - propoxi }-benzofuran-2-ilmetoxi ) -benzofuran-2-il] - propan-2-ol 45. {3- [2- (2-etoximetil-benzofuran-5-iloximetil) -3-metil- benzofuran-4-iloxi] -propil } -metil-piridin-3-ilmetil-amina 46. {3- [2- (2, 4-difluoro-fenoximetil) -3-me il-benzofuran-4- iloxi] -propil}-metil-piridin-3-ilmetil-amina 47. etilamida del ácido 5- (3-ciclopropil-4- { 3- [ (piridin-3- ilmetil) -amino] -propoxi }benzofuran-2-ilmetoxi) - benzofuran-2-carboxílico 48. ciclopropilamida del ácido 5- (3-ciclopropil-4-13- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi }benzofuran-2- ilmetoxi) -benzofuran-2-carboxílico 49. 3- [4- [2- (2-etoximetil-benzofuran-5-iloximetil) -3- metilbenzofuran-4-iloxi] -piperidin-1-ilmetil] -piridina 50. [5- [3-metil-4- ( l-piridin-3-ilmetil-piperidin-3- ilmetoxi) benzofuran-2-ilmetoxi] -benzofuran-2-il] -metanol 51. ácido acético 5- [3-metil-4- ( l-piridin-3-ilmetil- piperidin-3ilmetoxi) -benzofuran-2-ilmetoxi] -benzofuran-2- ilmetil-ester 52. [3- (2-etoximetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi) -propil] - piridin-3-ilmetil-amina 53. [3- [2- (2-ciclohexil-etoximetil) -3-metil-benzofuran-4- iloxi] -propil] -piridin-3-ilmetilo-amina 54. [3-[2-(3, 5-dimetoxi-benciloximetil) -3-metil- benzofuran4-iloxi] -propil] -piridin-3-ilmetil-amina 55. isopropil- [3- (3-metil-2-fenetilsulfanilmetil- benzofuran-4-iloxi) -propil] -amina 56. [3- (3-metil-2-fenetilsulfanilmetil-benzofuran-4- iloxi) propil] -piridin-3-ilmetil-amina 57. [3- (3-metil-2-fenilsulfanilmetil-benzofuran-4-iloxi) - propil] -piridin-3-ilmetil-amina 58. (3- [2- (4-cloro-fenilsulfanilmetil) -3-metil-benzofuran- 4iloxi] -propil }-piridin-3-ilmetil-amina 59. (3- [2- (4-cloro-bencilsulfanilmetil) -3-metil- benzofuran-4iloxi] -propil }-piridin-3-ilmetil-amina 60. [3- (2-etilsulfanilmetil-3-metil-benzofuran-4-iloxi) - propil] -piridin-3-ilmetil-amina 61. ( RS)-[ 3- [ 3-me il-2- ( 2-fenil-etilsulfinilmetil)- benzofuran-4-iloxi] -propil] -piridin-3-ilmetil-amina 62. ácido 3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] - propoxi}benzofuran-2-carboxílico (2-ciclohexil-etil ) - amida 63. ácido 3-metil-4- (3-pirrolidin-l-il-propoxi) - benzofuran-2carboxílico (2-ciclohexil-etil) -amida 64. éster etílico del ácido 4- [ [4- (3-terc-butilamino- propoxi) -3-metil-benzofuran-2carbonil] -amino] -benzoico 65. éster etílico del ácido 2- [ [4- (3-terc-butilarnino- propoxi) -3-me il-benzofuran-2carbonil] -amino] -benzoico 66. ácido 3-metil-4-{3- [ (?iridin-3-ilmetil) -amino] - propoxi} -benzofuran-2carboxílico (2, 4-difluorofenil) - amida 67. ácido 3-metil-4- {3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] - propoxi}benzofuran-2-carboxílico (2,3, 4-trifluorofenil) - amida 68. ácido 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] - propoxi }benzofuran-2-carboxílico (2-fluorofenil) -amida 69. ácido 3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] - propoxi }benzofuran-2-carboxílico ( -morfolin-4-il-fenil) amida 0. ácido 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] - propoxi } e zofuran-2-carboxílico benzo [1, 3] dioxol-5-ilo amida 1. ácido 3-metil-4- {3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] - propoxi }benzofuran-2-carboxílico (3, 5-dimetoxi-fenil ) - amida 2. ácido 3-metil-4-( 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] - propoxi }benzofuran-2-carboxílico fenil-amida 73. ácido 3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino]- propoxi}benzofuran-2-carboxílico (4-cloro-fenil) -amida 74. ácido 3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] - propoxi}benzofuran-2-carboxílico (2-cloro-fenil) -amida 75. ácido (3-metil-4-{3- [piridin-3-ilmetil) -amino] - propoxi}benzofuran-2-ilo-fosfórico éster dietílico 76. ácido (3-metil-4-{3- [piridin-3-ilmetil) -amino] - propoxi}benzofuran-2-ilo-fosfórico diisopropil éster 77. éster etílico del ácido 2-{4- [3- (terc-butilamino) - propoxi] -3-metil-benzofuran-2-il }oxazol-4-carboxílico 78. éster etílico del ácido 2- (3-metil-4- {3- [ (piridin-3- ilmetil) -amino] -propoxi}benzofuran-2-il) -oxazol-4- carboxílico 79. ( -metil-piperazin-l-il) - [2- (3-metil-4-{3- [ (piridin-3- ilmetil) -amino] -propoxi} -benzofuran-2-il) -oxazol-4-il] - metanona 80. ácido 2- (3-rnetil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] - propoxi}benzofuran-2-il) -oxazol-4-carboxílico isopropilamida 81. ácido (RS)-2-[3-metil-4-[3-[ (piridin-3-ilmetil) - amino] -propoxi] -benzofuran-2-il] -oxazol-4-carboxilico (tetrahidro-furan2-ilmetil ) -amida 82. éster etílico del ácido (RS) -1- [2- [3-metil-4- [3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi] -benzofuran-2-il] - oxazol-4-carbonil] -piperidina-3carboxílico 83. [2- (3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } - benzofuran-2-il) -oxazol-4-il] -tiazolidin-3-i1-metanona 8 . 2- (3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi}- benzofuran-2-il)-oxazol-4-carboxílico ácido (3,5- difluorofenil ) -amida 85. éster etílico del ácido 2- (3-metil-4-{3- [ (piridin-3- ilmetil) -amino] -propoxi }benzofuran-2-i1) -tiazol-4- carboxílico 86. ácido 2- [2- [3-metil-4- [3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] - propoxi] -benzofuran-2-il] -oxazol-4-il] -tiazol-4- carboxílico etil ester 87. éster etílico del ácido dl-5-ciclohexilmetil-2- (3- metil-4- {3- [ (piridin-3-ilmetil) amino] -propoxi }- benzofuran-2-il) -trans-4, 5-dihidro-oxazol-4carboxílico 88. di- [5-ciclohexilmetil-2- ( 3-metilo-4-( 3- [ (piridin-3- ilmetilo ) amino] -propoxi } -benzofuran-2-il) -trans-4, 5- dihidro-oxazol-4il] - (4-metil-piperazin-l-il) -metanona 89. dl-[5-(2,4-difluoro-bencil)-2-(3-metil-4-{3-[ (piridin- 3ilmetil) -amino] -propoxiI-benzofuran-2-il) -trans-4, 5- dihidro-oxazol-4-il] - ( -metil-piperazin-l-il ) -metanona 90. éster etílico del ácido 5-ciclohexilmetil-2- (3-metil- 4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) amino] -propoxi }-benzofuran-2- il ) -oxazol-4-carboxílico 91. éster etílico del ácido 4- [2-hidroxi-3- [ (piridin-3- ilmetil) -ammo] -propoxi] -3metil-benzofuran-2-carboxílico 92. ácido 4- (2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi) -3-metil- benzofuran2-carboxílico ciclohexilamida 93. [4- (2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi) -3-metil- benzofuran-2-il] -p?peridin-1-il-metanona 94. ácido 4- (2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi) -3-metil- benzofuran2-carboxílico etilamida 95. ácido 4- (2-hidroxi-3-isopropilarnino-propoxi) -3-metil- benzofuran2-carboxílico 2-ciclohexil-etil éster 96. éster etílico del ácido 3-metil-4-{3- [ (piridin-3- ilmetil) -amino] -propoxi }benzofuran-2-carboxílico 97. éster etílico del ácido 3-metil-4- (3- (2-piridin-3-ilo- etilamino) -propoxi ) ben?ofuran-2-carboxílico 98. éster etílico del ácido 4- (3-bencilamino-propoxi) -3- metil-benzofuran-2-carboxílico 99. éster etílico del ácido 4- (3- (4-dimetilamino- bencilamino) -propoxi ) -3-metilbenzofuran-2-carboxílico 100. éster etílico del ácido 4- (3- (l-bencil-piperidin-4- ilamino) -propoxi) -3-metilbenzofuran-2-carboxílico 101. éster etílico del ácido 4- (3- (indan-1-ilamino) - propoxi) -3-meti1-benzofuran-2carboxílico 102. éster etílico del ácido 4- [3- (l-etil-piperidin-4- ilamino) -propoxi] -3-metilbenzofuran-2-carboxílico 103. éster etílico del ácido 3-metil-4- [3- ( l-piridin-3- ilmetil-piperidin-4-ilamino) propoxi] -benzofuran-2- carboxílico 104. éster etílico del ácido 4- (4-terc-butilamino-butoxi) - 3-me i1-benzofuran-2carboxílico 105. éster etílico del ácido 4- (5-terc-butilamino- pentiloxi) -3-meti1-benzofuran-2carboxílico 106. -1. éster etílico del ácido 3-metil-4- [l-metil-3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi] -benzofuran-2- carboxílico 106.-2 éster etílico del ácido 3-metil-4- [3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -butoxi]benzofuran-2-carboxílico 107. éster etílico del ácido 4- (2-terc-butilamino-etoxi) -3- metil-benzofuran-2carboxílico 108. éster etílico del ácido 3-metil-4- (l-piridin-3- ilmeti1-piperidin-4-iloxi) benzofuran-2-carboxílico 109. éster etílico del ácido 3-metil-4- [3- (l-piridm-3-il- etilamino) -propoxi] benzofuran-2-carboxílico 110. éster etílico del ácido 4- (3-guanidino-propoxi) -3- meti1-benzofuran-2-carboxílico, hidrocloruro 111. éster etílico del ácido 3-metil-4- ( l-piridin-3- ilmetil-piperidin-3-ilmetoxi) benzofuran-2-carboxílico 112. ácido 4- [3- (l-bencil-piperidin-4-ilamino) -propoxi] -3- metilbenzofuran-2-carboxílico fenetil-amida 113. éster etílico del ácido 5-bromo-4- (3-terc-butilamino- propoxi) -3-meti1-benzofuran2-carboxílico 114. ácido 3-metil-4- { 3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] - propoxi} -benzofuran-2carbotioico (2, 4-difluoro-fenil) - amida 115. (5-metil-isoxazol-3-il) -{3-meti1-4- [3- (metil-piridin- 3ilmetil-amino) -propoxi] -benzofuran-2-ilmetil } -amina 116. (E)-[3-(3-metil-2-stiril-benzofuran-4-iloxi)-propil]- piridin3-ilmetil-amina 117. [3- (3-metil-2-fenetil-benzofuran-4-iloxi) -propil] - piridin3-ilmetil-amina 118. 1- (3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi}- benzofuran-2-il) -butan-1-ona 119. (3- {2- [3- (3-fluoro-fenoxi) -propil] -3-metil-benzofuran- 4iloxi}-propil) -piridin-3-ilmetil-amina 120. (3-{2- [3- (3-fluoro-benciloxi) -propil] -3-metil- benzofuran-4iloxi}-?ropil)-piridin-3-ilmetil-amina 121. {3- [2- (4-fluoro-fenilsulfanilmetil) -3-metil- benzofuran-4iloxi] -propil }-piridin-3-ilmetil-amina 122. -1. {3- [2- (4-fluoro-bencenosulfinilmetil ) -3-met l- benzofuran4-iloxi] -propil}-piridin-3-ilmetil-amma 122.-2 {3- [2- (4-fluoro-bencenosulfonilme il) -3-metil-benzofuran -iloxi] -propil} -piridin-3-ilmeti1-amina 123. 3-metil-4- [3- (metil-piridin-3-ilrnetil-amino) -propoxi] benzofuran-2-carbaldehido O-etil-oxima 124. {3-metil-4- [3- (metil-piridin-3-ilmetil-amino) - propoxi] benzofuran-2-ilmetileno}-morfolin-4-il-amina 125. { 3-metil-4- [3- (metil-piridin-3-ilmetil-amino) - propoxi] benzofuran-2-ilmetileno}- (4-metilpiperazin-1-il) amina 126. éster etílico del ácido 5-fluoro-3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi }benzofuran-2- carboxílico 127. éster etílico del ácido 7-fluoro-3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi }benzofuran-2- carboxílico 128. (3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -fopoxi}- benzofuran-2-il-piridin-z-il-metanona 129. (5, 6-difluoro-l-metil-lH-benzoimidazol-2-il) - (3-metil- 4-{3 [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi}-benzofuran-2- il)metanona 130. (3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi}- benzofuran-2-il) - [1- (2-morfolin-4-il-etil) -lHbenzoimi- dazol-2-il] -metanona 131. (3-metil-4-{3-[ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi }- benzofuran-2-il) - [1- (2-piridin-2-il-etil) -1K- benzoimidazol-2il] -metanona 132. (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[ (piridin-3- iltr.et irl) -amino] -propoxi}-benzofuran-2-il) -metanona 133. -1. (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[ (piridin- 3-ilmetil) -amino] -propoxi} -benzofuran-2-il) -metanona oxima 133.-2 (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il) -metanona oxima 134. (4, 5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3- [ (piridin-3- ilmetil) -amino] -propoxi}-benzofuran-2-il) -metanona Oetil- oxima 135. (4, 5-dimetil-tiazol-2-il) - (3-metil-4- {3- [ (piridin-3- ilmetil) -amino] -propoxi }-benzofuran-2-il) -metanona 0-(4- nitro-bencil) -oxima 136. (4, 5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[ (piridin-3- ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il) -metanona 0- fenil-oxima 137. (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(3-metil-4-{3-[ (piridin-3- ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il) -metanona 0- allil-oxima 138. { 3- [2- (2-metoxi-fenil) -3-metil-benzofuran-4-iloxi] - propil } -piridin-3-ilmetil-amina 139. -1. ácido 3-metil-4-{ 3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] - propoxi }benzofuran-2-carboxílico N ' - ( 4-fluoro-fenil) - hidrazida 139.-2. ácido 3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi }benzofuran-2-carboxílico N- ( 4-fluoro-fenil ) -hidrazida 140. ácido 3-metil-4-{3-[ (piridin-3-ilmetil) -amino] - propoxi}benzofuran-2-carboxílico N'- (3-nitro-fenil) - hidrazida 141. ácido isonicotínico N' - (3-metil-4-{3- [ (piridin-3- ilmetil) -amino] -propoxi}-benzofuran-2-carbonil) -hicrazida 21. Compuestos bicíclicos de Fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 se- leccionados del grupo consistente en: (5, 6-difluoro-l-metil-lH-benzoimidazol-2-il) - ( 3-meti1-4-{ 3- [ (piridin-3ilmetil) -amino] -propoxi } -benzofuran-2-il) -metanona, (3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -propoxi }-benzofuran-2-il) - [1 (2-piridin-2-il-etil) -lH-benzoimidazol-2-il] -metanona, y (3-metil-4-{3- [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -propoxi }-benzofurano-2-il) - [1- (2-morfolin-4-il-etil) -1H-benzoimidazol-2-il] -metanona. 22. Compuestos bicíclicos de Fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 para su uso en terapia médica. 23. Compuestos bicíclicos de Fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 para su uso en la profilaxis o tratamiento de las micosis. 24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto bicíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 como ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 25. Una composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de micosis que comprende un compuesto bicíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 como ingrediente activo. 26. El uso de un compuesto bicíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de micosis. 27. Un proceso para la producción de compuestos bicíclicos de fórmula (IV) donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q2 y Q3 tienen el mismo significado que se les ha dado en la reivindicación 1, que comprende la alquilación de un compuesto de la fórmula [V] , donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen el mismo significado que se les ha dado anteriormente, con un agente de alquilación de la fórmula [VI] ? ^.n " [VI] donde Y es cloro, bromo, yodo, tosiloxi o mesiloxi, y la aminación del compuesto resultante de la fórmula [Vil) , donde R1, R2, R3, R4 y R3 tienen el mismo significado que se les ha dado anteriormente, con un agente de aminación de la fórmula [VIII] donde R6, R1, Q2 y Q3 tienen el mismo significado que se les ha dado anteriormente. 28. Un proceso para la producción de compuestos biciclicos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 que comprende la alquilación de un compuesto de la fórmula [V], donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen el mismo significado que se les ha dado en la reivindicación 1, con un alcano dihalogenado, y aminando el compuesto resultante de la fórmula [IX] , donde Halo es halógeno, y R1, R2, RJ R4, R y Q~ tienen el mismo significado que se les ha dado en la reivindicación 1, con un agente de aminación de la fórmula [VIII] R6-Q* Q3-R7 N [VIII] donde R6, R7, Q2 y Q3 tienen el mismo significado que se les ha dado en la reivindicación 1. 29. Un proceso para la producción de compuestos bicíclicos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 que comprende la alquilación de un compuesto de fórmula (V) donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen el significado que se les ha dado en la reivindicación 1, con un agente de alquilación de la fórmula [X] , donde Q1, Q2 y R6 tienen el mismo significado que se les ha dado anteriormente, y la alquilación del compuesto resultante de la fórmula [XI] donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y Q1 tienen el mismo significado que se les ha dado en la reivindicación 1, con un agente de alquilación de la fórmula [XII], O 10 R12 R7 donde R12 es hidrógeno o alquilo inferior, y R7 tiene el mismo significado que se le ha dado en la reivindicación 1, o con un agente de alquilación [XIII] 15 Halo-R92 [XIII] donde Halo es halógeno y R92 es alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo no substituido o 20 substituido. • »—»-*«-* - COMPUESTOS BICICLICOS NOVEDOSOS RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a compuestos bicíclicos novedosos de la fórmula [I], y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q1, Q2 y Q3, son como se definen en las reivindicaciones. Los compuestos tienen actividad inhibitoria de N-miristoiltransferasa y antifúngica .
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2716369C (en) * 1999-05-24 2013-05-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Phenoxypropylamine compounds
SE9902987D0 (sv) * 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
WO2002042297A1 (fr) * 2000-11-27 2002-05-30 Mitsubishi Pharma Corporation Composes de piperidine et son utilisation medicale
US6653346B1 (en) * 2002-02-07 2003-11-25 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Cytoprotective benzofuran derivatives
US7078541B2 (en) * 2002-02-07 2006-07-18 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derivatives
WO2006015279A1 (en) * 2004-07-28 2006-02-09 Neurogen Corporation Heterocyclic diamine compounds as ligands of the melanin concentrating hormone receptor useful for the treatment of obesity, diabetes, eating and sexual disorders
WO2007020936A1 (ja) * 2005-08-17 2007-02-22 Daiichi Sankyo Company, Limited 抗真菌作用二環性複素環化合物
US20090270496A1 (en) * 2007-05-03 2009-10-29 Courchesne William E Antifungal compounds
GB0815947D0 (en) 2008-09-02 2008-10-08 Univ Dundee Compounds
EP2344446A4 (en) 2008-10-17 2012-04-04 Akaal Pharma Pty Ltd S1P RECEPTOR MODULATORS
NZ592748A (en) 2008-10-17 2013-01-25 Akaal Pharma Pty Ltd 2-Amino-(oxadiazol-3-yl)-benzofuran derivatives and their use as S1P receptor modulators
GB201120993D0 (en) 2011-12-06 2012-01-18 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
CN107540725B (zh) * 2016-06-29 2020-04-07 孙青� 一种水溶性丹参酮ⅱa衍生物及其制备与应用
GB201820659D0 (en) 2018-12-19 2019-01-30 Imperial Innovations Ltd Novel compostions and their use in therapy
GB201820660D0 (en) 2018-12-19 2019-01-30 Imperial Innovations Ltd Cancer treatments
GB202014736D0 (en) 2020-09-18 2020-11-04 Imperial College Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
GB202017367D0 (en) 2020-11-02 2020-12-16 Imperial College Innovations Ltd Novel use
WO2024052684A1 (en) 2022-09-09 2024-03-14 MyricX Pharma Limited Antibody drug conjugate comprising nmt inhibitor and its use

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1129072A (en) * 1966-02-01 1968-10-02 Ici Ltd Benzofuran and indole derivatives
GB1256735A (es) * 1969-03-06 1971-12-15
CA989411A (en) * 1971-05-13 1976-05-18 Kakenyaku Kako Co. Benzofuran derivatives and preparation thereof
US4056626A (en) 1971-05-13 1977-11-01 Kakenyaku Kako Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing benzofuran derivative
CA1089866A (en) * 1975-10-20 1980-11-18 Kiyoshi Ito Benzofuran derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof
SU671256A1 (ru) * 1977-06-08 1986-11-23 Всесоюзный Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт Им.С.Орджоникидзе Гидрохлорид 1-(2-карбэтокси-3-метилбензофуран-4-илокси-3-изопропиламино)-2-пропанола,обладающий антиаритмическим и @ -адреноблокирующим действием
JPS5740479A (en) * 1980-08-21 1982-03-06 Kaken Pharmaceut Co Ltd Preparation of benzofuran derivative and its acid addition salt
EP0146243A1 (en) * 1983-10-31 1985-06-26 Merck Frosst Canada Inc. Lipoxygenase inhibitors
US5082967A (en) * 1988-06-16 1992-01-21 Washington University Novel fatty acid analog enzyme substrates
FR2672598A1 (fr) * 1991-02-11 1992-08-14 Adir Nouveaux inhibiteurs de n-myristoyltransferase, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH07215940A (ja) * 1994-01-27 1995-08-15 Torii Yakuhin Kk 抗ウイルス活性を有する化合物
JPH08198826A (ja) * 1995-01-23 1996-08-06 Torii Yakuhin Kk 抗ウイルス活性を有する化合物

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