SU671256A1

SU671256A1 - Гидрохлорид 1-(2-карбэтокси-3-метилбензофуран-4-илокси-3-изопропиламино)-2-пропанола,обладающий антиаритмическим и @ -адреноблокирующим действием

Info

Publication number: SU671256A1
Application number: SU772494901A
Authority: SU
Inventors: А.Н. Гринев; М.Д. Машковский; Н.В. Каверина; В.М. Любчанская; Г.Я. Урецкая; К.А. Зайцева; Г.Я. Шварц; М.А. Муратов; З.П. Сенова; В.В. Лысковцев
Original assignee: Всесоюзный Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт Им.С.Орджоникидзе; Институт фармакологии АМН СССР
Priority date: 1977-06-08
Filing date: 1977-06-08
Publication date: 1986-11-23

Abstract

Гидрохлорид 1-

Description

Изобретение относитс к новому соединению - гидрохдориду 1-(2-карбэтокси-З-метилбвнзофуран-4 -илокси )-3-изопропиламино-2-пропанола .. Это соединение обладает антиарит мическим и 6-адреноблокирующим дей ствием. Известен гидрохлорид 1-(2 ,3 -диметилбензофуран-4 -илокси )-3-изопропиламино-2-пропанола . Однако это соединение.обладает слабой адреноблокирующей активностью. Целью изобретени вл етс улучшение р-адреноблокирующей активнос ти и расширение арсенала средств во действи на живой организм. Указанные свойства определ ютс новой химической структурой формулы I ОСН2СН(ОН)СН2ННСН(СНз)2 ™ -НС СООС2Ы5 Соединени : формулы I получают взаимодействием натриевого производ ного 2-карбоэтокси-3-метил-4-оксибензофурана с эпихлоргидрином при кип чении в среде диоксана с последующей обработкой реакционной смеси изопропиламином при кип чении в сре де спирта. Выделенное аминопроизвод ное обрабатывают эфирным или спирто вым раствором хлористого водорода. Строение срединени I подтверждено данными элементного анализа, ИК- и УФ-спектрами. Пример, К раствору 6,6 г (0,03 моль) 2-карбэтокси-3-метил-4-оксибензофурана в 100 мл. диоксана прибавл ют по капл м при перемешивании раствор 1,2 г (0,03 моль) едкого натра в 10 мл воды, а затем 8,3 г (0,09 моль) эпихлоргидрина. Смесь кип т т при перемешивании 3 ч Раствор выливают в воду, вьщелившеес вещество экстрагируют эфиром, сушат над сульфатом магни . Эфирный раствор упаривают. Остаток раствор ют в 50 мл спирта, к полученному раствору добавл ют 10 мл изопропила мина. Раствор кип т т 3 ч, затем выливают в 100 мл воды, выделившеес вещество экстрагируют эфиром, с шат над сульфатом магни , К эфирном раствору прибавл ют эфирный.или 62 спиртовой раствор хлористого водорода до рН 5. Образовавшийс осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Выход гидрохлорида 1-(2-карбэтокси-З -метилбензофуран-4-илокси )-3-изопропиламино-2-пропанола (I) 3,0 г.(27%), т,пл. 173 4,27), 283 нм (fge 4,31), Сравнение эффективности соединени I проводилось не с гидрохлоридом 1-(2 ,3 -диметилбензофуран-4-илокси )-3-изопропиламино-2-пропанола, а с гидрохлоридом 1-изопропиламино-З- (1-нафтилокси)-2-пропанола (пропранолол , торговое название индерал), так как это соединение обладает более высокой р-адреноблокирующей активностью. Изучали вли ние соединени I на эффекты стимул тора р - адренорецепторов - изадрина, а также его антиаритмическое действие. Эксперименты показали, что гидрохлорид 1-(2 -карбэтокси-З -метилбензофуран-4-илокси )-3-изопропиламино-2-пропанола (формулы I) обладает р-адреноблокирующей и вьфаженной антиаритмической активностью. Соединение I уменьшает или полностью предупреждает (в зависимости от дозы) гипотензивный эффект изадрина у кошек и п эложительный хронотропный эффект изадрина у крыс. По вли нию на р-рецепторы сосудов (гипотензивный эффект изадрина) соединение I уступает пропранололу в 3,9 раз (см, справку о фармакологическом исследовании, табл, 1). В то же врем соединение по вли нию на положительный хронотропный эффект изадрина (св занный с возбуждением -адренорецепторов сердца) превосходит пропранолол. Соединение I, как и другие р -адреноблокирующйе препараты, такие как пропранолол, потенцирует бронхоконстрикторное действие гистамина у морских свинок. Антиаритмическое действие соедиени I изучено на модел х экспериентальных аритмий у крыс, вызванных

36712564

хлоридом кальци и аконитином. Соеди- мало отличаетс от токсичности пронение I оказывает защитный антиарит- пранолола (см, табл. 1). мический эффект при желудочковой

фибрилл ции, вызванной хлоридомТаким образом, анализ эксперименкальци у крыс. При аритмии, вызван- j тальных данных показьшает, что соединой хлоридом кальци , соединение I нение I обладает в эксперименте на . по активности значительно превосходит животных вьфаженным антиаритмическим, пропранолол, по вли нию на аконити- а также -адреноблокирующим деистновую аритмию соединение I также бо- вием. В отличие от известных р -адлее активно, чем пропранолол (см. ю реноблокаторов (пропранолола) соедитабл . 2 3).нение I оказывает более избирательОстра токсичность соединени I ное действие на J5-рецепторы сердца, при внутривенном введении мышам

Сравнительна |5-адреноблокирующа активность и остра токсичность соединени I и пропранолола (индерала)

Доза, вызывающа уменьшениеСравни- Остра токсичп/п Препарат на 50% гипотензивного эф-тельна ность при в/в

фекта йзадрина (ЭД),актив- введении мышам

мг/кгность мг/кг

1Соединение I 0,205 (О, 170-10,246) 1 36,2 ,

2Пропранолол 0,052 (0,042-0,058) 3,9 28,1

,-«-.«.i.

Вли ние соединени I и пропранолола на аритмию у крыс, вызванную внутривенным введением хлорида кальци

Доза, Коли- Эффект, % Значение

Препарат мг/кг чество . Jкрыс погибло выжило

1404055

110О

0,2511О

О,12911,1

18D

0,2510 - 50

0,12560

Таблица 1

(30,4-43,0)

(23,3-34,0)

Таблица2

Р 0,05

Р 0,1 Р 0,1

ВЛИЯНИЕ соединени I и пропранолола на аритмию у крыс, вызванную внутривенным введением аконитина (30 мкг/кг внутри671256

Т а б л- и ц а венно)

-15О

I560

35.80

15 0

3560

Claims

Гидрохлорид 1 — <2*-карбэтокси-3’-метилбензофуран-4’ -илокси)-3-изопропиламино-2-пропанола формулы

ОСН₂СН(ОН)СН₂ШСН(СН₃)2 'СН₃

⁰ -НС1 'СООС₂Н₅

о

обладающий антиаритмическим и £-ад- ® реноблокирующим действием.

511 671256

671256.