DK149588B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af decahydroquinolinolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af decahydroquinolinolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK149588B DK149588B DK395680AA DK395680A DK149588B DK 149588 B DK149588 B DK 149588B DK 395680A A DK395680A A DK 395680AA DK 395680 A DK395680 A DK 395680A DK 149588 B DK149588 B DK 149588B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- trans
- axial
- decahydroquinoline
- fluoro
- phenoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- -1 chloro, bromo, methyl Chemical group 0.000 claims description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 18
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 11
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 10
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 9
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 8
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical class N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DAKMLVVJCCEMRF-QDZFIJTISA-N [(4s,4ar,8ar)-2-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-4-hydroxy-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2h-quinolin-1-yl]carbamic acid Chemical compound C([C@@H]([C@@H]1CCCC[C@H]1N1NC(O)=O)O)C1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DAKMLVVJCCEMRF-QDZFIJTISA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 3
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 3
- VZTBFFGJFFYFRT-HTQZYQBOSA-N (4ar,8ar)-2,3,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1CCC[C@H]2C(=O)CCN[C@@H]21 VZTBFFGJFFYFRT-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VKNUENLPKPOOPS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropoxy)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(OCCCBr)C=C1 VKNUENLPKPOOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFFWYMMOMUTKOI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropoxy)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(OCCCCl)C=C1 DFFWYMMOMUTKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100240516 Caenorhabditis elegans nhr-10 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FFRDMNLJMCSEMA-KPVRICSOSA-N Cl.C(#N)C1=C(OCCN2CCC[C@@H]3CCCC[C@@H]23)C=CC=C1 Chemical compound Cl.C(#N)C1=C(OCCN2CCC[C@@H]3CCCC[C@@H]23)C=CC=C1 FFRDMNLJMCSEMA-KPVRICSOSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940076701 hydro 35 Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000150 monocalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
i 149588
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte decahydroquinolinolderi-vater med den almene formel i' i
O-C-NHR
|/\Å (I) i (CH_) -X-Ar l n 5 hvori R1 betyder hydrogen, en methylgruppe, en ethylgruppe, en n-propylgruppe, en n-butylgruppe, en phenylgruppe eller en phenylgruppe med en eller to ens eller forskellige sub-stituenter valgt blandt chlor, brom og methyl, Ar betyder en phenylgruppe, en naphthylgruppe eller en phenylgruppe 10 med en eller to ens eller forskellige substituenter valgt blandt fluor, chlor, brom, methyl, methoxy, acetyl og cyano, X betyder oxygen eller svovl, og n er 2 eller 3.
Opfindelsen angår tillige fremstillingen af de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I, 15 f.eks. hydrochloriderne eller methansulfonaterne.
Forbindelserne med formlen I har i 4-stillingen i decahydro-quinolinringen en carbamoyloxygruppe, som kan være i aksial eller ækvatorial konfiguration.
Opfindelsen angår også fremstillingen af de aksiale og ækva-20 toriale epimere samt blandinger af disse.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en N-substitueret 4-hydroxy-trans-decahydroquinolin med formlen 2 149588
OH
/yk (Ill) \Λν/ (CH2)n-X-Ar hvori η, X og Ar har de ovenfor angivne betydninger, i et indifferent organisk opløsningsmiddel og ved stuetemperatur omsættes med en forbindelse med formlen 0 5 Cl-C-R1 (IV) 2 hvori R betyder chlor eller phenoxy, til dannelse af et carbonyloxyderivat med formlen 0 1 2
O-C-R
y (v) ! (CH0) -X-Ar 2 n hvori η, X, R og Ar har de ovenfor angivne betydninger, som derpå kondenseres med ammoniak eller en primær amin med form-10 len H^-R1 (VI) hvori R·'· har den ovenfor angivne betydning, fortrinsvis i et indifferent opløsningsmiddel og ved stuetemperatur til dannelse af den tilsvarende carbaminester af decahydroquinoli-15 nol i fri baseform, som derpå om ønsket behandles med en organisk eller uorganisk syre til dannelse af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.
149588 3
De omhandlede decahydroquinolinoIderivater har kraftige farmakologiske virkninger, som gør dem særligt anvendelige til behandling af forskellige typer hjertearytmi og især til behandling af arytmi som følge af myocardial infarkt.
5 Endvidere har de omhandlede forbindelser meget værdifulde topisk anæstetiske egenskaber.
Den daglige effektive dosis vil f.eks. være fra 100 til 200 mg ved oral indgift til et menneske med en legemsvægt på 60 kg.
De som udgangsmaterialer anvendte N-substituerede 4-hydroxy-10 trans-decahydroquinoliner med den almene formel III kan fremstilles ud fra 4-hydroxy-trans-decahydroquinolin ved omsætning med en halogenforbindelse med den almene formel
Hal-(CH2)n-X-Ar (II) hvori Hal betyder chlor, brom eller iod, og η, X og Ar har 15 de ovenfor angivne betydninger. Denne omsætning gennemføres fortrinsvis i et alkoholisk medium, f.eks. butanol, eller i et ketonmedium, f.eks. methylethylketon, samt i nærværelse af en syreacceptor, fortrinsvis et alkalimetalcarbonat, som f.eks. kaliumcarbonat, natriumcarbonat eller natriumhydro-2 0 gencarbonat.
Reaktionen, som kan fremskyndes ved hjælp af små mængder kaliumiodid, gennemføres fortrinsvis ved opløsningsmidlets tilbagesvalingsteraperatur.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes et N-substi-25 tueret 4-hydroxy-trans-decahydroquinolin. med formlen III i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen eller dichlormethan, ved stuetemperatur med en forbindelse med den almene formel IV til dannelse af et carbo-nyloxyderivat med den almene formel V, hvorpå det dannede 30 carbonyloxyderivat kondenseres med ammoniak eller en primær amin med den almene formel VI, fortrinsvis i et indif- 4 149588 ferent opløsningsmiddel, f.eks. toluen eller dichlormethan eller en blanding af disse to opløsningsmidler, ved stuetemperatur til dannelse af den tilsvarende carbaminester af decahydroquinolinolen med formlen I i fri baseform.
5 De farmaceutiske acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I kan fremstilles på gængs måde ved omsætning af den tilsvarende forbindelse med formlen I i fri baseform med en organisk syre, som f.eks. methansulfon-syr^ eller en uorganisk syre, som f.eks. saltsyre.
10 Halogenforbindelserne med formlen II kan fremstilles under anvendelse af fremgangsmåden beskrevet af Ch. K. GROGAN et al., J. Med. Chem., 1965, 8^ 62, eller på anden kendt måde.
Den anvendte 4-hydroxy-trans-decahydroquinolin er kendt og kan fremstilles på kendt måde ved reduktion af 4-oxo-trans-15 decahydroquinolin i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet i f.eks. Bull. Acad. Sci. U.S.S.R., 1962, 1599.
Ved denne fremgangsmåde fås en blanding af aksiale og ækvatoriale epimere ved hydroxyl-stillingen. De enkelte epimere samt deres fremstilling og identifikation er beskrevet af 20 M. PROST et al., Eur. J. Med. Chem., 1976, 11 (4), s. 337-342.
Fremstillingen af de N-substituerede 4-hydroxy-trans-deca-hydroquinoliner med den almene formel III ud fra 4-hydroxy-trans-decahydroquinolin kan gennemføres med den aksiale epi-mer eller den ækvatoriale epimer af 4-hydroxy-trans-decahy-25 droquinolin til dannelse af de tilsvarende epimere med formlen III, der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fører til de tilsvarende epimere med formlen I.
Ligeledes kan man anvende en blanding af aksiale og ækvatoriale epimere af 4-hydroxy-trans-decahydroquinolin, der 30 eksempelvis kan fremstilles ved reduktion af 4-oxo-trans-decahydroquinolin, til fremstilling af forbindelserne med formlen III i form af en blanding af aksiale og ækvatoriale 149588 5 epimere, som derpå ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes til den tilsvarende epimerblanding af forbindelserne med formlen I.
Fra beskrivelsen til US-patent nr. 3.882.129 kendes deca-5 hydroquinolinderivater med antiarytmetiske egenskaber. Disse kendte decahydroquinolinderivater har en 4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butylgruppe i 1-stillingen i decahydroquinolin-ringen.
De kendte decahydroquinolinderivaters antiarytmetiske virk-10 ning optræder imidlertid kun ved intravenøs indgift. De kendte forbindelsers virkning ved oral indgift er meget svag, og de har derfor ingen som helst betydning som antiarytmetiske midler til oral indgift.
Endvidere fremkalder de for ovennævnte USA-beskrivelse 15 kendte decahydroquinolinderivater et væsentligt fald i arterietrykket som følge af deres kraftige antiadrenerge virkning og tillige en formindskelse af minutvolumenet som følge af deres depressive virkning på myocardiets sammentrækningsevne.
20 Endelig har de depressiv virkning på centralnervesystemet og er især sedativa.
Anvendelsen af disse kendte forbindelser er således begrænset som følge af deres uønskede bivirkninger og nøje overvågning af patienten er derfor nødvendig.
25 Det har nu overraskende vist sig, at en mindre ændring i 4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl-gruppen, d.v.s. ombytning af carbonylfunktionen med en etheroxidfunktion,fører til hidtil ukendte decahydroquinolinolderivater, som har udtalte lokalanæstetiske egenskaber, som fører til 30 cardialelektrofysiologiske ændringer og værdifulde antiarytmetiske virkninger.
6 149588
Disse antiarytmetiske virkninger er derfor baseret på en virkningsmekanisme, som er fuldstændig forskellig fra virkningsmekanismen for de fra ovennævnte USA-patentbeskri-velse kendte forbindelser.
5 Det har endvidere vist sig, at de omhandlede forbindelser har en væsentlig kraftigere virkning ved oral indgift end de fra ovennævnte USA-patentskrift kendte decahydroquinolinol-derivater.
Anvendelsesmulighederne for de omhandlede forbindelser med 10 formlen I inden for det antiarytmetiske område er derfor meget større end det er tilfældet med de fra ovennævnte US-patentbeskrivelse kendte derivater. Det vil således være muligt at anvende de omhandlede forbindelser til f.eks. ambulant behandling, hvor de kendte forbindelser ikke vil 15 have nogen eller kun ringe værdi.
Blandt de omhandlede forbindelser har nedenstående forbindelser de bedste potentielle antiarytmetiske egenskaber: 4-Carbamoyloxy-l-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-deca-hydroquinolin (aksial form), der i det følgende betegnes 20 som forbindelse A, og 4-[(3-chlor-4-methyl-phenyl)-carbamoyloxy]-1-[3-(4-fluor-phenoxy) -propyl]-trans-decahydroquinolin (ækvatorial form), idet disse derivater foreligger i form af frie baser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, såsom hydro-25 chloridet eller methansulfonatet.
Ved farmakologiske forsøg med forbindelse A har det vist sig, at denne forbindelse har alle de ønskede egenskaber til behandling af forskellige former for arytmi. Det har således vist sig, at forbindelse A har en udtalt poly-30 valent antiarytmetisk virkning, der manifesterer sig både på atrieplanet og det ventrikulære plan ifølge de for- 169588 7 skellige typer hjertearytmi, som indpceres eksperimentelt. Forbindelse A er eksempelvis virksom ved en intravenøs dosis på så lav som 1 til 2,5 mg/kg til hunde mod ventriku-lær arytmi fremkaldt af epinephrin, bariumchlorid eller 5 ouabain.
Forbindelse A giver også beskyttelse mod ventrikulær fi-brillering fremkaldt af chloroform eller af calciumchlorid og mod atriel fibrillering fremkaldt ved hjælp af acetyl-cholin.
10 Endvidere er forbindelse A hverken et hypotensivt middel, da dets virkningsmekanisme ikke skyldes antiadrenerge egenskaber, og det har heller ikke depressiv virkning på myo-cardialkontraktilliteten. Det fremkalder endvidere arytmi i toksiske doser, da den arytmi-inducerende dosis er 80,6 15 +6,9 mg/kg og den letale dosis er 84,1 ± 7,1 mg/kg ved kontinuer venøs perfusion til anæstetiserede hunde.
Endelig har forbindelse A ikke virkning på de mentale og
V
sensoriske forhold, da den ikke modificerer den motoriske aktivitet hos mus.
20 På baggrund af disse forskellige egenskaber er de omhandlede forbindelser og især forbindelse A særdeles anvendelige til behandling af forskellige former for arytmi, f.eks. ved behandling af atriel fibrillering, især af parasympa-tisk oprindelse.
25 Endvidere kan de omhandlede forbindelser med fordel anvendes ved behandling af f.eks. post-infarkt-arytmi, og de har derfor stor betydning til forebyggelse af pludselig død som følge af ventrikulærfibrillering efterfulgt af myocardial infarkt. Blandt de mest effektive midler til be- 30 handling af post-infarkt-arytmi er lidocain formentlig et af de mest anvendte. Denne forbindelse kan imidlertid kun indgives venøst som antiarytmetisk middel, da dets halveringstid i plasma i mennesker er meget kort, af størrelses- 149588 8 ordenen 15 minutter. Selv om det derfor er vanskeligt at overskride den toksiske dosis for dette produkt, har det den ulempe, at det er meget vanskeligt at regulere perfusionshastigheden for dette stof med henblik på at stabili-5 sere plasmakoncentrationen.
De omhandlede forbindelser har ikke disse ulemper, da de til forskel fra lidocain som anført ovenfor er virksomme ved oral indgift og har en længere virkningsvarighed.
Denne dobbelte fordel repræsenterer et væsentligt farma-10 kologisk fremskridt i forhold til lidocain. Plasmakoncentrationen af de omhandlede antiarytmetiske forbindelser kan lettere stabiliseres over et tidsrum, og det vil være muligt at foretage ambulant behandling og således undgå hospitalsindlæggelse af patienten.
15 I det følgende anføres resultaterne af farmakologiske undersøgelser foretaget med de omhandlede forbindelser.
A. Antiarytmetiske egenskaber.
Disse egenskaber er blevet påvist under anvendelse af Lawson-testen, J. Pharmac. Exp. Therap. 1968, 160 (1) 22-31.
20 Ved denne test fremkaldes arytmien ved inhalering af chloroform, indtil åndedrættet ophører.
Der anvendes grupper på 10 hunmus, som hver vejer ca.
20 g, for hver dosis af testforbindelsen. Musene er blevet fastet i 18 timer inden forsøgets begyndelse. En gruppe på 25 10 dyr anvendes som kontrolgruppe. En dosis af forbindelsen, som skal undersøges, indgives først intragastrisk, idet kontroldyrene dog kun indgives det anvendte opløsningsmiddel.
30 minutter derefter anbringes dyrene under en kuppelformet beholder indeholdende chloroform i høj koncentration frem-30 bragt ved hjælp af en kraftig fugtet pude. Dyrene fjernes derpå, når de er helt skindøde (ca. 2 minutter senere), 9 149588 hvorpå brystkassen hurtigt åbnes, og ventrikelrytmen iagttages. Derpå bestemmes den dosis af forbindelsen, som beskytter 50% af dyrene mod ventrikulær fibrillering. Denne beskyttende dosis betegnes AD^q og angives i mg/kg i neden-5 stående tabel I. Forbindelserne med formlen I anvendes i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, nemlig hydrochloridet, og lidobain anvendes som sammenligningsforbindelse.
Tabel I» 10 149588 0
If 1
0-C-NHR
,/χΛ • vv ! (CH~) -X-Ar 2 n R·*" η X Ar Stereokemisk AD,.-.
konfiguration for , (mg/kg)
0C0-NHR
hydrogen 3 0 4-fluor-phenyl aksial 45 methyl 3 0 4-fluor-phenyl aksial 55 ethyl 3 0 4-fluor-phenyl aksial 50 5 n-propyl 3 0 4-fluor-phenyl aksial 80 n-butyl 3 0 4-fluor-phenyl aksial 50 phenyl 3 0 4-fluor-phenyl aksial >100 4-brom-phenyl 3 0 4-fluor-phenyl aksial 150 3-chlor-4- 10 methyl-phenyl 3 0 4-fluor-phenyl aksial >100 hydrogen 3 0 phenyl aksial >100 hydrogen 3 0 4-brom-phenyl aksial 65 hydrogen 3 0 4-chlor-phenyl aksial >100 hydrogen 3 O 4-methyl-phenyl aksial >100 15 hydrogen 3 0 4-methoxy-phenyl aksial >100 hydrogen 3 0 4-acetyl-phenyl aksial >100 hydrogen 3 0 4-cyano-phenyl aksial 30 hydrogen 3 0 2-methoxy-4- acetyl-phenyl aksial >100 20 4-brom-phenyl 3 0 2-methoxy-4- acetyl-phenyl aksial >100 hydrogen 3 O 1-naphthyl aksial >100 hydrogen 3 0 2-naphthyl aksial >100 hydrogen 2 0 4-fluor-phenyl aksial >100 149588 11 R1 η X Ar Stereokemisk AD,-0 konf iguration for , (mg/kg)
OCO-NHR
5' hydrogen 2 O 4-brom-phenyl aksial 90 hydrogen 2 0 2,6-dichlor- phenyl aksial 50 hydrogen 2 0 2-methoxy- phenyl aksial 75 10 hydrogen 2 0 1-naphthyl aksial 75 hydrogen 2 0 2-naphthyl aksial 50 hydrogen 3 S 4-fluor-phenyl aksial >100 hydrogen 3 0 4-fluor-phenyl ækvatorial 45 4-brom-phenyl 3 0 4-fluor-phenyl ækvatorial 120 15 3-chlor-4- methyl-phenyl 3 0 4-fluor-phenyl ækvatorial_30 lidocain_35
Der foretages et andet sammenligningsforsøg under de samme betingelser med nogle forbindelser kendt fra beskrivelsen 20 til US-patent nr. 3.882.129 i en enkelt intragastrisk dosis på 100 mg/kg.
nedenstående tabel II anføres de opnåede resultater, som udtrykkes ved den procentvise beskyttelse opnået mod arytmi ved den undersøgte dosis.
_Tabel II_ 12 149588 R1 η X Ar Stereokemisk Procent- konfigura- vis be-tion for . skyttelse 5 NHR1 0 hydrogen 3 C 4-fluor-phenyl aksial 35
O
methyl 3 C 4-fluor-phenyl aksial 35
10 O
ethyl 3 C 4-fluor-phenyl aksial 30
O
n-propyl 3 C 4-fluor-phenyl aksial O
4-brom- 0 15 phenyl 3 C 4-fluor-phenyl aksial 0
O
hydrogen 3 C 4-fluor-phenyl ækvatorial 35
Ovenstående resultater viser klart, at ombytningen af carbonylfunktionen med en ether-oxid-funktion i gruppen 20 knyttet til 1-stillingen i decahydroquinolinringen bevirker en væsentlig forøgelse i den antiarytmetiske virkning ved oral indgift*
Selv om størsteparten af de omhandlede forbindelser er mindre aktive end lidocain 30 minutter efter indgivelsen, 25 har de omhandlede forbindelser en væsentlig længere virkningsvarighed. Dette fremgår af tabel III, som angiver resultaterne opnået ved intragastrisk indgift af 75 mg/kg af forsøgsforbindelsen til mus.
Tabel III
30 Tid efter indgift Procentvis beskyttelse (i minutter) -
Forbindelse A Lidocain 30 80 95 60 65 65 35 120 60 25 180 45 240 30 149588 13 B. Antiadrenerqe oq sedative egenskaber.
Forsøg foretaget med forbindelse A har vist, at en dosis på 50 mg/kg af denne forbindelse indgivet intragastrisk til mus 30 minutter før intravenøs injektion af 3 mg/kg 5 epinephrin ikke giver nogen beskyttelse mod dette catechol-amins toksiske virkninger.
Tilsvarende bevirker en intragastrisk indgift af 50 mg/kg af forbindelse A til mus ingen depression af den spontane bevægelighed efter 30 minutters forløb. Disse resultater 10 viser, at forbindelse A hverken har sedativ virkning eller antiadrenerg virkning ved de koncentrationer, som anvendes ved antiarytmetiske doser.
C. Lokalanæstetiske egenskaber.
Disse egenskaber demonstreres ved hjælp af marsvin under 15 anvendelse af forsøgeteknikken ifølge Chance og Lobstein, hvorved man anbringer en dråbe af en opløsning af forbindelsen, som skal undersøges, i øjet på dyret og undersøger til forskellige tidspunkter efter indgivelsen, hvorvidt øjelåget lukkes efter berøring af cornea.
20 På denne måde bestemmes det procentvise antal lokalanæsteti-serede dyr med hensyn til såvel dosis af forbindelsen som . virkningsvarigheden efter indgivelsen.
Det viser, sig, at en opløsning af forbindelse A i en koncentration på 0,1% fremkalder lokalanæstesi hos 58% af 25 dyrene 5 minutter efter indgivelsen, medens en identisk koncentration af lidocain 5 minutter efter indgivelsen kun resulterer i lokalanæstesi hos 26% af marsvinene.
Endvidere beskytter en opløsning af lidocain i en koncentration på 0,5% kun 35% af dyrene 15 minutter efter indgi-30 velsen, medens en identisk dosis af forbindelse A stadig beskytter 35% af marsvinene 30 minutter efter indgivelsen.
14 149588
Disse resultater viser, at forbindelse A er mere aktiv end lidocain som lokalanæstetiseringsmiddel og udøver virkningen over et længere tidsrum.
D. Toksicitet.
5 Der foretages forsøg til bestemmelse af den akutte toksicitet for forbindelse A på mus og rotter. Ved intravenøs og intragastrisk indgift bestemmes LD^-værdien for forbindelse A, d.v.s. den dosis, der kræves til at dræbe 50% af dyrene, og der opnås værdier på henholdsvis 42,5 og 750 mg/kg i 10 forsøget med mus. I forsøget med rotter er LDj-Q-værdien 47 mg/kg og større end 2000 mg/kg for henholdsvis den intravenøse og den intragastriske indgift. Ved sammenligning af forbindelse A med lidocain viste det sig, at lidocain er mere toksisk, idet LD^-værdien ved intravenøs indgift er 15 12,5 mg/kg og ved intragastrisk indgift 360 mg/kg.
Desuden er der for forbindelse A en god sikkerhedsmargen mellem den effektive antiarytmetiske dosis og den konvul-sive dosis, hvilket fremgår af nedenstående tabel IV.
Tabel IV
20 Mus Dosis i mg/kg (pr. os) Antiarytmetisk Convulsiv 45 300-400 (Lawson ADr_. test) (AD.) ou u 25 Hunde 1-2,5 6-10 (i.v.) (bedøvet hund) (ikke-bedøvet hund)
Det er klart, at de omhandlede forbindelser til terapeutisk anvendelse sædvanligvis indgives i form af et farmaceutisk præparat eller veterinærpræparat, som foreligger 30 på en enhedsdosisform, som er velegnet til den ønskede ind- 149588 15 giftsmåde.
Det farmaceutiske præparat eller veterinærpræparat kan således foreligge på enhedsdosisform, som er egnet til oral indgift, f.eks. en overtrukket eller ikke-overtrukket tablet, 5 en hård eller blød gelatinekapsel, en pulverpakning eller en afgrænset mængde af en suspension eller sirup. Præparatet kan eventuelt have form af et suppositorie til rektal indgift eller af en opløsning eller suspension til parenteral indgift eller i form af en creme, en salve, en lotion 10 eller en gel til topisk anvendelse. Uanset hvilken form, som præparatet har, vil det sædvanligvis blive fremstillet ved at kombinere mindst én af forbindelserne med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf med en passende farmaceutisk bærer eller et passende 15 strækkemiddel, f.eks. en eller flere af følgende stoffer; destilleret vand, benzylalkohol, mælkesukker, stivelse, talkum, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, monokalium-phosphat, alginsyre, kolloidt siliciumdioxid, polyethylen-glycol og smagsstoffer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksempler;
Eksempel 1.
4-Carbamoyloxy-l-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-deca-hydroquinolin (aksial form) og hydrochloridet.
25 a) 1-[3-(4-Fluor-phenoxy)-propyl]-4-hydroxy-trans-deca-hydroquinolin (aksial form) og hydrochloridet.
En opløsning af 12,5 g (0,08 mol) 4-hydroxy-trans-deca-hydroquinolin (aksial form) og 16,6 g (0,088 mol) l-(3-chlor-propoxy)-4-fluorbenzen i 120 ml 1-butanol tilbage-30 svales i 48 timer i nærværelse af 9 g natriumhydrogen-carbonat.
Vandet, som dannes i løbet af reaktionen, fjernes ved azeo-tropisk destillation. Efter afkøling frafiltreres saltene, filteret vaskes med en smule 1-butanol, og filtratet inddam- 149588 16 pes til tørhed.
Remanensen optages i 150 ml diethylether, og den fremkomne opløsning syrnes med 10%'s saltsyre.
Den vandige fase dekanteres og gøres basisk med 10% rs 5 natriumhydroxidopløsning. Efter yderligere ekstrahering med diethylether vaskes etherfasen med vand. Efter tørring over natriumsulfat og filtrering fjernes opløsningsmidlet. Den fremkomne remanens krystalliseres i nærværelse af 75 ml n-hexan. Krystallerne frafiltreres, og filteret vaskes med 10 en smule n-hexan. På denne måde fremstilles 18 g l-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-4-hydroxy-trans-decahydroquinolin (aksial form) i form af den frie base.
Udbytte: 65%.
Smp.: 95 + 1°C.
15 Den således fremstillede base opløses i 2-propanol, og der tilsættes en støkiometrisk mængde gasformig hydrogenchlorid i 2-propanol. Efter fjernelse af opløsningsmidlet omkrystalliseres remanensen fra en blanding af ethylacetat og methanol.
På denne måde fremstilles 1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-4-20 hydroxy-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form).
Smp.: 167-170°C.
Under anvendelse af passende udgangsmaterialer og den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles nedenstående forbindelser: 25 Når den anførte forbindelse foreligger på aksial form er der som opløsningsmiddel ved omkrystalliseringen anvendt en blanding af ethylacetat og methanol.
149588 17
Forbindelse Smp. °C
4-hydroxy-l-(3-phenoxy-propyl)-trans- decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 170 + 1 1-[3-(4-brom-phenoxy)-propyl]-4-hydroxy-trans-5 decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 182 + 1 1-[3-(4-chlor-phenoxy)-propyl]-4-hydroxy-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 167 + 1 4-hydroxy-l-[3-(4-methoxy-phenoxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 136 + 1 10 1-[3-(4-cyano-phenoxy)-propyl]-4-hydroxy-trans- decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 162 + 1 4-hydroxy-l-[3-(1-naphthyloxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 154+1 4-hydroxy-l-[3-(2-naphthyloxy)-propyl]-trans-15 decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 187 + 1 1-[3-(4-acetyl-2-methoxy-phenoxy)-propyl]-4-hydroxy-trans-decahydroquinolin-hydro- chlorid (aksial form) 170 + 1 1- [3- (4-fluor-phenylthio)-propyl]-4-hydroxy-20 trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 157 + 1 1-[2-(2-cyano-phenoxy)-ethyl]-trans-decahydro-quinolin-hydrochlorid (aksial form) 212 + 1 4-hydroxy-l[2-(1-naphthyloxy)-ethyl]-trans-25 decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 246 + 1 4-hydroxy-l-[2-(2-naphthyloxy)-ethyl]-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 188+1 1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-4-hydroxy-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (ækvatorial form) 99+1 30 (cyclohexan) 149588 18 b) 4-Carbamoyloxy-l-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-deca-hydroquinolin (aksial form) og hydrochloridet.
Der fremstilles en opløsning af 200 g phosgen i 1 liter vandfrit toluen ved en temperatur på 0-5°C. Til opløsnin-5 gen sættes ved en temperatur mellem 0 og -10°C en opløsning af 278 g (0,9 mol) 1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-4-hydroxy-trans-decahydroquinolin. (aksial form) i 1,5 liter dichlormethan.
Når tilsætningen er afsluttet, holdes reaktionsblandingen under omrøring på en temperatur på 20-22°C i to dage. Over-10 skud af phosgen fjernes ved at anbringe reaktionsmediet under vakuum ved hjælp af en vandstrålepumpe i to timer, medens temperaturen holdes på 20-25°C ved svag opvarmning.
Begyndende krystallisation observeres, og rumfanget reguleres atter med dichlormethan.
15 Reaktionsmediet afkøles til ca. 5°C og mættes med ammoniak. Blandingen omrøres i 48 timer, hvorefter der tilsættes en yderligere mængde koncentreret ammoniakopløsning, d.v.s.
1,2 liter. Mediet omrøres i yderligere 24 timer ved stuetemperatur (21 + 2°C), hvorefter den vandige fase dekanteres.
20 Opløsningsmidlet fordampes fra den organiske fase, og den størknede remanens omdannes til en pasta i 1 liter hexan.
De fremstillede krystaller er 4-carbamoyloxy-l-[3-(4-fluor-phenoxy) -propyl] -trans-decahydroquinolin (aksial form) på fri baseform frafiltreres, smp. 116 + 1°C.
25 Efter tørring opløses den fremstillede base i 2 liter ethyl-acetat, og hydrochloridet fremstilles ved tilsætning af en støkiometrisk mængde gasformig hydrogenchlorid opløst i 2-propanol.
Det ønskede hydrochlorid udfældes, hvorpå det frafiltreres, 30 og filteret vaskes med acetone. Efter tørring omkrystalliseres produktet fra en 6:4-blanding af ethylacetat og methanol, hvorpå der tørres. På denne måde fremstilles 278,5 g 4- 149588 19 carbamoyloxy-1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-deca-hydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) i et udbytte på 80%. Smp.: 238 + 1°C.
Ud fra egnede udgangsmaterialer og under anvendelse af den 5 ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles følgende forbindelser:
Forbindelse Smp. °C
4-Carbamoyloxy-l-(3-phenoxy-propyl)-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid 10 (aksial form) 252 + 2 (ethylacetat/methanol) 1-[3-(4-brom-phenoxy)-propyl]-4-carbamoyloxy-trans-decahydro- quinolin-hydrochlorid (aksial form) 257 + 2 15 (methanol) 4-carbamoyloxy-l-[3-(4-chlor-phen-oxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 236 + 1 (methanol) 20 4-carbamoyloxy-l-[3-(4-methyl-phen-oxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 244 + 2 (methanol) 4-carbamoyloxy-l-[3-(4-methoxy-25 phenoxy)-propyl]-trans-decahydro- quinolin-hydrochlorid (aksial form) 240 + 2 (methanol) 1-[3-(4-acetyl-phenoxy)-propyl]-4-carbamoyloxy-trans-decahydroquinolin-30 hydrochlorid (aksial form) 254 + 2 (ethylacetat/methanol) 4-carbamoyloxy-l-[3-(4-cyan-phenoxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin- 149538 20 hydrochlorid (aksial form) 162 + 1 (methanol) 4-carbamoyloxy-l-[3-(1-naphthyloxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin-5 hydrochlorid (aksial form) 259 + 1 (acetone) 4-carbamoyloxy-l-[3-(2-naphthyloxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) >260 10 (acetone) 4-carbamoyloxy-l-[3-(4-fluor-phenyl-thio)-propylJ-trans-decahydroquin-olin-hydrochlorid (aksial form) 215 + 1 (ethylacetat/methanol) 15 1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-4-(N- methylcarbamoyloxy)-trans-deca-hydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 220 + 1 (methanol) 20 4-(N-ethylcarbamoyloxy)-1-[3-(4- fluor-phenoxy)-propyl]-trans-decahydro-quinolin-hydrochlorid (aksial form) 174 + 1 (acetone) 1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-4-(N-25 n-propyl-carbamoyloxy)-trans-decahydro- quinolin-hydrochlorid (aksial form) 159+1 (acetone) 4-(N-n-butylcarbamoyloxy)-1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-deca-hydroquinolin-hydrochlorid (aksial 30 form) 140 + 1 (acetone) 1- [.3- (4-fluor-phenoxy) -propyl] -4- (N-phenylearbamoyloxy)-trans-decahydro-quinolin-hydrochlorid (aksial form) 219 + 1 35 (ethylacetat/methanol) 149588 21 4-[(4-brom-phenyl)-carbamoyloxy-[1-3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-deca-hydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 173 + 1 5 (ethylacetat) 4-[3-(chlor-4-methyl-phenyl)-carb-amoyloxy]-1-[3-(4—fluor-phenoxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial fom) 176 + 1 10 (ethylacetat) 1-[3-(4-acetyl-2-methoxy-phenoxy)-propyl]-4-carbamoyloxy-trans-deca-hydroquino1in-hydrochlorid (aksial form) 239+1 15 (ethylacetat/methanol) 1-[3-(4-acetyl-2-methoxy-phenoxy)-propyl]-4-[4-(brom-phenyl)-carb-amoyloxy]-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 160+1 20 (ethylacetat/methanol) 4-carbamoyloxy-l-[2-(2,6-dichlor-phenoxy)-ethyl]-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) >260 (acetone) 25 4-carbamoyloxy-l-[2-(2-cyano-phenoxy)-ethyl]-trans-decahydroquinolin-hydro-chlorid (aksial form) 206 + 1 (acetone) 4-carbamoyloxy-l-[2-(2-methoxy-phenoxy)-30 ethyl]-trans-decahydroquinolin-hydro- chlorid (aksial form) 226 + 1 (ethylacetat/methanol) 4-carbamoyloxy-l-[2-(4-fluor-phenoxy)-ethyl]-trans-decahydroquinolin-hydro-35 chlorid (aksial form) 223 + 1 (ethylacetat/methanol) 149588 22 1-[2-(4-brom-phenoxy)-ethyl]-4-carbamoyloxy-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) + 250 (methanol) 5 4-carbamoyloxy-l-[2-(1-naphthyloxy) -ethyl]-trans-decahvdroquinolin-hydrochlorid (aksial form) 185 (methanol/vand/ethylacetat) 4-carbamoyloxy-l-[2-(2-naphthyloxy)-10 ethyl]-trans-decahydroquinolin- hydrochlorid (aksial form) >260 (methanol/vand/ethylacetat) 4-carbamoyloxy-l-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin-15 hydrochlorid (ækvatorial form) 211 + 1 (ethylacetat/methanol) 4-[(4-brom-phenyl)-carbamoyloxy]-1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin-hydro-20 chlorid (ækvatorial form) 241 + 1 (ethylacetat/methanol) 4-[(3-chlor-4-methyl-phenyl)-carbamoyloxy] -1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin-hydro-25 chlorid (ækvatorial form) 229 + 1 (ethylacetat/methanol)
Eksempel 2.
4-Carbamoyloxy-l-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-deca-hydroquinolin-methansulfonat (aksial form).
30 Til en opløsning af 4 g (0/0114 mol) 4-carbamoyloxy-l-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin (aksial form) fremstillet som beskrevet i eksempel 1 i 30 ml acetone sættes den støkiometirks mængde methansulfon-syre i. form af en 70%'s vandig opløsning af syren i 30 ml 149588 23 2-propanol.
Reaktionsblandingen inddampes til tørhed, og vandet fjernes ved gentagne azeotropiske destillationer med toluen.
Den olieagtige remanens opløses derpå i ethylacetat og hen-5 stilles til krystallisation. Efter filtrering vaskes filteret med ethylacetat. På denne måde fremstilles 3 g 4-carb-amoyloxy-1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-decahydro-quinolin-methansulfonat (aksial form).
Eksempel 3.
10 4-Carbamoyloxy-l-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-deca-hydroguinolin-hydrochlorid (aksial form).
a) 1-[3-(4-Fluor-phenoxy)-propyl]-4-hydroxy-trans-decahydro-quinolin (aksial form).
15 En blanding af 12,5 g (0,08 mol) 4-hydroxy-trans-decahydro-quinolin (aksial form), 19 g (0,082 mol) 1-(3-brom-propoxy)- 4-fluorbenzen og 9 g natriumhydrogencarbonat i 100 ml 1-butanol opvarmes til tilbagesvaling i 48 timer med azeotro-pisk fjernelse af det dannede vand. Den efterfølgende opar-20 bejdning gennemføres på samme måde som beskrevet i eksempel 1.
På denne måde fremstilles 18,5 g 1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-4-hydroxy-trans-decahydroquinolin (aksial form) på fri baseform.
25 Udbytte: 76%, smp.: 95 + 1°C.
b) 4-carbamoyloxy-l-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-deca-hydroquinolin-hydrochlorid (aksial form).
Under omrøring sættes 1,2 g (0,0075 mol) phenylchlorformiat dråbevis til en opløsning af 1,5 g (0,005 mol) 1-(3-(4-30 fluor-phenoxy)-propyl]-4-hydroxy-trans-decahydroquinolin (aksial form) i 0,9 ml pyridin og 15 ml benzen, idet temperaturen holdes mellem 0 og 20°C under tilsætningen. Omrøringen fortsættes i 48 timer ved stuetemperatur, hvorpå 149588 24 reaktionsblandingen hældes i en vandig natriumcarbonatopløs-ning. Efter ekstraktion med benzen dekanteres den organiske fase. Opløsningsmidlet fordampes, og remanensen optages i 10 ml methanol mættet med ammoniak.
5 Efter 48 timer ved stuetemperatur fordampes opløsningsmidlet, remanensen opløses i benzen, og den dannede opløsning vaskes først med vand, derpå med fortyndet natriumhydroxidopløsning og til sidst med vand. Opløsningsmidlet fordampes, og remanensen optages i ethylacetat.
10 Oparbejdningen foretages på samme måde som beskrevet i eksempel 1.
På denne måde fremstilles 1,2 g 4-carbamoyloxy-l-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form) med smp. 238 + 1°C.
Claims (3)
149588
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af decahy- droquinolinolderivater med den almene formel 0 » 1 O-C-NHR kA/ (CH2)n-X-Ar 5 hvori R1 betyder hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl eller phenyl eller en phenylgruppe substitueret én eller to gange med ens eller forskellige substituenter valgt blandt chlor, brom og methyl, Ar betyder phenyl, naphthyl eller en phenylgruppe, som er substitueret én eller to gange 10 med ens eller forskellige substituenter valgt blandt fluor, chlor, brom, methyl, methoxy, acetyl og cyano, X betyder oxygen eller svovl, og n betyder 2 eller 3, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en N-substitueret 4-hydroxy-trans-decahydro-15 quinolin med formlen OH /Jk (III) vv (CH,) -X-Ar M XI hvori η, X og Ar har de ovenfor angivne betydninger, i et indifferent organisk opløsningsmiddel og ved stuetemperatur omsættes med en forbindelse med formlen 0 II 2
20 Cl-C-R (IV) 2 hvori R betyder chlor eller phenoxy, til dannelse af et carbonyloxyderivat med formlen
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7923289 | 1979-09-19 | ||
| FR7923289A FR2465724A1 (fr) | 1979-09-19 | 1979-09-19 | Nouveaux derives de decahydroquinoleinol, leur procede de preparation ainsi que leurs applications en therapeutique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK395680A DK395680A (da) | 1981-03-20 |
| DK149588B true DK149588B (da) | 1986-08-04 |
| DK149588C DK149588C (da) | 1987-02-09 |
Family
ID=9229781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK395680A DK149588C (da) | 1979-09-19 | 1980-09-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af decahydroquinolinolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4332805A (da) |
| EP (1) | EP0026168B1 (da) |
| JP (1) | JPS5673063A (da) |
| AR (1) | AR224652A1 (da) |
| AT (1) | AT375344B (da) |
| AU (1) | AU530427B2 (da) |
| BG (1) | BG31798A3 (da) |
| CA (1) | CA1144170A (da) |
| CS (1) | CS215072B2 (da) |
| DD (1) | DD153118A5 (da) |
| DE (1) | DE3062357D1 (da) |
| DK (1) | DK149588C (da) |
| EG (1) | EG14833A (da) |
| ES (1) | ES8105291A1 (da) |
| FI (1) | FI70705C (da) |
| FR (1) | FR2465724A1 (da) |
| GB (1) | GB2061267B (da) |
| GR (1) | GR69823B (da) |
| HU (1) | HU182204B (da) |
| IE (1) | IE50790B1 (da) |
| IL (1) | IL60913A (da) |
| IN (1) | IN152974B (da) |
| IS (1) | IS1122B6 (da) |
| MA (1) | MA18954A1 (da) |
| MC (1) | MC1346A1 (da) |
| NO (1) | NO153727C (da) |
| NZ (1) | NZ194924A (da) |
| OA (1) | OA06620A (da) |
| PH (1) | PH16992A (da) |
| PL (1) | PL123443B1 (da) |
| PT (1) | PT71808B (da) |
| RO (1) | RO80663B (da) |
| SU (1) | SU936808A3 (da) |
| YU (1) | YU239680A (da) |
| ZA (1) | ZA805164B (da) |
| ZM (1) | ZM7880A1 (da) |
| ZW (1) | ZW20880A1 (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4425349A (en) | 1979-07-02 | 1984-01-10 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Sulfur-containing isoquinoline derivatives in pharmaceutical compositions and methods of use |
| FR2565979B1 (fr) * | 1984-06-13 | 1987-03-20 | Labaz Sanofi Nv | Nouveaux derives de decahydroquinoleinol, leur procede de preparation et les compositions les contenant |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE791678A (fr) * | 1971-11-23 | 1973-05-21 | Labaz | Nouveaux derives de decahydroquinoleinol, leur procede de preparation ainsi que les compositions therapeutiques les contenant |
| US4173636A (en) * | 1975-12-16 | 1979-11-06 | Labaz | Decahydroquinolines, pharmaceutical compositions and methods of use |
-
1979
- 1979-09-19 FR FR7923289A patent/FR2465724A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-08-19 MC MC801467A patent/MC1346A1/fr unknown
- 1980-08-21 ZA ZA00805164A patent/ZA805164B/xx unknown
- 1980-08-22 AU AU61687/80A patent/AU530427B2/en not_active Ceased
- 1980-08-25 IL IL60913A patent/IL60913A/xx unknown
- 1980-08-25 IS IS2579A patent/IS1122B6/is unknown
- 1980-08-27 IN IN985/CAL/80A patent/IN152974B/en unknown
- 1980-09-04 US US06/184,129 patent/US4332805A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-09-05 GR GR62820A patent/GR69823B/el unknown
- 1980-09-09 IE IE1888/80A patent/IE50790B1/en unknown
- 1980-09-10 ZW ZW208/80A patent/ZW20880A1/xx unknown
- 1980-09-11 ZM ZM78/80A patent/ZM7880A1/xx unknown
- 1980-09-11 NZ NZ194924A patent/NZ194924A/en unknown
- 1980-09-12 RO RO102150A patent/RO80663B/ro unknown
- 1980-09-15 FI FI802879A patent/FI70705C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-09-16 PT PT71808A patent/PT71808B/pt unknown
- 1980-09-17 PH PH24595A patent/PH16992A/en unknown
- 1980-09-17 SU SU802980755A patent/SU936808A3/ru active
- 1980-09-17 AR AR282558A patent/AR224652A1/es active
- 1980-09-17 PL PL1980226793A patent/PL123443B1/pl unknown
- 1980-09-18 GB GB8030202A patent/GB2061267B/en not_active Expired
- 1980-09-18 BG BG049093A patent/BG31798A3/xx unknown
- 1980-09-18 HU HU802295A patent/HU182204B/hu unknown
- 1980-09-18 AT AT0467780A patent/AT375344B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-18 ES ES495153A patent/ES8105291A1/es not_active Expired
- 1980-09-18 CS CS806308A patent/CS215072B2/cs unknown
- 1980-09-18 DE DE8080870039T patent/DE3062357D1/de not_active Expired
- 1980-09-18 CA CA000360502A patent/CA1144170A/en not_active Expired
- 1980-09-18 DK DK395680A patent/DK149588C/da active
- 1980-09-18 EP EP80870039A patent/EP0026168B1/fr not_active Expired
- 1980-09-18 YU YU02396/80A patent/YU239680A/xx unknown
- 1980-09-18 NO NO802775A patent/NO153727C/no unknown
- 1980-09-19 MA MA19155A patent/MA18954A1/fr unknown
- 1980-09-19 OA OA57214A patent/OA06620A/xx unknown
- 1980-09-19 JP JP13144280A patent/JPS5673063A/ja active Pending
- 1980-09-19 DD DD80224021A patent/DD153118A5/de unknown
- 1980-09-20 EG EG578/80A patent/EG14833A/xx active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3852551T2 (de) | Amine und deren verwendung. | |
| EP1218341A1 (de) | Sulfonylcarboxamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE69131842T2 (de) | Piperidinderivate und ihre Verwendung als antiarrhythmische Wirkstoffe | |
| NO146432B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et dihydrokarbostyrilderivat | |
| HU221317B1 (en) | 2,4-imidazolidinedione derivatives and antiarrhythmic and antifibrillatory compositions containing them, and process for producing them | |
| DE4243381A1 (da) | ||
| US4374149A (en) | α-{[(Arylalkyl)amino]alkyl}-4-hydroxy-3-(lower-alkylsulfinyl)benzenemethanols | |
| US4751246A (en) | Compositions and method | |
| US4547514A (en) | Aryloxy-N-(aminoalkyl)-1-pyrrolidine and piperidine carboxamides and carbothioamides having antiarrhythmic activity | |
| DD283602A5 (de) | Verfahren zur herstellung von verbindungen und deren verwendung | |
| EP0243905B1 (de) | 1(omega-[bis-(Phenyl)-alkoxy]-alkyl)-4-(di-(phenyl)-methyl)- Piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DK149588B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af decahydroquinolinolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| EP1237859A2 (de) | Verwendung von bissulfonamiden zur herstellung von medikamenten zur prophylaxe oder behandlung von hyperlipidämie | |
| JPH09512815A (ja) | 新規ヒドロキシム酸誘導体、それらを含む医薬組成物およびその製造法 | |
| JPS625954A (ja) | 脳保護剤 | |
| US5116851A (en) | Pharmaceutical composition and method for treating cardiovascular diseases using substituted anilides and sulfonamides | |
| SE452158B (sv) | Derivat av 1,2,4-oxadiazolin-5-on, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem | |
| CN113387909B (zh) | 2,3-环氧丁二酰衍生物的医药用途 | |
| JP2507764B2 (ja) | 低級アルキルスルフアモイルアミン類、その塩およびその用途 | |
| CN117209483B (zh) | 苯并呋喃类衍生物及其制备方法和应用 | |
| SU1500155A3 (ru) | Способ получени производных диамина | |
| JPS6035344B2 (ja) | チアゾリジン誘導体の製造方法 | |
| SU1711673A3 (ru) | Способ получени производных этаноламина или их физиологически приемлемых солей или сольватов | |
| KR840001357B1 (ko) | 데카히드로퀴놀리놀 유도체의 제조방법 | |
| EP0073016B1 (de) | Neue 1-Aryloxy-3-alkylamino-2-propanole und Verfahren zu ihrer Herstellung |