JP3435404B2 - 新規な二環式化合物 - Google Patents

新規な二環式化合物

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健一 川崎
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、Ｎ−ミリストイルトランスフェ
ラーゼ（以後はＮＭＴと呼ぶ）阻害活性および抗真菌活
性を有する新規な二環式化合物、同物質の生成方法、前
記化合物の医学的治療での使用、ならびに前記化合物を
含有する医薬組成物に関する。
【０００２】ＮＭＴは、細胞内脂肪酸ミリステートをミ
リストイルＣｏＡから真核細胞タンパク質のＮ−末端グ
リシンへ輸送する酵素である。真菌の増殖に不可欠な、
複数のＧ−タンパク質（Ｇｐａ１、Ａｒｆ１、Ａｒｆ
２、およびＶｐｓ１５）のＮ−ミリストイル化は、Sacc
haromyces cerevisiaeにおけるそれらの機能に絶対必要
であることが報告されている (K. J. Lodge et al., Pr
oc. Natl. Acad. Sci.,Vol. 91, PP. 12008-12012, 199
4; D. R. Johnson et al., Annu. Rev. Biochem., Vol.
63, PP. 869-914, 1994; Stearns T. et al., Mol. Ce
ll Biol., Vol.10, PP. 6690-6699, 1990; P. K. Harma
n et al., Cell, Vol. 64, PP. 425-437, 1991)。遺伝
子研究でも、この酵素が、医学的に重要な病原性真菌な
どの真菌の生存力に不可欠であることが実証されてい
る。例えば、S. cerevisiaeにおけるその酵素の不可欠
性は、Robert J. Duronio et al. (Proc. Natl. Acad.
Sci., Vol. 89, pp. 4129-4133, 1992) により報告さ
れ、Candida albicansにおける不可欠性は、Robin A. W
eiberg et al. (Molecular Microbiology, Vol. 16, P
P. 241-250, 1995)により報告され、そしてCryptococcu
s neoformansにおける不可欠性は、K. J. Lodge et al.
(Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 91, pp. 12008-1201
2, 1994)により報告されている。そのためＮＭＴは、殺
真菌薬の開発におけるターゲットと考えられてきた。本
発明により、上記式〔Ｉ〕の二環式化合物が、ＮＭＴ阻
害活性および抗真菌活性を示すことが見出された。
【０００３】詳細には、本発明は、式〔Ｉ〕：
【０００４】
【化２２】
【０００５】（式中、Ｒ1は、水素、非置換のまたは置
換された複素環、
【０００６】
【化２３】
【０００７】であり；Ｒ2は、水素、非置換のまたは置
換された低級アルキル、アラルキル、シクロアルキル、
あるいはシクロアルキルアルキルであり；Ｒ3、Ｒ4、お
よびＲ5は、独立して水素またはハロゲンであり；Ｒ6お
よびＲ7は、独立して水素、非置換のまたは置換された
低級アルキル、ヘテロ原子を含有していてもよい芳香族
環または脂肪族環であり；あるいはＲ6およびＲ7は、隣
接するＱ2、Ｎ、およびＱ3と共にさらなるヘテロ原子を
含有していてもよい脂肪族環を形成し；あるいはＱ1お
よびＲ6は、隣接するＮおよびＱ2と共にさらなるヘテロ
原子を含有していてもよい脂肪族環を形成し；Ｒ8、
Ｒ9、およびＲ10は、独立して水素、非置換のまたは置
換された低級アルキル、アラルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、ヘテロ原子を含有していても
よい芳香族環または脂肪族環であり；あるいはＲ9およ
びＲ10は、隣接する窒素と共にさらなるヘテロ原子を含
有していてもよい脂肪族環を形成し；Ｑ1は、非置換の
または置換されたメチレン以外の非置換のまたは置換さ
れた低級アルキレンであり；Ｑ2およびＱ3は、それぞれ
独立して単結合、非置換のまたは置換された低級アルキ
レンであり、Ｑ4は、単結合、カルボニル、オキシム、
（酸素原子上に置換または非置換の低級アルキル、低級
アルケニル、アラルキル、あるいはアリール基を有す
る）オキシムＯ−エーテル、あるいは非置換のまたは置
換された低級アルキレンであり；Ｑ5は、単結合または
カルボニルであり；ｘは、０〜２の整数である、ただ
し、Ｒ1が、−ＣＯＯＣ2Ｈ5である場合には、
【０００８】
【化２４】
【０００９】ではない）の新規な二環式化合物、および
製薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１０】示した場合を除き、次の定義は例証のため
示されており、ここに本発明を記載するために用いる種
々の用語の意味および範囲を定義している。
【００１１】本明細書において、用語「複素環」は、
Ｎ、Ｓ、およびＯのような１個以上のヘテロ原子を含有
する３〜１０員環の基を意味するために用いている。
【００１２】用語「低級」は、示した場合を除き、１〜
５個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味
するために用いている。
【００１３】用語「アルキル」は、１〜５個、好ましく
は１〜４個の炭素原子の分枝鎖または直鎖１価飽和脂肪
族炭化水素基を指す。
【００１４】用語「アルケニル」は、３〜５個の炭素原
子の分枝鎖または直鎖１価不飽和脂肪族炭化水素基を指
す。
【００１５】用語「アラルキル」は、（場合によっては
低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン等により
独立して一、二、三、または四置換された）フェニル、
ナフチルのような１価炭素環式芳香族基を有する、１〜
５個、好ましくは１〜３個の炭素原子の分枝鎖または直
鎖１価飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１６】用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の
炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の１価炭素環
基を指す。
【００１７】用語「シクロアルキルアルキル」は、３〜
１０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の１
価炭素環基を有する１〜５個、好ましくは１〜４個の炭
素原子の分枝鎖または直鎖１価飽和脂肪族炭素基を指
す。
【００１８】用語「芳香族環」は、５〜１０員の芳香族
炭化水素基、即ち「アリール」またはヘテロ芳香族基を
指す。
【００１９】用語「脂肪族環」は、３〜１０個の炭素原
子、好ましくは３〜６個の炭素原子の１価炭素環基を指
す。
【００２０】用語「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ、およびＳ
を指す。
【００２１】用語「低級アルキレン」は、１〜５個、好
ましくは１〜４個の炭素原子の分枝鎖または直鎖脂肪族
炭化水素基を指す。
【００２２】用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、
ブロモ、およびヨードを指す。
【００２３】用語「アシル」は、水素、上記定義の複素
環、上記定義の低級アルキル、上記定義のアラルキル、
上記定義のシクロアルキル、上記定義のシクロアルキル
アルキル、または上記定義の芳香族環を有する１価カル
ボニル基を指す。
【００２４】用語「アシルオキシ」は、上記定義のアシ
ル基を有する１価オキシ基を指す。
【００２５】用語「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ′（式
中、Ｒ′は、アルキルである）を指す。
【００２６】本発明は、真菌症の予防および／または処
置における式〔Ｉ〕の化合物の使用にも関する。その
上、本発明は、活性成分としての式〔Ｉ〕の化合物と、
薬学的に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。
【００２７】上記定義の式〔Ｉ〕の各基を、次のように
詳細に説明する：
【００２８】好ましい実施態様において、Ｒ1は、水
素、非置換のまたは置換された複素環、
【００２９】
【化２５】
【００３０】（式中、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、独立し
て水素、非置換のまたは置換された低級アルキル、アラ
ルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、あ
るいはヘテロ原子を含有していてもよい芳香族環または
脂肪族環であり；あるいはＲ9およびＲ10は、隣接する
窒素と共にさらなるヘテロ原子を含有していてもよい脂
肪族環を形成し；かつＱ4は、単結合、カルボニル、オ
キシム、（酸素原子上に置換されたまたは非置換の低級
アルキル、低級アルケニル、アラルキル、あるいはアリ
ール基を有する）オキシムＯ−エーテル、あるいは非置
換のまたは置換された低級アルケンであり；Ｑ5は、単
結合またはカルボニルであり；かつｘは、０〜２の整数
である）である。
【００３１】Ｒ1の上記定義において、用語「複素環」
は、Ｎ、Ｓ、およびＯのような１個以上（好ましくは１
〜４個）のヘテロ原子を含有する３〜１０員環を意味す
る。より好ましくは、「非置換の複素環」は、オキサゾ
リル、チアゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、
４，５−ジヒドロ−チアゾリル、フリル、ピロリル、チ
エニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、オキサジア
ゾリル、チアジアゾリルなど、さらに好ましくはオキサ
ゾリル、チアゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリ
ル、および４，５−ジヒドロ−チアゾリルを意味する。
【００３２】「置換された複素環」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ニトロ、シア
ノ、および非置換のまたは置換されたアミノ、低級アル
コキシカルボニル、低級アルキル、低級アルコキシ、シ
クロアルキルアルキル、アラルキル、カルバモイル、ア
シル、アシルオキシ、（複素環）−カルボニル、ならび
に複素環のような１個以上の置換基を有する、上記定義
の複素環を意味する。好ましい複素環式置換基は、非置
換のまたは（場合によっては低級アルキル、複素環、ハ
ロゲン、低級アルコキシカルボニルで置換された）置換
された低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ
カルボニル、（低級アルキル）カルバモイル、アリール
カルバモイル、複素環、シクロアルキルアルキル、（複
素環）カルボニルである。用語「（複素環）カルボニ
ル」は、複素環の中に少なくとも１個の窒素原子を有
し、その環の中の窒素原子に結合した１価カルボニル
基、好ましくは非置換または（場合によっては低級アル
キル、低級アルコキシ、アラルキル、低級アルコキシカ
ルボニル、ハロゲン、ニトロ、シアノカルバモイル、ヒ
ドロキシ、またはアミノで置換された）置換されたピペ
ラジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、チアゾ
リジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、オキサゾ
リジニルカルボニルを指す。「置換された複素環」は、
好ましくは低級アルコキシカルボニル−オキサゾリル、
低級アルコキシカルボニル−チアゾリル、シクロアルキ
ルアルキル−低級−アルコキシ−カルボニル−オキサゾ
リル、（低級−アルキル−ピペラジン−カルボニル）−
オキサゾリル、（低級−アルキルカルバモイル）−オキ
サゾリル、（低級−アルコキシカルボニル−ピペリジン
−カルボニル）−オキサゾリル、｛（テトラヒドロ−フ
ラン−２−イルメチル）−カルバモイル｝−オキサゾリ
ル、（ジフルオロフェニル−カルバモイル）−オキサゾ
リル、（低級−アルコキシカルボニル−チアゾリル）−
オキサゾリル、シクロアルキルアルキル−低級−アルコ
キシカルボニル−ジヒドロ−オキサゾリル、シクロアル
キルアルキル−（低級−アルキル−ピペラジン−カルボ
ニル）−ジヒドロ−オキサゾリル、（ジフルオロ−ベン
ジル）−（低級−アルキル−ピペラジン−カルボニル−
ジヒドロ−オキサゾリル、より好ましくは４−エトキシ
カルボニル−オキサゾリル、４−エトキシカルボニル−
チアゾリル、５−シクロヘキシルメチル−４−エトキシ
カルボニル−オキサゾリル、４−（４−メチル−ピペラ
ジン−１−カルボニル）−オキサゾリル、４−（イソプ
ロピルカルバモイル）−オキサゾリル、４−（３−エト
キシカルボニル−１−ピペリジン−１−カルボニル）−
オキサゾリル、４−｛（テトラヒドロ−フラン−２−イ
ルメチル）−カルバモイル｝−オキサゾリル、４−
（２，４−ジフルオロフェニル−カルバモイル）−オキ
サゾリル、４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール
−２−イル）−オキサゾリル、５−シクロヘキシルメチ
ル−４−エトキシカルボニル−４，５−ジヒドロ−オキ
サゾリル、５−シクロヘキシルメチル−４−（４−メチ
ル−ピペラジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ
−オキサゾリル、５−（ジフルオロ−ベンジル）−４−
（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−４，５
−ジヒドロ−オキサゾリルなど、最も好ましくは５−シ
クロヘキシルメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−
１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、
および５−（ジフルオロ−ベンジル）−４−（４−メチ
ル−ピペラジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ
−オキサゾリルを意味する。
【００３３】「非置換のまたは置換されたアミノ」は、
−ＮＨ2、モノ−低級−アルキル−アミノ、モノ−アリ
ール−アミノ、モノ−アラルキル−アミノ、モノ−シク
ロアルキル−アミノ、モノ−シクロアルキルアルキル−
アミノ、およびジ−低級−アルキル−アミノを意味す
る。
【００３４】基Ｒ1中のＲ8、Ｒ9、およびＲ10は、上述
の意味を有し、この場合、「非置換の低級アルキル」
は、１〜５個、好ましくは１〜４個の炭素原子の分枝鎖
または直鎖１価飽和脂肪族炭化水素基（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、te
rt−ブチル、およびｓｅｃ−ブチル）を意味する。「非
置換の低級アルキル」は、好ましくはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、tert−ブチルなどを意味す
る。
【００３５】「置換された低級アルキル」は、Ｆ；Ｃ
ｌ；Ｂｒ；Ｉ；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；ヒドロキ
シメチル；非置換あるいは（ハロゲン、ヒドロキシ、ニ
トロ、シアノ、および非置換のまたは置換されたアミノ
のような基１個以上で置換された）置換された低級アル
コキシ；非置換あるいは（ハロゲン、ヒドロキシ、ニト
ロ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アル
コキシカルボニル、および非置換のまたは置換されたア
ミノのような１個以上で置換された）置換された低級ア
ルコキシカルボニル；非置換あるいは（低級アルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびアリ
ールのような１個以上で置換された）置換されたアミ
ノ；非置換あるいは（低級アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、およびアリールのような１個
以上で置換された）置換されたカルバモイル；非置換あ
るいは（ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、低級
アルコキシ、低級アルキル、低級アルコキシカルボニ
ル、および非置換のまたは置換されたアミノのような基
１個以上で置換された）置換されたアシル；非置換ある
いは（ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、低級ア
ルコキシ、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、
および非置換のまたは置換されたアミノのような基１個
以上で置換された）置換されたアシルオキシ；非置換
（あるいはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、低
級アルコキシ、低級アルキル、低級アルコキシカルボニ
ル、および非置換のまたは置換されたアミノのような基
１個以上で置換された）置換された複素環；非置換ある
いは（低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、およびアリールで置換された）置換されたイ
ミノ；非置換あるいは（低級アルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、およびアリールで置換さ
れた）置換されたアミジノ；ならびに非置換あるいは
（低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、およびアリールで置換された）置換されたグアニ
ジノ、好ましくはヒドロキシ、アミノ、ピリジル、Ｃ
ｌ、Ｆ、低級アルコキシカルボニル、モノ−（低級アル
キル）−アミノ、ジ−（低級アルキル）−アミノ、イミ
ダゾリル、カルボキシ、低級アルコキシ、およびアミジ
ノ、最も好ましくはヒドロキシおよびＦ、のような基１
個以上で独立して置換された上記定義の低級アルキルを
意味する。最も好ましくは、「置換された低級アルキ
ル」は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−１，１−
ジメチル−エチル、３−アミノ−２、２−ジメチル−エ
チル、２−ピリジル−エチル、２，２，２−トリフルオ
ロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、
２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、２−メ
トキシカルボニル−エチル、２−ジメチルアミノ−エチ
ル、ピリジルメチル、３−（イミダゾリル）プロピル、
２−（イミダゾリル）エチル、カルボキシメチル、エト
キシルカルボニルメチル、アミジノなど、より好ましく
はヒドロキシメチルおよび２，２，２−トリフルオロエ
チルを意味する。
【００３６】「非置換のまたは置換されたアラルキル」
は、１価炭素環式芳香族基を有する、１〜５個、好まし
くは１〜３個の炭素原子の分枝鎖または直鎖１価飽和脂
肪族炭化水素基（即ち低級アルキル基）を意味する。フ
ェニル、ナフチルのような芳香族基は、フェニル、ナフ
チル、ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル、モノ
およびジ−（低級アルキル）フェニル、低級アルコキシ
フェニル、ニトロフェニル、アミノフェニル、シアノフ
ェニル、低級アルコキシカルボニルフェニル、カルバモ
イルフェニル、ヒドロキシフェニル、アシルフェニル、
アシルオキシフェニル、モノ−、ジ−、およびトリ−フ
ルオロフェニル、モノ−およびジ−クロロフェニル、ブ
ロモフェニル、ならびにヨードフェニルのように、場合
によっては低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボニル、シアノ、ア
シル、アシルオキシ、カルバモイル、またはメチレンジ
オキシ、好ましくは低級アルキル、ハロゲン、低級アル
コキシ、ヒドロキシ、またはメチレンジオキシから独立
して選択される１個以上の置換基で置換されている。
「非置換のまたは置換されたアラルキル」は、好ましく
はベンジル、２−フェネチル、３−フェニルプロピル、
４−フェニルブチル、フルオロベンジル、ジフルオロベ
ンジル、クロロベンジル、ジクロロベンジル、メトキシ
ベンジル、エトキシベンジル、メチルベンジル、ジメチ
ルベンジル、ジメトキシベンジル、ベンゾ〔１，３〕ジ
オキソール−５−イルメチル、（ヒドロキシフェニル）
エチル、ジヒドロキシベンジル、（ジヒドロキシフェニ
ル）エチル、ジメチルアミノベンジル、トリフルオロベ
ンジルなど、より好ましくは２−フェネチルおよびベン
ゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル、フルオロ
ベンジル、ジフルオロベンジル、およびトリフルオロベ
ンジルを意味する。
【００３７】「非置換のまたは置換されたシクロアルキ
ル」は、環にいかなるヘテロ原子も含有していない３〜
７員環を意味する。シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロへキシル、およびシクロヘプチル
のようなシクロアルキル基は、場合によっては低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ
ノ、ニトロ、カルボニル、シアノ、アシル、アシルオキ
シ、またはカルバモイル、好ましくは低級アルキル、ハ
ロゲン、低級アルコキシ、およびヒドロキシから独立し
て選択される１個以上の置換基で置換されている。「非
置換のまたは置換されたシクロアルキル」は、好ましく
はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロへキシル、ヒドロキシシクロヘキシルなど、より好
ましくはシクロへキシルを意味する。「非置換のまたは
置換されたシクロアルキルアルキル」は、シクロアルキ
ルで置換された低級アルキルを意味する。シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、
およびシクロヘプチルのようなシクロアルキルは、場合
によっては低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボニル、シアノ、ア
シル、アシルオキシ、またはカルバモイル、好ましくは
低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、およびヒド
ロキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換
されている。
【００３８】「非置換のシクロアルキルアルキル」は、
好ましくは２−シクロヘキシルエチル、シクロヘキシル
メチル、シクロペンチルメチル、シクロプロピルメチ
ル、シクロブチルメチル、３−シクロヘキシルプロピ
ル、（２−メチルシクロプロピル）メチルなど、より好
ましくは２−シクロヘキシルエチルを意味する。
【００３９】「非置換の芳香族環」は、フェニル、フリ
ル、チエニル、ピリミジニル、およびピリジル、チアゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリルのような単環式芳香族
環と、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニ
ル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾ
リル、およびベンゾチアゾリルのような縮合した芳香族
環とを意味する。「非置換の芳香族環」は、好ましく
は、ピリジル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルなど、より
好ましくはフェニル、イミダゾリル、およびピリジルを
意味する。
【００４０】「置換された芳香族環」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチ
ル、および上記定義の非置換のまたは置換された低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、メチレンジオキシ、アシル、な
らびにアシルオキシから独立して選択される基１個以上
を有する上記定義の芳香族環を意味する。「置換された
芳香族環」は、好ましくはモノ−、ジ−、またはトリク
ロロフェニル、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、また
はペンタフルオロフェニル、ブロモフルオロフェニル、
低級アルコキシカルボニルフェニル、モルホリノフェニ
ル、ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル、低級−
アルコキシフェニル、低級−ジアルコキシフェニル、シ
アノフェニル、ニトロフェニル、低級−アルキル−イミ
ダゾリル、低級−アルコキシカルボニル−ベンゾフラニ
ル、低級−アルコキシ−低級アルキルベンゾフラニル、
カルバモイル−ベンゾフラニル、フェニルイミダゾリ
ル、低級−アルキルニトロフェニル、および（低級−ア
ルキル）−（低級−ハロアルキル）ピラゾール、より好
ましくはクロロフェニル、ジクロロフェニル、トリクロ
ロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、
トリフルオロフェニル、テトラフルオロフェニル、ペン
タフルオロフェニル、エトキシカルボニルフェニル、モ
ルホリノフェニル、ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５
−イル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、シア
ノフェニル、ニトロフェニル、トリフルオロフェニル、
５−メチル−イミダゾール−４−イル、２−エトキシカ
ルボニル−ベンゾフラン−５−イル、２−エトキシメチ
ル−ベンゾフラン−５−イル、２−カルバモイル−ベン
ゾフラン−５−イル、２−フェニルイミダゾール−４−
イル、４−メチル−２−ニトロフェニル、４−メチル−
３−ニトロフェニル、１−メチル−５−（トリフルオロ
メチル）ピラゾール−３−イルなど、最も好ましくはフ
ルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフ
ェニル、ブロモフルオロフェニル、シアノフェニル、ニ
トロフェニル、１−メチル−５−（トリフルオロメチ
ル）ピラゾール−３−イル、およびクロロフェニルを意
味する。
【００４１】「さらなるヘテロ原子を含有していてもよ
い非置換のまたは置換された脂肪族環」は、好ましくは
ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフ
リル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、１−
メチルピペラジニルなど意味する。
【００４２】Ｒ9およびＲ10により形成される「隣接す
る窒素と共にさらなるヘテロ原子を含有していてもよい
脂肪族環」は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択され
る１〜３個のヘテロ原子を備えた環、例えば、ピロリジ
ン、ピペリジン、ピペラジン、低級−アルキル−ピペラ
ジン（例えば４−メチルピペラジン）、モルホリン、チ
オモルホリンなど、より好ましくはピペリジン、４−メ
チルピペラジン、およびモルホリンを意味する。
【００４３】「非置換の低級アルキレン」は、メチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、および
ペンタメチレンのような上記定義の低級アルキレンを意
味する。
【００４４】「置換された低級アルキレン」は、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチ
ル、シアノ、および非置換のまたは置換された低級アル
キル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、カルボキシ、アシル、およびアシ
ルオキシ、好ましくはヒドロキシ、非置換の低級アルキ
ル、から独立して選択される基１個以上を有する上記定
義の非置換の低級アルキレンを意味する。
【００４５】さらに好ましい実施態様において、本発明
は、Ｒ1が非置換のまたは置換された複素環である式
〔Ｉ〕の化合物を含む。
【００４６】さらに好ましい実施態様において、本発明
は、Ｒ1が「−ＣＯＯＲ8」（式中、Ｒ8は、水素、非置
換のまたは置換された低級アルキル、アラルキル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ原子を
（好ましくは１〜３個）含有していてもよい芳香族環ま
たは脂肪族環）である式〔Ｉ〕の化合物を含む。より好
ましくは、Ｒ8は、非置換のまたは置換された低級アル
キルまたはシクロアルキルであり、より好ましくは、Ｒ
1は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキ
シカルボニル、２−シクロヘキシルエチルオキシカルボ
ニルなど、最も好ましくはエトキシカルボニルおよび２
−シクロヘキシルエチルオキシカルボニルを意味する。
【００４７】さらに好ましい実施態様において、本発明
は、Ｒ1が
【００４８】
【化２６】
【００４９】（式中、Ｒ9およびＲ10は、独立して水
素、非置換のまたは置換された低級アルキル、アラルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ
原子を（好ましくは１〜３個）含有していてもよい芳香
族環または脂肪族環であり、あるいはＲ9およびＲ
10が、隣接する窒素と共にさらなるヘテロ原子を（好ま
しくは１〜３個）含有していてもよい脂肪族環を形成す
る）である式〔Ｉ〕の化合物を含む。好ましくは
【００５０】
【化２７】
【００５１】は、（場合によっては、低級アルキル、低
級アルコキシ、シアノ、ニトロ、低級アルコキシカルボ
ニル、ハロゲン、メチレンジオキシ、モルホリノ、非置
換のまたは置換されたアミノなどから選択される１個以
上の置換基で置換された）置換または非置換のアラルキ
ルカルバモイル、シクロアルキルカルバモイル、低級ア
ルキルカルバモイル、シクロアルキルアルキルカルバモ
イル、またはアリールカルバモイルを意味し；より好ま
しくは、上記基は、メチルカルバモイル、エチルカルバ
モイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモ
イル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、
tert−ブチルカルバモイル、フェニルカルバモイル、シ
アノフェニルカルバモイル、ニトロフェニルカルバモイ
ル、エトキシカルボニルフェニルカルバモイル、フルオ
ロフェニルカルバモイル、クロロフェニルカルバモイ
ル、ジフルオロフェニルカルバモイル、トリフルオロフ
ェニルカルバモイル、２−シクロヘキシルエチルカルバ
モイル、（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）
カルバモイル、モルホリノフェニルカルバモイル、ジメ
トキシルフェニルカルバモイルなど、より好ましくはエ
トキシカルボニルフェニルカルバモイル、フルオロフェ
ニルカルバモイル、クロロフェニルカルバモイル、ジフ
ルオロフェニルカルバモイル、およびトリフルオロフェ
ニルカルバモイルを意味する。
【００５２】さらに好ましい実施態様において、本発明
は、Ｒ1が
【００５３】
【化２８】
【００５４】（式中、Ｒ9およびＲ10は、独立して水
素、非置換のまたは置換された低級アルキル、アラルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ
原子を（好ましくは１〜３個）含有していてもよい芳香
族環または脂肪族環、あるいはＲ9およびＲ10が、隣接
する窒素と共にさらなるヘテロ原子を（好ましくは１〜
３個）含有していてもよい脂肪族環を形成していてもよ
い）である式〔Ｉ〕の化合物を含み；より好ましくは
【００５５】
【化２９】
【００５６】は、非置換または（場合によっては、シア
ノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、低級アルコキシカルボニル、メチレンジオキシ、モ
ルホリノ、非置換のまたは置換されたアミノなどから独
立して選択される１個以上の置換基で置換された）置換
されたアラルキルチオカルバモイル、シクロアルキルチ
オカルバモイル、低級アルキルチオカルバモイル、シク
ロアルキルアルキルチオカルバモイル、またはアリール
チオカルバモイルを意味し；最も好ましくは、その基
は、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイ
ル、プロピルチオカルバモイル、イソプロピルチオカル
バモイル、ブチルチオカルバモイル、イソブチルチオカ
ルバモイル、tert−ブチルチオカルバモイル、フェニル
チオカルバモイル、シアノフェニルチオカルバモイル、
ニトロフェニルチオカルバモイル、エトキシカルボニル
フェニルチオカルバモイル、フルオロフェニルチオカル
バモイル、クロロフェニルチオカルバモイル、ジフルオ
ロフェニルチオカルバモイル、トリフルオロフェニルチ
オカルバモイル、２−シクロヘキシルエチルチオカルバ
モイル、（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）
チオカルバモイル、モルホリノフェニルチオカルバモイ
ル、ジメトキシフェニルチオカルバモイルなど、より好
ましくはエトキシカルボニルフェニルチオカルバモイ
ル、フルオロフェニルチオカルバモイル、クロロロフェ
ニルチオカルバモイル、ジフルオロフェニルチオカルバ
モイル、およびトリフルオロフェニルチオカルバモイル
を意味する。
【００５７】さらに好ましい実施態様において、本発明
は、Ｒ1が
【００５８】
【化３０】
【００５９】（式中、Ｒ9およびＲ10は、独立して水
素、非置換のまたは置換された低級アルキル、アラルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルであり；
あるいはＲ9およびＲ10が、隣接する窒素と共にヘテロ
原子を（好ましくは１〜３個）含有していてもよい脂肪
族環を形成していてもよく：かつＱ4は、単結合、カル
ボニル、非置換のまたは置換された低級アルキレンであ
る）である式〔Ｉ〕の化合物を含む。好ましくは
【００６０】
【化３１】
【００６１】は、非置換あるいは（場合によっては、ア
ミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、
メチレンジオキシ、モルホリノなどで置換された）置換
された低級アルキルアミノメチル、シクロアルキルアミ
ノメチル、またはアリールアミノメチルを意味する。よ
り好ましくは、上記基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ
−エチルアミノメチル、Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ
−イソプロピルアミノメチル、Ｎ−ブチルアミノメチ
ル、Ｎ−イソブチルアミノメチル、Ｎ−（tert−ブチル
アミノ）メチル、Ｎ−フェニルアミノメチル、Ｎ−（エ
トキシカルボニルフェニルアミノ）メチル、Ｎ−（フル
オロフェニルアミノ）メチル、Ｎ−（クロロフェニルア
ミノ）メチル、Ｎ−（ジフルオロフェニルアミノ）メチ
ル、Ｎ−（トリフルオロフェニルアミノ）メチル、Ｎ−
（２−シクロヘキシルエチルアミノ）メチル、Ｎ−（ベ
ンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルアミノ）メチ
ル、（モルホリノフェニルアミノ）メチル、Ｎ−（ジメ
トキシフェニルアミノ）メチルなど、より好ましくはＮ
−（エトキシカルボニルフェニルアミノ）メチル、Ｎ−
（フルオロフェニルアミノ）メチル、Ｎ−（クロロロフ
ェニルアミノ）メチル、Ｎ−（ジフルオロフェニルアミ
ノ）メチル、およびＮ−（トリフルオロフェニルアミ
ノ）メチルを意味する。
【００６２】さらに好ましい実施態様において、本発明
は、Ｒ1が「−Ｑ4−Ｒ8」（式中、Ｒ8は、水素、非置換
のまたは置換された低級アルキル、アラルキル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ原子を（好
ましくは１〜３個）含有していてもよい芳香族環または
脂肪族環であり；Ｑ4は、単結合、カルボニル、オキシ
ム、（酸素原子上に置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、低級アルケニル、アラルキル、またはアリール基を
有する）オキシムＯ−エーテル、あるいは非置換のまた
は置換された低級アルキレンである）である式〔Ｉ〕の
化合物を含む。好ましくは、−Ｑ4−Ｒ8は、（場合によ
ってはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、モルホ
リノ、あるいは非置換のまたは置換された低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級
（低級アルキルアミノ）アルキル、あるいは低級（アリ
ールメチルアミノ）アルキルから独立して選択される１
個以上の置換基で置換された）水素、ホルミル、非置換
のまたは置換された低級アルキル、低級アルキルカルボ
ニル、芳香族環を含むオキシム、芳香族環を含むオキシ
ムＯ−エーテル、芳香族環を含むカルボニル、あるいは
芳香族環を含む低級アルキルを意味する。（場合によっ
てはヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；モルホリ
ノ；あるいは非置換のまたは置換された低級アルキル、
低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカル
ボニル、低級（低級アルキルアミノ）アルキル、あるい
は低級（アリールメチルアミノ）アルキルから独立して
選択される１個以上の置換基で置換された）芳香族環を
含むオキシムＯ−エーテルの酸素原子上の置換基は、好
ましくは低級アルキル、低級アルケニル、アラルキル、
またはアリール基である。より好ましくは、「−Ｑ4−
Ｒ8」は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、フェニル、２−
メトキシフェニル、ホルミル、アセチル、プロパノイ
ル、ブタノイル、ベンゾイル、イミダゾールカルボニ
ル、メチルイミダゾールカルボニル、メチルピリジンカ
ルボニル、ピリジンカルボニル、（４，５−ジメチル−
チアゾール−２−イル）−カルボニル、（５，６−ジフ
ルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−
イル）−カルボニル、〔１−（２−モルホリン−４−イ
ル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル〕
−カルボニル、〔１−（２−ピリジル−エチル）−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール−２−イル〕−カルボニル、ヒド
ロキシイミノ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−
メチル、エトキシイミノ−（５−メチル−ピリジン−２
−イル）−メチル、（４，５−ジメチル−チアゾール−
２−イル）−ヒドロキシイミノ−メチル、（４，５−ジ
メチル−チアゾール−２−イル）−（４−ニトロ−ベン
ジルオキシイミノ）−メチル、（４，５−ジメチル−チ
アゾール−２−イル）−フェノキシイミノ−メチル、ア
リルオキシイミノ−（４，５−ジメチル−チアゾール−
２−イル）−メチル、（４，５−ジメチル−チアゾール
−２−イル）−エトキシイミノ−メチル、２−エトキシ
カルボニルエチル、２−フェニルエチル、２−（クロロ
フェニル）エチル、２−（ニトロフェニル）エチル、２
−（シアノフェニル）エチル、２−（トリフルオロメチ
ルフェニル）エチル、２−（モルホリノフェニル）エチ
ル、２−（フルオロフェニル）エチル、２−（ジフルオ
ロフェニル）エチル、２−（トリフルオロフェニル）エ
チル、２−（テトラフルオロフェニル）エチル、２−
（ブロモフルオロフェニル）エチル、ベンジル、５−エ
トキシカルボニル−２−ヒドロキシベンジル、（ジフル
オロフェニル）−ヒドロキシ−メチル、フェニル−ヒド
ロキシ−メチル、１−ヒドロキシプロピル、４−（３−
tert−ブチルアミノプロピル）−３−メチルベンゾフラ
ン−２−イル、３−メチル−４−｛３−（ピリジン−３
−イルメチル）アミノ｝プロピル｝ベンゾフラン−２−
イルなど、より好ましくは２−（クロロフェニル）エチ
ル、２−（ニトロフェニル）エチル、２−（シアノフェ
ニル）エチル、２−フェニルエチル、２−（フルオロフ
ェニル）エチル、２−（ジフルオロフェニル）エチル、
（５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−２−イル）−カルボニル、〔１−（２−モル
ホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−２−イル〕−カルボニル、〔１−（２−ピリジル−
エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル〕−カ
ルボニル、メチルイミダゾールカルボニル、メチルピリ
ジンカルボニル、およびピリジンカルボニルを意味す
る。
【００６３】さらに好ましい実施態様において、本発明
は、Ｒ1が「−Ｑ4−ＯＲ8」（式中、Ｒ8は、水素、非置
換のまたは置換された低級アルキル、アラルキル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ原子を
（好ましくは１〜３個）含有していてもよい、芳香族環
または脂肪族環であり；かつＱ4は、単結合、カルボニ
ル、非置換のまたは置換された低級アルケンである）で
ある式〔Ｉ〕の化合物を含む。好ましくは、「−Ｑ4−
ＯＲ8」は、非置換あるいは（場合によってはヒドロキ
シ、ヒドロキシメチル、アミノアルキル、低級アルコキ
シ、低級（低級アルコキシ）アルキル、ハロゲン、シア
ノ、ニトロ、モルホリノ、低級アルキル、低級アルコキ
シカルボニル、低級アルキルカルボニル、低級（低級ハ
ロアルキル）アルキル、低級（低級ハロアルコキシ）ア
ルキル、またはメチレンジオキシから独立して選択され
る１個以上の置換基で置換された）置換された低級（低
級アルコキシ）アルキル、低級（アリールオキシ）アル
キル、または低級（アリールアルコキシ）アルキル意味
する。より好ましくは、「−Ｑ4−ＯＲ8」は、（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）メチル、ヒドロキシメ
チル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメ
チル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブ
トキシメチル、tert−ブトキシメチル、フェニルオキシ
メチル、（クロロフェニル）オキシメチル、（２−（エ
トキシメチル）ベンゾフラン−５−イル）オキシメチ
ル、（２−（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン−５−イ
ル）オキシメチル、（２−（アミノメチル）ベンゾフラ
ン−５−イル）オキシメチル、（２−（エトキシカルボ
ニル）ベンゾフラン−５−イル）オキシメチル、（２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）ベンゾフ
ラン−５−イル）オキシメチル、（２−アセチルベンゾ
フラン−４−イル）オキシメチル、（トリフルオロメチ
ルフェニル）オキシメチル、（モルホリノフェニル）オ
キシメチル、（フルオロフェニル）オキシメチル、（ジ
フルオロフェニル）オキシメチル、（トリフルオロフェ
ニル）オキシメチル、（テトラフルオロフェニル）オキ
シメチル、（ブロモフルオロフェニル）オキシメチル、
（ニトロフェニル）オキシメチル、（シアノフェニル）
オキシメチル、３−（フルオロフェニル）オキシプロピ
ル、３−（ジフルオロフェニル）オキシプロピル、３−
（トリフルオロフェニル）オキシプロピル、３−（シア
ノフェニル）オキシプロピル、３−（フルオロフェニ
ル）メチルオキシプロピル、３−（ジフルオロフェニ
ル）メチルオキシプロピルなど、より好ましくは（フル
オロフェニル）オキシメチル、（ジフルオロフェニル）
オキシメチル、（トリフルオロフェニル）オキシメチ
ル、（ブロモフルオロフェニル）オキシメチル、（ニト
ロフェニル）オキシメチル、（シアノフェニル）オキシ
メチル、および（クロロフェニル）オキシメチルを意味
する。
【００６４】さらに好ましい実施態様において、本発明
は、Ｒ1が「−Ｑ4−Ｓ（Ｏ）xＲ8」（式中、Ｒ8は、水
素、非置換のまたは置換された低級アルキル、アラルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ
原子を（好ましくは１〜３個）含有していてもよい芳香
族環または脂肪族環であり；Ｑ4は、単結合、カルボニ
ル、非置換のまたは置換された低級アルキレンであり、
ｘは０〜２の整数である）である式〔Ｉ〕の化合物を含
む。好ましくは、「−Ｑ4−Ｓ（Ｏ）xＲ8」は、非置換
あるいは（場合によっては、ハロアルキル、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒド
ロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびモルホリノ
から独立して選択される１個以上の置換基で置換され
た）置換された低級（低級アルキルチオ）アルキル、
（低級アリールチオ）アルキル、（低級アラルキルチ
オ）アルキル、（シクロアルキルチオ）アルキル、（シ
クロアルキルアルキルチオ）アルキル、低級（低級アル
キルスルフィニル）アルキル、低級（アリールスルフィ
ニル）アルキル、低級（アラルキルスルフィニル）アル
キル、（シクロアルキルスルフィニル）アルキル、（シ
クロアルキルアルキルスルフィニル）アルキル、低級
（低級アルキルスルホニル）アルキル、低級（アリール
スルホニル）アルキル、低級（アラルルキルスルホニ
ル）アルキル、（シクロアルキルスルホニル）アルキ
ル、または（シクロアルキルアルキルスルホニル）アル
キルを意味する。より好ましくは、「−Ｑ4−Ｓ（Ｏ）x
Ｒ8」は、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロ
ピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオ
メチル、イソブチルチオメチル、tert−ブチルチオメチ
ル、（２−フェニルエチル）チオメチル、フェニルチオ
メチル、（クロロフェニル）チオメチル、（トリフルオ
ロメチルフェニル）チオメチル、（モルホリノフェニ
ル）チオメチル、（フルオロフェニル）チオメチル、
（ジフルオロフェニル）チオメチル、（トリフルオロフ
ェニル）チオメチル、（テトラフルオロフェニル）チオ
メチル、（ブロモフルオロフェニル）チオメチル、（ニ
トロフェニル）チオメチル、（シアノフェニル）チオメ
チル、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニル
メチル、プロピルスルフィニルメチル、イソプロピルス
ルフィニルメチル、ブチルスルフィニルメチル、イソブ
チルスルフィニルメチル、tert−ブチルスルフィニルメ
チル、（２−フェニルエチル）スルフィニルメチル、フ
ェニルスルフィニルメチル、（クロロフェニル）スルフ
ィニルメチル、（トリフルオロメチルフェニル）スルフ
ィニルメチル、（モルホリノフェニル）スルフィニルメ
チル、（フルオロフェニル）スルフィニルメチル、（ジ
フルオロフェニル）スルフィニルメチル、（トリフルオ
ロフェニル）スルフィニルメチル、（テトラフルオロフ
ェニル）スルフィニルメチル、（ブロモフルオロフェニ
ル）スルフィニルメチル、（ニトロフェニル）スルフィ
ニルメチル、（シアノフェニル）スルフィニルメチル、
メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、プ
ロピルスルホニルメチル、イソプロピルスルホニルメチ
ル、ブチルスルホニルメチル、イソブチルスルホニルメ
チル、tert−ブチルスルホニルメチル、（２−フェニル
エチル）スルホニルメチル、フェニルスルホニルメチ
ル、（クロロフェニル）スルホニルメチル、（トリフル
オロメチルフェニル）スルホニルメチル、（モルホリノ
フェニル）スルホニルメチル、（フルオロフェニル）ス
ルホニルメチル、（ジフルオロフェニル）スルホニルメ
チル、（トリフルオロフェニル）スルホニルメチル、
（テトラフルオロフェニル）スルホニルメチル、（ブロ
モフルオロフェニル）スルホニルメチル、（ニトロフェ
ニル）スルホニルメチル、（シアノフェニル）スルホニ
ルメチルなど、より好ましくはエチルチオメチル、プロ
ピルチオメチル、tert−ブチルチオメチル、イソプロピ
ルチオメチル、（フルオロフェニル）チオメチル、（ジ
フルオロフェニル）チオメチル、（トリフルオロフェニ
ル）チオメチル、（ブロモフルオロフェニル）チオメチ
ル、（ニトロフェニル）チオメチル、（シアノフェニ
ル）チオメチル、（クロロフェニル）チオメチル、エチ
ルスルフィニルメチル、プロピルスルフィニルメチル、
tert−ブチルスルフィニルメチル、イソプロピルスルフ
ィニルメチル、（フルオロフェニル）スルフィニルメチ
ル、（ジフルオロフェニル）スルフィニルメチル、（ト
リフルオロフェニル）スルフィニルメチル、（ブロモフ
ルオロフェニル）スルフィニルメチル、（ニトロフェニ
ル）スルフィニルメチル、（シアノフェニル）スルフィ
ニルメチル、（クロロフェニル）スルフィニルメチル、
エチルスルホニルメチル、プロピルスルホニルメチル、
tert−ブチルスルホニルメチル、イソプロピルスルホニ
ルメチル、（フルオロフェニル）スルホニルメチル、
（ジフルオロフェニル）スルホニルメチル、（トリフル
オロフェニル）スルホニルメチル、（ブロモフルオロフ
ェニル）スルホニルメチル、（ニトロフェニル）スルホ
ニルメチル、（シアノフェニル）スルホニルメチル、お
よび（クロロフェニル）スルホニルメチルを意味する。
【００６５】さらに好ましい実施態様において、本発明
は、Ｒ1が
【００６６】
【化３２】
【００６７】（式中、Ｒ8およびＲ9は、独立して水素、
非置換の低級アルキル、アラルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、あるいはヘテロ原子を（好ま
しくは１〜３個）含有していてもよい芳香族環または脂
肪族環である）である式〔Ｉ〕の化合物を含む。好まし
くは
【００６８】
【化３３】
【００６９】は、ジ−（低級アルコキシ）ホスホリルま
たはジ−（アリールオキシ）ホスホリルを意味する。よ
り好ましくは、その基は、ジメトキシホスホリル、ジエ
トキシホスホリル、ジイソプロポキシホスホリル、ジプ
ロポキシホスホリル、ジブトキシホスホリル、ジフェニ
ルオキシホスホリルなど、より好ましくはジエトキシホ
スホリルおよびジイソプロポキシホスホリルを意味す
る。
【００７０】さらに好ましい実施態様において、本発明
は、Ｒ1が「−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ8」（式中、Ｒ8は、水
素、非置換のまたは置換された低級アルキル、アラルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ
原子を（好ましくは１〜３個）含有していてもよい芳香
族環または脂肪族環である）である式〔Ｉ〕の化合物を
含む。好ましくは、「−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ8」は、非置換
のまたは置換された低級（ヒドロキシイミノ）アルキ
ル、低級（低級アルコキシイミノ）アルキル、低級（ア
ラルキルオキシイミノ）アルキル、または低級（アリー
ルオキシイミノ）アルキルを意味する。より好ましく
は、その基は、（ヒドロキシイミノ）メチル、（メチオ
キシイミノ）メチル、（エトキシイミノ）メチル、（プ
ロポキシイミノ）メチル、（イソプロピルオキシイミ
ノ）メチル、（ブトキシイミノ）メチル、（イソブトキ
シイミノ）メチル、（tert−ブトキシイミノ）メチル、
｛（２−フェニルエチル）オキシイミノ｝メチル、（ベ
ンゾイルオキシイミノ）メチルなど、より好ましくは
（メチルオキシイミノ）メチル、（エチルオキシイミ
ノ）メチル、（tert−ブトキシイミノ）メチル、および
（ベンジルオキシイミノ）メチルを意味する。
【００７１】さらに好ましい実施態様において、本発明
は、Ｒ1が
【００７２】
【化３４】
【００７３】（式中、Ｒ9およびＲ10は、独立して水
素、非置換のまたは置換された低級アルキル、アラルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルであり；
あるいはＲ9およびＲ10は、隣接する窒素と共にさらな
るヘテロ原子を（好ましくは１〜３個）含有していても
よい脂肪族環を形成していてもよい）である式〔Ｉ〕の
化合物を含む。好ましくは、
【００７４】
【化３５】
【００７５】は、（場合によってはハロゲン、低級アル
キル、または低級ハロアルキルから独立して選択される
１個以上の置換基で置換された）（ホルミルヒドラゾ
ノ）メチル、非置換もしくは置換された｛（低級アルキ
ル）ヒドラゾノ｝メチル、または（アリールヒドラゾ
ノ）メチル、あるいは（場合によっては低級アルキルで
置換された）複素環で置換されたイミノメチルを意味す
る。好ましくは、その基は、（ジメチルヒドラゾノ）メ
チル、（ピロリジニルイミノ）メチル、｛４−（１，
２，４−トリアゾリル）イミノ｝メチル、｛（４−メチ
ルピペラジニル）イミノ｝メチル、（モルホニリルイミ
ノ）メチル、（ホルミルヒドラゾノ）メチル、（フェニ
ルヒドラゾノ）メチル、（フルオロフェニルヒドラゾ
ノ）メチル、（ジフルオロフェニルヒドラゾノ）メチ
ル、（トリフルオロフェニルヒドラゾノ）メチルなど、
より好ましくは（ピロリジニルイミノ）メチル、｛（４
−メチルピペラジニル）イミノ｝メチル、および（モル
ホリニルイミノ）メチルを意味する。
【００７６】さらに好ましい実施態様において、本発明
は、Ｒ1が「−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ8」（式中、Ｒ8は、水
素、非置換のまたは置換された低級アルキル、アラルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、あるい
はヘテロ原子を（好ましくは１〜３個）含有していても
よい芳香族環または脂肪族環である）である式〔Ｉ〕の
化合物を含む。好ましくは、「−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ8」
は、（場合によっては低級アルキル、ハロゲン、シア
ノ、低級ハロメチル、モリホリノ、またはニトロから独
立して選択される１個以上の置換基で置換された）低級
アルコキシビニル、低級アルキルビニル、またはアリー
ルビニルを意味する。より好ましくは、その基は、２−
エトキシカルボニルビニル、２−メチルビニル、２−エ
チルビニル、２−プロピルビニル、２−イソプロピルビ
ニル、２−ブチルビニル、２−イソブチルビニル、２−
（tert−ブチル）ビニル、２−フェニルビニル、２−
（クロロフェニル）ビニル、２−（シアノフェニル）ビ
ニル、２−（トリフルオロメチルフェニル）ビニル、２
−（モルホリノフェニル）ビニル、２−（フルオロフェ
ニル）ビニル、２−（ジフルオロフェニル）ビニル、２
−（トリフルオロフェニル）ビニル、２−（テトラフル
オロフェニル）ビニル、２−（ブロモフルオロフェニ
ル）ビニル、２−（ニトロフェニル）ビニル、２−（シ
アノフェニル）ビニルなど、より好ましくは２−（フル
オロフェニル）ビニル、２−（ジフルオロフェニル）ビ
ニル、および２−フェニルビニルを意味する。
【００７７】好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ
1が、
【００７８】
【化３６】
【００７９】（式中、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、独立し
て水素、非置換のまたは置換された低級アルキル、アラ
ルキル、シクロアルキル、ヘテロ原子を（好ましくは１
〜３個）含有していてもよい芳香族環または脂肪族環で
あり、あるいはＲ9およびＲ10は、隣接する窒素と共に
さらなるヘテロ原子を（好ましくは１〜３個）含有して
いてもよい脂肪族環を形成し；かつＱ5は、単結合また
はカルボニルである）である式〔Ｉ〕の化合物を含む。
好ましくは、
【００８０】
【化３７】
【００８１】は、非置換のまたは置換されたＮ′−アリ
ールヒドラジノカルボニル、Ｎ−アリールヒドラジノカ
ルボニル、Ｎ′−ベンゾイルヒドラジノカルボニル、
Ｎ′−（４−モルホリノ−４−イルカルボニル）または
Ｎ′−（ピリジンカルボニル）−ヒドラジノカルボニル
を意味する。より好ましくは、上記基は、Ｎ′−（ニト
ロフェニル）−ヒドラジノカルボニル、Ｎ′−（フルオ
ロフェニル）−ヒドラジノカルボニル、Ｎ−（フルオロ
フェニル）−ヒドラジノカルボニルを意味する。
【００８２】Ｒ2は、水素、非置換のまたは置換された
低級アルキル、アラルキル、シクロアルキル、あるいは
シクロアルキルアルキル、より好ましくは非置換の低級
アルキルまたはシクロアルキルである。
【００８３】上述において、用語「非置換の低級アルキ
ル」は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、およびイソブチルなど、より好ましくはメチルおよ
びエチルを意味する。
【００８４】「置換された低級アルキル」は、好ましく
はヒドロキシメチル、エトキシメチル、アミノメチルな
ど、より好ましくはアミノメチルを意味する。
【００８５】「シクロアルキル」は、好ましくはシクロ
プロピルなどを意味する。
【００８６】「シクロアルキルアルキル」は、好ましく
はシクロペンチルメチルなどを意味する。
【００８７】Ｒ6およびＲ7は、独立して水素、非置換の
または置換された低級アルキル、ヘテロ原子を（好まし
くは１〜３個）含有していてもよい芳香族環または３〜
７員脂肪族環であり；あるいはＲ6およびＲ7は、隣接す
るＱ2、Ｎ、およびＱ3と共にさらなるヘテロ原子を含有
していてもよい脂肪族環を形成し；あるいはＱ1および
Ｒ6は、隣接するＮおよびＱ2と共にさらなるヘテロ原子
を含有していてもよい脂肪族環を形成する。
【００８８】上述において、「非置換の低級アルキル」
は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、イソブチル、tert−ブチル、およびｓｅｃ−ブチル
など、より好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、
およびtert−ブチルを意味する。
【００８９】「置換された低級アルキル」は、（場合に
よっては低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、低級アル
コキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換
された）上記定義の「非置換の低級アルキル」（例え
ば、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、３−ア
ミノ−２，２−ジメチルプロピル、ヒドロキシプロピ
ル、ヒドロキシエチル、アミノプロピル、アミノエチ
ル、メトキシエチル、エトキシエチルなど、より好まし
くは１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）を意味
する。
【００９０】「非置換の芳香族環」は、好ましくはフェ
ニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリ
ジル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリ
ル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、
ベンゾイミダゾリルなど、より好ましくはピリジルを意
味する。
【００９１】「置換された芳香族環」は、（メチレンジ
オキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、お
よびアリール、非置換のまたは置換されたアミノから独
立して選択される１個以上の置換基で置換された）上記
定義の「非置換の芳香族環」を意味する。最も好ましく
は、その用語は、ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−
イル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、クロロピ
リジル、５−メチル−４−イミダゾリル、Ｎ−メチル−
２−ピロリル、２−フェニル−４−イミダゾリル、５−
メチル−２−ピラジニルなどを意味する。
【００９２】「ヘテロ原子を含有していてもよい非置換
の３〜７員環」は、好ましくはシクロアルキル、ピペリ
ジル、ピロリジニル、より好ましくはシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、４−ピペリジル、３−ピロリジニルなど、
最も好ましくはシクロヘキシルを意味する。
【００９３】「ヘテロ原子を含有していてもよい置換さ
れた３〜７員環」は、好ましくは１−エチル−４−ピペ
リジニル、１−（３−ピリジルメチル）−４−ピペリジ
ル、１−インダニル、４−メチル−１−ピペラジニル、
テトラヒドロフラン−２−オン−３−イル、１−ベンジ
ル−３−ピロリジニルなどを意味する。
【００９４】「隣接するＱ2、Ｎ、およびＱ3環と共に、
さらなるヘテロ原子を含有していてもよいＲ6およびＲ7
に形成される非置換の脂肪族環」は、好ましくはピペリ
ジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロ
リジンなどを意味する。「隣接するＱ2、Ｎ、およびＱ3
と共に、さらなるヘテロ原子を含有していてもよい、Ｒ
6およびＲ7に形成される置換された脂肪族環」は、好ま
しくは４−アミノメチルピペリジン、２−メチルピペリ
ジン、３−アミノピロリジンなどを意味する。
【００９５】隣接するＮおよびＱ2と共に、さらなるヘ
テロ原子を含有していてもよい、Ｑ1およびＲに形成さ
れる「脂肪族環」は、好ましくはピペリジン環を意味す
る。こうして、Ｑ1およびＲ6が、隣接するＮおよびＱ2
と共に、さらなるヘテロ原子を含有していてもよい脂肪
族環を形成する場合、式〔Ｉ〕の基
【００９６】
【化３８】
【００９７】は、好ましくは
【００９８】
【化３９】
【００９９】を意味する。
【０１００】好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ
6が水素であり、Ｒ7が非置換のまたは置換された低級ア
ルキルである式〔Ｉ〕の化合物を含む。
【０１０１】さらに好ましい実施態様において、本発明
は、Ｒ6が水素であり、Ｒ7がヘテロ原子を含有していて
もよい芳香族環または３〜７員脂肪族環である式〔Ｉ〕
の化合物を含む。
【０１０２】さらに好ましい実施態様において、本発明
は、Ｒ6が非置換のまたは置換された低級アルキルであ
り、Ｒ7が非置換のまたは置換された低級アルキルであ
る式〔Ｉ〕の化合物を含む。
【０１０３】さらに好ましい実施態様において、本発明
は、Ｒ6が非置換のまたは置換された低級アルキルであ
り、Ｒ7がヘテロ原子を含有していてもよい芳香族環ま
たは３〜７員脂肪族環である式〔Ｉ〕の化合物を含む。
【０１０４】Ｑ1は、非置換のまたは置換されたメチレ
ン以外の非置換のまたは置換された低級アルキレンであ
り；
【０１０５】上述において、「非置換の低級アルキレ
ン」は、好ましくはエチレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、およびペンタメチレンなど、より好ましくはト
リメチレンおよびテトラメチレンを意味する。
【０１０６】「置換された低級アルキレン」は、好まし
くは−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ
Ｈ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2Ｃ
Ｈ（ＮＨＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−など、より好ましくは−
ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−を意味する。
【０１０７】Ｑ2およびＱ3は、単結合、あるいは非置換
のまたは置換された低級アルキレンであり；
【０１０８】上述において、「非置換の低級アルキレ
ン」は、好ましくはメチレン、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン、およびペンタメチレンなど、より
好ましくはメチレンおよびエチレンを意味する。
【０１０９】「置換された低級アルキレン」は、好まし
くは−ＣＨ（ＣＨ3）−などを意味する。
【０１１０】好ましい実施態様において、本発明は、Ｑ
2およびＱ3がそれぞれ単結合である式〔Ｉ〕の化合物を
含む。
【０１１１】好ましい実施態様において、本発明は、Ｑ
2が単結合であり、Ｑ3が単結合あるいは非置換のまたは
置換された低級アルキレンである式〔Ｉ〕の化合物を含
む。
【０１１２】別の好ましい実施態様において、本発明
は、Ｒ1が−Ｑ4−Ｒ8（式中、Ｑ4は、カルボニルであ
り、Ｒ8は、ヘテロ原子を含有していてもよい非置換ま
たは置換、好ましくは置換された芳香族環（例えばフル
オロのようなハロゲン、メチルのような低級アルキル、
ピリジニル−エチルのようなピリジル−低級アルキル、
および／またはモルホリニル−エチルのようなモルホリ
ニル−低級アルキルで置換されたベンゾイル）であ
り）；Ｒ2が、低級アルキル（例えばメチル）であり；
Ｑ1が、低級アルキレン（例えばプロピレン）であり；
Ｑ2が、単結合であり；Ｑ3が、非置換の低級アルキレン
（例えばメチレン）であり；Ｑ4が、カルボニルであ
り；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6が、水素であり；Ｒ
7が、ヘテロ原子を含有していてもよい芳香族環（例え
ばフェニル、ピリジル、ピリミジニルなど、好ましくは
ピリジルである）である式〔Ｉ〕の化合物を含む。
【０１１３】本発明による好ましい二環式化合物は、次
の通りである（各化合物番号は、以後記載する各実施例
の化合物と一致する）： １． ３−シクロプロピル−４−｛３−〔（ピリジン−
３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフ
ラン−２−カルボン酸エチルエステル、 ２． ３−イソプロピル−４−｛３−〔（ピリジン−３
−イルメチル)−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラ
ン−２−カルボン酸エチルエステル、 ３． ３−エチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イル
メチル)−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２
−カルボン酸エチルエステル、 ４． ４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−ア
ミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸
エチルエステル、 ５． ４−（３−tert−ブチルアミノ−プロポキシ）−
３−プロピル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエ
ステル、 ６． ３−ブチル−４−（３−tert−ブチルアミノ−プ
ロポキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエス
テル、 ７． ３−アミノメチル−４−｛３−〔（ピリジン−３
−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラ
ン−２−カルボン酸エチルエステル、 ８． ４−（３−tert−ブチルアミノ−プロポキシ）−
３−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
メチルエステル、 ９． ４−（３−tert−ブチルアミノ−プロポキシ）−
３−エトキシメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エ
チルエステル、 １０． （３−シクロプロピル−４−｛３−〔（ピリジ
ン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベン
ゾフラン−２−イル）−メタノール、 １１． （３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−
イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン
−２−イル）−メタノール １２． ｛３−〔２−（２，４−ジフルオロフェノキシ
メチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキ
シ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミ
ン、 １３． ｛３−〔２−（３−トリフルオロメチルフェノ
キシメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオ
キシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミ
ン、 １４． 〔３−（２−フェノキシメチル−３−メチル−
ベンゾフラン−４−イルオキシ−プロピル〕−ピリジン
−３−イルメチル−アミン、 １５． ｛３−〔２−（２−フルオロフェノキシメチ
ル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−
プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミン、 １６． ｛３−〔２−（３−フルオロフェノキシメチ
ル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−
プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミン、 １７． ｛３−〔２−（４−フルオロフェノキシメチ
ル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−
プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミン、 １８． ｛３−〔２−（２，３−ジフルオロフェノキシ
メチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキ
シ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミ
ン、 １９． ｛３−〔２−（２，５−ジフルオロフェノキシ
メチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキ
シ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミ
ン、 ２０． ｛３−〔２−(２，６−ジフルオロフェノキシ
メチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキ
シ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミ
ン、 ２１． ｛３−〔２−（２，３，４−トリフルオロフェ
ノキシメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イル
オキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−ア
ミン、 ２２． ｛３−〔２−（２，３，５−トリフルオロフェ
ノキシメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イル
オキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−ア
ミン、 ２３． ｛３−〔２−（２，４，５−トリフルオロフェ
ノキシメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イル
オキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−ア
ミン、 ２４． ｛３−〔２−（２，３，６−トリフルオロフェ
ノキシメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イル
オキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−ア
ミン、 ２５． ｛３−〔２−（２，４，６−トリフルオロフェ
ノキシメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イル
オキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−ア
ミン、 ２６． ｛３−〔２−（２，３，４，５，６−ペンタフ
ルオロフェノキシメチル）−３−メチル−ベンゾフラン
−４−イルオキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イル
メチル−アミン、 ２７． ｛３−〔２−（３，５−ビストリフルオロメチ
ルフェノキシメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４
−イルオキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチ
ル−アミン、 ２８． ｛３−〔２−（３−モルホリン−フェノキシメ
チル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕
−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミン、 ２９． ｛３−〔２−（４−モルホリン−フェノキシメ
チル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕
−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミン、 ３０． ｛３−〔２−（４−クロロフェノキシメチル）
−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−プロ
ピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミン、 ３１． ｛３−〔３−メチル−２−（ピリジン−３−イ
ルオキシメチル）−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−
プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミン、 ３２． ４−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−
３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフ
ラン−２−イルメトキシ）ーベンゾニトリル、 ３３． ｛３−〔３−メチル−２−（２，２，２−トリ
フルオロ−エトキシメチル）−ベンゾフラン−４−イル
オキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−ア
ミン、 ３４． （４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−
〔５−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル〕−メタ
ン−オン、 ３５． 〔５−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン
−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾ
フラン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イ
ル〕−ピペラジン−１−イル−メタン−オン、 ３６． ５−〔３−メチル−４−〔３−〔（ピリジン−
３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシル〕−ベンゾ
フラン−２−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−２−カル
ボン酸エチルエステル、 ３７． ７−〔３−メチル−４−〔３−〔（ピリジン−
３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシル〕−ベンゾ
フラン−２−イルメトキシル〕−ベンゾフラン−２−カ
ルボン酸エチルエステル、 ３８． ５−（３−シクロプロピル−４−｛３−〔（ピ
リジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−
ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２
−カルボン酸エチルエステル、 ３９． ５−〔３−メチル−４−〔３−〔（ピリジン−
３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシル〕−ベンゾ
フラン−２−イルメトキシル〕−ベンゾフラン−２−カ
ルボン酸アミド、 ４０． 〔５−〔３−メチル−４−〔３−〔（ピリジン
−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシル〕−ベン
ゾフラン−２−イルメトキシル〕−ベンゾフラン−２−
イル〕−メタノール、 ４１． 〔３−〔２−（２−アミノメチル−ベンゾフラ
ン−５−イルメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４
−イルオキシ〕−プロピル〕−ピリジン−３−イルメチ
ル−アミン、 ４２． 〔３−〔２−（２−エトキシメチル−ベンゾフ
ラン−５−イルオキシメチル）−３−メチル−ベンゾフ
ラン−４−イルオキシ〕−プロピル〕−ピリジン−３−
イルメチル−アミン、 ４３． 〔３−〔３−メチル−２−〔２−（２，２，２
−トリフルオロ−エトキシメチル）−ベンゾフラン−５
−イルオキシメチル〕−ベンゾフラン−４−イルオキ
シ〕−プロピル〕−ピリジン−３−イルメチル−アミ
ン、 ４４−１． １−〔５−（３−メチル−４−｛３−
〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキ
シ｝−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラ
ン−２−イル〕−エタン−オン、 ４４−２． ２−〔５−（３−メチル−４−｛３−
〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキ
シ｝−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラ
ン−２−イル〕−プロパン−２−オール、 ４５． ｛３−〔２−（２−エトキシメチル−ベンゾフ
ラン−５−イルオキシメチル）−３−メチル−ベンゾフ
ラン−４−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−ピリジ
ン−３−イルメチル−アミン、 ４６． ｛３−〔２−（２，４−ジフルオロ−フェノキ
シメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキ
シ〕−プロピル｝−メチル−ピリジン−３−イルメチル
−アミン、 ４７． ５−（３−シクロプロピル−４−｛３−〔（ピ
リジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−
ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２
−カルボン酸エチルアミド、 ４８． ５−（３−シクロプロピル−４−｛３−〔（ピ
リジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−
ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２
−カルボン酸シクロプロピルアミド、 ４９． ３−〔４−〔２−（２−エトキシメチル−ベン
ゾフラン−５−イルオキシメチル）−３−メチル−ベン
ゾフラン−４−イルオキシ〕−ピペリジン−1−イルメ
チル〕−ピリジン、 ５０． 〔5−〔3−メチル−４−（１−ピリジン−３−
イルメチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾ
フラン−２−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−２−イ
ル〕−メタノール、 ５１． 酢酸５−〔３−メチル−４−（１−ピリジン−
３−イルメチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベ
ンゾフラン−２−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−２−
イルメチルエステル、 ５２． 〔３−（２−エトキシメチル−３−メチル−ベ
ンゾフラン−４−イルオキシ）−プロピル〕−ピリジン
−３−イルメチル−アミン、 ５３． 〔３−〔２−（２−シクロヘキシル−エトキシ
メチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキ
シ〕−プロピル〕−ピリジン−３−イルメチル−アミ
ン、 ５４． 〔３−〔２−（３，５−ジメトキシ−ベンジル
オキシメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イル
オキシ−プロピル〕−ピリジン−３−イルメチル−アミ
ン、 ５５． イソプロピル−〔３−（３−メチル−２−フェ
ネチルスルファニルメチル−ベンゾフラン−４−イルオ
キシ）−プロピル〕−アミン、 ５６． 〔３−（３−メチル−２−フェネチルスルファ
ニルメチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−プロピ
ル〕−ピリジン−３−イルメチル−アミン、 ５７． 〔３−（３−メチル−２−フェニルスルファニ
ルメチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−プロピ
ル〕−ピリジン−３−イルメチル−アミン、 ５８． ｛３−〔２−（４−クロロ−フェニルスルファ
ニルメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオ
キシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミ
ン、 ５９． ｛３−〔２−（４−クロロ−ベンジルスルファ
ニルメチル）３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキ
シ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミ
ン、 ６０． 〔３−（２−エチルスルファニルメチル−３−
メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−プロピル〕
−ピリジン−３−イルメチル−アミン、 ６１． （ＲＳ）−〔３−〔３−メチル−２−（２−フ
ェニル−エチルスルファニルメチル）−ベンゾフラン−
４−イルオキシ〕−プロピル〕−ピリジン−３−イルメ
チル−アミン、 ６２． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
２−カルボン酸（２−シクロヘキシル−エチル）−アミ
ド、 ６３． ３−メチル−４−（３−ピロリジン−１−イル
−プロポキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２−
シクロヘキシル−エチル）−アミド、 ６４． ４−〔〔４−（３−tert−ブチルアミノ−プロ
ポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニ
ル〕−アミノ〕−安息香酸エチルエステル、 ６５． ２−〔〔４−（３−tert−ブチルアミノ−プロ
ポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニ
ル〕−アミノ〕−安息香酸エチルエステル、 ６６． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
２−カルボン酸（２，４−ジフルオロフェニル）−アミ
ド、 ６７． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
２−カルボン酸（２，３，４−トリフルオロフェニル）
−アミド、 ６８． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
２−カルボン酸（２−フルオロフェニル）−アミド、 ６９． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニ
ル）−アミド、 ７０． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
２−カルボン酸ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イ
ルアミド、 ７１． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
２−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ア
ミド、 ７２． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
２−カルボン酸フェニル−アミド、 ７３． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
２−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、 ７４． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
２−カルボン酸（２−クロロフェニル）−アミド、 ７５． （３−メチル−４−｛３−〔ピリジン−３−イ
ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
２−イルホスホン酸ジエチルエステル、 ７６． （３−メチル−４−｛３−〔ピリジン−３−イ
ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
２−イルホスホン酸ジイソプロピルエステル、 ７７． ２−｛４−〔３−（tert−ブチルアミノ）−プ
ロポキシ〕−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル｝−
オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル、 ７８． ２−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−
３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフ
ラン−２−イル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチ
ルエステル、 ７９． （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−〔２
−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメ
チル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−
イル）−オキサゾール−４−イル〕−メタン−オン、 ８０． ２−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−
３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフ
ラン−２−イル）−オキサゾール−４−カルボン酸イソ
プロピルアミド、 ８１． （ＲＳ）−２−〔３−メチル−４−〔３−
〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキ
シ〕−ベンゾフラン−２−イル〕−オキサゾール−４−
カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）
−アミド、 ８２． （ＲＳ）−１−〔２−〔３−メチル−４−〔３
−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポ
キシ〕−ベンゾフラン−２−イル〕−オキサゾール−４
−カルボニル〕−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル、 ８３． 〔２−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン
−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾ
フラン−２−イル）−オキサゾール−４−イル〕−チア
ゾリジン−３−イル−メタン−オン ８４． ２−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−
３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフ
ラン−２−イル）−オキサゾール−４−カルボン酸
（３，５−ジフルオロフェニル）−アミド、 ８５． ２−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−
３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフ
ラン−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸エチル
エステル、 ８６． ２−〔２−〔３−メチル−４−〔３−〔（ピリ
ジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ〕−ベ
ンゾフラン−２−イル〕−オキサゾール−４−イル〕−
チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、 ８７． ｄｌ−５−シクロヘキシルメチル−２−（３−
メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−
アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）−
トランス−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カル
ボン酸エチルエステル、 ８８． ｄｌ−〔５−シクロヘキシルメチル−２−（３
−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）
−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）
−トランス−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イ
ル〕−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタン
−オン、 ８９． ｄｌ−〔５−（２，４−ジフルオロ−ベンジ
ル）−２−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３
−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラ
ン−２−イル）−トランス−４，５−ジヒドロ−オキサ
ゾール−４−イル〕−（４−メチル−ピペラジン−１−
イル）−メタン−オン、 ９０． ５−シクロヘキシルメチル−２−（３−メチル
−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミ
ノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）−オキ
サゾール−４−カルボン酸エチルエステル、 ９１． ４−〔２−ヒドロキシ−３−〔（ピリジン−３
−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ〕−３−メチル
−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル、 ９２． ４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ
ノ−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カ
ルボン酸シクロヘキシルアミド、 ９３． 〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア
ミノ−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−
イル〕−ピペリジン−１−イル−メタン−オン、 ９４． ４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ
ノ−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カ
ルボン酸エチルアミド、 ９５． ４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ
ノ−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カ
ルボン酸−２−シクロヘキシルエチルエステル、 ９６． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
ルメチル）アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２
−カルボン酸エチルエステル、 ９７． ３−メチル−４−（３−（２−ピリジン−３−
イル−エチルアミノ）−プロポキシ）−ベンゾフラン−
２−カルボン酸エチルエステル、 ９８． ４−（３−ベンジルアミノ−プロポキシ）−３
−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステ
ル、 ９９． ４−（３−（４−ジメチルアミノ−ベンジルア
ミノ）−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２
−カルボン酸エチルエステル、 １００． ４−（３−（１−ベンジル−ピペリジン−４
−イルアミノ）−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフ
ラン−２−カルボン酸エチルエステル、 １０１． ４−（３−（インダン−１−イルアミノ）−
プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボ
ン酸エチルエステル、 １０２． ４−〔３−（１−エチル−ピペリジン−４−
イルアミノ）−プロポキシ〕−３−メチル−ベンゾフラ
ン−２−カルボン酸エチルエステル、 １０３． ３−メチル−４−〔３−（１−ピリジン−３
−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−プロポ
キシ〕−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステ
ル、 １０４． ４−（４−tert−ブチルアミノ−ブトキシ）
−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエ
ステル、 １０５． ４−（５−tert−ブチルアミノ−ペンチルオ
キシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エ
チルエステル、 １０６−１． ３−メチル−４−〔１−メチル−３−
〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキ
シ〕−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル、 １０６−２． ３−メチル−４−〔３−〔（ピリジン−
３−イルメチル）−アミノ〕−ブトキシ〕−ベンゾフラ
ン−２−カルボン酸エチルエステル、 １０７． ４−（２−tert−ブチルアミノ−エトキシ）
−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエ
ステル、 １０８． ３−メチル−４−（１−ピリジン−３−イル
メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン
−２−カルボン酸エチルエステル、 １０９． ３−メチル−４−〔３−（１−ピリジン−３
−イル−エチルアミノ）−プロポキシ〕−ベンゾフラン
−２−カルボン酸エチルエステル、 １１０． ４−（３−グアニジノ−プロポキシ）−３−
メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
塩酸塩、 １１１． ３−メチル−４−（１−ピリジン−３−イル
メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾフラ
ン−２−カルボン酸エチルエステル、 １１２． ４−〔３−（１−ベンジル−ピペリジン−４
−イルアミノ）−プロポキシ〕−３−メチル−ベンゾフ
ラン−２−カルボン酸フェネチル−アミド、 １１３． ５−ブロモ−４−（３−tert−ブチルアミノ
−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カル
ボン酸エチルエステル、 １１４． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−
イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン
−２−カルボチオ酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）
−アミド、 １１５． （５−メチル−イソキサゾール−３−イル）
−｛３−メチル−４−〔３−（メチル−ピリジン−３−
イルメチル−アミノ）−プロポキシ〕−ベンゾフラン−
２−イルメチル｝−アミン、 １１６． （Ｅ）−〔３−（３−メチル−２−スチリル
−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−プロピル〕−ピリ
ジン−３−イルメチル−アミン、 １１７． 〔３−（３−メチル−２−フェネチル−ベン
ゾフラン−４−イルオキシ）−プロピル〕−ピリジン−
３−イルメチル−アミン、 １１８． １−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン
−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾ
フラン−２−イル）−ブタン−１−オン、 １１９． （３−｛２−〔３−（３−フルオロ−フェノ
キシ）−プロピル〕−３−メチル−ベンゾフラン−４−
イルオキシ｝−プロピル）−ピリジン−３−イルメチル
−アミン、 １２０． （３−｛２−〔３−（３−フルオロ−ベンジ
ルオキシ）−プロピル〕−３−メチル−ベンゾフラン−
４−イルオキシ｝−プロピル）−ピリジン−３−イルメ
チル−アミン、 １２１． ｛３−〔２−（４−フルオロ−フェニルスル
ファニルメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イ
ルオキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−
アミン、 １２２−１． ｛３−〔２−（４−フルオロ−ベンゼン
スルフィニルメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４
−イルオキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチ
ル−アミン、 １２２−２． ｛３−〔２−（４−フルオロ−ベンゼン
スルホニルメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−
イルオキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル
−アミン、 １２３． ３−メチル−４−〔３−（メチル−ピリジン
−３−イルメチル−アミノ）−プロポキシ〕−ベンゾフ
ラン−２−カルボアルデヒド−Ｏ−エチル−オキシム １２４． ｛３−メチル−４−〔３−（メチル−ピリジ
ン−３−イルメチル−アミノ）−プロポキシ〕−ベンゾ
フラン−２−イルメチレン｝−モルホリン−４−イル−
アミン、 １２５． ｛３−メチル−４−〔３−（メチル−ピリジ
ン−３−イルメチル−アミノ）−プロポキシ〕−ベンゾ
フラン−２−イルメチレン｝−（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）−アミン、 １２６． ５−フルオロ−３−メチル−４−｛３−
〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキ
シ｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル、 １２７． ７−フルオロ−３−メチル−４−｛３−
〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキ
シ｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル、 １２８． （３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３
−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラ
ン−２−イル−ピリジン−２−イル−メタン−オン、 １２９． （５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−４−
｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プ
ロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）−メタン−オ
ン、 １３０． （３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３
−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラ
ン−２−イル）−〔１−（２−モルホリン−４−イル−
エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル〕−メ
タン−オン、 １３１． （３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３
−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラ
ン−２−イル）−〔１−（２−ピリジン−２−イル−エ
チル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル〕−メタ
ン−オン、 １３２． （４，５−ジメチル−チアゾール−２−イ
ル）−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
２−イル）−メタン−オン、 １３３−１． （４，５−ジメチル−チアゾール−２−
イル）−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−
イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン
−２−イル）−メタン−オン オキシム、 １３３−２． （４，５−ジメチル−チアゾール−２−
イル）−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−
イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン
−２−イル）−メタン−オン オキシム １３４． （４，５−ジメチル−チアゾール−２−イ
ル）−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
２−イル）−メタン−オン Ｏ−エチル−オキシム、 １３５． （４，５−ジメチル−チアゾール−２−イ
ル）−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
２−イル）−メタン−オン Ｏ−（４−ニトロ−ベンジ
ル）−オキシム、 １３６． （４，５−ジメチル−チアゾール−２−イ
ル）−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
２−イル）−メタン−オン Ｏ−フェニル−オキシム、 １３７． （４，５−ジメチル−チアゾール−２−イ
ル）−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
２−イル）−メタン−オン Ｏ−アリル−オキシム、 １３８． ｛３−〔２−（２−メトキシ−フェニル）−
３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−プロピ
ル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミン、 １３９−１． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−
３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフ
ラン−２−カルボン 酸Ｎ′−（４−フルオロ−フェニ
ル）−ヒドラジド １３９−２． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−
３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフ
ラン−２−カルボン 酸Ｎ−（４−フルオロ−フェニ
ル）−ヒドラジド、 １４０． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−
イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン
−２−カルボン酸 Ｎ′−（３−ニトロ−フェニル）−
ヒドラジド、および １４１． イソニコチン酸Ｎ′−（３−メチル−４−
｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プ
ロポキシ｝−ベンゾフラン−２−カルボニル）−ヒドラ
ジド。
【０１１４】本発明によるさらに好ましい二環式化合物
は、次の通りである：（５，６−ジフルオロ−１−メチ
ル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メ
チル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−ア
ミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）−メ
タン−オン、（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−
３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフ
ラン−２−イル）−〔１−（２−ピリジン−２−イル−
エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル〕−メ
タン−オン、および（３−メチル−４−｛３−〔（ピリ
ジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベ
ンゾフラン−２−イル）−〔１−（２−モルホリン−４
−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イ
ル〕−メタン−オン。
【０１１５】要するに、本発明の式〔Ｉ〕の二環式化合
物は、次の方法のいずれか１つ以上により生成すること
が可能である：
【０１１６】式〔IV〕、
【０１１７】
【化４０】
【０１１８】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｑ2、およびＱ3が、上記定義のものと同様であ
る）の二環式化合物を生成する方法は、式〔Ｖ〕、
【０１１９】
【化４１】
【０１２０】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5
は、上記定義のものと同様である）の化合物を、式〔V
I〕、
【０１２１】
【化４２】
【０１２２】（式中、Ｙはクロロ、ブロモ、ヨード、ト
シルオキシ、またはメシルオキシである）のアルキル化
剤でアルキル化すること、および得られた式〔VII〕、
【０１２３】
【化４３】
【０１２４】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5
は、上記定義のものと同様である）の化合物を、式〔VI
II〕、
【０１２５】
【化４４】
【０１２６】（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｑ2、およびＱ3は、上
記定義のものと同様である）のアミノ化剤でアミノ化す
ることを含んでいてもよい。
【０１２７】本発明のさらなる実施態様は、上記定義の
式〔Ｉ〕の二環式化合物を生成する方法を含み、それは
式〔Ｖ〕、
【０１２８】
【化４５】
【０１２９】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5
は、上記定義のものと同様である）の化合物をジハロゲ
ン化アルカンでアルキル化すること、および得られた式
〔IX〕
【０１３０】
【化４６】
【０１３１】（式中、Ｈａｌｏは、ハロゲンであり、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＱ1は、上記定義のもの
と同様である）の化合物を、式〔VIII〕、
【０１３２】
【化４７】
【０１３３】（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｑ2、およびＱ3は、上
記定義のものと同様である）のアミノ化剤でアミノ化す
ることを含む。
【０１３４】本発明のさらなる方法は、上記定義の式
〔Ｉ〕の二環式化合物を生成する方法を含み、それは式
〔Ｖ〕、
【０１３５】
【化４８】
【０１３６】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5
は、請求項１に定義されたものと同様である）の化合物
を、式〔Ｘ〕、
【０１３７】
【化４９】
【０１３８】（式中、Ｑ1、Ｑ2、およびＲ6は、上記定
義のものと同様である）のアルキル化剤でアルキル化す
ること、および得られた式〔XI〕、
【０１３９】
【化５０】
【０１４０】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
およびＱ1は、上記定義のものと同様である）の化合物
を、式〔XII〕、
【０１４１】
【化５１】
【０１４２】（式中、Ｒ12は、水素、または低級アルキ
ルであり、Ｒ7は、上記定義のものと同様である）のア
ルキル化剤、またはアルキル化剤〔XIII〕
【０１４３】Ｈａｌｏ−Ｒ92 〔XIII〕
【０１４４】（式中、Ｈａｌｏは、ハロゲンであり、Ｒ
92は、非置換のまたは置換された低級アルキル、アラル
キル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル
である）でアルキル化することを含む。
【０１４５】より詳細には、本発明の化合物は、次のよ
うに調製してもよい：
【０１４６】工程１ 次の式〔II〕（式中、Ｒ11は、水素、非置換の低級アル
キル、アラルキル、シクロアルキル、またはシクロアル
キルアルキル）および式〔III〕（式中、Ｒ11は、水
素、非置換の低級アルキル、アラルキル、シクロアルキ
ル、またはシクロアルキルアルキルであり、Ｒ3、Ｒ4、
およびＲ5の１つがハロゲンである）の化合物が、上記
定義の式〔Ｉ〕の化合物を合成するための出発物質であ
ってもよい。式〔II〕（式中、Ｒ11は、水素）の化合物
は、S. Yamaguchi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., Vo
l. 62, 4066-4068 (1989)に報告された方法で調製して
もよい。式〔II〕（式中、Ｒ11は、水素、非置換の低級
アルキル、アラルキル、シクロアルキル、またはシクロ
アルキルアルキル）および式〔III〕（式中、Ｒ11は、
水素、非置換の低級アルキル、アラルキル、シクロアル
キル、またはシクロアルキルアルキルであり、Ｒ3、
Ｒ4、およびＲ5の１つがハロゲンである）の化合物は、
次のフローチャート１に従って調製してもよい：
【０１４７】
【化５２】
【０１４８】フローチャート１のＰＧは、メトキシメチ
ルのような保護基を意味する。式〔II〕（式中、Ｒ
11は、水素、非置換の低級アルキル、アラルキル、シク
ロアルキル、またはシクロアルキルアルキル）の化合物
は、ＥＰ０１４６２４３（J. G. Atkinson et al.,）に
記載のものと事実上同様の方法により、化合物４から調
製してもよい。Ｒ11が、メチルの場合には、化合物４
は、市販されている（例えば和光純薬社）。Ｒ11が、水
素でもメチルでもない場合には、化合物４は、化合物２
および３によりレソルシノール１から調製してもよい。
レソルシノール１は、市販されている（例えば和光純薬
社）。例えば、化合物１をＮａＨのような塩基で処理
し、その後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活
性溶媒中の塩化メトキシメチルで処理することにより、
化合物１を化合物２に転化する。化合物２は、文献と同
様の方法（V. Snieckus et al., Chem. Rev. Vol. 90,
pp.879-933 (1990)）でアシル化する。化合物２は、そ
の後ブチルリチウムのような塩基で処理し、その後得ら
れた陰イオンを種々のハロゲン化アシルで処理して、化
合物３を与える。塩酸のような酸での化合物３の処理
は、化合物４を与える。
【０１４９】式〔II〕（式中、Ｒ11は、水素、非置換の
低級アルキル、アラルキル、シクロアルキル、またはシ
クロアルキルアルキル）の化合物は、本質的に公知の方
法により、式〔III〕（式中、Ｒ11は、水素、非置換の
低級アルキル、アラルキル、シクロアルキル、またはシ
クロアルキルアルキルであり、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5の1
つがハロゲンである）の化合物に転化してもよい。例え
ば、臭素を試薬として使用する場合には（J. G. Atkins
on et al., EP0146243）、臭素化が５位で起きて、式
〔III〕（式中、Ｒ11は、水素、非置換の低級アルキ
ル、アラルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキ
ルアルキルであり、Ｒ3は、ブロモであり、Ｒ4およびＲ
5は、水素である）の化合物を与える。Ｎ−フルオロ−
２，５−ジクロロピリジニウムテトラフルオロボレート
を試薬として使用する場合には（T.Umemoto et al, J.
Org. Chem. Rev. Vol. 60, pp. 6563-6570）、フッ素化
が５位または７位で起きて、式〔III〕（式中、Ｒ
11は、水素、非置換の低級アルキル、アラルキル、シク
ロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、Ｒ
3は、フルオロであり、Ｒ4およびＲ5は、水素である）
の化合物、および式〔III〕（式中、Ｒ11は、水素、非
置換の低級アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ま
たはシクロアルキルアルキルであり、Ｒ5によりフルオ
ロであり、Ｒ3およびＲ4は、水素である）の化合物を与
える。
【０１５０】工程２ 式〔Ｉ〕（式中、Ｒ2は、エチル、プロピル、ブチル、
ＣＨ2ＯＨ，ＣＨ2ＯＥｔ、またはＣＨ2ＮＨ2のような非
置換のまたは置換された低級アルキル）の化合物は、次
のフローチャート２に従って調製してもよい：
【０１５１】
【化５３】
【０１５２】フローチャート２のＱaは、上記定義の
【０１５３】
【化５４】
【０１５４】、あるいは本質的に公知の方法により、ま
たは以後のフローチャート７、フローチャート８、およ
びフローチャート９から選択される方法の１つにより、
【０１５５】
【化５５】
【０１５６】に転化することが可能な基である。Ｒ
1aは、上記定義のＲ1と同様であるか、あるいは本質的
に公知の方法により、または以後のフローチャート３、
フローチャート４、フローチャート５、フローチャート
６、およびフローチャート１０から選択される方法の１
つにより、Ｒ1に変換することが可能な基である。Ｒ21
は、非置換の低級アルキル、アラルキル、シクロアルキ
ル、またはシクロアルキルアルキルである。Ｒ22は、非
置換の低級アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ま
たはシクロアルキルアルキルである。Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、上記定義のものと
同様である。
【０１５７】化合物１０を得るための化合物６のアルキ
ル化は、次のように実施してもよい： １）テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、化合
物６をリチウムジイソプロピルアミドのような塩基で処
理し、 ２）その後得られた陰イオンを、ヨウ化メチル、臭化エ
チル、および臭化ｎ−プロピルのようなハロゲン化低級
アルキルで処理する。
【０１５８】化合物７を得るための化合物６の臭素化
は、四塩化炭素のような不活性溶媒中で、化合物６をＮ
−ブロモスクシンイミドと反応させることにより実施し
てもよい。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活
性溶媒中でアジ化ナトリウムと反応させることにより、
化合物７をアジド誘導体に転化する。アジドの水素化分
解は、アミン１１を与える。水素化分解は、当該技術分
野で公知の標準的条件下で（例えば炭素に担持したＰｄ
を触媒として用いて）実施してもよい。
【０１５９】化合物７の加水分解およびアルコール分解
は、それぞれヒドロキシ誘導体８およびアルコキシ誘導
体９を与えた。
【０１６０】式〔Ｉ〕のＲ1は、以後のフローチャート
３、フローチャート４、フローチャート５、フローチャ
ート６、およびフローチャート１０に記載される方法の
１つにより変化させてもよい。
【０１６１】工程３
【０１６２】
【化５６】
【０１６３】フローチャート３のＱaは、
【０１６４】
【化５７】
【０１６５】、あるいは本質的に公知の方法により、ま
たは以後のフローチャート７、フローチャート８、およ
びフローチャート９に記載される方法の１つにより、
【０１６６】
【化５８】
【０１６７】に転化することが可能な基である。Ｒ
2aは、Ｒ2、あるいはそれ自体が公知の方法により、ま
たはフローチャート２に記載される方法の１つにより、
Ｒ2に転化することが可能な基である。
【０１６８】Ｒ8aは、非置換のまたは置換された低級ア
ルキル、アラルキル、シクロアルキル、またはシクロア
ルキルアルキルである。Ｒ8bは、非置換のまたは置換さ
れた芳香族環、あるいは２，２，２−トリフルオロエチ
ルのようにフッ素原子で置換された低級アルキルであ
る。Ｒ31は、低級アルキル、アラルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、またはフルオロ、クロ
ロ、低級アルキル、および低級アルコキシでさらに置換
されていてもよい芳香族環である。ＴＦＡは、トリフル
オロ酢酸である。Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ5、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、上記定義の
ものと同様である。
【０１６９】化合物１２を水素化アルミニウムリチウム
のような公知の還元剤で還元して、アルコール誘導体１
３を与える。それ自体が標準的方法で、種々のアミド誘
導体を調製してもよい。例えば、化合物１２を適切なア
ミンＮＨＲ9Ｒ10と共に加熱することにより、化合物１
２を直接アミノ化して、アミド２０を与える。アルカリ
加水分解によりエステル１２から得られる酸１９を、所
望のアミンＮＨＲ9Ｒ10とカップリングすることによ
り、アミド２０を調製してもよい。塩化チオニルおよび
水溶性カルボジイミドのような種々のカップリング試薬
を、カップリングに用いてもよい（例えば、E. Gross e
t al. "The epetides", Academic Press,1979を参
照）。ローソン試薬（M. P. Cava et al. Vol. 41, PP.
5061-5087, 1985）によりアミド２０をチオアミド２１
に転化してもよい。テトラヒドロフランのような不活性
溶媒中で、１）ＮａＨのような塩基および２）ハロゲン
−Ｒ8a（式中、Ｒ8aは、非置換のまたは置換された低級
アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル）と反応させることにより、化合物１３をエ
ーテル１５にさらに転化する。テトラヒドロフランおよ
びベンゼンのような不活性溶媒中でのミツノブ反応（例
えば、O. Mitsunobu, Synthesis PP. 1-28, 1981 and
J. R. Falck et al., Tetrahedron Letters, Vol. 35,
pp. 5997-6000, 1994）により、化合物１３をエーテル
誘導体１４（式中、Ｒ8bは、非置換のまたは置換された
芳香族環、あるいは２，２，２−トリフルオロエチルの
ようにフッ素原子で置換された低級アルキルである）に
さらに転化する。トリメチルホスフィン、トリブチルホ
スフィン、およびトリフェニルホスフィンのような種々
のホスフィンと、アゾジカルボン酸ジエチルエステル、
１，１′−（アゾカルボニル）ジピペリジン、および
１，１′−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
のような種々のアゾジカルボニル化合物を、ミツノブ反
応で使用してもよい。トリフルオロ酢酸のような酸の存
在下で、化合物１３を所望のチオール（ＨＳＲ8）で処
理することにより、化合物１３はチオエーテル誘導体１
６にも転化される。ビス（２，４−ペンタンジオナー
ト）バナジウムオキサイドにより、またはｍ−クロロ過
安息香酸のような酸によりチオエーテル１６を酸化し
て、スルホキシド１７を与える。チオエーテル１６をビ
ス（２，４−ペンタンジオナト）バナジウムオキサイド
で酸化させることにより、スルホン１８を得てもよい
（C. Bolm et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engl. Vo
l. 34, PP. 2640-2642, 1995）。水溶性カルボジイミド
のようなカップリング試薬の存在下で、化合物１９をカ
ルボン酸カリウムのような塩基およびハロゲン化アルキ
ル（Ｒ8a−ハロゲン）で処理することにより、または化
合物１９とアルコールＲ8aＯＨとの縮合により、化合物
１９の化合物２２へのエステル化を実施してもよい。S.
Nahm and S. M. Weinreb(Tetrahedron Letters, Vol.
22, PP 3815-3813, 1981)により報告されたものと事実
上同様の方法で、化合物１９をケトン２３に転化しても
よい。水溶性カルボジイミドのようなカップリング試薬
の存在下で、ヒドラジンまたはヒドラジド
【０１７０】
【化５９】
【０１７１】と反応させることにより、酸１９からヒド
ラジド５６ａおよび５６ｂを調製する。Ｑ5が、単結合
であり、Ｒ9が、水素である場合には、５６ａおよび５
６ｂの両者をこの方法で調製することが可能である。Ｑ
5が、カルボニルである場合には、５６ａのみがその方
法で調製される。Ｑ5−Ｒ9およびＲ10のどちらも水素で
ない場合には、５６ａのみがその方法で調製される。
【０１７２】工程４
【０１７３】
【化６０】
【０１７４】フローチャート４のＱaは、
【０１７５】
【化６１】 、あるいはそれ自体公知の方法により、または以後のフ
ローチャート７、フローチャート８、およびフローチャ
ート９に記載される方法の１つにより、
【０１７６】
【化６２】
【０１７７】に転化することが可能な基である。Ｒ
2aは、Ｒ2、あるいはそれ自体公知の方法により、また
は以後のフローチャート２に記載される方法の１つによ
り、Ｒ2に転化することが可能な基である。
【０１７８】Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は、上記定義のものと同様であ
る。
【０１７９】三臭化ピリジニウムのような臭化試薬との
反応により、化合物１９を化合物２４に転化してもよい
（O. H. Hankovszky et al., Synthesis, P91, 199
1）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ムのようなパラジウム触媒の存在下でトリアルキルホス
ファイトと反応させ、かつトルエンのような不活性溶媒
中でトリエチルアミンのような第三級アミンと反応させ
ることにより、得られた臭素２４をリン酸化して、化合
物２５を与える。
【０１８０】工程５ ベンゾフラン環の２位での複素環の導入は、種々の方法
により実施することが可能である。例えば、フローチャ
ート５に記載の方法により、オキサゾール、ジヒドロオ
キサゾール、およびチアゾールを導入することが可能で
ある。フローチャート５のＱaは、
【０１８１】
【化６３】
【０１８２】、あるいはそれ自体公知の方法により、ま
たは以後のフローチャート７、フローチャート８、およ
びフローチャート９に記載される方法の１つにより、
【０１８３】
【化６４】
【０１８４】に転化することが可能な基である。Ｒ
2aは、Ｒ2、あるいはそれ自体公知の方法により、また
はフローチャート２に記載される方法の１つにより、Ｒ
2に転化することが可能な基である。
【０１８５】Ｔは、ＯまたはＳである。Ｒ51は、低級ア
ルキルである。Ｒ52およびＲ53は、独立して水素、非置
換のまたは置換された低級アルキル、アラルキル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、あるいは芳香族
環（ここでのＲ52およびＲ53は、隣接する窒素と共にさ
らなるヘテロ原子を含有していてもよい脂肪族環を形成
していてもよい）である。Ｒ54は、非置換のまたは置換
された低級アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、あるいは芳香族環を意味する。
Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、上
記定義のものと同様である。
【０１８６】
【化６５】
【０１８７】カルボン酸１９を塩化チオニルおよびアン
モニアと処理することにより、アミド２６ａをカルボン
酸19から得て、その後ローソン試薬（M. P. Cava and
M. L.Levinson, Tetrahedron Vol. 41, PP. 5061-5087,
1985）を用いて、アミド２６ａをチオアミド２６ｂに
転化する。オキサゾール誘導体２７ａ（Ｔ＝Ｏ）および
チオアゾール誘導体２７ｂ（Ｔ＝Ｓ）は、J. S. Panek
et al. (J. Org. Chem., Vol. 61, PP. 6496-6497, 199
6)に報告された方法により、それぞれアミド２６ａおよ
びチオアミド２６ｂから得る。エステル２７ａおよび２
７ｂは、次のようにそれぞれアミド２８ａおよび２８ｂ
に転化してもよい：１）塩基触媒による２７ａおよび２
７ｂそれぞれの加水分解、ならびに２）２−（１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢ
ＴＵ）のようなカップリング剤の存在下で、得られた酸
と適切なアミンＨＮＲ52Ｒ53とのカップリング（E. Ath
erton e al.‘Solid phasepeptide synthesis - a prac
tical approach', IRL Press, P85, 1989）。Ｒ52およ
びＲ53が、水素の場合には、化合物２６ａまたは２６ｂ
から化合物２８ａまたは２８ｂへの手順と事実上同様の
手順を反復することにより、化合物２８ａおよび２８ｂ
を化合物２９に転化することが可能である。
【０１８８】カルボン酸１９をアミノ化して、それ自体
公知の方法でアミド誘導体３０を与えてもよい。化合物
３０から化合物３１への環化は、報告された手順により
実施する（G. Li et al., J. Org. Chem. Vol. 61, pp.
778-780, 1996）。当該技術分野でそれ自体公知の標準
的方法により、化合物３１をアミド誘導体３２にさらに
変化させてもよく、かつ化合物３１をＮｉＯ2のような
酸化試薬で処理することによりそれを酸化して、オキサ
ゾール誘導体３３を与えてもよい。
【０１８９】工程６ Ｒ1は、フローチャート６により変化させてもよい。
【０１９０】
【化６６】
【０１９１】フローチャート６のＱaは、
【０１９２】
【化６７】
【０１９３】、あるいはそれ自体公知の方法により、ま
たは以後のフローチャート７、フローチャート８、およ
びフローチャート９に記載される方法の１つにより、
【０１９４】
【化６８】
【０１９５】に転化することが可能な基である。Ｒ
2aは、Ｒ2、あるいは本質的に公知の方法により、また
はフローチャート２に記載される方法の１つにより、Ｒ
2に転化することが可能な基である。Ｒ61aは、非置換の
または置換された低級アルキル、非置換のまたは置換さ
れた芳香族環で置換された低級アルキル、シクロアルキ
ル、あるいはシクロアルキルアルキルを意味する。Ｒ
61bは、非置換のまたは置換された芳香族環を意味す
る。Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、
Ｒ9、およびＲ10は、上記定義のものと同様である。
【０１９６】アルデヒド３４は、二酸化マンガンのよう
な酸化剤を用いた反応により、化合物１３から得てもよ
い。アルデヒド３４は、化合物３５、３６、３７、３
８、３９、４０、４１、４２、４３、および４４の開始
材料であってもよい。アミンと化合物３４を反応させ、
その後水素化ホウ素ナトリウムおよびシアノ水素化ホウ
素ナトリウムのような還元剤で還元することにより、ア
ミン３５を調製してもよい。化合物３６および３７は、
化合物３４と、それぞれヒドロキシルアミン誘導体（Ｎ
Ｈ2ＯＲ8）およびヒドラジン誘導体（ＮＨ2ＮＲ9Ｒ10）
との反応により調製してもよい。化合物３４のウィッテ
ィヒ反応（A. Maervker, Organic Reactions. Vol. 14,
PP. 270-490）は、化合物38を与え、化合物３８の水素
化は、化合物３９を与える。化合物３４のウィッティヒ
−オーナー反応（J. Boutagy and R. Thomas, Chem. Re
v. Vol. 74, PP. 87-99, 1974）は、化合物４０を与え
る。炭素上のパラジウムのような触媒による水素化で、
化合物４０を化合物４１に転化してもよい。水素化アル
ミニウムリチウムのような還元剤で化合物４１を還元す
ることにより、化合物４１をアルコール４２に転化して
もよい。化合物４２を、水素化ナトリウムのような塩基
およびハロゲン−Ｒ61aで処理して、化合物４３を得
る。トリエチルアミンのような塩基の存在下で、化合物
４２および塩化メタンスルホニルを反応させることによ
り得られる化合物４２のメタンスルホニル誘導体を、炭
酸セシウムのような塩基の存在下でＨＯ−Ｒ61bで処理
する場合には、化合物44が調製される。基
【０１９７】
【化６９】
【０１９８】は、フローチャート７、フローチャート
８、およびフローチャート９に記載される方法の１つに
より変化させてもよい。
【０１９９】工程７
【０２００】
【化７０】
【０２０１】Ｒ1aは、上記定義のＲ1と同様であるか、
あるいはそれ自体公知の方法により、またはフローチャ
ート３、フローチャート４、フローチャート５、フロー
チャート６、およびフローチャート１０に記載される方
法の１つにより、Ｒ1に転化することが可能な基であ
る。Ｒ2aは、Ｒ2と同様であるか、あるいはそれ自体公
知の方法により、またはフローチャート２に記載される
方法の１つにより、Ｒ2に転化することが可能な基であ
る。Ｙは、クロロ、ブロモ、ヨード、トシルオキシ、ま
たはメシルオキシである。Ｑ2、Ｑ3、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6、およびＲ7は、上記定義のものと同様である。
【０２０２】−２０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜
８５℃の温度で、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、お
よび炭酸セシウムのような塩基の存在下、アセトン、２
−ブタノン、アセトニトリル、およびＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で、フェノール
４５を、エピブロムヒドリン、エピクロロヒドリン、グ
リシジルトシレート、およびグリシジルメシレートのよ
うなオキシラン化合物と反応させて、エポキシド４６を
与える。０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１３０℃
の温度で、ＥｔＯＨ、ＤＭＦ、およびＮ−メチル−２−
ピロリドンのような溶媒の非存在下または存在下、その
エポキシドをアミンＮＨ（Ｑ2Ｒ6）（Ｑ3Ｒ7）と反応さ
せて、アミノ誘導体４７を与える。
【０２０３】工程８
【０２０４】
【化７１】
【０２０５】Ｒ1aは、上記定義のＲ1と同様であるか、
あるいはそれ自体公知の方法により、またはフローチャ
ート３、フローチャート４、フローチャート５、フロー
チャート６、およびフローチャート１０に記載される方
法の１つにより、Ｒ1に転化することが可能な基であ
る。Ｒ2aは、Ｒ2と同様であるか、あるいはそれ自体公
知の方法により、またはフローチャート２に記載される
方法の１つにより、Ｒ2に転化することが可能な基であ
る。Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ
7は、上記定義のものと同様である。
【０２０６】−２０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜
８５℃の温度で、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、お
よび炭酸セシウムのような塩基の存在下、アセトン、２
−ブタノン、アセトニトリル、およびＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で、フェノール
４５を、Ｂｒ−Ｑ1−Ｂｒと反応させて、臭化物４８を
与える。０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１３０℃
の温度で、ＥｔＯＨ、ＤＭＦ、およびＮ−メチル−２−
ピロリドンのような溶媒の非存在下または存在下、臭化
物４８をアミンＮＨ（Ｑ2Ｒ6）（Ｑ3Ｒ7）と反応させ
て、アミノ誘導体４９を与える。
【０２０７】方法９
【０２０８】
【化７２】
【０２０９】Ｒ1aは、上記定義のＲ1と同様であるか、
あるいはそれ自体公知の方法により、またはフローチャ
ート３、フローチャート４、フローチャート５、フロー
チャート６、およびフローチャート１０に記載される方
法の１つにより、Ｒ1に転化することが可能な基であ
る。Ｒ2aは、上記定義のＲ2と同様であるか、あるいは
それ自体公知の方法により、またはフローチャート２に
記載される方法の１つにより、Ｒ2に転化することが可
能な基である。Ｒ91およびＲ92は、独立して水素、非置
換の低級アルキル、あるいは非置換のまたは置換された
芳香族環で置換された低級アルキルである。Ｑ1、Ｒ3、
Ｒ4、およびＲ5は、上記定義のものと同様である。
【０２１０】−５０℃〜１００℃、好ましくは−４０℃
〜８０℃の温度、テトラヒドロフラン、トルエン、およ
びベンゼンのような不活性溶媒中でのミツノブ反応によ
り、フェノール４５をアルキル化して、アミン５０を与
えてもよい。トリメチルホスフィン、トリブチルホスフ
ィン、およびトリフェニルホスフィンのような種々のホ
スフィンと、アゾジカルボン酸ジエチルエステル、１，
１′−（アゾカルボニル）ジピペリジン、および１，
１′−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のよ
うな種々のアゾジカルボニル化合物を、ミツノブ反応で
使用してもよい。種々のアルデヒドまたはケトンでの還
元的アルキル化、あるいはハロゲン化物（ハロゲン−Ｒ
92）（式中、Ｒ92は、非置換のまたは置換されたアルキ
ル、アラルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキ
ルアルキルである）でのアルキル化により、アミン５０
から化合物５１を得てもよい。シアノ水素化ホウ素ナト
リウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの
ような種々の還元剤を、還元的アルキル化に用いてもよ
い。還元的アルキル化は、−２０℃〜６０℃、好ましく
は０℃〜３０℃の温度で、メタノール、エタノール、お
よびテトラヒドロフランのような溶媒中で実施してもよ
い。溶媒は通常、酢酸および塩酸のような酸を含有して
いる。ハロゲン化物（ハロゲン−Ｒ92）でのアルキル化
は、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１３０℃の温
度で、ＥｔＯＨ、ＤＭＦ、およびＮ−メチル−２−ピロ
リドンのような溶媒の存在下または非存在下で実施して
もよい。
【０２１１】式〔Ｉ〕のＲ1は、以後のフローチャート
１０に記載される方法の１つにより変化させてもよい。
【０２１２】工程１０
【０２１３】
【化７３】
【０２１４】フローチャート１０のＰＧは、メトキシメ
チルのような保護基を意味する。フローチャート１０に
おいて、Ｑaは、
【０２１５】
【化７４】
【０２１６】、あるいはそれ自体公知の方法により、ま
たはフローチャート７、フローチャート８、およびフロ
ーチャート９に記載される方法の１つにより、
【０２１７】
【化７５】
【０２１８】に転化することが可能な基である。Ｒ
2aは、Ｒ2であるか、あるいはそれ自体公知の方法によ
り、またはフローチャート２に記載される方法の１つに
より、Ｒ2に転化することが可能な基である。
【０２１９】Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、お
よびＲ7は、上記定義のものと同様である。Ｒ101は、水
素、あるいは置換もしくは非置換の低級アルキル、低級
アルケニル、アラルキル、またはアリールである。Ｒ
102は、置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アル
ケニル、またはアラルキルである。
【０２２０】三臭化ピリジニウムのような臭素化試薬と
の反応により、化合物１９を化合物２４に転化してもよ
い（O. H. Hankovszky et al., Synthesis, P91, 199
1）。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶
媒中で、ナトリウムtert−ブトキシドのような塩基およ
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの
ようなパラジウム触媒の存在下、高温で臭化物２４を種
々のアリール−臭素酸（Ary-boronic acid）とカップリ
ングして、化合物５２を与えてもよい。アミド５３は、
塩化チオニルと反応させ、その後モルホリンと反応させ
ることにより、酸１９から調製してもよい。エーテルお
よびテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、アミ
ド５３および芳香族リチウム化合物を反応させることに
より、モルホリン基を種々の芳香族環に置換して、化合
物５４を与えてもよい。非置換のイミダゾール５４ｄお
よびベンゾイミダゾール５４ｅは、同様の反応の後フロ
ーチャート１０に図示した保護基を脱保護化することに
より調製してもよい。保護基が、メトキシメチルの場合
には、酸性条件下で開裂することが可能である。非置換
のイミダゾール５４ｄおよびベンゾイミダゾール５４ｅ
は、ミツノブ反応によりさらにアルキル化して、それぞ
れ５４ｆおよび５４ｇを与えてもよい。トリメチルホス
フィン、トリブチルホスフィン、およびトリフェニルホ
スフィンのような種々のホスフィンと、アゾジカルボン
酸ジエチルエステル、１，１′−（アゾカルボニル）ジ
ピペリジン、および１，１′−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド）のような種々のアゾジカルボニル化
合物を、ミツノブ反応で使用してもよい。室温〜１１５
℃の温度、ピリジン中でヒドロキシルアミン塩酸塩また
はヒドロキシルアミンＯ−エーテル塩酸塩との反応によ
り、ケトンから化合物５５を得てもよい。この反応は、
ＥおよびＺオキシムの混合物を与える。
【０２２１】式〔Ｉ〕の化合物の薬学的に許容される酸
付加塩の製造は、それ自体は塩形成のための従来の手順
で、式〔Ｉ〕で表される化合物の遊離塩基を酸で処理す
ることにより実施してもよい。上記方法に有用な薬学的
に許容される酸の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水
素酸、リン酸、硝酸、硫酸）および有機酸（例えば、シ
ュウ酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、
コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、
ソルビン酸、乳酸、メタンスルホン酸）である。その
上、式〔Ｉ〕の化合物は、当業者には公知の種々の方法
により、水和物または溶媒化合物およびそれらの塩に転
化してもよい。
【０２２２】式〔Ｉ〕の二環式化合物は、強力なＮＭＴ
阻害物質である。この阻害活性は、式〔Ｉ〕の化合物お
よび薬学的に許容されるその塩が、抗真菌剤となり得る
ことを示している。
【０２２３】式〔Ｉ〕の化合物および薬学的に許容され
るその塩は、非常に活性の高い抗真菌剤である。それら
は、Candida albicans、Cryptococcus neoformans、Asp
ergillus fumigatus、Trichophyton spp.、Microsporum
spp.、Exophiala spp.、Blastomyces dermatitidis,お
よびHistoplasma capsulatumなどの様々な真菌類に対し
て活性がある。
【０２２４】このように、本発明の二環式化合物は、動
物に加えてヒトの真菌症の局所的および全身的処置に有
用である。したがって、本発明は、真菌症の予防および
処置のための薬剤の製造のための上記化合物と、上記定
義の二環式化合物および薬学的に許容される担体を含
む、対応する医薬組成物の使用を含む。
【０２２５】例えば、それらは、局所および粘膜の白せ
ん菌（Trichophyton）または小胞子菌（Microsporum）
の処置に有用である。それらは、例えばCandida、Crypt
ococcus、Aspergillus、Paracoccidiodes、Sporotric、
Exophiala、Balstomyces、またはHistoplasmaにより引
き起こされる全身的真菌感染症の処置に用いてもよい。
【０２２６】本発明の二環式化合物の阻害活性は、次の
ように実証することが可能である：
【０２２７】ＮＭＴ阻害活性の測定 Candida albicansＮＭＴ阻害活性を、David A. Rudnick
et al. (J. Biol. Chem. Vol. 267, PP. 23852-23861,
1992)に報告された方法を用いて測定した。CandidaＮ
ＭＴに対する一般式〔Ｉ〕の化合物の阻害活性は、０．
００２μg/ml〜１００μg/mlの範囲であった。
【０２２８】インビトロでの抗真菌活性の測定 インビトロでのその二環式化合物の抗真菌活性を、ブロ
ス微量希釈法（National Committee for Clinical Labo
ratory Standard (1992). Document M27-P）により、Cr
yptococcus neoformans (Cr. neoformans)細胞（ＭＴＵ
１３００１菌株）を用いて測定した。種々の濃度の化合
物を含有するＹＮＢＰＢ培地（ＹＮＢ（ディフコ社）、
１％（Ｗ／Ｖ）デキストロース（和光純薬社）、０．２
５％Ｋ2ＨＰＯ4（和光純薬社））１００ml中の１０4個
の細胞を、９６ウェルプレートに播種して、３５℃で２
４時間インキュベートした。細胞懸濁液の濁度を、マイ
クロプレートリーダー（ＷＬ３２０、バイオテック社）
で６０nmにて測定した。各化合物の抗真菌活性は、細胞
の濁度（ＯＤ６００）を未処置の対照細胞と比較して５
０％減少させるのに必要な化合物の最小濃度を計算する
ことにより決定される５０％阻害濃度（ＩＣ50）で示し
た。インビトロでのCr. neoformansの増殖に対する式
〔Ｉ〕の二環式化合物の阻害活性を、表1に要約してい
る。
【０２２９】
【表１】
【０２３０】マウスに静脈内投与することにより、本発
明の代表的二環式化合物（実施例４２）の急性毒性（Ｌ
Ｄ50）を検査した。以下に述べる実施例４２で得られた
化合物のＬＤ50値は、５０mg/kgを超えていた。
【０２３１】臨床使用では、式〔Ｉ〕の二環式化合物ま
たはその塩形態などは、単独で投与することが可能であ
るが、一般には賦形剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、コー
ティング材料、乳化剤、懸濁液、溶媒、安定剤、吸収増
加剤、および／または軟膏基剤を混合することにより、
所望の特定使用および目的に適するよう調製した製薬学
的混合物として投与される。その混合物は、経口、注
射、直腸内、または局所投与で用いることが可能であ
る。
【０２３２】より詳細には、以前に述べたように、式
〔Ｉ〕の化合物を含有する薬剤も、そのような薬剤の製
造方法と同様に本発明の目的であり、その方法は、１個
以上の式〔Ｉ〕の化合物、および所望なら１個以上のそ
の他の製薬学的価値のある物質を、ガレヌス製剤の投与
形態にすることを含む。
【０２３３】その医薬組成物は、例えば錠剤、コーティ
ング錠、糖剤、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、
溶液、乳液、あるいは懸濁液の形態で、経口投与しても
よい。投与は、例えば座薬を用いて直腸内に；例えば軟
膏、クリーム、ゲル、または溶液を用いて局所的または
経皮で；あるいは例えば注射溶液を用いて非経口的に実
施してもよい。
【０２３４】錠剤、コーティング錠、糖剤、またはハー
ドゼラチンカプセルの調製では、本発明の化合物を、薬
学的に不活性な無機または有機系賦形剤と混合してもよ
い。錠剤、糖剤、またはハードゼラチンカプセルに適し
た例には、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはそ
の誘導体、滑石、あるいはステアリン酸またはその塩が
挙げられる。
【０２３５】ソフトゼラチンカプセルでの使用に適した
賦形剤には、例えば植物性油脂、ロウ、脂質、半固形ま
たは液体ポリオールなどが挙げられるが、活性成分の性
質により、賦形剤がソフトゼラチンカプセルに必ずしも
必要でない場合もある。
【０２３６】溶液およびシロップの調製で使用してもよ
い賦形剤は、例えば水、ポリオール、サッカローズ、転
化糖、およびグルコースが挙げられる。
【０２３７】注射溶液として使用してもよい賦形剤に
は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセリン、
および植物性油が挙げられる。
【０２３８】坐薬、および局所または経皮的適用法に使
用してもよい賦形剤は、例えば天然または硬化油、ロ
ウ、脂質、および半固形または液体ポリオールが挙げら
れる。
【０２３９】医薬組成物は、保存料、可溶化剤、安定
剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、臭気物質、浸透
圧を変える塩、緩衝液、コーティング剤、または抗酸化
剤も含有してよい。それらは、その他の薬学的価値のあ
る薬剤を含有してもよい。
【０２４０】まとめると、経口投与用の医薬製剤は、粒
状、錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、懸濁液、または乳
液であってもよく、非経口注入（例えば静脈内、筋肉
内、または皮下）では、その他の物質（例えば塩または
グルコース）を含有してもよい滅菌水溶液の形態で使用
して、等張性溶液を作ってもよい。抗真菌剤は、坐薬ま
たはペッサリーの形態で投与してもよく、あるいはそれ
らは、ローション、溶液、クリーム、軟膏、または粉剤
の形態で局所に塗布してもよい。
【０２４１】式〔Ｉ〕の抗真菌化合物の日用量レベル
は、経口または非経口経路のいずれか一方により投与さ
れる場合には、０．１〜１００mg/kgである。このた
め、錠剤またはカプセルは、単回または２回以上投与さ
れる活性化合物を適宜５〜１０００mg含有してもよい。
いかなる事象でも、実際の用量は、特定の患者の体重お
よび応答であってもよい。
【０２４２】式〔Ｉ〕の二環式化合物およびその塩は、
例えばPyricularia oryzae、Pythium aphanidermatum、
Alternaria spp.、およびPaecilomyces variotiiなど様
々な植物病原性真菌に対する活性を有する。
【０２４３】このためそれらは、（好ましくは粉剤、ま
たは粒状物、種子粉衣、水性溶液、分散体または乳液、
浸液、スプレー、あるいはエアロゾルとして製剤した組
成物の形態で）目的の農業および園芸に適用してもよ
い。そのような組成物は、農業および園芸において公知
でかつ許容される従来の担体、希釈剤、または補助剤を
含有してもよい。除草剤または殺虫剤、あるいは追加の
抗真菌組成物を有するその他の化合物を、複数の方法で
適用してもよく、例えばそれらは、植物の茎葉、茎、
枝、種子、または地下茎に、あるいは土壌または育成媒
体に直接塗布することが可能で、かつそれらは病気を根
絶するためのみならず、予防として植物または種子を真
菌の攻撃から守るためにも用いてよい。
【０２４４】
【実施例】次の実施例は、本発明の化合物の好ましい調
製方法を示しているが、本発明の範囲をそれに制限する
意図はない。
【０２４５】実施例１ ３−シクロプロピル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
２−カルボン酸エチルエステルの調製： ａ）１，３−ビス−メトキシメトキシ−ベンゼンの調
製： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ml）
中のレゾルシノール（１０．２２ｇ）の溶液に、水素化
ナトリウム（７．９６ｇ、液体パラフィン中６０％）を
０℃で加え、続いて塩化メトキシメチル（１４．１ml）
を加えた。１時間後、反応混合物を、酢酸エチルで稀釈
し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ml）、水（１００m
l）及びブライン（１００ml）で洗浄し、次に無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。濾液を真空下に濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の
化合物を無色の油状物（１７．８ｇ）として得た。
【０２４６】
【表２】
【０２４７】ｂ）（２，６−ビス−メトキシメトキシ−
フェニル）−シクロプロピル−メタノンの調製： 無水へキサン（１０ml）中の１，３−ビス−メトキシメ
トキシ−ベンゼン（１ｇ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウ
ム（ヘキサン中１．６M、４ml）を室温で加えた。３０
分後、混合物を−７８℃に冷却し、続いて塩化シクロプ
ロピルカルボニル（１．４ml）のテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）溶液を加え、室温に徐々に温め、１時間撹拌
した。混合物を酢酸エチル（５０ml）で稀釈し、飽和Ｎ
Ｈ4Ｃｌ水溶液（５０ml）で洗浄し、次に無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン−酢
酸エチルにより展開するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製した。所望の生成物を淡い黄色の油状物
（７７１mg）として得た。
【０２４８】
【表３】
【０２４９】ｃ）シクロプロピル−（２，６−ジヒドロ
キシ−フェニル）−メタノンの調製： メタノール（１２ml）及び１，４−ジオキサン（１２m
l）中の１−（２，６−ビス−メトキシメトキシ−フェ
ニル）−プロパン−１−オン（７７０mg）の溶液に、４
Ｎ−ＨＣｌ（２ml）を室温で加え、次に混合物を５０℃
に加熱し、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで稀釈
し、水（２０ml）及びブライン（２０ml）で洗浄した。
分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
させた。残渣を、ヘキサン−酢酸エチルにより展開する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。１−
（２，６−ジヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−
オンを、黄色の固形物（３９８mg）として得た。
【０２５０】
【表４】
【０２５１】ｄ）（２−シクロプロパンカルボニル−３
−ヒドロキシ−フェノキシ）−酢酸エチルエステルの調
製： アセトン（５ml）中のシクロプロピル−（２，６−ジヒ
ドロキシ−フェニル）−メタノン（３９８mg）及び炭酸
カリウム（５００mg）の混合物に、ブロモ酢酸エチルエ
ステル（３００μl）を室温で加えた。懸濁液を１．５
時間加熱還流し、酢酸エチル（１０ml）で稀釈し、希塩
酸（５ml）及びブライン（５ml）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、次に真空下で濃縮した。混合物を、
ヘキサン−酢酸エチルにより展開するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、（２−シクロプロパンカ
ルボニル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−酢酸エチル
エステルを、淡い黄色の固形物（３８２mg）として得
た。
【０２５２】
【表５】
【０２５３】ｅ）３−シクロプロピル−４−ヒドロキシ
−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの調
製： 無水エタノール（２ml）に、ナトリウム（５０mg）をア
ルゴン雰囲気下に０℃で加えた。１０分後、（２−シク
ロプロパンカルボニル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）
−酢酸エチルエステル（３８０mg）を、反応混合物に加
え、反応混合物を、０℃で一晩撹拌した。反応を２N塩
酸（５ml）でクエンチし、３０分間撹拌し、白色の沈殿
物を得た。混合物を酢酸エチル（１０ml）で稀釈し、水
（５ml）及びブライン（５ml）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン
−酢酸エチルにより展開するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、３−シクロプロピル−４−ヒドロ
キシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
（２９８mg）を、白色の固形物として得た。
【０２５４】
【表６】
【０２５５】ｆ）４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３
−シクロプロピル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチ
ルエステルの調製： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ml）中の３−シ
クロプロピル−４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−カ
ルボン酸エチルエステル（９２mg）及び炭酸カリウム
（６２mg）の混合物に、１，３−ジブロモプロパン（１
９０μl）を加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌し
た。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ml）でクエ
ンチし、酢酸エチル（８ml）で稀釈した。有機層を水
（５mlで２回）及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、次に真空下で濃縮乾固した。残渣を、ヘ
キサン−酢酸エチルにより展開するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、４−（３−ブロモ−プロポ
キシ）−３−シクロプロピル−ベンゾフラン−２−カル
ボン酸エチルエステル（１２０mg）を、白色の固形物と
して得た。
【０２５６】
【表７】
【０２５７】ｇ）３−シクロプロピル−４−｛３−
〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキ
シ｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの
調製： エタノール（４ml）中の４−（３−ブロモ−プロポキ
シ）−３−シクロプロピル−ベンゾフラン−２−カルボ
ン酸エチルエステル（９２mg）の溶液に、３−アミノメ
チルピリジン（５００μl）を加え、７０℃で一晩加熱
した。混合物を、酢酸エチル（１０ml）で稀釈し、飽和
塩化アンモニウム水溶液（５ml）及び水（５ml）で洗浄
し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮乾
固した。残渣をジクロロメタン−メタノールにより展開
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３
−シクロプロピル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イル
メチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２
−カルボン酸エチルエステルを、淡い黄色の油状物（１
０８mg）として得た。
【０２５８】
【表８】
【０２５９】下記の実施例２、実施例３及び実施例４の
化合物は、実施例１と同様の方法によりレゾルシノール
から調製した。
【０２６０】実施例２ ３−イソプロピル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イル
メチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２
−カルボン酸エチルエステルの調製：
【０２６１】
【表９】
【０２６２】実施例３ ３−エチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−カ
ルボン酸エチルエステルの調製：
【０２６３】
【表１０】
【０２６４】実施例４ ４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕
−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル
エステルの調製：
【０２６５】
【表１１】
【０２６６】実施例５ ４−（３−tert−ブチルアミノ−プロポキシ）−３−プ
ロピル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
の調製： ａ）４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−メチル−ベ
ンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの調製： ４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カル
ボン酸エチルエステル（２２ｇ）（Joseph G. Atkinson
et al., European patent application 0146243 (198
5)）、炭酸カリウム（１３．８ｇ）及び１，３−ジブロ
モプロパンを、２−ブタノン（４００ml）に懸濁した。
混合物を一晩還流した。無機塩を濾取し、母液を蒸発乾
固させた。残渣を、酢酸エチル（８００ml）に溶解し、
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固さ
せた。残渣を、酢酸エチル−ヘキサンにより展開するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した。４−
（３−ブロモ−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラ
ン−２−カルボン酸エチルエステル（２８ｇ）を、ヘキ
サンから無色の針状物として結晶化した。
【０２６７】
【表１２】
【０２６８】ｂ）４−（３−tert−ブチルアミノ−プロ
ポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
エチルエステルの調製： 実施例５−ａの化合物を、tert−ブチルアミンと一緒に
７０℃に一晩加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０２６９】ｃ）４−〔３−（tert−ブトキシカルボニ
ル−tert−ブチル−アミノ）−プロポキシ〕−３−メチ
ル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの調
製： ジクロロメタン（２０ml）中の４−（３−tert−ブチル
アミノ−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２
−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ）の溶液に、ジ
−tert−ブチルジカルボナート（７３０μl）を室温で
加えた。反応混合物を一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウ
ム溶液（１０ml）でクエンチし、水（１０ml）で洗浄し
た。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次
に真空下で濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン−メ
タノールにより展開するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、４−〔３−（tert−ブトキシカルボニ
ル−tert−ブチル−アミノ）−プロポキシ〕−３−メチ
ル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを、
白色の結晶（５２０mg）として得た。
【０２７０】
【表１３】
【０２７１】ｄ）４−〔３−（tert−ブトキシカルボニ
ル−tert−ブチル−アミノ）−プロポキシ〕−３−プロ
ピル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの
調製： ４−〔３−（tert−ブトキシカルボニル−tert−ブチル
−アミノ）−プロポキシ〕−３−メチル−ベンゾフラン
−２−カルボン酸エチルエステル（５０mg）の無水テト
ラヒドロフラン（３ml）溶液に、リチウムジイソプロピ
ルアミド（１．２ml、ＴＨＦ中０．５N）を−７８℃で
加えた。３０分後、ヨウ化エチル（１６０μl）を同じ
温度で加えた。次に反応混合物を周囲温度に温め、一晩
撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、飽和塩化
アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、次に真空下で濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタ
ン−メタノールにより展開するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、４−〔３−（tert−ブトキシカ
ルボニル−tert−ブチル−アミノ）−プロポキシ〕−３
−プロピル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエス
テルを、淡い黄色の油状物（５．１mg）として得た。
【０２７２】
【表１４】
【０２７３】ｅ）４−（３−tert−ブチルアミノ−プロ
ポキシ）−３−プロピル−ベンゾフラン−２−カルボン
酸エチルエステルの調製： ４−〔３−（tert−ブトキシカルボニル−tert−ブチル
−アミノ）−プロポキシ〕−３−メチル−ベンゾフラン
−２−カルボン酸エチルエステル（５．０mg）のジクロ
ロメタン（０．５ml）溶液に、トロフルオロ酢酸（０．
５ml）を室温で加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を
真空下で濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン−メタ
ノールにより展開するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、４−（３−tert−ブチルアミノ−プロポ
キシ）−３−プロピル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
エチルエステル（２．４mg）を淡い黄色の油状物として
得た。
【０２７４】
【表１５】
【０２７５】実施例６ ３−ブチル−４−（３−tert−ブチルアミノ−プロポキ
シ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの
調製： この化合物は、実施例５と同様の方法により調製した。
【０２７６】
【表１６】
【０２７７】実施例７ ３−アミノメチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イル
メチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２
−カルボン酸エチルエステルの調製： ａ）４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）
−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエ
ステルの調製： ＤＭＦ（２ml）中の４−ヒドロキシ−３−メチル−ベン
ゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（Joseph G.
Atkinson et al., European patent application 01462
43 (1985)）（６９mg）及びイミダゾール（２６mg）の
混合物に、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（５０mg）を
加え、混合物を一晩撹拌した。反応フラスコに飽和ＮＨ
4Ｃｌ溶液（３ml）を加え、生成物を酢酸エチル（６m
l）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させた。残渣
を、酢酸エチル−ヘキサンにより展開するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物を、白
色の固形物（１００mg）として得た。
【０２７８】
【表１７】
【０２７９】ｂ）３−ブロモメチル−４−（tert−ブチ
ル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンゾフラン−２−
カルボン酸エチルエステルの調製： ４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３
−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステ
ル（１００mg）をベンゼン（１０ml）に溶解し、続いて
Ｎ−ブロモスクシンイミド（５９mg）及び含水過酸化ベ
ンゾイル（１０mg）を加えた。混合物を一晩還流し、蒸
発乾固させた。得られた固形物をヘキサン（１０ml）に
懸濁し、濾取した。濾液を真空下で濃縮し、所望の化合
物（１２８mg）を黄色の油状物として得た。
【０２８０】
【表１８】
【０２８１】ｃ）３−アジドメチル−４−（tert−ブチ
ル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンゾフラン−２−
カルボン酸エチルエステルの調製： ４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３
−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステ
ル（１２８mg）及びアジ化ナトリウム（１２０mg）を、
アセトニトリル（４ml）に懸濁し、還流した。４時間
後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ml）
で稀釈し、水（６ml）及びブライン（６ml）で連続して
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真
空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン−酢酸エチルにより
展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、所望の化合物を無色の油状物（６６mg）として得
た。
【０２８２】
【表１９】
【０２８３】ｄ）３−アジドメチル−４−ヒドロキシ−
ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの調製： ３−アジドメチル−４−（tert−ブチル−ジメチル−シ
ラニルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル
エステル（６６mg）を無水ＴＨＦ（２ml）に溶解し、続
いてフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ溶液中１
M、２００μl）を室温で加えた。１０分後、反応を飽和
塩化アンモニウム溶液（３ml）でクエンチし、酢酸エチ
ル（５ml）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
次に真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン−酢酸エチル
により展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、所望の化合物（４５mg）を白色の結晶として得
た。
【０２８４】
【表２０】
【０２８５】ｅ）３−アミノメチル−４−｛３−〔（ピ
リジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−
ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの調製： ３−アジドメチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イル
メチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２
−カルボン酸エチルエステル（４９mg）及びトリフェニ
ルホスフィン（５０mg）を、ＴＨＦ（２．５ml）に溶解
した。その溶液に、水（０．３ml）を加え、混合物を７
０℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５ml）
で稀釈し、ブライン（５ml）で洗浄し、次に無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、
ジクロロメタン−メタノールにより展開するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、３−アミノメチル
−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミ
ノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸エ
チルエステルを、無色の油状物（１５mg）として得た。
【０２８６】
【表２１】
【０２８７】実施例８ ４−（３−tert−ブチルアミノ−プロポキシ）−３−ヒ
ドロキシメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル
エステルの調製： ａ）４−〔３−（tert−ブトキシカルボニル−tert−ブ
チル−アミノ）−プロポキシ〕−３−ヒドロキシメチル
−ベンゾフラン−２−カルボン酸の調製： ３−ブロモメチル−４−〔３−（tert−ブトキシカルボ
ニル−tert−ブチル−アミノ）−プロポキシ〕−ベンゾ
フラン−２−カルボン酸エチルエステルを、実施例７−
ｂと同様の方法により実施例５−ｂの化合物から調製し
た。ＴＨＦ（１ml）中の３−ブロモメチル−４−〔３−
（tert−ブトキシカルボニル−tert−ブチル−アミノ）
−プロポキシ〕−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル
エステル（２３mg）の溶液に、１N ＬｉＯＨを室温で
加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、飽和塩化
アンモニウム溶液（１０ml）及び水（１０ml）を加えて
クエンチし、酢酸エチル（１０ml）で２回抽出した。合
わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で
濃縮した。混合物を、メタノール−Ｈ2Ｏにより展開す
る逆相シリカゲルで精製し、４−〔３−（tert−ブトキ
シカルボニル−tert−ブチル−アミノ）−プロポキシ〕
−３−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−２−カルボン
酸（５．３mg）を、白色の固形物として得た。
【０２８８】
【表２２】
【０２８９】ｂ）４−〔３−（tert−ブトキシカルボニ
ル−tert−ブチル−アミノ）−プロポキシ〕−３−ヒド
ロキシメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエ
ステルの調製： ＤＭＦ（０．８ml）中の炭酸カリウム（４．０mg）及び
４−〔３−（tert−ブトキシカルボニル−tert−ブチル
−アミノ）−プロポキシ〕−３−ヒドロキシメチル−ベ
ンゾフラン−２−カルボン酸（５．０mg）の懸濁液に、
ヨウ化メチル（４８μl）を室温で加え、混合物を一晩
撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、粗材料を白色の濃
いシロップとして得て、それを、次に０．１N ＨＣｌ
（１０ml）で処理した。生成物を、酢酸エチル（１０m
l）を３回抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を、ヘキサン
−酢酸エチルにより展開するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、４−〔３−（tert−ブトキシカル
ボニル−tert−ブチル−アミノ）−プロポキシ〕−３−
ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチ
ルエステル（３．７mg）を、白色の固形物として得た。
【０２９０】
【表２３】
【０２９１】ｃ）４−（３−tert−ブチルアミノ−プロ
ポキシ）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−２−
カルボン酸メチルエステルの調製： 上記で得た４−〔３−（tert−ブトキシカルボニル−te
rt−ブチル−アミノ）−プロポキシ〕−３−ヒドロキシ
メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル
を、トリフルオロ酢酸で処理し、４−（３−tert−ブチ
ルアミノ−プロポキシ）−３−ヒドロキシメチル−ベン
ゾフラン−２−カルボン酸メチルエステルを、黄色のシ
ロップとして得た。
【０２９２】
【表２４】
【０２９３】実施例９ ４−（３−tert−ブチルアミノ−プロポキシ）−３−エ
トキシメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエ
ステルの調製： ａ）４−〔３−（tert−ブトキシカルボニル−tert−ブ
チル−アミノ）−プロポキシ〕−３−エトキシメチル−
ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの調製： エタノール（２．０ml）に、ナトリウム金属（１５mg）
を室温で加えた。２５分後、３−ブロモメチル−４−
〔３−（tert−ブトキシカルボニル−tert−ブチル−ア
ミノ）−プロポキシ〕−ベンゾフラン−２−カルボン酸
エチルエステル（９８mg）を反応混合物に加えた。反応
を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ml）及び水（２
０ml）を加えてクエンチした。生成物を酢酸エチル（１
０ml）で３回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空下で濃縮乾固した。残渣を、ヘキサ
ン−酢酸エチルにより展開するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、４−〔３−（tert−ブトキシカ
ルボニル−tert−ブチル−アミノ）−プロポキシ〕−３
−エトキシメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチ
ルエステル（７０mg）を、淡い黄色の油状物として得
た。
【０２９４】
【表２５】
【０２９５】ｂ）４−（３−tert−ブチルアミノ−プロ
ポキシ）−３−エトキシメチル−ベンゾフラン−２−カ
ルボン酸エチルエステルの調製： ４−〔３−（tert−ブトキシカルボニル−tert−ブチル
−アミノ）−プロポキシ〕−３−エトキシメチル−ベン
ゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルをトロフルオ
ロ酢酸で処理し、４−（３−tert−ブチルアミノ−プロ
ポキシ）−３−エトキシメチル−ベンゾフラン−２−カ
ルボン酸エチルエステルを白色の固形物として得た。
【０２９６】
【表２６】
【０２９７】実施例１０ ３−（シクロプロピル−４−｛３−〔（ピリジン−３−
イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン
−２−イル）−メタノールの調製： 無水テトラヒドロフラン中の実施例１の化合物（１４６
mg）の溶液に、ＬｉＡｌＨ4（１４mg）を０℃で加え
た。混合物を３０分間０℃で撹拌した。この反応混合物
に、ＫＦを含有する少量の水を加えた。この混合物に、
無水硫酸ナトリウムを撹拌しながら加えた。無機塩を濾
過により除去し、母液を蒸発乾固させた。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の固形物
（１２０mg）を得た。
【０２９８】
【表２７】
【０２９９】実施例１１ （３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イ
ル）−メタノールの調製： 実施例９６の化合物から出発して、実施例１０の方法と
同様の方法により、（３−メチル−４−｛３−〔（ピリ
ジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベ
ンゾフラン−２−イル）−メタノールを得た。
【０３００】
【表２８】
【０３０１】実施例１２ ｛３−〔２−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）
−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−プロ
ピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調製： ＴＨＦ（１ml）中の実施例１１の化合物（６５mg）、ト
リブチルホスフィン（６１mg）及び２，４−ジフルオロ
フェノール（２６mg）の溶液に、ＴＨＦ（０．５ml）中
のビスピペリジンアゾジカルボキシルアミド（７６mg）
を、アルゴン下に−４５℃で加え、混合物を１８時間か
けて徐々に室温まで温めた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3
溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過した後、溶媒を
減圧下に除去し、残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／
メタノール）のクロマトグラフィーに付して、黄色の油
状物（３５mg、４０％）を得た。
【０３０２】
【表２９】
【０３０３】下記の実施例１３〜３７の化合物は、実施
例１２と同様にして調製した。
【０３０４】実施例１３ ｛３−〔２−（３−トリフルオロメチルフェノキシメチ
ル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−
プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調
製： 黄色の油状物。
【０３０５】
【表３０】
【０３０６】実施例１４ 〔３−（２−フェノキシメチル）−３−メチル−ベンゾ
フラン−４−イルオキシ〕−プロピル−ピリジン−３−
イルメチル−アミンの調製： 黄色の油状物。
【０３０７】
【表３１】
【０３０８】実施例１５ ｛３−〔２−（２−フルオロフェノキシメチル）−３−
メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−プロピル｝
−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調製： 黄色の油状物。
【０３０９】
【表３２】
【０３１０】実施例１６ ｛３−〔２−（３−フルオロフェノキシメチル）−３−
メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−プロピル｝
−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調製： 淡い黄色の油状物。
【０３１１】
【表３３】
【０３１２】実施例１７ ｛３−〔２−（４−フルオロフェノキシメチル）−３−
メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−プロピル｝
−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調製： 黄色の油状物。
【０３１３】
【表３４】
【０３１４】実施例１８ ｛３−〔２−（２，３−ジフルオロフェノキシメチル）
−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−プロ
ピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調製： 淡い黄色の油状物。
【０３１５】
【表３５】
【０３１６】実施例１９ ｛３−〔２−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）
−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−プロ
ピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調製： 淡い黄色の油状物。
【０３１７】
【表３６】
【０３１８】実施例２０ ｛３−〔２−（２，６−ジフルオロフェノキシメチル）
−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−プロ
ピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調製： 黄色の油状物。
【０３１９】
【表３７】
【０３２０】実施例２１ ｛３−〔２−（２，３，４−トリフルオロフェノキシメ
チル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕
−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調
製： 淡い黄色の油状物。
【０３２１】
【表３８】
【０３２２】実施例２２ ｛３−〔２−（２，３，５−トリフルオロフェノキシメ
チル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕
−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調
製： 淡い黄色の油状物。
【０３２３】
【表３９】
【０３２４】実施例２３ ｛３−〔２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシメ
チル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕
−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調
製： 淡い黄色の油状物。
【０３２５】
【表４０】
【０３２６】実施例２４ ｛３−〔２−（２，３，６−トリフルオロフェノキシメ
チル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕
−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調
製： 橙色の油状物。
【０３２７】
【表４１】
【０３２８】実施例２５ ｛３−〔２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメ
チル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕
−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調
製： 黄色の油状物。
【０３２９】
【表４２】
【０３３０】実施例２６ ｛３−〔２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフ
ェノキシメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イ
ルオキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−
アミンの調製： 黄色の油状物。
【０３３１】
【表４３】
【０３３２】実施例２７ ｛３−〔２−（３，５−ビストリフルオロフェノキシメ
チル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕
−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調
製： 黄色の油状物。
【０３３３】
【表４４】
【０３３４】実施例２８ ｛３−〔２−（３−モルホリン−フェノキシメチル）−
３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−プロピ
ル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調製： 黄色の油状物。
【０３３５】
【表４５】
【０３３６】実施例２９ ｛３−〔２−（４−モルホリン−フェノキシメチル）−
３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−プロピ
ル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調製： 黄色の油状物。
【０３３７】
【表４６】
【０３３８】実施例３０ ｛３−〔２−（４−クロロフェノキシメチル）−３−メ
チル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−プロピル｝−
ピリジン−３−イルメチル−アミンの調製： 黄色の油状物。
【０３３９】
【表４７】
【０３４０】実施例３１ ｛３−〔３−メチル−２−（ピリジン−３−イルオキシ
メチル）−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−プロピ
ル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調製： 無色の油状物。
【０３４１】
【表４８】
【０３４２】実施例３２ ４−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イル
メチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２
−イルメトキシ）−ベンゾニトリルの調製： 白色の粉末。
【０３４３】
【表４９】
【０３４４】実施例３３ ｛３−〔３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ
−エトキシメチル）−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕
−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調
製： 無色の油状物。
【０３４５】
【表５０】
【０３４６】実施例３４ （４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−〔５−
（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イ
ルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル〕−メタノンの
調製： 無色の油状物。
【０３４７】
【表５１】
【０３４８】実施例３５ 〔５−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル〕−ピペ
ラジン−１−イル−メタノンの調製： 無色の油状物。
【０３４９】
【表５２】
【０３５０】実施例３６ ５−〔３−メチル−４−〔３−〔（ピリジン−３−イル
メチル）−アミノ〕−プロポキシル〕−ベンゾフラン−
２−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−２カルボン酸エチ
ルエステルの調製： 無色の油状物。
【０３５１】
【表５３】
【０３５２】実施例３７ ７−〔３−メチル−４−〔３−〔（ピリジン−３−イル
メチル）−アミノ〕−プロポキシル〕−ベンゾフラン−
２−イルメトキシル〕−ベンゾフラン−２カルボン酸エ
チルエステルの調製：
【０３５３】
【表５４】
【０３５４】実施例３８ ５−（３−シクロプロピル−４−｛３−〔（ピリジン−
３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフ
ラン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボ
ン酸エチルエステルの調製： 実施例１０の化合物及び５−ヒドロキシベンゾフラン−
２−カルボン酸エチルエステルから出発して、標記化合
物を実施例１２と同様の方法により調製した。
【０３５５】
【表５５】
【０３５６】実施例３９ ５−〔３−メチル−４−〔３−〔（ピリジン−３−イル
メチル）−アミノ〕−プロポキシル〕−ベンゾフラン−
２−イルメトキシル〕−ベンゾフラン−２−カルボン酸
アミドの調製： 飽和ＮＨ3無水ＭｅＯＨ溶液中の実施例３６の化合物
（１２mg、０．０２２mmol）及びＮａＣＮ（１mg）を、
密封フラスコに７０℃で一晩加熱した。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ＝２０/１
〜１０/１）により、所望の生成物（１０mg、８８％）
を、無色の固形物として得た。
【０３５７】
【表５６】
【０３５８】実施例４０ 〔５−〔３−メチル−４−〔３−〔（ピリジン−３−イ
ルメチル）−アミノ〕−プロポキシル〕−ベンゾフラン
−２−イルメトキシル〕−ベンゾフラン−２−イル〕−
メタノールの調製： ＴＨＦ中の実施例３６の化合物（１０mg、０．０２mmo
l）の溶液に、ＬｉＡｌＨ4（１．５mg）を０℃で加え
た。２０分間撹拌した後、反応を、Ｈ2Ｏを加えてクエ
ンチした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ
2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ＝２０/１）により、所望の生成物を、
無色の油状物（９mg、９８％）として得た。
【０３５９】
【表５７】
【０３６０】実施例４１ 〔３−〔２−（２−アミノメチル−ベンゾフラン−５−
イルメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオ
キシ〕−プロピル〕−ピリジン−３−イルメチル−アミ
ンの調製： ＴＨＦ中の実施例３９の化合物（２２mg）の溶液に、Ｌ
ｉＡｌＨ4（１当量）を０℃で加えた。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ＝１０/１
〜３/１）により、所望の生成物（２mg、５％）を、無
色の油状物として得た。
【０３６１】
【表５８】
【０３６２】実施例４２ 〔３−〔２−（２−エトキシメチル−ベンゾフラン−５
−イルメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イル
オキシ〕−プロピル〕−ピリジン−３−イルメチル−ア
ミンの調製： 無水ＴＨＦ/Ｈ2Ｏ中の実施例４０の化合物（１５mg、
０．０３mmol）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3及び塩化ベンジルオ
キシカルボニル（３当量）を加え、混合物を3時間撹拌
した。粗材料をＳｉＯ2カラムで精製した。生成物を無
水ＤＭＦ（２ml）に溶解し、ＮａＨ（５mg）を加えた。
混合物を１０分間撹拌した。臭化エチル（過剰量）を反
応フラスコに加えた。混合物を１時間撹拌した。粗生成
物をＭｅＯＨ中の１０％Ｐｄ/Ｃで水素化して、所望の
生成物を無色の油状物として得た。
【０３６３】
【表５９】
【０３６４】実施例４３ 〔３−〔３−メチル−２−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロ−エトキシメチル）−ベンゾフラン−５−イルオ
キシメチル〕−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−プロ
ピル〕−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調製： 実施例４０の化合物（６０mg）及び１，１′−（アゾジ
カルボニル）ジピペリジン（６４mg）を、無水ベンゼン
（２ml）に懸濁した。この懸濁液に、トリブチルホスフ
ィン（６３μl）を室温で加えた。混合物を室温で１５
分間撹拌した。この混合物に、２，２，２−トリフルオ
ロエタノール（７４μl）を加えた。混合物を室温で一
晩撹拌した。溶媒を除去した後、反応混合物を、ジクロ
ロメタン及びメタノールの溶媒混合物により展開するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した。標記化
合物（５７mg）を、無色の油状物として得た。
【０３６５】
【表６０】
【０３６６】実施例４４ １−〔５−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３
−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラ
ン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル〕−
エタノン（実施例４４−１）及び２−〔５−（３−メチ
ル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミ
ノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イルメトキ
シ）−ベンゾフラン−２−イル〕−プロパン−２−オー
ル（実施例４４−２）の調製： 無水テトラヒドロフラン（１０ml）中の実施例３６の化
合物（１２２mg）の溶液に、臭化メチルマグネシウムの
溶液（トルエン−テトラヒドロフラン中０．７４ml：
１．４mol/L＝７５：２５）を、０℃で加えた。溶液を
室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を、氷及び塩化
アンモニウム溶液の混合物に注いだ。混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を除去した後、有機層を、酢酸エチル／メタノ
ールにより展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで分離した。１−〔５−（３−メチル−４−｛３−
〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキ
シ｝−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラ
ン−２−イル〕−エタノンを、無色の油状物（１６mg）
として得た。
【０３６７】
【表６１】
【０３６８】２−〔５−（３−メチル−４−｛３−
〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキ
シ｝−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラ
ン−２−イル〕−プロパン−２−オールを、無色の油状
物（２４mg）として得た。
【０３６９】
【表６２】
【０３７０】実施例４５ ｛３−〔２−（２−エトキシメチル−ベンゾフラン−５
−イルオキシメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４
−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−ピリジン−３−
イルメチル−アミンの調製： 実施例４２の化合物（２５．３mg）、ホルマリン（３７
％、５．７μl）、酢酸（１２μl）及びシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム（６．４mg）の混合物を、ＭｅＯＨ（２
ml）中に室温で１．５時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発乾
固させ、残渣をシリカゲルＴＬＣ（ジクロロメタン−Ｍ
ｅＯＨ＝１０：１）で精製し、標記化合物を無色の油状
物（２３．４mg）として得た。
【０３７１】
【表６３】
【０３７２】実施例４６ ｛３−〔２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシメチ
ル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−
プロピル｝−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミ
ンの調製： 実施例４５と同様の方法により実施例１２の化合物から
出発して、標記化合物を得た。
【０３７３】
【表６４】
【０３７４】実施例４７ ５−（３−シクロプロピル−４−｛３−〔（ピリジン−
３−イルメチル）アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラ
ン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン
酸エチルアミドの調製： 実施例３８の化合物を、実施例３９と同様の方法により
アミン化した。アンモニアの代わりにエチルアミンを使
用した。
【０３７５】
【表６５】
【０３７６】実施例４８ ５−（３−シクロプロピル−４−｛３−〔（ピリジン−
３−イルメチル）アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラ
ン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン
酸シクロプロピルアミドの調製： 実施例３８の化合物を、実施例３９と同様の方法により
アミン化した。アンモニアの代わりにシクロプロピルア
ミンを使用した。
【０３７７】
【表６６】
【０３７８】実施例４９ ３−〔４−〔２−（２−エトキシメチル−ベンゾフラン
−５−イルオキシメチル）−３−メチル−ベンゾフラン
−４−イルオキシ〕−ピペリジン−１−イルメチル〕−
ピリジンの調製： ａ）〔３−メチル−４−（１−ピリジン−３−イルメチ
ル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２
−イル〕−メタノールの調製： ＴＨＦ（１ml）中のＬｉＡｌＨ4（１７mg）の冷却した
（０℃）懸濁液に、ＴＨＦ（０．５ml）中の３−メチル
−４−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−
４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチ
ルエステル（４４mg）（実施例１０８の化合物）の溶液
を加え、得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌した。懸濁
液に、Ｈ2Ｏ（１００μl）中ＫＦ（１２２mg）の溶液を
０℃で５分間かけて滴下して加えた。懸濁液を室温で３
０分間撹拌し、酢酸エチルで稀釈し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を分取薄層クロマト
グラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１０：１を展
開溶媒として使用する）で精製し、〔３−メチル−４−
（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イ
ルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル〕−メタノール
（３３mg）を、無色の油状物として得た。
【０３７９】
【表６７】
【０３８０】ｂ）３−〔４−〔２−（２−エトキシメチ
ル−ベンゾフラン−５−イルオキシメチル）−３−メチ
ル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−ピペリジン−１
−イルメチル〕−ピリジンの調製： ＴＨＦ（１ml）中の〔３−メチル−４−（１−ピリジン
−３−イルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベ
ンゾフラン−２−イル〕−メタノール（３０mg）、２−
エトキシメチル−ベンゾフラン−５−オール（１６mg）
及び１，１−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド）（３７mg）の冷却した（−３０℃）溶液に、トリブ
チルホスフィン（５３μl）を加え、得られた用を、−
３０℃で一晩撹拌した。。得られた懸濁液を酢酸エチル
で稀釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を、分取薄層クロマ
トグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１を
展開溶媒として使用する）で精製し、３−〔４−〔２−
（２−エトキシメチル−ベンゾフラン−５−イルオキシ
メチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキ
シ〕−ピペリジン−１−イルメチル〕−ピリジン（２７
mg）を、無色の油状物として得た。
【０３８１】
【表６８】
【０３８２】実施例５０ 〔５−〔３−メチル−４−（１−ピリジン−３−イルメ
チル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾフラン
−２−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−２−イル〕−メ
タノールの調製： ａ）〔３−メチル−４−（１−ピリジン−３−イルメチ
ル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾフラン−
２−イル〕−メタノールの調製： ＴＨＦ（３０ml）中のＬｉＡｌＨ4（２２３mg）の冷却
した（０℃）懸濁液に、ＴＨＦ（２０ml）中の３−メチ
ル−４−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン
−３−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
エチルエステル（６００mg）（実施例１１１の化合物）
を、滴下して加え、得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌
した。懸濁液に、Ｈ2Ｏ（１．２ml）中のＫＦ（１ｇ）
の溶液を、１５分間かけて滴下して加えた。懸濁液を室
温で３０分間撹拌し、酢酸エチルで稀釈し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸発させて、〔３−メチル−４−
（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−３−イ
ルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル〕−メタノール
（５３２mg）を、無色の油状物として得た。
【０３８３】
【表６９】
【０３８４】ｂ）５−〔３−メチル−４−（１−ピリジ
ン−３−イルメチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）
−ベンゾフラン−２−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−
２−カルボン酸エチルエステルの調製： 〔３−メチル−４−（１−ピリジン−３−イルメチル−
ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−
イル〕−メタノール（１０７mg）、５−ヒドロキシベン
ゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（６０mg）、
トリフェニルホスフィン（１００mg）及びアゾジカルボ
ン酸ジエチルエステル（７０μl）を、ＴＨＦ（７ml）
に溶解した。溶液を室温で一晩撹拌した。白色の沈殿物
を分離した。沈殿物を濾取し、濾液を蒸発乾固させた。
残渣を、ジクロロメタン−メタノールの展開によるシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−〔３−
メチル−４−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリ
ジン−３−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イルメ
トキシ〕−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステ
ル（４８mg）を、無色の油状物として得た。
【０３８５】
【表７０】
【０３８６】ｃ）〔５−〔３−メチル−４−（１−ピリ
ジン−３−イルメチル−ピペリジン−３−イルメトキ
シ）−ベンゾフラン−２−イルメトキシ〕−ベンゾフラ
ン−２−イル〕−メタノールの調製： ＴＨＦ（５ml）中のＬｉＡｌＨ4（１２mg）の冷却した
（０℃）懸濁液に、ＴＨＦ（３ml）中の５−〔３−メチ
ル−４−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン
−３−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イルメトキ
シ〕−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
（４２mg）の溶液を、滴下して加え、得られた懸濁液を
０℃で２時間撹拌した。懸濁液に、Ｈ2Ｏ（１００μl）
を０℃で滴下して加えた。懸濁液を室温で４時間撹拌
し、酢酸エチルで稀釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発乾固させた。残渣を、分取薄層クロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１０：１を展開溶媒
として使用する）で精製し、〔５−〔３−メチル−４−
（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−３−イ
ルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イルメトキシ〕−ベ
ンゾフラン−２−イル〕−メタノール（２６mg）を、無
色の油状物として得た。
【０３８７】
【表７１】
【０３８８】実施例５１ 酢酸５−〔３−メチル−４−（１−ピリジン−３−イル
メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾズフ
ラン−２−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−２−イルメ
チルエステルの調製： 〔５−〔３−メチル−４−（１−ピリジン−３−イルメ
チル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾフラン
−２−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−２−イル〕−メ
タノール（実施例５０、２１mg）、無水酢酸（１００μ
l）及びピリジン（３００μl）の溶液を、室温で１時間
撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液及び水で洗浄した。有機層を飽和塩
化アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発乾固させて、酢酸５−〔３−メチル−４−
（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−３−イ
ルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イルメトキシ〕−ベ
ンゾフラン−２−イルメチルエステル（２２mg）を、無
色の油状物として得た。
【０３８９】
【表７２】
【０３９０】実施例５２ 〔３−（２−エトキシメチル−３−メチル−ベンゾフラ
ン−４−イルオキシ）−プロピル〕−ピリジン−３−イ
ルメチル−アミンの調製： ａ）〔３−（２−エトキシメチル−３−メチル−ベンゾ
フラン−４−イルオキシ）−プロピル〕−ピリジン−３
−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステルの調製： 実施例１１（１００mg）、塩化ベンジルオキシカルボニ
ル（４８μl）及びトリエチルアミン（８５μl）の混合
物を、一晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン−
メタノール＝４０：１の展開によるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製した。〔３−（２−ヒドロキシ
メチル−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ）
−プロピル〕−ピリジン−３−イルメチル−カルバミン
酸ベンジルエステルを、無色の固形物（１０２mg）とし
て得た。
【０３９１】
【表７３】
【０３９２】ＤＭＦ（１ml）中の上記で得られた化合物
（２６mg）及びＮａＨ（６０％、５mg）の懸濁液に、ヨ
ウ化エチル（７μl）を加え、得られた懸濁液を室温で
一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、水及
びブラインで洗浄した。有機溶媒を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を分取薄層クロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１０：１を展開
溶媒として使用する）で精製し、〔３−（２−エトキシ
メチル−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ）
−プロピル〕−ピリジン−３−イルメチル−カルバミン
酸ベンジルエステル（１９mg）を、無色の油状物として
得た。
【０３９３】
【表７４】
【０３９４】ｂ）〔３−（２−エトキシメチル−３−メ
チル−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−プロピル〕−
ピリジン−３−イルメチル−アミンの調製： 酢酸エチル（１ml）中の〔３−（２−エトキシメチル−
３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−プロピ
ル〕−ピリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ベンジ
ルエステル（１９mg）の溶液に、Ｎ２下で５％Ｐｄ担持
炭触媒（１０mg）を加えた。窒素雰囲気を水素（１at
m）代えて、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反
応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、メタノー
ル及びジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を真空
下で濃縮した。残渣を、分取薄層クロマトグラフィー
（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液（２５〜
２８％）＝１０：１：０２を展開溶媒として使用する）
で精製し、〔３−（２−エトキシメチル−３−メチル−
ベンゾフラン−４−イルオキシ）−プロピル〕−ピリジ
ン−３−イルメチル−アミンの（９mg）を無色の油状物
として得た。
【０３９５】
【表７５】
【０３９６】実施例５３ 〔３−〔２−（２−シクロヘキシル−エトキシメチル）
−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−プロ
ピル〕−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調製： 実施例５２と同様の方法により、標記化合物を無色の油
状物として調製した。
【０３９７】
【表７６】
【０３９８】実施例５４ 〔３−〔２−（３，５−ジメトキシ−ベンジルオキシメ
チル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕
−プロピル〕−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調
製： 実施例５２と同様の方法により、標記化合物を無色の油
状物として得た。
【０３９９】
【表７７】
【０４００】実施例５５： イソプロピル−〔３−（３−メチル−２−フェネチルス
ルファニルメチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−
プロピル〕−アミンの調製： ａ）４−（３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−３
−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステ
ルの調製： ４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボ
ン酸エチルエステル（Joseph G. Atkinson et al., Eur
opean patent application 0146243 (1985)）から出発
して、４−（３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエス
テルを、実施例５−ａ及び５−ｂと同様の方法により調
製した。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：３２０（ＭＨ+）
【０４０１】ｂ）〔４−（３−イソプロピルアミノ−プ
ロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル〕−
メタノールの調製： この化合物は、上記の化合物から出発して、実施例１０
と同様の方法により得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２７
８（ＭＨ+）
【０４０２】ｃ）イソプロピル−〔３−（３−メチル−
２−フェネチルスルファニルメチル−ベンゾフラン−４
−イルオキシ）−プロピル〕−アミンの調製： 無水ＣＨ2Ｃｌ2（０．９ml）中の〔４−（３−イソプロ
ピルアミノ−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン
−２−イル〕−メタノール（１４mg、０．０５mmol）及
びフェネチルメルカプタン（１０．３mg、０．０７５mm
ol）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ml）を加えた。混合物を
室温で２．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。
残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ＝１００/１）
で精製し、所望の化合物（１５mg、７４％）を得た。
【０４０３】
【表７８】
【０４０４】実施例５６ 〔３−（３−メチル−２−フェネチルスルファニルメチ
ル−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−プロピル〕−ピ
リジン−３−イルメチル−アミンの調製： 無水ＣＨ2Ｃｌ2（０．９ml）中の実施例１１の化合物
（２０mg、０．０６mmol）及びフェネチルメルカプタン
（３０mg）の溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、０．
２ml）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。
溶離を減圧下に除去した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃ
ｌ2/ＭｅＯＨ＝１００/１）で精製し、所望の化合物
（２６mg、９５％）を、無色の油状物として得た。
【０４０５】
【表７９】
【０４０６】下記の実施例５７〜６０の化合物は、実施
例５６と同様の方法により調製した。
【０４０７】実施例５７ 〔３−（３−メチル−２−フェニルスルファニルメチル
−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−プロピル〕−ピリ
ジン−３−イルメチル−アミンの調製：
【０４０８】
【表８０】
【０４０９】実施例５８ ｛３−〔２−（４−クロロ−フェニルスルファニルメチ
ル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−
プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調
製：
【０４１０】
【表８１】
【０４１１】実施例５９ ｛３−〔２−（４−クロロ−ベンジルスルファニルメチ
ル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−
プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調
製：
【０４１２】
【表８２】
【０４１３】実施例６０ 〔３−（２−エチルスルファニルメチル−３−メチル−
ベンゾフラン−４−イルオキシ）−プロピル〕−ピリジ
ン−３−イルメチル−アミンの調製：
【０４１４】
【表８３】
【０４１５】実施例６１ （ＲＳ）−〔３−〔３−メチル−２−（２−フェニル−
エチルスルフィニルメチル）−ベンゾフラン−４−イル
オキシ〕−プロピル〕−ピリジン−３−イルメチル−ア
ミンの調製： ＣＨ2Ｃｌ2/ＴＦＡ（８/２）（１ml）中の実施例５６の
化合物（２０mg、０．０４mmol）の溶液に、ｍ−ＣＰＢ
Ａ（１４mg、８０％、０．０６mmol）を０℃で加えた。
混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し
た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ＝１０
０/１）で精製し、所望の化合物（７．５mg、３６％）
を無色の油状物として得た。
【０４１６】
【表８４】
【０４１７】実施例６２ ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−カ
ルボン酸（２−シクロヘキシル−エチル）−アミドの調
製： ａ）４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−メチル−ベ
ンゾフラン−２−カルボン酸の調製： ４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾ
フラン−２−カルボン酸エチルエステル（２７．３ｇ）
（実施例５−ａの化合物）を、ＴＨＦ（５４６ml）に溶
解し、０℃に冷却した。溶液に、ＬｉＯＨ.Ｈ2Ｏ（６．
７２ｇ）、水（４１０ml）及びＭｅＯＨ（１３５ml）を
加えた。混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物
に、１N−ＨＣｌ（１３３ml）を加えた。有機溶媒を蒸
発させた後、混合物を酢酸エチル（１，４００ml）と混
合した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発さ
せて、無色の針状物として得た。無色の針状物を、酢酸
エチル−ヘキサン（２：８）で洗浄し、純粋な４−（３
−ブロモ−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−
２−カルボン酸（２８．３ｇ）を得た。
【０４１８】
【表８５】
【０４１９】ｂ）４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３
−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２−シクロ
ヘキシル−エチル）−アミドの調製： ４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾ
フラン−２−カルボン酸（１ｇ）を、塩化チオニル（１
０ml）中で３時間還流した。塩化チオニルを蒸発乾固さ
せ、残渣を無水ジクロロメタン（１５ml）に溶解した。
溶液に、無水ジクロロメタン（５ml）中の２−シクロヘ
キシルエチルアミン（４０５mg）を加えた。混合物を室
温で１時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ジクロロメタン）で精製した。主生成物
を、ヘキサンから結晶化し、４−（３−ブロモ−プロポ
キシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
（２−シクロヘキシル−エチル）−アミドを、無色の針
状物（９３０mg）として得た。
【０４２０】
【表８６】
【０４２１】ｃ）３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン
−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾ
フラン−２−カルボン酸（２−シクロヘキシル−エチ
ル）−アミドの調製： ４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾ
フラン−２−カルボン酸（２−シクロヘキシル−エチ
ル）−アミド（１００mg）及び３−ピコリルアミン（２
５０μl）を、１−メチルピロリドン（２ml）に溶解
し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチ
ルに溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液及び水で洗浄し
た。有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固
させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン−ＭｅＯＨ）で精製し、３−メチル−
４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕
−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２−
シクロヘキシル−エチル）−アミドを得た。
【０４２２】
【表８７】
【０４２３】実施例６３ ３−メチル−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポ
キシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２−シクロヘ
キシル−エチル）−アミドの調製： この化合物は、実施例６２と同様の方法に従って、４−
（３−ブロモ−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラ
ン−２−カルボン酸（２−シクロヘキシル−エチル）−
アミドから得た。
【０４２４】
【表８８】
【０４２５】実施例６４ ４−〔〔４−（３−tert−ブチルアミノ−プロポキシ）
−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル〕−アミ
ノ〕−安息香酸エチルエステルの調製： メタノール（１５ml）中の４−（３−tert−ブチルアミ
ノ−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カ
ルボン酸エチルエステル（１９３８mg）（実施例５−ｂ
の化合物）の撹拌溶液に、１．０N水酸化ナトリウム水
溶液（８．７０ml）を室温で加えた。１５時間後、反応
混合物を、１．０N塩酸水溶液（８．７０ml）を加えて
中和し、溶媒を減圧下に蒸発させて、白色の固形物
（２．３３ｇ）を得た。この固形物に、ジクロロメタン
（５０ml）及び塩化チオニル（２５ｇ）を加えた。還流
温度で９時間後、反応混合物を濃縮乾固し、白色の固形
物（２．５８ｇ）を得て、それは、４−（３−tert−ブ
チルアミノ−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン
−２−カルボン酸クロリド塩酸塩及び塩化ナトリウムの
混合物であった。
【０４２６】上記で得られた混合物（５０mg）及びエチ
ル４−アミノベンゾアート（４５．８mg）を、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２ml）に溶解し、５０℃で１５
時間撹拌した。混合物に、水（２ml）及びジクロロメタ
ン（２ml）を加え、有機層を分離した。溶媒を減圧下に
蒸発させた後、粗生成物を、溶離剤としてｎ−へキサン
及び酢酸エチル３：２を使用して、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（Fuji Silysia、DU−3050）で精製
し、４−〔〔４−（３−tert−ブチルアミノ−プロポキ
シ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル〕−
アミノ〕−安息香酸エチルエステル（２０mg）を、無色
の針状物として得た。
【０４２７】
【表８９】
【０４２８】実施例６５ ２−〔〔４−（３−tert−ブチルアミノ−プロポキシ）
−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル〕−アミ
ノ〕−安息香酸エチルエステルの調製： エチル４−アミノベンゾアートの代わりにエチル２−ア
ミノベンゾアートを使用して、実施例６４と同様の方法
により標記化合物を調製した。無色の粘性油状物。
【０４２９】
【表９０】
【０４３０】実施例６６ ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−カ
ルボン酸（２，４−ジフルオロフェニル）−アミドの調
製： ４−ブロモプロポキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２
−塩化カルボニルを、塩化チオニル中で実施例６２−ａ
のカルボン酸を還流して得た。ジクロロメタン中のこの
酸塩化物（１６６mg）、２，４−ジフルオロアニリン
（７１mg）及びトリエチルアミン（６１mg）を室温で２
時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をエタノー
ル（５ml）に溶解した。溶液を３−メチルアミノ−ピリ
ジン（５４１mg）と共に８０℃で１８時間加熱した。混
合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸
エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶液を減圧下に濃縮し、残渣を、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン
／メタノール）で精製し、紫色の固形物（１４２mg、６
３％）を得た。
【０４３１】
【表９１】
【０４３２】下記の実施例６７〜実施例７４の化合物
は、実施例６６と同様の方法により調製した。
【０４３３】実施例６７ ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−カ
ルボン酸（２，３，４−トリフロオロフェニル）−アミ
ドの調製： 無色の油状物。
【０４３４】
【表９２】
【０４３５】実施例６８ ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−カ
ルボン酸（２−フルオロフェニル）−アミドの調製： 無色の針状物。
【０４３６】
【表９３】
【０４３７】実施例６９ ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−カ
ルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ア
ミドの調製： 黄色の油状物。
【０４３８】
【表９４】
【０４３９】実施例７０ ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−カ
ルボン酸ベンゾ〔１，３〕ジオキソ−５−イルアミドの
調製： 無色の油状物。
【０４４０】
【表９５】
【０４４１】実施例７１ ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−カ
ルボン酸（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミドの
調製： 無色の油状物。
【０４４２】
【表９６】
【０４４３】実施例７２ ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−カ
ルボン酸フェニル−アミドの調製： 無色の油状物。
【０４４４】
【表９７】
【０４４５】実施例７３ ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−カ
ルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミドの調製： 無色の固体。
【表９８】
【０４４６】実施例７４ ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−カ
ルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミドの調製： 無色の固体。
【０４４７】
【表９９】
【０４４８】実施例７５ （３−メチル−４−｛３−〔ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イ
ルホスホン酸ジエチルエステルの調製： ａ）２−ブロモ−４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３
−メチル−ベンゾフランの調製： ジクロロメタン（４ml）中の４−（３−ブロモ−プロポ
キシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
（実施例６２−ａの化合物、１．５ｇ）及びトリエチル
アミン（０．７５６ｇ）の溶液に、ピリジニウムブロモ
ペルブロミド（１．９５ｇ）を０℃で加えた。３時間
後、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加え、混合物を酢酸エチルで
抽出した（２回）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧下に除去
し、残渣をシリカゲル（ヘキサン）のクロマトグラフィ
ーに付して、淡い黄色の固形物（１．４１ｇ、８１％）
を得た。
【０４４９】
【表１００】
【０４５０】ｂ）〔３−（２−ブロモ−３−メチル−ベ
ンゾフラン−４−イルオキシ）−プロピル〕−ピリジン
−３−イルメチルアミンの調製： ２−ブロモ−４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−メ
チル−ベンゾフラン（３４８mg）を、１０％３−ピコリ
ルアミンエタノール溶液（２ml）により７０℃で１８時
間処理した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル
で稀釈した。溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液、ブラインで洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過した後、濾液を真空
下で濃縮し、残渣を、溶離剤としてジクロロメタン−メ
タノールを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製した。黄色の油状物（１６７mg、４５％）を
得た。
【０４５１】
【表１０１】
【０４５２】ｃ）（３−メチル−４−｛３−〔ピリジン
−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾ
フラン−２−イルホスホン酸ジエチルエステルの調製： トルエン（１ml）中の〔３−（２−ブロモ−３−メチル
−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−プロピル〕−ピリ
ジン−３−イルメチル−アミン（７mg）、トリエチルホ
スファイト（３３mg）、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（６mg）及びトリエチルアミン
（０．５mg）を、アルゴン下に、１８時間還流した。溶
液を減圧下に除去し、残渣を、シリカゲル（ジクロロメ
タン／メタノール／アンモニア水＝１００/１０/１）の
分取ＴＬＣで精製し、淡い黄色の油状物（３mg、３５
％）を得た。
【０４５３】
【表１０２】
【０４５４】実施例７６ ３−（メチル−４−｛３−〔ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ〕−プロポキシ｝ベンゾフラン−２−イル
ホスホン酸ジイソプロピルエステルの調製： この化合物は、実施例７５と同様の方法により調製し
た。黄色の油状物。
【０４５５】
【表１０３】
【０４５６】実施例７７ ２−｛４−〔３−（tert−ブチルアミノ）−プロポキ
シ〕−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル｝−オキサ
ゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製： ジオキサン（１ml）中の３−メチル−４−〔３−（tert
−ブチルアミノ）−プロポキシ〕−ベンゾフラン−２−
カルボン酸アミド（１３４mg）の撹拌溶液に、１．０N
水酸化ナトリウム水溶液（１ml）及びベンジルクロロホ
ルマート（６９μl）を０℃で加え、混合物を室温で２
０時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣
を、溶離剤としてｎ−へキサン及び酢酸エチルの１：１
混合物を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、４−〔３−（ベンジルオキシカルボニル−
tert−ブチル−アミノ）−プロポキシ〕−３−メチル−
ベンゾフラン−２−カルボン酸アミドを、無色のプレー
ト（１６３mg）として得た。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｓ ４
３９ （ＭＨ+）
【０４５７】テトラヒドロフラン（０．５ml）中の４−
〔３−（ベンジルオキシカルボニル−tert−ブチル−ア
ミノ）−プロポキシ〕−３−メチル−ベンゾフラン−２
−カルボン酸アミド（５１mg）を、J. S. Panekらによ
りJ. Org. Chem., (1996), 61, 6496で報告されている
ように、重炭酸ナトリウム（４９mg）及びブロモピルビ
ン酸エチル（２１μl）、続いて無水トリフルオロ酢酸
（５０μl）で処理して、２−｛４−〔３−（ベンジル
オキシカルボニル−tert−ブチル−アミノ）−プロポキ
シ〕−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル｝−オキサ
ゾール−４−カルボン酸エチルエステルを、淡い黄色の
粘性油状物（５４mg）として得た。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／
ｓ ５３５ （ＭＨ+）
【０４５８】メタノール（５ml）中の２−｛４−〔３−
（ベンジルオキシカルボニル−tert−ブチル−アミノ）
−プロポキシ〕−３−メチル−ベンゾフラン−２−イ
ル｝−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
（２０mg）を、１０％パラジウム担持炭の触媒量によ
り、水素雰囲気下に室温で１８時間処理した。濾過し、
蒸発させて、溶離剤としてジクロロメタン及びメタノー
ルの１０：１混合物をしようして、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製したあと、２−｛４−〔３−
（tert−ブチルアミノ）−プロポキシ〕−３−メチル−
ベンゾフラン−２−イル｝−オキサゾール−４−カルボ
ン酸エチルエステルを、白色の固形物（８mg）として得
た。
【０４５９】
【表１０４】
【０４６０】実施例７８ ２−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イル
メチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２
−イル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステ
ルの調製： テトラヒドロフラン（６０ml）中の４−アリルオキシ−
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド（３
３７０mg）を、実施例７７に記載されたように、重炭酸
ナトリウム（５．５８ｇ）及びブロモピルビン酸エチル
（２．２０ml）、続いて無水トリフルオロ酢酸（５．６
３ml）により処理して、２−（４−アリルオキシ−３−
メチル−ベンゾフラン−２−イル）−オキサゾール−４
−カルボン酸エチルエステルを、白色の固形物〔２４４
３mg、EI-MS:m/z 327 (M+)〕として得た
【０４６１】８０％エタノール水溶液（６０ml）中の２
−（４−アリルオキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２
−イル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステ
ル（６７１mg）を、クロロトリス（トリフェニルホスフ
ィン）ロジウム（６３mg）及びトリエチレンジアミン
（３２mg）の存在下に９０℃で６時間撹拌した。反応混
合物をを１N塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、２−
（４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イ
ル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
を、白色の固形物（４８０mg）として得た。ＥＩ−Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ ２８７ （Ｍ+）
【０４６２】次に、２−（４−ヒドロキシ−３−メチル
−ベンゾフラン−２−イル）−オキサゾール−４−カル
ボン酸エチルエステルを、実施例１−ｆ及び１−ｇの記
載と同様の方法により標記化合物に変換した。淡い黄色
の固形物。
【０４６３】
【表１０５】
【０４６４】実施例７９ （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−〔２（３−メ
チル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−ア
ミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）オキ
サゾール−４−イル〕−メタノンの調製： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中の２−（３−
メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−
アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）−
オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３９７
mg）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）及び
トリエチルアミン（０．３ml）中のＮ−〔４−（４−ニ
トロフェノキシカルボニルオキシメチル）フェノキシア
セチル〕−Ｎ−メチル−アミノメチル化ポリスチレン
（装填速度＝０．５８mmol/g：３０２５mg）の懸濁液に
加え、混合物を６５℃で２時間撹拌した。得られた樹脂
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン及び
メタノールで連続して洗浄し、減圧下に乾燥した（３２
５４mg：基質の計算装填速度＝０．２３mmol/g）。
【０４６５】上記で得られた黄色の樹脂（３２５４mg）
を、ジオキサン（３０ml）に懸濁し、１．０N水酸化ナ
トリウム水溶液により室温で１８時間処理した。反応の
エンドポイントを、ジクロロメタン中の１０％トリフル
オロ酢酸により樹脂のアリコートから開裂した生成物の
液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣＭＳ）で測
定した。水素化を終了させた後、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジクロロメタン及びメタノールで連続
して洗浄し、減圧下に乾燥し、カルバモイル結合を形成
することによって窒素を介してＮ−（４−ヒドロキシメ
チルフェノキシアセチル）−Ｎ−メチル−アミノメチル
化ポリスチレンに結合しているＮ−｛３−〔２−（４−
カルボキシオキサゾール−２−イル）−３−メチル−ベ
ンゾフラン−４−イルオキシ〕−プロピル｝−３−ピコ
リルアミンを得た。得られた生成物を薄い橙色の固形物
（３１４２mg）として得た。
【０４６６】１−メチル−２−ピロリジノン（５００μ
l）中のポリマー結合カルボン酸（６０mg）の懸濁液
に、Ｎ−メチル−ピペラジン（１２μl）、２−（１Ｈ
−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
（ＨＢＴＵ：７６mg）、４−ジメチルアミノピリジン
（２０mg）及びピリジン（１００μl）を加え、混合物
を室温で５日間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジクロロメタン及びメタノールで連続して洗浄し、
減圧下に乾燥した後、ジクロロメタン（１ml）中の１０
％トリフルオロ酢酸を加え、懸濁液を室温で１時間放置
した。濾過し、濾液を蒸発させて、粗生成物（１２．７
mg）を得て、次にそれを、溶離剤としてジクロロメタ
ン、メタノール及びトリエチルアミンの１０００：１
０：１混合物を使用して、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（Fuji Silysia、DU-3050）で精製し、（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−〔２（３−メチル−
４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕
−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）オキサゾー
ル−４−イル〕−メタノン（２．６mg）を、白色の固形
物として得た。
【０４６７】
【表１０６】
【０４６８】実施例７９に記載されたポリマー結合カル
ボン酸を使用した方法を、適切なアミンを使用して実施
例８０〜実施例８４で繰り返した。
【０４６９】実施例８０ ２−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イル
メチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２
−イル）−オキサゾール-４−カルボン酸イソプロピル
アミドの調製： 白色の固形物。
【０４７０】
【表１０７】
【０４７１】実施例８１ （ＲＳ）−２−〔３−メチル−４−〔３−〔（ピリジン
−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ〕−ベンゾ
フラン−２−イル〕−オキサゾール−４−カルボン酸
（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミドの
調製： 白色の固形物。
【０４７２】
【表１０８】
【０４７３】実施例８２ （ＲＳ）−１−〔２−〔３−メチル−４−〔３−〔（ピ
リジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ〕−
ベンゾフラン−２−イル〕−オキサゾール−４−カルボ
ニル〕−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの
調製： 白色の固形物。
【０４７４】
【表１０９】
【０４７５】実施例８３ 〔２−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
２−イル〕−オキサゾール−４−イル〕−チアゾリジン
−３−イル−メタノンの調製： 白色の固形物。
【０４７６】
【表１１０】
【０４７７】実施例８４ ２−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イル
メチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２
−イル）−オキサゾール−４−カルボン酸（３，５−ジ
フルオロ−フェニル）−アミドの調製： 白色の固形物。
【０４７８】
【表１１１】
【０４７９】実施例８５ ２−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イル
メチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２
−イル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
の調製： トルエン（５０ml）及びテトラヒドロフラン（１０ml）
中の４−アリルオキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２
−カルボン酸アミド（４３０mg）の溶液に、Lawessonis
試薬（７５２mg）を加えた。６０℃で５時間加熱した
後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に直接注いで、ｎ−へキサン及び酢酸エチルの５：１混
合物で溶離して、チオアミドを黄色の固形物（４２４m
g）として得た。次に、これをアセトニトリル（２０m
l）に溶解し、ブロモピルビン酸エチル（４００μl）を
加えた。室温で２９時間撹拌した後、反応混合物を蒸発
させて、溶離剤としてｎ−へキサン及び酢酸エチルの
５：１混合物を使用して、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、２−（４−アリルオキシ−３−メチ
ル−ベンゾフラン−２−イル）−チアゾール−４−カル
ボン酸エチルエステル（１５６mg）を得た。ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ ３４３ （ＭＨ+）
【０４８０】８０％エタノール水溶液（６ml）中の２−
（４−アリルオキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−
イル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
（２８mg）を、クロロトリス（トリフェニルホスフィ
ン）ロジウム（３mg）及びトリエチレンジアミン（２m
g）の存在下に９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を
１N塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせ
た抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下に蒸発させて、２−（４−ヒドロキ
シ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−チアゾー
ル−４−カルボン酸エチルエステルを、白色の固形物
（２１mg）として得た。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ３０４
（ＭＨ+）
【０４８１】次に２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−
ベンゾフラン−２−イル）−チアゾール−４−カルボン
酸エチルエステルを、実施例１−ｆ及び１−ｇに記載さ
れた方法と同様にして標記化合物に変換した。白色の固
形物。
【０４８２】
【表１１２】
【０４８３】実施例８６ ２−〔２−〔３−メチル−４−〔３−〔（ピリジン−３
−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ〕−ベンゾフラ
ン−２−イル〕−オキサゾール−４−イル〕−チアゾー
ル−４−カルボン酸エチルエステルの調製： ２−（４−アリルオキシ−３−メチル−ベンゾフラン−
２−イル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエス
テル（３００mg）、メタノール（２０ml）及び１．０N
水酸化ナトリウム水溶液の混合物を、室温で２時間撹拌
した。溶液を１．０N塩酸水溶液（２０ml）で中和し、
ジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧下に蒸発させ
て、淡い黄色の固形物（３２０mg）を得た。この固形物
にクロロホルム（５０ml）及び塩化チオニル（１０ml）
を加えた。６０℃で５．５時間加熱した後、試薬及び溶
媒を減圧下に除去した。次に、得られた酸塩化物を、ク
ロロホルム（５０ml）に溶解し、濃アンモニア水（１０
ml）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水
に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させて、溶離剤
としてｎ−へキサン及び酢酸エチルの２：１混合物を使
用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、２−（４−アリルオキシ−３−メチル−ベンゾフラ
ン−２−イル）−オキサゾール−４−カルボン酸アミド
を、白色の固形物（２１８mg）として得た。
【０４８４】２−（４−アリルオキシ−３−メチル−ベ
ンゾフラン−２−イル）−オキサゾール−４−カルボン
酸アミド（１００mg）を、実施例８５の記載と同様の方
法により標記化合物に変換した。白色の固形物。
【０４８５】
【表１１３】
【０４８６】実施例８７ dl−５−シクロヘキシルメチル−２−（３−メチル−４
−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−
プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）−trans−
４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸エチ
ルエステルの調製： ジクロロメタン（３０ml）中の３−メチル−４−｛３−
〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキ
シ｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
（１６７７mg）の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナ
ート（１．７５ｇ）及びトリエチルアミン（１．９０m
l）を０℃で加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。
有機溶媒を減圧下に除去し、残渣を、溶離剤としてｎ−
ヘキサン及び酢酸エチルの１：１混合物を使用して、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−｛３
−〔tert−ブトキシカルボニル−（ピリジン−３−イル
メチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−３−メチル−ベン
ゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（１０９９m
g）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４６９ （ＭＨ+）
【０４８７】メタノール（５ml）中の４−｛３−〔tert
−ブトキシカルボニル−（ピリジン−３−イルメチル）
−アミノ〕−プロポキシ｝−３−メチル−ベンゾフラン
−２−カルボン酸エチルエステル（１２１mg）の溶液
に、１．０N水性水酸化ナトリウム溶液（１．０ml）を
加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。１．０N水性
塩酸溶液（１．０ml）を加えた後、溶媒を減圧下に除去
し、所望のカルボン酸及び塩化ナトリウムを含有する白
色の固形物（１７４mg）を得た。
【０４８８】白色の固形物の全量、dl−２−アミノ−４
−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−酪酸エチルエステ
ル（７４mg）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−
イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキ
サフルオロホスファート（ＨＢＴＵ：１９６mg）、４−
ジメチルアミノピリジン（２００mg）、ピリジン（１m
l）及び１−メチル−２−ピロリジノン（４ml）を混合
し、室温で６．５時間撹拌した。得られた溶液を、飽和
水性塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濾過し、酢酸エチルを除去した後、粗生成物（３１
７mg）を、溶離剤としてｎ−へキサン及び酢酸エチルの
３：２混合物をを使用して、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、dl−２−〔（４−｛３−〔tert−
ブトキシカルボニル−(ピリジン−３−イルメチル）−
アミノ〕−プロポキシ｝−３−メチル−ベンゾフラン−
２−カルボニル）−アミノ〕−４−シクロヘキシル−３
−ヒドロキシ−酪酸エチルエステル（１１９mg）を得
た。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６５２ （ＭＨ+）
【０４８９】テトラヒドロフラン（０．５ml）中のdl−
２−〔（４−｛３−〔tert−ブトキシカルボニル−(ピ
リジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミ
ノ〕−４−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−酪酸エチ
ルエステル（４０．０mg）の溶液に、テトラヒドロフラ
ン（０．５ml）中のBurgess試薬（１９mg）を室温で１
５分かけて滴下して加え、混合物を室温で更に２５分間
撹拌し、次に９０℃で２時間加熱した。冷却した後、反
応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに直
接注いで、ｎ−へキサン及び酢酸エチルの２：３混合物
で溶離して、dl−５−シクロヘキシルメチル−２−（３
−メチル−４−｛３−〔tert−ブトキシカルボニル−
（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキ
シ｝−ベンゾフラン−２−イル）−trans−４，５−ジ
ヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
（３５．７mg）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ６３
４（ＭＨ+）
【０４９０】ジクロロメタン中のdl−５−シクロヘキシ
ルメチル−２−（３−メチル−４−｛３−〔tert−ブト
キシカルボニル−（ピリジン−３−イルメチル）−アミ
ノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）−tran
s−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸
エチルエステル（５．０mg）の溶液に、トリフルオロ酢
酸（０．５ml）を加え、混合物を室温で１時間放置し
た。得られた溶液を、冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液に
注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去した後、標記化
合物（４．２mg）を淡い黄色の粘性の油状物として得
た。
【０４９１】
【表１１４】
【０４９２】実施例８８ dl−〔５−シクロヘキシルメチル−２−（３−メチル−
４−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イル
メチル)−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２
−イル）−trans−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−
４−イル〕−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
メタノンの調製： メタノール（１ml）中のdl−５−シクロヘキシルメチル
−２−（３−メチル−４−｛３−〔tert−ブトキシカル
ボニル−（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プ
ロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）−trans−４，
５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエ
ステル（１５．０mg）の溶液に、１．０N水性水酸化ナ
トリウム溶液（１．０ml）を加え、混合物を室温で２０
時間撹拌した。１．０N水性塩酸溶液（１．０ml）を加
えた後、溶媒を減圧下に除去し、白色の固形物を得た。
次にこの固形物を１−メチル−２−ピロリジノン（１．
５ml）に溶解し、Ｎ−メチル−ピペラジン（１４μ
l）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロホスファート（ＨＢＴＵ：４４mg）、４−ジメチルア
ミノピリジン（１５mg）及びピリジン（７５μl）を加
えた。溶液を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を減
圧下に濃縮し、粗生成物を、溶離剤としてｎ−へキサン
及び酢酸エチルの２：３混合物を使用して、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia、DU-3050）
で精製し、dl−〔５−シクロヘキシルメチル−２−（３
−メチル−４−｛３−〔tert−ブトキシカルボニル−
（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキ
シ｝−ベンゾフラン−２−イル）−trans−４，５−ジ
ヒドロ−オキサゾール−４−イル〕−（４−メチル−ピ
ペラジン−１−イル）−メタノン（２．４mg）を得た。
ＦＡＢ−ＮＳ： ｍ／ｚ ６８８ （ＭＨ+）
【０４９３】dl−〔５−シクロヘキシルメチル−２−
（３−メチル−４−｛３−〔tert−ブトキシカルボニル
−（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキ
シ｝−ベンゾフラン−２−イル）−trans−４，５−ジ
ヒドロ−オキサゾール−４−イル〕−（４−メチル−ピ
ペラジン−１−イル）−メタノン（１１．９mg）を、ト
リフルオロ酢酸及びジクロロメタン（１ml）の１：１混
合物に溶解し、室温で４５分間放置した。得られた溶液
を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、溶離剤とし
てジクロロメタン、メタノール及びトリエチルアミンの
１０００：１０：１混合物を使用して、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（Fuji Silysia、DU-3050）で精
製し、標記化合物（７．７mg）を白色の固形物として得
た。
【０４９４】
【表１１５】
【０４９５】実施例８９ dl−〔５−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−
（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イ
ル）−trans−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−
イル〕−（４−メチル−ピペラジン−２−イル）−メタ
ノンの調製： dl−２−アミノ−４−（２，４−ジフルオロ−フェニ
ル）−３−ヒドロキシ−酪酸エチルエステルを使用し
て、実施例８７及び実施例８８の記載と同様の方法によ
り標記化合物（３．４mg）を調製した。白色の固形物。
【０４９６】
【表１１６】
【０４９７】実施例９０ ５−シクロヘキシルメチル−２−（３−メチル−４−
｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プ
ロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）−オキサゾール
−４−カルボン酸エチルエステルの調製： トルエン（２ml）中の５−シクロヘキシルメチル−２−
（３−メチル−４−｛３−〔tert−ブトキシカルボニル
−（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキ
シ｝−ベンゾフラン−２−イル）−trans−４，５−ジ
ヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
（１０．０mg）及び過酸化ニッケル水和物（２２mg）
を、アルゴン雰囲気下に８０℃で２３時間加熱した。反
応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに直
接注ぎ、ｎ−へキサン及び酢酸エチルの２：３混合物で
溶離して、５−シクロヘキシルメチル−２−（３−メチ
ル−４−｛３−〔tert−ブトキシカルボニル−（ピリジ
ン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベン
ゾフラン−２−イル）−オキサゾール−４−カルボン酸
エチルエステル（２．２mg）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：
ｍ／ｚ ６３２ （ＭＨ+）
【０４９８】次にその化合物（２．２mg）を、トリフル
オロ酢酸及びジクロロメタンの１：１混合物に溶解し、
室温で１時間放置した。得られた溶液を飽和水性重炭酸
ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。ジ
クロロメタン抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過した。溶媒を蒸発させて、標記化合物（１．８mg）
を、無色のガラス状の塊として得た。
【０４９９】
【表１１７】
【０５００】実施例９１ ４−〔２−ヒドロキシ−３−〔（ピリジン−３−イルメ
チル）−アミノ〕−プロポキシ〕−３−メチル−ベンゾ
フラン−２−カルボン酸エチルエステルの調製： ３−メチル−４−オキシラニルメトキシ−ベンゾフラン
−２−カルボン酸エチルエステル（５００mg）（Naresh
K. Sangwan et al, Eur. J. Med. Chem. (1987), 22
(2), 153-6)及び３−ピコリルアミン（１ml）をエタノ
ール（５ml）に溶解し、７０℃で２時間撹拌した。反応
混合物を酢酸エチルに溶解し、飽和塩化アンモニウム溶
液及び水で洗浄した。有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン−ＭｅＯＨ）で精製
し、４−〔２−ヒドロキシ−３−〔（ピリジン−３−イ
ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ〕−３−メチル−ベ
ンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（３３０m
g）を、白色の粉末として得た。
【０５０１】
【表１１８】
【０５０２】実施例９２ ４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロ
ポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
シクロヘキシルアミドの調製： ４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロ
ポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
エチルエステル（A. N. Grinev et al., Otkrytiya, Iz
obret. 1986, (43), 275)（１０mg）及びシクロヘキシ
ルアミン（５０μl）の混合物を、１７５℃で１１時間
加熱した。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、０．１N
ＨＣｌ溶液及び水で洗浄した。有機溶媒を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を、分取薄層ク
ロマトグラフィー（展開溶媒としてジクロロメタン：Ｍ
ｅＯＨ：アンモニア溶液（２５〜２８％）＝１０：１：
０．２を使用する）で精製し、４−（２−ヒドロキシ−
３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−３−メチル−
ベンゾフラン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド
（７mg）を、白色の粉末として得た。
【０５０３】
【表１１９】
【０５０４】実施例９３ 〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プ
ロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル〕−
ピペリジン−１−イル−メタノン： この化合物は、実施例９２と同様の方法により調製し
た。無色の油状物。
【０５０５】
【表１２０】
【０５０６】実施例９４ ４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロ
ポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
エチルアミドの調製： ａ）４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−
プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボ
ン酸の調製： メタノール（５ml）中の４−（２−ヒドロキシ−３−イ
ソプロピルアミノ−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾ
フラン−２−カルボン酸エチルエステル（１００mg）の
溶液を、５N ＮａＯＨ溶液（１ml）により室温で処理
し、得られた混合物を同じ温度で一晩撹拌した。溶液を
１N ＨＣｌ溶液（６ml）で酸性化し、真空下で濃縮し
た。残渣をＨ2Ｏに溶解し、Ｈ2Ｏ−ＭｅＯＨにより展開
するSep-Pak Cartridge (C18)の中を通した。標記化合
物を含有する画分を収集し、真空下で濃縮し、４−（２
−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）
−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（７９m
g）を、白色の粉末として得た。
【０５０７】
【表１２１】
【０５０８】ｂ）４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロ
ピルアミノ−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン
−２−カルボン酸エチルアミドの調製： ＤＭＦ（１ml）中の４−（２−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピルアミノ−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラ
ン−２−カルボン酸（５mg）、エチルアミン塩酸塩（４
２mg）、水可溶性カルボジイミド塩酸塩（１０mg）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８mg）及びトリエチ
ルアミン（１００μl）の溶液を、室温で５時間撹拌し
た。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルで稀釈
し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させた。残渣を、分取薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒としてジクロロメタン：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝
６５：３０：５を使用する）で精製し、４−（２−ヒド
ロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−３−
メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルアミド
（２mg）を、白色の粉末として得た。
【０５０９】
【表１２２】
【０５１０】実施例９５ ４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロ
ポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
２−シクロヘキシル−エチルエステル： この化合物は、実施例９４と同様の方法により調製し
た。無色の油状物。
【０５１１】
【表１２３】
【０５１２】実施例９６ ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−カ
ルボン酸エチルエステルの調製： ４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾ
フラン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例５−
ａ：１８０mg）及び３−ピコリルアミン（５００μl）
を、エタノール（２ml）に溶解し、５０℃で１６時間加
熱した。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、飽和塩化ア
ンモニウム溶液及び水で洗浄した。有機溶媒を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−Ｍｅ
ＯＨ）で精製し、３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン
−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾ
フラン−２−カルボン酸エチルエステル（１５０mg）
を、無色の油状物として得た。
【０５１３】
【表１２４】
【０５１４】下記の実施例９７〜１０１の化合物は、実
施例９６と同様の方法に従って、４−（３−ブロモ−プ
ロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン
酸エチルエステル（実施例５−ａ）から得た。
【０５１５】実施例９７ ３−メチル−４−（３−（２−ピリジン−３−イル−エ
チルアミノ）−プロポキシ）−ベンゾフラン−２−カル
ボン酸エチルエステルの調製： 無色の油状物。
【０５１６】
【表１２５】
【０５１７】実施例９８ ４−（３−ベンジルアミノ−プロポキシ）−３−メチル
−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの調
製： 無色の油状物。
【０５１８】
【表１２６】
【０５１９】実施例９９ ４−（３−（４−ジメチルアミノ−ベンジルアミノ）−
プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボ
ン酸エチルエステルの調製： 薄い茶色の油状物。
【０５２０】
【表１２７】
【０５２１】実施例１００ ４−（３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミ
ノ）−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−
カルボン酸エチルエステルの調製： 無色の油状物。
【表１２８】
【０５２２】実施例１０１ ４−（３−（インダン−１−イルアミノ）−プロポキ
シ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチ
ルエステルの調製： 薄い茶色の粉末。
【０５２３】
【表１２９】
【０５２４】実施例１０２ ４−〔３−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミ
ノ）−プロポキシ〕−３−メチル−ベンゾフラン−２−
カルボン酸エチルエステルの調製： エタノール（３ml）中の４−（３−（１−ベンジル−ピ
ペリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ）−３−メチ
ル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（実
施例１００の化合物、１４mg）の溶液に、Ｎ2下で５％
Ｐｄ担持炭触媒（１０mg）を加えた。窒素雰囲気を水素
（１atm）に代えて、得られた混合物を室温で一晩撹拌
した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、
セライトパッドをメタノール及びジクロロメタンですす
ぎ洗いをした。合わせた濾液を真空下で濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン−ＭｅＯＨ）で精製し、４−〔３−（１−エチル−ピ
ペリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ〕−３−メチ
ル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（５
mg）を、無色の油状物として得た。
【０５２５】
【表１３０】
【０５２６】実施例１０３ ３−メチル−４−〔３−（１−ピリジン−３−イルメチ
ル−ピペリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ〕−ベ
ンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの調製： ａ）３−メチル−４−〔３−（ピペリジン−４−イルア
ミノ）−プロポキシ〕−ベンゾフラン−２−カルボン酸
エチルエステルの調製： 酢酸エチル（６ml）中の４−（３−（１−ベンジル−ピ
ペリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ）−３−メチ
ル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（実
施例１００の化合物、１００mg）及び酢酸（２ml）の溶
液に、Ｎ2雰囲気下で１０％Ｐｄ担持炭を加えた。窒素
雰囲気を水素（１atm）に代えて、得られた混合物を室
温で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通
して濾過し、セライトパッドをメタノール及びジクロロ
メタンですすぎ洗いをした。合わせた濾液を真空下で濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン−ＭｅＯＨ）で精製し、３−メチル−
４−〔３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−プロポキ
シ〕−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
（４８mg）を、無色の油状物として得た。
【０５２７】
【表１３１】
【０５２８】ｂ）３−メチル−４−〔３−（１−ピリジ
ン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−
プロポキシ〕−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエ
ステルの調製： エタノール（１．５ml）中の３−メチル−４−〔３−
（ピペリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ〕−ベン
ゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（１５mg）、
３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（８mg）及びＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μl）の混合物
を、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに
溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液及び水で洗浄した。
有機溶媒を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固さ
せた。残渣ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン−ＭｅＯＨ）で精製し、３−メチル−
４−〔３−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジ
ン−４−イルアミノ）−プロポキシ〕−ベンゾフラン−
２−カルボン酸エチルエステル（８mg）を、無色の油状
物として得た。
【０５２９】
【表１３２】
【０５３０】下記の実施例１０４〜１０６の化合物は、
実施例５−ｅ及び実施例９６と同様の方法により調製し
た。
【０５３１】実施例１０４ ４−（４−tert−ブチルアミノ−ブトキシ）−３−メチ
ル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの調
製： 無色の結晶。
【０５３２】
【表１３３】
【０５３３】実施例１０５ ４−（５−tert−ブチルアミノ−ペンチルオキシ）−３
−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステ
ルの調製： 白色の粉末。
【０５３４】
【表１３４】
【０５３５】実施例１０６ ３−メチル−４−〔１−メチル−３−〔（ピリジン−３
−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ〕−ベンゾフラ
ン−２−カルボン酸エチルエステル及び３−メチル−４
−〔３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−
ブトキシ〕−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエス
テルの調製： １，３−ジブロモブタンを、１，３−ジブロモプロパン
の代わりに使用した。
【０５３６】実施例１０６−１ ３−メチル−４−〔１−メチル−３−〔（ピリジン−３
−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ〕−ベンゾフラ
ン−２−カルボン酸エチルエステル： 無色の油状物。
【０５３７】
【表１３５】
【０５３８】実施例１０６−２ ３−メチル−４−〔３−〔（ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ〕−ブトキシ〕−ベンゾフラン−２−カル
ボン酸エチルエステル： 無色の油状物。
【０５３９】
【表１３６】
【０５４０】実施例１０７ ４−（２−tert−ブチルアミノ−エトキシ）−３−メチ
ル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの調
製： ａ）４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メチル−
ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの調製： ４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カル
ボン酸エチルエステル（１００mg）、炭酸カリウム（５
００mg）及び２−ヨードエタノール（１９５μl）を、
アセトニトリル（１０ml）に懸濁した。混合物を一晩還
流した。無機塩を濾取し、母液を蒸発乾固させた。残渣
を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチル−ヘ
キサンにより展開するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３
−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステ
ル（７７mg）を、白色の粉末として得た。ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ： ｍ／ｚ ２６５ （ＭＨ+）
【０５４１】ｂ）４−（２−メタンスルホニルオキシ−
エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン
酸エチルエステルの調製： ジクロロメタン（５ml）中の４−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
エチルエステル（５０mg）及びトリエチルアミン（４０
μl）の冷却した（０℃）溶液に、ジクロロメタン（１m
l）中の塩化メタンスルホニル（１８μl）の溶液を滴下
して加え、得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。溶液
をジクロロメタンで稀釈し、水及びブラインで洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、４−（２
−メタンスルホニルオキシ−エトキシ）−３−メチル−
ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（５５m
g）を、無色の結晶として得た。ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／
ｚ ３４３（ＭＨ+）
【０５４２】ｃ）４−（２−tert−ブチルアミノ−エト
キシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エ
チルエステルの調製： ４−（２−メタンスルホニルオキシ−エトキシ）−３−
メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
（２０mg）及びtert−ブチルアミン（０．３ml）を、Ｔ
ＨＦ（２ml）に溶解し、６０℃で一晩撹拌した。反応混
合物を酢酸エチルに溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液
を液及び水で洗浄した。有機溶媒を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を、分取薄層クロマト
グラフィー（展開溶媒としてジクロロメタン：ＭｅＯＨ
＝１０：１を使用する）で精製し、４−（２−tert−ブ
チルアミノ−エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−
２−カルボン酸エチルエステル（１１mg）を、無色の油
状物として得た。
【０５４３】
【表１３７】
【０５４４】実施例１０８ ３−メチル−４−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピ
ペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カル
ボン酸エチルエステルの調製： ａ）３−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）
−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの調
製： ベンゼン（２ml）中の４−ヒドロキシ−３−メチル−ベ
ンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（１００m
g）、４−ヒドロキシピペリジン（４６mg）、トリブチ
ルホスフィン（１７０μl）及び１，１−アゾビス
（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１２０mg）の混合
物を、６０℃で１時間加熱した。懸濁液を酢酸エチルで
稀釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を、ジクロロメタン−
メタノールの展開によるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、３−メチル−４−（ピペリジン−４−
イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエ
ステル（２４mg）を、無色の油状物として得た。
【０５４５】
【表１３８】
【０５４６】ｂ）３−メチル−４−（１−ピリジン−３
−イルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ
フラン−２−カルボン酸エチルエステルの調製： ３−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベ
ンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（４４m
g）、ピリジン−３−アルデヒド（４１μl）及び酢酸
（５０μl）を、ＴＨＦ（２ml）に溶解した。溶液を室
温で１時間撹拌した。溶液に、ＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ
（１６０mg）を加え、得られた懸濁液を室温で２時間撹
拌した。反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液及び水で洗浄した。有機溶媒を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を分取薄
層クロマトグラフィー（展開溶媒としてジクロロメタ
ン：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液（２５〜２８％）＝１
０：１：０．２を使用する）で精製し、３−メチル−４
−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−
イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエ
ステル（４４mg）を、無色の油状物として得た。
【０５４７】
【表１３９】
【０５４８】実施例１０９ ３−メチル−４−〔３−（１−ピリジン−３−イル−エ
チルアミノ）−プロポキシ〕−ベンゾフラン−２−カル
ボン酸エチルエステルの調製： ａ）４−（３−アミノ−プロポキシ）−３−メチル−ベ
ンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの調製： ＴＨＦ（１０ml）中の４−（３−ベンジルアミノ−プロ
ポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
エチルエステル（実施例９８の化合物：１８０mg）の溶
液に、Ｎ2雰囲気下で２０％Ｐｄ（ＯＨ）2担持炭触媒
（４０mg）を加えた。窒素雰囲気を水素（１atm）に代
えて、得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混
合物を、セライトパッドを通して濾過し、セライトパッ
ドを、メタノール及びジクロロメタンですすぎ洗いをし
た。合わせた濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−ＭｅＯ
Ｈ）で精製し、４−（３−アミノ−プロポキシ）−３−
メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
（１２５mg）を、無色の油状物として得た。ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ： ｍ／ｚ ２７８ （ＭＨ+）
【０５４９】ｂ）３−メチル−４−〔３−（１−ピリジ
ン−３−イル−エチルアミノ）−プロポキシ〕−ベンゾ
フラン−２−カルボン酸エチルエステルの調製： ４−（３−アミノ−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾ
フラン−２−カルボン酸エチルエステル（４０mg）、３
−アセチルピリジン（１９mg）及び酢酸（１００μl）
を、ＴＨＦ（５ml）に溶解した。溶液を室温で1時間撹
拌した。溶液に、ＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ（１００mg）を
加え、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合
物を酢酸エチルで稀釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
及び水で洗浄した。有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発乾固させた。残渣を分取薄層クロマトグラフ
ィー（展開溶媒としてジクロロメタン：ＭｅＯＨ：アン
モニア溶液（２５〜２８％）＝１０：１：０．２を使用
する）で精製し、３−メチル−４−〔３−（１−ピリジ
ン−３−イル−エチルアミノ）−プロポキシ〕−ベンゾ
フラン−２−カルボン酸エチルエステル（９mg）を、無
色の油状物として得た。
【０５５０】
【表１４０】
【０５５１】実施例１１０ ４−（３−グアニジノ−プロポキシ）−３−メチル−ベ
ンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調
製： ＤＭＦ（１ml）中の４−（３−アミノ−プロポキシ）−
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエス
テル（実施例１０９−ａの化合物：１０mg）、３，５−
ジメチル−１−グアニルピラゾールニトラート（１４m
g）及びトリエチルアミン（１００μl）の混合物を、４
０℃で２日間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣
を、Sep-Pak Cartridge C18 (Waters）（Ｈ2Ｏ−ＭｅＯ
Ｈ）を使用して、逆相カラムクロマトグラフィーで精製
し、白色の粉末を得た。この粉末を１N ＨＣｌ（０．
３ml）及びエタノール（５ml）に溶解し、溶液を真空下
で濃縮し、４−（３−グアニジノ−プロポキシ）−３−
メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
塩酸塩（９mg）を、白色の粉末として得た。
【０５５２】
【表１４１】
【０５５３】実施例１１１ ３−メチル−４−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピ
ペリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カ
ルボン酸エチルエステルの調製： ａ）３−メチル−４−（ピペリジン−３−イルメトキ
シ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの
調製： ＴＨＦ（２０ml）中の４−ヒドロキシ−３−メチル−ベ
ンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（１ｇ）、
３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（６６１μl）ト
リフェニルホスフィン（１．５５ｇ）及びアゾジカルボ
ン酸ジエチルエステル（９３０μl）の溶液を、室温で
一晩撹拌した。白色の沈殿物を分離した。沈殿物を濾取
し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を、ジクロロメタン−
メタノールの展開によるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで分離し、３−メチル−４−（ピペリジン−３−
イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル
エステル（１．１ｇ）を、無色の油状物として得た。
【０５５４】
【表１４２】
【０５５５】ｂ）３−メチル−４−（１−ピリジン−３
−イルメチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベン
ゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの調製： ３−メチル−４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−
ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（７００
mg）、ピリジン−３−アルデヒド（７００μl）及び酢
酸（１ml）を、ＴＨＦ（２０ml）に溶解した。溶液を室
温で４時間撹拌した。この溶液に、ＮａＢ（ＯＡｃ）3
Ｈ（１．４ｇ）を加え、得られた懸濁液を室温で一晩撹
拌した。反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機溶媒を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。残渣
を、ジクロロメタン−メタノールの展開によるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−メチル−４
−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−３−
イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル
エステル（７７７mg）を無色の油状物として得た。
【０５５６】
【表１４３】
【０５５７】実施例１１２ ４−〔３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミ
ノ）−プロポキシ〕−３−メチル−ベンゾフラン−２−
カルボン酸フェネチル−アミドの調製： ４−（３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミ
ノ）−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−
カルボン酸エチルエステル（実施例１００の化合物、１
５mg）及びフェネチルアミン（５０μl）の混合物を、
１７０℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルに
溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液及び水で洗浄した。
有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させ
た。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒とし
てジクロロメタン：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液（２５〜
２８％）＝１０：１：０．２を使用する）で精製し、４
−〔３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミ
ノ）−プロポキシ〕−３−メチル−ベンゾフラン−２−
カルボン酸フェネチル−アミド（９mg）を、無色の油状
物として得た。
【０５５８】
【表１４４】
【０５５９】実施例１１３ ５−ブロモ−４−（３−tert−ブチルアミノ−プロポキ
シ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチ
ルエステルの調製： ５−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラ
ン−２−カルボン酸エチルエステル（Joseph G. Atkins
on et al., European patent application 0146243 (19
85)）から出発して、実施例５−ａ及び５−ｂと同様の
方法により、標記化合物を得た。
【０５６０】
【表１４５】
【０５６１】実施例１１４ ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ〕−プロポキシ−ベンゾフラン−２−カル
ボチオ酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミドの
調製： ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ〕−プロポキシ−ベンゾフラン−２−カル
ボン酸（２，４−ジフルオロフェニル）−アミド（実施
例６６の化合物：４２mg）及びLawessonis試薬（８８m
g）を、トルエン中に１００℃で２４時間加熱した。反
応混合物を、ジクロロメタン−ＭｅＯＨ−２８％アンモ
ニア水＝２００：１０：１の展開によるシリカゲルＴＬ
Ｃで精製した。標記化合物を黄色の固形物（１０mg）と
して得た。
【０５６２】
【表１４６】
【０５６３】実施例１１５ （５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−｛３−メ
チル−４−〔３−（メチル−ピリジン−３−イルメチル
−アミノ）−プロポキシ〕−ベンゾフラン−２−イルメ
チル｝−アミンの調製： ａ）｛３−メチル−４−〔３−（メチル−ピリジン−３
−イルメチル−アミノ）−プロポキシ〕−ベンゾフラン
−２−イル｝−メタノールの調製： メタノール（４０ml）及び酢酸（０．６５ml）中の（３
−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）
−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）
−メタノール（実施例１１の化合物）（９００mg）及び
ホルマリン（０．３９ml）の溶液に、トリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム（１．１６ｇ）を室温で加えた。
２時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル
（１００ml）で稀釈した。混合物を炭酸水素ナトリウム
溶液（５０ml）及びブライン（１００ml）で洗浄し、次
に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を真空下で濃縮
し、ジクロロメタン−メタノールの展開によるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物を
白色の固形物（８９０mg）として得た。
【０５６４】
【表１４７】
【０５６５】ｂ）３−メチル−４−〔３−（メチル−ピ
リジン−３−イルメチル−アミノ）−プロポキシ〕−ベ
ンゾフラン−２−カルボアルデヒドの調製： クロロホルム（５０ml）中の｛３−メチル−４−〔３−
（メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−プロ
ポキシ〕−ベンゾフラン−２−イル｝−メタノール（８
９０mg）の溶液に、酸化マンガン（IV）（２．４ｇ）を
室温で加えた。一晩撹拌した後、混合物を、セライトパ
ッドを通して、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタ
ン−メタノールの混合物の展開によるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、標記化合物を淡い黄色の
油状物（８５０mg）として得た。
【０５６６】
【表１４８】
【０５６７】ｃ）（５−メチル−イソキサゾール−３−
イル）−｛３−メチル−４−〔３−（メチル−ピリジン
−３−イルメチル−アミノ）−プロポキシ〕−ベンゾフ
ラン−２−イルメチレン｝−アミンの調製： トルエン（４ml）中の３−メチル−４−〔３−（メチル
−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−プロポキシ〕
−ベンゾフラン−２−カルボアルデヒド（５５mg）及び
３−アミノ−３−メチルイソオキサゾール（１６０mg）
の溶液を、一晩還流した。混合物を真空下で濃縮し、残
渣を、酢酸エチル−メタノールにより展開するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を淡
い黄色の油状物（４６mg）として得た。
【０５６８】
【表１４９】
【０５６９】ｄ）（５−メチル−イソキサゾール−３−
イル）−｛３−メチル−４−〔３−（メチル−ピリジン
−３−イルメチル−アミノ）−プロポキシ〕−ベンゾフ
ラン−２−イルメチル｝−アミンの調製： メタノール（２ml）中の（５−メチル−イソキサゾール
−３−イル）−｛３−メチル−４−〔３−（メチル−ピ
リジン−３−イルメチル−アミノ）−プロポキシ〕−ベ
ンゾフラン−２−イルメチレン｝−アミン（４６mg）の
溶液に、ホウ水素化ナトリウム（２０mg）を室温で加え
た。１時間後、混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタ
ン−メタノールの展開によるシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、標記化合物を白色の固形物（２８
mg）として得た。
【０５７０】
【表１５０】
【０５７１】実施例１１６ （Ｅ）−〔３−（３−メチル−２−スチリル−ベンゾフ
ラン−４−イルオキシ）−プロピル〕−ピリジン−３−
イルメチル−アミンの調製： ａ）〔３−（２−ヒドロキシメチル−３−メチル−ベン
ゾフラン−４−イルオキシ）−プロピル〕−ピリジン−
３−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの
調製： ジクロロメタン（１０ml）中の（３−メチル−４−｛３
−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポ
キシ｝−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール（実施
例１１の化合物）（１．３ｇ）の氷冷溶液に、ジクロロ
メタン（１０ml）中のジ−tert−ブチルジカルボナート
（９５９mg）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌し
た。水溶液でクエンチした後、混合物を酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶液を減圧下
に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン−ＭｅＯＨ）で精製し、黄色の固形物
（１．４４ｇ、８４％）を得た。
【０５７２】
【表１５１】
【０５７３】ｂ）〔３−（２−ホルミル−３−メチル−
ベンゾフラン−４−イルオキシ）−プロピル〕−ピリジ
ン−３−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステ
ルの調製： 四塩化炭素（１０ml）中の〔３−（２−ヒドロキシメチ
ル−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−プ
ロピル〕−ピリジン−３−イルメチル−カルバミン酸te
rt−ブチルエステル（４２１mg）及び活性ＭｎＯ2（Acr
os、４ｇ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。濾過
した後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ジクロロメタン−ＭｅＯＨ）で精製し、
黄色の油状物（３５０mg、８２％）を得た。
【０５７４】
【表１５２】
【０５７５】ｃ）〔３−（３−メチル−２−スチリル−
ベンゾフラン−４−イルオキシ）−プロピル〕−ピリジ
ン−３−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステ
ルの調製： ＴＨＦ（０．５ml）中の臭化ベンジルトリフェニルホス
ホニウム（４８mg）の懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中１．５７M、６４μl）をＡｒ雰囲気下に−
２０℃で加えた。１０分後、テトラヒドロフラン（０．
５ml）中の〔３−（２−ホルミル−３−メチル−ベンゾ
フラン−４−イルオキシ）−プロピル〕−ピリジン−３
−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４
３mg）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応
混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル
で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧下に濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジク
ロロメタン−ＭｅＯＨ）で精製し、無色の油状物（４３
mg、８６％）を得た。生成物は、Ｅ及びＺ（ＬＣ及び1
Ｈ−ＮＭＲの分析によると比率は１：１であった）の混
合物であった。
【０５７６】
【表１５３】
【０５７７】ｄ）（Ｅ）−〔３−（３−メチル−２−ス
チリル−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−プロピル〕
−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調製： ジクロロメタン中の１０％トリフルオロ酢酸の溶液に、
ジクロロメタン（１ml）中の〔３−（３−メチル−２−
スチリル−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−プロピ
ル〕−ピリジン−３−イルメチル−カルバミン酸tert−
ブチルエステル（１５mg）を、氷冷しながら加えた。３
時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエン
チし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液
を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン−ＭｅＯＨ）で精製し、無色
の固形物（７mg、５８％）を得た。
【０５７８】
【表１５４】
【０５７９】実施例１１７ 〔３−（３−メチル−２−フェネチル−ベンゾフラン−
４−イルオキシ）−プロピル〕−ピリジン−３−イルメ
チル−アミンの調製： ａ）〔３−（３−メチル−２−フェネチル−ベンゾフラ
ン−４−イルオキシ）−プロピル〕−ピリジン−３−イ
ルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製： 〔３−（３−メチル−２−スチリル−ベンゾフラン−４
−イルオキシ）−プロピル〕−ピリジン−３−イルメチ
ル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例１１６
−ｃ）（２１mg）のエタノール溶液（１ml）を、Ｈ2雰
囲気下でＰｄ−Ｃ（３mg）と共に撹拌した。触媒を濾過
により除去し、濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−ＭｅＯ
Ｈ）で精製し、無色の油状物（１４mg、６６％）を得
た。
【０５８０】
【表１５５】
【０５８１】ｂ）〔３−（３−メチル−２−フェネチル
−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−プロピル〕−ピリ
ジン−３−イルメチル−アミンの調製： 〔３−（３−メチル−２−フェネチル−ベンゾフラン−
４−イルオキシ）−プロピル〕−ピリジン−３−イルメ
チル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１４mg）
を、ＣＨ2Ｃｌ2（１ml）中のトリフルオロ酢酸の１０％
溶液により０℃で１８時間処理した。反応混合物を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、混合物を酢酸エ
チルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧下に濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン−ＭｅＯＨ）で精製し、無色の油状物（１
０mg、８９％）を得た。
【０５８２】
【表１５６】
【０５８３】実施例１１８ １−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イル
メチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２
−イル）−ブタン−１−オンの調製： ａ）４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−メチル−ベ
ンゾフラン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
の調製： ４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾ
フラン−２−カルボン酸（実施例６２−ａの化合物）
（９０mg）を、塩化チオニル（１ml）中で３時間還流し
た。塩化チオニルを蒸発乾固させ、残渣を無水ジクロロ
メタン（３ml）に溶解した。この溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメ
チルヒドロキシアミン塩酸塩（３２mg）及びトリエチル
アミン（０．１ml）を加えた。混合物を室温で４時間撹
拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン−ＭｅＯＨ）で精製した。標記化合物
を無色の固形物（９８mg）として得た。
【０５８４】
【表１５７】
【０５８５】ｂ）１−〔４−（３−ブロモ−プロポキ
シ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル〕−ブタン
−１−オンの調製： 無水テトラヒドロフラン中の上記で得られた化合物の溶
液に、テトラヒドロフラン中の臭化プロピルマグネシウ
ム（２ml/L溶液中０．１２ml）を０℃で加えた。混合物
を室温で４時間撹拌し、次に希塩酸で処理した。生成物
を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、ヘキサン−酢酸エチル＝１
０：１により展開するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製した。標記化合物を無色の固形物（１４mg）
として得た。
【０５８６】
【表１５８】
【０５８７】ｃ）１−（３−メチル−４−｛３−〔（ピ
リジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−
ベンゾフラン−２−イル）−ブタン−１−オンの調製： 上記で得られた１−〔４−（３−ブロモ−プロポキシ）
−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル〕−ブタン−１
−オン（１３mg）及び３−ピリジルメチルアミン（４２
mg）を、エタノール中７０℃で一晩加熱した。生成物を
酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ジクロロメ
タン−メタノール＝１０：１の展開によるシリカゲルＴ
ＬＣで精製した。標記化合物を無色の油状物として得
た。
【０５８８】
【表１５９】
【０５８９】実施例１１９ （３−｛２−〔３−（３−フルオロ−フェノキシ）−プ
ロピル〕−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキ
シ｝−プロピル）−ピリジン−３−イルメチル−アミン
の調製： ａ）３−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イ
ルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエス
テルの調製： 無水ジクロロメタン（５０ml）中の４−ヒドロキシ−３
−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエステル
（１ｇ）及び３，４−ジヒドロ２Ｈ−ピラン（１．１
ｇ）の溶液に、ピリジニウトルエンスルホナート（２０
０mg）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物
を水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、
標記化合物（１．２ｇ）を収率８７％で得た。
【０５９０】
【表１６０】
【０５９１】ｂ）３−〔３−メチル−４−（テトラヒド
ロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イ
ル〕−メタノールの調製： テトラヒドロフラン（２０ml）中の３−メチル−４−
（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンゾフ
ラン−２−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ）の溶
液に、ＬｉＡｌＨ4（１４９mg）を０℃で加えた。添加
した後、反応混合物を室温に温めた。水を反応混合物に
０℃で徐々に加えて、過剰ＬｉＡｌＨ4を水素化した。
次に、生成物を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、濃縮して、所望の化合物（１ｇ）を無色の油状物と
して収率９７％で得た。
【０５９２】
【表１６１】
【０５９３】ｃ）３−メチル−４−（テトラヒドロ−ピ
ラン−２−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボア
ルデヒドの調製： ＣＣｌ4 （５０ml）中の３−〔３−メチル−４−（テト
ラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンゾフラン−
２−イル〕−メタノール（１ｇ）の溶液に、酸化マンガ
ン（IV)（４ｇ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、セ
ライトを通して濾過し、濃縮して、所望のアルデヒド
（１ｇ）を薄い黄色の油状物として定量収率で得た。
【０５９４】
【表１６２】
【０５９５】ｄ）（Ｅ）−３−〔３−メチル−４−（テ
トラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンゾフラン
−２−イル〕−アクリル酸エチルエステルの調製： テトラヒドロフラン（２０ml）中の３−メチル−４−
（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンゾフ
ラン−２−カルボアルデヒド（１ｇ）及びジエチルホス
ホノ酢酸エチルエステル（１．７ｇ）の溶液に、ＬｉＯ
Ｈ一水和物（０．３ｇ）を加えた。混合物を一晩撹拌し
た。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（ヘキサン中酢酸
エチル３０％）で精製し、所望の化合物を油状物（１．
２ｇ）として９５％の収率で得た。
【０５９６】
【表１６３】
【０５９７】ｅ）３−〔３−メチル−４−（テトラヒド
ロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イ
ル〕−プロパン−１−オールの調製： メタノール（１５ml）中の（Ｅ）−３−〔３−メチル−
４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベン
ゾフラン−２−イル〕−アクリル酸エチルエステル
（１．２ｇ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１５mg）を加
えた。混合物を、水素ガス１atmの雰囲気下で、出発物
質が完全に消滅するまで撹拌した。混合物を、セライト
を通して濾過し、濃縮し、油状物残渣を得た。油状物残
渣をテトラヒドロフランに溶解し、ＬｉＡｌＨ4（１５
０mg）を０℃で溶液に加えた。添加した後、混合物を室
温に温め、室温で２時間撹拌した。水を反応混合物に０
℃で徐々に加えて、過剰ＬｉＡｌＨ4を水素化した。次
に生成物を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
濃縮し、所望の化合物（１ｇ）を無色の油状物として９
５％の収率で得た。
【０５９８】
【表１６４】
【０５９９】ｆ）（３−｛２−〔３−（３−フルオロ−
フェノキシ）−プロピル〕−３−メチル−ベンゾフラン
−４−イルオキシ｝−プロピル）−ピリジン−３−イル
メチル−アミンの調製： ジクロロメタン中の３−〔３−メチル−４−（テトラヒ
ドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−
イル〕−プロパン−１−オール（１６mg）の溶液に、ト
リエチルアミン（５０mg）及び塩化メタンスルホニル
（１０mg）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹
拌した。混合物を、シリカゲルベッドを通して濾過し、
濃縮し、薄い黄色の残渣（２２mg）を得た。
【０６００】黄色の残渣を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（０．５ml）に溶解し、３−フルオロフェノー
ル（２０mg）及び炭酸セシウム（１００mg）を溶液に加
えた。室温で４８時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル
で抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の油状物
残渣を得て、それを、更に精製をしないで次に反応に使
用した。
【０６０１】残渣をメタノール（１ml）に溶解し、ピリ
ジニウムトルエンスルホナート（５mg）を溶液に加え
た。出発物質が消滅した後、溶媒を除去し、残渣を真空
下で乾燥した。乾燥した残渣を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（０．５ml）に溶解した。溶液に、１，３−
ジブロモプロパン（１００mg）及び炭酸カリウム（１０
０mg）を加えた。３時間撹拌した後、混合物を酢酸エチ
ルで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の油状
物残渣を得て、それを、更に精製をしないで次に反応に
使用した。
【０６０２】残渣を無水エタノール（０．５ml）に溶解
し、３−アミノメチルピリジン（１００mg）を溶液に加
えた。溶液を８５℃で一晩加熱した。所望の化合物を、
分取ＴＬＣ（ジクロロメタン−メタノール＝１５：１）
で精製し、薄い黄色の油状物（１２mg）を５４％の全体
収率で得た。
【０６０３】
【表１６５】
【０６０４】実施例１２０ （３−｛２−〔３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）
−プロピル〕−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオ
キシ｝−プロピル）−ピリジン−３−イルメチル−アミ
ンの調製： 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ml）中の３
−〔３−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イ
ルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル〕−プロパン−１
−オール（１５mg）及び臭化３−フルオロベンジル（１
５mg）の溶液に、ＮａＨ（５mg）を加えた。室温で一晩
撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、水及びブラ
インで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、濃縮し、黄色の油状物残渣を得て、それ
を、更に精製をしないで次に反応に使用した。
【０６０５】残渣をメタノール（１ml）に溶解し、ピリ
ジニウムトルエンスルホナート（５mg）を溶液に加え
た。出発物質を消滅した後、溶媒を真空下で除去した。
残渣を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ml）
に溶解した。溶液に、１，３−ジブロモプロパン（１０
０mg）及び炭酸カリウム（１００mg）を加えた。３時間
撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、水及びブラ
インで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、濃縮し、黄色の油状物残渣を得て、それ
を、更に精製をしないで次に反応に使用した。
【０６０６】残渣を無水エタノール（０．５ml）に溶解
した。３−アミノメチルピリジン（１００mg）を溶液に
加え、溶液を８５℃で一晩加熱した。所望の化合物を、
分取ＴＬＣ（ジクロロメタン−メタノール＝１５：１）
で精製し、薄い黄色の油状物（７mg）を３２％の全体収
率で得た。
【０６０７】
【表１６６】
【０６０８】実施例１２１ ｛３−〔２−（４−フルオロ−フェニルスルファニルメ
チル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕
−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調
製： ４−フルオロチオフェノールをフェネチルメルカプタン
の代わりに使用して、実施例５５−ｃと同様の方法によ
り標記化合物を調製した。無色の油状物。
【０６０９】
【表１６７】
【０６１０】実施例１２２ ｛３−〔２−（４−フルオロ−ベンゼンスルフィニルメ
チル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕
−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミン（実
施例１２２−１）及び｛３−〔２−（４−フルオロ−ベ
ンゼンスルホニルメチル）−３−メチル−ベンゾフラン
−４−イルオキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イル
メチル−アミン（実施例１２２−２）の調製： ジクロロメタン（２ml）中の｛３−〔２−（４−フルオ
ロ−ファニルスルファニルメチル）−３−メチル−ベン
ゾフラン−４−イルオキシ〕−プロピル｝−ピリジン−
３−イルメチル−アミン（１６mg）及びビス（２，４−
ペンタンジオナート）−酸化バナジウム（９．８mg）の
溶液に、３０％水性過酸化水素溶液（２０μl）を室温
で加え、混合物を１時間撹拌した。アンモニア溶液（２
ml）を加えた後、混合物全体を、粘性の沈殿物が消滅す
るまで激しく撹拌し、次に酢酸エチルで抽出し、ブライ
ンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物
を、ジクロロメタン及びメタノールの展開によるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離した。｛３−〔２
−（４−フルオロ−ベンゼンスルフィニルメチル）−３
−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−プロピ
ル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミン（５mg）を、
白色の固形物として得た。
【０６１１】
【表１６８】
【０６１２】３−〔２−（４−フルオロ−ベンゼンスル
ホニルメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イル
オキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−ア
ミン（１１mg）を、無色の油状物として得た。
【０６１３】
【表１６９】
【０６１４】実施例１２３ ３−メチル−４−〔３−（メチル−ピリジン−３−イル
メチル−アミノ）−プロポキシ〕−ベンゾフラン−２−
カルボアルデヒドＯ−エチル−オキシムの調製：ピリジ
ン（５ml）中の３−メチル−４−〔３−（メチル−ピリ
ジン−３−イルメチル−アミノ）−プロポキシ〕−ベン
ゾフラン−２−カルボアルデヒド（実施例１１５−ｂの
化合物）（２９mg）の溶液に、Ｏ−エチルヒドロキシア
ミン塩酸塩（８４mg）を室温で加えた。７時間撹拌した
後、混合物を酢酸エチルとＮＨ4Ｃｌ溶液に分配した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発さ
せた。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールの展開に
よるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標
記化合物を無色の油状物（１９mg）として得た。
【０６１５】
【表１７０】
【０６１６】実施例１２４ ｛３−メチル−４−〔３−（メチル−ピリジン−３−イ
ルメチル−アミノ）−プロポキシ〕−ベンゾフラン−２
−イルメチレン｝−モルホリン−４−イル−アミンの調
製： ジクロロメタン（５０ml）中の３−メチル−４−〔３−
（メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−プロ
ポキシ〕−ベンゾフラン−２−カルボアルデヒド（実施
例１１５−ｂの化合物）（４２０mg）の溶液に、４−ア
ミノモルホリン（３８０mg）を室温で加えた。一晩撹拌
した後、混合物を水（２０ml）、ＮＨ4Ｃｌ溶液（２０m
l）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物
を、ジクロロメタン及びメタノールの展開によるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を
無色の油状物（３４０mg）として得た。
【０６１７】
【表１７１】
【０６１８】実施例１２５ ｛３−メチル−４−〔３−（メチル−ピリジン−３−イ
ルメチル−アミノ）−プロポキシ〕−ベンゾフラン−２
−イルメチレン｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）−アミンの調製： １−アミノ−４−メチルピペラジンジ塩酸塩を４−アミ
ノモルホリンの代わりに使用して、実施例１２４と同様
の方法により標記化合物を調製した。
【０６１９】
【表１７２】
【０６２０】実施例１２６ ５−フルオロ−３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−
３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフ
ラン−２−カルボン酸エチルエステルの調製： ａ）５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベン
ゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例１２
６−ａ−１）及び７−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−
メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
（実施例１２６−ａ−２）： ジクロロメタン（２０ml）中の４−ヒドロキシ−３−メ
チル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
（Joseph G. Atkinson et al., European patentapplic
ation 0146243 (1985)）（７００mg）の溶液に、１−フ
ルオロ−２，６−ジクロロピリジニウムテトラフルオロ
ボラート（８０７mg）を室温で加え、混合物を一晩撹拌
した。反応を水（１０ml）を加えてクエンチし、酢酸エ
チル（２０ml）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。混合物を、ジクロロメタン及
びメタノールの展開によるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離した。５−フルオロ−４−ヒドロキシ−
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエス
テル（２１０mg）を白色の固形物として得た。
【０６２１】
【表１７３】
【０６２２】及び７−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−
メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
を無色の油状物として得た。
【０６２３】
【表１７４】
【０６２４】ｂ）５−フルオロ−３−メチル−４−｛３
−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポ
キシ｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
の調製： 実施例１−ｆ及び実施例１−ｇと同様の方法により、５
−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラ
ン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例１２６−ａ
−１）から標記化合物を調製した。無色の油状物。
【０６２５】
【表１７５】
【０６２６】実施例１２７ ７−フルオロ−３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−
３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフ
ラン−２−カルボン酸エチルエステルの調製： 実施例１−ｆ及び実施例１−ｇと同様の方法により、７
−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラ
ン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例１２６−ａ
−２）から標記化合物を調製した。白色の固形物。
【０６２７】
【表１７６】
【０６２８】実施例１２８ （３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イ
ル）−ピリジン−２−イル−メタノンの調製： ａ）〔４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−メチル−
ベンゾフラン−２−イル〕−メタノールの調製： ジクロロメタン（５０ml）中の４−（３−ブロモ−プロ
ポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
エチルエステル（実施例５−ａ）（５．５ｇ）の溶液
に、水素化ジイソブチルアンモニウム（ＤＩＢＡＬ−
Ｈ）（ヘキサン中１M、３４ml）を０℃で加えた。１時
間後、反応を、飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエ
ンチし、エーテル（５０ml）で稀釈し、混合物全体を一
晩撹拌した。無水硫酸マグネシウムを加えた後、混合物
を、セライトパッドを通して濾過し、真空下で濃縮し
た。ヘキサン及び酢酸エチルの混合物により展開するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、標記
化合物（４．４ｇ）を白色の固形物として得た。
【０６２９】
【表１７７】
【０６３０】ｂ）４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３
−メチル−ベンゾフラン−２−カルボアルデヒドの調
製： クロロホルム（１０ml）中の〔４−（３−ブロモ−プロ
ポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル〕−メ
タノール（６９０mg）の溶液に、酸化マンガン（IV)
（１．２ｇ）を室温で加え、混合物を一晩激しく撹拌し
た。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、真空下
で濃縮した。ヘキサン及び酢酸エチルの混合物により展
開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した
後、標記化合物（５００mg）を、白色の固形物として得
た。
【０６３１】
【表１７８】
【０６３２】ｃ）〔４−（３−ブロモ−プロポキシ）−
３−メチル−ベンゾフラン−２−イル〕−ピリジン−２
−イル−メタノールの調製： 無水ＴＨＦ（１．５ml）中の２−ブロモピリジン（２０
μl）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．
６M、１２５μl）を−７８℃で加えた。３０分後、ＴＨ
Ｆ（２ml）中の４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−
メチル−ベンゾフラン−２−カルボアルデヒド（５０m
g）の溶液を、同じ温度で滴下して加えた。反応を、飽
和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチし、酢酸エチ
ルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に真空下
で濃縮した。混合物を、ジクロロメタン及びメタノール
の混合物の展開によるシリカゲルＴＬＣで精製し、標記
化合物（３１mg）を無色の油状物として得た。
【０６３３】
【表１７９】
【０６３４】ｄ）（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジ
ン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベン
ゾフラン−２−イル）−ピリジン−２−イル−メタノー
ルの調製： 実施例１−ｇと同様の方法により、〔４−（３−ブロモ
−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−イ
ル〕−ピリジン−２−イル−メタノール（上記で得られ
た化合物）から標記化合物を淡い黄色の油状物として得
た。
【０６３５】
【表１８０】
【０６３６】ｅ）｛３−〔２−（ヒドロキシ−ピリジン
−２−イル−メチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４
−イルオキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチ
ル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製： 実施例１１６−ａと同様の方法により、（３−メチル−
４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕
−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）−ピリジン
−２−イル−メタノール（上記で得られた化合物）から
標記化合物を淡い黄色の油状物として得た。
【０６３７】
【表１８１】
【０６３８】ｆ）｛３−〔３−メチル−２−（ピリジン
−２−カルボニル）−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕
−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−カルバミン
酸tert−ブチルエステルの調製： クロロホルム（２ml）中の｛３−〔２−（ヒドロキシ−
ピリジン−２−イル−メチル）−３−メチル−ベンゾフ
ラン−４−イルオキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−
イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３０
mg）の溶液に、酸化マンガン（IV)（４５mg）を室温で
加え、混合物を一晩激しく撹拌した。混合物を、セライ
トパッドを通して濾過し、真空下で濃縮した。ジクロロ
メタン及びメタノールの混合物の展開によるシリカゲル
ＴＬＣで精製した後、標記化合物（２４mg）を、淡い黄
色の油状物として得た。
【０６３９】
【表１８２】
【０６４０】ｇ）（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジ
ン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベン
ゾフラン−２−イル）−ピリジン−２−イル−メタノン
の調製： 実施例１１６−ｄと同様の方法により、｛３−〔３−メ
チル−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラ
ン−４−イルオキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イ
ルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（上記で
得られた化合物）から標記化合物を淡い黄色の油状物と
して得た。
【０６４１】
【表１８３】
【０６４２】実施例１２９ （５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−２−イル）−（３−メチル−４−｛３−
〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキ
シ｝−ベンゾフラン−２−イル）−メタノンの調製： ａ）（４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェニル）−
メチル−アミンの調製：ＤＭＦ（５ml）中の４，５−ジ
フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミン（４０７mg）の
溶液に、ＮａＨ（６０％、９５mg）を室温で加えた。混
合物を１０分間撹拌し、次にヨウ化メチル（０．１５m
l）を混合物に加えた。混合物を、室温で３時間更に撹
拌し、酢酸エチルで稀釈した。この溶液を、水及びブラ
インで３回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。硫酸ナトリウムを濾過により除去し、濾液を蒸発乾
固させた。残渣を、ヘキサン−酢酸エチルにより展開す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記
化合物を黄色の固形物（１２０mg）として得た。
【０６４３】
【表１８４】
【０６４４】ｂ）５，６−ジフルオロ−１−メチル−１
Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製： エタノール（５ml）中の（４，５−ジフルオロ−２−ニ
トロ−フェニル）−メチルアミン（１２０mg）の溶液
に、１０％パラジウム担持炭（５０mg）を加え、混合物
を、水素雰囲気下に室温で一晩激しく撹拌した。セライ
トで濾過した後、濾液を蒸発乾固させた。残渣をトリメ
チルオルトホルマート（５ml）に溶解し、溶液を一晩加
熱還流し、蒸発乾固させた。混合物を、酢酸エチルによ
り展開するシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製
し、標記化合物（８６mg）を、白色の固形物として得
た。
【０６４５】
【表１８５】
【０６４６】ｃ）〔４−（３−ブロモ−プロポキシ）−
３−メチル−ベンゾフラン−２−イル〕−モルホリン−
４−イル−メタノンの調製： ジクロロメタン（２５ml）中の４−（３−ブロモ−プロ
ポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
（実施例６２−ａの化合物）（１．８４ｇ）の溶液に、
塩化オキサリル（２．０ml）及びＤＭＦ（０．１ml）を
室温で加え、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒及び過剰
試薬を減圧下に除去した。残渣をジクロロメタン（５０
ml）に溶解した。モルホリン（１．３ml）を０℃で溶液
に加え、混合物を室温に温めた。１時間後、反応混合物
を水、ＮＨ4Ｃｌ水溶液及びブライン（１００ml）で洗
浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリ
ウムを濾過により除去した。濾液を蒸発乾固させ、残渣
を、ヘキサン−酢酸エチルにより展開するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を無色の
油状物（２．０２ｇ）を得た。
【０６４７】
【表１８６】
【０６４８】ｄ）（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジ
ン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベン
ゾフラン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノ
ンの調製： この化合物は、上記の化合物から出発して、実施例１−
ｇと同様の方法により調製した。淡い黄色の油状物とし
て得た。
【０６４９】
【表１８７】
【０６５０】ｅ）｛３−〔３−メチル−２−（モルホリ
ン−４−カルボニル）−ベンゾフラン−４−イルオキ
シ〕プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−カルバミ
ン酸tert−ブチルエステルの調製： この化合物は、上記の化合物から出発して、実施例５−
ｃと同様の方法により調製した。淡い白色の固形物とし
て得た。
【０６５１】
【表１８８】
【０６５２】ｆ）｛３−〔２−（５，６−ジフルオロ−
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニ
ル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−
プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−カルバミン酸
tert−ブチルエステルの調製： テトラヒドロフラン（１ml）中の５，６−ジフルオロ−
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１２９
−ｂの化合物）（２０mg）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テ
トラメチルエチレンジアミン（０．０１８ml）の混合物
に、ヘキサン（０．０７５ml）中の１．６Nｎ−ブチル
リチウムを−７８℃で加えた。３０分後、ＴＨＦ（１．
５ml）中の｛３−〔３−メチル−２−（モルホリン−４
−カルボニル）−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕プロ
ピル｝−ピリジン−３−イルメチル−カルバミン酸tert
−ブチルエステル（実施例１２９−ｅの化合物）（２０
mg）を滴下して加え、混合物全体を３０分間撹拌した。
反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過
により除去した。濾液を蒸発乾固させ、酢酸エチルによ
り展開するシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製
し、標記化合物を薄い黄色の固形物として得た。
【０６５３】
【表１８９】
【０６５４】ｇ）（５，６−ジフルオロ−１−メチル−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル
−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミ
ノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）−メタ
ノンの調製： ジクロロメタン（０．５ml）中の上記化合物（１９mg）
の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ml）を加え、混合
物を室温で３０分間撹拌した。溶液を酢酸エチルで稀釈
し、ＮａＨＣＯ3水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過により
除去した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、ジクロロメタ
ン−メタノールの展開によるシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィーで精製し、標記化合物を薄い黄色の油状物（１
５mg）として得た。
【０６５５】
【表１９０】
【０６５６】実施例１３０ （３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イ
ル）−〔１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル〕−メタノンの調
製： ａ）（２−モルホリン−４−イル−エチル）−（２−ニ
トロ−フェニル）−アミンの調製： エタノール（２ml）中の１−クロロ−２−ニトロ−ベン
ゼン（１．０ｇ）の溶液に、Ｎ−（２−アミノエチル）
モルホリン（２．０ml）を加えた。混合物を８０℃で４
日間加熱し、蒸発乾固させた。残渣を、ヘキサン−酢酸
エチルにより展開するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、標記化合物を橙色の油状物（１．３５
ｇ）として得た
【０６５７】
【表１９１】
【０６５８】ｂ）１−（２−モルホリン−４−イル−エ
チル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製： この化合物は、実施例１２９−ｂと同様の方法により、
上記の化合物から調製した。無色の針状物として得た。
【０６５９】
【表１９２】
【０６６０】ｃ）（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジ
ン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベン
ゾフラン−２−イル）−〔１−（２−モルホリン−４−
イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イ
ル〕−メタノンの調製： この化合物は、実施例１２９−ｆ及び１２９−ｇと同様
の方法により、上記の化合物から調製した。黄色の固形
物として得た。
【０６６１】
【表１９３】
【０６６２】実施例１３１ （３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イ
ル）−〔１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル〕−メタノンの調
製： ａ）１−メトキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの
調製： ＤＭＦ（１０ml）中の１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２．
５ｇ）をＮａＨ（６０％、８５０mg）と共に０℃で１０
分間撹拌した。溶液に、塩化メトキシメチル（１．６５
ml）を加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌し、
次に酢酸エチルで稀釈した。溶液を水で３回、そしてブ
ラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸
ナトリウムを濾過により除去した。濾液を、ジクロロメ
タン−メタノールの展開によるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、標記化合物を、淡い黄色の油状
物（２．６ｇ）として得た。
【０６６３】
【表１９４】
【０６６４】ｂ）｛３−〔２−（１−メトキシメチル−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−３−メ
チル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−プロピル｝−
ピリジン−３−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチル
エステルの調製： この化合物は、実施例１２９−ｆと同様の方法により、
上記の化合物から調製した。薄い黄色の油状物として得
た。
【０６６５】
【表１９５】
【０６６６】ｃ）（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イ
ル）−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
２−イル）−メタノンの調製： メタノール−ＴＨＦの混合物（１：１、１０ml）中の上
記化合物（３８０mg）の溶液に、濃ＨＣｌ（３ml）及び
水（３ml）を加えた。得られた溶液を７０℃で一晩加熱
した。混合物を酢酸エチルで稀釈し、ＮａＨＣＯ3水溶
液及びブラインで洗浄し、次にこれを無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過により除去した。
濾液を蒸発乾固させ、残渣を、メタノール−ジクロロメ
タンの展開によるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、標記化合物を黄色の固形物（２７１mg）とし
て得た。
【０６６７】
【表１９６】
【０６６８】ｄ）（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジ
ン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベン
ゾフラン−２−イル）−〔１−（２−ピリジン−２−イ
ル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル〕
−メタノンの調製： ＴＨＦ（１ml）中の上記の化合物（１０mg）、２−ピリ
ジン−２−イル−エタノール（０．００５ml）及び１，
１′−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１
２mg）の溶液に、トリｎ−ブチルホスフィン（０．０１
７ml）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合
物を蒸発乾固させ、メタノール−酢酸エチルの展開によ
るシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化
合物（１１mg）を、薄い黄色の油状物として得た。
【０６６９】
【表１９７】
【０６７０】実施例１３２ （４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−（３−
メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−
アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）−
メタノンの調製： ａ）｛３−〔２−（４，５−ジメチル−チアゾール−２
−カルボニル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イル
オキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステルの調製： この化合物は、実施例１２９−ｆと同様の方法により、
｛３−〔３−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニ
ル）−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕プロピル｝−ピ
リジン−３−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエ
ステル（実施例１２９−ｅの化合物）及び４，５−ジメ
チルチアゾールから調製した。黄色の油状物（収率９３
％）として得た。
【０６７１】
【表１９８】
【０６７２】ｂ）（４，５−ジメチル−チアゾール−２
−イル）−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３
−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラ
ン−２−イル）−メタノンの調製： この化合物は、実施例１２９−ｆと同様の方法により、
上記の化合物から調製した。黄色の油状物（収率９７
％）として得た。
【０６７３】
【表１９９】
【０６７４】実施例１３３ （４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−（３−
メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−
アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）−
メタノンオキシムの調製： 実施例１３２の化合物、（４，５−ジメチル−チアゾー
ル−２−イル）−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジ
ン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベン
ゾフラン−２−イル）−メタノン、（１８５mg）を、ピ
リジン（５ml）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（７４m
g）と共に７０℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エ
チルで稀釈し、溶液を重炭酸ナトリウム及びブラインで
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有
機層を蒸発乾固させ、ジクロロメタン及びメタノールの
混合物の展開によるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで分離した。このクロマトグラフィーによりＥ及びＺ
異性体を得たが、これらの立体化学は、測定しなかっ
た。
【０６７５】極性の少ない異性体（実施例１３３−１）
を、無色の固形物として得た。ジクロロメタン−メタノ
ール（１０：１）の展開によるシリカゲルＴＬＣのＲｆ
値＝０．３１
【０６７６】
【表２００】
【０６７７】より極性のある異性体（実施例１３３−
２）を、、無色の固形物として得た。ジクロロメタン−
メタノール（１０：１）の展開によるシリカゲルＴＬＣ
のＲｆ値＝０．２３
【０６７８】
【表２０１】
【０６７９】下記の実施例１３４〜実施例１３７の化合
物は、実施例１３３と同様の方法により調製した。各実
施例のＥ及びＺ異性体は、分離しなかった。
【０６８０】実施例１３４ （４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−（３−
メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−
アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）−
メタノンＯ−エチル−オキシムの調製： 無色の油状物。
【０６８１】
【表２０２】
【０６８２】実施例１３５ （４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−（３−
メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−
アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）−
メタノンＯ−（４−ニトロ−ベンジル）−オキシムの調
製： 無色の油状物。
【０６８３】
【表２０３】
【０６８４】実施例１３６ （４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−（３−
メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−
アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）−
メタノンＯ−フェニル−オキシムの調製： 無色の油状物。
【０６８５】
【表２０４】
【０６８６】実施例１３７ （４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−（３−
メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−
アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）−
メタノンＯ−アリル−オキシムの調製： 無色の油状物。
【０６８７】
【表２０５】
【０６８８】実施例１３８ ｛３−〔２−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル
−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−プロピル｝−ピリ
ジン−３−イルメチル−アミンの調製： ａ）〔３−（２−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−
４−イルオキシ）−プロピル〕−ピリジン−３−イルメ
チル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製： この化合物は、実施例１１６−ａと同様の方法により、
〔３−（２−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−４−
イルオキシ）−プロピル〕−ピリジン−３−イルメチル
アミン（実施例７５−ｂの化合物）から調製した。黄色
の固形物。
【０６８９】
【表２０６】
【０６９０】ｂ）｛３−〔２−（２−メトキシ−フェニ
ル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−
プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−カルバミン酸
tert−ブチルエステルの調製： 〔３−（２−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−４−
イルオキシ）−プロピル〕−ピリジン−３−イルメチル
−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３６mg、０．０
７５mmol）を、ＤＭＦ中の２−メトキシ−ベンゼンホウ
酸（boronic aid）（５７mg、０．３７５mmol）、tert
−ブトキシナトリウム（４２mg、０．３７５mmol）及び
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９
mg、０．００７５mmol）と共にアルゴン雰囲気下で還流
した。混合物を、セライトベッドを通して濾過し、酢酸
エチルで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を
シリカゲルＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル＝１：２）で
精製した。生成物を淡い黄色の油状物（２８mg、７４
％）として得た。
【０６９１】
【表２０７】
【０６９２】ｃ）｛３−〔２−（２−メトキシ−フェニ
ル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−
プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミンの調
製： ｛３−〔２−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル
−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−プロピル｝−ピリ
ジン−３−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル（２４mg）を、ジクロロメタン中の１０％トリフル
オロ酢酸により室温で１８時間処理した。混合物を飽和
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層をブラインで洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
除去し、残渣を、シリカゲルＴＬＣ（ジクロロメタン−
メタノール＝１０：１）で精製し、淡い黄色の油状物
（１７mg、８８％）を得た。
【０６９３】
【表２０８】
【０６９４】実施例１３９ ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−カ
ルボン酸Ｎ′−（４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジ
ド（実施例１３９−１）及び３−メチル−４−｛３−
〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキ
シ｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸Ｎ−（４−フルオ
ロ−フェニル）−ヒドラジド（実施例１３９−２）の調
製： ａ）４−〔３−（tert−ブトキシカルボニル−ピリジン
−３−イルメチル−アミノ）−プロポキシ〕−３−メチ
ル−ベンゾフラン−２−カルボン酸の調製： ４−〔３−（tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−３
−イルメチル−アミノ）−プロポキシ〕−３−メチル−
ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（６３４
mg）（実施例８７の第一の中間体）を、テトラヒドロフ
ラン（２．７ml）及び水（２．７ml）中の水酸化リチウ
ム（１１３mg）と共に５０℃で一晩撹拌した。２N Ｈ
Ｃｌ（１．３５ml）及び酢酸エチルを反応混合物に加え
た。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
に濃縮した。生成物を無色の泡状物（５７５mg、９７
％）として得た。泡状物を、更に精製をしないで次の工
程で出発物質として使用した。
【０６９５】
【表２０９】
【０６９６】ｂ）（３−｛２−〔Ｎ′−（４−フルオロ
−フェニル）−ヒドラジノカルボニル〕−３−メチル−
ベンゾフラン−４−イルオキシ｝−プロピル）−ピリジ
ン−３−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステ
ル（実施例１３９−ｂ−１）及び３−｛２−〔Ｎ−（４
−フルオロ−フェニル）−ヒドラジノカルボニル〕−３
−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ｝−プロピ
ル）−ピリジン−３−イルメチル−カルバミン酸tert−
ブチルエステル（実施例１３９−ｂ−２）の調製： 上記で得られた４−〔３−（tert−ブトキシカルボニル
−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−プロポキシ〕
−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２２．
０mg）を、ジクロロメタン（０．５ml）中の４−フルオ
ロフェニルヒドラジン塩酸塩（９．８mg）、トリエチル
アミン（０．００８４ml）及び水可溶性カルボジイミド
塩酸塩（１１．５mg）と共に室温で１４時間撹拌した。
水及び酢酸エチルを混合物に加え、有機層を分離し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣
を、ジクロロメタン−メタノール（２０：１）の展開に
よるシリカゲルＴＬＣで精製した。
【０６９７】無色の油状物として得られた極性の少ない
異性体は、（３−｛２−〔Ｎ′−（４−フルオロ−フェ
ニル）−ヒドラジノカルボニル〕−３−メチル−ベンゾ
フラン−４−イルオキシ｝−プロピル）−ピリジン−３
−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１
３．１mg、４８％）であった。
【０６９８】
【表２１０】
【０６９９】無色の油状物として得られたより極性の異
性体は、３−｛２−〔Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）
−ヒドラジノカルボニル〕−３−メチル−ベンゾフラン
−４−イルオキシ｝−プロピル）−ピリジン−３−イル
メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４．７m
g、１７％）であった。
【０７００】
【表２１１】
【０７０１】ｃ）３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン
−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾ
フラン−２−カルボン酸Ｎ′−（４−フルオロ−フェニ
ル）−ヒドラジド（実施例１３９−１）の調製： 実施例１３９−ｂ−１の化合物（１２．１mg）の化合物
を、ジクロロメタン（１．２ml）中のトリフルオロ酢酸
（０．１２１ml）と共に室温で３時間撹拌した。飽和重
炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを混合物に加え、
有機層を分離し硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮
した。残渣を、ジクロロメタン−メタノールの展開（１
０：１）によるシリカゲルＴＬＣで精製し、３−メチル
−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミ
ノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸
Ｎ′−（４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジドを、無
色の油状物（８．６mg、８７％）として得た。
【０７０２】
【表２１２】
【０７０３】ｄ）３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン
−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾ
フラン−２−カルボン酸Ｎ−（４−フルオロ−フェニ
ル）−ヒドラジド（実施例１３９−２）の調製： この化合物は、実施例１３９−ｃと同様の方法により、
実施例１３９−ｂ−２（３．３mg）から調製した。無色
の油状物（１．４mg、５２％）として得た。
【０７０４】
【表２１３】
【０７０５】実施例１４０ ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチ
ル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−カ
ルボン酸Ｎ′−（３−ニトロ−フェニル）−ヒドラジド
の調製： この化合物は、実施例１３９−ｂ及び１３９−ｃと同様
の方法により、４−〔３−（tert−ブトキシカルボニル
−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−プロポキシ〕
−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（実施例
１３９−ａ）及び３−ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩
から調製した。
【０７０６】
【表２１４】
【０７０７】実施例１４１ イソニコチン酸Ｎ′−（３−メチル−４−｛３−〔（ピ
リジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−
ベンゾフラン−２−カルボニル）−ヒドラジドの調製： この化合物は、実施例１３９−ｂ及び１３９−ｃと同様
の方法により、、４−〔３−（tert−ブトキシカルボニ
ル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−プロポキ
シ〕−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（実
施例１３９−ａ）及びイソニコチン酸ヒドラジンから調
製した。黄色の固形物。
【０７０８】
【表２１５】
【０７０９】例Ａ それぞれ下記の成分を含有するハードゼラチンカプセル
を、それ自体従来の方法で製造した。 ｛３−〔２−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−３−メチル−ベンゾフラ ン−４−イルオキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミン １００mg ラクトース ５６mg 結晶セルロース ３０mg ケイ酸、軽量、無水 １０mg タルク ３mg ステアリン酸マグネシウム １mg 合計 ２００mg
【０７１０】例Ｂ それぞれ下記の成分を含有する錠剤を、それ自体従来の
方法で製造した。 ｛３−〔２−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−３−メチル−ベンゾフラ ン−４−イルオキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミン １００mg ラクトース ６０mg トウモロコシデンプン ２０mg グリコール酸デンプンナトリウム １０mg ポリビニルピロリドン ６mg タルク ３mg ステアリン酸マグネシウム １mg 合計 ２００mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 413/04 413/04 413/14 413/14 417/14 417/14 // Ａ６１Ｋ 31/343 Ａ６１Ｋ 31/343 31/422 31/422 31/443 31/443 31/4436 31/4436 31/4439 31/4439 31/4545 31/4545 31/496 31/496 31/5377 31/5377 31/661 31/661 (72)発明者 藤井 俊彦 神奈川県横浜市港南区港南台６−１−29 −203 (72)発明者 川崎 健一 神奈川県藤沢市白旗２−14−11 301 (72)発明者 リウ，ピングリ アメリカ合衆国、デラウェア 19809、 ウィルミントン、ヘイベン・ロード 2138イー (72)発明者 増渕 みや子 神奈川県横浜市栄区長沼町191−１ パ ロス戸塚406 (72)発明者 大塚 達男 神奈川県鎌倉市上町屋615 (72)発明者 辻井 伸治 神奈川県鎌倉市植木370−１ ルネ鎌倉 植木601 (56)参考文献 Ｄｅｓｃａｍｐｓ Ｍ．，Ｂｅｎｚｏ ｆｕｒａｎｓ．ＸＸＸＩＶ．Ｂａｓｉｃ ｅｔｈｅｒｓ ｏｆ ２，３−ｄｉｍ ｅｔｈｙｌ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎ ｚｏｆｕｒａｎ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｐｐａｒｅｎｔ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｓ．，Ｉｎｇ．Ｃｈｉｍ．，フランス, 1967年，49／２／246−247，ｐ34−38 Ｓｕｒａｔ Ｋｕｍａｒ，ｐ−（Ｃｙ ｃｌｏｐｅｎｔｅｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｐｏ ｔｅｎｔｉａｌ ｂｉｏｄｙｎａｍｉｃ ａｇｅｎｔｓ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏ ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ，1988年，25Ｂ／１，ｐ106−110 Ｇｏｌｄｄｅｎｂｅｒｇ Ｃ．，Ｂｅ ｎｚｏｆｕｒａｎｓ．ＸＬＩＶ．Ｓｙｎ ｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｂｅｎｚｏｆｕｒ ｙｌｏｘｙａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎｏｌ ｓ．，Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，1970年, ５／４，ｐ285−289 Ｎａｒｅｓｈ Ｋ．Ｓａｎｇｗａｎ, Ａｎｔｉ−ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｇｅｎ ｔｓ Ｉ．１，３−Ｂｉｓ−（２−ｃａ ｒｂｅｔｈｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌ− ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ−４−ｏｘ ｙ）−２−ｐｒｏｐａｎｏｌ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｄｅ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍ ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，1987年，22／２，ｐ 153−156 Ｓｕｒａｔ Ｋｕｍａｒ，１−［Ｂｅ ｎｚｏｆｕｒａｎｙｌｏｘｙ−＆ ｐ− （Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔ−２−ｅｎ−１− ｙｌ／ｉｎｄｏｌｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ ］−３−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−ａｍ ｉｎｏ−ｐｒｏｐａｎ−２−ｏｌｓ／ｐ ｒｏｐ，Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，1983年, 22Ｂ／７，ｐ659−663 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/79 A61P 31/10 A61P 43/00 111 C07D 307/85 C07D 405/12 C07D 405/14 C07D 413/04 C07D 413/14 C07D 417/14 A61K 31/343 A61K 31/422 A61K 31/443 A61K 31/4436 A61K 31/4439 A61K 31/4545 A61K 31/496 A61K 31/5377 A61K 31/661 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (29)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式〔Ｉ〕： 【化１】 （式中、Ｒ1は、非置換のまたは置換された複素環、 【化２】 であり； Ｒ2は、水素、非置換のまたは置換された低級アルキ
    ル、アラルキル、シクロアルキル、あるいはシクロアル
    キルアルキルであり； Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、独立して水素またはハロゲン
    であり； Ｒ6およびＲ7は、独立して水素、非置換のまたは置換さ
    れた低級アルキル、ヘテロ原子を含有していてもよい芳
    香族環または脂肪族環であり；あるいはＲ6およびＲ
    7は、隣接するＱ2、Ｎ、およびＱ3と共にさらなるヘテ
    ロ原子を含有していてもよい脂肪族環を形成し；あるい
    はＱ1およびＲ6は、隣接するＮおよびＱ2と共にさらな
    るヘテロ原子を含有していてもよい脂肪族環を形成し； Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、独立して水素、非置換のまた
    は置換された低級アルキル、アラルキル、シクロアルキ
    ル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ原子を含有してい
    てもよい芳香族環または脂肪族環であり；あるいはＲ9
    およびＲ10は、隣接する窒素と共にさらなるヘテロ原子
    を含有していてもよい脂肪族環を形成し； Ｑ1は、非置換のまたは置換されたメチレン以外の非置
    換のまたは置換された低級アルキレンであり； Ｑ2およびＱ3は、それぞれ独立して単結合、非置換のま
    たは置換された低級アルキレンであり； Ｑ4は、単結合、カルボニル、オキシム、酸素原子上に
    置換されたまたは非置換の低級アルキル、低級アルケニ
    ル、アラルキル、またはアリール基を有するオキシムＯ
    −エーテル、あるいは非置換のまたは置換された低級ア
    ルキレンであり； Ｑ5は、単結合またはカルボニルであり； ｘは、０〜２の整数である、 ただし、 （１）−Ｑ4−Ｒ8は、水素、メチル及びエチル以外であ
    り； （２）化合物 ２−（ヒドロキシエチル）−４−（２−ヒドロキシ−３
    −イソプロピルアミノプロポキシ）−ベンゾフラン ２−アセチル−４−（２−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチル
    アミノプロポキシ）−ベンゾフラン ２−アセチル−４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピ
    ル−アミノプロポキシ）−ベンゾフラン ２−ピバロイル−４−（２−ヒドロキシ−３−sec−ブ
    チルアミノプロポキシ）−ベンゾフラン ２−ｎ−ブトキシカルボニル−４−（３−ヒドロキシ−
    ３−ｔ−ブチルアミノプロポキシ）−ベンゾフラン ２−ベンゾイル−４−（２−ヒドロキシ−３−sec−ブ
    チルアミノプロポキシ）−ベンゾフラン ２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル−４−（２−
    ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−３−メチル
    ベンゾフラン−２−カルボキシラート を除き； （３）Ｒ1が、−ＣＯＯＣ2Ｈ5であるとき、 【化３】 ではない） の二環式化合物、および薬学的に許容しうるその塩 （ここで、 「低級」は、１〜５個の炭素原子からなる基を意味する
    ために用いており、 「アルキル」は、１〜５個の炭素原子の分枝鎖または直
    鎖１価飽和脂肪族炭化水素基を指し、 「アルケニル」は、３〜５個の炭素原子の分枝鎖または
    直鎖１価不飽和脂肪族炭化水素基を指し、 「ヘテロ原子を含有していてもよい脂肪族環」は、場合
    によりＮ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜３個の
    ヘテロ原子を含む、３〜１０個の炭素原子の１価炭素環
    基を指し、 「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨ
    ードを指し、 「アシル」は、水素原子、複素環、低級アルキル、アラ
    ルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキ
    ル基、または芳香族環を有する１価カルボニル基を指
    し、 「アシルオキシ」は、アシル基を有する１価オキシ基を
    指し、 「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ′（式中、Ｒ′は、アル
    キルである）を指し、 「複素環」は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１〜４
    個のヘテロ原子を含有する３〜１０員環を意味し、 「置換された複素環」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロ
    キシ、ヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、非置換のま
    たは置換されたアミノ、低級アルコキシカルボニル、低
    級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキルアルキ
    ル、アラルキル、カルバモイル、アシル、アシルオキ
    シ、（複素環）−カルボニル、及び複素環から選択され
    る１個以上の置換基を有する、複素環を意味し、 「非置換のまたは置換されたアミノ」は、−ＮＨ2、モ
    ノ−低級−アルキル−アミノ、モノ−アリール−アミ
    ノ、モノ−アラルキル−アミノ、モノ−シクロアルキル
    −アミノ、モノ−シクロアルキルアルキル−アミノ、お
    よびジ−低級−アルキル−アミノを意味し、 「非置換の低級アルキル」及び「非置換の低級アルキレ
    ン」は、１〜５個の炭素原子の分枝鎖または直鎖１価飽
    和脂肪族炭化水素基を意味し、 「置換された低級アルキル」は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；
    ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；ヒドロキシメチル；非置
    換あるいは（ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、
    および非置換のまたは置換されたアミノから選択される
    基の１個以上で置換された）置換された低級アルコキ
    シ；非置換あるいは（ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、
    シアノ、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルコキ
    シカルボニル、および非置換のまたは置換されたアミノ
    から選択される１個以上で置換された）置換された低級
    アルコキシカルボニル；非置換あるいは（低級アルキ
    ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、および
    アリールのような１個以上で置換された）置換されたア
    ミノ；非置換あるいは（低級アルキル、シクロアルキ
    ル、シクロアルキルアルキル、およびアリールから選択
    される１個以上の基で置換された）置換されたカルバモ
    イル；非置換あるいは（ハロゲン、ヒドロキシ、ニト
    ロ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アル
    コキシカルボニル、および非置換のまたは置換されたア
    ミノから選択される基の１個以上で置換された）置換さ
    れたアシル；非置換あるいは（ハロゲン、ヒドロキシ、
    ニトロ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキル、低級
    アルコキシカルボニル、および非置換のまたは置換され
    たアミノから選択される基の１個以上で置換された）置
    換されたアシルオキシ；非置換あるいは（ハロゲン、ヒ
    ドロキシ、ニトロ、シアノ、低級アルコキシ、低級アル
    キル、低級アルコキシカルボニル、および非置換のまた
    は置換されたアミノのような基１個以上で置換された）
    置換された複素環；非置換あるいは（低級アルキル、シ
    クロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびアリー
    ルで置換された）置換されたイミノ；非置換あるいは
    （低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
    キル、およびアリールで置換された）置換されたアミジ
    ノ；ならびに非置換あるいは（低級アルキル、シクロア
    ルキル、シクロアルキルアルキル、およびアリールで置
    換された）置換されたグアニジノから選択される基の１
    個以上で独立して置換された低級アルキルを意味し、 「非置換のまたは置換されたアラルキル」は、場合によ
    っては低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒド
    ロキシ、アミノ、ニトロ、カルボニル、シアノ、アシ
    ル、アシルオキシ、カルバモイル、またはメチレンジオ
    キシから独立して選択される１個以上の置換基で置換さ
    れたフェニルまたはナフチル基を有する１〜５個の炭素
    原子の分枝鎖または直鎖低級アルキル基を意味し、 「非置換のまたは置換されたシクロアルキル」は、場合
    によっては低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
    ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボニル、シアノ、ア
    シル、アシルオキシ、またはカルバモイルから独立して
    選択される１個以上の置換基で置換された３〜７個の炭
    素の員環を意味し、 「非置換のまたは置換されたシクロアルキルアルキル」
    は、シクロアルキルで置換された低級アルキルを意味
    し、そのシクロアルキル部分は、場合によっては低級ア
    ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ
    ノ、ニトロ、カルボニル、シアノ、アシル、アシルオキ
    シ、またはカルバモイルから独立して選択される１個以
    上の置換基で置換されており、 「芳香族環」及び「アリール」は、５または６員の単
    環、場合によりＮ、Ｓ及び／またはＯを含んでいてよい
    縮合された芳香族環を意味し、 「置換された芳香族環」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニト
    ロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、非置換の
    または置換された低級アルキル、低級アルコキシ、アミ
    ノ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、メチレ
    ンジオキシ、アシル、ならびにアシルオキシから独立し
    て選択される基１個以上を有する芳香族環を意味し、 「置換された低級アルキレン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
    Ｉ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノ、
    および非置換のまたは置換された低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、アミノ、低級アルコキシカルボニル、カルバ
    モイル、カルボキシ、アシル、およびアシルオキシから
    独立して選択される基１個以上を有する非置換の低級ア
    ルキレンを意味する）。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、非置換のまたは置換された複素
    環である、請求項１記載の式〔Ｉ〕の二環式化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、−ＣＯＯＲ8であり、Ｒ8が、請
    求項１に定義される、請求項１記載の式〔Ｉ〕の二環式
    化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が、 【化４】 であり、Ｒ9がおよびＲ10が、請求項１に定義される、
    請求項１記載の式〔Ｉ〕の二環式化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が、 【化５】 であり、Ｒ9およびＲ10が、請求項１に定義される、請
    求項１記載の式〔Ｉ〕の二環式化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が、 【化６】 であり、Ｑ4、Ｒ9、およびＲ10が、請求項１に定義され
    る、請求項１記載の式〔Ｉ〕の二環式化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1が、−Ｑ4−Ｒ8であり、Ｒ8およびＱ
    4が、請求項１に定義される、請求項１記載の式〔Ｉ〕
    の二環式化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1が、−Ｑ4−ＯＲ8であり、Ｑ4および
    Ｒ8が、請求項１に定義される、請求項１記載の式
    〔Ｉ〕の二環式化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ1が、−Ｑ4−Ｓ（Ｏ）xＲ8であり、Ｑ
    4、Ｒ8、およびｘが、請求項１に定義される、請求項１
    記載の式〔Ｉ〕の二環式化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1が、 【化７】 であり、Ｒ8およびＲ9が、請求項１に定義される、請求
    項１記載の式〔Ｉ〕の二環式化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1が、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ8であり、Ｒ
    8が、請求項１に定義される、請求項１記載の式〔Ｉ〕
    の二環式化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1が、 【化８】 であり、Ｒ9およびＲ10が、請求項１に定義される、請
    求項１記載の式〔Ｉ〕の二環式化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ8であり、Ｒ
    8が、請求項１に定義される、請求項１記載の式〔Ｉ〕
    の二環式化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ1が、 【化９】 であり、Ｑ5、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10が、請求項１に定
    義される、請求項１記載の式〔Ｉ〕の二環式化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｑ2が、単結合であり、Ｒ6が、水素で
    あり、Ｑ3が、単結合であり、Ｒ7が、非置換のまたは置
    換された低級アルキルである、請求項１〜１４のいずれ
    か１項に記載の式〔Ｉ〕の二環式化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｑ2が、単結合であり、Ｒ6が、水素で
    あり、Ｑ3が、単結合あるいは非置換のまたは置換され
    た低級アルキレンであり、Ｒ7が、ヘテロ原子を含有し
    ていてもよい芳香族環または３〜７員脂肪族環である、
    請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式〔Ｉ〕の二環
    式化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｑ2が、単結合であり、Ｒ6が、非置換
    のまたは置換された低級アルキルであり、Ｑ3が、単結
    合であり、Ｒ7が、非置換のまたは置換された低級アル
    キルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式
    〔Ｉ〕の二環式化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｑ2が、単結合であり、Ｒ6が、非置換
    のまたは置換された低級アルキルであり、Ｑ3が、単結
    合あるいは非置換のまたは置換された低級アルキレンで
    あり、Ｒ7が、ヘテロ原子を含有していてもよい芳香族
    環または３〜７員脂肪族環である、請求項１〜１４のい
    ずれか１項に記載の式〔Ｉ〕の二環式化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ1が、−Ｑ4−Ｒ8であり；Ｑ4が、カ
    ルボニルであり；Ｒ8が、ハロゲン、低級アルキル、ピ
    リジニル−低級アルキル、および／またはモルホリニル
    −低級アルキルで置換されたベンゾイミダゾリルであ
    り；Ｒ2が、低級アルキルであり；Ｑ1が、低級アルキレ
    ンであり；Ｑ2が、単結合であり；Ｑ3が、非置換の低級
    アルキレンであり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6が、水素
    であり；Ｒ7が、フェニル、ピリジル、またはピリミジ
    ニルである、請求項１記載の式〔Ｉ〕の二環式化合物。
  20. 【請求項２０】 １． ３−シクロプロピル−４−｛３
    −〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポ
    キシ｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステ
    ル、 ２． ３−イソプロピル−４−｛３−〔（ピリジン−３
    −イルメチル)−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラ
    ン−２−カルボン酸エチルエステル、 ３． ３−エチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イル
    メチル)−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２
    −カルボン酸エチルエステル、 ４． ４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−ア
    ミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    エチルエステル、 ５． ４−（３−tert−ブチルアミノ−プロポキシ）−
    ３−プロピル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエ
    ステル、 ６． ３−ブチル−４−（３−tert−ブチルアミノ−プ
    ロポキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエス
    テル、 ７． ３−アミノメチル−４−｛３−〔（ピリジン−３
    −イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラ
    ン−２−カルボン酸エチルエステル、 ８． ４−（３−tert−ブチルアミノ−プロポキシ）−
    ３−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    メチルエステル、 ９． ４−（３−tert−ブチルアミノ−プロポキシ）−
    ３−エトキシメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エ
    チルエステル、 １０． （３−シクロプロピル−４−｛３−〔（ピリジ
    ン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベン
    ゾフラン−２−イル）−メタノール、 １１． （３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−
    イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン
    −２−イル）−メタノール １２． ｛３−〔２−（２，４−ジフルオロフェノキシ
    メチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキ
    シ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミ
    ン、 １３． ｛３−〔２−（３−トリフルオロメチルフェノ
    キシメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオ
    キシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミ
    ン、 １４． 〔３−（２−フェノキシメチル−３−メチル−
    ベンゾフラン−４−イルオキシ−プロピル〕−ピリジン
    −３−イルメチル−アミン、 １５． ｛３−〔２−（２−フルオロフェノキシメチ
    ル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−
    プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミン、 １６． ｛３−〔２−（３−フルオロフェノキシメチ
    ル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−
    プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミン、 １７． ｛３−〔２−（４−フルオロフェノキシメチ
    ル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−
    プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミン、 １８． ｛３−〔２−（２，３−ジフルオロフェノキシ
    メチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキ
    シ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミ
    ン、 １９． ｛３−〔２−（２，５−ジフルオロフェノキシ
    メチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキ
    シ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミ
    ン、 ２０． ｛３−〔２−(２，６−ジフルオロフェノキシ
    メチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキ
    シ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミ
    ン、 ２１． ｛３−〔２−（２，３，４−トリフルオロフェ
    ノキシメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イル
    オキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−ア
    ミン、 ２２． ｛３−〔２−（２，３，５−トリフルオロフェ
    ノキシメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イル
    オキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−ア
    ミン、 ２３． ｛３−〔２−（２，４，５−トリフルオロフェ
    ノキシメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イル
    オキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−ア
    ミン、 ２４． ｛３−〔２−（２，３，６−トリフルオロフェ
    ノキシメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イル
    オキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−ア
    ミン、 ２５． ｛３−〔２−（２，４，６−トリフルオロフェ
    ノキシメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イル
    オキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−ア
    ミン、 ２６． ｛３−〔２−（２，３，４，５，６−ペンタフ
    ルオロフェノキシメチル）−３−メチル−ベンゾフラン
    −４−イルオキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イル
    メチル−アミン、 ２７． ｛３−〔２−（３，５−ビストリフルオロメチ
    ルフェノキシメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４
    −イルオキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチ
    ル−アミン、 ２８． ｛３−〔２−（３−モルホリン−フェノキシメ
    チル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕
    −プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミン、 ２９． ｛３−〔２−（４−モルホリン−フェノキシメ
    チル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕
    −プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミン、 ３０． ｛３−〔２−（４−クロロフェノキシメチル）
    −３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−プロ
    ピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミン、 ３１． ｛３−〔３−メチル−２−（ピリジン−３−イ
    ルオキシメチル）−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−
    プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミン、 ３２． ４−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−
    ３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフ
    ラン−２−イルメトキシ）ーベンゾニトリル、 ３３． ｛３−〔３−メチル−２−（２，２，２−トリ
    フルオロ−エトキシメチル）−ベンゾフラン−４−イル
    オキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−ア
    ミン、 ３４． （４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−
    〔５−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
    ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
    ２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル〕−メタ
    ン−オン、 ３５． 〔５−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン
    −３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾ
    フラン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イ
    ル〕−ピペラジン−１−イル−メタン−オン、 ３６． ５−〔３−メチル−４−〔３−〔（ピリジン−
    ３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシル〕−ベンゾ
    フラン−２−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−２−カル
    ボン酸エチルエステル、 ３７． ７−〔３−メチル−４−〔３−〔（ピリジン−
    ３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシル〕−ベンゾ
    フラン−２−イルメトキシル〕−ベンゾフラン−２−カ
    ルボン酸エチルエステル、 ３８． ５−（３−シクロプロピル−４−｛３−〔（ピ
    リジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−
    ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２
    −カルボン酸エチルエステル、 ３９． ５−〔３−メチル−４−〔３−〔（ピリジン−
    ３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシル〕−ベンゾ
    フラン−２−イルメトキシル〕−ベンゾフラン−２−カ
    ルボン酸アミド、 ４０． 〔５−〔３−メチル−４−〔３−〔（ピリジン
    −３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシル〕−ベン
    ゾフラン−２−イルメトキシル〕−ベンゾフラン−２−
    イル〕−メタノール、 ４１． 〔３−〔２−（２−アミノメチル−ベンゾフラ
    ン−５−イルメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４
    −イルオキシ〕−プロピル〕−ピリジン−３−イルメチ
    ル−アミン、 ４２． 〔３−〔２−（２−エトキシメチル−ベンゾフ
    ラン−５−イルオキシメチル）−３−メチル−ベンゾフ
    ラン−４−イルオキシ〕−プロピル〕−ピリジン−３−
    イルメチル−アミン、 ４３． 〔３−〔３−メチル−２−〔２−（２，２，２
    −トリフルオロ−エトキシメチル）−ベンゾフラン−５
    −イルオキシメチル〕−ベンゾフラン−４−イルオキ
    シ〕−プロピル〕−ピリジン−３−イルメチル−アミ
    ン、 ４４−１． １−〔５−（３−メチル−４−｛３−
    〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキ
    シ｝−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラ
    ン−２−イル〕−エタン−オン、 ４４−２． ２−〔５−（３−メチル−４−｛３−
    〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキ
    シ｝−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラ
    ン−２−イル〕−プロパン−２−オール、 ４５． ｛３−〔２−（２−エトキシメチル−ベンゾフ
    ラン−５−イルオキシメチル）−３−メチル−ベンゾフ
    ラン−４−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−ピリジ
    ン−３−イルメチル−アミン、 ４６． ｛３−〔２−（２，４−ジフルオロ−フェノキ
    シメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキ
    シ〕−プロピル｝−メチル−ピリジン−３−イルメチル
    −アミン、 ４７． ５−（３−シクロプロピル−４−｛３−〔（ピ
    リジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−
    ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２
    −カルボン酸エチルアミド、 ４８． ５−（３−シクロプロピル−４−｛３−〔（ピ
    リジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−
    ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２
    −カルボン酸シクロプロピルアミド、 ４９． ３−〔４−〔２−（２−エトキシメチル−ベン
    ゾフラン−５−イルオキシメチル）−３−メチル−ベン
    ゾフラン−４−イルオキシ〕−ピペリジン−1−イルメ
    チル〕−ピリジン、 ５０． 〔5−〔3−メチル−４−（１−ピリジン−３−
    イルメチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾ
    フラン−２−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−２−イ
    ル〕−メタノール、 ５１． 酢酸５−〔３−メチル−４−（１−ピリジン−
    ３−イルメチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベ
    ンゾフラン−２−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−２−
    イルメチルエステル、 ５２． 〔３−（２−エトキシメチル−３−メチル−ベ
    ンゾフラン−４−イルオキシ）−プロピル〕−ピリジン
    −３−イルメチル−アミン、 ５３． 〔３−〔２−（２−シクロヘキシル−エトキシ
    メチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキ
    シ〕−プロピル〕−ピリジン−３−イルメチル−アミ
    ン、 ５４． 〔３−〔２−（３，５−ジメトキシ−ベンジル
    オキシメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イル
    オキシ−プロピル〕−ピリジン−３−イルメチル−アミ
    ン、 ５５． イソプロピル−〔３−（３−メチル−２−フェ
    ネチルスルファニルメチル−ベンゾフラン−４−イルオ
    キシ）−プロピル〕−アミン、 ５６． 〔３−（３−メチル−２−フェネチルスルファ
    ニルメチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−プロピ
    ル〕−ピリジン−３−イルメチル−アミン、 ５７． 〔３−（３−メチル−２−フェニルスルファニ
    ルメチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−プロピ
    ル〕−ピリジン−３−イルメチル−アミン、 ５８． ｛３−〔２−（４−クロロ−フェニルスルファ
    ニルメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオ
    キシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミ
    ン、 ５９． ｛３−〔２−（４−クロロ−ベンジルスルファ
    ニルメチル）３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキ
    シ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミ
    ン、 ６０． 〔３−（２−エチルスルファニルメチル−３−
    メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−プロピル〕
    −ピリジン−３−イルメチル−アミン、 ６１． （ＲＳ）−〔３−〔３−メチル−２−（２−フ
    ェニル−エチルスルファニルメチル）−ベンゾフラン−
    ４−イルオキシ〕−プロピル〕−ピリジン−３−イルメ
    チル−アミン、 ６２． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
    ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
    ２−カルボン酸（２−シクロヘキシル−エチル）−アミ
    ド、 ６３． ３−メチル−４−（３−ピロリジン−１−イル
    −プロポキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２−
    シクロヘキシル−エチル）−アミド、 ６４． ４−〔〔４−（３−tert−ブチルアミノ−プロ
    ポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニ
    ル〕−アミノ〕−安息香酸エチルエステル、 ６５． ２−〔〔４−（３−tert−ブチルアミノ−プロ
    ポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニ
    ル〕−アミノ〕−安息香酸エチルエステル、 ６６． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
    ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
    ２−カルボン酸（２，４−ジフルオロフェニル）−アミ
    ド、 ６７． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
    ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
    ２−カルボン酸（２，３，４−トリフルオロフェニル）
    −アミド、 ６８． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
    ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
    ２−カルボン酸（２−フルオロフェニル）−アミド、 ６９． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
    ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
    ２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニ
    ル）−アミド、 ７０． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
    ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
    ２−カルボン酸ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イ
    ルアミド、 ７１． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
    ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
    ２−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ア
    ミド、 ７２． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
    ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
    ２−カルボン酸フェニル−アミド、 ７３． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
    ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
    ２−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、 ７４． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
    ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
    ２−カルボン酸（２−クロロフェニル）−アミド、 ７５． （３−メチル−４−｛３−〔ピリジン−３−イ
    ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
    ２−イルホスホン酸ジエチルエステル、 ７６． （３−メチル−４−｛３−〔ピリジン−３−イ
    ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
    ２−イルホスホン酸ジイソプロピルエステル、 ７７． ２−｛４−〔３−（tert−ブチルアミノ）−プ
    ロポキシ〕−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル｝−
    オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル、 ７８． ２−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−
    ３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフ
    ラン−２−イル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチ
    ルエステル、 ７９． （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−〔２
    −（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメ
    チル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−
    イル）−オキサゾール−４−イル〕−メタン−オン、 ８０． ２−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−
    ３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフ
    ラン−２−イル）−オキサゾール−４−カルボン酸イソ
    プロピルアミド、 ８１． （ＲＳ）−２−〔３−メチル−４−〔３−
    〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキ
    シ〕−ベンゾフラン−２−イル〕−オキサゾール−４−
    カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）
    −アミド、 ８２． （ＲＳ）−１−〔２−〔３−メチル−４−〔３
    −〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポ
    キシ〕−ベンゾフラン−２−イル〕−オキサゾール−４
    −カルボニル〕−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエ
    ステル、 ８３． 〔２−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン
    −３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾ
    フラン−２−イル）−オキサゾール−４−イル〕−チア
    ゾリジン−３−イル−メタン−オン ８４． ２−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−
    ３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフ
    ラン−２−イル）−オキサゾール−４−カルボン酸
    （３，５−ジフルオロフェニル）−アミド、 ８５． ２−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−
    ３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフ
    ラン−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸エチル
    エステル、 ８６． ２−〔２−〔３−メチル−４−〔３−〔（ピリ
    ジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ〕−ベ
    ンゾフラン−２−イル〕−オキサゾール−４−イル〕−
    チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、 ８７． ｄｌ−５−シクロヘキシルメチル−２−（３−
    メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−
    アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）−
    トランス−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カル
    ボン酸エチルエステル、 ８８． ｄｌ−〔５−シクロヘキシルメチル−２−（３
    −メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）
    −アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）
    −トランス−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イ
    ル〕−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタン
    −オン、 ８９． ｄｌ−〔５−（２，４−ジフルオロ−ベンジ
    ル）−２−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３
    −イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラ
    ン−２−イル）−トランス−４，５−ジヒドロ−オキサ
    ゾール−４−イル〕−（４−メチル−ピペラジン−１−
    イル）−メタン−オン、 ９０． ５−シクロヘキシルメチル−２−（３−メチル
    −４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミ
    ノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）−オキ
    サゾール−４−カルボン酸エチルエステル、 ９１． ４−〔２−ヒドロキシ−３−〔（ピリジン−３
    −イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ〕−３−メチル
    −ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル、 ９２． ４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ
    ノ−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カ
    ルボン酸シクロヘキシルアミド、 ９３． 〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア
    ミノ−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−
    イル〕−ピペリジン−１−イル−メタン−オン、 ９４． ４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ
    ノ−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カ
    ルボン酸エチルアミド、 ９５． ４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ
    ノ−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カ
    ルボン酸−２−シクロヘキシルエチルエステル、 ９６． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
    ルメチル）アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２
    −カルボン酸エチルエステル、 ９７． ３−メチル−４−（３−（２−ピリジン−３−
    イル−エチルアミノ）−プロポキシ）−ベンゾフラン−
    ２−カルボン酸エチルエステル、 ９８． ４−（３−ベンジルアミノ−プロポキシ）−３
    −メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステ
    ル、 ９９． ４−（３−（４−ジメチルアミノ−ベンジルア
    ミノ）−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２
    −カルボン酸エチルエステル、 １００． ４−（３−（１−ベンジル−ピペリジン−４
    −イルアミノ）−プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフ
    ラン−２−カルボン酸エチルエステル、 １０１． ４−（３−（インダン−１−イルアミノ）−
    プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボ
    ン酸エチルエステル、 １０２． ４−〔３−（１−エチル−ピペリジン−４−
    イルアミノ）−プロポキシ〕−３−メチル−ベンゾフラ
    ン−２−カルボン酸エチルエステル、 １０３． ３−メチル−４−〔３−（１−ピリジン−３
    −イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−プロポ
    キシ〕−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステ
    ル、 １０４． ４−（４−tert−ブチルアミノ−ブトキシ）
    −３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエ
    ステル、 １０５． ４−（５−tert−ブチルアミノ−ペンチルオ
    キシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エ
    チルエステル、 １０６−１． ３−メチル−４−〔１−メチル−３−
    〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキ
    シ〕−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル、 １０６−２． ３−メチル−４−〔３−〔（ピリジン−
    ３−イルメチル）−アミノ〕−ブトキシ〕−ベンゾフラ
    ン−２−カルボン酸エチルエステル、 １０７． ４−（２−tert−ブチルアミノ−エトキシ）
    −３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエ
    ステル、 １０８． ３−メチル−４−（１−ピリジン−３−イル
    メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン
    −２−カルボン酸エチルエステル、 １０９． ３−メチル−４−〔３−（１−ピリジン−３
    −イル−エチルアミノ）−プロポキシ〕−ベンゾフラン
    −２−カルボン酸エチルエステル、 １１０． ４−（３−グアニジノ−プロポキシ）−３−
    メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
    塩酸塩、 １１１． ３−メチル−４−（１−ピリジン−３−イル
    メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾフラ
    ン−２−カルボン酸エチルエステル、 １１２． ４−〔３−（１−ベンジル−ピペリジン−４
    −イルアミノ）−プロポキシ〕−３−メチル−ベンゾフ
    ラン−２−カルボン酸フェネチル−アミド、 １１３． ５−ブロモ−４−（３−tert−ブチルアミノ
    −プロポキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カル
    ボン酸エチルエステル、 １１４． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−
    イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン
    −２−カルボチオ酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）
    −アミド、 １１５． （５−メチル−イソキサゾール−３−イル）
    −｛３−メチル−４−〔３−（メチル−ピリジン−３−
    イルメチル−アミノ）−プロポキシ〕−ベンゾフラン−
    ２−イルメチル｝−アミン、 １１６． （Ｅ）−〔３−（３−メチル−２−スチリル
    −ベンゾフラン−４−イルオキシ）−プロピル〕−ピリ
    ジン−３−イルメチル−アミン、 １１７． 〔３−（３−メチル−２−フェネチル−ベン
    ゾフラン−４−イルオキシ）−プロピル〕−ピリジン−
    ３−イルメチル−アミン、 １１８． １−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン
    −３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾ
    フラン−２−イル）−ブタン−１−オン、 １１９． （３−｛２−〔３−（３−フルオロ−フェノ
    キシ）−プロピル〕−３−メチル−ベンゾフラン−４−
    イルオキシ｝−プロピル）−ピリジン−３−イルメチル
    −アミン、 １２０． （３−｛２−〔３−（３−フルオロ−ベンジ
    ルオキシ）−プロピル〕−３−メチル−ベンゾフラン−
    ４−イルオキシ｝−プロピル）−ピリジン−３−イルメ
    チル−アミン、 １２１． ｛３−〔２−（４−フルオロ−フェニルスル
    ファニルメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−イ
    ルオキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル−
    アミン、 １２２−１． ｛３−〔２−（４−フルオロ−ベンゼン
    スルフィニルメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４
    −イルオキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチ
    ル−アミン、 １２２−２． ｛３−〔２−（４−フルオロ−ベンゼン
    スルホニルメチル）−３−メチル−ベンゾフラン−４−
    イルオキシ〕−プロピル｝−ピリジン−３−イルメチル
    −アミン、 １２３． ３−メチル−４−〔３−（メチル−ピリジン
    −３−イルメチル−アミノ）−プロポキシ〕−ベンゾフ
    ラン−２−カルボアルデヒド−Ｏ−エチル−オキシム １２４． ｛３−メチル−４−〔３−（メチル−ピリジ
    ン−３−イルメチル−アミノ）−プロポキシ〕−ベンゾ
    フラン−２−イルメチレン｝−モルホリン−４−イル−
    アミン、 １２５． ｛３−メチル−４−〔３−（メチル−ピリジ
    ン−３−イルメチル−アミノ）−プロポキシ〕−ベンゾ
    フラン−２−イルメチレン｝−（４−メチル−ピペラジ
    ン−１−イル）−アミン、 １２６． ５−フルオロ−３−メチル−４−｛３−
    〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキ
    シ｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル １２７． ７−フルオロ−３−メチル−４−｛３−
    〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキ
    シ｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル １２８． （３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３
    −イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラ
    ン−２−イル−ピリジン−２−イル−メタン−オン １２９． （５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−
    ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−４−
    ｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プ
    ロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）−メタン−オ
    ン、 １３０． （３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３
    −イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラ
    ン−２−イル）−〔１−（２−モルホリン−４−イル−
    エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル〕−メ
    タン−オン、 １３１． （３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３
    −イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラ
    ン−２−イル）−〔１−（２−ピリジン−２−イル−エ
    チル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル〕−メタ
    ン−オン、 １３２． （４，５−ジメチル−チアゾール−２−イ
    ル）−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
    ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
    ２−イル）−メタン−オン、 １３３−１． （４，５−ジメチル−チアゾール−２−
    イル）−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−
    イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン
    −２−イル）−メタン−オン オキシム、 １３３−２． （４，５−ジメチル−チアゾール−２−
    イル）−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−
    イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン
    −２−イル）−メタン−オン オキシム １３４． （４，５−ジメチル−チアゾール−２−イ
    ル）−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
    ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
    ２−イル）−メタン−オン Ｏ−エチル−オキシム、 １３５． （４，５−ジメチル−チアゾール−２−イ
    ル）−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
    ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
    ２−イル）−メタン−オン Ｏ−（４−ニトロ−ベンジ
    ル）−オキシム、 １３６． （４，５−ジメチル−チアゾール−２−イ
    ル）−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
    ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
    ２−イル）−メタン−オン Ｏ−フェニル−オキシム、 １３７． （４，５−ジメチル−チアゾール−２−イ
    ル）−（３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イ
    ルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−
    ２−イル）−メタン−オン Ｏ−アリル−オキシム、 １３８． ｛３−〔２−（２−メトキシ−フェニル）−
    ３−メチル−ベンゾフラン−４−イルオキシ〕−プロピ
    ル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミン、 １３９−１． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−
    ３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフ
    ラン−２−カルボン酸 Ｎ′−（４−フルオロ−フェニ
    ル）−ヒドラジド １３９−２． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−
    ３−イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフ
    ラン−２−カルボン酸 Ｎ−（４−フルオロ−フェニ
    ル）−ヒドラジド、 １４０． ３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−
    イルメチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン
    −２−カルボン酸 Ｎ′−（３−ニトロ−フェニル）−
    ヒドラジド、および １４１． イソニコチン酸Ｎ′−（３−メチル−４−
    ｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−プ
    ロポキシ｝−ベンゾフラン−２−カルボニル）−ヒドラ
    ジド からなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか
    １項記載の二環式化合物。
  21. 【請求項２１】 （５，６−ジフルオロ−１−メチル−
    １Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル
    −４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミ
    ノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イル）−メタ
    ン−オン、 （３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチ
    ル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イ
    ル）−〔１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１
    Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル〕−メタン−オン、
    および （３−メチル−４−｛３−〔（ピリジン−３−イルメチ
    ル）−アミノ〕−プロポキシ｝−ベンゾフラン−２−イ
    ル）−〔１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−
    １Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル〕−メタン−オ
    ン、からなる群から選択される、請求項１〜２０のいず
    れか１項記載の二環式化合物。
  22. 【請求項２２】 医学的治療で使用するための請求項１
    〜２１のいずれか１項記載の二環式化合物。
  23. 【請求項２３】 真菌症の予防または処置に使用するた
    めの請求項１〜２１のいずれか１項記載の二環式化合
    物。
  24. 【請求項２４】 活性成分としての請求項１〜２１のい
    ずれか１項記載の二環式化合物と、薬学的に許容しうる
    担体とを含む医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 活性成分として請求項１〜２１のいず
    れか１項記載の二環式化合物を含む、真菌症の予防また
    は処置のための医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 真菌症の予防または処置のための薬剤
    の製造における請求項１〜２１のいずれか１項記載の二
    環式化合物の使用。
  27. 【請求項２７】 式〔IV〕： 【化１０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｑ2、お
    よびＱ3は、請求項１に定義されるものと同様である）
    の二環式化合物を調製する方法であって、式〔Ｖ〕： 【化１１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上記定義
    のものと同様である）の化合物を、式〔VI〕： 【化１２】 （式中、Ｙはクロロ、ブロモ、ヨード、トシルオキシ、
    またはメシルオキシである）のアルキル化剤でアルキル
    化すること、および得られた式〔VII〕、 【化１３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上記定義
    と同様である）の化合物を、式〔VIII〕： 【化１４】 （式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｑ2、およびＱ3は、上記定義と同様
    である）のアミノ化剤でアミノ化することを含む方法。
  28. 【請求項２８】 請求項１記載の式〔Ｉ〕の二環式化合
    物を調製する方法であって、式〔Ｖ〕： 【化１５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、請求項１
    に定義されたものと同様である）の化合物をジハロゲン
    化アルカンでアルキル化すること、および得られた式
    〔IX〕： 【化１６】 （式中、Ｈａｌｏは、ハロゲンであり、Ｒ1、Ｒ2、
    Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＱ1は、請求項１に定義されたも
    のと同様である）の化合物を、式〔VIII〕： 【化１７】 （式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｑ2、およびＱ3は、請求項１に定義
    されたものと同様である）のアミノ化剤でアミノ化する
    ことを含む方法。
  29. 【請求項２９】 請求項１記載の式〔Ｉ〕の二環式化合
    物を調製する方法であって、式〔Ｖ〕： 【化１８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、請求項１
    に定義されたものと同様である）の化合物を、式
    〔Ｘ〕： 【化１９】 （式中、Ｑ1、Ｑ2、およびＲ6は、請求項１に定義され
    たものと同様である）のアルキル化剤でアルキル化する
    こと、および得られた式〔XI〕： 【化２０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＱ
    1は、請求項１に定義されたものと同様である）の化合
    物を、式〔XII〕： 【化２１】 （式中、Ｒ12は、水素、または低級アルキルであり、Ｒ
    7は、請求項1に定義されたものと同様である）のアルキ
    ル化剤、 またはアルキル化剤〔XIII〕： Ｈａｌｏ−Ｒ92 〔XIII〕 （式中、Ｈａｌｏは、ハロゲンであり、Ｒ92は、非置換
    のまたは置換された低級アルキル、アラルキル、シクロ
    アルキル、またはシクロアルキルアルキルである）でア
    ルキル化することを含む方法。
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