CZ20014262A3 - Inhibitory metalloproteasy - Google Patents

Inhibitory metalloproteasy Download PDF

Info

Publication number
CZ20014262A3
CZ20014262A3 CZ20014262A CZ20014262A CZ20014262A3 CZ 20014262 A3 CZ20014262 A3 CZ 20014262A3 CZ 20014262 A CZ20014262 A CZ 20014262A CZ 20014262 A CZ20014262 A CZ 20014262A CZ 20014262 A3 CZ20014262 A3 CZ 20014262A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
piperidin
methylphenyl
compound
group
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ20014262A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin Neil Dack
Michael Jonathan Fray
Gavin Alistair Whitlock
Mark Llewellyn Lewis
Nicholas Murray Thomson
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ20014262A3 publication Critical patent/CZ20014262A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Inhibitory metalloproteasy
Oblast techniky
Vynález se vztahuje na sérii substituovaných a-aitiinosulfonylacetohydřóxamových kyselin které jsou inhibitory zinek-dependentních metalloproteasových enzymů. Zejména jsou uvedené sloučeniny inhibitory některých druhů enzymů z rodiny matricových metalloproteas (MMP).
Dosavadní stav techniky
Matricové metaloproteasy (MMP) jsou rodinou zahrnující strukturálně podobné zinek obsahující metalloproteasy, které jsou zahrnuté v přeměně a degradaci extracelulárních matricových proteinů, kde oba stavy jsou součástí normálních fyziologických a patologických stavů. Protože mají vysoký destruktivní potenciál, uvedené MMP obvykle podléhají velmi těsně regulačním mechanismům a selhání těchto MMP regulačních mechanismů je zahrnuté ve více chorobách a stavech zahrnujících patologické stavy jako je ruptura aterosklerotického plaku, srdeční selhání, restenóza, onemocnění periodontu, ulcerace tkáně, metastázy nádoru, angiogeneze tumoru, makulární degenerace podmíněná věkem, fibrózní onemocnění, revmatoidní artritida, osteoartritida a zánětlivé choroby závislé na migrujících zánětlivých buňkách.
Další důležitou funkcí některých MMP je aktivovat různé enzymy, včetně jiných MMP štěpením prodomén jejich proteasových domén. Některé MMP mají tedy regulační účinky na aktivity dalších MMP, takže nadprodukce jedné MMP může vést k nadměrné proteolýze extracelulární matrice další MMP. Navíc, výhodnost substrátů vůči jednotlivým MMP je různá (viz níže • · • ·
uvedená tabulka zahrnující vybrané Členy této rodiny enzymů) a jednolivé MMP mají různé funkce v normálních a v patologických stavech. Současná přehledná· práce týkající se MPP je například Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 624 a Exp. Opili. Ther. Patents, 1996, 6, 1305.
Tabulka
Enzym Synonymum Výhodné substráty
MMP-1 kolagenasa-1, inter- sticiální kolagenasa kolageny I, .11, III, VII, X; želatiny
MMP-2 gelatinasa A; 72kDa gelatinasa želatiny; kolageny IV, V, VII, X; elastin; fibronektin; aktivizátory pro-MMP-13
MMP-3' stromelysin-1 proteoglykany; laminin; fibronektin; želatiny
MMP-8 · kolagenasa-2; neutrofilní kolagenasa kolageny I, II, III
MMP-9 gelatinasa B; 92kDa ' gelatinasa želatiny; kolageny IV, V; elastin
MMP-13 kolagenasa-3 kolageny I, II, III; želatiny
MMP-14 MT-MMP-1 aktivizátory pro-MMP-2 a 13; želatiny
Předpokládá se, že nadměrná produkce MMP-3 je odpovědná za patologický rozklad tkáně zahrnutý v mnoha chorobách a stavech. Například MMP-3 byla nalezena v synoviu a chrupavkách pacientů trpících .osteoartritidou a revmatoidní artritidou, z čehož vyplývá že MMP-3 má svoji úlohu v poškození kloubu způsobeném těmito chorobami; viz Biochemistry, 1989, 28, 8691 a Biochem.J., 1989, 258, 115. O MMP-13 se rovněž předpokládá že má důležitou úlohu v patologii osteoartritidy a revmatoidní artritidy; viz Lab.Invest., 1997, 7 6, 717 a Arthritis Rheum., 1997, 4Ό, 1391.
Také bylo zjištěno, že nadměrná exprese MMP-3 má svoji, roli v poškození tkání a v chronicitě chronických ran jako jsou venózní vředy, diabetické vředy a proleženiny; viz Brit. J. Dermatology, 1996, 135, 52. Rovněž jak bylo v současné době zjištěno, kolagenasa-3 (MMP-13) je zahrnutá v patologii chronických ran (J.Invest Dermatol., 1997, 109, 96-101).
Dále může tvorba MMP-3 rovněž způsobit za podmínek tvorby vředů v tračníku · (jako je ulcerózní kolitida a Crohnova nemoc; viz J. Immunol., 1997, 158, 1582 a J.Clin.Pathol., 1994, 47, 113) nebo v-duodenu (viz Am.J.Pathol., 1996, 148, 519).
Kromě toho se rovněž předpokládá, že MMP-3 je zahrnutá v kožních chorobách jako je dystrofická epidermolýzní bulóza (viz Arch. Dermatol. Res . , 1995,.. 287, 428) a dermatitis herpetiformis (viz J.Invest.Dermatology, 1995, 105, 184).
Rovněž je popsaná ruptura aterosklerotického plaku vlivem MMP-3 (viz např. Circulation, 1997, 96, 396) ... Inhibitory MMP-3 mohou být proto vhodné při léčbě stavů způsobených nebo komplikovaných embolickými stavy jako jsou srdeční nebo mozkové infarkty..
Ve studiích zhoubných nádorových onemocnění člověka bylo prokázané, že MMP-2 se na invazivním povrchu tumorových buněk aktivuje, (viz J.Biol.Chem., 1993, 268, 14033) a je popsané, že BB-94, neselektivní peptidový hydroxamátový inhibitor MMP snižuje velikost tumoru a prodlužuje dobu přežití myší s xenografty lidského ovariálního karcinomu (viz Cancer Res., • ·
1993, 53, 2087) .
V literatuře jsou popsané různé série inhibitorů MMP obsahující karbonylovou skulinu (CO) a sulfonovou skupinu (SO2) s dvouatomovou oddělující skupinou (spacer) umístěnou mezi oběma výše uvedenými skupinami. Například v EP-A-0606046, WOA-9627583 a WO-A-9719068,- jsou popsané α-arylsulfonamidosubstituované acetohydroxamové kyseliny, zatímco v EP-A0780386 jsou popsané určité příbuzné sulfon-substituované hydroxamové kyseliny.
Sloučeniny podle vynálezu představují novou třídu sloučenin, které jsou inhibitory některých členů rodiny MMP. Uvedené sloučeniny jsou zejména inhibitory MMP-3 a/nebo MMP13, přičemž některé sloučeniny vykazují různé stupně selektivity i na další MMP jako je MMP-1, MMP-2, MMP-9 a MMP14. Mohou být proto vhodné při léčbě chorob a stavů zprostředkovaných MMP, zejména MMP-3 a/nebo MMP—13.
Série substancí příbuzných sloučeninám podle předloženého vynálezu je popsaná v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 99/29667, která je plně včleněná do tohoto textu odkazem.
Podstata vynálezu
(l) • · · · ·· ·· •· · ·· ·· 9·· • · · · · · · * ······ · · ·· · · • · · · · · ♦ ··· · ··· ··· ·· ···· a její farmaceuticky přijatelné soli a její solváty, kde přerušovaná linie znamená případnou vazbu,
X znamená monocyklickou aromatickou spoj ovací.skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenylen, pyridinylen:,. pyrazolylen, thiázolylen, thienylen,. furylen, pyrimidinylen, pyrazinylen, pyridazinylen, pyrrolylen, oxazolylen, isoxazolylen, oxadiazolylen, thiadiazolylen,· imidazolylen, triazolylen, nebo tetrazolylen;
R znamená H, Ci~4alkylovou skupinu případně substituovanou Ci-4alkoxy, NR4R5 nebo OH, nebo R znamená Ci~4alkoxylovou skupinu případně substituovanou 1 nebo 2 skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující (Ci_4alkyl případně substituovaný skupinou OH) , Ci_4alkoxy, OH a NR4R5;
R1 a R2 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci_6alkyl případně substituovaný skupinou OH nebo Ci-4alkoxy, nebo C2-6alkenyl;
..nebo R1 a R2 společně s atomem C ke kterému jsou připojené tvoří 3- až 7členný kruh který případně obsahuje heteroskupinu zvolenou ze skupiny zahrnující 0, S, SO, S02 a NR6, kde uvedený 3- až 7členný kruh je případně substituovaný jednou nebo více skupinami OH;
R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, methyl, nebo methoxy;
R4 a R5 každý nezávisle znamená H nebo Ci-C6alkylovou skupinu případně substituovanou skupinou ze skupiny zahrnující
OH, Ci~C4alkoxy nebo aryl, « · • · 9 • · · · · ·
9 9 9 • 9 · 9 · · 9 ·
9 9 ··· 9 999 999 9· 9999 nebo R4 a R5 mohou být spojené a společně s atomem N ke kterému jsou připojené tvoří 3- až 7členný kruh který případně obsahuje další hetero-skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující O, S, SO, S02 a NR7; kde R6 a R7 každý nezávisle znamená H nebo C-_-C4alkylovou skupinu.
Podle dalšího jednoho aspektu vynálezu (B) vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I):
a její farmaceuticky přijatelné soli a její solváty, kde přerušovaná linie znamená případnou vazbu,
X znamená monocyklickou aromatickou spojovací skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující pyrazolylen, thiazolylen, pyrazinylen, pyridazinylen, pyrrolylen, oxazolylen, isoxazolylen, oxadiazolylen, thiadiazolylen, imidazolylen, triazolylen, nebo tetrazolylen;
R znamená H, Ci~4alkylovou skupinu případně substituovanou
Ci_4alkoxy nebo NR4R5 nebo OH, nebo R znamená' Ci~4alkoxylovdu skupinu případně substituovanou 1 nebo 2 skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující (Ci_4alkyl případně substituovaný skupinou OH) , Ci_4alkoxy, OH a NR4R5;
······ · · · · · · • · · · · · · ··· · ··· ··· ·» ····
R1 a R2 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci_6alkyl případně substituovaný skupinou OH nebo Cx_4alkoxy, nebo C2-6alkenyl;
nebo R1 a R2 společně s atomem C ke-kterému jsou připojené tvoří' 3- až 7členný kruh který případně obsahuje heteroskupinu zvolenou ze skupiny zahrnující 0, S, SO, S02 a NR6, kde uvedený 3- až 7členný kruh je případně substituovaný jednou nebo více skupinami OH;
R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, methyl, nebo methoxy;
R4 a R5 každý nezávisle znamená H nebo Ci-C6alkylovou skupinu případně substituovanou skupinou ze skupiny zahrnující OH, Ci-C4alkoxy nebo aryl, nebo R4 a R5 mohou být spojené a společně s atomem N ke kterému jsou připojené tvoří 3- až 7členný kruh který případně obsahuje další hetero-skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující 0, S, SO, S02 a NR7; kde R6 a R7 každý nezávisle znamená H nebo Ci-C4alkýlovou skupinu.
Podle dalšího aspektu vynálezu (C) vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I):
(I)
9 9 9 99 »9 • · · 9 · ·· *·· • •9 · · ♦ · «
999999 · 99 9 9
Q 9 9 9 9 9 9 9
O 999 9 9*9 999 9® 9999 a její farmaceuticky přijatelné soli a její solváty, kde přerušovaná linie znamená případnou vazbu,
X-znamená monocyklickou aromatickou spojovací skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenylen, pyridinylen, pyrazolylen, thiazolylen, thienylen, furylěn, pyrimidinylen, pyrazinylen, pyridazinylen, pyrrolylen, oxazolylen, isoxazolylen, oxadiazolylen, thiadiazolylen, imidazolylen, triazolylen, nebo tetrazolylen;
R znamená Ci~4alkylovou skupinu substituovanou NR4R5, Ci4alkoxylovou skupinu substituovanou NR4R5, nebo Ci_4alkoxylovou skupinu substituovanou 2 skupinami ze skupiny zahrnující (Ci_4alkyl případně substituovaný skupinou OH), Ci_4alkoxy, OH a NR4R5;
R1 a R2 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-6alkyl případně substituovaný skupinou OH nebo Ci_4alkoxy, nebo C2_6alkenyl;
9 nebo R a R společně s atomem C ke kterému jsou připojené tvoří 3- až 7členný kruh který případně obsahuje heteroskupinu zvolenou ze skupiny zahrnující 0, S, SO, S02 a NR6, kde uvedený 3- až 7členný kruh je případně substituovaný jednou nebo více skupinami OH;
R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, methyl, nebo methoxy;
R4 a R5 každý nezávisle znamená H nebo Cx-Cgalkylovou skupinu případně substituovanou skupinou ze skupiny zahrnující • ·
44
4φ4
4
4
4
4 4 4 4 4
OH, Ci-C4alkoxy nebo aryl, nebo R4 a R5 mohou být spojené a společně s atomem N ke kterému jsou připojené tvoří 3- až 7členný kruh který případně obsahuje další hetero-skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující 0, S, SO, SO2 a NR7; kde R6 a R7 každý nezávisle znamená H nebo Ci-C4alkylovou skupinu?
Podle, dalšího aspektu vynálezu (D) vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I).:
přerušovaná linie znamená případnou vazbu,
X znamená monocyklickou aromatickou spojovací skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenylen, pyridinylen, pyrazolylen, thiažolylen, thienylen, furylen, pyrimidinylen, pyrazinylen, pyridazinylen, pyrrolylen, oxazolylen, isoxazo.lylen, oxadiazolylen, thiadiazolylen, imidazolylen, triazolylen, nebo tetrazolylen;
R znamená. H, Ci~4alkylovou skupinu případně substituovanou Ci-4alkoxylovou skupinou, NR4R5 nebo OH , nebo Ci-4alkoxylovou skupinu substituovanou 1 nebo 2 skupinami ze skupiny
4« 44 » 4 4 zahrnující (Ci-4alkyl případně substituovaný skupinou OH), Ci-4al.koxy, OH a NR4R5;
R1 a R2 každý nezávisle znamená Ci-6alkylovou skupinu případně substituovanou skupinou OH;
nebo R1 a R2 společně’ s atomem C ke kterému jsou.připojené tvoří 3- až 7členný kruh který případně obsahuje heteroskupinu zvolenou ze skupiny zahrnující O, S, SO, SO2 a NR6, kde uvedený 3- až 7členný kruh je případně substituovaný jednou nebo více skupinami OH;
R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, methyl, nebo methoxy;
R4 a R5 každý nezávisle znamená H nebo Ci-C6alkylovou skupinu případně substituovanou skupinou ze skupiny zahrnující OH, Ci-C4alkoxy nebo aryl, nebo R4 a R5 mohou být spojené a společně s atomem N ke kterému jsou připojené tvoří 3- až 7členný kruh který případně obsahuje další hetero-skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující O, S, SO, SO2 a NR7; kde R6 a R7 každý nezávisle znamená H nebo Ci~C4alkylovou skupinu.
Ve všech výše uvedených provedeních A, B, C a D, mají skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, alkoxy atd. pokud není uvedeno jinak, tři nebo více atomů uhlíku a mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Všechny sloučeniny obecného vzorce (I) podle jednotlivých aspektů vynálezu A, B, C a D popsaných výše mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center a mohou proto existovat ve • Φ 9 Φ ·· .«· • · * · · · Φ ··· • φ Φ φ Φ ΦΦ Φ
ΦΦΦΦ·· Φ Φ « φ Φ Φ η* Φ « Φ Φ Φ Φ
ΦΦΦ Φ ΦΦΦ ΦΦΦ ·Φ ΦΦΦΦ formě stereoisomerů, tj. jako enantiomery nebo diastereomery a rovněž ve formě jejich směsí. Vynález zahrnuje jak jednotlivé stereoisomery sloučenin obecného vzorce (I) tak jejich jakékoliv směsi. Separaci diastereomerů je možné provést obvyklými způsoby jako je například frakční krystalizace nebo chromatografie (zahrnující HPLC). diastereomerní. směsi sloučeniny obecného vzorce (Z) nebo její vhodné soli nebo jejího derivátu. Jednotlivý enantiomer sloučeniny obecného vzorce (I) je možné připravit z odpovídajícího opticky čistého meziproduktu, nebo štěpením, buď...HPLC racemátu s použitím vhodné chirální fáze nebo je-li to vhodné, frakční krystalizaci diastereomerních solí připravených reakcí racemátu s vhodnou Opticky aktivní baží nebo kyselinou vhodnou k reakci se specifickou sloučeninu určenou ke štěpení. Kromě toho sloučenina obecného vzorce (I) která obsahuje alkenylové skupiny může existovat ve formě cis- nebo trans- geometrických isomerů. Vynález opět zahrnuje jak jednotlivé separované isomery tak jejich směsi. Některé sloučeniny obecného vzorce (I) mohou tvořit tautomerní formy, kde všechny takové možné tautomerní formy vynález zahrnuje. Některé sloučeniny obecného vzorce (I) mohou vykazovat iontově obojetné chování a veškeré možné takové obojetné iontové formy uvedených sloučenin (zwitteriony) vynález zahrnuje. Vynález zahrnuje rovněž radioaktivně značené deriváty sloučenin obecného vzorce (I), které jsou vhodné pro biologické studie.
Farmaceuticky přijatelné sole všech sloučenin obecného vzorce (I) zahrnují adiční sole těchto sloučenin s kyselinami a s bázemi. Výraz farmaceuticky přijatelný znamená vhodnost pro použití v humánní i ve veterinární medicíně.
Vhodné adiční soli s kyselinami zahrnují sole vzniklé s kyselinami tvořícími netoxické sole jako je například φφφ • · φφ φ • φ φ •
·*· φ* φ» • φ • φ • φ φφφ φφ φφφφ hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát, hydrogensulfát, nitrát, fosfát, hydrogenfosfát, acetát, maleát, fumarát, laktát, tartrát, citrát, glukonát, sukcinát, benzoát, methanesulfonát, -benzenesulfonát a p-toluenesulfonát.
Vhodné· soli s bázemi jsou sole- vzniklé s bázemi tvořícími netoxické soli jejichž příklady zahrnují soli hlinité, vápenaté, lithné, hořečnaté, draselné, sodné, zinečnaté, trissole, sole s megluminem, cholinem, olaminem, diolaminem, ethylendiaminem, benethaminem-;.....benzathenem,glukosaminem, nikotinamidem, ornithinem, guanidinem, guaninem, argininem a prokainem.
Přehled vhodných baží je uveden například v práci Berge a sp., J.Pharm.Sci., 66, 1-19 (1977).
Vynález zahrnuje rovněž solváty (např. hydráty) sloučenin a jejich solí podle aspektů A, B, C a D,vynálezu. V některých případech může být solvát přímým produktem reakce potřebné pro přípravu sloučeniny nebo soli podle vynálezu provedené v rozpouštědle, a v tomto případě při přípravě solvátu není nutný žádný další trasformační stupeň. V jiných případech je možné solváty. připravit způsoby známými v oboru jako je krystalizace zrozpouštědla.
Předpokládá se, že vynález rovněž zahrnuje proléčiva sloučenin podle aspektů A, B, C a D, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich solváty. Příprava proléčiv je popsaná ve standardních pracech z této oblasti jako je například Design of Prodrugs ed. H.Bundgaard (1985, Elsevier, Amsterdam /New York/Oxford).
V aspektech C a D vynálezu, X výhodně znamená skupinu ze » * • 0 0 • · 0 Φ 0000 0
0
000 0
Η
00· ·0 » 0 0 • 0 0 • 00
00»0 skupiny zahrnující fenylen, pyridinylen, pyrazolylen nebo thiazolylen.
V aspektech. C a D vynálezu X ještě výhodněji znamená skupinu ze skupinu ze skupiny zahrnující 1,3-fenylen,
2,6-pyridinylen, 1,3-pyrazolylen nebo 2,5-thiazolylen.
V aspektu B vynálezu, X výhodně znamená skupinu ze skupiny zahrnující pyrazolylen nebo thiazolylen.
V aspektu B vynálezu, X ještě výhodněji znamená skupinu ze skupiny zahrnující 1,3-pyrazolylen nebo 2,5-thiazolylen.
V aspektech B a D vynálezu, R výhodně znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, methoxy, Ó(CH2)2OH, O(GH2)2OCH3, O(CH2)2N(CH3)2, O(CH2)2NHCH3, O(CH2)2NH2, ch2nhch3, morfolinomethyl, 2-morfolinylethoxy, 2R-2,3-dihydroxy-l-propyloxy, 2S-2,3-dihydroxy-l-propyloxy nebo 1,3-dihydroxy-2-propyloxy.
V aspektech B a D vynálezu R nejvýhodněji znamená O(CH2)2OH nebo O(CH2)2NH2,
V aspektu C vynálezu, R výhodně znamená skupinu ze skupiny zahrnující 0 (CH2) 2N (CH3) 2, 0 (CH2) 2NHCH, , 0 (CH2) 2NH2, CH2NHCH3, morfolinomethyl, 2-morfolinoethoxy·, 2R-2,3-dihydroxy-1-p.ropyloxy, 2S-2,3-dihydroxy-l-propyloxy nebo
1,3-dihydroxy-2-propyloxy.
V aspektu C vynálezu R nejvýhodněji znamená O(CH2)2NH2.
V aspektech B a C vynálezu, R1 a R2 každý nezávisle výhodně znamená Ci_6alkylovou skupinu případně substituovanou • ·
OH, nebo R1 a R2 společně s atomem C ke kterému jsou připojené tvoří 3- až 7členný kruh s případně včleněnou heteroskupinou zvolenou ze skupiny zahrnující 0, S, SO, S02 a NR6, a kde uvedený 3- až 7členný kruhje případně substituovaný jednou nebo více skupinami OH. '
V aspektech B a C vynálezu, R1 a R2 ještě výhodněji oba znamenají CH3, nebo R1 a R2 společně s atomem G ke kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující tetrahydropyran-4-yliden, piperidin-4-yliden, l-methylpiperidin-4-yliden, nebo
3,4-dihydroxycyklopentyliden.
V aspektech B a C vynálezu je ještě výhodnější, když R1 a R2 společně s atomem C ke kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující tetrahydropyran-4-yliden, cis-3,4-dihydroxycyklopentyliden, trans-3,4-dihydroxycyklopentyliden nebo piperidin-4-yliden.
V aspektech B a C vynálezu, R1 a R2 jsou nejvýhodněji spojené a společně s atomem C ke kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující tetrahydropyran-4-yliden, piperidin-4-yliden, nebo cis-3,4-dihydroxycyklopentyliden, kde hydroxylové substituenty mají vzhledem k hydroxamátové skupině polohu cis.
V- aspektu D vynálezu, R1 a R2 jsou výhodně spojené a společně s atomem C ke kterému jsou připojené tvoří 3,4-dihydroxycyklopentylidenovou skupinu.
• ·
V aspektu D vynálezu, R1 a R2 jsou nejvýhodněji spojené a společně s atomem C ke kterému jsou připojené tvoří cis-3,4-dihydroxycyklopentylidenovou skupinu,, kde hydroxylové substituenty mají vzhledem k hydroxamátové skupině polohu cis.
V aspektech A, B, C a D vynálezu, R3 výhodně znamená methylovou skupinu.
Výhodná skupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny uvedené v příkladech provedení vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné sole a solváty, zejména výhodné jsou sloučeniny podle příkladů 3, 6 a 14 které jsou uvedené níže a jejich soli a solváty.
Vynález dále poskytuje syntetické způsoby přípravy sloučenin, jejich solí a solvátů, podle vynálezu, které jsou. popsané níže a v níže uvedených příkladech. Pracovníkovi zkušenému v oboru bude zřejmé, sloučeniny a soli podle vynálezu je možné připravit způsoby jinými než jsou způsoby uvedené v tomto popisu, modifikací způsobů popsaných v tomto popisu a/nebo modifikací způsobů známých v oboru například způsobů citovaných v tomto popisu. Specifické práce týkající se.uvedeného oboru zahrnují například WO 99/29667,
Comprehensive Organic Transformations, RC Larock, VCH
Publishers Inc.(1989), Advanced Organic Chemistry, J.March, Wiley Interscience (1985), Designing Organic Synthesis, S. Warren,. Wiley Interscience (1978), Organic Synthesis - The Disconnection Approach, S.Warren, Wiley Interscience (1982), Guidebook to Organic Synthesis, RK Mackie a .DM Smith, Longman (1982), Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene a PGM Wuts, John Wiley and Sons lne. (1999), a PJ Kocienski,
Protecting Groups, Georg Thieme Verlag (1994), odkazy uvedené v uvedených pracech a veškeré nově vydané verze výše uvedených standardních pracích..
Je-li to žádoucí nebo nutné, sloučeninu obecného vzorce (I) je možné vhodně převést na její farmaceuticky přijatelnou sůl smísením roztoku sloučeniny obecného vzorce (Tj a roztoku potřebné kyseliny nebo baze, tak jak je to vhodné. Sůl se může z roztoku srážet a pak se může oddělit filtrací, nebo je možné ji izolovat jinými ...způsoby jako odpařením rozpouštědla.
V některých případech může být sůl přímým produktem reakce v rozpouštědle vedoucí k přípravě sloučeniny podle vynálezu, a v tomto případě.není další transformační stupeň potřebný.
Je nutné si uvědomit, že transformační způsoby přípravy uvedené v tomto popisu je možné provést v různých sekvencích vedoucích k účinné, přípravě požadovaných sloučenin.
V možnostech zkušeného chemika je uplatnit svoje zkušenosti a rozhodnout volbu nej účinnější sekvence reakcí vedoucí k přípravě dané cílené sloučeniny.
Pracovníkům zkušeným v oboru bude zřejmé, že senzitivní funkční skupiny může být nutné během přípravy sloučeniny podle vynálezu chránit a následně sejmout. Uvedený postup lze realizovat způsoby popsanými například v Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene a PGM Wuts, John Wiley & Sons lne. (1999). . ..·
Následující způsoby znázorňují obecné způsoby přípravy které je možné přizpůsobit pro přípravu sloučenin podle vynálezu.
Ve způsobech přípravy uvedených níže mají uvedené • ·
substituenty, pokud není uvedeno jinak, význam uvedený výše pro sloučeniny obecného vzorce (I) podle aspektů vynálezu A,
B, C a D.
Sloučeninu obecného vzorce (I) je možné připravit přímo z odpovídající kyseliny nebo derivátu kyseliny obecného vzorce (II) : . '
kde Z znamená chlor, brom, jod, Ci_3alkoxylovou skupinu nebo HO.
Při přímé přípravě z esteru obecného, vzorce (II) kde Z znamená Ci-3alkoxylovou skupinu, je možné reakci provést zpracováním uvedeného esteru s hydroxylaminem, výhodně až s trojnásobným přebytkem hydroxylaminu, ve vhodném rozpouštědle při teplotě asi 8.5 °C. Hydroxylamin se vhodně připravuje in šitu z vhodné soli jako je jeho hydrochloridová sůl provedením reakce v přítomnosti vhodné baze jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je např. uhličitan draselný. Výhodně rozpouštědlem je směs methanolu a tetrahydrofuranu a reakční teplota je od asi 65 °C do 70 °C.
Alternativně je možné ester (II, kde Z znamená Ci-3alkyloxy) převést obvykle provedenou hydrolýzou na odpovídající karboxylovou kyselinu (II, Z znamená HO), která
se pak transformuje na požadovanou hydroxamovou kyselinu obecného vzorce (I).[Jestliže skupiny R, R1 nebo R2 obsahují případné volné hydroxylové skupiny, je potřebné je chránit skupinami inertními vůči uvedenému sledu reakcí pro interkonverzi funkční skupiny a pak je sejmout standardními způsoby].
Výhodně se hydrolýza esteru provede za bazických podmínek s použitím 2- až 6tinásobného přebytku hydroxidu alkalického kovu ve vodném roztoku případně v přítomnosti korozpouštědla, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 85 °C. Obvykle se jako korozpouštědlo použije směs methanolu a tetrahydrofuranu nebo směs methanolu a 1,4-dioxanu a reakční teplota je od asi 40 do asi 70 °C.
Následný kondenzační stupeň lze provést obvyklými způsoby pro tvorbu amidové vazby např. přes acylhalogenidový derivát (II, Z znamená Cl, I nebo Br) a hydroxylamin-hydrochloridu v přítomnosti přebytku terciárního aminu jako je triethylamin nebo pyridin působícího jako zhášeč kyseliny, případně v přítomnosti katalyzátoru jako je 4-dimethylaminopyridin, v přítomnosti vhodného rozpouštědla jako je dichlormethan, při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti. Výhodné je použít pyridin současně jako rozpouštědlo. Uvedené acylhalogenidové substráty lze získat z odpovídajících kyselin obvyklými způsoby.
Zejména je možné použít kterýkoliv ze způsobů kondenzačních reakcí s hostitelskou aminokyselinou. Například kyselinu obecného vzorce (II) kde Z znamená HO je možné aktivovat pomocí karbodiimidu jako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid nebo 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (často označovaný jako ve vodě rozpustný • · · ·
karbodiimid nebo WSCDI) případně v přítomnosti 1hydroxybenzotriazolu nebo l-hydroxy-7-aza-lH-l,2,3benzotriazolu (HOAt) a/nebo katalyzátoru jako je 4dimethylaminopyridin, nebo s použitím HOAt nebo halotrisaminofosfoniové soli jako je bromtris(pyrrolidino)fosfonium-hexafluorfosfát. Každý z uvedených typů kondenzací se provede ve. vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan, N-methylpyrrolidin (NMP) nebo dimethylformamid (DMF), případně v přítomnosti pyridinu nebo terciárního aminu jako je Nmethylmorfolin nebo N-ethýldiisopropylamin -(napříkladkdyž buď hydroxylamin nebo aktivační prostředek je ve formě adiční soli s kyselinou), při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti. Obvykle se použije od 1,1 do 2,0 molárních ekvivalentů aktivačního prostředku a od 1,0 do 4,0 molárních ekvivalentů kteréhokoliv použitého terciárního aminu.
Výhodné prostředky pro umožnění kondenzační reakce zahrnují HOAt, WSCDI a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorfosfát (HATU)...
Výhodně se roztok kyseliny (II, Z znamená HO) a Nethyldiisopropylaminu ve vhodném rozpouštědle jako- je bezvodý dimethylformamid nebo bezvodý l-methylpyrrolidin-2-on zpracuje při teplotě místnosti v atmosféře dusíku s l,5násobným přebytkem HATU a potom po asi. 15 až 30 minutách s asi 3násobným přebytkem hydroxylamin-hydrochloridu a asi 4násobným přebytkem N-ethyldiisopropylaminu, případně ve stejném...................- ....
rozpouštědle a při stejné teplotě.
Ještě výhodněji se kyselina (II, Z znamená HO) nechá reagovat s karbodiimidem, HOBT a hydroxylamin-hydrochloridem v pyridinu a ve vhodném korozpouštědle jako je dichlormethan.
·· ·· φ φ • · φ φ • ΦΦΦ
Ester obecného vzorce (II, Z znamená Ci-3aikoxy) je možné připravit z vhodného aminu obecného vzorce (III) sulfonylací vhodnou sloučeninou obecného vzorce (IV), kde R10 znamená Ci-3alkoxylovou skupinu a Z1 znamená odštěpitelnou skupinu jako je Br, I nebo Cl.'
(IV) (I»)
Z1 výhodně znamená chlor.
Reakci je možné provést v přítomnosti vhodné baze ve vhodném rozpouštědle při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi teploty místnosti. Například když jak R1 tak R2 znamenají vodík, vhodnou baží je 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en a vhodné rozpouštědlo je dichlormethan. Alternativně, se jako baze použije imidazolid sodný. V alternativním způsobu přípravy se připraví N-trialkylsilylderivát sloučeniny (III) a smísí se s při teplotě místnosti se sloučeninou (III):. v tetrahydrofuranu (THF) v přítomnosti-katalytického množství kyseliny benzensulfonové (BSA).
Určité estery obecného vzorce' (II, Z znamená _Ci=3.alkyloxy_L_ve„..._k.t_erých..._nejméně -j_eden_ _z_rL.a._..R2_ má _jjLn.ý__význam_ než vodík, je možné vhodně připravit z α-karbanionu esteru obecného vzorce (II) ve kterém jeden z R1 a R2 znamená vodík, obvyklými C-alkylačními způsoby s použitím alkylačního prostředku obecného vzorce (VA) nebo (VB):
R^1 nebo R5^1 (VA) • 9 · 9 99 ··
9 9 · · · · · 9- 9 • · w 9 · ·· 9 ······ · ···· 9
9 9 9 9 9 9
999 · 999 ·99 99 9999
Z2(CH2)qZ3 (VB), kde uvedená skupina (CH2)q sloučeniny (VB) případně obsahuje včleněnou heteroskupinu zvolenou ze skupiny zahrnující 0, S, SO, SO2 a NR6 a je případně substituovaná jednou nebo více skupinami OH které jsou případně chráněné a kde uvedená skupina NR6 může být případně chráněná, a kde R1.a R2 neznamenají vodík a Z2 a Z3 mohou mít stejný nebo různý význam a znamenají odštěpitelné skupiny.jako je chlor, brom, jod, Ci-C4alkansulfonyloxy, trifluprmethansulfonyloxy nebo arylsulfonyloxy (např. benzensulfonyloxy nebo p-toluensulfonyloxy) a q znamená 3, 4, 5,.6 nebo 7. Další podmínky jsou znázorněné níže v částech (vii) a (x).
Vhodně se Z2 a Z3 zvolí ze skupiny zahrnující brom, jod a p-toluensulfonyloxy.
Uvedený karbanion je možné generovat pomocí vhodné baze ve vhodném rozpouštědle, případně v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu (PTC). Typické kombinace baze-rozpouštědlo se zvolí ze skupiny .zahrnující hydrid lithný, sodný nebo draselný, bis(trimethylsilyl)amid lithný, sodný nebo draselný, lithium-diisopropylamid a butyl-lithium, uhličitan draselný, terc-butoxid sodný nebo draselný, společně se složkou ze skupiny zahrnující toluen, ether, DMSO, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, dimethylformamid,
N, N-d.irr.ethylácetamid, 1 -methylpyrrolidin-2-on a jakékoliv jejich směsi.
Výhodnou baží je hydrid sodný a rozpouštědlem dimethylformamid, případně s tetrahydrofuranem jako s korozpouštědlem. Pro monoalkylaci se použije až asi 10% přebytek baze, zatímco pro dialkylaci je obecně vhodné použití • 4 4 4 4
4 přebytku asi 2 až asi 3 molárních ekvivalentů.
Obvykle se karbanion generuje při asi teplotě místnosti, v atmosféře dusíku a pak se při stejné teplotě zpracuje s potřebným alkylačním prostředkem.
Pochopitelně, pokud je potřebné provést dialkylaci a R1 a R2 mají různý význam, je tyto substituenty možné zavést tandémovým způsobem reakcí v jedné nádobě nebo ji provést reakcemi v oddělených stupních..
Amin obecného vzorce (III) lze připravit standardními chemickými postupy.
Jiné aminy obecného vzorce (III) které nejsou obchodně dostupné ani následně popsané je možné připravit způsoby analogickými způsobům popsaným v sekci příkladů provedení vynálezu uvedené níže nebo obvyklými způsoby přípravy popsanými v učebnicích oboru organické chemie nebo literatuře základní, ze snadno dostupných výchozích složek s použitím vhodných'reagenčních prostředků a vhodných podmínek reakce.
Další způsob'přípravy sloučenin obecného.vzorce (II), kde ZCO znamená esterovou skupinu, vede. přes reakční sekvenci i R3
Vhodný sulfonylchlorid (V) se podrobí reakci se • ·· ·
• · • * « * • · · * · sloučeninou (ΙΙΙ-viz výše) případně v přítomnosti baze a ve vhodném rozpouštědle.. Vzniklý sulfonámid (VI) se pak podrobí reakcí s vhodnou baží jako je butyllithium, hydrid sodný nebo terc-butoxid draselný ve vhodném bezvodém neprotickém rozpouštědle vedoucí k tvorbě a-karbanionu vzhledem k sulfonamidové skupině, který se pak nechá reagovat například s dimethylkarbonátem nebo methyl-chlorformiátem za vhodných podmínek, za kterých každý z uvedených reakčních prostředků poskytne sloučeninu obecného vzorce (II), kde Ž znamená methoxylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých R obsahuje volnou NH, NH2 a/nebo OH skupinu (mimo skupiny zahrnující hydroxamovou kyselinu) je možné vhodně připravit z odpovídajících'N- nebo O-chráněných sloučenin (VII viz níže). Jako takové jsou sloučeniny obecného vzorce (VII) ve kterých Rp tvoří 0- a/nebo N-chráněné verze sloučeniny obecného vzorce (I) podle aspektů A, B, C a D vynálezu a specifických sloučenin obecného vzorce (I) uvedeným v tomto popisu, jako jsou sloučeniny uvedené v přípravách zahrnutých v příkladech provedení vynálezu, tak jak je to vhodné, ve vynálezu zahrnuté. Vhodné způsoby chránění/sejmutí jsou v oboru dobře známé’, jako jsou způsoby popsané v Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene a PGM Wuts, John Wiley&Sons lne.(1999).
Vhodné OH-chránící skupiny a seskupení zahrnují ethery jako je terc-butyloxy, tri (Ci_4) silyloxy atd., a estery jako jsou karbonáty., sulfonáty, C1_4acyláty atd., uvedené ve výše citované práci autorů Greene a Wuts, kapitole 2. Vhodné NHchránící skupiny a seskupení jsou rovněž uvedené ve výše citované práci autorů Greene a Wuts, kapitole 7., a zahrnují amidy jako je Boc, aminy jako benzyl, atd.
Sloučeniny obecného vzorce (VII) je možné připravit způsoby popsanými v tomto popisu a/nebo obměnou způsobů popsaných v tomto popisu kde uvedené-obměny budou, prd pracovníka v oboru rutinní záležitostí.
44
I 4 4
Příkladem vhodné OH-chránící skupiny je trimethylsilylová skupina (TMS) a sled zahrnující zavedení chránící skupiny, reakci, a sejmutí chránící skupiny je možné sumarizovat stupni (a) až (c) uvedenými níže:
a) ClSiMe3 (1,1 ekv. na OH), WSCDI (1,1 až 1,2 ekv.), HOBT nebo HOAT (laž 1,1 ekv.),
b) NH2OH.HC1 (3 ekv.) v DMF (pyridinu nebo CH2Cl2/pyridinu (3/1 až 1/1.) při teplotě místnosti a době reakce 4 až 20 hodin,
c) sejmutí TMS skupiny zpracováním s kyselinou.
Dalším příkladem vhodné OH-chránící skupiny je tercbutylová skupina (fcBu), která zůstává během přípravy zavedená a odstraní se až v posledním stupni celého způsobu přípravy. Příklad tohoto způsobu je znázorněný v níže uvedeném schématu (příprava sloučeniny podle příkladu 3 s použitím příprav popsaných níže).
McO
O
O příprava 16
TFA, Et3SiH, TfOH,CH2CI2, 0°C
NaOH, ,, HjO, dioxan
• « « · fc • · fc fc fcfc fcfc fc · · • · · • » · * • * fc fcfc · fc · ·
Příkladem vhodné NH-chránící skupiny je tercbutoxykarbonylová skupina (Boc). Tuto skupinu je možné zavádět standardními způsoby jako jsou způsoby znázorněné.v příkladech a přípravách uvedených v sekci Příklady provedení vynálezu.
Po zavedení skupiny tvořící hydroxamovou kyselinu je možné Boc skupinu odstranit například zpracóv-áním N-Boc sloučeniny v methanolu nebo dichlormethanu nasyceném plynným HCI, při teplotě místnosti a době zpracování 2 až 4 hodiny.
Sloučeniny obecného vzorce (I) kde R1 a/nebo R2 jednotlivě nebo obě skupiny, obsahují volnou NH,. ,NH2 a/nebo. OH skupinu (odděleně od skupiny tvořící hydroxamovou kyselinu) je možné vhodně připravit z odpovídajících N- nebo:O-chráněných sloučenin (XII viz níže)’. Jako takové jsou sloučeniny obecného vzorce (XII) ve kterých Rlp a/nebo R2p odpovídá 0- a/nebo Nchráněné verzi sloučeniny obecného vzorce (I) podle aspektů A, B, C a D vynálezu a specifických sloučenin obecného vzorce (I) uvedených v tomto popisu, jako jsou sloučeniny uvedené v přípravách zahrnutých v příkladech provedení vynálezu, tak jak je to vhodné, ve vynálezu zahrnuté. Vhodné způsoby chránění/sejmutí jsou v oboru dobře známé, a zahrnují způsoby popsané v Protective Groups in Organic Synthesis, TW Gréene . a PGM Wuts, John Wiley&Sons lne.(1999).
Vhodné OH-chránící skupiny a seskupení zahrnují ethery jako je terc-butyl oxy, tri (C1.-4) silyloxy atd., a estery jako jsou karbonáty, sulfonáty, Ci_4acyláty atd., uvedené ve výše citované práci autorů Greene a Wuts, kapitole 2. Vhodné NHchránící skupiny a seskupení jsou rovněž uvedené ve výše citované práci autorů Greene a Wuts, kapitole 7, a zahrnují amidy jako je Boc, aminy jako benzyl, atd.
Sloučeniny obecného vzorce (XII) je možné připravit způsoby popsanými v tomto popisu a/nebo obměnou těchto způsobů, kde uvedené obměny budou pro pracovníky v oboru rutinní záležitostí.
» « « *
• 4» ·· Φ·
• Φ * •
• ···* · •
• · •
• · Ί* · ♦ ·
»* fcft • * · φ * · • · · • · · • · ····
Příkladem vhodné OH-chránící skupiny jettrimethylsilylová skupina (TMS) a sled zahrnující zavedení chráníti skupiny, reakci, a sejmutí chránící skupiny je možné sumarizovat stupni (a) až (c) uvedenými níže:
a) ClSiMe3 (1,1 ekv. na OH), WSCDI (1,1 až 1,2 ekv.), HOBT nebo HOAT (1 až 1,1 ekv.),
b) NH2OH.HC1 (3 ekv.) v DMF (pyridinu nebo CH2Cl2/pyridinu (3/1 až 1/1) při teplotě místnosti a době reakce 4 až 20 hodin,
c) sejmutí TMS skupiny zpracováním s kyselinou.
Dalším příkladem vhodné OH-chránící skupiny je tercbutylová skupina (fcBu), která zůstává během přípravy zavedená a odstraní se až v posledním stupni celého způsobu přípravy. Příklad tohoto způsobu je znázorněný v uvedeném schématu (příprava sloučeniny podle příkladu 3 s použitím příprav popsaných níže).
• · • · · ·
Příkladem vhodné NH-ehránící skupiny je tercbutoxykarbonylová skupina (Boc).. Tuto skupinu , je možné zavádět standardními způsoby jako jsou způsoby znázorněné v„příkladech a přípravách uvedených v sekci Příklady provedení vynálezu.
Po zavedení skupiny tvořící hydroxamovou kyselinu je možné Boc skupinu odstranit například zpracováním N-Bocsloučeniny v methanolu nebo dichlormethanu nasyceném plynným HCl, při teplotě místnosti a době zpracování 2 až 4 hodiny.
Rozšíření výše uvedeného způsobu zahrnuje případy, kdy sloučenina obecného vzorce (I) obsahuje volnou OH, NH a/nebo NH2 skupinu v R1, R2 a R (např. některé příklady.uvedené níže). V tomto případě může být vhodným prekurzorem sloučenina obecného vzorce (XIII) uvedeného níže:
(XIII) kde substituenty mají výše uvedený význam.
___________ Sloučeniny obecného vzorce (I) a příslušné meziprodukty kde R1 a R2 společně tvoří 3,4-dihydroxycyklopentylidenovou skupinu je možné připravit prostřednictvím sloučenin obsahujících odpovídající cyklopent-3-enylidenovou skupinu:
Cyklopentenylidenové meziprodukty je možné.epoxidovat na odpovídající epoxidy standardními způsoby. Získaný, epoxid je pak možné podrobit zpracování více možnými způsoby vedoucími k přípravě diolového produktu. Vhodným výběrem reakčních prostředků, podmínek atd., je v možnostech pracovníků v oboru s použitím obecně známých, způsobů připravit-diply.s. jakoukoli požadovanou stereochemickou konfigurací. . .....
Jako takové jsou loučeniny obecných vzorců (VIII) a (IX) které jsou uvedené níže ve vynálezu zahrnuté a to z hlediska aspektů A, B, C a D a rovněž z hlediska meziproduktů vhodných pro jednotlivé sloučeniny obecného vzorce (I) uvedených v tomto popisu.
Vynález rovněž zahrnuje meziprodukty obecných vzorců (X) a (XI), kde Rp má význam uvedený výše pro sloučeniny obecného
vzorce (VII) a kde P a ' P1 znamenají standardní OH a 1,2-diol chránící skupiny popsané ve výše uvedené práci autorů Greene a
Wuts, kapitole 2. P a P1 jsou výhodně spojené a tvoří acetonidovou skupinu.
(X) (XI)
Určité konkrétní sloučeniny obecných vzorců (VIII), (IX), (X) a (XI) jsou popsané v přípravách uvedených níže.
Kromě toho, pracovníkům v oboru bude zjevné variace a alternativy postupů popsaných v tomto popisu a v sekci zahrnující příklady a přípravy podle vynálezu, umožňující přípravu sloučenin obecného vzorce (I) s použitím různých sekvencí reakcí tvořících vazby nebo interkonverzních reakcí funkčních skupin.
Příklady přípravy více meziproduktů a konečných sloučenin jsou znázorněné v následujících schématech příprav, kde použité zkratky mají standardní, význam obecně známý pracovníkům v oboru. Rutinními obměnami těchto způsobů je možné připravit všechny požadované sloučeniny podle vynálezu.
Způsob 1 (pyridylalkoholy)
Ο • · • 0
0·0· · • · · • 0 ·» • · ♦
0 · • 0 · ·
0 0
0 0 0 0 0
Βγ'Χ^'Βγ
Br'^xN^O'^Y°R
Ru*
Bu3SnXXo^V°Rl°
i = NaH (1,1 ekv.), HOeH2CHRirORi0 (1 ekv.) v toluenu, zahřívání při teplotě zpětného toku 2 až 5 h.
ii = n-BuLi (1,1 ekv.),Bu3SnCl (1,1 ekv.j, THF, -70 °C až teplota místnosti.
iii = BSA (0,5 ekv.), MeCO2CH2SO2Cl (1,2 ekv.), THF, teplota místnosti 18 h.
iv = MeSO2Cl (.1,2 ekv.), Et3N (1,4 ekv.), CH2C12, teplota místnosti, 1 h.
« φ * • · · • ··· • t • Φ φ φ «φφ φφφ φφ v = Et3SiH (3 ekv.), CF3SO3H (0,1 ekv.), TFA:CH2C12 (1:1), teplota místnosti, 1-24 h.
vi = NaH (2 ekv.), Me2CO3 (4 ekv.), toluen, zahřívání při teplotě zpětného toku 2 h.
R10- alkohol-chránící skupina, např. benzylová nebo dioxalanová (pro dioly) skupina
Rll'- H nebo chráněný alkohol
vii = (VB)(1,3 ekv.), K2CO3 (3 ekv.), DMSO, teplota místnosti, 18-24 h, nebo KÓtBu (2,5 ekv.), (VA nebo (VB) (přebytek), v THF, teplota místnosti po 72 h.
viii = Stilleho kondenzace-Pd(PPh3) 4 (0,05 ekv.), stannan (1,5 ekv.), toluen, zahřívání při teplotě zpětného toku 4 až 20 h. Nebo PdCl2 (PPh3) 2 (0,05 ekv.), stannan (1,1 ekv.), THF, zahřívání při teplotě zpětného toku 17 h.
ix = ΝΗ4 +ΗΟΟ3 (přebytek), Pd(OH)2/C, AcOH, MeOH, zahřívání při teplotě zpětného toku 20 h, nebo 10% Pd/C v MeOH nebo EtOH, 3,3 atm (304 kPa), teplota místnosti, 6-17 h, při obou způsobech se snímá chránící benzylová skupina (HCI 2 mol/l, • · • · » dioxan (3:1), teplota místnosti, 75 min při teplotě místnosti - sejmutí dioxolanové skupiny), . nebo Pd(OH)2/C, NH4 +HCO3” (přebytek), v MeOH: dioxan (2,5:1), 60 °C, 2 h.
Rll = H nebo nechráněný alkohol.
Podobně v případě kdy R1R2 společně tvoří piperidinovou skupinu:
x = NaH (3 ekv.), tetra-nBuNH4Br (1 ekv.), BnN (CH2CH2C1) 2 (0,95 ekv.), NMP, 60 °C 6 h.
xi = jestliže R12 znamená Me, formaldehyd (4 ekv.), Na(OAc)3BH (2 ekv.), CH2C12, 20 h při teplotě místnosti, jestliže R12 znamená Boc, (Boc)O (1,05 ekv.), Et3N ,:. :
♦ «· ·» • · « » · • · » ♦ * · · » · » · · r · · ><· ·>·· (1,1 ekv.), CH2C12, teplota místnosti 1 h.
.A
OtBu
Způsob 2 (fenylalkoholy) jy.
OtBu
VII
nebo
Ru’ xii - nBuLi (1,1 ekv.), B [OCH (CH3)-2] 3 (1,5 ekv.), THF, -70 °C až teplota místnosti.
xiii — kondenzace podle Suzukiho - kyselina arylboritá (1,2 až 1,5 ekv.)·, CsF (2 až 2,6 ekv.), P(o-tol)3 (0,1 ekv.), Pd2(dba)2 (0,005 ekv.), DME, zahřívání při teplotě zpětného toku 6 až 50 h.
• « ·· «9 · 9 · 9 9 *
B 9 4 9 9<
Β 9 · · ♦ · 4 4 · r 9 · 4 9 4 k «44 «44 9 · 99 9« xiv = EtsSiH (3 ekv.), TFA:CH2C12 (1:1), teplota místnosti 2 až 24 h.
xv = R/S glycidol (1 ekv.), Et3N (katalytické množství), MeOH, zahřívání při teplotě zpětného toku 20 h, nebo reakce podle Mitsunobu - DEAD (1,5 -ekv.), PPh3 (1,5 ekv.), HOCH (RIT) CH2OR13' (1,5 ekv. ) v THF, teplota místnosti 3 h.
Rll' znamená H nebo případně - chráněný alkohol, a R13' znamená případně chráněný alkohol.
V přípravě 50 až 51 je nutná deprotekce sejmutím Bn s použitím podmínek popsaných v (ix).
Alternativní způsob:
'SÓÍ σο xxiv Rl Ržf^“0
-Me0YXsó5-J o
xvi R1. R2, o
σ'
R15 xxiv = i- NaH (2,2 ekv.), Me2CO3 (5 ekv.), toluen, MeOH (katalytické množství), 90 °C přes noc.
ii- O(CH2CH2Br)2 (1,3 ekv.), NMP, 90 °C, 20 h.
• 99 ·
···· « « • » 9 9 • 9 »
·
9 » *· ·♦ ·» » r ♦
9 · • · * » 9 9 · 99 9 9 xxv = Grignardovo činidlo (1,1 ekv.), THF, -78 °C až teplota místnosti při době reakce asi 1 h.
R15' - případně chráněný alkohol, v přípravě 48 'se jedná o terc-butylether.
R15 - OH, v přípravě 48
Způsob 3 (fenylaminoalkoholy)
• φ · «φφ φφ φφφ φφ φφ «φφ φφφ φ · φφ φ φφφφφφ · φ φφ φ φ φ φ φ · φφφ φφφ 4 φφφ «φφ φ« φφφφ
Jestliže R15 znamená chránící skupinu, např. benzyl, je možné provést deprotekci a následné zavedení alternativní skupiny, např. Boc, způsobem znázorněným níže:
xvi = HCI 1 mol/l (1 až 2,3 ekv.), aceton:dioxan (1:1), 70 °C. 2 až 6 h.
xvii = redukční aminace - amin (5,5 ekv.), Na(0Ac)3BH (3 až 4 ekv.), CH2CI2, teplota místnosti přes noc.
xviii = Pd(OH)2/C, MeOH, 50 psi (344,7 kPa), teplota místnosti 18 h.
xix = jestliže R16 znamená Boc, (Boc)20 (1 až 1,1 ekv.), Et3N (případně, 1 ekv.), DMAP (případně, katalytické množství), CH2CI2, teplota místnosti 3
h.
Způsob 4 (aminoalkylfenylové sloučeniny)
• 4 • 444
Způsob 5 (heterocyklické deriváty)
fcfc 9 9 ·· ««fc fc· · 9 9 9 fcfcfc · · ♦ » • fcfcfcfc* · * *· · fcfc fc » · · «·· · ·«· ·«· ·· • fc * ·
XX = iso-PrS02Cl (1 ekv.), Et3N (1,1 ekv.), CH2C12, 3 hodiny při teplotě místnosti.' xxi = n-BuLi (1,1 ekv.), MeOCOCl (1,2 ekv.), THF -78 °C až teplota místnosti.
xxii = 2,6-di-t-Bu-4-Me-pyridin (2,5 ekv.) , (CF3SO2)2O (2,5 ekv.), CH2CI2, 4 °C až teplota místnosti, 5 dní.
xxiii = Pd2(dba)3 (0,02 ekv.), vinyl-triflát (1,1 ekv.), Ph3As (0,21 ekv.), Cul (0,1 ekv.), v. NMP, při 75 °C 5 h.
Thiazoly:
Způsob 6 (cyklopentandioly)
♦ 4 4 * 44 44 • 44 · · · · ·»4
4*4 4 4 44 4
44444« 4 4 44 4 4
4 4 * 4 4 4
44* · 444 «44 4« 4444 xxvi = NaH (1,1 ekv.), tetra-nBuNH4Br (1 ekv.),
C1CH2CHCHCH2C1 (1,1 ekv.), NMP> teplota místnosti 3 h potom NaH (1,1 ekv.), 2 dny.
xxvii = NMO (1,1 ekv./, OsO4 (3 % mol),· dioxan/voda, teplota místnosti 18 h, nebo
a) AgOAc (2,3 ekv.), AcOH, teplota místnosti 18 h b) NaOH 1 mol/l dioxan/voda.
xxviii = 2,2-dimethoxypropan (2 ekv.), TsOH (0,1 ekv.), DBF, 50 °C 4,5 h.
Biologické zkušební způsoby
Biologická aktivita sloučenin podle vynálezu byla stanovená následujícími zkušebními postupy založenými na schopnosti sloučenin inhibovat štěpení různých fluorogenních peptidů prostřednictvím MMP 1, 2, 3, 9, 13 a 14.
Stanovení MMP 2, 3, 9 a 14 jsou založená na původním postupu popsaném v Fed.Euro.Biochem.Soc.1992, 296, 263, s menšími modifikacemi popsanými níže.
Inhibice MMP-1
Příprava enzymu
Katalytická doména MMP-1 byla připravena v centrálních laboratořích Pfizer Central Research standardními způsoby ze zdrojů známých pracovníkům v oboru zahrnujícími některé způsoby a zdroje popsané v pracech citovaných v tomto popisu.
Zásobní roztok MMP-1 (1 pmol/l) se aktivuje přídavkem • · * · 94
4 9 » · 4 · 9
9 4 · · 9 9 9
99999» 9 9 · 9 9 9 /1-1 · · 9999»
1 999 9 999 999 99 4449 aminofenyloctanu rtuťnatého (ΑΡΜΑ) 20 minut při 37 °C v konečné koncentraci 1 mmol/1. Pak.se MMP-1 zředí Tris-HCl pufrem pro stanovení (50 mmol/1 Tris, 200 mmol/1 NaCl, 5 mmol/1 CaCl2, 20 pmol/l ZnSO4 a 0,05 % Brij 35, pH 7,5) na koncentraci 10 nmol/1. Konečná koncentrace enzymu ve stanovení' je 1 nmol/1·.
Substrát
Jako fluorogenní substrát se ve výše uvedeném stanovení použije Dnp-Pro-0-cyklohexyl-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys-(N-Me-Ala)-NH2původně popsaný v Anal. Biochem., 1993, 212, 58.
Konečná koncentrace substrátu ve stanovení je 10 pmol/l.
Stanovení inhibice enzymu
Hodnocená sloučenina se rozpustí v dimethylsulfoxidu a zředí se pufrem pro stanovení tak že roztok neobsahuje více než 1 % dimethylsulfoxidu. Hodnocená sloučenina a enzym se vnesou do jamek 96jamkové destičky a během 15 minut při.37 °C se na třepačce s krouživým pohybem uvedou do rovnovážného stavu načež se přidá substrát. Pak se desky inkubují 1 h při 37 °C načež se stanoví fluorescence (odpovídající štěpení substrátu) s použitím fluorimetru (Fluostar; BMG
LabTechnologies, Aylesbury, UK) při použití excitační vlnové délky 335 nm a emisní vlnové délky 440 nm. Účinnost inhibice se zjistí z výsledků odpovídajících štěpení substrátu s použitím různých koncentrací hodnocené sloučeniny a z odpovídající křivky dávka-odezva se vypočtě hodnota IC50 (koncentrace inhibitoru potřebná k 50% inhibici enzymu).
Inhibice MMP-2, MMP-3 a MMP-9 φ · * φ
ΦΦΦ φ · φ • φ φ φ • φφφφ φ φ φ φ φ • φ · φ φφφ · φ φ φ φ φφφ φφ φφφφ
Příprava enzymu
Katalytické domény MMP-2, MMP-3 a MMP-9 byly připravené v centrálních laboratořích Pfizer Central Research standardními způsoby ze zdrojů známých pracovníkům v oboru zahrnujícími některé způsoby a zdroje popsané v pracech citovaných v tomto popisu. Zásobní roztok MMP-2, MMP-3 nebo MMP-9 (1 pmol/l) se aktivuje přídavkem ΑΡΜΑ. Pro MMP-2 a MMP-9 je konečná koncentrace přidaného ΑΡΜΑ 1 mmol/1 načež se provede inkubace po 1 hodinu při 37 °C . MMP-3 se aktivuje přídavkem 2 mmol/1 ΑΡΜΑ a inkubace se provádí 3 hodiny při 37 °C. Pak se enzymy zředí Tris-HCI pu.frem pro stanovení (100 mmol/1 Tris, 100 mmol/1 NaCl, 10 mmol/1 CaCl2, a 0,16 % Brij 35, pH 7,5) na koncentraci 10 nmol/1. Konečná koncentrace enzymu ve stanovení je l. nmol/1.
Substrát
Jako fluorogenní substrát se ve výše uvedeném stanovení . použije Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH2 (Bachem Ltd., Essex, UK) původně popsaný v J.Biol.Chem., 1994, 269, 20952. Uvedený substrát byl zvolen díky jeho vyváženým rychlostem hydrolýzy vyvolané MMP. 2, 3 a 9 (kkat/km 54 000,
400, a 55 300 s-1M_1) . Konečná koncentrace substrátu ve stanovení je. 5 pmol/l.
Stanovení inhibice enzymu
Hodnocená sloučenina se rozpustí' v dimethylsulfoxidu a zředí se pufrem pro stanovení tak že roztok neobsahuje více než 1 % dimethylsulfoxidu. Hodnocená sloučenina a enzym se vnesou do jamek 96jamkové destičky a během 15 minut při 37 °C se na třepačce s krouživým pohybem uvedou do rovnovážného •
9 ♦ 9
9 9 * • · © 9 99 9 9 stavu načež se přidá substrát. Pak se desky inkubují 1 h při 37 °C načež se stanoví fluorescence s použitím fluorimetru (Fluostar; BMG LabTechnologies, Aylesbury, UK) při použití excitační vlnové délky 328 nm a emisní vlnové délky 393 nm. Účinnost inhibice se zjistí z výsledků odpovídajících štěpení substrátu s použitím různých koncentrací hodnocené sloučeniny a z odpovídající křivky dávka-odezva se vypočtě hodnota IC50 (koncentrace inhibitoru potřebná k 50% inhibici enzymu).
Inhibice MMP-13 ..
Příprava enzymu
Byl použit lidský rekombinantní MMP- 13 připravený PanVera Corporation (Madison, Wisconsin) specifikovaný v laboratořích Pfizer Central Research. Zásobní roztok 1,9 mg/ml se aktivuje 2 h při 37 °C s 2 mmol/1 ΑΡΜΑ. Pak se roztok MMP-13 zředí pufrem pro stanovení (50 mmol/1 Tris, 200 mmol/1 NaCl, 5 mmol/1 CaCl2, 20 pmol/l ZnSO4 a 0,05 %. Brij 35, pH 7,5) na koncentraci 5,3 nmol/1. Konečná koncentrace enzymu ve stanovení je 1,3 nmol/1.
Substrát
Jako fluorogenní substrát se v tomto, stanovení použije Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2, Konečná koncentrace substrátu ve stanovení je 10 pmol/l.
Stanovení inhibice enzymu
Hodnocená sloučenina se rozpustí v dimethylsulfoxidu a zředí se pufrem pro stanovení tak že roztok neobsahuje více než 1 % dimethylsulfoxidu. Hodnocená sloučenina a enzym se
9 · * • ♦ 9
9 9 9
9 · • «9 9999 vnesou do jamek 96jamkové destičky. Reakce se zahájí přídavkem substrátu. Velikost fluorescence se stanoví na fluorimetru pro vyhodnocování 96jamkových destiček (Cytofluor II; PerSeptive Biosystems, lne., Framingham, MA) při použití excitační vlnové délky 360 nm a emisní vlnové délky 460 nm. Účinnost inhibice se.zjistí z výsledků odpovídajících štěpení substrátu s použitím různých koncentrací hodnocené sloučeniny a z odpovídající křivky dávka-odezva se vypočte hodnota IC50 (koncentrace inhibitoru potřebná k 50% inhibici enzymu).
Inhibice MMP-14
Příprava enzymu
Katalytická doména MMP-14 byla připravená v centrálních laboratořích Pfizer Central Research standardními způsoby ze zdrojů známých pracovníkům v oboru zahrnujícími některé způsoby a zdroje popsané v pracech citovaných v tomto popisu. 10 pmol/l zásobního roztoku enzymu se aktivuje 20 minut při 25 °C po. přídavku 5 pg/ml trypsinu (Sigma, Dorset, UK). Pak se aktivita trypsinu zneutralizuje přídavkem inhibitoru trypsinu ze sojových bobů (Sigma, Dorset, UK) a enzymový roztok se pak zředí Tris-HCl pufrem pro stanovení (100 mmol/1 Tris, 100 nmol/1 NaCl, 10 mmol/1 CaCl2, a 0,16 % Brij 35, pH 7,5) na koncentraci 10 nmol/1. Konečná koncentrace enzymu ve stanovení je 1 nmol/1.
Substrát
Jako fluorogenní substrát se v tomto testu použije Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 (Bachem Ltd., Essex, UK) popsaný v J.Biol.Chem., 1996, 271,, 17119.
• φ φφφφ • · φφ φφ' φ φ φ φ φ <
• ♦ φφφ φ φφφφ φ • ♦ φφφ φφ φφφ φφ φφφφ
Stanovení inhibice enzymu
Provede se stejnýnm způsobem jaký je popsaný pro MMP 2, 3 a 9.
Při použití u savců včetně lidí se sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich soli nebo solváty uvedených sloučenin nebo solí, je možné podávat samostatně ale obecně se' podávají ve směsi s farmaceuticky nebo veterinárně přijatelným ředidlem nebo- nosičem zvoleným podle zvoleného způsobu podání a na základě standardní praxe farmaceutické technologie. Je možné je například podávat orálním způsobem zahrnujícím podání sublingvální, ve formě tablet obsahujících přísady jako je škrob nebo laktosa, nebo ve formě tobole^ nebo ovulí obsahující samotné sloučeniny nebo jejich směsi s přísadami, nebo ve formě tinktur, roztoků nebo suspenzí obsahujících aromatizující prostředky nebo barviva. Sloučeninu nebo její sůl je možné rovněž včlenit do tobolek nebo tablet cílených na oblast tlustého střeva nebo duodena, kde uvedené tablety nebo tobolky mají oddálenou disoluci ke které dochází až po určité době po podání. Disoluce má pak určující vliv na vhodnost aplikace přípravku na bakterie nacházející se v duodenu nebo v tlustém střevě, kde v tomto případě před dosažením cílené oblasti gastrointestinálního traktu k podstatě žádné' disoluci nedochází. Sloučeniny nebo jejich soli je možné podávat parenterálním injekčním podáním, například intravenózně, intramuskulárně nebo sukkutánně. Při parenterálním podání je nej vhodnější podání ve formě sterilního vodného roztoku nebo suspenze s případným obsahem dalších složek, například potřebného množství soli nebo glukosy k k přípravě.roztoku isotonického s krví. Sloučeniny podle vynálezu je rovněž možné podávat topicky ve formě sterilních krémů, gelů, suspenzí, omývadel, mastí, zásypů, prášků, sprejů, obvazu nebo vložek φφ φφ φ φ ΦΦΦ1 φ φ φ φ φφφ φφ φφφφ obsahujících léčivo nebo ve formě náplastí na kůži. Je možné je například včlenit do krému obsahujícího vodnou nebo olejovou suspenzi polyethlenglykolů nebo tekutého parafinu, nebo je možné je včlenit do masti obsahující bílý voskový měkký parafinický základ, nebo do formy hydrogelů s celulosou nebo polyakrylátovými deriváty: nebo dalšími modifikátory viskozity, nebo mohou být ve formě suchého prášku nebo tekutých sprejů nebo aerosolů s hnacími plyny butan/propan,
HFA nebo CFC, nebo mohou být ve formě obvazů obsahujících léčivo,.buď ve formě textilních obvazů, s gázou impregnovanou bílým měkkým parafinem nebo polyethylenglykoly, nebo. formě hydrogelových, hydrokoloidních, alginátových nebo filmových obvazů. Danou sloučeninu, podle vynálezu je možné také podávat nitroočně jako oční kapky obsahující vhodné pufry, modifikátory viskozity (např. deriváty celulosy), konzervační prostředky (např. benzalkonium-chlorid (BZK)) a prostředky k úpravě tonicity (např. chlorid sodný). Způsoby .přípravy uvedených lékových forem jsou v oboru obecně známé.
V některých případech může být výhodné když přípravek rovněž obsahuje antibiotikum. Všechny uvedené přípravky mohou rovněž obsahovat vhodné stabilizátory a konzervační prostředky.
Ve veterinárních aplikacích se sloučenina . obecného vzorce (I) nebo její veterinárně přijatelná sůl nebo veterinárně přijatelný solvát výše uvedených složek, podává ve formě přípravku podle zásad obbvyklé veterinární praxe, kde veterinární lékař určí dávkový režim a a způsob podávání které budou, nejvhodnější pro konkrétního živočicha.
Údaje týkající se léčení zahrnují prevenci rovněž jako mírnění již projevených stavů choroby nebo jejích symptomů.
Při orálním nebo parenterálním podání živočichovi (včetně .00
0 0000 člověka), je denní dávka sloučenin obecného vzorce (I) nebo jejích solí od 0,001 do 20, výhodně od 0,01 do 20, ještě výhodněji od 0,1 do 10 a nejvýhodněji od 0,5 do 5 mg/kg (v jedné nebo v rozdělených dávkách). Tablety nebo tobolky s obsahem sloučenin podle vynálezu tedy obsahují od 0,1 do 500, výhodně od 50 do 200 mg účinné složky pro podání jednou nebo dvakrát nebo; vícekrát v daném čase jak je. to vhodné.'
Při topickém podávání živočichům (včetně.člověka) trpícími chronickými ranami .je. vhodná denní dávka sloučenin, v suspenzi nebo ve formě jiných přípravků, od 0,001 do 30 mg/ml, výhodně od 0,01 do 10 mg/ml.
Lékař nebo veterinární lékař v každém případě stanoví skutečnou dávku nejvhodnější.pro konkrétního pacienta, která se bude lišit v závislosti na věku, hmotnosti a odezvě konkrétního pacienta. Výše uvedené dávky jsou příklady pro průměrné případy; v jednotlivých případech však mohou být vhodné dávky vyšší nebo nebo nižší než jsou dávky uvedené výše a i tyto dávky jsou ve vynálezu zahrnuté.
Vynález tedy poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu obecného vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její solvát společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Vynález rovněž poskytuje sloučeninu obecného vzorce .(I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její solvát, nebo kompozici obsahující obsahující kteroukoliv zvýše uvedených složek, pro použití jako léčivo v humánním lékařství.
Ještě dalším aspektem vynálezu je, že poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (I), nebo její farmaceuticky ·· φφ • φ · « φ · φφ i φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φφφφφφ · φ φφ « φ φ φ φ φ φφφ • ΦΦ φ φφφ φφφ φφ φφφφ přijatelné sole při přípravě léčiva v humánním lékařství určeného k léčení stavu zprostředkovaného jednou nebo více MMP.
Kromě toho, vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sole při. přípravě léčiva k použití V humánním lékařství, pro léčení stavů zahrnujících rupturu aterosklerotického plaku, infarkt myokardu, srdeční selhání, restenózu, mrtvici, onemocnění periodontu, ulcerace tkáně, rány, kožní choroby, metastázy nádoru, angiogeneze tumoru, makulární degeneraci podmíněnou věkem, fibrózní onemocnění, revmatoidní artritidu, osteoartritidu a zánětlivé choroby závislé na migrujících . zánětlivých buňkách.
Navíc, vynález poskytuje způsob léčení zdravotního stavu savce (včetně čřlověka) ve kterém je indikován inhibitor MMP, kde uvedený způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo farmaceuticky přijatelného solvátu kterékoliv z výše uvedených složek, nebo farmaceutické kompozice obsahující kteroukoliv z výše uvedených složek danému savci.
Ještě dále vynález poskytuje způsob léčby rupt-ury aterosklerotického plaku, infarktu myokardu, srdečního selhání, restenózy, mrtvice, onemocnění periodontu,: ulcerace tkáně', ran, kožních chorob, metastáz nádoru, angiogeneze tumoru, makulární degenerace podmíněné věkem, fibrózního onemocnění, revmatoidní artritidy, osteoartritidy azánětlivých chorob závislých na migrujících zánětlivých buňkách, živočicha (včetně člověka), kde uvedený způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny • · ·» *
φ * · *· · φφφ • ···· φ · ·«· · •φ ♦
φ φ · •
*· • φ • φφφ obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelného solvátu kterékoliv z výše uvedených složek, nebo farmaceutické kompozice obsahující kteroukoliv z výše uvedených složek uvedenému živočichovi.
Výsledky biologických zkoušek '
U sloučenin podle příkladů 3, 4, 5, 6, 7, 10 a 14 byly v testech uvedených výše zjištěné níže Uvedené hodnoty IC5o . (koncentrace jsou uvedené v nmol/lj : .....
MMP-3 MMP-2 MMP-1 MMP-14 MMP-9 <10 >100 >1000 >2000 >70
Přípravu sloučenin podle vynálezu a meziproduktů pro uvedené přípravy znázorňují níže uvedené příklady a přípravy.
Příklady provedení vynálezu
Teplota místnosti (rt) znamená teplotu 20 až 25 °C.
Rychlá chromatografie se vztahuje na chromatografii na slouci silikagelu.. (Kieselgel 60, 230-400 mesh) . Teploty tání jsou nekorigované. 1H nukleární magnetická rezonanční spektra (NMR) byla zaznamenaná na spektrometrech Bruker AC300, Varian Unity Inova-300 nebo a Varian Unity Inova-400 a získaná spektra byla ve.všech případech konzistentní, s.předpokládanými strukturami. Charakteristické chemické posuny jsou .uváděné v dílech na milion dílů (ppm) od tetramethylsilanu a hlavní píky jsou popsané obvyklými zkratkami: například s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, široký. Hmotnostní spektra byla získaná na hmotnostních spektrometrech Finnigan Mat.TSQ 7000 nebo Fisons Intruments Trio 1000. LRMS znamená a zjištěné hmotnosti.
65-70 °C.
ledovou ·· ·· • · · • · · fc • · · •fc ···· • · ·· · • · · • ···· · • · ··· · hmotnostní spektrum s nízkým rozlišením a vypočtené ionty jsou vztažené na kompozici isotopů o nejnižší Hexan znamená směs hexanů (čistoty pro HPLC) o t.v.
Ether zanemná diethylether. Kyselina octová znamená kyselinu octovou. l-hydroxy-7-aza-lH-l,2,3-benzotriazol (HOAt) , N- [ (dimethylamino) -1H-1 , 2,3-triazolo [4,5-b]pyrídin-1-ylmethylen]-N-methylmethaninium-hexafluorfosfát-N-oxid (HATU) a 7-azabenzotriazol-l-yloxytris..(pyrrolidino) fosfonium-hexafluorfosfát (PyAOP) byly získané od firmy PerŠeptive Biosystems U.K.Ltd. Me znamená methylovou skupinu, Bu znamená butylovou skupinu, Bn znamená benzylo.vou :skupinu. Další zkratky a výrazy odpovídají standardní chemické praxi.
Příklad 1
N-hydroxy-2-[(4-{4-[6-(2-hydroxyethoxy)pyridin-2-yl]-3-methylfenyl}piperidin-l-yl)sulfonyl]-2-methylpropanamid
K roztoku kyseliny podle přípravy 70 (430 mg, 0,93 mmol) v pyridinu (5 ml) se přidá N,N-dimethylformamid (10 ml) a potom chlortrimeťhylsilan .(130 μΐ, 1,03 mmol), a roztok se míchá 1^/2 hodiny. Pak se přidá 1-(3-dimeťhylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (215mg, 1,11 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol hydrát (130mg, 0,93 mmol) a reakční směs se míchá další 2 hodiny. Pak se přidá hydroxylamin-hydrochlorid (195mg, 2,8 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Pak se reakční směs okyselí na pH * ♦ pomocí kyseliny chlorovodíkové 2 mol/1, reakční směs se míchá lha pak se hodnota pH znovu upraví a to na hodnotu pH 4. Přidá se voda (50 ml) a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Tuhý produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan:methanol:0,88 amoniak (90:10:1) jako elučního prostředku a ve formě bílého tuhého produktu se tak získá titulní sloučenina (220mg, 49 %).
T.t. 137-140 °C
NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ: 1,50 (s, 6H) , 1, 61 (m, 2H) ,
1,80 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,68 (m, 1H) , 3,05 (m, 2H), 3,72
(m, 4H), 4,25 (t, 2H), 4,79 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,05 (d,
1H) , 7,17 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H) , 9,00 (s, 1H) ,
10,55 (s, 1H).
Příklad 2
N-hydroxy-2-{[4—(4—{6—[2—(methoxy)ethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}-2-methylpropanamid
O- (7-azabenzotriazol-l-yl) -N, N, Ν', N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfát (425 mg, 0,95 mmol) a N-ethyldiisopropylamid (150 μί, 0,70 mmol) ' se přidají k roztoku kyseliny připravené podle přípravy 71 (300 mg, 0,63 mmol) v N,N-dimethylforamidu (10 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Pak • <
se přidá hydroxylamin-hydrochlorid (158 mg, 1,9 mmol) a další podíl N-ethyldiisopropylaminu (410 μΐ, 1,9 mmol) a reakční směs- se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se pak zředí vodou (20 ml), a roztokem pufru pH 7, a pak se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem (3 x) , vodou ('2 x) , vysuší se (MgSO4) , zfiltrují se’ a odpaří se ve vakuu. Zbytek se trituruje s diisopropýletherem a ve formě špinavě bílého tuhého produktu se tak získá titulní sloučenina (220mg, 71 %).
T.t. 134-138°C XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 1,48 (s, 6H) , .1,61 (m, 2H) ,
1,80 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 3,05 (m, 2H),3,28 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,38 (t, 2H) , 6,78 (d,
1H), 7,06 (d, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,35 (d, 1H) , 7,76 (m, 1H) .
Analýza. Zjištěno: C, 59,65; H, 7,12; N, 7,69. Pro C24H33N3O6S; 0,2i-Pr2O je vypočteno C, 59,59; H, 7,04; N, 8,04 %.
Příklad 3
N-hydroxy-4-{[4-(4-(6-[2-hydroxyethoxy)pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid·
o
K roztoku kyseliny připravené způsobem popsaným v přípravě 72 (7,55g, 14,96 mmol) v N,N-dimethylformamidu (150 ml) a pyridinu (150 ml) se přidá chlortrimethylsilan (2,1 ml, 16,46. mmol) a roztok se míchá 1 hodinu v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Pak se přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (3,44 g, 17,95 mmol) a l-hydroxy-7-azabenzotriažol (2,04 g, 14,96 mmol) a v míchání se pokračuje dalších 45 minut. Pak se přidá hydroxylamin-hydrochlorid (3,12 g, 44,8 mmol) a reakční směs se míchá pří teplotě místnosti 72 hodin. Reakční směs se potom okyselí na pH 2 kyselinou chlorovodíkovou, míchá se 30 minut a pak se pH upraví znovu roztokem hydroxidu sodného 1 mol/l na 4. Reakční směs se pak extrahuje ethyl-acetátem (3krát), spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltrují se a odpaří se ve vakuu. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethyl-acetátu jako elučního prostředku a rekrystalizací z mthanolu/ethylacetátu se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (3,75g, 48%).
T.t. 193-194°C 4H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ: 1,61 (m, 2H) , 1,79 (m, 2H) , 1,92 (m, 2H) , 2,36 (m 5H) , 2,62 (m, 1H) , 3,01 (m, 2H) , 3,19 (m, 2H), 3,70 (m,' 4H) , 3,82 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (br, t, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,12 (m, 2H) , 7,30 (d,
1H), 7,62 (dd, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,94 (s, 1H).
LRMS : m/z 520 (M+l)+
Analýza. Zjištěno: C, 57,73; H, 6,39; N, 7,99. Pro
C25H33N3O7S nalezeno· C, 57,79; H, 6,40.; N, 8,09%.
Alternativní způsob: Roztokem terc-butyletheru připraveného způsobem popsaným v přípravě 133 (3,0 g, 5,22 mmol) v bezvodé kyselině trifluoroctové (30 ml) a dichlormethanu (30 ml) se 10 minut probublává plynný chlorovodík a pak se reakční směs míchá přes noc. Pak se reakční směsí probublává 1 hodinu plynný dusík a přidá se roztok NaOH k úpravě hodnoty pH na 6. Získaná sraženina se ochladí na 0 °C, zfiltruje se a promyje se chladnou vodou. Získaný tuhý podíl se rozpustí v ethyl-acetátu (500, ml) a organická vrstva .se promyje vodou (3 x 250 ml) a solným roztokem (250'ml) a pak se vysuší (Na2SO4) ,. zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Chlazením přes noc při 0 °C se vytvoří tuhý podíl, který se promyje chladným ethyl-acetátem a vysuší se. Titulní sloučenina se tak získá ve formě béžového tuhého produktu (1,6 g, 60 %).
Příklad 4
N-hydroxy-4-{[4-(4-{6-[(2S) -2,3-dihydroxy-l-propoxy]pyridin-2-yl} -3-methylfenyl) piperidin-1-yl] sulfonyl} tetrahydro-’2H-pyran-4-karboxamid
K roztoku kyseliny připravené způsobem popsaným v přípravě 73 (318 mg, 0,60 mmol) v dichlormethanu (6 ml) a pyridinu (2 ml) se přidá chlortrimethylsilan (168 μΐ, 1,32
mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti v atmosféře dusíku 1 hodinu. Pak se přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (138mg, 0,72 mmol) a 1-hydroxy-7-azabenzotriazol (90 mg, 0,66 mmol) a v míchání se pokračuje další hodinu. Přidá se hydroxylamin-hydrochlorid (124 mg, 1,80 mmol) a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu, zbytek se*rozpustí v methanolu, roztok se okyselí s použitím kyseliny chlorovodíkové. (2 mol/l) na pH 1 a reakční směs se míchá 10 minut. Pak se roztok zředí vodou, hodnota pH se urpaví na 6 a získaná sraženina s odfiltruje a vysuší. Tuhý podíl se přečistí chromatografií na silikagelu s použitím dichlormethanu:methanolu (90:10) jako mobilní fáze a.’ rekrystalizací z methanolu/isopropyletheru se ve formě bílého
tuhého produktu získá titulní sloučenina (200 mg, 60 %).
ΧΗ NMR (DMSO-dg, 400 MHz) 8; 1,61 (m, 2H), 1,79 (m, 2H),
1,92 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 3,08-
3,31 (m, 3H) , 3,40 (m, 2H) , 3, 68-3,89 (m, 4H), 4,15 (m, 1H),
4,25 (m, 1H), 4,56 (br, s, 1H), 4,80 (br> s, 1H), 6,75 (d, ·
1H) , 7,04 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,75 (m, 1H),
9,14 (s, 1H) , 10, 96 (s, 1H) .
LRMS : m/z 550 (M+l)+
Analýza. Zjištěno: C, 50,70; H, 6,00; N, 6,93. Pro C26H35N3O8S. 0,6H2O vypočteno C, 50,97; H, 6,21; N, 6,86 %.
Příklad 5
N-hydroxy-4~{[4-(4-{6-[(2R)-2,3-dihydroxy-1-propoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid • 4
Titulní sloučenina se připraví z kyseliny připravené podle přípravy 74 způsobem popsaným v příkladu 4Přečištěním surového produktu krystalizací z ethyl-acetátu se získá špinavě bílý tuhý produkt (180 mg, 58 %) . ,
T.t. 125-130°C XH NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,60 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) ,
1, 90 (m, 2H) , 2,36 (m, 5H) , 2,64 (rti, 1H) , 3, 02 (m, 2H), 3,20
(m, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 3,7 2 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,83 (m,
2H) , 4,14 (m, 1H) 4,24 (m, 1H), 4,55 (dd, 1H) , 4,80 (d, 1H) ,
6, 75 (d, 1H), 7,03 (d, 1H) , 7,15 (m,' 2H) , 7,32 (d 1H), 7, 75
(m, 1H) , 9, 14 (s, 1H) , 10, 95 (s, 1H).
LRMS : m/z 572 (M+23)+
Analýza. Zjištěno: C, 55,32; H, 6,57; N, 7,28. Pro C26H35N3O8S. H2O vyžaduje C, 55, 02; H, 6,57; N, 7,40 %.
Příklad 6
N-hydroxy-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}piperidin-4-karboxamid-dihydrochlorid • » • ·
• · ♦
Ledem chlazeným.roztokem hydroxamové kyseliny připravené podle přípravy 87 (135mg, 0,22 mmol) v methanolu (20 ml) se probublává plynný chlorovodík a roztok se míchá při teplotě místnosti.. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu a zbytek se azeotropně odpaří s methanolem. Tuhý podíl se rekrystalizuje z methanolu/etheru a ve formě bílého tuhého produktu se tak získá titulní sloučenina (-88mg, 64 %) .
2H NMR ( DMSO-d [6, 400 MH z) δ: 1,63 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) ,
2,07 (m , 2H), 2,35 (s, 3H), 2,56- -2,72 (m,. 5H) , 2, 08 (m, 2H) ,
2,38 (m , 2H), 3,72 (m, 4H), 4,24 (t, 2H), 4,44- -4, 67 (br, . s,
2H) , 6, 76 (d, 1H) , 7,04 (d, 1H) , 7,17 (m, 2H) , 7,34 ;(d, 1H) ,
7,75 (m , 1H), 8,97 (m, 1H) , 9, 18 (m, 1H).
LRMS ·: m/z 51.9 (M+l) +
Příklad 7 . '
N-hydroxy-4-{ [4- (4-{6-(2-hydroxyěthoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}-l-methylpiperidin-4-karboxamid
HOHN o
N
Me i
Titulní sloučenina se připraví z kyseliny připravené způsobem podle přípravy 75 a z hydroxylamin-hydrochloridu způsobem popsaným v příkladu 1. Reakční směs se-okyselí na pH 2 kyselinou chlorovodíkovou, směs se míchá 45 minut a pak se zalkalizuje na pH 8 roztokem hydroxidu sodného (2 mol/l). Získaný roztok se extrahuje ethyl-acetátem (3 x), spojené organické extrakty se promyjí vodou, potom solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) , zfiltrují še a odpaří se ve vakuu. Titulní sloučenina se získá vysušením při' 60 °C ve vakuu (39 mg, 8 %).
ΧΗ NMR (C )MSO-d6, 400 MHz) δ: 1, 60 (m, 2Ή), 1,78 (m, 4H) ,
1,86 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2 , 59-
2,75 (m, 3H), 3,01 (m, 2H), 3,68 (m , 4H) , 4,25 (t, 2H), 4,75
(t, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,03 (d, 1H) , 7,15 (m, 2H), 7,32 (d,
1H) , 7,74 (m, 1H) , 9,06 (br, s, 1H) , 10,88 (br, s, 1H).
LRMS m/z 533 (M+ 1)+
Analýza. Zjištěno: C, 57,91 ; H , 6,82; N, 10,24. Pro
C26H36N4O6S. 0,3H2O vypočteno C, 58,04; H, 6,86; N, 10,41 %.
Příklad 8
N-hyďroxy 2-[4-(4—{3—[(2S) -2,3-dihydroxy-l-propoxy]fényl}-3-methylfenyl)-piperidin-l-ylsulfonyl]-2-methylpropanamid
OH
OH • ·
Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny připravené podle přípravy 77 způsobem obdobným jako je způsob popsaný v příkladu 3. Surový produkt se rekrystalizuje z methanolu/diisopropyletheru a ve formě bílé tuhé hmoty.se tak získá požadovaný produkt (75 mg, 24 %). Matečné roztoky se odpaří ve vakuu a přečištěním chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan:methanol (98:2 až 95:5) jako mobilní fáze v gradientově eluci se získá další podíl (38 mg, 12 %) požadovaného produktu.
T.t. 152-154 °C XH NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ: 1,44 (s, 6H) , 1,60 .(m, 2H) , 1,78 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,61'(m, 1H), 3,02 (m,2H), 3,39 (m, 2H), 3,71 (m, 3H), 3,82 (m, 1Ή), 3,98 (m, 1H), 4,56 (m,
1H), 4,82 (m, 1H), 6,82 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,12 (s, 1H),
7,26 (m, 1H), 8,94 (s, 1H), 10,69 (s, 1H).
LRMS : m/z 529 (M+23)+
Analýza. Zjištěno: C, 58,10; H, 6,70; N, 5,09. Pro C23H34N2O7S. 0,5MeOH vypočteno C, 58,60; H, 6,94; N, 5,36 %.
Příklad 9
N-hydroxy 4-{4-[4-(3-[(2R)-2,3-dihydroxy-l-propoxy]fenyl)-3-methylfenyl]-piperidin-l-ylsulfonylj-tetrahydro-(2H)-pyran-4-karboxamid
HOHN'
0
0
0 0 0 • ·
K. roztoku kyseliny připravené podle přípravy 79 (90 mg, 0,17 mmol) v dichlormethanu (2 ml) a pyridinu (1 ml) se přidá chlortrimethylsilan (45 μΐ, 0,37 mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti v atmosféře dusíku 1 hodiny. Pak se přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodimid-hydrochlorid (40 mg, 0,21 mmol) a l-hydřoxy-7-azabenzotriazol (26 mg, 0,19 mmol) a v míchání se pokračuje další jednu hodinu. Pak se přidá hydroxylamin-hydrochlorid (36 mg, 0,51 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti další 2 hodiny. Pak se reakční směs zředí methanolem (5 ml), okyselí se kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a směs se intenzivně míchá 1 hodinu. Získaná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml) a spojené organické extrakty se vysuší (Na2SO4) , zfiltrují se a odpaří se. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethanmethanol (90:10) jako mobilní fáze se ve formě špinavě bílého tuhého produktu získá, titulní sloučenina (40mg, 43 %) .
T.t. 141-145°C
XH NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ: 1,60 (m, 2H) , 1,78 i (m, 2H) ,
1, 90 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,62 (m, 1H) , 3,03
(m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,66-3,90 (m, 6H) , 4,01
(m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,84 (m, 3H) , 7,14 (m,
3H) , 7,30 (m, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 10,9δ' (1H, s) •
LRMS : m/z 571 (M+23)+
Analýza. Zjištěno: C, 59,22; H, 6,80; N, 5,11. Pro
C27H36N2O8S vypočteno C, 59,11; H, 6,61; N, 5,11 %.
• · ·· ♦ · • · · • ··*· · • ·
Příklad 10
N-hydroxy-4-{4-[4-(3-{(2S)-2-hydroxy-2-hydroxymethyl}ethoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid ···
Titulní sloučenina se připraví z kyseliny připravené podle přípravy 80 způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 9. Surový produkt se trituruje s methanolem/diisopropyletherem a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysušením se ve formě žlutohnědého tuhého produktu získá titulní sloučenina (158 mg, 45 %).
T.t. 132-134°C
XH NMR (D MSO-d6, 400 MH z) δ: 1, 60 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) ,
1,9 0 (m, 2H), 2,20 (s , 3H), 2,38 (m, 2H), 2,62 (m, 1H) , 3,02
(m, 2H), 3,20 (m, 2H) , 3,42 (dd, 2H) , 3,68-3,90 (m, 6H), 4,00
(m, 1H), 4,60 (t, 1H) , 4,97 (d, 1H), 6,81 (m, 2 H), 6,90 (m,
1H) , 7,08 (s, 2H), 7, 15 (s, 1H) , 7,29 (dd, 1H), 9,14 (s, 1H) ,
10, 98 (s, 1H) .
Příklad 11
N-hydroxy-4-{4-[4-(3-{l,3-dihydroxy-2-propoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid • · » · · 4 • 4 A ·· ·· • · · ♦ ♦ © 9 99· A · 9
9 · ·
Α·Α 9 999 ·9· «Α ·«*·
Titulní sloučenina se připraví ve formě bílého tuhého produktu (25 %) z kyseliny připravené podle přípravy 78 a z hydroxylamin-hydrochloridu s použitím obdobného způsobu jako je způsob popsaný v příkladu 9.
*H NMR (DMSO-de, 4 00 MH z) δ: 1, 60 (m, 2H) , i, 79 (m, 2H) ,
1, 90 (m , 2H), 2,20 (s, 3H), 2,39 (m, 2H), 2, 62 (m , 1H), 3,02
(m, 2H) ., 3,20 (m, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,70 (m, 2H) , 3,84 (m,
2H) , 4, 24 (m, 1H) , 4,78 (m, 2H) , 6,82 (d, 1H) , 6, 90 (m, 2H) ,
7,14 (m , 3H), 7,28 (m, 1H) , 9, 18 (br s, 1H).
LRMS : m/z 570 (M+23)+
Analýza. Nalezeno: C, 56,98; H, 6,65; N, 5,15. Pro C27H36N2O8S.H2O vypočteno C, 57,22; H, 6,76; N, 4,94 %.
Příklad 12
N-hydroxy-2-{[4-(4-{3-[2-(methylamino)ethoxy]fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}-2-methylpropanamid-hydrochlorid
O'
HCI
H ,N.
Me
9» • 9 •99 ·♦ · • 99 ·
99999 9
9 ·
999 9 999 *
K roztoku hydroxamové kyseliny připravené způsobem popsaným v přípravě 88 (120 mg, 0,2 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se přidá dichlormethan nasycený chlovodíkem (12 ml) a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje, potom, se promyje dichlormethanem, etherem, a vysušením ve vakuu při 60 °C se ve formě tuhé hmoty získá titulní sloučenina (90 mg, 85 %).
T.t. 180-184°C
XH NMR (DMSO-de, 400 MH z) δ: 1,44 (s, 6H), 1,60 (m, 2H) ,
1,78 (m , 2H), 2,18 (s, 3H), 2,59 (m, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,28
(m, 2H) , 3,72 (m, 2H), 4,23 (t, 2H), 6,90 (m, 3H), 7,08 ( 3/
2H) , 7, 16 (s, 1H), 7,34 (m, 1H) , 8,83 (br s, 2H), 10,80 (s,
1H) .
LRMS : m/z 490 (M+l)+'
Analýza. Nalezeno: C, 54,25; H, 6,93; N, 7,44. Pro C25H35N305S;HC1;H20;0,1CH2C12 vypočteno C, 54,56; H, 6,97; N, 7,60 o,
Ό .
Příklad 13
N-hydroxy 2- [4- (4— { 3— (2-aminoethoxy) fenyl}-3-methylfenyl) piperidin-l-ylsulfonyl]-2-methylpropanamid-hydrochlorid
··· ·
Titulní sloučenina se připraví ve formě tuhé hmoty (76 %) z hydroxamové kyseliny podle přípravy 89 způsobem popsaným v příkladu 12.
T.t. 204-206 °C
NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ: 1, 48 (s, 6H), 1,60 (m, 2H) ,
1,80 (m, 2H), 2,20 (s, 3H) , 2,64 (m , 2H), 3,06 (m, 2H) , 3,20
(t, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,20 -(t, 2H) , 6,94 (m, 3Hj , 7,12 (s,
2H) , 7,18 (s, 1H) , 7,38. (m, 2H) , 8, 01 (br s, 1H), 8,99 (s,
1H) . γ
LRMS: m/z 476 (M+l)4
Analýza. Nalezeno: C, 55,21; H, 6,74; N, 7,83. Pro C24H33N3O5S;HC1; 0,5H20 vypočteno C, 55,32; H, 6,77; N, 8,06 %.
Příklad 14
N-hydroxy-4-{[4-(-4-{3-[2-aminoethoxy]fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid-hydrochlorid
K roztoku hydroxamové kyseliny připravené podle přípravy 90 (4,5 g, 7,28 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se přidá nasycený roztok chlorovodíku v dichlormethanu (250 ml) a
• 9
9
444 4 reakční směs se míchá 3 1/2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs ochladí v ledové lázni, vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se dichlormethanem a potom etherem. Tuhá složka sepak vysuší ve vakuu při 70 °C a získá se tak titulní sloučenina (3,1 g, 77 %).
T.t. 208-210°C
4H NMR (C )MSO-d6, 400 MH Z) 5: 1, 60 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) ,
1, 90 (m, 2H) , 2,19 (s, 3H), 2,3-8 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 3, 02
(m, 2H), 3,19 (m, 6H), 3,70 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,18 (t,
2H) , 6, 92 (m, 3H), 7,06 (s, 2H) , 7,17 (s, 1H) , 7,35 (m, 1H) ,
9,12 (s, 1H).
LRMS : m/z 518 (M+l)+
Příklad 15
N-hydroxy-2-[4-(4 — {3 —(2-N,N-dimethylaminoethoxy)fenyl} -3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]-2-methylpropanamid
K roztoku kyseliny podle přípravy 83 (270 mg, 0,55 mmol) v pyridinu (6 ml) a dichlormethanu (6 ml) se v atmosféře dusíku přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (130 mg, 0,68 mmol) a l-hydroxy-7-azabenzotriazol (80 mg, 0,59 mmol) a suspenze se míchá 30 minut. Pak se přidá N,N-dimethylformamid (5 ml) a reakční směs se zahřívá « φ ··«· · φ * ·♦ *· ·« ·· * · * • s · · φ • · ·' » φ · φ φ φφφ φφφ ΦΦΦ Í4 ΦΦΦΦ při 50 °C k tvorbě roztoku. Pak se přidá hydroxylaminhydrochlorid (115 mg, 1,65 mmol) a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi ethyl-acetát (100 ml) a tlumivý roztok pH 7 (30 ml), a fáze se oddělí. Organická vrstva se promyje vodou (2 x 30 ml), solným roztokem (30 ml), vysuší se (Na2SO4j , zf iltru j í se. a odpaří se ve vakuu. Zbytek se azeotropně zpracuje s toluenem (3 x) a ethyl-acetátem (2 x) a vysušením ve vakuu při 60 °C se ve
formě tuhého produktu získá titulní sloučenina (180 mg, 65 %)
ΣΗ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,48 (s, 6H) , 1, 60 (m, 2H) ,
1,78 (m, 2H), 2,19 (s, 9H) , 2,60 (m, 3H) , 3,03 (m, 2H) , 3,76
(m, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,80 (m, 2H), 6,86 (m, 1H) , 7,06 (m,
2H), 7,12 (s, 1H), 7,28 (m, 1H).
LRMS : m/z 504 (M+l)+
Analýza. Nalezeno: C, 60,43; H, 7,50;'N, 8,08. Pro
C26H37N3O5S. 0,75H2O vypočteno C, 60,38; H, 7,50; N, 8,12 %.
Příklad 16 '
N-hydroxy-4-{[4-(4-(3-(N-methylaminomethyl)fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid-hydrochlorid
HOHN
β· · ·· • · · · * *«·· » · • · · »·· * ··*
Κ roztoku hydroxamové kyseliny podle přípravy 91
0,58 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá roztok dichlormethanu nasycený chlorovodíkern (20 ml) a roztok se íchá hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu a triturací zbytku s horkým methanolem/diisopropyletherem se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (202 mg, 64 %).
T.t. 213-214°C.
XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,60 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) , « · · • · · • · A ·
9· «· ·*·♦ (347 mg,
1,97 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,38 (m, 2H) , 2,46 (s, 3H), 2,62
(m, 1H) , 3,01 (m, 2H), 3,18 (m, 2H) , 3,70 (m, 2H), 3,82 (m,
2H) , 4,12 (s, 2H), 7,10 (m, 3H) , 7,35 (s, 1H), 7,43 (m, 3H) ,
9,10 (br s, 1H), 10,92 (s, 1H) .
LRMS : m/z 502 (M+l)+
Analýza. Nalezeno: C, 57,16; H, 6,72; N, 7,64. Pro C26H35N3O5S;HC1; 0,5H2O vypočteno C, 57,08; H, 6,82; N, 7,68 %.
Příklad 17
N-hydroxy-4-{[4-(3-methyl-4-{3-[4-morfolinylmethyl]Jfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid
HOHN'
K roztoku kyseliny podle přípravy 86 (625 mg, 1,15 mmol) v pyridinu (6 ml) a’N,N-dimethylformamidu (6 ml) se v atmosféře- dusíku-přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (265 mg, 1,38 mmol) a l-hydroxy-7-azabenzotriazol (157 mg, 1,15 mmol) a suspenze se míchá 1 hodinu. Pak se přidá hydroxylamin-hydrochlorid (210 mg, 3,45 mmol) a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi ethyl-acetát a tlumivý roztok pH 7, fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem. Spojené organické roztoky se promyjí vodou, solným roztokem (30 ml), pak se vysuší (MgSO4) , zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan:methanol (95:5) jako mobilní fáze a rekrystalizací z ethyl-acetátu se ve formě bílého tuhého produktu získá požadovaná sloučenina (398 mg, 62 %).
T.t. 177-179°C
NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,60 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) ,·
1,88 (m, 2H), 2,17 (s, 3H) , 2,36 (m,- 6H) , 2,60 (m, 1H) , 3,00 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,70 (m,
2H), 3,81 (m, 2H), 7,06 (m, 7H), 9,10 (s, 1H), 10,92 (s, 1H).
LRMS : m/z 558 (M+l)+
Analýza. Nalezeno: C, 62,15; H, 7,01; N, 7,40. Pro C29H39N3O6S vypočteno C, 62,46; H, 7,05; N, 7,53 %.
Příklad 18
N-hydroxy- 2—({4—[4—(3-methoxy-lH-pyrazol-l-yl)-3-methylfenyl] piperidin-l-yl}sulfonyl)-2-methylpropanamid • ·
K roztoku kyseliny podle přípravy 103 (235 mg, 0,56 mmol) v pyridinu (1,5 ml) a dichlormethanu (3 ml) se v atmosféře dusíku přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (129 mg, 0,67 mmol) a l-hydroxy-7-azabenzctriazol (76 mg, 0,56 mmol) a, suspenze se míchá 30 minut. Pak se přidá hydroxylamin-hydrochlorid (78 mg, 1,12 mmol) a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, Reakční směs se pak vlije do ethyl-acetátu (100 ml), promyje se tlumivým roztokem o pH. 7 (2 x 50 ml), pak se vysuší (MgSO4) , zfiitruje se a odpaří se ve vakuu. Bílý tuhý zbytek se zpracuje rekrystalizací z horkéhoethyl-acetátu a ve formě bílého tuhého produktu se tak získá titulní sloučenina (156 mg, 64 %) . '
T.t. 172-173 °C hl NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,58 (s, 6H) , 1,74 (m, 2H) ,
1,82 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,87 (m, 5H), 5,84 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,48 (s,
1H) .
Analýza. Zjištěno: C, 55,04; H, 6,42; N, 12,77. Pro C20H28N4O5S vypočteno C, 55,03; H, 6,47; N, 12,83 %.
* · · ♦ ·
Příklad 19
N-hydroxy-2-[(4-{4 - [3-(2-hydroxyethoxy)-lH-pyrazol-l-yl]-3-methylfenyl}piperidin-l-yl)sulfonyl]-2-methylpropahamid
K suspenzi kyseliny podle přípravy 104 (325 mg, 0,72 mmol) v dichlormethanu . (6 ml) se přidá pyridin (6 ml) a roztok se probublá dusíkem. Pak se přidá chlortrimethylsilan (858 mg, 0,79 mmol) a roztok se.hodinu míchá, pak se přidá l-hydroxy-7-azabenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol) a potom 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (166,8 mg, 0,87 mmol) a roztok se míchá další hodinu. Potom se přidá hydroxylamin-hydrochlorid (150 mg,. 2,16 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 17 hodin. Pak se reakční směs rozdělí mezi ethyl-acetát a tlumivý roztok pH 7 a a pH směsi se opatrně upraví na 3 pomocí kyseliny chlorovodíkové (2 mol/l). Vrstvy se oddělí a organická fáze se vysuší (MgSO4) , zfiltruje se, odpaří' se do sucha a zbytek se trituruje s etherem. Získaný bílý tuhý produkt se odfiltruje, pak se rozpustí v kyselině octové (10 ml), vodě (10 ml) a methanolu· (10 ml) a získaná směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti. Potom se roztok vlije do tlumivého roztoku pH 7 (300 ml), extrahuje se ethyl-acetátem (3 x 100 ml), a spojené organické extrakty se vysuší (MgSO4) , zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se azeotropně odpaří s toluenem a ethylacetátem a po několikanásobné triturací s etherem se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (141 mg, 42 ··· · ......
%) .
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,43 (s, 6H) , 1,59 (m, 2H) ,
1,77 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 3,00 (m, 2H) , 3,66
(m, 411), 4,05 (t, 2H), 4,72 (br, t, 1H) , 5,84 (s, 1H), 7,15
(m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 10,66 (s,
1H) .
Analýza. Nalezeno: C, 53,85; H, 6,49; N, 11,86 . Pro
C21H30N4O6S vypočteno C, 54,06; H, 6,48; N, 12,01%. - -
Příklad 20 .
N-hydroxy-2-methyl-2-({4-[3-methyl-4-(1,3-thiazol-2-yl)fenyl]piperidin-l-yl}sulfonyl)propananamid
Titulní sloučenina se připraví z kyseliny připravené podle přípravy 105 způsobem popsaným v příkladu 18. Požadovaný produkt se získá ve formě bílého tuhého produktu (58 mg, 35 %) krystalizací surového produktu z co nejmenšího množství methanolu.
T.t. 199-201 °C ^H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,45 (s, 6H) , 1,60 (m, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 2,65 (m, 1H)., 3,01 (m, 2H) , 3,14 (s, 2H) , 3,72 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,75 (s,
1H), 7,90 (s, 1H), 8,82 (br s, 1H), 10,60 (s, 1H).
Analýza. Nalezeno: C, 53,51; H, 5,92; N, 9,75. Pro C19H25N3O4S2 vypočteno C, 53,88; H, 5,95; N, 9,92%.
Příklad 21 (la,3a,4a)-N,3,4-trihydroxy-1-[(4-{4-[6-(2-hydroxyethoxy)pyridin-2-yl]-3-methylfenyl}piperidin-1-yl)sulfonyl]cyklopentankarboxamid
Roztokem terc-butyletheru podle přípravy 121 (260 mg, 0,412 mmol) v kyselině trifluoroctové (10 ml)- a dichlormethanu se (10 ml) se 5 minut probublává chlorovodík a pak se reakční směs míchá 5 1/2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu a zbylý olej se azeotropně odpaří s toluenem (2 x) a potom se rozdělí mezi ethyl-acetát (50 ml) fosforečnanový tlumivý roztok pH 7 (40 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší, (Na2SO4) , zfiltrují se a odpaří se ve vakuu. Získaný olej který obsahuje určitý podíl výchozí sloučeniny se znovu podrobí podmínkám reakce. Po 5 hodinách při teplotě místnosti se reakční směsí 15 minut probublává dusík. Pak se reakční směs odpaří do sucha a zbylý olej se se azeotropně odpaří s toluenem (2 x) a potom se rozdělí mezi ethyl-acetát (50 ml) fosforečnanový tlumivý roztok pH 7 (40 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva • · se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší (Na2SO4) , zfiltrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek ve formě tuhého produktu se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/methanol (98:2 až 93:7) jako mobilní fáze. Titulní sloučeniny se izoluje jako bílý tuhý produkt (30 mg, 15 %).
XH NMR (DMS0-d6, .400 MHz) δ: 1, 59 (m, 2H) , 1,76 (m, 2H) , 2,22 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,99 (t, 2H), 3,64 (m,.4H), 3,90 (s, 2H) , 4,23 (m, 2H), 4,54 (s,
2H) , 4,75 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,03 (d, 1.H), 7,15 (m, 2H),
7,31 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 8,95 (s, 1H), 10,69 (s, 1H) .
LRMS: m/z 536 (M+l)+
T.t. 215-218°C *
Analýza. Nalezeno: C,. 49, 73; H, 5,67; N, 6,45. Pro
C25H33N30sS ; TFA, 0,5MeOH vypočteno C, 49, 62; H, 5,45; N, 6,31 %
Příklad 22 (Ια,3α,4a)-1-({4-[4-(6-ethoxypyridin-2-yl)-3-methylfenyl]piperidin-l-yl}sulfonyl)-N,3,4-trihydroxycyklopentankarboxamid
HO OH ·· ·· • 0 0
0 0
K roztoku dioxolanu podle přípravy 122 v dioxanu (2 ml) a tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá kyselina chlorovodíková (2 mol/l) (2 ml) a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu do sucha a zbylý tuhý podíl se rozdělí mezi tlumivý fosforečnanový roztok pH 7 (20 ml) a ethyl-acetát (20 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 20 ml) a spojené organické extrakty se vysuší (Na2SO4) , zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Tuhý zbytek se rekrystalizuje z ethyl-acetátu a ve formě bílého tuhého produktu se tak získá titulní sloučenina (95 mg, 70 %).
XH NMR (DMSO-d, s, 400 MHz) δ: 1,25 ,(t, 3H) , 1,58 (m, 2H) ,
1,76 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,3 8 (m, 2H) , 2,60
(m, 1H), 2,99 (t, 2 H), 3,66 (d, 2H), 3,85 (s, 2H) , 4,25 (q,
2H) , '4,61 (s, 2H) , 6,71 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 7,12 '(m, 2H) ,
7,31 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 9, 00 (s, 1H) , 10, 78 (s, 1H) .
.LRMS: m/z 520 (M+l)+
T.t. 204-205°C
Analýza. Nalez eno: C, 57,42 ; H, 6,36; N, 7,98. Pro
C25H33N3O7S; 0,25H2O vypočteno C, 57,29; H, 6,44; N, 8,02 %.
Příklad 23 (Ια, 3β, 4β) -1- ({ 4- [4- (6-ethoxypyridin-2-yl) -3-methylfenyl] piperidin-l-yl}sulfonyl)-N,3,4-trihydroxycyklopentankarboxamid
HO
Titulní sloučenina se připraví z dioxolanu podle přípravy 123 - způsobem obdobným způsobu popsanému v přikladu 22. Titulní sloučenina se získá ve formě bílého tuhého produktu (50 mg, 55
%)·
XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) Ó: 1,27 (t, 3H) , 1, 62 (m, 2H) ,
1,78 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2, 61 (m, 1H) , 2,74
(m, 2H), 3,01 (t, 2H), 3,69 (m, 4H), 4,29 (q, 2H) , 4,49 (s,
2H)., 6,69 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,12 (m, 2H) , 7,31 (d, 1H) ,
7,73 (t, 1H), 8,92 (s, 1H), 10,71 (s, 1H).
LRMS: m/z 520 (M+l)+
T.t. 196-197°C
Analýza. Nalezeno: C, 56,83; H, 6,32; N, 7,83. Pro C25H33N3O7S; 0,5H2O vypočteno C, 56,80; H, 6,48; N, 7,95%.
Příklad 24 (la,3a,4a)-N,3,4-trihydroxy-l-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-3methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}cyklopentankarboxamid
K roztoku dioxolanu připraveného způsobem popsaným v přípravě 124 v dioxanu (3 ml) a tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá kyselina chlorovodíková (2 ml) (2 mol/l) a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu a tuhý zbytek se rozdělí mezi vodu (20 ml) a ethyl-acetát (20 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 20 ml) a spojené organické extrakty se vysuší (Na2SO4) , zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Rekrystalizací tuhého zbytku z ethyl-acetátu se ve formě bílého tuhého zbytku získá titulní sloučenina (60 mg, 46 %).
3H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1,58 (m, 2H) , 1,76 (m, 2H),
2,19 (s, 3H), 2,24 (m, 2H) , 2,38 (m, 2H), 2, 60 (m, 1H), 2,9
(t, 2H), 3,71 (m, 5H), 3,79 (s, 2H), 4,54 (s, 2H) , 6,82 (m,
3H) , 7,11 (m, 3H), 7,32 (t, 1H) , 8,97 (s, 1H) , 10,70 (s, 1H
LRMS: m/z 527 (M+23)+
T.t. 201-202°C
Analýza. Nalezeno: C, 58,85; H, 6,36; N, 5,51. Pro C25H32N2O7S; 0,25H2O vypočteno C, 58,98; H, 6,43;' N, 5,50%.
Příklad 25 (Ια, 3β,4β)-N,3,4-trihydroxy-l-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}cyklopentankarboxamid
Titulní sloučenina se připraví z dioxolanu podle přípravy 125, způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 24.
Titulní sloučenina se získá ve formě bílého.tuhého píoduktu (55 mg,50%).
*H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,59 (m, 2H) , .1,7.6. (m, 2H) ,
2,17 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,71 (m, 2H) , 2, 99
(t, 2H), 3,70 (m, 7H), 4,61 (s, 2H) , 6, 82 (m, 3H) , .7,12 (m,
3H) , 7,32 (t, 1H), 9,00 (s, 1H) , 10,82 (s, 1H).
LRMS: m/z 503 (M-l)~
T.t. 188-189 °C
Analýza. Nalezeno: C, 58,97 ; H, 6,50; N, 5,49. Pro
C25H32N2O7S; 0,25H2O vypočteno C, 58,98; H, 6,43; N, 5,50 %.
Příprava 1
2-[2-(benzyloxy)ethoxy]-6-brompyridin
Br
K ledem chlazenému roztoku 2-(benzyloxy)ethanolu (3,0 g, 20.,0 mmol) v toluenu (100 ml) se po částech přidá hydrid sodný (900 mg, 60% disperze v minerálním oleji) a roztok se míchá 30 minut. Pak se přidá 2,6-dibrompyridi,n (4,75 g, 20,0 mmol) a reakčhí směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Ochlazená směs se zředí vodou (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší (MgSOJ , zfiltrují se a odpařením ve vakuu se ve formě žlutého oleje získá titulní sloučenina (kvantitativně).
XH NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 3,82 (t, 2H) , 4,52 (t, 2H) , • ·♦ 44 4 4 ♦ 4 4
8 4 4 • 4 4
4 4 4 4
4,62 (s, 2H), 6,75 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H), 7,22-7, 46 (m, 6H) .
Příprava 2
2-brom-6-{[(4R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy}pyridin ř jL Me
O Me
K ledem chlazenému roztoku (R)-(-)-1,2-0-isopropylidenglýcerolu (4,86 g, 36,8 mmol) v toluenu (100 ml) se po částech přidá hydrid sodný (1,62 g, 60% disperze v minerálním oleji, 40,5 mmol) a po ukončení přídavku se roztok nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 30 minut. Pak se přidá 2,6-dibrompyridin (8,72 g, 36,8 mmol) a reakční směs se zahřívá 5 hodin při teplotě zpětného toku. Ochlazená směs se zředí vodou, vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje etherem. Spojené organické extrakty se vysuší (MgSO4) , zfiltrují se a odpařením ve vakuu se ve formě žlutého oleje získá titulní sloučenina (kvantitativně).
1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 1,39 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H)-,
3,83 (dd, 1H), 4,16 (dd, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,06 (d,' 1H) , 7,40 (dd, 1H) .
Příprava 3
2-brom-6-{[(4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy}~ pyridin
i • · · ·
Titulní sloučenina se získá ve formě žlutého oleje (kvantitativně) z (S)-(-)-1, 2-0-isopropylidenglycerolu a
2,6-dibrompyridinu, způsobem popsaným v přípravě 2.
ΧΗ NMR (CDCls, 300 MHz) Ó: 1,40 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H),
3,.83 (dd, 1H), 4,16 (dd, 1H) , 4,37 (m, 2H) , 4,48 (m, 1H) , 6,76 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,41 (m/dd, 1H).
Příprava 4
2-[2-(benzyloxy)ethoxy]-6-(tributylstannyl)pyridin
Bu,Sn N O
K ochlazenému (-78 °C) roztoku bromidu z přípravy 1 (20,0 mmol) v bezvodém THF (100 ml) se přidá po kapkách butyllithium (13,8 ml, roztok 1,6 mol/l v hexanech, 22,0 mmol) tak aby vnitřní teplota roztoku byla menší -70 °C a roztok se míchá 20 minut. Pak se pomalu přidá tributylcínchlorid- (6,0. ml, 22,0 mmol) tak aby teplota zůstávala pod -70 °C a potom se během jedné hodiny nechá reakční směs ohřát na teplotu místosti. Pak se reakční směs zředí vodou, extrahuje se Et2O (2 x 100 ml) a spojené organické extrakty se vysuší, zfiltrují se a odpaří se ve vakuu. Přečištěním zbytku chromatografii na sloupci silikagelu s použitím pentanu:Et2O (98:2) jako mobilní fáze se ve formě bezbarvého oleje získá titulní sloučenina (7,0 g, 67 %) ·'
XH NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 0,88 (t, 9H), 1, 06 (m, 6H) ,
1,35 (m, 6H), 1,58 (m, 6H) , 3,83 (t, 2H), 4,56 (t, 2H) , 4,62
(s, 2H), 6,61 (d, 1H), 6, 99 (d, 1H), 7,24-7,40 (m, 6H) .
· * * *v *« • •φ · Φ ΦΦ Φ φ Φ
ΦΦΦ. · * ΦΦ Φ
Φ φφφ Φ Φ · Φ ΦΦ Φ Φ
Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ
Φ·Φ Φ ΦΦΦ »·· ΦΦ <*··
Příprava 5
2-{[(4R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy}-6-(tributylstannyl)pyridin
Bu,Sn N O
L/i
O Me
Titulní sloučenina se připraví ve formě oleje (kvantitativně) z bromidu podle přípravy 2, způsobem, obdobným způsobu popsanému v přípravě 4.
2H NMR (CDCls, 300 MHz) δ: 0,88 (t, 9H) , 1,06 (t, 6H) , 1,25-1,40 (m, 9H), 1,45 (s, 3H), 1,50-1/70 (m, 6H), 3,83 (dd, 1H), 4,15 (dd, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H).
Příprava 6
2-{[(4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)methoxy}-6-(tributylstannyl)pyridin
Bu3Sn
.O Me
X
O Me
Titulní sloučenina se připraví ve formě bezbarvého oleje (kvantitativně) z bromidu podle přípravy 3, způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 5.
XH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 0/89 (t, 9H) , 1,07 (t, 6H) , 1,35 (m, 6H), 1,40 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,58 (m, 6H), 3,83 (dd, 1H), 4,16 (dd, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 6,60 (d,
♦ < · *« * ·
1Η), 7,00 (d, 1Η), 7,40 (dd, 1Η).
Příprava 7
3-brom-l-(terc-butoxy)benzen
Br'
K dichlormethanu (70 ml) se při -30 °C přidá isobutylen získaný kondenzací v chladiči obsahujícím suchý led/aceton a pak se přidá roztok 3-bromfenolu (21,5 g, 125 mmol) v dichlormethanu (30 ml). Pak se po kapkách přidá kyselina trifluormetnasulfonová (1,5 g, 10,0 mmol), reakční směs se' ochladí na -75 °C a míchá se 2 hodiny. Pak se přidá ' triethylamin (1,4 ml, 10,0 mmol) a roztok se nechá ohřít na teplotu místnosti a pak se zahustí k odstranění isobutylenu. Zbylý roztok se promyje vodou, vysuší se (Na2SO4) , zfiltruje se, a odpřením se získá ve formě bledě žlutého oleje požadovaný produkt (33 g, mírně znečištěný).
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,37 (s, 9H) , 6,89 (d, 1H) , 7,04-7,20 (m, 3H).
Příprava 8
3-(terc-butoxy)fenylboritá kyselina
Me
Me
K ochlazenému roztoku (-78 °C) bromidu připraveného podle θ2 ··· · ··· ··· přípravy 7 (23,9 g, 90 mmol) v tetrahydrofuranu (300 ml) se po kapkách přidá butyllithium (40 ml, roztok v hexanech 2,5 mol/l, 100 mmol) způsobem při kterém teplota zůstává pod -70 °C. Získaný roztok se míchá 1 hodinu a pak se po kapkách během 10 minut přidá triisopropylborát (30,6 ml, 135 mmol). Pak se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti, zředí se etherem (150 ml) a pak se extrahuje roztokem hydroxidu sodného (1 mol/l). Spojené vodné vrstvy se promyjí etherem a pak se znovu okyselí kyselinou chlorovodíkovou (2 mol/l). Získaná vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 200 ml) a spojené organické extrakty se vysuší (Na2SO4) , zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Vzniklý tuhý podíl se.intenzivně promíchá v pentanu, zfiltruje se (dvakrát) a vysušením ve vakuu se získá ve formě bílého tuhého produktu titulní sloučenina (13,1 g, 75 %) .
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,39 (s, 9H) , 7,19 (m, 1H) ,
7,37 .(m, 1H), 7,79 (m, 1H) , 7,88 (m, 1H) .
Příprava 9 l-brom-3-(2,2-diethoxyethoxy)benzen
Br
OEt
Směs uhličitanu draselného (1,5' g, 10,9 mmol), 3-bromfenolu (1,73 g, 10,0 mmol) a bromacetaldehyd-diethylacetalu (1,5 ml, 9,67 mmol) v dimethylsulfoxidu (10 ml) se zahřívá 1 1/2 hodiny při teplotě 160 °C. Ochlazená směs se pak rozdělí mezi vodu (50 ml) a ethyl-acetát (100.ml·) a fáze se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (50 ml), spojené organické extrakty se postupně promyjí roztokem • · · · hydroxidu sodného (1 mol/l), vodou (2 x), solným roztokem a pak se vysuší (Na2SO4) , zfiltrují se a odpaří se ve vakuu. Přečištěním zbytku středotlakou chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi ether:pentan (0:100 až 5:95) jako elučního prostředku v gradientově' .elucí se získá titulní sloučenina (2,01 g, 72 %).
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,22 (t, 6H), 3,60 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,97 (d, 2H), 4,80 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,07 (m, 3H).
Příprava 10
3-(2,2-diethoxyethoxy)fenylboritá kyselina jOl
OEt
K ochlazenému roztoku (-78 °C) bromidu připraveného podle přípravy 9 (11,4 g, 39,6 mmol) v bezvoděm tetrahydrofuranu (100 ml) se po kapkách přidá butyllithium (18 ml, roztok v hexanech 2,5 mol/l, 46,2.5 mmol) způsobem při kterém vnitřní teplota zůstává pod -70 °C. Získaný roztok se míchá 1 hodinu a pak se po kapkách během 10 minut přidá triisopropylborát (1,13 g, 6,0 mmol) a reakční směs se nechá během 3 hodin ohřát na teplotu místnosti. Směs se pak ochladí v ledové lázni, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou 2 mol/l na pH 4 a rychle se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 500 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou a solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) ,. zfiltrují se a odpaří se ve vakuu. Přečištěním zbytku středotlakou chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi ether:pentan (0:100 až 50:50) jako elučního • · prostředku v gradientově eluci se získá titulní sloučenina (8,24 g, 82 %).
XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,14 (t, 6H) , 3,58 (m, 2H) , 3,66 (m, 2H) , 3,94 (d, 2H) , 4,80 (t,. 1H) , 6,98 (m, 1H) , 7,22 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 8,00 (s, 2H) .
Příprava 11
1-methylsulfonylpiperidin-4-on-ethylenketal
K roztoku 4-piperidon-ethylenketalu (28,2 g, 0,197 mol) a triethylaminu (30,2 ml, 0,217 mol) v etheru (280 ml) se přidá po kapkách methanesulfonylchlorid (24,8 g, 0,217 mol) a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti.. Směs se pak postupně promyje vodou (2 x), kyselinou chlorovodíkovou (1 mol/1) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se (MgSO4) , zfiitruje se a odpaří se ve vakuu. Triturací zbytku s hexanem, filtrací a vysušením se ve formě špinavě bílého tuhého produktu získá požadovaná sloučenina (41,6 g, 95 %).
T.t. 107-109 °C ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,78 (m, 4H), 2,75 (S, 3H),
3,32 (m, 4H), 3,92 (s, 4H).
Analýza. Nalezeno C, 43,23; H, 6,85; N, 6,23. Pro C8Hi5NO4S vypočteno C, 43,42; H, 6,83; N, 6,33 %.
Příprava 12 ··· l-isopropylsulfonylpiperidin-4-on-ethylenketal
Me
K ledem chlazenému roztoku 4-piperidon-ethylenketalu (6,4 ml, 50 mmol) a triethylaminu (7,7 ml, 55 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se po kapkách přidá isopropylsulfonylchlorid (5,6 ml, 50 mmol). Směs se pak promyje vodou (2 x), vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Rekrystalizací zbytku z etheru/pentanu se ve formě tuhého produktu získá titulní sloučenina (10,55 g, 85 %) .
T.t. 66-67 °C XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,34 (d, 6H), 1,77 (m, 4H) ,
3,18 (m, 1H), 3,43 (m, 4H), 3,98 (s, 4H).
Analýza. Nalezeno: C, 48,19; H, 7,74; .N, 5,50. Pro Ci0Hi9NO4S vypočteno C, 48,15; H, 7,75; N, 5/56 %.
Příprava 13
Methyl-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ylsulfonyl)-acetát
K roztoku ethylenketalu připraveného podle přípravy 11 (32,3 g, 146 mmol) a dimethylkarbonátu (61 ml, 730 mmol) • · v tetrahydrofuranu (200 ml) se po částech přidá terc-butoxid draselný (24,6 g, 219 mmol) a po skončeném přídavku se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Pak se reakční směs vlije do směsi kyseliny chlorovodíkové (1 mol/l) a etheru a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem, spojené organické roztoky se promyjí solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se suspenduje v diisopropyletheru, směs se zahřeje na teplotu zpětného toku, ochladí se a filtrací se získá ve formě tuhého produktu titulní sloučenina (26,..7 g, 65 %) .
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,77 (m, 4H) , 3, 42 . (m, 4H) ,
3,78 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,95 (s, 4H).
Analýza. Nalezeno: C, 42,69; H, 6,16; N, 4,93. Pro CioHi7N06S vypočteno C, 43, 00; H, 6,14; N, 5,02 %.
Příprava '14
Methy1-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ylsulfonyl)-2-methylpropanoát
Me
Me Me
O
K ochlazenému (-78 °C) roztoku sulfonamidu připraveného podle přípravy 12 (10 g, 40,1 mmol) v tetrahydrofuranu. (100 ml) se přidá po kapkách butyllithium (28 ml, 1,6 mol/l v hexanech, 44,1 mmol) tak, aby teplota zůstávala pod -45 °C. Po skončeném přídavku se teplota roztoku zvýší na 0 °C a pak se roztok znovu ochladí na -78 °C. Pak se po kapkách přidá methyl-chlorformiát (3,7 ml, 48,1 mmol) tak, aby teplota zůstávala pod -45 °C, reakční směs se míchá 30 minut a pak se ·· φφ φ φ φ · φ φ φ φ φ· φφφφ nechá ohřát na teplotu místnosti. Potom se reakční směs rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Triturací surového produktu s etherem se ve formě tuhé hmoty získá titulní sloučenina (9,88 g, 80 %).
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,60 (s, 6Hj , 1,76 (m, 4H) ,
3,48 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,98 (s, 4H).
Analýza. Nalezeno: C, 46,80; H, 6,87N, 4,49. Pro Ci2H2iNO6S vypočteno C, 46, 89; H, 6,89; N, 4,56 %.
Příprava 15
Methyl-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ylšulfonyl)tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát
K roztoku sulfonamidu připraveného podle přípravy 11 (2,21' g, 10 mmol) a dimethylkarbonatu (4,2 ml, 50 mmol) v suchém toluenu (40 ml) se přidá hydrid sodný (880 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 22 mmol) a směs se zahřívá 90 minut při 90 °C. Podle výsledků analýzy TLC směs obsahuje výchozí složku, přidá se tedy methanol (20 ml) a reakční směs se míchá přes noc při 90 °C. Pak se přidá l-methyl-2pyrrolidinon (10 ml) a bis(2-bromethyl)ether (1,63 ml, 13 mmol) a reakční směs se míchá dalších 20 hodin při 90 °C a 3 dny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi 1 N roztok kyseliny citrónové a ether a vrstvy se oddělí. Organická fáze se pak promyje vodou, vysuší se (MgSO4) , • · * · φφφφ φ · » φ · · · φφφ φφφ φ φ φ · · ······ · · · φ φ φ φ · · · · φ · φφφ φ φφφ φφφ φ· φφφφ zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Triturací zbytku s etherem se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina . (1,05 g, 30 %) .
Alternativní způsob
K roztoku acetátu připraveného podle přípravy 13 (27,9 g,
100 mmol) a bis(2-bromethyl)etheru (16,3 ml, 130 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml) a v l-methyl-2-pyrrolidinonu (20 ml) se po kapkách přidá terc-butoxid draselný., (220 ml, 1 mol/l v tetrahydrofuranu, 220 ml) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Protože podle, výsledku TLC analýzy směs . stále obsahuje výchozí složku, přidá se tetrabutylamoniumjodid (3,7 g, 10 mmol) a hydrid sodný (2,0 g, 60% disperze v minerálním oleji, 50 mmol) a reakční směs se míchá dalších 72 hodin. Pak se přidá další l-methyl-2-pyrrolidinon (100 ml), hydrid sodný (4,0 g, 60% disperze v minerálním oleji, 100 mmol) a bis(2-bromethyl)ether (12,6 ml, 100 mmol) a reakce se nechá probíhat dalších 24 hodin. Pak se reakční směs vlije do směsi etheru a 10% roztoku kyseliny citrónové a vrstvy se rozdělí. Vodná fáze se extrahuje etherem, spojené organické extrakty roztoky se promyjí vodou, vysuší se (MgSO4) zf iltruj i se a odpaří, se ve vakuu. Zbytek se suspenduje v etheru, směs se zahřeje na teplotu zpětného toku, ochladí se a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysušením se získá titulní sloučenina (7,2 g, 21 %).
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,70 (m, 4H) , 2,16 (m, 2H) ,
2,35 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,80 (s, 3H),'3,94 (m, 6H) .
LRMS : m/z 372 (M+23)+ ·· ' · 9 » 9 « β· 9*99
Příprava 16
Methyl-4- (4-oxopiperidin-lylsulfonyl) tetrahydr.o-2H-pyran-4-karboxylát
K roztoku ethylenketalu připraveného podle píípravy 15 (7,1 g, 20,3 mmol) v,acetonu (20 ml) a 1,4-dioxanu (20 ml) se přidá kyselina chlorovodíková (20 ml, 1 -mol/l) a reakční směs se míchá 6 hodin při 60 °C a pak se ponechá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zneutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného přidávaného po částech a směs se zahustí ve vakuu. Zbytek·se zředí vodou a pak se extrahuje ethyl-acetátem (3 x). Spojené organické extrakty se vysuší (MgSO4) , zfiltrují se a odpaří se ve vakuu. Triturací surového produktu s etherem/diisopropyletherem se získá ve formě tuhé hmoty požadovaný produkt (4,1 g, 66 %).
T.t. 158-160 °C ' 3Η NMR (CDCls, 400 MHz) δ: 2,18 (m, 2H) , 2,38 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 3,26 (m, 2H), 3,60 (br m, 4H), 3,82 (s, 3H),
3,98 (m, 2H).
Analýza. Nalezeno: C, 47,14; H, 6,28; N, 4,54. Pro Ci2H19NO6S vypočteno C, 47,20; H, 6,27; N, 4,59 %.
Příprava 17
Methyl-2-methy1-2-(4-oxo-piperidin-1-ylsulfonyl)propanoát • 4 9 * » · · 4 4 · · 4 · · 9
4 4 •44 4 944 ··· ·· 9494
Me Me
Titulní sloučenina se připraví ve formě tuhého produktu (98 %) z ethylenketalu podle přípravy 14 způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 16 po trituraci pentanem.
NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,67 (s, 6H) , 2,57 (m, 4H) , 3,68 (m, 4H), 3,80 (s, 3H).
Analýza. Nalezeno: C, .45,51; H, 6,52; N, 5,14. Pro C10H17NO5S vypočteno C, 45,61; H, 6,51; N, 5,32 %.
Příprava 18
Terc-butyl-4-[4-(4-brom-3-methylfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxylát
K míchané směsi 2-brom-5-jodtoluenu (28 g, 94 mmol) v bezvodém etheru (500 ml) se v atmosféře dusíku při asi -75 °C přidá běhenm asi 10 minut roztok butyllithia 2,5 mol/l v hexanu (38 ml, 94 mmol). Za asi 15 minut se přidá roztok terc-butyl-4-oxopiperidin-l-karboxylátu (17 g, 85 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi zůstávala pod -60 °C.
Reakční směs se pak míchá 1 hodinu při asi -75 °C, pak se nechá ohřát na 0 °C a zalije se vodným roztokem chloridu amonného. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí v pentanu, ochladí se na 0 °C přičemž dojde ke krystalizaci titulní sloučeniny která se odfiltruje ve formě bezbarvého tuhého produktu (20,1 g, 64 %).
T.t. 102-103 °C.
XH NMR (CDC13) δ: .1,48 (s, 9H) , 1,51 (s, 1H) , 1,70 (d, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,40 (s, 3H) , 3,22 (t, 2H) , 4,02 (m,-.2H), 7,15 -(dd, 1H), 7,36 (d, 1H) , 7,50 (d, 1H) .
LRMS: m/z 369/371 (M+l)+
Analýza. Nalezeno: C, 55,14; H, 6,58; N, 3,76. Pro Ci7H24BrNO3 vypočteno C, 55,14; H, 6,53; N, 3,78 %.
Příprava 19
4-(4-brom-3-methylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Me
K míchanému roztoku bromidu připraveného podle přípravy 18 (2-0 g, 54 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se při teplotě místnosti přidá kyselina trifluoroctové (100 ml). Za 18 hodin se reakční směs odpaří ve vakuu, zbytek se zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného 2 mol/l na pH > 12. Získaná směs se extrahuje etherem, spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší se (MgSCg) , zfiltrují se a odpařením za sníženého tlaku se ve formě nízkotajícího tuhého produktu (13,6 g, 100 %).
• · • · φ * φ · φ φ φ φφφ φ φ φφφφφ φ φ φ φ •φφ φ φφφ φφφ φφ φφφφ ΧΗ NMR (CDC13) δ: 1,60 (br s, 1Η) , 2,40 (m, 5Η) , 3,10 (t,
2Η), 3,52 (m, 2Η), 6,10 (br s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,22 (d,
1H), 7,46 ' (d, 1H) .
LRMS: m/z 251/253 (M+l)+
Alternativní způsob
K míchanému .roztoku bromidu připraveného podle přípravy 18 (10 g, 27 mmol) v toluenu (130 ml) se při teplotě místnosti přidá kyselina para-toluensulfonová (10,27 g, 54 mmol). Gelová směs se zahřívá při teplotě zpětného toku s použitím DeanStarkova odlučovače 90 minut, a pak se ochladí na teplotu místnosti což vede k vysrážení husté bílé sraženiny. Směs se pak zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného 2 mol/l, extrahuje se ethyl-acetátem (3 x), pak se spojené extrakty promyjí vodou, vysuší se (MgSO4) a odpařením za sníženého tlaku se získá získá ve formě nízkotající tuhé hmoty titulní sloučenina (6,8 g, 100 %).
Příprava 20
4-(4-brom-3-methylfenyl)-1-methylsulfonyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin
K ledem chlazenému roztoku triethylaminu (34,4 ml, 247 mmol) a aminu podle přípravy 19 (51,8 g, 206 mmol) v dichlormethanu (400 ml) se přidá po kapkách methansulfonylchlorid (17,5 ml, 227 mmol)' a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Protože podle výsledků analýzy TLC· reakční směs stále obsahuje výchozí složku, přidá se další methansulfonylchlorid (1,75 ml, 22,7 mmol) a triethylamin (5 ml, 35,9 mmol) a v míchání se pokračuje další hodinu. Pak se reakční směs zředí kyselinou chlorovodíkovoui (200 ml, 2 mol/l) a vodou.(300 ml) a fáze se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x.250 ml), spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem (200 ml), vysuší se (MgSO4) , zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Tuhý zbytek se trituruje s isopropyletherem, zfiltruje se a vysušením se ve formě bledě žluté tuhé hmoty získá titulní sloučenina (65,1 g, 96 %)..
NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 2,40 (s, 3H) , 2,62 (m, 2H) ,
2,85 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 6,04 (m, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,50 (d, 1H).
LRMS: m/z 347,349 (M+18)+
Příprava 21
Methyl-2-[4-(4-brom-3-methylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]acetát
K míchanému roztoku aminu podle přípravy 19 (2,0 g, 7,9 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml) se v atmosféře dusíku při teplotě místnosti přidá N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid (0,9 ml, 4,0 mmol). Pak se přidá roztok methyl-chlorsulfonylacetátu (1,64 g, 9,5 mmol) v bezvodém
φ ·· ·· ♦ · · * · • « φ φ
Φ · Φ « • φ Φ Φ • ΦΦ φ· φ··· tetrahydrofuranu (15 ml) a reakční směs se míchá18 hodin. Vzniklá směs se odpaří ve vakuu, pak se zbytek rozdělí mezi ethyl-acetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se odpaří se ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu s použitím dichlormethanu jako mobilní fáze a následnou krystalizací z diisopropyletheru se ve formě bezbarvého tuhého produktu získá titulní sloučenina (1,65 g, 55 %) .
T.t. 110-112 °C.
XH NMR (CDCls) δ: 2,40 (s, 3H) , 2,60 (m, 2H) , 3,60 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,07 (m, 2H), 6,02 (br s, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,50 (d, 1H).
LRMS: m/z 404/406 (M+18)+
Analýza. Nalezeno: C, 46,32; H, 4,62; N, 3,55. Pro Ci5Hi8BrN04S vypočteno C, 46, 40; H, 4,67'; N, 3,61 %.
Příprava 22 '
Methyl-2-[4-(4-brom-3-methylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]-2-methylpropanoát
K míchané směsi acetátu připraveného podle přípravy 21 (5 g, 12,9 mmol) a uhličitanu draselného (5,4 g, 39,1 mmol) v bezvodém dimethylsulfoxidu (50 ml) se při teplotě místnosti • · · φ φφ φφ φφφ · · · φ ··· • · · · φ · φ φ φφφφ · φ φφφφ φ φ φ φ φ φ · φ •φφ φ ··· ··· ·· φφφ v atmosféře dusíku přidá jodmethan (2 ml, 32,1 mmol). Po 2.4 hodinách se reakční směs rozdělí mezi ether a vodu, vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografii s použitím diethyletheru:pentanu (40:60 až 100:0) jako mobilní fáze a následnou krystalizací z diisopropyletheru se ve formě bezbarvého, tuhého produktu získá titulní sloučenina (4,7 g, 87 %).
T.t. 100-101 °C.
XH NMR (CDC13) δ: 1,67 (s, 6H), 2,40 (s, 3H) , 2,58 (m,
2H) , 3,60 (t, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 4,08 (m, 2H) ,.. 6,00 (br s,
1H), 7,03 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,49 (d, 1H).
Analýza. Nalezeno: C, 49,00; H,.5,33; N, 3,28. Pro Ci7H22BrNO4S vypočteno. C, 49, 04; H, 5,33;. N, 3,36 %.
Příprava 23
Methyl-4-[4-(4-brom-3-methylfenyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát
K míchané směsí acetátu připraveného podle přípravy 21 (3,6 g, 9,3 mmol) a uhličitanu draselného (3,8 g, 27,8 mmol) v bezvodém dimethylsulfoxidu (50 ml) se v atmosféře dusíku při teplotě místnosti přidá bis-2-jodethylether (3,9 g, 12,0 • · • · fcfcfcfc · • fcfcfcfc· • . fc·· fcfcfc fcfc fcfc mmol). Po 18 hodinách se reakční směs rozdělí mezi diethylether a vodu, vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií s použitím dichlormethanu a methanolu (99:1) jako mobilní?fáze a následnou krystalizací z diisopropyletheru se ve formě bezbarvého, tuhého produktu získá titulní sloučenina (3,43 g,
%) .
T.t. 128-130 °C.
NMR (CDC13) δ: 2,23 (m, 2H) , 2,40 (s, 3H), 2 ,42 (m,
2H), 2,58 (m, 2H), 3,30 (m, 2H) , 3, 58 (m, 2H), 3,87 (s, 3H),
4,00· -4,10 (m, 411), 6,00 (br s, 1H) , 7,02 (dd, 1H) , 7,21 (d,
1H) , 7,49 (d, 1H).
LRMS: m/z 477 (M+ 18)+
Analýza. Nalez eno C, 49,92 ; h, 5,40; N, 2,90. Pro
CigH24BrNO5S'vypočteno C, 49, 78; H, 5,28; N, 3,06 %.
Příprava 24
4-(4-brom-3-methylfenyl)-1-(methylsulfonyl)piperidin
K roztoku sulfonamidu připraveného podle přípravy 20 (65,0 g, 197 mmol) v dichlormethanu (300 ml) a kyselině trifluoroctové (300 ml) se přidá triethylsilan (47,2 ml, 296 mmol) a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti.
Protože podle výsledků analýzy TLC reakční směs stále obsahují • fc • fc • · • « · « fc • · ···· výchozí složku, přidá se další triethylsilan (75,2 ml, 471 mmol) a kyselina truifluormethansulfonová (0,86 ml, 9,8 mmol) a reakční směs se míchá dalších 20 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakiční směs zahustí ve vakuu, zbytek se vlije do nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 650 ml).Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem (50.0 ml) , vysuší, se (MgSO4), zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se trituruje s horkým methanolem/hexanem a vysušením se získá ve formě hnědožlutého tuhého produktu'titulní sloučenina (52,43 g, 80 %). ‘
ΧΗ NMR (CDCls, 400 MHz) 5‘: 1,78 (m, 2H), 1,90 (m, 2H) ,
2,37 (s, 3H) , 2,52 (m, 1H) , 2,77 (m, 511), 3,94 (m, 2H), 6,83
(m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,42 (m, 1H).
LRMS: m/z 354,356 (M+23)+
Příprava 25
Methyl-2-[4-(4-brom-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]acetát
K roztoku sulfonamidu připraveného podle přípravy 24 (50,61 g, 152 mmol) a dimethylkarbonátu (63,8 ml, 760 mmol) v toluenu (600 ml) se přidá hydrid sodný (12,2 g, 60% disperze v minerálním oleji, 305 mmol), a reakční směs se zahřívá 1 γ/2 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs rozdělí mezi ethyl-acetát (1000 ml) a chladnou kyselinu
9 9 • 9 9 9«
9» «
9*99 9 9
9 9
999 9 999 ·· · V
9 9
9 9
9 9 9
9 9 »9 9999 chlorovodíkovou (600 ml, 1 mol/l) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se pak extrahuje ethyl-acetátem (500 ml) a spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem (3 x 300 ml), vysuší se (MgSO4) , zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se trituruje s hexanem a tuhý podíl se odfiltruje. Oddělený tuhý podíl se rekrystalizuje z diisopropyletheru a vysušením ve vakuu se ve formě hnědožlutých krystalů získá titulní
sloučenina (40,9 g, 69 %) ·
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1 ,77 (m, 2H), 1,84 (m> 2H),
2,37 (s, 3H), 2,58 (m, 1H) , 2,97 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,96
(m, 4H), 6,84 (m, 1H), 7,02 (s, 1H) , 7,42 (d, 1H) .
LRMS m/z 412,414 (M+23)+
Příprava 26
Methyl-2-[4-(4-bróm-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]-2-methylpropanoát
K roztoku 1,2,3,6-tetrahydropyridinu připraveného podle přípravy 22 (1,25 g, 3,0 mmol) a kyseliny trilfuoroctové (15 ml) v dichlormethanu (15 ml) se přidá triethylsilan (1,43 ml, 9,0 mmol) a potom kyselina trifluormethansulfonová (0,02 ml, 0,3 mmol) reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu, zbytek se zředí dichlormethanem (25 ml) a pak se rozdělí mezi ethylacetát (150 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (150 ml), a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ethyl99 ··«· ·* 4* • · « • * · * • · 4 4 4 • « · ♦ • ♦ ·· 44 «»»· acetátem (2 x 35 ml), spojené organické roztoky se vysuší (MgSOj , zfiltrují se a odpaří se ve vakuu. Tuhý zbytek se trituruje s diišopropyletherem a ve,formě, bílého tuhého produktu se tak získá titulní sloučenina (963 mg, 77 %).
T.t. 103-106 °C
NMR (DMSO.-d6, 400 MHz) δ: 1,52 (m, 8H) , 1,77 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,70 (m, 511), 6,98 (dd, 1H), 7-,20 (s, 1H) , 7,42 (dd, 1H) .
Analýza. Nalezeno Ci7H24BrNSO4 vypočteno C,
C, 48,42; H, 5,74; N, 3,27. 48,81; H, 5,78; N, 3,35 %.
Pro
Příprava 27
Methyl-4-[4-(4-brom-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát
K míchanému roztoku acetátu připraveného podle přípravy 25 (10,14 g, 26,0 mmol) v N-methylpyrrolidinonu (60 ml) se při teplotě místnosti přidá v atmosféře dusíku hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 1,16 g, 29,0 mmol). Za 45 minut se k míchané směsi přidá bis-2-bromethylether (4,26 ml, 33,8 mmol) a za dalších 150.minut se přidá, další podíl hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 1,16 g, 29 mmol) a směs se ponechá 18 hodin. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu.
100 • fe • fe · fe • fe · fe fefefefe · • · ··· · · fe fefe ·· • fe * · · • 0 · fe • · · · · • · · · fe·· fefe fefefefe
Organická vrstva se oddělí, promyje se solným roztokem, vysuší se (MgSO4) a odpaří se za sníženého tlaku. Rekrystalizací zbytku z ethyl-acetátu a z diisopropyletheru se ve formě bezbarvého tuhého produktu získá titulní sloučenina (7,34 g,
%) . Filtrát se odpaří a přečištěním rychlou chromatografií s použitím dichlormethanu jako mobilní fáze a krystalizací z ethyl-acetátu a diisopropyletheru se získá další podíl titulní sloučeniny ve formě bezbarvého tuhého produktu (1,86 g, 15 %). Pro účely další charakterizace vzorku se provede další krystalizace malého podílu z ethyl-acetátu. .
T.t. 162-163 °C.
XHNMR (CDCI3) δ: 1, 65-1,83 (m, 4H) , 2,20 (m, 2H) , 2,38
(s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,29; (m,
2H) , 3,85 (s, 3H), 3,87-4,00 (m, 4H) , 6, 83 (d , 1H), 7,02 (s,
1H) ,' .7,41 (d, 1H) .
LRMS: m/ z 460/462 (M+l)+
Analýza. Nalezeno: C, 49,49; H, 5,68; N, 2,93. Pro
CigH26BrNO5S vy počteno C, 49,57; H, 5, 69; N, 3/ 04%.
Alternativní způsob
K roztoku karbinolu připraveného podle přípravy 130 (60 ml, 0,12 mol) v dichlormethanu (150 ml) a kyselině trifluoroctové ( 150 ml) se při 0 °C přidá po kapkách v atmosféře dusíku triethylsilan (50 ml, 0,30 mol) . Pak se. po kapkách přidá během 10 minut kyselina trifluormethansulfonová (0,53 ml, 6,0 mmol) a získaná směs se míchá 4 hodiny při 0 °C. Pak se přidá dichlormethan (300 ml) a demineralizovaná voda (300 ml) a vodná fáze se oddělí. Organická fáze se pak promyje
101 • · · · · · vodou (200 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 200 ml) a demineralizovanou vodou (200 ml) a zahustí se ve vakuu na bezbatvou tuhou hmotu. Získaná tuhá hmota se uvede na 20 minut do kaše s horkým ethyl-acetátem (300 ml) a směs se pak zfiltruje. Zbytek se vysuší vysuší ve vakuu a získá se tak ve formě bezbarvého tuhého produktu titulní sloučenina (53 g, 92 %) .
Příprava 28
Methyl-1-benzyl-4- [4-(4-brom-3-methylfenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]-4-piperidinkarboxylát
Me
Acetát připravený způsobem popsaným v přípravě 25 (4,17 g, 10.,7 mmol) se přidá po částech k suspenzi suspenzi hydridu sodného (994 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 33,1 mmol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (40 ml) a získaný roztok se míchá 1 hodinu. Pak se po částech přidají tetrabutylamonium-bromid (3,44 g, 10,7 mmol) a N-benzyl-bis(2-chlorethyl)amin (2,73 g,
10,1 mmol) a po skončeném přidávání se reakční směs míchá 6 hodin při 60 °C. Ochlazená reakční směs se pak rozdělí mezi vodu a ethyl-acetát, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se (Na2SO4) , zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Přečištěním surového produktu dvojnásobnou chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan:ether (100:0 až 90:10) jako mobilní fáze
102
v gradientově eluci se získá titulní sloučenina (3,04 g, 52
%) .
3H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,63-1,81 (m, 4H), 1,88 (m, 2H),
2,16 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 2,42 (m,, 2H) 55 (m, 1H) , 2,88
(m, 2H), 2,98 (m/ 2H) , 3,40 (s, 2H), 3,82 (m, 5H) , 6, 83 '(d,
1H), 7,00 (s, 1H) , 7,22 (m, 5H), 7,40 (d, 1H) •
LRMS m/z 549, 551 (M+l) +
Příprava 29
Methyl-2-methyl-2-{4-[trifluormethansulfonyloxy]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}propanoát
MeO
OSO2CF3
K roztoku ketonu připraveného podle přípravy 17 (3,8 g,
14,5 mmol) V dichlormethanu (50 ml) se přidá 2,6-di-terc-butyl-4-methylpyridin (3,7 g, 18 mmol) a roztok se pak ochladí na 4 °C. Pak se po kapkách přidá anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (2,95 ml, 17,5 mmol) a reakční směs se míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Protože podle výsledků TLC analýzy reakční směs stále obsahuje výchozí složku, přidá se po částech během následujících 4 dní k míchané reakční směsi další 2,6-di-terc'-butyl-4-methylpyridin (3,7 g, 18 mmol) a anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (2,7 ml, 16 mmol). Pak se směs zfiltruje, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem. Tuhý podíl se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. 'Přečištěním surového produktu chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan:ethyl-acetát • ·
103 • · (91:9 až 50:50) jako mobilní fáze v gradientově eluci se získá ve formě bílého tuhého produktu titulní sloučenina (4,25- g, 74 %) .
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,64 (s, 6H) , 2,56 (m, 2H) , . 3,60 (m, 2H), 3,79 (s, 3H) ,. 4,06 (m, 2H) , 5,80 (m, 1H) .
Analýza. Nalezeno: C, 33, 62; H, 4,03; N,. 3,43. Pro CuH16F3NO7S2 vypočteno C, 33, 42; H, 4,08; N, 3,54 %.
Příprava 30Methyl-2-[4- (4-{ 3-fo.rmylfenyl}-3-methylfenyl) -piperidin-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-karboxylát
Směs bromidu připraveného podle přípravy 27 (4,02 g, 8,73 mmol), kyseliny 3-formylfenylborité (1,83 g, 11,56 mmol), fluoridu česného (3,46 g, 22,8 mmol), tris.(dibenzylidenaceton)palladia (0)(430 mg, 0,47 mmol) and tri(o-tolyl)fosfinu (284 mg, 0,93 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (70 ml) se zahřívá 6 hodin při teplotě zpětného toku. Ochlazená reakční směs se pak zředí vodou a směs se extrahuje ethyl-acetátem (3 x). Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltrují se a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím isměsi ethyl-acetát:hexan (25:75 až 40:60) jako ·· *
104
mobilní fáze v gradientově eluci a triturací s diisopropyletherem se ve formě tuhého produktu získá titulní sloučenina (2,69 g, 63 %).
^H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,75-1, 95 (m, 4H), 2, 20 (m,
5H) , 2,40 (m, 2H) , 2,62 (m, 1H) , 3,03 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H),
3,82- -4,02 (m, 7H) , 7,07 (m, 2H) , 7,16 (m, 1H) , 7,56 (m, 2H),
7,81 (m, 2H), 10,02 (s, 1H) .
LRMS: m/z 508 (M+23)+
Příprava 31
Methyl-2-[4-(4-{6-[2-benzyloxy]ethoxypyridin-2-yl}-3-methylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]-2methyl-propanoát '
Směs stannanu připraveného podle přípravy 4 (2,8 g, 5,4 mmol) a bromidu připraveného podle přípravy 22 (1,5 g, 3,62 mmol), a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (205 mg, 0,18 mmol) v toluenu (35 ml) se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku. Ochlazená směs se odpaří ve vakuu a přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi pentan:ethyl-acetát (75:25) jako mobilní fáze se ve formě bezbarvého oleje získá titulní sloučenina (1,7 g, 83 %).
XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 1,69 (s, 6H) , 2,42 (s, 3H) ,
2,64 (m, 2H) , 3,62 (t, 2H) , 3,82 (m, 5H) , .4,14 (m, 2H) , 4,56
105 (t, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,22-7,42 (m, 8H), 7,62 (m, 1H).
LRMS: m/z 565 (M+l)+
Příprava 32
Methyl-4-[4-(4-{6-(2-benzyloxy]ethoxypyridin-2-yl}-3-methylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát
Směs stannanu připraveného podle přípravy 4 (1,74 g, 3,36 mmol) a bromidu připraveného.podle přípravy 23 (1,1 g, 2,4 mmol), a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (138 mg, 0,14 mmol) v toluenu (36 ml) se zahřívá 4 hodiny při teplotě zpětného toku. Ochlazená směs se zředí vodou a směs se extrahuje etherem (3 x). Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltrují se přes Arborcel® a odpaří se ve vakuu. Zbytek ve formě žlutého oleje se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi pentan:ether (50:50 až 25:75) za zisku titulní sloučeniny ve formě bledě žlutého oleje (1,18 g, 81 %).
2H NMR (CDC13, . 400 MHz) δ: 2,22 (m, 2H), 2,42 (m, 5H),
2, 62 (m ., 2H) , 3,34 (m, 2H) , 3, 60 (m, 2H) , 3,82 (t, 2H), 3,88
(s, 3H) , 4,01 (m, 2H) , 4,09 (m, 2H), 4,55 (t, 2H), 4,61 (s,
2H) , 6, 05 (m, 1H), 6,76 (d, 1H) , 6, 99 (d, 1H), 7,21-7,41 (m,
106 φ · φφ · ·
78Η), 7,61 (m, 1Η).
LRMS : m/z 607 (M+l)+
Příprava 33
Methyl-l-benzyl-4-{[4-(4-{6-[2-benzyloxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl) piperidin-l-yl] s'ulfonyl}-piperidin-4-karboxylát
K roztoku bromidu připraveného podle přípravy 28 (3,91 g,
7,1 mmol) v toluenu (50 ml) se přidá stannan připravený podle přípravy 4 (4,05 g, 7,8 mmol) a potom tris(trifenylfosfin)palladium (0) (410 mg, 0,35 mmol) a reakční směs se odplyní a pak se zahřívá 7 dní v atmosféře dusíku při teplotě zpětného toku. K ochlazené reakční směsi se pak přidá vodný roztok fluoridu draselného (20 ml, 25%) a reakční směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti a pak se zfiltruje přes Arbocel®. Filtrát se zředí ethyl-acetátem, promyje se solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) , zfiltruje se a odpaří se. ve vakuu. Přečištěním zbytku dvojnásobnou chromatografií na sloupci silikagelu s použitím gradientově eluce směsí ethyl-acetát: hexan (40:60 až 60:40) se získá ve formě žlutého krystalického tuhého produktu požadovaná sloučenina (2,77 g, 56 %).
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,74-1,95 (m, 6H) , 2,17 (m,
2H), 2,37 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,80 (m, ' 5H) , 3,88 (m, 2H), 4,52
107 (t, 2H) , 4,59 (s, 2H), 6,70 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H), 7,03 (m, 2H) , 7,18-7,37 (m, 11H), 7,58 (m, 1H).
LRMS: m/z 699 (M+l)+
Příprava 34
Methyl-2-[4-(4-{3-[2,2-diethoxyethoxy]fenyl}-3-methylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]-2-methylpropanoát
Směs fluoridu česného (1,81 g, 11,92 mmol), tri-o-tolylfosfiriu (180 mg, 0,59 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladia (0) (280 mg, 0,31 mmol) a derivátu kyseliny borité připraveného podle přípravy 10 (1,83 g, 7,2 mmol) a bromidu připraveného podle přípravy 22 (2,5 g, 6,0 mmol) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (60 ml) se zahřívá 51/2 hodiny při teplotě zpětného toku. Ochlazená reakční směs, se rozdělí mezi vodu a ethyl-acetát a směs se zfiltruje přes Arbocel®. Filtrát se oddělí a organická fáze se promyje vodou, potom solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) , zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek, ve formě zeleného oleje se přečistí středotlakou chromatografií na sloupci silikagelu s použití gradientově eluce směsi pentan:ethyl-acetát (100:0 až 85:15)
zisku titulní sloučeniny (3,04 g, 93 %) .
1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 1,24 (t, 6H), 1,69 (s, 6H),
8 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 3, 62 (m, 4H), 3,80 (m, 5H), 4,0
2H), 4,12 (m, 2H), 4,84 (t, 1H), 6,06 (m, 1H) , 6,92 (m,
108 • · · · • · · ·· ··· ·
3H) , 7,14-7,38 (ιή, 4Η) .
LRMS: m/z 563 (Μ+18)+
Příprava 35
Methyl-2- [ (4-{ 4- [6- (2-hydr.oxyethóxy) pyridin-2-yl) -3methylfenyl}-piperidin-l-yl)sulfonyl]-2-methylpropanoát
o—0H
Směs benzyletheru připraveného podle přípravy 31 (1,7 g, 3,0 mmol), amonium-formiátu (3,0 g, 50,0 mmol), hydroxidu palladnatého na uhlíku (500 mg) a kyseliny octové (10 ml) v methanolu (30 ml) se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku. Pak se přidá další amonium-formiát (1,5 g, 25,0 mmol) a hydroxid palladnatý na uhlíku (1,5 g), a reakční směs se zahřívá dalších 72 hodin při teplotě zpětného toku. Ochlazená směs se zfiltruje přes Arbocel® a filtrační vrstva se důkladně promyje ethyl-acetátem. Spojené filtráty se zneutralizují nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší (MgSO4) , zfiltrují se a odpařením ve vakuu se ve formě bezbarvé tuhé hmoty získá titulní sloučenina (1,2 g, 84 %)·.
T.t. 108-111 °C
NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 1,64 (s, 6H) , 1,78-1,94 (m,
4H), 2,40 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,82 (s, 3H),
109 .:. * ··· ···
3,97 (m, 4H), 4,50 (t, 2H) , 6,7 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 7,10 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,65 (m, 1H) .
LRMS : m/z 477 (M+l)+
Příprava 36
Methyl-4-{[4-(4—{6—[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl]-3-methylfenyl)piperidin-l-yl}sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4karboxylát
Titulní sloučenina se připraví benzyletheru podle přípravy 32 připraveném v 93% výtěžku a následujícím zpracováním způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 35.
Z NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 1,70-1, 95 (m, 4H) , 2,22 (m,
2H), 2,40 (m, 5H) , 2,64 (m, 1H) , 3,06 (m, 2H) , 3,34 ’(m, 2H) ,
3,92 (m, 7H), 4,00 (m, 2H), 4,50 (t, 2H), 6,78 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,65 (m, 1H).
LRMS : m/z 519 (M+l)+
Příprava 37
Methyl-4-({4-[4-(6-{[(4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-y1]methoxy}pyridin-2-yl)-3-methylfenyl]piperidin-l-yl}sulfonyl)tetráhydro-2H-pyran-4-karboxylát ·» ·♦ I » ·
110
Směs stannanu připraveného podle přípravy 5 (2,0 g, 4,97 mmol) a bromidu připraveného podle přípravy 27 (1,76 g, 3,83 mmol), a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (242 mg, 0,21 mmol) v toluenu (50 ml) se zahřívá 7 hodin při teplotě zpětného toku. Ochlazená směs se zahustí za sníženéhp tlaku a zbytek se přečistí dvojnásobnou chromatografii na sloupci silikagelu s použitím gradientově eluce směsí ether:pentan (66:34 až 34:66) za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé
tuhé hmoty (1, 29 g, . 57 %) .
NMR (C DC13z 300 MHz) δ: 1,40 ( s, 3H), 1 ,46 ( s, 3H),
1,77- -1,95 (m, 4H) , 2,21 (m, 2H), 2,40 (m, 5H), 2,64 (m, 1H),
3,04 (m, 2H), 3,34 (m, 2H) , 3,81-4,04 (m, 8H), 4,15 (dd, 1H),
4,40 (m, 2H), 4,50 (m, 1H) , 6,75 (d, 1H), 7,00. (d, 1H), 7,09
(m, 2H), 7,38 (d, 1H), ·7,62 (m, 1H) .
LRMS : m/z 611 (M+23)+
Příprava 38
Methyl-4-({4—[4—(6—{[(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy}pyridin-2-yl)-3-methylfenyl]piperidin-1-yl}-sulfonyl)tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát
Titulní sloučenina se připraví ze stannanu podle přípravy 6 a bromidu podle přípravy 27 způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 37 ve formě bílého tuhého produktu (65 %) po rekrystalizací z methanolu.
XH NMR (CDC13, 300 MHz) Ó: 1 ,40 (s, 3H), 1, r 46 ( s, 3H),
1,78 -1,95 (m, 4H) , 2,21 (m, 2H) , 2,42 (m, 5H), 2,65 (m, 1H),
3, 08 (m, 2H), 3,35 (m, 2H) , 3,81 -4,05 (m, 8H), 4,14 (dd, 1H)
4,40 (m, 2H), 4,50 (m, 1H) , 6,76 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,08
(m, 2H), 7,38 (d, 1H) , 7,62 (m, 1H) .
LRMS : m/z 589 (M+l)+
Příprava 39
Methyl-4-{[4-(4-{6-[(2S)-2,3-dihydroxy-1-propoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2Hpyran-4-karboxylát
Roztok dioxolanu připraveného podle přípravy 37 (799 mg, ·· ·♦
112
1,36 mmol)' v 1,4-dioxanu (10 ml) se přidá k ledem chlazenému roztoku kyseliny chlorovodíkové (30 ml, 2 mol/l) a reakční směs se míchá 75 minut. Roztok se pak vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se. Rekrystalizací tuhého podílu z ethyl-acetátu/isopropyletheru se ve formě bílého prášku získá titulní sloučenina (642 mg, 86 %). .
XH NMR (CDC13, 300MHz) δ: 1,70-2,42 (m, 12H), 2,64 (m,
1H), 3,04 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,63 (m, 6H), 3,84-4,19 (m,
5H), 4,50 (m, 2H), 6,77 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 7,09 (m, 2H),
7,35 (d, 1H), 7,68 (m, 1H).
Příprava 40
Methyl-4-{[4-(4-{6-[(2R)-2,3-dihydroxy-l-propoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl)sulfonyl}tetrahydro-2Hpyran-4-karboxylát
Titulní sloučenina se připraví z dioxolanu připraveného podle přípravy 38 způsobem popsaným v přípravě 39 ve formě
bílého tuhého krystalického produktu (86 %) ·
ΧΗ NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,76-1 ,92 (m, 4H), 2,21 (m,
2H), 2,40 (m, 5H), 2,50 (t, 1H), 2,64 (m, 1H), 3,06 (m, 2H) ,
3,34 (m, 2H) , 3, 64 (m, 2H), 3,72 (m, 5H) , 4,00 (m, 3H) , 4,12
(d, 1H), 4,50 (m, 2H) , 6,78 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,10 (m,
2H), 7,36 (d, 1H), 7,68 (m, 1H) .
«φ ♦♦ » · · » · <
» * ·
113
LRMS : m/z 571 (M+23) +
Příprava 41
Methyl-4-{(4-(4-(6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)pipéridin-l-yl]sulfonyl}piperidin-4-karboxylát
Směs benzylpiperidinu podle přípravy 33 (3,32 g, 4,76 mmol), amonium-formiátu (3,0 g, 47,6 mmol) a hydroxidu palladnatého na uhlíku (3,32 g) v roztoku ve směsi kyselina octová:methanol:tetrahydrofuran (2:2:1, 30 ml) se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Ochlazená reakční směs se zfiltruje přes Arbocel®, promyje se tetrahydrofuranem a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu aethyl-acetát a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se vysuší (Na2SO4) , zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Přečištěním surového produktu chromatografii na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí dichlormethan-.methanol (90:10 až 85:15) se získá
titulní sloučenina (1,28 g, 52 % ) ·
]Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1 , 73-1 ,88 ( m, 4H), 2 ,00 (m,
2H) , 2,38 (s, 3H), 2,42-2,64 (m, 5H) , 3,02 (m, 2H), 3,16 (m,
2H) , 3, 85 (m, 7H), 4,46 (t, 2H) , 6, 73 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H),
7,05 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,60 (m, 1H) .
LRMS: m/z 518 (M+l)+
« ·· *<* • * φ
φ ·
114
Příprava 42
Methyl-4-{[4-(4—{6— [2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl) piperidin- 1-yl]sulfonyl}-l-methylpiperidin-4-karboxylát
K roztoku piperidinu připraveného podle přípravy 41 (634 mg, 1,22 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se přidá formaldehyd (0,49 ml, 37% (hmotn.) roztok ve vodě) a roztok se intenzivně míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá triacetoxyhydrogenboritan sodný (519 mg, 2,45 mmol) a reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs promyje vodou, vysuší se (Na2SO4) , zfiltruje se odpaří se ve vakuu. Přečištěním surového produktu chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan:methanol (95:5) jako mobilní fáze se získá titulní sloučenina (559 mg, 86 %).
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,76-1,95 (m, 6H), 2,20 (m,
5H) , 2,38 (š, 3H), 2,50 (m, 2H) , 2, 62 (m, 1H) , 2, 90 (m, 2H) ,
3,03 (m, 2H), 3,84 (s, 3H) , 3, 94 (m, 4H) , 4,48 (m, 2H), 6,76
(d, 1H), 6,99 (d, 1H) , 7,06 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,63 (m,
1H) .
LRMS : m/z 554 (M+23)+
Příprava 43
Methyl-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}-4115
ť * • * » · * • • · • ··
• ···« · •
• · •
·· * *1
·· *· • · · * » · « ·· ····
-piperidinkarboxylát
K roztoku aminu připraveného podle přípravy 41 (594 mg, 1,15 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidá triethylamin (175 μΐ, 1,26 mmol) a potom po částech di-terc-butyldikarbonát (262 mg, 1,20 mmol). Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti jednu hodinu a pak se zahustí ve vakuu na objem 20 ml. Tento roztok se zředí etherem (150 ml), promyje se kyselinou chlorovodíkovou (0,5 mol/l), solným roztokem, pak se vysuší (MgSO4) , zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan:methanol (95:5) jako mobilní fáze se získá titulní sloučenina ve formě bílé pěny (653 mg, 92 %).
4H NMR (C :dci3, 400 MHz) δ: 1,42 (s, 9H), 1 ,75-1,90 (ra,
4H) , 2,01 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2,4 5 (m, 2H), 2,63 (m, 3H) ,
3,02 (m, 2H), 3, 50 (ra, 1H) , 3,87 (m, 7H), 4,17 (ra, 2H), 4,46
(m, 2H), 6,75 (m, 1H), 6, 98 (m, 1H) , 7, 05 (m, 2H), 7,35 (m,
1H), 7,62 (m, 1H) .
LRMS : m/z 640 (M+23)+
Příprava 44
Methyl-2-[4-(4-{3-terc-butoxyfenyl}-3-methylfenyl)-piperidinl-ylsulfonyl] acetá.t
116
Směs obsahující fluorid česný (3,71 g, 24,44 mmol), tri-o-tolylfosfin (34 mg, 0,11 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)(50 mg, 0,05 mmol), bromid připravený podle přípravy 25 (4,27 g, 11,0 mmol) a derivát kyseliny borité připravený podle přípravy 8 (3,2 g, 16,5 mmol) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (40 ml) se probublá dusíkem.
Pak se reakční směs zahřívá 50 hodin v atmosféře dusíku při 90 °C. Ochlazená reakční směs se zředí ethyl-acetátem, směs se promyje vodou (3 -x) , vysuší se _(MgSO4) , a zahustí se ve vakuu. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu gradientovou eluci směsí hexan:ethyl-acetát (95:5 až 50:50) se získá ve formě oleje, který stáním krystalizuje, titulní sloučenina (3,15 g, 62 %).
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,36 (s, 9H),.1,83 (m, 2H),
1, 97 (m, 2H), 2,22 (s, 3.H) , 2,62 (m, 1H), 2,98 (m, 2H) , 3,
(s, 3H), 3,98 (m, 4H) , 6, 94 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 7,17 (d
1H) , 7,23 (m, 1H).
LRMS: m/z 582 (M+2 :3)+
Příprava 45
Methyl-2-[4-(4-{3-terc-butoxyfenyl}-3-methylfenyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-methylpropanoát
117
K roztoku acetátu připraveného podle přípravy 44 (2,5 g, 5,45 mmol) a methyljodidu (3,4 ml, 54,5 mmol) v tetrahydrofuranu se. po kapkách přidá terc-butoxid draselný (13,63 ml, 1 mol/l v tetrahydrofuranu, 13,63 mmol) a po skončeném přidávání se reakční směs míchá 72 hodin, při teplotě místnosti. Pak se směs rozdělí mezi. ethyl-acetát a vodu a vrstvy se oddělí. Organická fáze se vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surová titulní sloučenina která se použije bez dalšího, čištění. (3,1 g) .
•XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,36 (s, 9H) , 1,63 (s> 6H) ,
1, 77-1, 94 (m, 4H) , 2,-22 (s, 3H) , 2,63 (m, 1H) , 3,05 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H), 3,95 (m,' 2H) , 6,90-7,10 (m, 5H) , 7,18 (m, 1H) , 7,24 (m, 1H).
LRMS: m/z 488 (M+l)+
Příprava 46 .
Methyl-4-[4 —(4 —{3-terc-butoxyfenyl}-3-methylfenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]-tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát
Směs obsahující fluorid česný (2,19 g, 14,43 mmol), tri-o-tolylfosfin (20 mg, 0,065 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)(30 mg, 0,032 mmol), bromid připravený podle přípravy 27 (2,9 g, 6,5 mmol) a derivát kyseliny borité připravený podle přípravy 8 (1,78 g, 9,75 mmol) v bezvodém
118
1,2-dimethoxyethanu (40 ml) se probublá dusíkem. Pak se reakční směs zahřívá 24 hodin v'atmosféře dusíku při teplotě zpětného toku. Ochlazená reakční směs se rozdělí mezi .ethylacetát a vodu, organická fáze se vysuší (MgSO4) , zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se trituruje s diisopropyletherem, tuhý podíl se odfiltruje a vysušením ve vakuu se získá požadovaný produkt ve formě krémovítě zbarvené tuhé hmoty (2,0 g, 58 %). Filtrát se zahustí ve vakuu a přečištěním olej ovitého zbytku chromatografii na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí hexan:dichlormethan:methanol (50:50:0 až 0:100:0 až 0:99:1) se získá další podíl titulní sloučeniny (630 mg, 18 %) .
7Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,37 (s, 9H), 1,76-1,92 (m,
4H), 2,20 (m, 5H), 2,40 (m, 2H) , 2,60 (m, 1H), 3,02 (m, 2H),
3,29 (m, 2H), 3,86 (m, 5H) , 3, 98 (m, 2H), 6,94 (m, 3H), 7,02
(m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,22 (m, 1H) .
LRMS: m/z 552 (M+23)+
Příprava 47
Methyl-2-[4-(4-{3-hydroxyfenyl}-3-methylfenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]-2-methylpropanoát
MeO
OH
Me Me
K roztoku terc-butoxyetheru připraveného podle přípravy 45 (4,8 g, 9,80 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (25 ml) a roztok se míchá 4 hodiny.
• · • ·
119
Pak se reakční směs zahustí ve vakuu a přečištěním zbytku dvojnásobnou chromatografií na sloupci silikagelu s použitím gradientově eluce směsí dichlormethan:methanol (10:0 až 95:5) se získá požadovaný produkt (536 mg, 13 %).
1H NMR (CDC13, 400MHz) δ: 1,62 (s, 6H), 1,76-1,92, (m,
411),2,22 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 3,78 (s, 3H),
3,95 (m, 2H) , 6,78 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (m, 1H).
LRMS: m/z 454 (M+23)+
Analýza. Nalezeno: C, 63,70; H, 6,70; N, 3,20. Přo C23H29NO5S vypočteno C, 64,01; H, 6,77; N, 3,25 %.
Příprava 48
Methyl-4-[4-(4-{3-hydroxyfenyl}-3-methylfenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]-tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát
K ledem chlazenému roztoku terc-butyletheru připravenému podle přípravy 46 (2,3 g, 4,35 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá triethylsilan (2 ml, 13,05 mmol) a potom kyselina trifluoroctová (5 ml) a reakční směs se míchá 2 hodiny. Pak se směs zahustí ve vakuu a zbytek se azeotropně odpaří toluenem. Vzniklá pěna se trituruje s diisopropyletherem, zfiltruje se a vysušením se ve formě tuhého produktu získá titulní sloučenina (1, 94 g, 94 %) .
120
Alternativní způsob
Palladium(II)acetát (300 mg, 1,34 mmol) a trifenylfosfin (708 mg, 2,70 mmol) se suspendují v acetonu (90 ml) a suspenze se podrobí dvoumínutovému zpracování v ultrazvuku. Získaná suspenze-se pak přidá ke směsi 5-brom-2-jodtoluenu (7,9 g, 27 mmol) a derivátu kyseliny borité podle přípravy 8 (5,7 g, 29,4 mmol) ve vodném uhličitanu sodném (42 ml, 2 N). Reakční směs se pak zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku, pak se ochladí a zředí se vodou (300 ml). Směs se pak extrahuje etherem (2 x 250 ml) , spojené organické extrakty se vysuší (MgSO4) , zfiltrují se.a odpaří se ve vakuu. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan:ether (99:1) jako mobilní fáze a získá se tak
7,9 g 3-(4-brom-2-methylfenyl)fenyl(terc-butyl)etheru.
Roztok tohoto meziproduktového etheru (480 mg, 1,5 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) a potom krystalek jodu se přidají k hořčíku (45 mg, 1,8 mmol) a směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Roztok se pak zředí tetrahydrofuranem (3 ml), ochladí se na -78 °C a po kapkách se pak přidá roztok ketonu připraveného podle přípravy 16 (425 mg, 1,4 mmol). Reakční směs se pak 30 minut při -78 °C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Potom se přidá vodný chlorid amonný a směs se extrahuje ethyl-acetátem ( x 50 ml) a spojené organické extrakty se vysuší (MgSO4) , zfiltrují se a odpaří se ve vakuu. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi pentan:ethyl-acetát (50:50) se získá 280 mg 4-[4-(4-{3-terc-butoxyfenyl}-3-methylfenyl)-4-hydroxypiperidin-1-ylsulfonyl]-tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát ve formě čirého oleje.
φφ ·Φ • « * φ · ·
121
Κ roztoku získaného meziproduktu (350 mg, 0,64 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se pak přidá triethylsilan (0,5 ml, 3,14 mmol), a potom kyselina trifluoroctové (5 ml) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu, zbytek se azeotropně odpaří s toluenem a vysušením získaného tuhého produktu ve vakuu.se. získá
titulní sloučenina (300 ' mg) •
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,74-1,90 (m, 4H), 2,20 (m,
5H), 2,40 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,29 (m, 2H),
3,87 (m, 5H), 3,98 (m, 2H) , 6,77 (m, 2H), 6,83 (d,:lH), 7,02
(m, 2H) , 7,15 (d, Příprava 49 1H) , 7,21 (m, 1H) .
Methyl-2-[4-(4-{3-[(2S)-2,3-dihydroxypropoxy]fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]-2-methyl-propanoát
Směs alkoholu připraveného podle přípravy 47 (800 mg,
1,86 mmol), S-glycidolu (0,12 ml, 1,86 mmol) a triethylaminu (10 μΐ, 0,09 mmol) v methanolu (10 ml) se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku. Podle výsledků TLC analýzy reakční směs stále obsahuje výchozí složku, takže směs se zahustí na malý objem a zahřívá se další 4 hodiny při teplotě zpětného toku. Ochlazená směs se odpaří ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím gradientově eluce směsí hexan:ethyl-acetát (91:9 až 50:50). Požadovaný
122
produkt se získá ve formě oleje ze kterého se sušením ve vakuu připraví bílá pěna (391 mg, 42 %) .
XH NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ: 1,50 (s, 6H) , 1,58 (rn, 2H) ,
1,80 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3, 02 (m, 2H), 3,40
(m, 2H), 3,74 (m, 6H), 3,83 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,55 (m,
1H) , 4,80 (m, TH) , 6,80 (m, 2H) , 6,84 (m, 1H) , 7,05 (m, 3H) ,
7,26 (m, 1H) .
LRMS: m/z. 528 (M+23) +
Příprava 50
Methyl-4-[4—(4—{3—[1,3-dibenzyloxy-2-propoxy]fenyl} -3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát
Směs alkoholu připraveného podle přípravy 48 (300 mg, 0,63 mmol), diethylazodikarboxylátu (150 μΐ, 0,95 mmol), trifenylfosfinu (250 mg, 0,95 mmol) a 1,3-dibenzyloxy-2-propanolu (260 mg, 0,95 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Podle výsledků TLC analýzy v reakční směsi je stále obsažená výchozí složka, přidá se tedy další 1,3-dibenzyloxy-2-propanol (80 mg, 0,3 mmol), trifenylfosfin (80 mg, 0,3 mmol) a diethylazodikarboxylát (50 μΐ, 0,32 mmol) a v míchání se pokračuje další hodinu. Směs se pak odpaří ve vakuu a přečištěním zbytku chromatografii na silikagelu s použitím ·- » směsi pentan-ethyl-acetát (66:34) jako mobilní fáze se ve formě bezbarvého oleje získá titulní sloučenina (400 mg, 87 %j ·
NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1 ,75-1,94 (m, 4H) ,. 2,20 (m,
5H), 2,40 (m, 2H) , 2,62 (m, 1H) , 3,04 (m, 2H), 3,30 (m, 2H) ,
3,75 (m, 4H), 3,89 (m, 5H) , 3, 99 (m, 2H) , 4,57 (m, 5H) , 6,89
(m, 3H), 7,02 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,24 (m, 11H) .
Příprava 51 Methyl-4-[4-(4—{3—[1,3-dihydroxy-2-propoxy]fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát
Směs dibenzyletheru připraveného podle přípravy 50 (770 mg, 1,06 mmol), amonium-formiátu (1,4 g, 11,0 mmol) a hydroxidu palladnatého na uhlíku (400 mg) v methanolu (40 ml) se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Podle výsledků TLC analýzy reakční směs ještě obsahuje výchozí složku a přidá se tedy další hydroxid palladnatý (300 mg) a reakční směs se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku. Ochlazená reakční směs se zfiitruje přes Arbocel® a filtrát se odpaří do sucha. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi ethyl-acetát:pentan (84:16) jako mobilní fáze a získá se tak ve formě bílé pěny titulní sloučenina (375 mg, 65 %).
124 • · ft ··
4 · · ft 4Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,76-1,94 (m, 6H), 2,20 (m,
5H), 2,40 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,90 (m, 10H), 3,99 (m, 2H) , 6,94 (m, 3H) , 7,03 (m, 2H) , 7,16 (d, 1H), 7,30 (m, 1H).
Příprava 52
Methyl-4- [4- ( 4- { 3- [ (-2R) -2,3-dihydroxypřopoxy] fenyl} -3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát
Titulní sloučenina se připraví (v 17% výtěžku) ze sloučeniny připravené podle přípravy 48 a R-glycidolu způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 49.
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ:- 1,75-1, 97 (m, 4H) , 2,20 (m,
5H), 2,40 (m, 2H), 2,61 (m,'1H), 3,02 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,58-4,14 (m, 12H), 6,84 (m, 3H), 7,02 (m,.2H), 7,15 (m, 1H), 7,26 (m, 1H).
LRMS: m/z 570 (M+23)+
Příprava 53
Methyl-4-[4-(4—{3—[(2S)-2,3-dihydroxypropoxy]fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát
125 ♦ ♦ ·* « · · • · φ • · * t · · • Φ ····
Titulní sloučenina se pripravi. z alkoholu připraveného podle přípravy 4 8 a S-g.lycidolu způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 49 ve formě bílého tuhého produktu (52 %) po rekrystalizaci z diisopropýletheru.
XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ:
2H) , 1,99 (m, 2H) , 2,19-2,34 (m,
2H), 3,20 (m, 2H) , 3,43 (m, 2H) ,
1H) , 4,60 (t, 1H) , 4,90 (d, 1H),
3H), 7,31 (m, 1H) .
LRMS: m/z 570 (M+23)+
1,50-1,66 (m, 2H) , 1,81 (m,
5H), 2,70 (m, 1H) , 3,06 (m,
3,70-3,98 (m, 9H) , 4,00 (dd
6,80-6,95 (m, 3H), 7,15 (m,
Příprava 54
Methyl-2-[4-(4-{3-(2,2-diethoxyethoxy)fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]-2-methylpropanoát
• ·
126
99 • » ·
• 9
9 9 •9 9999
K roztoku 1,2,3,6-tetrahydropyridinu připraveného podle přípravy 34 (3,0 g, 5,5 mmol) a amonium-formiátu (1,04 g, 16,5 mmol) v methanolu (70 ml) a 1,4-dioxanu (28 ml) se přidá 20% hydroxid palladnatý na uhlíku (250 mg) a reakční směs se míchá 2 hodiny při 60 °C. Pak se přidá další amonium-formiát (1,0 g, 15,8 mmol) a hydroxid palladnatý na uhlíku (250 mg) a v míchání se pokračuje další 2 hodiny. Pak se směs ochladí, zfiltruje se přes Arbocel® a filtrační vrstva se důkladně promyje methanolem. Spojené filtráty se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu a ether. Vrstvy se pak oddělí, organická fáze se promyje vodou, solným roztokem, vysuší se (MgSOí) , zfiltruje se a odpařením ve vakuu se ve formě betzbarvého. oleje získá titulní sloučenina (2,8 g, 93 %).
ΧΗ NMR (CDC13, 1,78-1,96 (m, 4H), 3,60-3,82 (m, 7H), 3H) , 7,09 (m, 2H),
300 MHz) δ: 1,22( t, 6H), 1,68 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,64 (m, 1H), 3,08 (m, 2H) , 3,94-4,05 (m, 4H), 4,84 (t, 1H), 6,90 (m, 7,18 (d, 1H) , 7,29 (d, 1H).
Analýza. Nalezeno
C, 63,43; H, 7,75; N, 2,46. Pro
C29H41NO7S vypočteno C, 63, 60; H, 7,55;
N, 2,56 %.
Příprava 55 .
Methyl-4-[4-(4 — {3—(2,2-diethoxyethoxy)fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát
MeO
O
o^YOEt
OEt • ·
127
*0 • · 0 •0 ·0·0
Směs obsahující fluorid česný (4,3 g, 28,3 mmol), tri-o-tolylfo.sfin (352 mg, 1,15 mmol), tris (dibenzylidenaceton)dipalladíum(0)(535 mg, 0,59 mmol), derivát kyseliny borité připravený podle přípravy 10 (3,89 g, 14,95 mmol) a bromid připravený podle přípravy 27 (5,0 g, 10,86 mmol) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (70 ml) se zahřívá 4 1 /2 hodiny při teplotě zpětného toku. Ochlazená reakční směs se.se zahustí ve vakuu na poloviční objem a pak.se rozdělí mezi vodu a ethyl-acetát. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem (3 x) a spojené organické roztoky se zfiltrují přes Arbocel . Filtrát se promyje solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) , zfiltruje se a odpaří se ve vakuu.' Zbytek ve formě zeleného oleje se přečistí dvojnásobnou chromatografii na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí dichlormethan:methanol (100:0 až 97:3) a následnou triturací s diisopropýletherem se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (2,38 g, 37 %).
XH NMR (CDCls, 400 MHz) δ: 1 ,20 (t, 6H), 1 ,76-1,94 (m,
4H) , 2,20 (m, 5H), 2,40 (m, 2H) , 2,61 (m, 1H), 3,02 jm, 2H) ,
3,31 (m, 2H) , 3,61 (m, 2H) , 3, 74 (m, 2Ή) , 3,90 (m, 5H) , 4,00
(m, 3H), 4,80 (m, 1H) , 6, 85 (m, 3H) , 7,03 (m, 2H), 7,16 (d,
1H),7,24 (m, 2H).
LRMS: m/z 612 (M+23)+
Příprava 56
Methyl-2-methyl-2-[4-(4-{3-(2-oxoethoxy)fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]propanoát
128
9
9 9 9 '· 9 ·· fcfc • · • fc
K roztoku diethylketalu připraveného podle přípravy 54 (4,43 g, 8,1 mmol) v acetonu (19 ml) a 1,4-dioxanu . (22 ml) se přidá kyselina chlorovodíková (19 ml, 1 mol/l, 19 mmol) a reakční směs se míchá 2 hodiny při 70 °C. Ochlazená směs se zneutralizuje hydrogenuhličitanem sodným, zahustí se ve vakuu, a zbytek se rozdělí mezi ether a-vodu. Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje vodou, solným roztokem, pak se vysuší (Na2SO), zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se azeotropně odpaří s ethyl-acetátem a získá se tak titulní sloučenina (kvantitativně).
NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 1,67 (s, 6H) , 1,78-1, 96 (m,
4H), 2,26 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,82 (s, 3H),
3,98 (m, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 6,86 (m, 2Hj., 6,98 (d, 1H) , 7,09 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 9,90 (s, 1H).
LRMS: m/z 491 (M+18)+
Příprava 57
Methyl-4-[4-(4—{3—(2-oxoethoxy)fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát
Titulní sloučenina se připraví z diethylketalu připraveného podle přípravy 55 způsobem popsaným v přípravě 56 ve formě bílé pěny (kvantitativně).
• ·
129 fcfc fcfc fcfc fcfc fcfc fcfcfc • · fcfcfc fc fc··· · · ··.··· • · fcfc fcfcfc •fcfc fc fcfc* fcfc· ·· fcfcfc*
XH NMR (CDCi3, 400 MHz) δ: 1,77-1,93 (m, 4H), 2,21 (m,
5H) , 2, 40 (d, 2H) , 2, 62 (m, 1H), 3,02 (m, 2H) , 3,30 .(m, 2H) ,
3,88 (m , 5H), 3,99 (m, 2H) , 4,57 (s, 2H), 6, 8 3 (m, 2H), 6, 94
(d, 1H) , 7,03 (m, 2H) , 7,15 (d, 1H), 7,30 (m, 1H) , 9,83 (s,
1H) .
Analýza. Nalezeno: C> 61,79; H, 6,66; N, 2,46. Pro C27H33NO7S;0,25CH3CO2C.2H5;0,4H2O vypočteno C, 61,72; Ή, 6,62; N, 2,57 %.
Příprava 58
Methyl-2-methyl-2-[4—(4—{3-(2-methylaminoethoxy)fenyl}-3-methylfen.yl) piperidin-l-ylsulfonyl] propanoát
K roztoku aldehydu připraveného podle.přípravy 56 (1,0 g,
2,1 mmol) a methylaminu (5,8 ml 2 N roztok v tetrahydrofuranu,
11,6 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá triacetoxyhydrogenboritan sodný (1,5 g, 7,08 mmol) a po ukončeném přídavku se' reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi ethyl-acetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a vrstvy se oddělí.
Organická fáze se promyje vodou, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) , zfiltruje se a odpaří se ve vakuu na bezbarvý olej. Přečištěním získaného oleje středotlakou chromatografií na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí dichlormethan:methanol (100:0 až 90:10) se ve formě pěny získá titulní sloučenina (650 mg, 63 %).
’Ή NMR (CDC13, .400 MHz) δ: 1,62 (s, 6Η) , 1,76-1, 90 (m,
4Η), 2,22·(s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,61 (m, 1H), 3,04 (m, 4H),
3,78 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,12 (t, 2H), 6,83 (m, 3H), 7,03 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,24 (m, 1H) .
Analýza. Nalezeno: C, 58,39; H, 6,90; N,.4,97. Pro C26H36N2O5S; 0,75CH2C12 vypočteno C, 58,17; H, 6,84; N, 5,07%.
Přípravy 59 až 63
Sloučeniny obecného vzorce
ΦΦ ·« • φ ·
130
R1 se připraví z odpovídajících aldehydů a aminů způsoby obdobnými způsobu popsanému v přípravě 58.
φ<
• · φ ·
131 «φφ φ
φ • * φφφφ φφ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφφ
Přípr. č. Alde- hyd R1 R2 Zjištěné hodnoty
59 56 (Me) 2 /O^N(Me t.t. 83-85 °C K XH NMR (CDC-13, 400 MHz) δ: 1,62 (s, 6H), 1,78-1,94 (m, 4H, 2,22 (š, 3H), 2,30 (s, 6H),.2,60 (m, 1H), 2,70 t, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 4,06 (t, 2H), 6,83 (m, 3H), 7,02 (m, 2H) , 7,15 (d, 1H), 7,22 (m, 1H). LRMS : m/z 503 (M+l)+ Anal. Zjištěno: C, 63,82; H, 7,52; Ň, 5,45. Pro C27H37N2O5S; 0,1CHC12 vypočteno C, 63,68; H, 7,53; N, 5,48%.
60 56 (Me)2 4 ^ý^NHBn 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,66 (s, 6H), 1,59-1,95 (m,; 4H), 2,24 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,05 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,42 (d, 2H), 5,70 (br s, 1H), 6,85 (m, 3H),'7,07 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,24-7,38 (m, 6H) . LRMS : m/z 565 (M+l)+
132
9999 ·
Přípr. č. Aldehyd . R1 R2 Zjištěné hodnoty
61 57 0 * 'θ'^^'ΝΗΒη NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,75- 1,92 (m, 4H), 2,20 (m, 5H), 2,40 (d, 2H), 2,62 (m, 1H), 3,00 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 3,88 (m, 5H), 3,99 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 5,60 (br s, 1H) , 6,82 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 7,16 (d, 1H) , 7,19-7,35 (m, 6H) LRMS : m/z 607 (M+l)+
621 30 /Λ Vy t.t. 119-120 °C NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,50 (s br, 1H), 1,75-1,92 (m, 4H) , 2,20 (m, 5H), 2,40 (m, 5H), 2,61 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,75-4,01 (m, 9H), 7,01 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,24 (m, 3H). LRMS: m/z 501 (M+l)+
133
Přípr. č. Alde- hyd R1 R2 Zjištěné hodnoty
632 30 O \ v/ 1H NMR (CDC13, 400 MHz) Ó: 1,75- 1,94 (m, 4H), 2,20 (m, 5H), 2,40 (m, 6H), 2,61 (m, 1H), 3,02 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,66 (m, 4H), 3,87 (m, 7H), 7,02 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,26 (m, 3H) . LRMS : m/z 557 (M+l)+
1/ přečištění krystalizací ze směsi ethylacetát /dichlormethan/di i sopropylether;
2/ přečištění chromatografii na sloupci silikagelu s.použitím mobilní fáze ethyl-acetát:pentan (75:25) a rekrystalizací z ethyl-acetátu.
Příprava 64
Methyl-2-[4-(4—{3—(2-[(N-terc-butoxykarbonyl) (N-methyl)amino]ethoxy) fenyl}-3-m'ethyl fenyl) piperidin-1-yl sulf onyl] — 2-methylpropanoát
134
Směs sloučeniny připravené podle přípravy 58 (640 mg, 1,31 mmol), triethylaminu (180 μΐ, 1,30 mol), di-terc-butyldikarbonátu (290 mg, 1,33 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (katalytické množství) v dichlormethanu (10 ml) se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí dichlormethanem (50 ml) a promyje se vodou, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) , zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek ve formě oleje se přečistí středotlakou chromatografií na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí pentan:dichlormethanzmethanol (100:0:0 až 0:99,5:0,5) a titulní sloučenina se tímto způsobem získá ve formě gumy (590 mg, 77 %).
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,42 (s, 9H) , 1,62 (s, 6H) ,
1,77-1,90 (m, 4H)·, 2,22 (s, 3H), 2,63 (m, 1H) , 2,97 (s, 3H) ,
3,03 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 7,16 (d, 1H) , 7,25 (m,
1H) .
LRMS: m/z 611 (M+23)+
Analýza. Nalezena
C, 60,51; H,
7,19; N, 4,47
Pro
C3iH44N2O7S; 0,4CH2C12 vypočteno C, 60,56; H, 7,25; N, 4,50 %.
Příprava 65
Methyl-2-[4-(4-(3-(2-aminoethoxy)fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]-2-methylpropanoát
135
Směs aminu připraveného podle přípravy 60 (1,2 g, 2,12 mmol) a 20% hydroxidu palladnatého na uhlíku (250 mg) v methanolu (75 ml) se hydrogenuje při tlaku 50 psi (344,7 kPa) a teplotě místnosti 18· hodin. Pak se reakční směs zfiltruje přes Arbocel® a filtrační vrstva se promyje methanolem. Spojené filtráty se odpaří ve vakuu na olej. Získaný olej se přečistí středotlakou chromatografií na sloupci silikagelu s použitím gradientově eluce směsí dichlormethan:methanol (100:0' až 90:10) za výtěžku titulní sloučeniny (610 mg, 60 %).
XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 1,66 (s, 6H) , 1,78-1, 97 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,99 (m, 4H), 6,88 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,30 (m, 1H) .
LRMS: m/z 475 (M+l)+
Analýza. Nalezeno: C, 61,26; H, 7,09; N, 5,63. Pro C25H34N2O5S; 0,25dichlormethan vypočteno C, 61,16; H, 7,01; N, 5,65 %.
Příprava 66
Methyl-4-[4-(4-(3-(2-aminoethoxy)fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]-tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát
MeO
,NH,
136 ·· ···♦
Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny připravené podle přípravy 61 způsobem popsaným v přípravě 65 ve formě tuhého produktu (65 %).
XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1, 76-1, 92 (m, 4H) , 2,20 (m,
5H) , 2,40 (m, 2H), 2,62 (m, 1Ή) , 3,04 (m, 4H), 3,30 (m,~ 2H),
3,88 (m, 5H), 3,98 (m, 4H) , 6, 82 (m, 3H) , 7,03 (m,. 2H) , 7,16
(d, 1H), 7,22 (m, 1H) .
LRMS: m/z 517 (M+l)+
Analýza. Nalezeno: C, 62,30; H, 6,98; N, 5,40. Pro C27H36N2O6S;0,05CH2C12 vypočteno C, 62,37; H, 6,99; N, 5,38 %.
Příprava 67
Methyl-2-[4-(4—{3—(2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]ethoxy)fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]-2-methylpropanoát
Titulní sloučenina se připraví z aminu připraveného podle přípravy 65 způsobem popsaným v přípravě 64 ve formě bílé pěny (69 %) . .
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1 ,44 ( s, 9H), 1,65 (s, 6H),
1,78 -1,95 (m, 4H), 2,25 (s, 3H) , 2,64 (m, 1H), 3,08 (m, 2H),
3,55 (m, 2H), 3,81 (s, 3H) , 3, 97 (m, 2H), 4,04 (t, 2H), 4,99
(br s, 1H), 6,80-6,94 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,18 (d,.1H),
137 • · • · · « • *· «· • · • · • 4 4
4
44 ·· · ·
7,32 (m, 1H).
LRMS: m/z 597 (M+23)+
Analýza. Nalezeno: C, 62,49; H, 7,46; N, 4,78. Pro C30H42N2O7S vypočteno C, 62,69; H,. 7,37; N, 4,87 %.
Příprava 68
Methyl-4-[4-(4-{3-(2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]ethoxy)fenyl)-3-methylfenyl)-piperidin-l-ylsulfonyl]-tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát
K roztoku aminu připraveného podle přípravy 66 (650 mg, 1,26 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá di-tercbutylkarbonát (300 mg, 1,37 mmol) a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí dichlormethanem (50 ml) a potom se promyje vodou (2 x), solným roztokem, pak se vysuší (Na2SO4) , zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Přečištěním zbytku středotlakou chromatografií na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí dichlormethan:methanol (99,5:0,5 až 99:1) se ve formě bílé pěny získá titulní sloučenina.
XH NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 1,40 (s, 9H) , 1,78-1, 92 (m,
4H) , 2,20 (m, 5H) , 2,4.0 (d, 2H) , 2,61 (m, 1H) , 3,02 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,88 (m, 5H), 4,00 (m, 4H), 4,86
Α· ·· • · A • A A
138 (br s, 1H), 6,82 (m, 3H) , 7,02 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (m, 1H) .
LRMS: m/z 639 (M+23)+
Analýza. Nalezeno: C, 62,15; H, 7,20; N, 4,47. Pro C32H44N2O8S vypočteno C, 62,32; H, 7,19; N, 4,54 %.
Příprava 69 .Methyl-4-[4-(4-(3-([N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino]methyl)fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát
Titulní sloučenina se připraví z aminu připraveného podle přípravy 62 způsobem popsaným v přípravě 64. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí ethyl-acetát:pentan (25:75 až 50:50) a triturací s diisopropyletherem se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (714 mg, 65 %).
T.t. 122-123 °C.
TH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,42 (s, 9H) , 1,75-1, 92 (m,
4H) , 2,20 (m, 5H)„ 2,40 (m, 2H) , 2,61 (m, 1H) , 2,82 (s, 3H),
3, 03 (m, .. 2H) , 3,30 (m, 2H), 3,85 (m, 5H), 3, 99 (m, 2H) , 4,42
(s, 2H) , 7,03 (m, 2H), 7,17 (m, 4H), 7,35 (m, 1H) .
• ·
139
LRMS : m/z 623 (M+23)+
Analýza. Nalezeno: C, 63,92; H, 7,36; N, 4,57. Pro C32H44N2O7S vypočteno C, 63, 98; H, 7,38; N, 4,66 %.
Příprava 70
2_·[4-{4_ [β- (2-hydroxyethoxy) pyridin-2-yl] -3-methylfenyljpiperidin-l-ylsulfonyl]-2-methylpropanová kyselina
Směs methylesteru připraveného podle přípravy 35 (4,1 g,
8,6 mmol) a vodného hydroxidu sodného (17 ml, 1 mol/l, 17,0 mmol) v methanolu (50 ml) se zahřívá 30 minut při teplotě zpětného toku a pak se ochladí. Pak se reakční. směs zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí ve vodě (200 ml) a roztok se okyselí na pH 4. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, vysuší se ve vakuu a rekrystalizací z ethyl-acetátu se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (3,15 g, 79 %) .
NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 1,42-1,70 (m, 8H), 1,80 (m,
2H) , 2,37 (s, 3H), 2,70 (t, 1H), 3,06 (m, 2H), 3,68 (m, 2H),
3,80 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,80 (br s, 1H), 6, 77 (d, 1H),
7,06 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,77 (m, 1H), 13,38
(br s, 1H).
Analýza. Nalezeno: C, 58,35; Η, 6,38; Ν, 5 ,83. Pro
C23H30N2O6S; 0,5H2O vypočteno C, 58,85; H, 6,62; N, 5,94 %.
140
Příprava 71
2-(4-{4-[6-(2-methoxyethoxy)pyridin-2-yl]-3-měthylfenyl}piperidin-l-ylsulfonyl)-2-methylpropanová kyselina
K roztoku methylesteru připraveného podle přípravy 35 (300 mg, 0,63 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá hydrid sodný (60 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 1,5 mmol) a roztok se míchá 15 minut. Pak se přidá methyljodid (200 μΐ,
3,3 mmol) a reakční směs se zahřívá 45 minut při teplotě zpětného toku. Pak se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml, 1 mol/l, 2,0 mmol) a methanol (5 ml) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku dalších 30 minut. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou (20 ml) a okyselí se na pH 4. Tento roztok se extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml), spojené organické extrakty se vysuší (Na2SO4) , zfiltrují se a odpařením ve vakuu se získá ve formě bledě žluté pěny titulní sloučenina (kvantitativně).
T.t. 142-146 °C
XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 1,68 (s, 6H), 1,78-1,96 (m,
4H) , 2,41 (s, 3H), 2,66 (m, 1H) , 3,09 (m ., 2H), 3,43 (s, 3H),
3,78 (t, 2H), 4,00 (m, 2H) , 4,52 (t, 2H) , 6,78 (d, 1H), 6,98
(d, 1H), 7,08 (m, 2H) , 7,38 (ci, 1H), 7, 61 (d, 1H) .
ΦΦ Φ· I * Φ
141
LRMS : m/z 433 (M-CO2) +
Příprava 72
4-[4- (4—{6—[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl)tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylová kyselina
K roztoku methylesteru připraveného podle přípravy 36 (720 mg, 1,39 mmol) v methanolu (20 ml) se přidá vodný hydroxid sodný (5,56 ml, 1 mol/l, 5,56 mmol) a reakční směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku a pak se míchá dalších 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se pak zahustí ve vakuu k odstranění methanolu a roztok se okyselí na pH 4 pomocí roztoku kyseliny octové. Pak se provede extrakce ethylacetátem (3 x), spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltrují se a odpaří se ve vakuu. Rekrystalizaci tuhého zbytku z ethyl-acetátu/diisopropyletheru se ve formě tuhého produktu získá titulní sloučenina (517 mg,
%) .
XH NMR (DMSO- d6, 300 MHz) δ: 1,62 (m, 2H), 1,82 (m, 2H) r
1, 98 (m ., 2H), 2,24 1 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 3,0 9
(t, 2H) , 3,22 (m, 2H), 3,64-3,82 (m, 4H), 3,94 (dd, 2H), 4, 28
(t, 2H) , 4,80 (br s, 1H), 6,78 (d , 1H), 7,06 ( d, 1H) , 7,16 (m,
2H) , 7, 36 (d, 1H) , 7,78 (m, 1H), 13,82 (br s, 1H) .
LRMS : m/z 527 (M+18) +
142 φφ φφ • φ φ φ φ φ φφφ φ φφφ φφ φφφφ
Příprava 73
4-(4- {6 —[ (2S)-2,3-dihydroxy-l-propoxy]pyridin-2-yl}-3-methyl fenyl) piperidin-l-yl sul fonyl ] tetrahydro-2H-py.ran-4karboxylová kyselina
K roztoku methylesteru připraveného podle přípravy 39 (640 mg, 1,17 mmol) v methanolu (15 ml) a 1,4-dioxanu (15 ml) se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (3,5 ml, 1 mol/l, 3,5 mmol) a reakční směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Podle výsledků TLC analýzy reakční směs obsahuje zbylou výchozí a složku .a přidá se proto další hydroxid sodný (2 ml, 1 mol/l, 2 mmol), a reakční směs se zahřívá další 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Ochlazená reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve vodě a hodnota pH se upraví pomocí kyseliny chlorovodíkové (2 mol/l) na 4. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se a filtrát se extrahuje dichlormethanem (2 x). Spojené organické extrakty se vysuší (MgSO4) , zfiltrují se a odpaří se vakuu a zbytek se spojí s dříve odfiltrovaným tuhým podílem. Spojený tuhý podíl se rekrystalizuje dvakrát z dichlormethanu/ethyl-acetátu, a ve formě bílého tuhého produktu se tak získá titulní sloučenina (579 mg, 92 %).
ΧΗ NMR (DMSO.-dg, 400 MHz) δ: 1,60 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) ,
1,92 (m, 2H), 2,23 (d, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,17-3,42 (m, 3H), 3,78 (m, 3H), 3,88 (m, 2H) , 4,14
143
ΦΦ ·· * · 4 φ φ · • · · · • φ φ « ·· ··« · (dd, 1Η) , 4,26 (dd, 1Η), 4,60 (br s, 1H), 4,85 (br s, 1H), 6,16 (d, 1H), 7,04 (d, 1H) , 7,15 (m, 2H) , 7,34 (m, 2H) , 7,74 (dd, 1H).
LRMS: m/z 557 (M+23)+
Příprava 74
4-[4-(4-{6-[(2R)-2,3-dihydroxy-1-propoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]tetrahydra-2H-pyran-4-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina se připraví z methylesterů připraveného podle přípravy 40 způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 73.
XH NMR (DMSO-d6, 300 MH z) δ: 1,61 • (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) ,
1,9 '6 (m, 2H) , 2,24 (mr 2H) , 2,36 (s, 3H) , 2,70 (m, 1H), 3,06
(m, 2H), 3,14-3,44 (m, 4H), 3,78 (m, 3H) , 3, 93 (m, 2H), 4,14
(m, 1H), 4,26 (m, 1H),4,59 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 6,76 (d,
1H) , 7,06 (d, 1H), 7,15 (m, 2H) , 7,35 (d, 1H) , 7,76 (m, 1H) ,
13, 80' (br, s, 1H) .
LRMS : m/z 557 (M+23)+
Příprava 75 .
4-[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]-1-methylpiperidin-4-karboxylové
144
9 9
999 99 9
9 9 9
99999 9 • 9 9
999 9 999 999 99 9999 kyselina
Směs methylesteru připraveného podle přípravy 42 (200 mg, 0,38 mmol) a vodného hydroxidu sodného (1,5 ml, 1 mol/l, 1,5 mmol) v methanolu (8 ml) a v 1,4-dioxanu (8 ml) se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku. Ochlazená reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se okyselí kyselinou octovou na pH 4 a extrahuje se ethyl-acetátem. Sraženina vytvořená v organické .vrstvě se odfiltruje a spojí se se zbylým tuhým podílem z dělící nálevky a získá se tak ve formě bílého prášku požadovaná sloučenina (kvantitativně).
LRMS: m/z 518 (M+l)+
Příprava 76
1-(tert-butoxykarbonyl)-4-[4-(4-(6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]piperidin-4karboxylová kyselina
HO
O
OH
N boc
145
• 444
4444
Titulní sloučenina se připraví z methylesterů připraveného podle přípravy 43 způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 75 ve formě bílého tuhého produktu (87 %) . '
t.t. 148-149 °C .
XH N (MR (C :dci3, 300 MHz) δ: 1,42 (s, 9H), 1,80 (m, 4
2,00 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 2,41 (m, 2H) , 2,58-2,79 (m,
3,02 (m, 4H)·, 3,92 (m, 5H) , 4,44 (m, 2H) , 6,76 (m, 1H),
(m, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,6 5 (m, 1H).
Příprava 77
2-[4-(4—{3—[(2S)-2,3-dihydroxy-l-propoxy]fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-l -ylsulfonyl]-2-methylpropanová kyselina
Me Me
K roztoku methylesterů připraveného.podle přípravy 49 (391 mg, 0,77 mmol) v methanolu (5 ml) se přidá vodný hydroxid sodný (1,55 ml, 1 mol/1, 1,55 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Pak se směs rozdělí mezi ethyl-acetát a kyselinu chlorovodíkovou (2 mol/1) a a fáze se oddělí. Organická vrstva se vysuší (MgSO4) , zfiitruje se a zahustí se ve vakuu. Tuhý zbytek se trituruje s diisopropyletherem, tuhý podíl se odfiltruje a vysušením ve vakuu se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní
146 ·
I · 0
0004 sloučenina (320 mg, 85 %).
ΧΗ NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ: 1,48 (s, 6H) , 1,59 (m, 2H) , 1,79 (m, 2H), 2,18 (s, 3H) , 2,64 (m, 1H) , 3,04 (m,· 2H) , 3,40 (m, 2H), 3,78 (m, 3H), 3,82 (m, 1H) , 3,98 (m, 1H) , 4,57 (br s,
1H), 4,82 (br s, ΊΗ) , 6,80 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,05 (m,
2H), 7,12 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 13,25 (br s, 1H).
Analýza. Nalezeno: C, 60,77; H, 6,89; N, 2,78. Pro
C25H33NO7S vypočteno C, 61,08; H, 6,77; N, 2,85 %..
Příprava 78
4- [4-'(4-{3- [2,3-dihydroxy-2~propoxy] fenyl}-3-methylfenyl) piperidin-1-ylsulfonyl]-tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylová kyselina
Směs methylesteru připraveného podle přípravy 51 (370 mg, 0,68 mmol), vodný hydroxid sodný (3 ml, 1 mol/l, 3 mmol) v methanolu (5 ml)' a 1,4-dioxanu (5 ml) se zahřívá 6 hodin při teplotě zpětného toku. Ochlazená reakční směs se zahustí ve vakuu a pak se zředí vodou. Tento vodný roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (2 mol/l) na pH 2 a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysušením ve vakuu se získá požadovaný produkt (270 mg, 74 %).
XH NMR (DMSO'-ds, 4 00 MHz) δ:
1,95 (m, 2H), 2,19 (m, 5H), 2,63
1, 60 (m, 2H) , 1,79 (m, 2H) , (m, 1H), 3,02 (m, 4H) , 3,56 • ·
147 »0 • « • · » · fe
0001 (m, 4H), 3,76 (m, 2H), 3,88 (m, 2H) , 4,22 (m, 1H) , 4,68 (m, 2H), 6,78-6,95 (m, 3H), 7,08 (m, 3H), 7,25 (m, 1H).
Příprava 79
4-[4-(4-(3-[(2R)-2,3-dihydroxy-l-propoxy]fenyl}-3-methylfenyl)i piperidin-1 -ylsulfonyl]tetrahydro-(2H)-pyran-4-karboxylová kyselina
Směs methylesterů připraveného podle přípravy 52 (110 mg, 0,20 mmol), vodného hydroxidu sodného (1 ml, 1 mol/l, 1 mmol) v methanolu (5 ml) a 1,4-dioxanu (5 ml) se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Ochlazená reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve vodě a okyselí se na pH 1 kyselinou chlorovodíkovou (1 mol/l). Vzniklá sraženina se odfiltruje, tuhý podíl se promyje vodou a vysušením ve vakuu se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (91 mg, 85 %).
XH NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ: 1,60 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) ,
1, 94 (m, 2H), 2,20 (m , 5H), 2,65 (m, 1H) , 3,05 (m, 2H), 3, 18-
3,48 (m, 4H), 3,77 (m , 3H), 3,88 (m, 3H), 4,00 (m, 1H) , 6,81
(m, 2H) , 6,89 (m, 1H) ,' 7,10 (m, 3H), 7,30 (m, 1H) .
LRMS : m/z 556 (M+23)+
Příprava 80
4-[4-(4 —{3—[(2S)-2,3-dihydroxy-l-propoxy]fenyl}-3-methylfenyl)• ·
148 • fc fcfcfc piperidin-l-ylsulfonyl]tetrahydro-(2H)-pyran-4-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina se připraví z methylesteru připraveného podle přípravy 53 způsobem popsaným v přípravě 79 ve formě tuhého produktu (66 %).
XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) Ó: 1,60 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) ,
1,96 (m, 2H) , 2,22 (m, 5H) , 2,68 (m, 1H) , 3,06 (m, 2H) , 3,21 (m, 2H), 3,42 (d, 2H), 3,78 (m, 3H), 3,90 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,31 (dd, 1H).
Příprava 81
2-[4-(4-{3-(2-[N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino]ethoxy)fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]-2-methylpropanová kyselina
boc
Směs methylesteru připraveného podle přípravy 64 (540 mg, 0,92 mmol) a vodného hydroxidu sodného (6 ml, 1 mol/l, 6,0 mmol) v 1,4-dioxanu (2,3 ml) a methanolu (6 ml) se zahřívá 31/2
149 • fc * fc • fcfc • ···· · • fc • •fc · fc • fcfc • fc • * • · fc · · ·· ··«· hodiny při teplotě zpětného toku. Ochlazená směs se zahustí ve vakuu k odstranění organických rozpouštědel a zbylý vodný roztok se okyselí na pH 4 s použitím kyseliny octové. Pak se provede extrakce ethyl-acetátem (2 χ), spojené organické extrakty se promyjí vodou, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) , zfiltrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se azeotropně odpaří s toluenem, pak s ethyl-acetátem a nakonec s dichlormethanem a získá se tak ve formě bílé pěny titulní sloučenina (520 mg, 98 %) . ·
XH NMR (CDCls, 400 MHz) δ: 1,41 (s, 9H), 1,64
1,78-1, 94 (m, 4Ή) , 2,22 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,9
3, 06 (m,. 2H), 3,59 (m, 2H) , 3,98 (m,2H), 4,08 (t,
(m, 3H), 7,04 (m, 2H) , 7,16 (d, 1H), 7,26 (m, 1H).
LRMS: m/z 597 (M+23)+
Analýza. Nalezeno: C, 61,17; H, 7,27; N, 4,65. Pro C30H42N2O7S; 0,2CH2C12 vypočteno C, 61,30;. H, 7,22; N, 4,73 %
Příprava 82 až 86 '
Sloučeniny obecného vzorce
se připraví z odpovídajících methylesterů způsoby obdobnými způsobu popsanými v přípravě 81.
·»·
150 « 4 ·· 9 9· β · · 4 • ···· 9 4 • · 4 • 44 » 9··
4» 9* • · ·
4 · · · 4 • · · ·α<·
Přípr. Č. Výcho- zí ester RI R2 Zjištěné hodnoty
82 67 (Me)2 O. -^NHBoc XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 1,36 (s, 9H) , 1,50 (s, 6H) , 1,62 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,68 (m, ÍH), 3,06 (m, 2H),3,28 (m, 4H-), 3,80 (m, 2H) , 3,98 (t, 2H), 6, 80-6, 99 (m, 3H) , 7,14(m, 2H), 7,30 (m, ÍH) . LRMS: m/z 583 (M+23)+ Analýza. Nalezeno: C 58,94; H, 7,02; N, 4,64. Pro C29H40N2O7S; 0,4CH2CI2 vypočteno C, 59,02; H, 6,94; N, 4,68%.
831 59 (Me)2 t,O. '~x^'N(Me)2 t.t. 230-232 °C XH NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ: 1,46 (s, 6H), 1,60 (m, 2H), l,80(m, ' 2H), 2,18 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,64 (m, 3H) , 3,02 (m, 2H),3,78 (m, 2H), 4,06 (t, 2H) , 6,80 (m, 2H), 6,86 (d, ÍH), 7,08 (m, 2H), 7,28 (dd, ÍH). Analýza. Nalezeno: C, 62,70; H, 7,37; N, 5,53. Pro C26H36N2O5S; 0,5H2O vypočteno C, 62,75; H, 7,49; N, 5,63 %.
TF
151
Přípr. č. Výcho- zí ester Rl R2 Zjištěné hodnoty
84 68 0 i xO : * '^^NHBoc t.t. 194-196 °C 1NMR (CDC13, 400MHz) δ: 1,42 (s, 9H), 1,75-1, 92 (m, 4H) , 2,22 (m, 5H), 2,38 (d, 2H), 2,61 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,50 (m, 2H) , 3,98 (m, 6H) , 6,82 (m, 3H), 7,02 (m, 2H) , 7,14(d, 1H), 7,23 (m, 1H) . Analýza. Nalezeno: C, 61,20; H, 7,05; N, 4,60. Pro C31H42N2O8S; 0,25H2O vypočteno C, 61,32; H, 7,05; N, 4,6 1%.
IP 69 /—\ _o l «'^NBoc j Me t.t. 196-197 °C XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,38 (s, 9H), 1,60. (m, 2H) , 1,80 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,20 (m, 2H) , 2,64 (m, 1H) , 2,76 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 3,18 (m/t, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,86 (m, 2Ή), 4,38 (s, 2H), 7,12 (m, 6H), 7,37 (m,'1H). LRMS : m/z 609 (M+23)+
• · ·
152
Přípr. č. Výcho- zí ester R1 R2 Zjištěné hodnoty
863 63 0 C° ÓH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,59 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,90 (m, 2H) , 2,20 (m, 6H) , 2,62-2, 79 (m,' 4H) , 3, 00-3,22 (m, 6H) , 3,65 (m, 4H)/ 3,76 (m, 2H), 3,88 (m, 2H) , ' 7,12 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,39 (m, 2H).
LRMS m/z 543 (M+l)+
1/ izolace provedená filtrací z vodného roztoku kyseliny octové;
2/ izolace rekrystalizací z ethyl-acetatu/methanolu;.
3/ izolace triturací s diisopropyletherem.
Příprava 87
N-hydroxy-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-{[4—(4—{6—[2-hydroxyethoxy] pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}-piperidin-4-karboxamid
HOHN
OH • · (300 mg,
1) se přidá
153
K roztoku kyseliny připravené podle přípravy 0,50 mmol) v dichlormethanu (4 ml) a pyridinu (2 ] chlortrimethylsilan (70 μΐ, 0,55 mmol) a roztok se míchá v atmosféře dusíku při teplotě místnosti 1 hodinu. Pak se přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodimidhydrochlorid (115 mg, 0,60 mmol) a l-hydroxy-7-azabenzotriazol (75 mg, 0,55 mmol) a v míchání se pokračuje další hodinu. Pak se přidá hydroxylamin-hydrochlorid (104 mg, 1,50 mmol)' a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Potom se reakční směs zředí vodou, roztok se okyselí na pH 1 pomocí kyseliny chlorovodíkové (2 mol/l) a pak se extrahuje ethyl-acetátem. Spojené organické roztoky se promyjí solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se trituruje s ethyl-acetátem, vzniklá sraženina se odfiltruje a . filtrát se odpaří ve vakuu. Rekrystalizací zbytku z ethylacetátu se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (148 mg, 48 %).
T.t. 180-181 °C
XH NMR (C )MSO-d6, 400 MHz) δ: 1,39 (s, 9H) , 1,55-1, 81 (m,
6H) , 2,36 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2, 62 (m, 3H) , 3,03 (m , 2H),
3,70 (m, 4H), 3,95 (m, 2H) , 4,24 (t, 2H), 4,78 (br t, 1H) ,
6,75 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,34 (d, 1H) , 7,75
(m, 1H), 9,16 (s, 1H), 11,00 (s, 1H) .
LRMS: m/z 617 (M-l)+
Příprava 88
N-hydroxy 2- [4- (4-{3-(2-[(N-terc-butoxykarbonyl-N-methyl)amino]ethoxy)fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]-2-methylpropanamid
154
K roztoku kyseliny připravené podle přípravy 81 (520 mg, 0,90 mmol) a N-ethyldiisopropylaminu (193 μΐ, 1,12 mmol) v Nmethylpyrrolidinonu (10 ml) se přidá 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν, Ν, Ν', N'-tetramethyluronium -hexafluorfosfát (540 mg, 1,42 mmol) a reakční-směs se míchá 40 minut v atmosféře, dusíku při teplotě místnosti. Pak se přidá hydroxylamin-hydrochlorid (210 mg, 3,02 mmol) a další podíl N-ethyldiisopropylaminu (730 μΐ, 4,23 mmol) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs rozdělí mezi ethyl-acetát a tlumívý roztok pH 7 avrstvy se oddělí. Organická fáze se pak postupně promyje vodou, solným roztokem, pak se vysuší (Na2.SO4) , zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Přečištěním surového produktu středotlakou chromatografii na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí dichlormethan:methanol (99,5:0,5 až 98:2 a až 80:20) se získá titulní sloučenina (180 mg, 34 %).
3H NMR (CDCls, 400 MHz) δ: 1,40 ( :s, 9H), 1,63 (s, 6H),
1,78 .(m, 2H) , 1,86 (m, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 2,61 (m, 1H) , 2,97
(s, 3H), 3,03 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,94 (m, 2H) , 4,08 (m,
2H) , 6,60 (s, 1H) , 6,64 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 7, 17 (d, 1H),
7,26 (dd, 1H), 8,99 (s, 1H) , 10,75 (s , 1H) .
Analýza. Nalezeno: C, 60,96; H, 7,33; N, 7,11 . Pro
C3oH43N307S vypočteno C, 61,10; H, 7,35; N, 7,12 %.
155
·· · ·
Příprava 89
N-hydroxy-2-[4-(4-{3-(2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]ethoxy)fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]-2-methylpropionamid
Titulní sloučenina se připraví (ve výtěžku 49 %) z kyseliny připravené podle přípravy 82 způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 88.
XH NMR (Dl MSO-d6, 400 MHz) δ: 1, 37 ' (s, 9H), 1,4S ! '(s, 6H) ,
1, 60 (m, 2H), 1,79 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H) , 2, 64 (m, 1H) , 3, 04
(m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,75 (m, 2H) , 3, 98 (t, 2H) , 6,80- 6, 98
(m, 4H), 7,10 (s, 2H), 7,15 (s, 1H) , 7,30 (dd, 1H) , 8,99 (s,
1H) , 10,55 (s, 1H) .
LRMS: m/z 598 (M+23)+
Analýza. Nalezeno: C, 59,25 ; H, 7,09; N, 7,38. Pro
C29H4 iN3O7S;0,1C H2CI2 vypočteno C, 59,83 ; h, 7,11 ; N, 7,19.
Příprava 90
N-hydroxy-4-[4-(4—{3—(2-[(N-terc-butoxykarbonyl)amino]ethoxy)fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]tetrahydřo-2H-pyran-4-karboxamid
156
K roztoku kyseliny připravené podle přípravy 84 (620 mg, 1,03 mmol) v pyridinu (2 ml) a dichlormethanu (6 ml) se přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (260 mg, 1,36 mmol) a l-hydroxy-7-azabenzotriazol (150 mg, 1,1 mmol) a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá hydroxylamin-hydrochlorid (155 mg, 2,25 mmol) a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi ethyl-acetát a tlumivý roztok pH 7 a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem a spojené organické extrakty se znovu promyjí tlumivým roztokem pH 7, pak solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) , zfiltrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se azeotropně odpaří s toluenem a pak se přečistí středotlakou chromatografií na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí dichlormethan:methanol (100:0 až 90:10). Rekrystalizací získaného produktu z ethylacetátu/pentanu se ve- formě tuhého produktu titulní sloučenina (340 mg,53%).
T.t. 181-182°C
XH NMR (1 DMSO· Ů6, 400 MH z) 5: 1,35 (s, 9H) , 1,60 (m, 2H),
1,78 (m r 2H), 1,9 0 (m ., 2H), 2,19 (s, 3H) , 2,28 (m, 2Hj, 2,61
(m, 1H) , 3,02 (m, 2H) , 3,20 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,70 (m,
2H) , 3, 84 (m, 2H) , 3, 98 (t, 2H), 6,79 -6,95 (m, 4H), 7,08 (s,
2H) , 7, 15 (s, 1H) , 7, 28 (m, 1H), 9,10 (s, 1H) , 10,93 (s, 1H)
157
LRMS: m/z 640 (M+23)+
Analýza. Nalezeno: C, 60,27; H, 7,04; N, 6,63. Pro C31H43N3O8S vypočteno C, 60,27; H, 7,02; N, 6,88 %.
Příprava 91
N-hydroxy 4-[4-(4-{3-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methyl)aminomethyl) fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid
K roztoku kyseliny připravené podle přípravy 85 (550 mg, 0,94 mmol) v pyridinu (.2 ml) a N,N-dimethylformamidu (6 ml) se přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (216 mg, 1,12 mmol) a l-hydroxy-7-azabenzotriazol (128 mg, 0,94 mmol) a smšs se míchá 1 hodinu při tepltoě místnosti. Pak se přidá hydroxylamin-hydrochlorid (195 mg, 2,82 mmol) a reakční smšs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Pak se reakční směs rozdělí mezi ethyl-acetát a tlumívý roztok pH 7 a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se . extrahuje ethyl-acetátem (2 x), spojené organické roztoky se promyjí kyselinou chlorovodíkovou (2 mol/l), vysuší se (MgSO4) , zfiltrují se a odpaří se ve vakuu. Rekrystalizací zbytku z methanolu/ethyl-acetátu se ve formě tuhého produktu získá titulní sloučenina (393 mg, 70 %).
XH NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ: 1,36 (s, 9H) , 1,59 (m, 2H) , • · ♦ · φφ φφ • Φ φ ·· ·· « · φ φ · · φ · ·♦ * ······ · · ·· φ φ
158
1, 78 (m, 2H), 1,88 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 2,27 (m, 2H), 2,61
(m, 1H) , 2,76 (s, 3 Η) , 3, 00 (m, 2H), 3, 18 (m, 2H) , 3,68 (m,
2H) , 3,82 (m, 2H) , 4,38 (s, 2H), 7,09 (m, 3H) , 7,18 (m, 3H) ,
7,38 (m, 1H), 9, 10 (s, 1H) , 10,92 (s, 1H) .
LRMS : m/z 624 (M+l) +
Příprava 92
1-(4-brom-2-methylfenyl)-lH-pyrazol-3-ol
Κ 1-(4-brom-2-methylfenyl)hydrazinu (JiChem.Soc. 109; 1916; 582) (2,01 g, 10,0 mmol) se přidá terc-butoxid draselný a získá se tak tmavě hnědá suspenze. Pak se po kapkách během 10 minut za chlazení přidá ethyl-propiolát (1,02 ml, 10 mmol) a po skončeném přídavku se.reakční směs zahřívá 4 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs zředí vodou (200 ml) a získaná směs se promyje dichlormethanem (2 x 50 ml). Vodná fáze se okyselí kyselinu chlorovodíkovou (2 mol/l), extrahuje se dichlormethanem (5 x 100 ml)', spojené organické extrakty se vysuší (MgSO4) , zfiltrují se a odpaří se ve vakuu. Přečištěním surového produktu chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan:methanol (98:2) jako mobilní fáze, a triturací etherem/diisopropyletherem se ve formě tuhého produktu získá titulní sloučenina (615 mg, 24 %).
T.t. 208-210 °C XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 8: 2,26 (s, 3H), 5,75 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 10,00
159
·· (s,. 1H) .
LRMS : m/z 253, 255 (M+l)+
Analýza. Nalezeno: C, 47,31; H, 3,52; N, 10,99.· Pro C10H9BrN2O vypočteno C, 47,46; H, 3,58; N, 11,07 %.
Příprava 93
1-(4-brom-2-methylfenyl)-3-methoxy-lH-pyrazol
Směs pyrazolu připraveného podle přípravy 92 (1,52 g, 6,0 mmol), uhličitanu draselného (828 mg, 6,0 mmol), dimethylsulfátu (624 ml, 6,6 mmol.) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (15 ml) se zahřívá 5 hodin při 90 °C. Protože TLC analýza .prokazuje přítomnost výchozí složky, přidá se další uhličitan ’ draselný (828 mg, 6,0 mmol) a dimethylsulfoxid (624 ml, 6,6 mmol) a v míchání při 90 °C se pokračuje dalších 18 hodin. Ochlazená směs se vlije do vody (200 ml) a směs. se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem (3 x 100 ml), vysuší se (MgSO4) , zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Přečištěním·1 zbytku chromatografií na sloupci silikagelu s použitím dichlormethanu jako mobilní fáze se ve formě bledě žlutého oleje, získá požadovaný produkt (970 mg, 61 %) .
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,30 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) ,
5,30 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,43 (s, 1H) .
• φ
160 φ · φ φ φ φφφφ
LRMS : m/z 267, 269 (M+l)+
Příprava 94
1-(4-brom-2-methylfenyl)-3-(2-hydroxyethoxy)-lH-pyrazol
Br
Me
o
OH
Ke směsi alkoholu připraveného podle přípravy 92 (2,76 g, 10,'9 mmol) a uhličitanu draselného (3,01 g, 21,8 mmol) v N,řídíme thy lformamidu (50 ml) se přidá 2-bromethanol (1,55 ml,
21,8 mmol) a reakční směs se míchá 5 hodin při 80 °C.
Ochlazená směs se zahustí ve vakuu, zbytek se suspenduje v ethyl-acetátu (250 ml) a směs se promyje vodou (5 x 50 ml). Organická fáze se vysuší(MgSO4) , zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silkagelu s použitím dichlormethanu:etheru (80120) jako mobilní fáze a krystalizací z diisopropyletheru se ve formě žlutohnědých krystalů získá požadovaný produkt (1,61-g, 50 %).
T.t. 104-105 °C XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,24 (s, 3H) , 2,58 (br s, 1H) , 3,92 (m, 2H), 4,36 (t, 2H), 5,84 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,40 (s, 1H).
Analýza. Nalezeno: C, 48,38; H, 4,30; N, 9,34. Pro Ci2H13BrN2O2 vypočteno C, 48,50; H, 4,41; N, 9,43 %.
Příprava 95
3-(2-benzyloxyethoxy)-1-(4-brom-2-methylfenyl)-lH-pyrazol
Br
161
Me
O ·· ·· * · • · 0 ·
0 0 00 0000
O-/
Roztok alkoholu připraveného podle přípravy 94 (1,55 g,
5,2 mmol) v tetrahydrofuranu (12 ml) se přidá k suspenzí hydridu sodného (229 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 5,73 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a získaná směs se míchá 2 minuty v atmosféře dusíku. Pak se přidá benzylbromid (681 μΐ, 5,73 mmol) a reakční směs se zahřívá 16 hodin při teplotě zpětného toku. Ochlazená reakční směs se vlije do solného roztoku (70 ml) a extrahuje se ethyl-acetátem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší (MgSO4) , zfiltrují se a zahustí se ve vakuu na žlutý olej. Přečištěním surového produktu chromatografii na sloupci silikagelu gradientovou
elucí směsí hexan:ethyl-acetát (90:10 až 80:20) sloučenina (1,93 se ve formě
bezbarvého oleje 'získá titulní 96 %) ·
ΧΗ NMR ' (CDC13, 400 MHz) 6: 2,24 (s, 3H), 3, 80 (t, 2H) ,
4,38 (t, 2H) , 4,60 (s, 2H), 5, 66 (s, 1H), 7,12 (d, 1H) , 7.,21
(m, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,40 (s, 1H).
LRMS: m/z 409, 411 (M+23)+
Příprava 96
3-methoxy-l-[(2-methyl-4-trimethylstannyl)fenyl]-IH-pyrazol
Me3Sn
Me
N
O
N Me
162 *
• · • · fc* fc • «
K roztoku bromidu připraveného podle přípravy 93 (659 mg, 2,47 mmol) a hexamethyldicínu (889 mg, 2,71 mmol) v 1,4dioxanu (8 ml) se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (3,0 mg, 0,026 mmol) a vzniklá směs se probublá dusíkem. Reakční směs se zahřívá 41 /2 hodiny při teplotě zpětného toku, kdy podle výsledků TLC analýzy reakční směs stále obsahuje výchozí složku. Přidá se další tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (48 mg) a reakční směs se zahřívá dalších 16 hodin, při teplotě zpětného toku. K ochlazené reakční směsi se pak přidá.50% vodný roztok fluoridu draselného (5 ml) a směs se míchá 15 minut, pak se zfiltruje přes Arbocel® a promyje se etherem. Filtrát se promyje solným roztokem (30 ml), vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Přečištěním surového produktu chromatografií na sloupci silikagelu směsí pentan:ether (90:10) jako mobilní fáze se ve formě bledě žlutého oleje získá titulní sloučenina (598 mg, 69 %).
XH NMR (CDCls, 400 MHz) 3,92 (s, 3H), 5,80. (s, 1H) , δ: 0,27 (s, 9H), 2,26 (s/ 3H), 7,21 (m, 2H) , 7,35 (m,. 2H) .
Příprava 97
3-(2-benzyloxyethoxy)-1-[2-methyl-4-(trimethylstannyl)-1H-pyrazol
Me (<A<n'nZ (
I II
O-s
K roztoku bromidu připraveného podle přípravy 95 (1,92 g,
4,96 mmol) a hexamethyldicínu (1,78 g, 5,45 mmol) v 1,4dioxanu (18 ml) se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) fc fc
163 fc fc • · fcfcfc· fc fc • * * • fc ···· (286 mg, 0,25 mmol) a vzniklá směs se probublá dusíkem.
Reakční směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku a pak se ochladí. Pak se přidá roztok fluoridu draselného (5 ml, 50%) a směs se míchá 30 minut, pak se zfiltruje přes Arbocel® a důkladně se promyje ethyl-acetátem. Filtrát se promyje solným roztokem (2 x 30 ml), vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Přečištěním . surového produktu chromatografií na sloupci silikagelu směsí hexan:ether (84:16) jako mobilní fáze se ve formě tuhého krystalického produktu získá titulní sloučenina (1,87 g, 80 %).
T.t. 50-52 °C ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 0,28 (s, 9H) , 2,24 (s, 3H), 3,80 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,82 (s, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,33 (m, 6H) .
Analýza. Nalezeno: C, 56,21; H, 5,97; N, 5,95. Pro C22H28N2C2Sn vypočteno C, 56, 08; H, 5,99; N, 5,95 %.
Příprava 98
Methyl-2-{4-[4-(3-methoxy-lH-pyrazol-l-yl}-3-methylfenyl]1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanoát
164'
9 * » 99
·· 9 99 ·· 9 · •
• · 9 9 9999 9 • • • 9 9 · 9 9 · •
• · 9 • • 9 •
4* · ‘t « Λ 9 '999 99 « 99
K roztoku vinyltriflátu připraveného podle přípravy 29 (727 mg, 1,84 mmol), stannanu podle přípravy 96 (590 mg, 1,68 mmol) a trifenylarsinu (104 mg, 0,36 mmol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (4 ml) se přidá tris(dibenzylidenaceton)dipalladium.(O) (30,7 mg, 0,034 mmol) a roztok se míchá v atmosféře dusíku. Pak se přidá jodid měďný (16 mg, 0,17 mmol), roztok se odplyní a reakční směs se míchá 30 minut při 60 °C pak 41/2 hodiny při 75 °C. K ochlazené reakční směsi se přidá roztok fluoridu draselného (3 ml, 50%) a směs se míchá 15 minut, pak se zfiltruje přes Arbocel® za promytí ethylacetátem. Filtrát se promyje solným roztokem (30 ml), vysuší se (MgSOJ , zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Přečištěním zbytku ve formě oranžové pěny chromatografií na sloupci '«· silikagelu směsí pentan:ether (50:50) jako mobilní fáze se ve formě bledě žluté pěny získá titulní sloučenina ('588 mg, 81
%). . .
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,63 (a, 6H) , 2,30 (s, 3H) , 2,59 (m, ,2H) , 3,60 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,94(s, 3H), 4,08 (m, 2H), 5,81 (d, 1H), 6,00 (m, 1H), 7,21 (m, 3H) , 7,36 (s,
1H) .
LRMS : m/z 434 (M+l)+
Příprava 99
Methyl-2-{4-[4-(3-{2-benzyloxyethoxy}-IH-pyrazol-l-yl} -3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl} -2-methylpropanoát
O n
MeO-SX
Me Me • ·
165
Titulní sloučenina se připraví z triflátu připraveného podle přípravy 29 a stannanu přirpaveného podle přípravy 97 způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 98 ve formě žlutého oleje (75 %).
τΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,64 (s, 6H) , 2,27 (s, 3H) , 2,58 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,78 (s, 3H) , 3,80 (t, 2H), 4,09 (m, 2H), 4,39 (t, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,85 (s, 1H), 6,00 (m, 1H), 7,21 (m, 4Ή), 7,34 (m, 5H).
LRMS: m/z 576 (M+23) . :
Příprava 100
Methyl-2-{4-[4-(3-methoxy-lH-pyrazol-l-yl}-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanoát
K roztoku 1,2,3,6-tetrahydropyridinu připraveného podle přípravy 98 (580 mg, 1,38 mmol) v methanolu (20 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (60 mg) a směs se hydrogenuje při teplotě místnosti a při tlaku 50 psi (344,7 kPa) 6 hodin. Podle výsledků analýzy TLC stále v reakční směsi zůstává výchozí složka reakce, proto·se přidá další podíl 10% palladia na aktivním uhlí (50 mg) a směs se hydrogenuje dalších 18 hodin. Pak se reakční směs zfiitruje přes Arbocel®, filtrát se suspenduje v dichlormethanu (50 ml) znovu se zfiitruje přes Arbocel a odpařením filtrátu ve vakuu se ve formě bezbarvého • ·
166 tuhého produktu získá titulní sloučenina (365 mg, 61 %).
T.t. 109-110 °C 1H.NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,61 (s, 6H) , 1,75-1,86 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,94 (m, 5H), 5,80 (d, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,21 (m, 2H).
LRMS: m/z 458 (M+23)+
Příprava 101
Methyl-2-{4-[4-(3-{2-hydroxyethoxy}-1 H-pyrazol-l-yl}-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanoát
Směs benzyletheru připraveného podle přípravy 99 (790 mg, 1,42 mmol) a 10% palladia na aktivním uhlí (160 mg) v ethanolu (35 ml) se hydrogenuje při tlaku 50 psi (344,7 kPa) a teplotě místnosti 17 hodin. Podle výsledků analýzy TLC stále v reakční směsi zůstává výchozí složka reakce, proto se přidá další podíl 10% palladia na aktivním uhlí (80 mg) a reakce se nechá probíhat dalších 48 hodin s dalším po částech přidávaným podílem 10% palladia na aktivním uhlí (160 mg).. Pak se reakční směs zfiltruje přes Arbocel® za promyvání ethanolem a pak se filtrát odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát (100 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), vrstvy se oddělí a organická fáze se vysuší (MgSO4) , 'zfiltruje se a odpařením ve vakuu se ve formě bezbarvého oleje získá titulní sloučenina (630 mg, 95 %).
XH NMR (DMSO-cle, 400 MHz) δ: 1,46-1,62 (m, 8H) , 1,80 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,71 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,62-3,79 (m, 5H), 4,10 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 5,84 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,69 (s, 1H).
LRMS: m/z 488 (M+23)+
Příprava 102
Methyl-2-methyl-2-{4-[3-methyl-4-(1,3-thiazol-2-yl)fenyl]piperidin-1 -ylsulfonyl}propano.át .
K roztoku bromidu připraveného podle přípravy 26 (577 mg, 1,38 mmol) a 2-(trimethylstannyl)-1,3-thiazolu (Synthesis, 1986, 757) (372mg, 1,5 mmol) v tetrahydrofuranu (3,5 ml) se přidá bis(trifenylfosfin)palladium(II)chlorid (49 mg, 0,07 mmol) a vzniklá směs se odplyní, a zavede se atmosféra argonu. Pak se reakční směs zahřívá 17 hodin při teplotě zpětného toku. Podle výsledků TLC analýzy reakční směs stále obsahuje výchozí složku, přidá se tedy další 2-(trimethylstannyl)-1,3-thiazol (173 mg, 0,8 mmol) a bis(trifenylfosfin)palladium(II)chlorid (49 mg, 0,07 mmol) a směs se odplyní a pak se zahřívá dalších 17 hodin při teplotě zpětného toku. Ochlazená směs se zahustí ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí hexan·: ethylacetát (91:9 až 66:34). Získaný produkt se znovu přečistí
168 • · · · * « « • · · • · · • · · • · · · · · chromatografií na sloupci silikagelu s použitím etheru jako mobilní fáze a ve formě žlutohnědého tuhého produktu se tak získá titulní,sloučenina (240 mg, 40 %).
T.t. 111-114 °C 1H NMR (DMSO-d6, 400· MHz) δ: 1,52 (s, 6H) , 1,58 (m, 2H) , 1,81 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 3,74 (m, 5H), 7,18 (d, 1H), 7,21 (s, 1H]), 7,62 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,92 (d, 1H).
Λ
LRMS : m/z 445 (M+23)+
Analýza. Nalezeno C, 56,64; H, 6,19; N, 6,55. Pro C2OH26N2S2O4 vypočteno C, 56, 85; H, 6,20; N, 6,63 %.,
Příprava 103
2-{4-[4-(3-methoxy-lH-pyrazol-l-yl}-3-methylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanová kyselina
Směs methylesterů připraveného podle přípravy 100 (355 mg, 0,82 mmol) a vodného hydroxidu sodného (5,9 ml, 1 mol/l, 5,9 mmol) v methanolu (5 ml) a 1,4-dioxanu (5 ml) se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Ochlazená reakční směs se zředí vodou a okyselí se na pH 3 kyselinou chlorovodíkovou (2 mol/l). Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysušením ve vakuu pří 75 °C se ve formě bílého prášku získá
169
titulní sloučenina (281 mg, 82 %).
C NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1, 63 (s, 6H) , 1,70-1 90 (m,
4H), 2,24 (s, 3H) , 2,62 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 3,90 (s, 3H) ,
3,98 (m, 2H) , 5,80 (s, 1H) , 7,04 (m, 3H), 7,32 (m, 1H) .
Analýza. Nalezeno: c, 56,78; H, 6,40; N, 9,71. Pro
C20H27N3O5S vypočteno C, 56, 99; H, 6,46; N, 9,97 %.
Příprava 104
2-{4-[4-(3-{2-hydroxyethoxy}-lH-pyrazol-l-yl}-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanová kyselina
Směs methylesteru připraveného podle přípravy 101 (520 mg, 1,2 mmol) a vodného hydroxidu sodného (3,6 ml, 1 mol/l,
3,-6 mmol) v 1,4-dioxanu (5 ml) se zahřívá 21/2 hodiny při teplotě zpětného toku. Ochlazená reakční směs-se rozdělí mezi vodu (100 ml) a ethyl-acetát (100 ml), okyselí se na pH 2 kyselinou chlorovodíkovou (2 mol/l) a fáze se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 35 ml), spojené organické roztoky se vysuší (MgSO4) , zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se dvakrát trituruje s etherem a získá se tak ve formě bílého tuhého produktu titulní sloučenina (388 mg, 62 %) .
C NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 5: 1,47 (s, 6H), 1,59 (m, 2H) , 1,79 (m, 2H) , 2,19 (s, 3H) , 2,70 (m, 1H) , 3,02 (m, 2H) , 3,64
170 ·· · · ♦ (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 4,09 (t, 2H), 4,62 (m, 1H), 5,84 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,18 (m, 2H) , 7,69 (s, 1H), 13,1 (brs, 1H) .
LRMS: m/z 474 (M+23)+
Příprava 105
2-methyl-2-{4-[3-methyl-4-(1,3-thiazol-2-yl)fenyl]-piperidin-1-ylsulfonyl}propanová kyselina
Titulní sloučenina se připraví z methylesteru připraveného podle přípravy 102 způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 104.
ΧΗ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,47 (s, 6H) , 1,60 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 3,78'· (m, 2H) ,. 7,18 (d,· 1H) , 7,21 (s, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,78 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 13,37 (br s, 1H).
Analýza. Nalezeno: C, 55,28; H, 5,90; N, 6,70. Pro C19H24N2O4S2 vypočteno C, 55,86; H, 5,92; N, 6,86 %.
Příprava 106
Methyl—1- { [4 - (4-brom-3-methylfenyl) piperí.din-l-yl] sulfonyl} -3-cyklopenten-l-karboxylát
171
Suspenze hydridu sodného (1,1 g, 60% disperze v minerálním oleji, 28 mmol) v bezvodém N-methylpyrrolidinonu (30 ml) se v atmosféře dusíku ochladí na 0 °C'. Pak se po kapkách za míchání přidá roztok esteru připraveného podle přípravy 25 (10 g, 26 mmol) v N-methylpyrrolidinonu (70 ml) a reakční směs se během 50 minut nechá ohřát na teplotu místnosti. Pak se k reakční směsi přidá 1,4-dichlorbut-2-en (3,0 ml, 28 mmol) a tetrabutylamonium-bromid (8,3 g, 26 mmol) a po dalších 3 hodinách se přidá další podíl hydridu sodného (1,1 g, 60% disperze v minerálním oleji, 28 mmol). Získaná směs se pak míchá další 2 dny. Potom se.reakční směs rozdělí mezi ethyl-acetát (300 ml) a vodu (300 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (300 ml) .a spojené organické vrstvy se vysuší (Na2SO4) , zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Přečištěním zbytku.rychlou chromatogorafií s použitím dichlormethanu jako mobilní fáze se ve formě bílého tuhého produktu titulní sloučenina (7,4 g, 65 %).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,45 . (m, 2H) , 1,75 (m, 2H, 2,28 (s, 3H), 2,64 (m, 1H), 2,95 (m, 4H), 3,14 (d, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 5,63 (s, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,21 (s,
1H) , 7, 43 (d, 1H) .
LRMS: m/z 464/466 (M+23)*.
9
172
Příprava 107
Methyl (Ια,3α,4α)-1 -{[4-(4-brom-3-methylfenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}-3,4-dihydroxycyklopentankarboxylát
K roztoku cyklopentenu připraveného podle přípravy 106 (2,0 g, 4,52 mmol)v dioxanu (20 ml) a vodě (0,1 ml) se přidá N-methylmorfolin-N-oxid (580 mg, 4,97 mmol) a oxid osmičelý (2,5 % hmotn. v terc-butanolu, 1,1 ml, 0,136 mmol) a roztok se se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi ethyl-acetát (200 ml) a vodu (300 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 200 ml) a spojené organické extrakty se vysuší (Na2SO4) , zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu spoužitím směsi dichlormethan/methanol (100:0 až 97:3) jako mobilní fáze se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (1,2 g, 56 %) .
XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,47 (m, 2H), 1,77 (m, 2H) , 2,28 (m, 5H), 2,42 (s, 2H) , 2,63 (m, 1H) , 2,91 (m, 2H) , 3,7.5 (m, 5H), 3,85 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,21 (s,
1H), 7,43 (d, 1H) ..
LRMS: m/z 498/500 (M+23)+.
Příprava 108
Methyl-(Ια,3β,4β)-1-{[4-(4-brom-3-methylphenyl)piperidin-1173 ·
999»
-yl]sulfonyl}-3,4-dihydroxycyklopentankarboxylát
K roztoku cyklopentenu připraveného podle přípravy 106 (2,45 g, 5,54 mmol) v ledové kyselině octové (125 ml) se přidá., octan stříbrný (2,1 g, 12,46 mmol) a jod (1,5 g, 5,81 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Pak se přidá kyselina octová s obsahem vody 2,5 ml směsi voda/ledová kyselina octová v poměru. 1:25) a reakční směs se zahřívá 3 hodiny při 95 °C a pak se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Ke směsi se pak.přidá chlorid sodný a vzniklá sraženina se odfiltruje přes Arbocel® a pak se promyje toluenem. Získaný filtrát se zahustí ve vakuu,·azeotropně se odpaří s toluenem na tuhý zbytek, který se trituruje s diisopropyletherem. Tuhý podíl se dále přečistí rychlou chromatografií s 'použitím dichlormethanu jako mobilní fáze a ve formě tuhého produktu béžového vzhledu se získá meziproduktová monoacetátová slouičenina (1,35 g, 50 %).
K roztoku meziproduktového monoacetátu v dioxanu/methanolu (12 ml/8 ml) se přidá hydroxid sodný 1 mol/l (4 ml) a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku, zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (75 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 50 ml) a spojené organické extrakty se vysuší (Na2SO4), zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina 875 mg, 70 %).
9 • 9 99
9 *
9 · 9 9 9 • 99 ·99 99 9999
174
NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,55 (m, 2H) , 1,87 (m, 2H) , 2,18 (m, 2H), 2,30 (s> 3H), 2,63 (m, 3H) , 2,98 (t, 2H) , 3,72 (m, 7H), 4,68 (s, 2H), 6,98 (d, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 7,43 (d, 1H) .
LRMS: m/z 498/500 (M+23)+.
Příprava 109
Methyl- (3aa, 5a, 6aa) -5-{ (4- (4-brom-3-methylfertyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3)dioxol-5-karboxylát
K roztoku diolu připraveného podle přípravy 107 (1,43 g, mmol) v bezvodém dimethylformamidu (10 ml) se v atmosféře dusíku přidá 2,2-dimethoxypropan (0,74 ml, 6 mmol). a kyselina p-toluensulfonová (60 mg, 0,3 mmol). Reakční směs se zahřívá 4,5 hodiny při 50 °C. Pak se směs zředí ethyl-acetátem (50 ml) a vodou (40 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 50 ml) a spojené organické extrakty se vysuší (Na2SO4) , zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Rekrystalizaci tuhého zbytku z ethyl-acetátu/diisopropyletheru se ve formě bílé tuhé hmoty získá titulní sloučenina (1,05 g, 70 %) .
XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6: 1,17 (s, 3H), 1,20 (s, 3H),
4
2H), 2,32 (s,
4,64 (s, 2H),
3H) , 2,65
6,98 (d,
175
1,47 (m, 2H), 1,77 (m, 2H) , 2,23 (m, (m, 3H)., 2,95 (t, 2H) , 3,72 (m, 5H) , 1H), 7,21 (s, 1H), 7,43 (d, 1H).
LRMS: m/z 538/540 (M+23)4 ·
4 4
4444
Příprava 110
Methyl-(3ap,5a,6ap)-5-{[4-(4-brom-3-methylfenyl)pipeřidin-1-yl]sulfonyl}-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxylát
Titulní sloučenina se připraví z diolu připraveného -podle přípravy 108 způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 109. Titulní sloučenina se získá ve formě bledě žlutého tuhého produktu (1, g, 75 %).
XH NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ: 1,11 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) ,
1,57 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) , 2,18 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H), 2,62
(m, 1H) , 2,78 (m, 2H) , 2, 98 (t, 2H) , 3,72 (m, 5H) , 4,58 (m,
2H) , 6, 98 (d, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 7,43 (d, 1H) .
LRMS: m/z 538/540(M+23)+.
Příprava 111
Methyl-(3aa, 5a,6aa)-5-{[4-(4-(6-[2-(terc-butoxy)ethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl)sulfonyl}-2,2176
A 4 ·
A A A
A A A
A A AAAA
-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxylát
Směs stannanu připraveného podle přípravy 127 (2,3 g,
4,78 mmol) a arylbromidu připraveného podle'přípravy 109 (1,9 g, 3,68 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (213 mg,
0,18 mmol) v toluenu (25 ml) se zahřívá v atmosféře dusíku 10 hodin a pak se míchá 7 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří ve vakuu a k získanému oleji se přidá ethyl-acetát (30 ml) a vodný roztok fluoridu sodného (20 ml) a směs se rychle míchá 10 minut. Vzniklá sraženina se odfiltruje přes Arbocel za promývaní ethyl-acetátem. Filtrát sé nechá rozdělit a. vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (30 ml). Spojené organické extrakty se· vysuší (Na2SO4) , zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi pentan:ethyl-acetát (98:2 až 60:40) jako mobilní fáze. Rekrystalizací získané tuhé složky z ethylacetátu se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (1,4 g, 60 %).
ΧΗ NMR (C )MSO-d6, 400 MH z) δ: 1,13 (s, 9H) , 1, 17 (s, 3H) ,
1,20 (s, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,23 (m , 2H) , 2,32
(a, 3H) , 2,69 (m, 3H), 2,95 (t, 2H) , 3,60 (m, 2H) ,. 3,72 (m,
5H) , 4,29 (m, 2H), 4,68 (s, 2H) , 6,73 (d, 1H) , 7, 03 (d, 1H) ,
7,15 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,75 (t, 1H).
177 ·..
LRMS: m/z 654 (Μ+23)+.
Příprava 112
Methyl- (3aa, 5α, 6a<x) - 5- ({4 - [4 - (6-ethoxypyridin-2-yl)-3methylfenyl]piperidin-l-yl}sulfonyl)-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxylát
Titulní sloučenina se připraví z arylbromidu připraveného podle přípravy 109 a stannanu připraveného podle přípravy 129 způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 111. Titulní sloučenina se získá ve formě bílého tuhého produktu (1,1 g, 50 %).
1H NMR (DMSO-< i6, 400 MHz) δ: 1, 15 (s, 3H), 1,19 (s, 3H) ,
1, 25 (t, 3H), 1,57 (m, 2H) , 1,80' (m, 2H) , 2,23 (m, 2H), 2, 35
(s, 3H), 2,65 (m, 3H), 2,95 (t, 2 Η) , 3, 65 (m, 2H), 3,72 (m,
3H) , 4,28 (q, 2H), 4,66 (d, 2H) , 6, 68 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) ,
7,15 (m, 2H) , 7,33 (d, 11H), 7,72 (t, 1H) .
LRMS: m/z 581 (M+23)+.
Příprava 113
Methyl-(3ap,5a,6aP)-5-({4-[4-(6-ethoxypyridin-2-yl)-3methylfenyl]piperidin-l-yl)sulfonyl)-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxylát
4« • ·
178 • 4 • 444 4 • 4 44 ·
• · 4 4 • 4 · • · 4 · · ·
Titulní sloučenina se připraví z arylbromidu připraveného podle přípravy 110 a stannanu připraveného podle přípravy 129 způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 111. Titulní sloučenina se získá ve formě bílé pěny (413 mg, 60 %).
XH NMR (Dl MSO-c i6, 400 MH z) δ: 1,21 (s, 3H)., 1,28 (t, 3H) ,
1, 42 (s, 3H) , 1,57 (m, 2H), 1, 80 (m,- 2H), 2,18 (m, 2H), 2,35
(s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,75 (m,
2H) , 3,77 (s, 3H) , 4,28 (q, 2H) , 4,56 (m, 2H) , 6,68 (d, 1H) ,
7,03 .(d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,72 (t, 1H).
LRMS: m/z 559 (M+l)+.
Příprava 114
Methyl-(3aa,5a,6aa)-5-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-3-methýlfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxylát
OMe
179 ·« ·· • · 4
9 · • * ·
4 4 •4 9444
Směs arylbromidu připraveného podle přípravy 109 (1,03, 1,99 mmol) a 3-methoxyfenylborité kyseliny (364 mg, 2,40 mmol), fluoridu česného (606 mg, 4,00 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) (91 mg, 0,1 mmol) a tri(o-tolyl)fosfinu (61 mg, 0,2 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (25 ml) se zahřívá 9 hodin při teplotě zpětného toku v atmosféře dusíku. Ochlazená směs se zředí vodou a ethylacetátem, zfiltruje se přes Arbocel®, s následným promytím sloupce vodou a ethyl-acetátem. organická vrstva se oddělí a promyje se solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) , zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi pentan:ethyl-acetát (95:5 až 60:40) jako mobilní fáze. Titulní sloučenina se získá ve formě bílého tuhého produktu (630 mg, 60 %).
:Η NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ: 1,15 (s, 3H) , 1,18 (s, 3H) , 1,57 (m, 2H) , 1,79 (m, 2H) , 2,18 (m, 5Hj , 2,65 (m, 3H) , 2,95 (t, 2H), 3,65 (m, 8H), 4,64 (m, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,10 (m, 3H), 7,29 (m, 1H).
LRMS: m/z 566 (M+23)+.
Příprava 115
Methyl-(3aP, 5a, 6aP)-5-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxylát
MeO
• ·
Titulní sloučenina se připraví z arylbromidu připraveného podle přípravy 110 způsobem popsaným v přípravě 114 ve formě bílé pěny (310 mg, 45 %).
• fc fc ·
180 fc« fc· • » fc * • * • · ·· ····
XH NMR (DMSO-d6, 400 MH z) 6: 1,20 (s, 3H), 1,40 (s, 3H) ,
1, 57 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,18 (m, 5H), 2,67 (m, 1H) , 2,81
(m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,75 (m, 8H), 4,57 (m, 2H), 6,82 (m,
3H) , 7,10 (m, 3H), 7,29 (m, 1H) .
LRMS: m/z 566 (M+23)+ -
Příprava 116 (3aa,5a,6aa)-5-{[4 —(4—{6—[2—(terc-butoxy)ethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}-2,2-dimethy1tetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina
Směs methylesteru připravené podle přípravy 111· (1,4 g, 2,22 mmol) a vodného hydroxidu sodného (5,5 ml, 2 mol/l, 11,1 mmol) v methanolu (7 ml) a v dioxanu (7 ml) se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku a pak se nechá vychladnout. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě (20 ml) a okyselí se ledovou kyselinou octovou na pH 4. Vodná reakční směs se pak se pak extrahuje ethyl-acetátem (2 x 50 ml) a spojené organické extrakty se vysuší (Na2SO4) , zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Olejový zbytek se
181 fl fl fl · • flfl* • fl fl • fl · fl • fl • · flfl · fl fl flfl azeotropně odpaří s toluenem a pak se triturací s chaldným ethyl-acetátem zídká ve formě bílého tuhého produktu titulní sloučenina (1,0 g, 75 %). ·
XH NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ: 1,13 (s, 9H), 1,16 (s, 3H) ,
1,28 (s, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,26 (m, 5H), 2,59
(m, 3H) , 3,05 (t, 2H) , 3,60 (m, 2H), 3,72 (d, 2H), 4,28 (m,
2H) , 4,58 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,15 (m, 2H) ,
7,31 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 12,9 (s, 1H) .
LRMS: m/z 617 (M+l)+.
Příprava 117 (3aa,5a,6aa)-5-({4-[4-(6-ethoxypyridin-2-yl)-3-methylfenyl]piperidin-l-yl}sulfonyl)-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina
Směs methylesteru připraveného podle přípravy 112 (780 mg, 1,40 mmol) a vodného hydroxidu sodného (3,5 ml, 2 mol/l, 6,98 mmol) se rozpustí v methanolu (5 ml) a v dioxanu (5 ml), roztok se zahřívá 1,5 hodiny při teplotě zpětného toku a pak se nechá vychladnout. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě (20 ml) a okyselí se ledovou kyselinou octovou na pH 4. Vzniklá směs se pak se pak extrahuje ethyl-acetátem (2 x 50 ml) a spojené organické extrakty se vysuší (Na2SO4) , zfiltrují se a zahustí se ve
182 vakuu. Bílý tuhý zbytek je titulní sloučenina (240 mg, 85 %) .
XH NMR (C )MSO-d6, 400 MHz) δ: o, 93 (s, 3H) , 1,14 (m, 6H) ,
1, 41 (m, 2H), 1,58 (m ., 2H) , 2,01 (m , 2H), 2,13 (s, 3H), 2,43
(m, 3H), 2,78 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 4,08 (m, 2H), 4,43 (m,
2H) , 6,48 (m, ÍH), 6, 80 (d, ÍH), 6, 91 (m, 2H) , 7,10 .(m, ÍH) ,
7,51 (m, ÍH) , 13,10 ( s, ÍH) .
LRMS: m/z 545 (M+l)+.
Příprava 118 (3ap,5a,6aP)-5-({4-[4-(6-ethoxypyridin-2-yl)-3-methylfenyl]piperidin-l-yl}sulfonyl)-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina se připraví z methylesteru připraveného podle přípravy 113 způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 117 ve formě bílé pěny (250 mg, 65 %).
XH NMR (D) MSO-de, 4 00 MH z) δ: 1, 21 (s, 3H) , 1,28 (t, 3H) ,
1,42 (s, 3H), 1,61 (m, 2H) , 1,80 (d , 2H), 2,1 8 (m, 2H) , 2,35
(s, 3H) , 2,65 (m, ÍH), 2,80 (m, 2H) , 3,00 (t, 2H) , 3,78 (d,
2H) , 4,28 (q, 2H) , 4,56 (m, 2H) , 6, 68 (d, ÍH) , 7,01 (d, ÍH) ,
7,15 (m, 2H), 7,35 (d, ÍH), 7,72 (t , ÍH), 13, 65 (s, ÍH) .
LRMS: m/z 545 (M+l) +.
• ·
183
• · • * • · • ·
Příprava 119 (3aa,5α,6aa)—5—{4—[4—(3-methoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina
HO
X.só
.1
OMe
Směs methylesteru připraveného podle přípravy 114 (630 mg, 1,16 mmol) a vodného hydroxidu sodného (3,0 ml, 2 mol/l, 5,80 mmol) se rozpustí v methanolu (5 ml) a dioxanu (5 ml) a získaný roztok sé zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku a pak se nechá vychladnout. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí ve vodě (20 ml) a roztok se okyselí na pH 1 kyselinou chlorovodíkovou 2 mol/l. Získaná směs se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 50 ml), oddělené oranické vrstvy se vysuší (Na2SO4) , zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek ve formě bílého tuhého produktu je titulní sloučenina (500 mg, 83 %) .
XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) Ó: 1,13 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,79 (m, 2H) , 2,18 (m, 5H) , 2,62-(m, 3H) , 2,97 (t, 2H), 3,71 (m, 5H), 4,64 (m, 2H), 6,82 (m, 3H) , 7,06 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,29 (t, 1H).
LRMS: m/z 528 (M-l)'.
Příprava 120
184 • · (3θβ,5α,6ap)— 5 —{4 —[4-(3-methoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidín-1-ylsulfonyl}-2,2-diméthyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d] [1,3] — dioxol-5-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina se připraví z methylesterů připraveného podle přípravy 115, způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě. 119 ve formě bílé pěny (250 mg, 85 %) .
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,20 (s, 3H) , 1, 40 (s, 3H) ,
1,58 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,18 (s , 3H), 2,65
(m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,99 (t, 2H), 3,77 (m, 5H) , 4,56 (m,
2H) , 6,82 (m, 3H), 7,10 (m, 3H), 7,29 (t, 1H) , 13 ,78 (s, . 1H)
LRMS: m/z 528 (M-l)
Příprava 121 .
(3aa,5a,6aa)-N-hydroxy-5-{[4- (4—{6—[2-(terc-butoxy)ethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-kárboxamid
I HO
I
185
K roztoku kyseliny připravené podle přípravy 116 (50.0 mg, 0,811 mmol) v N,N-dimethylformamidu (6 ml) a pyridinu (3 ml) se přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (190 mg, 0,973 mmol) a l-hydroxy-7azabenzotriazol (121 mg, 0,892 mmol) a reakční směs se míchá 50 minut v atmosféře dusíku. Potom se přidá hydroxylaminhydrochlorid (170 mg, 2,43 mmol) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti.Pak se reakční směs zředí ethylacetátem (50 ml) a promyje se fosforečnanovým tlumivým roztokem pH 7 (30 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml) a spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem, potom vodou, vysuší se (Na2SO4) , zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Rekrystalizací získaného tuhého zbytku z ethyl-acetátu se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (260 mg, 50 %).
XH N] HR (Dl HSO-d6, 400 MH z) δ: 1,15 (s, 9H) , 1,16 (s, 3H) ,
1,20 (s, 3H) , 1,59 (m, 2H) , . 1,75 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,31
(s, 3H) , 2,59 (m, 1H), 2,66 (d, 2H), 2,99 (t, 2H), 3,59 (m,
2H) , 3, 64 (d, 2H) , 4,28 (m, 2H) , 4,62 (m, 2H) , 6,72 (d, 1H) ,
7,03 (d, 1H) , 7,15 (m, 2H), 7,2 9 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,85
(s, 1H) , 10, 82 (s, 1H) .
LRMS : m/z 632 (M+l)+.
Příprava 122 (3aa,5a,6aa)-N-hydroxy-5-({4-[4-(6-ethoxypyridin-2-yl)-3-methylfenyl]piperidin-l-yl}sulfonyl)-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxamid « «
0 0 · 0·
Titulní sloučenina se připraví z kyseliny připravené podle přípravy 115, způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 121 ve formě bílého tuhého produktu (150 mg, 60 %).
XH NMR (Dl MSO-dg, 400 MH z) δ: 1,13 (s, 3H) , 1,21 (s, 3H) ,
1,25 (t, 3H), 1, 61 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,18 (m, 2H) , 2,32
(s, 3H) , 2,60 (m, 1H), 2,77 (d, 2H), 2,99 (t, 2H) , 3, 63 (d,
2H) , 4,25 (q, 2H) , 4,63 (m, 2H) , 6,68 (d, 1H) , 7,02 (d, 1H) ,
7,14 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 8,86 (s, 1H) , 10, 82
(s, 1H) .
LRMS: m/z 560 (M+l)+.
Příprava 123 (3aP,5α,6θβ)-N-hydroxy-5-({4-[4-(6-ethoxypyridin-2-yl)-3-methylfenyl]piperidin-l-yl}sulfonyl)-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxamid
O ů
187
Titulní sloučenina se připraví z kyseliny připravené podle přípravy 118, způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 121. Izolace titulní sloučeniny se provede chromatogafií na -sloupci silikagelu (s použitím mobilní fáze dichlormethan/methanol 99:1) a uvedená sloučenina se získá ve formě bílého tuhého produktu (107 mg, 45 %).
XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,20 (s, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,40 (s, 3H) , 1,61 (m, 2H)-, 1,80 (d, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,97 (m, 4H), 3,70 (d, 2H), 4,28 (q,
2H), 4,45 (m, 2H) , 6,68 (d, 1ΗΓ, 7,01 (d, 1H) , 7,15 (m, 2H) ,
7,32 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 9,00 (s, 1H), 10,39 (s, 1H).
LRMS: m/z 560 (M+l)+.
Příprava 124 (3aa,5a,6aa)-N-hýdroxy-5-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-3-methylfenyl] piperidin-l-ylsulfonyl}-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví z kyseliny připravené podle přípravy 119 způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 121 a po izolaci je ve formě bílého tuhého produktu (110 mg, 43 %).
188 • · · · · · • · • · · · · • • • · · ·
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,13 (s, 3H), 1,22 (s, 3H) ,
1,58 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,18 (m, 5H), 2,58 (m, 1H), 2,75
(d, 2H), 2,98 (t, 2H) , 3,65 (d, 2H), 3,75 (s, 3H) , 4,63 (m,
2H), 6,82 (m, 3H), 7,08 . (s, 2H) , 7,15 (s, 1H), 7,28 (t, 1H) ,
8,85 (s, 1H), 10,82 (s, 1H) • ...
• « · · · ·
Příprava 125 (3θβ,5α,6aP)-N-hydroxy-5-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví z kyseliny připravené podle přípravy 120 způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 121. Izolace titulní sloučeniny ve fomě bílého tuhého produktu (130 mg, 50 %) se provede chromatografií na sloupci (s použitím mobilní fáze dichlormethan/methanol 98:2).
ΧΗ NMR (C )MSO-d6, 400 MH: z) δ: 1,20 (s, 3H) , 1,40 (s, 3H) ,
1,58 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,6
(m, 1H), 2,95 (m, 4H) , 3,67 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,42 (m,
2H) , 6,82 (m, 3H),. 7,08 (s, 2H) , 7,13 (s> 1H) , 7,29 (t, 1H)
9, 09 (s, 1H), 10,49 (s, 1H).
LRMS: m/z 543 (M-l)-.
189
Příprava 126
2-[2-(terc-butoxy)ethoxy]-6-brompyridin
Br
O
K ledem'chlazenému roztoku 2-(terc-butoxy)ethanolu (20,0 g, 0,169 mol) v toluenu se v atmosféře dusíku přidá po částech hydrid sodný (6,8 g, 60% disperze v minerálním oleji, 0,169 mol), a roztok se míchá 30 minut přičemž roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Pak se přidá 2,6-dibrompyridin (40,0, 0,169 mol) a reakční směs zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti, zředí se vodou (1000 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 400 ml). Spojené organické extrakty se vysuší (Na2SO4) , zfiltrují se a odpařením ve vakuu se ve formě žlutého oleje získá titulní sloučenina (kvantitativní výtěžek).
C NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,21 (s, 9H) , 3,67 (t, 2H) ,
4,40 (t, 2H), 6,68 (d, IH), 7,05 (d, 1H), 7,38 (t, 1H).
LRMS: m/z 296/298 (M+23)+.
Příprava 127
2-[2-(terc-butoxy)ethoxy]-6-(tributylstannyl)pyridin
190
Κ ochlazenému (-78 °C) roztoku bromidu připraveného podle přípravy 126 (46/3 g, 0,169 mol) v bezvodém THF (1000 ml) se v atmosféře dusíku přidá po kapkách butyllithium (71 ml, roztok 2,5 mol/l v hexanech, 0,177 mol) a roztok se míchá 10 minut. Pak se pomalu přidá tributyls-tanniumchlorid (48 ml,
0,177 ml) tak, aby vnitřní teplota zůstávala < -70 °C, a pak se teplota reakční směsi nechá během 1 hodiny zvýšit na.teplotu místnosti. Potom se reakční směs zředí vodou (1000'ml) a směs se extrahuje Et2O (2 x 1000 ml) a spojené organické extrakty se vysuší (Na2SO4) , zfiltrují se a odpaří se ve vakuu. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu s použitím mobilní fáze pentan:Et2O (100:1 až 98:2) se ve formě bezbarvého oleje získá titulní sloučenina (45,5 g, 55 %).
*Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 0,86 (t, 9H), 1,04 (m, 6H),
1,21 (s, 9H), 1,35 (m, 6H), 1,58 (m, 6H), 3,69 (t, 2H), 4,43 (t, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,37 (m, 1H).
LRMS: m/z 506/508 (M+23)+.
Příprava 128
2-brom-6-ethoxypyridin
Xi.
Br N
K 2,6-dibrompyridinu (15 g, 63 mmol) v toluenu (150 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá ethoxíd sodný (1,5 g, 63 mmol sodíku, v ethanolu (30 ml)) a reakční směs se zahřívá 5 hodin při teplotě zpětného toku. Ochlazená směs se zředí vodou.(100 ml) a extrahuje se ethyl-acetátem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší (Na2SO4) zfiltrují se a odpaří se ve vakuu. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu s použitím mobilní fáze pentan:ethyl-acetát (100:0 až 95:5) se ve formě žlutého oleje získá titulní sloučenina (kvantitativní, výtěžek) .
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,37 (t, 3H) , 4,35 (q, 2H) , 6,62 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,38 (t, 1H).
LRMS: m/z 202/204 (M+l)+.
Příprava 129
2-ethoxy-6-(tributylstannyl)pyridin
191
Titulní sloučenina se připraví z bromidu připraveného podle přípravy 128 způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 127 a po izolaci je vé formě bezbarvého oleje (1,3 g, 6 %) .
XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 0,86 (t, 9H) , 1,04 (m, · 6H) , 1,36 (m, 9H), 1,57 (m, 6H), 4,38 (q, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,95 (m, 1H) , 7,37 (m, .1H).
LRMS: m/z 434/436 (M+23)+.
Příprava 130
Methyl-4-{[4-(4-brom-3-methylfenyl)-4-hydroxy-l-piperidin-1-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát • 4 ·· • 4 4
4 4
192 • 44
4444
K míchané směsi hořčíku (4,7g, 0,19 mol) v THF (50 ml) a toluenu (50 ml) v atmosféře dusíku se přidá během 1 hodiny po kapkách isopropylbromid (20 ml, 0,21 mol). Směs se pak míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se ochladí na 0 °C. Pak se po kapkách během 30 minut při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C přidá roztok 2-brom-5-jodtoluenu (57 g, 0,19 mol) v toluenu (50 ml) a směs se míchá při 0 °C 45 minut. Získaná směs se pak po kapkách přidá během 45 minut při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C k míchané suspenzi ketonu připraveného podle přípravy 16 (50 g, 0,16 mol) v toluenu v atmosféře dusíku. Získaná směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak se přidá roztok kyseliny citrónové (10%, 400 ml) a ethyl-acetát (200 ml). Organická fáze se pak oddělí a vodná.fáze se reextrahuje ethyl-acetátem (2 x 200 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (200 ml) a zahustí se bna 'tuhý zbytek, jehož přečištěním rekrystalizací z toluenu (500 ml) se ve formě bezbarvého tuhého produktu získá titulní sloučenina (66 g, 84 %).
*H NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 1,70-1,77 (m, 2H), 2,02-2,26
(m, 4H) , 2,38- -2,42 (m, 5H) , 3,30 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,67-
3,75 (m , 2H) , 3, 88 (s, 3H) , 3, 99 (dd, 2H) , 7,14 (dd, 1H), 7,31
(d, 1H) , 7,50 (d, 1H) .
Příprava 131
Methyl-4-{[4-(4-{6-[2-(terc-butoxy)ethoxy]pyridin-2-yl}-3193
-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát
K roztoku brompyridinu připraveného podle přípravy 126 (2,0 g, 7,3 mmol) v THF-(20 ml) se při -78 °C v atmosféře dusíku přidá po kapkách během 5 minut roztok butyll-íthia v hexanech (2,5 mol/l, '3,1 ml, 7,7 mmol). Tato směs se míchá 10 minut při -78 °C a pak se přidá po kapkách během 10 minut triis.opropylborát. (1,9 ml, 8,0 mmol). Směs se pak míchá 10 minut při -78 °C a pak se během 1 hodiny nechá ohřát na teplotu, místnosti. Potom se ke směsi přidá arylbromid připravený podle přípravy 27 (2,7 g, 5,8 mmol), octan palladnatý (82 mg, 0,36 mmol), trifenylfosfin (191 mg, 0,73 mmol), ethanol (20 ml) a vodný uhličitan sodný (2 mol/l, 20 ml), a směs se zahřívá 4 hodiny při tepltoě zpětného toku v atmosféře dusíku a a pak se ochladí. Potom se přidá ethylacetát (50 ml) a demineralizovaná voda (50 ml) a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se reextrahuje ethyl-acetátem (2 x 30 ml) a spojené organické fáze se promyjí demineralizovanou vodou (50 ml) a pak se zahustí ve vakuu na tuhý zbytek. Přečištěním rekrystalizaci z methanolu (30 ml) se ve formě bezbarvého tuhého produktu získá titulní sloučenina (2,0 g, 60 %) · 7H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 1,12 (s, 9H) , 1, 50-1,69 (m,
2H), 1,72-1,88 (m, 2H), 1,91-2,05, (m, 2H),.2,24-2,30 (m, 2H) ,
2,34 (m, 3H), 2,65-2,78 (m, 1H), 3,00-3,23 (m, 4H), 3,61 (t, ·· © · · » ·· • · ♦ ·© ·© ·©· ·©· · · ·· ·
- - . ©«··©·· · · · · ©
Ί 9 4 ©· ····· ··« · ··· ©·© ·« © © © ©
2H) , 3,70-3, 78 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H), 3, 87-3,95 (m, 2Η) , 4,30 (t, 2Η) , 6,74 (d, 1Η) , 7,05 (d, 1H) , 7,10-7,17 (m, 2H) , 7,33 (d, 1H), 7,73 (t, 1H).
LCMS: m/z 575 (M+H)+.
Příprava 132
- {[4—(4—{6—(2-terc-butoxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}-tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylová kyselina
Směs methylesteru připraveného podle přípravy 131 (9,1 g, 16,0 mmol). a vodného hydroxidu sodného (80 ml, 1 mol/l, 80,0 mmol) v dioxanu (250 ml) se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětn.ého toku. Pak se přidá methanol (100 ml) a vodný hydroxid sodný (40 ml, 1 mol/l, 40,0 mmol) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku další dvě hodiny a pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Reakční směs se pak zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí ve vodě (200 ml) a roztok se okyselí ledovou kyselinou octovou na pH 4. Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 200 ml) a spojené organické .extrakty se promyjí solným roztokem (200 ml), potom vodou (2 x 200 ml), vysuší še (Na2SO), zfiltrují se a zahustí se ve vakuuOlej ovitý tuhý zbytek se azeotropně odpaří s toluenem a následnou triturací s chaldným diisopropyletherem se ve formě bledě žlutého tuhého produktu získá titulní sloučenina (7,66
195 » 0 ·· · · • 9 9 • ««·« « • 9
999 9 9
99 • 9
9
9 • 9
9999 g, 85 %).
1H NMR (DI YISO-d6, 400 MH z) δ: 1,13 (s, 9H), 1,61 (m, 2H) ,
1,79 (m, 2H), 1, 95 (m, 2Ή), 2,22 (d, 2H), 2,32 (s, 3H) , 2, 66
(m, 1H) , 3,05 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,76 (d,
2H) , 3,88 (m, 2H) , 4,28 (t, 2H) , 6,73 (d, 1H), 7,03 (d, 1H) ,
7,12 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 13,77 (s, 1H) .
LRMS: m/z 583 (M+23)+.
Příprava 133
N-hydroxy-4-[(4—{4—[6—(2-terc-butoxyethoxy)pyridin-2-yl]-3-methylfenyl)piperidin-l-yl)sulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid
K roztoku kyseliny připravené podle přípravy 132 (7,66 g, 14 mmol) v bezvodém dichlormethanu (80 ml) a pyridinu (80 ml) se přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (3,15 g, 16,0 mmol) a l-hydroxy-7-azabenzotriazol (2,05 g, 15,0 mmol) a reakční směs se míchá v atmosféře dusíku 1 hodinu. Pak se přidá hydroxylamin-hydrochlorid (2,85 g, 41,0 mmol) a reakční směs se míchá přes noc při tepltoě místnosti. Pak se reakční směs zředí dichlormethanem (200 ml) a promyje se fosforečnanovým tlumivým roztokem pH 7 (200 ml). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x 200 ml) a spojené organické extrakty se
196 » * ·· · • · 4 • ···· · • ·
449 4
499 • 4
4
4
4
9949 promyjí vodnou zředěnou kyselinou octovou (150 ml), solným roztokem (150 ml), potom vodou (150 ml), vysuší se (Na2SO4) , zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Tuhý zbytek se azeotropně odpaří s toluenem a následnou rekrystalizací z ethyl-acetátu a diišopropyletheru se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (6,3 g, 75 %).
XH NMR (E >MSO-d6, 4 00 MH z) δ: 1, 13 (s, 9H) , 1,61 (m, 2H) ,
1,78 (m, 2H), 1,91 (m, 2H) , 2,37 (m , 5H), 2,6 2 (m,. 1H) , 3,05
(t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,60 (t, 2H) , 3,73 (d, 2H), 3,83 (m,
2H) , 4,28 (t, 2H)·, 6,73 (d, 1H) , 7, 03 (d, 1H) , 7,12 (m, 2H) ,
7,31 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 9, 05 (s , 1H) , 10, 90 (s, 1H) .
LRMS: m/z 598 (M+23)+.

Claims (38)

1. N-hydroxy-4-{[4-(4-(6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid a farmaceticky přijatelné sole a solváty této sloučeniny.
2. Sloučenina zvolená ze skupiny sloučenin zahrnujících:
N-hydroxy-2-[(4-{4-[6-(2-hydroxyethoxy)pyridin-2-yl]-3-methylfenyl}piperidin-l-yl)sulfonyl]-2-methylpropanamid;
N-hydroxy-2-{(4-(4-{6-[2-(methoxy)ethoxy]pyridin-2-yl}-3-méthylfenyl)pipéridin-l-yl]sulfonyl}-2-methylpropanamid;
N-hydroxy-4-{[4-(4-(6—[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid;
N-hydroxy-4-{[4-(4-{6-[(2S)-2,3-dihydroxy-l-propoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid;
N-hydroxy-4-{[4-(4-{6-[(2R)-2,3-dihydroxy-l-propoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}-tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid;
N-hydroxy-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl} -3-methylfenyl) piperidin-l-yl]sulfonyl}piperidin-4-karboxamid-dihydrochlorid;
N-hydroxy-4-{[4-(4-(6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}-l-methylpiperidin-4-karboxamid;
N-hydroxy-2-[4—(4—{3—[(2S)-2,3-dihydroxy-l-propoxy]fenyl]-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]-2-methylpropanamid;
• · · · • · · · · ····
198
N-hydroxy-4-{4-[4-(3-[(2R)-2,3-dihydroxy-l-propoxy]fenyl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-tetrahydro-(2H)-pyran-4-karboxamid;
N-hydroxy-4-{4-[4-(3—{(2S)-2-hydroxy-2-hydroxymethyl}ethoxyfenyl)-3-méthylfenyl]piperidin- 1-ylsulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid
N-hydroxy-4-{4-[4-(3-(1,3-dihydroxy-2-propoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid;
N-hydroxy-2-{[4-(4 — {3 —[2-(methylamino)ethoxy]fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}-2-methylpropanamid-hydrochlorid;
N-hydroxy-2-[4-(4-(3-(2-aminoethoxy)fenyl} - 3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]-2-methylpropanamid-hydrochlorid;
N-hydroxy-4-{[4-(4—{3—(2-aminoethoxy)fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid-hydrochlorid;
N-hydroxy-2-[4-(4—{3—(2,N,N-dimethylaminoethoxy)fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]-2-methylpropanamid;
N-hydroxy-4-{[4-(4—{3—(N-methylaminomethyl)fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid-hydrochlorid;
N-hydroxy-4-{[4-(3-methyl-4-{3-[4-morfolinylmethyl]-fenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid;
N-hydroxy-2-({4-[4-(3-methoxy-ΙΗ-pyrazol-1-yl)-3-methylfenyl]piperidin-l-yl}sulfonyl)-2-methyl- . propanamid;
N-hydroxy-2-[(4-{4-[3-(2-hydroxyethoxy)-ΙΗ-pyrazol-1-yl]-3-methylfenyl}piperidin-l-yl)sulfonyl]-2-methylpropanamid;
N-hydroxy-2-methyl-2-((4-[3-methyl-4-(1,3-thiazol-2• · · · « ·
199
-yl)fenyl]piperidin-l-yl}sulfonyl)propanamid;
(Ια, 3α, 4α) -N, 3,4-trihydroxy-l- [ (4 — {4- [-6- (2-hydroxyethoxy)pyridin-2-yl]-3-methylfenyl}piperidin-1-yl)sulfonyl]cyklopentankarboxamid;
(la,3a,4a)-1- ({4-[4-(6-ethoxypyridin-2-yl)-3-methylfenyl]piperidin-l-yl}sulfonyl)-N,3,4-trihydroxycyklopentankarboxamid;
(Ια, 3β,4β)-1— ({4-[4-(6-ethoxypyridin-2-yl)-3-methylfenyl]piperidin-l-yl}sulfonyl)-N,3,4-trihydroxycyklopentankarboxamid;
(la,3a,4a)-N,3,4-trihydroxy-l-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}cyklopentankarboxamid; a .(Ια, 3β, 4β) -N, 3,4-trihydroxy-l-{ 4- [4- (3-methoxyfenyl) -3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}cyklopentankarboxamid, a farmaceuticky přijatelné soli a solváty uvedených sloučenin.
3. N-hydroxy-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}piperidin-4-karbóxamid a farmaceuticky přijatelné soli a solváty této sloučeniny.
4. N-hydroxy-4-{[-4-(4-{6-[2-aminoethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4karboxamid a farmaceuticky přijatelné soli a solváty této sloučeniny.
5. Sloučenina obecného vzorce (I):
200 a její farmaceuticky přijatelné sole a solváty, kde přerušovaná linie znamená případnou vazbu,
X znamená monocyklickou aromatickou spojovací skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující pyrazolylen, thiazolylen, pyrazinylen, pyridazinylen, pyrrolylen, oxazolylen, isoxazolylen, oxadiazolylen, thiadiazolylen, iraidazolylen, triazolylen, nebo tetrazolylen;
R znamená H, Ci~4al kýlovou skupinu případně substituovanou skupinou ze skupiny zahrnující Ci_4alkoxy, NR4R5 nebo OH, nebo R znamená Ci~4alkoxylovou skupinu případně substituovanou 1 nebo 2 skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující (Ci_4alkyl případně substituovaný skupinou OH), Ci_4alkoxy, OH a NR4R5;
R1 a R2 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci_5alkyl případně substituovaný skupinou OH nebo Ci_4alkoxy, nebo C2-6alkenyl;
nebo R1 a R2 společně s atomem C ke kterému jsou'připojené tvoří 3- až 7členný kruh který případně obsahuje heteroskupinu zvolenou ze skupiny zahrnující O, S, SO, SO2 a NR6, kde
201 uvedený 3- až 7členný kruh je případně substituovaný jednou nebo více skupinami OH;
R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, methyl, nebo methoxy;
R4 a R5 každý nezávisle znamená H nebo Ci-Cgalkylovou skupinu případně substituovanou skupinou ze skupiny zahrnující OH, Ci-C4alkoxy nebo aryl, nebo R4 a R5 mohou být spojené a společně s atomem N ke kterému jsou připojené tvoří 3- až 7členný kruh který případně obsahuje další hetero-skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující O, S, SO, SO2 a NR7; kde R6 a R7 každý nezávisle znamená H nebo Ci~C4alkylovou skupinu.
6. Sloučenina obecného vzorce (I):
kde přerušovaná linie znamená případnou vazbu,'
X znamená monocyklickou aromatickou spojovací skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenylen, pyridinylen, • ·
202 pyrazolylen, thiazolylen, thienylen, furylen, pyrimidinylen, pyrazinylen, pyridazinylen, pyrrolylen, oxazolylen, isoxazolylen, oxadiazolylen, thiadiazolylen, imidazolylen, triazolylen, nebo tetrazolylen;
R znamená Ci~4alkylovou skupinu substituovanou NR4R5, Ci_4alkoxylovou skupinu' substituovanou NR4R5 nebo Ci~4alkoxylovou skupinu 2 skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující (Ci_4alkyl případně substituovaný skupinou OH) , Ci_4alkoxy, OH a NR4R5;
R1 a R2 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Oi_6alkyl případně substituovaný skupinou OH nebo Ci_4alkoxy, nebo C2_6alkenyl;
nebo R1 a R2 společně s atomem C ke kterému jsou připojené tvoří 3- až 7členný kruh který případně obsahuje heteroskupinu zvolenou ze skupiny zahrnující O, S, SO, SO2 a NR6, kde uvedený 3- až 7členný kruh je případně substituovaný jednou nebo více skupinami OH;
R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, methyl, nebo methoxy;
R4 a R5 každý nezávisle znamená H nebo Ci~C6alkylovou skupinu případně substituovanou skupinou ze skupiny zahrnující OH, Ci~C4alkoxy nebo.aryl, nebo R4 a R5 mohou být spojené a společně s atomem N ke kterému jsou připojené tvoří 3- až 7členný kruh který případně obsahuje další hetero-skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující O, S, SO, SO2 a NR7; kde R6 a R7 každý nezávisle znamená H nebo Ci-C4alkylovou skupinu.
* ·
203
7. Sloučenina obecného vzorce (I) • (0 a její farmaceuticky přijatelné sole a solváty kde přerušovaná linie znamená případnou vazbu,
X znamená monocyklickou aromatickou spojovací skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenylen, pyridinylen, pyrazolylen, thiazolylen, thienylen, furylen, pyrimidinylen, pyrazinylen, pyridazinylen, pyrrolylen, oxazolylen, isoxazolylen, oxadiazolylen, thiadiazolylen, imidazolylen, triazolylen, nebo tetrazolylen;
R znamená H, Ci~4alkylovou skupinu případně substituovanou Ci_4alkoxy, NR4R5 nebo OH, nebo R znamená Ci~4alkoxylovou skupinu případně substituovanou 1 nebo 2 skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující (Ci_4alkyl případně substituovaný skupinou OH) , Ci_4alkoxy, OH a NR4R5;
R1 a R2 každý nezávisle znamená Ci-6alkylovou skupinu substituovanou OH;
nebo R1 a R2 společně s atomem C ke kterému jsou připojené tvoří 3- až 7členný kruh který případně obsahuje heteroskupinu zvolenou ze skupiny zahrnující 0, S, SO, SO2 a NR6, kde • φ » · · · 9 Φ
204 uvedený 3- až 7členný kruh je případně substituovaný jednou nebo více skupinami OH;
R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, methyl, nebo methoxy;
R4 a R5 každý nezávisle znamená H nebo Ci-Cgalkylovou skupinu případně substituovanou skupinou ze skupiny zahrnující OH, Ci-C4alkoxy nebo aryl, nebo R4 a R5 mohou být spojené a společně s atomem N ke kterému jsou připojené tvoří 3- až 7členný kruh který případně obsahuje další hetero-skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující O, S, SO, SO2 a NR7; kde R6 a R7 každý nezávisle znamená H nebo Ci~C4alkylovou skupinu.
8.. . Sloučenina, sůl nebo solvát podle nároku 6 nebo nároku 7, ve které X znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenylen, pyridinylen, pyrazolylen nebo thiazolylen.
9. Sloučenina, sůl nebo solvát podle nároku 8, ve které X znamená skupinu ze skupiny zahrnující 1,3-fenylen,
2,6-pyridinylen, 1,3-pyrazolylen nebo 2,5-thiazolylen.
10. Sloučenina, sůl nebo solvát podle nároku 5, ve které X znamená skupinu ze skupiny zahrnující pyrazolylen nebo thiazolylen.
11. Sloučenina, sůl nebo solvát podle nároku 10, ve které X znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující 1,3-pyrazolylen a 2,5-thiazolylen.
12. Sloučenina, sůl nebo solvát podle nároku 5 nebo nároku 7,
205 ve které R znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, methoxy,
O(CH2)2OH, O(CH2)2OCH3, O (CHz) 2N (CH3) 2, O (CH2) 2NHCH3, O(CH2)2NH2,
CH2NHCH3, morfolinomethyl, 2-morfolinoethoxy,
2R-2,3-dihydroxy-l-propyloxy, 2S-2,3-dihydroxy-l-propyloxy nebo 1,3-dihydroxy-2-propyloxy.
13. Sloučenina, sůl nebo solvát podle nároku 12, ve které R znamená skupinu ze skupiny zahrnující O(CH2)2OH nebo O(CH2)2NH2.
14. Sloučenina, sůl nebo solvát podle nároku 6, ve které R znamená skupinu ze skupiny zahrnující O (CH2) 2N (CH3) 2, O(CH2)2NHCH3, O(CH2)2NH2, CH2NHCH3, morfolinomethyl, 2-morfolinoethoxy, 2R-2,3-dihydroxy-l-propyloxy,
2S-2,3-dihydroxy-l-propyloxy nebo 1,3-dihydroxy-2-propyloxy.
15. Sloučenina, sůl nebo solvát podle nároku 14, ve které R znamená O(CH2)2NH2,
16. Sloučenina, sůl nebo solvát podle nároku 5 nebo nároku 6, ve které R1 a R2 každý nezávisle znamená Ci-6alkylovou skupinu případně substituovanou OH, nebo R1 a R2 společně s atomem C ke kterému jsou připojené tvoří 3- až 7členný kruh který případně obsahuje heteroskupinu zvolenou ze skupiny zahrnující O, S, SO, SO2 a NR6, kde uvedený 3- až 7členný kruh je případně substituovaný jednou nebo více skupinami OH.
17. Sloučenina, sůl nebo solvát podle nároku 16, ve které R1 a R2 každý znamená CH3, nebo R1 a R2 společně s atomem C ke kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující tetrahydropyran-4-yliden, ♦ fc «
• fc • fcfc «
206 ·· fcfc · fcfc • · · · ♦ • ····• · · · · fcfc · · · · * · «fc · · piperidin-4-yliden, l-methylpiperidin-4-yliden, nebo
3.4- dihydroxycyklopentyliden.
18. Sloučenina, sůl nebo solvát podle nároku 17, ve které R1 a R2 společně s atomem C ke kterému jsou připojené tvoří skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující tetrahydropyran-4-yliden, cis-3,4-dihydroxycyklopentyliden, třans-3,4-dihydroxycyklopentyliden, a piperidin-4-yliden.
19. Sloučenina, sůl nebo solvát podle nároku 18, ve které R1 a R společně s atomem.C ke kterému jsou připojené tvoří skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující tetrahydropyran-4-yliden, piperidin-4-yliden, nebo cis-3., 4-dihydroxycyklopentyliden, kde hydroxy-substituenty mají vzhledem k hydroxamatové skupině polohu cis.
20. Sloučenina, sůl nebo solvát podle nároku 7, ve které R1 a R2 společně s atomem C ke kterému jsou připojené tvoří
3.4- dihydroxycyklopentylidenovou skupinu.
21. Sloučenina, sůl nebo solvát podle nároku 20, ve které R1 a R2 společně s atomem C ke kterému jsou připojené tvoří cis-3,4-dihydroxycyklopentylidenovou skupinu, kde hydroxysubstituenty mají vzhledem k hydroxamatové skupině polohu cis.
22. Sloučenina, sůl nebo solvát podle kteréhokoli z nároků 5 až 21, ve které R3 znamená methylovou skupinu a přerušovaná linie znázorňující v obecném vzorci (I) nemá žádný význam.
23. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 a farmaceuticky přijatelné ředidlo, adjuvantní prostředek nebo nosič.
·· »·
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9« 9·« 9 • * .· •99 99 9
9 9 9 9
207 použití
22 pro
24. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 pro jako léčivo.
25. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až přípravu léčiva pro.léčení choroby, stavu nebo procesu zprostředkovaného MMP.
26. Způsob léčení choroby, stavu nebo procesu zprostředkovaného MMP vyznačující se t i m , ž.e zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 22.
27. Sloučenina zvolená ze skupiny zahrnující:
methyl-4-(4-oxopiperidin-l-ylsulfonyl)tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát;
methyl-4-{[4-(4-brom-3-methylfenylj-4-hydroxy-lr -piperidin-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát;
methyl-4-{[4-(4 — {6—[2-(terc-butoxy)ethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát;
4-{[4-(4-{6-[2-terc-butoxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylová kyselina; a
N-hydroxy-4-[(4-{4-[6-(2-terc-butoxyethoxy)pyridin-2-yl]-3-methylfenyl}piperidin-l-yl)sulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid.
28. Sloučenina zvolená ze skupiny zahrnující:
N-hydroxy-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-{[4—(4—{6—[2— -hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-1• · ·· ··· ·
208
-yl]sulfonyl}piperidin-4-karboxamid;
1-(terc-butoxykarbonyl)-4-[4-(4—{6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]piperidin-4-karboxylová kyselina;
methyl-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-{[4-(4-(6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxylát;
methyl-4-{[4-(4-(6-[2-hydroxyethoxy)pyridin-2-yl) -3-meth.ylfenyl) piperidin-1-yl] sulfonyl}piperidin-4-karboxylát;
methyl-l-benzyl-4-{[4-(4—{6—[2-benzyloxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}piperidin-4-karboxylát;
methyl-l-benzyl-4-[4-(4-brom-3-methylfenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]-4-piperidinkarboxylát; a methyl-2-[4-(4-brom-3-methylfenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]acetát.
29. Sloučenina zvolená ze skupiny zahrnující:
N-hydroxy-4-[4-(4-{3-(2-[(N-terc-butoxykarbonyl)amino]ethoxy)fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid;
N-hydroxy-4-[4-(4-(3-(2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]ethoxy)fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát;
methyl-4-[4-(4—{3—(2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]ethoxy)fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát;
methyl-4-[4-(4-(3-(2-aminoethoxy)fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát;
methyl-4-[4-(4—{3—(2-[N-benzylamino]ethoxy)fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4- • 4
4 4 4 4 4
4 4
4· 4444
209
-karboxylát;
methyl-4-[4-{4-{3-(2-oxoethoxy)fenyl}-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát; a methyl-4-[4-(4 — {3 —(2,2-diethoxyethoxy)fenyl}-3-methy 1 fenyl).piperidin-l-ylsulfonyl] tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát;
30. Sloučenina zvolená ze skupiny zahrnující:
Ί !
4—[4—(4—{6—[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylové kyselina;
methyl-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylfenyl)piperidin-l-yl)sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát;
methyl-4-[4—(4—{6—[2-benzyloxy]ethoxypyridin-2-yl}-3methylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát; a methyl-4-[4-(4-brom-3-methylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylát.
31. Sloučenina obecného vzorce (VI) .3 (VI) kde substituenty R1, R2, R3, X a R mají význam uvedený v kterémkoli z nároků 5, 6 nebo 7.
4 4 • 4
4444
4 4 4
210 kde R1, R2, R3, X a R mají význam uvedený v kterémkoli z nároků 5, 6 nebo 7 a kde Rp tvoří NH- a/nebo OH chráněnou verzi odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 5, 6 nebo 7 a kde odpovídající sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 5, 6 nebo 7 obsahuje volnou NH, NH2 nebo OH skupinu.
33. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 5, 6 nebo 7, kde R obsahuje volnou NH, NH2 nebo OH skupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje deprotekci odpovídající sloučeniny obecného vzorce (VII) podle nároku 32.
34. Sloučenina obecného vzorce (VIII) nebo (IX):
nebo 7.
(Vlil) ((X) kde R3, X a R mají význam podle kteréhokoliv z nároků 5, 6
211 « #» ·· ·· * ♦ « • « · 9 • » 9 * · • · · ·
999 99 9999
35. Sloučenina obecného vzorce (X) nebo (XI):
(X) (XI) kde R3, X a R mají význam uvedený v kterémkoli z nároků 5, 6 nebo 7 a Rp má význam uvedený v nároku 32 a P a P1 znamenají chránící skupiny OH skupiny, které mohou být samostatné nebo spojené.
(XII) kde R3, X a R mají význam podle kteréhokoliv z nároků 5, 6 nebo 7 a Rlp a R2p tvoří N- a/nebo 0- chráněný prek.urzor který deprotekci. poskytne odpovídající sloučeninu obecného vzorce (I) podle odpovídajících nároků 5, 6 nebo 7.
37. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 5, 6 nebo 7, kde R1 a/nebo R2 obsahuje volnou NH, NH2 nebo OH skupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje deprotekci odpovídající sloučeniny • · · · · 4
212 obecného vzorce (XII) podle nároku 36.
38. Sloučenina obecného vzorce (II):
kde R1, R2, R3, X a R mají význam podle kteréhokoliv z nároků 5, 6 nebo 7 a Z znamená odštěpitelnou skupinu jako je chlor, brom, jod, Ci-3alkyloxy nebo HO.
39. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 5, 6 nebo 7vyznačuj ící se t i m , že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II) podle nároku 38 s hydroxylaminem.
40. Sloučenina obecného vzorce (XIII):
(XIII) q
kde R , X a R mají význam podle kteréhokoliv z nároku 5, 6 nebo 7 a Rlp, R2p a Rp nezávisle tvoří N- a/nebo O- chráněný prekurzor, který po deprotekci poskytne odpovídající • ·
213 fl « ···· · sloučeninu obecného vzorce (I) podle odpovídajících nároků 5, 6 nebo 7, kde R1, R2 a R obsahuje volnou NH, NH2 a/nebo OH skupinu.
CZ20014262A 1999-06-03 2000-05-18 Inhibitory metalloproteasy CZ20014262A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9912961.1A GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-06-03 Metalloprotease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20014262A3 true CZ20014262A3 (cs) 2003-01-15

Family

ID=10854704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014262A CZ20014262A3 (cs) 1999-06-03 2000-05-18 Inhibitory metalloproteasy

Country Status (42)

Country Link
EP (1) EP1181017B1 (cs)
JP (1) JP2003501388A (cs)
KR (1) KR20020006546A (cs)
CN (1) CN1365281A (cs)
AP (1) AP2001002348A0 (cs)
AR (1) AR028833A1 (cs)
AT (1) ATE237329T1 (cs)
AU (1) AU4601800A (cs)
BG (1) BG106242A (cs)
BR (1) BR0011130A (cs)
CA (1) CA2375882A1 (cs)
CO (1) CO5160324A1 (cs)
CZ (1) CZ20014262A3 (cs)
DE (1) DE60002193T2 (cs)
DK (1) DK1181017T3 (cs)
DZ (1) DZ3052A1 (cs)
EA (1) EA200101166A1 (cs)
EE (1) EE200100657A (cs)
ES (1) ES2193076T3 (cs)
GB (1) GB9912961D0 (cs)
GT (1) GT200000088A (cs)
HK (1) HK1049118A1 (cs)
HU (1) HUP0201633A3 (cs)
IL (1) IL146518A0 (cs)
IS (1) IS6164A (cs)
MA (1) MA26743A1 (cs)
MX (1) MXPA01012450A (cs)
NO (1) NO20015900L (cs)
NZ (1) NZ515458A (cs)
OA (1) OA11957A (cs)
PA (1) PA8496301A1 (cs)
PE (1) PE20010206A1 (cs)
PL (1) PL352829A1 (cs)
PT (1) PT1181017E (cs)
SK (1) SK17312001A3 (cs)
SV (1) SV2002000097A (cs)
TN (1) TNSN00121A1 (cs)
TR (1) TR200103493T2 (cs)
TW (1) TW529952B (cs)
UY (1) UY26186A1 (cs)
WO (1) WO2000074681A1 (cs)
ZA (1) ZA200109890B (cs)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
GB0126389D0 (en) * 2001-11-02 2002-01-02 Pfizer Ltd Wafer
CN101486682B (zh) 2002-03-13 2013-08-14 阵列生物制药公司 作为mek抑制剂的n3烷基化苯并咪唑衍生物
AU2003221786A1 (en) 2002-04-25 2003-11-10 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
US20050209278A1 (en) * 2002-04-25 2005-09-22 Mcdonald Joseph J Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
US6916833B2 (en) * 2003-03-13 2005-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted piperidines
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
BRPI0413232B8 (pt) 2003-08-01 2021-05-25 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp composto tendo atividade inibitória contra transportador dependente de sódio, composição farmacêutica compreendendo o composto, uso do composto na preparação de um medicamento e processo para a preparação do composto
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
CA2649122C (en) 2006-04-18 2015-06-30 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
ES2547303T3 (es) 2007-01-19 2015-10-05 Ardea Biosciences, Inc. Inhibidores de MEK
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
JP5596545B2 (ja) 2007-09-10 2014-09-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｓｇｌｔの阻害物質として有用な化合物の製造方法
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
AU2009228093B2 (en) 2008-03-28 2014-08-07 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine compositions
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
EP2454267A2 (en) 2009-07-16 2012-05-23 Royal College of Surgeons in Ireland Metal complexes having dual histone deacetylase inhibitory and dna-binding activity
CN102666512B (zh) 2009-10-13 2014-11-26 奥斯特姆医疗公司 对疾病治疗有用的mek抑制剂
US9174971B2 (en) 2009-10-14 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
KR101931209B1 (ko) 2010-05-11 2018-12-20 얀센 파마슈티카 엔.브이. Sglt의 억제제로서 1-(베타-d-글루코피라노실)-2-티에닐-메틸벤젠 유도체를 포함하는 약학 제형
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
AU2012241897C1 (en) 2011-04-13 2017-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
PL3415139T3 (pl) 2011-06-14 2022-07-11 Neurelis, Inc. Podawanie benzodiazepiny
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
CA2981530A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10414757B2 (en) 2015-11-16 2019-09-17 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
CN110366550A (zh) 2016-12-22 2019-10-22 美国安进公司 作为用于治疗肺癌、胰腺癌或结直肠癌的KRAS G12C抑制剂的苯并异噻唑、异噻唑并[3,4-b]吡啶、喹唑啉、酞嗪、吡啶并[2,3-d]哒嗪和吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物
CN110382482A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018175746A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CA3063440A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
AR112797A1 (es) 2017-09-08 2019-12-11 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para utilizarlos
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
CN108285409B (zh) * 2018-03-07 2022-03-15 徐州博康信息化学品有限公司 一种合成叔丁氧基取代的苯乙烯及其衍生物的方法
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US11090304B2 (en) 2018-05-04 2021-08-17 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
CA3099045A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
CA3098885A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP2021527064A (ja) 2018-06-07 2021-10-11 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｐｒｃ１阻害剤及びそれを用いた治療方法
EP4268898A3 (en) 2018-06-11 2024-01-17 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
AU2019336588B2 (en) 2018-06-12 2022-07-28 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
AU2019384118A1 (en) 2018-11-19 2021-05-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
JP2022513971A (ja) 2018-12-20 2022-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
WO2020132648A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
SG11202112855WA (en) 2019-05-21 2021-12-30 Amgen Inc Solid state forms
CN110483341A (zh) * 2019-07-23 2019-11-22 上海药明康德新药开发有限公司 一种1-氰基-n-甲基甲磺酰胺的合成方法
AU2020326627A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
CA3147451A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP2022542319A (ja) 2019-08-02 2022-09-30 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220402916A1 (en) 2019-09-18 2022-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
CA3155857A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KRAS G12C AND KRAS G12D INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER
AU2020372881A1 (en) 2019-10-28 2022-06-09 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of KRAS G12C mutant
JP2023515235A (ja) 2019-10-31 2023-04-12 大鵬薬品工業株式会社 ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2022553857A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
WO2021091956A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4055017A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
CA3158188A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
EP4139299A1 (en) 2020-04-24 2023-03-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021257736A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
WO2022010537A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 The Regents Of The University Of Michigan Gas41 inhibitors and methods of use thereof
TW202216151A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 含有使用於腫瘤之治療之嘧啶化合物之組合
IL301062A (en) 2020-09-03 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
CA3203111A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Kailiang Wang Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
WO2022235864A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
ATE225343T1 (de) * 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
GB9725782D0 (en) * 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP1181017A1 (en) 2002-02-27
GB9912961D0 (en) 1999-08-04
DE60002193T2 (de) 2003-10-16
EA200101166A1 (ru) 2002-06-27
EP1181017B1 (en) 2003-04-16
JP2003501388A (ja) 2003-01-14
BG106242A (en) 2002-08-30
NO20015900L (no) 2002-01-28
GT200000088A (es) 2001-11-23
ZA200109890B (en) 2003-02-26
NO20015900D0 (no) 2001-12-03
AR028833A1 (es) 2003-05-28
NZ515458A (en) 2002-12-20
HUP0201633A2 (en) 2002-08-28
CO5160324A1 (es) 2002-05-30
PT1181017E (pt) 2003-06-30
PA8496301A1 (es) 2002-02-21
BR0011130A (pt) 2002-03-19
DZ3052A1 (fr) 2004-03-27
CA2375882A1 (en) 2000-12-14
CN1365281A (zh) 2002-08-21
MXPA01012450A (es) 2002-06-04
ATE237329T1 (de) 2003-05-15
WO2000074681A1 (en) 2000-12-14
IL146518A0 (en) 2002-07-25
HK1049118A1 (zh) 2003-05-02
PL352829A1 (en) 2003-09-08
ES2193076T3 (es) 2003-11-01
SK17312001A3 (sk) 2003-03-04
IS6164A (is) 2001-11-16
PE20010206A1 (es) 2001-03-07
DK1181017T3 (da) 2003-07-14
TW529952B (en) 2003-05-01
TNSN00121A1 (fr) 2005-11-10
DE60002193D1 (de) 2003-05-22
OA11957A (en) 2006-04-17
TR200103493T2 (tr) 2002-04-22
AP2001002348A0 (en) 2001-12-31
UY26186A1 (es) 2000-12-29
MA26743A1 (fr) 2004-12-20
AU4601800A (en) 2000-12-28
KR20020006546A (ko) 2002-01-19
HUP0201633A3 (en) 2004-03-01
EE200100657A (et) 2003-02-17
SV2002000097A (es) 2002-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20014262A3 (cs) Inhibitory metalloproteasy
US6511993B1 (en) Metalloprotease inhibitors
JP4563800B2 (ja) ヒスタミンｈ３アンタゴニストとしての１−（４−ピペリジニル）ベンズイミダゾロン
JP4175885B2 (ja) セリンプロテアーゼインヒビター
US5817677A (en) 5-membered heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
US6492367B1 (en) Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
EP1896453B1 (en) Carbon-linked substituted piperidines and derivatives thereof useful as histamine h3 antagonists
US20080096922A1 (en) Novel Sulfonamide derivative
US20090312307A1 (en) Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
AU2009273105B2 (en) Azole compound
CA2617654A1 (en) Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds
SK7822000A3 (en) Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease (mmp) inhibitors
EA015835B1 (ru) Производные 4-окса(тиа)метилпиперидина и их применение в качестве противодиабетических средств
US20020028797A1 (en) N-(4-sulfonylaryl)Cyclylamine 2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists
WO2008141462A9 (en) Novel case of renin inhibitors
EP1500648A1 (en) Novel piperidine derivative
JPH05239026A (ja) メタノアントラセン化合物、これを含有する神経精神障害を治療するための調剤学的組成物、およびこの化合物を製造するための方法および中間体
JP3752130B2 (ja) 掻痒治療用新規４−アリールピペリジン誘導体
EP1773823B1 (fr) Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2756285A1 (fr) Derives de n-(imidazolylbutyle)benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
MXPA00005290A (en) 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus