HU182204B - Process for preparing decahydroquinolinol derivatives - Google Patents

Process for preparing decahydroquinolinol derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU182204B
HU182204B HU802295A HU229580A HU182204B HU 182204 B HU182204 B HU 182204B HU 802295 A HU802295 A HU 802295A HU 229580 A HU229580 A HU 229580A HU 182204 B HU182204 B HU 182204B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
propyl
axial
decahydroquinoline
formula
Prior art date
Application number
HU802295A
Other languages
English (en)
Inventor
Maurice Prost
Claviere Michel De
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HU182204B publication Critical patent/HU182204B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Az I általános képletű vegyületek dekahidrokinolinol-gyűrűjén 4-es helyzetben egy karbamoil-oxi-csoport található, amely axiális vagy ekvatoriális konfigurációjú lehet.
A találmány szerinti eljárással az axiális vagy ekvatoriális epimert vagy az epimerek keverékét is előállíthatjuk.
A találmány szerinti dekahidrokinolinol-származékok hathatós farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, ami alkalmassá teszi azokat különböző eredetű szív aritmiák, különösen szivizominfarktusból eredő aritmiák kezelésében való felhasználásra.
Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen jó helyi érzéstelenítő hatással is rendelkeznek.
Ezért a találmány további tárgyát új, helyi érzéstelenítőszerekként, valamint különböző eredetű szív aritmiák kezelésében felhasználható új gyógyszerkészítmények hatóanyagaként valamilyen I általános képletű dekahidrokinoli5 nol-származékot vagy annak valamilyen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák.
A találmány további tárgyát gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmények képezik, mely készítmények hatóanyagként legalább egy I általános képletű dekahidrokinoli10 nol-származékot vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák gyógyászati hordozó- vagy segédanyagokkal együtt.
A találmány további tárgya eljárás gyógyászati és állatgyógyászati készítmények előállítására, mely eljárás során 15 valamely I általános képletü dekahidrokinolinol-származékot megfelelő gyógyászati hordozó- vagy segédanyagokkal keverünk össze.
A találmány szerinti vegyületek hatásos dózisát különböző eredetű szív aritmiák, különösen szivizominfarktus követ20 keztében fellépő aritmia kezelésére adjuk be a kezelt egyednek.
A hatásos napi dózis például 60 kg súlyú ember esetében és orális adagolás mellett 100—200 mg.
A találmány szerinti vegyületek hatásos dózisát helyi ér25 zéstelenitésre is alkalmazhatjuk.
Az összes I általános képletű vegyület 4-hidroxi-Zranszdekahidrokinolinból állítható elő.
A 4-hidroxi-lranrz-dekahidrokinolint először valamely II általános képletű halogénezett vegyülettel reagáltatjuk — a 30 II általános képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jód182204 atom, míg η, X és Ar jelentése megegyezik az I általános képletnél megadottakkal —, ily módon III általános képletű — ahol η, X és Ar jelentése a fenti — N-szubsztituált-4-hidroxi-fransz-dekahidrokinolint állítunk elő.
Ezt a reakciót előnyösen alkoholos (például butanolos) vagy ketonos (például metil-etil-ketonos) közegben és valamilyen savmegkötőszer, előnyösen valamilyen alkálifém-karbonát (például kálium-karbonát, nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát) jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót — amelyet kis mennyiségű kálium-jodiddal gyorsíthatunk — előnyösen az oldószer forráspontján hajtjuk végre.
Ezt követően a III általános képletű N-szubsztituált-4-hidroxi-Zransz-dekahidrokinolint inért szerves oldószerben például benzolban, toluolban vagy diklór-metánban — és szobahőmérsékleten valamely IV általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — a IV általános képletben R2 jelentése klóratom vagy fenoxicsoport —, ily módon egy V általános képletű karbonil-oxi-származékot állítunk elő, amelynek képletében η, X, R2 és Árjelentése a fenti. A kapott karbonil-oxi-származékot ezután valamilyen inért oldószerben, előnyösen toluolban, diklór-metánban vagy ezek keverékében, szobahőmérsékleten ammóniával vagy valamely VI általános képletű — ahol R' jelentése a fenti — primer aminnal reagáltatjuk, ily módon megkapjuk az I általános képletű dekahidrokinolinol megfelelő karbaminsavészterét szabad bázis formában.
Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóit a szokásos módon állíthatjuk elő, mikoris a szabad bázis formában lévő, I általános képletű vegyületet valamilyen szerves savval, például metán-szulfonsawal, vagy valamilyen szervetlen savval, például sósavval reagáltatjuk.
A II általános képletű, halogénezett vegyületeket a Ch. K. Grogan és munkatársai által ismertetett [J. Med. Chem., 8,62 (1965)] vagy más ismert módszer szerint állíthatjuk elő.
Ami a kiindulási anyagként használt 4-hidroxi-íranszdekahidrokinolint illeti, ez a vegyület ismert, és a 4-oxo-íronsz-dckahidrokinolin redukciójával állítható elő például a Bull. Acad. Sd. U. S. S. R., 1599 (1962) szakirodalmi helyen ismertetett módszer szerint.
Ezzel a módszerrel a hidroxil-helyzetben axiális vagy ekvatoriális epimerek keverékét kapjuk. Ezeket az epimereket külön-külön, valamint előállításukat és azonosításukat M. Prost és munkatársai ismertetik a Eur. J. Med. Chem., 11 (4), 337—342 (1976) szakirodalmi helyen.
így tehát az I általános képletű vegyületek előállításakor a 4-hidroxi-transz-dekahidrokinolin axiális vagy ekvatoriális epimeijéből kiindulva bármelyik, ezeknek megfelelő I általános képletű származékot előállíthatjuk.
A szóban forgó folyamat végrehajtható a 4-hidroxi-transz-dekahidrokinolin axiális és ekvatoriális epimerjeinek keverékével is, mely keverék például a 4-oxo-transz-dekahidrokinolin redukálásával állítható elő. Ily módon az I általános képletű vegyületek az axiális és ekvatoriális epimerek elegyeiként állíthatók elő.
A fent ismertetett I általános képletű vegyületek szerkezetéhez hasonló kémiai szerkezettel rendelkező és antiaritmiás tulajdonságokkal rendelkező vegyületek már ismertek, és ismertetésük a 3 882129 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban található meg.
Ezekre a vegyületekre a dekahidrokinolin-gyűrű 1 -es helyzetében elhelyezkedő 4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butil oldallánc jellemző.
Mindazonáltal a szóban forgó dekahidrokinolin-szárma zékok antiaritmiás tulajdonságai csak vénás adagolás esetén mutathatók ki. Valóban azt tapasztalták, hogy ezeknek a vegyületeknek az antiaritmiás tulajdonságai orális adagolás esetén nagyon gyengék, igy ilyen adagolási mód mellett antiaritmiás szerekként teljesen értéktelenek.
Ezen túlmenően a szóban forgó amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett antiaritmiás származékok egyrészt erőteljes antiadrenergikus hatásuk révén valószínűleg jelentősen csökkentik az artériás nyomást, másrészt a szívizom összehúzódására kifejtett depresszív hatásuk révén csökkentik a szív teljesítményét.
Végül megemlítjük, hogy ezek a vegyületek a központi idegrendszerre depressziós hatást fejtenek ki, és ezáltal nyugtatószerekként is hatnak.
így tehát a nemkívánatos mellékhatások, valamint a kezelt személyek szigorú ellenőrzésének és megfigyelésének kívánalma korlátozza e vegyületek felhasználását.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a szóban forgó 4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butil oldallánc kismértékű módosításával — azaz a karbonilcsoportnak egy éter-oxid-csoportra való kicserélésével—olyan új dekahidrokinolinol-származékokat kapunk, amelyek jelentős helyi érzéstelenítő hatással rendelkeznek, ami szívvel kapcsolatos elektrofiziológiás átalakulásokhoz és értékes antiaritmiás hatásokhoz vezet.
Ezek az antiaritmiás hatások abból következnek, hogy a találmány szerinti vegyületek teljesen más hatásmechanizmussal rendelkeznek, mint az említett USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett származékok.
Továbbá a farmakológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek orálisan adagolva sokkal hatásosabbak a fent említett USA-beli leírásban ismertetett dekahidrokinolinol-származékoknál.
Ezért a találmány szerinti származékok antiaritmiás szerekként való felhasználásának a lehetőségei sokkal szélesebbek, mint a 3 882129 sz. USA-beli szabadalmi leírásban szereplő származékoké. így lehetővé válik a találmány szerinti vegyületek felhasználására például ambulanciás kezelésben, ahol az eddig ismert származékok nem vagy csak igen kis értékkel, illetve hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül a következők rendelkeznek a legjobb antiaritmiás tulajdonságokkal: a
4-karbamoil-oxi-1 -[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-transzdekahidrokinolin (axiális forma), melyre a továbbiakban „A vegyület”-ként hivatkozunk, valamint a
4-[(-klór-4-metil-fenil)-karbamoil-oxi]-1 -[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-Zra«sz-dckahidrokinolin (ekvatoriális forma).
Ezek a származékok lehetnek szabad bázis vagy valamilyen gyógyászatilag elfogadható savaddiciós só — például hidroklorid vagy metánszulfonát — formában.
Az A vegyülettel végzett farmakológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy ez a vegyület a különböző eredetű aritmiák kezeléséhez szükséges tulajdonságok teljes skálájával rendelkezik. így azt tapasztaltuk, hogy az A vegyület jelentős antiaritmiás hatással rendelkezik a kísérletileg előidézett, különböző típusú szív aritmiákkal szemben mind aurikuláris, mind ventrikuláris szinten. Például az A vegyület kutyának intravénás úton adagolva már 1—2,5 mg/kg dózisban is hatásos az epinefrinnel, bárium-kloriddal vagy ouabainnal előidézett ventrikuláris aritmiákkal szemben.
Az A vegyület védelmet nyújt még a kloroform vagy kalcium-klorid által előidézett ventrikuláris fibrillálás, valamint az acetil-kolin által előidézett aurikuláris fibrillálás ellen is.
Ezen túlmenően az A vegyület nem hipotenzív szer, mint hogyhatásmechanizmusanemaz antiadrenergikus tulajdonságokból ered, továbbá a szívizomösszehúzódással szemben sem depresszív szer. Továbbá még toxikus dózisokban sem idéz elő aritmiát, minthogy elaltatott kutyákban folyamatos vénás perfúzió esetén az aritmiát előidéző dózis 80,6±6,9 mg/kg, a letális dózis pedig 84,1±7,1 mg/kg.
Végül megemlítjük, hogy az A vegyület egereken vizsgálva nem okoz mentális és idegrendszeri károsodást, minthogy nem módosítja az egerek motorikus aktivitását.
Ezen különböző tulajdonságok fényében a találmány szerinti vegyületek, különösen az A vegyület értékes és potenciálisan hasznos anyagok a különböző eredetű aritmiák, például az aurikuláris, különösen a paraszimpatikus eredetű fibrillálás kezelésében.,
A találmány szerinti vegyületek ezen kívül előnyösen használhatók fel például infarktus utáni aritmiák kezelésében. Ez kétségtelenül értékessé teszi e vegyületeket a szívizominfarktust követő, ventrikuláris fibrillálás következtében fellépő hirtelen elhalálozás megelőzésében. Az infarktus után fellépő aritmiák kezelésében használt leghatásosabb szerek közül talán a legszélesebb körben a lidokaint használják. Azonban a lidokain antiaritmiás szerként csak vénás úton használható, minthogy emberekben a plazmatikus felezési ideje nagyon rövid, körülbelül a 15 perces tartományba esik. Jóllehet ennek következtében ezzel a termékkel igen nehéz túllépni a toxikus dózist, az tény, hogy semmiképp sem könnyű a plazmaszint stabilizálása céljából e vegyület perfúziós sebességét szabályozni.
A találmány szerinti vegyületek nem rendelkeznek ezzel a hátránnyal, minthogy a lidokainnal ellentétben orális úton is hatékonyak, valamint hatásuk időtartama is hosszabb.
Ez a kettős előny farmakológiai téren jelentős haladást jelent a lidokainhoz képest. A találmány szerinti antiaritmiás szer plazmaszintje egy bizonyos időtartamra sokkal köny nyebben stabilizálható, valamint lehetővé válik az ambulanciás kezelés, ami elkerülhetővé teszi a kezelt személy kórházba szállítását.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálatainak eredményeit az alábbiakban ismertetjük:
A) Antiaritmiás tulajdonságok
Ezen tulajdonságok kimutatására a Lawson-féle vizsgálatot alkalmaztuk [J. Pharmac. Exp. Therap., 160 (1), 22—31 (1968)].
A vizsgálatokban az aritmiát a lélegzés leállásáig végzett kloroform inhalálással idéztük elő.
A vizsgálandó vegyület minden egyes dózisát 10 tagú, körülbelül 20 g súlyú nőstény egerekből álló csoportokon vizsgáltuk. A vizsgálat előtt az egereket 18 órán át koplaltattuk. Kontrollként egy 10 állatból álló csoportot használtunk.
A vizsgálandó vegyületeket először intragasztrikus úton adagoltuk, kivéve a kontrollokat, amelyek csak a szóban forgó vegyülettel alkalmazott oldószert kapták meg. 30 perccel később az állatokat ház alakú, magas koncentrációban kloroformot tartalmazó tartály alá helyeztük. A magas kloroform-koncentrációt erősen átitatott párnával biztosítottuk. Az állatokat megfulladásuk után (körülbelül 2 perc elteltével) távolítottak el, mellkasukat gyorsan felnyitottuk, és megfigyeltük a ventrikuláris ritmust.
Ezt követően meghatároztuk a vizsgált vegyület azon dózisát, amely 50%-ban megvédte az állatokat a ventrikuláris fibrillálás ellen. A kapott dózisértékeket AD50-ként, mg/kg egységben az alábbi 1. táblázatban foglaltuk össze. Az I általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, nevezetesen hidrokloridjaik formájában használtuk, és az összehasonlítás alapjául a lidokain szolgált.
R* Az I általános képletben Az —OCO—NHR1 oldallánc térállása ADjo (mg/kgj
n X Ar
hidrogén 3 0 4-fluor-fenil axiális 45
metil 3 0 4-fluor-fenil axiális 55
etil 3 0 4-fluor-fenil axiális 50
n-propil 3 0 4-fluor-fenil axiális 80
n-butil 3 0 4-fluor-fenil axiális 50
fenil 3 0 4-fluor-fenil axiális 100
4-bróm-fenil 3 0 4-fluor-fenil axiális 150
3-klór-4-metil
-fenil 3 0 4-fluor-fenil axiális 100
hidrogén 3 0 fenil axiális 100
hidrogén 3 0 4-brótn-fenil axiális 65
hidrogén 3 0 4-klór-fenil axiális 100
hidrogén 3 0 4-metil-fenil axiális 100
hidrogén 3 0 4-metoxi-fcnil axiális 100
hidrogén 3 0 4-acetil-fenil axiális 100
hidrogén 3 0 4-ciano-fenil axiális 30
hidrogén 3 0 2-metoxi-4-acetil-fenil axiális 100
4-bróm-fenil 3 0 2-metoxi-4-acetil-fenil axiális 100
hidrogén 3 0 1-naftil axiális 100
hidrogén 3 0 2-naftil axiális 100
hidrogén 2 0 4-fluor-fenil axiális 100
hidrogén 2 0 4-bróm-fenil axiális 90
hidrogén 2 0 2,6-diklór-fenii axiális 50
hidrogén 2 0 2-metoxi-fenil axiális 75
hidrogén 2 0 1-naftil axiális 75
Ί
R? Az I általános képletben Az—OCO—NHR1 oldallánc térállása AD5<y [mg/kg]
n X Ar
hidrogén 2 0 2-naftil axiális 50
hidrogén 3 s 4-fluor-fenil axiális 100
hidrogén 3 0 4-fluor-fenil ekvatoriális 45
4-bróm-fenil 3 0 4-fluor-fenil ekvatoriális 120
3-klór-4-metil-
-fenil 3 0 4-fluor-fenil ekvatoriális 30
lidokain 35
A vegyületek egyetlen, 100 mg/kg-os intragasztrikus úton beadott dózisával elvégeztünk egy másik összehasonlító kísérletet több, a 3 882 129 sz. USA-beli szabadalmi leírás oltalmi körébe tartozó vegyülettel. A kapott eredményeket a 2 táblázatban foglaltuk össze. Az eredményeket a vizsgált dózisnál az aritmiás hatással szembeni védőhatás százalékaként adtuk meg.
2. táblázat
R1 .Az I általános képletben Az OCO—NHR‘ oldallánc téráUása Védőhatás ra
n X Ar
hidrogén 3 0 4-fluor-fenil axiális 35
metil 3 0 4-fluor-fenil axiális 35
etil 3 0 4-fluor-fenil axiális 30
n-propíl 3 0 4-fluor-fenil axiális 0
4-bróm- 3 0 4-fluor-fenil axiális 0
-fenil
hidrogén 3 0 4-fluor-fenil ekvatoriális 35
Az eredmények világosan mutatják, hogy a karbonilcsoport éter-oxid-csoporttal való helyettesítése a dekahidrokinolin-gyürü 1-es helyzetében jelentősen növeli a megfelelő származékok antiaritmiás hatását, ha azokat intragasztrikus úton adagoljuk.
Habár ebben a kísérletben a találmány szerinti vegyületek többsége 30 perccel az adagolás után a lidokainnál kisebb aktivitást mutat, az tény, hogy hatásuk időtartama jóval hosszabb. A 3. táblázatban összefoglaltuk a 75 mg/kg A vegyülettcl és 75 mg/kg lidokainnal kapott eredményeket. A vizsgálatot egereken végeztük intragasztrikus adagolási móddal.
3. táblázat
Adagolás után eltelt idő [perc] Védőhatás [%]
A vegyület Lidokain
30 80 95
60 65 65
120 60 25
180 45 —
240 30 —
B) Antiadrenergikus és nyugtató tulajdonságok
Az A vegyülettel végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy egereknek intragasztrikus úton beadott, 50 mg/kg-os dózis, melyet 30 perccel a 3 mg/kg epinefrin intravénás injektálása előtt adtunk be, nem nyújtott védelmet e katekolamin toxikus hatásai ellen.
Az A vegyület intragasztrikus, 50 mg/kg-os dózisa egereken ugyanígy nem idézett elő depressziót a spontán mozgás35 képességben 30 perc elteltével.
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az A vegyület antiaritmikus dózisban sem nyugtató, sem antiadrenergikus hatással nem rendelkezik.
C) Helyi érzéstelenítő tulajdonságok
A vegyületek ezen tulajdonságait a Chavce és Lobsteinféle módszerrel vizsgáltuk tengerimalacokon. A vizsgálat 45 abból állt, hogy a vizsgálandó vegyület oldatának egy cseppjét az állatok szemébe csepegtettük, majd a becseppentés után különböző időkben megvizsgáltuk, hogy a szaruhártya érintésére a szemhéj lezáródik-e vagy nem.
Ezzel a módszerrel a beadott vegyület dózisa, valamint a 50 beadás után eltelt idő függvényében meghatároztuk a helyileg érzéstelenített állatok százalékát.
Azt tapasztaltuk, hogy az A vegyület 0,1%-os koncentrációjú oldata a beadás után 5 perccel az állatok 58%-ára volt helyi érzéstelenítő hatással, míg a lidokain azonos koncent55 rációjú oldata 5 perccel a beadás után a tengerimalacoknak csupán 26'ó'ára fejtett ki helyi érzéstelenítő hatást.
Továbbá a lidokain 0,5%-os oldata 15 perccel a beadás után csupán az állatok 35%-ára volt védőhatással, míg az 60 A vegyület azonos dózisa még 30 perccel a beadás után is ugyanezt a 35%-os védőhatást biztosította a tengerimalacoknak.
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az A vegyület helyi érzéstelenítőszerként sokkal hatásosabb a lidokainnál, 65 valamint hatásának időtartamában is felülmúlja azt.
Vegyület
Olvadáspont [’C]
4-Hidroxi-1 -[3-(2-naftil-oxi)-propil]-rranrz-dekahidrokinolin—hidroklorid (axiális forma) l-[3-(4-Acetil-2-metoxi-fenoxi)-propil]-4-hidroxi-iransz-dekahidrokinolin—hidroklorid (axiális fonna) l-[3-(4-Fluor-ferultio)-propil]-4-hidroxi-rransz-dekahidrokinolin—hidroklorid (axiális forma)
-[2-(2-Ciano-fenoxi)-etil]-rransz-dekahidrokinolin—hidroklorid (axiális forma) 4-Hidroxi-l-(2-(1 -naftil-oxi)-etil]-/ransz-dekahidrokinolin—hidroklorid (axiális forma) 4-Hidroxi-1 -[2-(2-naftil-oxi)-etiI]-traiisz-dckahidrokinolin—hidroklorid (axiális forma) l-[3-(4-Fluor-fenoxi)-propil]-4-hidroxi-rraraz-dekahidrokinolin—hidroklorid (ekvatoriális forma)
187±1
170±l
157±1
212±1
246 ±1
188±1
99±1 (ciklohexán)
b) 4-Karbamoil-oxi-l -[3-(4-fluor-fenoxi)-propilJ-transz-dekahidrokinolin (axiális fonna) és hidrokloridja
0—5 C-on elkészítettük 200 g foszgén 1 liter vízmentes toluollal való oldatát. Ezután 0 és —10 “C között hozzáadtuk 278 g (0,9 mól) l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-hidroxi-rransz-dekahidrokinolin (axiális forma) 1,5 liter diklór-metánnal készült oldatát. A hozzáadagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 napon át kevertük 20—22 C-on. Ezután az elegy hőmérsékletét enyhe melegítéssel 20—25 'C-on tartva, vizsugárszivattyú segítségével fenntartott vákuumban 2 óra alatt lehajtottuk a reakcióelegyből a fölös foszgént.
Kezdeti kristályosodás volt megfigyelhető, és az oldat térfogatát ismételt diklór-metán hozzáadásával állítottuk be.
A reakcióelegyet lehűtöttük körülbelül 5 “C-ra, és ammóniával telítettük. Az elegyet 48 órán át kevertük, majd további 1,2 liter tömény ammóniaoldatot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán át kevertük szobahőmérsékleten (21 ±2 °C), majd a vizes fázist dekantálással eltávolitottuk.
A szerves fázis oldószerét lehajtottuk, és a megszilárdult 20 maradékot 1 liter hexánnal egy pasztává alakítottuk. Az így kapott, szabad bázis formában lévő, kristályos 4-karbamoiloxi-l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-traa'sr-dekahidrokinoünt (axiális forma) szűréssel nyertük ki. Olvadáspont: 116± 1 °C.
Szárítás után az így kapott bázist feloldottuk 2 liter etilceatátban, majd 2-propanolban feloldott, sztöchiometrikus mennyiségű sósavgáz hozzáadásával előállítottuk a hidrokioridot.
A kivánt hidroklorid kicsapódott. Leszűrtük, majd a szűrletet acetonnal mostuk. Szárítás után a terméket 6 :4 arányú etil-acetát/metanol elegyéből átkristályosítottuk, majd szárítottuk. Ily módon 278,5 g 4-karbamoil-oxi-l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-rraasz-dekahidrokinolin—hidrokloridot (axiális forma) kaptunk.
Kitermelés: 80%. Olvadáspont: 238± 1 “C.
A fenti eljárással, valamint a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával a következő vegyületeket állítottuk elő:
Vegyület Olvadáspont fC]
4-Karbamoil-oxi-l -(3-fenoxi-propil)-tranjz-dekahidrokinolin—hidroklorid (axiális forma) l-[3-(4-Bróm-fenoxi)-propil]-4-hidroxi-íraníz-dekahidrokinolin hidroklorid (axiális forma) 252 ±2 257 ±2 (metanol)
4-Karbamoil-oxi-l-(3-(4-klór-fenoxi)-propil]-transz-dekahidrokinolin—hidroklorid (axiális forma) 236 ±1 (metanol)
4-karbamoil-oxi-l-[3-(4-mctil-fenoxiFpropil]-íran.sz-dekabidrokinolin—hidroklorid (axiális forma) 244±2 (metanol)
4-Karbamoil-oxi-l-[3-(4-metoxi-fenoxi)-propil]-nw!rz-dekahidrokinolin—hidroklorid (axiális forma) 240 ±2 (metanol)
l-[3-(4-Acetil-fenoxi)-propil]-4-karbamoil-oxi-fraizsz-dekahidrokinolin—hidroklorid (axiális forma) 254±2 (etil-acetát/metanol)
4-Karbamoil-oxi-l-[3-(4-ciano-fenoxi)-propil]-trűníz-dekahidrokinolin—hidroklorid (axiális forma) 162±1 (metanol)
4-Karbamoil-oxi-1 -[3-(l -naftil-oxiJ-propilJ-Zransz-dekahidrokinolin— hidroklorid (axiális forma)
259±1 (aceton)
D) Toxicitás
Az A vegyülettel akut toxicitás) vizsgálatokat végeztünk el egereken és patkányokon. Meghatároztuk az A vegyület LDJ() értékét, azaz az állatok 50%-ának elpusztításához szükséges dózist. Intravénás adagolás esetén egereknél az LD5I) értéke 42,5 mg/kg, míg intragasztrikus adagolás esetén ez az érték 750 mg/kg volt. Patkányoknál az LDSO értéke intravénás adagolásakor 47 mg/kg, intragasztrikus adagolásakor pedig 2000 mg/kg-nál magasabb volt.
Az A vegyülettel összehasonlítva a lidokain toxikusabbnak bizonyult. A lidokain LD50 értéke patkányoknál intravénás adagolásakor 12,5 mg/kg, intragasztrikus adagolásakor pedig 360 mg/kg volt.
Ezen túlmenően az A vegyület hatásos antiarittniás és görcskeltö dózisai között kellő biztonsági sáv van, melyet a
4. táblázatban közlünk.
4. táblázat
Dózis [mg/kg]
Antiaritmiás Görcskeltö
Egerek 45 300-400
(per os) (LAWSON AD,„ teszt) (AD0)
Kutyák 1—2,5 6—10
(i. V.) (elaltatott kutyák) (éber kutyák)
A találmány szerinti vegyületet általában gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmény formájában használjuk fel gyógyászati célokra, mely készítmények a kívánt adagolási módnak megfelelően különböző dózisegységek formájában állnak rendelkezésre. így a gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmények orális adagolás esetén kikészíthetek bevont vagy bevonat nélküli tablettákká, kemény vagy lágy zselatin kapszulákká, csomagolt porrá vagy diszkrét mennyiségű szuszpenzióvá vagy sziruppá. Ezen túlmenően a készítmények előállíthatok rektális adagolásra szánt kúpok, parenterális adagolásra szánt oldatok vagy szuszpenziók, valamint helyi alkalmazásra szánt krémek, kenőcsök, oldatok vagy gélek formájában is.
A gyógyászati vagy állatgyógyászati készítményeket azok formájától függetlenül általában úgy állítjuk elő, hogy legalább egy I általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatiig elfogadható savaddlciós sóját valamilyen megfelelő gyógyászati hordozó- vagy segédanyaggal egyesítünk. Erre a célra például a kővetkező hordozó- és segédanyagok használhatók fel: desztillált víz, benzilalkohol, tejcukor, keményítők, talkum, magnézium-sztearát, poli(vinil-pirrolidon), monokálium-foszfát, alginsav, kolloid szilicium-dioxid, poli(etilén-glikol) vagy ízesítőszerek.
A találmány szerinti vegyületek, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását az alábbi nem5 korlátozó példákkal mutatjuk be.
I. példa
4-Karbanioil-oxi-l-[3-(4-íluor-fenoxi)-propilj-transz-dekahidrokinolin (axiális forma) és hidrokloridja
a) l-[3-(4-0uor-fenoxi)-propil]-4-hidroxi-transz15 -dekahidrokinolin (axiális forma) és hidrokloridja
12,5 g (0,08 mól) 4-hidroxi-tranxz-dekahidrokinolin (axiális forma) és 16,6 g (0,088 mól) l-(3-klór-propoxi)-4-fluor-benzo! 120 ml l-butano!lal készült oldatát 9 g nátri20 um-hidrogén-karbonát jelenlétében 48 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt.
A reakció folyamán képződött vizet azeotrop desztillációval távolít ott uk el. Lehűlés után a sókat leszűrtük, a szűrletet kevés 1-butanollal mostuk, majd a szűrletet szárazra párol25 tűk.
A maradékot 150 ml dietiléterrel felvettük, majd az így kapott oldatot 10%-os sósavval savanyítottuk.
A vizes fázist dekantáltuk, majd 10%-os nátrium-hidroxiddal lúgosítottuk.
Ismételt dietiléteres extrakció után az éteres fázist vízzel mostuk. Nátrium-szulfáton való szárítás és szűrés után az oldószert lehajtottuk. A kapott maradékot bepárlás után 75 ml n-hexánból átkristályosítottuk. A kristályokat leszűrtük, majd kevés n-hexánnal mostuk. Ily módon 18 g 1-(3-(435 -fluor-fenoxi)-propil]-4-hidroxi-rronsz-dekahidrokinolint (axiális forma) kaptunk szabad bázis formában. Kitermelés: 65%.
Olvadáspont: 95±1 ’C.
Az igy kapott bázist feloldottuk 2-propanolban, és 2-propanolos oldat formájában sztöchiometrikus mennyiségű sósavgázt adtunk hozzá. Az oldószer eltávolítása után a maradékot etil-acetát/metanol elegyéböl átkristályositottuk.
Ily módon l-(3-(4-fluor-fcnoxi)-propil]-4-hidroxi-rraHXz45 -dekahidrokinolin—hidrokloridot kaptunk (axiális forma). Olvadáspont: 167—170 ’C.
A fenti eljárással, valamint a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az alábbiakban felsorolt vegyületeket állítottuk elő. Az összes axiális formájú vegyület átkristályositá50 sához etil-acetát/metanol elegyet használunk.
Vegyület
Olvadáspont [*CJ
4-Hidroxi-l-(3-fenoxi-propil)-transz-dekahidrokinolin—hidroklorid (axiális forma) 170± 1
I -I3-(4-Bróm-fenoxi)-propil]-4-karbamoil-oxi-rra«sz-dekahidrokinolin—hidroklorid 182 ± 1 (axiális forrna) l-(3-(4-Klór-fcnoxi)-propil]-4-hidroxi-tran.sz-dckahidrokinoIin—hidroklorid (axiális forma) I67± 1
4-Hidroxi-l-[3-(4-metoxi-fenoxi)-propil]-twwz-dekahidrokinolin—hidroklorid (axiális forma) 136 ±1 l-[3-(4-Ciano-fenoxi)-propiI]-4-hidroxi-transz-dekahidrokinolin—hidroklorid (axiális forma) 162±I
4-Hidroxi-1-(3-(1 -naftil-oxi)-propil(-transz-dekahidrokinolin - hidroklorid (axiális forma) 154±1
Vegyület
Olvadáspont |'C|
4-Karbamoil-oxi-l-[3-(2-naftil-oxi)-propil]-í/,<^5Z’dekahidrokinolin—hidrokloríd (axiális forma)
4-Karbamoil-oxi-l-[3-(4-fluor-fenil-tio)-propil]-írawyz-dekahidrokinolin—hidrokloríd (axiális forma)
1‘[3-(4-Fluor-fcnoxi)-propil]-4-(N-mctil-karbamoí1-oxí)-transz-dekahidrokÍTiolin—hídroklorid (axiális forma)
4-(N-Etil-karbamoil-oxi)-l-[3-(4-fluor-fenoxÍ)-propil]-íramz-dekahidrokinolinol—hídroklorid (axiális forma) l-[3-(4-Fluor-fenoxi)-propil]-4-(N-n-propil-karbamoil-oxi)-fraMsz-dekahidrokinolinol— hidrokloríd (axiális forma)
4-(N-n-butil-karbamoil-oxi)-l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-frűW5z-dekahidrokinolm—hidroklorid (axiális forma) l-[3-(4-Fluor-fcnoxi)-propil]-4-(N-fcnil-karbamoil-oxi)-írans,z-dckahidrokinolin—hídroklorid (axiális forma)
4-[N-(4-Bróm-fenil)’karbamoil-oxi]-[l-3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-íraMJz-dekahidrokiiio· lin—hidrokloríd (axiális forma)
4-[N-(3-K!ór-4-metil-fenil)4iarbamoil<)xi]d-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-/ra?tJZ-dekahidrokinolin—hidrokloríd (axiális forma) l-[3-(4-Acetil-2-metoxi-fenoxi)-propil]-4-karbamoiI-oxi-?ransz-dekahidrokinolin—hídroklorid (axiális forma) l-[3-(4-Acetü-2-metoxi-fenoxi)-propil]-(44N-4^róm-fenil)-karbamoil-oxi]-/ra/íls'z-dekahidrokinolin—hidrokloríd (axiális forma)
VKarbamoil-oxi-l-[2-(2,6-diklór-fenoxi)-etil]-/ransz-dekahidrokinolin -hidrokloríd axiális forma)
4-Karbamoil-oxi-l-[2-(2-ciano-fenoxi)-etil]-Zranyz-dekahidrokmolin—hidrokloríd (axiális forma)
4-Karbamoil-oxM-[2 -(2-metoxi-fenoxi)-etil]-/ransz-dekahidrokínolin—hidrokloríd (axiális forma)
4-Karbamoil-oxi-l-[2-(4-fluor-fenoxi)-€til]-rran5z-dekahidrokinolin—hidrokloríd (axiális forma) l-[2-(4-Bróm-fenoxi)-etil]-4-karbamoil-oxi-/ransz-dekahidrokinolin—hidrokloríd (axiális forma)
4-Karbamoil-oxi^[2-(l-naftil-oxi)-etil]‘ftWtfZ-dekahidrokinolin hidrokloríd (axiális forma)
4-Karbamoil-oxi-l-[2-(2-naftil-oxi)-etil]-fransz-dekahidrokmolin—hidrokloríd (axiális forma)
4-Karbamoil-oxi-l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-íran5z-dekahidrokinolin—hidrokloríd (ekvatoriális forma)
260 (aceton)
215±1 etil-acetát,'metanol)
220 ±1 (metanol)
174± I (aceton)
159±l (aceton)
140± 1 (aceton)
219± 1 (etil-acetát/metanol)
173 ±1 (etil-acetát)
176 ±1 (etil-acetát) .
239 ±1 (etil-acetát/metanol)
160±l (etil-acetát/metanol)
260 (aceton)
206+1 (aceton)
226±1 (etil-acetát/metanol)
223 ±1 (etil-acetát/metanol)
250±l (metanol)
185 (metanol/víz/etil-acetát)
260 (metanol/víz/etil-acetát)
211 ±1 (etil-acetát/metanol)
Vegyület
Olvadáspont PC]
4-[(4-Bróm-feni!)-karbamoil-oxi]-l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-rraítsz-dekahidrokínoil— hidroklorid (ekvatoriális forma)
4-[(3-Klór-4-metil-fenil)-karbamoil-oxi]-l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-tra»sz-dekahidrokinolin—hidroklorid (ekvatoriális forma)
241 ±1 (etil-acetát/metanol)
229 ±1 (etil-acetát/metanol)
2. példa
4-Karbamoil-oxi-l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-trausz-dekahidrokinolin—metán-szulfonát (axiális forma) g (0,0114 mól), 1. példában előállított 4-karbamoil-oxi-l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-tr<»Kz-dekahidrokinolin (axiális forma) 30 ml acetonnal készült oldatához sztöchiometrikus mennyiségű metán-szulfonsavat adtunk. A savat annak 70%-os vizes oldatának 30 ml 2-propanollal készült oldata formájában adagoltuk.
A reakcióelegyet szárazra pároltuk, és a vizet több, toluollal végzett, azeotrop desztillációval távolítottuk el. Az olajos maradékot ezután feloldottuk etil-acetátban, majd hagytuk kikristályosodni. Szűrés után a csapadékot etil-acetáttal mostuk. Ily módon 3 g 4-karbamoil-oxi-l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-ír<»uz-dekahidrokinolin—inelán-szulfonátot (axiális forma) kaptunk.
3. példa
4-Karbamoil-oxi-l-[3-(4-fluor-fenoxi-propil]-fransz-dekahidrokinolin—hidroklorid (axiális forma)
a) l-[3-(4-Fluor-fenoxi)-propil]-4-hidroxi-transz -dekahidrokinolin (axiális forma)
12,5 g (0,08 mól) 4-hidroxi-rranjz-dekahidrokinolin (axiális forma), 19 g (0,082 mól) l-(3-bróm-propoxi)-4-fluor-benzol és 9 g nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml 1butanollal készült elegyét 48 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt a képződött viz azeotrop eltávolításával. Az ezt követő lépések és reakciókörülmények azonosak voltak az 1. példában leírtakkal.
Ily módon 18,5 g l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-hidroxirransz-dekahidrokinolint (axiális forma) különítettünk el szabad bázis formában.
Kitermelés: 76%. Olvadáspont: 95±1 ”C.
b) 4-Karbamoil-oxi-l -[3-(4-fluor-fenoxi)-propilj-transz-dekahidrokinolin-hidroklorid (axiális forma)
1,2 g (0,0075 mól) fenil-klór-formiátot keverés közben hozzácsepegtettünk 1,5 g (0,005 mól) l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propilj-4-hidroxi-riansz-dekahidrokinolin (axiális forma) 0,9 ml piridinnel és 15 ml benzollal készült oldatához, miközben ügyeltünk arra, hogy a művelet során a hőmérséklet 0 és 20 C között maradjon. A keverést további 48 órán át folytattuk szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet nátrium-karbonát vizes oldatába öntöttük. Benzolos extrakció után a szerves fázist dekantálással elkülönítettük. Az oldószert ledesztilláltuk, a maradékot 10 ml, ammóniával telített metanollal felvettük.
Miután az oldatot 48 órán át tartottuk szobahőmérsékleten, az oldószert ledesztilláltuk, a maradékot benzolban feloldottuk, majd ezt az oldatot először vízzel, majd híg nátrium-hidroxid oldattal, végül vízzel mostuk. Az oldószert tedesztilláltuk, a maradékot etil-acetáttal felvettük.
Az ezt kővető lépések és reakciókörülmények azonosak voltak az 1. példában leírtakkal.
Ily módon 1,2 g 4-karbamoil-oxi-l-[3-(4-fluor-fcnoxi)propilj-transz-dekahidrokinolin-hidrokloridot (axiális forma) kaptunk.
Olvadáspont: 238 ± 1 °C.
4. példa
Az ismert gyógyszergyártási technikák szerint az alábbi alkotórészek egyesítésével lágy zselatin kapszulákat állítottunk elő:
Alkotórészekmg
4-Karbamoil-oxi-l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-rransz-dekahidrokinolin-hidroklorid (axiális forma)100
Kukoricakeményítő384
Talkum10
Kolloid szilícium-dioxid6
5ÖŐ
5. példa
Az ismert gyógyszergyártási technikák szerint az alábbi alkotórészekből bevonat nélküli és bevonattal előállított tablettákat állítottunk elő granulálással és sajtolással:
a) Bevonat nélküli tabletta
Alkotórészekmg
4-Karbamoil-oxi-1 -[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]íranzz-dekahidrokinolin (axiális forma)100
Tejcukor128
Poli(vinil-pirrolidon)12
Nátrium-karboxi-metil-keményító48
Magnézium-sztearát4
Talkum4
3ŐŐ
b) Bevonattal ellátott tabletta
Bevonattal ellátott tablettát állítottunk elő oly módon, hogy a fent ismertetett magra az alábbi összetételű külső mázt vittük fel:
Kationos poliakrilát 9mg
Poli(etilén-glikol) 6000 4mg
Talkum 40mg
Hidroxi-propil-cellulóz 0,4 mg
Titán-oxid 26,6 mg mg
c) Bélben oldódó bevont tabletta
A fent ismertetett bevont tablettát az alábbi összetételű bevonattal láttuk el:
Cellulóz-acetoftalát 40 mg
Dietil-ftalát 10 mg
6. példa
Az ismert gyógyszergyártási technikák szerint injektálható oldatot állítottunk elő az alábbi alkotórészekből:
Alkotórészek mg
4-Karbamoil-oxi-l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-trunsz-dekahidrokinolin-hidroklorid (axiális
forma) 200
Mannit 800
Desztillált víz a 20 mihez
szükséges mennyiségben

Claims (18)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletü dekahidrokinolinol-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására — az (I) általános képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, η-propil-, n-butilvagy fenilcsoport, vagy R1 jelentése egy vagy két, azonos vagy eltérő helyettesítővel, klór- vagy brómatommal vagy metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport;
    Ar jelentése fenil- vagy naftilcsoport, vagy Ar jelentése egy vagy két, azonos vagy eltérő helyettesítővel, fluor-, klórvagy brómatommal, metil-, metoxi-, acetil- vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoport;
    X jelentése oxigén- vagy kénatom;
    n értéke pedig 2 vagy 3-, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletü N-szubsztituált-4-hidroxi-fransz-dekahidrokinolint — a (III) általános képletben η, X és Árjelentése a fenti — inért szerves oldószerben és szobahőmérsékleten valamely (IV) általános képletü vegyülettel reagáltatunk — a (IV) általános képletben R2 jelentése klóratom vagy fenoxiesoport —, és ezt követően a kapott (V) általános képletü karbonil-oxiszánnazékot — az (V) általános képletben η, X, R2 és Ar jelentése a fenti — előnyösen inért oldószerben és szobahőmérsékleten ammóniával vagy valamely (VI) általános képletü primer aminnal — amelynek képletében R1 jelentése a fenti — kondenzáltatjuk, majd adott esetben a kapott, szabad bázis formájú dekahidrokinolinol-karbamátot valamely szerves vagy szervetlen savval gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletü N-szubsztituált-4-hidroxi-transz-dekahidrokinolint — a (III) általános képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti -benzolban, toluolban vagy diklór-metánban a (IV) általános képletü vegyülettel — a (IV) általános képletben a szubsztituensek jelenléte az 1. igénypont szerinti — reagáltatjuk, az így kapott (V) általános képletü vegyületet — az (V) általános képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti—ammóniával vagy valamely (VI) általános képletü — ahol R1 jelentése az 1. igénypont szerinti — primer aminnal benzolban, toluolban, diklórmetánban vagy azok elegyeiben reagáltatjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a szabad bázis formában kapott (I) általános képletü dekahidrokinolinol-karbamátot metán-szulfonsawal reagáltatva sóvá alakítjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a szabad bázis formában kapott (I) általános képletü dekahidrokinolinol-karbamátot sósavval reagáltatva sóvá alakítjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4-karbamoil-oxi-l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-transz-deka- hidrokinolin (axiális forma) és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-hidroxi-tranrz-dekahidrokinolint (axiális forma) foszgénnel reagáltatunk, a kapott terméket ammóniával kondenzáltatjuk, majd kívánt esetben kapott, szabad bázis formájú terméket gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-[3-(4-bróm-fenoxi)-propil]-4-karbamoil-oxi-íranjz-deka- hidrokinolin (axiális forma) és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy l-[3-(4-bróm-fenoxi)-propil]-4-4-hidroxi-transz-dekahidrokinolint (axiális forma) foszgénnel reagáltatunk, a kapott terméket ammóniával kondenzáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott, szabad bázis formájú terméket gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4-karbamoil-oxi-l-[3-(4-ciano-fenoxi)-propil]-transz-dekahidrokinolin (axiális forma) és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy l-[3-(4-ciano-fenoxi)-propil]-4-hidroxi-tranrz-dekahidrokinolint (axiális forma) foszgénnel reagáltatunk, a kapott terméket ammóniával kondenzáltatjuk, majd a kívánt esetben a kapott, szabad bázis formájú terméket gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-[-3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-(N-metil-karbamoil-oxi-
    -transz-dckahidrakinolin (axiális forma) és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-hidroxi-traníz-dekahidrokinolint (axiális forma) foszgénnel reagáltatunk, a kapott terméket metil-aminnal kondenzáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott, szabad bázis formájú terméket gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4-(N-etil-karbamoil-oxi)-l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-
    -transz-dekahidrokinolin (axiális forma) és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-hidroxi-tranjz-dekahidrokinolint (axiális forma) foszgénnel reagáltatunk, a kapott terméket etil-aminnal kondenzáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott, szabad bázis formájú terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]4-(N-n-propil-karbamoil-oxi)-
    -zraiirz-dekahidrokinolin (axiális forma) és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sói előállítására azzal jellemezve, hogy l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-hidroxi-fransz-dekahidrokinolint (axiális forma) foszgénnel reagáltatunk, a kapott terméket n-propil-aminnal kondenzáltatjuk, majd kivánt esetben a kapott, szabad bázis formájú terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4-(N-n-butil-karbamoil-oxi)-1 -[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-
    -mmsz-dekahidrokinolin (axiális forma) és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sói előállítására azzal jellemezve, hogy l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-hidroxi-transz-dekahidrokinolint (axiális forma) foszgénnel reagáltatunk, a kapott terméket n-butil-aminnal kondenzáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott, szabad bázis formájú terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4-karbamoil-oxi-1-(2-(2,6-diklór-fenoxi)-etil]-transz-deka- hidrokinolin (axiális forma) és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy -(2-(2,6-diklór-fenoxi)-etil]-4-hidroxi-fransz-dekahidrokinolint (axiális forma) foszgénnel reagáltatunk, a kapott terméket ammóniával kondenzáltatjuk, majd kivánt esetben a kapott, szabad bázis formájú terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4-karbamoil-oxi-l-(2-(2,6-diklór-fenoxi)-etil]-transz-deka hidrokinolin (ekvatoriális forma) és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 -[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-hidroxi-rraníZ-dekahidrokinolint (ekvatoriális forma) foszgénnel reagáltatunk, a kapott terméket ammóniával kondenzáltatjuk, majd a kívánt esetben a kapott, szabad bázis formájú terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4-[(3-k lór- 4-metil-fetiil)-karbamoil-oxi]-1 -[3-(4-fluor-feno- xi)-propil]-rra«jz-dekahidrokmolin (ekvatoriális forma) és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-410
    -hidroxi-rransz-dekahidrokinolint (ekvatoriális forma) foszgénnel reagáltatunk, a kapott terméket 3-klór-4-metil-anilinnel kondenzáltatjuk, majd kivánt esetben a kapott, szabad bázis formájú terméket gyógyászatilag elfogadható savaddiciős sóvá alakítjuk.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-[2-(4-bróm-fenoxi)-etil]-4-karbamoil-oxi-fra»rz-dekahid- rokinolin (axiális fonna) és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy l-[2-(4-bróm-fenoxi)-etil]-4-hidroxi-fra«íz-dekahidrokinolint (axiális forma) foszgénnel reagáltatunk, a kapott terméket ammóniával kondenzáltatjuk, majd kivánt esetben a kapott, szabad bázis formájú terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4-karbamoil-oxi-l-[2-(l-naftil-oxi)-etil]-transz-dekahidrokinolin (axiális forma) és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 -(2-(1 -naftil-oxi)-etil]-4-hidroxi-n,OTsz-dekahidrokinolmt (axiális fonna) foszgénnel reagáltatunk, a kapott terméket ammóniával kondenzáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott, szabad bázis formájú terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4-karbamoil-oxi-l-[2-(2-naftil-oxi)-etil]-transz-dekahidrokinolin (axiális forma) és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 -[2-(2-naftiI-oxi)-etil]-4-hidroxi-tranrz-dekahidrokinolint (axiális forma) és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sóit foszgénnel reagáltatunk, a kapott terméket ammóniával kondenzáltatjuk, majd kivánt esetben a kapott, szabad bázis formájú terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  18. 18. Eljárás antiaritmiás és helyi érzéstelenítő hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü dekahidrokinolinol-származékot mint hatóanyagot — az (I) általános képletben R1, Ar, X és n jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottakkal — a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU802295A 1979-09-19 1980-09-18 Process for preparing decahydroquinolinol derivatives HU182204B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7923289A FR2465724A1 (fr) 1979-09-19 1979-09-19 Nouveaux derives de decahydroquinoleinol, leur procede de preparation ainsi que leurs applications en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182204B true HU182204B (en) 1983-12-28

Family

ID=9229781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU802295A HU182204B (en) 1979-09-19 1980-09-18 Process for preparing decahydroquinolinol derivatives

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4332805A (hu)
EP (1) EP0026168B1 (hu)
JP (1) JPS5673063A (hu)
AR (1) AR224652A1 (hu)
AT (1) AT375344B (hu)
AU (1) AU530427B2 (hu)
BG (1) BG31798A3 (hu)
CA (1) CA1144170A (hu)
CS (1) CS215072B2 (hu)
DD (1) DD153118A5 (hu)
DE (1) DE3062357D1 (hu)
DK (1) DK149588C (hu)
EG (1) EG14833A (hu)
ES (1) ES8105291A1 (hu)
FI (1) FI70705C (hu)
FR (1) FR2465724A1 (hu)
GB (1) GB2061267B (hu)
GR (1) GR69823B (hu)
HU (1) HU182204B (hu)
IE (1) IE50790B1 (hu)
IL (1) IL60913A (hu)
IN (1) IN152974B (hu)
IS (1) IS1122B6 (hu)
MA (1) MA18954A1 (hu)
MC (1) MC1346A1 (hu)
NO (1) NO153727C (hu)
NZ (1) NZ194924A (hu)
OA (1) OA06620A (hu)
PH (1) PH16992A (hu)
PL (1) PL123443B1 (hu)
PT (1) PT71808B (hu)
RO (1) RO80663B (hu)
SU (1) SU936808A3 (hu)
YU (1) YU239680A (hu)
ZA (1) ZA805164B (hu)
ZM (1) ZM7880A1 (hu)
ZW (1) ZW20880A1 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4425349A (en) 1979-07-02 1984-01-10 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Sulfur-containing isoquinoline derivatives in pharmaceutical compositions and methods of use
FR2565979B1 (fr) * 1984-06-13 1987-03-20 Labaz Sanofi Nv Nouveaux derives de decahydroquinoleinol, leur procede de preparation et les compositions les contenant

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791678A (fr) * 1971-11-23 1973-05-21 Labaz Nouveaux derives de decahydroquinoleinol, leur procede de preparation ainsi que les compositions therapeutiques les contenant
US4173636A (en) * 1975-12-16 1979-11-06 Labaz Decahydroquinolines, pharmaceutical compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
GR69823B (hu) 1982-07-13
NO802775L (no) 1981-03-20
FI70705C (fi) 1986-10-06
SU936808A3 (ru) 1982-06-15
DK149588C (da) 1987-02-09
NO153727C (no) 1986-05-14
EG14833A (en) 1986-09-30
DE3062357D1 (en) 1983-04-21
FR2465724B1 (hu) 1983-01-14
IS2579A7 (is) 1981-03-20
RO80663B (ro) 1983-04-30
EP0026168B1 (fr) 1983-03-16
IL60913A (en) 1983-11-30
US4332805A (en) 1982-06-01
EP0026168A1 (fr) 1981-04-01
DK395680A (da) 1981-03-20
ES495153A0 (es) 1981-06-01
ATA467780A (de) 1983-12-15
CS215072B2 (en) 1982-07-30
DD153118A5 (de) 1981-12-23
BG31798A3 (en) 1982-03-15
ES8105291A1 (es) 1981-06-01
PL123443B1 (en) 1982-10-30
PL226793A1 (hu) 1981-06-19
AU6168780A (en) 1981-03-26
YU239680A (en) 1983-06-30
IN152974B (hu) 1984-05-12
DK149588B (da) 1986-08-04
AU530427B2 (en) 1983-07-14
PT71808A (en) 1980-10-01
MA18954A1 (fr) 1981-04-01
AT375344B (de) 1984-07-25
JPS5673063A (en) 1981-06-17
NO153727B (no) 1986-02-03
GB2061267A (en) 1981-05-13
PT71808B (en) 1981-07-02
OA06620A (fr) 1981-08-31
RO80663A (ro) 1983-04-29
IL60913A0 (en) 1980-10-26
CA1144170A (en) 1983-04-05
IE50790B1 (en) 1986-07-23
ZW20880A1 (en) 1981-03-18
FR2465724A1 (fr) 1981-03-27
NZ194924A (en) 1984-07-31
GB2061267B (en) 1983-07-06
PH16992A (en) 1984-05-04
FI70705B (fi) 1986-06-26
MC1346A1 (fr) 1981-06-22
AR224652A1 (es) 1981-12-30
FI802879A (fi) 1981-03-20
ZM7880A1 (en) 1982-03-22
IE801888L (en) 1981-03-19
IS1122B6 (is) 1983-07-08
ZA805164B (en) 1981-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4721723A (en) Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate
US10815196B2 (en) (S)-CSA salt of S-ketamine, (R)-CSA salt of S-ketamine and processes for the preparation of S-ketamine
EP0254545B1 (en) Diamine compounds
KR880001008B1 (ko) 알킬설폰아미도페닐알킬아민 및 이의 제조방법
SK167698A3 (en) Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production
HU184966B (en) Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity
CA2107223C (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
US4289787A (en) Quaternary ammonium antiarrhythmic drugs
US4277501A (en) Para-nitrophenylalkylamines and pharmaceutical compositions
JPH08510222A (ja) 欝病、不安神経症およびパーキンソン病を治療するための１−アリールシクロアルキルスルフィド、スルホキシドおよびスルホン
HU182204B (en) Process for preparing decahydroquinolinol derivatives
HU205344B (en) Process for producing propaneamine derivatives
HU211155A9 (en) Benzene derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
HU183215B (en) Process for preparing 2-/2-amino-3-benzoyl-phenyl/-acetamide derivatives
FI61182C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat
HU190710B (en) Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives
US3928621A (en) Antiinflammatory 2-(2-aminoalkylamino)-1,2-diphenylethanols
US4336269A (en) Para-nitrophenylalkylamines
KR840001357B1 (ko) 데카히드로퀴놀리놀 유도체의 제조방법
US3943254A (en) Beta-adrenergic antagonists
US4395410A (en) Quaternary ammonium antiarrhythmic drugs
KR890000620B1 (ko) 1-아릴옥시-3-알킬아미노-프로판-2-올의 제조방법
US3961076A (en) α-Aminoalkyl-4-hydroxy-3-alkylsulfonylmethylbenzyl alcohols having β-adrenergic stimulant activity
KR830001683B1 (ko) 4급 암모늄 부정맥 치료제의 제조방법
US4022818A (en) 4R-Amino-1t-phenyl-1c-ethoxy-carbonylcyclohexenes-(2) and process for their preparation