HU215851B - Eljárás aminoszubsztituált benzoil-guanidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás aminoszubsztituált benzoil-guanidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU215851B
HU215851B HU9300368A HU9300368A HU215851B HU 215851 B HU215851 B HU 215851B HU 9300368 A HU9300368 A HU 9300368A HU 9300368 A HU9300368 A HU 9300368A HU 215851 B HU215851 B HU 215851B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
benzoylguanidine
group
chloro
substituted
Prior art date
Application number
HU9300368A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT63379A (en
HU9300368D0 (en
Inventor
Udo Albus
Heinrich Englert
Hans-Jochen Lang
Wolfgang Linz
Dieter Manria
Wolfgang Scholz
Original Assignee
Hoechst Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag. filed Critical Hoechst Ag.
Publication of HU9300368D0 publication Critical patent/HU9300368D0/hu
Publication of HUT63379A publication Critical patent/HUT63379A/hu
Publication of HU215851B publication Critical patent/HU215851B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

A találmány szerinti antiaritmiás és kardioprotektív hatásúaminoszubsztituált benzoil-guanidin-származékok (I) általánosképletében R(1) vagy R(2) jelentése –NR(3)R(4) általános képletűaminocsoport, ahol R(3) és R(4) jelentése azonos vagy különböző, éslehet hidrogénatom, 1–6 szénatomos alkilcsoport vagy –(CH2)p-fenil-csoport, ahol p értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, vagy R(3) és R(4) együttegyenes vagy elágazó szénláncú 3–6 szénatomos alkiléncsoportotképeznek, ahol egy –CH2– csoport helyett oxigénatom, kénatom vagy –NH–csoport állhat, R(1) vagy R(2) közül a másik jelentése hidrogénatom,fluoratom, klóratom, 1–4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy fenoxicsoport, amely fenilcsoportján adott esetben egyvagy két szubsztituenssel, nevezetesen metil- csoporttal,metoxicsoporttal, fluoratommal és/vagy klóratommal szubsztituálvalehet, ahol kivételt képez a 4-amino-benzoil-guanidin. A találmánytárgya a fenti vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekelőállítása is. ŕ

Description

A találmány aminoszubsztituált benzoil-guanidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A Bulletin de la Societe chimique de Francé 1964, 1517-1524 olyan benzoil-guanidin-származékokat ismertet, amelyek makromolekuláris vegyületek, így cellulózrostok festésére alkalmas színezékek előállítására használhatók. Az ilyen színezékek kiindulási anyagaként 4-nitro-benzoil-guanidint állítanak elő, amit 4-amino-benzoil-guanidinná redukálnak, és ezt alakítják színezékké. A vegyületek farmakológiai hatását az irat nem említi.
Azt találtuk, hogy bizonyos aminoszubsztituált benzoil-guanidin-származékok értékes farmakológiai hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti aminoszubsztituált benzoil-guanidin-származékok (I) általános képletében R( 1) vagy R(2) jelentése -NR(3)R(4) általános képletü aminocsoport, ahol
R(3) és R(4) jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)p-fenil-csoport, ahol p értéke 0, 1,2,3 vagy 4, vagy
R(3) és R(4) együtt egyenes vagy elágazó szénláncú 3-6 szénatomos alkiléncsoportot képeznek, ahol egy -CH2- csoport helyett oxigénatom, kénatom vagy -NH- csoport állhat,
R( 1) vagy R(2) közül a másik jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy fenoxicsoport, amely fenilcsoportján adott esetben egy vagy két szubsztituenssel, nevezetesen metilcsoporttal, metoxicsoporttal, fluoratommal és/vagy klóratommal szubsztituálva lehet, ahol kivételt képez a 4-amino-benzoil-guanidin.
A találmány kiterjed a fenti vegyületek farmakológiailag alkalmazható sói előállítására is.
Ha az R(l)-R(4) szubsztituensekben aszimmetriacentrum található, akkor az oltalmi kör kiterjed az S-, valamint az R-konfigurációjú vegyületek előállítására is. Ezek a vegyületek előfordulhatnak optikai izomerek, diasztereomerek, racemátok vagy ezek elegyei formájában.
Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú.
Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol
R(l) vagy R(2) jelentése -NR(3)R(4) általános képletü aminocsoport, ahol
R(3) és R(4) együtt -(CH2)n- képletü metilénláncot képeznek, ahol n értéke 4-5,
R(l) vagy R(2) közül a másik jelentése klóratom vagy fenoxicsoport.
Az (I) általános képletü vegyületeken belül különösen előnyösek a
4-klór-3-pirrolidino-benzoil-guanidin,
4-metil-3-pirrolidino-benzoil-guanidin,
4-klór-3-piperidino-benzoil-guanidin,
4-metil-3-piperidino-benzoil-guanidin,
4-fenoxi-3-pirrolidino-benzoil-guanidin, valamint a
4-(2-klór-fenoxi)-3-pirrolidino-benzoil-guamdin és ezek farmakológiailag alkalmazható sói.
Az (I) általános képletü vegyületek szubsztituált acil-guanidin-származékok.
Az acil-guanidin-származékok prominens észterképviselője a pirazinszármazék amilorid, amely kálium-takarékos diuretikumként alkalmazható a terápiában. Az irodalomból számos amilorid típusú vegyület ismert, például az (A) általános képletü dimetil-amilorid, ahol R’ és R” jelentése metilcsoport, és az etil-izopropil-amilorid, ahol
R’ jelentése etilcsoport, és
R’ ’ jelentése izopropilcsoport (az amilorid esetében R’ és R” jelentése hidrogénatom).
Ismertek olyan vizsgálatok, amelyek az amilorid antiaritmiás hatására utalnak [Circulation, 79, 1257-1263 (1989)]. Az antiaritmikumként történő széles körű felhasználást azonban gátolja, hogy a hatás gyenge és vérnyomáscsökkentő, és szaluretikus hatás kíséri, amely mellékhatások a szívritmuszavar kezelése során károsak lehetnek.
Az amilorid antiaritmiás hatását izolált állati szíven végzett kísérletek is igzolták [Eur. Heart J. 9 (1. kiegészítő), 167 (1988)]. így például patkányszíven kimutatták, hogy a mesterségesen kiváltott kamrafibriláció amiloriddal teljesen elnyomható. Ebben a modellben az amiloridnál hatékonyabbnak bizonyult a fent említett etil-izopropil-amilorid.
A 3 780 027 számú USA-beli szabadalmi leírás acil-guanidin-származékokat ismertet, amelyek szerkezetileg hasonlítanak az (I) általános képletü vegyületekhez. Az új (I) általános képletü vegyületekhez viszonyított lényeges különbség, hogy triszubsztituált benzoilguanidin-származékokról van szó, amelyek a kereskedelmi forgalomban kapható diuretikumokból, így a bumetanidból és furoszemidből vezethetők le, és a kívánt szalidiuretikus hatás szempontjából fontos aminocsoportot hordoznak a karbonil-guanidin-csoporttól számolt 2. vagy 3. pozícióban. Ennek megfelelően ezek a vegyületek erős szalidiuretikus hatással rendelkeznek.
A 91 416 499 számú európai szabadalmi bejelentésben olyan benzoil-guanidin-származékokat igényelnek, amelyek az R(2) szubsztituensnek megfelelő pozícióban SOn-csoportot hordoznak. Ezek a vegyületek csak antiaritmiás hatással rendelkeznek.
Meglepőnek minősül tehát az a tény, hogy az új vegyületek nem rendelkeznek a káros szalidiuretikus hatással, de erős antiaritmiás hatást mutatnak, például oxigénhiány esetében. Az új vegyületek farmakológiai tulajdonságuk alapján antiaritmiás gyógyszerként kardioprotektív hatású komponensekkel felhasználhatók az infarktus megelőzésére és kezelésére, valamint az angina pectoris kezelésére, amelynek során megelőzés formájában gátolják vagy erősen csökkentik az iszkémiás károk, elsősorban az iszkémiásan indukált szívaritmia esetén jelentkező patofiziológiás folyamatokat. A patológiás, hipoxiás és iszkémiás állapotokkal szemben gyakorolt védőhatásuk miatt az (I) általános képletü vegyületek a celluláris Na+/H+ kicserélődési mechanizmusra gyakorolt gátlás
HU 215 851 Β következtében gyógyszerként alkalmazhatók az iszkémia által kiváltott akut vagy krónikus károk, valamint az ezen keresztül primer vagy szekunder indukált betegségek kezelésére. Ezen belül felhasználhatók műtéti beavatkozások során, például szervátültetés esetén, amikor is a vegyületek felhasználhatók a szervnek a donorban vagy az eltávolítás során történő védelmére, a kivett szervnek a védelmére, például fiziológiás fürdőfolyadékkal történő kezeléssel vagy ilyenben történő tárolással, valamint a befogadó szervezetbe történő átvitel során. Az új hatóanyagok értékes védőhatással rendelkeznek az érplasztikai műtétek során is, például szívműtétek vagy a perifériás ereken végzett műtétek esetében. Az iszkémiás eredetű károkkal szemben gyakorolt védőhatásuknak megfelelően a vegyületek gyógyszerként használhatók idegrendszeri, például központi idegrendszeri iszkémia kezelésére, például gutaütés vagy agyi ödéma esetében. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók továbbá különböző formájú sokkok, például allergiás, kardiogén, hipovolémiás és bakteriális sokk kezelésére.
További hatásként az (I) általános képletű vegyületek erősen gátolják a sejtek szaporodását, például a fibroblaszt sejtek szaporodását és a sima érizomsejtek szaporodását. Felhasználhatók tehát olyan betegségek terápiájában, amelyeket primer vagy szekunder okként a sejtszaporodás okoz, ezekre példaként említhető az ateroszklerózis, a diabetikus utókomplikációk, a rákos megbetegedések, a fibrotikus betegségek, így tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis, a szervi hipertrópia és hiperplázia, elsősorban a prosztata hiperplázia, illetve prosztata hipertrófia.
Az új vegyületek hatékonyan gátolják a celluláris nátrium-proton cserét, ami különböző betegségeknél (lényegi hipertónia, ateroszklerózis és diabetes) olyan sejtekben is megnő, amelyek könnyen mérhetők, például az eritrocitákban, trombocitákban vagy leukocitákban. Az új vegyületek ezért előnyösen alkalmazhatók egyszerű, tudományos eszközként, például diagnosztikumként a hipertónia bizonyos formáinak meghatározására és megkülönböztetésére, valamint az ateroszklerózis, a diabetes, a proliferatikus betegségek meghatározására. Az (I) általános képletű vegyületek emellett felhasználhatók a magas vérnyomás, például a lényegi hipertónia kialakulásának megakadályozására.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállítása során úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol
R(l)-R(2) jelentése a fenti,
X jelentése nukleofil reakcióval könnyen helyettesíthető lehasadó csoport, guanidinnal reagáltatunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben farmakológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk.
A (II) általános képletű vegyületek olyan aktivált sav származékai, ahol
X jelentése alkoxicsoport, így metoxicsoport, fenoxicsoport, fenil-tio-csoport, metil-tio-csoport, 2-piridil-tio-csoport, nitrogéntartalmú heterociklikus csoport, előnyösen 1-imidazolilcsoport, előállíthatok a szokásos módon a megfelelő karbonsavkloridból (X helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyület), amely utóbbi szintén ismert módon a megfelelő karbonsavból (X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület) például tionil-kloriddal nyerhető.
A (II) általános képletű karbonsav-kloridok (X jelentése klóratom) mellett más (II) általános képletű aktivált savszármazékok is előállíthatok a szokásos módon a megfelelő benzoesav-származékból (X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület). Ezekre példaként említhető a (II) általános képletű metil-észter, ahol
X jelentése metoxicsoport, amely metanolban gáz-halmazállapotú hidrogén-kloriddal kezelve állítható elő, a (II) általános képletű imidazolid (X jelentése 1-imidazolil-csoport), amely karbonildiimidazollal állítható elő [Staab: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1,351-367 (1962)], a (II) általános képletű vegyes anhidrid, amely C1-COOC2H5 vagy tozil-klorid segítségével állítható elő trietil-amin jelenlétében inért oldószerben, valamint a benzoesav diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) előállított aktivált származékai. A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékok előállításához alkalmazható különböző módszerek megtalálhatók J. March: Advanced Organic Chemistry, Harmadik Edition [John Wiley and Sons, (1985)] 350. oldalán.
A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazék (III) képletű guanidinnal történő reagáltatását a szokásos módon protikus vagy aprotikus, poláros, inért, szerves oldószerben végezzük. Ennek során benzoesav-metil-észter (X jelentése metoxicsoport) esetén előnyösen alkalmazható a metanol vagy tetrahidrofürán 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A legtöbb esetben a (II) általános képletű vegyületet bázis formájú guanidinnal reagáltatjuk előnyösen aprotikus, inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy dioxánban. Oldószerként alkalmazható továbbá a víz is.
X helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek esetében előnyösen savmegkötő szer, például feleslegben alkalmazott guanidin jelenlétében dolgozunk a hidrogén-halogenid megkötése érdekében.
A kiindulási anyagként alkalmazható (II) általános képletű benzoesav-származékok egy része és a (III) képletű guanidin ismert. Az új (II) általános képletű vegyületek irodalomban ismert eljárásokkal előállíthatok. Ennek során például úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű benzoesav-metil-észtert, ahol
R( 1) és R(2) jelentése a fenti, közelebbről
R(3) és R(4) jelentése hidrogénatom, és
X jelentése például metoxicsoport, dikarbonsavanhidriddel, például glutársavanhidriddel vagy borostyánkősavanhidriddel olyan (IV) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol
R(l) vagy R(2) (a) általános képletű ciklikus imidcsoportot jelentenek, ahol n értéke 3-6.
Az (a) általános képletű csoportot hordozó (IV) általános képletű imidszármazékot ezután nátrium-boranáttal és bór-trifluorid-éteráttal (b) általános képletű csopor3
HU 215 851 Β tót tartalmazó (IV) általános képletű benzoesav-metilészterré alakítunk. Ez guanidinnal közvetlenül (I) általános képletű vegyületté reagáltatható.
Az (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok általában gyenge bázisok, és sóképzés közben savakat körnek meg. Savaddíciós sóként előnyösen alkalmazhatók a farmakológiailag felhasználható savakkal képzett sók, például a halogenidek, elsősorban hidrokloridok, laktátok, szulfátok, cifrátok, tartarátok, acetátok, foszfátok, metilszulfonátok, és p-toluolszulfonátok.
Az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazhatók orálisan, parenterálisan, intravénásán, rektálisan vagy inhaláció útján, amikor is az előnyös adagolási módot a betegség megjelenési formájától függően határozzuk meg. Az (I) általános képletű vegyületeket különböző gyógyszerészeti segédanyagokkal és adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítjuk, és ilyen formában a humán és állatgyógyászatban alkalmazzuk.
Az adott gyógyszerkészítmény előállításához szükséges hordozóanyagok és segédanyagok szakember számára ismertek. Példaként említhetők az oldószerek, gélképzők, szuppozitórium alapanyagok, tablettázási segédanyagok és más hordozóanyagok, továbbá antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habzásgátlók, ízjavító anyagok, konzerválószerek, oldásközvetítők és színezékek.
Az orális adagolás esetén a hatóanyagot a hordozóanyaggal és megfelelő adalékanyagokkal, így stabilizátorral vagy inért hígítóanyaggal keveijük, és a szokásos módon a megfelelő készítménnyé alakítjuk, amelyre példaként említhető a tabletta, drazsé, kapszula, vizes, alkoholos vagy olajos oldat. Inért hordozóanyagként alkalmazható például gumiarábikum, magnézium-szilikát, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, elsősorban kukoricakeményítő. A készítmény előállítható például száraz vagy nedves granulálással. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazhatók például növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
Szubkután vagy intravénás adagoláshoz a hatóanyagot adott esetben a szokásos segédanyagok, így oldásközvetítők, emulgeátorok vagy további adalékanyagok alkalmazásával oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként alkalmazható például víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkohol, így etanol, propanol, glicerin, valamint cukoroldat, így glükóz vagy mannitoldat, valamint ezek elegyei.
Aeroszol- vagy spray-készítmény előállításához alkalmazhatók a hatóanyagok oldatai, szuszpenziói vagy emulziói, amelyeket gyógyszerészeiben alkalmazható oldószerrel, így etanollal vagy vízzel, vagy ezek elegyével állítunk elő. A készítmény igény szerint további gyógyszerészeti segédanyagokat tartalmazhat, így tenzideket, emulgeátorokat, stabilizátorokat, valamint hajtógázt. Az ilyen készítmény hatóanyagtartalma általában mintegy 0,1-10 tömeg%, előnyösen mintegy 0,3-3 tömeg%.
Az (I) általános képletű hatóanyag dózisa és az adagolás gyakorisága az alkalmazott vegyület hatékonyságától és hatástartamától, valamint a kezelt betegség típusától és súlyosságától, a kezelt beteg nemétől, korától, testtömegétől és egyedi tulajdonságaitól függAz (I) általános képletű vegyületek napi dózisa általában mintegy 75 kg testtömegű betegre számolva legalább 0,001 mg/kg, előnyösen 0,01-10 mg/kg, elsősorban mg/kg testtömeg. A betegség akut kitörése esetén, így közvetlen a szívinfarktus után alkalmazhatók ennél nagyobb és sűrűbb dózisok is, például napi négy dózis. Az intenzív állomáson lévő infarktusos betegnél (iv.) adagolás esetén szükség lehet akár 100 mg/napi dózisra is.
Kísérleti rész
Általános előírás az X helyén metoxicsoportot tartalmazó (11) általános képletű vegyületek (1) általános képletű benzoil-guanidin-hidrokloriddá történő átalakítására (A előírás)
0,02 mól (II) általános képletű metil-észtert 50 ml metanolban oldunk, és védőgáz-atmoszférában (argon) 3,6 g guanidinnal (szabad bázis) elegyítjük. A reakcióelegyet 12 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert vákuumban bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. Metilén-kloriddal extraháljuk, az oldószert eltávolítjuk, és az olajos maradékot metanolos sósavban oldjuk, és éterrel kicsapjuk. A kapott olajat Kiesel-gélen metilén-klorid/metanol 20:1 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk.
Általános előírás (1) általános képletű benzoilguanidin-származékok előállítására (11) általános képletű benzoesav-származékból (Xjelentése hidroxilcsoport) kiindulva (B előírás)
0,01 mól (II) általános képletű benzoesav-származékot (X jelentése hidroxilcsoport) 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, illetve szuszpendálunk, majd 1,78 g (0,011 mól) karbonil-diimidazollal elegyítjük.
órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2,95 g (0,05 mól) guanidint adunk a reakcióelegyhez. Egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd a tetrahidrofüránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk (forgó vákuumbepárló), a maradékot vízzel elegyítjük, 2n sósavval pH=6-7 értékre állítjuk, és a megfelelő benzoilguanidin-származékot szüljük.
A kapott benzoil-guanidin-származék vizes vagy metanolos sósavval vagy más farmakológiailag alkalmazható savval a megfelelő sóvá alakítható.
0,05 mól (a) általános képletű csoportot hordozó (IV) általános képletű ciklikus imidszármazékot 50 ml diglimben oldunk, és 14,1 ml (0,1144 mól) BF3Et2O eleggyel elegyítjük. A reakcióelegyet 0-5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd 5 °C alatti hőmérsékleten 4,3 g (0,1144 mól) NaBH4-t adunk hozzá, és 6 órán keresztül 5 °C alatti hőmérsékleten kevertetjük. Ezután jeges vízre öntjük, a kiváló olajat dekantáljuk, etil-acetátban felvesszük, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A kapott termék általában további tisztítás nélkül (I) általános képletű acil-guanidinszármazékká alakítható.
Általános előírás (a) általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű ciklikus imidszármazékok előállítására (b) általános képletű csoportot tartalmazó megfelelő ciklikus aminokból kiindulva
HU 215 851 Β
0,1 mól (b) általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű ciklikus amint és 0,3 mól dikarbonsavanhidridet, így borostyánkősavanhidridet vagy glutársavanhidridet 180 °C hőmérsékleten összeolvasztunk, és 10 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ez után metanolban felvesszük, és vízzel elkeveijük. A kristályos terméket szüljük, és etanolból átkristályosítjuk.
1. példa
4-Fenoxi-3-pirrolidino-benzoil-guanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 4-fenoxi-3-pirrolidinobenzoesav-metil-észterból és guanidinből állítjuk elő. Olvadáspont 225-227 °C. MS: M(+)=324 (számolt móltömeg 324,37), A előírás.
2. példa
4-Metil-3-pirrolidino-benzoil-guanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 4-metil-3-pirrolidino-benzoil-benzoesav-metil-észterből és guanidinből állítjuk elő, A előírás. Olvadáspont: 235-238 °C. MS: M(+)=226 (számolt móltömeg 226,67).
3. példa
4-Klór-3-(etil-amino)-benzoil-guanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 4-klór-3-etil-amino-benzoesav-metil-észterből és guanidinből állítjuk elő, A előírás. Olvadáspont: 196-198 °C. MS: M(+)=240 (számolt móltömeg 240,69).
4. példa
4-Fenoxi-3-propil-amino-benzoil-guanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 4-fenoxi-3-(propil-amino)benzoésav-metil-észterből és guanidinből állítjuk elő, A előírás. Olvadáspont: 221-223 °C. MS: M(+)=312 (számolt móltömeg 312,36).
5. példa
4-Klór-3-pirrolidino-benzoil-guanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 4-klór-3-pirrolidinobenzoesav-metil-észterből és guanidinből állítjuk elő, A előírás. Olvadáspont: 268-270 °C. MS: M(+)=358 (számolt móltömeg 266,73).
6. példa
4-Metoxi-3-(propil-amino)-benzoil-guanidinhidroklorid
A cím szerinti vegyületet 4-metoxi-3-N-(propilamino)-benzoesav-metil-észterból és guanidinből állítjuk elő, A előírás. Olvadáspont: 231-222 °C. MS: M(+)=250 (számolt móltömeg 250,30).
7. példa
4-Klór-3-(benzil-amino)-benzoil-guanidinhidroklorid
A cím szerinti vegyületet 4-klór-3-N-(benzil-amino)benzoesav-metil-észterből és guanidinből állítjuk elő, A előírás. Olvadáspont: 91-93 °C. MS: M(+)=302 (számolt móltömeg 302,76).
8. példa
4-(2-Klór-fenoxi)-3-pirrolidino-benzoilguan idin-h idroklorid A cím szerinti vegyületet 4-(2-klór-fenoxi)-3-pirrolidino-benzoesav-metil-észterből és guanidinből állítjuk elő, A előírás. Olvadáspont: 121 °C. MS: M(+)=358 (számolt móltömeg 358,82).
9. példa
4-(2,3-Diklór-fenoxi)-3-pirrolidino-benzoilguanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 4-(2,3-diklór-fenoxi)-3pirrolidino-benzoesav-metil-észterből és guanidinből állítjuk elő, A előírás. Olvadáspont: 169-170 °C. MS: M(+)=391 (számolt móltömeg 393,27).
10. példa
4-(2-Metil-fenoxi)-3-pirrolidino-benzoilguanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 4-(2-metil-fenoxi)-3-pirrolidino-benzoesav-metil-észterből és guanidinből állítjuk elő, A előírás. Olvadáspont: 185-200 °C. MS: M(+)=338 (számolt móltömeg 338,4).
11. példa
4-(4-Klór-fenoxi)-3-pirrolidino-benzoilguanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 4-(4-klór-fenoxi)-3-pirrolidino-benzoesav-metil-észterből és guanidinből állítjuk elő, A előírás. Olvadáspont: 120-135 °C. MS: M(+)=358 (számolt móltömeg 358,82).
12. példa
4-(2-Metoxi-fenoxi)-3-pirrolidino-benzoilguanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 4-(2-metoxi-fenoxi)-3-pirrolidino-benzoesav-metil-észterből és guanidinből állítjuk elő, A előírás. Olvadáspont: 180-195 °C. MS: M(+)=354 (számolt móltömeg 354,4).
13. példa
4-Klör-3-piperidino-benzoil-guanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 4-klór-3-piperidino-benzoesav-metil-észterből és guanidinből állítjuk elő, A előírás. Olvadáspont: 210-212 °C. MS: M(+)=280 (számolt móltömeg 280,76).
14. példa
4-Metil-3-piperidino-benzoil-guanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 4-metil-3-N-piperidinobenzoesav-metil-észterből és guanidinből állítjuk elő, A előírás. Olvadáspont: 160-162 °C. MS: M(+)=260 (számolt móltömeg 260,33).
15. példa
4-Klór-3-pentil-amino-benzoil-guanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 4-klór-3-N-pentil-aminobenzoesav-metil-észterből és guanidinből állítjuk elő,
HU 215 851 Β
A előírás. Olvadáspont: 80-82 °C. MS: M(+)=282 (számolt móltömeg 282,77).
16. példa
4-(Dimetil-amino)-benzoil-guanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 4-(dimetil-amino)-benzoesavból és guanidinból állítjuk elő, B előírás, színtelen kristályok. Olvadáspont: >285 °C.
17. példa
4-Piperidino-benzoil-guanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 4-piperidino-benzoesavból és guanidinból állítjuk elő, B előírás, színtelen kristályok. Olvadáspont: 189 °C.
18. példa
3- Klór-4-piperidino-benzoil-guanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 3-klór-4-piperidino-benzoesavból és guanidinból állítjuk elő, B előírás, színtelen kristályok. Olvadáspont: 155 °C.
19. példa
4- [N-Metil-N-(2-fenil-etil)-amino]-benzoilguanidin-acetát
A cím szerinti vegyületet 4-N-metil-N-(2-feniletil)-amino-benzoesavból és guanidinból állítjuk elő, B előírás, színtelen kristályok. Olvadáspont: 173 °C.
Farmakológiai adatok
Koronáriás ligatúrával rendelkező narkotizált patkányok vizsgálata
a) Módszer
Hím Sprague Dawley-patkányokat 100 mg/kg (ip.) tiopentál-nátriummal narkotizálunk. A mellkas felnyitása és kitámasztása után hozzáférést biztosítunk a bal koronár artériához, és ott egy autraumás tűvel egy selyemszálat fűzünk be a bal koronár artériába. 10 perces kiegyenlítési periódus után (iv.) adagoljuk a vizsgált hatóanyagot, és 5 perc elteltével a koronár artériát a selyemszállal elzárjuk. A ventrikuláris extraszisztólát, a ventrikuláris tachiarrhytmiát, valamint a kamrafibrillációt a Lambeth-konvenció (London, 1987) iránymutatásai szerint mérjük. A vizsgált hatóanyagot DMSO/konyhasóoldatban adagoljuk, ahol az oldat 1 térfogat% DMSO-t tartalmaz. A kontrolikísérletben az állatokat csak oldószerrel kezeljük. Az adagolt oldószertérfogat mindkét esetben 1 ml/kg.
b) Eredmények
A 8. példa szerinti hatóanyagot 1 mg/kg dózisban adagoltuk. A ventrikuláris tachiarrhytmia időtartama 4±2 másodperc (n=6), a kezeletlen kontrollállatnál ugyanez az érték 41 ± 19 másodperc (n=4).

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletü aminoszubsztituált benzoil-guanidin-származékok és ezek farmakológiailag alkalmazható sói előállítására, a képletben R(l) vagy R(2) jelentése -NR(3)R(4) általános képletü aminocsoport, ahol
    R(3) és R(4) jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)p-fenil-csoport, ahol p értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, vagy
    R(3) és R(4) együtt egyenes vagy elágazó szénláncú 3-6 szénatomos alkiléncsoportot képeznek, ahol egy -CH2- csoport helyett oxigénatom, kénatom vagy -NH- csoport állhat,
    R(l) vagy R(2) közül a másik jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy fenoxicsoport, amely fenilcsoportján adott esetben egy vagy két szubsztituenssel, nevezetesen metilcsoporttal, metoxicsoporttal, fluoratommal és/vagy klóratommal szubsztituálva lehet, ahol kivételt képez a 4-amino-benzoil-guanidin, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyületet (III) képletü guanidinnel reagáltatunk, a képletben R(l) és R(2) jelentése a fenti,
    X jelentése nukleofil reakcióval könnyen helyettesíthető lehasadó csoport, és a kapott vegyületet kívánt esetben farmakológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü benzoil-guanidin-származékok előállítására, amelyek képletében
    R(l) vagy R(2) jelentése -NR(3)R(4) általános képletü aminocsoport, ahol
    R(3) és R(4) jelentése együtt -(CH2)n- képletü alkiléncsoport, ahol n értéke 4-5,
    R( 1) vagy R(2) közül a másik jelentése klóratom vagy fenoxicsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletü benzoil-guanidin-származékok szűkebb körét képező
  4. 4-klór-3-pirrolidino-benzoil-guanidin,
    4-metil-3-pirrolidino-benzoil-guanidin,
    4-klór-3-piperidino-benzoil-guanidin,
    4-metil-3-piperidino-benzoil-guanidin,
    4-fenoxi-3-pirrolidino-benzoil-guanidin, valamint
    4-(2-klór-fenoxi)-3-pirrolidino-benzoil-guanidin vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    4. (I) általános képletü aminoszubsztituált benzoilguanidin-származékok és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben
    R(l) vagy R(2) jelentése -NR(3)R(4) általános képletü aminocsoport, ahol
    R(3) és R(4) jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)p-fenil-csoport, ahol p értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, vagy
    R(3) és R(4) együtt egyenes vagy elágazó szénláncú 3-6 szénatomos alkiléncsoportot képeznek,
    HU 215 851 Β ahol egy -CH2- csoport helyett oxigénatom, kénatom vagy -NH- csoport állhat,
    R(l) vagy R(2) közül a másik jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy fenoxicsoport, amely fenilcsoportján adott esetben egy vagy két szubsztituenssel, nevezetesen metilcsoporttal, metoxicsoporttal, fluoratommal és/vagy klóratommal szubsztituálva lehet, ahol kivételt képez a 4-amino-benzoil-guanidin.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben
    R(l) vagy R(2) jelentése -NR(3)R(4) általános képletű aminocsoport, ahol
    R(3) és R(4) jelentése együtt -(CH2)n- képletű alkiléncsoport, ahol n értéke 4-5,
    R( 1) vagy R(2) közül a másik jelentése klóratom vagy fenoxicsoport.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok szűkebb körét képező
    4-klór-3-pirrolidino-benzoil-guanidin,
    4-metil-3-pirrolidino-benzoil-guanidin,
    4-klór-3-piperidino-benzoil-guanidin,
    4-metil-3-piperidino-benzoil-guanidin,
    4-fenoxi-3-pirrolidino-benzoil-guanidin, valamint
    4-(2-klór-fenoxi)-3-pirrolidino-benzoil-guanidin vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sói.
  7. 7. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a 4. igénypont szerinti (I) általános képletű aminoszubsztituált benzoil-guanidin-származékot vagy annak farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza, a képletben R(l) vagy R(2) jelentése a 4. igénypontban megadott gyógyszerészeti hordozóanyag és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyag mellett.
  8. 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű aminoszubsztituált benzoilguanidin-származékot vagy annak farmakológiailag alkalmazható sóját, a képletben R(l) és R(2) jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti hordozóanyaggal és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU9300368A 1992-02-15 1993-02-12 Eljárás aminoszubsztituált benzoil-guanidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU215851B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4204577 1992-02-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9300368D0 HU9300368D0 (en) 1993-04-28
HUT63379A HUT63379A (en) 1993-08-30
HU215851B true HU215851B (hu) 2000-06-28

Family

ID=6451809

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300368A HU215851B (hu) 1992-02-15 1993-02-12 Eljárás aminoszubsztituált benzoil-guanidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5364868A (hu)
EP (1) EP0556672B1 (hu)
JP (1) JP3321473B2 (hu)
KR (1) KR100275603B1 (hu)
AT (1) ATE156485T1 (hu)
AU (1) AU658261B2 (hu)
CA (1) CA2089442C (hu)
CZ (1) CZ284456B6 (hu)
DE (1) DE59307039D1 (hu)
DK (1) DK0556672T3 (hu)
ES (1) ES2104971T3 (hu)
FI (1) FI930603A (hu)
GR (1) GR3024731T3 (hu)
HU (1) HU215851B (hu)
IL (1) IL104715A (hu)
MA (1) MA22798A1 (hu)
MX (1) MX9300784A (hu)
NO (1) NO302029B1 (hu)
NZ (1) NZ245896A (hu)
PH (1) PH30940A (hu)
RO (1) RO114131B1 (hu)
RU (1) RU2085555C1 (hu)
TW (1) TW224455B (hu)
ZA (1) ZA93986B (hu)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW250479B (hu) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
ATE157351T1 (de) * 1993-02-20 1997-09-15 Hoechst Ag Substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, als inhibitoren des zellulären na+/h+-austauschs oder als diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
US6190894B1 (en) 1993-03-19 2001-02-20 The Regents Of The University Of California Method and compositions for disrupting the epithelial barrier function
US6169107B1 (en) 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4337611A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
TW415937B (en) * 1994-01-25 2000-12-21 Hoechst Ag Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4430213A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Arylbenzoylguanidine
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE4430916A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4432101A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4441880A1 (de) * 1994-11-24 1996-05-30 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
TW372967B (en) * 1994-12-27 1999-11-01 Kanebo Ltd 1,4 benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
DE19527305A1 (de) * 1995-07-26 1997-01-30 Hoechst Ag Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0765868A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarhythmika oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
CA2283404A1 (en) * 1997-03-06 1998-09-11 Jun Sasamori Cycloalka¬b|pyridine-3-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same, and drugs containing the same
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
DE19738604A1 (de) 1997-09-04 1999-03-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe
DE19919349A1 (de) * 1999-04-28 2000-11-02 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Benzoylguanidinderivates
FR2842804B1 (fr) 2002-07-29 2004-09-03 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861071B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl) methyl]benzamide, leur prepartation et leur application en therapeutique
FR2906251B1 (fr) 2006-09-22 2008-11-07 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3006913A (en) * 1959-06-10 1961-10-31 Ciba Pharm Prod Inc Process for preparing (n,n-alkylene-imino)-lower alkyl-guanidines
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
US3968243A (en) * 1970-06-05 1976-07-06 Burroughs Wellcome Co. Substituted guanidine compounds in the treating of arrythmias
DE2931735A1 (de) * 1979-08-04 1981-02-19 Beiersdorf Ag Neue substituierte phenylacetylguanidine und verfahren zu ihrer herstellung
DE3360148D1 (en) * 1982-02-10 1985-06-05 Beecham Group Plc Guanidine derivatives
US5190976A (en) * 1986-07-10 1993-03-02 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And University Of Oregon N,N'-disubstituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
US5006523A (en) * 1989-10-26 1991-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antiarrhythmic agents: aryl cyanoguanidine potassium channel blockers
ATE158278T1 (de) * 1992-02-15 1997-10-15 Hoechst Ag Ortho-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
DK0556674T3 (da) * 1992-02-15 1996-10-14 Hoechst Ag 3,5-Substituerede benzoylguanidiner med antiarytmisk virkning og inhiberende virkning på celleproliferation
DK0603650T3 (da) * 1992-12-16 1997-10-20 Hoechst Ag 3,5-Substituerede aminobenzoylguanidiner, fremgangsmåde til deres freemstilling, deres anvendelse som lægemiddel eller diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf.

Also Published As

Publication number Publication date
IL104715A (en) 1998-02-08
KR930017868A (ko) 1993-09-20
AU3301393A (en) 1993-08-19
PH30940A (en) 1997-12-23
EP0556672A1 (de) 1993-08-25
ZA93986B (en) 1993-09-20
DK0556672T3 (da) 1998-03-02
NO930512L (no) 1993-08-16
FI930603A (fi) 1993-08-16
NZ245896A (en) 1995-04-27
RO114131B1 (ro) 1999-01-29
FI930603A0 (fi) 1993-02-11
IL104715A0 (en) 1993-06-10
DE59307039D1 (de) 1997-09-11
US5364868A (en) 1994-11-15
HUT63379A (en) 1993-08-30
NO930512D0 (no) 1993-02-12
GR3024731T3 (en) 1997-12-31
KR100275603B1 (ko) 2000-12-15
CZ403392A3 (en) 1993-12-15
NO302029B1 (no) 1998-01-12
RU2085555C1 (ru) 1997-07-27
AU658261B2 (en) 1995-04-06
EP0556672B1 (de) 1997-08-06
JPH0641049A (ja) 1994-02-15
TW224455B (hu) 1994-06-01
CA2089442C (en) 2005-08-23
ATE156485T1 (de) 1997-08-15
CA2089442A1 (en) 1993-08-16
CZ284456B6 (cs) 1998-12-16
ES2104971T3 (es) 1997-10-16
HU9300368D0 (en) 1993-04-28
JP3321473B2 (ja) 2002-09-03
MA22798A1 (fr) 1993-10-01
MX9300784A (es) 1993-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU215851B (hu) Eljárás aminoszubsztituált benzoil-guanidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
FI112076B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten orto-substituoitujen bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi
JP3523284B2 (ja) ３，５−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬
JP3490739B2 (ja) ３，４，５−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法ならびにそれらを含有する医薬
KR100360127B1 (ko) 치환된1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀리노일구아니딘,1,1-디옥소-2h-1,2-벤조티아지노일구아니딘및이들을함유하는약제
HU221506B (en) Process for the preparation of pharmaceutical compositions containing benzoylguanidie derivatives
FI106856B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisellä ryhmällä substituoitujen bentsoyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi
HU217635B (hu) Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH07304729A (ja) ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JP3875731B2 (ja) ３，５−置換されたアミノベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
HU220762B1 (hu) Aminosavval szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
RU2160727C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство
JPH0776566A (ja) 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
HU222401B1 (hu) (Alkil-benzoil)-guanidin-származékok és ezeket tartalmazó készítmények, eljárás ezek előállítására és alkalmazásuk
UA44237C2 (uk) Арилбензоїлгуанідини, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція
RU2160728C2 (ru) 4-амино-бензоилгуанидины, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования целлюлярного na+/h+-антипортера
RU2165412C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения
HU226462B1 (en) Substituted benzol-sulfonyl-ureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use
HU221851B1 (hu) Fluor-alkil-csoporttal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerként történő alkalmazásuk, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH08225514A (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
CN1036267C (zh) 氨基取代的苯甲酰胍的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee