CN1333770A - 新型双环化合物 - Google Patents
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- C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
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Abstract
本发明涉及新的式(Ⅰ)的双环化合物及其药用盐,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Q1、Q2和Q3如权利要求书定义。这些化合物具有N-肉豆蔻酰转移酶抑制活性和抗真菌活性。
Description
本发明涉及具有N-肉豆蔻酰基转移酶(下文称其为NMT)抑制活性和抗真菌活性的新型双环化合物、其制备方法、所述化合物在医疗中的用途以及含有所述化合物的药物组合物。
NMT是将细胞脂肪酸肉豆蔻酸酯由肉豆蔻酰基CoA转变为真核细胞蛋白质的N-末端甘氨酸的酶。已报道对真菌生长来说必需的若干G-蛋白、Gpa1、Arf1、Arf2和Vps15的N-肉豆蔻酰基化对它们在酿酒酵母中的功能是必不可少的(K.J.Lodge等,Proc.Natl.Acad.Sci.,Vol.91,PP.12008-12012,1994;D.R.Johnson等,Annu.Rev.Biochem.,Vol.63,PP.869-914,1994;Stearns T.等,Mol.Cell Biol.,Vol.10,PP.6690-6699,1990;P.K.Harman等,Cell,Vol.64,PP.425-437,1991)。遗传学研究也表明该酶对包括医学上重要的致病真菌在内的真菌的生存力是必需的。例如,Robert J.Duronio等已报道在酿酒酵母中该酶的必要性(Proc.Natl.Acad.Sci.,Vol.89,pp.4129-4133,1992),Robin A.Weiberg等已报告了在白色念珠菌中的必要性(《分子微生物学》,Vol.16,PP.241-250,1995),而K.J.Lodge等已报告了在新型隐球菌中的必要性(Proc.Natl.Acad.Sci.,Vol.91,pp.12008-12012,1994)。因此,NMT已被确认为杀真菌药物研发的目标。按照本发明,业已发现上述式[I]的双环化合物显示出NMT抑制活性和抗真菌活性。
其中
R2是氢原子、未被取代或被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基;
R3、R4和R5独立地是氢原子或卤素;
R6和R7独立地是氢原子、未被取代或被取代的低级烷基、可以含有杂原子的芳环或脂族环;或R6和R7与相邻的Q2、N和Q3一起形成可以含有其它杂原子的脂族环;或Q1和R6与相邻的N和Q2一起形成可以含有其它杂原子的脂族环;
R8,R9和R10独立地是氢原子、未被取代或被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、可以含有杂原子的芳环或脂族环;或R9和R10与相邻的氮原子一起形成可以含有其它杂原子的脂族环;
Q1是除未被取代或被取代的亚甲基以外的未被取代或被取代的低级亚烷基;
Q2和Q3彼此独立地是单键、未被取代或被取代的低级亚烷基;
Q4是单键、羰基、肟、在氧原子上具有一个被取代或未被取代的低级烷基、低级链烯基、芳烷基或芳基的肟O-醚、或未被取代或被取代的低级亚烷基;
Q5是单键或羰基;而
x是0至2的整数;
条件是当R1是-COOC2H5时,则不是-CH2-CH(OH)-CH2-NH-异丙基。
除非另行说明,给出下列定义以举例说明和限定用来描述本发明的多种术语的含义和范围。
在此说明书中,术语″杂环″用来表示含有一个或多个杂原子如N、S和O的3至10元环的基团。
术语″低级″除非另行说明用来表示由1至5、优选1至4个碳原子组成的基团。
术语″烷基″表示含有1至5,优选1至4个碳原子的支链或直链单价饱和脂族烃基团。
术语″链烯基″表示含有3至5个碳原子的支链或直链单价不饱和脂族烃基团。
术语″芳烷基″表示具有任选地被低级烷基、三氟甲基、卤素等独立地单、二、三或四取代的单价碳环芳香基团如苯基、萘基的含1至5、优选1至3个碳原子的支链或直链单价饱和脂族烃基团。
术语″环烷基″表示含3至10个、优选3至6个碳原子的单价碳环基团。
术语″环烷基烷基″表示具有含3至10个,优选3至6个碳原子的单价碳环基团的含1至5个、优选1至4个碳原子的支链或直链单价饱和脂族烃基。
术语″芳环″表示单价5至10元芳烃基,即″芳基″或杂芳基。
术语″脂族环″表示含3至10、优选3至6个碳原子的单价碳环基团。
术语″杂原子″表示N、O和S。
术语“低级亚烷基”表示含1至5、优选1至4个碳原子的支链或直链脂族烃基团。
术语″卤素″表示氟、氯、溴和碘。
术语″酰基″表示具有氢原子、上述杂环、上述低级烷基、上述芳烷基、上述环烷基、上述环烷基烷基或上述芳环的单价羰基。
术语″酰氧基″表示具有上述酰基的单价氧基。
术语″烷氧基″表示基团-O-R’,其中R’是烷基。
本发明还涉及式[I]的化合物在预防和/或治疗真菌病中的用途。此外,本发明还涉及含有作为活性组分的式[I]化合物和药用载体的药物组合物。
在如上定义的式[I]中的各种基团更详细地被阐述如下;
其中R8,R9和R10独立地是氢原子、未被取代或被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或可以含有杂原子的芳环或脂族环;或R9和R10与相邻的氮原子一起形成可以含有其它杂原子的脂族环;而Q4是单键、羰基、肟、在氧原子上具有一个被取代或未被取代的低级烷基、低级链烯基、芳烷基或芳基的肟O-醚或未被取代或被取代的低级亚烷基;Q5是单键或羰基;而x是0至2的整数。
在R1的上述定义中,术语″杂环″表示含一个或多个、优选1至4个杂原子如N、S和O的3至10元环。更优选地,″未被取代的杂环″表示噁唑基、噻唑基、4,5-二氢-噁唑基、4,5-二氢-噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基等,更优选噁唑基、噻唑基、4,5-二氢-噁唑基和4,5-二氢-噻唑基。
″被取代的杂环″表示具有一个或多个取代基的定义如上的杂环,该取代基有如F、Cl、Br、I、羟基、羟甲基、硝基、氰基和未被取代或被取代的氨基、低级烷氧羰基、低级烷基、低级烷氧基、环烷基烷基、芳烷基、氨基甲酰基、酰基、酰氧基、(杂环)-羰基和杂环。优选的杂环取代基是未被取代或被取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、(低级烷基)氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂环、环烷基烷基、(杂环)羰基,它们任选地被低级烷基、杂环、卤素、低级烷氧羰基取代。术语″(杂环)羰基″表示连接杂环中的氮原子的单价羰基,在该环中具有至少一个氮原子,优选未被取代或被取代的哌嗪基羰基、哌啶基羰基、噻唑烷基羰基、吗啉代羰基、噁唑烷基羰基,其任选地被低级烷基、低级烷氧基、芳烷基、低级烷氧羰基、卤素、硝基、氰基氨基甲酰基、羟基或氨基取代。“被取代的杂环”优选表示低级烷氧羰基噁唑基、低级烷氧羰基-噻唑基、环烷基烷基-低级-烷氧羰基-噁唑基、(低级-烷基-哌嗪-羰基)-噁唑基、(低级烷基氨基甲酰基)-噁唑基、(低级-烷氧羰基-哌啶-羰基)-噁唑基、-{(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基}-噁唑基、(二氟苯基氨基甲酰基)-噁唑基、(低级-烷氧羰基-噻唑基)-噁唑基、环烷基烷基-低级-烷氧羰基-二氢-噁唑基、环烷基烷基-(低级烷基-哌嗪-羰基)-二氢-噁唑基、(二氟-苄基)-(低级-烷基-哌嗪-羰基-二氢-噁唑基,并且更优选地4-乙氧羰基噁唑基、4-乙氧羰基-噻唑基、5-环己基甲基-4-乙氧羰基-噁唑基、4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噁唑基、4-(异丙基氨基甲酰基)-噁唑基、4-(3-乙氧羰基-1-哌啶-1-羰基)-噁唑基、4-{(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基}-噁唑基、4-(2,4-二氟苯基-氨基甲酰基)-噁唑基、4-(4-乙氧羰基-噻唑-2-基)-噁唑基、5-环己基甲基-4-乙氧羰基-4,5-二氢-噁唑基、5-环己基甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-噁唑基、5-(二氟-苄基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-噁唑基等,并且最优选地5-环己基甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-噁唑基和5-(二氟-苄基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-噁唑基。
″未被取代或被取代的氨基″表示-NH2、单-低级-烷基氨基、单-芳基-氨基、单-芳烷基-氨基、单-环烷基-氨基、单环烷基烷基-氨基和二-低级-烷基-氨基。
基团R1中的R8、R9和R10定义如上,其中
″未被取代的低级烷基″表示含1至5、优选1至4个碳原子的支链或直链单价饱和脂族烃基团,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基和仲丁基。″未被取代的低级烷基″优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等。
″被取代的低级烷基″表示定义如上被一个或多个基团独立地取代的低级烷基,该取代基有如F;Cl;Br;I;羟基;硝基;氰基;羟甲基;未被取代或被取代的低级烷氧基,其可被一个或多个基团如卤素、羟基、硝基、氰基和未被取代或被取代的氨基取代;未被取代或被取代的低级烷氧羰基,其可被一个或多个基团如卤素、羟基、硝基、氰基、低级烷氧基、低级烷基、低级烷氧羰基和未被取代或被取代的氨基取代;未被取代或被取代的氨基,其可被一个或多个基团如低级烷基、环烷基、环烷基烷基和芳基取代;未被取代或被取代的氨基甲酰基,其可被一个或多个基团如低级烷基、环烷基、环烷基烷基和芳基取代;未被取代或被取代的酰基,其被可一个或多个基团如卤素、羟基、硝基、氰基、低级烷氧基、低级烷基、低级烷氧羰基和未被取代或被取代的氨基取代;未被取代或被取代的酰氧基,其可被一个或多个基团如卤素、羟基、硝基、氰基、低级烷氧基、低级烷基、低级烷氧羰基和未被取代或被取代的氨基取代;未被取代或被取代的杂环,其可被一个或多个基团如卤素、羟基、硝基、氰基、低级烷氧基、低级烷基、低级烷氧羰基和未被取代或被取代的氨基取代;未被取代或被取代的亚氨基,其可被低级烷基、环烷基、环烷基烷基和芳基取代;未被取代或被取代的脒基,其可被低级烷基、环烷基、环烷基烷基和芳基取代;以及未被取代或被取代的胍基,其可被低级烷基、环烷基、环烷基烷基和芳基取代,优选羟基、氨基、吡啶基、Cl、F、低级烷氧羰基、单-(低级烷基)-氨基、二-(低级烷基)-氨基、咪唑基、羧基、低级烷氧基和脒基,最优选羟基和F。最优选″被取代的低级烷基″表示羟甲基、2-羟基-1,1-二甲基-乙基、3-氨基-2,2-二甲基-乙基、2-吡啶基-乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、2-甲氧羰基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、吡啶基甲基、3-(咪唑基)丙基、2-(咪唑基)乙基、羧基甲基、乙氧羰基甲基、脒基等,更优选羟甲基和2,2,2-三氟乙基。
″未被取代或被取代的芳烷基″表示具有单价碳环芳基的支链或直链单价饱和脂族烃基,即含1至5个、优选1至3个碳原子的低级烷基。芳基如苯基、萘基任选地被独立地选自如下的一个或多个取代基取代:低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、羰基、氰基、酰基、酰氧基、氨基甲酰基或亚甲二氧基,优选低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基或亚甲二氧基,如苯基、萘基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、单-和二-(低级烷基)苯基、低级烷氧基苯基、硝基苯基、氨基苯基、氰基苯基、低级烷氧羰基苯基、氨基甲酰基苯基、羟基苯基、酰基苯基、酰氧基苯基、单-,二-和三氟苯基、单-和二-氯苯基、溴苯基和碘苯基。″未被取代或被取代的芳烷基″优选表示苄基、2-苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、氟苄基、二氟苄基、氯苄基、二氯苄基、甲氧基苄基、乙氧基苄基、甲基苄基、二甲基苄基、二甲氧基苄基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、(羟基苯基)乙基、二羟基苄基、(二羟基苯基)乙基、二甲基氨基苄基、三氟苄基等,更优选2-苯乙基和苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、氟苄基、二氟苄基和三氟苄基。
″未被取代或被取代的环烷基″表示环中不含任何杂原子的3至7元环。环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基任选地被独立地选自如下的一个或多个取代基取代:低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、羰基、氰基、酰基、酰氧基或氨基甲酰基,优选低级烷基、卤素、低级烷氧基和羟基。″未被取代或被取代的环烷基″优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、羟基环己基等,更优选环己基。″未被取代或被取代的环烷基烷基″表示被环烷基取代的低级烷基。该环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基任选地被独立地选自如下的一个或多个取代基取代:低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、羰基、氰基、酰基、酰氧基或氨基甲酰基,优选低级烷基、卤素、低级烷氧基和羟基。
″未被取代的环烷基烷基″,优选表示2-环己基乙基、环己基甲基、环戊基甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、3-环己基丙基、(2-甲基环丙基)甲基等,更优选2-环己基乙基。
″未被取代的芳环″表示单环芳环如苯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、吡唑基,以及稠合芳环如萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并噁唑基和苯并噻唑基。″未被取代的芳环″优选表示吡啶基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基等,更优选苯基、咪唑基和吡啶基。
″被取代的芳环″表示定义如上具有独立地选自如下的一个或多个基团的芳环:F、Cl、Br、I、硝基、氰基、羟基、羟甲基、定义如上的未被取代或被取代的低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、亚甲二氧基、酰基和酰氧基。″被取代的芳环″优选表示单-,二-或三氯苯基、单-,二-,三-,四-或五氟苯基、溴氟苯基、低级烷氧羰基苯基、吗啉代苯基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、低级-烷氧基苯基、低级二烷氧基苯基、氰基苯基、硝基苯基、低级-烷基-咪唑基、低级烷氧羰基-苯并呋喃基、低级-烷氧基-低级-烷基苯并呋喃基、氨基甲酰基-苯并呋喃基、苯基咪唑基、低级-烷基硝基苯基和(低级烷基)-(低级-卤代烷基)吡唑,更优选氯苯基、二氯苯基、三氯苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、四氟苯基、五氟苯基、乙氧羰基苯基、吗啉代苯基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氰基苯基、硝基苯基、三氟苯基、5-甲基-咪唑-4-基、2-乙氧羰基-苯并呋喃-5-基、2-乙氧基甲基-苯并呋喃-5-基、2-氨基甲酰基苯并呋喃-5-基、2-苯基咪唑-4-基、4-甲基-2-硝基苯基、4-甲基-3-硝基苯基、1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基等,并且最优选氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、溴氟苯基、氰基苯基、硝基苯基、1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基和氯苯基。
″未被取代或被取代的可以含有其它杂原子的脂族环″优选表示吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、1-甲基哌嗪基等。
由R9和R10与“相邻氮原子一起形成的可以含有其它杂原子的脂族环″优选表示含有1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的环,例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、低级-烷基-哌嗪例如,4-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉等,更优选哌啶、4-甲基哌嗪和吗啉。
″未被取代的低级亚烷基″表示定义如上的低级亚烷基如亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基和1,5-亚戊基。
″被取代的低级亚烷基″表示具有独立地选自如下的一个或多个基团的定义如上的未被取代的低级亚烷基:F、Cl、Br、I、硝基、羟基、羟甲基、氰基、未被取代或被取代的低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、羧基、酰基和酰氧基,优选羟基、未被取代的低级烷基。
在另一优选实施方案中,本发明包括式[I]的化合物,其中R1是未被取代或被取代的杂环。
在另一优选实施方案中,本发明包括式[I]的化合物,其中R1是″-COOR8″,其中R8是氢原子、未被取代或被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、可以含有,优选1至3个杂原子的芳环或脂族环。更优选地,R8是未被取代或被取代的低级-烷基或环烷基,并更优选地,R1表示甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、2-环己基乙氧羰基等,并且最优选地,乙氧羰基和2-环己基乙氧羰基。
在另一优选实施方案中,本发明包括式[I]的化合物,其中R1是“-C(O)-NR9R10”,其中R9和R10独立地是氢原子、未被取代或被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、可以含有优选1至3个杂原子的芳环或脂族环,或者其中R9和R10与相邻的氮原子一起形成可以含有优选1至3个其它杂原子的脂族环。优选“-C(O)-NR9R10”表示被取代或未被取代的芳烷基氨基甲酰基、环烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、环烷基烷基氨基甲酰基或芳基氨基甲酰基,其任选地被选自如下的一个或多个取代基取代:低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、低级烷氧羰基、卤素、亚甲二氧基、吗啉代、未被取代或被取代的氨基等;更优选地,上述基团表示甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、异丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基、氰基苯基氨基甲酰基、硝基苯基氨基甲酰基、乙氧羰基苯基氨基甲酰基、氟苯基氨基甲酰基、氯苯基氨基甲酰基、二氟苯基氨基甲酰基、三氟苯基氨基甲酰基、2-环己基乙基氨基甲酰基、(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基甲酰基、吗啉代苯基氨基甲酰基、二甲氧基苯基氨基甲酰基等,更优选乙氧羰基苯基氨基甲酰基、氟苯基氨基甲酰基、氯苯基氨基甲酰基、二氟苯基氨基甲酰基和三氟苯基氨基甲酰基。
在另一优选实施方案中,本发明包括式[I]的化合物,其中R1是“-C(S)-NR9R10”,其中R9和R10独立地是氢原子、未被取代或被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、可以含有优选1至3个杂原子的芳环或脂族环,或R9和R10可以与相邻氮原子一起形成脂族环,其可以含有优选1至3个其它杂原子;更优选“-C(S)-NR9R10”表示未被取代或被取代的芳烷硫基氨基甲酰基、环烷硫基氨基甲酰基、低级烷硫基氨基甲酰基、环烷基烷硫基氨基甲酰基或芳基硫基氨基甲酰基,其任选地被独立地选自如下的一个或多个取代基取代;氰基、硝基,低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级烷氧基羰基、亚甲二氧基、吗啉代、未被取代或被取代的氨基等;最优选地,该基团表示甲硫基氨基甲酰基、乙硫基氨基甲酰基、丙硫基氨基甲酰基、异丙硫基氨基甲酰基、丁硫基氨基甲酰基、异丁硫基氨基甲酰基、叔丁硫基氨基甲酰基、苯硫基氨基甲酰基、氰基苯硫基氨基甲酰基、硝基苯硫基氨基甲酰基、乙氧羰基苯硫基氨基甲酰基、氟苯硫基氨基甲酰基、氯苯硫基氨基甲酰基、二氟苯硫基氨基甲酰基、三氟苯硫基氨基甲酰基、2-环己基乙硫基氨基甲酰基、(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)硫基氨基甲酰基、吗啉代苯硫基氨基甲酰基、二甲氧基苯硫基氨基甲酰基等,更优选地,乙氧羰基苯硫基氨基甲酰基、氟苯硫基氨基甲酰基、氯苯硫基氨基甲酰基、二氟苯硫基氨基甲酰基和三氟苯硫基氨基甲酰基。
在另一优选实施方案中,本发明包括式[I]的化合物,其中R1是“-Q4-NR9R10”,其中R9和R10独立地是氢原子、未被取代或被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基;或R9和R10可以与相邻的氮原子一起形成脂族环,其可以含有优选1至3个其它杂原子;而Q4是单键、羰基、未被取代或被取代的低级亚烷基。优选地,“-Q4-NR9R10”表示未被取代或被取代的低级烷基氨基甲基、环烷基氨基甲基或芳基氨基甲基,其任选地被如下基团取代:氨基、羟基、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、卤素、亚甲二氧基、吗啉代等。更优选上述基团表示N-甲基氨基甲基、N-乙基氨基甲基、N-丙基氨基甲基、N-异丙基氨基甲基、N-丁基氨基甲基、N-异丁基氨基甲基、N-(叔丁基氨基)甲基、N-苯基氨基甲基、N-(乙氧羰基苯基氨基)甲基、N-(氟苯基氨基)甲基、N-(氯苯基氨基)甲基、N-(二氟苯基氨基)甲基、N-(三氟苯基氨基)甲基、N-(2-环己基乙基氨基)甲基、N-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)甲基、(吗啉代苯基氨基)甲基、N-(二甲氧基苯基氨基)甲基等,更优选N-(乙氧羰基苯基氨基)甲基、N-(氟苯基氨基)甲基、N-(氯苯基氨基)甲基、N-(二氟苯基氨基)甲基和N-(三氟苯基氨基)甲基。
在另一优选实施方案中,本发明包括式[I]的化合物,其中R1是″-Q4-R8″,其中R8是氢原子、未被取代或被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、芳环或可以含有优选1至3个杂原子的脂族环;而Q4是单键、羰基、肟、在氧原子上具有被取代或未被取代的低级烷基、低级链烯基、芳烷基或芳基的肟O-醚或未被取代或被取代的低级亚烷基。优选″-Q4-R8″表示氢原子、甲酰基、未被取代或被取代的低级烷基、低级烷基羰基、带有芳环的肟,带有芳环的肟O-醚、带有芳环的羰基或带有芳环的低级烷基,其任选地被独立地选自如下的一个或多个取代基取代:羟基、卤素、氰基、硝基、吗啉代、或未被取代或被取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级(低级烷基氨基)烷基或低级(芳基甲基氨基)烷基。带有芳环的肟O-醚的氧原子上的取代基,任选地被独立地选自如下的一个或多个取代基取代:羟基;卤素;氰基;硝基;吗啉代;或未被取代或被取代的低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级(低级烷基氨基)烷基或低级(芳基甲基氨基)烷基,优选低级烷基、低级链烯基、芳烷基或芳基。更优选″-Q4-R8″表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、苯基、2-甲氧基苯基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、咪唑羰基、甲基咪唑羰基、甲基吡啶羰基、吡啶羰基、(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-羰基、(5,6-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基、[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-羰基、[1-(2-吡啶基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-羰基、羟基亚氨基-(5-甲基吡啶-2-基)-甲基、乙氧基亚氨基-(5-甲基-吡啶-2-基)-甲基、(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-羟基亚氨基-甲基、(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(4-硝基-苄氧基亚氨基)-甲基、(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-苯氧基亚氨基甲基、烯丙氧基亚氨基-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-甲基、(4,5-二甲基噻唑-2-基)-乙氧基亚氨基-甲基、2-乙氧羰基乙基、2-苯基乙基、2-(氯苯基)乙基、2-(硝基苯基)乙基、2-(氰基苯基)乙基、2-(三氟甲基苯基)乙基、2-(吗啉代苯基)乙基、2-(氟苯基)乙基、2-(二氟苯基)乙基、2-(三氟苯基)乙基、2-(四氟苯基)乙基、2-(溴氟苯基)乙基、苄基、5-乙氧羰基-2-羟基苄基、(二氟苯基)-羟基-甲基、苯基-羟基-甲基、1-羟基丙基、4-(3-叔丁基氨基丙基)-3-甲基苯并呋喃-2-基、3-甲基-4-{3-(吡啶-3-基甲基)氨基]丙基}苯并呋喃-2-基等,更优选2-(氯苯基)乙基、2-(硝基苯基)乙基、2-(氰基苯基)乙基、2-苯乙基、2-(氟苯基)乙基、2-(二氟苯基)乙基、(5,6-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基、[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基、[1-(2-吡啶基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-羰基、甲基咪唑羰基、甲基吡啶羰基和吡啶羰基。
在进一步优选实施方案中,本发明包括式[I]的化合物,其中R1是“-Q4-OR8”,其中R8是氢原子、未被取代或被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、可以含有优选1至3个杂原子的芳环或脂族环;而Q4是单键、羰基、未被取代或被取代的低级亚烷基。优选″-Q4-OR8″表示未被取代或被取代的低级(低级烷氧基)烷基、低级(芳基氧基)烷基或低级(芳基烷氧基)烷基,其任选地被独立地选自如下的一个或多个取代基取代:羟基、羟甲基、氨基烷基、低级烷氧基、低级(低级烷氧基)烷基、卤素、氰基、硝基、吗啉代、低级烷基、低级烷氧羰基、低级烷基羰基、低级(低级卤代烷基)烷基、低级(低级卤代烷氧基)烷基或亚甲二氧基,更优选″-Q4-OR8″表示(2,2,2-三氟乙氧基)甲基、羟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、异丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、苯氧基甲基、(氯苯基)氧基甲基、(2-(乙氧基甲基)苯并呋喃-5-基)氧基甲基、(2-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)氧基甲基、(2-(氨基甲基)苯并呋喃-5-基)氧基甲基、(2-(乙氧羰基)苯并呋喃-5-基)氧基甲基、(2-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯并呋喃-5-基)氧基甲基、(2-乙酰基苯并呋喃-4-基)氧基甲基、(三氟甲基苯基)氧基甲基、(吗啉代苯基)氧基甲基、(氟苯基)氧基甲基、(二氟苯基)氧基甲基、(三氟苯基)氧基甲基、(四氟苯基)氧基甲基、(溴氟苯基)氧基甲基、(硝基苯基)氧基甲基、(氰基苯基)氧基甲基、3-(氟苯基)氧基丙基、3-(二氟苯基)氧基丙基、3-(三氟苯基)氧基丙基、3-(氰基苯基)氧基丙基、3-(氟苯基)甲氧基)丙基、3-(二氟苯基)甲氧基丙基等,更优选(氟苯基)氧基甲基、(二氟苯基)氧基甲基、(三氟苯基)氧基甲基、(溴氟苯基)氧基甲基、(硝基苯基)氧基甲基、(氰基苯基)氧基甲基和(氯苯基)氧基甲基。
在另一个优选实施方案中,本发明包括式[I]的化合物,其中R1是″-Q4-S(O)xR8″,其中R8是氢原子、未被取代或被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、可以含有优选1至3个杂原子的芳环或脂族环;Q4是单键、羰基、未被取代或被取代的低级亚烷基而x是0至2的整数。优选“-Q4-S(O)xR8”表示未被取代或被取代的低级(低级烷硫基)烷基、低级(芳基硫基)烷基、低级(芳烷硫基)烷基、(环烷硫基)烷基、(环烷基烷硫基)烷基、低级(低级烷基亚磺酰基)烷基、低级(芳基亚磺酰基)烷基、低级(芳烷基亚磺酰基)烷基、(环烷基亚磺酰基)烷基、(环烷基烷基亚磺酰基)烷基、低级(低级烷基磺酰基)烷基、低级(芳基磺酰基)烷基、低级(芳烷基磺酰基)烷基、(环烷基磺酰基)烷基或(环烷基烷基磺酰基)烷基,其任选地被独立地选自如下的一个或多个取代基取代;卤代烷基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、羟基、卤素、氰基、硝基和吗啉代。更优选″-Q4-S(O)xR8″表示甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、异丙硫基甲基、丁硫基甲基、异丁硫基甲基、叔丁硫基甲基、(2-苯基乙基)硫基甲基、苯硫基甲基、(氯苯基)硫基甲基、(三氟甲基苯基)硫基甲基、(吗啉代苯基)硫基甲基、(氟苯基)硫基甲基、(二氟苯基)硫基甲基、(三氟苯基)硫基甲基、(四氟苯基)硫基甲基、(溴氟苯基)硫基甲基、(硝基苯基)硫基甲基、(氰基苯基)硫基甲基、甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基甲基、丙基亚磺酰基甲基、异丙基亚磺酰基甲基、丁基亚磺酰基甲基、异丁基亚磺酰基甲基、叔丁基亚磺酰基甲基、(2-苯基乙基)亚磺酰基甲基、苯基亚磺酰基甲基、(氯苯基)亚磺酰基甲基、(三氟甲基苯基)亚磺酰基甲基、(吗啉代苯基)亚磺酰基甲基、(氟苯基)亚磺酰基甲基、(二氟苯基)亚磺酰基甲基、(三氟苯基)亚磺酰基甲基、(四氟苯基)亚磺酰基甲基、(溴氟苯基)亚磺酰基甲基、(硝基苯基)亚磺酰基甲基、(氰基苯基)亚磺酰基甲基、甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、丙基磺酰基甲基、异丙基磺酰基甲基、丁基磺酰基甲基、异丁基磺酰基甲基、叔丁基磺酰基甲基、(2-苯基乙基)磺酰基甲基、苯基磺酰基甲基、(氯苯基)磺酰基甲基、(三氟甲基苯基)磺酰基甲基、(吗啉代苯基)磺酰基甲基、(氟苯基)磺酰基甲基、(二氟苯基)磺酰基甲基、(三氟苯基)磺酰基甲基、(四氟苯基)磺酰基甲基、(溴氟苯基)磺酰基甲基、(硝基苯基)磺酰基甲基、(氰基苯基)磺酰基甲基等,更优选乙硫基甲基、丙硫基甲基、叔丁硫基甲基、异丙硫基甲基、(氟苯基)硫基甲基、(二氟苯基)硫基甲基、(三氟苯基)硫基甲基、(溴氟苯基)硫基甲基、(硝基苯基)硫基甲基、(氰基苯基)硫基甲基、(氯苯基)硫基甲基、乙基亚磺酰基甲基、丙基亚磺酰基甲基、叔丁基亚磺酰基甲基、异丙基亚磺酰基甲基、(氟苯基)亚磺酰基甲基、(二氟苯基)亚磺酰基甲基、(三氟苯基)亚磺酰基甲基、(溴氟苯基)亚磺酰基甲基、(硝基苯基)亚磺酰基甲基、(氰基苯基)亚磺酰基甲基、(氯苯基)亚磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、丙基磺酰基甲基、叔丁基磺酰基甲基、异丙基磺酰基甲基、(氟苯基)磺酰基甲基、(二氟苯基)磺酰基甲基、(三氟苯基)磺酰基甲基、(溴氟苯基)磺酰基甲基、(硝基苯基)磺酰基甲基、(氰基苯基)磺酰基甲基和(氯苯基)磺酰基甲基。
在另一优选实施方案中,本发明包括式[I]的化合物,其中R1是“-P(O)(OR8)(OR9)”,其中R8和R9独立地是氢原子、未被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或可以含有优选1至3个杂原子的芳环或脂族环。优选“-P(O)(OR8)(OR9)”表示二-(低级烷氧基)磷酰基或二-(芳氧基)磷酰基。更优选该基团表示二甲氧基磷酰基、二乙氧基磷酰基、二异丙氧基磷酰基、二丙氧基磷酰基、二丁氧基磷酰基、二苯氧基磷酰基等,更优选二乙氧基磷酰基和二异丙氧基磷酰基。
在另一优选实施方案中,本发明包括式[I]的化合物,其中R1是″-CH=N-OR8″,其中R8是氢原子、未被取代或被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或可以含有优选1至3个杂原子的芳环或脂族环。优选″-CH=N-OR8″表示未被取代或被取代的低级(羟基亚氨基)烷基、低级(低级烷氧基亚氨基)烷基、低级(芳烷氧基亚氨基)烷基或低级(芳氧基亚氨基)烷基。更优选该基团表示(羟基亚氨基)甲基(甲氧基亚氨基)甲基、(乙氧基亚氨基)甲基、(丙氧基亚氨基)甲基、(异丙氧基亚氨基)甲基、(丁氧基亚氨基)甲基、(异丁氧基亚氨基)甲基、(叔丁氧基亚氨基)甲基、{(2-苯乙基)氧基亚氨基}甲基、(苄氧基亚氨基)甲基等,更优选(甲氧基亚氨基)甲基、(乙氧基亚氨基)甲基、(叔丁氧基亚氨基)甲基和(苄氧基亚氨基)甲基。
在另一优选实施方案中,本发明包括式[I]的化合物,其中R1是“-CH=N-NR9R10”,其中R9和R10独立地是氢原子、未被取代或被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基;或R9和R10可以与相邻氮原子一起形成可以含有优选1至3个其它杂原子的脂族环。优选“-CH=N-NR9R10”表示(甲酰基亚肼基)甲基、未被取代或被取代的{(低级烷基)亚肼基}甲基或(芳基亚肼基)甲基,其任选地被独立地选自如下的一个或多个取代基取代:卤素、低级烷基或低级卤代烷基,或被杂环取代的亚氨基甲基,该杂环任选地被低级烷基取代。优选该基团表示(二甲基亚肼基)甲基、(吡咯烷基亚氨基)甲基、{4-(1,2,4-三唑基)亚氨基}甲基、{(4-甲基哌嗪基)亚氨基}甲基、(吗啉基亚氨基)甲基、(甲酰基亚肼基)甲基、(苯基亚肼基)甲基、(氟苯基亚肼基)甲基、(二氟苯基亚肼基)甲基、(三氟苯基亚肼基)甲基等,更优选(吡咯烷基亚氨基)甲基、{(4-甲基哌嗪基)亚氨基}甲基和(吗啉基亚氨基)甲基。
在另一优选实施方案中,本发明包括式[I]的化合物,其中R1是″-CH=CH-R8″,其中R8是氢原子、未被取代或被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或可以含有优选1至3个其它杂原子芳环或脂族环。优选″-CH=CH-R8″表示低级烷氧基乙烯基、低级烷基乙烯基或芳基乙烯基,其任选地被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:低级烷基、卤素、氰基、低级卤代甲基、吗啉代或硝基。更优选该基团表示2-乙氧羰基乙烯基、2-甲基乙烯基、2-乙基乙烯基、2-丙基乙烯基、2-异丙基乙烯基、2-丁基乙烯基、2-异丁基乙烯基、2-(叔丁基)乙烯基、2-苯基乙烯基、2-(氯苯基)乙烯基、2-(氰基苯基)乙烯基、2-(三氟甲基苯基)乙烯基、2-(吗啉代苯基)乙烯基、2-(氟苯基)乙烯基、2-(二氟苯基)乙烯基、2-(三氟苯基)乙烯基、2-(四氟苯基)乙烯基、2-(溴氟苯基)乙烯基、2-(硝基苯基)乙烯基、2-(氰基苯基)乙烯基等,更优选2-(氟苯基)乙烯基、2-(二氟苯基)乙烯基和2-苯基乙烯基。
在另一优选实施方案中,本发明包括式[I]的化合物,其中R1是其中R8、R9和R10独立地是氢原子、未被取代或被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基、可以含有优选1至3个杂原子的芳环或脂族环,R9和R10与相邻氮原子一起形成可以含有优选1至3其它杂原子的脂族环;而Q5是单键或羰基。优选表示未被取代或被取代的N’-芳基肼基羰基、N-芳基肼基羰基、N’-苯甲酰基-肼基羰基、N’-(4-吗啉-4-基氨基甲酰基)或N’-(吡啶羰基)-肼基羰基。更优选上述基团表示N’-(硝基苯基)-肼基羰基、N’-(氟苯基)-肼基羰基、N-(氟苯基)-肼基羰基。
R2是氢原子、未被取代或被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基,更优选未被取代的低级烷基或环烷基。
在上文中,术语″未被取代的低级烷基″优选表示甲基、乙基、丙基、丁基和异丙基等,更优选甲基和乙基。
″被取代的低级烷基″优选表示羟甲基、乙氧基甲基、氨基甲基等,更优选氨基甲基。
″环烷基″优选表示环丙基等。
″环烷基烷基″优选表示环戊基甲基等。
R6和R7独立地是氢原子、未被取代或被取代的低级烷基、可以含有优选1至3个杂原子的芳环或3至7元脂族环;或R6和R7与相邻的Q2、N和Q3一起形成可以含有其它杂原子的脂族环;或Q1和R6与相邻的N和Q2一起形成可以含有其它杂原子的脂族环。
在上文中,″未被取代的低级烷基″优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基和仲丁基等,更优选甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
″被取代的低级烷基″优选表示定义如上的″未被取代的低级烷基″,任选地被一个或多个取代基取代,其中取代基独立地选自低级-烷基、羟基、氨基、低级烷氧基,如1,1-二甲基-2-羟基乙基、3-氨基-2,2-二甲基丙基、羟基丙基、羟基乙基、氨基丙基、氨基乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等,更优选1,1-二甲基-2-羟基乙基。
″未被取代的芳环″优选表示苯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、吲哚基、苯并咪唑基等,更优选吡啶基。
″被取代的芳环″表示定义如上的被独立地选自如下的一个或多个取代基取代的″未被取代的芳环″:亚甲二氧基、低级-烷基、低级烷氧基、卤素和芳基、未被取代或被取代的氨基。最优选该术语表示苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、4-N,N-二甲基氨基苯基、氯吡啶基、5-甲基-4-咪唑基、N-甲基-2-吡咯基、2-苯基-4-咪唑基、5-甲基-2-吡嗪基等。
″可以含有杂原子的未被取代的3至7元环″优选表示环烷基、哌啶基、吡咯烷基,更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、4-哌啶基、3-吡咯烷基等,并最优选环己基。
″可以含有杂原子的被取代的3至7元环″优选表示1-乙基-4-哌啶基、1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基、1-二氢化茚基、4-甲基-1-哌嗪基、四氢呋喃-2-酮-3-基、1-苄基-3-吡咯烷基等。
″可以含有其它杂原子的、由R6和R7与相邻的Q2、N和Q3环一起形成的未被取代的脂族环″优选表示哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、吡咯烷等。″可以含有其它杂原子的、由2R6和R7与相邻的Q2、N和Q3一起形成的被取代的脂族环″优选表示4-氨基甲基哌啶、2-甲基哌啶、3-氨基吡咯烷等。
在优选实施方案中,本发明包括式[I]的化合物,其中R6是氢原子而R7是未被取代或被取代的低级烷基。
在另一优选实施方案中,本发明包括式[I]的化合物,其中R6是氢原子而R7是可以含有杂原子的芳环或3至7元脂族环。
在另一优选实施方案中,本发明包括式[I]的化合物,其中R6是未被取代或被取代的低级烷基而R7是未被取代或被取代的低级烷基。
在另一个优选实施方案中,本发明包括式[I]的化合物,其中R6是未被取代或被取代的低级烷基和R7是可以含有杂原子的芳环或3至7元脂族环。
Q1是除了未被取代或被取代的亚甲基以外的未被取代或被取代的低级亚烷基。
在上文中,″未被取代的低级亚烷基″优选表示亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基和1,5-亚戊基等,更优选1,3-亚丙基和1,4-亚丁基。
″被取代的低级亚烷基″优选表示-CH2CH(OH)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH(NHCH2CH3)CH2-等,更优选-CH2CH(OH)CH2-。
Q2和Q3是单键或未被取代或被取代的低级亚烷基;
在上文中,″未被取代的低级亚烷基″优选表示亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基和1,5-亚戊基等,更优选亚甲基和亚乙基。
″被取代的低级亚烷基″优选表示-CH(CH3)-等。
在优选实施方案中,本发明包括式[I]的化合物,其中Q2和Q3各是单键。
在另一个优选实施方案中,本发明包括式[I]的化合物,其中Q2是单键而Q3是单键或未被取代或被取代的低级亚烷基。
在另一个优选实施方案中,本发明包括式[I]的化合物,其中R1是-Q4-R8[其中Q4是羰基而R3是未被取代或被取代的、优选被取代的可以含有杂原子的芳环,例如优选被如下基团取代的苯并咪唑基:卤素如氟、低级烷基如甲基、吡啶基-低级烷基如吡啶基-乙基和/或吗啉基-低级烷基如吗啉基乙基];R2是低级烷基,例如甲基;Q1是低级亚烷基,例如亚丙基;Q2是单键;Q3是未被取代的低级亚烷基如亚甲基;Q4是羰基;R3、R4、R5和R6是氢原子;而R7是可以含有杂原子的芳环,例如苯基、吡啶基、嘧啶基等,优选吡啶基。
优选的本发明双环化合物(每个化合物的序号与下文中所述实施例的化合物相符)为:
1、3-环丙基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}苯并呋喃-2-甲酸乙酯
2、3-异丙基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}苯并呋喃-2-甲酸乙酯
3、3-乙基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}苯并呋喃-2-甲酸乙酯
4、4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
5、4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-丙基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
6、3-丁基-4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
7、3-氨基甲基-4-(3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}苯并呋喃-2-甲酸乙酯
8、4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-羟甲基-苯并呋喃-2-甲酸甲酯
9、4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-乙氧基甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
10、(3-环丙基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲醇
11、(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲醇
12、{3-[2-(2,4-二氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
1 3、{3-[2-(3-三氟甲基苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
14、[3-(2-苯氧基甲基-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基-丙基]-吡啶-3-基甲胺
15、{3-[2-(2-氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
16、{3-[2-(3-氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
17、{3-[2-(4-氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
18、{3-[2-(2,3-二氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
19、{3-[2-(2,5-二氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
20、{3-[2-(2,6-二氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4--基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
21、{3-[2-(2,3,4-三氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
22、{3-[2-(2,3,5-三氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
23、{3-[2-(2,4,5-三氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
24、{3-[2-(2,3,6-三氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
25、{3-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
26、(3-[2-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
27、{3-[2-(3,5-双三氟甲基苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
28、{3-[2-(3-吗啉-苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
29、{3-[2-(4-吗啉-苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
30、{3-[2-(4-氯苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
31、{3-[3-甲基-2-(吡啶-3-基氧基甲基)-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
32、4-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苄腈
33、{3-[3-甲基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
34、(4-羟基-哌啶-1-基)-[5-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮
35、[5-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮
36、5-[3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-基甲氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
37、7-[3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-基甲氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
38、5-(3-环丙基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
39、5-[3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-基甲氧基]-苯并呋喃-2-甲酰胺
40、[5-[3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-基甲氧基]-苯并呋喃-2-基]-甲醇
41、[3-[2-(2-氨基甲基-苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基]-吡啶-3-基甲胺
42、[3-[2-(2-乙氧基甲基-苯并呋喃-5-基氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基]-吡啶-3-基甲胺
43、[3-[3-甲基-2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基甲基]-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基]-吡啶-3-基甲胺
44-1、1-[5-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-乙基酮
44-2、2-[5-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-丙-2-醇
45、{3-[2-(2-乙氧基甲基-苯并呋喃-5-基氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-甲基-吡啶-3-基甲胺
46、{3-[2-(2,4-二氟-苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-甲基-吡啶-3-基甲胺
47、5-(3-环丙基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酰胺
48、5-(3-环丙基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-甲酸环丙基酰胺
49、3-[4-[2-(2-乙氧基甲基-苯并呋喃-5-基氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-哌啶-1-基甲基]-吡啶
50、[5-[3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基甲氧基]-苯并呋喃-2-基]-甲醇
51、乙酸5-[3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基甲氧基]-苯并呋喃-2-基甲酯
52、[3-(2-乙氧基甲基-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲胺
53、[3-[2-(2-环己基-乙氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基]-吡啶-3-基甲胺
54、[3-[2-(3,5-二甲氧基-苄氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基]-吡啶-3-基甲胺
55、异丙基-[3-(3-甲基-2-苯乙基硫烷基甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-胺
56、[3-(3-甲基-2-苯乙基硫烷基甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲胺
57、[3-(3-甲基-2-苯基硫烷基甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲胺
58、{3-[2-(4-氯-苯基硫烷基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
59、{3-[2-(4-氯-苄基硫烷基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
60、[3-(2-乙基硫烷基甲基-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲胺
61、(RS)-[3-[3-甲基-2-(2-苯基-乙基亚磺酰基甲基)-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基]-吡啶-3-基甲胺
62、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}苯并呋喃-2-甲酸(2-环己基-乙基)-酰胺
63、3-甲基-4-(3-吡咯烷-]-基-丙氧基)-苯并呋喃-2-甲酸(2-环己基-乙基)-酰胺
64、4-[[4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基]-苯甲酸乙酯
65、2-[[4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基]-苯甲酸乙酯
66、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸(2,4-二氟苯基)-酰胺
67、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸(2,3,4-三氟苯基)-酰胺
68、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸(2-氟苯基)-酰胺
69、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
70、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}苯并呋喃-2-甲酸苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基酰胺
71、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲酸(3,5-二甲氧基-苯基)-酰胺
72、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸苯基-酰胺
73、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺
74、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸(2-氯-苯基)-酰胺
75、(3-甲基-4-{3-[吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基)-苯并呋喃-2-基膦酸二乙酯
76、(3-甲基-4-{3-[吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基膦酸二异丙酯
77、2-{4-[3-(叔丁基氨基)-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-基}-噁唑-4-甲酸乙酯
78、2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-甲酸乙酯
79、(4-甲基-哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-基]-甲酮
80、2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基)-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-甲酸异丙基酰胺
81、(RS)-2-[3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-基]-噁唑-4-甲酸(四氢呋喃-2-基甲基)-酰胺
82、(RS)-1-[2-[3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-基]-噁唑-4-羰基]-哌啶-3-甲酸乙酯
83、[2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-基]-噻唑烷-3-基-甲酮
84、2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-甲酸(3,5-二氟苯基)-酰胺
85、2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-噻唑-4-甲酸乙酯
86、2-[2-[3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-基]-噁唑-4-基]-噻唑-4-甲酸乙酯
87、dl-[5-环己基甲基-2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-反式-4,5-二氢-噁唑-4-甲酸乙酯
88、dl-[5-环己基甲基-2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-反式-4,5-二氢-噁唑-4-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
89、dl-[5-(2,4-二氟-苄基)-2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-反式-4,5-二氢-噁唑-4-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
90、5-环己基甲基-2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-甲酸乙酯
91、4-[2-羟基-3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
92、4-(2-羟基-3-异丙基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸环己基酰胺
93、[4-(2-羟基-3-异丙基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-哌啶-1-基-甲酮
94、4-(2-羟基-3-异丙基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙基酰胺
95、4-(2-羟基-3-异丙基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸2-环己基-乙酯
96、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
97、3-甲基-4-(3-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-丙氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
98、4-(3-苄基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
99、4-(3-(4-二甲基氨基-苄基氨基)-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
100、4-(3-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
101、4-(3-(二氢化茚-1-基氨基)-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
102、4-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
103、3-甲基-4-[3-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
104、4-(4-叔丁基氨基-丁氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
105、4-(5-叔丁基氨基-戊基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
106-1、3-甲基-4-[1-甲基-3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
106-2、3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丁氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
107、4-(2-叔丁基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
108、3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
109、3-甲基-4-[3-(1-吡啶-3-基-乙基氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
110、4-(3-胍基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐
111、3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
112、4-[3-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸苯乙基-酰胺
113、5-溴-4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
114、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-硫代羟酸(2,4-二氟-苯基)-酰胺
115、(5-甲基-异噁唑-3-基)-{3-甲基-4-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-基甲基}-胺
116、(E)-[3-(3-甲基-2-苯乙烯基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲胺
117、[3-(3-甲基-2-苯乙基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲胺
118、1-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}苯并呋喃-2-基)-丁-1-酮
119、(3-{2-[3-(3-氟-苯氧基)-丙基]-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基}-丙基)-吡啶-3-基甲胺
120、(3-{2-[3-(3-氟-苄氧基)-丙基]-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基}-丙基)-吡啶-3-基甲胺
121、{3-[2-(4-氟-苯基硫烷基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
122-1、{3-[2-(4-氟-苯亚磺酰基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
122-2、{3-[2-(4-氟-苯磺酰基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
123、3-甲基-4-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲醛O-乙基-肟
124、{3-甲基-4-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-基亚甲基}-吗啉-4-基-胺
125、{3-甲基-4-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-基亚甲基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-胺
126、5-氟-3-甲基-4-(3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
127、7-氟-3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
128、(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基-吡啶-2-基-甲酮
129、(5,6-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮
130、(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲酮
131、(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-[1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲酮
132、(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮
133-1、(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮肟
133-2、(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮肟
134、(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮O-乙基-肟
135、(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮O-(4-硝基-苄基)-肟
136、(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮O-苯基-肟
137、(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮O-烯丙基-肟
138、{3-[2-(2-甲氧基-苯基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]丙基}-吡啶-3-基甲胺
139-1、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸N’-(4-氟-苯基)-酰肼
139-2、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸N-(4-氟-苯基)-酰肼
140、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸N’-(3-硝基-苯基)-酰肼
141、异烟酸N’-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-羰基)-酰肼
按照本发明,进一步优选的双环化合物为:
(5,6-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-(3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮,
(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-[1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲酮,及
(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲酮。
概括地,本发明的式[I]的双环化合物可以按照下列多种方法或其中之一制备:
制备式[IV]双环化合物的方法,
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Q2和Q3定义如上,
其中Y是氯、溴、碘、甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基,
其中R1、R2、R3、R4和R5定义如上,
其中R6、R7、Q2和Q3定义如上。
本发明的另一个实施方案包括制备如上所述的式[I]双环化合物的方法,该方法包括用二卤代链烷烃将式[V]的化合物烷基化,
其中R1、R2、R3、R4和R5定义如上,
其中Halo是卤素,而R1、R2、R3、R4、R5和Q1定义如上,
其中R6、R7、Q2和Q3定义如上。
本发明的另一种方法包括制备定义如上的式[I]双环化合物的方法,该方法包括使用式[X]的烷基化试剂将式[V]的化合物进行烷基化,
其中R1、R2、R3、R4和R5定义如权利要求1,
其中Q1、Q2和R6定义如上,
其中R12是氢原子或低级烷基,而R7定义如上,
Halo-R92 [XIII]
其中Halo是卤素,而R92是未被取代或被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基。
更详细地,本发明的化合物可以制备如下:
方法1
下式[II]的化合物(其中R11是氢原子、未被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基)和式[III]的化合物(其中R11是氢原子、未被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基,而R3、R4和R5之一是卤素)可以是用于合成定义如上的式[I]的化合物的起始物。
式[II]的化合物(其中R11是氢原子)可以通过S.Yamaguchi等,Bull.Chem.Soc.Jpn.,Vol.62,4066-4068(1989)描述的方法制备。式[II]的化合物(其中R11是氢原子、未被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基)和式[III]的化合物(其中R11是氢原子、未被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基,而R3、R4和R5之一是卤素)可以按照如下流程图1制备:
流程图1
在流程图1中PG表示保护基如甲氧基甲基。
式[II]化合物(其中R11是氢原子、未被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基)可以由化合物4通过EP 0146243(J.G.Atkinson等)所述的相同方法制备。当R11是甲基时,化合物4可以商购(例如,Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)。当R11不是氢原子或甲基时,化合物4可以由间苯二酚1通过化合物2和3制备。间苯二酚1可商购(例如,Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)。例如,通过用碱如NaH、然后用甲氧基甲基氯在惰性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中处理化合物1将化合物1转变为化合物2。通过与文献(V.Snieckus等,Chem.Rev.Vol.90,pp.879-933(1990))类似的方法将化合物2酰化。然后用碱如丁基锂处理化合物2,再用不同的酰卤处理所得阴离子得到化合物3。用酸如氢氯酸处理化合物3得到化合物4。
通过已知方法,式[II]化合物(其中R11是氢原子、未被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基)可以转变为式[III]化合物(其中R11是氢原子、未被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基,而R3、R4和R5之一是卤素)。例如,当溴用作试剂时(J.G.Atkinson等,EP 0146243),在5位发生溴化得到式[III]化合物(其中R11是氢原子、未被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基,R3是溴,而R4和R5是氢原子)。当N-氟-2,5-二氯吡啶四氟硼酸盐用作试剂时(T.Umemoto等,J.Org.Chem.Rev.Vol.60,pp.6563-6570(1995)),在5位或7位发生氟化反应,得到化合物[III](其中R11是氢原子、未被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基,R3是氟,而R4和R5是氢原子)和式[III]化合物(其中R11是氢原子、未被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基、R5是氟,而R3和R4是氢原子)。
方法2
式[I]化合物(其中R2是未被取代或被取代的低级烷基如乙基、丙基、丁基、CH2OH、CH2OEt或CH2NH2)可以按照如下流程图2制备:
在流程图2中Qa是定义如上的或者是通过已知的或选自下文中流程图7、流程图8和流程图9之一的方法可以转变为的基团。R1a与上述R1相同或者是通过已知的或选自下文中流程图3、流程图4、流程图5、流程图6和流程图10之一的方法可以转变为R1的基团。R24是未被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基。R22是未被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基。Q1、Q2、Q3、R3、R4、R5、R6和R7定义如上。
将化合物6烷基化得到化合物10的过程如下进行:
1)在惰性溶剂如四氢呋喃中用碱如二异丙基氨基化锂处理化合物6,
2)然后用低级烷基卤如碘代甲烷、溴代乙烷和正丙基溴处理所得的阴离子。
化合物6溴化得到化合物7的过程可以通过化合物6与N-溴代琥珀酰亚胺在惰性溶剂如四氯化碳中进行。通过与叠氮化钠在惰性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中反应,化合物7可以转变为叠氮化物衍生物。将此叠氮化物氢解得到胺11。氢解反应可以在本领域已知的标准条件下进行,例如用钯碳作为催化剂。
化合物7的水解和醇解反应分别得到羟基衍生物8和烷氧基衍生物9。
式[I]中R1可以通过下文流程图3、流程图4、流程图5、流程图6和流程图10描述的方法之一加以改性。
方法3
R8a是未被取代或被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基。R8b是未被取代或被取代的芳环或被氟原子取代的低级烷基如2,2,2-三氟乙基。R31是低级烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或芳环,其可以再被氟、氯、低级烷基和低级烷氧基取代。TFA是三氟乙酸。Q1、Q2、Q3、Q5、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10定义如上。
化合物12用已知还原剂如氢化铝锂还原得到醇衍生物13。通过标准方法可以制备多种酰胺衍生物。例如,通过将化合物12与适当的胺NHR9R10一起加热,化合物12直接胺化得到酰胺20。酰胺20也可以通过将自酯12经碱性水解反应得到的酸19和需要的胺NHR9R10偶联制备。多种偶联试剂如亚硫酰氯和水溶性碳二亚胺可以用于偶联反应(例如参见E.Gross等,″The peptides″,Academic Press,1979)。酰胺20可以用Lawesson试剂转变为硫代酰胺21(M.P.Cava等,Vol.41,PP.5061-5087,1985)。化合物13通过与1)碱如NaH和2)卤素-R8a(其中R8a是未被取代或被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基)在惰性溶剂如四氢呋喃中反应转变为醚15。化合物13还可以在惰性溶剂如四氢呋喃和苯中通过Mitsunobu反应(例如,O.Mitsunobu,Synthesis PP.1-28,1981和J.R.Falck等,Tetrahedron Letters,Vol.35,PP.5997-6000,1994)转变为醚衍生物14(其中R8b是未被取代或被取代的芳环,或被氟原子取代的低级烷基如2,2,2-三氟乙基)。多种膦如三甲基膦、三丁基膦和三苯基膦以及多种偶氮二羰基化合物如偶氮二甲酸二乙酯、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶和1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)可以用于Mitsunobu反应。通过用需要的硫醇HSR8在酸如三氟乙酸存在下处理化合物13,还可以将化合物13转变为硫醚衍生物16。通过用双(2,4-戊烷二酸根合)氧化钒或过酸如间氯过苯甲酸将硫醚16氧化为亚砜17。砜18可以通过用双(2,4-戊烷二酸根合)氧化钒氧化硫醚16获得(C.Bolm等,Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.Vol.34,PP.2640-2642,1995)。通过用碱如碳酸钾和烷基卤、R8a-卤素处理化合物19,或者在偶联剂如水溶性碳二亚胺存在下缩合化合物19和醇R8aOH,可以将化合物19酯化为化合物22。通过与S.Nahm和S.M.Weinreb报告的(Tetrahedron Letters,Vol.22,PP 3815-3813,1981)相同的方法化合物19可以转变为酮23。通过与肼或酰肼,R8-NH-NR10-Q5-R9,在偶联剂如水溶性碳二亚胺存在下反应由酸19制备酰肼56a和56b。当Q5是单键而R9是氢原子时,56a和56b都可以由此方法制备。当Q5是羰基时,只有56a可以由此方法制备。当Q5-R9和R10都不是氢原子时,只有56a可以由此方法制备。
方法4
流程图4
在流程图4中,Qa是或者通过已知的或下文流程图7、流程图8和流程图9之一所述的方法可以转变为的基团。R2a是R2或通过已知的方法或通过流程图2中所述方法之一可以转变为R2的基团。Q1、Q2、Q3、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9定义如上。
通过与溴化试剂如三溴吡啶反应可以将化合物19转变为化合物24(O.H.Hankovszky等,Synthesis,P91,1991)。在钯催化剂如四(三苯基膦)钯通过与三烷基亚磷酸酯反应以及与叔胺如三乙胺在惰性溶剂如甲苯中反应将所得溴化物24膦酸酯化得到化合物25。
方法5
可以通过多种方法在苯并呋喃环的2位引入杂环。例如,通过流程图5所述的方法可以引入噁唑、二氢噁唑基和噻唑。
在流程图5中,Qa是或者通过已知的或下文流程图7、流程图8和流程图9之一所示的方法可以转变为的基团。R2a是R2或通过已知的方法或通过流程图2中所述方法之一可以转变为R2的基团。
T是O或S。R51是低级烷基。R52和R53独立地是氢原子、未被取代或被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或芳环;其中R52和R53可以与相邻的氮原子一起形成可以含有其它杂原子的脂族环。R54表示未被取代或被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或芳环。Q1、Q2、Q3、R3、R4、R5、R6和R7定义如上。
通过用亚硫酰氯和氨气处理19由羧酸19获得酰胺26a,然后用Lawesson试剂将酰胺26a转变为硫代酰胺26b(M.P.Cava和M.I.Levinson,Tetrahedron Vol.41,PP.5061-5087,1985)。通过J.S.Panek等报告的方法(J.Org.Chem.,Vol.61,PP.6496-6497,1996)分别由酰胺26a和硫代酰胺26b(T=S)得到噁唑衍生物27a(T=O)和噻唑衍生物27b(T=S),酯27a和27b可以分别转变为酰胺28a和28b,方法如下:1)碱分别将27a和27b催化水解,及2)将所得酸和适当的胺NHR52R53在偶联试剂如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)存在下偶联(E.Atherton等,“Solid phase peptide synthesis-a practical approach”,IRL Press,P 85,1989)。当R52和R53是氢原子时,通过重复与由化合物26a或26b制备化合物28a或28b方法相同的方法,化合物28a和28b可以转变为化合物29。
通过已知的方法,羧酸19可以被胺化得到酰胺衍生物30。按照报告的方法(G.Li等,J.Org.Chem.Vol.61,pp.778-780,1996)化合物30可以环化为化合物31。通过本领域已知的标准方法化合物31可以进一步被改性为酰胺衍生物32,通过用氧化剂如NiO2处理(D.L.Evans等,J.Org.Chem.,Vol.44,PP.497-501,1979)也可将化合物31转变为噁唑衍生物33。
方法6
在流程图6中,Qa是或者通过已知的或下文流程图7、流程图8和流程图9之一所示的方法可以转变为的基团。R2a是R2或通过已知的方法或通过流程图2中所述方法之一可以转变为R2的基团。R61a表示未被取代或被取代的低级烷基、被未被取代或被取代的芳环、环烷基或环烷基烷基取代的低级烷基。R61b表示未被取代或被取代的芳环。Q1、Q2、Q3、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10定义如上。
用氧化剂如二氧化锰进行反应可以由化合物13得到醛34。醛34是化合物35、36、37、38、39、40、41、42、43和44的原料。胺35可以通过化合物34与胺反应,接着用还原剂如硼氢化钠和氰基硼氢化钠还原来制备。通过化合物34分别与羟胺衍生物(NH2OR8)和肼衍生物(NH2NR9R10)反应可以制备化合物36和37。化合物34的Wittig反应(A.Maercker,Organic Reactions.Vol.14,PP.270-490)得到化合物38而化合物38的氢化得到化合物39。化合物34的Wittig-Honor反应(J.Boutagy和R.Thomas,Chem.Rev.Vol.74,PP.87-99,1974)得到化合物40。通过在催化剂如钯碳上进行氢化将化合物40转变为化合物41。通过用还原剂如氢化锂铝将化合物41还原可以将化合物41转变为醇42。当化合物42用碱如氢化钠及卤素-R61a处理时,获得化合物43。当可以通过化合物42与甲磺酰氯在碱如三乙胺存在下反应获得的化合物42的甲磺酰基衍生物在碱如碳酸铯存在下用HO-R61b处理时,制备化合物44。
方法7
R1a的定义与上述R1相同或者是通过已知方法或通过流程图3、流程图4、流程图5、流程图6和流程图10描述的方法之一可以转变为R1的基团。R2a的定义与R2相同或者是通过已知方法或通过流程图2描述的方法之一可以转变为R2的基团。Y是氯、溴、碘、甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。Q2、Q3、R3、R4、R5、R6和R7定义如上。
在溶剂如丙酮、2-丁酮、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中在碱如氢化钠、碳酸钾和碳酸铯存在下在-20℃至100℃、优选20℃至85℃的温度下,酚45与环氧乙烷化合物如表溴醇、表氯醇、甲苯磺酸缩水甘油酯和甲磺酸缩水甘油酯反应,得到环氧化物46。在无溶剂存在或在溶剂如EtOH、DMF和N-甲基-2-吡咯烷酮存在下,在0℃至150℃、优选20℃至130℃温度下,该环氧化物与胺NH(Q2R6)(Q3R7)反应得到氨基衍生物47。
方法8
流程图8
R1a的定义与上述R1相同或者是通过已知方法或通过流程图3、流程图4、流程图5、流程图6和流程图10描述的方法之一可以转变为R1的基团。R2a的定义与R2相同或者是通过已知方法或通过流程图2描述的方法之一可以转变为R2的基团。Q1、Q2、Q3、R3、R4、R5、R6和R7定义如上。
在溶剂如丙酮、2-丁酮、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中在碱如氢化钠、碳酸钾和碳酸铯存在下在-20℃至100℃,优选20℃至85℃的温度下,酚45与Br-Q1-Br反应得到溴化物48。在无溶剂存在或在溶剂如EtOH、DMF和N-甲基-2-吡咯烷酮存在下在0℃至150℃、优选20℃至130℃温度下,溴化物48与胺NH(Q2R6)(Q3R7)反应得到氨基衍生物49。
方法9
流程图9
R1a的定义与上述R1相同或者是通过已知方法或通过流程图3、流程图4、流程图5、流程图6和流程图10描述的方法之一可以转变为R1的基团。R2a的定义与R2相同或者是通过已知方法或通过流程图2描述的方法之一可以转变为R2的基团。R91和R92独立地是氢原子、未被取代的低级烷基或被未被取代或被取代的芳环取代的低级烷基。Q1、R3、R4、R5定义如上。
在惰性溶剂如四氢呋喃、甲苯和苯中,在-50℃至100℃,优选-40℃至80℃的温度下,通过Mitsunobu反应可以将酚45烷基化得到胺50。多种膦如三甲基膦、三丁基膦和三苯基膦和多种偶氮二羰基化合物如偶氮二甲酸二乙酯、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶和1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)可以用于Mitsunobu反应。通过用多种醛或酮进行还原烷基化反应或者用卤化物、卤素-R92(其中R92是未被取代或被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基)进行烷基化反应由胺50获得化合物51。多种还原剂如氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠可以用于此还原烷基化反应。该还原烷基化反应可以在溶剂如甲醇、乙醇和四氢呋喃中在-20℃至60℃、优选0至30℃的温度下进行。该溶剂中一般含有酸如乙酸和氢氯酸。借助卤化物、卤素-R92进行的烷基化反应可以在无溶剂存在或在溶剂如乙醇、DMF和N-甲基-2-吡咯烷酮存在下在0至150℃、优选20至130℃的温度下进行。
式[I]中的R1也可以通过下文流程图10描述的方法之一改性。
方法10
流程图10
流程图10中PG表示保护基如甲氧基甲基。
在流程图10中,Qa是或者是通过已知的或流程图7、流程图8和流程图9之一所示的方法可以转变为的基团。R2a是R2或通过已知的方法或通过流程图2中所述方法之一可以转变为R2的基团。Q1、Q2、Q3、R3、R4、R5、R6和R7定义如上。R101表示氢原子或者被取代的或未被取代的低级烷基、低级链烯基、芳烷基或芳基。R102是被取代的或未被取代的低级烷基、低级链烯基或芳烷基。
通过与溴化试剂如三溴吡啶鎓反应可以将化合物19转变为化合物24(O.H.Hankovszky等,Synthesis,P91,1991)。在升高的温度下在碱如叔丁醇钠和钯催化剂如四(三苯基膦)钯存在下在惰性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中,溴化物24可以与多种芳基硼酸偶联,得到化合物52。通过与亚硫酰氯反应,接着与吗啉反应,可以由酸19制备酰胺53。在惰性溶剂如醚和四氢呋喃中,通过酰胺53与芳基锂化合物反应可以用多种芳环替换吗啉基团得到化合物54。可以通过同样的反应,接着脱除保护基,如流程图10所示可以制备未被取代的咪唑54d和苯并咪唑54e。当保护基是甲氧基甲基时,其可以在酸性条件下裂解。未取代的咪唑54d和苯并咪唑54e可以进一步通过Mitsunobu反应进行烷基化分别得到54f或54g。多种磷如三甲基膦、三丁基膦和三苯基膦及多种偶氮羰基化合物如偶氮二甲酸二乙酯、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶和1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)可以用于Mitsunobu反应。通过与羟胺盐酸盐或羟胺O-醚盐酸盐在吡啶中在室温至115℃的温度下反应,可以由酮54制备化合物55。该反应得到了E和Z肟的混合物。
式[I]化合物的药用酸加成盐的制备可以通过用于形成盐的常规方法用酸处理式[I]表示的化合物的游离碱进行。用于上述方法的治疗可接受的酸的实例为无机酸(例如氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸)和有机酸(例如,草酸、乙酸、甲酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、山梨酸、乳酸、甲磺酸)。此外,通过本领域技术人员已知的多种方法可以将式[I]化合物转变为水合物或溶剂化物及其盐。
式[I]的双环化合物是强NMT抑制剂。此抑制活性表示式[I]化合物及其药用盐可以是抗真菌剂。
式[I]的双环化合物及其药用盐是活性很强的抗真菌剂。它们对包括白色念珠菌、新型隐球菌、烟曲霉、发癣菌属、小孢霉属、外瓶柄霉菌属、皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌在内的多种真菌具有活性。
因此,本发明的双环化合物用于局部和系统治疗动物及人的真菌病。因此,本发明包括上述化合物在制备用于预防和治疗真菌病的药物方面的用途,以及相应的其中含有定义如上的双环化合物以及药用载体的药物组合物。
例如,它们用于局部和粘膜治疗发癣菌属或小孢霉属。它们还可以用于治疗由例如念珠菌属、隐球菌属、曲霉属、巴西芽生菌属(Paracoccidiodes)、孢子丝菌属(Sponotric)、外瓶柄霉菌属、芽生菌属或组织胞浆菌属引起的系统性真菌感染。
本发明的双环化合物的抑制活性可以说明如下:
检测NMT抑制活性
白色念珠菌NMT抑制活性用David A.Rudnick等(J.Biol.Chem.Vol.267,PP.23852-23861,1992)报告的方法检测。
通式[I]化合物对白色念菌属NMT产生的抑制活性为0.002μg/ml至100μg/ml。
检测体外抗真菌活性
该双环化合物的体外抗真菌活性用新型隐球菌(Cr.neoformans)细胞(菌株MTU13001)按照肉汤培养基微稀释方法(临床实验标准国家委员会(National Committee for Clinical LaboratoryStandard)(1992)。文件M27-P)检测。在含不同浓度的化合物的100ml YNBPB培养基(YNB(difco)、1%(w/v)右旋糖(Wako),0.25%K2HPO4(Wako))中的104细胞被分配于96孔板中,并在35℃下培养24小时。用微量板Leader(WL320,Bio-Tek Instrument)在600nm检测该细胞悬浮液的浊度。每种化合物的抗真菌活性用50%抑制浓度(IC50)值表示,该数值通过与未处理对照细胞相比计算细胞浊度降低50%(OD600)需要的化合物的最小浓度确定。
式[I]双环化合物抗新型隐球菌体外生长的抑制活性总结于表1。
表1.对体外细胞生长的抑制
化合物编号 新型隐球菌(MTU13001)
IC50(μg/ml)
12 4.4
21 5.8
31 19
32 69
42 2.5
44-2 6.1
52 2.6
55 1.8
64 2.1
69 57
88 5.3
99 1.9
100 2.1
112 3.1
本发明的代表性双环化合物(实施例42)的急性毒性(LD50)通过对小鼠进行静脉注射检查。如下所述实施例42所得化合物的LD50值大于50mg/kg。
为了临床应用,式[I]所示双环化合物或其盐形式可以单独使用,但是为了特定用途和所需目的一般以适当地通过混合赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、包衣材料、乳化剂、助悬剂、溶剂、稳定剂、吸收促进剂和/或软膏基质配制的药物混合形式给药。该混合物可以用于口服、注射、直肠或局部给药。
更详细地讲,如上所述,含有式[I]化合物的药物以及制备这些药物的方法也是本发明的目的,该方法包括将一种或多种式[I]的化合物和必要时一种或多种其它有治疗价值的物质制备为盖仑给药形式。
该药物组合物可以例如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬或软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服。也可以例如采用栓剂直肠给药;例如采用软膏、霜剂、凝胶或溶液剂局部或经皮给药;或例如采用注射溶液剂非肠胃给药。
为了制备片剂、包衣片剂、糖锭剂或硬明胶胶囊,本发明的化合物可以与药学惰性的、无机或有机赋形剂混合。片剂、糖锭剂或硬明胶胶囊的适宜赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石或者硬脂酸或其盐。
用于软明胶胶囊的适宜的赋形剂包括例如植物油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等;但是,按照活性组分的性质,软明胶胶囊也可以不需要任何赋形剂。
为了制备溶液剂和糖浆,可以使用的赋形剂包括例如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。
为了制备注射溶液,可以使用的赋形剂包括例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。
对于栓剂,以及局部或经皮使用方式,可以使用的赋形剂包括例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半固体或液体多元醇。
药物组合物还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的试剂。
总之,口服药剂可以是颗粒剂、片剂、糖衣片剂、胶囊、丸剂、混悬剂或乳剂,对于非肠胃注射,例如静脉内、肌肉内或皮下注射,可以使用其中可以含有其它物质例如盐或葡萄糖以便具备等渗性的灭菌水溶液形式。该抗真菌剂还可以以栓剂或阴道栓的形式使用,或者它们以洗剂、溶液剂、乳油、软膏或扑粉的形式局部使用。
当通过口服或者非肠胃给药时,式[I]抗真菌化合物的日剂量水平为0.1至100mg/kg。因此,片剂或胶囊单独地或者在适当时刻两或多片可以含有5mg至1000mg活性化合物。在任何情况下,实际剂量应根据特定患者的体重和反应确定。
式[I]的双环化合物及其盐具有抗多种导致植物患病真菌的活性,包括如Pyricularia oryzae,瓜果腐霉、交链孢属和多变拟青霉。
因此,它们可以用于农业和园艺,优选配制为撒布粉、或颗粒剂、拌种药液、水溶液、分散液或乳液、浸液、喷雾剂或气雾剂的组合物形式。这些组合物可以含有已知且农业和园艺可接受的常规载体、稀释剂或辅剂。具有除草或杀虫活性的其它化合物,或其它抗真菌组合物可以以多种方式应用,例如,它们可以直接被施用于植物叶、茎、枝、种子或根或者土壤或其它生长介质,且它们不仅可以用来根除疾病,还可以用来预防性保护植物或种子,不受真菌侵袭。
下列实施例举例说明本发明化合物的优选制备方法,本发明的范围不限于此。
实施例1:
制备3-环丙基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
a)制备1,3-双-甲氧基甲氧基-苯:
在0℃下,向间苯二酚(10.22g)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(100ml)溶液中加入氢化钠(7.96g,60%在液体石蜡中),接着加入甲氧基甲基氯(14.1ml)。1小时后此反应混合物用乙酸乙酯稀释,并用饱和氯化铵水溶液(100ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗涤,然后用无水硫酸镁干燥。将此滤液真空浓缩并通过硅胶柱色谱纯化得到所需化合物,为无色油状物(17.8g)。EI-MS:m/z 198(M+);1H-NMR(CDCl3):δ
3.48(6H,s),5.16(4H,s),6.68-6.75(3H,m),7.19(1H,t,J=8.6Hz).
b)制备(2,6-双-甲氧基甲氧基-苯基)-环丙基-甲酮:
室温下向1,3-双-甲氧基甲氧基-苯(1g)在干燥己烷(10ml)的溶液中加入正丁基锂(1.6M在己烷中,4ml)。30分钟后将此混合物冷却至-78℃,接着加入环丙基羰基氯的四氢呋喃(THF)溶液(1.4ml),并逐渐升温至室温,并搅拌1小时。此混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释并用饱和氯化铵水溶液(50ml)洗涤,然后用无水硫酸镁干燥并蒸发。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化,用己烷-乙酸乙酯展开。得到所需产物,为淡黄色油状物(771mg)。
EI-MS:m/z 266(M+);1H-NMR(CDCl3):δ0.97-1.03(2H,m),1.19-1.25(2H,m),2.25(1H,m),3.47(6H,s),5.16(4H,s),6.78(2H,d,J=8.3Hz),7.23(1H,t,J=8.3Hz).
c)制备环丙基-(2,6-二羟基-苯基)-甲酮:
室温下向1-(2,6-双-甲氧基甲氧基-苯基)-丙-1-酮(770mg)的甲醇(12ml)和1,4-二噁烷(12ml)溶液中加入4N-HCl(2ml),然后将此混合物加热至50℃并搅拌2小时。此混合物用乙酸乙酯稀释并用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将分离的有机层用无水硫酸镁干燥并蒸发。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化,用己烷-乙酸乙酯展开。获得1-(2,6-二羟基-苯基)-丙-1-酮,为黄色固体(398mg)。EI-MS:m/z 178(M+);1H-NMR(CDCl3):δ1.03-1.08(2H,m),1.29-1.35(2H,m),2.21-2.31(1H,m),6.41(2H,d,J=8.3Hz),7.23(1H,t,J=8.3Hz)9.24(2H,brs).
d)制备(2-环丙烷羰基-3-羟基-苯氧基)-乙酸乙酯:
室温下向环丙基-(2,6-二羟基-苯基)-甲酮(398mg)和碳酸钾(500mg)在丙酮(5ml)中的混合物中,加入溴乙酸乙酯(300μl)。将此悬浮液加热至回流1.5小时并用乙酸乙酯(10ml)稀释,用稀盐酸(5ml)和盐水(5ml)洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后真空浓缩。此混合物通过硅胶柱色谱纯化,用己烷-乙酸乙酯展开得到(2-环丙烷羰基-3-羟基-苯氧基)-乙酸乙酯,为淡黄色固体(382mg)。
EI-MS:m/z 264(M+);1H-NMR(CDCl3):δ1.04-1.09(2H,m),1.23-1.29(2H,m),1.28(3H,t,J=7.26Hz),2.26-2.35(1H,m),4.29(2H,q,J=7.26Hz),4.70(2H,s),6.27(1H,dd,J=0.99Hz,8.25Hz),6.62(1H,dd,J=0.99Hz,8.25Hz),6.41(2H,d,J=8.25Hz),7.31(1H,dd,J=8.25Hz,8.25Hz),12.89(1H,s).
e)制备3-环丙基-4-羟基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
在0℃下,在氩气氛下向无水乙醇(2ml)中加入钠(50mg)。10分钟后,将(2-环丙烷羰基-3-羟基-苯氧基)-乙酸乙酯(380mg)加入到此反应混合物中,并将此反应混合物在0℃下搅拌过夜。用2N盐酸(5ml)停止该反应并搅拌30分钟得到白色沉淀。此混合物用乙酸乙酯(10ml)稀释,用水(5ml)和盐水(5ml)洗涤,用无水硫酸钠干燥,真空浓缩。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化,用己烷-乙酸乙酯展开,得到3-环丙基-4羟基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(298mg),为白色固体。FAB-MS:m/z 246(M+);1H-NMR(CDCl3):δ0.99-1.05(2H,m),1.17-1.24(2H,m),1.45(3H,t,J=7.26Hz),2.26-2.35(1H,m),4.45(2H,q,J=7.26Hz),6.27(1H,s),6.71(1H,dd,J=0.99Hz,8.25Hz),7.09(1H,dd,J=0.99Hz,8.25Hz),6.41(2H,d,J=8.25Hz),7.29(1H,dd,J=8.25Hz,8.25Hz).
f)制备4-(3-溴-丙氧基)-3-环丙基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
室温下向3-环丙基-4-羟基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(92mg)和碳酸钾(62mg)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中的混合物中,加入1,3-二溴丙烷(190μl)并将此反应混合物搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液(5ml)停止该反应并用乙酸乙酯(8ml)稀释。将有机层用水(5ml两次)和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后真空浓缩至干。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化,用己烷-乙酸乙酯展开得到4-(3-溴丙氧基)-3-环丙基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(120mg),为白色固体。
EI-MS:m/z 368(M+);1H-NMR(CDCl3):δ0.91-0.95(4H,m),1.37(3H,t,J=7.26Hz),2.36(2H,quintet,J=7.26Hz),2.47-2.51(1H,m),3.60(2H,t,J=7.26Hz),4.16(2H,t,J=7.26Hz),4.37(2H,q,J=7.26Hz),6.58(1H,d,J=8.25Hz),7.07(1H,d,J=8.25Hz),7.24(1H,dd,J=8.25Hz,8.25Hz).
g)制备3-环丙基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
向4-(3-溴-丙氧基)-3-环丙基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(92mg)的乙醇(4ml)溶液中,加入3-氨基甲基吡啶(500μl)并在70℃下加热过夜。此混合物用乙酸乙酯(10ml)稀释,并用饱和氯化铵水溶液(5ml)和水(5ml)洗涤,然后用无水硫酸钠干燥,真空浓缩至干。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化,以二氯甲烷-甲醇展开得到3-环丙基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸乙酯,为淡黄色油状物(108 mg)。 ESI-MS:m/z 395(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ0.95-1.08(4H,m),1.44(3H,t,J=7.3Hz),2.10(2H,quintet,J=6.3Hz),2.54-2.60(1H,m),2.89(2H,t,J=6.3Hz),3.85(2H,s),4.17(2H,t,J=6.3Hz),4.45(2H,q,J=7.3Hz),6.63(1H,d,J=7.9Hz),7.13(1H,d,J=7.9Hz),7.21-7.34(2H,m),7.68(1H,d,J=7.9Hz),8.48(1H,dd,J=1.7Hz,4.9Hz),8.56(1H,d,J=1.7Hz).
以与实施例1相类似的方式由间苯二酚制备实施例2、实施例3和实施例4的下列化合物。
实施例2:
制备3-异丙基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
ESI-MS:m/z 397(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.36(6H,d,J=6.9Hz),1.44(3H,t,J=7.3Hz),2.14(2H,quintet,J=6.3Hz),2.91(2H,t,J=6.3Hz),3.85(2H,s),4.20-4.35(3H,m),4.45(2H,q,J=7.3Hz),6.67(1H,d,J=7.9Hz),7.14(1H,d,J=7.9Hz),7.22-7.36(2H,m),7.68(1H,d,J=7.9Hz),8.48(1H,dd,J=1.7Hz,4.9Hz).8.56(1H.d,J=1.7Hz).
实施例3:
制备3-乙基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
ESI-MS:m/z 383(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.23(3H,t,J=7.3Hz),1.45(3H,t,J=7.3Hz),2.12(2H,quintet,J=6.3Hz),2.90(2H,t,J=6.6Hz),3.17(2H,q,J=7.3Hz),3.85(2H,s),4.24(2H,t,J=6.3Hz),4.31(2H,s),4.45(2H,q,J=7.3Hz),6.68(1H,d,J=8.3Hz),7.16(1H,d,J=8.3Hz),7.21(1H,dd,J=4.9Hz,7.9Hz),7.35(1H,t,J=8.3Hz),7.68(1H,d,J=7.9Hz),8.48(1H,dd,J=1.7Hz,4.9Hz),8.56(1H,d,J=1.7Hz).
实施例4:
制备4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
FAB-MS:m/z 355(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.46(3H,t,J=7.3Hz),2.11(2H,quintet,J=6.3Hz),2.91(2H,t,J=6.9Hz),3.87(2H,s),4.22(2H,t,J=6.3Hz),4.48(2H,q,J=7.3Hz),6.65(1H,s),6.70(1H,d,J=8.3Hz),7.18(1H,d,J=8.6Hz),7.24(1H,dd,J=3.9Hz,7.9Hz),7.37(1H,dd,J=8.3Hz,8.6Hz),7.70(1H,d,J=7.9Hz),8.49(1H,d,J=3.9Hz),8.58(1H,s).
实施例5:
制备4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-丙基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
a)制备4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
将4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(22g)(Joseph G.Atkinson等,欧洲专利申请0146243(1985)),碳酸钾(13.8g)和1,3-二溴丙烷悬浮于2-丁酮(400ml)。将此混合物回流过夜。过滤出无机盐并将此母液蒸发至干。将此残余物溶解于乙酸乙酯(800ml),用水洗涤,用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。将此残余物通过硅胶柱色谱分离,用乙酸乙酯-己烷展开。4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯由己烷(28g)中结晶,为无色针状物。
ESI-MS:m/z341(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.43(3H,t,J=7Hz),2.41(2H,quintet,J=6.5Hz),2.74(3H,s),3.65(2H,t,J=6.5Hz),4.23(2H,t,J=6.5Hz),4.45(2H,q,J=7Hz),6.65(1H,d,J=8Hz),7.13(1H,d,J=8Hz),7.31(1H,t,J=8Hz).
b)制备4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
将实施例5-a中的化合物与叔丁基胺一起加热至70℃过夜。此反应混合物蒸发至干并通过硅胶柱色谱纯化。
c)制备4-[3-(叔丁氧羰基-叔丁基-氨基)-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
室温下向4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(1.0g)的二氯甲烷(20ml)溶液中,加入二叔丁基二碳酸酯(730μl)。此反应混合物搅拌过夜并用饱和氯化铵溶液(10ml)停止反应,用水(10ml)洗涤。将分离的有机层用无水硫酸钠干燥,然后真空浓缩至干。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷-甲醇展开得到4-[3-(叔丁氧羰基-叔丁基-氨基)-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯,为白色结晶(520mg)。
FAB-MS:m/z 434(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.12-1.54(21H,m),2.09(2H,m),2.75(3H,s),3.52(2H,dd,J=7.6Hz,9.9Hz),4.09(2H,t,J=5.9Hz),4.43(2H,q,J=7.3Hz),6.61(1H,d,J=7.9Hz),7.12(1H,d,J=8.6Hz),7.31(1H,dd,J=8.6Hz,7.9Hz).
d)制备4-[3-(叔丁氧基羰基-叔丁基-氨基)-丙氧基]-3-丙基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
在-78℃下向4-[3-(叔丁氧羰基-叔丁基-氨基)-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(50mg)的干燥四氢呋喃(3ml)溶液中加入二异丙基氨化锂(1.2ml,0.5N在THF中)。30分钟后在相同温度下,加入碘代乙烷(160μl)。然后将此反应混合物升温至室温并搅拌过夜。此反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后真空浓缩至干。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化,以二氯甲烷-甲醇展开得到4-[3-(叔丁氧羰基-叔丁基-氨基)-丙氧基]-3-丙基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯,为淡黄色油状物(5.1mg)。FAB-MS:m/z 462(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.12-1.54(21H,m),2.09(2H,m),2.75(3H,s),3.52(2H,dd,J=7.6Hz,9.9Hz),4.09(2H,t,J=5.9Hz),4.43(2H,q,J=7.3Hz),6.61(1H,d,J=7.9Hz),7.12(1H,d,J=8.6Hz),7.31(1H,dd,J=8.6Hz,7.9Hz).
e)制备4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-丙基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
室温下向4-[3-(叔丁氧羰基-叔丁基-氨基)-丙氧基]-3-丙基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(5.0mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入三氟乙酸(0.5ml)。过夜搅拌后,此反应混合物真空浓缩至干。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷-甲醇展开得到4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-丙基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(2.4mg),为淡黄色油状
FAB-MS:m/z 362(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.34(s,9H),1.25-1.45(5H,m),1.64(2H,quintet,J=7.3Hz),2.23(2H,quintet,J=7.3Hz),3.07(2H,t,J=7.3Hz),3.16(2H,t,J=7.3Hz),4.09(2H,t,J=5.9Hz),4.42(2H,q,J=6.9Hz),6.52(1H,d,J=8.3Hz),7.12(1H,d,J=8.3Hz),7.28(1H,dd,J=8.3Hz.8.3Hz).
实施例6:
制备3-丁基-4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
用类似于实施例5的方式制备此化合物。FAB-MS:m/z 376(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.34(s,9H),1.25-1.45(7H,m),1.64(2H,quintet,J=7.3Hz),2.23(2H,quintet,J=7.3Hz),3.07(2H,t,J=7.3Hz),3.16(2H,t,J=7.3Hz),4.09(2H,t,J=5.9Hz),4.42(2H,q,J=6.9Hz),6.52(1H,d,J=8.3Hz),7.12(1H,d,J=8.3Hz),7.28(1H,dd,J=8.3Hz.8.3Hz).
实施例7:
制备3-氨基甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
a)制备4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(Joseph G.Atkinson等,欧洲专利申请0146243(1985))(69mg)和咪唑(26mg)在DMF(2ml)的混合物中,加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(50mg)并将此混合物搅拌过夜。向此反应瓶中加入饱和氯化铵溶液(3ml)并用乙酸乙酯(6ml)萃取此产物。有机层用水和盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥并蒸发至干。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化,用乙酸乙酯-己烷展开得到所需化合物,为白色固体(100mg)。 EI-MS:m/z 334(M+);1H-NMR(CDCl3):δ0.34(6H,s),1.05(9H,s),1.44(3H,t,J=7.3Hz),2.76(3H,s),4.45(2H,q,J=7.3Hz),6.64(1H,d,J=7.9Hz),7.12(1H,d,J=8.2Hz),7.25(1H,dd,J=7.9Hz,8.2Hz).
b)制备3-溴甲基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
将4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(100mg)溶解于苯(10ml),接着加入N-溴代琥珀酰亚胺(59mg)和湿的过氧化苯甲酰(10mg)。将此混合物回流过夜并蒸发至干。将所得固体悬浮于己烷(10ml)中并过滤。将此滤液真空浓缩得到所需化合物(128mg),为黄色油状物。EI-MS:m/z 412(M+);1H-NMR(CDCl3):δ0.37(6H,s),1.65(9H,s),1.46(3H,t,J=7.3Hz),4.48(2H,q,J=7.3Hz),4.95(2H,s),6.69(1H,d,J=7.6Hz),7.17(1H,d,J=8.3Hz),7.31(1H,dd,J=7.6Hz,8.3Hz).
c)制备3-叠氮基甲基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
将4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(128mg)和叠氮化钠(120mg)悬浮于乙腈(4ml)并回流。4小时后,此反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释(10ml),用水(6ml)和盐水(6ml)依次洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化,用己烷-乙酸乙酯展开,得到所需化合物,为无色油状物(66mg)。FAB-MS:m/z 376(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ0.40(6H,s),1.08(9H,s),1.47(3H,t,J=6.9Hz),4.49(2H,q,J=6.9Hz),5.14(2H,s),6.69(1H,d,J=7.9Hz),7.14(1H,d,J=8.6Hz),7.30(1H,dd,J=7.9Hz,8.6Hz).
d)制备3-叠氮基甲基-4-羟基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
室温下将3-叠氮基甲基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(66mg)溶解于无水THF(2ml),接着加入四丁基氟化铵(1M THF溶液,200μl)。10分钟后,用饱和氯化铵溶液(3ml)停止反应,用乙酸乙酯(5ml)萃取,用无水硫酸镁干燥,和然后真空浓缩。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化,用己烷-乙酸乙酯展开得到所需化合物(45mg),为白色结晶。EI-MS:m/z 261(M+);1H-NMR(CDCl3):δ1.46(3H,t,J=7.3Hz),4.48(2H,q,J=7.3Hz),5.12(2H,s),6.78(1H,d,J=7.9Hz),7.13(1H,dd,J=0.7,8.3Hz),7.35(1H,dd,J=7.3,7.9Hz).
e)制备3-氨基甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
将3-叠氮基甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(49mg)和三苯基膦(50mg)溶解于THF(2.5ml)。向此溶液中加入水(0.3ml)并将此混合物加热至70℃过夜。此反应混合物用乙酸乙酯(5ml)稀释并用盐水(5ml)洗涤,然后用无水硫酸钠干燥。将此滤液真空浓缩和将此残余物通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷-甲醇展开,得到3-氨基甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸乙酯,为无色油状物(15mg)。
FAB-MS:m/z 384(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.45(3H,t,J=7.3Hz),2.12(2H,quintet,J=6.3Hz),2.90(2H,t,J=6.6Hz),3.85(2H,s),4.24(2H,t,J=6.3Hz),4.31(2H,s),4.45(2H,q,J=7.3Hz),6.68(1H,d,J=8.3Hz),7.16(1H,d,J=8.3Hz),7.21(1H,dd,J=4.9Hz,7.9Hz),7.35(1H,t,J=8.3Hz),7.68(1H,d,J=7.9Hz),8.48(1H,dd,J=1.7Hz,4.9Hz),8.56(1H,d,J=1.7Hz).
实施例8:
制备4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-羟基甲基-苯并呋喃-2-甲酸甲酯:
a)制备4-[3-(叔丁氧基羰基-叔丁基-氨基)-丙氧基]-3-羟基甲基-苯并呋喃-2-甲酸:
按照与实施例7-b相同的方法,由实施例5-b的化合物制备3-溴甲基-4-[3-(叔丁氧羰基-叔丁基-氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯。室温下向3-溴甲基-4-[3-(叔丁氧羰基-叔丁基-氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(23mg)的THF(1ml)溶液中加入1N LiOH并将此混合物搅拌过夜。通过加入饱和氯化铵溶液(10ml)和水(10ml)停止此反应混合物的反应并用乙酸乙酯(10ml)萃取两次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。此混合物通过反向硅胶色谱纯化,以甲醇-水展开得到4-[3-(叔丁氧羰基-叔丁基-氨基)-丙氧基]-3-羟甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5.3mg),为白色固体。
FAB-MS:m/z 444(MNa+);1H-NMR(CD3OD):δ1.35(18H,s),2.02(2H,quintet,J=7.3Hz),3.47(2H,t,J=7.3Hz),4.04(2H,t,J=7.3Hz),5.07(2H,s),6.62(1H,d,J=7.9Hz),6.99(1H,d,J=7.9Hz),7.18(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz).
b)制备4-[3-(叔丁氧羰基-叔丁基-氨基)-丙氧基]-3-羟基甲基-苯并呋喃-2-甲酸甲酯:
室温下向碳酸钾(4.0mg)和4-[3-(叔丁氧羰基-叔丁基-氨基)-丙氧基]-3-羟甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5.0mg)在干燥DMF(0.8ml)中的悬浮液中加入碘代甲烷(48μl)并将此混合物搅拌过夜。真空蒸发溶剂得到粗品,为白色粘稠浆液,将其用0.1N HCl(10ml)处理。此产物用乙酸乙酯(10ml)萃取三次并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化,用己烷-乙酸乙酯展开得到4-[3-(叔丁氧羰基-叔丁基-氨基)-丙氧基]-3-羟甲基-苯并呋喃-2-甲酸甲酯(3.7mg),为白色固体。
FAB-MS:m/z 436(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.42-1.48(18H,m),2.11(2H,quintet,J=7.3Hz),3.54(2H,t,J=7.3Hz),4.07(1H,t,J=6.9Hz),4.12(2H,t,J=7.3Hz),4.48(3H,s),5.22(2H,d,J=6.9Hz),6.68(1H,d,J=7.9Hz),7.18(1H,d,J=7.9Hz),7.40(1H,dd,J=7.9 Hz,7.9Hz).
c)制备4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-羟基甲基-苯并呋喃-2-甲酸甲酯:
用三氟乙酸处理如上所得的4-[3-(叔丁氧羰基-叔丁基-氨基)-丙氧基]-3-羟甲基-苯并呋喃-2-甲酸甲酯得到4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-羟甲基-苯并呋喃-2-甲酸甲酯,为黄色浆液。FAB-MS:m/z 336(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.17(9H,s),2.14(2H,quintet,J=7.3Hz),2.89(2H,t,J=7.3Hz),3.99(3H,s),4.26(2H,t,J=7.3Hz),5.19(2H,s),6.71(1H,d,J=7.9Hz),7.18(1H,d,J=7.9Hz),7.40(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz).
实施例9:
制备4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-乙氧基甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
a)制备4-[3-(叔丁氧基羰基-叔丁基-氨基)-丙氧基]-3-乙氧基甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
室温下向乙醇(2.0ml)中加入金属钠(15mg)。25分钟后,将3-溴甲基-4-[3-(叔丁氧羰基-叔丁基-氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(98mg)加入到此反应混合物中。通过加入饱和氯化铵水溶液(10ml)和水(20ml)停止此反应。此产物用乙酸乙酯(10ml)萃取3次。合并有机层并用无水硫酸钠干燥,真空浓缩至干。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化,用己烷-乙酸乙酯展开得到4-[3-(叔丁氧羰基-叔丁基-氨基)-丙氧基]-3-乙氧基甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(70mg),为淡黄色油状物。FAB-MS:m/z 478(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.22(3H,t,J=6.9Hz),1.37-1.47(21H,m),2.09(2H,quintet,J=7.3Hz),3.54(2H,t,J=7.3Hz),3.62(2H,q,J=6.9Hz),4.12(2H,t,J=7.3Hz),4.45(2H,q,J=7.3Hz),5.06(2H,s),6.65(1H,d,J=7.9Hz),7.14(1H,d,J=7.9Hz),7.33(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz).
b)制备4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-乙氧基甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
用三氟乙酸处理4-[3-(叔丁氧羰基-叔丁基-氨基)-丙氧基]-3-乙氧基甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯得到4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-乙氧基甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯,为白色固体。FAB-MS:m/z 378(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.18-1.22(12H,m),1.44(3H,t,J=6.9Hz),2.13(2H,quintet,J=7.3Hz),2.97(2H,t,J=7.3Hz),3.61(2H,q,J=7.3Hz),4.17(2H,t,J=7.3Hz),4.45(2H,q,J=6.9Hz),5.05(2H,s),6.65(1H,d,J=7.9Hz),7.14(1H,d,J=7.9Hz),7.33(1H,dd,J=7.9Hz,7.9 Hz).
实施例10:
制备(3-环丙基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}苯并呋喃-2-基)-甲醇:
在0℃下向实施例1的化合物(146mg)的干燥四氢呋喃溶液中加入LiAlH4(14mg)。在0℃下将此混合物搅拌30分钟。向此反应混合物中加入少量含KF的水。向此混合物中搅拌下加入无水硫酸钠。无机盐通过过滤脱除并将此母液蒸发至干。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体(120mg)。FAB-MS:m/z 353(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ0.67-0.86(4H,m),1.67-1.73(1H,m),2.07(2H,quintet,J=6.3Hz),2.89(2H,t,J=6.3Hz),3.81(2H,s),4.18(2H,t,J=6.3Hz),4.78(2H,s),6.62(1H,d,J=7.9Hz),7.03(1H,d,J=7.9Hz),7.21-7.34(2H,m),7.68(1H,d,J=7.9Hz),8.48-8.52(2H,m).
实施例11:
制备(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲醇
由实施例96的化合物开始通过与实施例10相同的方法获得(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲醇。ESI-MS:m/z 327(MH+),1H-NMR(CDCl3):δ2.00(2H,quintet,J=6.5Hz),2.22(3H,s),2.83(2H,t,J=7Hz),3.77(2H,s),4.10(2H,t,J=6Hz),4.66(3H,s),6.55(1H,d,J=8Hz),7.00(1H,d,J=8Hz),7.12(1H,t,J=8Hz),7.17(1H,m),7.63(1H,brd,J=5Hz),8.42(2H,m).
实施例12:
制备{3-(2-(2,4-二氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基}-吡啶-3-基甲胺:
在-45℃下在氩气氛中向实施例11的化合物(65mg)、三丁基膦(61mg)和2,4-二氟酚(26mg)在THF(1ml)中的溶液中,加入存在于THF(0.5ml)中的双哌啶偶氮二羧基酰胺(76mg),并将此混合物在18小时内缓慢升温至室温。将此混合物倒入饱和NaHCO3溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤后,减压除去溶剂并将此残余物在硅胶上进行色谱提纯(二氯甲烷/甲醇)得到黄色油状物。 ESIMS:m/z439(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.07(2H,tt,J=6.9Hz,5.9Hz,CH2),2.27(3H,s,CH3),2.89(2H,t,J=6.9Hz,NCH2),3.83(2H,s,NCH2),4.13(2H,t,J=5.9Hz,OCH2),5.10(2H,s,OCH2),6.59(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),6.71-7.23(6H,m,6xAr-H),7.66(1H,dd,J=1.7Hz,7.9Hz,Ar-H),8.49(1H,d,J=4.9Hz,Ar-H),8.56(1H,s,Ar-H).
以与实施例12相类似的方式制备实施例13至实施例37的下列化合物。
实施例13:
制备{3-[2-(3-三氟甲基苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺:
黄色油状物。
ESI-MS:m/z 471(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.05(2H,tt,J=6.9Hz,5.9Hz,CH2),2.36(3H,s,CH3),2.88(2H,t,J=6.9Hz,NCH2),3.84(2H,s,NCH2),4.15(2H,t,J=5.9Hz,OCH2),5.12(2H,s,OCH2),6.61(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),7.06(1H,d,J=8.2Hz,Ar-H),7.15-7.23(5H,m,5xAr-H),7.66(1H,dt,J=2.0 Hz,7.6Hz,Ar-H),8.49(1H,dt,J=1.6Hz,4.7Hz,Ar-H),8.57(1H,d,J=1.6Hz,Ar-H).
实施例14:
制备[3-(2-苯氧基甲基-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基-丙基]-吡啶-3-基甲胺:
黄色油状物。
FAB-MS:m/z 403(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.05(2H,tt,J=6.9Hz,5.9Hz,CH2),2.34(3H,s,CH3),2.88(2H,t,J=6.9Hz,NCH2),3.84(2H,s,NCH2),4.15(2H,t,J=5.9Hz,OCH2),5.08(2H,s,OCH2),6.60(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),6.96-7.07(2H,m,2xAr-H),7.15(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),7.187.23(1H,m,Ar-H),7.28-7.34(2H,m,2xAr-H),7.43-7.55(2H,m,2xAr-H),7.66(1H,d,J=7.6Hz,Ar-H),8.49(1H,d,J=4.2Hz,Ar-H),8.57(1H,s,Ar-H).
实施例15:
制备{3-[2-(2-氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺:
黄色油状物。
ESI-MS:m/z 422(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.04(2H,tt,J=6.6Hz,5.9Hz,CH2),2.30(3H,s,CH3),2.87(2H,t,J=6.6Hz,NCH2),3.83(2H,s,NCH2),4.13(2H,t,J=5.9Hz,OCH2),5.15(2H,s,OCH2),6.59(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H),6.91-6.96(1H,m,Ar-H),7.03-7.10(4H,m,4xAr-H),7.16(1H,t,J=8.1Hz,Ar-H),7.20(1H,dd,J=8.1Hz,7.3Hz,Ar-H),7.66(1H,d,J=7.3Hz,Ar-H),8.47(1H,d,J=3.7Hz,Ar-H),8.56(1H,s,Ar-H).
实施例16:
制备{3-[2-(3-氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺:
淡黄色油状物。
ESI-MS:m/z 422(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.05(2H,tt,J=6.6Hz,5.9Hz,CH2),2.35(3H,s,CH3),2.88(2H,t,J=6.6Hz,NCH2),3.83(2H,s,NCH2),4.15(2H,t,J=5.9Hz,OCH2),5.06(2H,s,OCH2),6.60(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H),6.67-6.81(3H,m,3xAr-H),7.05(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H),7.15-7.24(3H,m,3xAr-H),7.66(1H,d,J=7.3Hz,Ar-H),8.49(1H,d,J=3.7Hz,Ar-H),8.56(1H,s,Ar-H).
实施例17:
制备{3-[2-(4-氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺:
黄色油状物。
ESI-MS:m/z 421(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.06(2H,tt,J=6.6Hz,5.8Hz,CH2),2.31(3H,s,CH3),2.88(2H,t,J=5.8Hz,NCH2),3.85(2H,s,NCH2),4.14(2H,t,J=6.6Hz,OCH2),5.03(2H,s,OCH2),6.58(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H),6.95-7.00(4H,m,4xAr-H),7.04(1H,d,J=8.8Hz,Ar-H),7.13(1H,d,J=8.3Hz,Ar-H),7.19-7.22(1H,m,Ar-H),7.68(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H),8.48(1H,d,J=3.7Hz,Ar-H),8.57(1H,s,Ar-H).
实施例18:
制备{3-[2-(2,3-二氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺:
淡黄色油状物。
ESI-MS:m/z 439(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.04(2H,tt,J=6.6Hz,5.9Hz,CH2),2.32(3H,s,CH3),2.87(2H,t,J=6.6Hz,NCH2),3.83(2H,s,NCH2),4.14(2H,t,J=5.9Hz,OCH2),5.16(2H,s,OCH2),6.59(1H,d,J=7.3Hz,Ar-H),6.80(1H,dq,J=1.5Hz,8.1Hz,Ar-H),6.88(1H,dt,J=1.5Hz,6.6Hz,Ar-H),6.90-7.00(1H,m,Ar-H),7.04(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H),7.16(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H),7.19-7.22(1H,m,Ar-H),7.65(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H),8.47(1H,d,J=3.7Hz,Ar-H),8.56(1H,s,Ar-H).
实施例19:
制备{3-[2-(2,5-二氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺:
淡黄色油状物。
ESI-MS:m/z 439(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.04(2H,tt,J=6.6Hz,5.9Hz,CH2),2.33(3H,s,CH3),2.87(2H,t,J=6.6Hz,NCH2),3.85(2H,s,NCH2),4.13(2H,t,J=5.9Hz,OCH2),5.13(2H,s,OCH2),6.59(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H),6.60-6.64(1H,m,Ar-H),6.86(1H,dq,J=3.7Hz,2.9Hz,Ar-H),6.98-7.04(1H,m,Ar-H),7.05(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H),7.16(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H),7.20(1H,q,J=4.4Hz,Ar-H),7.68(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H),8.48(1H,d,J=3.7Hz,Ar-H),8.56(1H,d,J=1.5Hz,Ar-H).
实施例20:
制备{3-[2-(2,6-二氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺:
黄色油状物。
ESI-MS:m/z 439(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.03(2H,tt,J=6.6Hz,5.9Hz,CH2),2.22(3H,s,CH3),2.85(2H,t,J=6.6Hz,NCH2),3.82(2H,s,NCH2),4.12(2H,t,J=5.9Hz,OCH2),5.19(2H,s,OCH2),6.57(1H,d,J=7.3Hz,Ar-H),6.82-6.84(1H,m,Ar-H),6.86(1H,d,J=7.3Hz,Ar-H),6.92-6.99(1H,m,Ar-H),7.04(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H),7.15(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H),7.19(1H,dd,J=2.9Hz,4.4Hz,Ar-H),7.64(1H,d,J=8.7Hz,Ar-H),8.48(1H,d,J=3.7Hz,Ar-H),8.55(1H,s,Ar-H).
实施例21:
制备{3-[2-(2,3,4-三氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺:
淡黄色油状物。
ESI-MS:m/z 457(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.08(2H,t,J=6.3Hz,CH2),2.29(3H,s,CH3),2.88(2H,t,J=6.9Hz,NCH2),3.84(2H,s,NCH2),4.14(2H,t,J=5.9Hz,OCH2),5.13(2H,s,OCH2),6.60(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),6.75-6.91(2H,m,2xAr-H),7.04(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H),7.15-7.27(2H,m,2xAr-H),7.68(1H,d,J=7.6Hz,Ar-H),8.49(1H,d,J=4.0Hz,Ar-H),8.57(1H,s,Ar-H).
实施例22:
制备{3-[2-(2,3,5-三氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺:
淡黄色油状物。
ESI-MS:m/z 457(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.07(2H,t,
J=6.3Hz,CH2),2.33(3H,s,CH3),2.89(2H,t,J=6.9Hz,NCH2),3.72(2H,s,
NCH2),4.15(2H,t,J=5.9Hz,OCH2),5.14(2H,s,OCH2),6.51-6.73(3H,m,
3xAr-H),7.05(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),7.69(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),8.50(1H,
dd,J=4.6Hz,1.7Hz,Ar-H),8.57(1H,d,J=2.2Hz,Ar-H).
实施例23:
制备{3-[2-(2,4,5-三氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺:
淡黄色油状物。
ESI-MS:m/z 457(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.07(2H,tt,J=6.9Hz,5.9Hz,CH2),2.30(3H,s,CH3),2.89(2H,t,J=6.9Hz,NCH2),3.86(2H,s,NCH2),4.14(2H,t,J=5.9Hz,OCH2),5.11(2H,s,OCH2),6.60(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),6.92-7.07(3H,m,3xAr-H),7.13-7.22(2H,m,2xAr-H),7.68-7.73(1H,m,Ar-H),8.50(1H,d,J=3.6Hz,Ar-H),8.58(1H,s,Ar-H).
实施例24:
制备{3-[2-(2,3,6-三氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺:
桔黄色油状物。
ESI-MS:m/z 457(M H+);1H-NMR(CDCl3):δ2.07(2H,tt,J=6.9Hz,5.9Hz,CH2),2.27(3H,s,CH3),2.89(2H,t,J=6.9Hz,NCH2),3.86(2H,s,NCH2),4.12(2H,t,J=5.9Hz,OCH2),5.24(2H,s,OCH2),6.57(1H,d,J=8.0Hz,Ar-H),6.75-6.90(2H,m,2xAr-H),7.04(1H,d,J=8.2Hz,Ar-H),7.17(1H,t,J=8.2Hz,Ar-H),7.22-7.24(1H,m,Ar-H),7.71(1H,dt,J=2.0Hz,7.9Hz,Ar-H),8.50(1H,dd,J=5.0Hz,1.7Hz,Ar-H),8.57(1H,d,J=1.7Hz,Ar-H).
实施例25:
制备{3-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺:
黄色油状物。ESIMS:m/z 457(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.07(2H,t,J=6.6
Hz,CH2),2.28(3H,s,CH3),2.87(2H,t,J=6.9Hz,NCH2),3.84(2H,s,NCH2),
4.13(2H,t,J=5.9Hz,OCH2),5.14(2H,s,OCH2),6.58(1H,d,J=7.9Hz,Ar-
H),6.61-6.71(2H,m,2xAr-H),7.04(1H,d,J=8.2Hz,Ar-H),7.16(1H,d,J=7.9
Hz,Ar-H),7.20-7.24(1H,m,Ar-H),7.68(1H,d,J=7.6Hz,Ar-H),8.49(1H,d,
J=3.6Hz.Ar-H).8.56(1H.s,Ar-H).
实施例26:
制备{3-[2-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺:黄色油状物。
ESI-MS:m/z 493(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.06(2H,t,J=5.9Hz,CH2),2.26(3H,s,CH3),2.93(2H,t,J=6.9Hz,NCH2),3.87(2H,s,NCH2),4.10(2H,t,J=5.9Hz,OCH2),5.23(2H,s,OCH2),6.55(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),7.04(1H,d,J=8.2Hz,Ar-H),7.18(1H,t,J=8.2Hz,Ar-H),7.22-7.25(1H,m,Ar-H),7.71(1H,d,J=7.6Hz,Ar-H),8.50(1H,d,J=5.0Hz,Ar-H),8.58(1H,d,J=2.0Hz,Ar-H).
实施例27:
制备{3-[2-(3,5,-双三氟甲基苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺:
黄色油状物。
ESI-MS:m/z 539(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.07(2H,t,J=6.3Hz,CH2),2.37(3H,s,CH3),2.89(2H,t,J=6.9Hz,NCH2),3.86(2H,s,NCH2),4.17(2H,t,J=5.9Hz,OCH2),5.17(2H,s,OCH2),6.61(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),7.05(1H,d,J=8.2Hz,Ar-H),7.20(1H,t,J=7.9Hz,Ar-H),7.2(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),7.45(2H,s,2xAr-H),7.49(1H,s,Ar-H),7.68(1H,dt,J=7.6Hz,2.0Hz,Ar-H),8.49(1H,dd,J=2.0Hz,4.6Hz,Ar-H),8.57(1H,d,J=2.0Hz,Ar-H).
实施例28:
制备{3-[2-(3-吗啉-苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺:
黄色油状物。ESI-MS:m/z 488(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.08(2H,t,J=6.6
Hz,CH2),2.32(3H,s,CH3),2.92(2H,t,J=6.9Hz,NCH2),3.15(4H,t,J=4.6
Hz,2xNCH2),3.98(4H,t,J=4.6Hz,2xOCH2),3.89(2H,s,NCH2),4.14(2H,t,J=5.9Hz,OCH2),5.06(2H,s,OCH2),6.55-6.60(4H,m,4xAr-H),7.04(1H,d,J=8.2Hz,Ar-H),7.15(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),7.18-7.24(2H,m,2xAr-H),7.75(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),8.51(1H,d,J=3.3Hz,Ar-H),8.59(1H,d,J=1.7Hz,Ar-H).
实施例29:
制备{3-[2-(4-吗啉-苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺:
黄色油状物。
ESI-MS:m/z 488(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.08(2H,tt,J=5.9Hz,6.9Hz,CH2),2.31(3H,s,CH3),2.90(2H,t,J=6.9Hz,NCH2),3.07(4H,t,J=4.6Hz,2xNCH2),3.84(4H,t,J=5.9Hz,2xOCH2),3.88(2H,s,NCH2),4.14(2H,t,J=5.9Hz,OCH2),5.03(2H,s,OCH2),6.59(1H,d,J=7.6Hz,Ar-H),6.87-7.25(7H,m,7xAr-H),8.50(1H,dd,J=1.7Hz,5.0Hz,Ar-H),8.58(1H,d,J=1.7Hz,Ar-H).
实施例30
制备{3-[2-(4-氯苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺:
黄色油状物。
FABMS:m/z 539(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.08(2H,tt,J=6.9Hz,6.3Hz,CH2),2.33(3H,s,CH3),2.88(2H,t,J=6.9Hz,NCH2),3.84(2H,s,NCH2),4.15(2H,t,J=6.3Hz,OCH2),5.05(2H,s,OCH2),6.60(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),6.95(1H,d,J=6.9Hz,Ar-H),7.05(1H,d,J=8.2Hz,Ar-H),7.16(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),7.18-7.24(4H,m,4xAr-H),7.67(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),8.49(1H,d,J=4.6Hz,Ar-H),8.57(1H,s,Ar-H).
实施例31:
制备{3-[3-甲基-2-(吡啶-3-基氧基甲基)-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺:
无色油状物。
FAB-MS:m/z 404(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.06(2H,quintet,J=6.5Hz),2.35(3H,s),2.88(2H,t,J=7Hz),3.84(2H,s),4.15(2H,t,J=6Hz),5.13(2H,s),6.61(1H,d,J=8Hz),7.05(1H,d,J=8Hz),7.18(1H,t,J=8Hz),7.25(2H,m),7.33(1H,ddd,J1=8.5Hz,J2=3Hz,J3=1.5Hz),7.67(1H,dd,J1=8Hz,J2=2Hz),8.25(1H,dd,J1=5Hz,J2=1.5Hz),8.42(1H,d,J=3Hz),8.49(1H,dd,J1=5Hz,J2=2Hz),8.56(1H,d,J=2Hz).
实施例32:
制备4-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苄腈:
白色粉末。
ESI-MS:m/z 428(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.06(2H,quintet,J=6.5Hz),2.35(3H,s),2.87(2H,t,J=7Hz),3.84(2H,s),4.15(2H,t,J=6Hz),5.13(2H,s),6.61(1H,d,J=8Hz),7.05(1H,d,J=8Hz),7.07(2H,d,J=9Hz),7.19(1H,t,J=8Hz),7.22(1H,m),7.61(2H,d,J=9Hz),7.67(1H,dd,J1=8Hz,J2=2Hz),8.49(1H,dd,J1=5Hz,J2=2Hz),8.56(1H,d,J=2Hz).
实施例33:
制备{3-[3-甲基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺:
无色油状物。
FAB-MS:m/z 409(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.06(2H,quintet,J=6.5Hz),2.32(3H,s),2.88(2H,t,J=7Hz),3.85(2H,q,J=9Hz),3.85(2H,s),4.15(2H,t,J=6Hz),4.72(2H,s),6.61(1H,d,J=8Hz),7.04(1H,d,J=8Hz),7.18(1H,t,J=8Hz),7.21(1H,m),7.67(1H,brd,J=8Hz),8.49(1H,dd,J1=5Hz,J2=2Hz),8.57(1H,d,J=2Hz).
实施例34:
制备(4-羟基-哌啶-1-基)-[5-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮:
无色油状物。
FAB-MS:m/z 570(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.65(2H,m),1.96(2H,m),2.06(2H,quintet,J=6.5Hz),2.33(3H,s),2.88(2H,t,J=7Hz),3.49(2H,brs),3.84(2H,s),4.03(1H,m),4.14(2H,t,J=6Hz),4.16(2H,m),5.11(2H,s),6.60(1H,d,J=8Hz),7.06(1H,d,J=8Hz),7.08(1H,dd,J1=9Hz,J2=2.5Hz),7.20(4H,m),7.42(1H,d,J=9Hz),7.68(1H,brd,J=8Hz),8.48(1H,brd,J=5Hz),8.56(1H,brs).
实施例35:
制备[5-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮:
无色油状物。
FAB-MS:m/z 555(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.06(2H,quintet,J=6.5Hz),2.33(3H,s),2.88(2H,t,J=7Hz),2.96(4H,m),3.84(6H,brs),4.15(2H,t,J=6Hz),5.12(2H,s),6.60(1H,d,J=8Hz),7.06(1H,d,J=8Hz),7.09(1H,dd,J1=9Hz,J2=2.5Hz),7.18(1H,t,J=8Hz),7.25(3H,m),7.42(1H,d,J=9Hz),7.66(1H,br d,J=8Hz),8.49(1H,brd,J=4Hz),8.56(1H,brs).
实施例36:
制备5-[3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-基甲氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
无色油状物。
FAB-MS:m/z 515(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.35(3H,t,J=6.9Hz),2.01(2H,m);2.32(3H,s),2.87(2H,t,J=6.6Hz),3.81(2H,s),4.13(2H,t,J=5.9Hz),4,45(1H,q,J=6.9Hz),5.08(2H,s),6.60(1H,d,J=7.6Hz),7.04(1H,d,J=7.6Hz),7.11-7.20(4H,m),7.45-7.49(2H,m),7.64(1H,d,J=7.8Hz),8.48(1H,brd,J=4.5Hz),8.56(1H,brs).
实施例37:
制备7-[3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-基甲氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
FAB-MS:m/z 515(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.31(3H,t,J=6.9Hz),1.98(2H,m),2.22(3H,s),2.81(2H,t,J=6.9Hz),3.77(2H,s),4.08(2H,t,J=5.9Hz),4.35(2H,q,J=6.9Hz),5.28(2H,s),6.52(1H,d,J=7.6Hz),6.98-7.20(6H,m),7.44(1H,s),7.58(1H,d,J=7.8Hz),8.41(1H,brd,J=4.5Hz),8.49(1H,brs).
实施例38:
制备5-(3-环丙基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
起始于实施例10的化合物和5-羟基苯并呋喃-2-甲酸乙酯,按照与实施例12相同的方法制备标题化合物。
FAB-MS:m/z 451(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ0.67-0.86(4H,m),1.43(2H,t,J=7.3Hz),1.67-1.73(1H,m),2.07(2H,quintet,J=6.3Hz),2.89(2H,t,J=6.3Hz),3.81(2H,s),4.18(2H,t,J=6.3Hz),4.43(2H,q,J=7.3Hz),5.17(2H,s),6.64(1H,d,J=7.3Hz),7.07-7.28(5H,m),7.47(1H,s),7.48(1H,d,J=9.6Hz),7.68(1H,d,J=7.9Hz),8.50(1H,dd,J=4.9Hz,1.6Hz),8.52(1H,d,J=1.6Hz).
实施例39:
制备5-[3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-基甲氧基]-苯并呋喃-2-甲酰胺:
将实施例36的化合物(12mg,0.022mmol)和NaCN(1mg)的NH3饱和无水MeOH溶液在密封烧瓶中在70℃下加热过夜。进行硅胶柱色谱提纯(二氯甲烷/MeOH=20/1至10/1)得到所需产物(10mg,88%),为无色固体。
FAB-MS:m/z 486(MH+);1H-NMR(CD3OD):δ2.01(2H,m);2.26(3H,s),2.80(1H,t,J=6.9Hz),3.78(2H,s),4.10(1H,t,J=5.9Hz),5.04(2H,s),5.80(1H,brs),6.50(1H,brs),6.52(1H,d,J=7.6Hz),7.04-7.20(5H,m),7.33(1H,d,J=8.9Hz),7.39(1H,s),8.41(1H,brd,J=4.5Hz),8.49(1H,brs).
实施例40:
制备[5-[3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-基甲氧基]-苯并呋喃-2-基]-甲醇:
在0℃下向实施例36的化合物(10mg,0.02mmol)在THF中的溶液中加入LiAlH4(1.5mg)。搅拌20分钟后,通过加入水停止该反应。进行硅胶柱色谱提纯(二氯甲烷/MeOH=20/1)得到所需产物为无色油状物(9mg,98%)。 FAB-MS:m/z473(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.04(2H,m),2.28(3H,s),2.86(2H,t,J=7.5Hz),3.82(2H,s),4.14(2H,t,J=5.5Hz),4.75(2H,s),5.11(2H,s),6.59(1H,d,J=8Hz),6.95(1H,d,J=2Hz),7.06(1H,d,J=8Hz),7.12-7.19(2H,m),7.34(1H,d,J=9Hz),7.66(1H,d,J=8Hz),8.44(1H,brd,J=4.5Hz),8.51(1H,brs).
实施例41:
制备[3-[2-(2-氨基甲基-苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基]-吡啶-3-基甲胺:
在0℃下向实施例39的化合物(22mg)的THF溶液中加入LiAlH4(1当量)。进行硅胶柱色谱提纯(二氯甲烷/MeOH=10/1至3/1)得到所需产物(2mg,5%),为无色油状物。 FAB-MS:m/z472(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.98(2H,m),2.25(3H,s),2.81(2H,t,J=7.5Hz),3.76(2H,s),3.86(2H,s),4.02(2H,t,J=5.3Hz),5.018(2H,s),6.41(1H,s),6.52(1H,d,J=7.6Hz),6.88,(1H,dd,J=9Hz,2.5Hz),6.98-7.20(5H,m),7.60,(1H,d,J=8Hz),8.40(1H,brd,J=4,5Hz),8.47(1H,brs).
实施例42:
制备[3-[2-(2-乙氧基甲基-苯并呋喃-5-基氧基甲基)-3-甲基苯并呋喃-4-基氧基]-丙基]-吡啶-3-基甲胺:
向实施例40的化合物(15mg,0.03mmol)的无水THF/H2O溶液中加入K2CO3和苄氧基羰基氯(3当量),将此混合物搅拌3小时。将粗品混合物通过硅胶柱纯化。将该产物溶解于无水DMF(2ml),加入NaH(5mg)。将此混合物搅拌10分钟。向此反应瓶中加入溴代乙烷(过量)。将此混合物搅拌1小时。将此粗品在存在于甲醇中的10%钯碳上氢化得到所需产物,无色油状物。
ESI-MS:m/z 501(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.36(3H,t,J=6.9Hz),2.16(2H,m),2.43(3H,s),2.98(2H,t,J=6.9Hz),3.72(2H,q,J=6.9Hz),3.94(2H,s),4.25(2H,t,J=5.9Hz),4.68(2H,s),5.20(2H,s),5.40(2H,s),6.69(1H,d,J=7.9Hz),6.73(1H,s),7.08(1H,dd,J=9Hz,2.5Hz),7.18(1H,d,J=18Hz),7.25-7.32(3H,m),7.46(1H,d,J=9Hz),7.75(1H,d,J=7.9Hz),8.59(1H,dd,J=5Hz,1.5Hz),8.66(1H,d,J=1.5Hz).
实施例43:
制备[3-[3-甲基-2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基甲基]-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基]-吡啶-3-基甲胺:
将实施例40的化合物(60mg)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(64mg)悬浮于干燥的苯(2ml)中。室温下向此悬浮液中加入三丁基膦(63μl)。将此混合物室温下搅拌15分钟。向此混合物中加入2,2,2-三氟乙醇(74μl)。将此混合物室温下搅拌过夜。除去溶剂后将此反应混合物通过硅胶柱色谱分离,用二氯甲烷和甲醇溶剂混合物展开。获得标题化合物(57mg),为无色油状物。
ESI-MS:m/z 555(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.05(2H,quintet,J=6.5Hz),2.33(3H,s),2.87(2H,t,J=7Hz),3.83(2H,s),3.91(2H,q,8.5Hz),4.14(2H,t,J=6Hz),4.74(2H,s),5.10(2H,s),6.60(1H,d,J=7Hz),6.71(1H,s),6.95-7.25(5H,m),7.38(1H,d,J=9Hz),7.66(1H,dt,J=7.5Hz,2Hz),8.48(1H,dd,J=1.5Hz,4.5Hz),8.56(1H,d,J=1.5Hz).
实施例44:
制备1-[5-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-乙基酮(实施例44-1)和2-[5-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-丙-2-醇(实施例44-2):
在0℃下向实施例36的化合物(122mg)的干燥四氢呋喃(10ml)溶液中加入甲基溴化镁溶液(0.74ml∶1.4mol/L在甲苯-四氢呋喃=75∶25中)。将此溶液室温下搅拌4.5小时。此反应混合物倒入冰和氯化铵溶液的混合物中。此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。除去溶剂后,有机层通过硅胶柱色谱分离,用乙酸乙酯/甲醇展开。得到1-[5-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-乙基酮,为无色油状物(16mg)。FAB-MS:m/z 501(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.06(2H,quintet,J=6.5Hz),2.34(3H,s),2.60(3H,s),2.88(2H,t,J=7Hz),3.84(2H,s),4.15(2H,t,J=6Hz),5.12(2H,s),6.60(1H,d,J=8Hz),7.06(1H,d,J=8Hz),7.1-7.3(4H,m),7.45(1H,s),7.48(1H,d,J=9Hz),7.67(1H,dt,J=8Hz,1.5Hz),8.48(1H,dd,J=4.5Hz,1.5Hz),8.56(1H,d,J=1.5Hz).
得到2-[5-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-丙-2-醇,为无色油状物(24mg)。FAB-MS:m/z 555(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.66(6H,s),2.05(2H,quintet,J=6.5Hz),2.30(3H,s),2.86(2H,t,J=7Hz),3.83(2H,s),4.14(2H,t,J=6Hz),5.10(2H,s),6.52(1H,s),6.59(1H,d,J=7.5Hz),6.94(1H,dd,J=9Hz,2.5Hz),7.05(1H,d,J=8Hz),7.1-7.25(3H,m),7.34(1H,d,J=9Hz),7.66(1H,dt,J=8 Hz,1.5Hz),8.46(1H,brd,J=4.5Hz),8.56(1H,brs).
实施例45:
制备{3-[2-(2-乙氧基甲基-苯并呋喃-5-基氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-甲基-吡啶-3-基甲胺:
将实施例42的化合物(25.3mg)、福尔马林(37%,5.7μl)、乙酸(12μl)和氰基硼氢化钠(6.4mg)的混合物在MeOH(2ml)中室温下搅拌1.5小时。将MeOH蒸发至干,将此残余物通过硅胶TLC纯化(二氯甲烷-MeOH=10∶1)得到标题化合物,为无色油状物(23.4mg)。
FAB-MS:m/z 515(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.26(3H,t,J=7Hz),2.03(2H,quintet,J=6.5Hz),2.25(3H,s),2.27(3H,s),2.61(2H,t,J=7Hz),3.55(2H,s),3.61(2H,q,J=7Hz),4.10(2H,t,J=6Hz),4.57(2H,s),5.09(2H,s),6.58(1H,d,J=8Hz),6.63(1H,s),6.97(1H,dd,J=9Hz,2.5Hz),7.0-7.2(4H,m),7.37(1H,d,J=9Hz),7.64(1H,dt,7.5Hz,1.5Hz),8.42(1H,dd,J=5Hz,1.5Hz),8.51(1H,d,J=1.5Hz).
实施例46:
制备{3-[2-(2,4-二氟-苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-甲基-吡啶-3-基甲胺:
通过与实施例45类似的方法,由实施例12的化合物起始获得标题化合物。 FAB-MS:m/z453(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.02(2H,quintet,J=6.5Hz),2.20(3H,s),2.26,(3H,s),(2H,t,J=7Hz),3.53(2H,s),4.09(2H,t,J=6Hz),5.10(2H,s),6.58(1H,d,J=8Hz),6.7-6.9(2H,m),6.95-7.25(4H,m),7.62(1H,dt,8Hz,1.5Hz),8.42(1H,dd,J=5Hz,1.5Hz),8.51(1H,d,J=1.5Hz).
实施例47:
制备5-(3-环丙基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙基酰胺:
通过类似于实施例39的方法将实施例38的化合物胺化。乙胺用来代替氨气。
FAB-MS:m/z 540(MH+);1H-NMR(CD3OD):δ0.64-0.83(4H,m),1.26(2H,t,J=7.3Hz),1.77-1.82(1H,m),2.08(2H,quintet,J=6.3Hz),2.85(2H,t,J=6.3Hz),3.44(2H,q,J=7.3Hz),3.84(2H,s),4.16(2H,t,J=6.3Hz),5.17(2H,s),6.68(1H,d,J=7.3Hz),6.99(1H,dd,J=7.3Hz,0.7Hz),7.13(1H,dd,J=8.9Hz,2.6Hz),7.16(1H,dd,J=7.3Hz,7.3Hz),7.32-7.51(4H,m),7.83(1H,J=7.9Hz),8.41(1H,dd,J=4.9Hz,1.6Hz),8.51(1H,d,J=1.6Hz).
实施例48:
制备5-(3-环丙基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-甲酸环丙基酰胺:
通过类似于实施例39的方法将实施例38的化合物胺化。环丙胺用来代替氨气。 FAB-MS:m/z 552(MH+);1H-NMR(CD3OD):δ0.64-0.83(8H,m),1.68-1.74(1H,m),1.99(2H,quintet,J=6.3Hz),2.73-2.80(3H,m),3.75(2H,s),4.07(2H,t,J=6.3Hz),5.08(2H,s),6.59(1H,d,J=7.3Hz),6.90(1H,dd,J=7.3Hz,0.7Hz),7.04(1H,dd,J=8.9Hz,2.6Hz),7.07(1H,dd,J=7.3Hz,7.3Hz),7.23-7.42(4H,m),7.74(1H,J=7.9Hz),8.32(1H,dd,J=4.9Hz,1.6Hz),8.42(1H,d,J=1.6Hz).
实施例49:
制备3-[4-[2-(2-乙氧基甲基-苯并呋喃-5-基氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-哌啶-1-基甲基]-吡啶:
a)制备[3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲醇:
向LiAlH4(17mg)在THF(1ml)中的冷(0℃)悬浮液中加入3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(44mg)、实施例108的化合物在THF(0.5ml)中的溶液并在0℃下将所得悬浮液搅拌1小时。在0℃下在5分钟内向此悬浮液滴加KF(122mg)的水(100μl)溶液。将此悬浮液室温下搅拌30分钟并用乙酸乙酯稀释,用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。将此残余物通过制备薄层色谱纯化(用二氯甲烷∶MeOH=10∶1作为展开剂)得到[3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲醇(33mg),为无色油状物。 FAB-MS:m/z 353(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.00(4H,m),2.38(3H,s),2.42(2H,m),2.68(2H,m),3.55(2H,s),4.51(1H,m),4.71(2H,s),6.59(1H,d,J=8Hz),7.00(1H,d,J=8Hz),7.13(1H,t,J=8Hz),7.26(1H,dd,J1=8Hz,J2=5Hz),7.68(1H,dt,J1=8Hz,J2=2Hz),8.51(1H,dd,J1=5Hz,J2=2Hz),8.54(1H,d,J=2Hz).
b)制备3-[4-[2-(2-乙氧基甲基-苯并呋喃-5-基氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-哌啶-1-基甲基]-吡啶:
向[3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲醇(30mg)、2-乙氧基甲基苯并呋喃-5-醇(16mg)和1,1-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(37mg)的THF(1ml)冷(-30℃)溶液中加入三丁基膦(53μl)并将所得溶液在-30℃下搅拌过夜。所得悬浮液用乙酸乙酯稀释,用水和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。将此残余物通过制备薄层色谱纯化(用二氯甲烷∶MeOH=20∶1作为展开剂)得到3-[4-[2-(2-乙氧基甲基-苯并呋喃-5-基氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-哌啶-1-基甲基]-吡啶(27mg)无色油状物。FAB-MS:m/z 527(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.26(3H,t,J=7Hz),1.99(4H,m),2.41(3H,s),2.42(2H,m),2.70(2H,m),3.55(2H,s),3.61(2H,q,J=7Hz),4.52(1H,m),4.58(2H,s),5.10(2H,s),6.60(1H,d,J=8Hz),6.63(1H,s),6.97(1H,dd,J1=9Hz,J2=2.5Hz),7.03(1H,d,J=8Hz),7.15(1H,t,J=8Hz),7.15(1H,d,J=2.5Hz),7.26(1H,dd,J1=8Hz,J2=5Hz),7.37(1H,d,J=9Hz),7.68(1H,dt,J1=8Hz,J2=2Hz),8.51(1H,dd,J1=5Hz,J2=2Hz),8.56(1H,d,J=2Hz).
实施例50:
制备[5-[3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基甲氧基-苯并呋喃-2-基]-甲醇:
a)制备[3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲醇:
向LiAlH4(223mg)的THF(30ml)冷(0℃)溶液中滴加3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(600mg),实施例111的化合物在THF(20ml)中的溶液,并将所得悬浮液在0℃下搅拌1小时。在0℃下,在15分钟内,向此悬浮液中滴加KF(1g)的水(1.2ml)溶液。将此悬浮液室温下搅拌30分钟,用乙酸乙酯稀释,用无水硫酸钠干燥并蒸发得到[3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲醇(532mg),为无色油状物。FAB-MS:m/z 367(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.13-2.25(7H,m),2.17(3H,s),2.81(1H,brd,J=11Hz),2.93(1H,brd,J=11Hz),3.42(1H,d,J=13Hz),3.56(1H,d,J=13Hz),3.84(1H,dd,J1=9Hz,J2=8Hz),3.96(1H,dd,J1=9Hz,J2=5Hz),4.68(2H,s),6.54(1H,d,J=8Hz),7.00(1H,d,J=8Hz),7.13(1H,t,J=8Hz),7.19(1H,dd,J1=8Hz,J2=5Hz),7.66(1H,dt,J1=8Hz,J2=2Hz),8.47(2H,brs).
b)制备5-[3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基甲氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
将[3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲醇(107mg)、5-羟基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(60mg)、三苯基膦(100mg)和偶氮二甲酸二乙酯(70μl)溶解于THF(7ml)。将此溶液室温下搅拌过夜。分离白色沉淀。将此沉淀滤出并将此滤液蒸发至干。将此残余物通过硅胶柱色谱分离,用二氯甲烷-甲醇展开得到5-[3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基甲氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(48mg),为无色油状物。FAB-MS:m/z 555(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.25-2.23(7H,m),1.43(3H,t,J=7Hz),2.24(3H,s),2.78(1H,m),2.95(1H,m),3.47(1H,d,J=13Hz),3.57(1H,d,J=13Hz),3.89(2H,m),4.44(2H,q,J=7Hz),5.10(2H,s),6.55(1H,d,J=8Hz),7.04(1H,d,J=8Hz),7.14(1H,dd,J1=9 Hz,J2=2Hz),7.23(3H,m),7.47(1H,m),7.48(1H,s),7.66(1H,brd,J=7Hz),8.48(1H,brd,J=5Hz),8.53(1H,brs).
c)制备[5-[3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基甲氧基)苯并呋喃-2-基甲氧基]-苯并呋喃-2-基]-甲醇:
向LiAlH4(12mg)在THF(5ml)中的冷(0℃)悬浮液中滴加5-[3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基甲氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(42mg)的THF(3ml)溶液并将所得悬浮液在0℃下搅拌2小时。在0℃下向此悬浮液中滴加水(100μl)。将此悬浮液室温下搅拌4小时,用乙酸乙酯稀释,用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。将此残余物通过制备薄层色谱纯化(用二氯甲烷∶MeOH=10∶1作为展开剂)得到[5-[3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基甲氧基]-苯并呋喃-2-基]-甲醇(26mg),为无色油状物。
FAB-MS:m/z 513(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.25-2.20(7H,m),2.15(3H,s),2.80(1H,m),2.95(1H,brd,J=9Hz),3.44(1H,d,J=14Hz),3.59(1H,d,J=14Hz),3.85(1H,dd,J1=9Hz,J2=8Hz),3.93(1H,dd,J1=9Hz,J2=5Hz),4.76(2H,s),5.09(2H,s),6.54(1H,d,J=8Hz),6.61(1H,s),6.95(1H,dd,J1=9Hz,J2=2.5Hz),7.04(1H,d,J=8Hz),7.12(1H,d,J=2.5Hz),7.15(1H,t,J=8Hz),7.17(1H,dd,J1=8Hz,J2=5Hz),7.35(1H,d,J=9Hz),7.67(1H,br d,J=8Hz),8.43(1H,dd,J1=5Hz,J2=1.5Hz),8.49(1H,brs).
实施例51:
制备乙酸5-[3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基甲氧基]-苯并呋喃-2-基甲酯:
将[5-[3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基甲氧基]-苯并呋喃-2-基]-甲醇(实施例50,21mg)、乙酸酐(100μl)和吡啶(300μl)室温下搅拌1小时。此反应混合物溶解于乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。有机层用饱和氯化铵溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥并蒸发至干得到乙酸5-[3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基甲氧基]-苯并呋喃-2-基甲酯(22mg),为无色油状物。 FAB-MS:m/z 555(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.25-2.23(7H,m),2.12(3H,s),2.23(3H,s),2.78(1H,m),2.97(1H,brd,J=11Hz),3.47(1H,d,J=13Hz),3.57(1H,d,J=13Hz),3.86(1H,dd,J1=9Hz,J2=7Hz),3.94(1H,dd,J1=9Hz,J2=5Hz),5.09(2H,s),5.18(2H,s),6.55(1H,d,J=8Hz),6.72(1H,s),7.00(1H,dd,J1=9Hz,J2=2.5Hz),7.04(1H,d,J=8Hz),7.15(1H,t,J=8 Hz),7.16(1H,d,J=2.5Hz),7.20(1H,dd,J1=8Hz,J2=5Hz),7.38(1H,d,J=9Hz),7.66(1H,br d,J=8Hz),8.48(1H,brd,J=5Hz),8.53(1H,brs).
实施例52:
制备[3-(2-乙氧基甲基-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲胺:
a)制备[3-(2-乙氧基甲基-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸苄酯:
将实施例11的化合物(100mg)、苄氧基羰基氯(48μl)和三乙胺(85μl)的混合物搅拌过夜。此反应混合物通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷-甲醇=40∶1展开。得到[3-(2-羟基甲基-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸苄酯,为无色固体(102mg)。ESI-MS:m/z 461(MH+)。向如上所得化合物(26mg)和NaH(60%,5mg)在DMF(1ml)中的悬浮液中加入碘代乙烷(7μl)并将所得悬浮液室温下搅拌过夜。此反应混合物用乙酸乙酯稀释和用水和盐水洗涤。有机溶剂用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。将此残余物通过制备薄层色谱纯化(用二氯甲烷∶MeOH=10∶1作为展开剂)得到[3-(2-乙氧基甲基-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸苄酯(19mg),为无色油状物。FAB-MS:m/z
FAB-MS:m/z 489(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.23(3H,t,J=7Hz),2.07(2H,brs),2.29(3H,m),3.52(2H,m),3.56(2H,q,J=7Hz),4.01(2H,brs),4.53(4H,s),5.16(2H,s),6.48(1H,brs),7.04(1H,d,J=8Hz),7.13(1H,t,J=8Hz),7.06-7.59(7H,m),8.52(2H,m).
b)制备[3-(2-乙氧基甲基-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲胺:
在氮气氛下,向[3-(2-乙氧基甲基-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸苄酯(19mg)的乙酸乙酯(1ml)溶液中加入5%钯碳催化剂(10mg)。氮气氛被氢气(1大气压)代替并将所得混合物室温下搅拌过夜。此反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇和二氯甲烷洗涤。将合并的滤液真空浓缩。将此残余物通过制备薄层色谱纯化(用二氯甲烷∶MeOH∶氨溶液(25-28%)=10∶1∶0.2作为展开剂)得到[3-(2-乙氧基甲基-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲胺(9mg),为无色油状物。
ESI-MS:m/z 355(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.24(3H.t,J=7Hz),2.06(2H,quintet,J=6.5Hz),2.31(3H,s),2.89(2H,t,J=7Hz),3.56(2H,q,J=7Hz),3.85(2H,s),4.14(2H,t,J=6Hz),4.54(2H,s),6.58(1H,d,J=8Hz),7.04(1H,d,J=8Hz),7.14(1H,t,J=8Hz),7.21(1H,dd,J1=8Hz,J2=5Hz),7.68(1H,dd,J1=8Hz,J2=2Hz),8.49(1H,dd,J1=5Hz,J2=2Hz),8.57(1H,d,J=2Hz).
实施例53:
制备[3-(2-(2-环己基-乙氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基]-吡啶-3-基甲胺:
以类似于实施例52的方法制备标题化合物,为无色油状物。
FAB-MS:m/z 437(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ0.85(2H,m),1.18(2H,m),1.31(1H,m),1.49(2H,m),2.01(2H,m),2.31(3H,s),2.89(2H,t,J=6.9Hz),3.51(2H,t,J=6.9Hz),3.85(2H,s),4.14(2H,t,J=6.9Hz),4.52(2H,s),6.58(1H,d,J=7.6Hz),7.04(1H,d,J=7.6Hz),7.11(1H,d,J=7.6Hz),7.22(1H,m),7.68(1H,d,J=7.8Hz),8.48(1H,brd,J=4.5Hz),8.57(1H,brs).
实施例54:
制备[3-[2-(3,5-二甲氧基-苄氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基]-吡啶-3-基甲胺:
以类似于实施例52的方法得到标题化合物,为无色油状物。
FAB-MS:m/z 477(MH+):1H-NMR(CDCl3):δ1.97(2H,m),2.22(3H,s),2.81(1H,t,J=6.9Hz),3.72(6H,s),3.77(3H,s),4.08(1H,t,J=5.9Hz),4,45(2H,s),4.50(2H,s),6.32(1H,d,J=2.5Hz),6.46(1H,s),6.47(s,1H),6.52(1H,d,J=7.6Hz);6.97(1H,d,J=7.6Hz),7.06(1H,d,J=8.3Hz),7.15(1H,m),7.58(1H,d,J=6.7Hz),8.41(1H,dd,J=5Hz,0.5Hz),8.49(1H.d,J=0.5Hz).
实施例55:
制备异丙基-[3-(3-甲基-2-苯乙基硫烷基甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-胺:
a)制备4-(3-异丙基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
起始于4-羟基-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(Joseph G.Atkinson等,欧洲专利申请0146243(1985)),以与实施例5-a和实施例5-b类似的方法制备4-(3-异丙基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯。MALDI-TOF-MS:320(MH+)。
b)制备[4-(3-异丙基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-甲醇:
以类似于实施例10的方法由上述化合物起始获得此化合物。ESI-MS:m/z 278(MH+)。
c)制备异丙基-[3-(3-甲基-2-苯乙基硫烷基甲基苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-胺:
向[4-(3-异丙基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-甲醇(14mg,0.05mmol)和苯乙基硫醇(10.3mg,0.075mmol)的无水二氯甲烷(0.9ml)溶液中加入TFA(0.2ml)。将此混合物室温下搅拌2.5小时。真空除去溶剂。将此残余物通过制备TLC纯化(二氯甲烷/MeOH=100/1)得到所需化合物(15mg,74%)。
FAB-MS:m/z 398(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.11(6H,d,J=6.2Hz),2.05(2H,m),2.34(3H,s),2.61-2.96(7H,m),3.80(2H,s),4.11(2H,m),6.56(1H,m),6.95-7.28(7H,m).
实施例56:
制备[3-(3-甲基-2-苯乙基硫烷基甲基-苯并呋喃-4-基氧基)丙基]-吡啶-3-基甲胺:
向实施例11的化合物(20mg,0.06mmol)和苯乙基硫醇(30mg)的无水二氯甲烷(0.9ml)溶液中加入三氟乙酸(TFA,0.2ml)。将此混合物室温下搅拌2.5小时。减压除去溶剂。将此残余物通过制备TLC纯化(二氯甲烷/MeOH=100/1)得到所需化合物(26mg,95%),为无色油状物。
FAB-MS:m/z 446(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.10(2H,m),2.32(3H,s),2.79-2.97(6H,m),3.54(2H,s),3.85(2H,s),3.90(2H,s),6.63(1H,d,J=7.6Hz),7.09-7.30(3H,m),7.71(1H,d,J=7.8Hz),8.55(1H,d,J=2.0Hz),8.62(1H,s).
以类似于实施例56的方法,制备实施例57至60的下列化合物。
实施例57:
制备[3-(3-甲基-2-苯基硫烷基甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲胺:ESI-MS:m/z 419(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.99(3H,s),2.03(2H,q,J=6.3Hz),2.91(2H,t,J=6.3Hz),3.87(2H,s),4.09(2H,t,J=6.3Hz),4.13(2H,s),6.55(1H,d,J=7.6Hz),7.02(1H,dd,J=8.9Hz,0.7Hz),7.12(1H,dd,J=7.6Hz,8.9Hz),7.20-7.40(6H,m),7.68(1H,d,7.6Hz),8.50(1H,dd,J=1.7Hz,4.6Hz).8.57(1H,d,J=1.7Hz).
实施例58:
制备{3-[2-(4-氯-苯基硫烷基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基]-吡啶-3-基甲胺:ESI-MS:m/z 453(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.98-2.09(5H,m),2.86(2H,t,J=7.3Hz),3.83(2H,s),4.10(2H,s),4.12(2H,t,J=7.3Hz),6.57(1H,d,J=7.6Hz),7.01(1H,dd,J=8.9Hz,0.7Hz),7.13(1H,dd,J=7.6Hz,8.1Hz),7.20-7.31(5H,m),7.65(1H,d,7.6Hz),8.50(1H,dd,J=1.7Hz,4.6Hz),8.56(1H,d,J=1.7Hz).
实施例59:
制备(3-[2-(4-氯-苄基硫烷基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺:ESI-MS:m/z 467(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.05(2H,quintet,J=6.3Hz),2.17(3H,s),2.88(2H,t,J=7.3Hz),3.67(2H,s),3.69(2H,s),3.84(2H,s),3.69(2H,t,J=7.3Hz),6.58(1H,d,J=7.6Hz),7.02(1H,dd,J=8.9Hz,0.7Hz),7.12-7.30(6H,m),7.65-7.69(1H,m),8.49(1H,dd,J=1.7Hz,4.6Hz),8.56(1H,d,J=1.7Hz).
实施例60:
制备[3-(2-乙基硫烷基甲基-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲胺:ESI-MS:m/z 371(MH+);1H-NMR(CD3OD):δ1.20(3H,t,J=7.58Hz),2.07(2H,quintet,J=7.3Hz),2.12(3H,s),2.54(2H,q,J=7.6Hz),2.87(2H,t,J=7.3Hz),3.80(2H,s),3.87(2H,s),4.13(2H,t,J=7.3Hz),6.64(1H,d,J=7.6Hz),6.94(1H,d,J=7.6Hz),7.11(1H,dd,J=7.6Hz,7.6Hz),7.37(1H,dd,J=5.28Hz,7.92Hz),7.82-7.85(1H,m),8.42(1H,dd,J=1.7Hz,4.6Hz),8.52(1H,d,J=1.7Hz).
实施例61:
制备(RS)-[3-[3-甲基-2-(2-苯基-乙基亚磺酰基甲基)-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基]-吡啶-3-基甲胺:
在0℃下向实施例56的化合物(20mg,0.04mmol)的二氯甲烷/TFA(8/2)(1ml)溶液中加入m-CPBA(14mg,80%,0.06mmol)。室温下将此混合物搅拌2小时。减压除去溶剂。将此残余物通过制备TLC纯化(二氯甲烷/MeOH=100/1)得到所需化合物(7.5mg,36%),为无色油状物。
FAB-MS:m/z 463(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.97(2H,m),2.24(3H,s),2.81(2H,t,J=6.9Hz),2.88-3.07(4H,m),3.77(2H,s),4.04-4.10(4H,m),6.52(1H,d,J=7.6Hz),6.91(1H,d,J=7.6Hz),7.05-7.22(7H,m),7.58(1H,d,J=7.8Hz),8.41(1H,brd,J=4.5Hz),8.48(1H,brs).
实施例62:
制备3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸(2-环己基-乙基)-酰胺:
a)制备4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸:
将4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(27.3g)、实施例5-a的化合物溶解于THF(546ml)中并在0℃下冷却。向此溶液中加入LiOH·H2O(6.72g)、水(410ml)和MeOH(135ml)。将此混合物室温下搅拌7小时。向此反应混合物中加入1N-HCl(133ml)。蒸发有机溶剂后,将此混合物与乙酸乙酯(1400ml)混合。有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发得到无色针状物。将此无色针状物用乙酸乙酯-己烷(2∶8)洗涤,得到纯4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(28.3g)FAB-MS:m/z 312(M+);1H-NMR(CDCl3):δ2.43(2H,quintet,J=6.5Hz),2.78(3H,s),3.66(2H,t,J=6.5Hz),4.25(2H,t,J=6.5Hz),6.67(1H,d,J=8Hz),7.17(1H,d,J=8Hz),7.38(1H,t,J=8Hz).
b)制备4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(2-环己基-乙基)-酰胺:
将4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(1g)在亚硫酰氯(10ml)中回流3小时。将亚硫酰氯蒸发至干和将此残余物溶解于无水二氯甲烷(15ml)中。向此溶液中加入存在于无水二氯甲烷(5ml)中的2-环己基乙基胺(405mg)。将此混合物室温下搅拌1小时。将此混合物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷)。将主产物从己烷中结晶得到4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(2-环己基-乙基)酰胺,为无色针状物(930mg)。 FAB-MS:m/z 442(M+);1H-NMR(CDCl3):δ0.85-1.85(13H,m),2.41(2H,quintet,J=6.5Hz),2.78(3H,s),3.45(2H,m),3.65(2H,t,J=6.5Hz),4.22(2H,t,J=6.5Hz),6.53(1H,t,J=6Hz),6.65(1H,d,J=8Hz),7.05(1H,d,J=8Hz),7.29(1H,t,J=8Hz).
c)制备3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}苯并呋喃-2-甲酸(2-环己基-乙基)-酰胺:
将4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(2-环己基乙基)-酰胺(100mg)和3-吡啶甲基胺(250μl)溶解于1-甲基吡咯烷酮(2ml)中,并在100℃下加热2小时。将此反应混合物溶解于乙酸乙酯并用饱和氯化铵溶液和水洗涤。有机溶剂用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷-MeOH)得到3-甲基-4-(3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸(2-环己基-乙基)-酰胺。ESI-MS:m/z 450(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ0.85-1.85(13H,m),2.05(2H,quintet,J=6.5Hz),2.72(3H,s),2.90(2H,t,J=6.5Hz),3.46(2H,m),3.85(2H,s),4.15(2H,t,J=6.5Hz),6.53(1H,t,J=6Hz),6.62(1H,d,8Hz),7.01(1H,d,J=8Hz),7.26(2H,m),7.68(1H,dd,J=1.5Hz,8Hz),8.49(1H,br d,J=3.5Hz),8.56(1H,brs).
实施例63:
制备3-甲基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯并呋喃-2-甲酸(2-环己基-乙基)-酰胺:
按照类似于实施例62的方法,由4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(2-环己基-乙基)-酰胺获得该化合物。
ESI-MS:m/z 413(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ0.85-1.85(17H,m),2.12(2H,quintet,J=6Hz),2.60(4H,m),2.73(2H,t,J=6Hz),2.78(3H,s),3.47(2H,m),4.14(2H,t,J=6Hz),6.53(1H,t,J=6Hz),6.62(1H,d,J=8Hz),7.00(1H,d,J=8Hz),7.26(1H,t,J=8Hz).
实施例64:
制备4-[[4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基]-苯甲酸乙酯:
室温下向搅拌的4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(1938mg)、实施例5-b的化合物在甲醇(15ml)中的溶液中加入1.0N氢氧化钠水溶液(8.70ml)。15小时后,通过加入1.0N盐酸(8.70ml)中和此反应混合物并减压蒸发溶剂得到白色固体(2.33g)。向此固体中加入二氯甲烷(50ml)和亚硫酰氯(25g)。9小时后,在回流温度下将此反应混合物浓缩至干得到白色固体(2.58g),其是4-(3-叔丁基氨基丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酰氯盐酸盐和氯化钠的混合物。
将如上所得混合物(50mg)和4-氨基苯甲酸乙酯(45.8mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)并在50℃下搅拌15小时。向混合物中加入水(2ml)和二氯甲烷(2ml)并分离有机层。减压蒸发溶剂后,此粗产物通过硅胶柱色谱纯化(Fuji Silysia,DU-3050),用正己烷和乙酸乙酯的3∶2混合物作为洗脱剂,得到4-[[4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基]-苯甲酸乙酯(20mg),为无色针状物。
EI-MS:m/z 452(M+);NMR(CDCl3):δ1.12(9H,s),1.40(3H,t,J=7.26Hz),2.04(2H,quintet,J=4.94Hz),2.83(2H,t,J=7.25Hz),2.85(3H,s),4.18(2H,t,J=5.93Hz),4.38(2H,q,J=7.26Hz),6.67(1H,d,J=7.92Hz),7.08(1H,d,J=8.24Hz),7.34(1H,t,J=8.25Hz),7.79(2H,d,J=8.58Hz),8.06(2H,d,J=8.58Hz),8.44(1H.brs).
实施例65:
制备2-[[4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基]-苯甲酸乙酯:
用2-氨基苯甲酸乙酯代替4-氨基苯甲酸乙酯,以类似于实施例64的方法制备标题化合物。无色粘稠油状物。
EI-MS:m/z 452(M+);NMR(CDCl3):δ1.12(9H,s),1.46(3H,t,J=7.26Hz),2.04(2H,quintet,J=6.60Hz),2.84(2H,t,J=7.25Hz),2.86(3H,s),4.17(2H,t,J=5.93Hz),4.47(2H,q,J=6.92Hz),6.65(1H,d,J=7.92Hz),7.12(1H,t,J=6.63Hz),7.18(1H,d,J=8.58Hz),7.32(1H,t,J=8.25Hz),7.57(1H,t,J=6.93Hz),8.10(1H,d,J=6.60Hz),8.89(1H,d,J=8.57Hz),12.07(1H,brs).
实施例66:
制备3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸(2,4-二氟苯基)-酰胺:
通过在亚硫酰氯中回流实施例62-a中的羧酸得到4-溴丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基氯。室温下将此酰氯(166mg)、2,4-二氟苯胺(71mg)和三乙胺(61mg)在二氯甲烷中搅拌2小时。减压除去溶剂,并将此残余物溶解于乙醇(5ml)。将此溶液与3-甲基氨基-吡啶(541mg)在80℃下一起加热18小时。用饱和氯化铵溶液停止此混合物的反应,并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将此溶液减压浓缩,并将此残余物进行硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)得到紫色固体(142mg,63%):
FAB-MS:m/z 452(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.09(2H,t,J=6.3Hz,CH2),2.76(3H,s,CH3),2.90(2H,t,J=6.3Hz,NCH2),3.86(2H,s,NCH2),4.18(2H,t,J=6.3Hz,OCH2),6.65(1H,d,J=8.3Hz,Ar-H),6.92(2H,m,2xAr-H),7.10(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),7.22(2H,m,2xAr-H),7.33(1H,t,J=8.3Hz,Ar-H),7.67(1H,m,Ar-H),8.48(1H,m,Ar-H),8.58(1H,br,Ar-H).
以类似干实施例66的方法制备实施例67至实施例74的下列化合物。
实施例67:
制备3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸(2,3,4-三氟苯基)-酰胺:
无色固体。
FAB-MS:m/z 470(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.08(2H,m,CH2),2.76(3H,s,CH3),2.90(2H,t,J=6.9Hz,NCH2),3.85(2H,s,NCH2),4.18(2H,t,J=6.3Hz,OCH2),6.65(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),6.96(1H,m,Ar-H),7.09(1H,d,J=8.3Hz,Ar-H),7.22(1H,m,Ar-H),7.34(1H,t,J=8.3Hz,Ar-H),7.68(1H,m,Ar-H),8.20(1H,m,Ar-H),8.40(1H,br,Ar-H),8.50(1H,d,J=5.0Hz,Ar-H),8.57(1H,br,Ar-H).
实施例68:制备3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸(2-氟苯基)-酰胺:
无色针状物。
FAB-MS:m/z 434(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.09(2H,tt,J=6.3Hz,5.9Hz CH2),2.77(3H,s,CH3),2.93(2H,t,J=6.9Hz,NCH2),3.86(2H,s,NCH2),4.18(2H,t,J=5.9Hz,OCH2),6.66(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),7.04-7.25(5H,m,5xAr-H),7.33(1H,t,J=8.3Hz,Ar-H),7.68(1H,d,J=7.6Hz,Ar-H),8.46-8.57(3H,m,3xAr-H).
实施例69:
制备3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺:
黄色油状物。
FAB-MS:m/z 501(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.05(2H,tt,J=6.9Hz,5.9Hz,CH2),2.75(3H,s,CH3),2.89(2H,t,J=6.9Hz,NCH2),3.14(4H,t,J=4.6Hz,2xNCH2),3.84(2H,s,NCH2),3.86(4H,t,J=4.6Hz,2xOCH2),4.16(2H,t,J=5.9Hz,OCH2),6.64(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),6.92(2H,dt,J=2.0Hz,6.9Hz,2xAr-H),7.18-7.25(1H,m,Ar-H),7.30(1H,t,J=8.3Hz,Ar-H),7.60(2H,dd J=2.0Hz,7.6Hz,2xAr-H),7.69(1H,dt,J=2.0Hz,7.6Hz,Ar-H),8.27(1H,br,NH),8.48(1H,d,J=3.6Hz,Ar-H),8.55(1H,br,Ar-H).
实施例70:
制备3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基酰胺:
无色油状物。
FAB-MS:m/z 460(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.07(2H,tt,J=6.2Hz,6.6Hz,CH2),2.75(3H,s,CH3),2.89(2H,t,J=6.6Hz,NCH2),3.85(2H,s,NCH2),4.17(2H,t,J=6.2Hz,OCH2),5.97(2H,s,OCH2O),6.64(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),6.79(2H,d,J=8.3Hz,2xAr-H),6.99(1H,dd,J=2.3Hz,8.3Hz,Ar-H),7.06(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),7.13-7.25(1H,m,Ar-H),7.31(1H,t,J=8.3Hz,Ar-H),7.42(1H,d,J=2.3Hz,Ar-H),7.67(1H,dt,J=2.0Hz,7.9Hz,Ar-H),8.23(1H,br,NH),8.49(1H,dd,J=5.0Hz,1.7Hz,Ar-H),8.57(1H,d,J=1.7Hz.Ar-H).
实施例71:
制备3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸(3,5-二甲氧基-苯基)-酰胺:
无色油状物。
FAB-MS:m/z 476(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.06(2H,tt,
J=6.3Hz,6.6Hz,CH2),2.77(3H,s,CH3),2.90(2H,t,J=6.9Hz,NCH2),3.83
(6H,s,OCH3),3.85(2H,s,NCH2),4.18(2H,t,J=6.3Hz,OCH2),6.28(1H,t,
J=2.3Hz,Ar-H),6.66(1H,d,J=7.6Hz,Ar-H),6.96(2H,d,J=2.3Hz,2xAr-H),
7.08(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),7.21-7.24(1H,m,Ar-H),7.23(1H,t,J=8.3Hz,
Ar-H),7.68(1H,dt,J=8.3Hz,2.3Hz,Ar-H),8.27(1H,br,NH),8.49(1H,dd,
J=4.6Hz,1.6Hz,Ar-H),8.57(1H,d,J=2.0Hz,Ar-H).
实施例72:
制备3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸苯基-酰胺:
无色油状物。
FAB-MS:m/z 416(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.10(2H,tt,
J=6.3Hz,6.6Hz,CH2),2.76(3H,s,CH3),2.91(2H,t,J=6.6Hz,NCH2),3.86
(2H,s,NCH2),4.17(2H,t,J=5.9Hz,OCH2),6.64(1H,d,J=8.3Hz,Ar-H),
7.07(1H,d,J=8.3Hz,Ar-H),7.15(1H,t,J=7.3Hz,Ar-H),7.21-7.24(1H,m,
Ar-H),7.30(1H,d,J=8.3Hz,Ar-H),7.38(2H,t,J=8.3Hz,2xAr-H),7.70(3H,
d,J=7.9Hz,3xAr-H),8.31(1H,br,NH),8.50(1H,d,J=3.6Hz,Ar-H),8.58
(1H,br,Ar-H).
实施例73:
制备3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺:
无色固体。
FAB.MS:m/z 450(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.08(2H,tt,J=6.6Hz,6.6Hz,CH2),2.74(3H,s,CH3),2.90(2H,t,J=6.9Hz,NCH2),3.86(2H,s,NCH2),4.18(2H,t,J=5.9Hz,OCH2),6.66(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),7.08(1H,d,J=8.3Hz,Ar-H),7.26-7.36(4H,m,4xAr-H),7.66(2H,dt,J=8.6Hz,1.7Hz,2xAr-H),7.74(1H,dd,J=7.9Hz,1.6Hz,Ar-H),8.46(1H,d,J=4.3Hz,Ar-H),8.52(1H,br,Ar-H).
实施例74:
制备3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸(2-氯-苯基)-酰胺:
无色固体。
FAB-MS:m/z 450(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.11(2H,tt,J=6.6Hz,6.6Hz,CH2),2.74(3H,s,CH3),2.91(2H,t,J=6.6Hz,NCH2),3.86(2H,s,NCH2),4.19(2H,t,J=5.9Hz,OCH2),6.67(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),7.07-7.14(2H,m,2xAr-H),7.28-7.36(4H,m,4xAr-H),7.44(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),7.75(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),8.46-8.54(2H,m,2xAr-H).
实施例75:
制备(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基膦酸二乙酯:
a)制备2-溴-4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃:
在0℃下向4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(实施例62-a的化合物,1.5g)和三乙胺(0.756g)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入溴代过溴化吡啶鎓(1.95g)。3小时后,向其中加入饱和NH4Cl溶液并将此混合物用乙酸乙酯萃取(两次)。有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤后,减压除去溶剂并将此残余物在硅胶上进行色谱提纯(己烷)得到淡黄色固体(1.41g,81%):EI-MS:m/z 348(M+);1H-NMR(CDCl3):δ2.30(3H,s,CH3),2.38(2H,tt,J=6.3Hz,5.9Hz,CH2),3.63(2H,t,J=6.3Hz,NCH2),4.20(2H,t,J=5.9Hz,OCH2),6.63(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),7.02(1H,dd,J=0.6Hz,8.3Hz,Ar-H),7.12(1H,d,J=8.3Hz,Ar-H).
b)制备-[3-(2-溴-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲基胺:
将2-溴-4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃(348mg)用10%3-吡啶甲基胺乙醇溶液(2ml)在70℃下处理18小时。减压除去溶剂并将此残余物用乙酸乙酯稀释。将此溶液用饱和氯化铵溶液、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤后,将此滤液真空浓缩并将此残余物进行硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷-甲醇作为洗脱剂。得到黄色油状物(167mg,45%)。
FAB-MS:m/z 375(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.01(2H,tt,J=6.9Hz,5.9Hz,CH2),2.21(3H,s,CH3),2.84(2H,t,J=6.9Hz,NCH2),3.80(2H,s,NCH2),4.09(2H,t,J=5.9Hz,OCH2),6.57(1H,d,J=8.3Hz,Ar-H),6.97(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),7.09(1H,t,J=7.9Hz,Ar-H),7.15-7.20(1H,m,Ar-H),7.65(1H,d,J=7.9Hz,Ar-H),8.47(1H,d,J=5.0Hz,Ar-H),8.54(1H,s,Ar-H).
c)制备(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基膦酸二乙酯:
在氩气氛下,将[3-(2-溴-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲胺(7mg)、亚磷酸三乙基酯(33mg)、四(三苯基膦)钯(6mg)和三乙胺(0.5mg)在甲苯(1ml)中回流18小时。减压除去溶剂,此残余物在硅胶上通过制备TLC纯化(二氯甲烷/甲醇/氨水=100/10/1)得到淡黄色油状物(3mg,35%)。
FAB-MS:m/z 433(MH+);1H-NMR(CD3OD):δ1.34(6H,t,J=6.8Hz,2xCH3),2.12(2H,t,J=7.3Hz,CH2),2.54(3H,d,J=2.0Hz,CH3),2.90(2H,t,J=7.3Hz,NCH2),4.11-4.16(2H,m,OCH2),4.18(4H,q,J=6.8Hz,2xOCH2),6.76(1H,d,J=7.8Hz,Ar-H),7.08(1H,d,J=8.3Hz,Ar-H),7.34(1H,t,J=8.3Hz,Ar-H),7.37-7.40(1H,m,Ar-H),7.86(1H,d,J=7.8Hz,Ar-H),8.45-8.55(2H,m,2xAr-H).
实施例76:
制备(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基膦酸二异丙酯:
按照类似于实施例75的方法制备此化合物。
黄色油状物。
FAB-MS:m/z 461(MH+);1H-NMR(CD4OD):δ1.24(6H,d,J=6.1
Hz,2xCH3),1.27(3H,d,J=6.4Hz,CH3),1.37(3H,d,J=6.1Hz,CH3),2.08
(2H,m,CH2),2.54(3H,d,J=2.4Hz,CH3),2.84(2H,t,J=5.9Hz,CH2N),3.84
(2H,s,NCH2),4.17(2H,t,J=5.9Hz,CH2O),4.38(1H,m,>CHO-),4.68(1H,
m,>CHO-),6.74(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H),7.06(1H,d,J=8.3Hz,Ar-H),7.33
(1H,t,J=7.8Hz,Ar-H),7.40(1H,m,Ar-H),7.83(1H,m,Ar-H),8.40(1H,br,
Ar-H),8.55(1H,br,Ar-H).
实施例77:
制备2-{4-[3-(叔丁基氨基)-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-基}-噁唑-4-甲酸乙酯:
在0℃下向搅拌的3-甲基-4-[3-(叔丁基氨基)-丙氧基]苯并呋喃-2-甲酰胺(134mg)的二噁烷(1ml)溶液中加入1.0N氢氧化钠水溶液(1ml)和氯甲酸苄酯(69μl)并将此混合物室温下搅拌20小时。减压蒸发溶剂后,将此残余物通过硅胶柱色谱纯化,用正己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物作为洗脱剂得到4-[3-(苄氧基羰基-叔丁基-氨基)-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酰胺,为无色片状(163mg)。FAB-MS:m/z 439(MH+)。
将4-[3-(苄氧基羰基-叔丁基-氨基)-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酰胺(51mg)在四氢呋喃(0.5ml)中用碳酸氢钠(49mg)和溴丙酮酸乙基酯(21μl)处理,接着用三氟乙酸酐(50μl)处理,如J.S.Panek等,J.Org.Chem.,(1996),61,6496所报告,得到2-{4-[3-(苄氧基羰基-叔丁基-氨基)-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-基}-噁唑-4-甲酸乙酯,为淡黄色粘稠油状物(54mg)。FAB-MS:m/z535(MH+)。
将处在甲醇(5ml)中的2-{4-[3-(苄氧基羰基-叔丁基-氨基)-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-基}-噁唑-4-甲酸乙酯(20mg)在氢气氛下用催化量的10%钯碳室温下处理18小时。过滤后,蒸发并通硅胶柱色谱进行纯化,用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物作为洗脱剂,得到2-{4-[3-(叔丁基氨基)-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-基}-噁唑-4-甲酸乙酯,为白色固体(8mg)。FAB-MS:m/z 401(MH+);
NMR(DMSO-d6):δ1.29(9H,s),1.32(3H,t,J=7.26Hz),2.15(2H,m),2.75(3H,s),3.09(2H,t-like),4.24(2H,t,J=5.94Hz),4.34(2H,q,J=7.26Hz),6.86(1H,d,J=8.25Hz),7.26(1H,d,J=8.25Hz),7.41(1H,t,J=8.25Hz).
实施例78:
制备2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-甲酸乙酯:
将4-烯丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酰胺(3370mg)在四氢呋喃(60ml)中用碳酸氢钠(5.58g)和溴丙酮酸乙基酯(2.20ml)处理,接着用三氟乙酸酐(5.63ml)处理,得到2-(4-烯丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-甲酸乙酯,为白色固体[2443mg,EI-MS:m/z 327(M+)],如实施例77所述。
将处在80%乙醇水溶液(60ml)中的2-(4-烯丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-甲酸乙酯(671mg)在90℃下在氯化三(三苯基膦)铑(63mg)和三亚乙基二胺(32mg)存在下搅拌6小时。将此反应混合物倒入到1N盐酸水溶液中,并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液并且用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂得到2-(4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-甲酸乙酯,为白色固体(480mg)。EI-MS:m/z 287(M+)。
以与实施例1-f和1-g所述相同的方法,将2-(4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-甲酸乙酯转变为标题化合物。淡黄色固体。
FAB-MS:m/z 436(MH+);NMR(CDCl3):δ1.42(3H,t,J=6.93,2.08(2H,quintet,J=6.60Hz),2.73(3H,s),2.89(2H,t,J=6.93Hz),3.84(2H,s),4.18(2H,t,J=5.94Hz),4.43(2H,q,J=7.26Hz),6.64(1H,d,J=7.92Hz),7.12(1H,d,J=8.25Hz),7.15-7.35(2H,m),7.66(1H,brd,J=7.92Hz),8.30(1H,s),8.48(1H,dd,J=1.32Hz,4.62Hz),8.57(1H,d,J=2.31Hz).
实施例79:
制备(4-甲基-哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-基]-甲酮:
将存在于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-甲酸乙酯(397mg)加入到N-[4-(4-硝基苯氧基羰基氧基甲基)苯氧基乙酰基]-N-甲基-氨基甲基化聚苯乙烯(装载率=0.58mmol/g∶3025mg)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)和三乙胺(0.3ml)的悬浮液中,并将此混合物在65℃下搅拌2天。将所得树脂用N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和甲醇依次洗涤并减压干燥(3254mg:底物的理论装载率=0.23mmol/g)。
将如上所得黄色树脂(3254mg)悬浮于二噁烷(30ml)中并用1.0N氢氧化钠水溶液室温下处理18小时。用液相色谱-质谱(LCMS)分析树脂等份体被10%三氟乙酸的二氯甲烷溶液裂解后得到的产物,确定该反应的终点。水解完毕后,将此树脂依次用N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和甲醇洗涤,并减压干燥得到N-{3-[2-(4-羧基噁唑-2-基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-3-吡啶甲基胺,其通过形成氨基甲酰基键合通过氮原子与N-(4-羟甲基苯氧基乙酰基)-N-甲基-氨基甲基化的聚苯乙烯连接。所得产物为淡桔黄色固体(3142mg)。
向此连接聚合物的甲酸(60mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(500μ1)的悬浮液中,加入N-甲基-哌嗪(12μl)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU:76mg)、4-二甲基氨基吡啶(20mg)和吡啶(100μl)并将此混合物室温下搅拌5天。用N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和甲醇依次洗涤并减压干燥后,加入10%三氟乙酸的二氯甲烷(1ml)溶液,并将此悬浮液室温下放置1小时。将此滤液过滤并蒸发得到粗品(12.7mg),然后将其通过硅胶柱色谱(FujiSilysia,DU-3050)纯化,用二氯甲烷、甲醇和三乙胺的1000∶10∶1混合物作为洗脱剂得到(4-甲基-哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-基]-甲酮(2.6 mg),为白色固体。FAB-MS:m/z 490(MH+);NMR(CDCl3):δ2.09(2H,quintet,J=6.27Hz),2.36(3H,s),2.52(4H,t,J=4.95Hz).2.70(3H,s),2.91(2H,t,J=6.93Hz),3.82(2H,brs),3.86(2H,s),4.20(2H,t,J=5.94Hz),4.22(2H,brs),6.60(1H,d,J=8.25Hz),7.14(1H,d,J=8.25Hz).7.2-7.4(2H,m),7.68(1H,brd,J=7.92Hz),8.25(1H,s),8.49(1H,dd,J=1.32Hz,4.62Hz),8.58(1H,d,J=1.98Hz).
在实施例80至84中用适当的胺重复实施例79中所述的与聚合物连接的羧酸的方法。
实施例80:
制备2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-甲酸异丙基酰胺:
白色固体。FAB-MS:m/z 449(MH+);NMR(CDCl3):δ1.29(6H,d,J=6.59Hz),2.09(2H,quintet,J=6.6Hz),2.71(3H,s),2.91(2H,t,J=6.93Hz),3.86(2H,s),4.20(2H,t,J=5.94Hz),4.31(1H,eight lines,J=6.60Hz),6.67(1H,d,J=7.92Hz),6.90(1H,d,J=8.24Hz),7.16(1H,d,J=8.25Hz),7.1-7.4(2H,m),7.68(1H,dt,J=7.59Hz,1.98Hz),8.28(1H,s),8.49(1H,dd,J=1.65Hz,4.62Hz),8.58(1H,d,J=1.98Hz).
实施例81:
制备(RS)-2-[3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-基]-噁唑-4-甲酸(四氢-呋喃-2-基甲基)-酰胺:
白色固体。
FAB-MS:m/z 491(MH+);NMR(CDCl3):δ1.5-1.7(2H,m),
1.85-2.05(2H,m),2.09(2H,quintet,J=6.27Hz),2.71(3H,s),2.91(2H,t,J=
6.93Hz),3.42(1H,m),3.7-4.0(3H,m),3.86(2H,s),4.10(2H,m),4.20(2H,t,
J=6.27Hz),6.66(1H,d,J=7.92Hz),7.15(1H,d,J=8.25 Hz),7.2-7.4(2H,m),
7.68(1H,brd,J=7.92Hz),8.28(1H,s),8.50(1H,dd,J=1.32Hz,4.62Hz),8.58
(1H,d,J=1.98Hz).
实施例82:
制备(RS)-1-[2-[3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基-苯并呋喃-2-基]-噁唑-4-羰基]-哌啶-3-甲酸乙酯:
白色固体。FAB-MS:m/z 547(MH+);NMR(CDCl3):δ1.25(3H,t,J=6.90Hz),1.5-1.9(4H,m),2.09(2H,quintet,J=6.60Hz),2.65(1H,m),2.71(3H,s),2.91(2H,t,J=6.93Hz),3.86(2H,s),4.15(2H,q,J=6.9Hz),4.19(2H,t,J=5.94Hz),6.66(1H,d,J=7.92Hz),7.13(1H,d,J=8.25Hz),7.15-7.3(2H,m),7.68(1H,dt,J=7.92Hz,1.95Hz),8.23(1H,s),8.49(1H,dd,J=1.65Hz,4.95Hz),8.58(1H,d,J=1.98Hz).
实施例83:制备[2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-基]-噻唑烷-3-基-甲酮:
白色固体。FAB-MS:m/z 479(MH+);NMR(CDCl3):δ2.09(2H,quintet,J=6.35Hz),2.70(3H,s),2.91(2H,t,J=6.60Hz),3.08(1H,t-like),3.16(1H,t-like),3.86(2H,s),4.04(1H,t-like),4.20(2H,t,J=5.94Hz),4.47(1H,t-like),5.21(1H,s),6.66(1H,d,J=7.92Hz),7.14(1H,d,J=8.58Hz),7.2-7.35(2H,m),7.68(1H,brd,J=7.59Hz),8.33(1H,s),8.49(1H,dd,J=1.32Hz,4.95Hz),8.58(1H,d,J=2.31Hz).
实施例84:制备2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-甲酸(3,5-二氟-苯基)-酰胺:
白色固体。FAB-MS:m/z 519(MH+);NMR(CDCl3):δ2.09(2H,quintet,J=6.40Hz),2.73(3H,s),2.91(2H,t,J=6.75Hz),3.86(2H,s),4.21(2H,t,J=5.94Hz),6.62(1H,d,J=8.91Hz),6.68(1H,d,J=7.83Hz),7.17(1H,d,J=8.37Hz),7.2-7.4(5H,m),7.68(1H,dt,J=5.94Hz,2.97Hz),8.39(1H,s),8.49(1H,dd,J=1.62Hz,5.13Hz),8.58(1H,d,J=2.16Hz),8.87(1H,brs).
实施例85:
制备2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-噻唑-4-甲酸乙酯:
向4-烯丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酰胺(430mg)的甲苯(50ml)和四氢呋喃(10ml)溶液中,加入Lawesson试剂(752mg)。在60℃下加热5小时后,将此反应混合物直接倒入硅胶柱上进行色谱提纯并用正己烷和乙酸乙酯的5∶1混合物洗脱,得到硫基酰胺,为黄色固体(424mg)。然后将其溶解于乙腈(20ml)中并加入溴丙酮酸乙酯(400μl)。室温下搅拌29小时后,蒸发此反应混合物并通过硅胶柱色谱纯化,用5∶1正己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂得到2-(4-烯丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-噻唑-4-甲酸乙酯(156mg)。FAB-MS:m/z 343(MH+)。
将2-(4-烯丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-噻唑-4-甲酸乙酯(28mg)在80%乙醇水溶液(6ml)中在氯三(三苯基膦)铑(3mg)和三亚乙基二胺(2mg)存在下在90℃下搅拌6小时。此反应混合物倒入1N盐酸水溶液并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂得到2-(4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-噻唑-4-甲酸乙酯,为白色固体(21mg)。FAB-MS:m/z 304(MH+)。
以与实施例1-f和1-g所述相同的方法将2-(4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-噻唑-4-甲酸乙酯转变为标题化合物。白色固体。
FAB-MS:m/z 452(MH+);NMR(CDCl3):δ1.44(3H,t,J=7.26Hz),2.09(2H,quintet,J=6.27Hz),2.80(3H,s),2.91(2H,t,J=6.93 Hz),3.85(2H,s),4.19(2H,t,J=6.27Hz),4.46(2H,q,J=6.92Hz),6.64(1H,d,J=7.92Hz),7.10(1H,d,J=8.25Hz),7.15-7.30(2H,m),7.68(1H,dt,J=7.59Hz,1.98Hz),8.12(1H,s),8.49(1H,dd,J=1.65Hz,4.95Hz),8.58(1H,d,J=1.98Hz).
实施例86:
制备2-[2-[3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-基]-噁唑-4-基]-噻唑-4-甲酸乙酯:
将2-(4-烯丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-甲酸乙酯(300mg)、甲醇(20ml)和1.0N氢氧化钠水溶液(20ml)的混合物室温下搅拌2小时。将此溶液用1.0N盐酸水溶液(20ml)中和并用二氯甲烷萃取。减压蒸发溶剂得到淡黄色固体(320mg)。向此固体中加入氯仿(50ml)和亚硫酰氯(10ml)。在60℃下加热5.5小时后,减压除去该试剂和溶剂。然后将所得酰氯溶解于氯仿(50ml)并加入浓氨水(10ml)。室温下搅拌过夜后,将此反应混合物倒入水中并用氯仿萃取。有机层用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱纯化此产物,用2∶1正己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂,得到2-(4-烯丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-甲酰胺,为白色固体(218mg)。
按照与实施例85所述相同的方法,将2-(4-烯丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-甲酰胺(100mg)转变为标题化合物。白色固体。 FAB-MS:m/z 519(MH+);NMR(CDCl3):δ1.44(3H,t,J=6.93Hz),2.10(2H,quintet,J=6.27Hz),2.75(3H,s),2.91(2H,t,J=6.93Hz),3.86(2H,s),4.20(2H,t,J=5.94Hz),4.47(2H,q,J=7.26Hz),6.67(1H,d,J=7.92Hz),7.17(1H,d,J=7.92Hz),7.15-7.25(2H,m),7.68(1H,dt,J=7.92Hz,1.98Hz),8.24(1H,s),8.48(1H,s),8.50(1H,dd,J=1.65Hz,4.62Hz),8.58(1H,d,J=1.65Hz).
实施例87:
制备dl-5-环己基甲基-2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-反式-4,5-二氢-噁唑-4-甲酸乙酯:
在0℃下向3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(1677mg)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入二-叔丁基二碳酸酯(1.75g)和三乙胺(1.90ml)并将此混合物室温下搅拌15小时。减压除去有机溶剂并将此残余物通过硅胶柱色谱纯化,用1∶1正己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂得到4-{3-[叔丁氧羰基-(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(1099mg)。FAB-MS:m/z 469(MH+)。
向4-{3-[叔丁氧羰基-(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(121mg)的甲醇(5ml)溶液中加入1.0N氢氧化钠水溶液(1.0ml)并将此混合物室温下搅拌15小时。加入1.0N盐酸水溶液(1.0ml)后,减压除去溶剂得到白色固体(174mg),其中含有所需的羧酸和氯化钠。
将全部白色固体,dl-2-氨基-4-环己基-3-羟基-丁酸乙酯(74mg)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU:196mg)、4-二甲基氨基吡啶(200mg)、吡啶(1ml)和1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)室温下混合并搅拌6.5小时。将所得溶液倒入饱和氯化铵水溶液中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥。过滤并除去乙酸乙酯后,粗品(317mg)通过硅胶柱色谱纯化,用3∶2正己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂得到dl-2-[(4-{3-[叔丁氧羰基-(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-4-环己基-3-羟基-丁酸乙酯(119mg)。FAB-MS:m/z652(MH+)。
向dl-2-[(4-{3-[叔丁氧羰基-(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-4-环己基-3-羟基-丁酸乙酯(40.0mg)的四氢呋喃(0.5ml)溶液中,在15分钟内室温下滴加存在于四氢呋喃(0.5ml)中的Burgess试剂(19mg)并将此混合物室温下再搅拌25分钟,然后在90℃下加热2小时。冷却后,此反应混合物直接进行硅胶柱色谱提纯并用正己烷和乙酸乙酯的2∶3混合物洗脱得到dl-5-环己基甲基-2-(3-甲基-4-{3-[叔丁氧羰基-(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-反式-4,5-二氢-噁唑-4-甲酸乙酯(35.7mg)。FAB-MS:m/z 634(MH+)。
向dl-5-环己基甲基-2-(3-甲基-4-{3-[叔丁氧羰基-(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-反式-4,5-二氢-噁唑-4-甲酸乙酯(5.0mg)的二氯甲烷溶液中,加入三氟乙酸(0.5ml)并将此混合物室温下放置1小时。将所得溶液倒入到冷的饱和碳酸氢钠水溶液并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂后得到标题化合物(4.2mg),为淡黄色粘稠油状物.
FAB-MS:m/z 534(MH+);NMR(CDCl3):δ1.32(3H,t,J=6.60 Hz),2.09(2H,quintet,J=6.60Hz),2.59(3H,s),2.93(2H,t,J=6.60Hz),3.89(2H,s),4.16(2H,t,J=5.87Hz),4.26(2H,m),4.45(1H,d,J=7.33Hz),4.97(1H,m),6.59(1H,d,J=8.07Hz),7.09(1H,d,J=8.07Hz),7.2-7.3(2H,m),7.70(1H,d,J=7.33Hz),8.49(1H,d,J=4.4Hz),8.57(1H,brs).
实施例88:
制备dl-[5-环己基甲基-2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-反式-4,5-二氢-噁唑-4-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮:
向dl-5-环己基甲基-2-(3-甲基-4-{3-[叔丁氧羰基-(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-反式-4,5-二氢-噁唑-4-甲酸乙酯(15.0mg)的甲醇(1ml)溶液中加入1.0N氢氧化钠水溶液(1.0ml)并将此混合物室温下搅拌20小时。加入1.0N盐酸水溶液(1.0ml)后,减压除去溶剂得到白色固体。此固体再溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮(1.5ml)中并加入N-甲基-哌嗪(14μl)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU:44mg)、4-二甲基氨基吡啶(15mg)和吡啶(75μl)。将此溶液室温下搅拌15小时。此反应混合物减压浓缩并将此粗产物通过硅胶柱色谱纯化(FujiSilysia,DU-3050),用正己烷和乙酸乙酯的2∶3混合物作为洗脱剂得到dl-[5-环己基甲基-2-(3-甲基-4-{3-[叔丁氧羰基-(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-反式-4,5-二氢-噁唑-4-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(2.4mg)。FAB-MS:m/z688(MH+)。
dl-[5-环己基甲基-2-(3-甲基-4-{3-[叔丁氧羰基-(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-反式-4,5-二氢-噁唑-4-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(11.9mg)溶解于三氟乙酸和二氯甲烷的1∶1混合物(1ml)中并在室温下放置45分钟。将所得溶液倒入到饱和碳酸氢钠水溶液并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂后,此粗产物通过硅胶柱色谱纯化(Fuji Silysia,DU-3050),用二氯甲烷、甲醇和三乙胺的1000∶10∶1混合物作为洗脱剂,得到标题化合物(7.7mg),为白色固体。
FAB-MS:m/z 588(MH+);NMR(CDCl3):δ0.9-2.0(13H,m),2.06(2H,quintet,J=6.27Hz),2.34(3H,s),2.43(2H,t,J=4.95Hz),2.55(2H,m),2.62(3H,s),2.89(2H,t,J=6.93Hz),3.70(2H,m),3.81(1H,m),3.84(2H,s),4.07(1H,m),4.16(2H,t,J=5.93Hz),4.55(1H,d,J=6.60Hz),5.54(1H,m),6.61(1H,d,J=7.92Hz),7.10(1H,d,J=8.25Hz),7.15-7.30(2H,m),7.67(1H,dt,J=7.92Hz,1.98Hz),8.49(1H,dd,J=1.65Hz,4.95Hz),8.57(1H,d,J=1.98Hz).
实施例89:
制备dl-[5-(2,4-二氟-苄基)-2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-反式-4,5-二氢-噁唑-4-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮:
按照与实施例87和实施例88所述相同的方法,用dl-2-氨基-4-(2,4-二氟-苯基)-3-羟基-丁酸乙酯制备标题化合物(3.4mg)。白色固体。 FAB-MS:m/z 618(MH+);NMR(CDCl3):δ2.08(2H,quintet,J=6.0Hz),2.33(3H,s),2.40(2H,t,J=5.2Hz),2.46(1H,m),2.54(1H,m),2.56(3H,s),2.89(2H,t,J=7.6Hz),3.07(2H,dd,J=7.2Hz,13.2Hz),3.6-3.8(3H,m),3.86(2H,s),4.01(1H,m),4.16(2H,t,J=6.0Hz),4.68(1H,d,J=6.0 Hz),5.71(1H,q,J=6.0Hz),6.61(1H,d,J=8.0Hz),6.83(2H,m),7.09(1H,d,J=8.4Hz),7.2-7.35(2H,m),7.69(1H,brd,J=7.2Hz),8.49(1H,dd,J=1.6Hz,5.2Hz),8.58(1H,d,J=2.0Hz).
实施例90:
制备5-环己基甲基-2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-甲酸乙酯:
将5-环己基甲基-2-(3-甲基-4-{3-[叔丁氧羰基-(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-反式-4,5-二氢-噁唑-4-甲酸乙酯(10.0mg)和过氧化镍水合物(22mg)在甲苯(2ml)中在氩气氛下在80℃加热23小时。此反应混合物直接进行硅胶柱色谱纯化并用正己烷和乙酸乙酯的2∶3混合物洗脱,得到5-环已基甲基-2-(3-甲基-4-{3-[叔丁氧羰基-(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-甲酸乙酯(2.2mg)。FAB-MS:m/z 632(MH+)。
再将此化合物(2.2mg)溶解于三氟乙酸和二氯甲烷的1∶1混合物中并在室温下放置1小时。将所得溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷萃取。将此二氯甲烷萃取物用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂得到标题化合物(1.8mg),为无色玻璃状物质。
FAB-MS:m/z 532(MH+);NMR(CDCl3):δ0.8-1.9(13H,m),1.42(3H,t,J=6.92Hz),2.11(2H,quintet,J=6.27Hz),2.68(3H,s),2.97(2H,t,J=6.27Hz),3.03(2H,d,J=7.26Hz),3.91(2H,s),4.17(2H,t,J=5.94Hz),4.42(2H,q,J=7.26Hz),6.60(1H,d,J=7.58Hz),7.13(1H,d,J=8.25Hz),7.2-7.3(2H,m),7.72(1H,brd,J=7.59Hz),8.49(1H,brd,J=3.3Hz),8.57(1H,brs).
实施例91:
制备4-[2-羟基-3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
将3-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(500mg)(Naresh K.Sangwan等,Eur.J.Med.Chem.(1987),22(2),153-6)和3-吡啶甲基胺(1ml)溶解于乙醇(5ml)并在70℃下搅拌2小时。此反应混合物溶解于乙酸乙酯并用饱和氯化铵溶液和水洗涤。有机溶剂用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷-MeOH)得到4-[2-羟基-3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(330mg),为白色粉末。
FAB-MS:m/z 385(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.44(3H,t,J=7Hz),2.70(3H,s),2.86(1H,dd,J1=12Hz,J2=7Hz),2.97(1H,dd,J1=12Hz,J2=3.5Hz),3.85(1H,d,J=14Hz),3.91(1H,d,J=14Hz),4.13(3H,m),4.44(2H,q,J=7Hz),6.63(1H,d,J=8Hz),7.14(1H,d,J=8Hz),7.26(1H,m),7.28(1H,t,J=8Hz),7.68(1H,br d,J=8Hz),8.52(1H,dd,J1=5Hz,J2=2Hz),8.58(1H,d,J=2Hz).
实施例92:
制备4-(2-羟基-3-异丙基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸环己酰胺:
将4-(2-羟基-3-异丙基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(A.N.Grinev等,Otkrytiya,Izobret.1986,(43),275)(10mg)和环己基胺(50μl)的混合物在175℃下加热11小时。将此反应混合物溶解于乙酸乙酯并用0.1N HCl溶液和水洗涤。有机溶剂用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。此残余物通过制备薄层色谱纯化(用二氯甲烷∶MeOH∶氨溶液(25-28%)=10∶1∶0.2作为展开剂),得到4-(2-羟基-3-异丙基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸环己基酰胺(7mg),为白色粉末。 FAB-MS:m/z 389(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.10(6H,d,J=6Hz),1.20-2.04(10H,m),2.78(3H,s),2.83(1H,m),2.87(1H,dd,J1=12.5Hz,J2=6Hz),2.97(1H,dd,J1=12.5Hz,J2=3Hz),3.97(1H,m),4.08(3H,m),6.45(1H,br d,J=8Hz),6.64(1H,d,J=8Hz),7.04(1H,d,J=8Hz),7.27(1H,t,J=8Hz)
实施例93:
[4-(2-羟基-3-异丙基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-哌啶-1-基-甲酮:
按照类似于实施例92的方法制备此化合物。无色油状物。
MALDI-TOF-MS:m/z 375(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.22(6H,d,J=6Hz),1.20-2.10(6H,m),2.54(3H,s),2.91(1H,dd,J1=12Hz,J2=8.5Hz),3.04(1H,m),3.09(1H,dd,J1=12Hz,J2=3Hz),3.60(4H,m),4.06(1H,dd,J1=10Hz,J2=6Hz),4.16(1H,dd,J1=10Hz,J2=5.5Hz),4.26(1H,m),6.63(1H,d,J=8Hz),7.06(1H,d,J=8Hz),7.23(1H,t,J=8Hz)
实施例94:
制备4-(2-羟基-3-异丙基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙基酰胺:
a)制备4-(2-羟基-3-异丙基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸
将4-(2-羟基-3-异丙基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(100mg)的甲醇(5ml)溶液用5N氢氧化钠溶液(1ml)室温下处理,并将所得混合物在相同温度下搅拌过夜。用1N HCl溶液(6ml)将此溶液酸化并真空浓缩。将此残余物溶解于水中并通过Sep-Pak萃取(C18)柱,用水-甲醇洗脱。收集含目标化合物的馏份并真空浓缩得到4-(2-羟基-3-异丙基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(79mg),为白色粉末。FAB-MS:m/z 308(MH+);1H-NMR(DMSO-d6):δ1.05(6H,d,J=6Hz),2.65(3H,s),2.73(1H,dd,J1=12Hz,J2=7Hz),2.86(2H,m),3.99(1H,m),4.16(2H,d,J=5Hz),6.68(1H,d,J=8Hz),7.01(1H,d,J=8Hz),7.17(1H,t,J=8Hz)
b)制备4-(2-羟基-3-异丙基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙基酰胺
将4-(2-羟基-3-异丙基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5mg)、乙胺盐酸盐(42mg)、水溶性碳二亚胺盐酸盐(10mg)、1-羟基苯并三唑(8mg)和三乙胺(100μl)的DMF(1ml)溶液室温下搅拌5小时。减压除去溶剂,残余物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。将此残余物通过制备薄层色谱纯化(用二氯甲烷∶MeOH∶水=65∶30∶5作为展开剂),得到4-(2-羟基-3-异丙基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙基酰胺(2mg),为白色粉末。
MALDI-TOF-MS:m/z 335(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.27(3H,t,J=7Hz),1.34(6H,d,J=6Hz),2.72(3H,s),3.13(1H,dd,J1=12Hz,J2=9Hz),3.32(2H,m),3.49(2H,dq,J1=7Hz,J2=6Hz),4.05(1H,dd,J1=10Hz,J2=6Hz),4.15(1H,dd,J1=10Hz,J2=5Hz),4.53(1H,brs),6.55(1H,d,J=8Hz),6.56(1H,m),7.00(1H,d,J=8Hz),7.22(1H,t,J=8Hz).
实施例95:
4-(2-羟基-3-异丙基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸-2-环己基-乙酯:
按照与实施例94类似的方法制备此化合物。无色油状物。
MALDI-TOF-MS:m/z 418(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ0.92-1.80(13H,m),1.28(6H,d,J=6Hz),2.70(3H,s),3.03(1H,dd,J1=12Hz,J2=9Hz),3.20(2H,m),4.08(1H,dd,J1=10Hz,J2=6Hz),4.13(1H,dd,J1=10Hz,J2=5Hz),4.40(3H,brt,J=7Hz),6.57(1H,d,J=8Hz),7.12(1H,d,J=8Hz),7.27(1H,t,J=8Hz).
实施例96:
制备3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
将4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(实施例5-a:180mg)和3-吡啶甲基胺(500μl)溶解于乙醇(2ml)并在50℃下加热16小时。将此反应混合物溶解于乙酸乙酯并用饱和氯化铵溶液和水洗涤。有机溶剂用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷-MeOH)得到3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(150mg),为无色油状物
EI-MS:m/z 368(M+);1H-NMR(CDCl3):δ1.44(3H,t,J=7Hz),2.07(2H,quintet,J=6.5Hz),2.67(3H,s),2.89(2H,t,J=7Hz),3.84(2H,s),4.17(2Ht,J=6Hz),4.44(2H,q,J=7Hz),6.62(1H,d,8Hz),7.12(1H,d,J=8Hz),7.21(1H,dd,J1=8Hz,J2=5Hz),7.30(1H,t,J=8Hz),7.66(1H,dd,J1=8Hz,J2=2Hz),8.49(1H,dd,J1=5Hz,J2=2Hz),8.57(1H,d,J=2Hz).
按照类似于实施例96的方法,由4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(实施例5-a)获得实施例97-101的下列化合物。
实施例97:
制备3-甲基-4-(3-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-丙氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
无色油状物。FAB-MS:m/z 383(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.43(3H,t,
J=7Hz),2.04(2H,quintet,J=6.5Hz),2.73(3H,s),2.87(6H,m),4.14(2H,t,
J=6Hz),4.44(2H,q,J=7Hz),6.61(1H,d,J=8Hz),7.12(1H,d,J=8Hz),7.18
(1H,dd,J1=8Hz,J2=5Hz),7.30(1H,t,J=8Hz),7.52(1H,dd,J1=8Hz,J2=2
Hz),8.44(1H,dd,J1=5Hz,J2=2Hz),8.48(1H,d,J=2Hz).
实施例98:
制备4-(3-苄基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
无色油状物。FAB-MS:m/z 368(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.44(3H,t,
J=7Hz),2.07(2H,quintet,J=7Hz),2.67(3H,s),2.88(2H,t,J=7Hz),3.83
(2H,s),4.17(2H,t,J=6Hz),4.43(2H,q,J=7Hz),6.62(1H,d,J=8Hz),7.11,
(1H,d,J=8Hz),7.27(6H,m).
实施例99:
制备4-(3-(4-二甲基氨基-苄基氨基)-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
淡棕色油状物。EI-MS:m/z 410(M+);1H-NMR(CDCl3):δ1.43(3H,t,
J=7Hz),2.11(2H,quintet,J=6.5Hz),2.65(3H,s),2.90(6H,s),2.90(2H,t,
J=7Hz),3.76(2H,s),4.14(2H,t,J=6Hz),4.43(2H,q,J=7 Hz),6.60(1H,d,
J=8Hz),6.66(2H,d,J=9Hz),7.10(1H,d,J=8Hz),7.21(2H,d,J=9Hz),7.29
(1H.t.J=8Hz)
实施例100:
制备4-(3-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
无色油状物。
FAB-MS:m/z 451(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.42(2H,m),
1.43(3H,t,J=7Hz),1.87-2.11(6H,m),2.51(1H,m),2.73(3H,s),2.88(4H,m),
3.50(2H,s),4.15(2H,t,J=6Hz),4.44(2H,q,J=7Hz),6.62(1H,d,J=8Hz),
7.11(1H,d,J=8Hz),7.28(6H,m).
实施例101:
制备4-(3-(二氢化茚-1-基氨基)-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
淡棕色粉末。FAB-MS:m/z 394(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.44(3H,t,J=7Hz),1.86(1H,m),2.09(2H,quintet,J=6.5Hz),2.42(1H,m),2.71(3H,s),2.82(1H,m),2.97(2H,t,J=7Hz),3.00(1H,m),4.19(2H,t,J=6Hz),4.30(1H,t,J=7Hz),4.44(2H,q,J=7Hz),6.63(1H,d,J=8Hz),7.11(1H,d,J=8Hz),7.14-7.36(5H,m).
实施例102:
制备4-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
向4-(3-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(实施例100的化合物,14mg)的乙醇(3ml)溶液中,在氮气氛下加入5%钯碳催化剂(10mg)。将此氮气氛替换为氢气(1大气压)并将所得混合物室温下搅拌过夜。此反应混合物通过硅藻土垫过滤,并用甲醇和二氯甲烷清洗此硅藻土垫。将合并的滤液真空浓缩。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:MeOH)得到4-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-丙氧基]-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(5mg),为无色油状物
EI-MS:m/z388(M+);1H-NMR(CDCl3):δ1.13(3H,t,J=7Hz),1.44(3H,t,J=7Hz),1.54(2H,m),1.98-2.22(6H,m),2.53(2H,q,J=7Hz),2.61(1H,m),2.74(3H,s),2.89(2H,t,J=7Hz),3.02(2H,m),4.16(2H,t,J=6Hz),4.44(2H,q,J=7Hz),6.62(1H,d,J=8Hz),7.12(1H,d,J=8Hz),7.30(1H,t,J=8Hz).
实施例103:
制备3-甲基-4-[3-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
a)制备3-甲基-4-[3-(哌啶-4-基氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
向4-(3-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-丙氧基)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(实施例100的化合物,100mg)和乙酸(2ml)的乙酸乙酯(6ml)溶液中在氮气氛下加入10%钯碳催化剂(20mg)。氮气氛被氢气(1大气压)代替并将所得混合物室温下搅拌过夜。此反应混合物通过硅藻土垫过滤,并用甲醇和二氯甲烷清洗硅藻土垫。将合并的滤液真空浓缩。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷-MeOH)得到3-甲基-4-[3-(哌啶-4-基氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(48mg),为无色油状物。
FAB-MS m/z 361(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.36(2H,m),1.43(3H,t,J=7Hz),1.97(2H,m),2.07(2H,quintet,J=6.5Hz),2.68(3H,m),2.74(3H,s),2.89(2H,t,J=7Hz),3.17(2H,br d,J=12.5Hz),4.16(2H,t,J=6Hz),4.44(2H,q,J=7Hz),6.62(1H,d,J=8Hz),7.11(1H,d,J=8Hz),7.30(1H,t,J=8Hz).
b)制备3-甲基-4-[3-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基氨基)丙氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
将3-甲基-4-[3-(哌啶-4-基氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(15mg)、3-(氯甲基)吡啶盐酸盐(8mg)和N,N-二异丙基乙基胺(22μl)在乙醇(1.5ml)中的混合物在70℃下搅拌过夜。此反应混合物溶解于乙酸乙酯并用饱和氯化铵溶液和水洗涤。有机溶剂用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷-MeOH)得到3-甲基-4-[3-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(8 mg),为无色油状物
FAB-MS:m/z 452(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.43(3H,t,J=7Hz),1.60(2H,m),2.00(4H,m),2.20(2H,quintet,J=6.5Hz),2.70(1H,m),2.72(3H,s),2.86(2H,br d,J=12Hz),2.99(2H,t,J=7Hz),3.49(2H,s),4.15(2H,t,J=6Hz),4.43(2H,q,J=7Hz),6.59(1H,d,J=8Hz),7.11(1H,d,J=8Hz),7.22(1H,m),7.29(1H,t,J=8Hz),7.66(1H,brd,J=8Hz),8.48(1H,m),8.51(1H,brs).
按照类似于实施例5-a和实施例96的方法制备实施例104至106的下列化合物。
实施例104:
制备4-(4-叔丁基氨基-丁氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
无色结晶。
MALDI-TOF-MS:m/z 348(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.43(3H,t,J=7Hz),1.46(9H,s),1.92(2H,m),2.29(2H,m),2.74(3H,s),3.02(2H,brt,J=8Hz),4.02(2H,t,J=6Hz),4.43(2H,q,J=7Hz),6.51(1H,d,J=8Hz),7.09(1H,d,J=8Hz),7.25(1H,t,J=8Hz).
实施例105:
制备4-(5-叔丁基氨基-戊基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
白色粉末。
FAB-MS:m/z 362(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.43(3H,t,J=7Hz),1.51(9H,s),1.60(2H,m),1.88(2H,m),2.18(2H,m),2.71(3H,s),2.95(2H,brt,J=8Hz),4.02(2H,t,J=6Hz),4.42(2H,q,J=7 Hz),6.57(1H,d,J=8Hz),7.09(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,t,J=8Hz).
实施例106:
制备3-甲基-4-[1-甲基-3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯和3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丁氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
用1,3-二溴丁烷代替1,3-二溴丙烷。
实施例106-1:3-甲基-4-[1-甲基-3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:无色油状物。FAB-MS:m/z 383(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.38(3H,d,J=6Hz),1.43(3H,t,J=7Hz),1.90(1H,m),2.03(1H,m),2.67(3H,s),2.82(2H,t,J=7Hz),3.80(2H,s),4.44(2H,q,J=7Hz),4.69(1H,m),6.64(1H,d,J=8Hz),7.09(1H,d,J=8Hz),7.17(1H,dd,J1=8Hz,J2=5Hz),7.29(1H,t,J=8Hz),7.62(1H,br d,J=8Hz),8.47(1H,dd,J=5Hz,2Hz),8.53(1H,brd,J=2Hz).
实施例106-2:3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丁氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:无色油状物。
FAB-MS:m/z 383(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.21(3H,d,J=6Hz),1.43(3H,t,J=7Hz),1.97(2H,m),2.64(3H,s),3.00(1H,tq,J=6Hz,6Hz),3.82(1H,d,J=13.5Hz),3.87(1H,d,J=13.5Hz),4.18(2H,m),4.43(2H,q,J=7Hz),6.62(1H,d,J=8Hz),7.12(1H,d,J=8Hz),7.13(1H,dd,J1=8Hz,J2=5Hz),7.31(1H,t,J=8Hz),7.64(1H,brdd,J1=8Hz,J2=2Hz),8.44(1H,dd,J1=5Hz,J2=2Hz),8.55(1H,d,J=2Hz).
实施例107:
制备4-(2-叔丁基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
a)制备4-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
将4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(100mg)、碳酸钾(500mg)和2-碘乙醇(195ul)悬浮于乙腈(10ml)中。将此混合物回流过夜。过滤出无机盐并将此母液蒸发至干。将此残余物溶解于乙酸乙酯中,用水洗涤,用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化,用乙酸乙酯-己烷洗脱得到4-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(77mg),为白色粉末。FAB-MS:m/z265(MH+)。
b)制备4-(2-甲磺酰基氧基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
向4-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(50mg)和三乙胺(40μl)的二氯甲烷(5ml)冷(0℃)溶液中滴加甲磺酰氯(18μl)的二氯甲烷(1ml)溶液并将所得溶液在0℃下搅拌2小时。将此溶液用二氯甲烷稀释,用水和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,并蒸发得到4-(2-甲磺酰基氧基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(55mg),为无色结晶。FAB-MS:m/z 343(MH+)。
c)制备4-(2-叔丁基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
将4-(2-甲磺酰基氧基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(20mg)和叔丁基胺(0.3ml)溶解于THF(2ml)中并在60℃下搅拌过夜。将此反应混合物溶解于乙酸乙酯并用饱和氯化铵溶液和水洗涤。有机溶剂用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。将此残余物通过制备薄层色谱纯化(用二氯甲烷∶MeOH=10∶1作为展开剂)得到4-(2-叔丁基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(11mg),为无色油状物。
FAB-MS:m/z 320(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.20(9H,s),1.44(3H,t,J=7Hz),2.75(3H,s),3.08(2H,t,J=5Hz),4.23(2H,t,J=5Hz),4.44(2H,q,J=7Hz),6.62(1H,d,J=8Hz),7.11(1H,d,J=8Hz),7.29(1H,t,J=8Hz).
实施例108:
制备3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
a)制备3-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
将4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(100mg)、4-羟基哌啶(46mg)、三丁基膦(170μl)和1,1-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(120mg)在苯(2ml)中的混合物在60℃下加热1小时。将此悬浮液用乙酸乙酯稀释,用水和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。将此残余物通过硅胶柱色谱分离,用二氯甲烷-甲醇展开得到3-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(24mg),为无色油状物。EI-MS:m/z 303(M+);1H-NMR(CDCl3):δ1.44(3H,t,J=7Hz),1.87(2H,m),2.09(2H,m),2.77(3H,s),2.86(2H,m),3.18(2H,m),4.44(2H,q,J=7Hz),4.61(1H,m),6.63(1H,d,J=8Hz),7.10(1H,d,J=8Hz),7.29(1H,t,J=8Hz).
b)制备3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
将3-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(44mg)、吡啶-3-醛(41μl)和乙酸(50μl)溶解于THF(2ml)中。将此溶液室温下搅拌1小时。向溶液中加入NaB(OAc)3H(160mg)并将所得悬浮液室温下搅拌2小时。此反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。有机溶剂用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。将此残余物通过制备薄层色谱纯化(用二氯甲烷∶MeOH∶氨溶液(25-28%)=10∶1∶0.2作为展开剂)得到3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(44mg),为无色油状物。
MALDI-TOF-MS:m/z 395(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.44(3H,t,J=7Hz),2.02(4H,m),2.47(2H,m),2.72(2H,m),2.75(3H,s),3.56(2H,s),4.44(2H,q,J=7Hz),4.58(1H,m),6.62(1H,d,J=8Hz),7.09(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,t,J=8Hz),7.29(1H,m),7.71(1H,br d,J=8Hz),8.53(1H,brd,J=4Hz),8.56(1H,brs).
实施例109:
制备3-甲基-4-[3-(1-吡啶-3-基-乙基氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
a)制备4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
向4-(3-苄基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(实施例98的化合物:180mg)的THF(10ml)溶液中,在氮气氛下加入存在于碳上的20%Pd(OH)2催化剂(40mg)。氮气氛被氢气(1大气压)代替并将所得混合物室温下搅拌过夜。此反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇和二氯甲烷清洗此硅藻土垫。将合并的滤液真空浓缩。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:MeOH)得到4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(125mg),为无色油状物。FAB-MS:m/z 278(MH+)。
b)制备3-甲基-4-[3-(1-吡啶-3-基-乙基氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
将4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(40mg)、3-乙酰基吡啶(19mg)和乙酸(100μl)溶解于,THF(5ml)。将此溶液室温下搅拌1小时。向此溶液中加入NaB(OAc)3H(100mg)并将所得悬浮液室温下搅拌过夜。此反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。有机溶剂用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。将此残余物通过制备薄层色谱纯化(用二氯甲烷∶MeOH∶氨溶液(25-28%)=10∶1∶0.2作为展开剂)得到3-甲基-4-[3-(1-吡啶-3-基-乙基氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(9mg),为无色油状物。
ESI-MS:m/z 383(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.40(3H,d,J=6.5Hz),1.44(3H,t,J=7Hz),2.03(2H,m),2.58(3H,s),2.66(1H,dt,J1=12Hz,J2=7Hz),2.80(1H,dt,J1=12Hz,J2=7Hz),3.87(1H,q,J=6.5 Hz),4.12(2H,t,J=6Hz),4.43(2H,q,J=7Hz),6.59(1H,d,J=8Hz),7.11(1H,d,J=8Hz),7.17(1H,dd,J1=8Hz,J2=5Hz),7.29(1H,t,J=8Hz),7.68(1H,br d,J=8Hz),8.46(1H,dd,J1=5Hz,J2=2Hz),8.55(1H,d,J=2Hz).
实施例110:
制备4-(3-胍基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐:
将4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(实施例109-a的化合物:10mg)、3,5-二甲基-1-脒基吡唑硝酸盐(14mg)和三乙胺(100μl)在DMF(1ml)中的混合物,在40℃下搅拌2天。减压除去溶剂并将此残余物通过反向柱色谱纯化,用Sep-Pak萃取柱C18(Waters)(H2O-MeOH)得到白色粉末。此粉末溶解于1N HCl(0.3ml)和乙醇(5ml)的溶液,并将此溶液真空浓缩得到4-(3-胍基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐(9mg),为白色粉末。
FAB-MS:m/z 320(MH+);1H-NMR(CD3OD):δ1.40(3H,t,J=7Hz),2.18(2H,quintet,J=6.5Hz),2.75(3H,s),3.46(2H,t,J=7Hz),4.22(2H,t,J=6Hz),4.39(2H,q,J=7Hz),6.78(1H,d,J=8Hz),7.10(1H,d,J=8Hz),7.39(1H,t,J=8Hz).
实施例111:
制备3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
a)制备3-甲基-4-(哌啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
将4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(1g)、3-(羟甲基)哌啶(661μl)、三苯基膦(1.55g)和偶氮二甲酸二乙酯(930μl)的THF(20ml)溶液室温下搅拌过夜。分离白色沉淀。将此沉淀滤出并将此滤液蒸发至干。将此残余物通过硅胶柱色谱分离,用二氯甲烷-甲醇展开得到3-甲基-4-(哌啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(1.1g),为无色油状物。FAB-MS:m/z 318(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.42-2.02(4H,m),1.43(3H,t,J=7Hz),2.43(1H,m),2.74(2H,m),2.75(3H,s),3.34(1H,brd,J=12Hz),3.49(1H,brd,J=12Hz),3.96(1H,dd,J1=9Hz,J2=6Hz),4.02(1H,dd,J1=9Hz,J2=5Hz),4.43(2H,q,J=7Hz),6.59(1H,d,J=8Hz),7.13(1H,d,J=8Hz),7.30(1H,t,J=8Hz).
b)制备3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
将3-甲基-4-(哌啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(700mg)、吡啶-3-醛(700μl)和乙酸(1ml)溶于THF(20ml)中。将此溶液室温下搅拌4小时。向此溶液中加入NaB(OAc)3H(1.4g)并将所得悬浮液室温下搅拌过夜。此反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机溶剂用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷-MeOH洗脱得到3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(777mg),为无色油状物。FAB-MS:m/z 409(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.15-2.30(7H,m),1.44(3H,t,J=7Hz),2.58(3H,s),2.80(1H,br d,J=11Hz),2.96(1H,br d,J=8Hz),3.48(1H,d,J=13.5Hz),3.57(1H,d,J=13.5Hz),3.89(1H,dd,J1=9Hz,J2=8Hz),3.96(1H,dd,J1=9Hz,J2=5Hz),4.43(2H,q,J=7Hz),6.57(1H,d,J=8Hz),7.10(1H,d,J=8Hz),7.21(1H,dd,J1=8Hz,J2=5Hz),7.28(1H,t,J=8Hz),7.67(1H,brd,J=8Hz),8.49(1H,dd,J1=5Hz,J2=1.5Hz),8.54(1H,d,J=1.5Hz).
实施例112:
制备4-[3-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸苯乙基-酰胺:
将4-(3-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(实施例100的化合物,15mg)和苯乙基胺(50μl)的混合物在170℃下加热4小时。此反应混合物溶解于乙酸乙酯并用饱和氯化铵溶液和水洗涤。有机溶剂用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。将此残余物通过制备薄层色谱纯化(用二氯甲烷∶MeOH∶氨溶液(25-28%)=10∶1∶0.2作为展开剂)得到4-[3-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸苯乙基-酰胺(9mg),为无色油状物
EI-MS:m/z 525(M+);1H-NMR(CDCl3):δ1.41(2H,m),1.85-2.09(6H,m),2.51(1H,m),2.78(3H,s),2.90(6H,m),3.50(2H,s),3.70(2H,q,J=7Hz),4.14(2H,t,J=6Hz),6.61(1H,d,J=8Hz),6.63(1H,brs),6.97(1H,d,J=8Hz),7.28(11H,m).
实施例113:
制备5-溴-4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
起始于5-溴-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(Joseph G.Atkinson等,欧洲专利申请0146243(1985)),按照类似于实施例5-a和5-b的方法得到标题化合物。FAB-MS:m/z 412(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.18(9H,s),1.44(3H,t,J=7.3Hz),2.14(2H,quintet,J=7.3Hz),2.73(3H,s),2.92(2H,t,J=7.3Hz),4.13(2H,t,J=7.3Hz),4.44(2H,q,J=7.3Hz),7.22(1H,d,J=7.9Hz),7.54(1H,d,J=7.9Hz).
实施例114:
制备3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-硫代羟酸(2,4-二氟-苯基)-酰胺:
将3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸(2,4-二氟苯基)-酰胺(实施例66的化合物:42mg)和Lawesson试剂(88mg)在100℃在甲苯中加热24小时。此反应混合物通过硅胶TLC纯化,用二氯甲烷-MeOH-28%氨水=200∶10∶1展开,得到标题化合物,为黄色固体(10mg)。
ESI-MS:m/z 468(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.10(2H),2.91(2H),2.92(3H),3.86(2H),4.19(2H),6.65(1H),6.9-8.4(7H),8.49(1H),8.58(1H),9.57(1H).
实施例115:
制备(5-甲基-异噁唑-3-基)-{3-甲基-4-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-基甲基}-胺:
a)制备{3-甲基-4-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-基}-甲醇:
室温下向(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲醇(实施例11的化合物)(900mg)和福尔马林(0.39ml)在甲醇(40ml)和乙酸(0.65ml)中的溶液中,加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.16g)。2小时后,将此反应混合物减压浓缩并用乙酸乙酯(100ml)稀释。将此混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和盐水(100ml)洗涤,然后用无水硫酸钠干燥。将此滤液真空浓缩并通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷和甲醇洗脱得到所需化合物,为白色固体(890mg)。ESI-MS:m/z 341(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.96(2H,quintet,J=6.6Hz),2.18(3H,s).2.28(3H,s),2.56(2H,t,J=6.9Hz),3.48(2H,s),4.08(2H,t,J=5.9Hz),4.69(2H,s),6.56(1H,d,J=7.6Hz),6.99-7.03(2H,m),7.14(1H,t,J=7.6Hz),7.57-7.61(1H,m),8.31-8.42(2H,m).
b)制备3-甲基-4-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲醛:
室温下向{3-甲基-4-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-基}-甲醇(890mg)的氯仿(50ml)溶液中加入氧化锰(IV)(2.4g)。搅拌过夜后,此混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱得到标题化合物,为淡黄色油状物(850mg)。
ESI-MS:m/z 339(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.01-2.27(2H,m),2.33(3H,s),2.54-2.67(5H,m),3.56(2H,s),4.17(2H,t,J=6.6Hz),6.62(1H,d,J=7.6Hz),7.06-7.12(2H,m),7.41(1H,t,J=7.6Hz),7.41-7.63(1H,m),8.35-8.58(2H,m),9.93(1H,s).
c)制备(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-甲基-4-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-基亚甲基}-胺:
将3-甲基-4-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲醛(55mg)和3-氨基-5-甲基异噁唑(160mg)的甲苯(4ml)溶液回流过夜。此混合物真空浓缩并将此残余物通过硅胶柱色谱纯化,用乙酸乙酯和甲醇洗脱得到标题化合物,为淡黄色油状物(46mg)。
ESI-MS:m/z 419(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.00-2.09(2H,m),2.29(3H,s),2.44(3H,s),2.48(2H,s),2.68(2H,t,J=10.2Hz),3.53(2H,s),4.14(2H,t,J=5.9Hz),6.16(1H,s),6.62(1H,d,J=7.9Hz),7.05-7.17(2H,m),7.32(1H,t,J=7.9Hz),7.59-7.63(1H,m),8.41(1H,dd,J=1.7Hz,4.9Hz),8.51(1H,d,J=2.0Hz),8.82(1H,s).
d)制备(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-甲基-4-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-基甲基}-胺:
室温下向(5-甲基-异噁唑-3-基)-{3-甲基-4-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-基亚甲基}-胺(46mg)的甲醇(2ml)溶液中加入硼氢化钠(20mg)。1小时后,将此混合物真空浓缩并通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷和甲醇洗脱得到标题化合物,为白色固体(28mg)。
ESI-MS:m/z 421(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.97-2.06(2H,m),2.25(3H,s),2.27(3H,s),2.28(3H,s),2.59(2H,t,J=6.9Hz),3.52(2H,s),4.09(2H,t,J=5.94Hz),4.41(2H,s),5.53(1H,s),6.58(1H,d,J=7.6Hz),7.00(1H,d,J=7.6Hz),7.05-7.15(2H,m),7.59-7.63(1H,m),8.39(1H,dd,J=1.7Hz,4.9Hz),8.49(1H,d,J=2.0Hz).
实施例116:
制备(E)-3-(3-甲基-2-苯乙烯基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲胺:
a)制备[3-(2-羟基甲基-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯:
向冰冷的、(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲醇(实施例11的化合物)(1.3g)和二异丙基乙胺(620mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入存在于二氯甲烷(10ml)中的二-叔丁基二碳酸酯(959mg)并将此混合物室温下搅拌18小时。用水停止反应后,将此混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤和用无水硫酸钠干燥。过滤后,将此溶液减压浓缩并将此残余物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷-MeOH)得到黄色固体(1.44g,84%)。 FAB-MS:m/z 427(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.46(9H,s),2.00(2H,brs),2.39(3H,s),3.39(2H,brs),4.07(2H,t,J=5.6Hz),4.33(2H,s),4.68(2H,s),6.54(1H,d,J=7.6Hz),7.01(1H,d,J=8.3Hz),7.11(1H,t,J=8.3Hz),7.18-7.32(1H,m),7.55(1H,brs),8.18(1H,d,J=1.7Hz),8.43(1H,d,J=3.6Hz).
b)制备3-(2-甲酰基-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯:
将[3-(2-羟基甲基-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(421mg)和活性MnO2(Acros,4g)在四氯化碳(10ml)中的混合物室温下搅拌18小时。过滤后,浓缩滤液并将此残余物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷-MeOH)得到黄色固体(350mg,82%)。FAB-MS:m/z 425(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.46(9H,s),2.11(2H,brs),2.67(3H,s),3.56(2H,brs),4.09(2H,t,J=5.9Hz),4.49(2H,s),6.59(1H,d,J=7.9Hz),7.09(1H,d,J=8.6Hz),7.26(1H,m),7.37(1H,t,J=8.3Hz),7.59(1H,brs),8.52(2H,d,J=4.3Hz),9.99(1H,s).
c)制备[3-(3-甲基-2-苯乙烯基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯:
在氩气氛下在-20℃下向苄基三苯基溴化鏻(48mg)的THF(0.5ml)悬浮液中,加入正丁基锂(1.57M在正己烷中,64μl)。10分钟后,向其中加入存在于四氢呋喃(0.5ml)中的3-(2-甲酰基-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(43mg)并将此混合物室温下搅拌18小时。通过加入饱和氯化铵溶液停止此反应混合物的反应,并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤后,滤液减压浓缩和将此残余物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷-MeOH)得到无色油状物(43mg,86%)。此产物是E和Z的混合物(按照LC和1H-NMR分析,其比例为1/1)。ESI-MS:m/z 499(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.45,1.46(9H,eachs),2.08(2H,brs),2.25,2.40(3H,eachs),3.44(2H,brs),4.05(2H,brs),4.47(2H,brs),6.39-7.55(10H,m),8.51(2H,m).
d)制备(E)-3-(3-甲基-2-苯乙烯基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲胺
在冰冷却下,向10%三氟乙酸的二氯甲烷溶液中加入存在于二氯甲烷(1ml)中的[3-(3-甲基-2-苯乙烯基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(15mg)。3小时后,用饱和碳酸氢钠溶液停止此混合物的反应并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤后,滤液减压浓缩和将此残余物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷-MeOH)得到无色固体(7mg,58%)。
ESI-MS:m/z 399(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.12(2H,s),2.37(3H,s),2.94(2H,t,J=6.9Hz),3.91(2H,s),4.14(2H,t,J=5.9Hz),6.57(1H,d,J=7.6Hz),7.02-7.28(5H,m),7.37(2H,t,J=7.6Hz),7.53(2H,d,J=7.6Hz),7.73(2H,d,J=7.9Hz),8.52(1H,d,J=4.6Hz),8.61(1H,s)
实施例117:
制备[3-(3-甲基-2-苯乙基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲胺:
a)制备[3-(3-甲基-2-苯乙基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯:
将[3-(3-甲基-2-苯乙烯基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例116-c的化合物)(21mg)的乙醇溶液(1ml)在氢气氛下与Pd-C(3mg)一起搅拌。过滤除去催化剂,并将滤液减压浓缩,将此残余物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷-MeOH)得到无色油状物(14mg,66%)。
FAB-MS:m/z 500(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.45(9H,s),2.07(2H,brs)2.08(3H,s),2.97(4H,s),3.41(2H,brs),4.03(2H,t,J=5.6Hz),4.45(2H,s),6.53(1H,d,J=7.6Hz),7.00-7.30(8H,m),7.53(1H,brs),8.48-8.52(2H,m).
b)制备[3-(3-甲基-2-苯乙基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲胺:
将上述获得的[3-(3-甲基-2-苯乙基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯(14mg)用10%三氟乙酸的二氯甲烷(1ml)溶液在0℃下处理18小时。用饱和碳酸氢钠溶液停止此反应混合物的反应并将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤后,滤液减压浓缩并将此残余物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷-MeOH)得到无色油状物(10mg,89%)。
ESI-MS:m/z 401(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.04(2H,t,J=6.9Hz),2.08(3H,s),2.87(2H,t,J=6.9Hz),2.97(4H,s),3.83(2H,s),4.12(2H,t,J=5.9Hz),6.58(1H,d,J=6.9Hz),6.94-7.31(8H,m),7.66(1H,d,J=7.9Hz),8.49(1H,d,J=3.3Hz),8.56(1H,s).
实施例118:
制备1-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-丁-1-酮:
a)制备4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺:
将4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(实施例62-a的化合物)(90mg)在亚硫酰氯(1m1)中回流3小时。将亚硫酰氯蒸发至干并将此残余物溶解于无水二氯甲烷(3ml)中。向此溶液中加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(32mg)和三乙胺(0.1ml)。将此混合物室温下搅拌4小时。此混合物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷-MeOH)。得到标题化合物,为无色固体(98mg)。 ESI-MS:m/z 356(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.40(2H,quintet,J=6.5Hz.),2.64(3H,s),3.36(3H,s),3.65(2H,t,J=6.5Hz),3.85(3H,s),4.22(2H,t,J=6Hz),6.64(1H,d,J=8Hz),7.06(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,t,J=8Hz).
b)制备1-[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-丁-1-酮
向如上所得化合物的无水四氢呋喃溶液中在0℃下加入存在于四氢呋喃(0.12ml的2ml/L溶液)中的丙基溴化镁。将此混合物室温下搅拌4小时,然后用稀盐酸处理。此产物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤,用无水硫酸钠干燥并通过硅胶柱色谱纯化,用己烷-乙酸乙酯=10∶1洗脱。得到标题化合物,为无色固体(14mg)。
EI-MS:m/z 338(M+);1H-NMR(CDCl3):δ1.02(3H,t,J=7Hz),1.77(2H,six-lines,J=7Hz),2.41(2H,quintet,J=6Hz),2.76(3H,s),2.94(2H,t,J=7Hz),3.67(2H,t,J=6.5Hz),4.24(2H,t,J=6Hz),6.65(1H,d,J=8Hz),7.09(1H,d,J=8Hz),7.34(1H,t,J=8Hz).
c)制备1-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-丁-1-酮
将如上所得1-[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-丁-1-酮(13mg)和3-吡啶基甲基胺(42mg)在乙醇中在70℃下加热过夜。将此产物在乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液之间分配。有机层用水洗涤,用无水硫酸钠干燥并通过硅胶TLC纯化,用二氯甲烷-甲醇=10∶1洗脱。得到标题化合物,为无色油状物。
ESI-MS:m/z 367(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.02(2H,t,J=7Hz),1.77(2H,six-lines,J=7Hz),2.07(2H,quintet,J=6.5Hz),2.70(3H,s),2.89(2H,t,J=7Hz),2.94(2H,t,J=7Hz),3.84(2H,s),4.17(2H,t,J=6Hz),6.61(1H,d,J=8Hz),7.07(1H,d,J=8Hz),7.22(1H,dd,J=8Hz,4.5Hz),7.33(1H,t,J=8Hz),7.66(1H,dt,J=8Hz,1.5Hz),8.49(1H,dd,J=4.5Hz,1.5Hz),8.57(1H,d,J=1.5Hz).
实施例119:
制备(3-{2-[3-(3-氟-苯氧基)-丙基]-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基}-丙基)-吡啶-3-基甲胺:
a)制备3-甲基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
向4-羟基-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(1g)和3,4-二氢2H-吡喃(1.1g)的无水二氯甲烷(50ml)溶液中加入甲苯磺酸吡啶鎓(200mg)。将此混合物室温下搅拌过夜。用水萃取此混合物,用无水硫酸钠干燥并浓缩得到标题化合物(1.2g),收率87%。
1H-NMR(CDCl3):δ1.43(3H,t,J=7.2Hz),1.50-1.95(6H,m),2.76(3H,s),3.66(1H,m),3.90(1H,m),4.42(2H,q,J=7.2Hz),5.61(1H,m),6.92(1H,d,J=8.2Hz),7.15(1H,d,J=8.2Hz),7.31(1H,t,J=8.2Hz).
b)制备3-[3-甲基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲醇:
向3-甲基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(1.2g)的四氢呋喃(20ml)溶液中,在0℃下加2入LiAlH4(149mg)。添加完毕,将此反应混合物升温至室温。通过在0℃下向此反应混合物中缓慢加入水,将过量的LiAlH4水解。然后将此产物用乙酸乙酯萃取并用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩得到所需化合物(1g),为无色油状物,收率97%。
ESI-MS:m/z 262(M+);1H-NMR(CDCl3):δ1.52-2.01(6H,m),2.43(3H,s),3.62(1H,m),3.92(1H,m),4.73(2H,d,J=5.6Hz),5.57(1H,m),6.90(1H,d,J=7.9Hz),7.05(1H,d,J=7.9Hz),7.18(1H,t,J=7.91Hz).
c)制备3-甲基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯并呋喃-2-甲醛:
向3-[3-甲基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲醇(1g)的CCl4(50ml)溶液中,加入氧化锰(IV)(4g)。将此混合物搅拌3小时,通过硅藻土过滤并浓缩以一定收率得到所需醛(1g),为淡黄色油状物。1H-NMR(CDCl3):δ1.51-2.03(6H,m),2.81(3H,s),3.78(1H,m),3.89(1H,m),5.60(1H,m),6.90(1H,d,J=7.9Hz),7.12(1H,d,J=7.9Hz),7.41(m,t,J=7.9Hz),9.98(1H,s).
d)制备(E)-3-[3-甲基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-丙烯酸乙酯:
向3-甲基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯并呋喃-2-甲醛(1g)和二乙基膦酰基乙酸乙酯(1.7g)的四氢呋喃(20ml)溶液中,加入LiOH一水合物(0.3g)。将此混合物搅拌过夜。除去溶剂,残余物在硅胶上纯化(30%乙酸乙酯的己烷溶液)得到所需化合物,为油状物(1.2g),收率95%。ESI-MS:m/z 330(M+):1H-NMR(CDCl3):δ1.34(3H,t,7.3Hz),1.53-2.03(6H,m),2.52(3H,s),3.62(1H, m),3.89(1H,m),4.22(2H,q,J=7.3Hz),5.58(1H,m),6.45(1H,d,J=15.5Hz),6.87(1H,d,J=7.9Hz),7.03(1H,d,J=7.9Hz),7.20(1H,t,J=7.9Hz),7.65(1H,d,J=15.5Hz).
e)制备3-[3-甲基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-丙-1-醇:
向(E)-3-[3-甲基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-丙烯酸乙酯(1.2g)的甲醇(15ml)溶液中,加入10%Pd-C(15mg)。将此混合物在1大气压氢气氛下搅拌直到起始物被完全消耗为止。将此混合物通过硅藻土过滤并浓缩得到油状残余物。将此油状残余物溶解于四氢呋喃并在0℃下将LiAlH4(150mg)加入到此溶液中。加毕,将此混合物升温至室温并在室温下搅拌2小时。通过向此反应混合物中在0℃下缓慢加入水,将过量的LiAlH4水解。然后将此产物用乙酸乙酯萃取并用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩得到所需化合物(1g),为无色油状物,收率95%。
ESI-MS:m/z 291(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.54-2.01(8H,m),2.34(3H,s),2.81(2H,t,J=6.9Hz),3.60-3.75(3H,m),3.93(1H,m),5.54(1H,m),6.86(1H,d,J=7.9Hz),7.01(1H,d,J=7.9Hz),7.04(1H,t,J=7.9Hz).
f)制备(3-{2-[3-(3-氟-苯氧基)-丙基]-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基}-丙基)-吡啶-3-基甲胺:
向3-[3-甲基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-丙-1-醇(16mg)的二氯甲烷溶液中,在0℃下加入三乙胺(50mg)和甲磺酰氯(10mg)。将此混合物在0℃下搅拌30分钟。将此混合物通过硅胶床层过滤并浓缩得到淡黄色残余物(22mg)。
将此黄色残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml),向此溶液中加入3-氟酚(20mg)和碳酸铯(100mg)。室温下搅拌48小时,此混合物用乙酸乙酯萃取并用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩得到黄色油状物残余物,其不经纯化直接用于下步反应。
将残余物溶于甲醇(1ml),向此溶液中加入甲苯磺酸吡啶鎓(5mg)。待原料耗尽,脱除溶剂并且真空干燥残余物。将干燥的残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中。向此溶液中加入1,3-二溴丙烷(100mg)和碳酸钾(100mg)。搅拌3小时后,此混合物用乙酸乙酯萃取并用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩得到黄色油状残余物,其不经进一步纯化直接用于下步反应。
将此残余物溶解于无水乙醇(0.5ml)。将3-氨基甲基吡啶(100mg)加入到将此溶液中,并将此溶液在85℃下加热过夜。通过制备TLC纯化所需产物(二氯甲烷-甲醇=15∶1),为淡黄色油状物(7mg),总收率54%。
ESI-MS:m/z 449(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ204(2H,m),2.14(2H,m),2.15(3H,s),2.89(4H,m),3.82(2H,s),3.96(2H,t,J=6.2Hz),4.11(2H,t,J=6.2Hz),6.53-6.70(4H,m),6.97(1H,d,J=7.9Hz),7.10(1H,t,J=7.9Hz),7.20(2H,m),7.63(1H,m),8.46(1H,m),8.53(1H,m).
实施例120:
制备(3-{2-[3-氟苄氧基]丙基]-3-甲基苯并呋喃-4-基氧基}丙基)吡啶-3-基甲胺
向3-[3-甲基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-丙-1-醇(15mg)和3-氟苄基溴(15mg)的无水N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中加入NaH(5mg)。室温下搅拌过夜。将此混合物用乙酸乙酯萃取并且用水和盐水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥、过滤并浓缩得到黄色油状残余物,其不经进一步纯化直接用于下步反应。
此残余物溶解于甲醇(1ml),将甲苯磺酸吡啶鎓(5mg)加入此溶液中。起始物反应完全后,真空除去溶剂。将此残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中,并将1,3-二溴丙烷(100mg)和碳酸钾(100mg)加入到将此溶液中。搅拌3小时后,此混合物用乙酸乙酯萃取并用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩得到黄色油状残余物,其不经进一步纯化直接用于下步反应。
将残余物溶解于无水乙醇(0.5ml)中。向此溶液中加入3-氨基甲基吡啶(100mg)并在85℃下加热该溶液过夜。通过制备TLC纯化所需产物(二氯甲烷-甲醇=15∶1),浅黄色油(7mg),总产率32%。
ESI-MS:m/z 463(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.95-2.10(4H,m),2.21(3H,s),2.78(2H,t,J=7.3Hz),2.88(2H,t,J=7.3Hz),3.48(2H,t,J=7.3Hz),3.83(2H,s),4.13(2H,t,J=7.3Hz),4.45(2H,s),6.58(1H,d,J=7.9Hz),6.85-7.32(7H,m),7.63(1H,m),8.47(1H,m),8.54(1H,m).
实施例121:
制备{3-[2-(4-氟-苯基硫烷基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
用4-氟硫酚代替苯乙基硫醇按照类似于实施例55-c的方法制备标题化合物。无色油状物。ESI-MS:m/z 437(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.94(3H,s),2.02-2.09(2H,m),2.87(2H,t,J=7.3Hz),3.85(2H,s),4.05(2H,s),4.12(2H,t,J=5.9Hz),6.58(1H,d,J=8.3Hz),6.92-7.37(7H,m),7.69(1H,d,J=7.9Hz),8.49-8.59(2H,m).
实施例122:
制备{3-[2-(4-氟-苯亚磺酰基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺(实施例122-1)和{3-[2-(4-氟-苯磺酰基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺(实施例122-2):
室温下向{3-[2-(4-氟-苯基硫烷基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺(16mg)和双(2,4-戊烷二酸根合)氧化钒(9.8mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中,加入30%过氧化氢水溶液(20μl)并将此混合物搅拌1小时。加入氨溶液(2ml)后,将整个混合物剧烈搅拌直到粘稠沉淀消失为止,然后用乙酸乙酯萃取,用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。将此混合物通过硅胶柱色谱分离,用二氯甲烷和甲醇洗脱。得到{3-[2-(4-氟-苯亚磺酰基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺(5mg),为白色固体:
ESI-MS:m/z453(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.98(3H,s),2.00-2.09(2H,m),2.85(2H,t,J=6.9Hz),4.01(1H,d,J=13.5Hz),4.13(2H,t,J=5.9Hz),4.32(1H,d,J=13.5Hz),6.59(1H,d,J=7.9Hz),6.94(1H,d,J=8.2Hz),7.10-7.25(4H,m),7.44-7.49(2H,m),7.65-7.69(1H,m),8.49-8.59(2H,m).
得到{3-[2-(4-氟苯磺酰基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺(11mg),为无色油状物:
ESI-MS:m/z 469(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.99-2.09(2H,m),2.12(3H,s),2.86(2H,t,J=7.3Hz),3.84(2H,s),4.13(2H,t,J=5.9Hz),4.50(2H,s),6.59(1H,d,J=8.3Hz),6.89(1H,d,J=8.2Hz),7.11-7.69(7H,m),7.69-8.57(2H,m).
实施例123:
制备3-甲基-4-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲醛O-乙基-肟:
室温下向3-甲基-4-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲醛(实施例115-b的化合物)(29mg)的吡啶(5ml)溶液中,加入O-乙基羟基胺盐酸盐(84mg)。搅拌7小时后,此混合物在乙酸乙酯和NH4Cl溶液之间分配。有机层用无水硫酸钠干燥并减压蒸发。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷和甲醇洗脱得到标题化合物,为无色油状物(19mg)。
ESI-MS:m/z 382(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.35(3H,t,J=6.9Hz),2.03(2H,m),2.27(3H,s),2.29(3H,s),2.59(2H,t,J=6.9Hz),3.52(2H,s),4.11(2H,t,J=5.9Hz),4.32(2H,q,J=6.9Hz),6.60(1H,d,J=7.6Hz),7.05-7.11(2H,m),7.21(1H,t,J=7.9Hz),7.58-7.63(1H,m),8.12(1H,s),8.42(1H,dd,J=1.7Hz,4.9Hz),8.52(1H,d,J=2.0Hz).
实施例124:
制备{3-甲基-4-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-基亚甲基}-吗啉-4-基-胺:
向3-甲基-4-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲醛(实施例115-b的化合物)(420mg)的二氯甲烷(50ml)溶液中,室温下加入4-氨基吗啉(380mg)。过夜搅拌后,此混合物用水(20ml)、氯化铵溶液(20ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。将此混合物通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷和甲醇洗脱得到标题化合物,为无色油状物(340mg)。
ESI-MS:m/z 423(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.98-2.07(2H,m),2.23(3H,s),2.30(3H,s),2.59(2H,t,J=6.9Hz),3.21-3.26(4H,m),3.53(2H,s),3.88-3.92(4H,m),4.10(2H,t,J=5.9Hz),6.58(1H,d,J=7.6Hz),7.03-7.15(3H,m),7.58-7.63(2H,m),8.40-8.51(2H,m).
实施例125:
制备{3-甲基-4-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-基亚甲基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-胺:
用1-氨基-4-甲基哌嗪二盐酸盐代替4-氨基吗啉,用类似于实施例124的方法制备标题化合物。淡黄色油状物。ESI-MS:m/z 436(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.01-2.08(2H,m),2.21(3H,s),2.28(3H,s),2.36(3H,s),2.56-2.65(6H,m),3.26-3.30(4H,m),3.53(2H,s),4.11(2H,t,J=5.9Hz),6.57(1H,d,J=6.6Hz),7.04-7.17(3H,m),7.52(1H,s),7.60-7.63(1H,m),8.40-8.51(2H,m).
实施例126:
制备5-氟-3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
a)制备5-氟-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(实施例126-a-1)和7-氟-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(实施例126-a-2):
室温下向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(Joseph G.Atkinson等,欧洲专利申请0146243(1985))(700mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中,加入1-氟-2,6-二氯四氟硼酸吡啶鎓(807mg)并将此混合物搅拌过夜。通过加入水(10ml)停止此反应,用乙酸乙酯(20ml)萃取,用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。将此混合物通过硅胶柱色谱分离,用二氯甲烷和甲醇洗脱。得到5-氟-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(210mg),为白色固体。
EI-MS:m/z 238(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.50(3H,t,J=7.3Hz),2.82(3H,s),4.46(2H,q,J=7.3Hz),6.99(1H,dd,J=3.3Hz,8.9Hz),7.15(1H,dd,J=8.9Hz,10.6Hz).
并获得7-氟-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯,为无色油状物。
EI-MS:m/z 238(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.44(3H,t,J=7.3Hz),2.76(3H,s),4.46(2H,q,J=7.3Hz),6.47(1H,dd,J=3.0Hz,8.6Hz),6.97(1H,dd,J=8.6Hz,10.2Hz).
b)制备5-氟-3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
由5-氟-4-羟基-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(实施例126-a-1),以与实施例1-f和实施例1-g相类似的方式制备标题化合物。无色油状物。ESI-MS:m/z 387(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.44(3H,t,J=6.9Hz),1.99-2.09(2H,m),2.69(3H,s),2.88(2H,t,J=6.93Hz),3.84(s,2H),4.35(2H,dt,J=1.9Hz,6.3Hz),4.45(2H,q,J=6.9Hz),7.12-7.27(3H,m),7.66-7.70(1H,m),8.50(1H,dd,J=1.7Hz,4.6Hz),8.57(1H,d,J=2.0Hz).
实施例127:
制备7-氟-3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸乙酯:
由7-氟-4-羟基-{3-甲基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(实施例126-a-2),以与实施例1-f和实施例1-g相类似的方式制备标题化合物。白色固体。
ESI-MS:m/z 387(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.44(3H,t,J=6.9Hz),2.02-2.11(2H,m),2.68(3H,s),2.88(2H,t,J=6.93Hz),3.85(s,2H),4.17(2H,t,J=6.3Hz),4.43(2H,q,J=6.9Hz).6.49(1H,dd,J=2.9Hz,8.9Hz),7.02(1H,dd,J=8.9Hz,8.9Hz),7.19-7.25(1H,m),7.65-7.69(1H,m),8.49(1H,dd,J=1.7Hz,4.9Hz),8.57(1H,d,J=1.9Hz).
实施例128:
制备(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-吡啶-2-基-甲酮:
a)制备[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-甲醇:
在0℃下向4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(实施例5-a)(5.5g)的二氯甲烷(50ml)溶液中,加入二异丁基氢化铝(DIBAL-H)(1M在己烷中,34ml)。1小时后,通过加入饱和氯化铵溶液(13ml)停止此反应,采用乙醚(50ml)稀释,将全部混合物搅拌过夜。加入无水硫酸镁之后,将此混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱进行纯化后,用己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱,得到标题化合物(4.4g),为白色固体。
EO-MS:m/z 299(M+);1H-NMR(CDCl3):δ2.35-2.44(5H,m),3.64(2H,t,J=6.6Hz),4.21(2H,t,J=5.6Hz),4.71(2H,s),6.63(1H,d,J=7.9Hz),7.05(1H,d,J=8.2Hz),7.17(1H,t,J=7.9Hz).
b)制备4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲醛
室温下向[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-甲醇(690mg)的氯仿(10ml)溶液中,加入氧化锰(IV)(1.2g)并将此混合物剧烈搅拌过夜。将此混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱进行纯化,用己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱后,得到标题化合物(500mg),为白色固体。
EI-MS:m/z 297(M+);1H-NMR(CDCl3):δ2.38-2.47(2H,m),2.74(3H,s),3.65(2H,t,J=6.6Hz),4.23(2H,t,J=5.9Hz),6.68(1H,d,J=7.9Hz),7.14(1H,d,J=8.9Hz),7.40(1H,t,J=8.3Hz),9.97(1H,s).
c)制备[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-吡啶-2-基-甲醇:
在-78℃下,向2-溴吡啶(20μl)的无水THF(1.5ml)溶液中,加入正丁基锂(1.6M在己烷中,125μl)。30分钟后同-温度下滴加存在于THF(2ml)中的4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲醛(50mg)的溶液。通过加入饱和氯化铵溶液停止此反应,用乙酸乙酯萃取,用无水硫酸钠干燥和然后真空浓缩。将此混合物通过硅胶TLC纯化,用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱,得到标题化合物(31mg),为无色油状物。
ESI-MS:m/z 377(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.34-2.46(5H,m),3.65(2H,t,J=6.6Hz),4.21(2H,t,J=5.6Hz),5.98(1H,s),6.63(1H,d,J=7.9Hz),6.97(1H,d,J=8.3Hz),7.08-7.40(3H,m),7.65(1H,dt,J=1.7Hz,7.6Hz),8.62(1H,d,J=4.9Hz).
d)制备(3-甲基-4-3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-吡啶-2-基-甲醇:
通过类似于实施例1-g的方法由上述获得的化合物[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-吡啶-2-基-甲醇制备标题化合物,为淡黄色油状物。
ESI-MS:m/z 404(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.01-2.11(2H,m),2.38(3H,s),2.89(2H,t,J=6.9Hz),3.92(2H,s),4.15(2H,t,J=5.9Hz),5.98(1H,s),6.58(1H,d,J=7.9Hz),6.96(1H,d,J=8.3Hz).7.11(1H,t,J=8.3Hz),7.19-7.25(3H,m),7.63-7.70(2H,m),8.47-8.62(3H.m).
e)制备{3-[2-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙氧基}-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯:
由上述制得的化合物(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-吡啶-2-基-甲醇按照类似于实施例116-a的方法制备标题化合物,为淡黄色油状物。
FAB-MS:m/z 504(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.46(9H,s),2.01-2.11(2H,m),2.36(3H,s),3.39(2H,broads),4.01-4.11(2H,m),4.33(1H,d,J=15.5Hz),4.48(1H,d,J=15.5Hz),5.99(1H,s),6.55(1H,d,J=7.9Hz),6.97(1H,d,J=8.3Hz),7.11(1H,t,J=7.9Hz),7.22-7.28(3H,m),7.55-7.70(2H,m),8.35(1H,d,J=2.0Hz),8.51(1H,dd,J=1.7Hz,4.6Hz),8.61(1H,d,J=5.0Hz).
f)制备{3-[3-甲基-2-(吡啶-2-羰基)-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯:
向{3-[2-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(30mg)的氯仿(2ml)溶液中,室温下加入氧化锰(IV)(45mg)并将此混合物剧烈搅拌过夜。此混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。用硅胶TLC纯化以二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱后,得到标题化合物(24mg),为淡黄色油状物。FAB-MS:m/z 502(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.45(9H,s),2.10-2.15(2H,m),2.91(3H,s),3.40-3.50(2H,m),4.09(2H,t,J=5.9Hz),4.48(2H,broads),6.58(1H,d,J=8.3Hz),7.10(1H,d,J=8.3Hz),7.24(1H,dd,J=5.3Hz,7.6Hz),7.34(1H,t,J=8.3Hz),7.47-7.55(2H,m),7.87-7.98(2H,m),8.50-8.53(2H,m),8.77-8.80(1H,m).
g)制备(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-吡啶-2-基-甲酮:
由上述制得的化合物{3-[3-甲基-2-(吡啶-2-羰基)-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯,按照类似于实施例116-d的方法获得标题化合物,为淡黄色油状物。
FAB-MS:m/z 402(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.04-2.13(2H,m),2.65(3H,s),2.91(2H,t,J=6.6Hz),3.86(2H,s),4.19(2H,t,J=5.9Hz),6.62(1H,d,J=7.9Hz),7.09(1H,d,J=8.3Hz),7.20-7.37(2H,m),7.47-7.52(1H,m),7.69(1H,d,J=7.6Hz),7.87-7.97(2H,m),8.49(1H,dd,J=1.3Hz,4.9Hz),8.57(1H,d,J=2.0Hz),8.79(1H,d,J=4.6Hz).
实施例129:
制备(5,6-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮:
a)制备(4,5-二氟-2-硝基-苯基)-甲胺:
室温下向4,5-二氟-2-硝基-苯基胺(407mg)的DMF(5ml)溶液中,加入NaH(60%,95mg)。将此混合物搅拌10分钟,然后向此混合物中加入碘代甲烷(0.15ml)。将此混合物室温下再搅拌3小时并用乙酸乙酯稀释。将此溶液用水洗涤3次并用盐水洗涤,然后用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠并将此滤液蒸发至干。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化,用己烷-乙酸乙酯展开得到标题化合物,为黄色固体(120mg)。EI-MS:m/z188(M+);1H-NMR(CDCl3):δ3.01(3H,d,J=5.3Hz),6.61(1H,dd,J=6.9,12.5Hz),8.07(1H,dd,J=8.6,10.6Hz).
b)制备5,6-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑:
向(4,5-二氟-2-硝基-苯基)-甲基胺(120mg)的乙醇(5ml)溶液中,加入10%钯碳(50mg)并在室温下将此混合物在氢气氛中剧烈搅拌过夜。用硅藻土过滤后,将滤液蒸发至干。将此残余物溶解于原甲酸三甲酯(5ml)并将此溶液加热回流过夜并蒸发至于。此混合物通过硅胶薄层色谱纯化,用乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(86mg),为白色固体。ESI-MS:m/z 169(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ3.82(3H,s),7.18(1H,dd,J=6.6,9.9Hz),7.57(1H,dd,J=7.3,10.6Hz).
c)制备[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-吗啉-4-基-甲酮:
向实施例62-a的化合物4-(3-溴-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(1.84g)的二氯甲烷(25ml)溶液中室温下加入草酰氯(2.0ml)和DMF(0.1ml)并将此反应混合物搅拌过夜。减压除去溶剂和过量的试剂。将此残余物溶解于二氯甲烷(50ml)。在0℃下将吗啉(1.3ml)加入此溶液中并将此混合物升温至室温。1小时后用水、氯化铵水溶液和盐水(100ml)洗涤,然后用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。将滤液浓缩至干并将此残余物通过硅胶柱色谱纯化,用己烷-乙酸乙酯展开得到标题化合物,为无色油状物(2.02g)。
FAB-MS:m/z 383(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.35-2.45(2H,m),2.59(3H,s),3.65(2H,t,J=6.6Hz),3.76(8H,s),6.66(1H,d,J=7.6Hz),7.06(1H,d,J=7.6Hz),7.28(1H,t,J=7.6Hz).
d)制备(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-吗啉-4-基-甲酮:
以与实施例1-g相类似的方式由上述化合物开始制备此化合物。其为淡黄色油状物。FAB-MS:m/z 410(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.02-2.11(2H,m),2.52(3H,s),2.89(2H,t,J=6.9Hz),3.76(8H,s),3.84(2H,s),4.16(2H,t,J=6.9Hz),6.63(1H,d,J=8.3Hz),7.04(1H,d,J=8.2Hz),7.21-7.29(2H,m),7.68(1H,d,J=7.9Hz),8.48-8.57(2H,m).
e)制备{3-[3-甲基-2-(吗啉-4-羰基)-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯:
按照类似于实施例5-c的方法,由上述化合物开始制备此化合物。获得白色固体。FAB-MS:m/z 510(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.45(9H,s),2.08(2H,broad singlet),2.52(3H,s),3.43(2H,broad singlet),3.74(8H,s),4.05(2H,t,J=5.6Hz),4.45(2H,s),6.56(1H,d,J=7.9Hz),7.02(1H,d,J=8.2Hz),7.20-7.26(2H,m),7.52-7.54(1H,m),8.46-8.50(2H,m).
f)制备{3-[2-(5,6-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-羰基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯:
在-78℃下,向实施例129-b的化合物5,6-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑(20mg)和N,N,N’,N’-四甲基亚乙基二胺(0.018ml)在四氢呋喃(1ml)中的混合物中加入在己烷(0.075ml)中的1.6N正丁基锂。30分钟后,滴加存在于THF(1.5ml)中的实施例129-e的化合物{3-[3-甲基-2-(吗啉-4-羰基)-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(20mg),并将整个混合物搅拌30分钟。用饱和氯化铵水溶液停止此反应并用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。滤液蒸发至干并通过硅胶薄层色谱纯化,用乙酸乙酯洗脱得到标题化合物,为淡黄色固体。
ESI-MS:m/z 591(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.42(9H,s),2.02-2.15(2H,m),2.76(3H,s),3.33-3.50(2H,m),3.95-4.13(5H,m),4.48(2H,s),6.59(1H,d,J=7.9Hz),7.16-7.76(6H,m),8.41-8.56(2H,m).8.41-8.56(2H,m)。
g)制备(5,6-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮:
向上述化合物(19mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中,加入三氟乙酸(0.5ml)并将此混合物室温下搅拌30分钟。将此溶液用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。滤液蒸发至干和此残余物通过硅胶薄层色谱纯化,用二氯甲烷-甲醇展开得到标题化合物,为淡黄色油状物(15mg)。
ESI-MS:m/z 491(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.03-2.14(2H,m),2.74(3H,s),2.91(2H,t,J=6.9Hz),3.86(2H,s),4.07(3H,s),4.20(2H,t,J=6.3Hz),6.64(1H,d,J=7.9Hz),7.17(1H,d,J=8.3Hz),7.20-7.29(2H,m),7.39(1H,t,J=8.3Hz),7.67-7.76(2H,m),8.49(1H,dd,J=1.7,4.6Hz),8.58(1H,d,J=2.0).
实施例130:
制备(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲酮:
a)制备(2-吗啉-4-基-乙基)-(2-硝基-苯基)-胺:
向1-氯-2-硝基-苯(1.0g)的乙醇(2ml)溶液中,加入N-(2-氨基乙基)吗啉(2.0ml)。将此混合物在80℃加热4天并蒸发至干。将此残余物通过硅胶柱色谱纯化,用己烷-乙酸乙酯展开得到标题化合物,为桔黄色油状物(1.35g)。
ESI-MS:m/z 252(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.50-2.54(4H,m),2.72(2H,t,J=6.3Hz),3.33-3.39(2H,m),3.73-3.77(4H,m),6.59-6.66(1H,m),6.80(1H,d,J=8.9Hz),7.38-7.44(1H,m),8.14-8.18(1H,m),8.46(1H,broad singlet).
b)制备1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-苯并咪唑:
由上述化合物按照与实施例129-b相似的方式制备此化合物。为无色针状物。ESI-MS:m/z232(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.48-2.51(4H,m),2.78(2H,t,J=6.3Hz),3.68-3.72(4H,m),4.27(2H,t,J=6.3Hz),7.28-7.35(2H,m),7.38-7.43(1H,m),7.80-7.84(1H,m),8.01(1H,s).
c)制备(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲酮:
按照类似于实施例129-f和129-g的方法由上述化合物制备此化合物。为黄色固体。ESI-MS:m/z 554(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.02-2.15(2H,m),2.41-2.44(4H,m),2.65-2.69(5H,m),2.91(2H,t,J=6.93Hz),3.35-3.39(4H,m),3.87(2H,s),4.20(2H,t,J=5.94Hz),4.69(2H,t,J=5.61Hz),6.64(1H,d,J=7.92Hz),7.15(1H,d,J=8.58Hz),7.21-7.26(1H,m),7.33-7.50(4H,m),7.71(1H,d,J=7.59Hz),7.95(1H,d,J=7.59Hz),8.48(1H,dd,J=1.65,4.95Hz),8.58(1H,d,J=1.98Hz).
实施例131:
制备(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-[1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲酮:
a)制备1-甲氧基甲基-1H-苯并咪唑:
在0℃下,在DMF(10ml)中将1H-苯并咪唑(2.5g)与氢化钠NaH(60%,850mg)搅拌10分钟。向此溶液中加入甲氧基甲基氯(1.65ml)。将此此反应混合物在相同温度下搅拌1小时,然后将其用乙酸乙酯稀释。将此溶液用水洗涤3次并用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。将此滤液通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷-甲醇展开得到标题化合物,为淡黄色油状物(2.6g)。ESI-MS:m/z 163(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ3.23(3H,s),5.51(2H,s),7.29-7.38(2H,m),7.50-7.57(1H,m),7.79-7.88(1H,m),7.99(1H,s).
b)制备{3-[2-(1-甲氧基甲基-1H-苯并咪唑-2-羰基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯:
由上述化合物按照与实施例129-f相似的方式制备此化合物。为淡黄色油状物。
ESI-MS:m/z 1H,585(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ1.46(9H,s),2.05-2.01(2H,m),2.76(2H,s),[,3.28-3.67(5H,m),4.04-4.16(2H,m),4.50(2H,s),5.92(2H,s),6.61(1H,d,J=6.3Hz),7.16-7.68(7H,m),7.97(1H,d,J=7.6Hz),8.46-8.49(2H,m).’
c)制备(1H-苯并咪唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮:
向上述化合物(380mg)在甲醇-THF(1∶1,10ml)混合物中的溶液中加入浓盐酸(3ml)和水(3ml)。将所得溶液在70℃加热过夜。将此混合物用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠水溶液和盐酸洗涤,然后将其用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。滤液蒸发至于并将此残余物通过硅胶柱色谱纯化,用甲醇-二氯甲烷洗脱得到标题化合物,为黄色固体(271mg)。ESI-MS:m/z 441(MH-);1H-NMR(CDCl3):δ2.12-2.23(2H,m),2.83(3H,s),3.05-3.17(2H,m),4.05(2H,s),4.14(2H,t,J=5.9Hz),6.25-6.37(1H,m),7.06-7.80(8H,m),8.46(1H,dd,J=1.3,4.6Hz),8.57(1H,d,J=1.7Hz).
d)制备(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-[1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲酮:
向上述化合物(10mg)、2-吡啶-2-基-乙醇(0.005ml)和1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(12mg)的THF(1ml)溶液中,加入三正丁基膦(0.017ml)并将此混合物室温下搅拌过夜。此反应混合物蒸发至干和通过硅胶薄层色谱纯化,用甲醇-乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(11mg),为淡黄色油状物。ESI-MS:m/z 546(MH+);1H-NMR(CDCl3):δ2.04-2.14(2H,m),2.70(3H,s),2.90(2H,t,J=6.6Hz),3.42(2H,t,J=6.9Hz),3.85(2H,s),4.20(2H,t,J=5.9Hz),4.96(2H,t,J=6.9Hz),6.64(1H,d,J=8.3Hz),6.99-7.48(9H,m),7.66-7.70(1H,m),7.89-7.95(1H,m),8.48-8.58(3H,m).
实施例132:
制备(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮:
a)制备{3-[2-(4,5-二甲基-噻唑-2-羰基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯:
由实施例129-e的化合物{3-[3-甲基-2-(吗啉-4-羰基)-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯和4,5-二甲基噻唑通过与实施例129-f相同的方法制备此化合物。其为黄色油状物(收率93%)。ESI-MS:m/z 536(MH+);1H-NMRδ:1.46(9H,s),2.01-2.18(2H,m),2.50(6H,s),2.79(3H,s),3.36-3.56(2H,m),4.06-4.13(2H,m),4.48(2H,s),6.59(1H,d,J=7.9Hz),7.17-7.65(4H,m),8.49-8.53(2H,m).
b)制备(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮:
由上述化合物按照与实施例129-f所述相同的方法制备此化合物。其为黄色油状物(97%)。
ESI-MS:m/z 436(MH+);1H-NMRδ:2.05-2.15(2H,m),2.49(6H,s),2.79(3H,s),2.98-3.08(2H,m),3.89(2H,s),4.18(2H,t,J=5.9Hz),6.60(1H,d,J=7.6Hz),7.15-7.39(3H,m),7.72(1H,d,J=7.6Hz),8.48-8.57(2H,m).
实施例133:
制备(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮肟:
将实施例132的化合物(185mg)(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(3甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮与羟基胺盐酸盐(74mg)在吡啶(5ml)中在70℃下加热过夜。此反应混合物用乙酸乙酯稀释并将此溶液用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥。有机层蒸发至干并通过硅胶柱色谱分离,用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。通过此色谱得到E和Z异构体,其立体化学未测定。
获得极性较小的异构体(实施例133-1)无色固体:
在硅胶TLC上,用二氯甲烷-甲醇(10∶1)展开的Rf=0.31,ESI-MS:m/z 451(MH+),1H-NMRδ:2.07(2H,quintet,J=7Hz),2.40(3H,s),2.43(3H,s),2.47(3H,s),2.86(2H,t,J=7Hz),3.83(2H,s),4.12(2H,brs),6.60(1H,brd,J=8Hz),7.08(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.19(1H,t,J=8Hz),7.20(1H,m),7.68(1H,m),8.48(1H,dd,J=5Hz,2Hz),8.56(1H,d,J=2Hz).
获得极性较大的异构体(实施例133-2)无色固体:
在硅胶TLC上用二氯甲烷-甲醇(10∶1)展开的Rf=0.23,
ESI-MS:m/z 451(MH+),1H-NMRδ:2.06(2H,quintet,J=6.5Hz),2.24(3H,s),2.31(3H,s),2.33(3H,s),2.85(2H,t,J=6.5Hz),3.84(2H,s),4.09(2H,t,6Hz),6.55(1H,brd,8Hz),7.0-7.25(3H,m),7.71(1H,m),8.47(1H,dd,J=5Hz,1.5Hz),8.54(1H,d,J=1.5Hz).
按照类似于实施例133的方法制备实施例134至137的下列化合物。各实施例中E和Z异构体没有分离。
实施例134:
制备(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮O-乙基-肟:
无色油状物。
ESI-MS:m/z 478(MH+),1H-NMRδ:1.34+1.46{3H,NOCH2CH3,[1.34(t,J=7Hz),1.46(t,J=7Hz)]},2.05(2H,quintet,J=6.6Hz,CH2CH2CH2),2.26+2.33+2.34+2.36+2.43{9H,3xCH3[2.26(s),2.33(s),2.34(s),2.36(s),2.43(s)]},2.89(2H,t,J=6.5Hz,NCH2),3.84(2H,s,NCH2),4.15(2H,t,J=6Hz,OCH2),4.35+4.39{2H,NOCH2,[4.35(q,J=7Hz),4.49(q,J=7Hz)]},6.60(1H,brd,J=8Hz,ArH),7.0-7.26(3H,m,ArH),7.67(brd,J=8Hz,ArH),8.48(1H,brd,J=4 Hz,ArH),8.57(1H,brs,ArH).
实施例135:
制备(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮O-(4-硝基-苄基)-肟:
无色油状物。
ESI-MS:m/z 586(MH+),1H-NMRδ:2.04(2H,m,CH2CH2CH2),2.21+2.25+2.32+2.36+2.37+2.44{9H,3xCH3[2.21(s),2.25(s),2.32(s),2.36(s),2.37(s),2.44(s)]},2.89(2H,t,J=6.5Hz,NCH2),3.83(2H,s,NCH2),4.16(2H,m,OCH2),5.39+5.53{2H,NOCH2[5.39(s),5.63(s)]},6.60(1H,m,ArH),6.95-7.3(3H,m,ArH),7.5-7.7(3H,m,ArH),8.15-8.3(2H,m,ArH),8.47(1H,brd,J=4Hz),8.56(1H,brs).
实施例136:
制备(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮O-苯基-肟:
无色油状物。
ESI-MS:m/z 527(MH+),1H-NMRδ:2.07(2H,quintet,J=6.5Hz,CH2CH2CH2),2.33+2.390+2.392+2.44+2.49 {9H,3xCH3[2.33(s),2.390(s),2.392(s),2.44(s),2.49(s)]},2.90(2H,t,J=6.5Hz,NCH2),3.85(2H,s,NCH2),4.18(2H,t,J=6Hz,OCH2),6.62(1H,m,ArH),7.0-8.4(8H,m,ArH),7.67(1H,m,ArH),8.47(1H,brs),8.56(1H,brs).
实施例137:
制备(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基)-苯并呋喃-2-基)-甲酮O-烯丙基-肟:
无色油状物。
ESI-MS:m/z 491(MH+),1H-NMR δ:2.05(2H,quintet,J=6.5Hz,CH2CH2CH2),2.26+2.33+2.35+2.37+2.43{9H,3xCH3[2.26(s),2.33(s),2.35(s),2.37(s),2.43(s)]},2.88(2H,t,J=6.5Hz,NCH2),3.84(2H,s,NCH2),4.15(2H,t,J=6Hz,OCH2),4.79+4.92{2H,CH2-CH=CH2[4.79(d,J=6Hz),4.92(d,J=6Hz)]},5.2-5.52(2H,m,CH=CH2),5.9-6.2(1H,m,CH=CH2),6.60(1H,d,J=7.5Hz,ArH),7.0-7.26(3H,m),7.67(1H,brd,J=7.5Hz,ArH),8.48(1H,dd,J=5Hz,1.5Hz,ArH),8.57(1H,brs).
实施例138:
制备{3-[2-(2-甲氧基-苯基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基}-吡啶-3-基甲胺:
a)制备[3-(2-溴-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯:
由实施例75-b的化合物[3-(2-溴-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲基胺通过与实施例116-a相同的方法制备此化合物。黄色固体。
FAB-MS:m/z 475(MH+),477(MH+);1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),2.06(2H,brs),2.27(3H,s),3.43(2H,brs),4.04(2H,t,J=5.9Hz),4.46(2H,s),6.56(1H,d,J=7.9Hz),7.01(1H,d,J=8.3Hz),7.12(1H,t,J=8.3Hz),7.20-7.24(1H,m),7.55-7.64(1H,m),8.51-8.53(2H,m).
b)制备{3-[2-(2-甲氧基-苯基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯:
将[3-(2-溴-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(36mg,0.075mmol)与2-甲氧基-苯硼酸(57mg,0.375mmol)、叔丁醇钠(42mg,0.375mmol)和四(三苯基膦)钯(9mg,0.0075mmol)在DME中在氩气氛下回流。将此混合物通过硅藻土床层过滤并用乙酸乙酯洗涤。滤液用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂并将此残余物通过硅胶TLC纯化(己烷-乙酸乙酯=1∶2)。获得该产物,为淡黄色油状物(28mg,74%)。
FAB-MS:m/z 503(MH+);1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.08(2H,brs),2.29(3H,s),3.44(2H,brs),3.85(3H,s),4.07(2H,m),4.47(2H,s),6.99-7.54(8H,m),7.56(1H,d,J=7.6Hz),8.50(2H,m).
c)制备{3-[2-(2-甲氧基-苯基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺:
室温下将{3-[2-(2-甲氧基-苯基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(24mg)在存在于二氯甲烷中的10%三氟乙酸中处理18小时。将此混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,并将有机层用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂,将此残余物通过硅胶TLC纯化(二氯甲烷-甲醇=10∶1)得到淡黄色油状物(17mg,88%)。
FAB-MS:m/z 402(MH+);1H-NMR(CDCl3)δ:2.07(2H,tt,J=6.6Hz,5.9Hz),2.28(3H,s),2.90(2H,t,6.6Hz),3.84(3H,s),3.85(2H,s),4.17(2H,t,J=5.9Hz),6.61(1H,d,J=7.6Hz),6.95-7.23(5H,m),7.40(1H,dt,J=7.6Hz,1.7Hz).7.46(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),7.67(1H,d,J=7.4Hz),8.48(1H,d,J=3.0Hz).8.56(1H,s).
实施例139:
制备3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸N’-(4-氟-苯基)-酰肼(实施例139-1)和3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸N-(4-氟-苯基)-酰肼(实施例139-2):
a)制备4-[3-(叔丁氧羰基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸
将实施例87的第-个中间体4-[3-(叔丁氧羰基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(634mg)与氢氧化锂(113mg)在四氢呋喃(2.7m1)和水(2.7ml)中在50℃下搅拌过夜。将2N HCl(1.35ml)和乙酸乙酯加入到此反应混合物中。分离有机层,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得该产物为无色泡沫(575mg,97%)。该泡沫不经进一步纯化即可用作下一步骤的起始物。
ESI-MS:m/z 441(MH+);1H-NMRδ:1.51(9H,s),2.05-2.11(2H,m),2.74(3H,s),3.44(2H,m),4.02(2H,t,J=5.4Hz),4,51(2H,s),6.51(1H,d,J=7.6Hz),7.14(1H,d,J=8.3Hz),7.23-7.34(2H,m),7.79(1H,br),8.51(1H,dd,J=1.3,5.0Hz),8.59(1H,m).
b)制备(3-{2-[N’-(4-氟-苯基)-肼基羰基]-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基}-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例139-b-1)和(3-{2-[N-(4-氟-苯基)-肼基羰基]-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基}-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例139-b-2):
将如上所得4-[3-(叔丁氧羰基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(22.0mg)与4-氟苯基肼盐酸盐(9.8mg)、三乙胺(0.0084ml)和水溶性碳二亚胺盐酸盐(11.5mg)在二氯甲烷(0.5ml)中室温下搅拌14小时。将水和乙酸乙酯加入到此混合物中,并分离有机层,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将此残余物通过硅胶TLC纯化,用二氯甲烷-甲醇展开(20∶1)。
得到极性较小的异构体无色油状物(3-{2-[N’-(4-氟-苯基)-肼基羰基]-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基}-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(13.1mg,48%):
ESI-MS:m/z 549(MH+);1H-NMRδ:1.45(9H,s),2.08(2H,m),2.70(3H,s),3.44(2H,m),4.07(2H,t,J=5.8Hz),4.46(2H,br),6.24(1H,br),7.00(1H,d,J=8.2Hz),6.89-6.99(4H,m),7.06(1H,d,J=8.6Hz),7.21-7.35(2H,m),7.54(1H,m),8.32(1H,br),8.49-8.52(2H,m).
得到极性较大的异构体为无色油状物(3-{2-[N-(4-氟-苯基)-肼基羰基]-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基}-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(4.7mg,17%):ESI-MS:m/z549(MH+);1H-NMRδ:1.44(9H,s),2.07(2H,m),2.49(3H,s),3.42(2H,m),4.03(2H,t,J=5.9Hz),4.45(2H,br),4.95(2H,br),6.51(1H,d,J=7.8Hz),6.73(1H,d,J=8.4Hz),6.93-7.01(2H,m),7.13-7.24(4H,m),7.54(1H,m),8.48-8.53(2H,m).
c)制备3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸N’-(4-氟-苯基)-酰肼(实施例139-1):
将实施例139-b-1的化合物(12.1mg)与三氟乙酸(0.121ml)在二氯甲烷(1.2ml)中室温下搅拌3小时。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到此混合物中,并分离有机层,用硫酸钠干燥并减压浓缩。将此残余物通过硅胶TLC纯化,用二氯甲烷-甲醇(10∶1)展开得到3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸N’-(4-氟-苯基)-酰肼,为无色油状物(8.6mg,87%)。ESI-MS:m/z 449(MH+);1H-NMR(CD3OD)δ:2.08(2H,tt,J=5.9,7.3Hz),2.62(3H,s),2.85(2H,t,J=7.3Hz),3.85(2H,s),4.19(2H,t,J=5.9Hz),6.75(1H,d,J=7.9Hz),6.85-6.97(4H,m),7.12(1H,d,J=7.9Hz),7.32-7.38(2H,m),7.83(1H,m),8.41(1H,dd,J=1.6,4.9Hz),8.52(1H,m).8.41(1H,dd,J=1.6,4.9Hz),8.52(1H,m)。
d)制备3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸N-(4-氟-苯基)-酰肼(实施例139-2):
由实施例139-b-2的化合物(3.3mg)以与实施例139-c相似的方式制备此化合物。其为无色油状物(1.4mg,52%)。EDI-MS:m/zESI-MS:m/z 449(MH+);1H-NMR δ:2.04(2H,tt,J=6.1,6.9Hz),2.48(3H,s),2.86(2H,t,J=6.9Hz),3.83(2H,s),4.13(2H,t,J=6.1Hz),4.95(2H,br),6.57(1H,d,J=7.9Hz),6.73(1H,d,J=8.3Hz),6.97(2H,t,J=8.6Hz),7.14-7.26(4H,m),7.66(1H,m),8.50(1H,m),8.56(1H,m).
实施例140:
制备3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸N’-(3-硝基-苯基)-酰肼:
由4-[3-(叔丁氧羰基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(实施例139-a)和3-硝基苯基肼盐酸盐,按照类似于实施例139-b和139-c的方法制备此化合物。
ESI-MS:m/z 476(MH+),1H-NMRδ:2.07(2H,tt,J=5.9,6.8Hz),2.69(3H,s),2.88(2H,t,J=6.8Hz),3.84(2H,s),4.18(2H,t,J=5.9Hz),6.51(1H,m),6.66(1H,d,J=7.9Hz),7.07(1H,d,J=7.9Hz),7.20-7.42(4H,m),7.67(1H,m),7.74-7.77(2H,m),8.41(1H,m),8.49(1H,m),8.56(1H,m).
实施例141:
制备异烟酸N’-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-羰基)-酰肼:
由4-[3-(叔丁氧羰基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(实施例139-a)和异烟酸肼以与实施例139-b和139-c相似的方式制备此化合物。黄色固体。
ESI-MS:m/z 460(MH+),1H-NMR(CD3OD)δ:2.11(2H,tt,J=5.8,7.3Hz),2.66(3H,s),2.90(2H,t,J=7.3Hz),3.89(2H,s),4.21(2H,t,J=5.8Hz),6.78(1H,d,J=7.9Hz),7.13(1H,d,J=8.6Hz),7.37(2H,m),7.86(1H,m),7.89(2H,dd,J=1.7,4.5Hz),8.43(1H,m),8.54(1H,m),8.74(2H,dd,J=1.7,4.5Hz).
实施例A
以本领域常规方式制备其中每粒含有下列组分的硬明胶胶囊:{3-[2-(2-氟-苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃- 100mg4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺乳糖 56mg结晶纤维素 30mg硅酸,轻度无水 10mg滑石 3mg硬脂酸镁 1mg总计 200mg
实施例B
以常规方法制备其中每粒都含有下列组分的片剂:{3-[2-(2-氟-苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋 100mg喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺乳糖 60mg玉米淀粉 20mg羟基乙酸淀粉钠 10mg聚乙烯吡咯烷酮 6mg滑 3mg硬脂酸镁 1mg总计 200mg
Claims (30)
其中
R2是氢原子、未被取代或被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基;
R3、R4和R5独立地是氢原子或卤素;
R6和R7独立地是氢原子、未被取代或被取代的低级烷基、可以含有杂原子的芳环或脂族环;或R6和R7与相邻的Q2、N和Q3一起形成可以含有其它杂原子的脂族环;或Q1和R6与相邻的N和Q2一起形成可以含有其它杂原子的脂族环;
R8、R9和R10独立地是氢原子、未被取代或被取代的低级烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、芳环或脂族环,其可以含有杂原子;或R9和R10与相邻的氮原子一起形成可以含有其它杂原子的脂族环;
Q1是除未被取代或被取代的亚甲基以外的未被取代或被取代的低级亚烷基;
Q2和Q3彼此独立地是单键、未被取代或被取代的低级亚烷基;
Q4是单键、羰基、肟、在氧原子上具有一个被取代的或未被取代的低级烷基、低级链烯基、芳烷基或芳基的肟O-醚、或未被取代或被取代的低级亚烷基;
Q5是单键或羰基;而
x是0至2的整数;
2.权利要求1的式[I]的双环化合物,其中R1是未被取代或被取代的杂环。
3.权利要求1的式[I]的双环化合物,其中R1是-COOR8,而R8如权利要求1定义。
4.权利要求1的式[I]的双环化合物,其中R1是-C(O)-NR9R10,而R9和R10如权利要求1定义。
5.权利要求1的式[I]的双环化合物,其中R1是-C(S)-NR9R10,而R9和R10如权利要求1定义。
6.权利要求1的式[I]的双环化合物,其中R1是-Q4-NR9R10,而Q4、R9和R10如权利要求1定义。
7.权利要求1的式[I]的双环化合物,其中R1是-Q4-R8,而R8和Q4如权利要求1定义。
8.权利要求1的式[I]的双环化合物,其中R1是-Q4-OR8,而Q4和R8如权利要求1定义。
9.权利要求1的式[I]的双环化合物,其中R1是-Q4-S(O)xR8,而Q4、R8和x如权利要求1定义。
10.权利要求1的式[I]的双环化合物,其中R1是-P(O)(OR8)(OR9),而R8和R9如权利要求1定义。
11.权利要求1的式[I]的双环化合物,其中R1是-CH=N-OR8,而R8如权利要求1定义。
12.权利要求1的式[I]的双环化合物,其中R1是-CH=N-NR9R10,而R9和R10如权利要求1定义。
13.权利要求1所述的式[I]的双环化合物,其中R1是-CH=CH-R8,而R8如权利要求1定义。
14.权利要求1的式[I]的双环化合物,其中R1是
而Q5、R8、R9和R10如权利要求1定义。
15.权利要求1至14中任一项的式[I]的双环化合物,其中Q2是单键,R6是氢原子,Q3是单键而R7是未被取代或被取代的低级烷基。
16.权利要求1至14中任一项的式[I]的双环化合物,其中Q2是单键,R6是氢原子,Q3是单键或者未被取代或被取代的低级亚烷基,而R7是可以含有杂原子的芳香环或者3至7元脂族环。
17.权利要求1至14中任一项的式[I]的双环化合物,其中Q2是单键,R6是未被取代或被取代的低级烷基,Q3是单键而R7是未被取代或被取代的低级烷基。
18.权利要求1至14中任一项的式[I]的双环化合物,其中Q2是单键,R6是未被取代或被取代的低级烷基,Q3是单键或者未被取代或被取代的低级亚烷基而R7是可以含有杂原子的芳环或3至7元脂族环。
19.权利要求1的式[I]的双环化合物,其中R1是-Q4-R8;Q4是羰基;R8是被卤素、低级烷基、吡啶-低级烷基和/或吗啉基-低级烷基取代的苯并咪唑;R2是低级烷基;Q1是低级亚烷基;Q2是单键;Q3是未被取代的低级亚烷基;R3、R4、R5和R6是氢原子;而R7是苯基、吡啶基或嘧啶基。
20.权利要求1-19中任一项的双环化合物,其选自:
1)、3-环丙基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}苯并呋喃-2-甲酸乙酯
2)、3-异丙基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}苯并呋喃-2-甲酸乙酯
3)、3-乙基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}苯并呋喃-2-甲酸乙酯
4)、4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
5)、4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-丙基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
6)、3-丁基-4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
7)、3-氨基甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}苯并呋喃-2-甲酸乙酯
8)、4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-羟甲基-苯并呋喃-2-甲酸甲酯
9)、4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-乙氧基甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
10)、(3-环丙基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲醇
11)、(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲醇
12)、{3-[2-(2,4-二氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
13)、{3-[2-(3-三氟甲基苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
14)、[3-(2-苯氧基甲基-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基-丙基]-吡啶-3-基甲胺
15)、{3-[2-(2-氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
16)、{3-[2-(3-氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
17)、{3-[2-(4-氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
18)、{3-[2-(2,3-二氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
19)、{3-[2-(2,5-二氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
20)、{3-[2-(2,6-二氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
21)、{3-[2-(2,3,4-三氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
22)、{3-[2-(2,3,5-三氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
23)、{3-[2-(2,4,5-三氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
24)、{3-[2-(2,3,6-三氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
25)、{3-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
26)、(3-[2-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基)-吡啶-3-基甲胺
27)、{3-[2-(3,5,-双三氟甲基苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
28)、{3-[2-(3-吗啉-苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
29)、{3-[2-(4-吗啉-苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
30)、{3-[2-(4-氯苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
31)、{3-[3-甲基-2-(吡啶-3-基氧基甲基)-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
32)、4-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苄腈
33)、{3-[3-甲基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
34)、(4-羟基-哌啶-1-基)-[5-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮
35)、[5-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮
36)、5-[3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-基甲氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
37)、7-[3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-基甲氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
38)、5-(3-环丙基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
39)、5-[3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-基甲氧基]-苯并呋喃-2-甲酰胺
40)、[5-[3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-基甲氧基]-苯并呋喃-2-基]-甲醇
41)、[3-[2-(2-氨基甲基-苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基]-吡啶-3-基甲胺
42)、[3-[2-(2-乙氧基甲基-苯并呋喃-5-基氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基]-吡啶-3-基甲胺
43)、[3-[3-甲基-2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基甲基]-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基]-吡啶-3-基甲胺
44-1)、1-[5-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-乙基酮
44-2)、2-[5-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-丙-2-醇
45)、{3-[2-(2-乙氧基甲基-苯并呋喃-5-基氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-甲基-吡啶-3-基甲胺
46)、{3-[2-(2,4-二氟-苯氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-甲基-吡啶-3-基甲胺
47)、5-(3-环丙基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酰胺
48)、5-(3-环丙基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-甲酸环丙基酰胺
49)、3-[4-[2-(2-乙氧基甲基-苯并呋喃-5-基氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-哌啶-1-基甲基]-吡啶
50)、[5-[3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基甲氧基]-苯并呋喃-2-基]-甲醇
51)、乙酸5-[3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基甲氧基]-苯并呋喃-2-基甲酯
52)、[3-(2-乙氧基甲基-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲胺
53)、[3-[2-(2-环己基-乙氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基]-吡啶-3-基甲胺
54)、[3-[2-(3,5-二甲氧基-苄氧基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基]-吡啶-3-基甲胺
55)、异丙基-[3-(3-甲基-2-苯乙基硫烷基甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-胺
56)、[3-(3-甲基-2-苯乙基硫烷基甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲胺
57)、[3-(3-甲基-2-苯基硫烷基甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲胺
58)、{3-[2-(4-氯-苯基硫烷基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
59)、{3-[2-(4-氯-苄基硫烷基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
60)、[3-(2-乙基硫烷基甲基-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲胺
61)、(RS)-[3-[3-甲基-2-(2-苯基-乙基亚磺酰基甲基)-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基]-吡啶-3-基甲胺
62)、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}苯并呋喃-2-甲酸(2-环己基-乙基)-酰胺
63)、3-甲基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯并呋喃-2-甲酸(2-环己基-乙基)-酰胺
64)、4-[[4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基]-苯甲酸乙酯
65)、2-[[4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基]-苯甲酸乙酯
66)、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸(2,4-二氟苯基)-酰胺
67)、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸(2,3,4-三氟苯基)-酰胺
68)、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸(2-氟苯基)-酰胺
69)、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
70)、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}苯并呋喃-2-甲酸苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基酰胺
71)、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸(3,5-二甲氧基-苯基)-酰胺
72)、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸苯基-酰胺
73)、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺
74)、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸(2-氯-苯基)-酰胺
75)、(3-甲基-4-{3-[吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基)-苯并呋喃-2-基膦酸二乙酯
76)、(3-甲基-4-{3-[吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基膦酸二异丙酯
77)、2-{4-[3-(叔丁基氨基)-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-基}-噁唑-4-甲酸乙酯
78)、2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-甲酸乙酯
79)、(4-甲基-哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-基]-甲酮
80)、2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基)-苯并呋喃-2-基}-噁唑-4-甲酸异丙基酰胺
81)、(RS)-2-[3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-基]-噁唑-4-甲酸(四氢呋喃-2-基甲基)-酰胺
82)、(RS)-1-[2-[3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-基]-噁唑-4-羰基]-哌啶-3-甲酸乙酯
83)、[2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-基]-噻唑烷-3-基-甲酮
84)、2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-甲酸(3,5-二氟苯基)-酰胺
85)、2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-噻唑-4-甲酸乙酯
86)、2-[2-[3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-基]-噁唑-4-基]-噻唑-4-甲酸乙酯
87)、dl-[5-环己基甲基-2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-反式-4,5-二氢-噁唑-4-甲酸乙酯
88)、dl-5-环己基甲基-2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-反式-4,5-二氢-噁唑-4-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
89)、dl-[5-(2,4-二氟-苄基)-2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-反式-4,5-二氢-噁唑-4-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
90)、5-环己基甲基-2-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-噁唑-4-甲酸乙酯
91)、4-[2-羟基-3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
92)、4-(2-羟基-3-异丙基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸环己基酰胺
93)、[4-(2-羟基-3-异丙基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-哌啶-1-基-甲酮
94)、4-(2-羟基-3-异丙基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙基酰胺
95)、4-(2-羟基-3-异丙基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸2-环己基-乙酯
96)、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
97)、3-甲基-4-(3-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-丙氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
98)、4-(3-苄基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
99)、4-(3-(4-二甲基氨基-苄基氨基)-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
100)、4-(3-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
101)、4-(3-(二氢化茚-1-基氨基)-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
102)、4-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
103)、3-甲基-4-[3-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
104)、4-(4-叔丁基氨基-丁氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
105)、4-(5-叔丁基氨基-戊基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
106-1)、3-甲基-4-[1-甲基-3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
106-2)、3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丁氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
107)、4-(2-叔丁基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
108)、3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
109)、3-甲基-4-[3-(1-吡啶-3-基-乙基氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
110)、4-(3-胍基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐
111)、3-甲基-4-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
112)、4-[3-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-丙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸苯乙基-酰胺
113)、5-溴-4-(3-叔丁基氨基-丙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
114)、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-硫代羟酸(2,4-二氟-苯基)-酰胺
115)、(5-甲基-异噁唑-3-基)-{3-甲基-4-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-基甲基}-胺
116)、(E)-[3-(3-甲基-2-苯乙烯基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲胺
117)、[3-(3-甲基-2-苯乙基-苯并呋喃-4-基氧基)-丙基]-吡啶-3-基甲胺
118)、1-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}苯并呋喃-2-基)-丁-1-酮
119)、(3-{2-[3-(3-氟-苯氧基)-丙基]-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基}-丙基)-吡啶-3-基甲胺
120)、(3-{2-[3-(3-氟-苄氧基)-丙基]-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基}-丙基)-吡啶-3-基甲胺
121)、{3-[2-(4-氟-苯基硫烷基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
122-1)、{3-[2-(4-氟-苯亚磺酰基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
122-2)、{3-[2-(4-氟-苯磺酰基甲基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]-丙基}-吡啶-3-基甲胺
123)、3-甲基-4-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-甲醛O-乙基-肟
124)、{3-甲基-4-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-基亚甲基}-吗啉-4-基-胺
125)、{3-甲基-4-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙氧基]-苯并呋喃-2-基亚甲基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-胺
126)、5-氟-3-甲基-4-(3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
127)、7-氟-3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
128)、(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基-吡啶-2-基-甲酮
129)、(5,6-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮
130)、(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲酮
131)、(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-[1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲酮
132)、(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮
133-1)、(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮肟
133-2)、(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮肟
134)、(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮O-乙基-肟
135)、(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮O-(4-硝基-苄基)-肟
136)、(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮O-苯基-肟
137)、(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮O-烯丙基-肟
138)、{3-[2-(2-甲氧基-苯基)-3-甲基-苯并呋喃-4-基氧基]丙基}-吡啶-3-基甲胺
139-1)、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸N’-(4-氟-苯基)-酰肼
139-2)、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸N-(4-氟-苯基)-酰肼
140)、3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-甲酸N’-(3-硝基-苯基)-酰肼
141)、异烟酸N’-(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-羰基)-酰肼。
21.权利要求1至20任一项的双环化合物,其选自:
(5,6-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-(3-甲基-4-[3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-甲酮,
(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-[1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲酮,及
(3-甲基-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯并呋喃-2-基)-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲酮。
22.权利要求1至21中任一项的双环化合物在医学治疗中的用途。
23.权利要求1至21中任一项的双环化合物在预防或治疗真菌病中的用途。
24.药物组合物,其中含有作为活性组分的权利要求1至21中任一项的双环化合物以及药用载体。
25.用于预防或治疗真菌病的药物组合物,其中含有权利要求1至21中任一项的双环化合物作为活性组分。
26.权利要求1至21中任一项的双环化合物在制备用于预防或治疗真菌病的药物中的用途。
30.上文中描述的发明。
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Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1129072A (en) * | 1966-02-01 | 1968-10-02 | Ici Ltd | Benzofuran and indole derivatives |
GB1256735A (zh) * | 1969-03-06 | 1971-12-15 | ||
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US4056626A (en) | 1971-05-13 | 1977-11-01 | Kakenyaku Kako Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing benzofuran derivative |
CA1089866A (en) * | 1975-10-20 | 1980-11-18 | Kiyoshi Ito | Benzofuran derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof |
SU671256A1 (ru) * | 1977-06-08 | 1986-11-23 | Всесоюзный Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт Им.С.Орджоникидзе | Гидрохлорид 1-(2-карбэтокси-3-метилбензофуран-4-илокси-3-изопропиламино)-2-пропанола,обладающий антиаритмическим и @ -адреноблокирующим действием |
JPS5740479A (en) * | 1980-08-21 | 1982-03-06 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Preparation of benzofuran derivative and its acid addition salt |
EP0146243A1 (en) * | 1983-10-31 | 1985-06-26 | Merck Frosst Canada Inc. | Lipoxygenase inhibitors |
US5082967A (en) * | 1988-06-16 | 1992-01-21 | Washington University | Novel fatty acid analog enzyme substrates |
FR2672598A1 (fr) * | 1991-02-11 | 1992-08-14 | Adir | Nouveaux inhibiteurs de n-myristoyltransferase, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
JPH07215940A (ja) * | 1994-01-27 | 1995-08-15 | Torii Yakuhin Kk | 抗ウイルス活性を有する化合物 |
JPH08198826A (ja) * | 1995-01-23 | 1996-08-06 | Torii Yakuhin Kk | 抗ウイルス活性を有する化合物 |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107540725A (zh) * | 2016-06-29 | 2018-01-05 | 广东颐正达医药科技有限公司 | 一种水溶性丹参酮ⅱa衍生物及其制备与应用 |
CN107540725B (zh) * | 2016-06-29 | 2020-04-07 | 孙青� | 一种水溶性丹参酮ⅱa衍生物及其制备与应用 |
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