Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dekahydrochinolinolu o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, n-butylo- wy lub fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma, identycznymi lub róznymi, podsitawni- kami takimi jak atom chloru, bromu albo rodnik metylowy, Ar oznacza rodnik naftylowy lub feny¬ lowy ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma, identycznymi lub róznymi, podstawnikami takimi jak atom fluoru, chloru, bromu albo grupa mety¬ lowa, metoksylowa, acetylowa lub cyjanowa, X oz¬ nacza atom tlenu lub siarki, n jest równe 2 lub 3.Wynalazek obejmuje równiez sposób wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami pochodnych o wzorze 1, np. chlorowo¬ dorków lub metanosulfonianów.Zwiazki o wzorze 1 maja w polozeniu 4 pierscie¬ nia dekahydrochinolinowego rodnik karbamoilo- ksylowy, który moze miec konfiguracje aksjalna lub ekwaitorialna. Wynalazek obejmuje sposób wy- twairzamia epiimerów aksjalnych i ekwatorialnych oraz ich mieszanin.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku po¬ chodne dekahydrochinolinolu wykazuja wlasci¬ wosci farmakologiczne, pozwalajace na stosowanie ich w leczeniu arytmii serca róznego pochodzenia, a zwlaszcza arytmii spowodowanej uszkodzeniem miesnia sercowego. Ponadto wytwarzane sposobem 10 15 20 wedlug wynalazku zwiazki wykazuja bardzo war¬ tosciowe wlasciwosci znieczulania miejscowego.Srodki farmaceutyczne zawierajace nowe zwiazki o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami znajduja zastosowanie jako czynniki do znieczulania miejscowego i leki przy arytmiach serca róznego pochodzenia.Preparaty farmaceutyczne lub weterynaryjne za¬ wieraja jako SiUbsetaincje czynna co najmniej jedna pochodna o wzorze 1 lub jej farmaceutycznie do¬ puszczalna sól addycyjna z kwasem, w polaczeniu z farmaceutycznym nosnikiem lub dodatkiem do leku.Leczenie arytmii sercowych, a zwlaszcza arytmii spowodowanych uszkodzeniem miesnia sercowego polega na podawaniu choremu organizmowi efek¬ tywnej dawki co najmniej jednego zwiazku o wzo¬ rze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem. Dzdenina skuteczna dawka wynosi np. 100—200 mg, podawana doustnie orga¬ nizmowi ludzkiemu o wadze 60 kg.W celu wywolania miejscowego znieczulenia, organizm traktuje sie efektywna dawka co naj¬ mniej jednego zwiazku o wzorze 1 lub jego farma¬ ceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie wychodzac z 4-hydroksy-trans-deka- hydrohinoliny. Zwiazek ten najpierw poddaje sie reakcji z chlorowcowanym zwiazkiem o wzorze Hgl-(CHa)n -X-Ar, w którym Hal oznacza atom 123 4433 123 443 4 chloru, bromu luib jodu, a n, X i Ar maja wyzej podane znaczenia i otrzymuje zwiazek o wzorze 2, w którym n, X i Ar maja wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie korzystnie w srodowisku alkoholowym, np. w butanolu, lub w ketonowym, np. w ketonie metylowo-etylowym, w obecnosci akceptora kwasu, korzystnie weglanu metalu alka¬ licznego, np. weglanu potasu, sodu lub kwasnego weglanu sodu.Reakcje mozna przyspieszyc za pomoca niewiel¬ kiej ilosci jodku potasu, i korzystnie prowadzi sie ja w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chlod¬ nica zwrotna. Nastepnie N-podstawiona 4-hydro- ksy-tranis-dekahydrochmoline o wzorze 2 poddaje sie reakcji, w obojetnym organicznym rozpuszczal¬ niku, takim jak np. benzen, toluen lub dwuchloro- metan, w temperaturze pokojowej, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R2 oznacza atom chloru lub rodnilk fenoksylowy, otrzymujac po¬ chodna karbonyloksylowa o wzorze ogólnym 4, w którym m, X, R2 i Ar maja wyzej podane zna¬ czenie, która nastepnie kondenisuje sie z amonia¬ kiem lub pderwszorzedowa amina o wzorze H2N-R1, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, korzyst¬ nie w obojetnym rozpuszczalniku, np. toluenie lub dwuchlorometanie lub ich mieszaninie, w tempera¬ turze pokojowej i otrzymuje sie odpowiedni ester karbaminiowy dekahydrochinolinolu o wzorze 1 w postaci wolnej zasady.Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1 mozna otrzymac w znany sposób, w reakcji zwiazku o wzorze 1 w postaci wolnej zasady z kwasem organicznym, np. kwasem metanosulfonowym lub z kwasem nieorganicznym, np. chlorowodorowym.Chlorowcowane zwiazki o wzorze Hal-"(CH2)m.-X-Ar moga byc wytwarzane sposobem opisanym przez Ch. K. Grogama i wspólpracowników w J. Med. Chem. 1965, 8, 62 lub innymi znanymi me¬ todami.Wyjsciowa 4-hydix)iksy-trans^ekahydrochinolina jest znana 1 moze byc wytworzona na drodze re¬ dukcji 4-keto-trans-dekahydrochinoliny, zgodnie ze sposobem opisanym np. w Buli. Acad. Sci. U.S.S.R., 1962, 1599.Sposób ten prowadzi do wytworzenia mieszaniny epimerów aksjalnych i ekwatoriakiych w polozeniu grupy hydroksylowej. Epimery te w postaci roz¬ dzielonej, sposób ich wytwarzania i rozdzielania, sa opisane przez M. Prosta i wspólpracowników w Eur. J. Med. Chem. 1976, 11 (4) str. 337^342.Tak wiec sposób wedlug wynalazku, wychodzacy z epimeru aksjalnego luib ekwatorialnego 4-hyd- roksy-trans-dekahydrochinoliny, prowadizi do wy¬ tworzenia odpowiednio epimerów o wzorze 1.Proces moze byc równiez prowadzony z miesza¬ nina epimerów aksjalnych i ekwatorialnych 4-hydroksy-1xans-dekahydrochinoliny, otrzymanych np. w drodze redukcji 4Hketo-trans-dekahydirochi- noliny, w celu wytworzenia zwiazków o wzorze 1 w postaci mieszaniny epimerów aksjalnych i ekwa- torialnych.Zwiazki o budowie chemicznej podobnej do zwiazków o wzorze 1, wykazujace wlasciwosci przeciwarytmiczne sa znane z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 882 129. Zwiazki te cha¬ rakteryzuja sie lancuchem 4-(4-fluorofenylo)-4- -ketobutylowym w polozeniu 1 pierscienia deka- hydrochinoliniowego. 5 Jednakze wlasciwosci przeciwarytmiczne tych zwiazków ujawniaja sie tylko przy podawaniu droga zylna. Stwierdzono, ze zwiazki te podawane doustnie wykazuja bardzo slaba aktywnosc, co po¬ woduje ze nie przedstawiaja zadnej wartosci jako srodki przeciwarytmiczne przy podawaniu doust¬ nym.Ponadto zwiazki te powoduja z jednej strony, spadki cisnienia arteryjnego z powodu ich mocnego dzialania adrenergicznego, a z drugiej strony, spa¬ dek pojemnosci minutowej serca z powodu depre¬ syjnego dzialania, jakie wywieraja na kurczliwosc miesnia sercowego. Zwiazki te powoduja ponadto depresje aktywnosci centralnego ukladu nerwowego a w szczególnosci sa srodkami uspokajajacymi.Takwiec zastosowanie tych produktów jest ogra¬ niczone z uwagi na niepozadane efekty uboczne i przy ich stosowaniu wymagana jest dokladna kontrola pacjenta.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze niewielka zmiana lancucha 4-(4-fluorofenylo)-4-ketobutylowego, a mianowicie zastapienie funkcji karbonylowej funk¬ cja eter-tlenek prowadzi do nowych pochodnych dekahydrochinioliiniolu, wykazujacych wlasciwosci miejscowego znieczulania, prowadzace do serco¬ wych zmian elektrofizjologicznych oraz cenne dzia¬ lanie przeciwarytmiczne. Mechanizm dzialania prze- ciwarytmiicznego zwiazków wytworzonych sposo¬ bem wedlug wynalazku jest calkowicie rózny niz. pochodnych opisanych w cytowanym wyzej opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki. Badania farma¬ kologiczne wykazaly, ze zwiazki o wzorze 1 przy podawaniu doustnym sa o wiele bardziej aktywne niz zwiazki znane. Tak wiec, mozliwosc stosowa¬ nia nowych pochodnych w leczeniu arytaii jest duzo szersza niz pochodnych znanych z opisu pa¬ tentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 882 129. Istnieje mozliwosc stasowania nowych zwiazków np. w le¬ czeniu ambulatoryjnym, gdzie znane pochodne przedstawialy mala wartosc lub nie mialy jej woale., Najlepsze wlasciwosci przeciwarytmiczne wyka¬ zuja nastepujace, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki: 4-karbamoiloksy-l-[3-{4-fluoro- fenoksy)-propylo]-trans-dekahydrochinolina (od¬ miana aksjalna), dalej nazywana zwiazkiem A, 4-[(3-chloro-4-metylofenylo)- karbamoiloksy] - 1 - [3- -(4-fluorofenoksy)- propylo]-trans - dekahydrochino- lina, (odmiana ekwatorialna) oraz ich farmaceutycz-" nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, takie jak chlorowodorki lub metanosulfoniany.Badania farmakologiczne przeprowadzone zwlasz¬ cza dla zwiazku A wykazaly, ze zwiazek ten wy¬ kazuje szeroki zakres wlasciwosci wymaganych w leczeniu arytmii róznego pochodzenda. Stwierdzono, ze zwiazek A wykazuje znaczna wielowartosoiowa aktywnosc przeciwarytmiczna, która objawia sie dla wywolanych eksperymentalnie róznych rodza¬ jów arytmii serca, zarówno przedsionkowych jak i komorowych. Np. zwiazek A jest aktywny w 15 20 25 30 35 40 50 55 605 123 443 6 dawce tak niskiej jak 1—2,5 mg/kg przy dozylnymi podawaniu psu, u którego wywolano arytmie ko¬ morowa przez epinefrine, chlorek baru lub uaba- ine.Zwiazek A wykazuje równiez ochrone przeciw migotaniu komór, wywolanemu chloroformem lub chlorkiem wapnia oraz przeciw migotaniu przed¬ sionków, wywolanemu acetylocholina. Ponadto zwiazek A nie jest czynnikieni obnizajacym cisnie¬ nie krwi, gdyz mechanizm jego dzialania nie wy¬ nika z wlasciwosci przeciwadirenergicznych ani nie zmniejsza kurczliwosci miesnia sercowego. Nowe zwiazki podawane w dawkach toksycznych nie wy¬ woluja arytmii, dawka wywolujaca airytmie wynosi 80,6 ± 6,9 mg/kg, a dawka letalna 84,1 ±7,1 mg/kg przy ciaglym wlewie dozylnym u uspionego psa.Zwiazek A nie wplywa na ostrosc umyslowa i czu¬ ciowa, gdyz nie wplywa na aktywnosc ruchowa u myszy.W swietle tych róznych wlasciwosci, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaizku, zwlasz- czaaza zwiazek A, stanowia cenne zródlo substancji potencjalnie uzytecznych w leczeniu arytmii róz¬ nego pochodzenia, np. leczenia migotania przed¬ sionków, zwlaszcza pochodzenia przywspólczulnego.Ponadto, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, moga byc stosowane korzystnie w le¬ czeniu np. arytmii pozawalowych, oo stanowi ich niewatpliwa wartosc w zapobieganiu naglej smierci na skutek miigotania komór i nastepujacego po tym zawalu serca. Wsród wielu srodków stosowanych w leczeniu arytmii pozawalowych, chyba najsze¬ rzej stosowana jest lidokaina. Jednakze zwiazek ten jest skuteczny tylko przy podaniu dozylnym gdyz jego plazmatyczny pólokres zyoia w orga¬ nizmie ludzkim jest bardzo krótki, wynosi okolo 15 min/ut. Mimo, ze przy stosowaniu tego zwiazku trudno jest przekroczyc dawki toksyczne, to jednak regulowanie szybkosci wlewów tej substancji w 10 20 25 35 40 celu ustalenia poziomu w plazmie stwarza duze trudnosci.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku nie wykazuja tych niedogodnosci, gdyz w przeciwienstwie do lidokaiiny, sa aktywne przy po¬ dawaniu doustnym i wykazuja dluzszy czas dzia- lania.j Ta podwójna korzysc stanowi znaczny postep w farmakologii w porównaniu z lidokaina. Poziom w plazmie srodków przeciwairytmicznych wedlug wynalazku jest latwiejszy do ustalenia w okresie czasu i czyni mozliwym leczenie ambulatoryjne pacjenta bez koniecznosci jego hospitalizowania.Wyniki baaan farmaloologicznych zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku opisano ponizej.Wlasciwosci dzialania przeciwarytmicznego ba¬ dano stosujac test Lawson'a (J. Pharmac. Exp.Therap. 1968, 160 (1) 22—31). Arytmie w tym tescie wywolywano przez inhalacje chloroformem az do zaprzestania oddychania. Dla kazdej dawki badanej substancji stosowano grupy po 10 samic, myszy, kazda wagi okolo 20 g. Myszy nie byly karmione przez 18 godzin przed badaniem.Grupa 10 zwierzat byla uzyta jako grupa kon¬ trolna. Dawke badanego zwiazku podano najpierw do przewodu pokarmowego zwierzetom poza grupa kontrolna, które otrzymaly tylko rozpuszczalnik uzyty z badanymi zwiazkami. W 30 minut pózniej zwierzeta umieszczono w kopulastym zbiorniku za¬ wierajacym wysokie stezenie chloroformu, uzys¬ kane z nasyconego tamponu. Po okolo 2 minutach usuwa sie znajdujace sie w stanie calkowitej asfiksji zwierzeta, otwiera sie im natychmiast klatke piersiowa, i obserwuje rytm komór. Okresla sie dawke badanego zwiazku, która chroni 50% zwierzat przed migotaniem komór. Takie dawki ochronne ADso w mg/kg dla zwiazków o wzorze 1 zwlaszcza w postaci chlorowodorków, w porów¬ naniu z lidokaina zestawiono w tablicy 1.Tablica 1 R1 *~ wodór metyl etyl n-propyl n-butyl fenyl 4-bromofenyl 3-chloro-4-metylo- fenyl wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór n 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 X 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Ar 4 4-fluoro-fenyl 4-fluoro-fenyl 4-fluoro-fenyl 4-fluoro-fenyl 4-fluoro-fenyl 4-fluoro-fenyl 4-fluoro-fenyl 4-fluoro-fenyl fenyl 4-bromo-fenyl 4-chloro-fenyl 4-metylo-fenyl 4-metoksy-fenyl 4-acetylofenyl 4-cyjano-fenyl Budlowa stereo¬ chemiczna grupy OCO-NHRi 5 aksjalna aksjalna aksjalna aksjalna aksjalna aksjalna aksjalna aksjalna aksjalna aksjalna aksjalna aksjalna aksjalna aksjalna aksjalna AD50 mg/kg 6 \ 45 55 50 80 50 100 150 100 100 65 100 100 100 100 30123 443 c. d. tabl. 1 I 1 wodór 4-bromofenyl wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór 4-bromofenyl 3-chloro-4-metylo- fenyl | lidokaina 2 3 3 3 3 2 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 | 0 0 0 0 0 0 0 0 o 0 s 0 0 0 I 2-metoksy-4-acetylofenyl 2-metoksy-4-acetylofenyl 1-naftyl 2Hnaftyl 4-fluoro-fenyl 4-bromo-fenyl 2,6-dwuchloro-fenyl 2-metoksy-fenyl lnnaftyl 2-naftyl 4-fluoro-fenyl 4-fluoro-fenyl 4-fluoro-fenyl 4-fluoro-fenyl ' 5 aksjalna aksjalna aksjalna aksjalna aksjalna aksjalna aksjalna aksjalna aksjalna aksjalna aksjalna ekwatorialna ekwatordalna ekwatorialna 6 | 100 100 100 100 100 90 50 75 75 50 100 45 120 30 35 Podobny test przeprowadzono w tych samych 75 mg/kg zwiazku A lub 75 mg/kg lidokaimy, po- warumkach dla zwiazków znanych z opisu paten- danych do zoladka myszom daje nastepujace wy- towego St. Zjedn. Ameryki nr 3 882129 w jedrnej niki: Tablica 2 R1 wodór metyl etyl n-poopyl 4-bromofenyl 1 wodór Xl 3 3 3 3 3 3 X O C O C O C O C O C O C Ar 4^1uoro-fenyl 4-fluoro-fenyl 4-fluoro-fenyl 4-fluoro-fenyl 4-fluoro-fenyl 4-fluoro-fenyl Budowa stereoche¬ miczna grupy OCONHRi aksjalna aksjalna aksjalna aksjalma aksjalna ekiwatorialna •/o ochrony 35 35 30 0 0 35 Zbadano równiez wlasciwosci przeciwadrener- 45 giozne i uspokajajace nowych zwiazków. Badania przeprowadzone ze zwiazkiem A wykazaly, ze dawka 50 mg/kg podana myszy do zoladka tna 30 minut przed dozylnym wstrzyknieciem 3 mgyikg epdinefryny nie zabezpiecza przed toksycznym dzia¬ lo laniem tej katecholaminy. Podobnie, dozoladkowa dawka 50 mg/kg zwiajzku A podana myszy nie powoduje obnizenia samoistnej ruchliwosci w 30 minut pózniej. Wyndika z tego, ze zwiazek A w dawkach praeoiwarytmicznych nde dziala uspo- ¦ kajajaco ani przeciwadrenergicariie.Wlasciwosci miejscowego znieczulania badano na swinkach morskich, stosujac metode Chamce i Lob- stein, polegajaca na umiejscowieniu kropli roz- m tworu badanego zwiazku w oku zwierzecia i ba¬ daniu, w róznym ozasie po podaniu, czy powieka zamyka sie czy nie po dotknieciu rogówki. W ten sposób okreslono procent miejscowego znieczulenia zarówno dla wielkosci dawki zwiazku, jak równiez es dlugosci czasu przemijania po podaniu. dawce wynoszacej 100 mg/kg, podanej do zoladka.Wyniki okreslone jako % ochrony przeciw arytmii, zestawiono w tablicy 2.Wyniki wykazuja jasno, ze zastapienie funkcji karbonylowej funkcja eter-tlenek w lancuchu znaj¬ dujacym sie w polozeniu 1 pierscienia dekahydtro- chinoliny w sposób znaczacy zwieksza dzialanie przecdwarytimiczne przy podawaniu do zoladka.Mimo ze z powyzszego testu wynika, ze wiele ba¬ danych zwiazków o wzorze 1 jest mniej aktywnych niz lidokaina w 30 minut po podaniu, to jednak czas ich dzialania jest o wiele dluzszy. Tak wiec, Tablica 3 Czas po podaniu (min.) 30 60 120 180 240 % ochrony 1 zwiazek A 80 65 60 45 30 lidokaina 1 95 65 25 — — 19 123 443 10 Stwierdzono, ze roztwór zwiazku A w stezeniu 0,l°/o wywoluje miejscowe znieczulenie u 58% zwierzat w 5 miniut po podaniu, przy czym iden¬ tyczne stezenie lidokaimy w 5 minut po podaniu wywoluje miejscowe zntieczuleniie tylko u 26% swi¬ nek morskich.Ponadto roztwór lidokainy w stezeniu 0,5% za¬ bezpiecza tylko 35% zwierzat w 15 miniut po poda¬ niu, a taka sama dawka zwiazku A w 30 minut po podaniu w dalszym ciagu chromi 35% swinek mor¬ skich.Wyniki te swiadcza, o tym, ze zwiazek A jest bardziej aktywny niz Hdokaina jako srodek do znieczulania miejscowego i rozciaga swoje dzialanie na dluzszy okres czasu.Badania ostrej toksycznosci zwiazku A przepro¬ wadzono na myszach i szczurach. Przy podawaniu dozylnym i dozoladikowym, LD50 zwiazku A, czyli dawka wymagana do usmiercenia 50% zwierzat, wynosila 42,5 mg/kg i 750 mg/kg dla myszy. Nato¬ miast dla szczurów dawki te wynosily odpowiednio 47 mg/kg i powyzej 2000 mg/kg.Lidokadina, w porównandu ze zwiazkiem A, jest bardziej toksyczna, LDso przy podawaniu dozylnym wynosi 12,5 mg/kg, a dozoladkowym 360 mg/kg dla szczurów.Ponadto, zwiazek A wykaizuje dobra granice bezpieczenstwa pomiedzy efektywna dawka prze- ciwarytimiczna i dawka konwulsyjna, co wykazano w tablicy L Tablica 4 Myszy (doustnie) Pies (dozylnie) Dawka w mg/kg dzialanie przeciwaryt- miczne 45 (AD50 wedlug testu Lawsoai) 1—2,5 (pies pod nar¬ koza) dzialanie konwulsyjne 300—400 (AD0) 6—10 (pies swiadomy) Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku w celach terapeutycznych podaje sie w pos¬ taci preparatów farmaceutycznych lub weteryna¬ ryjnych, odpowiednich dla sposobu podawania.Moga to wiec byc preparaty w dawkach jednost¬ kowych do podawania doustnego, nip. powlekane Lub niepowlekane tabletki, twarde lub miekkie kapsulki zelatynowe, opakowane proszki lub niez¬ naczna ilosc zawiesiny lub syropu. Preparaty moga tez miec postac czopków do podawania doodbyt- niczego, roztworów lub zawiesin do podawania po¬ zajelitowego lob kremu, masci, roztworu lub zelu do stosowania miejscowego.Niezaleznie od formy, preparaty farmaceutyczne lub weterynaryjne wytwarza sie zazwyczaj przez polaczenie co najmniej jednego zwiazku o wzo¬ rze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem z odpowiednim farmaceu¬ tycznym nosnikiem lub dodatkiem do leku, np. takim jak woda destylowana, alkohol benzylowy, cukier mleczny, skrobia, talk, stearynian magnezu, poliwinylopirolidon, fosforan potasu, kwas algi¬ nowy, krzemionka koloidalna, glikol polietylenowy ' i srodki zapachowe. 1 Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku oraz sposób wytwarzania preparatów far¬ maceutycznych, nie ograniczajac zakresu wyna¬ lazku.Przyklad I. Wytwarzanie 4-karbamoiloksy- M -l-[3-(4-fluorofenoksy)-pnpylo] - trans - dekahydro- chinoli/ny (odmiany aksjalnej) oraz chlorowodorku tego zwiazku. a) l-[3-(4- flrorofenoksy) - propyle] - 4 - hydroksy- -frans-dekahycfrochinolina (odmiana aksjalna) oraz u jej chlorowodorek.Roztwór 12,5 g (0,08 mola) odmiany aksjalnej 4-hydiroksy-tranis^dekahydrochinoliny i 16,6 g (0,088 mola) l-(3-chloropropoksy)-4-fluorobenaenu w 120 ml butamolu-1 utrzymuje sie w stanie wrze¬ li nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin w obecnosci 9 g kwasnego weglanu sodu. Wytwarza¬ jaca sie w trakcie reakcji wode usuwa sie za po¬ moca destylacji azeotropowej. Sole wytracone po oziebieniu odsacza sie, przesacz przemywa sie nie- M wielka iloscia butanolu-1 i odparowuje do sucha.Pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml eteru dwuety- 1owego i roztwór zakwasza 10% kwasem solnym.Warstwe wodna dekamtuje sie i doprowadza do od¬ czynu alkalicznego 10% roztworem wodorotlenku 30 sodowego. Ekstrakcje eterem dwuetylowym prze¬ prowadza sie ponownie i warstwe eterowa prze¬ mywa woday suszy nad siarczanem, sodu, przesacza ¦! i usuwa rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizuje i w obecnosci 75 ml n-heksanu. Krysztaly, odsacza sie M i przemywa niewielka iloscia n-heksanu. Otrzymuje i sie 18 g odmiany aksjalnej l-[3-<4-fluorofenokSiy)- -pixpylo]-4-hyc¥oksy-trains-de w i postaci wolnej zasady. Wydajnosc 65%, temperatura { topnienia 95 ± 1°C. Zasade rozpuszcza sie w propa- ; ^ nolu-2 i do roztworu dodaje stechiometryozna ilojsc gazowego chlorowodoru w propanblu-2. Pozosta- , losc po usunieciu rozpuszczalnika rekrystalizuje sie ; z mieszaniny octanu etylu i metanolu, ptrzymuje ' sie chlorowodorek l-[3-(4-fluorofenoksy)jpropylol- -4-hydroksy - trans - dekahydrochinoliny (odmiana aksjalna) o temperaturze topnienia 167—170ÓC.Stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe i wyzej opisane sposoby postepowania, otrzymuje sie naste¬ pujace zwiazki Dla odmiany aksjalnej wymienio- rn nych zwiazków stosuje sie mieszanine octanu etylu i metanolu jako rozpuszczalnik rekrystalizacji.Zwiazek 1 Chlorowodorek 4-hydroksy- -1- (3-fenoksypropylo)- -trans-dekahydrochinoli- ny odmiana aksjalna) Chlorowodorek l-[3-(4-bro- mofenioksy)-propylo]-4- -hydroksy-trana-dekahydV rochinoliny (odmiana aksjalna) Temperatura topnienia °C 2 170 ±1 182 + 111 123 443; 12 1 1 Chlorowodorek: l-[3^(4- -chloro-fenoksy)-propylo]- -4-hydToksy-t^ans-deka- hydrochinoHny (odmiana aksjalna) Chlorowodorek 4-hydnaksy- -l-[3-(4-metoksyfemoksy)- -propylo]-trans-dekahyd- rochinoliny (odmiana aksjalna) Chlorowodorek l-[3-(4- -Cyjano-fenoksy)-propy¬ lo]-4-hydroksy-trans-de- kahydirochinoliny (odmiana aksjalna) Chlorowodorek 4-hydroksy- -l-[3-(l-naityloksy)-pro- pylo]-trans-dekahydrochi- noliny (odmiana aksjalna) Chlorowodorek 4-hydroksy- -1- [3-(2-naftyloksy)-pro- pyio]-trans-dekahydro- chinoliny (odmiana aksjalna) Chlorowodorek l-[3-4-ace- tylo-2-tmeitoksyienoksy)- -piropylO]-4-hydToksy- -trans-dekahydrochiruoliiny (odmiana aksjalna) Chlorowodorek l-[3-(4-fluo- rofenylotio)-piropyloj- -4-hytitrofcsy-trans-deka- hydirochiinoliny (odmiana aksjalna) Chlorowodorek l-[2-(2- -cyjamo-femoksy)^etylo]- -trans-dekahydrochinoliny (odmiana aksjalna) (borowodorek 4-hydiroksy- 1-[2-(l^naftyloksy)^etyló]- -tratts^dekahydirocMrroliny (od/mianav aksjalna) Chlorowodorek4-hydroksy- -l-[2-(2Hnatftylotey^etylol- -trans^ekaJiydflXK:h1noliin^ (odimiiaTria aksjalna) • Chlorowodorek l-[3^(4-fku oro-fenoksy)-propylo]- -4-hydroksy-trans-deka- hydrochinoliny (odmiana ekwatariatna)< 2 i 167 ± 1 136 ± 1 162± 1 154 + 1 187 ±1 170 ± 1 157 + 1 212 + 1 246 ± 1 188 ± 1 99 ±1 (cykloheksan) | b) 4-karbamoiloksy-l-[3-4-fluorofenoksy) -propy- lo]-trans-dekahydrochinolina (odmiana aksjalna) i jej chlorowodorek.Przygotowuje sie roztwór 200 g fosgenu w 1 litrze bezwodnego toluenu, w temperaturze 0—5°C. Nas¬ tepnie w temperaturze 0 do —10°C dodaje sie roz¬ twór 278 g (0,9 mola) odmiany aksjalnej l-[3-4- fluorofenoksy)- propylo]-4-hydtroksy-trans-dekahyd- rochinoliny w 1,5 litra dwuichlorometanu. Po za¬ konczeniu dodawania mieszanine reakcyjna utrzy¬ muje siie, mieszajac, w temperaturze 20—22°C 10 15 w ciagu 2 dni. Nadmiar fosgenuusuwa sie przez utrzymywanie srodowiska reakcyjnego w ciagu 2 godzin pod cisnieniem zmniejszonym za pomoca pompki wodnej i w temperaturze 20—25°C za po¬ moca delikatnego ogrzewaoia. Obserwuje sie za¬ poczatkowanie krystalizacji i uzupelnia' objetosc dwuchlorometanem. Srodowiisko reakcyjne oziebia sie do okolo 5°C i nasyca amoniakiem. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 48 godzin mieszajac i do¬ daje 1,2 litra stezonego roztworu amoniaku. Mie¬ szanine miesza sie w ciagu 24 godzin w tempera¬ turze pokojowej (21 ± 2°C) i nastepnie dekaniuje. warstwe wodna. Rozpuszczalnik z warstwy orga¬ nicznej odparowuje sie a zestalona pozostalosc przeprowadza w paste z 1 litrem heksanu. Po prze¬ saczeniu otrzymuje sde krysztaly 4-*kaarbamoiloksy- -1- [3-(4-fluorofenoksy)-propylo) - trans - dekanydoro- chinoliny (odmiana aksjalna) w postaci t wolnej zasady o temperaturze topnienia 116±1°C.Otrzymana zasade po wysuszeniu rozpuszcza sie w 2 litrach octanu etylu i dodaje stechlioiacietryczna ilosc gazowego chlorowodoiru rozpuszczonego w propanolu-2. Wytworzony chlorowodorek odsacza sie i przemywa acetonem. Produkt ten po wysusze- „« niu rekrysitaiizuje sie z mieszaniny octanu etylu i metanolu w s/tosuinlku 6 :4 i suszy. Otrzymuje sie z wydajnoscia 80% 278,5 g chlorowodorku 4^kar- bamoiloksy-l-[3-(4-fluorofenoksy) - propylo] - trans- -dekahydrochftnoliny (odmiana aksjalna) o tempem raturze topnienia 238 ± 1°C.Wychodzac z odpowiednich zwiazków i stosujac wyzej opisane sposoby postepowania otrzymuje sie nizej wymienione zwiazki: 40 50 60 65 Zwiazek i Chlorowodorek 4-karbamoilo- ksy-1 -(3-fenoksy-propylo)- -trans-dekahydrochinoliny (odmiana aksjalna) Chlorowodorek l-[3-(4-bromo- -fenoksy)-propylo] -4-kar- bamoiloksy-trans-dekahyd- rochinoliny (odmiana aksjalna,) Chlorowodorek 4-karbamoilo- ksy-1- [3-(4-chlorofenoksy)- propylo] -traos^dekahydro- cMnoliny (odmiana aksjalna) Chlorowodorek 4Jkarbamoilo- ksy-l-[3-i(4-metyló-feno- ksy)-propylo]-trans-deka¬ hydrochinoliny (odmiana aksjalna) Chlorowodorek 4^karbamoilo- ksy-1-[3-(4-metoksyfeno¬ ksy)-propylo]-trans-deka¬ hydrochinoliny (odmiana aksjalna) temperatura 1 topnienia °C ~~^ 252 + 2 (octan ety¬ lu/metanol) 257 ± 2 (metanol) 236+1 (metanol) 244 + 2 (metanol) 240 + 2 (metanol) |13 123 443 14 1 1 Chlorowodorek l-[3-(4-acety- lo-fenoksy)-propylo] -4-kar- bamoiloksy-trains-dekahyd- rochinoliny (odmiana aksjalna) Chlorowodorek 4-karbaimoilo- ksy-1-[3-(4-cyjamofenoksy)- -propylo]-trans-dekahydro- chinoliny (odmiana 1 aksjalna) Chlorowodorek 4-karbaniodlo- ksy-l-[3-(l-naftyloksy)- -propylo)-trans-dekahyd- 1 roohiinoliiny (odirndaina aksjalna) Chlorowodorek 4-karbamoilo- ksy-1-[3-<2-naftyloksy)- | -propylo]-trains-dekahydr o- chinoliiny (odmiana aksjalna) Chlorowodorek 4-karbaimoilo- ksy-1-[3-<4-fLuoro-fenylo- tio)-propylo]-trans-deka- hydroohiinoliny (odmiana aksjalna) Chlorowodorek l-[3-(4-fluoro- fenoksy)-propylo] -4-(N- metylokarbanioiloksy)- -trams-dekahydrochinoliny (odimdatna aksjalna) Chlorowodiorek 4-(N-etylokar- bamotiloksy)-1-[3-(4-fluoro- fenoksyj-propylo]-tirans- -dekahydirochinoliny (odmiana aksjalna) Chlorowodorek l-[3-(4-flu- orofenoksy)-propylo] -4-(N- -n-propylokarbamoiloksy)- -trams-dekahydirochinoliny . (odmiana aksjalna) Chlorowodorek 4-(N-n-buty- lokarbaimoiloksy)-1- [3-(4- -fluorofenoksy)-propylo]- -trans-dekahydrochinoliny (odmiana aksjalna) Chlorowodorek l-[3-(4-fluoro- fenoksy)-propylo]-4-(N- -fenylokarbamoiloksy)- -trains-dekahydrochinoliny (odmiana aksjalna) | 2 254 ± 2 (octan ety¬ lu/metanol 162 + 1 (metanol) 259 ± 1 (aceton) 260 (aceton) 215 ± 1 (octan etylu/me¬ tanol) 220 ±1 (metanol) 174 ± 1 (aceton) 159 ± 1 (aceton) 140 ±1 (aceton) 219 ±1 (octan etylu/me¬ tanol) 1 1 Chlorowodorek 4-[(4-bromo- fenylo)-karbamoiloksy] - -[1-3-(4-fluorofenoksy)-pro- pylo]-trans-dekahydrochi¬ noliny (odmiana aksjalna) Chlorowodorek 4-[3-(chloro-4- -metylofenylo)-karbaimoilo- ksy ]-1- [3-<4-fluorofeno- ksy)-propyl ¦„¦] -trans-cLeka- hydirochinoliiny (odmiana aksjalna) CMorowodorek l-[3-(4-ace- tylo-2-metoksyfenoksy)- -jpropylo]-4-karbamoiloksy- -trains-dekahydrochinoliny (odlmiiana aksjalna) Chlorowodorek l-[3-(4-ace- tylo-2-metoksy-fenoksy)- -propylo]-4-[4-bromo-feny- lo)^kairbamoiloksy]-tranis- -dekahydirochinoliny (odmiana aksjalna) Chlorowodorek 4-karbamoilo- ksy-l-[2-(2,6-dwuchlorofe- noksy)-etylo]-trans-deka- hy aksjalna) Chlorowodorek 4-karbaimoilo- kisy-1-[2-(2-cyjano-feno- ksy)-etylo]-trans-dehydro- chinoliny (odmiana aksjalna) Chlorowodorek 4-karbamoilo- ksy-1-[2-(2-metoksy-feno- ksy)-etylo]-trans-dekahydi- rochinoliny (odmiana aksjalna) Chlorowodorek 4-karbamoilo- ksy-1- [2-(4-fluorofenoksy)- -etyio]-trans-dekahydiro- 1 chinoliny (odmiana aksjalna) Chlorowodorek l-[2-(4-bromo- -fenoksy)-etylo]-4^karba- moiloksy-trans-dekahydro- chinoliny (odmiana aksjalna) Chlorowodorek 4-karbamoilo- ksy-1-[2-1-naftyloksy)- -etylo]-trans-dekahydro¬ chinoliny (odmiana aksjalna) 2 " 1 173 ± 1 (octan etylu) 176 ± 1 | (octan etylu) 239 ±1 (octan etylu/me¬ tanol) 160 + 1 (octan etylu/me¬ tanol) 260 (aceton) 206 ± 1 (aceton) 226 + 1 (octan etylu/me¬ tylu) 223 ±1 (octan etylu/me¬ tanol) + 250 (metanol) 185 metanol/woda/ /octan etylu)15 123 443 16 Chlorowodorek 4-karbamoilo- ksy-1-[2-(2-riaftyloksy)- -etyio]-trans-dekahydro¬ chinoliny (odimiana aksjalna) Chlorowodorek 44carbamoilo- ksy-1- [3-(4-fluoro-feinoksy)- -propylo] -trans-dekachino- liny (odimiana ekwatorialna) Chlorowodorek 4-[(4-bromo- -fenylo)4carbamoiloksy] -1 - - [3-(4-fluorofenoksy)-pro¬ pylo]-trans-dekahydrochi- noMny (odmiana ekwa¬ torialna) Chlorowodorek 4-[(3-chloro- -4-metylofenyio)^karba- moiloksy]-1- [3-(4-fluoro- -fenoksy)-propylo] -trans- -dekahydrochinoliny (odmiana ekwatorialna) 260 metanol/woda/ /octan etylu) 211 ±1 (octan etylu/me¬ tanol) 241 ±1 (octan etylu/me¬ tanol) 229 ±1 (octan etylu/me - tanol) Przyklad, II. Wytwarzanie mtanosulfonianu 4f-karbamodlokisy- l-[3-(4 - fluorofenoksy) - propylo]- -trains^eikahydrochinoliny (odimiana aksjalna).Do roztworu 4 g (0,0114 mola) 4Hkarbamoiloksy- -l-[3-(4 -fluorofenoksy)-propylo] - trans - dekahydro- chinoliny (odlmdainy aksjalnej, wytwonzonej sposo- bem opisanym w przykladzie I, w 30 ml acetonu, dodaje sie stechiometrycznej ilosci kwasu metamo- sulfonowego, uzyskanego z 70% wodnego (roztworu tego kwasu w 30 ml projpanolu-2. Mieszanine re¬ akcyjna odparowuje sie do sucha. Wode usuwa sie za pomoca kolejnych destylacji azeotropowych z toluenem. Olejowa pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i odstawia do krystalizacji Krysztaly odsacza sie, przemywa octanem etylu. Otrzymuje sie 3 g metanosulfonianu 4^karbamoiloksy-l-[3-(4- -fluorofenoksy)-propylo]-trans - dekahydrochiinoliny (odmiana aksjalna).Przyklad III. Wytwarzanie chlorowodorku 4-kartoamoiloksy-l-[3 -(4 - fluorofenoksy) - propylo]- -trans-dekahydrochinoliny (odmiana aksjalna). a) l-[3 -(4-fluorofenoksy) - propylo] - 4 - hydroksy- -trans-del^ydrochiinoliny (odimiana aksjalna). Mie¬ szanine 12,5 g (0,08 mola) 4-hydroksy-trans-deka¬ hydrochinoliny (odmiana aksjalna), 19 g (0,082 mola) l-{3-bromopropotoy)-4-fluorobenzeniu i 9 g kwasnego weglanu sodu w 100 ml butanolu-1 utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin z jednoczesnym azeotro- powym usuwaniem wytworzonej wody. Nastepnie postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I.Otrzymuje sie 18,5 g l-[3-(4-fluorofenoksy)^pro- pylo]-4-hydiroksy-1^ans-dekahydrochmoliny (odmia¬ na aksjalna) w postaci wolnej zasady, wydajnosc 76%, temperatura topnienia 05 ± 1°C. b) Chlorowodorek 4Hkarbamoiloksy-l-[3 - (4 - flu¬ orofenoksy)-propylo] -trans-dekahydrochinoliny (od¬ miana aksjalna). ii ii 30 50 55 60 65 1,2 g (0,0075 mola) chloiromrówcaanu fenylu dodaje sie kroplami, w trakcie mieszania do roztworu 1,5 g (0,005 mola) 1-[3-(4-fluorofenoksy)-propylo] - -4-hydroksy - trans - dekahydrochinoliny (odmiany aksjalnej) w 0,9 ml pirydyny i 15 ml benzenu, uwazajac aby temperatura w trakcie dodawania utrzymywala sie pomiedzy 0 a 20°C. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 48 godzin w temperaturze pokojowej, po czym mieszanine reakcyjna wylewa sie do wodnego roztworu weglanu sodu. Po eks¬ trakcji benzenem dekantuje sie warstwe organicz¬ na. Rozpuszczalnik odparowuje sie, a do pozosta¬ losci dodaje 10 ml metanolu nasyconego amonia¬ kiem. Po odstaniu mieszaniny w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 48 godzin, rozpuszczalnik odpedza sie, pozostalosc rozpuszcza w benzenie i roztwór najpierw przemywa sie woda, nastepnie rozcien¬ czonym roztworem wodorotlenku sodiu i na koncu woda. Rozpuszczalnik odparowuje sie, do pozosta¬ losci dodaje octanu etylu. Nastepnie postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I. Otrzymuje sie 1,2 g chlorowodorku 4^karbamoiloksy-l-[3-<4-fluo- rofenoksy)-propylo] -trans-dekahydrochinoliny (od¬ miana aksjalna), o temperaturze topnienia 238 ± ± 1°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych de- kahydrochiniolinolu o wzorze ogólnym 1, w którym R* oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, ety¬ lowy, n-propylowy, n-butylowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma, identycznymi lub róznymi, podstawnikami takimi jak atom chloru kito bromu albo rodnik metylowy, Ar oznacza rodnik naftylowy lub fenylowy ewen¬ tualnie podstawiony jednym lub dwoma identycz¬ nymi lub róznymi, podstawnikami takimi jak atom fluoru, chloru lub bromu albo grupa metylowa, metoksylowa, acetylowa lub cyjanowa, X oznacza atom tlenu lub siarki, n jest równe 2 lub 3 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych z kwasami, znamienny tym, ze N-podsta¬ wiona 4-hydroksy-trans^ekahydrochinolme o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym n, X i Ar maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji w obojetnym rozpuszczalniku organicznym i w temperaturze po¬ kojowej ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R2 oznacza atom chloru luto rodinik fenoksy- lowy, otrzymany zwiazek karbonyloksylowy o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym n, X, R2 i Ar maja wyzej podane znaczenie, kondensuje sie z amoniakiem lub pierwisizorzedowa amina o wizorze H2N-R1, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku i w temperaturze po¬ kojowej, a nastepnie otrzymany ester karbamino- wy dekahydrochinolinolu w postaci wolnej zasady ewentualnie przeksztalca sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem organicznym lub nieorganicznym. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania epimerów aksjalnycb zwiazku o wzorze 1, w którym R1, Ar, X i n maja wyzej podane znaczenie w zastrz. 1, N-podstawiona 4-hydroksy-trans-dekahydrochinoline w postaci aksjalnej poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R2 ima znaczenie jak w17 123 443 18 zastrz. 1, a nastepnie otrzymana postac aksjalna pochodnej karbonyloksylowej kondensuje sie z amoniakiem lub z amina pierwszorzedowa. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania epimerów ekwatorial- nych zwiazku o wzorze 1, w którym Ri, Ar X i n maja znaczenie jak w zastrz. 1, N-podstawiona 4-hydroltsy-trans-dekahydrochinoline poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R2 ma znaczenie podane w zastrz. 1, a nastep¬ nie otrzymana pochodna karbonyloksylowa w pos¬ taci ekwatorialnej kondensuje sie z amoniakiem lub pierwszorzedowa amina. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-karbamoiloksy-l- -[3-(4-fluorofenoksyj-propylo]-trans - dekahydrochi- noliny w postaci aksjalnej, poddaje sie reakcji l-[3-(4-fluorofenoksy)- propylo]-4 - hydroksy - trans- -dekahydrochinoline w postaci aksjalnej z fosge- nem lub chlcromrówczanem fenylu, a nastepnie otrzymana pochodna karbonyloksylowa w postaci aksjalnej kondensuje sie z amoniakiem. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-[3-(4-bromofenoksy)- -propylo]-'karbomodloksy-trans - dekahydrochinioliny w postaci aksjalnej, poddaje sie reakcji l-[3-(4- -bromofenoksy)- propylo]-4-hydroksy - trans - deka- hydrochinoline w postaci aksjalnej z fosgenem lub cliloromTÓwczanem fenylu, a nastepnie otrzymana pochodna karbonyloksylowa w postaci aksjalnej kondensuje sie z amoniakiem. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-karbamoiloksy-l- - [3-(4-eyjanofenoksy)-propylo]-trans - dekahydtroehi- nolimy w postaci aksjalnej, poddaje sie reakcji l-[3-(4-cyjanofenoksy)-propylo]-4- hydroksy - trans- -dekahydrochinoline w postaci aksjalnej, z fosge¬ nem lub chloromrówczanem fenylu, a nastepnie otrzymana pochodna karbonyloksylowa w postac} aksjalnej kondensuje sie z amoniakiem. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 1-[3-(4-fluorofenoksy)- -propylo]-4-(N - metylokarbamoiloksy) - trans-deka- hydirochinoliny w postaci aksjalnej, poddaje sie reakcji 1- [3-(4-fenorofenoksy)-propylo] -4-hydroksy- -trains-dekahydirochiinoline w postaci aksjalnej z fosgenem lub chloromrówczanem fenylu, a nas¬ tepnie otrzymana pochodna karbonyloksylowa w postaci aksjalnej kondensuje sie z metyloamina. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-(N-etylokarbamoilo- ksy) -1 -[3-(4-fluorofenoksy)-propylo]-trans-dekahyd¬ rochinoliny w postaci aiksjalnej, poddaje sie re¬ akcji 1-[3-(4-fluorofenoksy) - propylo] - hydiroksy- - trans-dekahydrochimline w postaci aksjalnej z fosgenem lub chloromrówczanem fenylu, a nas¬ tepnie otrzymana pochodna karbonyloksylowa w postaci aksjalnej kondensuje sie z etyloamina. 9. Sposób wedlug. zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 1-[3-(4-fluorofenoksy)- -propylo]-4-(Nnn - propylokarbamoiloksy) - trans-de¬ kahydrochinoliny w postaci aksjalnej, poddaje sie reakcji l-[3-(4-fluorofenoksy)-propylo]-4-hydroksy- -tratis-dekahydrochinolinje w postaci aksjalnej z fosgenem, a nastepnie otrzymana pochodna kar¬ bonyloksylowa w postaci aksjalnej kondensuje sie z n-propyloaimina. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4^(N-n-butylokarba- 5 moiloksy)-1- [3 -(4-fluorofenoksy)-propylo]-trans-de- kahydirochimoliny w postaci aksjalnej poddaje sie reakcji l-[3-(4-fluorofenoksy)-propylo]-4-hydroksy- -trans-dekahydirochinoline w postaci aksjalnej z fosgenem lub chloiromrówczanem fenylu, a nas¬ tepnie otrzymana pochodna karbonyloksylowa w postaci aksjalnej kondensuje sie z n-butyloamina. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ' w przypadki wytwarzania 4-karbamoiloksy-l- -[2(2,6-dwiKhlorofenoksy)- etylo]-trans - dekahydro- chinoliny w postaci aksjalnej, poddaje sie reakcji 15 1- [2 -(2,6 - diwuchlorofenoksy) - etylo] - 4 - hydroksy- -trans-dekahydrochinoline w postaci aksjalnej z fosgenem lub chloiromrówczanem fenylu, a nas^ tepnie otrzymana pochodna karbonyloksylowa w postaci aksjalnej kondensaije sie z amoniakiem. 20 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-karbamoiloksy-l-[3- - (4-fluorofenoksy)- propylo]-trans - dekahydirochino- liny w positaci akwatorialnej, poddaje sie reakcji l-[3-(4-fluorofenoksy)-propylo]-4 - hydroksy - trans- 25 -.delkahydrochinoliine w postaci ekwatorialnej z fosgenem lub chloromrówczanem fenylu, a nastep¬ nie otrzymana pochodna karbonyloksylowa w pos¬ taci ekwatorialnej kondensuje sie z amoniakiem. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 30 w przypadku wytwarzania 4-[(3-chloro-4^netylo- fenylo)-karbamoiloksy]-1-[3-(4 - fluorofenoksy)-pro¬ pylo]-trans-dekahydrochinoliny w postaci ekwa¬ torialnej, poddaje sie reakcji 1-[3-(4-fluorofenoksy)- -propylo]-4-hydroksy-tranis-dekahydrochinoline w 35 postaci ekwatorialnej z fosgenem lub chloromrów¬ czanem fenylu, a nastepnie otrzymana pochodna karbonyloksylowej w postaci ekwatorialnej kon¬ densuje sie z 3-chloro-4-metyloamine. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 40 w przypadku wytwarzania 1-[2-(4-bromofenoksy)- -etylo] -4-karbamoiloksy - trans - dekahydrochinoliny w postaci aiksjalnej, poddaje sie reakcji l-[2-(4- -bromofenoksy)-etylo]-4-hydrofcsy- trans - dekahyd- rochlinoline w postaci aksjalnej z fosgenem lub 45 chloromrówczanem fenylu, a nastepnie oitrzymama pochodna karbonyloksylowa w postaci aksjalnej kondensuje sie z amoniakiem. 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4nkarbamoiloksy-l-[2- 50 - (1-naftyloksy)-etylo]-trans-dekahydrochinoliny w postaci aksjalnej, poddaje sie reakcji 4-hydroksy- -1-[2-(1-naftyloksy)- etylo] - trans - dekahydrochino- line w postaci aksjalnej z fosgenem lub chloro¬ mrówczanem fenylu, a nastepnie otrzymana po- 55 chodna karbonyloksylowa w postaci aiksjalnej kon¬ densuje sie z amoniakiem. 16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-karbamoiloksy-l-[2- - (2-naftyloksy)-etylo]-trans-dekahydrochinoliny w 60 postaci aksjalnej, poddaje sie reakcji 4-hydroksy- -l-[2-(2-naftyloksy)- etylo] - trans - dekahydrochino- line w postaci aksjalnej z fosgenem lub chloro¬ mrówczanem fenylu, a nastepnie otrzymana po¬ chodna karbonyloksylowa w postaci aksjalnej kon- 65 densuje sie z amoniakiem.123 443 O O-C-NHR1 có I (CH2)n-X-Ar WZÓR 1 OH I (CH^-y-/- WZOR 2 WZÓR 3 O-OR'1 CÓ I (CHJ -X-Ar 2n WZÓR U OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 401 (85+15) 01.85 Cena 16* zl PL PL