DK149588B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af decahydroquinolinolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

i 149588

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte decahydroquinolinolderi-vater med den almene formel i' i

O-C-NHR

|/\Å (I) i (CH_) -X-Ar l n 5 hvori R1 betyder hydrogen, en methylgruppe, en ethylgruppe, en n-propylgruppe, en n-butylgruppe, en phenylgruppe eller en phenylgruppe med en eller to ens eller forskellige sub-stituenter valgt blandt chlor, brom og methyl, Ar betyder en phenylgruppe, en naphthylgruppe eller en phenylgruppe 10 med en eller to ens eller forskellige substituenter valgt blandt fluor, chlor, brom, methyl, methoxy, acetyl og cyano, X betyder oxygen eller svovl, og n er 2 eller 3.

Opfindelsen angår tillige fremstillingen af de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I, 15 f.eks. hydrochloriderne eller methansulfonaterne.

Forbindelserne med formlen I har i 4-stillingen i decahydro-quinolinringen en carbamoyloxygruppe, som kan være i aksial eller ækvatorial konfiguration.

Opfindelsen angår også fremstillingen af de aksiale og ækva-20 toriale epimere samt blandinger af disse.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en N-substitueret 4-hydroxy-trans-decahydroquinolin med formlen 2 149588

OH

/yk (Ill) \Λν/ (CH2)n-X-Ar hvori η, X og Ar har de ovenfor angivne betydninger, i et indifferent organisk opløsningsmiddel og ved stuetemperatur omsættes med en forbindelse med formlen 0 5 Cl-C-R1 (IV) 2 hvori R betyder chlor eller phenoxy, til dannelse af et carbonyloxyderivat med formlen 0 1 2

O-C-R

y (v) ! (CH0) -X-Ar 2 n hvori η, X, R og Ar har de ovenfor angivne betydninger, som derpå kondenseres med ammoniak eller en primær amin med form-10 len H^-R1 (VI) hvori R·'· har den ovenfor angivne betydning, fortrinsvis i et indifferent opløsningsmiddel og ved stuetemperatur til dannelse af den tilsvarende carbaminester af decahydroquinoli-15 nol i fri baseform, som derpå om ønsket behandles med en organisk eller uorganisk syre til dannelse af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.

149588 3

De omhandlede decahydroquinolinoIderivater har kraftige farmakologiske virkninger, som gør dem særligt anvendelige til behandling af forskellige typer hjertearytmi og især til behandling af arytmi som følge af myocardial infarkt.

5 Endvidere har de omhandlede forbindelser meget værdifulde topisk anæstetiske egenskaber.

Den daglige effektive dosis vil f.eks. være fra 100 til 200 mg ved oral indgift til et menneske med en legemsvægt på 60 kg.

De som udgangsmaterialer anvendte N-substituerede 4-hydroxy-10 trans-decahydroquinoliner med den almene formel III kan fremstilles ud fra 4-hydroxy-trans-decahydroquinolin ved omsætning med en halogenforbindelse med den almene formel

Hal-(CH2)n-X-Ar (II) hvori Hal betyder chlor, brom eller iod, og η, X og Ar har 15 de ovenfor angivne betydninger. Denne omsætning gennemføres fortrinsvis i et alkoholisk medium, f.eks. butanol, eller i et ketonmedium, f.eks. methylethylketon, samt i nærværelse af en syreacceptor, fortrinsvis et alkalimetalcarbonat, som f.eks. kaliumcarbonat, natriumcarbonat eller natriumhydro-2 0 gencarbonat.

Reaktionen, som kan fremskyndes ved hjælp af små mængder kaliumiodid, gennemføres fortrinsvis ved opløsningsmidlets tilbagesvalingsteraperatur.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes et N-substi-25 tueret 4-hydroxy-trans-decahydroquinolin. med formlen III i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen eller dichlormethan, ved stuetemperatur med en forbindelse med den almene formel IV til dannelse af et carbo-nyloxyderivat med den almene formel V, hvorpå det dannede 30 carbonyloxyderivat kondenseres med ammoniak eller en primær amin med den almene formel VI, fortrinsvis i et indif- 4 149588 ferent opløsningsmiddel, f.eks. toluen eller dichlormethan eller en blanding af disse to opløsningsmidler, ved stuetemperatur til dannelse af den tilsvarende carbaminester af decahydroquinolinolen med formlen I i fri baseform.

5 De farmaceutiske acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I kan fremstilles på gængs måde ved omsætning af den tilsvarende forbindelse med formlen I i fri baseform med en organisk syre, som f.eks. methansulfon-syr^ eller en uorganisk syre, som f.eks. saltsyre.

10 Halogenforbindelserne med formlen II kan fremstilles under anvendelse af fremgangsmåden beskrevet af Ch. K. GROGAN et al., J. Med. Chem., 1965, 8^ 62, eller på anden kendt måde.

Den anvendte 4-hydroxy-trans-decahydroquinolin er kendt og kan fremstilles på kendt måde ved reduktion af 4-oxo-trans-15 decahydroquinolin i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet i f.eks. Bull. Acad. Sci. U.S.S.R., 1962, 1599.

Ved denne fremgangsmåde fås en blanding af aksiale og ækvatoriale epimere ved hydroxyl-stillingen. De enkelte epimere samt deres fremstilling og identifikation er beskrevet af 20 M. PROST et al., Eur. J. Med. Chem., 1976, 11 (4), s. 337-342.

Fremstillingen af de N-substituerede 4-hydroxy-trans-deca-hydroquinoliner med den almene formel III ud fra 4-hydroxy-trans-decahydroquinolin kan gennemføres med den aksiale epi-mer eller den ækvatoriale epimer af 4-hydroxy-trans-decahy-25 droquinolin til dannelse af de tilsvarende epimere med formlen III, der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fører til de tilsvarende epimere med formlen I.

Ligeledes kan man anvende en blanding af aksiale og ækvatoriale epimere af 4-hydroxy-trans-decahydroquinolin, der 30 eksempelvis kan fremstilles ved reduktion af 4-oxo-trans-decahydroquinolin, til fremstilling af forbindelserne med formlen III i form af en blanding af aksiale og ækvatoriale 149588 5 epimere, som derpå ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes til den tilsvarende epimerblanding af forbindelserne med formlen I.

Fra beskrivelsen til US-patent nr. 3.882.129 kendes deca-5 hydroquinolinderivater med antiarytmetiske egenskaber. Disse kendte decahydroquinolinderivater har en 4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butylgruppe i 1-stillingen i decahydroquinolin-ringen.

De kendte decahydroquinolinderivaters antiarytmetiske virk-10 ning optræder imidlertid kun ved intravenøs indgift. De kendte forbindelsers virkning ved oral indgift er meget svag, og de har derfor ingen som helst betydning som antiarytmetiske midler til oral indgift.

Endvidere fremkalder de for ovennævnte USA-beskrivelse 15 kendte decahydroquinolinderivater et væsentligt fald i arterietrykket som følge af deres kraftige antiadrenerge virkning og tillige en formindskelse af minutvolumenet som følge af deres depressive virkning på myocardiets sammentrækningsevne.

20 Endelig har de depressiv virkning på centralnervesystemet og er især sedativa.

Anvendelsen af disse kendte forbindelser er således begrænset som følge af deres uønskede bivirkninger og nøje overvågning af patienten er derfor nødvendig.

25 Det har nu overraskende vist sig, at en mindre ændring i 4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl-gruppen, d.v.s. ombytning af carbonylfunktionen med en etheroxidfunktion,fører til hidtil ukendte decahydroquinolinolderivater, som har udtalte lokalanæstetiske egenskaber, som fører til 30 cardialelektrofysiologiske ændringer og værdifulde antiarytmetiske virkninger.

6 149588

Disse antiarytmetiske virkninger er derfor baseret på en virkningsmekanisme, som er fuldstændig forskellig fra virkningsmekanismen for de fra ovennævnte USA-patentbeskri-velse kendte forbindelser.

5 Det har endvidere vist sig, at de omhandlede forbindelser har en væsentlig kraftigere virkning ved oral indgift end de fra ovennævnte USA-patentskrift kendte decahydroquinolinol-derivater.

Anvendelsesmulighederne for de omhandlede forbindelser med 10 formlen I inden for det antiarytmetiske område er derfor meget større end det er tilfældet med de fra ovennævnte US-patentbeskrivelse kendte derivater. Det vil således være muligt at anvende de omhandlede forbindelser til f.eks. ambulant behandling, hvor de kendte forbindelser ikke vil 15 have nogen eller kun ringe værdi.

Blandt de omhandlede forbindelser har nedenstående forbindelser de bedste potentielle antiarytmetiske egenskaber: 4-Carbamoyloxy-l-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-deca-hydroquinolin (aksial form), der i det følgende betegnes 20 som forbindelse A, og 4-[(3-chlor-4-methyl-phenyl)-carbamoyloxy]-1-[3-(4-fluor-phenoxy) -propyl]-trans-decahydroquinolin (ækvatorial form), idet disse derivater foreligger i form af frie baser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, såsom hydro-25 chloridet eller methansulfonatet.

Ved farmakologiske forsøg med forbindelse A har det vist sig, at denne forbindelse har alle de ønskede egenskaber til behandling af forskellige former for arytmi. Det har således vist sig, at forbindelse A har en udtalt poly-30 valent antiarytmetisk virkning, der manifesterer sig både på atrieplanet og det ventrikulære plan ifølge de for- 169588 7 skellige typer hjertearytmi, som indpceres eksperimentelt. Forbindelse A er eksempelvis virksom ved en intravenøs dosis på så lav som 1 til 2,5 mg/kg til hunde mod ventriku-lær arytmi fremkaldt af epinephrin, bariumchlorid eller 5 ouabain.

Forbindelse A giver også beskyttelse mod ventrikulær fi-brillering fremkaldt af chloroform eller af calciumchlorid og mod atriel fibrillering fremkaldt ved hjælp af acetyl-cholin.

10 Endvidere er forbindelse A hverken et hypotensivt middel, da dets virkningsmekanisme ikke skyldes antiadrenerge egenskaber, og det har heller ikke depressiv virkning på myo-cardialkontraktilliteten. Det fremkalder endvidere arytmi i toksiske doser, da den arytmi-inducerende dosis er 80,6 15 +6,9 mg/kg og den letale dosis er 84,1 ± 7,1 mg/kg ved kontinuer venøs perfusion til anæstetiserede hunde.

Endelig har forbindelse A ikke virkning på de mentale og

V

sensoriske forhold, da den ikke modificerer den motoriske aktivitet hos mus.

20 På baggrund af disse forskellige egenskaber er de omhandlede forbindelser og især forbindelse A særdeles anvendelige til behandling af forskellige former for arytmi, f.eks. ved behandling af atriel fibrillering, især af parasympa-tisk oprindelse.

25 Endvidere kan de omhandlede forbindelser med fordel anvendes ved behandling af f.eks. post-infarkt-arytmi, og de har derfor stor betydning til forebyggelse af pludselig død som følge af ventrikulærfibrillering efterfulgt af myocardial infarkt. Blandt de mest effektive midler til be- 30 handling af post-infarkt-arytmi er lidocain formentlig et af de mest anvendte. Denne forbindelse kan imidlertid kun indgives venøst som antiarytmetisk middel, da dets halveringstid i plasma i mennesker er meget kort, af størrelses- 149588 8 ordenen 15 minutter. Selv om det derfor er vanskeligt at overskride den toksiske dosis for dette produkt, har det den ulempe, at det er meget vanskeligt at regulere perfusionshastigheden for dette stof med henblik på at stabili-5 sere plasmakoncentrationen.

De omhandlede forbindelser har ikke disse ulemper, da de til forskel fra lidocain som anført ovenfor er virksomme ved oral indgift og har en længere virkningsvarighed.

Denne dobbelte fordel repræsenterer et væsentligt farma-10 kologisk fremskridt i forhold til lidocain. Plasmakoncentrationen af de omhandlede antiarytmetiske forbindelser kan lettere stabiliseres over et tidsrum, og det vil være muligt at foretage ambulant behandling og således undgå hospitalsindlæggelse af patienten.

15 I det følgende anføres resultaterne af farmakologiske undersøgelser foretaget med de omhandlede forbindelser.

A. Antiarytmetiske egenskaber.

Disse egenskaber er blevet påvist under anvendelse af Lawson-testen, J. Pharmac. Exp. Therap. 1968, 160 (1) 22-31.

20 Ved denne test fremkaldes arytmien ved inhalering af chloroform, indtil åndedrættet ophører.

Der anvendes grupper på 10 hunmus, som hver vejer ca.

20 g, for hver dosis af testforbindelsen. Musene er blevet fastet i 18 timer inden forsøgets begyndelse. En gruppe på 25 10 dyr anvendes som kontrolgruppe. En dosis af forbindelsen, som skal undersøges, indgives først intragastrisk, idet kontroldyrene dog kun indgives det anvendte opløsningsmiddel.

30 minutter derefter anbringes dyrene under en kuppelformet beholder indeholdende chloroform i høj koncentration frem-30 bragt ved hjælp af en kraftig fugtet pude. Dyrene fjernes derpå, når de er helt skindøde (ca. 2 minutter senere), 9 149588 hvorpå brystkassen hurtigt åbnes, og ventrikelrytmen iagttages. Derpå bestemmes den dosis af forbindelsen, som beskytter 50% af dyrene mod ventrikulær fibrillering. Denne beskyttende dosis betegnes AD^q og angives i mg/kg i neden-5 stående tabel I. Forbindelserne med formlen I anvendes i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, nemlig hydrochloridet, og lidobain anvendes som sammenligningsforbindelse.

Tabel I» 10 149588 0

If 1

0-C-NHR

,/χΛ • vv ! (CH~) -X-Ar 2 n R·*" η X Ar Stereokemisk AD,.-.

konfiguration for , (mg/kg)

0C0-NHR

hydrogen 3 0 4-fluor-phenyl aksial 45 methyl 3 0 4-fluor-phenyl aksial 55 ethyl 3 0 4-fluor-phenyl aksial 50 5 n-propyl 3 0 4-fluor-phenyl aksial 80 n-butyl 3 0 4-fluor-phenyl aksial 50 phenyl 3 0 4-fluor-phenyl aksial >100 4-brom-phenyl 3 0 4-fluor-phenyl aksial 150 3-chlor-4- 10 methyl-phenyl 3 0 4-fluor-phenyl aksial >100 hydrogen 3 0 phenyl aksial >100 hydrogen 3 0 4-brom-phenyl aksial 65 hydrogen 3 0 4-chlor-phenyl aksial >100 hydrogen 3 O 4-methyl-phenyl aksial >100 15 hydrogen 3 0 4-methoxy-phenyl aksial >100 hydrogen 3 0 4-acetyl-phenyl aksial >100 hydrogen 3 0 4-cyano-phenyl aksial 30 hydrogen 3 0 2-methoxy-4- acetyl-phenyl aksial >100 20 4-brom-phenyl 3 0 2-methoxy-4- acetyl-phenyl aksial >100 hydrogen 3 O 1-naphthyl aksial >100 hydrogen 3 0 2-naphthyl aksial >100 hydrogen 2 0 4-fluor-phenyl aksial >100 149588 11 R1 η X Ar Stereokemisk AD,-0 konf iguration for , (mg/kg)

OCO-NHR

5' hydrogen 2 O 4-brom-phenyl aksial 90 hydrogen 2 0 2,6-dichlor- phenyl aksial 50 hydrogen 2 0 2-methoxy- phenyl aksial 75 10 hydrogen 2 0 1-naphthyl aksial 75 hydrogen 2 0 2-naphthyl aksial 50 hydrogen 3 S 4-fluor-phenyl aksial >100 hydrogen 3 0 4-fluor-phenyl ækvatorial 45 4-brom-phenyl 3 0 4-fluor-phenyl ækvatorial 120 15 3-chlor-4- methyl-phenyl 3 0 4-fluor-phenyl ækvatorial_30 lidocain_35

Der foretages et andet sammenligningsforsøg under de samme betingelser med nogle forbindelser kendt fra beskrivelsen 20 til US-patent nr. 3.882.129 i en enkelt intragastrisk dosis på 100 mg/kg.

nedenstående tabel II anføres de opnåede resultater, som udtrykkes ved den procentvise beskyttelse opnået mod arytmi ved den undersøgte dosis.

_Tabel II_ 12 149588 R1 η X Ar Stereokemisk Procent- konfigura- vis be-tion for . skyttelse 5 NHR1 0 hydrogen 3 C 4-fluor-phenyl aksial 35

O

methyl 3 C 4-fluor-phenyl aksial 35

10 O

ethyl 3 C 4-fluor-phenyl aksial 30

O

n-propyl 3 C 4-fluor-phenyl aksial O

4-brom- 0 15 phenyl 3 C 4-fluor-phenyl aksial 0

O

hydrogen 3 C 4-fluor-phenyl ækvatorial 35

Ovenstående resultater viser klart, at ombytningen af carbonylfunktionen med en ether-oxid-funktion i gruppen 20 knyttet til 1-stillingen i decahydroquinolinringen bevirker en væsentlig forøgelse i den antiarytmetiske virkning ved oral indgift*

Selv om størsteparten af de omhandlede forbindelser er mindre aktive end lidocain 30 minutter efter indgivelsen, 25 har de omhandlede forbindelser en væsentlig længere virkningsvarighed. Dette fremgår af tabel III, som angiver resultaterne opnået ved intragastrisk indgift af 75 mg/kg af forsøgsforbindelsen til mus.

Tabel III

30 Tid efter indgift Procentvis beskyttelse (i minutter) -

Forbindelse A Lidocain 30 80 95 60 65 65 35 120 60 25 180 45 240 30 149588 13 B. Antiadrenerqe oq sedative egenskaber.

Forsøg foretaget med forbindelse A har vist, at en dosis på 50 mg/kg af denne forbindelse indgivet intragastrisk til mus 30 minutter før intravenøs injektion af 3 mg/kg 5 epinephrin ikke giver nogen beskyttelse mod dette catechol-amins toksiske virkninger.

Tilsvarende bevirker en intragastrisk indgift af 50 mg/kg af forbindelse A til mus ingen depression af den spontane bevægelighed efter 30 minutters forløb. Disse resultater 10 viser, at forbindelse A hverken har sedativ virkning eller antiadrenerg virkning ved de koncentrationer, som anvendes ved antiarytmetiske doser.

C. Lokalanæstetiske egenskaber.

Disse egenskaber demonstreres ved hjælp af marsvin under 15 anvendelse af forsøgeteknikken ifølge Chance og Lobstein, hvorved man anbringer en dråbe af en opløsning af forbindelsen, som skal undersøges, i øjet på dyret og undersøger til forskellige tidspunkter efter indgivelsen, hvorvidt øjelåget lukkes efter berøring af cornea.

20 På denne måde bestemmes det procentvise antal lokalanæsteti-serede dyr med hensyn til såvel dosis af forbindelsen som . virkningsvarigheden efter indgivelsen.

Det viser, sig, at en opløsning af forbindelse A i en koncentration på 0,1% fremkalder lokalanæstesi hos 58% af 25 dyrene 5 minutter efter indgivelsen, medens en identisk koncentration af lidocain 5 minutter efter indgivelsen kun resulterer i lokalanæstesi hos 26% af marsvinene.

Endvidere beskytter en opløsning af lidocain i en koncentration på 0,5% kun 35% af dyrene 15 minutter efter indgi-30 velsen, medens en identisk dosis af forbindelse A stadig beskytter 35% af marsvinene 30 minutter efter indgivelsen.

14 149588

Disse resultater viser, at forbindelse A er mere aktiv end lidocain som lokalanæstetiseringsmiddel og udøver virkningen over et længere tidsrum.

D. Toksicitet.

5 Der foretages forsøg til bestemmelse af den akutte toksicitet for forbindelse A på mus og rotter. Ved intravenøs og intragastrisk indgift bestemmes LD^-værdien for forbindelse A, d.v.s. den dosis, der kræves til at dræbe 50% af dyrene, og der opnås værdier på henholdsvis 42,5 og 750 mg/kg i 10 forsøget med mus. I forsøget med rotter er LDj-Q-værdien 47 mg/kg og større end 2000 mg/kg for henholdsvis den intravenøse og den intragastriske indgift. Ved sammenligning af forbindelse A med lidocain viste det sig, at lidocain er mere toksisk, idet LD^-værdien ved intravenøs indgift er 15 12,5 mg/kg og ved intragastrisk indgift 360 mg/kg.

Desuden er der for forbindelse A en god sikkerhedsmargen mellem den effektive antiarytmetiske dosis og den konvul-sive dosis, hvilket fremgår af nedenstående tabel IV.

Tabel IV

20 Mus Dosis i mg/kg (pr. os) Antiarytmetisk Convulsiv 45 300-400 (Lawson ADr_. test) (AD.) ou u 25 Hunde 1-2,5 6-10 (i.v.) (bedøvet hund) (ikke-bedøvet hund)

Det er klart, at de omhandlede forbindelser til terapeutisk anvendelse sædvanligvis indgives i form af et farmaceutisk præparat eller veterinærpræparat, som foreligger 30 på en enhedsdosisform, som er velegnet til den ønskede ind- 149588 15 giftsmåde.

Det farmaceutiske præparat eller veterinærpræparat kan således foreligge på enhedsdosisform, som er egnet til oral indgift, f.eks. en overtrukket eller ikke-overtrukket tablet, 5 en hård eller blød gelatinekapsel, en pulverpakning eller en afgrænset mængde af en suspension eller sirup. Præparatet kan eventuelt have form af et suppositorie til rektal indgift eller af en opløsning eller suspension til parenteral indgift eller i form af en creme, en salve, en lotion 10 eller en gel til topisk anvendelse. Uanset hvilken form, som præparatet har, vil det sædvanligvis blive fremstillet ved at kombinere mindst én af forbindelserne med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf med en passende farmaceutisk bærer eller et passende 15 strækkemiddel, f.eks. en eller flere af følgende stoffer; destilleret vand, benzylalkohol, mælkesukker, stivelse, talkum, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, monokalium-phosphat, alginsyre, kolloidt siliciumdioxid, polyethylen-glycol og smagsstoffer.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksempler;

Eksempel 1.

4-Carbamoyloxy-l-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-deca-hydroquinolin (aksial form) og hydrochloridet.

25 a) 1-[3-(4-Fluor-phenoxy)-propyl]-4-hydroxy-trans-deca-hydroquinolin (aksial form) og hydrochloridet.

En opløsning af 12,5 g (0,08 mol) 4-hydroxy-trans-deca-hydroquinolin (aksial form) og 16,6 g (0,088 mol) l-(3-chlor-propoxy)-4-fluorbenzen i 120 ml 1-butanol tilbage-30 svales i 48 timer i nærværelse af 9 g natriumhydrogen-carbonat.

Vandet, som dannes i løbet af reaktionen, fjernes ved azeo-tropisk destillation. Efter afkøling frafiltreres saltene, filteret vaskes med en smule 1-butanol, og filtratet inddam- 149588 16 pes til tørhed.

Remanensen optages i 150 ml diethylether, og den fremkomne opløsning syrnes med 10%'s saltsyre.

Den vandige fase dekanteres og gøres basisk med 10% rs 5 natriumhydroxidopløsning. Efter yderligere ekstrahering med diethylether vaskes etherfasen med vand. Efter tørring over natriumsulfat og filtrering fjernes opløsningsmidlet. Den fremkomne remanens krystalliseres i nærværelse af 75 ml n-hexan. Krystallerne frafiltreres, og filteret vaskes med 10 en smule n-hexan. På denne måde fremstilles 18 g l-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-4-hydroxy-trans-decahydroquinolin (aksial form) i form af den frie base.

Udbytte: 65%.

Smp.: 95 + 1°C.

15 Den således fremstillede base opløses i 2-propanol, og der tilsættes en støkiometrisk mængde gasformig hydrogenchlorid i 2-propanol. Efter fjernelse af opløsningsmidlet omkrystalliseres remanensen fra en blanding af ethylacetat og methanol.

På denne måde fremstilles 1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-4-20 hydroxy-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form).

Smp.: 167-170°C.

Under anvendelse af passende udgangsmaterialer og den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles nedenstående forbindelser: 25 Når den anførte forbindelse foreligger på aksial form er der som opløsningsmiddel ved omkrystalliseringen anvendt en blanding af ethylacetat og methanol.

149588 17

Forbindelse Smp. °C

4-hydroxy-l-(3-phenoxy-propyl)-trans- decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 170 + 1 1-[3-(4-brom-phenoxy)-propyl]-4-hydroxy-trans-5 decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 182 + 1 1-[3-(4-chlor-phenoxy)-propyl]-4-hydroxy-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 167 + 1 4-hydroxy-l-[3-(4-methoxy-phenoxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 136 + 1 10 1-[3-(4-cyano-phenoxy)-propyl]-4-hydroxy-trans- decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 162 + 1 4-hydroxy-l-[3-(1-naphthyloxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 154+1 4-hydroxy-l-[3-(2-naphthyloxy)-propyl]-trans-15 decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 187 + 1 1-[3-(4-acetyl-2-methoxy-phenoxy)-propyl]-4-hydroxy-trans-decahydroquinolin-hydro- chlorid (aksial form) 170 + 1 1- [3- (4-fluor-phenylthio)-propyl]-4-hydroxy-20 trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 157 + 1 1-[2-(2-cyano-phenoxy)-ethyl]-trans-decahydro-quinolin-hydrochlorid (aksial form) 212 + 1 4-hydroxy-l[2-(1-naphthyloxy)-ethyl]-trans-25 decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 246 + 1 4-hydroxy-l-[2-(2-naphthyloxy)-ethyl]-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 188+1 1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-4-hydroxy-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (ækvatorial form) 99+1 30 (cyclohexan) 149588 18 b) 4-Carbamoyloxy-l-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-deca-hydroquinolin (aksial form) og hydrochloridet.

Der fremstilles en opløsning af 200 g phosgen i 1 liter vandfrit toluen ved en temperatur på 0-5°C. Til opløsnin-5 gen sættes ved en temperatur mellem 0 og -10°C en opløsning af 278 g (0,9 mol) 1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-4-hydroxy-trans-decahydroquinolin. (aksial form) i 1,5 liter dichlormethan.

Når tilsætningen er afsluttet, holdes reaktionsblandingen under omrøring på en temperatur på 20-22°C i to dage. Over-10 skud af phosgen fjernes ved at anbringe reaktionsmediet under vakuum ved hjælp af en vandstrålepumpe i to timer, medens temperaturen holdes på 20-25°C ved svag opvarmning.

Begyndende krystallisation observeres, og rumfanget reguleres atter med dichlormethan.

15 Reaktionsmediet afkøles til ca. 5°C og mættes med ammoniak. Blandingen omrøres i 48 timer, hvorefter der tilsættes en yderligere mængde koncentreret ammoniakopløsning, d.v.s.

1,2 liter. Mediet omrøres i yderligere 24 timer ved stuetemperatur (21 + 2°C), hvorefter den vandige fase dekanteres.

20 Opløsningsmidlet fordampes fra den organiske fase, og den størknede remanens omdannes til en pasta i 1 liter hexan.

De fremstillede krystaller er 4-carbamoyloxy-l-[3-(4-fluor-phenoxy) -propyl] -trans-decahydroquinolin (aksial form) på fri baseform frafiltreres, smp. 116 + 1°C.

25 Efter tørring opløses den fremstillede base i 2 liter ethyl-acetat, og hydrochloridet fremstilles ved tilsætning af en støkiometrisk mængde gasformig hydrogenchlorid opløst i 2-propanol.

Det ønskede hydrochlorid udfældes, hvorpå det frafiltreres, 30 og filteret vaskes med acetone. Efter tørring omkrystalliseres produktet fra en 6:4-blanding af ethylacetat og methanol, hvorpå der tørres. På denne måde fremstilles 278,5 g 4- 149588 19 carbamoyloxy-1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-deca-hydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) i et udbytte på 80%. Smp.: 238 + 1°C.

Ud fra egnede udgangsmaterialer og under anvendelse af den 5 ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles følgende forbindelser:

Forbindelse Smp. °C

4-Carbamoyloxy-l-(3-phenoxy-propyl)-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid 10 (aksial form) 252 + 2 (ethylacetat/methanol) 1-[3-(4-brom-phenoxy)-propyl]-4-carbamoyloxy-trans-decahydro- quinolin-hydrochlorid (aksial form) 257 + 2 15 (methanol) 4-carbamoyloxy-l-[3-(4-chlor-phen-oxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 236 + 1 (methanol) 20 4-carbamoyloxy-l-[3-(4-methyl-phen-oxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 244 + 2 (methanol) 4-carbamoyloxy-l-[3-(4-methoxy-25 phenoxy)-propyl]-trans-decahydro- quinolin-hydrochlorid (aksial form) 240 + 2 (methanol) 1-[3-(4-acetyl-phenoxy)-propyl]-4-carbamoyloxy-trans-decahydroquinolin-30 hydrochlorid (aksial form) 254 + 2 (ethylacetat/methanol) 4-carbamoyloxy-l-[3-(4-cyan-phenoxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin- 149538 20 hydrochlorid (aksial form) 162 + 1 (methanol) 4-carbamoyloxy-l-[3-(1-naphthyloxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin-5 hydrochlorid (aksial form) 259 + 1 (acetone) 4-carbamoyloxy-l-[3-(2-naphthyloxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) >260 10 (acetone) 4-carbamoyloxy-l-[3-(4-fluor-phenyl-thio)-propylJ-trans-decahydroquin-olin-hydrochlorid (aksial form) 215 + 1 (ethylacetat/methanol) 15 1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-4-(N- methylcarbamoyloxy)-trans-deca-hydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 220 + 1 (methanol) 20 4-(N-ethylcarbamoyloxy)-1-[3-(4- fluor-phenoxy)-propyl]-trans-decahydro-quinolin-hydrochlorid (aksial form) 174 + 1 (acetone) 1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-4-(N-25 n-propyl-carbamoyloxy)-trans-decahydro- quinolin-hydrochlorid (aksial form) 159+1 (acetone) 4-(N-n-butylcarbamoyloxy)-1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-deca-hydroquinolin-hydrochlorid (aksial 30 form) 140 + 1 (acetone) 1- [.3- (4-fluor-phenoxy) -propyl] -4- (N-phenylearbamoyloxy)-trans-decahydro-quinolin-hydrochlorid (aksial form) 219 + 1 35 (ethylacetat/methanol) 149588 21 4-[(4-brom-phenyl)-carbamoyloxy-[1-3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-deca-hydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 173 + 1 5 (ethylacetat) 4-[3-(chlor-4-methyl-phenyl)-carb-amoyloxy]-1-[3-(4—fluor-phenoxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial fom) 176 + 1 10 (ethylacetat) 1-[3-(4-acetyl-2-methoxy-phenoxy)-propyl]-4-carbamoyloxy-trans-deca-hydroquino1in-hydrochlorid (aksial form) 239+1 15 (ethylacetat/methanol) 1-[3-(4-acetyl-2-methoxy-phenoxy)-propyl]-4-[4-(brom-phenyl)-carb-amoyloxy]-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 160+1 20 (ethylacetat/methanol) 4-carbamoyloxy-l-[2-(2,6-dichlor-phenoxy)-ethyl]-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) >260 (acetone) 25 4-carbamoyloxy-l-[2-(2-cyano-phenoxy)-ethyl]-trans-decahydroquinolin-hydro-chlorid (aksial form) 206 + 1 (acetone) 4-carbamoyloxy-l-[2-(2-methoxy-phenoxy)-30 ethyl]-trans-decahydroquinolin-hydro- chlorid (aksial form) 226 + 1 (ethylacetat/methanol) 4-carbamoyloxy-l-[2-(4-fluor-phenoxy)-ethyl]-trans-decahydroquinolin-hydro-35 chlorid (aksial form) 223 + 1 (ethylacetat/methanol) 149588 22 1-[2-(4-brom-phenoxy)-ethyl]-4-carbamoyloxy-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) + 250 (methanol) 5 4-carbamoyloxy-l-[2-(1-naphthyloxy) -ethyl]-trans-decahvdroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 185 (methanol/vand/ethylacetat) 4-carbamoyloxy-l-[2-(2-naphthyloxy)-10 ethyl]-trans-decahydroquinolin- hydrochlorid (aksial form) >260 (methanol/vand/ethylacetat) 4-carbamoyloxy-l-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin-15 hydrochlorid (ækvatorial form) 211 + 1 (ethylacetat/methanol) 4-[(4-brom-phenyl)-carbamoyloxy]-1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin-hydro-20 chlorid (ækvatorial form) 241 + 1 (ethylacetat/methanol) 4-[(3-chlor-4-methyl-phenyl)-carbamoyloxy] -1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin-hydro-25 chlorid (ækvatorial form) 229 + 1 (ethylacetat/methanol)

Eksempel 2.

4-Carbamoyloxy-l-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-deca-hydroquinolin-methansulfonat (aksial form).

30 Til en opløsning af 4 g (0/0114 mol) 4-carbamoyloxy-l-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin (aksial form) fremstillet som beskrevet i eksempel 1 i 30 ml acetone sættes den støkiometirks mængde methansulfon-syre i. form af en 70%'s vandig opløsning af syren i 30 ml 149588 23 2-propanol.

Reaktionsblandingen inddampes til tørhed, og vandet fjernes ved gentagne azeotropiske destillationer med toluen.

Den olieagtige remanens opløses derpå i ethylacetat og hen-5 stilles til krystallisation. Efter filtrering vaskes filteret med ethylacetat. På denne måde fremstilles 3 g 4-carb-amoyloxy-1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-decahydro-quinolin-methansulfonat (aksial form).

Eksempel 3.

10 4-Carbamoyloxy-l-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-deca-hydroguinolin-hydrochlorid (aksial form).

a) 1-[3-(4-Fluor-phenoxy)-propyl]-4-hydroxy-trans-decahydro-quinolin (aksial form).

15 En blanding af 12,5 g (0,08 mol) 4-hydroxy-trans-decahydro-quinolin (aksial form), 19 g (0,082 mol) 1-(3-brom-propoxy)- 4-fluorbenzen og 9 g natriumhydrogencarbonat i 100 ml 1-butanol opvarmes til tilbagesvaling i 48 timer med azeotro-pisk fjernelse af det dannede vand. Den efterfølgende opar-20 bejdning gennemføres på samme måde som beskrevet i eksempel 1.

På denne måde fremstilles 18,5 g 1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-4-hydroxy-trans-decahydroquinolin (aksial form) på fri baseform.

25 Udbytte: 76%, smp.: 95 + 1°C.

b) 4-carbamoyloxy-l-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-deca-hydroquinolin-hydrochlorid (aksial form).

Under omrøring sættes 1,2 g (0,0075 mol) phenylchlorformiat dråbevis til en opløsning af 1,5 g (0,005 mol) 1-(3-(4-30 fluor-phenoxy)-propyl]-4-hydroxy-trans-decahydroquinolin (aksial form) i 0,9 ml pyridin og 15 ml benzen, idet temperaturen holdes mellem 0 og 20°C under tilsætningen. Omrøringen fortsættes i 48 timer ved stuetemperatur, hvorpå 149588 24 reaktionsblandingen hældes i en vandig natriumcarbonatopløs-ning. Efter ekstraktion med benzen dekanteres den organiske fase. Opløsningsmidlet fordampes, og remanensen optages i 10 ml methanol mættet med ammoniak.

5 Efter 48 timer ved stuetemperatur fordampes opløsningsmidlet, remanensen opløses i benzen, og den dannede opløsning vaskes først med vand, derpå med fortyndet natriumhydroxidopløsning og til sidst med vand. Opløsningsmidlet fordampes, og remanensen optages i ethylacetat.

10 Oparbejdningen foretages på samme måde som beskrevet i eksempel 1.

På denne måde fremstilles 1,2 g 4-carbamoyloxy-l-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) med smp. 238 + 1°C.

Claims (3)

149588

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af decahy- droquinolinolderivater med den almene formel 0 » 1 O-C-NHR kA/ (CH2)n-X-Ar 5 hvori R1 betyder hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl eller phenyl eller en phenylgruppe substitueret én eller to gange med ens eller forskellige substituenter valgt blandt chlor, brom og methyl, Ar betyder phenyl, naphthyl eller en phenylgruppe, som er substitueret én eller to gange 10 med ens eller forskellige substituenter valgt blandt fluor, chlor, brom, methyl, methoxy, acetyl og cyano, X betyder oxygen eller svovl, og n betyder 2 eller 3, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en N-substitueret 4-hydroxy-trans-decahydro-15 quinolin med formlen OH /Jk (III) vv (CH,) -X-Ar M XI hvori η, X og Ar har de ovenfor angivne betydninger, i et indifferent organisk opløsningsmiddel og ved stuetemperatur omsættes med en forbindelse med formlen 0 II 2

20 Cl-C-R (IV) 2 hvori R betyder chlor eller phenoxy, til dannelse af et carbonyloxyderivat med formlen