CS215072B2 - Method of making the new decahydrochynoline derivatives - Google Patents
Method of making the new decahydrochynoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS215072B2 CS215072B2 CS806308A CS630880A CS215072B2 CS 215072 B2 CS215072 B2 CS 215072B2 CS 806308 A CS806308 A CS 806308A CS 630880 A CS630880 A CS 630880A CS 215072 B2 CS215072 B2 CS 215072B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- axial
- formula
- trans
- decahydroquinoline
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- -1 methoxy, acetyl Chemical group 0.000 description 25
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 21
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 21
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 15
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 13
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 12
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- POTIYWUALSJREP-DTWKUNHWSA-N (4as,8ar)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCC[C@@H]2CCCC[C@H]21 POTIYWUALSJREP-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 3
- GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N (E)-Geraniol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CO GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VZTBFFGJFFYFRT-HTQZYQBOSA-N (4ar,8ar)-2,3,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1CCC[C@H]2C(=O)CCN[C@@H]21 VZTBFFGJFFYFRT-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 2
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical class N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAKMLVVJCCEMRF-QDZFIJTISA-N [(4s,4ar,8ar)-2-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-4-hydroxy-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2h-quinolin-1-yl]carbamic acid Chemical compound C([C@@H]([C@@H]1CCCC[C@H]1N1NC(O)=O)O)C1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DAKMLVVJCCEMRF-QDZFIJTISA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- BELHERCCHRDDTH-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinolin-2-ol Chemical class C1CCCC2NC(O)CCC21 BELHERCCHRDDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKNUENLPKPOOPS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropoxy)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(OCCCBr)C=C1 VKNUENLPKPOOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFFWYMMOMUTKOI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropoxy)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(OCCCCl)C=C1 DFFWYMMOMUTKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005978 1-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004449 Halon® Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001963 alkali metal nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- VNUIKDVHZMWBTI-UHFFFAOYSA-N chloro carbamate Chemical compound NC(=O)OCl VNUIKDVHZMWBTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000021438 curry Nutrition 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M hydrosulfide Chemical compound [SH-] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N oxidophosphanium Chemical compound [PH3]=O MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,5-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002717 polyvinylpyridine Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical class C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Substances SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
Nové deriváty dekahydrochinolinolu, které mohou být připraveny způsobem podle vynálezu, mají obecný vzorec I, f ,
O—C—NHR1
(CH 2)n—X“ Ar ve kterém
R1 znamená vodík, metylovou skupinu, etylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu nebo fenylovou skupinu anebo fenylovou skupinu nesoucí jeden substituent nebo dva totožné nebo odlišné substituenty zvolené ze skupiny zahrnující chlor, brom a metylovou skupinu,
Ar znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu anebo fenylovou skupinu nesoucí jeden substituent nebo dva totožné nebo odlišné substituenty zvolené ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, metylovou, metoxylovou, acetylovou a kyanovou skupinu,
X znamená atom kyslíku nebo atom síry a n znamená 2 nebo 3·
Vjroález se rovněž týká farmaceuticky přijatebých adičních soli s kyselinami derivátů obecného vzorce I, například hydroclhLoridu nebo metiansulfonátu derivátů obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I mají v poloze 4 dekah/drochinolinového kruhu ktrbamoyl* oxylovou skupinu, která'může být v axiální nebo elkrattriální konfiguraci·
Vynález se týká axiálních a etovtoriáláíci epimerů, jakož i směsi těchto epimerů·
Bylo zjištěno, že Sek1Γh-lгoohinolinrlové deriváty připravené způsobem podle vynálezu mají silné farmakoiogieké vlastnosti, což je činí použiteliými pro léčení srdeční arytmie rozličného původu, a zejména při léčení arytmie způsobené myco^ni^í infarkcí·
Sloučeniny obecného vzorce I připrtvitelné způsobem podle vynálezu maj rovněž velmi cenné lokálně anestetické vlastnosti·
Vjmniez se tedy rovněž týká nových léčiv, které jsou použitelné zejména jako lokální mestetická činidla a prostředky pro léčení srdečních arytmií rozličného původu, přičemž jsou tato léčiva tvořena dekahydrochinolinolovými deriváty obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijateáými adičními solemi s kyselinami těchto dekahydrochinolinolových derivátů·
Vynález se déle týká farmaceutických nebo veterinárních prostředků ^сГи^сХ^ jako účinnou látku alespoň jeden dektahydoohinolinolový derivát obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou tohoto derivátu společně s farmaceuticým nosičem nebo excipientem.
Vyyniez se rovněž týká způsobu přípravy uvedených farmaceutických nebo veterinárních prostředků, jehož poddtata spočívá ve smíchání alespoň jednoho dekahydroohinolinolového derivátu obecného vzorce I nebo jeho adiční soli s kyselinou s vhodným farmaceutccým nosičem nebo excipientem·
Vynález se rovněž týká způsobu léčení kardiálních arytmií rozličného původu, a zejména způsobu léčení arytmie způsobené ^ο^Γ^ϋη! inftrkcí u т^отШу^ těmito chorobami, přičemž poddsata tohoto způsobu spočívá v tom, že se onemocnělému podá účinná dávka alespoň jednoho dtkalh-drochinolinolovéhr derivátu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou tohoto derivátu. ’
Denní účinná dávka činí například u člověka s hmomnotí 60 kg a při perorální aplikaci 100 až 200 mg deka]hyiroohinoliáolrvého derivátu obecného vzorce 1 nebo přijatelné adiční sol! s kyselinou tohoto derivátu·
Vvnáltz se konečně týká způsobu indukce lokální anestezie, jehož poddtatt spočívá v tom, že se pacientovi podá účinná dávka alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s tyselinou tohoto derivátu·
Dekaty-dorhinárinrlové deriváty obecného vzorce I mohou být připraveny z'é-hydroxy-trásssdektiydrrciiáoliáu·
Tato sloučenina se nejdříve uvede v reakci s . halogenovanou sloučeninou obecného vzorce II,
Hal-(CH2)n-X-AR (II) ve kterém НП znamená atom chloru, atom bromu nebo atom jodu t η, X t AR mej výše uvedený význam, za vzniku N-substituovtného é-hydro^xr-trans-dekrhydrochinolinu obecného vzorce III,
(III) ve kterém η, X a Ar mají vý3? u/adený význam.
Tato reakce ле 3 výhodou pr/ov-ií v alkoholickém prostředí, například v butanolu, nebo v prostředí ketonu, například metyletylketonu, a v přítomnosti akceptoru kyseliny, kterým je s výhodou uth-ičitan alkalického kovu, například uHičit an draselný, uhličitan sodný nebo .hydrosenoUl·iČitao sodný·
Uvedená reakce může být urychlena přítsmností malého jodidu draselného a s výhodou se provádí zahříváním ' reakční ?mai na teplotu varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
N substituovaný 4-lydroJqr-trans-deCallyiroselno0in obecného vzorce III se potom п/эЛэ v reakci v inertním organickém jakým je například benzen, toluen nebo dieolsrrottan, a při teplotě se sloučeninou obecného vzorce IV
O :i >
Cl-U-IR, (IV) ve kterém
R· znamená atom chloru nebo fenoxylovou skupinu, za vzniku karbolnyLs^.y.Ls’лhls derivátu obecného vzorce V, ve kterém
(CH2)n—X—Ar (V) η, X, R a Ar mm;)! výše uvedeny význam, načež se získaný karbonyloxylový derivát kondenzuje s amoniakem nebo primárním aminem ob-onného vzoren VV, h^n-r' (VI) ve kterém r' má výše uvedený význam, s výhodou v ·inertní rszoouttёdle, jakým je například toluen nebo dichlonmetan, nebo ve směsi těchto dvou rozpouštědel, a při teplotě místnosti za vzniku sdposíddaícíls esteru deC^ahrdroselnoSioslu · obecného vzorce I ve volné bazické formě·
Farmaaeuticky přijatelné adiční. soli s kyselinami dGkahydroshlnoOinslsvýcl derivátů obecného vzorce I mohou být získány klaacclým způsobem, a to reakcí o^j^ooíč^daí(^:í sloučeniny obecného vzorce I ve volné bazické formě s organickou kyselinou, jako je například · kyselina metansulfonová, nebo s anorganickou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková.
Halogenované sloučeniny obecného vzorce I! mohou být připraveny metodou popsanou Ch. K.
Groganem a spol. v J. Med. Chem. 1965, 8, 62 nebo jinou vhodnou známou metodou.
Pokud jde o výchozí 4-hydroxy-trans-dekahydrochinolin, je tato sloučenina známa a může být připravena redukcí 4-oxo-trans-dekahydrochinolinu metodou popsanou například v Bull. Acad. Sci. USSR, 1962. 1599.
Touto metodou se získá směs axiálního a ekvatoriálního epimeru v hydroxylové poloze. Tyto epimery jsou v separované formě popsány spolu s jejich způsobem přípravy a jejich identifikací M. Prostém a spol. v Eur. J. Med. Chem. 1976, 11 (4) str. 337 až 342.
Výše popsaný způsob přípravy dekahydrochinolinolových derivátů obecného vzorce I podle vynálezu ze 4-hydroxytrans-dekahydrochinolinu může být ' tedy proveden použitím ЪшЛ axiálního, nebo ekvatoriálního epimeru 4-hydroxy-trans-dekahydrochinolinu, přičemž se potom získá axiální nebo ekvatoriální epimer dekahydrochinolinolového derivátu obecného vzorce I.
Stejně tak může být způsob podle vynálezu proveden použitím směsi axiálního a ekvatoriálního epimeru 4-hydroxy-trans-dekahydrochinolinu, který může být připraven například redukcí 4-oxo-trans-dekahydrochinolinu, přičemž se získá dekahydrochinolinolový derivát obecného vzorce I ve formě směsi axiálního a ekvatoriálního epimeru.
Sloučeniny, které mají podobnou chemickou strukturu jako sloučeniny obecného vzorce I a které mají také antiarytmické vlastnosti, jsou již známé z US-patentového spisu číslo 3 882 129.
Takové sloučeniny jsou charakterizovány 4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutylovým řetězcem v poloze 1 dekahydrochinolinového kruhu.
Tyto dekahydrochinolinové deriváty však vykazují antiarytmickou účinnost pouze v případě, jsou-li aplikovány intravenózně. Bylozjištěno, že jsou-li tyto deriváty podávány perorálně, potom mají tak malý antiarytmický účinek, že jsou jako prostředky pro léčbu arytmie bezcenné,
Antiarytmickéderiváty popsané ve výše uvedeném US-patentovém spisu navíc vyvolávají jednak značný pokles arteriálního tlaku v důsledku svého silného antiadrenergického účinku, jednak snížení srdečního výkonu v důsledku svého depresivního účinku, který mají na kontraktilitu myokardu.
Tyto produkty mají také depresivní účinek na centrální nervovou soustavu, pročež jsou použitelné zejména jako sedativa.
Použití antiarytrnických derivátů podle US-patentového spisu č. 3 882 129 je tedy výrazně limitováno uvedenými nežádoucími vedlejšími účinky, přičemž je třeba provádět přísný výběr pacientů, kterým lze tyto deriváty podávat.
Nyní bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že malou změnou struktury 4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutylového řetězce, tzn. náhradou karbonylové funkce éter-oxidovou funkcí, se získají nové dekahydrochinolinolové deriváty, které mají významné lokální anestetické vlastnosti, vedoucí k srdečním elektrofyziologickým změnám, a cenné antiarytmické vlastnosti.
Antiarytmický účinek derivátů obecného vzorce I má tudíž zcela odlišný mechanismus působení, než je mechanismus účinku derivátů popsaných v uvedeném US-patentovém spisu.
Kromě toho bylo farmakologickými testy prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou při perorální aplikaci účinnější než uvedené dekOwúrochinolinolové deriváty z citovaného US-patentového spisu.
Proto jsou rolnolti p^^iuii^:í derivátů obecného vzorce I podle vynálezu při perorální aplikaci mnohem šioší než použití iek^a’hrdiOlhinnOioolových derivátů popsaných v uvedeném US-patentovém spisu č. 3 882 129. Proto je také možné pouiít sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu například při ammuuaotnim léčení, kde je poučití uvedených derivátů z US-pateotového spisu č. 3 882 129 obtížnější nebo zcela nemožné.
Jakožto příklady derivátů obecného vzorce I a nejsilnějším antiarytmicým účinkem lze uvést:
4-kartεaюylo;lχ-1-[3-(4-fluorfeolxy)proμyl]“traoз-dekaiydrochinolno (axiální forma); tato sloučenina bude v následujícím textu označena jako sloučenina A, a .
4- [(3-lhllг-4-teeylfe]rnУ.)kaobamolloxy.]-1 - [3-(4-flulofeolxy)poopylJ -traos-dekaiydrochioolin (ekraCorOáloí forma), přičemž tyto sloučeniny jsou buč ve formě volné báze, nebo ve formě farmaceuticky přijatelné ediční soli s kyselinou, jako například ve formě hydrochloridu nebo . reeannutflnátu.
FarmtCologické testy, provedené zejména se sloučeninou A, ukázaly, že tato sloučenina má veškeré vlastnosti, které jsou nezbytné pro léčbu crytmií rozličného původu. Tak bylo zjištěno, že sloučenina A má významnou polyvalentoí cntncrymihkot účionoot, která se projevuje jak curitoлllál?.ní) tak i veotoiktláooí účirnootí podle rozličných typů experimentálně indukované arytmie. Tak například je sloučenina A v dávce 1 až 2,5 m>/k£, podané iotrcvenózně, účinná proti ventrikulároí arytmii u psc, indukované epinefrOnem (adrenalinem) nebo chloridem bcooctým.
Sloučenina A rovněž poskytuje ochranu proti ventrikulární ri-boHaci vyvolané chloroformem nebo chloridem vápenatým a proti afikiláooí ΓΙ^οϋ^ϊ vyvolané acetylc halonem.
Kromě toho nemá sloučenina A ani hypotonzívní účinek, vzhledem k tomu, že mechanismus jejího působení není podmíněn antiadrenergiclými vlastnostmi, ani depresivní účinek na ^пОгоС^И^ myokardu. Sloučenina A neindukuje arytmii ani při aplikaci toxické dávky, neboť arytmii indukuje! dávka činí při konOiouáloí veoózní perfúzi u ane seřizovaného psa 80,6 £ 6,9 m+kg, zatímco letální dávka činí 84,4 í 7,1 mm/kg.
Závěrem lze konotatovat, že sloučenina A rovněž nepříznivě neovlivňuje činnost menOáloích a seosiΓoriekýhi podnětných center, nebot se její aplikací nerolinikuje motorická aktivita m^Sší.
V důsledku těchto odlišných vlastností představuj sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a zejména sloučenina A cenný zdroj látek,. kteoé jsou potenciálně pou^telné při léčbě aryrmií rozličného původu, například poo léčbu curihlární fitoilche, zejména parasympCrtického původu.
Navíc lze sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu s výhodou pouuít poo léčbu například postiofcoktoí arytmie, což-z těchto sloučenin činí důležitý faktor piři prevenci proti náhlému úmrOí v důsledku veotoikulároí fitoilahe po infcokci. Z oejúčionějších prostředků používaných při léčbě postinf cr^oích a^yt^iií je pravděpodobně nejvíce rozšířeným prostředkem lidokcio. Tato sloučenina_ je však pouužteloá pouze intraveoózoí aplikací, poněvadž její plazmatický poločas je u člověka velmi krátký, tj. asi 15 minut.
AčkoHv je u tohoto produktu nesnadné překroočt toxickou dávku, zůstává faktem, že e v není možné nikterak regulovat stupen peofúze této látky za účelem stabilizovat hladinu této látky v plazmě. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nemají tuto nevýhodu lidokainu, neboí jsou účinné 1 při. perordní aplikaci a mají prolongovanou dobu působení.
Tato dvojí výhoda představuje ve srovnání s lidokainem výraznou přednost sloučenin obecného vzorce I. Hladina antiarytmických sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu v plazmě může být snadno stabilizována po delší časový úsek, přičemž je rovněž možné ambulantní léčení a takto eliminována potřeba pacientovy hospitalizace.
V následující části popisu budou uvedeny výsledky farmakologických testů, provedených se sloučeninami obecného vzorce 1 podle vynálezu.
A. Antiarytmieké vlastnosti
Tyto vlastnosti byly demonstrovány použitím Lawsonova testu, popsaného v J. Pharmac. Exp. Therap. 1968, 160 (1) 22 až 31.
Při tomto testu byla arytmie indukována inhalací chloroformu až do zastavení dýchání.
Pro každou dávku testované sloučeniny bylo použito ' skupiny 10 myších samiček o hmotnosti asi 20 g. Těmto myším nebyla dávána 18 hodin před testem potrava. Další skupina 10 myších samiček byla použita jakožto kontrolní skupina. Nejdříve byla myším podána zažívacím traktem dávka studované sloučeniny. Kontrolním myším bylo podáno pouze rozpouštědlo testované sloučeniny. Třicet minut po této aplikaci byly myši umístěny pod kopulovitý zvon, obsahující vysokou koncentraci chloroformu, dosaženou prostřednictvím silně impregnovaného tamponu. Po udušení testovaných zvířat (asi po 2 minutách) se zvířata ze zvonu vyjmou a rychle se jim otevře hrudník, přičemž se pozoruje ventrikulární puls. Potom se stanoví pro každou studovanou sloučeninu dávka, která chrání 50 % zvířat proti ventrikulární fibrilaci.
Tato ochranná dávka se vyjádří jako AD^q v mg/kg a uvede v následující tabulce. Sloučeniny obecného vzorce I se použijí ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, zejména ve formě hydrochloridu, a jsou srovnány s lidokainem.
Tabulka
R1 η X Ar
Stereochemie AD5Q skupiny, (mg/kg)
OCO-NHR
| vodík | 3 | 0 | 4-fluorfenyl | axiální | 45 |
| metyl | 3 | 0 | 4-fluorfenyl | axiální | 55 |
| etyl | 3 | 0 | 4-fluorfenyl | axiální | 50 |
| n-propyl | 3 | 0 | 4-fluorfenyl | axiální | 80 |
| n-butyl | 3 | 0 | 4-fluorfenyl | axiální | 50 |
| fenyl | 3 | 0 | 4-fluorfenyl | axiální | > 100 |
| 4-bromfenyl | 3 | 0 | 4-fluorfenyl | axiální | 150 |
pokračování tabulky
| R1 | n | X | Ar | Stereochemie AD5q | |
| skupiny4 OCO-NHR’ | (mg/kg) | ||||
| 3-chlor-4-metylfenyl | 3 | 0 | 4-fluorfenyl | axiální | >100 |
| vodík | 3 | 0 | fenyl | axiální | >100 |
| vodík | 3 | 0 | 4-bromfenyl | axiální | 65 |
| vodík | 3 | 0 | 4-chlorfenyl | axiální | > 100 |
| vodík | 3 | 0 | 4-metylfenyl | axiální | >100 |
| vodík | 3 | 0 | 4-metoxyfenyl | axiální | > 100 |
| vodík | 3 | 0 | 4-acetylfenyl | axiální | > 100 |
| vodík | 3 | 0 | 4-kyanofenyl | axiální | 30 |
| vodík | 3 | 0 | 2-metoxy-4-acetylfenyl | axiální | > 100 |
| 4-brom- | 3 | 0 | 2-metoxy-4- | > 100 | |
| fenyl | -acetylfenýl | axiální | |||
| vodík | 3 | 0 | 1-naftyl | axiální | > 100 |
| vodík | 3 | 0 | 2-naftyl | axiální | > 100 |
| vodík | 2 | 0 | 4-fluorfenyl | axiální | >100 |
| vodík | 2 | 0 · | 4-bromfenyl | axiální | 90 |
| vodík | 2 | 0 | 2,6-dichlorfenyl | axiální | 50 |
| vodík | 2 | 0 | 2-metoxyfenyl | axiální | 75 |
| vodík | 2 | 0 | 1-naftyl | axiální | 75 |
| vodík | 2 | 0 | 2-naftyl | axiální | 50 |
| vodík | 3 | s | 4-fluorfenyl | axiální | > 100 |
| vodík | 3 | 0 | 4-fluorfenyl | ekvatoriální | 45 |
| 4-bromfenyl | 3 | 0 | 4-fluorfenyl | ekvatoriální | 120 |
| 3-chlor-4-metylfenyl | 3 | 0 | 4-fluorfenyl | ekvatoriální | 30 |
lidokain 35
Se sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu byl také proveden srovnávací test za stejných podmínek, ve kterém byly tyto sloučeniny srovnány se sloučeninami popsanými
| v US-patentovém spisu č. 3 882 129 (jediná dávka 100 mg/kg zažívacím traktem). | ||||
| Získané výsledky jsou v následující tabulce vyjádřeny v procentuální ochraně, proti arytmickému účinku při studované dávce: | , získané | |||
| R1 | η X | Ar | Stereochemie | Procento |
| skupiny, OCO-NHR1 | ochrany | |||
| vodík | 3 co | 4-fluorfenyl | axiální | 35 |
| metyl | 3 co | 4-fluorfenyl | axiální | 35 |
| etyl | 3 co | 4-fluorfenyl | axiální | 30 |
| n-propyl | 3 co | 4-fluorfenyl | axiální | 0 |
| 4-bromfenyl | 3 co | 4-fluorfenyl | axiální | 0 |
| vodík | 3 co | 4-fluorfenyl | ekvatoriální | 35 |
Tyto výsledky jasněuXqjg^^L* nahrazením karbonylové funkce éter-oxidovou funkci v řetězci připojeném v {ftXLozď 1 dekahydrochinolinového kruhu se značně zvýší antiarytmická účinnost sloučenin při perorální aplikaci. I když je při tomto testu většina sloučenin obecného vzorce I méně účinná než lidokain 30 minut po aplikaci, zůstává faktem, že doba působení sloučenin obecného vzorce I ' je mnohem delší než doba působení lidokainu. Přitom dávky 75 mg/kg · sloučeniny obecného vzorce I, reprezentované sloučeninou A, a 75 mg/kg lidokainu, podané perorálně myším, possktují tyto výsledky:
| Čas po aplikaci (min) | % ochrany | |
| Sloučenina A | Udo^in | |
| 30 | 80 | 95 |
| 60 | 65 | 65 |
| 120 | 60 | 25 |
| 180 | 45 | - |
| 240 | 30 | - |
B. Antiadrenergické a sedativní vlastnosti
Test provedený se sloučeninou A ukázal, že dávka 50 mg/kg, podaná zažívacím traktem myším 30 mnut před intaavenózní injekcí dávky 3 ms/kg adrtnaainu, neposiluje žádnou ochranu prooi toxickým účinkům tohoto katecholaminu.
Obdobné perorální dávka 50 mg/kg sloučeniny A podaná mrším nevyvolává snížení spontánní motility 30 minut po appikaci. Tyto testy prokaazúí, že sloučenina A nemá při aimary tmické dávce ani sedaUvní ani ntildrtntгgický účinek.
C. Lokální aneetetické vlastnosti
Tyto vlastnost byly dej^oons^rovány testem s morčetem za poožžtí techniky Chanceho a Lobsseina, která spočívá v tom, že se zvířeti nakápne do oka kapka roztoku testované sloučeniny, načež se v rozličrých dobách po a^Hkaci ověřuje, zda se oční víčko zavírá po podráždění rohovky dotykem.
Potom se stanoví ’v procentech počet lokálně lnestttizovlných zvířat v závislost na dávce aplikované testované sloučeniny a na době, ktprá uplyne od okamžiku aplikace uvedené· testované sloučeniny.
Bylo zjištěno, že roztok sloučeniny A o koncentraci 0,1 % způsobuje lokální anestezi u 58 % zvířat 5 minut po a^J-ikaci uvedeného roztoku, zatmico při poožžií stejně končen tvarovaného roztoku lddokainu 5 minut po aplikaci roztoku se dosáhne lokální anesteze pouze u 26 % morčat.
Rovněž bylo zjišěěno, že roztok lidokainž o konccenz*!?! 0,5 % chrání 15 minut po ipHka^i tohoto roztoku pouze 35 % zvířat, zatímco identická dávka sloučeniny A chrání 35 % ještě 30 minut po aplikaci roztoku sloučeniny A.
Z uvedených výsledků je zřejmé, že sloučenina A je účinnější anestetizačním činideem než ^doka^n ·a její doba účinnoosi je rovněž delší než doba účinnost ladrkainu.
D. Tooicita
Testy pro stanovení akutní toxicity sloučeniny A byly prováděny na meších a krysách. řř intlavtnózní a perorální aplikaci byly u myší stanoveny letální dávky LD^q, tj. dávky, které způsobují uhynutí 50 % testovaných zvířat, 42,5 mg/kg a 750 mg/kg. U krys byly při intravenózní a perorální aplikaci zjištěny dávky LD^q 47 mg/kg a více než 2 000 mg/kg.
Pokud jde o toxicitu lidokainu, bylo zjištěno, Že lidokain je toxičtější než sloučenina A, nebot bylo zjištěno, že dávka LD^q lidokainu je při intravenózní aplikaci rovna 12,5 mg/kg a při perorální aplikaci 360 mg/kg.
U sloučeniny A tedy existuje bezpečný interval mezi její účinnou antiarytmickou dávkou a její konvulzívní dávkou, což je patrné z následující tabulky:
| Myši | Dávka (mg/kg) | |
| (perorálně) | antiarytmická | konvulzívní |
| 45 | 300 až 400 | |
| (UWSON-AD50-test) | (ADq) | |
| Pes | 1 až 2,5 | 6 až 10 |
| (intravenózně) | (anestetizovaný pes) | (pes pří vědomí) |
Proto mohou být sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu při terapeutickém použití normálně aplikovány ve formě farmaceutických nebo veterinárních přípravků, které obsahují jednotkovou dávku, vhodnou pro požadovaný způsob aplikace.
Uvedené farmaceutické nebo veterinární přípravky mohou tedy být v jednotkové dávkové formě, vhodné pro perorální aplikaci, tj. například ve formě potažených nebo nepotažených tablet, tvrdých nebo měkkých želatinových tobolek, baleného prášku nebo odměřených množství suspenze nebo sirupu. Přípravek může mít také formu čípku pro rektální aplikaci nebo roztoku anebo Suspenze pro parenterální aplikaci anebo formu krému, masti, roztoku nebo gelu \ pro lokální aplikaci.
Nezávisle na formě farmaceutického nebo veterinárního přípravku může být tento přípravek, obsahující účinnou látku připravenou způsobem podle vynálezu, připraven smísením alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou s vhodným farmaceutickým nosičem nebo exipientem, kterým je například alespoň jedna látka ze skupiny zahrnující destilovanou vodu, benzylalkohol, mléčný cukr, škrob, talek, stearát hořečnatý, polyvinylpyrolidon, primární fosforečnan sodný, kyselinu alginovou, koloidní kysličník křemičitý, polyetylenglykol nebo aromatizační činidla.
Příprava sloučenin podle vynálezu a terapeutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny je blíže objasněn v následujících příkladech.
Přikladl
4-Karbamoyloxy-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-trans-dekahydrochinolin (axiální forma) a jeho hydrochlorid
a) 1-[j-(4-fluorfenoxy)-propyl]-4-rhydroxy-trans-dekahydrochinolin (axiální forma) a jeho hydrochlorid
Roztok 12,5 g (0,08 molu) 4-hydroxy-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) a 16,6 g (0,088 molu) 1-(3-chlorpropoxy)-4-fluorbenzenu ve 120 ml 1-butanolu se zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin v přítomnosti 9 g hydrogenuhličitanu sodného.
Voda vytvořená v průběhu reakce se odstraňuje azeotropickou destilací. Po ochlazení se soli odfiltrují, zbytek na filtru se promyje malým množstvím 1-butanolu a filtrát se od215072 pař k suchu. Získaný zbytek se rozpustí ve 150 ml dietyléteru a takto vytvořený roztok.
se okyseeí 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se dekoltuje a zalkalizsje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného.
Po opětovné extrakci dietyléterem se éterová fáze promyje vodou. Po vysušení sírirnem sodným a filtraci se odč^stlu^ rozpouutědlo. Zbytek získaný po odpaření rozpouStědla se nechá vykystalizovat ze 75 ml n-hexanu.· Kyytaly se potom oddiltrují a promySí na filtru malým mrnostvím n-hexanu. Tímto způsobem se získá 18 g 1-[3-(4-fluorfenoxy)proppSl-4-hydroxy-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) ve formě volné báze.
Výtěžek: 65 %. Teplota tání: 95 í 1 °C.
Získaná báze se rozpuutí ve 2-peopanolu a k získernému roztoku se přidá stechiometeické mnoožtví plynného chlorovodíku. Po odstraněni rozpOodutědla se získaný zbytek eer?ystalizsjt ze směsi octanu etylnatého a metanolu. Tímto způsobem se získá 1 - [3-(4-fluoefenoxy)propyl] -4-hsdroxy-tr^s-dekahydrochinolins ve formě hydrochloridu (axiální forma). Teplota tání: 167 až 170 °C.
Za pouužtí vhodných výchozích látek a_výše uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny. RekrystalizaČním rozpouštědlem je v případě produktů v axiální formě směs octanu ^slnatého a meeiMiolu.
| Sloučenina | Teplota tání (°C) |
| HySryohlorid 4-lydrooy-1-(3-feooxsP^ropyS)-traos-dekahsdrochinoliou (axiální forma) | 170ÍI |
| ř.íySryohlo'id 1 - [3-( 4-byomf enoxy) propyl] -4-hsdroxy-traos-drralydrocIíooIíolu (axiální forma) | 182 + 1 |
| H’Sreohlorid 1- [3-(4-cHorf enoxy peopyl] 44lhydeoxs-transddekalydrocIíooIí.ou (axiální forma) | 167 t ' |
| HySreohlorid 4-hsdroxys 1 - [3-( 4-metoxyfenoxy) propyS] -tϊiάans-dekalydeoclioolins (axiální forma) | 1 33±1 |
| HySdeohlorid 1- [l-^-ksenof enoxy) yropyS]-4-lyάeoxs-teans-άer.alydeocIíooIíou (axiální forma) | 162 i 1 |
HySdeohlorid 4-hydro:xs1 - (1-nnatyloxy) nгoPУS“teaos-dtralydrochinolins
| (axiální forma) | 154 1 1 |
| Hy^eoMerid ^tydroxy-1- [S-( 2-naft^oxS propyl] -trřmsddeka^droc^r.ol-inu (axiální forma) | 187 t 1 |
| Hydro^oniů 1- [3-(4-actty--2-me0o^yf enoxy^ropyl] ^-hydeoiy-transderíthyddoohlnolinu (axiální forma) | 170 + 1 |
| HнSгeohlorid 1- [3-(4-flsoeftnsltlio) propyl] -4-hydroxy-trans-dekahydroclínolins (axi-ální forma) | 155Í1 |
| HнSdeohlorid ' 1- [2-(2-ГувпоГгпоэу )etyl] -ta<nss-erkalydroclinolins (axiální forma) | 212 + ; |
pokračování tabulky
| Sloučenina | Teplota tání (°C) |
| Hydfoohiorid ^hydroo^-1- [2-(1-olftyioxy)etyl]toaosSfekka}yfoociinolinu (axiální forma) | 246 + 1 |
| HSfOohiorid 4-hyd rooxs-1 - ^-(a-naftyloiyr) e tyl] - trons-ekaiSfoociioolinu (axiální forma) | 188 ± 1 |
| Hydfoohiorid 1- [3-( 4-^^0^0^)0)) propyl] 4-iУf(troxy-0lon]fdkkaiyfoocííooIíou (ekvalooiáloí forma) | 99 ± 1 (cyklohexao) |
b) 4-Karbernoyloxy-1- [3-(4-fluorfenoxy)propyl]-trans-dekahydroohino0in.(axiální Oomma) a jeho hydrochh.orid
Př teplotě 0 až 5 °C se připraví ooztok 200 g fosgenu v 1 litru bezvodého toluenu. Potom se к tomuto ooztoku přidá při teplotě 0 až -10 °C ooztok 278 g (0,9 mol^ +H4-fluoofenoxy)propyl]-4-hydooxy-tr£nis-dekahydrochinolinu (axiální forma) v 1,5 1 dihhloometanu. Po ukončení přidáni uvedené sloučeniny se oeakční směs udržuje za míchání při teplotě 20 až 22 °C po dobu dvou dnů. Přebytek fosgenu se odstraní tím, že se oeakční směs vystaví po dobu dvou hodin vakuu, dosaženému vodní vývěvou, a to za udržování teploty 20 až 25 °C mírným zahříváním. Přitom lze pozorovat pooínajíhí krystalizaci a objem oeakční směsi se opět upraví dihhlormetanem.
Reakční směs se potom ochladí na teplotu asi 5 °C a nasytí amoniakem. Směs se udržuje po dobu 48 hodin za míchání a potom se přidá další mmoožsví koncentoovaoého amonnakového ooztoku (1,2 1). Reakční. směs se potom míchá při teplotě 21 ± 2 °C po dobu 24 hodin, načež se vodná ráze děkanuje.
Rozppoutědlo ooganické ráze se odpaří a pevný zbytek se 1 lioerm hexanu převede do konnistence pasty. Takto získané krystaly 4-karbeaioyOsxox 1-(Зз(44fluorfeooxySppooyS]-tolos-deklhsdroohinolinu (axiální forma) ve formě volné báze se odfiltoují. Teplota tání: 116 1 + 1 °C.
Po vysušení se- takto získaná báze oozpuutí ve 2 1 octanu etyloatého a hydrochlorid se připoaví přidáním stechiometoického m-noživí plynného chlooovodíku, oozpuštěného ve 2-poopanolu. Požadovaný hsůroohlorid se vyloučí. Tento se oddiltouje a na filtru se poomyje acetonem. Po vysušeni se tento produkt oekrystalizuje ze sm^í^i octanu etyloatého a metanolu v objemovém “poměru 6:4 a potom vysuúí. Tímto způsobem se získá 27Q,5 g - hsdrochlooi.fu 4-kaobanoo1oxy-1-[3-(4-fUuoieo’ooзsr)poopyl]ttlossfekah'yfoohiioolinu (axiální fooma).
Výtěžek: 83 %. Teplota tání: 233 ~- i °C.
Z vhodných výchozích látek se uvedeným způsobem připoaví následující sloučeniny:
| Sloučenina | Tepluta táoí (°C) oekossalizačoi oozpětí |
| Hyddoohiorid 4-kaobamooSoxy-1-(3-renoxypropyS)-tolos-feklhydroohínolinu (axiální forma) | 252 t 2 etylacetúto.aetanol |
| Hyddoohiorif 1 - [3-(4-broěienoxy)propyl]-4k]larblěoyloχs-trans“dekahyfrochino.linu (axiální forma) | 257 í 2 mm tanoX |
pokračování tabulky
| Sloučenina | Teplota tání (°C) |
rekrystalizační rozpětí
| Hydrochlorid 4-karbanoyloxy-1- [3-(4-chlorfenoxy)propyl]-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) | 236 t 1 metanol |
| Hydrochlorid ^.ka^amoylo^-l- [3-( 4-metylfenoxy)propyl] -trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) | 244 i 2 metanol |
| Hydrochlorid 4-karbamoyloxy-1 - [l-H-mebxyfeno^^ro^lj-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) | 240 í 2 metanol |
| Hydrochlorid 1- [3-(4-acetylfenoxy)propyl]-4-karbamoyloxy-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) | 254 t 2 ' erylacerát/meranol |
| Hydrochlorid ^karhamoyloxf-1- [3-(4-kyanof enyl)propyl] -trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) | 162 í 1 metanol |
| -Hydrochlorid 4-karbamoylo:xy-1 - [3-( 1 -naftyloxy)propyl]-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) | 259 i 1 aceton |
| Hydrochlorid ^karbamoyloxy-1 -^-(S-naiftZloxyJpropy^-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) | vyšší než 260 aceton |
| Hydrochlorid ^^rhamoylojxy-1- [3-( 4-fluorfenylthio)propyl]-trSns-dekahydrochinolinu (axiální forma) | 215 í 1 erylacetát/meranol |
| Hydrochlorid 1- [3-(4-fluorfenoxy)propyl]-4-(N-metylkarbamoyloxy)-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) | 220 1 1 metanol |
| Hydrochlorid 4-(N-etylkarbamoyloxy)-1- [3-(4-fluorfenoxy)propyl]-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) | 174 i 1 aceton |
| Hydrochlorid 1- [3-(4-fluorfenoxy)propyl] -4-(N-n-propylkarbamoyloxy)-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) | 159 t 1 aceton |
| Hydrochlorid 4-(N-n-butylkarbamoyloxy)-1- [3-( 4-fluorfenoxy)propyl] -transs-ekahydrochinolinu (axiální forma) | 140 i 1 aceton |
| .Haryrochlorid 1 - [3-( 4~fluorfenoxy)propyl] ^-(N-fenyllcartjamoyloxy^ -rrans-dekahydrochinolinu (axiální forma) | 219 í 1 etylacetár/meranol |
| Hytooc^or^ 4- [(4-bromfenyl) karbamoyloxy] - (j -3- (4-fluorfenoxy)paopyl]-trans-dekahydaochinolinu (axiální forma) | 173 í 1 erylacerár |
| Hydaochlorle 4- (3-( chlor-4-metylfenyl )karb'amoyloxyj -1 -p-H-fborfenoxy )propylj-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) | 176 t 1 etylacetát |
| Hydrochlorid 1- [3-(4-acetyl-2-metoxyfenoxy)paoρyl]-4-kaabamoyloxy-rrans-dekahydrochinolinu (axiální forma) | 239 t 1 etylacerár/meranol |
| tydrochlorid 1([3-(4-acetyl-2-meroxyfenoxy)propyl]-4- [4-(toomfenyl)kaabamoyloxy]-rrans-dekahyerochlnollnu (axiální forma) | 160 + 1 etylacerár/metιmoΓ |
pokračování tabulky
| Sloučenina | Teplota tání (°C) rekrystalizační rozpětí |
| Hydrochlorid 4-karbamoyloxy-1 -(2,6-dichlorfenoxy)etyl]-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) | vyšší než 260 aceton |
| Hydrochlorid 4-karbamoyloxy-1-[2-(2-kyanofenoxy)etyl] -trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) | 206 t 1 - aceton |
| Hydrochlorid 4-karbamoyloxy-1- [2-(2-metoxyfenoxy)etyl] -trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) | 226 t 1 etylacetát/metanol |
| Hydrochlorid 4-karbamoyloxy-1- [2-(4-fluorfenoxy)etyl] -trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) | 223 í 1 etylacetát/metanol |
| Hydrochlorid 1- [2-(4-bromfenoxy)etyl]-4-karbamoyloxy-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) | 250 t 1 metanol |
| Hydrochlorid 4-karbamoyl-1-[2*(1-naftyloxy)etyl]-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) | 185 metanol/voda/etylacetát |
| Hydrochlorid 4-karbamoyloxy-1- [2-(2-naftyloxy)etyl] -trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) | vyšší než 260 metanol/voda/etylacetát |
| Hydrochlorid 4-karbamoyloxy-1- [3-(4-fluorfenoxy)propyl]-trans-dekahydrochinolinu (ekvatoriální forma) | 21 1 t 1 etylacetát/metanol |
| Hydrochlorid 4-[(4-bromfenyl)karbamoyloxy]-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-trans-dekahydrochinolinu (ekvatoriální forma) | 241 t 1 etylacetát/metanol |
| Hydrochlorid 4-[(3-chlor-4-metylfenyl)karbamoyloxy]-1-(3-(4-fluorfenoxy)propyl] -trans-dekahydrochinolinu (ekvatoriální forma) | 229 t 1 etylacetát/metanol |
Příklad 2
Metansulfonát 4-karbamoyloxy-1- [3-(4-fluorfenoxy)propyl]-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma)
К roztoku 4 g (0,0114 molu) 4-karbamoyloxy-I-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) ve 30 ml acetonu se přidá stechiometrické množství kyseliny metansulfonové ve formě 70% vodného roztoku této kyseliny, rozpuštěné ve 30 ml 2-propanolu.
Reakční směs se odpaří к suchu a voda se odstraní několikanásobnou azeotropickou destilací s toluenem. Olejovitý zbytek se potom rozpustí v octanu etylnatém a roztok se nechá vykrystalizovat. Směs se zfiltruje a zbytek na filtru se promyje octaném etylnatým. Tímto způsobem se získají 3 g metansulfonátu 4-karbamoyloxy-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-transdekahydrochinolinu (axiální forma).
Příklad 3
Hydrochlorid 4-karbamoyloxy-1- [3-(4-fluorfenoxy)propyl]-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma)
a) 1-(3-(4-fluorfenoxy)propyl]-4-hydroxy-trans-dekahydrochinolin (axiální forma)
Směs 12,5 g (0,08 molu) 4-hydroxy-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma), 19 g (0,082 molu) 1-(3-brompropoxy)-4-fluorbenzenu a 9 g hydrogenuhličitanu sodného ve 100 ml 1-butanolu se zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin, přičemž se vzniklá voda odstraňuje azeotropní destilací· Následné zpracování je stejné jako v příkladu 1«
Tímto způsobem se získá 18,5 g 1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-4-hydroxy-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) ve formě volné báze. Výtěžek: 76 %. Teplota tání: 95 í 1 °C.
b) Hydrochlorid 4-karbamoyloxy-1 - [3-(4-fluorfenoxy)propyl] - trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) •
1,2 g (0,0075 molu) chloromravenčanu fenylnatého se po kapkách přidá к míchaňému roztoku 1,5 g (0,005 molu) I-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-4-hydroxy-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) v 0,9 ml pyridinu a 15 ml benzenu, přičemž se dbá toho, aby teplota nevybočila z rozmezí 0 až 20 °C. Směs se potom ještě míchá po dobu 48 hodin při teplotě místnosti, načež se nalije do vodného roztoku uhličitanu sodného. Po extrakci benzenem se organická fáze dekantuje. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se převede do 10 ml metanolu, nasyceného amoniakem.
Po 48 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří, zbytek se rozpustí v benzenu a získaný roztok se promyje nejdříve vodou, potom zředěným roztokem hydroxidu sodného a nakonec opět vodou. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se převede do octanu etylnatého. Následující zpracování je stejné jako v příkladu 1. Tímto způsobem se získá 1,2 g hydrochloridu 4-karbamoyloxy-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma). Teplota tání: 238 ί I °C.
Příklad 4
Podle obvyklých farmaceutických metod se připraví měkké žélatinové tobolky smíšením následujících složek:
| Složka | Množetví (mg) |
| Hydrochlorid 4-karbamoyloxy-1- [3-(4-fluorfenoxy)propyl]-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) | 1Ό0 |
| Kukuřičný škrob | 384 |
| Talek | 10 |
| Koloidní kysličník křemičitý | 6 |
| Celkem | 500 |
Příklad 5
Za použití obvyklých farmaceutických technik se připraví nepotažené a potažené tablety granulováním a slioováním následujících složek:
a) nepotažené tablety
| Složka | Množtví (mg) |
| Hydroodorid 4-karbamoloxyyl - [3-(4-fluorf enoxy )propyll-tratls-dekahydrochinolitu (axiální forma) | 100 |
| Mléčný cukr | 128 |
| Po lyv iny lpyro íli d on | 112 |
| Sodná sůl karboyymeylškrO bu | 48 |
| Stearát horečnatý | 8 |
| Talek | 4 |
| Celkem | 300 |
b) potažené tablety (dražé)
Ovostoené tablety se připraví z výše uvedených nepotažených tablet potažením lakem následujícího složení:
Kaaiontový polyakrylát ±9 mg
Poiyetylenglykoi 6 000 t4 mg
Talek i40 mg
Hddrxyyrrpylcclulóza i 0,4 mg
Oxid titaničitý i 26,6 mg
Celkem t 80 mg
c) enterosolventni dražé:
Enterosolventní dražé se připraví z výše uvedených potažených tablet přidáním enterosolventní složky následujícího složení:
Acetoftalát celulózy mg
Dieeylftalát mg
Příklad 6
Za pcou^í obvyklých farmaceutických technik se připraví injikooaOeltý roztok z následujících složek:
Složka
Množství (mg)
Hydrochlorid 4-karbamoyloxy-1- [3-(4-fluorfenoxy)propylj-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) 200
Mannit
Destilovaná voda do
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby nových dekahydrochinolinolových derivátů obecného vzorce I, (I) ve kterémR* 1 * (III) znamená atom vodíku, metylovou skupinu, etylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu nebo fenylovou skupinu anebo fenylovou skupinu mající jeden substituent nebo dva identické nebo odlišné substituenty ze skupiny zahrnující atom chlóru, atom bromu a metylovou skupinu,Ar znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu mající jeden substituent nebo dva identické nebo odlišné substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, metylovou skupinu, metoxylovou skupinu, acetylovou skupinu a kyanovou skupinu,X znamená atom kyslíku nebo atom síry a n znamená 2 nebo 3, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačený tím, že se N-substituovaný 4-hydroxy-trans-dekahydrochinolin obecného vzorce III, (III) ve kterém η, X a Ar mají výše uvedený význam, uvede v reakci v inertním orgenickfa rozpouštědle a při teplotě místnosti se sloučeninou obecného vzorce IV, ” 2 ci-c-r‘ ve kterémR znamená atom chloru nebofenoxylovou skupinu, za vzniku karbonyloxylového derivátu obecného vzorce V, (IV) (V) ve kterém .η, X, R a Ar mají výše uvedený význam, kterýžto derivát se potom kondenzuje s amoniakem nebo primárním aminem obecného vzorce VI, h2n-r1 (VI) ve kterém r! má výše uvedený význam, s výhodou v wertním rozpouštědle a při teplotě, místnost za vzniku odpov^de^ícího esteru dekalhydochinnlinolu ve formě volné báze, který může být popřípadě převeden působením organické nebo anorganické kyseliny na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako rozpouštědla použžje benzenu, toluenu nebo dichlormetanu nebo jejich směsí, jako organické kyseliny se použžje kyseliny rnotansulfonové a jako anorganické kyseliny se použije kyseliny chlorovodíkové.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7923289A FR2465724A1 (fr) | 1979-09-19 | 1979-09-19 | Nouveaux derives de decahydroquinoleinol, leur procede de preparation ainsi que leurs applications en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS215072B2 true CS215072B2 (en) | 1982-07-30 |
Family
ID=9229781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS806308A CS215072B2 (en) | 1979-09-19 | 1980-09-18 | Method of making the new decahydrochynoline derivatives |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4332805A (cs) |
| EP (1) | EP0026168B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5673063A (cs) |
| AR (1) | AR224652A1 (cs) |
| AT (1) | AT375344B (cs) |
| AU (1) | AU530427B2 (cs) |
| BG (1) | BG31798A3 (cs) |
| CA (1) | CA1144170A (cs) |
| CS (1) | CS215072B2 (cs) |
| DD (1) | DD153118A5 (cs) |
| DE (1) | DE3062357D1 (cs) |
| DK (1) | DK149588C (cs) |
| EG (1) | EG14833A (cs) |
| ES (1) | ES8105291A1 (cs) |
| FI (1) | FI70705C (cs) |
| FR (1) | FR2465724A1 (cs) |
| GB (1) | GB2061267B (cs) |
| GR (1) | GR69823B (cs) |
| HU (1) | HU182204B (cs) |
| IE (1) | IE50790B1 (cs) |
| IL (1) | IL60913A (cs) |
| IN (1) | IN152974B (cs) |
| IS (1) | IS1122B6 (cs) |
| MA (1) | MA18954A1 (cs) |
| MC (1) | MC1346A1 (cs) |
| NO (1) | NO153727C (cs) |
| NZ (1) | NZ194924A (cs) |
| OA (1) | OA06620A (cs) |
| PH (1) | PH16992A (cs) |
| PL (1) | PL123443B1 (cs) |
| PT (1) | PT71808B (cs) |
| RO (1) | RO80663B (cs) |
| SU (1) | SU936808A3 (cs) |
| YU (1) | YU239680A (cs) |
| ZA (1) | ZA805164B (cs) |
| ZM (1) | ZM7880A1 (cs) |
| ZW (1) | ZW20880A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4425349A (en) | 1979-07-02 | 1984-01-10 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Sulfur-containing isoquinoline derivatives in pharmaceutical compositions and methods of use |
| FR2565979B1 (fr) * | 1984-06-13 | 1987-03-20 | Labaz Sanofi Nv | Nouveaux derives de decahydroquinoleinol, leur procede de preparation et les compositions les contenant |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE791678A (fr) * | 1971-11-23 | 1973-05-21 | Labaz | Nouveaux derives de decahydroquinoleinol, leur procede de preparation ainsi que les compositions therapeutiques les contenant |
| US4173636A (en) * | 1975-12-16 | 1979-11-06 | Labaz | Decahydroquinolines, pharmaceutical compositions and methods of use |
-
1979
- 1979-09-19 FR FR7923289A patent/FR2465724A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-08-19 MC MC801467A patent/MC1346A1/fr unknown
- 1980-08-21 ZA ZA00805164A patent/ZA805164B/xx unknown
- 1980-08-22 AU AU61687/80A patent/AU530427B2/en not_active Ceased
- 1980-08-25 IS IS2579A patent/IS1122B6/is unknown
- 1980-08-25 IL IL60913A patent/IL60913A/xx unknown
- 1980-08-27 IN IN985/CAL/80A patent/IN152974B/en unknown
- 1980-09-04 US US06/184,129 patent/US4332805A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-09-05 GR GR62820A patent/GR69823B/el unknown
- 1980-09-09 IE IE1888/80A patent/IE50790B1/en unknown
- 1980-09-10 ZW ZW208/80A patent/ZW20880A1/xx unknown
- 1980-09-11 ZM ZM78/80A patent/ZM7880A1/xx unknown
- 1980-09-11 NZ NZ194924A patent/NZ194924A/en unknown
- 1980-09-12 RO RO102150A patent/RO80663B/ro unknown
- 1980-09-15 FI FI802879A patent/FI70705C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-09-16 PT PT71808A patent/PT71808B/pt unknown
- 1980-09-17 SU SU802980755A patent/SU936808A3/ru active
- 1980-09-17 AR AR282558A patent/AR224652A1/es active
- 1980-09-17 PL PL1980226793A patent/PL123443B1/pl unknown
- 1980-09-17 PH PH24595A patent/PH16992A/en unknown
- 1980-09-18 DK DK395680A patent/DK149588C/da active
- 1980-09-18 GB GB8030202A patent/GB2061267B/en not_active Expired
- 1980-09-18 CS CS806308A patent/CS215072B2/cs unknown
- 1980-09-18 ES ES495153A patent/ES8105291A1/es not_active Expired
- 1980-09-18 CA CA000360502A patent/CA1144170A/en not_active Expired
- 1980-09-18 NO NO802775A patent/NO153727C/no unknown
- 1980-09-18 BG BG049093A patent/BG31798A3/xx unknown
- 1980-09-18 HU HU802295A patent/HU182204B/hu unknown
- 1980-09-18 AT AT0467780A patent/AT375344B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-18 YU YU02396/80A patent/YU239680A/xx unknown
- 1980-09-18 DE DE8080870039T patent/DE3062357D1/de not_active Expired
- 1980-09-18 EP EP80870039A patent/EP0026168B1/fr not_active Expired
- 1980-09-19 JP JP13144280A patent/JPS5673063A/ja active Pending
- 1980-09-19 OA OA57214A patent/OA06620A/xx unknown
- 1980-09-19 MA MA19155A patent/MA18954A1/fr unknown
- 1980-09-19 DD DD80224021A patent/DD153118A5/de unknown
- 1980-09-20 EG EG578/80A patent/EG14833A/xx active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0004532B1 (de) | 1-Aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutischen Zubereitungen | |
| EP3630115B1 (en) | Compositions and methods for preparing and using mitochondrial uncouplers | |
| EP0022118A1 (fr) | Nouveaux dérivés de sulfonyl-aniline, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| DD277274A5 (de) | Verfahren zur herstellung von alkoxybenzonitrilderivaten | |
| US4374149A (en) | α-{[(Arylalkyl)amino]alkyl}-4-hydroxy-3-(lower-alkylsulfinyl)benzenemethanols | |
| US4751246A (en) | Compositions and method | |
| KR100352899B1 (ko) | 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
| US4897423A (en) | Dinitrobenzenesulfonamides | |
| CS215072B2 (en) | Method of making the new decahydrochynoline derivatives | |
| US3708598A (en) | Substituted 2,4-(omega-aminoalkoxy)phenyl imidazoles as cholesterol reducing agents | |
| US4010282A (en) | Anti-arrhythmic agents | |
| US3496186A (en) | 2-aminomethyl benzofuran derivatives | |
| US3758527A (en) | Esters of 1-aminoalkyl-cycloalkanols | |
| US3728389A (en) | Biologically active amidines and their preparation | |
| US3961072A (en) | Phenoxypropanolamine therapeutic agents | |
| US4042584A (en) | Ethynylaryl phenyl cyclopropyl thiazines and morpholines | |
| US4396629A (en) | Compositions, processes and method | |
| KR840001357B1 (ko) | 데카히드로퀴놀리놀 유도체의 제조방법 | |
| KR810000805B1 (ko) | 프탈라진류의 제조방법 | |
| JPS648620B2 (cs) | ||
| US3896237A (en) | Method of treating cardiac arrythmia with phenylalkylaralkylamines | |
| PL103791B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych chinazoliny | |
| CS268837B2 (en) | Method of new 1-aryloxy-dihydrobenzothiadiazinyl alkylamino-alkanes production | |
| NO127922B (cs) | ||
| HU203474B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for treating ulcus ventriculi |