SU936808A3

SU936808A3 - Способ получени производных декагидрохинолинола или их солей

Info

Publication number: SU936808A3
Application number: SU802980755A
Authority: SU
Inventors: Прост Морис; Де Клавьер Мишель
Original assignee: Оминиюм Финансье Акитэн Пур Лъижьен Э Ля Сант /Санофи/
Priority date: 1979-09-19
Filing date: 1980-09-17
Publication date: 1982-06-15
Also published as: PL226793A1; AU6168780A; OA06620A; FI70705C; YU239680A; ZW20880A1; US4332805A; MC1346A1; EP0026168B1; RO80663A; PT71808B; FR2465724B1; EP0026168A1; ES8105291A1; NO153727C; DK395680A; IE801888L; IS2579A7; NO802775L; IL60913A0

Description

(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДЕКАГИДРОХИНОЛИНОЛА

1

Изобретен ие относитс к способу получени новых соединений, а именной производных декагидрохинопина общей формулы ft

о-с-т нк

00

(1)

(CHiVX-Ar

где а) когда X кислород, R- водород и п равно 3, то Аг - фенил, Ц-- фтор, -хлор,-бром, -метил, 4-метокси-, -ацетил или -цианофенил; -ацетил-2-метоксифенил или нафтил;

б)когда X - кислород, R -СН-C HL , фенил, k - фтор или «-бромфенил , З-хлор- -метилфенил; п равно 3, то Аг -k фтор или «-бромфенип, или -ацетил-2-метоксифенил;

в)когда X - кислород, R-водород , п равно 2, то Аг --фтор или

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

4-бромфенил; 2-метокси или 2-цианофени ; 2,6-дихлорфенил или нафтил;

г) когда X-S, R -водород, п равно 3, то Аг -4-фторфенил; или их солей, обладающих антиарит-. мическим и анестезирующим действием.

Известен способ получени соеди нений общей формулы

f

Ф

CHf-CH CHf- с -

и их солей, заключающийс 8 том, что -замещенный 4-окси-декагидрохинолин подвергают взаимодействию 20 с соединением формулы

к

й-сгде- .Х - S,0, С1, -фенилокси-, в инертном органическом растворителе при комнатной температуре с об разованием соответствующего сложного эфира, который далее конденсируют с первичным амином в среде инертного растворител при комнатной температуре с образованием целевого продукта в форме свободного основани , который подвергают обработке кислотой с образованием соответствующей соли lj. Цель изобретени - способ получени новых соединений производных декагидрохинолинола, а также их солей обладающих антиаритмическим или анестезирующим действием. Поставленна цель достигаетс тем, что согласно способу получени соединений формулы 1, а также их солей, который заключаетс в том что N-замещенный -окси-транс-декагидрохинолин общей формулы со lCHi). где п, X, Аг указаны выше, подвергают взаимодействию в инертном органическом растворителе с со динением общей формулы Cl-t-K, (и,) где R - хлор или фаноксирадиКал, с образованием соответствующего слож го эфира формулы о-с-к№г )-Х-Аг где п, X, R указаны выше, который конденсируют с аммиаком ил первичным амином формулы где R - указан выше, в инертном органическом растворите с образованием целевого продукта в форме свободного основани , которы подвергают обработке органической или неорганической кислотой с обра зованием соответствуюи 1ей соли. В качестве растворител используют бензол, толуол, дихлорметан или их смесь. Пример. 1- 3-С -фтор-фенокси ) -П0ОПИЛ J-4-oкcи-тpaнc-дeкaгидpoxинoлин (аксиальна форма) и его гидрохлорид. Раствор 12,5 г (0,08 моль) t-окси-транс-декагидрохинолина (аксиальна форма) и 16,6 г (0,088 моль) 1-(3-хлор-пропокси ) -t-фтор-бензола в 120 мл 1-бутанола подвергают дефлегмированию в течение 48 ч в присутствии 9 г кислого карбоната натри . . Воду, образовавшуюс в результате реакции, отдел ют азеотропной nei регонкой. После охлаждени выпавшие соли отфильтровывают, фильтр промывают небольшим количеством 1-бутанола и фильтрат выпаривают до получени сухого продукта. Остаток раствор ют в 150 мл простого диэтилового эфира и полученный таким образом раствор подкисл ют хлористоводородной кислотой . Водную фазу декантируют и подщелачивают добавлением гидроокиси натри , дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат сульфатом натри , фильтруют и растворитель отгон ют. Остаток, полученный после выпаривани , перекристаллизуют на 75 мл гексана. Образовавшиес кристаллы отфильтровывают, фильтр промывают незначительным количеством гексана. Получают 18 г (фтор-фенокси )-пропилЗА-окси-транс-декагидрохинолина (аксиальна форма) в форме свободного основани с выходом . Т.пл. . Полученное таким образом основание раствор ют в 2-пропаноле и добавл ют стехиометрическое количество газообразной хлористоводородной кислоты . После отделени растворител остаток подвергают перекристаллизации из смеси, состо щей из этилацетата и метанола. Получают (А-фтор-фенокси)-пропил -4-окси-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальна форма) Т.пл. 1б7-170°С. Аналогичным способом получают следующие соединени : -Окси- -(3 фенокси-пропил -трансдекагидрохинолина гидрохлорид (аксиальна форма). Т.пл. 17011 с. 1 З- ( -Бром-фенокси) -пропилЗ -окси-транс-декагидрохинолина гидро5 хлорид (аксиальна форма), Т.пл. I82tl4. Cj-xhop-OeHOKCM)-пропил J-k -окси-транс-декагидрохинолина гидрохлорид (аксиальна форма). Т.пл, leyti c, -Окси-1- 3-( метокси-феноксй -пропил -транс-декагидрохинолина гидрохлорид,(аксиальна форма), .. Т.пл. 136Я°С. . ( -Циано-фенокси)-пропил J-«-окси-транс-декагидрохинолина гид , рохлорид (аксиальна форма). Т.пл, I62tl°c. -Окси-1- 3-(1-нафтилокси 1пропил -транс-декагидрохинолина гидрохлори .( аксиальна форма). Т.пл. ISttl C. 4-Окси-1- 3- (2-нафтилокси)-пропил -транс-декагидрохинолина гидрохлорид (аксиальна форма), Т.пл. ,1 - Гз- ( -Ацетил-2-метокси-фенокси пропилЗ- -тронс-декагидрохинолина гидрохлорид (аксиальна форма). Т.пл. 170tl4. (Отор-фенилтио)-пропил - -окси-транс-декагидрохинолина гидро хлорид (аксиальна форма). Т.пл. . 1 (2-Циано-фенокси)-этил -тра -декагидрохинолина гидрохлорид (аксиальна форма). Т.пл. С. -Окси-1- 2-(1-нафтилокси)-зтил -транс-декагидрохинолина гидрохлори ( аксиальна форма). Т.пл. С. -Окси-1- 2-(2-нефтилокси)-этил -транс-декагидрохинолина гидрохлорид (алксиальна форма).Т.пл.18811 1-ГЗ- (4-Фтор-фенокси)-пропил -окси-транс-декагидрохинолина гидрохлорид (экваториальна форма). Т.пл. (циклогексаи). П р и м е р 2. й-Карбамоилокси-1- З-С -фтор-фенокси)-пропилJ-тран -декагидрохинолин (аксиальна форма и его гидрохлорид. При 0-5°С раствор ют 200 г фосгена в 1 л безводного толуола, при прибавл ют раствор 278 г (0,9 моль) Т -С -фтор-фенокси)-про пил J-t-окси-транс-декагидрохинолина (аксиальна форма) в 1,5 мл дихлорметана . Реакционную смесь перемешивают при 20-22°С в течение двух дней. Избыточное количество фосгена удал ют путем выдерживани реакционной смеси в течение 2-ч под вакуумом , получаемым с помощью вод ного насоса при 20-25 С. 8 Полученную реакционную смесь охлаждают до 5 С и насыщают аммиаком. Далее смесь перемешивают в течение 8 ч и добавл ют 1,2 л концентрированного раствора аммиака. Полученную смесь перемешивают еще 2А ч при комнатной температуре (21-2°С) и водную фазу декантируют. Растворитель органической фазы выпаривают и остаток перевод т в пасту , помеща s 1 л гексана. Кристал- ; лы t-карбамоилокси -1 -j (-фтор-феНокси )-пропил «-транс-декагидрохиноли на (аксиальна форма) в форме своводного основани отфильтровывают. Т.пл. . Полученное основание сушат, раствор ют в 2 л этилацетата и добавл ют стехиометрическое количество газообразной хлористоводородной кислоты, растворенной в 2-пропаноле, Целевой гидрохлорид выпадает в осадок. Осадок отфильтровывают, а фильтр промыва19т ацетоном. После сушки полученный продукт перекристаллизуют из смеси этилацетата с метанолом в отношении.бй и вновь сушат . Получают 278,5 г 4-карбамоилокси-1-ГЗ- (-фтор-фенокси)-пропилJ транс-декагидрохинолин гидрохлорида (в аксиальной форме ) Выход 80% от теоретического, Т.пл. 238il c, Аналогичным способом получают следующие соединени : -Карбамоилокси-1-(3-фенокси-пропил )-транс-декангидрохинолин гидрохлорид (аксиальна форма). Т.пл. С (смесь этилацетатметанол). t (-Бром-фенокси) -пропил , -карбамоилокси-транс-декагидрохинолйн гидрохлорид (аксиальна форма). Т.пл, (метанол). Л-Карбамоилокси-1- 3 С -хлор-фенокси )-пропилJ-Tране-декагидрохинолий гидрохлорид (аксиальна форма), Т.пл. (метанол). -Карбамоилокси-1- 3(-метил-фенокси )-пропил -транс-декагидрохйнолин гидрохлорид (аксиальна форма) Т.пл. (метанол). 4-Карбамоилокси-1- 3-( -метокси -фенокси) -пропилЗ-транс-декагидрохинопин гидрох орид (аксиальна фор ма). Т.пл. 2kfft2°C (метанол). («-Ацетил-фенокси )-пропил}- -карбамоилокси-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальна форма ). Т.пл, 25 С (этилацетат/мет иол ).

-Карбамоилокси-1- З С -циано-фен окси- -пропил -тране-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальна форма). Т.пл, (метанол).

-Карбамоилокси- - 3 (1-нафтил- s )-пропил J-транс-декагидрохинолин гйдрохлорид (аксиальна форма). Т.пл. (ацетон; .

,4-Карбамоилокси- 1.-f3 (2-нафтилокси )-пропилJ-транс-декагидрохинолин о гидрохлорид. Т.пл. свыше 2бОс (ацстон ).

4-Карбамоилокси-1- 3 (2-нафтилокси )-пропилJ-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальна форма). is Т.пл. свыше 2бО С (ацетон).

4-Карбамоилокси-1 З- (-фтор-фенилтио )-пропилJ-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальна форма). Т.пл. 215t1 C (этилацетат/метанол). 20

1- 3 (+-Фтор-фенокси)-пропил (N-метилкарбамоилокси)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальйа форма). Т.пл. 220il C (метанол).

k- (М-Этилкарбамоилокси)-1 (- 25 -фтор-фенокси)-пропилJ-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальна форма). Т.пл. (ацетон).

- -Фтор-фенокси)-пропил - (Ы-н-пропилкарбамоилокси)-транс- зо -декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальна форма). Т.пл. с (ацетон).

k-(М-н-Бутилкарбамоилокси) (4-фтор-фенокси)-пропил -tpaHc-декагидрохинолин гидрохлорид -(аксиаальна форма). T.nji. ItOtl С (ацетон).

1 13 ( -фтор-фенокси)-пропил -,- (М-фенилкарбамоилокси)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид , (аксиальна форма). Т.пл. 219-1 0 (этилацетат/метанол ).

4- {(А-Бром-фенил)-карбамоилокси Г ,3-( -фтор-фенокси)-пропил J-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальна форма). Т.пл. (этилацетат ),

- 3 Хлор-4-метил-фенил)-карбамоилоксиJ-1- 3- (-фтор-фенокси)-пропил J-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальна форма). Т.пл. t (этилацетат).

1-ГЗ-(-Лцетил-2-метокси-фенокси)-пропил}- -карбамоилокси-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальна форма).Т.пл. 239il C этилацетат метанол).

(-Ацетил-2-метокси-феиокси -пропил)-k-(-бром-фенил)-карбамоилокси5-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (пксиальна форма).

Т.пл. (этилацетат/метано ).

4-Карбамоилокси-1 - 2- (2,6-дихлор-фенокси )-этил -транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальна форма), Т.пл. свыше 2бО°С (ацетон).

4-Карб змоилокси-1 -f 2- (2-циано-фенокси ) этилJ-тpaнc-дeкaгидpoxинoлина гидрохлорид (аксиальна форма ). Т.пл. 206t1°C (ацетон).

-Карбамоилокси-1- 2-(2-метокси-фенокси )-этилJ-транс-декагидрохинолин гидрохлорид аксиальна форма). Т.пл. 226tlС (этилацетат/метанол).

4-Карбамоилокси-1 - 2- (4-фтор-фенокси )-этилJ-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальна форма). Т.пл. (этилацетат/метанол).

(4-Бром-фенокси)-этил -А-карбамоилокси-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальна форма). Т.пл. 250С (метанол).

-Карбамаилокси-1 ( 1 -нафтилoкcи )-этилJ-тpaнc-дeкaгидpoxинoлинa гидрохлорид (аксиальна форма). Т.пл. (метанол/вода/этилацетат ).

4-Карбамоилокси-1- 2-(2-нафтилокси )-этил J-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальна форма). Т.пл. более . (метанол/вода/этилацетат ) .

-Карбамоилокси-1- 3-(-фтор-фенокси )-пропил -транс-декагидрохииолин гидрохлорид (экваториальна форма). Т.пл. 211±1с(этилацетат/метанол) .

-(-Бром-фенил)-карбамоилокси-1 3 (4-фтор--фенокси) -пропил -трансдекагидрохинолин гидрохлорид (экваториальна форма). Т.пл. С (этилацетат/метанол ) . ;

(ЗХлор- -метил-фенил) -карбамоилокси -1-СЗ- (-фтор-,фенокси)-пропил -транс-декагидрохинолин гидрохлорид (экваториальна форма). Т.пл. С (этил/ацетат/метанол).

П р и м е р 3. -Карбамоилокси-1f3 ( фтор-фенокси) -пpoпилJ-тpaнcдекагидрохинолин метансульфонат (аксиальна форма).

К раствору г (0,0114 моль) 4-карбамоилокси-1- 3-С -фтор-фенокси )-пропил J-транс-дека гидрохинолина (аксиальна форма) в 30 мл ацетона, добавл ют стехиометрическое количество метансульфокислоты, растворенной в 30 мл 2-пропанола.

Полученную таким образом реакционную смесь выпаривают до получени сухого продукта, воду отдел ют с помощью нескольких азеотропных перего нок с толуолом. Маслообразный остаток раствор ют в этилацетате и крис таллизуют. После фильтрации фильтр промывают этилацетатом. Получают 3 г -карбамоилокси-1- З-( фтор-фенокси )-пропил -тране декагидрохинолин метансульфоната (аксиальна форма). П р и- м е р , ( -Фтор-фенокси )-пропил J-t-OKCH-T ранс-декагидрохинолин (аксиальна форма). Смесь, состо щую из 12,5 г (о,08 моль) -окси-транс-декагидрохинолина (аксиальна форма), 19 г (о,082 моль) 1-(3-бром-пропилокси)-4-фтор-бензола и 9 г кислого карбоната натри а 100 мл бутанола нагревают до температуры кипени в те чение iB ч с азеотропной отгонкой образовавшейс воды. Дальнейшие тех нологические услови идентичны указанным в примере }, Получают 18,5 г 1-Г3-(«-фтор-фен окси)-пропил 1-4-окси-транс-декагидрохинолина (в аксиальной форме) в форме свободного основани . Выход 7Ь% от теоретического. Т.пл, П р и м е р 5; t-Карбамоилокси-Т- з- ( -фтор-фенокси)-пропил J-TpaH декэгидрохинолин гидрохлорид (аксиальна форма). 1,2 г (0,0075 моль) фенил формиата добавл ют при перемешивании к раствору, состо щему из 1,5 г (0,005 моль) (-фтор-фенокси)-пропил}- -окси-транс-декагидрохинолина (в аксиальной форме) в 0,9 нл пиридина и 15 мл бензола, поддержива температуру от О до . Перемешивание продолжают в течение k8 при комнатной температуре далее реакционную смесь выливают в водный .раствор карбоната натри . После экстрагировани бензолом органическую фазу декантируют. Растворитель выпа ривают и остаток помещают в 10 мл . метанола, насыщенного аммиаком. Смесь оставл ют на k8 ч при комнатной температуре, растворитель выпаривают и остаток раствор ют а бензоле . Раствор промывают первый раз водой, далее разбавленным рас твором гидроокиси натри и оп ть водой. Растворитель выпаривают и остаток по мещают в этилацетат. Последующие рабочие операции аналогичны указанным в примере 1. 8° Получают 1,2 г «-карбамоилоксй- -L ( -фтор-фенокси) -П1зопил J-транс-декагидрохинолин гидрохлорида (аксиальна форма). Т.пл, 23Bt1 c. Декагидрохинолиноловыё производные формулы 1, а также их соли обЛа- дают фармакологическими свойствами, что делает их пригодными дл лечений сердечнойаритмии, обусловленной раЗ личным происхождением, и в особенности пригодными дл лечени тех видов аритмии, которые были выз.ваны инфарктом миокарда. Эти соединени характеризуютс также типическими анестезирующими свойствами. Соединени 1 и их соли вход т в состав лекарственных препаратов npi годных дл использовани в качестве : локальных анестезирукхцих средств и при лечении сердечной аритмии различного происхождени . П р И м е р 6. бсоответствии с известными фармацевтическими методами получают м гкие желатиновые капсулы путем смещени следующих ингредиентов, мг: -Ка рбамрилокси-1- З- (-фтор-фенокси)-пропил -транс-декагидрохинолин гидрохлорид100 Пшеничный крахмал ЗВ Тальк10 Коллоидна двуокись кремни 6 При м ер 7. В соответствии с известными фармацевтическими метода ми, таблетки без покрыти , так же как и таблетки с покрытием получают путем гранулировани и таблетировани следующих ингредиентов, мг; а) Таблетки без покрыти t-Карбамоилокси-1- р-(й-фтор-фенокси)пpoпилj-тpaнc-дeкaгидрохинолин гидрохлорид (аксиальна форма Г1олочный сахар Поливинилпирролидон Ка рбокс име тилк ра хма л; натри Стеарат магни в) Таблетки с покрытием Покрыть1е таблетки полумают с использованием указанного выше содержимого путем добавлени следующих отделочных препаратов, мг: Катионный полиакрилат Полиэтиленгликоль бООО Тальк Оксипропилцеллюлоза Окись титана с) Энтерорастворимые таблетки с покрытием Желудочные покрытые таблетки по лучают из указанных выше покрытых таблеток путем добав;1ени желудочного покрыти , содержащего, мг: Ацетофталат целлюлозы 0 Диэтилфталат10 П риме р7. В соответствии с известными фармацевтическими метод ми готов т растворы дл инъекций, содержащие следующие ингредиенты, :мг: -Карбамоилокси-t7 3- -фтор-фенокси )- - . -пропил -транс-декагидрохинолина гидрохлорид Маннитол Дистиллированна вода, мл Декагидрохинолиноловые производ ные и их соли характеризуютс знач тельными локальными анестезир ующим свойствами, привод щими к сердечн электрофизиологическим изменени м и ценным антиаритмическим эффектам Антиаритмические свойства демо стрируютс с помощью теста Лоусон В этих тестах аритми вызвана путем ингал ции хлороформа до тех пор, пока не прекращаетс дыхание 8 Дл каждой дозы вещества, подвергаемого исследован 1Ю, использовались группы самок мышей, причем кажда группа состо ла из 10 мышей; кажда весом около 20 г. Эти мыши подвергались св зыванию в течение 18 ч перед испытанием. Группа из 10 мышей ис- . пользовалась в Ka4ecfBe контрольной. Доза соединени , подвергаемого исследованию, вначале вводилась внутрикишечно , за исключением контрольной группы, котора получала только растворитель, используемый с соединением , подвергаемым исследованию. Спуст 30 мин животные помещались в камеру конической формы с высокой концентрацией хлороформа, котора достигалась за счет использовани сильно пропитанной прокладки. Животные извлекались после того, как они полностью находились в состо нии асфиксии (примерно спуст 2 мин), грудна клетка быстро рассекалась и наблюдалс вентрикул рный ритм. Доза соединени , подвергаемого исследовани м, котора обеспечивала защиту от фибрилл ции, далее определ лась. Эта защитна доза была в АД в мг/кг живого веса.50 Состав и антиаритмические свойства декагидрохинолиноловых производных и их солей представлены в табл.1. Соединени , характеризуемые формулой 1, были использованы в форме фармацевтически пригодной присоединемной соли кислоты и в особенности в форме гидрохлорида в сравнении с лидокаином

(CHi j-:C-Ar

Таблица 1

i-Бром-фенил З-Хлор-4-метил-фенил

-||

- I |

120

11

||

30

Лидокаин Другие сравнительные испытани про едены при тех же самых услови х fs с несколькими соединени ми, вк/воча известные соединени 1, при единичных дозах, равных 100 мг/кг жиО С

3

о с

3

о с

о с о

3

ил3

с о с

3

Из данных табл. 2 видно, что замена карбонильной функции простой эфир - оксидной функцией в цепи, г присоединенной в 1-положении декагидрохинолинового кольца, значительно увеличивает антиаритмическую активность при внутрижелудомном вводе.

Среди предлагаемых соединений следукщие продукты характеризуютс наилучшими потенциальными антиаритмическими свойствами:

35

Аксиальный 35 35 30

О О

Экваториальный 35

-карбамоилокси- (-фтор-фенокси )-пропил -транс-декагидрохинолин

(аксиальна форма), называемый далее соединением А; и k- З-хлор- -метил-фенил7-карбамоилокси J-1- 15-(-фтор-фенокси ) -пропилЗ-транс-декагидрохинолин (экваториальна форма).

Эти производные существуют в форме свободного основани или фармаодевтически пригодной соли кислоты,такой как гидрохлорид или метансульфонат. вого веса, при внутрижелудочном ввоД Защитные свойства, достигнутые при эффекте аритмии в исследуемых дозах, приведены в табл.2. Т а б л и ц а 2 7 Соединение Л характеризуетс зна чительной поливалентной антиаритмической активностью, котора про вл етс как на аурикул рном, так и вентрикул рном уровн х в соответствии с различными типами сердечной аритмии, экспериментально вызванным Так, например, соединение А вл етс активным при дозах от 1,0 до 2,5 мг/кг живого веса при внутривенном вводе собакам против вентрик л рной аритмии,вызванное эпинефином хлоридом бари или куабайном. Соединение А также обеспечивает защиту против веитрикул рной фибрил ции , вызванной хлороформом или хлоридом кальци или против аурикул рной фибрилл ции, вызванной ацетилхолином . Соединение А не вл етс агентом способствующим снижению давлени , т как его механизм действи не вызываетс антиадренергическими свойствами и не вл етс депрессантом миокардиальной сжимаемости Это не вызывает аритмии при токсичных дозах, так как доз, вызываю ща аритмию составл ет 80,,9мг/к и летальна доза составл ет 8,1-± J71 мг/кг живого веса при непрерывном внутривенном вводе анестезирующим собакам. Соединение А также не оказывает воздействи на мозговую де тельност и де тельность органов чувств так как измен ет моторную активность у мышей. В опытах по антиаритмии большинство предлагаемых соединений вл ютс менее активными по сравнению с лидокаином спуст 30 мин после ввода, но продолжительность их воздействи вл етс значительно большей . Процент защиты при внутрижелудочном вводе мышам дозы, равной 75 мг/кг живого веса соединени А или 75 мг/кг живого веса лидокаина приведен в табл.3. блица 3 8 Антиадренергические и седативные свойства. Опыты, проведенные с соединением А, показали, что доза 50 мг/кг живого веса, вводима внутрижелудочно мышам за 30 мин до внутривенной инъекции эпинефина, в количестве 3 мг/кг живого веса, не обеспечила защиты против токсичного эффекта этого катехоламина. Внутрижелудочна доза,, равна 50 мг/кг живого веса соединени А, введенна мышам не вызывала депрессии смпонтанного движени спуст 30 мин. Эти результаты подтверждают, что соединение А не вл етс ни седативным , ни антиадренергическим веществом в антиаритмических .дозах. Локальные анестезирующие свойства Эти свойства были продемонстрированы на морских свинках, с использованием методики Чанса (Chance) и Лобстейна (Lobsteln), кбтора заключалась в помещении кагГли раствора предлагаемого соединени и подвергаемого исследовани м в глаз животному и измерению времени после ввода, Kbf да рогова оболочка глаза закрывалась после того, как до нее дотрагивались. КоличествЬ, выраженное в процентах анестезированных животных, определ лось как по отношению к дозе введенного соединени , так и к интервалу времени после ввода. Установлено, что раствор соединени А при концентраци х 0,1% обес печивает локальную анестезию у 58% животных спуст 5 мин после ввода, в то врем как идентична концентраци лидокаина спуст 5 мин после ввода обеспечивает локальную анестезию только у 26% морских свинок. Раствор лидокаина при концентраци х 0,5| защищает только 35%. животных спуст 15 мин после ввода, в то арем как идентична доза соединени А еще защищала 35 морских свинок спуст 30 мин после ввода. Зти результаты показывают, что соединение А вл етс более активным по сравнению с лидокаином при использовании в качестве локального анестезирующего агента и характеризуетс увеличенHbfM периодом действи .

Токсичность.

В тестах по определению острой токсичности используют соединение А на мышах и крысах. Путем внутривенного и внутрижелудочного вводов 50 летальна доза (LD) соединени А, т.е. доза, требуема дл умерщвлени 50% животных, определена и составл ет соответственно ,5 мг/кг

1 - 2,5

Собаки

Анестезированные собаки Дл терапевтическго использовани предлагаемого соединени оно должно нормально вводитьс в форме фармацев тических или ветеринарных композиций . которые будут приготовлены в форме единичных дозировок, пригодных дл требуемого типа ввода препарата. Так, фармацевтические или ветеринарные композиции могут быть приготовлены в форме единичной дозировки, пригодной дл ввода через рот, например в форме покрытых или непокрытых таблеток, в виде твердых или м гких желатиновых капсул, упакованных порошков или дискретных количеств суспензии или сиропа. Композиций могут альтернативно принимать форму суппоритариев дл ректального ввода, раствор или суспензию дл перентерального ввода или в форме крема , линимента, лосьена или гел дл ионического использовани . Соединени 1 и их соли и в особенности соединение А представл ет

живого веса и 750 мл/кг живого веса дл мышей. У крыс летальна 50% доза составл ет при внутривенном и внутрижелудочном вводе соответственно

7 мг/кг живого веса и более 2000 мг/кг живого веса.

По сравнению с соединением А лидокаин вл етс более токсичным и 50 летальна доза дл крыс составл ет 12,5 мг/кг при внутривенном вводе и ЗбО мг/кг живого веса при внутрижелудочном вводе.

Кроме того, соединение А представл ет собой хорошую границу безопасности между его эффективной антиаритмической дозой и его дозой, вызывающей судороги, как показано в табл. Ц.Т а б л и ц а

6-10

Claims

Чувствующие боль собаки собойценный источник субстанций, потенциально пригодных дл лечени аритмии различного происхождени , например, при лечении аурикул рной фибрилл ции в особенности парасимпатического происхождени . . Соединени t и их соли могут с успехом использоватьс , например, при лечении послеинфарктной аритмии , дл предотвращени внезапной смерти вследствие вентрикул рной фибрилл ции, последовавшей после инфаркта миокарда. Соединени 1 и их соли могут быть использованы при амбулаторном лечении , в котором препараты, известные в насто щее вpeм характеризуютс крайне малой ценностью, либо вообще вл ютс бесполезными. Таким образом, соединени 1 и их соли обладают антиаритмическими и .анестезирующими свойствами, позвол ющими использовать их в медицине. 21 Формула изобретени 1. Способ получени производны декагидрохинолинола, общей формулы ( г)у,- -Ау8 где п, X и Аг указаны выше подвергают взаимодействию в инертном соедин органическом растворителе с нием общей формулы С1- -R в которой R представл ет собой хлор или феноксирадикал, с образованием соединени общей формулы