CS215072B2 - Method of making the new decahydrochynoline derivatives - Google Patents

Method of making the new decahydrochynoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS215072B2
CS215072B2 CS806308A CS630880A CS215072B2 CS 215072 B2 CS215072 B2 CS 215072B2 CS 806308 A CS806308 A CS 806308A CS 630880 A CS630880 A CS 630880A CS 215072 B2 CS215072 B2 CS 215072B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
axial
formula
trans
decahydroquinoline
Prior art date
Application number
CS806308A
Other languages
English (en)
Inventor
Maurice Prost
Michel Claviere
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of CS215072B2 publication Critical patent/CS215072B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Nové deriváty dekahydrochinolinolu, které mohou být připraveny způsobem podle vynálezu, mají obecný vzorec I, f ,
O—C—NHR1
(CH 2)n—X“ Ar ve kterém
R1 znamená vodík, metylovou skupinu, etylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu nebo fenylovou skupinu anebo fenylovou skupinu nesoucí jeden substituent nebo dva totožné nebo odlišné substituenty zvolené ze skupiny zahrnující chlor, brom a metylovou skupinu,
Ar znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu anebo fenylovou skupinu nesoucí jeden substituent nebo dva totožné nebo odlišné substituenty zvolené ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, metylovou, metoxylovou, acetylovou a kyanovou skupinu,
X znamená atom kyslíku nebo atom síry a n znamená 2 nebo 3·
Vjroález se rovněž týká farmaceuticky přijatebých adičních soli s kyselinami derivátů obecného vzorce I, například hydroclhLoridu nebo metiansulfonátu derivátů obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I mají v poloze 4 dekah/drochinolinového kruhu ktrbamoyl* oxylovou skupinu, která'může být v axiální nebo elkrattriální konfiguraci·
Vynález se týká axiálních a etovtoriáláíci epimerů, jakož i směsi těchto epimerů·
Bylo zjištěno, že Sek1Γh-lгoohinolinrlové deriváty připravené způsobem podle vynálezu mají silné farmakoiogieké vlastnosti, což je činí použiteliými pro léčení srdeční arytmie rozličného původu, a zejména při léčení arytmie způsobené myco^ni^í infarkcí·
Sloučeniny obecného vzorce I připrtvitelné způsobem podle vynálezu maj rovněž velmi cenné lokálně anestetické vlastnosti·
Vjmniez se tedy rovněž týká nových léčiv, které jsou použitelné zejména jako lokální mestetická činidla a prostředky pro léčení srdečních arytmií rozličného původu, přičemž jsou tato léčiva tvořena dekahydrochinolinolovými deriváty obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijateáými adičními solemi s kyselinami těchto dekahydrochinolinolových derivátů·
Vynález se déle týká farmaceutických nebo veterinárních prostředků ^сГи^сХ^ jako účinnou látku alespoň jeden dektahydoohinolinolový derivát obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou tohoto derivátu společně s farmaceuticým nosičem nebo excipientem.
Vyyniez se rovněž týká způsobu přípravy uvedených farmaceutických nebo veterinárních prostředků, jehož poddtata spočívá ve smíchání alespoň jednoho dekahydroohinolinolového derivátu obecného vzorce I nebo jeho adiční soli s kyselinou s vhodným farmaceutccým nosičem nebo excipientem·
Vynález se rovněž týká způsobu léčení kardiálních arytmií rozličného původu, a zejména způsobu léčení arytmie způsobené ^ο^Γ^ϋη! inftrkcí u т^отШу^ těmito chorobami, přičemž poddsata tohoto způsobu spočívá v tom, že se onemocnělému podá účinná dávka alespoň jednoho dtkalh-drochinolinolovéhr derivátu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou tohoto derivátu. ’
Denní účinná dávka činí například u člověka s hmomnotí 60 kg a při perorální aplikaci 100 až 200 mg deka]hyiroohinoliáolrvého derivátu obecného vzorce 1 nebo přijatelné adiční sol! s kyselinou tohoto derivátu·
Vvnáltz se konečně týká způsobu indukce lokální anestezie, jehož poddtatt spočívá v tom, že se pacientovi podá účinná dávka alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s tyselinou tohoto derivátu·
Dekaty-dorhinárinrlové deriváty obecného vzorce I mohou být připraveny z'é-hydroxy-trásssdektiydrrciiáoliáu·
Tato sloučenina se nejdříve uvede v reakci s . halogenovanou sloučeninou obecného vzorce II,
Hal-(CH2)n-X-AR (II) ve kterém НП znamená atom chloru, atom bromu nebo atom jodu t η, X t AR mej výše uvedený význam, za vzniku N-substituovtného é-hydro^xr-trans-dekrhydrochinolinu obecného vzorce III,
(III) ve kterém η, X a Ar mají vý3? u/adený význam.
Tato reakce ле 3 výhodou pr/ov-ií v alkoholickém prostředí, například v butanolu, nebo v prostředí ketonu, například metyletylketonu, a v přítomnosti akceptoru kyseliny, kterým je s výhodou uth-ičitan alkalického kovu, například uHičit an draselný, uhličitan sodný nebo .hydrosenoUl·iČitao sodný·
Uvedená reakce může být urychlena přítsmností malého jodidu draselného a s výhodou se provádí zahříváním ' reakční ?mai na teplotu varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
N substituovaný 4-lydroJqr-trans-deCallyiroselno0in obecného vzorce III se potom п/эЛэ v reakci v inertním organickém jakým je například benzen, toluen nebo dieolsrrottan, a při teplotě se sloučeninou obecného vzorce IV
O :i >
Cl-U-IR, (IV) ve kterém
R· znamená atom chloru nebo fenoxylovou skupinu, za vzniku karbolnyLs^.y.Ls’лhls derivátu obecného vzorce V, ve kterém
(CH2)n—X—Ar (V) η, X, R a Ar mm;)! výše uvedeny význam, načež se získaný karbonyloxylový derivát kondenzuje s amoniakem nebo primárním aminem ob-onného vzoren VV, h^n-r' (VI) ve kterém r' má výše uvedený význam, s výhodou v ·inertní rszoouttёdle, jakým je například toluen nebo dichlonmetan, nebo ve směsi těchto dvou rozpouštědel, a při teplotě místnosti za vzniku sdposíddaícíls esteru deC^ahrdroselnoSioslu · obecného vzorce I ve volné bazické formě·
Farmaaeuticky přijatelné adiční. soli s kyselinami dGkahydroshlnoOinslsvýcl derivátů obecného vzorce I mohou být získány klaacclým způsobem, a to reakcí o^j^ooíč^daí(^:í sloučeniny obecného vzorce I ve volné bazické formě s organickou kyselinou, jako je například · kyselina metansulfonová, nebo s anorganickou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková.
Halogenované sloučeniny obecného vzorce I! mohou být připraveny metodou popsanou Ch. K.
Groganem a spol. v J. Med. Chem. 1965, 8, 62 nebo jinou vhodnou známou metodou.
Pokud jde o výchozí 4-hydroxy-trans-dekahydrochinolin, je tato sloučenina známa a může být připravena redukcí 4-oxo-trans-dekahydrochinolinu metodou popsanou například v Bull. Acad. Sci. USSR, 1962. 1599.
Touto metodou se získá směs axiálního a ekvatoriálního epimeru v hydroxylové poloze. Tyto epimery jsou v separované formě popsány spolu s jejich způsobem přípravy a jejich identifikací M. Prostém a spol. v Eur. J. Med. Chem. 1976, 11 (4) str. 337 až 342.
Výše popsaný způsob přípravy dekahydrochinolinolových derivátů obecného vzorce I podle vynálezu ze 4-hydroxytrans-dekahydrochinolinu může být ' tedy proveden použitím ЪшЛ axiálního, nebo ekvatoriálního epimeru 4-hydroxy-trans-dekahydrochinolinu, přičemž se potom získá axiální nebo ekvatoriální epimer dekahydrochinolinolového derivátu obecného vzorce I.
Stejně tak může být způsob podle vynálezu proveden použitím směsi axiálního a ekvatoriálního epimeru 4-hydroxy-trans-dekahydrochinolinu, který může být připraven například redukcí 4-oxo-trans-dekahydrochinolinu, přičemž se získá dekahydrochinolinolový derivát obecného vzorce I ve formě směsi axiálního a ekvatoriálního epimeru.
Sloučeniny, které mají podobnou chemickou strukturu jako sloučeniny obecného vzorce I a které mají také antiarytmické vlastnosti, jsou již známé z US-patentového spisu číslo 3 882 129.
Takové sloučeniny jsou charakterizovány 4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutylovým řetězcem v poloze 1 dekahydrochinolinového kruhu.
Tyto dekahydrochinolinové deriváty však vykazují antiarytmickou účinnost pouze v případě, jsou-li aplikovány intravenózně. Bylozjištěno, že jsou-li tyto deriváty podávány perorálně, potom mají tak malý antiarytmický účinek, že jsou jako prostředky pro léčbu arytmie bezcenné,
Antiarytmickéderiváty popsané ve výše uvedeném US-patentovém spisu navíc vyvolávají jednak značný pokles arteriálního tlaku v důsledku svého silného antiadrenergického účinku, jednak snížení srdečního výkonu v důsledku svého depresivního účinku, který mají na kontraktilitu myokardu.
Tyto produkty mají také depresivní účinek na centrální nervovou soustavu, pročež jsou použitelné zejména jako sedativa.
Použití antiarytrnických derivátů podle US-patentového spisu č. 3 882 129 je tedy výrazně limitováno uvedenými nežádoucími vedlejšími účinky, přičemž je třeba provádět přísný výběr pacientů, kterým lze tyto deriváty podávat.
Nyní bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že malou změnou struktury 4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutylového řetězce, tzn. náhradou karbonylové funkce éter-oxidovou funkcí, se získají nové dekahydrochinolinolové deriváty, které mají významné lokální anestetické vlastnosti, vedoucí k srdečním elektrofyziologickým změnám, a cenné antiarytmické vlastnosti.
Antiarytmický účinek derivátů obecného vzorce I má tudíž zcela odlišný mechanismus působení, než je mechanismus účinku derivátů popsaných v uvedeném US-patentovém spisu.
Kromě toho bylo farmakologickými testy prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou při perorální aplikaci účinnější než uvedené dekOwúrochinolinolové deriváty z citovaného US-patentového spisu.
Proto jsou rolnolti p^^iuii^:í derivátů obecného vzorce I podle vynálezu při perorální aplikaci mnohem šioší než použití iek^a’hrdiOlhinnOioolových derivátů popsaných v uvedeném US-patentovém spisu č. 3 882 129. Proto je také možné pouiít sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu například při ammuuaotnim léčení, kde je poučití uvedených derivátů z US-pateotového spisu č. 3 882 129 obtížnější nebo zcela nemožné.
Jakožto příklady derivátů obecného vzorce I a nejsilnějším antiarytmicým účinkem lze uvést:
4-kartεaюylo;lχ-1-[3-(4-fluorfeolxy)proμyl]“traoз-dekaiydrochinolno (axiální forma); tato sloučenina bude v následujícím textu označena jako sloučenina A, a .
4- [(3-lhllг-4-teeylfe]rnУ.)kaobamolloxy.]-1 - [3-(4-flulofeolxy)poopylJ -traos-dekaiydrochioolin (ekraCorOáloí forma), přičemž tyto sloučeniny jsou buč ve formě volné báze, nebo ve formě farmaceuticky přijatelné ediční soli s kyselinou, jako například ve formě hydrochloridu nebo . reeannutflnátu.
FarmtCologické testy, provedené zejména se sloučeninou A, ukázaly, že tato sloučenina má veškeré vlastnosti, které jsou nezbytné pro léčbu crytmií rozličného původu. Tak bylo zjištěno, že sloučenina A má významnou polyvalentoí cntncrymihkot účionoot, která se projevuje jak curitoлllál?.ní) tak i veotoiktláooí účirnootí podle rozličných typů experimentálně indukované arytmie. Tak například je sloučenina A v dávce 1 až 2,5 m>/k£, podané iotrcvenózně, účinná proti ventrikulároí arytmii u psc, indukované epinefrOnem (adrenalinem) nebo chloridem bcooctým.
Sloučenina A rovněž poskytuje ochranu proti ventrikulární ri-boHaci vyvolané chloroformem nebo chloridem vápenatým a proti afikiláooí ΓΙ^οϋ^ϊ vyvolané acetylc halonem.
Kromě toho nemá sloučenina A ani hypotonzívní účinek, vzhledem k tomu, že mechanismus jejího působení není podmíněn antiadrenergiclými vlastnostmi, ani depresivní účinek na ^пОгоС^И^ myokardu. Sloučenina A neindukuje arytmii ani při aplikaci toxické dávky, neboť arytmii indukuje! dávka činí při konOiouáloí veoózní perfúzi u ane seřizovaného psa 80,6 £ 6,9 m+kg, zatímco letální dávka činí 84,4 í 7,1 mm/kg.
Závěrem lze konotatovat, že sloučenina A rovněž nepříznivě neovlivňuje činnost menOáloích a seosiΓoriekýhi podnětných center, nebot se její aplikací nerolinikuje motorická aktivita m^Sší.
V důsledku těchto odlišných vlastností představuj sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a zejména sloučenina A cenný zdroj látek,. kteoé jsou potenciálně pou^telné při léčbě aryrmií rozličného původu, například poo léčbu curihlární fitoilche, zejména parasympCrtického původu.
Navíc lze sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu s výhodou pouuít poo léčbu například postiofcoktoí arytmie, což-z těchto sloučenin činí důležitý faktor piři prevenci proti náhlému úmrOí v důsledku veotoikulároí fitoilahe po infcokci. Z oejúčionějších prostředků používaných při léčbě postinf cr^oích a^yt^iií je pravděpodobně nejvíce rozšířeným prostředkem lidokcio. Tato sloučenina_ je však pouužteloá pouze intraveoózoí aplikací, poněvadž její plazmatický poločas je u člověka velmi krátký, tj. asi 15 minut.
AčkoHv je u tohoto produktu nesnadné překroočt toxickou dávku, zůstává faktem, že e v není možné nikterak regulovat stupen peofúze této látky za účelem stabilizovat hladinu této látky v plazmě. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nemají tuto nevýhodu lidokainu, neboí jsou účinné 1 při. perordní aplikaci a mají prolongovanou dobu působení.
Tato dvojí výhoda představuje ve srovnání s lidokainem výraznou přednost sloučenin obecného vzorce I. Hladina antiarytmických sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu v plazmě může být snadno stabilizována po delší časový úsek, přičemž je rovněž možné ambulantní léčení a takto eliminována potřeba pacientovy hospitalizace.
V následující části popisu budou uvedeny výsledky farmakologických testů, provedených se sloučeninami obecného vzorce 1 podle vynálezu.
A. Antiarytmieké vlastnosti
Tyto vlastnosti byly demonstrovány použitím Lawsonova testu, popsaného v J. Pharmac. Exp. Therap. 1968, 160 (1) 22 až 31.
Při tomto testu byla arytmie indukována inhalací chloroformu až do zastavení dýchání.
Pro každou dávku testované sloučeniny bylo použito ' skupiny 10 myších samiček o hmotnosti asi 20 g. Těmto myším nebyla dávána 18 hodin před testem potrava. Další skupina 10 myších samiček byla použita jakožto kontrolní skupina. Nejdříve byla myším podána zažívacím traktem dávka studované sloučeniny. Kontrolním myším bylo podáno pouze rozpouštědlo testované sloučeniny. Třicet minut po této aplikaci byly myši umístěny pod kopulovitý zvon, obsahující vysokou koncentraci chloroformu, dosaženou prostřednictvím silně impregnovaného tamponu. Po udušení testovaných zvířat (asi po 2 minutách) se zvířata ze zvonu vyjmou a rychle se jim otevře hrudník, přičemž se pozoruje ventrikulární puls. Potom se stanoví pro každou studovanou sloučeninu dávka, která chrání 50 % zvířat proti ventrikulární fibrilaci.
Tato ochranná dávka se vyjádří jako AD^q v mg/kg a uvede v následující tabulce. Sloučeniny obecného vzorce I se použijí ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, zejména ve formě hydrochloridu, a jsou srovnány s lidokainem.
Tabulka
R1 η X Ar
Stereochemie AD5Q skupiny, (mg/kg)
OCO-NHR
vodík 3 0 4-fluorfenyl axiální 45
metyl 3 0 4-fluorfenyl axiální 55
etyl 3 0 4-fluorfenyl axiální 50
n-propyl 3 0 4-fluorfenyl axiální 80
n-butyl 3 0 4-fluorfenyl axiální 50
fenyl 3 0 4-fluorfenyl axiální > 100
4-bromfenyl 3 0 4-fluorfenyl axiální 150
pokračování tabulky
R1 n X Ar Stereochemie AD5q
skupiny4 OCO-NHR’ (mg/kg)
3-chlor-4-metylfenyl 3 0 4-fluorfenyl axiální >100
vodík 3 0 fenyl axiální >100
vodík 3 0 4-bromfenyl axiální 65
vodík 3 0 4-chlorfenyl axiální > 100
vodík 3 0 4-metylfenyl axiální >100
vodík 3 0 4-metoxyfenyl axiální > 100
vodík 3 0 4-acetylfenyl axiální > 100
vodík 3 0 4-kyanofenyl axiální 30
vodík 3 0 2-metoxy-4-acetylfenyl axiální > 100
4-brom- 3 0 2-metoxy-4- > 100
fenyl -acetylfenýl axiální
vodík 3 0 1-naftyl axiální > 100
vodík 3 0 2-naftyl axiální > 100
vodík 2 0 4-fluorfenyl axiální >100
vodík 2 0 · 4-bromfenyl axiální 90
vodík 2 0 2,6-dichlorfenyl axiální 50
vodík 2 0 2-metoxyfenyl axiální 75
vodík 2 0 1-naftyl axiální 75
vodík 2 0 2-naftyl axiální 50
vodík 3 s 4-fluorfenyl axiální > 100
vodík 3 0 4-fluorfenyl ekvatoriální 45
4-bromfenyl 3 0 4-fluorfenyl ekvatoriální 120
3-chlor-4-metylfenyl 3 0 4-fluorfenyl ekvatoriální 30
lidokain 35
Se sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu byl také proveden srovnávací test za stejných podmínek, ve kterém byly tyto sloučeniny srovnány se sloučeninami popsanými
v US-patentovém spisu č. 3 882 129 (jediná dávka 100 mg/kg zažívacím traktem).
Získané výsledky jsou v následující tabulce vyjádřeny v procentuální ochraně, proti arytmickému účinku při studované dávce: , získané
R1 η X Ar Stereochemie Procento
skupiny, OCO-NHR1 ochrany
vodík 3 co 4-fluorfenyl axiální 35
metyl 3 co 4-fluorfenyl axiální 35
etyl 3 co 4-fluorfenyl axiální 30
n-propyl 3 co 4-fluorfenyl axiální 0
4-bromfenyl 3 co 4-fluorfenyl axiální 0
vodík 3 co 4-fluorfenyl ekvatoriální 35
Tyto výsledky jasněuXqjg^^L* nahrazením karbonylové funkce éter-oxidovou funkci v řetězci připojeném v {ftXLozď 1 dekahydrochinolinového kruhu se značně zvýší antiarytmická účinnost sloučenin při perorální aplikaci. I když je při tomto testu většina sloučenin obecného vzorce I méně účinná než lidokain 30 minut po aplikaci, zůstává faktem, že doba působení sloučenin obecného vzorce I ' je mnohem delší než doba působení lidokainu. Přitom dávky 75 mg/kg · sloučeniny obecného vzorce I, reprezentované sloučeninou A, a 75 mg/kg lidokainu, podané perorálně myším, possktují tyto výsledky:
Čas po aplikaci (min) % ochrany
Sloučenina A Udo^in
30 80 95
60 65 65
120 60 25
180 45 -
240 30 -
B. Antiadrenergické a sedativní vlastnosti
Test provedený se sloučeninou A ukázal, že dávka 50 mg/kg, podaná zažívacím traktem myším 30 mnut před intaavenózní injekcí dávky 3 ms/kg adrtnaainu, neposiluje žádnou ochranu prooi toxickým účinkům tohoto katecholaminu.
Obdobné perorální dávka 50 mg/kg sloučeniny A podaná mrším nevyvolává snížení spontánní motility 30 minut po appikaci. Tyto testy prokaazúí, že sloučenina A nemá při aimary tmické dávce ani sedaUvní ani ntildrtntгgický účinek.
C. Lokální aneetetické vlastnosti
Tyto vlastnost byly dej^oons^rovány testem s morčetem za poožžtí techniky Chanceho a Lobsseina, která spočívá v tom, že se zvířeti nakápne do oka kapka roztoku testované sloučeniny, načež se v rozličrých dobách po a^Hkaci ověřuje, zda se oční víčko zavírá po podráždění rohovky dotykem.
Potom se stanoví ’v procentech počet lokálně lnestttizovlných zvířat v závislost na dávce aplikované testované sloučeniny a na době, ktprá uplyne od okamžiku aplikace uvedené· testované sloučeniny.
Bylo zjištěno, že roztok sloučeniny A o koncentraci 0,1 % způsobuje lokální anestezi u 58 % zvířat 5 minut po a^J-ikaci uvedeného roztoku, zatmico při poožžií stejně končen tvarovaného roztoku lddokainu 5 minut po aplikaci roztoku se dosáhne lokální anesteze pouze u 26 % morčat.
Rovněž bylo zjišěěno, že roztok lidokainž o konccenz*!?! 0,5 % chrání 15 minut po ipHka^i tohoto roztoku pouze 35 % zvířat, zatímco identická dávka sloučeniny A chrání 35 % ještě 30 minut po aplikaci roztoku sloučeniny A.
Z uvedených výsledků je zřejmé, že sloučenina A je účinnější anestetizačním činideem než ^doka^n ·a její doba účinnoosi je rovněž delší než doba účinnost ladrkainu.
D. Tooicita
Testy pro stanovení akutní toxicity sloučeniny A byly prováděny na meších a krysách. řř intlavtnózní a perorální aplikaci byly u myší stanoveny letální dávky LD^q, tj. dávky, které způsobují uhynutí 50 % testovaných zvířat, 42,5 mg/kg a 750 mg/kg. U krys byly při intravenózní a perorální aplikaci zjištěny dávky LD^q 47 mg/kg a více než 2 000 mg/kg.
Pokud jde o toxicitu lidokainu, bylo zjištěno, Že lidokain je toxičtější než sloučenina A, nebot bylo zjištěno, že dávka LD^q lidokainu je při intravenózní aplikaci rovna 12,5 mg/kg a při perorální aplikaci 360 mg/kg.
U sloučeniny A tedy existuje bezpečný interval mezi její účinnou antiarytmickou dávkou a její konvulzívní dávkou, což je patrné z následující tabulky:
Myši Dávka (mg/kg)
(perorálně) antiarytmická konvulzívní
45 300 až 400
(UWSON-AD50-test) (ADq)
Pes 1 až 2,5 6 až 10
(intravenózně) (anestetizovaný pes) (pes pří vědomí)
Proto mohou být sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu při terapeutickém použití normálně aplikovány ve formě farmaceutických nebo veterinárních přípravků, které obsahují jednotkovou dávku, vhodnou pro požadovaný způsob aplikace.
Uvedené farmaceutické nebo veterinární přípravky mohou tedy být v jednotkové dávkové formě, vhodné pro perorální aplikaci, tj. například ve formě potažených nebo nepotažených tablet, tvrdých nebo měkkých želatinových tobolek, baleného prášku nebo odměřených množství suspenze nebo sirupu. Přípravek může mít také formu čípku pro rektální aplikaci nebo roztoku anebo Suspenze pro parenterální aplikaci anebo formu krému, masti, roztoku nebo gelu \ pro lokální aplikaci.
Nezávisle na formě farmaceutického nebo veterinárního přípravku může být tento přípravek, obsahující účinnou látku připravenou způsobem podle vynálezu, připraven smísením alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou s vhodným farmaceutickým nosičem nebo exipientem, kterým je například alespoň jedna látka ze skupiny zahrnující destilovanou vodu, benzylalkohol, mléčný cukr, škrob, talek, stearát hořečnatý, polyvinylpyrolidon, primární fosforečnan sodný, kyselinu alginovou, koloidní kysličník křemičitý, polyetylenglykol nebo aromatizační činidla.
Příprava sloučenin podle vynálezu a terapeutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny je blíže objasněn v následujících příkladech.
Přikladl
4-Karbamoyloxy-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-trans-dekahydrochinolin (axiální forma) a jeho hydrochlorid
a) 1-[j-(4-fluorfenoxy)-propyl]-4-rhydroxy-trans-dekahydrochinolin (axiální forma) a jeho hydrochlorid
Roztok 12,5 g (0,08 molu) 4-hydroxy-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) a 16,6 g (0,088 molu) 1-(3-chlorpropoxy)-4-fluorbenzenu ve 120 ml 1-butanolu se zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin v přítomnosti 9 g hydrogenuhličitanu sodného.
Voda vytvořená v průběhu reakce se odstraňuje azeotropickou destilací. Po ochlazení se soli odfiltrují, zbytek na filtru se promyje malým množstvím 1-butanolu a filtrát se od215072 pař k suchu. Získaný zbytek se rozpustí ve 150 ml dietyléteru a takto vytvořený roztok.
se okyseeí 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se dekoltuje a zalkalizsje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného.
Po opětovné extrakci dietyléterem se éterová fáze promyje vodou. Po vysušení sírirnem sodným a filtraci se odč^stlu^ rozpouutědlo. Zbytek získaný po odpaření rozpouStědla se nechá vykystalizovat ze 75 ml n-hexanu.· Kyytaly se potom oddiltrují a promySí na filtru malým mrnostvím n-hexanu. Tímto způsobem se získá 18 g 1-[3-(4-fluorfenoxy)proppSl-4-hydroxy-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) ve formě volné báze.
Výtěžek: 65 %. Teplota tání: 95 í 1 °C.
Získaná báze se rozpuutí ve 2-peopanolu a k získernému roztoku se přidá stechiometeické mnoožtví plynného chlorovodíku. Po odstraněni rozpOodutědla se získaný zbytek eer?ystalizsjt ze směsi octanu etylnatého a metanolu. Tímto způsobem se získá 1 - [3-(4-fluoefenoxy)propyl] -4-hsdroxy-tr^s-dekahydrochinolins ve formě hydrochloridu (axiální forma). Teplota tání: 167 až 170 °C.
Za pouužtí vhodných výchozích látek a_výše uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny. RekrystalizaČním rozpouštědlem je v případě produktů v axiální formě směs octanu ^slnatého a meeiMiolu.
Sloučenina Teplota tání (°C)
HySryohlorid 4-lydrooy-1-(3-feooxsP^ropyS)-traos-dekahsdrochinoliou (axiální forma) 170ÍI
ř.íySryohlo'id 1 - [3-( 4-byomf enoxy) propyl] -4-hsdroxy-traos-drralydrocIíooIíolu (axiální forma) 182 + 1
H’Sreohlorid 1- [3-(4-cHorf enoxy peopyl] 44lhydeoxs-transddekalydrocIíooIí.ou (axiální forma) 167 t '
HySreohlorid 4-hsdroxys 1 - [3-( 4-metoxyfenoxy) propyS] -tϊiάans-dekalydeoclioolins (axiální forma) 1 33±1
HySdeohlorid 1- [l-^-ksenof enoxy) yropyS]-4-lyάeoxs-teans-άer.alydeocIíooIíou (axiální forma) 162 i 1
HySdeohlorid 4-hydro:xs1 - (1-nnatyloxy) nгoPУS“teaos-dtralydrochinolins
(axiální forma) 154 1 1
Hy^eoMerid ^tydroxy-1- [S-( 2-naft^oxS propyl] -trřmsddeka^droc^r.ol-inu (axiální forma) 187 t 1
Hydro^oniů 1- [3-(4-actty--2-me0o^yf enoxy^ropyl] ^-hydeoiy-transderíthyddoohlnolinu (axiální forma) 170 + 1
HнSгeohlorid 1- [3-(4-flsoeftnsltlio) propyl] -4-hydroxy-trans-dekahydroclínolins (axi-ální forma) 155Í1
HнSdeohlorid ' 1- [2-(2-ГувпоГгпоэу )etyl] -ta<nss-erkalydroclinolins (axiální forma) 212 + ;
pokračování tabulky
Sloučenina Teplota tání (°C)
Hydfoohiorid ^hydroo^-1- [2-(1-olftyioxy)etyl]toaosSfekka}yfoociinolinu (axiální forma) 246 + 1
HSfOohiorid 4-hyd rooxs-1 - ^-(a-naftyloiyr) e tyl] - trons-ekaiSfoociioolinu (axiální forma) 188 ± 1
Hydfoohiorid 1- [3-( 4-^^0^0^)0)) propyl] 4-iУf(troxy-0lon]fdkkaiyfoocííooIíou (ekvalooiáloí forma) 99 ± 1 (cyklohexao)
b) 4-Karbernoyloxy-1- [3-(4-fluorfenoxy)propyl]-trans-dekahydroohino0in.(axiální Oomma) a jeho hydrochh.orid
Př teplotě 0 až 5 °C se připraví ooztok 200 g fosgenu v 1 litru bezvodého toluenu. Potom se к tomuto ooztoku přidá při teplotě 0 až -10 °C ooztok 278 g (0,9 mol^ +H4-fluoofenoxy)propyl]-4-hydooxy-tr£nis-dekahydrochinolinu (axiální forma) v 1,5 1 dihhloometanu. Po ukončení přidáni uvedené sloučeniny se oeakční směs udržuje za míchání při teplotě 20 až 22 °C po dobu dvou dnů. Přebytek fosgenu se odstraní tím, že se oeakční směs vystaví po dobu dvou hodin vakuu, dosaženému vodní vývěvou, a to za udržování teploty 20 až 25 °C mírným zahříváním. Přitom lze pozorovat pooínajíhí krystalizaci a objem oeakční směsi se opět upraví dihhlormetanem.
Reakční směs se potom ochladí na teplotu asi 5 °C a nasytí amoniakem. Směs se udržuje po dobu 48 hodin za míchání a potom se přidá další mmoožsví koncentoovaoého amonnakového ooztoku (1,2 1). Reakční. směs se potom míchá při teplotě 21 ± 2 °C po dobu 24 hodin, načež se vodná ráze děkanuje.
Rozppoutědlo ooganické ráze se odpaří a pevný zbytek se 1 lioerm hexanu převede do konnistence pasty. Takto získané krystaly 4-karbeaioyOsxox 1-(Зз(44fluorfeooxySppooyS]-tolos-deklhsdroohinolinu (axiální forma) ve formě volné báze se odfiltoují. Teplota tání: 116 1 + 1 °C.
Po vysušení se- takto získaná báze oozpuutí ve 2 1 octanu etyloatého a hydrochlorid se připoaví přidáním stechiometoického m-noživí plynného chlooovodíku, oozpuštěného ve 2-poopanolu. Požadovaný hsůroohlorid se vyloučí. Tento se oddiltouje a na filtru se poomyje acetonem. Po vysušeni se tento produkt oekrystalizuje ze sm^í^i octanu etyloatého a metanolu v objemovém “poměru 6:4 a potom vysuúí. Tímto způsobem se získá 27Q,5 g - hsdrochlooi.fu 4-kaobanoo1oxy-1-[3-(4-fUuoieo’ooзsr)poopyl]ttlossfekah'yfoohiioolinu (axiální fooma).
Výtěžek: 83 %. Teplota tání: 233 ~- i °C.
Z vhodných výchozích látek se uvedeným způsobem připoaví následující sloučeniny:
Sloučenina Tepluta táoí (°C) oekossalizačoi oozpětí
Hyddoohiorid 4-kaobamooSoxy-1-(3-renoxypropyS)-tolos-feklhydroohínolinu (axiální forma) 252 t 2 etylacetúto.aetanol
Hyddoohiorif 1 - [3-(4-broěienoxy)propyl]-4k]larblěoyloχs-trans“dekahyfrochino.linu (axiální forma) 257 í 2 mm tanoX
pokračování tabulky
Sloučenina Teplota tání (°C)
rekrystalizační rozpětí
Hydrochlorid 4-karbanoyloxy-1- [3-(4-chlorfenoxy)propyl]-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) 236 t 1 metanol
Hydrochlorid ^.ka^amoylo^-l- [3-( 4-metylfenoxy)propyl] -trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) 244 i 2 metanol
Hydrochlorid 4-karbamoyloxy-1 - [l-H-mebxyfeno^^ro^lj-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) 240 í 2 metanol
Hydrochlorid 1- [3-(4-acetylfenoxy)propyl]-4-karbamoyloxy-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) 254 t 2 ' erylacerát/meranol
Hydrochlorid ^karhamoyloxf-1- [3-(4-kyanof enyl)propyl] -trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) 162 í 1 metanol
-Hydrochlorid 4-karbamoylo:xy-1 - [3-( 1 -naftyloxy)propyl]-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) 259 i 1 aceton
Hydrochlorid ^karbamoyloxy-1 -^-(S-naiftZloxyJpropy^-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) vyšší než 260 aceton
Hydrochlorid ^^rhamoylojxy-1- [3-( 4-fluorfenylthio)propyl]-trSns-dekahydrochinolinu (axiální forma) 215 í 1 erylacetát/meranol
Hydrochlorid 1- [3-(4-fluorfenoxy)propyl]-4-(N-metylkarbamoyloxy)-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) 220 1 1 metanol
Hydrochlorid 4-(N-etylkarbamoyloxy)-1- [3-(4-fluorfenoxy)propyl]-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) 174 i 1 aceton
Hydrochlorid 1- [3-(4-fluorfenoxy)propyl] -4-(N-n-propylkarbamoyloxy)-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) 159 t 1 aceton
Hydrochlorid 4-(N-n-butylkarbamoyloxy)-1- [3-( 4-fluorfenoxy)propyl] -transs-ekahydrochinolinu (axiální forma) 140 i 1 aceton
.Haryrochlorid 1 - [3-( 4~fluorfenoxy)propyl] ^-(N-fenyllcartjamoyloxy^ -rrans-dekahydrochinolinu (axiální forma) 219 í 1 etylacetár/meranol
Hytooc^or^ 4- [(4-bromfenyl) karbamoyloxy] - (j -3- (4-fluorfenoxy)paopyl]-trans-dekahydaochinolinu (axiální forma) 173 í 1 erylacerár
Hydaochlorle 4- (3-( chlor-4-metylfenyl )karb'amoyloxyj -1 -p-H-fborfenoxy )propylj-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) 176 t 1 etylacetát
Hydrochlorid 1- [3-(4-acetyl-2-metoxyfenoxy)paoρyl]-4-kaabamoyloxy-rrans-dekahydrochinolinu (axiální forma) 239 t 1 etylacerár/meranol
tydrochlorid 1([3-(4-acetyl-2-meroxyfenoxy)propyl]-4- [4-(toomfenyl)kaabamoyloxy]-rrans-dekahyerochlnollnu (axiální forma) 160 + 1 etylacerár/metιmoΓ
pokračování tabulky
Sloučenina Teplota tání (°C) rekrystalizační rozpětí
Hydrochlorid 4-karbamoyloxy-1 -(2,6-dichlorfenoxy)etyl]-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) vyšší než 260 aceton
Hydrochlorid 4-karbamoyloxy-1-[2-(2-kyanofenoxy)etyl] -trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) 206 t 1 - aceton
Hydrochlorid 4-karbamoyloxy-1- [2-(2-metoxyfenoxy)etyl] -trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) 226 t 1 etylacetát/metanol
Hydrochlorid 4-karbamoyloxy-1- [2-(4-fluorfenoxy)etyl] -trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) 223 í 1 etylacetát/metanol
Hydrochlorid 1- [2-(4-bromfenoxy)etyl]-4-karbamoyloxy-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) 250 t 1 metanol
Hydrochlorid 4-karbamoyl-1-[2*(1-naftyloxy)etyl]-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) 185 metanol/voda/etylacetát
Hydrochlorid 4-karbamoyloxy-1- [2-(2-naftyloxy)etyl] -trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) vyšší než 260 metanol/voda/etylacetát
Hydrochlorid 4-karbamoyloxy-1- [3-(4-fluorfenoxy)propyl]-trans-dekahydrochinolinu (ekvatoriální forma) 21 1 t 1 etylacetát/metanol
Hydrochlorid 4-[(4-bromfenyl)karbamoyloxy]-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-trans-dekahydrochinolinu (ekvatoriální forma) 241 t 1 etylacetát/metanol
Hydrochlorid 4-[(3-chlor-4-metylfenyl)karbamoyloxy]-1-(3-(4-fluorfenoxy)propyl] -trans-dekahydrochinolinu (ekvatoriální forma) 229 t 1 etylacetát/metanol
Příklad 2
Metansulfonát 4-karbamoyloxy-1- [3-(4-fluorfenoxy)propyl]-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma)
К roztoku 4 g (0,0114 molu) 4-karbamoyloxy-I-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) ve 30 ml acetonu se přidá stechiometrické množství kyseliny metansulfonové ve formě 70% vodného roztoku této kyseliny, rozpuštěné ve 30 ml 2-propanolu.
Reakční směs se odpaří к suchu a voda se odstraní několikanásobnou azeotropickou destilací s toluenem. Olejovitý zbytek se potom rozpustí v octanu etylnatém a roztok se nechá vykrystalizovat. Směs se zfiltruje a zbytek na filtru se promyje octaném etylnatým. Tímto způsobem se získají 3 g metansulfonátu 4-karbamoyloxy-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-transdekahydrochinolinu (axiální forma).
Příklad 3
Hydrochlorid 4-karbamoyloxy-1- [3-(4-fluorfenoxy)propyl]-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma)
a) 1-(3-(4-fluorfenoxy)propyl]-4-hydroxy-trans-dekahydrochinolin (axiální forma)
Směs 12,5 g (0,08 molu) 4-hydroxy-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma), 19 g (0,082 molu) 1-(3-brompropoxy)-4-fluorbenzenu a 9 g hydrogenuhličitanu sodného ve 100 ml 1-butanolu se zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin, přičemž se vzniklá voda odstraňuje azeotropní destilací· Následné zpracování je stejné jako v příkladu 1«
Tímto způsobem se získá 18,5 g 1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-4-hydroxy-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) ve formě volné báze. Výtěžek: 76 %. Teplota tání: 95 í 1 °C.
b) Hydrochlorid 4-karbamoyloxy-1 - [3-(4-fluorfenoxy)propyl] - trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) •
1,2 g (0,0075 molu) chloromravenčanu fenylnatého se po kapkách přidá к míchaňému roztoku 1,5 g (0,005 molu) I-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-4-hydroxy-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) v 0,9 ml pyridinu a 15 ml benzenu, přičemž se dbá toho, aby teplota nevybočila z rozmezí 0 až 20 °C. Směs se potom ještě míchá po dobu 48 hodin při teplotě místnosti, načež se nalije do vodného roztoku uhličitanu sodného. Po extrakci benzenem se organická fáze dekantuje. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se převede do 10 ml metanolu, nasyceného amoniakem.
Po 48 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří, zbytek se rozpustí v benzenu a získaný roztok se promyje nejdříve vodou, potom zředěným roztokem hydroxidu sodného a nakonec opět vodou. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se převede do octanu etylnatého. Následující zpracování je stejné jako v příkladu 1. Tímto způsobem se získá 1,2 g hydrochloridu 4-karbamoyloxy-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma). Teplota tání: 238 ί I °C.
Příklad 4
Podle obvyklých farmaceutických metod se připraví měkké žélatinové tobolky smíšením následujících složek:
Složka Množetví (mg)
Hydrochlorid 4-karbamoyloxy-1- [3-(4-fluorfenoxy)propyl]-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) 1Ό0
Kukuřičný škrob 384
Talek 10
Koloidní kysličník křemičitý 6
Celkem 500
Příklad 5
Za použití obvyklých farmaceutických technik se připraví nepotažené a potažené tablety granulováním a slioováním následujících složek:
a) nepotažené tablety
Složka Množtví (mg)
Hydroodorid 4-karbamoloxyyl - [3-(4-fluorf enoxy )propyll-tratls-dekahydrochinolitu (axiální forma) 100
Mléčný cukr 128
Po lyv iny lpyro íli d on 112
Sodná sůl karboyymeylškrO bu 48
Stearát horečnatý 8
Talek 4
Celkem 300
b) potažené tablety (dražé)
Ovostoené tablety se připraví z výše uvedených nepotažených tablet potažením lakem následujícího složení:
Kaaiontový polyakrylát ±9 mg
Poiyetylenglykoi 6 000 t4 mg
Talek i40 mg
Hddrxyyrrpylcclulóza i 0,4 mg
Oxid titaničitý i 26,6 mg
Celkem t 80 mg
c) enterosolventni dražé:
Enterosolventní dražé se připraví z výše uvedených potažených tablet přidáním enterosolventní složky následujícího složení:
Acetoftalát celulózy mg
Dieeylftalát mg
Příklad 6
Za pcou^í obvyklých farmaceutických technik se připraví injikooaOeltý roztok z následujících složek:
Složka
Množství (mg)
Hydrochlorid 4-karbamoyloxy-1- [3-(4-fluorfenoxy)propylj-trans-dekahydrochinolinu (axiální forma) 200
Mannit
Destilovaná voda do

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby nových dekahydrochinolinolových derivátů obecného vzorce I, (I) ve kterém
    R* 1 * (III) znamená atom vodíku, metylovou skupinu, etylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu nebo fenylovou skupinu anebo fenylovou skupinu mající jeden substituent nebo dva identické nebo odlišné substituenty ze skupiny zahrnující atom chlóru, atom bromu a metylovou skupinu,
    Ar znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu mající jeden substituent nebo dva identické nebo odlišné substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, metylovou skupinu, metoxylovou skupinu, acetylovou skupinu a kyanovou skupinu,
    X znamená atom kyslíku nebo atom síry a n znamená 2 nebo 3, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačený tím, že se N-substituovaný 4-hydroxy-trans-dekahydrochinolin obecného vzorce III, (III) ve kterém η, X a Ar mají výše uvedený význam, uvede v reakci v inertním orgenickfa rozpouštědle a při teplotě místnosti se sloučeninou obecného vzorce IV, ” 2 ci-c-r‘ ve kterém
    R znamená atom chloru nebofenoxylovou skupinu, za vzniku karbonyloxylového derivátu obecného vzorce V, (IV) (V) ve kterém .
    η, X, R a Ar mají výše uvedený význam, kterýžto derivát se potom kondenzuje s amoniakem nebo primárním aminem obecného vzorce VI, h2n-r1 (VI) ve kterém r! má výše uvedený význam, s výhodou v wertním rozpouštědle a při teplotě, místnost za vzniku odpov^de^ícího esteru dekalhydochinnlinolu ve formě volné báze, který může být popřípadě převeden působením organické nebo anorganické kyseliny na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako rozpouštědla použžje benzenu, toluenu nebo dichlormetanu nebo jejich směsí, jako organické kyseliny se použžje kyseliny rnotansulfonové a jako anorganické kyseliny se použije kyseliny chlorovodíkové.
CS806308A 1979-09-19 1980-09-18 Method of making the new decahydrochynoline derivatives CS215072B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7923289A FR2465724A1 (fr) 1979-09-19 1979-09-19 Nouveaux derives de decahydroquinoleinol, leur procede de preparation ainsi que leurs applications en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS215072B2 true CS215072B2 (en) 1982-07-30

Family

ID=9229781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS806308A CS215072B2 (en) 1979-09-19 1980-09-18 Method of making the new decahydrochynoline derivatives

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4332805A (cs)
EP (1) EP0026168B1 (cs)
JP (1) JPS5673063A (cs)
AR (1) AR224652A1 (cs)
AT (1) AT375344B (cs)
AU (1) AU530427B2 (cs)
BG (1) BG31798A3 (cs)
CA (1) CA1144170A (cs)
CS (1) CS215072B2 (cs)
DD (1) DD153118A5 (cs)
DE (1) DE3062357D1 (cs)
DK (1) DK149588C (cs)
EG (1) EG14833A (cs)
ES (1) ES8105291A1 (cs)
FI (1) FI70705C (cs)
FR (1) FR2465724A1 (cs)
GB (1) GB2061267B (cs)
GR (1) GR69823B (cs)
HU (1) HU182204B (cs)
IE (1) IE50790B1 (cs)
IL (1) IL60913A (cs)
IN (1) IN152974B (cs)
IS (1) IS1122B6 (cs)
MA (1) MA18954A1 (cs)
MC (1) MC1346A1 (cs)
NO (1) NO153727C (cs)
NZ (1) NZ194924A (cs)
OA (1) OA06620A (cs)
PH (1) PH16992A (cs)
PL (1) PL123443B1 (cs)
PT (1) PT71808B (cs)
RO (1) RO80663B (cs)
SU (1) SU936808A3 (cs)
YU (1) YU239680A (cs)
ZA (1) ZA805164B (cs)
ZM (1) ZM7880A1 (cs)
ZW (1) ZW20880A1 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4425349A (en) 1979-07-02 1984-01-10 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Sulfur-containing isoquinoline derivatives in pharmaceutical compositions and methods of use
FR2565979B1 (fr) * 1984-06-13 1987-03-20 Labaz Sanofi Nv Nouveaux derives de decahydroquinoleinol, leur procede de preparation et les compositions les contenant

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791678A (fr) * 1971-11-23 1973-05-21 Labaz Nouveaux derives de decahydroquinoleinol, leur procede de preparation ainsi que les compositions therapeutiques les contenant
US4173636A (en) * 1975-12-16 1979-11-06 Labaz Decahydroquinolines, pharmaceutical compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5673063A (en) 1981-06-17
AU530427B2 (en) 1983-07-14
PT71808A (en) 1980-10-01
DE3062357D1 (en) 1983-04-21
FR2465724B1 (cs) 1983-01-14
IE801888L (en) 1981-03-19
FR2465724A1 (fr) 1981-03-27
US4332805A (en) 1982-06-01
EG14833A (en) 1986-09-30
IL60913A0 (en) 1980-10-26
MA18954A1 (fr) 1981-04-01
FI802879A (fi) 1981-03-20
RO80663B (ro) 1983-04-30
NO153727C (no) 1986-05-14
IS1122B6 (is) 1983-07-08
BG31798A3 (en) 1982-03-15
HU182204B (en) 1983-12-28
PH16992A (en) 1984-05-04
ATA467780A (de) 1983-12-15
DD153118A5 (de) 1981-12-23
EP0026168A1 (fr) 1981-04-01
AT375344B (de) 1984-07-25
RO80663A (ro) 1983-04-29
IN152974B (cs) 1984-05-12
AR224652A1 (es) 1981-12-30
ES495153A0 (es) 1981-06-01
IS2579A7 (is) 1981-03-20
ZW20880A1 (en) 1981-03-18
GB2061267B (en) 1983-07-06
PT71808B (en) 1981-07-02
MC1346A1 (fr) 1981-06-22
NO802775L (no) 1981-03-20
PL226793A1 (cs) 1981-06-19
GB2061267A (en) 1981-05-13
GR69823B (cs) 1982-07-13
NZ194924A (en) 1984-07-31
IL60913A (en) 1983-11-30
DK149588C (da) 1987-02-09
ES8105291A1 (es) 1981-06-01
YU239680A (en) 1983-06-30
FI70705C (fi) 1986-10-06
OA06620A (fr) 1981-08-31
SU936808A3 (ru) 1982-06-15
EP0026168B1 (fr) 1983-03-16
CA1144170A (en) 1983-04-05
ZM7880A1 (en) 1982-03-22
ZA805164B (en) 1981-08-26
DK149588B (da) 1986-08-04
AU6168780A (en) 1981-03-26
NO153727B (no) 1986-02-03
PL123443B1 (en) 1982-10-30
DK395680A (da) 1981-03-20
IE50790B1 (en) 1986-07-23
FI70705B (fi) 1986-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0754176A1 (en) Novel carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
EP0004532B1 (de) 1-Aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutischen Zubereitungen
EP0022118A1 (fr) Nouveaux dérivés de sulfonyl-aniline, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
DD277274A5 (de) Verfahren zur herstellung von alkoxybenzonitrilderivaten
US4374149A (en) α-{[(Arylalkyl)amino]alkyl}-4-hydroxy-3-(lower-alkylsulfinyl)benzenemethanols
US4751246A (en) Compositions and method
KR100352899B1 (ko) 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제
US9402850B2 (en) BAX agonist, compositions, and methods related thereto
US4897423A (en) Dinitrobenzenesulfonamides
CS215072B2 (en) Method of making the new decahydrochynoline derivatives
US3708598A (en) Substituted 2,4-(omega-aminoalkoxy)phenyl imidazoles as cholesterol reducing agents
US4010282A (en) Anti-arrhythmic agents
US3758527A (en) Esters of 1-aminoalkyl-cycloalkanols
US3961072A (en) Phenoxypropanolamine therapeutic agents
US3728389A (en) Biologically active amidines and their preparation
US3496186A (en) 2-aminomethyl benzofuran derivatives
US4042584A (en) Ethynylaryl phenyl cyclopropyl thiazines and morpholines
US4396629A (en) Compositions, processes and method
KR840001357B1 (ko) 데카히드로퀴놀리놀 유도체의 제조방법
EP0182271B1 (de) Neue Nb-quartäre Dibromderivate von Ajmalin, Isoajmalin, Sandwicin und Isosandwicin sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS648620B2 (cs)
US3896237A (en) Method of treating cardiac arrythmia with phenylalkylaralkylamines
US4935443A (en) N-substituted-3-nitro-4-(ureidooxymethyl)-benzenesulfonamides as radiation enhancers
CS268837B2 (en) Method of new 1-aryloxy-dihydrobenzothiadiazinyl alkylamino-alkanes production
HU203474B (en) Process for producing pharmaceutical compositions for treating ulcus ventriculi