KR20010081117A - 신규한 바이사이클릭 화합물 - Google Patents

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KR20010081117A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 바이사이클릭 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 고리, 이고;
R2는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고;
R3, R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R6및 R7은 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 방향족 고리 또는 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리이거나, R6과 R7은 인접한 Q2, N 및 Q3과 함께, 추가의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리를 형성하거나; Q1과 R6은 인접한 N 및 Q2와 함께, 추가의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리를 형성하고;
R8, R9및 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 방향족 고리 또는 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리이거나; R9와 R10은 인접한 질소와 함께, 추가의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리를 형성하고;
Q1은 치환되거나 치환되지 않은 메틸렌이 아닌, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬렌이고;
Q2및 Q3은 각각 독립적으로 단일 결합 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬렌이고;
Q4는 단일 결합, 카보닐, 옥심, 산소 원자상에 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알케닐, 아르알킬 또는 아릴 라디칼을 갖는 옥심 O-에테르, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬렌이고;
Q5는 단일 결합 또는 카보닐이고;
x는 0 내지 2의 정수이나,
단, R1이 -COOC2H5인 경우,는가 아니다.
상기 화합물은 N-마이리스토일트랜스퍼라제 저해 활성 및 항진균 활성을 갖는다.

Description

신규한 바이사이클릭 화합물{NOVEL BICYCLIC COMPOUNDS}
NMT는 세포질 지방산 마이리스테이트를 마이리스토일 CoA로부터 진핵 세포 단백질의 N-말단 글리신으로 전달하는 효소이다. 진균류 성장에 필수적인 다수의 G-단백질, 즉 Gpa1, Arf1, Arf2 및 Vps15의 N-마이리스토일화는 효모균(Saccharomyces cerevisiae)에서 그들의 작용에 필요 불가결한 것으로 보고되었다(참조: K. J. Lodge 등, Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 91, pp. 12008-12012, 1994; D. R. Johnson 등, Annu. Rev. Biochem., Vol. 63, pp. 869-914; Stearns T. et al., Mol. Cell Biol., Vol. 10, pp. 6690-6699, 1990; P. K. Harman 등, Cell, Vol. 64, pp. 425-437, 1991). 또한, 유전자 연구에서는 이러한 효소가 의학적으로 중요한 병원성 진균류를 비롯한 진균류의 생존에 필수적임이 증명되었다. 예를 들면, 효모에서 효소의 필수성은 두로니오(Robert J. Duronio) 등에 의해 보고되었고(참조: Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 89, pp. 4129-4133, 1992), 칸디다균(Candida albicans)에서의 필수성은 웨이버그(Robin A. Weiberg) 등에 의해 보고되었고(참조: Molecular Microbiology, Vol. 16, pp. 241-250, 1995), 크립토콕커스 네오포르만즈(Cryptococcus neoformans)에서의 필수성은 로지(K. L. Lodge) 등에 의해 보고되었다(참조: Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 91, pp. 12008-12012, 1994). 결국, NMT는 살진균제의 개발을 위한 목표물인 것으로 간주된다. 본 발명에 따라서, 화학식 I의 바이사이클릭 화합물이 NMT 저해 활성 및 항진균 활성을 나타냄이 밝혀졌다.
발명의 요약
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 바이사이클릭 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 고리, 이고;
R2는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고;
R3, R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R6및 R7은 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 방향족 고리 또는 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리이거나, R6과 R7은 인접한 Q2, N 및 Q3과 함께, 추가의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리를 형성하거나; Q1과 R6은 인접한 N 및 Q2와 함께, 추가의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리를 형성하고;
R8, R9및 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 방향족 고리 또는 헤테로 원자(들)를 함유할 수있는 지방족 고리이거나; R9와 R10은 인접한 질소와 함께, 추가의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리를 형성하고;
Q1은 치환되거나 치환되지 않은 메틸렌이 아닌, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬렌이고;
Q2및 Q3은 각각 독립적으로 단일 결합 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬렌이고;
Q4는 단일 결합, 카보닐, 옥심, 산소 원자상에 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알케닐, 아르알킬 또는 아릴 라디칼을 갖는 옥심 O-에테르, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬렌이고;
Q5는 단일 결합 또는 카보닐이고;
x는 0 내지 2의 정수이나,
단, R1이 -COOC2H5인 경우,는가 아니다.
본 발명은 N-마이리스토일트랜스퍼라제(이후 NMT라 칭함) 저해 활성 및 항진균 활성을 갖는 신규한 바이사이클릭 화합물, 이를 제조하는 방법, 이러한 화합물의 의학적 치료법에서의 용도, 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
달리 언급되지 않으면, 하기 정의들은 예시를 위해 제시되고 본원을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어들의 의미 및 범주를 정의한다.
본원에서, "헤테로사이클릭 고리"라는 용어는 하나 이상의 헤테로원자(들), 예를 들면 N, S 및 O를 함유하는 3 내지 10원 고리 라디칼을 나타내기 위해 사용된다.
"저급"이라는 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자(들)로 이루어진 라디칼을 나타내기 위해 사용된다.
"알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
"알케닐"이라는 용어는 탄소수 3 내지 5의 분지쇄 또는 직쇄 일가 불포화 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
"아르알킬"이라는 용어는 독립적으로 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐 등으로 임의로 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-치환된 페닐 또는 나프틸과 같은 일가 탄소환 방향족 라디칼을 갖는, 탄소수 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3의 분지쇄 또는 직쇄 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 6의 일가 탄소환 라디칼을 나타낸다.
"사이클로알킬알킬"이라는 용어는 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 6의 일가 탄소환 라디칼을 갖는, 탄소수 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄 일가 포화 지방족 탄소 라디칼을 나타낸다.
"방향족 고리"라는 용어는 일가의 5 내지 10원 방향족 탄화수소 라디칼, 즉"아릴" 또는 헤테로 방향족 라디칼을 나타낸다.
"지방족 고리"라는 용어는 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 6의 일가 탄소환 라디칼을 나타낸다.
"헤테로 원자"라는 용어는 N, O 및 S를 나타낸다.
"저급 알킬렌"이라는 용어는 탄소수 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
"할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
"아실"이라는 용어는 할로겐, 상기 정의된 헤테로사이클릭 고리, 상기 정의된 저급 알킬, 상기 정의된 아르알킬, 상기 정의된 사이클로알킬, 상기 정의된 사이클로알킬알킬 또는 상기 정의된 방향족 고리를 갖는 일가 카보닐 라디칼을 나타낸다.
"아실옥시"라는 용어는 상기 정의된 아실 라디칼을 갖는 일가의 옥시-라디칼을 나타낸다.
"알콕시"라는 용어는 기 -O-R'를 나타내고, 여기서 R'는 알킬이다.
본 발명은 또한 진균증의 예방 및/또는 치료에서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 정의된 화학식 I의 각 기들은 하기에서 더욱 상세히 설명된다.
바람직한 양태에서, R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭고리,
이고, 여기서 R8, R9및 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 방향족 고리 또는 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리이거나, R9및 R10은 인접한 질소와 함께, 추가의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리를 형성하고, Q4는 단일 결합, 카보닐, 옥심, 산소 원자상에 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알케닐, 아르알킬 또는 아릴 라디칼을 갖는 옥심 O-에테르, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬렌이고, Q5는 단일 결합 또는 카보닐이고, x는 0 내지 2의 정수이다.
상기 R1의 정의에서, "헤테로사이클릭 고리"라는 용어는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로 원자(들), 예를 들면 N, S 및 O를 함유하는 3 내지 10원 고리를 의미한다. 더욱 바람직하게는, "치환되지 않은 헤테로사이클릭 고리"는 옥사졸릴, 티아졸릴, 4,5-디하이드로-옥사졸릴, 4,5-디하이드로-티아졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 등을 의미하고, 더욱 바람직하게는 옥사졸릴, 티아졸릴, 4,5-디하이드로-옥사졸릴 및 4,5-디하이드로-티아졸릴을 의미한다.
"치환된 헤테로사이클릭 고리"는 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 하이드록시메틸, 니트로, 시아노, 및 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬알킬, 아르알킬, 카바모일, 아실, 아실옥시, (헤테로사이클릭 고리)-카보닐 및 헤테로사이클릭 고리와 같은 하나 이상의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릭 고리를 의미한다. 바람직한 헤테로사이클릭 고리 치환기는 저급 알킬, 헤테로사이클릭 고리, 할로겐 또는 저급 알콕시카보닐로 임의로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, (저급 알킬)카바모일, 아릴카바모일, 헤테로사이클릭 고리, 사이클로알킬알킬 및 (헤테로사이클릭 고리)카보닐이다. "(헤테로사이클릭 고리)카보닐"이라는 용어는 고리에 하나 이상의 질소 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리에서 질소 원자에 결합된 일가 카보닐 라디칼을 나타내고, 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아르알킬, 저급 알콕시카보닐, 할로겐, 니트로, 시아노카바모일, 하이드록시 또는 아미노로 임의로 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐카보닐, 피페리디닐카보닐, 티아졸리디닐카보닐, 모르폴리노카보닐 및 옥사졸리디닐카보닐을 나타낸다. "치환된 헤테로사이클릭 고리"는 바람직하게는 저급 알콕시카보닐-옥사졸릴, 저급 알콕시카보닐-티아졸릴, 사이클로알킬알킬-저급-알콕시카보닐-옥사졸릴, (저급-알킬-피페라진-카보닐)-옥사졸릴, (저급-알킬카바모일)-옥사졸릴, (저급-알콕시카보닐-피페리딘-카보닐)-옥사졸릴, -[(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-카바모일]-옥사졸릴, (디플루오로페닐-카바모일)-옥사졸릴, (저급-알콕시카보닐-티아졸릴)-옥사졸릴, 사이클로알킬알킬-저급-알콕시카보닐-디하이드로-옥사졸릴, 사이클로알킬알킬-(저급-알킬-피페라진-카보닐)-디하이드로-옥사졸릴, (디플루오로-벤질)-(저급-알킬-피페라진-카보닐-디하이드로-옥사졸릴을 의미하고, 더욱 바람직하게는 4-에톡시카보닐-옥사졸릴, 4-에톡시카보닐-티아졸릴, 5-사이클로헥실메틸-4-에톡시카보닐-옥사졸릴, 4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-옥사졸릴, 4-(이소프로필카바모일)-옥사졸릴, 4-(3-에톡시카보닐-1-피페리딘-1-카보닐)-옥사졸릴, 4-[(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-카바모일]-옥사졸릴, 4-(2,4-디플루오로페닐-카바모일)-옥사졸릴, 4-(4-에톡시카보닐-티아졸-2-일)-옥사졸릴, 5-사이클로헥실메틸-4-에톡시카보닐-4,5-디하이드로-옥사졸릴, 5-사이클로헥실메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-4,5-디하이드로-옥사졸릴, 5-(디플루오로-벤질)-4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-4,5-디하이드로-옥사졸릴 등을 의미하고, 가장 바람직하게는 5-사이클로헥실메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-4,5-디하이드로-옥사졸릴, 및 5-(디플루오로-벤질)-4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-4,5-디하이드로-옥사졸릴을 의미한다.
"치환되거나 치환되지 않은 아미노"는 -NH2, 모노-저급-알킬-아미노, 모노-아릴-아미노, 모노-아르알킬-아미노, 모노-사이클로알킬-아미노, 모노-사이클로알킬알킬-아미노 및 디-저급-알킬-아미노를 의미한다.
라디칼 R1에서 R8, R9및 R10은 상기 언급된 의미를 갖고, 여기서 "치환되지않은 저급 알킬"은 탄소수 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 및 2급-부틸을 의미한다. "치환되지 않은 저급 알킬"은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3급-부틸 등을 의미한다.
"치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 라디칼, 예를 들면 F; Cl; Br; I; 하이드록시; 니트로; 시아노; 하이드록시메틸; 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노 및 치환되거나 치환되지 않은 아미노와 같은 하나 이상의 라디칼(들)로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알콕시; 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알콕시카보닐 및 치환되거나 치환되지 않은 아미노와 같은 하나 이상의 라디칼(들)로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알콕시카보닐; 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 아릴과 같은 하나 이상의 라디칼(들)로 치환되거나 치환되지 않은 아미노; 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 아릴과 같은 하나 이상의 라디칼(들)로 치환되거나 치환되지 않은 카바모일; 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알콕시카보닐 및 치환되거나 치환되지 않은 아미노와 같은 하나 이상의 라디칼(들)로 치환되거나 치환되지 않은 아실; 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알콕시카보닐 및 치환되거나 치환되지 않은 아미노와 같은 하나 이상의 라디칼(들)로 치환되거나 치환되지 않은 아실옥시; 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알콕시카보닐 및 치환되거나 치환되지 않은 아미노와 같은 하나 이상의 라디칼(들)로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 고리; 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 아릴로 치환되거나 치환되지 않은 이미노; 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 아릴로 치환되거나 치환되지 않은 아미디노; 및 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 아릴로 치환되거나 치환되지 않은 구아니디노와 같은 하나 이상의 라디칼, 바람직하게는 하이드록시, 아미노, 피리딜, Cl, F, 저급 알콕시카보닐, 모노-(저급 알킬)-아미노, 디-(저급 알킬)-아미노, 이미다졸릴, 카복시, 저급 알콕시 및 아미디노, 가장 바람직하게는 하이드록시 및 F로 독립적으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬을 의미한다. 가장 바람직하게는 "치환된 저급 알킬"은 하이드록시메틸, 2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸, 3-아미노-2,2-디메틸-에틸, 2-피리딜-에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 2-메톡시카보닐-에틸, 2-디메틸아미노-에틸, 피리딜메틸, 3-(이미다졸릴)프로필, 2-(이미다졸릴)에틸, 카복실메틸, 에톡실카보닐메틸, 아미디노 등이고, 더욱 바람직하게는 하이드록시메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다.
"치환되거나 치환되지 않은 아르알킬"은 일가의 탄소환 방향족 라디칼을 갖는, 직쇄 또는 분지쇄 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼, 즉 탄소수 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3의 저급 알킬 라디칼을 의미한다. 페닐, 나프틸과 같은 방향족 라디칼은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 카보닐, 시아노, 아실, 아실옥시, 카바모일 또는 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 메틸렌디옥시로 임의로 치환되고, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 모노- 및 디-(저급 알킬)페닐, 저급 알콕시페닐, 니트로페닐, 아미노페닐, 시아노페닐, 저급 알콕시카보닐페닐, 카바모일페닐, 하이드록시페닐, 아실페닐, 아실옥시페닐, 모노-, 디- 및 트리-플루오로페닐, 모노- 및 디-클로로페닐, 브로모페닐 및 요오도페닐이 있다. "치환되거나 치환되지 않은 아르알킬"은 바람직하게는 벤질, 2-페네틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 플루오로벤질, 디플루오로벤질, 클로로벤질, 디클로로벤질, 메톡시벤질, 에톡시벤질, 메틸벤질, 디메틸벤질, 디메톡시벤질, 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, (하이드록시페닐)에틸, 디하이드록시벤질, (디하이드록시페닐)에틸, 디메틸아미노벤질, 트리플루오로벤질 등이고, 더욱 바람직하게는 2-페네틸 및 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 플루오로벤질, 디플루오로벤질 및 트리플루오로벤질이다.
"치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬"은 고리내에 헤테로 원자를 전혀 함유하지 않는 3 내지 7원 고리를 의미한다. 사이클로알킬 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 카보닐, 시아노, 아실, 아실옥시 및 카바모일, 바람직하게는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. "치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬"은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 하이드록시사이클록헥실 등을 의미하고, 더욱 바람직하게는 사이클록헥실을 의미한다. "치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬에 의해 치환된 저급 알킬을 의미한다. 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 카보닐, 시아노, 아실, 아실옥시 및 카바모일, 바람직하게는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
"치환되지 않은 사이클로알킬알킬"은 바람직하게는 2-사이클로헥실에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 3-사이클로헥실프로필, (2-메틸사이클로프로필)메틸 등, 더욱 바람직하게는 2-사이클로헥실에틸을 의미한다.
"치환되지 않은 방향족 고리"는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리미디닐, 피리딜, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴과 같은 단일환 방향족 고리 및 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤조티아졸릴과 같은 융합 방향족 고리를 의미한다. "치환되지 않은 방향족 고리"는 바람직하게는 피리딜, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 등, 더욱 바람직하게는 페닐, 이미다졸릴 및 피리딜을 의미한다.
"치환된 방향족 고리"는 F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시메틸, 및 상기 정의된 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알콕시카보닐, 카바모일, 메틸렌디옥시, 아실 및 아실옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼(들)을 갖는, 상기 정의된 바와 같은 방향족 고리를 의미한다. "치환된 방향족 고리"는 바람직하게는 모노-, 디- 또는 트리클로로페닐, 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타플루오로페닐, 브로모플루오로페닐, 저급 알콕시카보닐페닐, 모르폴리노페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 저급 알콕시페닐, 저급-디알콕시페닐, 시아노페닐, 니트로페닐, 저급-알킬-이미다졸릴, 저급-알콕시카보닐-벤조푸라닐, 저급-알콕시-저급-알킬벤조푸라닐, 카바모일-벤조푸라닐, 페닐이미다졸릴, 저급-알킬니트로페닐 및 (저급 알킬)-(저급-할로알킬)피라졸이고, 더욱 바람직하게는 클로로페닐, 디클로로페닐, 트리클로로페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 트리플루오로페닐, 테트라플루오로페닐, 펜타플루오로페닐, 에톡시카보닐페닐, 모르폴리노페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 시아노페닐, 니트로페닐, 트리플루오로페닐, 5-메틸-이미다졸-4-일, 2-에톡시카보닐-벤조푸란-5-일, 2-에톡시메틸-벤조푸란-5-일, 2-카바모일-벤조푸란-5-일, 2-페닐이미다졸-4-일, 4-메틸-2-니트로페닐, 4-메틸-3-니트로페닐, 1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일 등을 의미하고, 가장 바람직하게는 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 트리플루오로페닐, 브로모플루오로페닐, 시아노페닐, 니트로페닐, 1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일 및 클로로페닐을 의미한다.
"추가의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 치환되거나 치환되지 않은 지방족 고리"는 바람직하게는 피롤리디닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로푸릴, 모르폴리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 1-메틸피페라지닐 등을 의미한다.
R9및 R10에 의해 형성된 "인접한 질소와 함께, 추가의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리"는 바람직하게는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 고리를 의미하고, 예를 들면, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 저급-알킬-피페라진(예를 들면, 4-메틸피페라진), 모르폴린, 티오모르폴린 등을 의미하고, 더욱 바람직하게는 피페리딘, 4-메틸피페라진 및 모르폴린을 의미한다.
"치환되지 않은 저급 알킬렌"은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬렌, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌을 의미한다.
"치환된 저급 알킬렌"은 F, Cl, Br, I, 니트로, 하이드록시, 하이드록시메틸, 시아노, 및 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알콕시카보닐, 카바모일, 카복실, 아실 및 아실옥시, 바람직하게는 하이드록시 및 치환되지 않은 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼을 갖는, 상기 정의된 치환되지 않은 저급 알킬렌을 의미한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 R1이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 고리인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 R1이 "-COOR8"(여기서, R8은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 방향족 고리 또는 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리이다)인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 더욱 바람직하게는, R8은 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, 더욱 바람직하게는 R1은메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 2-사이클로헥실에틸옥시카보닐 등을 의미하고, 가장 바람직하게는 에톡시카보닐 및 2-사이클로헥실에틸옥시카보닐이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 R1이 ""인 화학식 I의 화합물을 포함하고, 여기서 R9및 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 방향족 고리 또는 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리이거나, R9및 R10은 인접한 질소 원자와 함께, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(들)를 추가로 함유할 수 있는 지방족 고리를 형성한다. 바람직하게는, ""는 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 니트로, 저급 알콕시카보닐, 할로겐, 메틸렌디옥시, 모르폴리노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노 등으로 임의로 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬카바모일, 사이클로알킬카바모일, 저급 알킬카바모일, 사이클로알킬알킬카바모일 또는 아릴카바모일이고, 더욱 바람직하게는 상기 기는 메틸카바모일, 에틸카바모일, 프로필카바모일, 이소프로필카바모일, 부틸카바모일, 이소부틸카바모일, 3급-부틸카바모일, 페닐카바모일, 시아노페닐카바모일, 니트로페닐카바모일, 에톡시카보닐페닐카바모일, 플루오로페닐카바모일, 클로로페닐카바모일, 디플루오로페닐카바모일, 트리플루오로페닐카바모일, 2-사이클로헥실에틸카바모일, (벤조[1,3]디옥솔-5-일)카바모일, 모르폴리노페닐카바모일, 디메톡시페닐카바모일 등을 의미하고, 더욱 바람직하게는 에톡시카보닐페닐카바모일, 플루오로페닐카바모일, 클로로페닐카바모일, 디플루오로페닐카바모일 및 트리플루오로페닐카바모일을 의미한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 R1이 ""인 화학식 I의 화합물을 포함하고, 여기서 R9및 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 방향족 고리 또는 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리이거나, R9및 R10은 인접한 질소와 함께, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(들)를 추가로 함유할 수 있는 지방족 고리를 형성할 수 있고, 더욱 바람직하게는 ""은 시아노, 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 알콕시카보닐, 메틸렌디옥시, 모르폴리노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노 등으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 임의로 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬티오카바모일, 사이클로알킬티오카바모일, 저급 알킬티오카바모일, 사이클로알킬알킬티오카바모일 또는 아릴티오카바모일을 의미하고; 가장 바람직하게는 상기 기는 메틸티오카바모일, 에틸티오카바모일, 프로필티오카바모일, 이소프로필티오카바모일, 부틸티오카바모일, 이소부틸티오카바모일, 3급-부틸티오카바모일, 페닐티오카바모일, 시아노페닐티오카바모일, 니트로페닐티오카바모일, 에톡시카보닐페닐티오카바모일, 플루오로페닐티오카바모일, 클로로페닐티오카바모일, 디플루오로페닐티오카바모일, 트리플루오로페닐티오카바모일, 2-사이클로헥실에틸티오카바모일, (벤조[1,3]디옥솔-5-일)티오카바모일, 모르폴리노페닐티오카바모일, 디메톡시페닐티오카바모일 등이고, 더욱 바람직하게는 에톡시카보닐페닐티오카바모일, 플루오로페닐티오카바모일, 클로로페닐티오카바모일, 플루오로페닐티오카바모일 및 트리플루오로페닐티오카바모일이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 R1이 ""인 화학식 I의 화합물을 포함하고, 여기서 R9및 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나; R9및 R10은 인접한 질소 원자와 함께, 바람직하게는 1 내지 3개의 추가의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리를 형성할 수 있고; Q4는 단일 결합, 카보닐, 치환되거나 치환되지 않은저급 알킬렌이다. 바람직하게는, ""는 아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 할로겐, 메틸렌디옥시, 모르폴리노 등으로 임의로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬아미노메틸, 사이클로알킬아미노메틸 또는 아릴아미노메틸을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 상기 기는 N-메틸아미노메틸, N-에틸아미노메틸, N-프로필아미노메틸,N-이소프로필아미노메틸, N-부틸아미노메틸, N-이소부틸아미노메틸, N-(3급-부틸아미노)메틸, N-페닐아미노메틸, N-(에톡시카보닐페닐아미노)메틸, N-(플루오로페닐아미노)메틸, N-(클로로페닐아미노)메틸, N-(디플루오로페닐아미노)메틸, N-(트리플루오로페닐아미노)메틸, N-(2-사이클로헥실에틸아미노)메틸, N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일아미노)메틸, (모르폴리노페닐아미노)메틸, N-(디메톡시페닐아미노)메틸 등을 의미하고, 더욱 바람직하게는, N-(에톡시카보닐페닐아미노)메틸, N-(플루오로페닐아미노)메틸, N-(클로로페닐아미노)메틸, N-(디플루오로페닐아미노)메틸 및 N-(트리플루오로페닐아미노)메틸을 의미한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 R1이 "-Q4-R8"인 화학식 I의 화합물을 포함하고, 여기서 R8은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 방향족 고리 또는 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 지방족 고리이고; Q4는 단일 결합, 카보닐, 옥심, 산소 원자상에 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알케닐, 아르알킬 또는 아릴 라디칼을 갖는 옥심 O-에테르, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬렌이다. 바람직하게는, "-Q4-R8"은 수소, 포르밀; 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 모르폴리노, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 (저급 알킬아미노)알킬 또는 저급 (아릴메틸아미노)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 임의로 치환되거나 치환되지 않은, 저급 알킬, 저급 알킬카보닐, 방향족 고리를 함유하는 옥심, 방향족 고리를 함유하는 옥심 O-에테르, 방향족 고리를 함유하는 카보닐 또는 방향족 고리를 함유하는 저급 알킬을 의미한다. 하이드록시; 할로겐; 시아노; 니트로; 모르폴리노; 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 (저급 알킬아미노)알킬 또는 저급 (아릴메틸아미노)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 임의로 치환된 방향족 고리를 함유하는 옥심 O-에테르의 산소 원자상의 치환기는 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알케닐, 아르알킬 또는 아릴 기이다. 더욱 바람직하게는, "-Q4-R8"은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 페닐, 2-메톡시페닐, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 벤조일, 이미다졸카보닐, 메틸이미다졸카보닐, 메틸피리딘카보닐, 피리딘카보닐, (4,5-디메틸-티아졸-2-일)-카보닐, (5,6-디플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-카보닐, [1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-카보닐, [1-(2-피리딜-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-카보닐, 하이드록시이미노-(5-메틸-피리딘-2-일)-메틸, 에톡시이미노-(5-메틸-피리딘-2-일)-메틸, (4,5-디메틸-티아졸-2-일)-하이드록시이미노-메틸, (4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(4-니트로-벤질옥시이미노)-메틸, (4,5-디메틸-티아졸-2-일)-페녹시이미노-메틸, 알릴옥시이미노-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-메틸, (4,5-디메틸-티아졸-2-일)-에톡시이미노-메틸, 2-에톡시카보닐에틸, 2-페닐에틸, 2-(클로로페닐)에틸, 2-(니트로페닐)에틸, 2-(시아노페닐)에틸, 2-(트리플루오로메틸페닐)에틸, 2-(모르폴리노페닐)에틸, 2-(플루오로페닐)에틸, 2-(디플루오로페닐)에틸, 2-(트리플루오로페닐)에틸, 2-(테트라플루오로페닐)에틸, 2-(브로모플루오로페닐)에틸, 벤질, 5-에톡시카보닐-2-하이드록시벤질, (디플루오로페닐)-하이드록시-메틸, 페닐-하이드록시-메틸, 1-하이드록시프로필, 4-(3-3급-부틸아미노프로필)-3-메틸벤조푸란-2-일, 3-메틸-4-[3-(피리딘-3-일메틸)아미노]프로필]벤조푸란-2-일 등을 의미하고, 더욱 바람직하게는 2-(클로로페닐)에틸, 2-(니트로페닐)에틸, 2-(시아노페닐)에틸, 2-페닐에틸, 2-(플루오로페닐)에틸, 2-(디플루오로페닐)에틸, (5,6-디플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-카보닐, [1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-카보닐, [1-(2-피리딜-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-카보닐, 메틸이미다졸카보닐, 메틸피리딘카보닐 및 피리딘카보닐을 의미한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 R1이 "-Q4-OR8"인 화학식 I의 화합물을 포함하고, 여기서 R8은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 방향족 고리 또는 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리이고; Q4는 단일 결합, 카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬렌이다. 바람직하게는, "-Q4-OR8"은 하이드록시, 하이드록시메틸, 아미노알킬, 저급 알콕시, 저급 (저급 알콕시)알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 모르폴리노, 저급 알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐, 저급 (저급 할로알킬)알킬, 저급 (저급 할로알콕시)알킬 또는 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나 치환되지 않은 저급 (저급 알콕시)알킬, 저급 (아릴옥시)알킬 또는 저급 (아릴알콕시)알킬을 의미한다. 더욱 바람직하게는, "-Q4-OR8"은 (2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, 이소부톡시메틸, 3급-부톡시메틸, 페닐옥시메틸, (클로로페닐)옥시메틸, (2-(에톡시메틸)벤조푸란-5-일)옥시메틸, (2-(하이드록시메틸)벤조푸란-5-일)옥시메틸, (2-(아미노메틸)벤조푸란-5-일)옥시메틸, (2-(에톡시카보닐)벤조푸란-5-일)옥시메틸, (2-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)벤조푸란-5-일)옥시메틸, (2-아세틸벤조푸란-4-일)옥시메틸, (트리플루오로메틸페닐)옥시메틸, (모르폴리노페닐)옥시메틸, (플루오로페닐)옥시메틸, (디플루오로페닐)옥시메틸, (트리플루오로페닐)옥시메틸, (테트라플루오로페닐)옥시메틸, (브로모플루오로페닐)옥시메틸, (니트로페닐)옥시메틸, (시아노페닐)옥시메틸, 3-(플루오로페닐)옥시프로필, 3-(디플루오로페닐)옥시프로필, 3-(트리플루오로페닐)옥시프로필, 3-(시아노페닐)옥시프로필, 3-(플루오로페닐)메틸옥시프로필, 3-(디플루오로페닐)메틸옥시프로필 등을 의미하고, 더욱 바람직하게는 (플루오로페닐)옥시메틸, (디플루오로페닐)옥시메틸, (트리플루오로페닐)옥시메틸, (브로모플루오로페닐)옥시메틸, (니트로페닐)옥시메틸, (시아노페닐)옥시메틸 및 (클로로페닐)옥시메틸을 의미한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 R1이 "-Q4-S(O)xR8"인 화학식 I의 화합물을 포함하고, 여기서 R8은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 방향족 고리 또는 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리이고; Q4는 단일 결합, 카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬렌이고, x는 0 내지 2의 정수이다. 바람직하게는, "-Q4-S(O)xR8"은 할로알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로 및 모르폴리노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나 치환되지 않은 저급 (저급 알킬티오)알킬, 저급 (아릴티오)알킬, 저급 (아르알킬티오)알킬, (사이클로알킬티오)알킬, (사이클로알킬알킬티오)알킬, 저급 (저급 알킬설피닐)알킬, 저급 (아릴설피닐)알킬, 저급 (아르알킬설피닐)알킬, (사이클로알킬설피닐)알킬, (사이클로알킬알킬설피닐)알킬, 저급 (저급 알킬설포닐)알킬, 저급 (아릴설포닐)알킬, 저급 (아르알킬설포닐)알킬, (사이클로알킬설포닐)알킬 또는 (사이클로알킬설포닐)알킬을 의미한다. 더욱 바람직하게는, "-Q4-S(O)xR8"은 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, 이소프로필티오메틸, 부틸티오메틸, 이소부틸티오메틸, 3급-부틸티오메틸, (2-페닐에틸)티오메틸, 페닐티오메틸, (클로로페닐)티오메틸, (트리플루오로메틸페닐)티오메틸, (모르폴리노페닐)티오메틸, (플루오로페닐)티오메틸, (디플루오로페닐)티오메틸, (트리플루오로페닐)티오메틸, (테트라플루오로페닐)티오메틸, (브로모플루오로페닐)티오메틸, (니트로페닐)티오메틸, (시아노페닐)티오메틸, 메틸설피닐메틸, 에틸설피닐메틸, 프로필설피닐메틸, 이소프로필설피닐메틸, 부틸설피닐메틸, 이소부틸설피닐메틸, 3급-부틸설피닐메틸, (2-페닐에틸)설피닐메틸, 페닐설피닐메틸, (클로로페닐)설피닐메틸, (트리플루오로메틸페닐)설피닐메틸, (모르폴리노페닐)설피닐메틸, (플루오로페닐)설피닐메틸, (디플루오로페닐)설피닐메틸, (트리플루오로페닐)설피닐메틸, (테트라플루오로페닐)설피닐메틸, (브로모플루오로페닐)설피닐메틸, (니트로페닐)설피닐메틸, (시아노페닐)설피닐메틸, 메틸설포닐메틸, 에틸설포닐메틸, 프로필설포닐메틸, 이소프로필설포닐메틸, 부틸설포닐메틸, 이소부틸설포닐메틸, 3급-부틸설포닐메틸, (2-페닐에틸)설포닐메틸, 페닐설포닐메틸, (클로로페닐)설포닐메틸, (트리플루오로메틸페닐)설포닐메틸, (모르폴리노페닐)설포닐메틸, (플루오로페닐)설포닐메틸, (디플루오로페닐)설포닐메틸, (트리플루오로페닐)설포닐메틸, (테트라플루오로페닐)설포닐메틸, (브로모플루오로페닐)설포닐메틸, (니트로페닐)설포닐메틸, (시아노페닐)설포닐메틸 등을 의미하고, 더욱 바람직하게는 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, 3급-부틸티오메틸, 이소프로필티오메틸, (플루오로페닐)티오메틸, (디플루오로페닐)티오메틸, (트리플루오로페닐)티오메틸, (브로모플루오로페닐)티오메틸, (니트로페닐)티오메틸, (시아노페닐)티오메틸, (클로로페닐)티오메틸, 에틸설피닐메틸, 프로필설피닐메틸, 3급-부틸설피닐메틸, 이소프로필설피닐메틸, (플루오로페닐)설피닐메틸, (디플루오로페닐)설피닐메틸, (트리플루오로페닐)설피닐메틸, (브로모플루오로페닐)설피닐메틸, (니트로페닐)설피닐메틸, (시아노페닐)설피닐메틸, (클로로페닐)설피닐메틸, 에틸설포닐메틸, 프로필설포닐메틸, 3급-부틸설포닐메틸, 이소프로필설포닐메틸, (플루오로페닐)설포닐메틸, (디플루오로페닐)설포닐메틸, (트리플루오로페닐)설포닐메틸, (브로모플루오로페닐)설포닐메틸, (니트로페닐)설포닐메틸, (시아노페닐)설포닐메틸 및 (클로로페닐)설포닐메틸을 의미한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 R1이 ""인 화학식 I의 화합물을 포함하고, 여기서 R8및 R9는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 방향족 고리 또는 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리이다. 바람직하게는, ""는 디-(저급 알콕시)포스포릴 또는 디-(아릴옥시)포스포릴을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 상기 기는 디메톡시포스포릴, 디에톡시포스포릴, 디이소프로폭시포스포릴, 디프로폭시포스포릴, 디부톡시포스포릴, 디페닐옥시포스포릴 등을 의미하고, 더욱 바람직하게는 디에톡시포스포릴 및 디이소프로폭시포스포릴을 의미한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 R1이 "-CH=N-OR8"인 화학식 I의 화합물을 포함하고, 여기서 R8은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 방향족 고리 또는 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리이다. 바람직하게는, "-CH=N-OR8"은치환되거나 치환되지 않은 저급 (하이드록시이미노)알킬, 저급 (저급 알콕시이미노)알킬, 저급 (아르알킬옥시이미노)알킬 또는 저급 (아릴옥시이미노)알킬을 의미한다. 더욱 바람직하게는 상기 기는 (하이드록시이미노)메틸, (메톡시이미노)메틸, (에톡시이미노)메틸, (프로폭시이미노)메틸, (이소프로폭시이미노)메틸, (부톡시이미노)메틸, (이소부톡시이미노)메틸, (3급-부톡시이미노)메틸, [(2-페닐에틸)옥시이미노]메틸, (벤질옥시이미노)메틸 등을 의미하고, 더욱 바람직하게는 (메틸옥시이미노)메틸, (에틸옥시이미노)메틸, (3급-부톡시이미노)메틸 및 (벤질옥시이미노)메틸을 의미한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 R1이 ""인 화학식 I의 화합물을 포함하고, 여기서 R9및 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나, R9및 R10은 인접한 질소와 함께, 바람직하게는 1 내지 3개의 추가의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리를 형성할 수 있다. 바람직하게는, ""는 (포르밀하이드라조노)메틸; 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나 치환되지 않은 [(저급 알킬)하이드라조노]메틸 또는 (아릴하이드라조노)메틸; 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클릭 고리로 치환된 이미노메틸을 의미한다.바람직하게는, 상기 기는 (디메틸하이드라조노)메틸, (피롤리디닐이미노)메틸, [4-(1,2,4-트리아졸릴)이미노]메틸, [(4-메틸피페라지닐)이미노]메틸, (모르폴리닐이미노)메틸, (포르밀하이드라조노)메틸, (페닐하이드라조노)메틸, (플루오로페닐하이드라조노)메틸, (디플루오로페닐하이드라조노)메틸, (트리플루오로페닐하이드라조노)메틸 등을 의미하고, 더욱 바람직하게는 (피롤리디닐이미노)메틸, [(4-메틸피페라지닐)이미노]메틸 및 (모르폴리닐이미노)메틸을 의미한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 R1이 "-CH=CH-R8"인 화학식 I의 화합물을 포함하고, 여기서 R8은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 방향족 고리 또는 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리이다. 바람직하게는, "-CH=CH-R8"은 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 저급 할로메틸, 모르폴리노 또는 니트로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알콕시비닐, 저급 알킬비닐 또는 아릴비닐을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 상기 기는 2-에톡시카보닐비닐, 2-메틸비닐, 2-에틸비닐, 2-프로필비닐, 2-이소프로필비닐, 2-부틸비닐, 2-이소부틸비닐, 2-(3급-부틸)비닐, 2-페닐비닐, 2-(클로로페닐)비닐, 2-(시아노페닐)비닐, 2-(트리플루오로메틸페닐)비닐, 2-(모르폴리노페닐)비닐, 2-(플루오로페닐)비닐, 2-(디플루오로페닐)비닐, 2-(트리플루오로페닐)비닐, 2-(테트라플루오로페닐)비닐, 2-(브로모플루오로페닐)비닐, 2-(니트로페닐)비닐, 2-(시아노페닐)비닐 등을 의미하고, 더욱 바람직하게는 2-(플루오로페닐)비닐, 2-(디플루오로페닐)비닐 및 2-페닐비닐을 의미한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 R1이 ""인 화학식 I의 화합물을 포함하고, 여기서 R8, R9및 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 방향족 고리 또는 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리이거나, R8과 R9는 인접한 질소와 함께, 바람직하게는 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리를 형성하고; Q5는 단일 결합 또는 카보닐이다. 바람직하게는, ""는 치환되거나 치환되지 않은 N'-아릴하이드라지노카보닐, N-아릴하이드라지노카보닐, N'-벤조일-하이드라지노카보닐, N'-(4-모르폴린-4-일카바모일) 또는 N'-(피리딘카보닐)-하이드라지노카보닐을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 상기 기는 N'-(니트로페닐)-하이드라지노카보닐, N'-(플루오로페닐)-하이드라지노카보닐, N-(플루오로페닐)-하이드라지노카보닐을 의미한다.
R2는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬, 더욱 바람직하게는 치환되지 않은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이다.
상기에서, "치환되지 않은 저급 알킬"이라는 용어는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이소프로필 등을 의미하고, 더욱 바람직하게는 메틸 및 에틸을 의미한다.
"치환되지 않은 저급 알킬"은 바람직하게는 하이드록시메틸, 에톡시메틸, 아미노메틸 등을 의미하고, 더욱 바람직하게는 아미노메틸을 의미한다.
"사이클로알킬"은 바람직하게는 사이클로프로필 등을 의미한다.
"사이클로알킬"은 바람직하게는 사이클로펜틸메틸 등을 의미한다.
R6및 R7은 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 방향족 고리 또는 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 3 내지 7원 지방족 고리이거나; R6과 R7은 인접한 Q2, N 및 Q3과 함께, 추가의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리를 형성하거나; Q1과 R6은 인접한 N 및 Q2와 함께, 추가의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리를 형성한다.
상기에서, "치환되지 않은 저급 알킬"은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 및 2급-부틸 등을 의미하고, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 3급-부틸을 의미한다.
"치환된 저급 알킬"은 저급 알킬, 하이드록시, 아미노 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 상기 정의된 "치환되지 않은 저급 알킬"을 의미하고, 예를 들면, 1,1-디메틸-2-하이드록시에틸, 3-아미노-2,2-디메틸프로필, 하이드록시프로필, 하이드록시에틸, 아미노프로필, 아미노에틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등을 의미하고, 더욱 바람직하게는 1,1-디메틸-2-하이드록시에틸을 의미한다.
"치환되지 않은 방향족 고리"는 페닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피리딜, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 벤조이미다졸릴 등을 의미하고, 더욱 바람직하게는 피리딜을 의미한다.
"치환된 방향족 고리"는 메틸렌디옥시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 "치환되지 않은 방향족 고리"를 의미한다. 가장 바람직하게는, 상기 용어는 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 4-N,N-디메틸아미노페닐, 클로로피리딜, 5-메틸-4-이미다졸릴, N-메틸-2-피롤릴, 2-페닐-4-이미다졸릴, 5-메틸-2-피라지닐 등을 의미한다.
"헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 치환되지 않은 3 내지 7원 고리"는 바람직하게는 사이클로알킬, 피페리딜, 피롤리디닐을 의미하고, 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 4-피페리딜, 3-피롤리디닐 등을 의미하고, 가장 바람직하게는 사이클로헥실을 의미한다.
"헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 치환된 3 내지 7원 고리"는 바람직하게는 1-에틸-4-피페리디닐, 1-(3-피리딜메틸)-4-피페리딜, 1-인다닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 테트라하이드로푸란-2-온-3-일, 1-벤질-3-피롤리디닐 등을 의미한다.
"인접한 Q2, N 및 Q3과 함께 R6및 R7에 의해 형성된, 추가의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 치환되지 않은 지방족 고리"는 바람직하게는 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피롤리딘 등을 의미한다. "인접한 Q2, N 및 Q3과 함께 R6및 R7에 의해 형성된, 추가의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 치환된 지방족 고리"는 바람직하게는 4-아미노에틸피페리딘, 2-메틸피페리딘, 3-아미노피롤리딘 등을 의미한다.
인접한 N 및 Q2와 함께 Q1과 R6에 의해 형성된, 추가의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 "지방족 고리"는 피페리딘 고리를 의미한다. 따라서, Q1과 R6이 인접한 N 및 Q2와 함께, 추가의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리를 형성하는 경우, 화학식 I의 라디칼 ""는 바람직하게는이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 R6이 수소이고 R7이 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 R6이 수소이고, R7이 방향족 고리 또는 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원 지방족 고리인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 R6이 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이고 R7이 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 R6이 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이고, R7이 방향족 고리 또는 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원 지방족 고리인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
Q1은 치환되거나 치환되지 않은 메틸렌 이외의, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬렌이다.
상기에서, "치환되지 않은 저급 알킬렌"은 바람직하게는 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌 등을 의미하고, 더욱 바람직하게는 트리메틸렌 및 테트라메틸렌을 의미한다.
"치환된 저급 알킬렌"은 바람직하게는 -CH2CH(OH)CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -CH2CH(NHCH2CH3)CH2- 등을 의미하고, 더욱 바람직하게는 -CH2CH(OH)CH2-를 의미한다.
Q2및 Q3은 단일 결합, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬렌이다.
상기에서, "치환되지 않은 저급 알킬렌"은 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌 등을 의미하고, 더욱 바람직하게는 메틸렌및 에틸렌이다.
"치환된 저급 알킬렌"은 바람직하게는 -CH(CH3)- 등을 의미한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 Q2및 Q3이 각각 단일 결합인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 Q2가 단일 결합이고, Q3이 단일 결합 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬렌인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 R1이 -Q4-R8(여기서, Q4는 카보닐이고, R8은 치환되거나 치환되지 않은, 바람직하게는 치환된, 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 방향족 고리, 예를 들면 플루오로와 같은 할로겐, 메틸과 같은 저급 알킬, 피리디닐-에틸과 같은 피리디닐-저급 알킬 및/또는 모르폴리닐-에틸과 같은 모르폴리닐-저급 알킬로 바람직하게 치환된 벤조이미다졸릴이다]이고; R2가 메틸과 같은 저급 알킬이고; Q1이 프로필렌과 같은 저급 알킬렌이고; Q2가 단일 결합이고; Q3이 메틸렌과 같은 치환되지 않은 저급 알킬렌이고; Q4가 카보닐이고; R3, R4, R5및 R6은 수소이고; R7이 헤테로 원자를 함유할 수 있는 방향족 고리, 예를 들면 페닐, 피리딜, 피리미딜 등, 바람직하게는 피리딜인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명에 따르는 바람직한 바이사이클릭 화합물은 하기와 같다(각각의 화합물의 번호는 이후에 기재된 각 실시예의 화합물과 일치한다):
1. 3-사이클로프로필-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
2. 3-이소프로필-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
3. 3-에틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
4. 4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
5. 4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-프로필-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
6. 3-부틸-4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
7. 3-아미노메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
8. 4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-하이드록시메틸-벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르;
9. 4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-에톡시메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
10. (3-사이클로프로필-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메탄올;
11. (3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메탄올;
12. [3-[2-(2,4-디플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
13. [3-[2-(3-트리플루오로메틸페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
14. [3-(2-페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
15. [3-[2-(2-플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
16. [3-[2-(3-플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
17. [3-[2-(4-플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
18. [3-[2-(2,3-디플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
19. [3-[2-(2,5-디플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
20. [3-[2-(2,6-디플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
21. [3-[2-(2,3,4-트리플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
22. [3-[2-(2,3,5-트리플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
23. [3-[2-(2,4,5-트리플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
24. [3-[2-(2,3,6-트리플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
25. [3-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
26. [3-[2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
27. [3-[2-(3,5-비스트리플루오로메틸페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
28. [3-[2-(3-모르폴린-페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
29. [3-[2-(4-모르폴린-페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
30. [3-[2-(4-클로로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
31. [3-[3-메틸-2-(피리딘-3-일옥시메틸)-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
32. 4-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조니트릴;
33. [3-[3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
34. (4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[5-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조푸란-2-일]-메타논;
35. [5-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조푸란-2-일]-피페라진-1-일-메타논;
36. 5-[3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
37. 7-[3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
38. 5-(3-사이클로프로필-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
39. 5-[3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시]-벤조푸란-2-카복실산 아미드;
40. [5-[3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시]-벤조푸란-2-일]-메탄올;
41. [3-[2-(2-아미노메틸-벤조푸란-5-일메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
42. [3-[2-(2-에톡시메틸-벤조푸란-5-일옥시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
43. [3-[3-메틸-2-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
44-1. 1-[5-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조푸란-2-일]-에타논;
44-2. 2-[5-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조푸란-2-일]-프로판-2-올;
45. [3-[2-(2-에톡시메틸-벤조푸란-5-일옥시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-메틸-피리딘-3-일메틸-아민;
46. [3-[2-(2,4-디플루오로-페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-메틸-피리딘-3-일메틸-아민;
47. 5-(3-사이클로프로필-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸아미드;
48. 5-(3-사이클로프로필-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조푸란-2-카복실산 사이클로프로필아미드;
49. 3-[4-[2-(2-에톡시메틸-벤조푸란-5-일옥시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-피페리딘-1-일메틸]-피리딘;
50. [5-[3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-일메톡시]-벤조푸란-2-일]-메탄올;
51. 아세트산 5-[3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-일메톡시]-벤조푸란-2-일메틸 에스테르;
52. [3-(2-에톡시메틸-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
53. [3-[2-(2-사이클로헥실-에톡시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
54. [3-[2-(3,5-디메톡시-벤질옥시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
55. 이소프로필-[3-(3-메틸-2-페네틸설파닐메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-아민;
56. [3-(3-메틸-2-페네틸설파닐메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
57. [3-(3-메틸-2-페닐설파닐메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
58. [3-[2-(4-클로로-페닐설파닐메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
59. [3-[2-(4-클로로-벤질설파닐메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
60. [3-(2-에틸설파닐메틸-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
61. (RS)-[3-[3-메틸-2-(2-페닐-에틸설피닐메틸)-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
62. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (2-사이클로헥실-에틸)-아미드;
63. 3-메틸-4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-벤조푸란-2-카복실산 (2-사이클로헥실-에틸)-아미드;
64. 4-[[4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스테르;
65. 2-[[4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스테르;
66. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (2,4-디플루오로페닐)-아미드;
67. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (2,3,4-트리플루오로페닐)-아미드;
68. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (2-플루오로페닐)-아미드;
69. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드;
70. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 벤조[1,3]디옥솔-5-일 아미드;
71. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (3,5-디메톡시-페닐)-아미드;
72. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 페닐-아미드;
73. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드;
74. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (2-클로로-페닐)-아미드;
75. (3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일 포스폰산 디에틸 에스테르;
76. (3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일 포스폰산 디이소프로필 에스테르;
77. 2-[4-(3-(3급-부틸아미노)-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-일]-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르;
78. 2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르;
79. (4-메틸-피페라진-1-일)-[2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-일]-메타논;
80. 2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-카복실산 이소프로필아미드;
81. (RS)-2-[3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일]-옥사졸-4-카복실산 (테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-아미드;
82. (RS)-1-[2-[3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일]-옥사졸-4-카보닐]-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르;
83. [2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-일]-티아졸리딘-3-일-메타논;
84. 2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-카복실산 (3,5-디플루오로페닐)-아미드;
85. 2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르;
86. 2-[2-[3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일]-옥사졸-4-일]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르;
87. dl-5-사이클로헥실메틸-2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-트랜스-4,5-디하이드로-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르;
88. dl-[5-사이클로헥실메틸-2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-트랜스-4,5-디하이드로-옥사졸-4-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논;
89. dl-[5-(2,4-디플루오로-벤질)-2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-트랜스-4,5-디하이드로-옥사졸-4-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논;
90. 5-사이클로헥실메틸-2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르;
91. 4-[2-하이드록시-3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
92. 4-(2-하이드록시-3-이소프로필아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 사이클로헥실아미드;
93. [4-(2-하이드록시-3-이소프로필아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-일]-피페리딘-1-일-메타논;
94. 4-(2-하이드록시-3-이소프로필아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸아미드;
95. 4-(2-하이드록시-3-이소프로필아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 2-사이클로헥실-에틸 에스테르;
96. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
97. 3-메틸-4-(3-(2-피리딘-3-일-에틸아미노)-프로폭시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
98. 4-(3-벤질아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
99. 4-(3-(4-디메틸아미노-벤질아미노)-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
100. 4-(3-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
101. 4-(3-(인단-1-일아미노)-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
102. 4-[3-(1-에틸-피페리딘-4-일아미노)-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
103. 3-메틸-4-[3-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
104. 4-(4-3급-부틸아미노-부톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
105. 4-(5-3급-부틸아미노-펜틸옥시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
106-1. 3-메틸-4-[1-메틸-3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
106-2. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-부톡시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
107. 4-(2-3급-부틸아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
108. 3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
109. 3-메틸-4-[3-(1-피리딘-3-일-에틸아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
110. 4-(3-구아니디노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드;
111. 3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
112. 4-[3-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 페네틸-아미드;
113. 5-브로모-4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
114. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카보티오산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드;
115. (5-메틸-이속사졸-3-일)-[3-메틸-4-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-일메틸]-아민;
116. (E)-[3-(3-메틸-2-스티릴-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
117. [3-(3-메틸-2-페네틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
118. 1-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-부탄-1-온;
119. (3-[2-[3-(3-플루오로-페녹시)-프로필]-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필)-피리딘-3-일메틸-아민;
120. (3-[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-프로필]-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필)-피리딘-3-일메틸-아민;
121. [3-[2-(4-플루오로-페닐설파닐메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
122-1. [3-[2-(4-플루오로-벤젠설피닐메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
122-2. [3-[2-(4-플루오로-벤젠설포닐메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
123. 3-메틸-4-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-카브알데히드 O-에틸-옥심;
124. [3-메틸-4-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-일메틸렌]-모르폴린-4-일-아민;
125. [3-메틸-4-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-일메틸렌]-(4-메틸-피페라진-1-일)-아민;
126. 5-플루오로-3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
127. 7-플루오로-3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
128. (3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-피리딘-2-일-메타논;
129. (5,6-디플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논;
130. (3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-메타논;
131. (3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-[1-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-메타논;
132. (4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논;
133-1. (4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논 옥심;
133-2. (4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논 옥심;
134. (4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논 O-에틸-옥심;
135. (4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논 O-(4-니트로-벤질)-옥심;
136. (4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논 O-페닐-옥심;
137. (4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논 O-알릴-옥심;
138. [3-[2-(2-메톡시-페닐)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
139-1. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 N'-(4-플루오로-페닐)-하이드라지드;
139-2. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 N-(4-플루오로-페닐)-하이드라지드;
140. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 N'-(3-니트로-페닐)-하이드라지드; 및
141. 이소니코틴산 N'-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카보닐)-하이드라지드.
본 발명에 따른 더 바람직한 바이사이클릭 화합물은 하기와 같다:
(5,6-디플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논;
(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-[1-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-메타논; 및
(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-메타논.
요약해서, 본 발명의 화학식 I의 바이사이클릭 화합물은 하기 방법중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다.
하기 화학식 IV의 바이사이클릭 화합물을 제조하는 방법은 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 알킬화제로 알킬화시키는 단계, 및 생성된 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 아민화제로 아민화시키는 단계를 포함할 수 있다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q2및 Q3은 상기 정의된 바와 동일하고,
Y는 클로로, 브로모, 요오도, 토실옥시 또는 메실옥시이다.
본 발명의 또다른 양태는 하기 화학식 V의 화합물을 디할로겐화된 알칸으로 알킬화시키는 단계, 및 생성된 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 VIII의 아민화제로 아민화시키는 단계를 포함하는, 상기 정의된 화학식 I의 바이사이클릭 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:
화학식 V
화학식 VIII
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q1, Q2및 Q3은 상기 정의된 바와 동일하고,
Halo는 할로겐이다.
본 발명의 또다른 방법은 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 X의 알킬화제로 알킬화시키는 단계, 및 생성된 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XII의 알킬화제 또는 하기 화학식 XIII의 알킬화제로 알킬화시키는 단계를 포함하는, 상기 정의된 화학식 I의 바이사이클릭 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:
화학식 V
Halo-R92
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q1및 Q2는 상기 정의된 바와 동일하고,
R12는 수소 또는 저급 알킬이고
Halo는 할로겐이고,
R92는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이다.
더욱 상세하게, 본 발명의 화합물을 하기와 같이 제조할 수 있다.
과정 1
하기 화학식 II의 화합물(여기서, R11은 수소, 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이다) 및 화학식 III의 화합물(여기서, R11은 수소, 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, R3, R4및 R5중 하나는 할로겐이다)은 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 출발 물질일 수 있다.
화학식 II의 화합물(여기서, R11은 수소이다)은 문헌[S. Yamaguchi 등, Bull. Chem. Soc. Jpn., Vol. 62, 4066-4068(1989)]에 기록된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 II의 화합물(여기서, R11은 수소, 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이다) 및 화학식 III의 화합물(여기서, R11은 수소, 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, R3, R4및 R5중 하나는 할로겐이다)은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
상기 식에서,
PG는 메톡시메틸과 같은 보호기를 의미한다.
화학식 II의 화합물(여기서, R11은 수소, 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이다)은 유럽 특허 제 0146243 호[아킨슨(J. G. Atkinson) 등]에 기재된 바와 실제로 동일한 방법에 의해 화합물 4로부터 제조될 수 있다. R11이 메틸인 경우, 화합물 4는 시판되는 것이다[예를 들면, 와코 퓨어 케미칼 인더스트리즈 리미티드(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)]. R11이 수소 또는 메틸이 아닌 경우, 화합물 4는 화합물 2 및 3을 경유하여 레조르시놀(1)로부터 제조될 수 있다. 레조르시놀(1)은 시판중이다(예를 들면, 와코 퓨어 케미칼 인더스트리즈 리미티드). 예를 들면, 화합물 1을 NaH와 같은 염기에 이어서 N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중의 메톡시메틸 클로라이드로 처리함으로서 화합물 2로 전환시킨다. 화합물 2를 문헌[V. Snieckus 등, Chem. Rev. Vol.90, pp. 879-933(1990)]과 유사한 방법에 의해 아실화시킨다. 이어서,화합물 2를 부틸 리튬과 같은 염기로 처리한 후, 수득된 음이온을 다양한 아실 할라이드로 처리하여 화합물 3을 수득한다. 염산과 같은 산으로 화합물 3을 처리하여 화합물 4를 제공한다.
화학식 II의 화합물(여기서, R11은 수소, 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이다)은 공지된 방법 자체에 의해 화학식 III의 화합물(여기서, R11은 수소, 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, R3, R4및 R5중 하나는 할로겐이다)로 전환될 수 있다. 예를 들면, 브롬이 시약으로 사용되는 경우(아킨슨 등의 유럽 특허 제 0146243 호 참조), 5번 위치에서 브롬화가 발생하여 화학식 III의 화합물(여기서, R11은 수소, 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, R3은 브로모이고, R4및 R5는 수소이다)을 수득하게 된다. N-플루오로-2,5-디클로로피리디늄 테트라플루오로보레이트가 시약으로서 사용되는 경우[참조: T. Umemoto 등, J. Org. Chem. Rev. Vol. 60, pp. 6563-6570(1995)], 5 또는 7번 위치에서 플루오르화가 발생하여 화학식 III의 화합물(여기서, R11은 수소, 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, R3은 플루오로이고, R4및 R5는 수소이다) 및 화학식 III의 화합물(여기서, R11은 수소, 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, R5은 플루오로이고, R3및 R4는 수소이다)을 수득하게 된다.
과정 2
화학식 I의 화합물(여기서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 예를 들면 에틸, 프로필, 부틸, CH2OH, CH2OEt 또는 CH2NH2이다)은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서,
Qa는 상기 정의된 바와 같은이거나, 공지된 방법 또는 이후의반응식 7, 8 및 9로부터 선택된 방법중 하나에 의해로 전환될 수 있는 라디칼이고,
R1a는 상기 정의된 R1과 동일하거나, 공지된 방법 또는 이후의 반응식 3, 4, 5, 6 및 10으로부터 선택된 방법중 하나에 의해 R1으로 전환될 수 있는 라디칼이고,
R21은 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고,
R22는 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고,
Q1, Q2, Q3, R3, R4, R5, R6및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
화합물 10을 수득하기 위해 화합물 6을 알킬화시키는 방법은 하기와 같이 수행될 수 있다:
1) 화합물 6을 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기로 처리하고,
2) 이어서, 수득된 음이온을 메틸 요오다이드, 에틸 브로마이드 및 n-프로필 브로마이드와 같은 저급 알킬 할라이드로 처리한다.
화합물 7을 수득하기 위한 화합물 6의 브롬화는, 화합물 6을 사염화탄소와 같은 불활성 용매중의 N-브로모숙신이미드와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 화합물 7은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중에서 소듐 아자이드와 반응하여 아자이드 유도체로 전환된다. 이러한 아자이드를 가수분해시켜 아민(11)을 수득한다. 가수분해는 당분야에 공지된 표준 조건하에 수행될 수 있고, 예를 들면 탄소상 Pd이 촉매로서 사용된다.
화합물 7의 가수분해 및 알콜 첨가분해는 하이드록시 유도체(8) 및 알콕시 유도체(9)를 각각 생성시킨다.
화학식 I에서 R1은 하기 반응식 3, 4, 5, 6 및 10에 기재된 방법중 하나에 의해 변화시킬 수 있다.
과정 3
상기 식에서,
Qa는, 또는 공지된 방법 또는 하기 반응식 7, 8 및 9에 기재된 방법중 하나에 의해로 전환될 수 있는 라디칼이고,
R2a는 R2, 또는 공지된 방법 또는 반응식 2에 기재된 방법중 하나에 의해 R2로 전환될 수 있는 라디칼이고,
R8a는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고,
R8b는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리, 또는 불소 원자에 의해 치환된 저급 알킬, 예를 들면 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
R31은 플루오로, 클로로, 저급 알킬 및 저급 알콕시에 의해 추가로 치환될 수 있는 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 방향족 고리이고,
TFA는 트리플루오로아세트산이고,
Q1, Q2, Q3, Q5, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R10은 상기 정의된 바와 동일하다.
화합물 12를 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 공지된 환원제에 의해 환원시켜 알콜 유도체(13)를 생성시킨다. 다양한 아미드 유도체는 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 화합물 12를 적합한 아민 NHR9R10과 함께 가열함으로써 직접 아민화시켜 아미드(20)를 수득한다. 아미드(20)는, 또한 에스테르(12)로부터 알칼리 가수분해에 의해 수득된 산(19)을 바람직한 아민 NHR9R10과 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 티오닐 클로라이드 및 수용성 카보디이미드와 같은 다양한 커플링제가 커플링 반응을 위해 사용될 수 있다(참조: E. Gross 등, "The peptides",Academic Press, 1979). 아미드(20)는 라웨슨 시약(Lawesson's reagent)에 의해 티오아미드(21)로 전환될 수 있다(참조: M. P. Cava 등, Tetrahedron Vol. 41, pp. 5061-5087, 1985). 화합물 13은 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 1) NaH와 같은 염기 및 2) 할로겐-R8a(여기서, R8a는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이다)와의 반응에 의해서 에테르(15)로 추가로 전환된다. 화합물 13은 또한 테트라하이드로푸란 및 벤젠과 같은 불활성 용매중에서 미쓰노부(Mitsunobu) 반응에 의해 에테르 유도체(14)(여기서, R8b는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸과 같이 불소 원자로 치환된 저급 알킬이다)로 전환된다(참조: O. Mitsunobu, Synthesis pp. 1-28, 1981 및 J. R. Flack 등, Tetrahedron Letters, Vol. 35, pp. 5997-6000, 1994). 트리메틸포스핀, 트리부틸포스핀 및 트리페닐포스핀과 같은 다양한 포스핀, 및 아조디카복실산 디에틸 에스테르, 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)와 같은 다양한 아조디카보닐 화합물이 미쓰노부 반응에 사용될 수 있다. 화합물 13은 또한 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재하에 화합물 13을 바람직한 티올 HSR8에 의해 처리함으로써 티오에테르 유도체(16)로 전환된다. 티오에테르(16)는 비스(2,4-펜탄디오네이토)바나듐 옥사이드 또는 과산, 예를 들면 m-클로로과벤조산에 의해 설폭사이드(17)로 산화된다. 설폰(18)은 티오에테르(16)를 비스(2,4-펜탄디오네이토)바나듐 옥사이드로 산화시킴으로써 수득될 수 있다(참조: C. Bolm 등, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. Vol.34, pp. 2640-2642, 1995). 화합물 19를 화합물 22로 에스테르화시키는 반응은 화합물 19를 탄산 칼륨과 같은 염기 및 알킬 할라이드 R8a-할로겐으로 처리하거나 수용성 카보디이미드와 같은 커플링제의 존재하에 화합물 19와 알콜 R8aOH를 축합시킴으로써 수행될 수 있다. 화합물 19는 남(S. Nahm) 및 웨인렙(S. M. Weinreb)에 의해 보고된 실제로 동일한 방법에 의해 케톤(23)으로 전환될 수 있다(참조: Tetrahedron Letters, Vol. 22, pp 3815-3813, 1981). 하이드라지드(56a 및 56b)는 수용성 카보디이미드와 같은 커플링제의 존재하에, 하이드라진 또는 하이드라지드인와의 반응에 의해 산(19)로부터 제조된다. Q5가 단일 결합이고 R9가 수소인 경우, 하이드라지드(56a 및 56b) 둘 다를 이 방법에 의해 제조할 수 있다. Q5가 카보닐인 경우, 단지 56a만이 이 방법에 의해 제조된다. Q5-R9와 R10이 모두 수소가 아닌 경우, 단지 56b만이 이 방법에 의해 제조된다.
과정 4
상기 식에서,
Qa는, 또는 공지된 방법 또는 하기 반응식 7, 8 및 9에 기재된 방법중 하나에 의해로 전환될 수 있는 라디칼이고,
R2a는 R2, 또는 공지된 방법 또는 반응식 2에 기재된 방법중 하나에 의해 R2로 전환될 수 있는 라디칼이고,
Q1, Q2, Q3, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 상기 정의된 바와 동일하다.
화합물 19는 피리디늄 트리브로마이드와 같은 브롬화 시약과의 반응에 의해 화합물 24로 전환될 수 있다(참조: O. H. Hankovszky 등, Synthesis, p91, 1991). 수득된 브로마이드(24)를 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 트리알킬포스파이트 및 트리에틸아민과 같은 3급 아민과의 반응에 의해 포스포네이트화시켜 화합물 25를 수득한다.
과정 5
벤조푸란 고리의 2번 위치로 헤테로사이클릭 고리를 도입하는 것은 다양한 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 옥사졸, 디하이드로옥사졸 및 티아졸이 반응식 5에 기재된 방법에 의해 도입될 수 있다.
상기 식에서,
Qa는, 또는 공지된 방법 또는 하기 반응식 7, 8 및 9에 기재된 방법중 하나에 의해로 전환될 수 있는 라디칼이고,
R2a는 R2, 또는 공지된 방법 또는 반응식 2에 기재된 방법중 하나에 의해 R2로 전환될 수 있는 라디칼이고,
T는 O 또는 S이고,
R51은 저급 알킬이고,
R52및 R53은 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 방향족 고리이고, R52및 R53은 인접한 질소와 함께, 추가의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리를 형성할 수 있고,
R54는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 방향족 고리를 의미하고,
Q1, Q2, Q3, R3, R4, R5, R6및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
아미드(26a)는 카복실산(19)을 티오닐 클로라이드 및 암모니아와 반응시킴으로써 수득되고, 이어서 아미드(26a)는 라웨슨 시약을 사용하여 티오아미드(26b)로 전환된다(참조: M. P. Cava 및 M. I. Levinson, Tetrahedron Vol. 41, pp. 5061-5087, 1985). 옥사졸 유도체(27a)(T=O) 및 티아졸 유도체(27b)(T=S)는 파넥(J. S. Panek) 등에 의해 보고된 방법(참조: J. Org. Chem., Vol. 61, pp. 6496-6497, 1996)에 의해 각각 아미드(26a) 및 티오아미드(26b)로부터 제조된다. 에스테르(27a 및 27b)는 다음과 같이 각각 아미드(28a 및 28b)로 전환될 수 있다: 1) 각 에스테르(27a 및 27b)의 염기 촉매화된 가수분해 및 2) 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)와 같은 커플링제의 존재하의, 앞서 생성된 산과 적합한 아민 HNR52R53의 커플링 반응(참조: E. Atherton 등, 'Solid phase peptide synthesis - a practical approach', IRL Press, p85, 1989). R52및 R53이 수소인 경우, 화합물 28a 및 28b는, 화합물 26a 또는 26b를 화합물 28a 또는 28b로 전환시키는 방법과 실질적으로 동일한 방법을 반복함으로써 화합물 29로 전환될 수 있다.
카복실산(19)을 공지된 방법에 의해 아민화시켜 아미드 유도체(30)를 생성시킬 수 있다. 화합물 30으로부터 화합물 31로의 고리화 반응은 보고된 방법(참조: G. Li 등, J. Org. Chem. Vol. 61, pp. 778-780, 1996)에 따라 수행된다. 화합물 31은 당분야에 공지된 표준 방법에 의해 아미드 유도체(32)로 추가로 개질될 수 있고, 또한 화합물 31을 NiO2와 같은 산화제로 처리하여 산화시킴으로써 옥사졸 유도체(33)을 수득할 수 있다(참조: D. L. Evans 등, J. Org. Chem., Vol. 44, pp. 497-501, 1979).
과정 6
R1은 반응식 6에 따라 변경될 수 있다.
상기 식에서,
Qa는, 또는 공지된 방법 또는 하기 반응식 7, 8 및 9에 기재된 방법중 하나에 의해로 전환될 수 있는 라디칼이고,
R2a는 R2, 또는 공지된 방법 또는 반응식 2에 기재된 방법중 하나에 의해 R2로 전환될 수 있는 라디칼이고,
R61a는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리에 의해 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬을 의미하고,
R61b는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리를 의미하고,
Q1, Q2, Q3, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R10은 상기 정의된 바와 동일하다.
알데히드(34)는 이산화망간과 같은 산화제를 사용하는 반응에 의해 화합물 13으로부터 수득될 수 있다. 알데히드(34)는 화합물 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 및 44에 대한 출발 물질일 수 있다. 아민(35)은 화합물 34와 아민의 반응에 이어서 소듐 보로하이드리드 및 소듐 시아노보로하이드리드와 같은 환원제와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 화합물 36 및 37은 화합물 34와 하이드록실아민 유도체(NH2OR8) 및 하이드라진 유도체(NH2NR9R10)의 각각의 반응에 의해 제조될 수 있다. 화합물 34의 위티그(Wittig) 반응(참조: A. Maercker, Organic Reactions,Vol. 14, pp. 270-490)을 통해 화합물 38을 수득하고, 화합물 38을 수소화시켜 화합물 39를 수득한다. 화합물 34의 위티그-어너(Wittig-Honor) 반응(J. Boutagy and R. Thomas, Chem. Rev. Vol. 74, pp. 87-99, 1974)을 통해 화합물 40을 수득한다. 화합물 40은 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소화시켜 화합물 41로 전환될 수 있다. 화합물 41은 리튬 알루미늄 하이드리드와 같은 환원제와 반응시킴으로서 알콜(42)로 전환될 수 있다. 화합물 42를 수소화 나트륨과 같은 염기 및 할로겐-R61a로 처리하는 경우, 화합물 43이 수득된다. 트리에틸아민과 같은 아민의 존재하에 화합물 42와 메탄설포닐 클로라이드의 반응에 수득될 수 있는 화합물 42의 메탄설포닐 유도체를 탄산 세슘과 같은 염기의 존재하에 HO-R61b로 처리하는 경우, 화합물 44가 제조된다.
라디칼는 하기 반응식 7, 8 및 9에 기재된 방법중 하나에 의해 변경될 수 있다.
과정 7
상기 식에서,
R1a는 상기 정의된 R1과 동일하거나, 공지된 방법 또는 반응식 3, 4, 5, 6 및 10에 기재된 방법중 하나에 의해 R1으로 전환될 수 있는 라디칼이고,
R2a는 R2와 동일하거나, 공지된 방법 또는 반응식 2에 기재된 방법중 하나에 의해 R2로 전환될 수 있는 라디칼이고,
Y는 클로로, 브로모, 요오도, 토실옥시 또는 메실옥시이고,
Q2, Q3, R3, R4, R5, R6및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
수소화 나트륨, 탄산 칼륨 및 탄산 세슘과 같은 염기의 존재하에 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 85℃의 온도에서, 아세톤, 2-부타논, 아세토니트릴 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 용매중에서 페놀(45)을 에피브로모히드린, 에피클로로히드린, 글리시딜 토실레이트 및 글리시딜 메실레이트와 같은 옥시란 화합물과 반응시켜 에폭사이드(46)를 제조한다. 0 내지 150℃, 바람직하게는 20℃ 내지 130℃의 온도에서, EtOH, DMF 및 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 용매의 존재 또는부재하에, 상기 에폭사이드를 아민 NH(Q2R6)(Q3R7)과 반응시켜 아미노 유도체(47)를 수득한다.
과정 8
상기 식에서,
R1a는 상기 정의된 R1과 동일하거나, 공지된 방법 또는 반응식 3, 4, 5, 6 및 10에 기재된 방법중 하나에 의해 R1으로 전환될 수 있는 라디칼이고,
R2a는 R2와 동일하거나, 공지된 방법 또는 반응식 2에 기재된 방법중 하나에 의해 R2로 전환될 수 있는 라디칼이고,
Q1, Q2, Q3, R3, R4, R5, R6및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
페놀(45)을 아세톤, 2-부타논, 아세토니트릴 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 용매중에서, 수소화 나트륨, 탄산 칼륨 및 탄산 세슘과 같은 염기의 존재하에, -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 85℃의 온도에서, Br-Q1-Br과 반응시켜 브로마이드(48)를 수득한다. 0 내지 150℃, 바람직하게는 20℃ 내지 130℃의 온도에서, EtOH, DMF 및 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 용매의 존재 또는 부재하에 브로마이드(48)를 아민 NH(Q2R6)(Q3R7)과 반응시켜 아미노 유도체(49)를 수득한다.
과정 9
상기 식에서,
R1a는 상기 정의된 R1과 동일하거나, 공지된 방법 또는 반응식 3, 4, 5, 6 및 10에 기재된 방법중 하나에 의해 R1으로 전환될 수 있는 라디칼이고,
R2a는 R2와 동일하거나, 공지된 방법 또는 반응식 2에 기재된 방법중 하나에 의해 R2로 전환될 수 있는 라디칼이고,
R91및 R92는 독립적으로 수소, 치환되지 않은 저급 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리에 의해 치환된 저급 알킬이고,
Q1, R3, R4및 R5는 상기 정의된 바와 동일하다.
테트라하이드로푸란, 톨루엔 및 벤젠과 같은 불활성 용매중에서, -50℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -40℃ 내지 80℃의 온도에서, 미쓰노부 반응에 의해 페놀(45)을 알킬화시켜 아민(50)을 수득할 수 있다. 트리메틸포스핀, 트리부틸포스핀 및 트리페닐포스핀과 같은 다양한 포스핀, 및 아조디카복실산 디에틸 에스테르, 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)와 같은 다양한 아조디카보닐 화합물이 미쓰노부 반응에 사용될 수 있다. 화합물 51은 다양한 알데히드 또는 케톤에 의한 환원성 알킬화 또는 할라이드인 할로겐-R92(여기서, R92는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이다)에 의한 알킬화에 의해 아민(50)으로부터 수득될 수 있다. 소듐 시아노보로하이드리드 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드와 같은 다양한 환원제를 환원성 알킬화를 위해 사용할 수 있다. 환원성 알킬화는 메탄올, 에탄올 및 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서, -20℃ 내지 60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 용매는 통상적으로 아세트산 및 염산과 같은 산을 함유한다. 할라이드인 할로겐-R92에 의한 알킬화는 0 내지 150℃, 바람직하게는 20℃ 내지 130℃의 온도에서, EtOH, DMF 및 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 용매의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다.
화학식 I의 R1은 또한 하기 반응식 10에 기재된 방법중 하나에 의해 변경될 수 있다.
과정 10
상기 식에서,
PG는 메톡시메틸과 같은 보호기를 의미하고,
Qa는, 또는 공지된 방법 또는 반응식 7, 8 및 9에 기재된 방법중 하나에 의해로 전환될 수 있는 라디칼이고,
R2a는 R2, 또는 공지된 방법 또는 반응식 2에 기재된 방법중 하나에 의해 R2로 전환될 수 있는 라디칼이고,
Q1, Q2, Q3, R3, R4, R5, R6및 R7은 상기 정의된 바와 동일하고,
R101은 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알케닐, 아르알킬 또는 아릴이고,
R102는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 아릴알킬이다.
화합물 19를 파리디늄 트리브로마이드와 같은 브롬화제와 반응시켜 화합물 24로 전환시킬 수 있다(참조: O. H. Hankovszky 등, Synthesis, p91, 1991). 승온하에서, 소듐 3급-부톡사이드와 같은 염기 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에, N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중에서, 브로마이드(24)를 다양한 아릴-보론산과 커플링시켜 화합물 52를 수득할 수 있다. 티오닐 클로라이드와의 반응에 이은 모르폴린과의 반응에 의해 아민(53)을 산(19)로부터 제조할 수 있다. 모르폴린 기는 에테르 및 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 아미드(53) 및 리튬-방향족 화합물과의 반응에 의해 다양한 방향족 고리로 치환되어 화합물 54를 제공할 수 있다. 치환되지 않은 이미다졸(54d), 및 벤조이미다졸(54e)은 반응식 10에 제시된 바와 같은 보호기를 탈보호화시키는 방법에 의해 제조될 수 있다. 보호기가 메톡시메틸인 경우, 산성 조건하에 제거될 수 있다. 치환되지 않은 이미다졸(54d), 및 벤조이미다졸(54e)을 미쓰노부 반응에의해 추가로 알킬화시켜 화합물 54f 및 54g를 각각 수득할 수 있다. 트리메틸포스핀, 트리부틸포스핀 및 트리페닐포스핀과 같은 다양한 포스핀, 및 아조디카복실산 디에틸 에스테르, 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)와 같은 다양한 아조디카보닐 화합물이 미쓰노부 반응에 사용될 수 있다. 화합물 55는 실온 내지 115℃의 온도에서, 피리딘중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 또는 하이드록실아민 O-에테르 하이드로클로라이드와의 반응에 의해 케톤(54)으로부터 수득될 수 있다. 이러한 반응은 E 및 Z 옥심의 혼합물을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 제조는 염 형성을 위한 통상적인 방법에서 화학식 I로 나타낸 화합물의 유리 염기를 산으로 처리함으로써 수행할 수 있다. 상기 방법에 유용한 약학적으로 허용가능한 산의 예는 무기산(예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산) 및 유기산(예를 들면, 옥살산, 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, 소르브산, 락트산, 메탄설폰산)이다. 또한, 화학식 I의 화합물은 당분야에 공지된 다양한 방법에 의해 수화물 또는 용매화물 및 그의 염으로 전환될 수 있다.
화학식 I의 바이사이클릭 화합물은 강한 NMT 저해제이다. 이러한 저해 활성은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 항진균제일 수 있음을 나타낸다.
화학식 I의 바이사이클릭 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 매우활성적인 항진균제이다. 이들은 칸디다균, 크립토콕커스 네오포르만즈, 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus Fumigatus), 백선균속 종(Trichophyton spp.), 소포자균 종(Microsporum spp.), 엑소피알라 종(Exophiala spp.), 블라스토마이세스 데르마티티디스(Blastomyses dermatitidis), 및 히스토플라스마 캡슐라튬(Histoplasma capsulatum)을 비롯한 다양한 진균류에 대해 활성이다.
따라서, 본 발명의 바이사이클릭 화합물은 인간 뿐만 아니라 포유동물에서의 진균증의 국소 및 전신 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 진균증의 예방 및 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도 및 상기 정의된 바이사이클릭 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 상응하는 약학 조성물을 포함한다.
예를 들면, 이들은 국소성의 점액질 백선균속 또는 소포자균을 치료하는데 유용하다. 이들은 또한 예를 들면, 칸디다, 크립토콕커스, 아스페르길루스, 파라코시디오데스(Paracoccidiodes), 스포로트릭(Sporotric), 엑소피알라, 블라스토마이세스 또는 히스토플라스마에 의해 유발된 전신 진균성 감염의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 바이사이클릭 화합물의 저해 활성을 하기와 같이 측정하였다.
NMT 저해 활성의 측정
칸디다균 NMT 저해 활성을 루드닉(David A. Rudnick) 등에 의해 보고된 방법을 사용하여 측정하였다(참조: J. Biol. Chem. Vol. 267, pp. 23852-23861, 1992).
칸디다 NMT에 대한 화학식 I의 화합물의 저해 활성은 0.002㎍/mL 내지 100㎍/mL의 범위였다.
시험관내 항진균 활성의 측정
바이사이클릭 화합물의 시험관내 항진균 활성을 육즙 미세-희석 과정[참조: National Committee for Clinical Laboratoty Standard(1992), Document M27-P]에 따라, 크립토콕커스 네오포르만즈 세포(계통 MTU13001)를 사용하여 측정하였다. 다양한 농도의 화합물을 함유하는 YNBPB 매질[YNB(Difco), 1%(w/v) 덱스트로즈(와코), 0.25% K2HPO4(와코)] 100mL중 104세포를 96-웰판에 분배하고 35℃에서 24시간 동안 배양하였다. 세포 현탁액의 혼탁도를 마이크로플레이트 리더(Microplate Leader)[WL320, 바이오-테크 인스트루먼트(Bio-Tech Instrument)]를 사용하여 600nm에서 측정하였다. 각 화합물의 항진균 활성은 처리되지 않은 대조용 세포에 비해 세포의 혼탁도(OD600)의 50% 감소를 위해 필요한 화합물의 최소 농도를 계산함으로써 결정되는 50% 저해 농도(IC50)로서 나타낸다.
크립토콕커스 네오포르만즈의 시험관내 성장에 대해서 화학식 I의 바이사이클릭 화합물의 저해 활성을 하기 표 1에 요약하였다.
시험관내 세포 성장에 대한 저해
화합물 번호 크립토콕커스 네오포르만즈(MTU13001)IC50(㎍/mL)
12 4.4
21 5.8
31 19
32 69
42 2.5
44-2 6.1
52 2.6
55 1.8
64 2.1
69 57
88 5.3
99 1.9
100 2.1
112 3.1
본 발명의 대표적인 바이사이클릭 화합물(실시예 42)의 급성 독성(LD50)을 마우스에서의 정맥내 투입에서 시험하였다. 하기 언급된 바와 같이 실시예 42에서 수득한 화합물의 LD50값은 50mg/Kg보다 컸다.
임상적 사용을 위해, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 형태 등은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 특정한 용도 및 목적에 적합하게, 부형제, 결합제, 윤활제, 분해제, 피복 물질, 에멀젼화제, 현탁제, 용매, 안정화제, 흡수 개선제 및/또는 연고 기재를 혼합시킴으로써 배합된 약학적 혼합물로 투여된다. 이러한 혼합물은 경구, 주사, 직장 또는 국소 투여를 위해 사용될 수 있다.
더욱 상세하게는, 상기 언급된 바와 같이, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 필요한 경우 하나 이상의 다른 치료 유용 물질을 생약 투여 형태로 도입시킴을포함하는 약제의 제조 방법과 마찬가지로, 화학식 I의 화합물을 함유하는 상기 약제는 또한 본 발명의 목적이다.
약학 조성물은 경구로, 예를 들면 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 또한, 투여는, 예를 들면 좌약을 사용하여 직장내로; 예를 들면, 연고, 크림, 젤 또는 용액을 사용하여 국부적으로 또는 피부로; 또는 예를 들면 주사액을 사용하여 비경구적으로 수행될 수 있다.
정제, 피복 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 혼합될 수 있다. 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 부형제의 예는 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석 또는 스테아르산 또는 그의 염을 포함한다.
연질 젤라틴 캡슐과 사용하기에 적합한 부형제는, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 또는 액체 폴리올 등을 포함하지만, 활성 성분의 특성에 따라서, 연질 젤라틴 캡슐에 부형제가 전혀 필요하지 않는 경우가 있을 수 있다.
용액 및 시럽의 제조를 위해서, 사용될 수 있는 부형제는, 예를 들면 물, 폴리올, 이당류, 전화당 및 글루코즈를 포함한다.
주사액을 위해서 사용될 수 있는 부형제는 물, 알콜, 폴리올, 글리세린 및 식물성 오일을 포함한다.
좌약 및 국부 또는 피부 적용을 위해서, 사용될 수 있는 부형제는, 예를 들면 천연 오일 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 또는 액체 폴리올을 포함한다.
약학 조성물은 또한 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미료, 착색제, 취기제(ordorant), 삼투압 변화용 염, 완충액, 피복제 또는 산화방지제를 또한 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 약학적으로 유용한 제제를 함유할 수 있다.
간략히, 경구 투여용 약학 배합물은 과립, 정제, 당 피복 정제, 캡슐, 필, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있고, 이들은 비경구적 투입, 예를 들면 정맥내, 근육내 또는 피하 투입을 위해서, 다른 물질, 예를 들면 용액을 등장성으로 만들기 위한 염 또는 글루코즈를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 사용될 수 있다. 항진균제는 또한 좌약 또는 페서리의 형태로 투입될 수 있거나, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 가루 분말의 형태로 국소적으로 적용될 수 있다.
화학식 I의 항진균성 화합물의 일일 투여 수준은 경구 또는 비경구 경로에 의해 투여되는 경우 0.1 내지 100mg/Kg이다. 따라서, 정제 또는 캡슐은 적절한 시간에 1회 또는 2회 이상 투여하기 위해 활성 화합물 5mg 내지 1000mg을 함유할 수 있다. 임의의 경우에 실제 투여량은 특정한 환자의 체중 및 반응에 따라 달라질 수 있다.
화학식 I의 바이사이클릭 화합물 및 그의 염은, 예를 들면 벼도열병균(Pyricularia oryzae), 피티움 아파니데르마툼(Pythium aphanidermatum), 알테르나리아속 종(Alternaria spp.), 및 파에실로마이세스 바리오티(Paecilomyces variotii)를 비롯한 다양한 식물 병원성 진균에 대한 활성을 갖는다.
따라서, 본 발명의 화합물들은 농업 및 원예적 목적으로, 바람직하게는 가루 분말, 과립, 종자 드레싱(dressing), 수용액, 분산액 또는 에멀젼, 딥(dip), 분무제 또는 에어로졸로서 배합된 조성물의 형태로 적용될 수 있다. 이러한 조성물은, 공지되고 농업 및 원예 분야에서 허용가능한 통상적인 담체, 희석제 또는 보조제를 함유할 수 있다. 제초성 또는 살충성을 갖는 다른 화합물, 또는 추가적인 항진균성 조성물이 다양한 경로로 적용될 수 있고, 예를 들면 이들은 식물의 잎, 줄기, 가지, 종자 또는 뿌리에 직접 또는 흙 또는 다른 성장 매질에 적용될 수 있고, 질병을 근절하는 것 뿐만 아니라 예방적으로 식물 또는 종자를 진균 공격으로부터 보호하기 위해 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 위한 바람직한 방법을 예시하지만, 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
3-사이클로프로필-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
a) 1,3-비스-메톡시메톡시-벤젠의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF)(100mL)중 레조르시놀(10.22g)의 용액에 수소화 나트륨(7.96g, 파라핀 액체중 60%)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 메톡시메틸 클로라이드(14.1mL)를 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NH4Cl 포화 수용액(100mL), 물(100mL) 및 염수(100mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여액을 진공하에 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 무색 오일(17.8g)로서 수득하였다.
b) (2,6-비스-메톡시메톡시-페닐)-사이클로프로필-메타논의 제조
무수 헥산(10mL)중 1,3-비스-메톡시메톡시-벤젠(1g)의 용액에 n-부틸 리튬(헥산중 1.6M, 4mL)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후에, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 이어서 사이클로프로필카보닐 클로라이드(1.4mL)의 테트라하이드로푸란(THF) 용액을 첨가하고, 실온으로 점차적으로 가온시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석시키고, 이어서 NH4Cl 포화 수용액(50mL)으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로 전개시킨 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 생성물을 담황색 오일(771mg)로서 수득하였다.
c) 사이클로프로필-(2,6-디하이드록시-페닐)-메타논의 제조
메탄올(12mL)과 1,4-디옥산(12mL)중의 1-(2,6-비스-메톡시메톡시-페닐)-프로판-1-온(770mg)의 용액에 4N-HCl(2mL)을 실온에서 첨가하고, 이어서 혼합물을 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세정하였다. 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1-(2,6-디하이드록시-페닐)-프로판-1-온을 황색 고형물(398mg)로 수득하였다.
d) (2-사이클로프로판카보닐-3-하이드록시-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르의 제조
아세톤(5mL)중 사이클로프로필-(2,6-디하이드록시-페닐)-메타논(398mg) 및 탄산 칼륨(500mg)의 혼합물에 브로모아세트산 에틸 에스테르(300㎕)를 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 가열하여 1.5시간 동안 환류시키고 에틸 아세테이트(10mL)로 희석하고, 묽은 염산(5mL) 및 염수(5mL)로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 헥산-에틸 아세테이트로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2-사이클로프로판카보닐-3-하이드록시-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르를 담황색 고형물(382mg)로서 수득하였다.
e) 3-사이클로프로필-4-하이드록시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르
무수 에탄올(2mL)에 나트륨(50mg)을 0℃에서 아르곤 분위기하에 첨가하였다.10분 후에, (2-사이클로프로판카보닐-3-하이드록시-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르(380mg)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 2N 염산(5mL)으로 종결시키고, 30분 동안 교반하여 백색 침전물을 수득하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10mL)로 희석하고, 물(5mL) 및 염수(5mL)로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-사이클로프로필-4-하이드록시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(298mg)를 백색 고형물로서 수득하였다.
f) 4-(3-브로모-프로폭시)-3-사이클로프로필-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
N,N-디메틸포름아미드(1.5mL)중 3-사이클로프로필-4-하이드록시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(92mg)와 탄산 칼륨(62mg)의 혼합물에 1,3-디브로모프로판(190㎕)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 염화 암모늄 포화 수용액(5mL)으로 종결시키고, 에틸 아세테이트(8mL)로 희석하였다. 유기층을 물(5mL씩 2회) 및 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 이어서 진공에서 건조시까지 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(3-브로모-프로폭시)-3-사이클로프로필-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(120mg)를 백색 고형물로서 수득하였다.
g) 3-사이클로프로필-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
에탄올(4mL)중 용액에 4-(3-브로모-프로폭시)-3-사이클로프로필-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(92mg)의 용액에 3-아미노메틸피리딘(500㎕)을 첨가하고 70℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10mL)로 희석하고 염화 암모늄 포화 수용액(5mL) 및 물(5mL)로 세정하고, 이어서 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공에서 건조시까지 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-사이클로프로필-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 담황색 오일(108mg)로서 수득하였다.
하기 실시예 2, 3 및 4의 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 레조르시놀로부터 제조하였다.
실시예 2
3-이소프로필-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
실시예 3
3-에틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
실시예 4
4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
실시예 5
4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-프로필-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
a) 4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(22g)[아킨슨 등의 유럽 특허 제 0146243 호(1985) 참조], 탄산 칼슘(13.8g) 및 1,3-디브로모프로판을 2-부타논(400mL)중에 현탁시켰다. 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 무기 염을 여과하여 제거하고 모액을 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(800mL)에 용해시키고, 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리시켰다. 4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(28g)를 헥산으로부터 무색의 침상 형태로 결정화시켰다.
b) 4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
실시예 5-a에서 수득된 화합물을 3급-부틸아민과 함께 70℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 건조시까지 증발시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
c) 4-[3-(3급-부톡시카보닐-3급-부틸-아미노)-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
디클로로메탄(20mL)중 4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(1.0g)의 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트(730㎕)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반시키고, 염화 암모늄 포화 수용액(10mL)으로 반응을 종결시키고, 물(10mL)로 세정하였다. 분리된 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 진공에서 건조시까지 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-[3-(3급-부톡시카보닐-3급-부틸-아미노)-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 백색 결정(520mg)으로 수득하였다.
d) 4-[3-(3급-부톡시카보닐-3급-부틸-아미노)-프로폭시]-3-프로필-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
4-[3-(3급-부톡시카보닐-3급-부틸-아미노)-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(50mg)의 무수 테트라하이드로푸란(3mL)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드(1.2mL, THF중 0.5N)를 -78℃에서 첨가하였다. 30분 후에, 에틸 요오다이드(160㎕)를 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온되도록 하고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염화 암모늄 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공에서 건조시까지 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-[3-(3급-부톡시카보닐-3급-부틸-아미노)-프로폭시]-3-프로필-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 담황색 오일(5.1mg)로서 수득하였다.
e) 4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-프로필-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
디클로로메탄(0.5mL)중 4-[3-(3급-부톡시카보닐-3급-부틸-아미노)-프로폭시]-3-프로필-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(5.0mg)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 실온에서 첨가하였다. 하룻밤 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 진공에서 건조시까지 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-프로필-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(2.4mg)를 담황색 오일로서 수득하였다.
실시예 6
3-부틸-4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
상기 화합물을 실시예 5와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 7
3-아미노메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
a) 4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
DMF(2mL)중 4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(69mg)[아킨슨 등의 유럽 특허 제 0146243 호(1985) 참조] 및 이미다졸(26mg)의 혼합물에 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(50mg)를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 플라스크에 NH4Cl 포화 용액(3mL)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(6mL)로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 백색 고형물(100mg)로서 수득하였다.
b) 3-브로모메틸-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(100mg)를 벤젠(10mL)에 용해시킨 후, N-브로모 숙신이미드(59mg) 및 습윤된 벤조일퍼옥사이드(10mg)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 환류시키고 건조시까지 증발시켰다. 수득된 고형물을 헥산(10mL)중에 현탁시키고 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시켜 목적하는 화합물(128mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
c) 3-아지도메틸-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(128mg) 및 소듐 아자이드(120mg)를 아세토니트릴(4mL)에 현탁시키고 환류시켰다. 4시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(10ml)로 희석하고, 물(6mL) 및 염수(6mL)로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 무색 오일(66mg)로서 수득하였다.
d) 3-아지도메틸-4-하이드록시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
3-아지도메틸-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(66mg)를 무수 THF(2mL)에 용해시킨 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M THF 용액, 200㎕)를 실온에서 첨가하였다. 10분 후에, 반응을 염화 암모늄 포화 용액(3mL)으로 종결시키고, 에틸 아세테이트(5mL)로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 이어서 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물(45mg)을 백색 결정으로 수득하였다.
e) 3-아미노메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
3-아지도메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(49mg) 및 트리페닐포스핀(50mg)을 THF(2.5mL)에 용해시켰다. 이 용액에 물(0.3mL)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(5mL)로 희석하고, 염수(5mL)로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄-메탄올로 전개된 실리카 겔 컬러 크로마토그래피로 정제하여 3-아미노메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 무색 오일(15mg)로서 수득하였다.
실시예 8
4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-하이드록시메틸-벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르의 제조
a) 4-[3-(3급-부톡시카보닐-3급-부틸-아미노)-프로폭시]-3-하이드록시메틸-벤조푸란-2-카복실산의 제조
3-브로모메틸-4-[3-(3급-부톡시카보닐-3급-부틸-아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 7-b와 동일한 방법에 의해 실시예 5-b의 화합물로부터 제조하였다. THF(1mL)중 3-브로모메틸-4-[3-(3급-부톡시카보닐-3급-부틸-아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(23mg)의 용액에 1N LiOH를 실온에서 첨가하고 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 염화 암모늄 포화 수용액(10mL) 및 물(10mL)을 첨가하여 종결시키고, 에틸 아세테이트(10mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 메탄올-H2O로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-[3-(3급-부톡시카보닐-3급-부틸-아미노)-프로폭시]-3-하이드록시메틸-벤조푸란-2-카복실산(5.3mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
b) 4-[3-(3급-부톡시카보닐-3급-부틸-아미노)-프로폭시]-3-하이드록시메틸-벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르의 제조
무수 DMF(0.8mL)중 탄산 칼륨(4.0mg) 및 4-[3-(3급-부톡시카보닐-3급-부틸-아미노)-프로폭시]-3-하이드록시메틸-벤조푸란-2-카복실산(5.0mg)의 현탁액에 메틸 요오다이드(48㎕)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 조질 물질을 백색의 진한 시럽으로서 수득하였고, 이어서 이것을 0.1N HCl(10mL)로 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(10mL)로 3회 추출하고, 탄산 수소 나트륨 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-[3-(3급-부톡시카보닐-3급-부틸-아미노)-프로폭시]-3-하이드록시메틸-벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르(3.7mg)를 백색 고형물로서 수득하였다.
c) 4-(3-3급-부틸-아미노-프로폭시)-3-하이드록시메틸-벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르의 제조
상기에서 수득된 4-[3-(3급-부톡시카보닐-3급-부틸-아미노)-프로폭시]-3-하이드록시메틸-벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르를 트리플루오로아세트산으로 처리하여 4-(3-3급-부틸-아미노-프로폭시)-3-하이드록시메틸-벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르를 황색 시럽으로서 수득하였다.
실시예 9
4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-에톡시메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
a) 4-[3-(3급-부톡시카보닐-3급-부틸-아미노)-프로폭시]-3-에톡시메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
에탄올(2.0mL)에 나트륨 금속(15mg)을 실온에서 첨가하였다. 25분 후에, 3-브로모메틸-4-[3-(3급-부톡시카보닐-3급-부틸-아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(98mg)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 염화 암모늄 포화 수용액(10mL) 및 물(20mL)을 첨가하여 종결시켰다. 생성물을 에틸아세테이트(10mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공에서 건조시까지 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-[3-(3급-부톡시카보닐-3급-부틸-아미노)-프로폭시]-3-에톡시메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(70mg)을 담황색 오일로서 수득하였다.
b) 4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-에톡시메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
트리플루오로아세트산으로 4-[3-(3급-부톡시카보닐-3급-부틸-아미노)-프로폭시]-3-에톡시메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 처리하여 4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-에톡시메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 10
(3-사이클로프로필-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메탄올의 제조
무수 테트라하이드로푸란중 실시예 1의 화합물(146mg)의 용액에 LiAlH4(14mg)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 KF를 함유한 소량의 물을 첨가하였다. 혼합물에 무수 황산 나트륨을 교반하면서 첨가하였다. 무기 염을 여과에 의해 제거하고 모액을 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 고형물(120mg)을 수득하였다.
실시예 11
(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메탄올의 제조
실시예 96의 화합물로부터 출발하여, (3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메탄올을 실시예 10의 방법과 동일한 방법에 의해 수득하였다.
실시예 12
[3-[2-(2,4-디플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
THF(1mL)중 실시예 11(65mg), 트리부틸포스핀(61mg) 및 2,4-디플루오로페놀(26mg)의 용액에 THF(0.5mL)중 비스피페리딘 아조디카복실 아미드(76mg)를 -45℃에서 질소 분위기하에 첨가하고, 혼합물을 서서히 18시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 NaHCO3포화 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)하여 황색 오일(35mg, 40%)을 수득하였다.
하기 실시예 13 내지 실시예 37의 화합물을 실시예 12와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 13
[3-[2-(3-트리플루오로메틸페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
황색 오일.
실시예 14
[3-(2-페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
황색 오일.
실시예 15
[3-[2-(2-플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
황색 오일.
실시예 16
[3-[2-(3-플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
담황색 오일.
실시예 17
[3-[2-(4-플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
황색 오일.
실시예 18
[3-[2-(2,3-디플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
담황색 오일.
실시예 19
[3-[2-(2,5-디플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
담황색 오일.
실시예 20
[3-[2-(2,6-디플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
황색 오일.
실시예 21
[3-[2-(2,3,4-트리플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
담황색 오일.
실시예 22
[3-[2-(2,3,5-트리플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
담황색 오일.
실시예 23
[3-[2-(2,4,5-트리플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
담황색 오일.
실시예 24
[3-[2-(2,3,6-트리플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
오렌지색 오일.
실시예 25
[3-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
황색 오일.
실시예 26
[3-[2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
황색 오일.
실시예 27
[3-[2-(3,5-비스트리플루오로메틸페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
황색 오일.
실시예 28
[3-[2-(3-모르폴린-페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
황색 오일.
실시예 29
[3-[2-(4-모르폴린-페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
황색 오일.
실시예 30
[3-[2-(4-클로로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
황색 오일.
실시예 31
[3-[3-메틸-2-(피리딘-3-일옥시메틸)-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
무색 오일.
실시예 32
4-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조니트릴의 제조
백색 분말.
실시예 33
[3-[3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
무색 오일.
실시예 34
(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[5-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조푸란-2-일]-메타논의 제조
무색 오일.
실시예 35
[5-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조푸란-2-일]-피페라진-1-일-메타논의 제조
무색 오일.
실시예 36
5-[3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
무색 오일.
실시예 37
7-[3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
실시예 38
5-(3-사이클로프로필-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
실시예 10의 화합물 및 5-하이드록시벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르로부터, 실시예 12와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 39
5-[3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시]-벤조푸란-2-카복실산 아미드의 제조
포화 NH3무수 MeOH 용액중 실시예 36의 화합물(12mg, 0.022mmol) 및 NaCN(1mg)을 밀봉된 플라스크에서 70℃로 하룻밤 동안 가열하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=20/1 내지 10/1)를 하여 목적하는 생성물(10mg, 88%)을 무색 고형물로서 수득하였다.
실시예 40
[5-[3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시]-벤조푸란-2-일]-메탄올의 제조
THF중 실시예 36의 화합물(10mg, 0.02mmol)의 용액에 LiAlH4(1.5mg)을 0℃에서 첨가하였다. 20분 동안 교반시킨 후에, H2O를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=20/1)를 하여 목적하는 생성물(9mg, 98%)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 41
[3-[2-(2-아미노메틸-벤조푸란-5-일메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
THF중 실시예 39의 화합물(22mg)의 용액에 LiAlH4(1당량)을 0℃에서 첨가하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=10/1 내지 3/1)를 하여 목적하는 생성물(2mg, 5%)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 42
[3-[2-(2-에톡시메틸-벤조푸란-5-일옥시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
무수 THF/H2O중 실시예 40의 화합물(15mg, 0.03mmol)의 용액에 K2CO3및 벤질옥시카보닐 클로라이드(3당량)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 SiO2컬럼으로 정제하였다. 생성물을 무수 DMF(2mL)에 용해시키고 NaH(5mg)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 에틸 브로마이드(과량)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 조질 생성물을 MeOH중 10% Pd/C로 수소화시켜 목적하는 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 43
[3-[3-메틸-2-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
실시예 40의 화합물(60mg) 및 1,1'-(아조디카보닐)디피레리딘(64mg)을 무수 벤젠(2mL)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 트리부틸포스핀(63㎕)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물에 2,2,2-트리플루오로에탄올(74㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후에 반응 혼합물을 디클로로메탄과 메탄올의 용매 혼합물로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리시켰다. 표제 화합물(57mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 44
1-[5-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조푸란-2-일]-에타논(실시예 44-1) 및 2-[5-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조푸란-2-일]-프로판-2-올의 제조(실시예 44-2)
무수 테트라하이드로푸란(10mL)중의 실시예 36의 화합물(122mg)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 용액(0.74mL: 톨루엔-테트라하이드로푸란(75:25)중 1.4mol/L)을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음과 염화 암모늄 용액의 혼합물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후에 유기층을 에틸 아세테이트/메탄올로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리시켰다. 1-[5-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조푸란-2-일]-에타논을 무색 오일(16mg)로서 수득하였다.
2-[5-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조푸란-2-일]-프로판-2-올을 무색 오일(24mg)로서 수득하였다.
실시예 45
[3-[2-(2-에톡시메틸-벤조푸란-5-일옥시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-메틸-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
실시예 42의 화합물(25.3mg), 포르말린(37%, 5.7㎕), 아세트산(12㎕) 및 소듐 시아노보로하이드리드(6.4mg)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 MeOH(2mL)중에서 교반하였다. MeOH를 건조시까지 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 TLC(디클로로메탄-MeOH=10:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(23.4mg)로서 수득하였다.
실시예 46
[3-[2-(2,4-디플루오로-페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-메틸-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
실시예 45의 방법과 동일한 방법에 의해 실시예 12의 화합물로부터 출발하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 47
5-(3-사이클로프로필-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸아미드의 제조
실시예 39와 동일한 방법에 의해 실시예 38의 화합물을 아민화시켰다. 에틸아민을 암모니아 대신 사용하였다.
실시예 48
5-(3-사이클로프로필-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조푸란-2-카복실산 사이클로프로필아미드의 제조
실시예 39와 동일한 방법에 의해 실시예 38의 화합물을 아민화시켰다. 사이클로프로피아민을 암모니아 대신 사용하였다.
실시예 49
3-[4-[2-(2-에톡시메틸-벤조푸란-5-일옥시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-피페리딘-1-일메틸]-피리딘의 제조
a) [3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조푸란-2-일]-메탄올의 제조
THF(1mL)중 LiAlH4(17mg)의 차가운(0℃) 현탁액에 THF(0.5mL)중 실시예 108의 화합물인 3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(44mg)의 용액을 첨가하고, 생성된 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액에 H2O(100㎕)중 KF(122mg)의 용액을 0℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 희석시키고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 예비 박막 크로마토그래피(디클로로메탄:MeOH=10:1을 전개 용매로서 사용)로 정제하여 [3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조푸란-2-일]-메탄올(33mg)을 무색오일로서 수득하였다.
b) 3-[4-[2-(2-에톡시메틸-벤조푸란-5-일옥시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-피페리딘-1-일메틸]-피리딘의 제조
THF(1mL)중 [3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조푸란-2-일]-메탄올(30mg), 2-에톡시메틸-벤조푸란-5-올(16mg) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(37mg)의 차가운(-30℃) 용액에 트리부틸포스핀(53㎕)을 첨가하고 생성된 용액을 -30℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 예비 박막 크로마토그래피(디클로로메탄:MeOH=20:1을 전개 용매로서 사용)로 정제하여 3-[4-[2-(2-에톡시메틸-벤조푸란-5-일옥시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-피페리딘-1-일메틸]-피리딘(27mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 50
[5-[3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-일메톡시]-벤조푸란-2-일]-메탄올의 제조
a) [3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-일]-메탄올의 제조
THF(30mL)중 LiAlH4(223mg)의 차가운(0℃) 현탁액에 THF(20mL)중 실시예 111의 화합물인 3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(600mg)의 용액을 첨가하고, 생성된 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액에 H2O(1.2mL)중 KF(1g)의 용액을 0℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜 [3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-일]-메탄올(532mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
b) 5-[3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-일메톡시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
[3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-일]-메탄올(107mg), 5-하이드록시벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(60mg), 트리페닐포스핀(100mg) 및 아조디카복실산 디에틸 에스테르(70mg)을 THF(7mL)중에용해시켰다. 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 백색 결정이 분리되었다. 결정을 여과하고 여액을 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리시켜 5-[3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-일메톡시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(48mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
c) [5-[3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-일메톡시]-벤조푸란-2-일]-메탄올의 제조
THF(5mL)중 LiAlH4(12mg)의 차가운(0℃) 현탁액에 THF(3mL)중 5-[3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-일메톡시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(42mg)의 용액을 적가하고, 생성된 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액에 H2O(100㎕)를 0℃에서 적가하였다. 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 예비 박막 크로마토그래피(디클로로메탄:MeOH=10:1을 전개 용매로서 사용)로 정제하여 [5-[3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-일메톡시]-벤조푸란-2-일]-메탄올(26mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 51
아세트산 5-[3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-일메톡시]-벤조푸란-2-일메틸 에스테르의 제조
[5-[3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-일메톡시]-벤조푸란-2-일]-메탄올(실시예 50, 21mg), 아세트산 무수물(100㎕) 및 피리딘(300㎕)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 탄산수소 나트륨 포화 용액 및 물로 세정하였다. 유기층을 염화 암모늄 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 건조시까지 증발시켜 아세트산 5-[3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-일메톡시]-벤조푸란-2-일메틸 에스테르(22mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 52
[3-(2-에톡시메틸-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
a) [3-(2-에톡시메틸-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 벤질 에스테르의 제조
실시예 11의 화합물(100mg), 벤질옥시카보닐 클로라이드(48㎕) 및 트리에틸아민(85㎕)의 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄-메탄올=40:1로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. [3-(2-하이드로옥시메틸-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 벤질 에스테르를 무색 고형물(102mg)로 수득하였다. ESI-MS: m/z 461(MH+). DMF(1mL)중 상기 수득된 화합물(26mg) 및 NaH(60%, 5mg)의 현탁액에 에틸 요오다이드(7㎕)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 용매를 무수 황산 나트륨에서 건조시키고, 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 예비 박막 크로마토그래피(디클로로메탄:MeOH=10:1을 전개 용매로서 사용)로 정제하여 [3-(2-에톡시메틸-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 벤질 에스테르(19mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
b) [3-(2-에톡시메틸-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
에틸 아세테이트(1mL)중 [3-(2-에톡시메틸-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 벤질 에스테르(19mg)의 용액에 N2하에 탄소상 5% Pd 촉매(10mg)를 첨가하였다. 질소 분위기를 수소(1기압)로 교환하고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 메탄올 및 디클로로메탄으로 세정하였다. 합한 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 예비 박막 크로마토그래피(디클로로메탄:MeOH:암모니아 용액(25-28%)=10:1:0.2)을 전개 용매로서 사용)로 정제하여 [3-(2-에톡시메틸-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민(9mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 53
[3-[2-(2-사이클로헥실-에톡시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
실시예 52와 유사한 방법으로 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 54
[3-[2-(3,5-디메톡시-벤질옥시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
실시예 52와 유사한 방법으로 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 55
이소프로필-[3-(3-메틸-2-페네틸설파닐메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-아민의 제조
a) 4-(3-이소프로필아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
4-하이드록시-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르[아킨슨 등의 유럽 특허 제 0146243 호(1985) 참조]로부터 출발하여 4-(3-이소프로필아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 5-a 및 5-b와 유사한 방법으로 제조하였다. MALDI-TOF-MS: 320(MH+).
b) [4-(3-이소프로필아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-일]-메탄올의 제조
상기 화합물로부터 출발하여 실시예 10과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS:m/z 278(MH+).
c) 이소프로필-[3-(3-메틸-2-페네틸설파닐메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-아민의 제조
무수 CH2Cl2(0.9mL)중의 [4-(3-이소프로필아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-일]-메탄올(14mg, 0.05mmol) 및 페네틸 머캅탄(10.3mg, 0.075mmol)의 용액에 TFA(0.2mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 예비 TLC(CH2Cl2/MeOH=100/1)로 정제하여 목적하는 화합물(15mg, 74%)을 수득하였다.
실시예 56
[3-(3-메틸-2-페네틸설파닐메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
무수 CH2Cl2(0.9mL)중 실시예 11의 화합물(20mg, 0.06mmol) 및 페네틸 머컵탄(30mg)의 용액에 트리플루오로아세트산(TFA, 0.2mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 예비 TLC(CH2Cl2/MeOH=100/1)로 정제하여 목적하는 화합물(26mg, 95%)을 무색 오일로서 수득하였다.
하기 실시예 57 내지 60의 화합물을 실시예 56과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 57
[3-(3-메틸-2-페닐설파닐메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
실시예 58
[3-[2-(4-클로로-페닐설파닐메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
실시예 59
[3-[2-(4-클로로-벤질설파닐메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
실시예 60
[3-(2-에틸설파닐메틸-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
실시예 61
(RS)-[3-[3-메틸-2-(2-페닐-에틸설피닐메틸)-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
CH2Cl2/TFA(8/2)(1mL)중 실시예 56의 화합물(20mg, 0.04mmol)의 용액에 m-CPBA(14mg, 80%, 0.06mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 예비 TLC(CH2Cl2/MeOH=100/1)로 정제하여 목적하는 화합물(7.5mg, 36%)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 62
3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (2-사이클로헥실-에틸)-아미드의 제조
a) 4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산의 제조
실시예 5-a의 화합물인 4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(27.3g)를 THF(546mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 용액에 LiOH.H2O(6.72g), 물(410mL) 및 MeOH(135mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-HCl(133mL)을 첨가하였다. 유기 용매를 증발시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(1,400mL)와 혼합시켰다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 무색의 침상 결정을 수득하였다. 무색 침상 결정을 에틸 아세테이트-헥산(2:8)으로 세정하여 순수한4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산(28.3g)을 수득하였다.
b) 4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 (2-사이클로헥실-에틸)-아미드의 제조
4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산(1g)을 티오닐클로라이드(10mL)중에서 3시간 동안 환류시켰다. 티오닐클로라이드를 건조시까지 증발시키고 잔류물을 무수 디클로메탄(15mL)에 용해시켰다. 이 용액에 무수 디클로로메탄(5mL)중 2-사이클로헥실에틸아민(405mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄)로 정제하였다. 주요 생성물을 헥산으로부터 결정화시켜 4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 (2-사이클로헥실-에틸)-아미드를 무색 침상 결정(930mg)으로서 수득하였다.
c) 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (2-사이클로헥실-에틸)-아미드의 제조
4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 (2-사이클로헥실-에틸)-아미드(100mg) 및 3-피콜릴 아민(250㎕)을 1-메틸피롤리돈(2mL)에 용해시키고 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 염화 암모늄 포화 용액 및 물로 세정하였다. 유기 용매를 무수 황산 나트륨에서 건조시키고, 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄-MeOH)로 정제하여 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (2-사이클로헥실-에틸)-아미드를 수득하였다.
실시예 63
3-메틸-4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-벤조푸란-2-카복실산 (2-사이클로헥실-에틸)-아미드의 제조
실시예 62와 동일한 방법에 따라 4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 (2-사이클로헥실-에틸)-아미드로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 64
4-[[4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스테르의 제조
메탄올(15mL)중 실시예 5-b의 화합물인 4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(1938mg)의 교반되는 용액에 1.0N 수성 수산화 나트륨(8.70mL)을 실온에서 첨가하였다. 15시간 후에, 반응 혼합물을 1.0N 수성 염산(8.70mL)을 첨가하여 중화시키고 용매를 감압하에 증발시켜 백색 고형물(2.33g)을 수득하였다. 이 고형물에 디클로로메탄(50mL) 및 티오닐 클로라이드(25g)를 첨가하였다. 환류 온도에서의 9시간 후에, 반응 혼합물을 건조시까지 농축시켜 백색 고형물(2.58g)을 수득하였고, 이는 4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 클로라이드 하이드로클로라이드와 소듐 클로라이드의 혼합물이었다.
상기에서 수득된 혼합물(50mg) 및 에틸 4-아미노벤조에이트(45.8mg)를 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시키고 50℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 물(2mL) 및 디클로로메탄(2mL)을 첨가하고 유기층을 분리시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후에, n-헥산과 에틸 아세테이트 3:2 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피[후지 실리시아(Fuji Silysia), DU-3050]로 조질 생성물을 정제하여 4-[[4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스테르(20mg)를 무색 침상 결정으로 수득하였다.
실시예 65
2-[[4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스테르의 제조
에틸 4-아미노벤조에이트 대신에 에틸 2-아미노벤조에이트를 사용하여, 실시예 64와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 무색 점성 오일.
실시예 66
3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (2,4-디플루오로페닐)-아미드의 제조
티오닐 클로라이드중의 실시예 62-a의 카복실산을 환류시켜 4-브로모프로폭시-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐 클로라이드를 수득하였다. 디클로로메탄중 이러한 산 염화물(166mg), 2,4-디플루오로아닐린(71mg) 및 트리에틸아민(61mg)을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에탄올(5mL)에 용해시켰다. 용액을 3-메틸아미노-피리딘(541mg)과 함께 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물에 염화 암모늄 포화 용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 자주색 고형물(142mg, 63%)을 수득하였다.
하기 실시예 67 내지 74의 화합물을 실시예 66과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 67
3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (2,3,4-트리플루오로페닐)-아미드의 제조
무색 고형물.
실시예 68
3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (2-플루오로페닐)-아미드의 제조
무색 침상 결정.
실시예 69
3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드의 제조
황색 오일.
실시예 70
3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 벤조[1,3]디옥솔-5-일 아미드의 제조
무색 오일.
실시예 71
3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (3,5-디메톡시-페닐)-아미드의 제조
무색 오일.
실시예 72
3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 페닐-아미드의 제조
무색 오일.
실시예 73
3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드의 제조
무색 고형물.
실시예 74
3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (2-클로로-페닐)-아미드의 제조
무색 고형물.
실시예 75
(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일 포스폰산 디에틸 에스테르의 제조
a) 2-브로모-4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란의 제조
디클로로메탄(4mL)중 4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산(실시예 62-a의 화합물, 1.5g) 및 트리에틸아민(0.756g)의 용액에 피리디늄 브로모퍼브로마이드(1.95g)를 0℃에서 첨가하였다. 3시간 후에, NH4Cl 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2회)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔(헥산) 상에서 크로마토그래피하여 담황색 고형물(1.41g, 81%)을 수득하였다.
b) [3-(2-브로모-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸 아민의 제조
2-브로모-4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란(348mg)을 10% 3-피콜릴아민 에탄올 용액(2mL)으로 70℃에서 18시간 동안 처리하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 희석하였다. 용액을 NH4Cl 포화 용액 및 염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 여과시킨 후에, 여액을 진공에서 농축시키고, 디클로로메탄-메탄올을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서잔류물을 정제하였다. 황색 오일(167mg, 45%)을 수득하였다.
c) (3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일 포스폰산 디에틸 에스테르의 제조
톨루엔(1mL)중의 [3-(2-브로모-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸 아민(7mg), 트리에틸포스파이트(33mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(6mg) 및 트리에틸아민(0.5mg)을 아르곤 분위기하에 18시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔상의 예비 TLC(디클로로메탄/메탄올/암모니아수=100/10/1)로 정제하여 담황색 오일(3mg, 35%)을 수득하였다.
실시예 76
(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일 포스폰산 디이소프로필 에스테르의 제조
실시예 75와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 황색 오일.
실시예 77
2-[4-(3-(3급-부틸아미노)-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-일]-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르의 제조
디옥산(1mL)중 3-메틸-4-[3-(3급-부틸아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 아미드(134mg)의 교반되는 용액에 1.0N 수성 수산화 나트륨(1mL) 및 벤질 클로로포르메이트(69㎕)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시킨 후에, 용리액으로서 n-헥산과 에틸 아세테이트 1:1 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 4-[3-(벤질옥시카보닐-3급-부틸-아미노)-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 아미드를 무색 판상 결정(163mg)으로서 수득하였다. FAB-MS: m/z 439(MH+).
테트라하이드로푸란(0.5mL)중 4-[3-(벤질옥시카보닐-3급-부틸-아미노)-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 아미드(51mg)를 중탄산 나트륨(49mg) 및 에틸 브로모피루베이트(21㎕)로 처리한 후, 이어서 트리플루오로아세트산 무수물(50㎕)로 처리하여[참조: J. S. Panek 등, J. Org. Chem., (1996),61, 6496], 2-[4-[3-(벤질옥시카보닐-3급-부틸아미노)-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-일]-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 담황색 점성 오일(54mg)로서 수득하였다. FAB-MS: m/z 535(MH+).
메탄올(5mL)중 2-[4-[3-(벤질옥시카보닐-3급-부틸아미노)-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-일]-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르(20mg)를 수소 분위기하에 실온에서 18시간 동안 촉매량의 10% 탄소상 팔라듐으로 처리하였다. 여과하고, 증발시키고, 디클로로메탄과 메탄올의 10:1 혼합물을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[4-(3-(3급-부틸아미노)-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-일]-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 백색 고형물(8mg)로서 수득하였다.
실시예 78
2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르의 제조
실시예 77에 언급된 바와 같이, 테트라하이드로푸란(60mL)중 4-알릴옥시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 아미드(3370mg)를 중탄산 나트륨(5.58g) 및 에틸 브로모피루베이트(2.20mL)로 처리한 후, 트리플루오로아세트산 무수물(5.63mL)로 처리하여 2-(4-알릴옥시-3-메틸-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 백색고형물[2443mg, EI-MS: m/z 327(M+)]로서 수득하였다.
80% 수성 에탄올(60mL)중 2-(4-알릴옥시-3-메틸-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르(671mg)를 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐(63mg) 및 트리에틸렌디아민(32mg)의 존재하에 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 2-(4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 백색 고형물(480mg)로서 수득하였다. EI-MS: m/z 287(M+)
이어서, 2-(4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 1-f 및 1-g에 기재된 바와 동일한 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 담황색 고형물.
실시예 79
(4-메틸-피페라진-1-일)-[2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-일]-메타논의 제조
N,N-디메틸포름아미드(5mL)중 2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르(397mg)를 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 및 트리에틸아민(0.3mL)중 N-[4-(4-니트로페녹시카보닐옥시메틸)페녹시아세틸]-N-메틸-아미노메틸화 폴리스티렌(부하율=0.58mmol/g: 3025mg)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 2일 동안 진탕시켰다. 생성된 수지를 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 메탄올로 연속해서 세정하고, 감압하에 건조시켰다(3254mg: 기질의 계산된 부하율=0.23mmol/g).
상기 수득된 황색 수지(3254mg)를 디옥산(30mL)중에 현탁시키고, 1.0N 수성 수산화 나트륨으로 실온에서 18시간 동안 처리하였다. 디클로로메탄중의 10% 트리플루오로아세트산에 의해 수지의 분액으로부터 분리된 생성물의 액체 크로마토그래피-질량 분석기(LCMS) 분석에 의해 반응의 종결점을 결정하였다. 가수분해를 완결시킨 후에, 수지를 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 메탄올로 연속해서 세정하고, 감압하에 건조시켜 N-(4-하이드록시메틸페녹시아세틸)-N-메틸-아미노메틸화된 폴리스티렌에 카바모일 결합을 형성하면서 질소를 통해 연결된 N-[3-[2-(4-카복시옥사졸-2-일)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-3-피콜릴아민을 수득하였다. 생성물을 밝은 오렌지색 고형물(3142mg)로 수득하였다.
1-메틸-2-피롤리돈(500㎕)중 중합체 연결된 카복실산(60mg)의 현탁액에 N-메틸-피페라진(12㎕), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU: 76mg), 4-디메틸아미노피리딘(20mg) 및 피리딘(100㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5일 동안 진탕시켰다. N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 메탄올로 연속해서 세정하고, 감압하에 건조시키고, 디클로로메탄(1mL)중 10% 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 정치시켰다. 여과하고 여액을 증발시켜 조질 생성물(12.7mg)을 수득하였고, 디클로로메탄, 메탄올 및 트리에틸아민의 1000:10:1 혼합물을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(후지, 실리시아, DU-3050)로 정제하여 (4-메틸-피페라진-1-일)-[2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-일]-메타논(2.6mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 79에 기재된 중합체 결합된 카복실산을 사용하는 방법을 적절한 아민을 사용하여 실시예 80 내지 84에서 반복하였다.
실시예 80
2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-카복실산 이소프로필아미드의 제조
백색 고형물.
실시예 81
(RS)-2-[3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일]-옥사졸-4-카복실산 (테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-아미드의 제조
백색 고형물.
실시예 82
(RS)-1-[2-[3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일]-옥사졸-4-카보닐]-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르의 제조
백색 고형물.
실시예 83
[2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-일]-티아졸리딘-3-일-메타논의 제조
백색 고형물.
실시예 84
2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-카복실산 (3,5-디플루오로페닐)-아미드의 제조
백색 고형물.
실시예 85
2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르의 제조
톨루엔(50mL) 및 테트라하이드로푸란(10mL)중 4-알릴옥시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 아미드(430mg) 용액에 라웨슨 시약(752mg)을 첨가하였다. 60℃에서 5시간 동안 가열시킨 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 직접 붓고, n-헥산과 에틸 아세테이트의 5:1 혼합물로 용리시켜 티오아미드를 황색 고형물(424mg)로서 수득하였다. 이어서, 이것을 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고, 에틸 브로모피루베이트(400㎕)를 첨가하였다. 실온에서 29시간 동안 교반시킨 후에,반응 혼합물을 증발시키고, n-헥산과 에틸 아세테이트의 5:1 혼합물을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-알릴옥시-3-메틸-벤조푸란-2-일)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(156mg)를 수득하였다. FAB-MS: m/z 343(MH+).
80% 수성 에탄올(6mL)중 2-(4-알릴옥시-3-메틸-벤조푸란-2-일)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(28mg)를 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐(3mg) 및 트리에틸렌디아민(2mg)의 존재하에 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 염산에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 2-(4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-일)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 백색 고형물(21mg)로서 수득하였다. FAB-MS: m/z 304(MH+).
이어서, 2-(4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-일)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 1-f 및 1-g에 기재된 동일한 방식으로 표제 화합물로 전환시켰다. 백색 고형물.
실시예 86
2-[2-[3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일]-옥사졸-4-일]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르의 제조
2-(4-알릴옥시-3-메틸-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르(300mg), 메탄올(20mL) 및 1.0N 수성 수산화 나트륨(20mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용액을 1.0N 수성 염산(20mL)으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 담황색 고형물(320mg)을 수득하였따. 이 고형물에 클로로포름(50mL) 및 티오닐 클로라이드(10mL)를 첨가하였다. 60℃에서 5.5시간 동안 가열시킨 후에, 시약 및 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서, 생성된 산 염화물을 클로로포름(50mL)에 용해시키고, 농축된 수성 암모니아(10mL)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 n-헥산과 에틸 아세테이트의 2:1 혼합물을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-알릴옥시-3-메틸-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-카복실산 아미드를 백색 고형물(218mg)로서 수득하였다.
2-(4-알릴옥시-3-메틸-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-카복실산 아미드(100mg)를 실시예 85에 기재된 동일한 방식으로 표제 화합물로 전환시켰다. 백색 고형물.
실시예 87
dl-5-사이클로헥실메틸-2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-트랜스-4,5-디하이드로-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르의 제조
디클로로메탄(30mL)중 3-메틸-4-[3-(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(1677mg)의 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트(1.75g) 및 트리에틸아민(1.90mL)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 n-헥산과 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 4-[3-[3급-부톡시카보닐-(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(1099mg)를 수득하였다. FAB-MS: m/z 469(MH+).
메탄올(5mL)중 4-[3-[3급-부톡시카보닐-(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(121mg)의 용액에 1.0N 수성 수산화 나트륨(1.0mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 1.0N 수성 염산(1.0mL)을 첨가한 후에, 용매를 감압하에 제거하여 목적하는 카복실산과 염화 나트륨을 함유하는 백색 고형물(174mg)을 수득하였다.
전체 백색 고형물, dl-2-아미노-4-사이클로헥실-3-하이드록시-부티르산 에틸 에스테르(74mg), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU: 196mg), 4-디메틸아미노피리딘(200mg), 피리딘(1mL) 및1-메틸-2-피롤리디논(4mL)을 혼합하고, 실온에서 6.5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 염화 암모늄 포화 용액으로 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고 에틸 아세테이트를 제거한 후에, n-헥산과 에틸 아세테이트의 3:2 혼합물을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조질 생성물(317mg)을 정제하여 dl-2-[(4-[3-[3급-부톡시카보닐-(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-4-사이클로헥실-3-하이드록시-부티르산 에틸 에스테르(119mg)를 수득하였다. FAB-MS: m/z 652(MH+).
테트라하이드로푸란(0.5mL)중 dl-2-[(4-[3-[3급-부톡시카보닐-(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-4-사이클로헥실-3-하이드록시-부티르산 에틸 에스테르(40.0mg)의 용액에 테트라하이드로푸란(0.5mL)중 버게스 시약(19mg)을 실온에서 15분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 25분 동안 교반한 후, 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 직접 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 붓고 n-헥산과 에틸 아세테이트의 2:3 혼합물로 용리하여 dl-5-사이클로헥실메틸-2-(3-메틸-4-[3-[3급-부톡시카보닐-(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-트랜스-4,5-디하이드로-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르(35.7mg)를 수득하였다. FAB-MS: m/z 634(MH+).
디클로로메탄중 dl-5-사이클로헥실메틸-2-(3-메틸-4-[3-[3급-부톡시카보닐-(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-트랜스-4,5-디하이드로-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르(5.0mg) 용액에 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치시켰다. 생성된 용액을 차가운 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물(4.2mg)을 담황색 점성 오일로서 수득하였다.
실시예 88
dl-[5-사이클로헥실메틸-2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-트랜스-4,5-디하이드로-옥사졸-4-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논의 제조
메탄올(1mL)중 dl-5-사이클로헥실메틸-2-(3-메틸-4-[3-[3급-부톡시카보닐-(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-트랜스-4,5-디하이드로-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르(15.0mg)에 1.0N 수성 수산화 나트륨(1.0mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 1.0N 수성 염산(1.0mL)을 첨가한 후에, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고형물을 수득하였다. 이어서, 고형물을 1-메틸-2-피롤리디논(1.5mL)에 용해시키고, N-메틸-피페라진(14㎕), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU: 44mg), 4-디메틸아미노피리딘(15mg) 및 피리딘(75㎕)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 15시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, n-헥산과 에틸 아세테이트의 2:3 혼합물을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아, DU-3050)로 조질 생성물을 정제하여 dl-[5-사이클로헥실메틸-2-(3-메틸-4-[3-[3급-부톡시카보닐-(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-트랜스-4,5-디하이드로-옥사졸-4-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논(2.4mg)을 수득하였다. FAB-MS: m/z 688(MH+).
dl-[5-사이클로헥실메틸-2-(3-메틸-4-[3-[3급-부톡시카보닐-(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-트랜스-4,5-디하이드로-옥사졸-4-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논(11.9mg)을 트리플루오로아세트산과 디클로로메탄의 1:1 혼합물(1mL)에 용해시키고 실온에서 45분 동안 정치시켰다. 생성된 용액을 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후에, 디클로로메탄, 메탄올 및 트리에틸아민의 1000:10:1 혼합물을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아, DU-3050)에 의해 조질 생성물을 정제하여 표제 화합물(7.7mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 89
dl-[5-(2,4-디플루오로-벤질)-2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-트랜스-4,5-디하이드로-옥사졸-4-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논의 제조
dl-2-아미노-4-(2,4-디플루오로-페닐)-3-하이드록시-부티르산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 87 및 88에 개시된 바와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4mg)을 제조하였다. 백색 고형물.
실시예 90
5-사이클로헥실메틸-2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르의 제조
톨루엔(2mL)중 5-사이클로헥실메틸-2-(3-메틸-4-[3-[3급-부톡시카보닐-(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-트랜스-4,5-디하이드로-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르(10.0mg) 및 니켈 퍼옥사이드 수화물(22mg)을 80℃에서 아르곤 분위기하에 23시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 직접 붓고 n-헥산과 에틸 아세테이트의 2:3 혼합물로 용리시켜 5-사이클로헥실메틸-2-(3-메틸-4-[3-[3급-부톡시카보닐-(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르(2.2mg)를 수득하였다. FAB-MS: m/z 632(MH+).
이어서, 상기 화합물(2.2mg)을 트리플루오로아세트산과 디클로로메탄의 1:1 혼합물에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 정치시켰다. 생성된 용액을 중탄산 나트륨 포화 수용액에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 황산 마그네슘에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물(1.8mg)을 무색의 흐릿한 덩어리로 수득하였다.
실시예 91
4-[2-하이드록시-3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
3-메틸-4-옥시라닐메톡시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(500mg)[참조: Naresh K. Sangwan 등, Eur. J. Med. Chem. (1987), 22(2), 153-6] 및 3-피콜릴아민(1mL)을 에탄올(5mL)중에 용해시키고 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 염화 암모늄 포화 용액 및 물로 세정하였다. 유기 용매를 무수 황산 나트륨에서 건조시키고, 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄-MeOH)로 정제하여 4-[2-하이드록시-3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(330mg)를 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 92
4-(2-하이드록시-3-이소프로필아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 사이클로헥실아미드의 제조
4-(2-하이드록시-3-이소프로필아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르[참조: A. N. Grinev 등, Otkrytiya, Izobret. 1986, (43), 275](10mg)와 사이클로헥실아민(50㎕)의 혼합물을 175℃에서 11시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 0.1N HCl 용액 및 물로 세정하였다. 유기 용매를 무수 황산 나트륨에서 건조시키고, 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 예비 박막 크로마토그래피(디클로로메탄:MeOH:암모니아 용액(25-28%)=10:1:0.2를 전개 용매로서 사용)로 정제하여 4-(2-하이드록시-3-이소프로필아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 사이클로헥실아미드(7mg)를 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 93
[4-(2-하이드록시-3-이소프로필아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-일]-피페리딘-1-일-메타논의 제조
실시예 92와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일.
실시예 94
4-(2-하이드록시-3-이소프로필아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸아미드의 제조
a) 4-(2-하이드록시-3-이소프로필아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산의 제조
메탄올(5mL)중 4-(2-하이드록시-3-이소프로필아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(100mg)의 용액을 5N NaOH 용액(1mL)으로 실온에서 처리하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 1NHCl 용액(6mL)으로 산성화시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O에 용해시키고 H2O-MeOH로 전개된 셉-팩(Sep-Pak) 카트릿지(C18)를 통해 통과시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획물을 수집하고 진공하에 농축시켜 4-(2-하이드록시-3-이소프로필아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산(79mg)을 백색 분말로서 수득하였다.
b) 4-(2-하이드록시-3-이소프로필아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸아미드의 제조
DMF(1mL)중 4-(2-하이드록시-3-이소프로필아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산(5mg), 에틸아민 하이드로클로라이드(42mg), 수용성 카보디이미드 하이드로클로라이드(10mg), 1-하이드록시벤조트리아졸(8mg) 및 트리에틸아민(100㎕)의 용액을 실온에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 예비 박막 크로마토그래피(디클로로메탄:MeOH:H2O=65:30:5를 전개 용매로서 사용)로 정제하여 4-(2-하이드록시-3-이소프로필아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸아미드(2mg)를 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 95
4-(2-하이드록시-3-이소프로필아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 2-사이클로헥실-에틸 에스테르의 제조
실시예 94와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일.
실시예 96
3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(실시예 5-a: 180mg) 및 3-피콜릴아민(500㎕)을 에탄올(2mL)에 용해시키고 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 염화 암모늄 포화 용액 및 물로 세정하였다. 유기 용매를 무수 황산 나트륨에서 건조시키고, 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄-MeOH)로 정제하여 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산에틸 에스테르(150mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 96과 동일한 방법에 따라서 4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(실시예 5-a)로부터 실시예 97 내지 101의 하기 화합물을 수득하였다.
실시예 97
3-메틸-4-(3-(2-피리딘-3-일-에틸아미노)-프로폭시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
무색 오일.
실시예 98
4-(3-벤질아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
무색 오일.
실시예 99
4-(3-(4-디메틸아미노-벤질아미노)-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
밝은 갈색 오일.
실시예 100
4-(3-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
무색 오일.
실시예 101
4-(3-(인단-1-일아미노)-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
밝은 갈색 분말.
실시예 102
4-[3-(1-에틸-피페리딘-4-일아미노)-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
에탄올(3mL)중 4-(3-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(실시예 100의 화합물, 14mg) 용액에 N2하에 탄소상 5% Pd 촉매(10mg)를 첨가하였다. 질소 분위기를 수소(1기압)로 바꾸고 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 셀라이트 패드를 메탄올 및 디클로로메탄으로 헹구었다. 합한 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄-MeOH)로 정제하여 4-[3-(1-에틸-피페리딘-4-일아미노)-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(5mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 103
3-메틸-4-[3-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
a) 3-메틸-4-[3-(피페리딘-4-일아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
에틸 아세테이트(6mL)중 4-(3-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(실시예 100의 화합물, 100mg) 및 아세트산(2mL)의 용액에 N2하에 탄소상 10% Pd 촉매(20mg)을 첨가하였다. 질소 분위기를 수소(1기압)로 바꾸고 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 셀라이트 패드를 메탄올 및 디클로로메탄으로 헹구었다. 합한 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄-MeOH)로 정제하여 3-메틸-4-[3-(피페리딘-4-일아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(48mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
b) 3-메틸-4-[3-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
에탄올(1.5mL)중 3-메틸-4-[3-(피페리딘-4-일아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(15mg), 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(8mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(22㎕)의 혼합물을 하룻밤 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 염화 암모늄 포화 용액 및 물로 세정하였다. 유기 용매를 무수 황산 나트륨에서 건조시키고, 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄-MeOH)로 정제하여 3-메틸-4-[3-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(8mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 5-a 및 실시예 96과 유사한 방법으로 하기 실시예 104 내지 106의 화합물을 제조하였다.
실시예 104
4-(4-3급-부틸아미노-부톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
무색 결정.
실시예 105
4-(5-3급-부틸아미노-펜틸옥시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
백색 분말.
실시예 106
3-메틸-4-[1-메틸-3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 및 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-부톡시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
1,3-디브로모부탄을 1,3-디브로모프로판 대신 사용하였다.
실시예 106-1: 3-메틸-4-[1-메틸-3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르
무색 오일.
실시예 106-2: 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-부톡시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르
무색 오일.
실시예 107
4-(2-3급-부틸아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
a) 4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(100mg), 탄산 칼륨(500mg) 및 2-요오도에탄올(195㎕)을 아세토니트릴(10mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 무기 염을 여과하여 제거하고 모액을 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨에서 건조시키고, 건조시까지 증발시켰다. 에틸 아세테이트-헥산으로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(77mg)를 백색 분말로서 수득하였다. FAB-MS: m/z 265(MH+).
b) 4-(2-메탄설포닐옥시-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
디클로로메탄(5mL)중 4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산에틸 에스테르(50mg) 및 트리에틸아민(40㎕)의 차가운(0℃) 용액을 디클로로메탄(1mL)중 메탄설포닐 클로라이드(18㎕)의 용액을 적가하고, 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨에서 건조시키고, 증발시켜 4-(2-메탄설포닐옥시-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(55mg)를 무색 결정으로서 수득하였다. FAB-MS: m/z 343(MH+).
c) 4-(2-3급-부틸아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
4-(2-메탄설포닐옥시-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(20mg) 및 3급-부틸아민(0.3mL)을 THF(2mL)에 용해시키고, 60℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화 암모늄 포화 용액 및 물로 세정하였다. 유기 용매를 무수 황산 나트륨에서 건조시키고, 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 예비 박막 크로마토그래피(전개 용매로서 디클로로메탄:MeOH=10:1을 사용)로 정제하여 4-(2-3급-부틸아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(11mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 108
3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
a) 3-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
벤젠(2mL)중 4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(100mg), 4-하이드록시피페리딘(46mg), 트리부틸포스핀(170㎕) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(120mg)를 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨에서 건조시키고, 건조시까지 증발시켰다. 디클로로메탄-메탄올로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 분리하여 3-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(24mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
b) 3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
3-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(44mg), 피리딘-3-알데히드(41㎕) 및 아세트산(50㎕)을 THF(2mL)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액에 NaB(OAc)3H(160mg)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소 나트륨 포화 용액 및 물로 세정하였다. 유기 용매를 무수 황산 나트륨에서 건조시키고, 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 예비 박막 크로마토그래피(디클로로메탄:MeOH:암모니아 용액(25-28%)=10:1:0.2를 용리액으로서 사용)로 정제하여 3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(44mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 109
3-메틸-4-[3-(1-피리딘-3-일-에틸아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
a) 4-(3-아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
THF(10mL)중 4-(3-벤질아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(실시예 98의 화합물: 180mg)의 용액에 탄소상 20% Pd(OH)2촉매(40mg)를 N2하에 첨가하였다. 질소 분위기를 수소(1기압)로 바꾸고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 셀라이트 패드를 메탄올 및 디클로로메탄으로 헹구었다. 합한 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄-MeOH)로 정제하여 4-(3-아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(125mg)를 무색 오일로서 수득하였다. FAB-MS: m/z 278(MH+).
b) 3-메틸-4-[3-(1-피리딘-3-일-에틸아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸에스테르의 제조
4-(3-아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(40mg), 3-아세틸피리딘(19mg) 및 아세트산(100㎕)을 THF(5mL)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용액에 NaB(OAc)3H(100mg)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소 나트륨 포화 용액 및 물로 세정하였다. 유기 용매를 무수 황산 나트륨에서 건조시키고, 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 예비 박막 크로마토그래피(디클로로메탄:MeOH:암모니아 용액(25-28%)=10:1:0.2를 전개 용매로서 사용)로 정제하여 3-메틸-4-[3-(1-피리딘-3-일-에틸아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(9mg)를 무색 오일로서 제조하였다.
실시예 110
4-(3-구아니디노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드의 제조
DMF(1mL)중 4-(3-아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(실시예 109-a의 화합물: 10mg), 3,5-디메틸-1-구아닐피라졸 니트레이트(14mg) 및 트리에틸아민(100㎕)의 혼합물을 40℃에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 셉-팩 카트릿지(C18)[워터스(Waters)](H2O-MeOH)를 사용하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 백색 분말을 수득하였다. 분말을 1N HCl(0.3mL) 및 에탄올(5mL)의 용액에 용해시키고, 용액을 진공에서 농축시켜 4-(3-구아니디노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(9mg)을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 111
3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
a) 3-메틸-4-(피페리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
THF(20mL)중 4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(1g), 3-(하이드록시메틸)피페리딘(661㎕), 트리페닐포스핀(1.55g) 및 아조디카복실산 디에틸 에스테르(930㎕)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 백색 결정이 석출되었다. 결정을 여과하여 제거하고 여액을 건조시까지 증발시켰다. 디클로로메탄-메탄올로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 분리하여 3-메틸-4-(피페리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(1.1g)를 무색오일로서 수득하였다.
b) 3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
3-메틸-4-(피페리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(700mg), 피리딘-3-알데히드(700㎕) 및 아세트산(1mL)을 THF(20mL)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액에 NaB(OAc)3H(1.4g)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소 나트륨 포화 용액 및 염수로 세정하였다. 유기 용매를 무수 황산 나트륨에서 건조시키고, 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(777mg)를 무색 오일로서 제조하였다.
실시예 112
4-[3-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 페네틸-아미드의 제조
4-(3-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(실시예 100의 화합물, 15mg)와 페네틸아민(50㎕)의 혼합물을 170℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화 암모늄 포화 용액 및 물로 세정하였다. 유기 용매를 무수 황산 나트륨에서 건조시키고 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 예비 박막 크로마토그래피(디클로로메탄:MeOH:암모니아 용액(25-28%)=10:1:0.2를 전개 용매로서 사용)로 정제하여 4-[3-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 페네틸-아미드(9mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 113
5-브로모-4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
5-브로모-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르[아킨슨 등의 유럽 특허 제 0146243 호(1985) 참조]로부터 출발하여 표제 화합물을 실시예5-a 및 5-b와 동일한 방식으로 수득하였다.
실시예 114
3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카보티오산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드의 제조
3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드(실시예 66의 화합물: 42mg) 및 라웨슨 시약(88mg)을 100℃에서 24시간 동안 톨루엔중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄-MeOH-28% 암모니아수=200:10:1로 전개된 실리카 겔 TLC로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고형물(10mg)로서 수득하였다.
실시예 115
(5-메틸-이속사졸-3-일)-[3-메틸-4-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-일메틸]-아민의 제조
a) [3-메틸-4-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-일]-메탄올의 제조
메탄올(40mL) 및 아세트산(0.65mL)중 (3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메탄올(실시예 11의 화합물, 900mg) 및 포르말린(0.39mL)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(1.16g)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 후에 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시켰다. 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 용액(50mL) 및 염수(100mL)로 세정한 후, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 여액을 농축시키고, 디클로로메탄 및 메탄올로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 백색 고형물(890mg)로서 수득하였다.
b) 3-메틸-4-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-카브알데히드의 제조
클로로포름(50mL)중 [3-메틸-4-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-일]-메탄올(890mg)의 용액에 산화 망간(IV)(2.4g)을 실온에서 첨가하였다. 하룻밤 교반시킨 후에, 혼합물을 셀라이트 패드로 통과시키고 진공에서 농축시켰다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일(850mg)로서 수득하였다.
c) (5-메틸-이속사졸-3-일)-[3-메틸-4-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-일메틸렌]-아민의 제조
톨루엔(4mL)중 3-메틸-4-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-카브알데히드(55mg) 및 3-아미노-5-메틸이속사졸(160mg)의 용액을 하룻밤 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트와 메탄올로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일(46mg)로서 수득하였다.
d) (5-메틸-이속사졸-3-일)-[3-메틸-4-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-일메틸]-아민의 제조
메탄올(2mL)중 (5-메틸-이속사졸-3-일)-[3-메틸-4-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-일메틸렌]-아민(46mg)의 용액에 소듐 보로하이드리드(20mg)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 후에, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 디클로로메탄과 메탄올로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물(28mg)로서 수득하였다.
실시예 116
(E)-[3-(3-메틸-2-스티릴-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
a) [3-(2-하이드록시메틸-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르의 제조
디클로로메탄(10mL)중 (3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메탄올(실시예 11의 화합물, 1.3g) 및 디이소프로필에틸아민(620mg)의 빙냉 용액에, 디클로로메탄(10mL)중 디-3급-부틸 디카보네이트(959mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 수성 물질로 반응을 종결시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄-MeOH)로 정제하여 황색 고형물(1.44g, 84%)로 수득하였다.
b) 3-(2-포르밀-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르의 제조
사염화탄소(10mL)중 [3-(2-하이드록시메틸-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르(421mg) 및 활성화된 MnO2[아크로스(Acros), 4g)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 여과한 후에, 여액을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄-MeOH)로 정제하여 황색 고형물(350mg, 82%)을 수득하였다.
c) [3-(3-메틸-2-스티릴-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르의 제조
THF(0.5mL)중 벤질 트리페닐포스포늄 브로마이드(48mg)의 현탁액에 n-부틸 리튬(n-헥산중 1.57M, 64㎕)을 -20℃에서 Ar 분위기하에 첨가하였다. 10분 후에, 테트라하이드로푸란(0.5mL)중 3-(2-포르밀-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르(43mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl 포화 용액으로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과시킨 후에, 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄-MeOH)로 정제하여 무색 오일(43mg, 86%)을 수득하였다. 생성물은 E와 Z(비율은 LC 및1H-NMR의 분석에 따라 1/1이었다)의 혼합물이었다.
d) (E)-[3-(3-메틸-2-스티릴-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
디클로로메탄중 10% 트리플루오로아세트산 용액에, 디클로로메탄(1mL)중 [3-(3-메틸-2-스티릴-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르(15mg)를 빙냉하면서 첨가하였다. 3시간 후에, 혼합물에 탄산수소 나트륨 포화 용액을 첨가하에 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 여과한 후에, 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄-MeOH)로 정제하여 무색 고형물(7mg, 58%)을 수득하였다.
실시예 117
[3-(3-메틸-2-페네틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
a) [3-(3-메틸-2-페네틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르의 제조
[3-(3-메틸-2-스티릴-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 116-c의 화합물, 21mg)의 에탄올(1mL) 용액을 H2분위기하에 Pd-C(3mg)과 함께 교반시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거시키고, 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄-MeOH)로 정제하여 무색 오일(14mg, 66%)을 수득하였다.
b) [3-(3-메틸-2-페네틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
상기 수득된 [3-(3-메틸-2-페네틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르(14mg)를 CH2Cl2(1mL)중 트리플루오로아세트산 10% 용액(1mL)으로 0℃에서 18시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물에 탄산수소 나트륨포화 용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 여과시킨 후에, 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄올-MeOH)로 정제하여 무색 오일(10mg, 89%)을 수득하였다.
실시예 118
1-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-부탄-1-온의 제조
a) 4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 메톡시-메틸-아미드의 제조
4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산(실시예 62-a의 화합물, 90mg)을 티오닐 클로라이드(1mL)중에서 3시간 동안 환류시켰다. 티오닐 클로라이드를 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 무수 디클로로메탄(3mL)에 용해시켰다. 용액에, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(32mg) 및 트리에틸아민(0.1mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄-MeOH)로 정제하였다. 표제 화합물을 무색 고형물(98mg)로서 수득하였다.
b) 1-[4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-일]-부탄-1-온의 제조
무수 테트라하이드로푸란중의 상기 수득된 화합물의 용액에 테트라하이드로푸란중 프로필마그네슘 브로마이드(2mL/L 용액의 0.12mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 묽은 염산으로 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, n-헥산-에틸 아세테이트 10:1로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 무색 고형물(14mg)로서 수득하였다.
c) 1-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-부탄-1-온의 제조
상기에서 수득된 1-[4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-일]-부탄-1-온(13mg) 및 3-피리딜메틸아민(42mg)을 70℃에서 하룻밤 동안 에탄올중에서 가열하였다. 생성물을 에틸 아세테이트과 탄산수소 나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨에서 건조시키고, 디클로로메탄:메탄올=10:1로 전개된 실리카 겔 TLC로 정제하였다. 표제 화합물을무색 오일로서 수득하였다.
실시예 119
(3-[2-[3-(3-플루오로-페녹시)-프로필]-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필)-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
a) 3-메틸-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
무수 디클로로메탄(50mL)중 4-하이드록시-3-메틸벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(1g) 및 3,4-디하이드로 2H-피란(1.1g)의 용액에, 피리디늄 톨루엔설포네이트(200mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 추출하고, 무수 황산 나트륨에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(1.2g)을 87%의 수율로 수득하였다.
b) 3-[3-메틸-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤조푸란-2-일]-메탄올의 제조
테트라하이드로푸란(20mL)중 3-메틸-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(1.2g)의 용액에 LiAlH4(149mg)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 0℃에서 물을 반응 혼합물에 서서히 가하여 과량의 LiAlH4를 가수분해시켰다. 이어서, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물과 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 목적하는 화합물(1g)을 무색 오일로서 97%의 수율로 수득하였다.
c) 3-메틸-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤조푸란-2-카브알데히드의 제조
CCl4(50mL)중 3-[3-메틸-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤조푸란-2-일]-메탄올(1g)의 용액에 산화 망간(IV)(4g)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축하여 목적하는 알데히드(1g)를 담황색 오일로서 정량적 수율로 수득하였다.
d) (E)-3-[3-메틸-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤조푸란-2-일]-아크릴산 에틸 에스테르의 제조
테트라하이드로푸란(20mL)중 3-메틸-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤조푸란-2-카브알데히드(1g) 및 디에틸 포스포노아세트산 에틸 에스테르(1.7g)의 용액에 LiOH 일수화물(0.3g)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔(헥산중 에틸 아세테이트 30%)로 정제하여 목적하는 화합물을 오일(1.2g)로서 95%의 수율로 수득하였다.
e) 3-[3-메틸-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤조푸란-2-일]-프로판-1-올의 제조
메탄올(15mL)중 (E)-3-[3-메틸-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤조푸란-2-일]-아크릴산 에틸 에스테르(1.2g)의 용액에 10% Pd-C(15mg)을 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 혼합물을 1기압의 수소 기체하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 오일 잔류물을 수득하였다. 오일 잔류물을 테트라하이드로푸란중에 용해시키고, LiAlH4(150mg)를 0℃에서 용액에 첨가하였다. 첨가한 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 0℃에서 물을 반응 혼합물에 서서히 가하여 과량의 LiAlH4를 가수분해시켰다. 이어서, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 목적하는화합물(1g)을 95%의 수율로 무색 오일로서 수득하였다.
f) (3-[2-[3-(3-플루오로-페녹시)-프로필]-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필)-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
디클로로메탄중 3-[3-메틸-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤조푸란-2-일]-프로판-1-올(16mg)의 용액에 트리에틸아민(50mg) 및 메탄설포닐 클로라이드(10mg)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔층을 통해 여과시키고 농축하여 담황색 잔류물(22mg)을 수득하였다.
황색 잔류물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL)에 용해시키고, 3-플루오로페놀(20mg) 및 탄산 세슘(100mg)을 용액에 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 오일 잔류물을 수득하였고 이를 다음 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다.
잔류물을 메탄올(1mL)에 용해시키고, 피리디늄 톨루엔설포네이트(5mg)를 용액에 첨가하였다. 출발 물질이 소모된 후에, 용매를 제거하였고, 잔류물을 진공에서 건조시켰다. 건조된 잔류물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL)중에 용해시켰다. 이 용액에, 1,3-디브로모프로판(100mg) 및 탄산 칼륨(100mg)을 첨가하였다.3시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 오일 잔류물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
잔류물을 무수 에탄올(0.5mL)에 용해시키고, 3-아미노메틸피리딘(100mg)을 용액에 첨가하였다. 용액을 85℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 목적하는 생성물을 예비 TLC(디클로로메탄:메탄올=15:1)로 정제하여 담황색 오일(12mg)로서 54% 전체 수율로 수득하였다.
실시예 120
(3-[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-프로필]-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필)-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
무수 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL)중 3-[3-메틸-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤조푸란-2-일]-프로판-1-올(15mg) 및 3-플루오로벤질 브로마이드(15mg)의 용액에 NaH(5mg)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물과 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일 잔류물을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
잔류물을 메탄올(1mL)중에 용해시키고, 피리디늄 톨루엔설포네이트(5mg)를용액에 첨가하였다. 출발 물질이 소모된 후에, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL)중에 용해시켰다. 이 용액에, 1,3-디브로모프로판(100mg) 및 탄산 칼륨(100mg)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 오일 잔류물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
잔류물을 무수 에탄올(0.5mL)에 용해시켰다. 3-아미노메틸피리딘(100mg)을 용액에 첨가하였고, 용액을 85℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 목적하는 생성물을 예비 TLC(디클로로메탄:메탄올=15:1)로 정제하여 담황색 오일(7mg)로서 32% 전체 수율로 수득하였다.
실시예 121
[3-[2-(4-플루오로-페닐설파닐메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
페네틸 머캅탄 대신에 4-플루오로티오페놀을 사용하여, 실시예 55-c와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일.
실시예 122
[3-[2-(4-플루오로-벤젠설피닐메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민(실시예 122-1) 및 [3-[2-(4-플루오로-벤젠설포닐메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민(실시예 122-2)의 제조
디클로로메탄(2mL)중 [3-[2-(4-플루오로-페닐설파닐메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민(16mg) 및 비스(2,4-펜탄디오네이토)-바나듐 옥사이드(9.8mg)의 용액에 30% 과산화수소 수용액(20㎕)을 실온에서 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 암모니아 용액(2mL)을 첨가한 후에, 점성의 침전물이 사라질 때까지 전체 혼합물을 격렬하게 교반하였고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 디클로로메탄과 메탄올로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 혼합물을 분리시켰다. [3-[2-(4-플루오로-벤젠설피닐메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민(5mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
[3-[2-(4-플루오로-벤젠설포닐메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민(11mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 123
3-메틸-4-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-카브알데히드 O-에틸-옥심의 제조
피리딘(5mL)중 3-메틸-4-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-카브알데히드(실시예 115-b의 화합물, 29mg)의 용액에 실온에서 O-에틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드(84mg)를 첨가하였다. 7시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트와 NH4Cl 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 무수 황산 나트륨에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 디클로로메탄과 메탄올로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(19mg)로서 수득하였다.
실시예 124
[3-메틸-4-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-일메틸렌]-모르폴린-4-일-아민의 제조
디클로로메탄(50mL)중 3-메틸-4-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-카브알데히드(실시예 115-b의 화합물, 420mg)의 용액에 4-아미노모르폴린(380mg)을 실온에서 첨가하였다. 하룻밤 교반한 후에, 혼합물을 물(20mL) 및 NH4Cl 용액(20mL)으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 디클로로메탄과 메탄올로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 혼합물을 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(340mg)로서 수득하였다.
실시예 125
[3-메틸-4-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-일메틸렌]-(4-메틸-피페라진-1-일)-아민의 제조
4-아미노모르폴린 대신 1-아미노-4-메틸피페라진 디하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 124와 동일한 방법으로 제조하였다. 담황색 오일.
실시예 126
5-플루오로-3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
a) 5-플루오로-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(실시예 126-a-1) 및 7-플루오로-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(실시예 126-a-2)의 제조
디클로로메탄(20mL)중 4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(700mg)[아킨슨 등의 유럽 특허 제 0146243 호(1985) 참조]의 용액에 1-플루오로-2,6-디클로로피리디늄 테트라플루오로보레이트(807mg)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 물(10mL)을 첨가하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하고, 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에서 건조시켰다. 디클로로메탄과 메탄올로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 혼합물을 분리시켰다. 5-플루오로-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(210mg)를 백색 고형물로서 수득하였다.
7-플루오로-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
b) 5-플루오로-3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
실시예 1-f 및 1-g와 유사한 방법으로 5-플루오로-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(실시예 126-a-1)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일.
실시예 127
7-플루오로-3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조
실시예 1-f 및 1-g와 유사한 방법으로 7-플루오로-4-하이드록시-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(실시예 126-a-2)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물.
실시예 128
(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-피리딘-2-일-메타논의 제조
a) [4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-일]-메탄올의 제조
디클로로메탄(50mL)중 4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산에틸 에스테르(실시예 5-a, 5.5g) 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드리드(DIBAL-H)(헥산중 1M, 34mL)를 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후에 염화 암모늄 포화 용액(13mL)을 첨가하여 반응을 종결시키고, 에테르(50mL)로 희석하고, 전체 혼합물을 하룻밤 동안 교반시켰다. 무수 황산 마그네슘을 첨가한 후에 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.4g)을 백색 고형물로서 수득하였다.
b) 4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카브알데히드의 제조
클로로포름(10mL)중 [4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-일]-메탄올(690mg)의 용액에 산화 망간(IV)(1.2g)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 격렬하게 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드로 통과시키고 진공에서 농축시켰다. 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물(500mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
c) [4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-일]-피리딘-2-일-메탄올의 제조
무수 THF(1.5mL)중 2-브로모피리딘(20㎕)의 용액에 n-부틸 리튬(헥산중1.6M, 125㎕)을 -78℃에서 첨가하였다. 30분 후에, THF(2mL)중 4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카브알데히드(50mg)를 동일한 온도에서 적가하였다. 염화 암모늄 포화 용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산 나트륨에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 전개된 실리카 겔 TLC로 혼합물을 정제하여 표제 화합물(31mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
d) (3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-피리딘-2-일-메탄올의 제조
상기에서 수득된 화합물인 [4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-일]-피리딘-2-일-메탄올로부터 실시예 1-g와 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
e) [3-[2-(하이드록시-피리딘-2-일-메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르의 제조
상기에서 수득된 화합물인 (3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-피리딘-2-일-메탄올로부터 실시예 116-a와 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
f) [3-[3-메틸-2-(피리딘-2-카보닐)-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르의 제조
클로로포름(2mL)중 [3-[2-(하이드록시-피리딘-2-일-메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르(30mg)의 용액에 산화 망간(IV)(45mg)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 격렬하게 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 진공에서 농축하였다. 디클로로메탄과 메탄올을 혼합물로 전개된 실리카 겔 TLC로 정제하여 표제 화합물(24mg)을 담황색 오일로서 수득하였다.
g) (3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-피리딘-2-일-메타논의 제조
상기에서 수득된 [3-[3-메틸-2-(피리딘-2-카보닐)-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 실시예 116-d와 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 129
(5,6-디플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논의 제조
a) (4,5-디플루오로-2-니트로-페닐)-메틸-아민의 제조
DMF(5mL)중 4,5-디플루오로-2-니트로-페닐아민(407mg)의 용액에 NaH(60%, 95mg)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드(0.15mL)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 추가로 교반하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이 용액을 물 3회 및 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 황산 나트륨을 여과에 의해 제거하고, 여액을 건조시까지 증발시켰다. 헥산과 에틸 아세테이트로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로잔류물을 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물(120mg)로서 수득하였다.
b) 5,6-디플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸의 제조
에탄올(5mL)중 (4,5-디플루오로-2-니트로-페닐)-메틸아민(120mg)의 용액에탄소상 10% 팔라듐(50mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 하룻밤 동안 격렬히 교반하였다. 셀라이트로 여과한 후, 여액을 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 트리메틸 오르토포르메이트(5mL)에 용해시키고, 용액을 가열하여 하룻밤 동안 환류시키고 건조시까지 증발시켰다. 에틸 아세테이트로 전개된 실리카 겔 박막 크로마토그래피로 혼합물을 정제하여 표제 화합물(86mg)을 백색 고형물로 수득하였다.
c) [4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-일]-모르폴린-4-일-메타논의 제조
디클로로메탄(25mL)중 실시예 62-a의 화합물인 4-(3-브로모-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산(1.84g)의 용액에 옥살릴 클로라이드(2.0mL) 및 DMF(0.1mL)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 시약을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(50mL)에 용해시켰다. 모르폴린(1.3mL)을 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 물, NH4Cl 수용액 및 염수(100mL)로 세정하고, 이어서 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 황산 나트륨을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 건조시까지 농축시키고, 헥산과 에틸 아세테이트로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(2.02g)로서 수득하였다.
d) (3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-모르폴린-4-일-메타논의 제조
상기의 화합물로부터 출발하여, 실시예 1-g와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 오일로서 수득되었다.
e) [3-[3-메틸-2-(모르폴린-4-카보닐)-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르의 제조
상기 화합물로부터 출발하여 실시예 5-c와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물로서 수득되었다.
f) [3-[2-(5,6-디플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르의 제조
테트라하이드로푸란(1mL)중 실시예 129-b의 화합물인5,6-디플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸(20mg)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(0.018mL)의 혼합물에 헥산중의 1.6N n-부틸 리튬(0.075mL)을 -78℃에서 첨가하였다. 30분 후에, THF(1.5mL)중 실시예 129-e의 화합물인 [3-[3-메틸-2-(모르폴린-4-카보닐)-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르(30mg)를 적가하고, 전체 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 황산 나트륨을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 건조시까지 증발시키고, 에틸 아세테이트로 전개된 실리카 겔 박막 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다.
g) (5,6-디플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논의 제조
디클로로메탄(0.5mL)중 상기 화합물(19mg)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 NaHCO3수용액 및 염수로 세정하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 황산 나트륨을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 건조시까지 증발시키고, 디클로로메탄-메탄올로 전개된 실리카 겔 박막 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일(15mg)로서 수득하였다.
실시예 130
(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-메타논의 제조
a) (2-모르폴린-4-일-에틸)-(2-니트로-페닐)-아민의 제조
에탄올(2mL)중 1-클로로-2-니트로-벤젠(1.0g)의 용액에 N-(2-아미노에틸)모르폴린(2.0mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 4일 동안 가열하고 건조시까지 증발시켰다. 헥산과 에틸 아세테이트로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일(1.35g)로서 수득하였다.
b) 1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-벤조이미다졸의 제조
실시예 129-b와 유사한 방법으로 상기 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다. 무색 침상 결정으로서 수득하였다.
c) (3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-메타논의 제조
실시예 129-f 및 129-g와 유사한 방법으로 상기 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고형물로서 수득되었다.
실시예 131
(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-[1-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-메타논의 제조
a) 1-메톡시메틸-1H-벤조이미다졸의 제조
DMF(10mL)중 1H-벤조이미다졸(2.5g)을 NaH(60%, 850mg)과 함께 0℃에서 10분 동안 교반시켰다. 이 용액에 메톡시메틸 클로라이드(1.65mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 물로 3회 및 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 황산 나트륨을 여과에 의해 제거하였다. 디클로로메탄-메탄올로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 여액을 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일(2.6g)로서 수득하였다.
b) [3-[2-(1-메톡시메틸-1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르의 제조
실시예 129-f와 유사한 방법으로 상기 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다. 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
c) (1H-벤조이미다졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논의 제조
메탄올-THF(1:1, 10mL)의 혼합물중의 상기 화합물(380mg)의 용액에 진한 HCl(3mL) 및 물(3mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3수용액 및 염수로 세정하고, 이어서 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 황산 나트륨을 여과로 제거하였다. 여액을 건조시까지 증발시키고 메탄올-디클로로메탄으로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물(271mg)로서 수득하였다.
d) (3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-[1-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-메타논의 제조
THF(1mL)중 상기 화합물(10mg), 2-피리딘-2-일-에탄올(0.005mL) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(12mg)의 용액에 트리 n-부틸포스핀(0.017mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 건조시까지 증발시키고 메탄올-에틸 아세테이트로 전개된 실리카 겔 박막 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(11mg)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 132
(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논의 제조
a) [3-[2-(4,5-디메틸-티아졸-2-카보닐)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르의 제조
실시예 129-e의 화합물인 [3-[3-메틸-2-(모르폴린-4-카보닐)-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르 및 4,5-디메틸티아졸로부터 실시예 129-f와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 황색 오일(93% 수율)로서 수득되었다.
b) (4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논의 제조
실시예 129-f에 기재된 동일한 방법으로 상기 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다. 황색 오일(97%)로서 수득되었다.
실시예 133
(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논 옥심의 제조
실시예 132의 화합물인 (4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논(185mg)을 70℃에서 하룻밤 동안 피리딘(5mL)중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(74mg)와 함께 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 용액을 중탄산 나트륨 용액 및 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 유기층을 건조시까지증발시키고, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 전개된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리시켰다. 이러한 크로마토그래피가 E 및 Z 이성질체를 둘 다 제공하였지만, 그들의 입체화학을 결정하지는 않았다.
덜 극성인 이성질체(실시예 133-1)를 무색 고형물로서 수득하였다. 디클로로메탄-메탄올(10:1)로 전개된 실리카 겔 TLC 상에서의 Rf 값=0.31.
더욱 극성인 이성질체(실시예 133-2)를 무색 고형물로서 수득하였다. 디클로로메탄-메탄올(10:1)로 전개된 실리카 겔 TLC 상에서의 Rf 값=0.23.
하기 실시예 134 내지 137의 화합물을 실시예 133과 유사한 방법으로 제조하였다. 각 실시예의 E 및 Z 이성질체를 분리하지 않았다.
실시예 134
(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논 O-에틸-옥심의 제조
무색 오일.
실시예 135
(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논 O-(4-니트로-벤질)-옥심의 제조
무색 오일.
실시예 136
(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논 O-페닐-옥심의 제조
무색 오일.
실시예 137
(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논 O-알릴-옥심의 제조
무색 오일.
실시예 138
[3-[2-(2-메톡시-페닐)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
a) [3-(2-브로모-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르의 제조
실시예 75-b의 화합물인 [3-(2-브로모-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸 아민으로부터 실시예 116-a와 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고형물.
b) [3-[2-(2-메톡시-페닐)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르의 제조
[3-(2-브로모-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르(36mg, 0.075mmol)를 DME중 2-메톡시-벤젠보론산(57mg, 0.375mmol), 소듐 3급-부톡사이드(42mg, 0.375mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(9mg, 0.0075mmol)과 함께 아르곤 분위기하에서 환류시켰다. 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 염수로 세정하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카 겔 TLC(헥산-에틸 아세테이트=1:2)로 정제하였다. 생성물을 담황색 오일(28mg, 74%)로서 수득하였다.
c) [3-[2-(2-메톡시-페닐)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민의 제조
[3-[2-(2-메톡시-페닐)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르(24mg)를 실온에서 18시간 동안 디클로로메탄중 10% 트리플루오로아세트산에서 처리하였다. 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 용액으로 세정하고, 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 TLC(디클로로메탄-메탄올=10:1)로 정제하여 담황색 오일(17mg, 88%)을 수득하였다.
실시예 139
3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 N'-(4-플루오로-페닐)-하이드라지드(실시예 139-1) 및 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 N-(4-플루오로-페닐)-하이드라지드(실시예 139-2)의 제조
a) 4-[3-(3급-부톡시카보닐-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산의 제조
실시예 87의 첫 번째 중간체인 4-[3-(3급-부톡시카보닐-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르(634mg)를 테트라하이드로푸란(2.7mL) 및 물(2.7mL)중에서 수산화 리튬(113mg)과 함께 50℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 2N HCl(1.35mL) 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 황산 나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 생성물을 무색 포움(foam)(575mg, 97%)으로서 수득하였다. 상기 포움을 추가의 정제없이 다음 단계에서의 출발 물질로서 사용하였다.
b) (3-[2-[N'-(4-플루오로-페닐)-하이드라지노카보닐]-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필)-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 139-b-1) 및 (3-[2-[N-(4-플루오로-페닐)-하이드라지노카보닐]-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필)-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 139-b-2)
상기에서 수득된 4-[3-(3급-부톡시카보닐-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산(22.0mg)을 디클로로메탄(0.5mL)중의 4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드(9.8mg), 트리에틸아민(0.0084mL) 및 수용성 카보디이미드 하이드로클로라이드(11.5mg)와 함께 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고 유기층을 분리하고 무수 황산 나트륨에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄-메탄올(20:1)로 전개된 실리카 겔 TLC로 잔류물을 정제하였다.
무색 오일로서 수득된 덜 극성인 이성질체가 (3-[2-[N'-(4-플루오로-페닐)-하이드라지노카보닐]-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필)-피리딘-3-일메틸-카밤산3급-부틸 에스테르(13.1mg, 48%)이었다.
무색 오일로서 수득된 더욱 극성인 이성질체는 (3-[2-[N-(4-플루오로-페닐)-하이드라지노카보닐]-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필)-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르(4.7mg, 17%)이었다.
c) 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 N'-(4-플루오로-페닐)-하이드라지드의 제조(실시예 139-1)
실시예 139-b-1의 화합물(12.1mg)을 디클로로메탄(1.2mL)중 트리플루오로아세트산(0.121mL)과 함께 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄-메탄올(10:1)로 전개된 실리카 겔 TLC로 잔류물을 정제하여 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 N'-(4-플루오로-페닐)-하이드라지드를 무색 오일(8.6mg,87%)로서 수득하였다.
d) 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 N-(4-플루오로-페닐)-하이드라지드(실시예 139-2)의 제조
실시예 139-c와 유사한 방법으로 실시예 139-b-2의 화합물(3.3mg)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이를 무색 오일(1.4mg, 52%)로서 수득하였다.
실시예 140
3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 N'-(3-니트로-페닐)-하이드라지드의 제조
실시예 139-b 및 139-c와 유사한 방법으로 4-[3-(3급-부톡시카보닐-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산(실시예 139-a) 및 3-니트로페닐하이드라진 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 141
이소니코틴산 N'-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카보닐)-하이드라지드의 제조
실시예 139-b 및 139-c와 유사한 방법에 의해 4-[3-(3급-부톡시카보닐-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산(실시예 139-a) 및 이소니코틴산 하이드라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고형물.
실시예 A
각각 하기 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방법으로 제조하였다.
[3-[2-(2-플루오로-페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민 100mg
락토즈 56mg
결정질 셀룰로즈 30mg
규산, 약간 무수성 10mg
활석 3mg
스테아르산 마그네슘 1mg
전체 200mg
실시예 B
하기 성분을 각각 함유하는 정제를 통상적인 방법으로 제조하였다.
[3-[2-(2-플루오로-페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민 100mg
락토즈 60mg
옥수수 전분 20mg
소듐 스타치 글리콜레이트 10mg
폴리비닐피롤리돈 6mg
활석 3mg
스테아르산 마그네슘 1mg
전체 200mg

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 바이사이클릭 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 고리, 이고;
    R2는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고;
    R3, R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    R6및 R7은 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 방향족 고리 또는 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리이거나, R6과 R7은 인접한 Q2, N 및 Q3과 함께, 추가의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리를 형성하거나; Q1과 R6은 인접한 N 및 Q2와 함께, 추가의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리를 형성하고;
    R8, R9및 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 방향족 고리 또는 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리이거나; R9와 R10은 인접한 질소와 함께, 추가의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리를 형성하고;
    Q1은 치환되거나 치환되지 않은 메틸렌이 아닌, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬렌이고;
    Q2및 Q3은 각각 독립적으로 단일 결합 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬렌이고;
    Q4는 단일 결합, 카보닐, 옥심, 산소 원자상에 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알케닐, 아르알킬 또는 아릴 라디칼을 갖는 옥심 O-에테르, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬렌이고;
    Q5는 단일 결합 또는 카보닐이고;
    x는 0 내지 2의 정수이나,
    단, R1이 -COOC2H5인 경우,는가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 고리인 화학식 I의 바이사이클릭 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -COOR8이고, R8이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 바이사이클릭 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이이고, R9및 R10이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 바이사이클릭 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이이고, R9및 R10이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 바이사이클릭 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이이고, Q4, R9및 R10이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 바이사이클릭 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -Q4-R8이고, R8및 Q4가 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 바이사이클릭 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -Q4-OR8이고, R8및 Q4가 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 바이사이클릭 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -Q4-S(O)xR8이고, Q4, R8및 x가 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 바이사이클릭 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R1이이고, R8및 R9가 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 바이사이클릭 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -CH=N-OR8이고, R8이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 바이사이클릭 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R1이이고, R9및 R10이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 바이사이클릭 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -CH=CH-R8이고, R8이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 바이사이클릭 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R1이이고, Q5, R8, R9및 R10이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 바이사이클릭 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    Q2가 단일 결합이고, R6이 수소이고, Q3이 단일 결합이고, R7이 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬인 화학식 I의 바이사이클릭 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    Q2가 단일 결합이고, R6이 수소이고, Q3이 단일 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬렌이고, R7이 방향족 고리 또는 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 3 내지 7원 지방족 고리인 화학식 I의 바이사이클릭 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    Q2가 단일 결합이고, R6이 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이고, Q3이 단일 결합이고, R7이 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬인 화학식 I의 바이사이클릭 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    Q2가 단일 결합이고, R6이 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이고, Q3이 단일 결합 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬렌이고, R7이 방향족 고리 또는 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 3 내지 7원 지방족 고리인 화학식 I의 바이사이클릭 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -Q4-R8이고; Q4가 카보닐이고; R8이 할로겐, 저급 알킬, 피리디닐-저급 알킬 및/또는 모르폴리닐-저급 알킬로 치환된 벤조이미다졸릴이고; R2가 저급 알킬이고; Q1이 저급 알킬렌이고; Q2가 단일 결합이고; Q3이 치환되지 않은 저급 알킬렌이고; R3, R4, R5및 R6이 수소이고; R7이 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐인 화학식 I의 바이사이클릭 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    1. 3-사이클로프로필-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    2. 3-이소프로필-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    3. 3-에틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    4. 4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    5. 4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-프로필-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    6. 3-부틸-4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    7. 3-아미노메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    8. 4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-하이드록시메틸-벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르;
    9. 4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-에톡시메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    10. (3-사이클로프로필-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메탄올;
    11. (3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메탄올;
    12. [3-[2-(2,4-디플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    13. [3-[2-(3-트리플루오로메틸페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    14. [3-(2-페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    15. [3-[2-(2-플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    16. [3-[2-(3-플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    17. [3-[2-(4-플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    18. [3-[2-(2,3-디플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    19. [3-[2-(2,5-디플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    20. [3-[2-(2,6-디플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    21. [3-[2-(2,3,4-트리플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    22. [3-[2-(2,3,5-트리플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    23. [3-[2-(2,4,5-트리플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    24. [3-[2-(2,3,6-트리플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    25. [3-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    26. [3-[2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    27. [3-[2-(3,5-비스트리플루오로메틸페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    28. [3-[2-(3-모르폴린-페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    29. [3-[2-(4-모르폴린-페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    30. [3-[2-(4-클로로페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    31. [3-[3-메틸-2-(피리딘-3-일옥시메틸)-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    32. 4-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조니트릴;
    33. [3-[3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    34. (4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[5-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조푸란-2-일]-메타논;
    35. [5-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조푸란-2-일]-피페라진-1-일-메타논;
    36. 5-[3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    37. 7-[3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    38. 5-(3-사이클로프로필-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    39. 5-[3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시]-벤조푸란-2-카복실산 아미드;
    40. [5-[3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시]-벤조푸란-2-일]-메탄올;
    41. [3-[2-(2-아미노메틸-벤조푸란-5-일메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    42. [3-[2-(2-에톡시메틸-벤조푸란-5-일옥시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    43. [3-[3-메틸-2-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    44-1. 1-[5-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조푸란-2-일]-에타논;
    44-2. 2-[5-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조푸란-2-일]-프로판-2-올;
    45. [3-[2-(2-에톡시메틸-벤조푸란-5-일옥시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-메틸-피리딘-3-일메틸-아민;
    46. [3-[2-(2,4-디플루오로-페녹시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-메틸-피리딘-3-일메틸-아민;
    47. 5-(3-사이클로프로필-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸아미드;
    48. 5-(3-사이클로프로필-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일메톡시)-벤조푸란-2-카복실산 사이클로프로필아미드;
    49. 3-[4-[2-(2-에톡시메틸-벤조푸란-5-일옥시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-피페리딘-1-일메틸]-피리딘;
    50. [5-[3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-일메톡시]-벤조푸란-2-일]-메탄올;
    51. 아세트산 5-[3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-일메톡시]-벤조푸란-2-일메틸 에스테르;
    52. [3-(2-에톡시메틸-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    53. [3-[2-(2-사이클로헥실-에톡시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    54. [3-[2-(3,5-디메톡시-벤질옥시메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    55. 이소프로필-[3-(3-메틸-2-페네틸설파닐메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-아민;
    56. [3-(3-메틸-2-페네틸설파닐메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    57. [3-(3-메틸-2-페닐설파닐메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    58. [3-[2-(4-클로로-페닐설파닐메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    59. [3-[2-(4-클로로-벤질설파닐메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    60. [3-(2-에틸설파닐메틸-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    61. (RS)-[3-[3-메틸-2-(2-페닐-에틸설피닐메틸)-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    62. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (2-사이클로헥실-에틸)-아미드;
    63. 3-메틸-4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-벤조푸란-2-카복실산 (2-사이클로헥실-에틸)-아미드;
    64. 4-[[4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스테르;
    65. 2-[[4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스테르;
    66. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (2,4-디플루오로페닐)-아미드;
    67. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (2,3,4-트리플루오로페닐)-아미드;
    68. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (2-플루오로페닐)-아미드;
    69. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드;
    70. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 벤조[1,3]디옥솔-5-일 아미드;
    71. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (3,5-디메톡시-페닐)-아미드;
    72. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 페닐-아미드;
    73. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드;
    74. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 (2-클로로-페닐)-아미드;
    75. (3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일 포스폰산 디에틸 에스테르;
    76. (3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일 포스폰산 디이소프로필 에스테르;
    77. 2-[4-(3-(3급-부틸아미노)-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-일]-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르;
    78. 2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르;
    79. (4-메틸-피페라진-1-일)-[2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-일]-메타논;
    80. 2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-카복실산 이소프로필아미드;
    81. (RS)-2-[3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일]-옥사졸-4-카복실산 (테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-아미드;
    82. (RS)-1-[2-[3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일]-옥사졸-4-카보닐]-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르;
    83. [2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-일]-티아졸리딘-3-일-메타논;
    84. 2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-카복실산 (3,5-디플루오로페닐)-아미드;
    85. 2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르;
    86. 2-[2-[3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일]-옥사졸-4-일]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르;
    87. dl-5-사이클로헥실메틸-2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-트랜스-4,5-디하이드로-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르;
    88. dl-[5-사이클로헥실메틸-2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-트랜스-4,5-디하이드로-옥사졸-4-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논;
    89. dl-[5-(2,4-디플루오로-벤질)-2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-트랜스-4,5-디하이드로-옥사졸-4-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논;
    90. 5-사이클로헥실메틸-2-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르;
    91. 4-[2-하이드록시-3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    92. 4-(2-하이드록시-3-이소프로필아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 사이클로헥실아미드;
    93. [4-(2-하이드록시-3-이소프로필아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-일]-피페리딘-1-일-메타논;
    94. 4-(2-하이드록시-3-이소프로필아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸아미드;
    95. 4-(2-하이드록시-3-이소프로필아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산2-사이클로헥실-에틸 에스테르;
    96. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    97. 3-메틸-4-(3-(2-피리딘-3-일-에틸아미노)-프로폭시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    98. 4-(3-벤질아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    99. 4-(3-(4-디메틸아미노-벤질아미노)-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    100. 4-(3-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    101. 4-(3-(인단-1-일아미노)-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    102. 4-[3-(1-에틸-피페리딘-4-일아미노)-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    103. 3-메틸-4-[3-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    104. 4-(4-3급-부틸아미노-부톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    105. 4-(5-3급-부틸아미노-펜틸옥시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    106-1. 3-메틸-4-[1-메틸-3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    106-2. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-부톡시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    107. 4-(2-3급-부틸아미노-에톡시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    108. 3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    109. 3-메틸-4-[3-(1-피리딘-3-일-에틸아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    110. 4-(3-구아니디노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드;
    111. 3-메틸-4-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일메톡시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    112. 4-[3-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-프로폭시]-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 페네틸-아미드;
    113. 5-브로모-4-(3-3급-부틸아미노-프로폭시)-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    114. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카보티오산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드;
    115. (5-메틸-이속사졸-3-일)-[3-메틸-4-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-일메틸]-아민;
    116. (E)-[3-(3-메틸-2-스티릴-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    117. [3-(3-메틸-2-페네틸-벤조푸란-4-일옥시)-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    118. 1-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-부탄-1-온;
    119. (3-[2-[3-(3-플루오로-페녹시)-프로필]-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필)-피리딘-3-일메틸-아민;
    120. (3-[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-프로필]-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필)-피리딘-3-일메틸-아민;
    121. [3-[2-(4-플루오로-페닐설파닐메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    122-1. [3-[2-(4-플루오로-벤젠설피닐메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    122-2. [3-[2-(4-플루오로-벤젠설포닐메틸)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    123. 3-메틸-4-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-카브알데히드 O-에틸-옥심;
    124. [3-메틸-4-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-일메틸렌]-모르폴린-4-일-아민;
    125. [3-메틸-4-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로폭시]-벤조푸란-2-일메틸렌]-(4-메틸-피페라진-1-일)-아민;
    126. 5-플루오로-3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    127. 7-플루오로-3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    128. (3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-피리딘-2-일-메타논;
    129. (5,6-디플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논;
    130. (3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-메타논;
    131. (3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-[1-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-메타논;
    132. (4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논;
    133-1. (4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논 옥심;
    133-2. (4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논 옥심;
    134. (4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논 O-에틸-옥심;
    135. (4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논 O-(4-니트로-벤질)-옥심;
    136. (4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논 O-페닐-옥심;
    137. (4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논 O-알릴-옥심;
    138. [3-[2-(2-메톡시-페닐)-3-메틸-벤조푸란-4-일옥시]-프로필]-피리딘-3-일메틸-아민;
    139-1. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 N'-(4-플루오로-페닐)-하이드라지드;
    139-2. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 N-(4-플루오로-페닐)-하이드라지드;
    140. 3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카복실산 N'-(3-니트로-페닐)-하이드라지드; 및
    141. 이소니코틴산 N'-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-카보닐)-하이드라지드로 이루어진 군으로부터 선택된 바이사이클릭 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    (5,6-디플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-(3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-메타논;
    (3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-[1-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-메타논; 및
    (3-메틸-4-[3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로폭시]-벤조푸란-2-일)-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-메타논으로 이루어진 군으로부터 선택된 바이사이클릭 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    의학적 치료에 사용하기 위한 바이사이클릭 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    진균증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 바이사이클릭 화합물.
  24. 활성 성분으로서의 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따른 바이사이클릭 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  25. 활성 성분으로서의 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따른 바이사이클릭 화합물을 포함하는, 진균증의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
  26. 진균증의 예방 또는 치료용 약제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 21 항에 따른 바이사이클릭 화합물의 용도.
  27. 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 알킬화제로 알킬화시키는 단계, 및 생성된 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 아민화제로 아민화시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 바이사이클릭 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 VIII
    상기 식에서,
    R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 고리, 이고;
    R2는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고;
    R3, R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    R6및 R7은 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 방향족 고리 또는 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리이거나, R6과 R7은 인접한 Q2, N 및 Q3과 함께, 추가의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리를 형성하고;
    R8, R9및 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 방향족 고리 또는 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리이거나; R9와 R10은 인접한 질소와 함께, 추가의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 지방족 고리를 형성하고;
    Q2및 Q3은 각각 독립적으로 단일 결합 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬렌이고;
    Q4는 단일 결합, 카보닐, 옥심, 산소 원자상에 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알케닐, 아르알킬 또는 아릴 라디칼을 갖는 옥심 O-에테르, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬렌이고;
    Q5는 단일 결합 또는 카보닐이고;
    x는 0 내지 2의 정수이고;
    Y는 클로로, 브로모, 요오도, 토실옥시 또는 메실옥시이다.
  28. 하기 화학식 V의 화합물을 디할로겐화된 알칸으로 알킬화시키는 단계, 및 생성된 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 VIII의 아민화제로 아민화시키는 단계를포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 바이사이클릭 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 V
    화학식 VIII
    화학식 IX
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q1, Q2및 Q3은 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    Halo는 할로겐이다.
  29. 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 X의 알킬화제로 알킬화시키는 단계, 및 생성된 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XII의 알킬화제 또는 하기 화학식XIII의 알킬화제로 알킬화시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 바이사이클릭 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 V
    화학식 X
    화학식 XI
    화학식 XII
    화학식 XIII
    Halo-R92
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q1및 Q2는 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    R12는 수소 또는 저급 알킬이고
    Halo는 할로겐이고,
    R92는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이다.
  30. 상기 기재된 바와 같은 발명.
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