JP2003501388A - メタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

メタロプロテアーゼ阻害剤

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JP2003501388A
JP2003501388A JP2001501217A JP2001501217A JP2003501388A JP 2003501388 A JP2003501388 A JP 2003501388A JP 2001501217 A JP2001501217 A JP 2001501217A JP 2001501217 A JP2001501217 A JP 2001501217A JP 2003501388 A JP2003501388 A JP 2003501388A
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methyl
mmol
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JP2001501217A
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ダック，ケヴィン・ニール
フレイ，マイケル・ジョナサン
ホイットロック，ギャヴィン・アリスター
ルイス，マーク・ルエリン
トムソン，ニコラス・マレー
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ファイザー・インク
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は亜鉛依存メタロプロテアーゼ酵素の阻害剤である、一連の置換α-ア
ミノスルホニル-アセトヒドロキサミム酸に関する。特にこれらの化合物はマト
リックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）系統群に属するいくつかのメンバーの阻
害剤である。
【０００２】 マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は構造的に類似の亜鉛含有メタロ
プロテアーゼの一つの系統群を構成しており、生理的プロセスの一環としても、
また病理学的条件においても細胞外マトリックスタンパク質のリモデリングと分
解に関与している。高い破壊能を持つため、ＭＭＰは通常厳しく規制されており
、ＭＭＰの規制がうまく行われないと、アテローム斑破裂、心不全、再狭窄、歯
周疾患、組織潰瘍化、癌転移、腫瘍血管新生、年齢関連黄斑変性、繊維症、リウ
マチ様関節炎、変形性関節症、および遊走性、炎症性細胞に依存する炎症性疾患
などの病的状態を始めとする数々の疾患および状態の成因となると考えられてい
る。
【０００３】 ある種のＭＭＰが持つもう一つの重要な機能はプロテアーゼドメインからプロ
-ドメインを切断することにより、その他のＭＭＰを始めとする様々な酵素を活
性化するというものである。このようにＭＭＰの中のいくつかのものはその他の
ＭＭＰの作用を調整するように働くため、一つのＭＭＰが過剰生産されるとその
他のＭＭＰにより細胞外マトリックスの過剰な蛋白分解につながる可能性がある
。さらにＭＭＰが好む基質はそれぞれ異なり（幾つか選択した系統群メンバーに
ついて下記の表に示す）、また正常および病的状態においてそれぞれ異なる機能
を持つ。ＭＭＰに関する最近の論文に関しては、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ、１９９６、２，６２４ および Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１９９６、６、１３０５を参照の事。
【０００４】
【表１】 --------------------------------------------------------------------- 酵素 別名 好む基質 --------------------------------------------------------------------- MMP-1 コラゲナーゼ−１； コラーゲン I, II, III, VII, X; 間質性コラゲナーゼ ゼラチン類 --------------------------------------------------------------------- MMP-2 ゼラチナーゼＡ； ゼラチン類；コラーゲン IV, V, VII, X 72kDa ゼラチナーゼ エラスチン；フィブロネクチン； Pro-MMP-13の活性化 --------------------------------------------------------------------- MMP-3 ストロメリシン-1 プロテオグリカン類；ラミニン； フィブロネクチン；ゼラチン類 --------------------------------------------------------------------- MMP-8 コラゲナーゼ−2 ； コラーゲン I, II, III 好中球コラゲナーゼ --------------------------------------------------------------------- MMP-9 ゼラチナーゼＢ； ゼラチン類；コラーゲン IV, V； 92kDa ゼラチナーゼ エラスチン --------------------------------------------------------------------- MMP-13 コラゲナーゼ−3 コラーゲン I, II, III ；ゼラチン類 --------------------------------------------------------------------- MMP-14 ＭＴ−ＭＭＰ−１ Pro-MMP-２及び13の活性化；ゼラチン類 ---------------------------------------------------------------------
【０００５】 ＭＭＰ-３の過剰生産は数々の疾患および状態の原因である病的な組織の損傷
を引き起こすと考えられている。例えば、ＭＭＰ-３は変形性関節症およびリウ
マチ様関節炎の患者の滑膜および軟骨に見い出されており、ＭＭＰ-３とこれら
の疾患により引き起こされている関節の損傷との関連が示唆されている：Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８９、２８、８６９１およびＢｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、
１９８９、２５８、１１５を参照のこと。ＭＭＰ-１３もまた変形性関節症およ
びリウマチ様関節炎の病理において重要な役割を演じていると考えられている：
Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９７、７６、７１７およびＡｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、１９９７、４０、１３９１を参照の事。
【０００６】 ＭＭＰ-３の過剰発現はまた静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、および褥瘡などの慢
性創傷の組織損傷と慢性との関連が指摘されている。Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａ
ｔｏｌｏｇｙ、１９９６、１３５、５２を参照のこと。コラゲナーゼ-３（ＭＭ
Ｐ-１３）もまた最近になって慢性創傷の病理における関与が指摘されている（
Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１９９７、１０９，９６-１０１）。
【０００７】 さらに結腸に潰瘍形成がある症状（潰瘍性結腸炎およびクローン病など：Ｊ．
Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９７ １５８、１５８２およびＪ． Ｃｌｉｎ． Ｐａ
ｔｈｏｌ．、１９９４、４７，１１３参照）または十二指腸に潰瘍形成がある症
状（Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１９９６、１４８、５１９参照）でＭＭＰ-３
が生産されると、組織の損傷が引き起されるかもしれない。
【０００８】 さらに、ＭＭＰ-３はまた栄養障害型表皮水疱症（Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏ
ｌ．Ｒｅｓ．、１９９５，２８７，４２８参照）および疱疹状皮膚炎（Ｊ．Ｉｎ
ｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、１９９５、１０５、１８４参照）などの皮
膚疾患に関与していると考えられている。
【０００９】 ＭＭＰ-３によるアテローム斑の破裂についても記載されている（例えば、Ｃ
ｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９７、９６、３９６参照）。したがってＭＭＰ-３
阻害剤は心筋梗塞あるいは脳梗塞などの塞栓性徴候が引き起こす、あるいはこれ
らを合併する状態の治療にその有用性を見出すであろう。
【００１０】 ヒト癌の研究によりＭＭＰ-２が浸潤性腫瘍細胞表面で活性化されることがわ
かった（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、２６８、１４０３３）。またＢ
Ｂ-９４、非選択的ペプチド性ヒドロキサメートＭＭＰ阻害剤は腫瘍の負荷量を
減少させ、ヒト卵巣癌移植片を持つマウスの生存期間を延長させるとの報告があ
る（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９９３、５３，２０８７参照）。
【００１１】 文献においては、カルボニル（ＣＯ）部分およびスルホン（ＳＯ2）部分の間
を２原子の「スペーサー」で区切った形の様々な系列のＭＭＰ阻害剤が登場して
いる。例えばα-アリールスルホンアミド置換アセトヒドロキサム酸類がＥＰ-Ａ
-０６０６０４６、ＷＯ-Ａ-９６２７５８３およびＷＯ-Ａ-９７１９０６８に開
示されており、一方ＥＰ-Ａ-０７８０３８６ではある種の関連スルホン置換ヒド
ロキサム酸が開示されている。
【００１２】 本発明の化合物は新しいクラスの化合物であり、このＭＭＰ系統群の幾つかの
メンバーの阻害剤である。特にこれらはＭＭＰ-３および／またはＭＭＰ-１３の
阻害剤であるが、幾つかの化合物はその他のＭＭＰ類、例えばＭＭＰ-１、ＭＭ
Ｐ-２、ＭＭＰ-９およびＭＭＰ-１４に対し様々な度合いの選択性を示す。した
がってこれらはＭＭＰ類、とりわけＭＭＰ-３および／またはＭＭＰ-１３が媒介
する疾患および状態を治療する上で有用であろう。
【００１３】 本発明に関連する一連の物質は国際特許出願公開第ＷＯ９９／２９６６７に開
示されており、その全体をここに参照して援用する。 一つの態様（“Ａ"）において本発明は式（Ｉ）
【００１４】
【化１１】
【００１５】 式中、 点線は存在してもよい結合を示し； Ｘはフェニレン、ピリジニレン、ピラゾリレン、チアゾリレン、チエニレン、フ
リレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、ピロリレン、オキサ
ゾリレン、イソキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアジアゾリレン、イミダ
ゾリレン、トリアゾリレンまたはテトラゾリレンから選択される単環式芳香族リ
ンカー部分であり； ＲはＨであるか、またはＣ1-4アルコキシ、ＮＲ4Ｒ5またはＯＨで置換されてい
てもよいＣ1-4アルキルであるか、またはＲは（ＯＨで置換されていてもよいＣ1 -4 アルキル）、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨおよびＮＲ4Ｒ5から選択される一つある
いは二つの置換基により置換されていてもよいＣ1-4アルコキシであり； Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立してＨであるか、またはＯＨあるいはＣ1-4アルコ
キシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルであるか、またはＣ2-6アルケニルで
あり； またはＲ1とＲ2はそれらが結合している炭素原子と共に３から７員環を形成し、
この環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＲ6から選択されるヘテロ部分を含有して
もよく、またこの３から７員環は一つ以上のＯＨにより置換されていてもよく； Ｒ3はＨ、ハロゲン、メチルまたはメトキシであり； Ｒ4とＲ5はそれぞれ独立してＨであるか、またはＯＨ、Ｃ1-Ｃ4アルキルあるい
はアリールにより置換されていてもよいＣ1-Ｃ6アルキルであり； またはＲ4とＲ5はそれらが結合している窒素原子と共に３から７員環を形成する
ことができ、この環はＯ、Ｓ、ＳＯ2およびＮＲ7から選択されるさらなるヘテロ
部分を含有してもよく、 Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立してＨあるいはＣ1-Ｃ4アルキルである、 の化合物、およびその薬学的に許容される塩、およびその溶媒和化合物を提供す
る。
【００１６】 もう一つの態様（“Ｂ"）において本発明は式（Ｉ）
【００１７】
【化１２】
【００１８】 式中、 点線は存在してもよい結合を示し； Ｘはピラゾリレン、チアゾリレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、ピロリレン
、オキサゾリレン、イソキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアジアゾリレン
、イミダゾリレン、トリアゾリレンまたはテトラゾリレンから選択される単環式
芳香族リンカー部分であり； ＲはＨであるか、またはＣ1-4アルコキシ、ＮＲ4Ｒ5あるいはＯＨで置換されて
いてもよいＣ1-4アルキル、または（ＯＨで置換されていてもよいＣ1-4アルキル
）、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨおよびＮＲ4Ｒ5から選択される一つまたは二つの置
換基によって置換されていてもよいＣ1-4アルコキシであり； Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立してＨであるか、ＯＨあるいはＣ1-4アルコキシで
置換されていてもよいＣ1-6アルキルであるか、またはＣ2-6アルケニルであり； またはＲ1とＲ2はそれらが結合している炭素原子と共に、３から７員環を形成し
、この環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＲ6から選択されるヘテロ部分を含有し
てもよく、またこの３から７員環は一つ以上のＯＨにより置換されていてもよく
； Ｒ3はＨ、ハロゲン、メチルまたはメトキシであり； Ｒ4とＲ5はそれぞれ独立してＨであるか、またはＯＨ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシまた
はアリールにより置換されていてもよいＣ1-Ｃ6アルキルであり； またはＲ4とＲ5はそれらが結合している窒素原子と共に３から７員環を形成する
ことができ、この環はＯ、Ｓ、ＳＯ2およびＮＲ7から選択されるさらなるヘテロ
部分を含有してもよく、 Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立してＨあるいはＣ1-Ｃ4アルキルである、 の化合物、およびその薬学的に許容される塩、およびその溶媒和化合物を提供す
る。
【００１９】 さらに別の態様（“Ｃ"）において本発明は式（Ｉ）
【００２０】
【化１３】
【００２１】 式中、 点線は存在してもよい結合を示し； Ｘはフェニレン、ピリジニレン、ピラゾリレン、チアゾリレン、チエニレン、フ
リレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、ピロリレン、オキサ
ゾリレン、イソキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアジアゾリレン、イミダ
ゾリレン、トリアゾリレンまたはテトラゾリレンから選択される単環式芳香族リ
ンカー部分であり； ＲはＮＲ4Ｒ5で置換されたＣ1-4アルキル、ＮＲ4Ｒ5で置換されたＣ1-4アルコキ
シ、または（ＯＨで置換されていてもよいＣ1-4アルキル）、Ｃ1-4アルコキシ、
ＯＨおよびＮＲ4Ｒ5から選択される２つの置換基で置換されたＣ1-4アルコキシ
であり； Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立してＨであるか、ＯＨあるいはＣ1-4アルコキシで
置換されていてもよいＣ1-6アルキルであるか、またはＣ2-6アルケニルであり； またはＲ1とＲ2はそれらが結合している炭素原子と共に３から７員環を形成し、
この環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＲ6から選択されるヘテロ部分を含有して
もよく、またこの３から７員環は一つ以上のＯＨにより置換されていてもよく； Ｒ3はＨ、ハロゲン、メチルまたはメトキシであり； Ｒ4とＲ5はそれぞれ独立してＨであるか、またはＯＨ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシある
いはアリールにより置換されていてもよいＣ1-Ｃ6アルキルであり； またはＲ4とＲ5はそれらが結合している窒素原子と共に３から７員環を形成する
ことができ、この環はＯ、Ｓ、ＳＯ2およびＮＲ7から選択されるさらなるヘテロ
部分を含有してもよく、 Ｒ6とＲ7はそれぞれＨまたはＣ1-Ｃ4アルキルである、 の化合物、およびその薬学的に許容される塩、およびその溶媒和化合物を提供す
る。
【００２２】 さらに別の態様（“Ｄ"）において本発明は式（Ｉ）
【００２３】
【化１４】
【００２４】 式中、 点線は存在してもよい結合を示し； Ｘはフェニレン、ピリジニレン、ピラゾリレン、チアゾリレン、チエニレン、フ
リレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、ピロリレン、オキサ
ゾリレン、イソキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアジアゾリレン、イミダ
ゾリレン、トリアゾリレンまたはテトラゾリレンから選択される単環式芳香族リ
ンカー部分であり； ＲはＨであるか、またはＣ1-4アルコキシ、ＮＲ4Ｒ5あるいはＯＨで置換されて
いてもよいＣ1-4アルキル、または（ＯＨで置換されていてもよいＣ1-4アルキル
）、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨおよびＮＲ4Ｒ5から選択される一つあるいは二つの
置換基により置換されていてもよいＣ1-4アルコキシであり； Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立してＯＨで置換されているＣ1-6アルキル； またはＲ1とＲ2はそれらが結合している炭素原子と共に３から７員環を形成し、
この環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＲ6から選択されるヘテロ部分を含有して
もよく、またこの３から７員環は一つ以上のＯＨにより置換されていてもよく； Ｒ3はＨ、ハロゲン、メチルまたはメトキシであり； Ｒ4とＲ5はそれぞれ独立してＨであるか、またはＯＨ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシある
いはアリールにより置換されていてもよいＣ1-Ｃ6アルキルであり； またはＲ4とＲ5はそれらが結合している窒素原子と共に３から７員環を形成する
ことができ、この環はＯ、Ｓ、ＳＯ2およびＮＲ7から選択される、さらなるヘテ
ロ部分を含有してもよく、 Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立してＨあるいはＣ1-Ｃ4アルキルである、 の化合物、およびその薬学的に許容される塩、およびその溶媒和化合物を提供す
る。
【００２５】 上記の定義Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのすべてにおいて、特に断りのない限り、アル
キル、アルケニル、アルコキシなど三つ以上の炭素原子を持つ基は直鎖であって
も分岐であってもよい。
【００２６】 上記態様Ａ、Ｂ、ＣおよびＤにおける式（Ｉ）の化合物はすべて一つ以上のキ
ラル中心を持っていてもよく、したがって立体異性体すなわちエナンチオマーあ
るいはジアステレオ異性体として、またその混合物として存在することができる
。本発明は式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体とその混合物の両方を包含する
。ジアステレオ異性体の分離は従来の技法、例えば式（Ｉ）の化合物あるいはそ
の適当な塩または誘導体のジアステレオ異性体混合物の分別結晶あるいはクロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣを含む）によって行うことができる。式（Ｉ）の化合物
の個々のエナンチオマーは対応する光学的に純粋な中間体から調製してもよく、
または適当なキラル担体を用いてラセミ体の分割をＨＰＬＣにより行うか、また
はそれが適している場合、このラセミ体を、分割する特定の化合物に応じて適当
な光学活性塩基または酸と反応させて形成したジアステレオ異性体塩を分別結晶
することにより得ることもできる。さらに、アルケニル基を含有する式（Ｉ）の
化合物は、シス-またはトランス-幾何異性体として存在することができる。ここ
でもまた、本発明は分離された個々の幾何異性体ならびにその混合物の両方を包
含する。式（Ｉ）の化合物のあるものは互変異性であってもよく、あらゆる互変
異性体は本発明の範疇に包含される。式（Ｉ）の化合物のあるものは両性イオン
性挙動を示してもよく、可能なあらゆる両性イオンは本発明の範疇に包含される
。また生物学的研究に適している、式（Ｉ）の化合物の放射標識誘導体もまた本
発明に包含される。
【００２７】 式（Ｉ）の化合物すべての薬学的に許容される塩にはその酸付加塩および塩基
との塩が含まれる。「薬学的に許容される」という用語はヒトまたはヒト以外の
動物の薬に用いるのに適しているという意味である。
【００２８】 適した酸付加塩は非毒性塩を形成する酸から形成される。例えば、塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸
水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、
グルコン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、およびｐ-トルエンスルホン酸塩があげられる。
【００２９】 適した塩基との塩は非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例えば、アル
ミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛
、トリス、メグルミン、コリン、オラミン、ジオラミン、エチレンジアミン、べ
ネタミン、ベンザチン、グルコサミン、ニコチンアミド、オルニチン、グアニジ
ン、グアニン、アルギニンおよびプロカイン塩があげられる。
【００３０】 適した塩についての文献としては例えばＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１-１９（１９７７）を参照のこと。 本発明の態様Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの化合物および塩の溶媒和化合物（例えば水
和物）は本発明に包含される。場合によっては、この溶媒和化合物が溶液中で本
発明の化合物または塩を製造する反応の直接生成物であることがあるが、その場
合はさらに変換ステップを行う必要はないであろう。それ以外の場合の溶媒和化
合物は、溶媒からの晶出など、当該分野で公知の方法により形成することができ
る。
【００３１】 本発明の態様Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの化合物、その薬学的に許容される塩および
その溶媒和化合物のプロドラッグもまた本発明で想定されている。プロドラッグ
をいかに調製するかについての参照は、この分野における標準的なテキスト、例
えば「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ
（１９８５、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ／Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ／Ｏｘ
ｆｏｒｄ）を参照のこと。
【００３２】 本発明の態様ＣおよびＤにおいて、Ｘは好ましくはフェニレン、ピリジニレン
、ピラゾリレンまたはチアゾリレンである。 本発明の態様ＣおよびＤにおいて、Ｘはより好ましくは１、３-フェニレン、
２、６-ピリジニレン、１、３-ピラゾリレンまたは２、５-チアゾリレンである
。
【００３３】 本発明の態様Ｂにおいて、Ｘは好ましくはピラゾリレンまたはチアゾリレンで
ある。 本発明の態様Ｂにおいて、Ｘはより好ましくは１、３-ピラゾリレンまたは２
、５-チアゾリレンである。
【００３４】 本発明の態様ＢおよびＤにおいて、Ｒは好ましくはＨ、メトキシ、Ｏ（ＣＨ2
）2ＯＨ、Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、Ｏ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｏ（ＣＨ2）2ＮＨ
ＣＨ3、Ｏ（ＣＨ2）2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＣＨ3、モルホリノメチル、２-モルホリ
ノエトキシ、２Ｒ-２，３-ジヒドロキシ-１-プロピルオキシ、２Ｓ-２，３-ジヒ
ドロキシ-１-プロピルオキシまたは１，３-ジヒドロキシ-２-プロピルオキシで
ある。
【００３５】 本発明の態様ＢおよびＤにおいて、Ｒは最も好ましくはＯ（ＣＨ2）2ＯＨまた
はＯ（ＣＨ2）2ＮＨ2である。 本発明の態様Ｃにおいて、Ｒは好ましくはＯ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｏ（Ｃ
Ｈ2）2ＮＨＣＨ3、Ｏ（ＣＨ2）2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＣＨ3、モルホリノメチル、２
-モルホリノエトキシ、２Ｒ-２，３-ジヒドロキシ-１-プロピルオキシ、２Ｓ-２
，３-ジヒドロキシ-１-プロピルオキシまたは１，３-ジヒドロキシ-２-プロピル
オキシである。
【００３６】 本発明の態様Ｃにおいて、Ｒはもっとも好ましくはＯ（ＣＨ2）2ＮＨ2である
。 本発明の態様ＢおよびＣにおいて、Ｒ1およびＲ2は好ましくはそれぞれ独立し
て、ＯＨで置換されていてもよいＣ1-6アルキルであるか、 またはＲ1とＲ2はそれらが結合している炭素原子と共に３から７員環を形成し、
この環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＲ6から選択されるヘテロ部分を含有して
もよく、またこの３から７員環は一つ以上のＯＨにより置換されていてもよい。
【００３７】 本発明の態様ＢおよびＣにおいて、Ｒ1およびＲ2はより好ましくはそれぞれＣ
Ｈ3であるか、 またはＲ1とＲ2はそれらが結合している炭素原子と共にテトラヒドロピラン-４-
イリデン、ピペリジン-４-イリデン、１-メチルピペリジン-４-イリデン、また
は３，４-ジヒドロキシシクロペンチリデン部分を形成する。 本発明の態様ＢおよびＣにおいて、Ｒ1およびＲ2はさらにより好ましくはそれら
が結合している炭素原子と共にテトラヒドロピラン-４-イリデン、シス-３，４-
ジヒドロキシシクロペンチリデン、トランス-３，４-ジヒドロキシシクロペンチ
リデンまたはピペリジン-４-イリデン部分を形成する。 本発明の態様ＢおよびＣにおいてＲ1およびＲ2はもっとも好ましくは、それらが
結合している炭素原子と共にテトラヒドロピラン-４-イリデン、ピペリジン-４-
イリデン、またはシス-３、４-ジヒドロキシシクロペンチリデンを形成し、ここ
でヒドロキシ置換基はヒドロキサメート部分に対し、シスの関係にある。
【００３８】 本発明の態様Ｄにおいて、Ｒ1およびＲ2は好ましくはそれらが結合している炭
素原子と共に３，４-ジヒドロキシシクロペンチリデン部分を形成する。 本発明の態様Ｄにおいて、Ｒ1およびＲ2は最も好ましくはそれらが結合してい
る炭素と共にシス-３，４-ジヒドロキシシクロペンチリデン部分を形成し、ここ
でヒドロキシ置換基はヒドロキサメート部分に対し、シスの関係にある。
【００３９】 本発明の態様Ａ、Ｂ、ＣおよびＤにおいてＲ3は好ましくはメチルである。 好ましい物質群は、実施例の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和
化合物から選択されるものであり、とりわけ、下記の実施例３、６および１４の
化合物、その塩および溶媒和化合物である。
【００４０】 本発明はさらに、下記に実施例の項で記載する本発明の化合物、塩および溶媒
和化合物の合成方法を提供する。当業者はここに記載の方法以外でも、例えばこ
こに記載されている方法を適合し、および／または当該分野で公知の方法、例え
ばここに記載の技術、を適合することによって、本発明の化合物を生成できるこ
とを理解されるであろう。言及することのできる特定の技術にはＷＯ９９／２９
６６７、ＲＣ Ｌａｒｏｃｋの「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ
．（１９８９）、Ｊ Ｍａｒｃｈの「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）、Ｓ Ｗａｒｒｅｎの「Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」
、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７８）、Ｓ Ｗａｒｒｅｎの「
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ-Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ
Ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８２）、Ｒ
Ｋ ＭａｃｋｉｅとＤＭ Ｓｍｉｔｈによる「Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ ｔｏ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｌｏｎｇｍａｎ（１９８２）、ＴＷ Ｇｒ
ｅｅｎｅとＰＧＭ Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉ
ｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９９９）およびＰＪ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉの「Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ（１９
８４）、その中に記された参考文献ならびに先に述べたスタンダードな著作の改
訂版などがあげられる。
【００４１】 所望、あるいは必要に応じて、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の化合物の溶液と
、これにふさわしい所望の酸または塩基の溶液とを混合することにより、その薬
学的に許容される塩に変換することができる。この塩は溶液から沈澱させ、濾過
により、あるいは溶媒の蒸発などの他の手段によって集めることができる。場合
によってはこの塩は本発明の化合物あるいは塩を溶媒中で形成する反応の直接生
成物であることがあるが、そのような場合はこれをさらに変換する必要はないで
あろう。
【００４２】 所望の化合物を効率的に合成するためにここに述べる合成変換方法をさまざま
異なる順序で実行できることを理解されたい。当業者はある目的化合物の合成を
行うにあたり、もっとも効率的な反応の順序について自身の判断と技術を用いる
であろう。
【００４３】 本発明の化合物の合成中、敏感な官能基は保護と脱保護を行う必要があるかも
しれないことは当業者には明らかであろう。これは例えばＴＷ Ｇｒｅｅｎｅと
ＰＧＭ Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ（１９９
９）に記載されているような従来の方法で行うことができる。
【００４４】 下記の方法は本発明の化合物を得るために用いることのできる一般合成手順を
説明するものである。 下記の合成方法の中で特に断りのない限り、置換基は態様Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ
に関連して上記に定義した式（Ｉ）の化合物に関し上記に定義した通りである。
【００４５】 式（Ｉ）の化合物は対応する式（ＩＩ）
【００４６】
【化１５】
【００４７】 式中Ｚはクロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1-3アルキルオキシまたはＨＯである、 の酸あるいは酸誘導体から直接調製することができる。 ＺがＣ1-3アルキルオキシである式（ＩＩ）のエステルから直接調製される場
合、反応はこのエステルをヒドロキシルアミン、好ましくは３倍過剰量以下のヒ
ドロキシルアミンにより、適当な溶媒中でほぼ室温から約８５℃までの温度にお
いて処理することにより行うことができる。ヒドロキシルアミンはその塩酸塩な
どの適当な塩からアルカリ金属炭酸塩、または重炭酸塩、例えば炭酸カリウムな
どの適当な塩基の存在下で反応を行うことによりその場で生成するのが好都合で
ある。好ましい溶媒はメタノールとテトラヒドロフランの混合物であり、反応は
約６５から７０℃の温度でおこなわれる。
【００４８】 別法としてこのエステル（式ＩＩにおいてＺがＣ1-3アルキルオキシであるも
の）はまた従来の加水分解により対応するカルボン酸（式ＩＩでＺがＨＯである
）に変換し、このカルボン酸をそれから求める式（Ｉ）のヒドキサム酸へと変換
してもよい。［Ｒ、Ｒ1またはＲ2部分が遊離のヒドロキシル基を含有するのであ
れば、これらをこの官能基の相互変換反応シーケンスに関し不活性である基でま
ず保護し、それから標準的方法を用いて脱保護しなくてはならない。］ このエステルの加水分解は約２倍から６倍の過剰量のアルカリ金属水酸化物を
水溶液中、共溶媒の存在下であってもよい、で用いた塩基性条件下でほぼ室温か
ら約８５℃の温度範囲において実行することが好ましい。通常この共溶媒はメタ
ノールとテトラヒドロフランの混合物またはメタノールと１、４-ジオキサンの
混合物であり、反応温度は約４０から約７０℃である。
【００４９】 それに続くカップリングステップは従来用いられているアミド結合形成技法に
より、例えばハロゲン化アシル誘導体（式ＩＩでＺがＣｌ、ＩまたはＢｒ）およ
びヒドロキシルアミン塩酸塩を酸掃去剤として作用するトリエチルアミンまたは
ピリジンなどの過剰量の第三アミンの存在下で、さらに４-ジメチルアミノピリ
ジンなどの触媒の存在下であってもよいが、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中
約０℃からほぼ室温までの温度で行うことができる。ピリジンを溶媒として用い
ることも都合がよい。このようなハロゲン化アシル基質は従来用いられている方
法により対応する酸から得ることができる。
【００５０】 特に多数存在するアミノ酸結合方法のバリエーションのどれを用いてもよい。
例えば、式（ＩＩ）でＺがＨＯである酸は１，３-ジクロロヘキシルカルボジイ
ミドまたは１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩
（しばしば「水溶性カルボジイミド」あるいは「ＷＳＣＤＩ」と呼ばれている）
などのカルボジイミドを用いて、これは１-ヒドロキシベンゾトリアゾールまた
は１-ヒドロキシ-７-アザ-１Ｈ-１、２、３-ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）お
よび／または４-ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下であってもよい、
あるいはＨＯＡｔまたはブロモトリス（ピロリジノ）-ホスホニウムヘキサフル
オロホスフェートなどのハロゲン、トリスアミノホスホニウム塩を用いることに
よって、活性化することができる。どちらの型のカップリングもジクロロメタン
、Ｎ-メチルピロリジン（ＮＭＰ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など
の適当な溶媒中で、これは又ピリジンまたはＮ-メチルモルホリンあるいはＮ-エ
チルジイソプロピルアミン（例えばヒドロキシルアミンまたは活性化剤のいずれ
かが酸付加塩の形で存在しているとき）などの第三アミンの存在下であってもよ
いが、約０℃からほぼ室温までの温度で行なわれる。通常は１．１から２．０モ
ル当量の活性化剤が使用され、第三アミンが用いられる場合は約１．０から４．
０モル当量で使用される。
【００５１】 カップリング反応を媒介する試薬として好ましいのはＨＯＡｔ、ＷＳＣＤＩお
よびＯ-（７-アザベンゾトリアゾール-１-イル）-１、１、３、３-テトラメチル
ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）である。
【００５２】 酸（ＩＩでＺがＨＯ）の溶液および無水ジメチルホルムアミドまたは無水１-
メチルピロリジン-２-オンなどの適当な溶媒に溶解したＮ-エチルジイソプロピ
ルアミンは約１．５倍過剰量以下のＨＡＴＵにより、ほぼ室温で処理し、約１５
分から３０分後に約３倍過剰量以下のヒドロキシルアミン塩酸塩と約４倍過剰量
以下のＮ-エチルジイソプロピルアミンで同じ温度において同じ溶媒中（あるい
は別の溶媒中）で処理することが好ましい。
【００５３】 酸（ＩＩでＺがＨＯ）をピリジンに溶解したカルボジイミド、ＨＯＢｔおよび
ヒドロキシルアミン塩酸塩とジクロロメタンなどの適当な共溶媒中で反応させる
のがさらに好ましい。
【００５４】 式（ＩＩでＺがＣ1-3アルキルオキシ）のエステルは式（ＩＩＩ）の適当なア
ミンから式（ＩＶ）、ここでＲ１０はＣ1-3アルキルオキシであり、Ｚ1はＢｒ、
ＩまたはＣｌなどの脱離基である、で表される適当な化合物によるスルホニル化
により調製してもよい。
【００５５】
【化１６】
【００５６】 好ましくはＺ1はクロロである。 この反応は適当な溶媒中適当な塩基の存在下で約０℃からほぼ室温までの温度
で行うことができる。例えばＲ1とＲ2が共に水素の場合、適した塩基は、１、８
-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ-７-エンであり、適した溶媒はジクロ
ロメタンである。あるいは塩基がナトリウムイミダゾリドであってもよい。別法
としては式（ＩＩＩ）のＮ-トリアルキルシリル誘導体を製造し、（ＩＶ）と室
温においてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で触媒量のベンゼンスルホン酸（Ｂ
ＳＡ）の存在下で混合する。
【００５７】 Ｒ1とＲ2の少なくとも一つが水素以外の式（ＩＩ、ＺがＣ1-3アルキルオキシ
）のいくつかのエステルは、式（ＩＩ）でＲ1とＲ2の少なくとも一つが水素であ
るエステルのα-カルバニオンから式（ＶＡ）または（ＶＢ）のアルキル化剤を
用いた従来のＣ-アルキル化方法により得ることができる： Ｒ1Ｚ1またはＲ2Ｚ1（ＶＡ） Ｚ2（ＣＨ2）qＺ3（ＶＢ） 式中、（ＶＢ）のこの（ＣＨ2）q部分はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＲ6から選
択されるヘテロ部分を含有してもよく、また一つ以上の保護されていてもよいＯ
Ｈにより置換されていてもよく、ＮＲ6基は保護されていてもよく、ここでＲ1と
Ｒ2は水素ではなく、Ｚ2とＺ3は同一であっても異なっていてもよく、クロロ、
ブロモ、ヨード、Ｃ1-Ｃ4アルカンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ（例えばベンゼンスルホニルオキ
シまたはｐ-トルエンスルホニルオキシ）などの適当な脱離基であり、ｑは３、
４、５、６または７である。その他の条件に関しては下記のｖｉｉ）およびｘ）
項に記載する。
【００５８】 Ｚ2およびＺ3がブロモ、ヨードおよびｐ-トルエンスルホニルオキシから選択
されることが好ましい。 このカルバニオンは適当な溶媒中で適当な塩基を用いて生成することができ、
これは相間移動触媒（ＰＴＣ）の存在下であってもよい。通常の塩基と溶媒の組
み合わせとしては、水素化リチウム、ナトリウムまたはカリウム、リチウム、ナ
トリウムまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロ
ピルアミドおよびブチルリチウム、炭酸カリウム、ナトリウムまたはカリウムｔ
-ブトキシド、とトルエン、エーテル、ＤＭＳＯ、１、２-ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフラン、１、４-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチ
ルアセトアミド、１-メチルピロリジン-２-オンおよびその混合物があげられる
。
【００５９】 好ましくは、塩基は水素化ナトリウムであり、溶媒はジメチルホルムアミドで
あるが、共溶媒としてテトラヒドロフランを用いてもよく、または１-メチルピ
ロリジン-２-オンを一緒に用いてもよい。モノアルキル化には塩基を約１０％以
内の過剰状態で用いるが、ジアルキル化の場合、モル当量は一般に約２から約３
がよい。
【００６０】 通常カルバニオンはほぼ室温で窒素下で生成され、その後同じ温度で必要なア
ルキル化剤により処理される。 ジアルキル化が求められる場合は、Ｒ1とＲ2は明らかに異なるが、これらの置
換基は「１ポット反応」で連携して導入することも、別々のステップで導入する
こともできる。
【００６１】 式（ＩＩＩ）のアミンは標準的化学的手順により得ることができる。 市販されておらず、また下記にも記載のない式（ＩＩＩ）のその他のアミンに
ついては、下記の調製セクションに記載の方法に類似した方法によるかまたは入
手の容易な出発物質から適した試薬と反応条件を用いることにより、有機化学に
おいて標準的な教科書または先の文献に従い、従来からの合成手順により得るこ
とができる。
【００６２】 式（ＩＩ）でＺＣＯがエステル部分である化合物のもう一つの生成方法は反応
式
【００６３】
【化１７】
【００６４】 によるものである。 適したスルホニルクロライド（Ｖ）を、適当な溶媒中で、塩基の存在下または
不存在下で式（ＩＩＩ上記参照）の化合物と反応させる。得られたスルホンアミ
ド（ＶＩ）を適当な無水非プロトン溶媒中でｎ-ブチルリチウム、水素化ナトリ
ウムまたはカリウムｔ-ブトキシドなどの適当な塩基と反応させ、スルホンアミ
ド部分に対してカルバニオンαを生成し、これを例えば炭酸ジメチルまたはメチ
ルクロロフォルメートなどと適当な条件下で反応させると、この試薬のどちらも
Ｚがメトキシである化合物（ＩＩ）を生成する。
【００６５】 Ｒが遊離のＮＨ、ＮＨ2および／またはＯＨ基（ヒドロキサム酸部分にあるも
のを除き）を含有する式（Ｉ）の化合物は対応するＮ-またはＯ-保護のもの（下
記ＶＩＩ）から都合良く調製することができる。このようなものとして、Ｒpが
式（Ｉ）の対応化合物のＯ-および／またはＮ-保護バージョンである式（ＶＩＩ
）の化合物は、本発明の態様Ａ、Ｂ、ＣおよびＤならびに、下記の調製例で述べ
ているものなど、ここで述べた式（Ｉ）の特定の化合物に鑑み、本発明の範疇に
包含されている。適した保護／脱保護手法は、ＴＷ ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ
Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ（１９９９
）で言及されているものなど、当該分野で公知である。
【００６６】 適したＯＨ保護基および手法にはｔ-ブチルオキシ、トリ（Ｃ1-4）シリルオキ
シなどのエーテル類、およびＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓの同書第２章で述べられて
いるカーボネート類、スルホネート類、Ｃ1-4アシレート類などのエステル類が
含まれる。適したＮＨ-保護基と手法にはＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓの同書第７章
で述べられており、ベンジルなどの「Ｂｏｃ」アミン類が含まれる。
【００６７】 式（ＶＩＩ）の化合物は、ここに記載の方法によりおよび／または、ここに記
載の方法を当業者が通常の変形方法であると理解する方法で変形したものにより
、生成することができる。
【００６８】
【化１８】
【００６９】 適したＯＨ保護基の例はトリメチルシリル（ＴＭＳ）基であり、その保護、反
応、脱保護のシーケンスは下記のステップａ）からステップｃ）にまとめること
ができる。
【００７０】 ａ）ＣｌＳＩＭｅ3（ＯＨ当たり１．１当量）、ＷＳＣＤＩ（１．１から１．
２当量）、ＨＯＢＴまたはＨＯＡＴ（１から１．１当量）、 ｂ）ＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ（３当量）をＤＭＦ／ピリジンまたはＣＨ2Ｃｌ2／ピ
リジン（３／１から１／１）中室温で４から２０時間。
【００７１】 ｃ）ＴＭＳ基を酸のワークアップで除去する。 適したＯＨ保護基のもう一つの例はｔ-ブチル（tＢｕ）基であり、これは合成
工程中そのままに保たれ、この工程の最後の段階で除去される。このルートの一
例は（下記で述べる調製例の化合物を経由した実施例３の化合物の合成との関連
で）下記の反応式においてその解説を行う。
【００７２】
【化１９】
【００７３】 適したＮＨ保護基の例はｔ-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。この基
は下記の実施例および調製例セクションで詳細に説明するように、標準的な方法
で導入することができる。ヒドロキサム酸単位を導入した後、例えばＨＣｌガス
で飽和したメタノールまたはジクロロメタン中、室温で２から４時間の間Ｎ-Ｂ
ｏｃ化合物で処理することにより、Ｂｏｃ基を除去することができる。
【００７４】 Ｒ1および／またはＲ2が独立してあるいは一緒に、遊離ＮＨ、ＮＨ2および／
またはＯＨ基（ヒドロキサム酸部分にあるもの以外）を含有している式（Ｉ）の
化合物は対応するＮ-および／またはＯ-保護化学種（下記ＸＩＩ）から都合良く
調製することができる。Ｒ1pおよび／またはＲ2pが式（Ｉ）の対応化合物のＯ-
および／またはＮ-保護バージョンであるそのような式（ＸＩＩ）の化合物は、
本発明の態様Ａ、Ｂ、ＣおよびＤならびに下記の調製例で述べている式（ＸＩＩ
）の化合物など、ここに述べた式（Ｉ）の特定の化合物に鑑み、本発明の範疇に
包含されている。適した保護／脱保護手法は、ＴＷ ＧｒｅｅｎｅとＰＧＭ Ｗ
ｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ（１９９９）に記載さ
れているもののように当該分野で公知である。
【００７５】 適したＯＨ-保護基および手法にはＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓ同上２章に述べら
れているようなｔ-ブチルオキシ、トリ（Ｃ1-4）シリルオキシなどのエーテル類
ならびにカーボネート類、スルホネート類、Ｃ1-4アシレート類などのエステル
類などが含まれる。適したＮＨ-保護基と手法はＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓ、同上
第７章に見いだすことができるが、「Ｂｏｃ」などのアミド類、ベンジルなどの
アミン類が含まれる。
【００７６】 式（ＸＩＩ）の化合物はここに記載の方法および／またはここに記載の方法を
当業者により通常の変形であると理解されるような方法で変化させた方法により
、調製することができる。
【００７７】
【化２０】
【００７８】 適したＯＨ-保護基の例はトリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびその保護、反
応、脱保護シーケンスであり、下記のステップａ）からｃ）にまとめることがで
きる。
【００７９】 ａ）ＣｌＳｉＭｅ3（ＯＨ基あたり１．１当量）、ＷＳＣＤＩ（１．１から１
．２当量）、ＨＯＢＴまたはＨＯＡＴ（１から１．１当量）、 ｂ）ＤＭＦ／ピリジンまたはＣＨ2Ｃｌ2／ピリジン（３／１から１／１）中Ｎ
Ｈ2ＯＨ．ＨＣｌ（３当量）を室温で４時間から２０時間。
【００８０】 ３）ＴＭＳ基を酸のワークアップで除去。 もう一つの適したＯＨ-保護基の例はｔ-ブチル（tＢｕ）基でありこれは合成
工程中保たれ工程の最後のステップで除去される。このルートの一例を（下記に
示す調製例の化合物を経由する実施例３の化合物の合成方法に関連して）下記の
反応式において解説する。
【００８１】 適当なＮＨ-保護基の例は、ｔ-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。この
基は下記の実施例および調製例のセクションで詳しくのべているような標準的な
方法で導入することができる。ヒドロキサム酸単位を導入後、例えば室温でＨＣ
ｌ飽和のメタノールあるいはジクロロメタン中で２から４時間Ｎ-Ｂｏｃ化合物
により処理することによってＢｏｃ基を除去することができる。
【００８２】 上記をさらに拡張すると、式（Ｉ）の化合物が遊離のＯＨ、ＮＨおよび／また
はＮＨ2基をＲ1、Ｒ2およびＲ（例えば下記の幾つかの例など）に持つ場合があ
げられる。この場合、適した前駆体は下記の式（ＸＩＩＩ）の化合物となろう。
【００８３】
【化２１】
【００８４】 式中、置換基は前記の定義の通り。 式（Ｉ）の化合物およびそれに至る適した中間体中でＲ1とＲ2が一緒になって
３、４-ジヒドロキシシクロペンチリデンを形成するものは、対応するシクロペ
ント-３-エニリデン部分、すなわち
【００８５】
【化２２】
【００８６】 の対応する媒介により生成することができる。 シクロペンチリデン中間体は標準的な方法でエポキシ化することにより対応す
るエポキシドに変換することができる。このエポキシドは数多くの方法で反応さ
せジオール生成物を生成することができる。試薬および条件を適宜選択すること
により、熟練した化学者は公知の方法を用いて所望の立体化学を持つジオールを
生成することができる。
【００８７】 このようなものとして、下記の式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は態様
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ、またここに述べた、式（Ｉ）の適当な個々の化合物の中間
体に鑑み、本発明の範疇に含有される。
【００８８】
【化２３】
【００８９】 さらに本発明には式（Ｘ）および（ＸＩ）の中間体が含まれる。ここでＲpは
式（ＶＩＩ）の化合物のために上記に定義した通りであり、式（ＶＩＩ）中Ｐお
よびＰ1はＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓが同書、２章で述べた標準的ＯＨおよび１、
２-ジオール保護基を指す。ＰおよびＰ1は好ましくは一緒になってアセトニド部
分を形成する。
【００９０】
【化２４】
【００９１】 式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）のある特定の化合物につい
て下記の調製例で触れる。 さらに、当業者は実施例および製造例のセクションにあるものも含め、ここに
記載のプロセスに関し、例えば異なるシーケンス中である結合形成あるいは官能
基の相互変換をおこなうなどの、式（Ｉ）で規定される化合物を得ることのでき
る、その変形例および別法に気が付くことであろう。
【００９２】 数多くの中間体および最終化合物の調製例を下記の合成反応式において解説す
るが、ここで使用した略号は標準的なもので当業者には公知のものである。これ
らのルートの常用的変形例により本発明の所望の化合物はすべて得ることができ
る。
【００９３】 ルート１（ピリジルアルコール類）
【００９４】
【化２５】
【００９５】 ｉ＝ＮａＨ（１．１当量）、トルエン中ＨＯＣＨ2ＣＨＲ１１'ＯＲ10（１当量
）、２から５時間還流 ｉｉ＝ｎ-ＢｕＬｉ（１．１当量）、Ｂｕ3ＳｎＣｌ（１．１当量）、ＴＨＦ、
-７０℃から室温。または、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０１から０．０５当量）、
［ＳｎＭｅ3］2（１．１当量）、ジオキサン、２から５時間還流。
【００９６】 ｉｉｉ＝ＢＳＡ（０．５当量）、ＭｅＣＯ2ＣＨ2ＳＯ2Ｃｌ（１．２当量）、
ＴＨＦ、室温で１８時間。 ｉｖ＝ＭｅＳＯ2Ｃｌ（１．２当量）、Ｅｔ3Ｎ（１．４当量）、ＣＨ2Ｃｌ2、
室温で１時間。
【００９７】 ｖ＝Ｅｔ3ＳｉＨ（３当量）、ＣＦ3ＳＯ3Ｈ（０．１当量）、ＴＦＡ：ＣＨ2Ｃ
ｌ2（１：１）、室温で１から２４時間。 ｖｉ＝ＮａＨ（２当量）、Ｍｅ2ＣＯ3（４当量）、トルエン、２時間還流。 Ｒ１０-アルコール保護基-例えばベンジルまたはジオキサラン（ジオール用） Ｒ１１'-Ｈまたは保護されたアルコール
【００９８】
【化２６】
【００９９】 ｖｉｉ＝（ＶＢ）、（１．３当量）、Ｋ2ＣＯ3（３当量）、ＤＭＳＯ、室温、
１８から２４時間、またはＫＯｔＢｕ（２．５当量）、（ＶＡ）または（ＶＢ）
（過剰）、ＴＨＦ中、室温で７２時間。
【０１００】 ｖｉｉｉ＝Ｓｔｉｌｌｅカップリング-Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０５当量）、
スタネート（１．５当量）、トルエン、４から２０時間還流。またはＰｄＣｌ2
（ＰＰｈ3）2（０．０５当量）、スタネート（１．１当量）、ＴＨＦ、１７時間
還流。
【０１０１】 ｉｘ＝ＮＨ4 +ＨＣＯ3 -（過剰）Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ、ＡｃＯＨ、ＭｅＯＨ、２
０時間還流、またはＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ中で１０％Ｐｄ／Ｃ、３．３気圧、
室温、６から１７時間、両方法ともベンジル基は脱保護。（２ＮＨＣｌ、ジオキ
サン（３：１）、室温、室温で７５分ジオキサランを脱保護）。
【０１０２】 あるいはＭｅＯＨ：ジオキサン（２．５：１）中、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ、ＮＨ4 + ＨＣＯ3 -（過剰）、６０℃で２時間。 Ｒ１１＝Ｈまたは脱保護アルコール 同様に、 Ｒ１Ｒ２が一緒になってピペリジン基を形成するとき、
【０１０３】
【化２７】
【０１０４】 ｘ＝ＮａＨ（３当量）、ｔｅｔｒａ-ｎＢｕＮＨ4Ｂｒ（１当量）、ＢｎＮ（Ｃ
Ｈ2ＣＨ2Ｃｌ）2（０．９５当量）、ＮＭＰ、６０℃で６時間。 ｘｉ＝Ｒ１２がＭｅの時、ホルムアルデヒド（４当量）、Ｎａ（ＯＡｃ）3Ｂ
Ｈ（２当量）、ＣＨ2Ｃｌ2、室温で２０時間。Ｒ１２がＢｏｃの時、（Ｂｏｃ） 2 Ｏ（１．０５当量）、Ｅｔ3Ｎ（１．１当量）、ＣＨ2Ｃｌ2、室温で１時間。
【０１０５】 ルート２（フェニルアルコール類）
【０１０６】
【化２８】
【０１０７】
【化２９】
【０１０８】 ｘｉｉ＝ｎＢｕＬｉ（１．１当量）、Ｂ［ＯＣＨ（ＣＨ3）2］3（１．５当量
）、ＴＨＦ、-７０℃から室温。 ｘｉｉｉ＝スズキカップリング-アリールボロン酸（１．２から１．５当量）
、ＣｓＦ（２から２．６当量）、Ｐ（ｏ-ｔｏｌ）3（０．１当量）、Ｐｄ2（ｄ
ｂａ）2（０．００５当量）、ＤＭＥ、６から５０時間還流。
【０１０９】 ｘｉｖ＝Ｅｔ3ＳｉＨ（３当量）、ＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）、室温で２
から２４時間。 ｘｖ＝Ｒ／Ｓグリシドール（１当量）、Ｅｔ3Ｎ（触媒量）ＭｅＯＨ、２０時
間還流。
【０１１０】 または、ミツノブ反応-ＤＥＡＤ（１．５当量）、ＰＰｈ3（１．５当量）、Ｔ
ＨＦ中ＨＯＣＨ（Ｒ１１'）ＣＨ2ＯＲ１３'（１．５当量）、室温で３時間。 Ｒ１１'はＨまたは保護アルコールであってもよく、また Ｒ１３'は保護アルコールであってもよい。
【０１１１】 調製例５０から５１においては、ｉｘで記載されている条件を用いてＢｎの脱
保護をすることが必要である。 別法
【０１１２】
【化３０】
【０１１３】
【化３１】
【０１１４】 ｘｘｉｖ＝ｉ-ＮａＨ（２．２当量）、Ｍｅ2ＣＯ3（５当量）、トルエン、Ｍ
ｅＯＨ（触媒量）、９０℃、一晩。 ｉｉ-Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ）2（１．３当量）、ＮＭＰ、９０℃、２０時間。
【０１１５】 ｘｘｖ＝グリニャール試薬（１．１当量）、ＴＨＦ、-７８℃から室温で約１
時間。 Ｒ１５'-保護されていてもよいアルコール、調製例４８においてこれはｔ-ブ
チルエーテルである。
【０１１６】 Ｒ１５-ＯＨ、調製例４８の場合。 ルート３（フェニルアミノアルコール類）
【０１１７】
【化３２】
【０１１８】
【化３３】
【０１１９】 Ｒ１５が例えばベンジルなどの保護基であるとき、脱保護とそれに続くＢｏｃ
などの別の基を用いた保護は下記に示すように行うことができる。
【０１２０】
【化３４】
【０１２１】 ｘｖｉ＝１Ｎ ＨＣｌ（１から２．３当量）、アセトン：ジオキサン（１：１）
、７０℃で２から６時間。 ｘｖｉｉ＝還元性アミノ化-アミン（５．５当量）、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（３か
ら４当量）、ＣＨ2Ｃｌ2、室温、一晩。 ｘｖｉｉ＝Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ、ＭｅＯＨ、５０ｐｓｉ、室温、１８時間。 ｘｉｘ＝Ｒ１６がＢｏｃの時、（Ｂｏｃ）2Ｏ（１から１．１当量）、Ｅｔ3Ｎ（
使用は任意、１当量）、ＤＭＡＰ（使用は任意、触媒量）、ＣＨ2Ｃｌ2、室温、
３時間。 ルート４（アミノアルキルフェニル類）
【０１２２】
【化３５】
【０１２３】
【化３６】
【０１２４】 ルート５（ヘテロ環類）
【０１２５】
【化３７】
【０１２６】 ｘｘ＝ｉｓｏ-ＰｒＳＯ2Ｃｌ（１当量）、Ｅｔ3Ｎ（１．１当量）、ＣＨ2Ｃｌ2
、室温で３時間。 ｘｘｉ＝ｎ-ＢｕＬｉ（１．１当量）、ＭｅＯＣＯＣｌ（１．２当量）、ＴＨＦ-
７８℃から室温。 ｘｘｉｉ＝２、６-ジ-ｔ-Ｂｕ-４-Ｍｅピリジン（２．５当量）、（ＣＦ3ＳＯ2
）2Ｏ（２．５当量）、ＣＨ2Ｃｌ2、４℃から室温、５日。 ｘｘｉｉｉ＝Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０２当量）、ビニルトリフレート（１．１
当量）、Ｐｈ3Ａｓ（０．２１当量）、ＮＭＰ中ＣｕＩ（０．１当量）、７５℃
で５時間。 チアゾール類
【０１２７】
【化３８】
【０１２８】 ルート６（シクロペンタンジオール類）
【０１２９】
【化３９】
【０１３０】 ｘｘｖｉ＝ＮａＨ（１．１当量）、ｔｅｔｒａ-ｎＢｕＮＨ4Ｂｒ（１当量）、Ｃ
ｌＣＨ2ＣＨＣＨＣＨ2Ｃｌ（１．１当量）、ＮＭＰ、室温で３時間、ついでＮａ
Ｈ（１．１当量）、２日間。 ｘｘｖｉｉ＝ＮＭＯ（１．１当量）、ＯｓＯ4（３ｍｏｌ％）、ジオキサン／水
、室温、１８時間。 （ａ）ＡｇＯＡｃ（２．３当量）、ＡｃＯＨ、室温で１８時間（ｂ）１Ｎ Ｎａ
ＯＨ、ジオキサン／水。 ｘｘｖｉｉｉ＝２、２-ジメトキシプロパン（２当量）、ＴｓＯＨ（０．１当量
）、ＤＭＦ、５０℃で４．５時間。
【０１３１】 生物試験方法 ＭＭＰ-１、２、３、９、１３および１４によるさまざまな蛍光原ペプチドの
切断を阻害する本化合物の活性に基づき、本発明の化合物の生物活性を下記の試
験方法によって定量した。 ＭＭＰ２、３、９および１４のアッセイはＦｅｄ．Ｅｕｒｏ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．，１９９２，２９６、２６３、に記載のオリジナルプロトコールに基づ
き、下記に記載するマイナーな修正を加えたものである。
【０１３２】 ＭＭＰ-１の阻害 酵素の調製 触媒領域ＭＭＰ-１をここに記載の参考文献の幾つかを始めとする、当業者に
は公知の標準的技法でＰｆｉｚｅｒ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ研究所
にて原料から調製した。ＭＭＰ-１の原液（１μＭ）をアミノフェニル水銀酢酸
（ＡＰＭＡ）を加え最終濃度１ｍＭにおいて３７℃で２０分間活性化した。ＭＭ
Ｐ-１をトリス-ＨＣｌアッセイバッファー（５０ｍＭトリス、２００ｍＭＮａＣ
ｌ、５ｍＭＣａＣｌ2、２０μＭＺｎＳＯ4、および０．０５％Ｂｒｉｊ３５，ｐ
Ｈ７．５）で希釈し、１０ｎＭとした。このアッセイにおいて使用した酵素の最
終濃度は１ｎＭであった。
【０１３３】 基質 このアッセイにおいて使用した蛍光原基質は、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、
１９９３，２１２，５８に当初記載された通りのＤｎｐ-Ｐｒｏ-β-シクロヘキ
シル-Ａｌａ-Ｇｌｙ-Ｃｙｓ（Ｍｅ）-Ｈｉｓ-Ａｌａ-Ｌｙｓ-（Ｎ-Ｍｅ-Ａｌａ
）-ＮＨ2であった。このアッセイで用いた最終基質濃度は１０μＭであった。
【０１３４】 酵素阻害の判定 試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、ジメチルスルホキシド濃度が１
％以上とならないようにアッサイバッファーで希釈した。試験化合物と酵素を９
６穴プレートの各ウエルに加え、基質を加える前にオービタルシェーカー中で１
５分間３７℃で平衡させた。このプレートを１時間３７℃でインキュベートし、
蛍光計（Ｆｌｕｏｓｔａｒ；ＢＭＧ ＬａｂＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ａｙｌ
ｅｓｂｕｒｙ，ＵＫ）を用いて３５５ｎｍの励起波長、４４０ｎｍの放射波長で
蛍光を測定した。試験化合物の濃度を変えて得た基質の切断量から阻害潜在能力
を測定し、得られた用量-応答曲線からＩＣ50値（酵素活性の５０％を阻害する
のに必要な阻害剤の濃度）を算出した。
【０１３５】 ＭＭＰ-２、ＭＭＰ-３およびＭＭＰ-９の阻害 酵素の調製 触媒領域ＭＭＰ-２、ＭＭＰ-３およびＭＭＰ-９をここに記載の参考文献の幾
つかを始めとする、当業者には公知の標準的技法でＰｆｉｚｅｒ Ｃｅｎｔｒａ
ｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ研究所にて原料から調製した。ＭＭＰ-２、ＭＭＰ-３また
はＭＭＰ-９の原液（１μＭ）をＡＰＭＡを加え活性化した。ＭＭＰ-２とＭＭＰ
-９に対しては最終濃度が１ｍＭのＡＰＭＡを添加し、１時間３７℃でインキュ
ベートした。ＭＭＰ-３に対しては２ｍＭのＡＰＭＡを加えて活性化し、３時間
３７℃でインキュベートした。これらの酵素はトリス-ＨＣｌアッセイバッファ
ー（１００ｍＭトリス、１００ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＣａＣｌ2、および０．
１６％のＢｒｉｊ３５，ｐＨ７．５）で希釈し、１０ｎＭとした。このアッセイ
において使用した酵素の最終濃度は１ｎＭであった。
【０１３６】 基質 このアッセイにおいて使用した蛍光原基質は、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１
９９４，２６９、２０９５９に当初記載された通りのＭｃａ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｌ
ｙｓ-Ｐｒｏ-Ｔｙｒ-Ａｌａ-Ｎｖａ-Ｔｒｐ-Ｍｅｔ-Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）-ＮＨ2（
Ｂａｃｈｅｍ Ｌｔｄ．， Ｅｓｓｅｘ，ＵＫ）であった。この基質はＭＭＰ-
２、３および９に対してバランスの取れた加水分解速度を持つ（それぞれｋcar
／ｋmが５４，０００、５９，４００および５５，３００ｓ-1Ｍ-1）ため選ばれ
た。このアッセイで用いた最終基質濃度は５μＭであった。
【０１３７】 酵素阻害の判定 試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、ジメチルスルホキシド濃度が１
％を越えないようにアッサイバッファーで希釈した。試験化合物と酵素を９６穴
プレートのウエルに加え、基質を加える前にオービタルシェーカー中で１５分間
３７℃で平衡させた。このプレートを１時間３７℃でインキュベートし、蛍光計
（Ｆｌｕｏｓｔａｒ；ＢＭＧ Ｌａｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ａｙｌｅｓ
ｂｕｒｙ，ＵＫ）を用いて３２８ｎｍの励起波長、３９３ｎｍの放射波長で蛍光
を測定した。試験化合物の濃度を変えて得た基質の切断量から阻害潜在能力を測
定し、得られた用量-応答曲線からＩＣ50値（酵素活性の５０％を阻害するのに
必要な阻害剤の濃度）を算出した。
【０１３８】 ＭＭＰ-１３の阻害 酵素の調製 ヒト組み替えＭＭＰ-１３の調製はＰａｎ ＶｅｒａＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
（Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）により行われ、Ｐｆｉｚｅｒ Ｃｅｎ
ｔｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ研究所がその特性決定を行った。１．９ｍｇ／ｍｌ
の原液を２ｍＭのＡＰＭＡで３７℃で２時間活性化した。ＭＭＰ-１３はそれか
らアッセイバッファー（５０ｍＭトリス、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ Ｃａ
Ｃｌ2、２０μＭ ＺｎＣｌ2、および０．０２％のＢｒｉｊ３５，ｐＨ７．５）
で希釈し、５．３ｎＭとした。このアッセイにおいて使用した酵素の最終濃度は
１．３ｎＭであった。
【０１３９】 基質 このスクリーンにおいて使用した蛍光原基質は、Ｄｎｐ-Ｐｒｏ-Ｃｈａ-Ｇｌ
ｙ-Ｃｙｓ（Ｍｅ）-Ｈｉｓ-Ａｌａ-Ｌｙｓ（ＮＭＡ）-ＮＨ2であった。このアッ
セイで用いた最終基質濃度は１０μＭであった。
【０１４０】 酵素阻害の判定 試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、ジメチルスルホキシド濃度が１
％を越えないようにアッサイバッファーで希釈した。試験化合物と酵素を９６穴
プレートの各ウエルに加えた。基質を各ウエルに添加することによって反応を開
始した。蛍光強度は９６穴のプレート蛍光計（ＣｙｔｏｆｌｕｏｒＩＩ；Ｐｅｒ
Ｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．， Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、
ＭＡ）を用いて３６０ｎｍの励起波長、４６０ｎｍの放射波長で測定した。試験
化合物の濃度を変えて得た基質の切断量から阻害潜在能力を測定し、得られた用
量-応答曲線からＩＣ50値（酵素活性の５０％を阻害するのに必要な阻害剤の濃
度）を算出した。
【０１４１】 ＭＭＰ-１４の阻害 酵素の調製 触媒領域ＭＭＰ-１４をここに記載の参考文献の幾つかを始めとする、当業者
には公知の標準的技法でＰｆｉｚｅｒ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ研究
所にて調製した。１０μＭの酵素原液を５μｇ／ｍｌのトリプシン（Ｓｉｇｍａ
、Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ）を加え２０分２５℃で活性化した。ついでトリプシン活
性を５０μｇ／ｍｌの大豆トリプシン抑制剤（Ｓｉｇｍａ、Ｄｏｒｓｅｔ、ＵＫ
）を加えて中和し、この酵素原液をトリス-ＨＣｌアッセイバッファー（１００
ｍＭトリス、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ2、および０．１６％
のＢｒｉｊ３５，ｐＨ７．５）で希釈し、濃度を１０ｎＭとした。このアッセイ
において使用した酵素の最終濃度は１ｎＭであった。
【０１４２】 基質 このスクリーンにおいて使用した蛍光原基質は、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，
１９９６，２７１，１７１１９に記載のＭｃａ-Ｐｒｏ-Ｌｅｕ-Ｇｌｙ-Ｌｅｕ-
Ｄｐａ-Ａｌａ-Ａｒｇ-ＮＨ2（Ｂａｃｈｅｍ Ｌｔｄ．， Ｅｓｓｅｘ，ＵＫ）
であった。
【０１４３】 酵素阻害の判定 これはＭＭＰ-２、３および９に記載のものと同じ方法で行った。
【０１４４】 ヒトを始めとするほ乳類において使用する場合、式（Ｉ）の化合物またはその
塩、またはかかる化合物あるいは塩の溶媒和化合物は、単体で投与することもで
きるが、一般的に、その所定の投与経路および標準的製薬的慣例に鑑みて選択さ
れた、薬学的にまたは獣医学的に許容可能な希釈剤または担体と共に投与される
。例えば、舌下投与など、経口的に投与する場合、デンプン、または乳糖などの
賦形剤を含有する錠剤の形で投与することができ、またはカプセルやオビュルの
形で、単体でまたは賦形剤と共に投与することもでき、あるいは香味料や着色料
を含むエリキシル剤、溶液または懸濁液の形で投与することができる。経口投与
後一定の時間でカプセルや錠剤が溶解することにより結腸や十二指腸をターゲッ
トにできるよう、化合物または塩をカプセルや錠剤に含有することもできる。胃
腸管のターゲット領域に到達するまで実質的な溶解が行われないよう、十二指腸
や結腸に存在するバクテリアに対して製剤が持つ感受性により溶解を制御するこ
とができる。これらの化合物または塩は例えば静脈注射、筋肉内注射または皮下
注射などにより非経口的に投与することができる。非経口投与の場合、滅菌水溶
液または懸濁液の形で用いることが最も望ましく、この溶液には例えばこれを血
液と等張とするのに充分な塩またはグルコースなど他の物質が含まれてもよい。
これらは、滅菌クリーム、ゲル剤、懸濁剤、ローション剤、軟膏剤、散粉剤、ス
プレー剤、薬含有包帯、または皮膚パッチ剤などの形で局所的に投与することも
できる。例えば、ポリエチレングリコール類または液体パラフィンの水性または
油性エマルジョンからなるクリームに含有させることができ、あるいは白ろうソ
フトパラフィン基材からなる軟膏剤に添加してもよく、またセルロースまたはポ
リアクリレート誘導体あるいはその他の粘度調製剤と共にヒドロゲルとしてもよ
く、またはドライパウダー、または液体スプレーまたはブタン／プロパン、ＨＦ
ＡあるいはＣＦＣ噴射剤と共にエアロゾルとする、または白ソフトパラフィンと
共にチュール包帯とするか、またはポリエチレングリコール含浸ガーゼ包帯とす
るか、またはヒドロゲル、ヒドロコロイド、アルギネートまたはフィルム包帯と
するなど薬含有包帯として用いることもできる。この化合物または塩は適当なバ
ッファー、粘度調整剤（例えばセルロース誘導体類）、保存剤（例えばベンズア
ルコニウムクロライド（ＢＺＫ））およびｔｅｎｉｃｉｔｙ調整剤（例えば塩化
ナトリウム）などを含有する点眼剤として眼内投与することもできる。このよう
な製剤技法は当該分野で公知である。場合によってはこの製剤に抗生物質を含有
させると有利である。これらの製剤のすべてにはまた適当な安定剤および保存剤
が含有される。
【０１４５】 獣医学的用途には、式（Ｉ）の化合物、またはその獣医学的に許容される塩、
あるいはこのいずれかの獣医学的に許容される溶媒和化合物が通常の獣医学的慣
行に従い、ふさわしく許容される製剤の形で投与され、獣医は特定の動物にとっ
てもっとも適しているであろう薬剤投与計画、および投与経路を決定するであろ
う。
【０１４６】 治療の基準には予防ならびに確立した状態またはその症状の改善があげられる
。 患者（動物およびヒトを含む）に経口投与および非経口投与を行う場合、式（
Ｉ）の化合物またはその塩の日用量は０．００１から２０、好ましくは０．０１
から２０、より好ましくは、０．１から１０、最も好ましくは０．５から５ｍｇ
／ｋｇ（単一投与または複数回投与）である。したがってこの化合物の錠剤また
はカプセル中には０．１から５００、好ましくは５０から２００ｍｇの活性化合
物が含有され、カプセルまたは錠剤は適宜一錠づつ、または２錠以上を一度に服
用する。
【０１４７】 慢性創傷の患者（動物およびヒトを含む）に局所投与を行う場合、この化合物
の日用量は、懸濁液またはその他の製剤中で、０．００１から３０、好ましくは
０．０１から１０ｍｇ／ｍｌであろう。
【０１４８】 いずれにせよ、医師または獣医師が各患者にとって最も適した実際の用量を決
定するものであり、それは年齢、体重およびその患者の応答に応じて異なる。上
記の用量は平均的な症例の一例であり、もちろんこれより多い、または少ない用
量が適する個々の症例があり得るが、それも本発明の範疇である。
【０１４９】 したがって本発明は式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ま
たはその溶媒和化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含有する薬
学的組成物を提供する。
【０１５０】 本発明はまた、ヒトの薬剤として用いる、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学
的に許容される塩、またはその溶媒和化合物、または先にのべたいずれかを含有
する薬学的組成物を提供する。
【０１５１】 さらにもうひとつの態様において、本発明は一つ以上のＭＭＰにより媒介され
る状態の治療のためのヒトの薬剤の製造において、式（Ｉ）の化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１５２】 さらに、本発明はアテローム斑破裂、心筋梗塞、心不全、再狭窄、卒中、歯周
疾患、組織潰瘍化、創傷、皮膚疾患、癌転移、腫瘍血管新生、年齢関連黄斑変性
、繊維症、リウマチ様関節炎、変形性関節症、および遊走性、炎症性細胞に依存
する炎症性疾患の治療のためのヒトの薬剤の製造において、式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１５３】 さらに、本発明は治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許
容される塩、またはこれらいずれかの薬学的に許容される溶媒和化合物、または
前述のいずれかを含有する製剤組成物を、ほ乳類（ヒトを含む）などの動物に投
与することを含む、ほ乳類（ヒトを含む）などの動物においてＭＭＰ阻害剤が関
与している医学的状態を治療する方法を提供する。
【０１５４】 さらに、本発明は治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的ある
いは獣医学的に許容される塩、またはこれらいずれかの薬学的に許容される溶媒
和化合物、または前述のいずれかを含有する製剤組成物を、動物（ヒトを含む）
に投与することを含む、動物（ヒトを含む）におけるアテローム斑破裂、心筋梗
塞、心不全、再狭窄、卒中、歯周疾患、組織潰瘍化、創傷、皮膚疾患、癌転移、
腫瘍血管新生、年齢関連黄斑変性、繊維症、リウマチ様関節炎、変形性関節症、
および遊走性、炎症性細胞に依存する炎症性疾患の治療方法を提供する。
【０１５５】 生物学的データ 実施例３、４、５、６、７、１０および１４の化合物は上記のテストにおいて
下記のＩＣ50値（濃度はｎＭ）を示した。 ＭＭＰ−３ ＭＭＰ−２ ＭＭＰ−１ ＭＭＰ−１４ ＭＭＰ−９ ＜１０ ＞１００ ＞１０００ ＞２０００ ＞７０ 本発明の化合物の合成はおよびそれに用いる中間体の合成については下記の実
施例および調製例に記載する。
【０１５６】 実施例および調製例 室温（ｒｔ）とは２０から２５℃を意味する。フラッシュクロマトグラフィー
とはシリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、２３０−４００メッシュ）上でのカ
ラムクロマトグラフィーを指す。融点は補正していない。1Ｈ核磁気共鳴（ＮＭ
Ｒ）スペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＡＣ３００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎ
ｏｖａ-３００またはＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ-４００スペクトロ
メータを用いて記録したが、すべてにおいて提案された構造と一致した。特徴的
な化学シフトはテトラメチルシランより低磁場側に、おもなピークを示す従来通
りの略号（例えばｓが一重線、ｄが二重線、ｔが三重線、ｑが四重線、ｍが多重
線、ｂｒがブロード）を用いて、ｐｐｍで示した。質量スペクトルはＦｉｎｎｉ
ｇａｎ Ｍａｔ． ＴＳＱ７０００またはＦｉｓｏｎｓ Ｉｎｔｒｕｍｅｎｔｓ
Ｔｒｉｏ １０００質量スペクトロメータを用いて記録した。ＬＲＭＳとは低
解像度質量スペクトルであり、引用した計算されたイオンおよび実測イオンは最
小質量の同位体組成を示す。ヘキサンとはヘキサン類（ｈｐｌｃ級）の沸点が６
５-７０℃のものの混合物である。エーテルとはジエチルエーテルを指す。酢酸
とは氷酢酸を指す。１-ヒドロキシ-７-アザ-１Ｈ-１、２、３-ベンゾトリアゾー
ル（ＨＯＡｔ）、Ｎ-［（ジメチルアミノ）-１Ｈ-１、２、３-トリアゾロ［４、
５-ｂ］ピリジン-１-イルメチレン］-Ｎ-メチルメタンイニウムヘキサフルオロ
ホスフェートＮ-オキサイド（ＨＡＴＵ）および７-アザベンゾトリアゾール-１-
イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｐ
ｙＡＯＰ）はＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＵ．Ｋ．Ｌｔｄ．か
ら購入した。「Ｍｅ」はメチル、「Ｂｕ」はブチルであり、「Ｂｎ」はベンジル
を指す。その他の略号および用語は標準的な化学の慣行に従って用いた。
【０１５７】
【実施例】
実施例１ Ｎ-ヒドロキシ２-［（４-｛４-［６-（２-ヒドロキシエトキシ）ピリジン-２-イ
ル］-３-メチルフェニル｝ピペリジン-１-イル）スルホニル］-２-メチルプロパ
ンアミド
【０１５８】
【化４０】
【０１５９】 Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を製造例７０で得た酸（４３０ｇ
ｍ、０．９３ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍｌ）に溶かした溶液に加え、クロロト
リメチルシラン（１３０μｌ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えて溶液を１．５時間攪
拌した。１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（
２１５ｍｇ、１．１１ｍｏｌ）と１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１
３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに２時間攪拌した。その後
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１９５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えて反応液を室
温で一晩攪拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸を用いてｐＨ１の酸性とし、１時間攪
拌し、ｐＨを４へと再度調整した。水（５０ｍｌ）を加え、得られた沈澱を濾過
し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。この固体をカラムクロマトグラフィーによ
りシリカゲル上でジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１
０：１）を溶離液として精製し、白色固体の標題化合物を得た（２２０ｍｇ、４
９％）。 融点１３７-１４０℃。
【０１６０】
【化４１】
【０１６１】 実施例２ Ｎ-ヒドロキシ２-｛［４-（４-｛６-［２-（メトキシ）エトキシ］ピリジン-２-
イル｝-３-メチルフェニル）ピペリジン-１-イル］スルホニル｝-２-メチルプロ
パンアミド
【０１６２】
【化４２】
【０１６３】 Ｏ-（７-アザベンゾトリアゾール-１-イル）-Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'-テトラメチル
ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４２５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）とＮ
-エチルジイソプロピルアミン（１５０μｌ、０．７０ｍｍｏｌ）を製造例７１
で得た酸（３００ｇｍ、０．６３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（
１０ｍｌ）に溶かした溶液に加え、溶液を室温で３０分攪拌した。ヒドロキシル
アミン塩酸塩（１５８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）とさらにＮ-エチルジイソプロピ
ルアミン（４１０μｌ、１．９ｍｍｏｌ）を加えて反応液を室温で一晩攪拌した
。反応混合物を水（２０ｍｌ）とｐＨ７のバッファー溶液（２０ｍｌ）で希釈し
、酢酸エチルで抽出（３０ｍｌで３回）した。有機抽出物を合わせて食塩水（３
回）、水（２回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して減圧下で蒸発させ
た。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、オフホワイト固体の標題化合物を
得た（２２０ｍｇ、７１％）。 融点１３４-１３８℃。
【０１６４】
【化４３】
【０１６５】 実施例３ Ｎ-ヒドロキシ４-｛［４-（４-｛６-［２-ヒドロキシエトキシ］ピリジン-２-イ
ル｝-３-メチルフェニル）ピペリジン-１-イル］スルホニル｝テトラヒドロ-２
Ｈ-ピラン-４-カルボキサミド
【０１６６】
【化４４】
【０１６７】 クロロトリメチルシラン（２．１ｍｌ、１６．４６ｍｍｏｌ）を製造例７２で
得た酸（７．５５ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（
１５０ｍｌ）とピリジン（１５０ｍｌ）に溶かした溶液に加え、溶液を室温で窒
素雰囲気の下で１時間攪拌した。１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチル
カルボジイミド塩酸塩（３．４４ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ）と１-ヒドロキシ-７
-アザベンゾトリアゾール（２．０４ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）を加え、さらに
４５分間攪拌を続けた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．１２ｇ、４４．８ｍｍ
ｏｌ）をついで加え、反応液を室温で７２時間攪拌した。塩酸を用いて反応混合
物をｐＨ２の酸性に調整し、３０分間攪拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用い
てｐＨを４に再調整した。混合物を酢酸エチルで抽出（３回）し、有機抽出物を
合わせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して減圧下で蒸発させた
。残渣をクロマトグラフィーによりシリカゲル上で酢酸エチルを溶離液として精
製し、メタノール酢酸エチルから再結晶させ、白色固体の標題化合物を得た（３
．７５ｇ、４８％）。 融点１９３-１９４℃。
【０１６８】
【化４５】
【０１６９】 別ルート：製造例１３３のｔ-ブチルエーテル（３．０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ
）を無水トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）とジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し
た溶液へ塩化水素ガスを１０分間吹き込み、室温で一晩攪拌した。反応混合物に
窒素ガスを１時間吹き込み５ＮのＮａＯＨ溶液をｐＨが６になるまで加えた。得
られた沈澱を０℃に冷却し、濾過し、冷水で洗浄した。得られた固体を熱酢酸エ
チル（５００ｍｌ）に溶解し、ついで有機層を水（２５０ｍｌで３回）と食塩水
（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して減圧下で濃縮した。
一晩０℃に冷却すると固体を生成したのでそれを濾過し、冷酢酸エチルで洗浄し
て乾燥した。ベージュ色の固体の標題化合物が得られた（１．６ｇ、６０％）。
【０１７０】 実施例４ Ｎ-ヒドロキシ４-｛［４-（４-｛６-［（２Ｓ）-２、３-ジヒドロキシ-１-プロ
ポキシ］ピリジン-２-イル｝-３-メチルフェニル）ピペリジン-１-イル］スルホ
ニル｝テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキサミド
【０１７１】
【化４６】
【０１７２】 クロロトリメチルシラン（１６８μｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を製造例７３で得
た酸（３１８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍｌ）とピリジン
（２ｍｌ）に溶かした溶液に加え、この溶液を室温で窒素雰囲気の下で１時間攪
拌した。１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（
１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール
（９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌を続けた。ヒドロキ
シルアミン塩酸塩（１２４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２
時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をメタノールに溶解し、こ
の溶液を塩酸（２Ｍ）を用いてｐＨ１の酸性に調整し、１０分間攪拌した。溶液
を水で希釈し、ｐＨを６に調整し、得られた沈澱を濾過して乾燥した。固体をカ
ラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン：メタノール（９
０：１０）を溶離液として精製し、メタノール／ジイソプロピルエーテルから再
結晶させ、白色固体の標題化合物を得た（２００ｍｇ、６０％）。
【０１７３】
【化４７】
【０１７４】 実施例５ Ｎ-ヒドロキシ４-｛［４-（４-｛６-［（２Ｒ）-２、３-ジヒドロキシ-１-プロ
ポキシ］ピリジン-２-イル｝-３-メチルフェニル）ピペリジン-１-イル］スルホ
ニル｝テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキサミド
【０１７５】
【化４８】
【０１７６】 標題化合物を製造例７４で得た酸から、実施例４に記載の方法に従って調製し
た。粗生成物を酢酸エチルから結晶させオフホワイトの固体（１８０ｍｇ、５８
％）を得た。 融点１２５-１３０℃。
【０１７７】
【化４９】
【０１７８】 実施例６ Ｎ-ヒドロキシ４-｛［４-（４-｛６-［２-ヒドロキシエトキシ］ピリジン-２-イ
ル｝-３-メチルフェニル）ピペリジン-１-イル］スルホニル｝ピペリジン-４-カ
ルボキサミド二塩酸塩
【０１７９】
【化５０】
【０１８０】 製造例８７のヒドロキサム酸（１３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール
（２０ｍｌ）に溶解した氷冷溶液中に塩化水素ガスを吹き込み、溶液を室温で攪
拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をメタノールと共沸した。固体を
メタノール／エーテルから再結晶し、白色固体の標題化合物を得た（８８ｍｇ、
６４％）。
【０１８１】
【化５１】
【０１８２】 実施例７ Ｎ-ヒドロキシ４-｛［４-（４-｛６-［２-ヒドロキシエトキシ］ピリジン-２-イ
ル｝-３-メチルフェニル）ピペリジン-１-イル］スルホニル｝-１-メチル-ピペ
リジン-４-カルボキサミド
【０１８３】
【化５２】
【０１８４】 標題化合物を製造例７５で得た酸とヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例１に
記載の方法に類似の手順に従って調製した。反応混合物を塩酸を用いてｐＨ２の
酸性に調整し、混合物を４５分間攪拌して水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）でアル
カリ化してｐＨを８にした。この溶液を酢酸エチル（３回）で抽出し、有機抽出
物を合わせて水、ついで食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、濾過し減圧
下で蒸発させた。残渣を減圧下６０℃で乾燥させ、標題化合物を得た（３９ｍｇ
、８％）。
【０１８５】
【化５３】
【０１８６】 実施例８ Ｎ-ヒドロキシ２-［４-（４-｛３-［（２Ｓ）-２，３-ジヒドロキシ-１-プロポ
キシ］フェニル｝-３-メチルフェニル）-ピペリジン-１-イルスルホニル］-２-
メチルプロパンアミド
【０１８７】
【化５４】
【０１８８】 標題化合物を製造例７７で得た酸から実施例３に記載の方法に類似の手順に従
って調製した。粗生成物をメタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、
白色固体の所望の生成物を得た（７５ｍｇ、２４％）。母液を減圧下で蒸発させ
、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーでジクロロメタン：メタノールの混
合比を変えて（９８：２から９５：５）溶出し、さらに所望の生成物（３８ｍｇ
、１２％）を得た。 融点１５２-１５４℃。
【０１８９】
【化５５】
【０１９０】 実施例９ Ｎ-ヒドロキシ４-｛４-［４-（３-［（２Ｒ）-２，３-ジヒドロキシ-１-プロポ
キシ］フェニル）-３-メチルフェニル）-ピペリジン-１-イルスルホニル｝-テト
ラヒドロ-（２Ｈ）-ピラン-４-カルボキサミド
【０１９１】
【化５６】
【０１９２】 製造例７９で得た酸（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍ
ｌ）とピリジン（１ｍｌ）に溶解した溶液にクロロトリメチルシラン（４５μｌ
、０．３７ｍｍｏｌ）を加え溶液を室温で窒素雰囲気下で１時間攪拌した。１-
（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（４０ｍｇ、
０．２１ｍｍｏｌ）と１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール（２６ｍｇ、
０．１９ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌を続けた。ヒドロキシルアミン塩
酸塩（３６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をついで加えて反応液を室温でさらに２時
間攪拌した。反応混合物をメタノール（５ｍｌ）で希釈し、塩酸でｐＨ１の酸性
に調整し、混合物を激しく１時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ
で３回）で抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して蒸発
させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン
：メタノール（９０：１０）を溶離液として精製し、オフホワイト固体の標題化
合物を得た（４０ｍｇ、４３％）。 融点１４１-１４５℃。
【０１９３】
【化５７】
【０１９４】 実施例１０ Ｎ-ヒドロキシ４-｛４-［４-（３-｛（２Ｓ）-２-ヒドロキシ-２-ヒドロキシメ
チル｝エトキシフェニル）-３-メチルフェニル］ピペリジン-１-イルスルホニル
｝-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキサミド
【０１９５】
【化５８】
【０１９６】 製造例８０で得た酸から実施例９に記載のものと類似の手順に従い標題化合物
を調製した。粗生成物をメタノール／ジイソプロピルエーテルで粉砕し、得られ
た沈澱物を濾過し、乾燥させて淡黄褐色固体の標題化合物を得た（１５８ｍｇ、
４５％）。 融点１３２-１３４℃。
【０１９７】
【化５９】
【０１９８】 実施例１１ Ｎ-ヒドロキシ４-｛４-［４-（３-｛１、３-ジヒドロキシ-２-プロピルフェニル
）-３-メチルフェニル］-ピペリジン-１-イルスルホニル｝-テトラヒドロ-２Ｈ-
ピラン-４-カルボキサミド
【０１９９】
【化６０】
【０２００】 標題化合物を白色固体として製造例７８で得た酸とヒドロキシルアミン塩酸塩
から実施例９に記載のものと類似の手順に従って得た。
【０２０１】
【化６１】
【０２０２】 実施例１２ Ｎ−ヒドロキシ２−｛［４−（４−｛３−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フ
ェニル｝−３−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−２−
メチルプロパンアミド塩酸塩
【０２０３】
【化６２】
【０２０４】 ジクロロメタン（１ｍｌ）中の製造例８８からのヒドロキサム酸（１２０ｍｇ
、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素で飽和したジクロロメタン（１２ｍｌ）
を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、続いてジク
ロロメタン、エーテルで洗浄した後、６０℃で減圧乾燥すると、標題化合物が固
体として得られた（９０ｍｇ、８５％）。
【０２０５】
【化６３】
【０２０６】 実施例１３ Ｎ−ヒドロキシ２−［４−（４−｛３−（２−アミノエトキシ）フェニル｝−３
−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イルスルホニル］−２−メチルプロパン
アミド塩酸塩
【０２０７】
【化６４】
【０２０８】 実施例１２に記載した手順に従い、製造例８９からのヒドロキサム酸から標題
化合物を固体として得た（７６％）。
【０２０９】
【化６５】
【０２１０】 実施例１４ Ｎ−ヒドロキシ４−｛［４−（−４−｛６−［２−アミノエトキシ］ピリジン−
２−イル｝−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩
【０２１１】
【化６６】
【０２１２】 ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の製造例９０からのヒドロキサム酸（４．５ｇ
、７．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン中の塩化水素飽和溶液（２５０
ｍｌ）を加え、反応物を室温で３．５時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、
得られた沈殿物を濾過により取り出し、ジクロロメタン、次にエーテルで洗浄し
た。その後、固体を７０℃で減圧乾燥すると、標題化合物が得られた（３．１ｇ
、７７％）。
【０２１３】
【化６７】
【０２１４】 実施例１５ Ｎ−ヒドロキシ２−［４−（４−｛３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ
）フェニル｝−３−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イルスルホニル］−２
−メチルプロパンアミド
【０２１５】
【化６８】
【０２１６】 ピリジン（６ｍｌ）およびジクロロメタン（６ｍｌ）中の製造例８３からの酸
（２７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３０ｍｇ、０．６８
ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（８０ｍｇ、０
．５９ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（５ｍｌ）を加え、反応物を５０℃に加温すると、溶液が得られた。塩酸
ヒドロキシルアミン（１１５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で
１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）とｐＨ ７緩衝溶液
（３０ｍｌ）に分配し、相を分離した。有機層を水（２×３０ｍｌ）、ブライン
（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発させた。
残渣をトルエン（３回）および酢酸エチル（２回）と共沸させ、６０℃で減圧乾
燥すると、標題化合物が固体として得られた（１８０ｍｇ、６５％）。
【０２１７】
【化６９】
【０２１８】 実施例１６ Ｎ−ヒドロキシ４−｛［４−（４−｛３−（メチル）アミノメチル｝−３−メチ
ルフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−カルボキサミド塩酸塩
【０２１９】
【化７０】
【０２２０】 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の製造例９１からのヒドロキサム酸（３４７ｍ
ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素で飽和したジクロロメタン溶液（２
０ｍｌ）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣
を、加熱したメタノール／ジイソプロピルエーテルで粉砕すると、標題化合物が
白色固体として得られた（２０２ｍｇ、６４％）。
【０２２１】
【化７１】
【０２２２】 実施例１７ Ｎ−ヒドロキシ４−｛［４−（３−メチル−４−｛３−［４−モルホリニルメチ
ル］｝フェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキサミド
【０２２３】
【化７２】
【０２２４】 ピリジン（６ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の製造
例８６からの酸（６２５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６５
ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
（１５７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１時間撹拌した。塩酸ヒド
ロキシルアミン（２１０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８
時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとｐＨ ７緩衝溶液に分配し、相を分離
し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を合わせたものを水、ブラインで洗
浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、ジクロ
ロメタン：メタノール（９５：５）を溶離液として用いてシリカゲル上でのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルから再結晶化させると、目的生
成物が白色固体として得られた（３９８ｍｇ、６２％）。
【０２２５】
【化７３】
【０２２６】 実施例１８ Ｎ−ヒドロキシ２−（｛４−［４−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル）−３−メチルフェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−２−メチル
プロパンアミド
【０２２７】
【化７４】
【０２２８】 ピリジン（１．５ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）中の製造例１０３か
らの酸（２３５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２９ｍｇ、０
．６７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（７６ｍ
ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を３０分間撹拌した。塩酸ヒドロキシル
アミン（７８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に注ぎ入れ、ｐＨ ７緩衝溶液（２
×５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発させ
た。残留する白色固体を、加熱した酢酸エチルから再結晶化させると、標題化合
物が白色固体として得られた（１５６ｍｇ、６４％）。
【０２２９】
【化７５】
【０２３０】 実施例１９ Ｎ−ヒドロキシ２−［（４−｛４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル］−３−メチルフェニル｝ピペリジン−１−イル）スルホ
ニル］−２−メチルプロパンアミド
【０２３１】
【化７６】
【０２３２】 ジクロロメタン（６ｍｌ）中の製造例１０４からの酸（３２５ｍｇ、０．７２
ｍｍｏｌ）の懸濁液にピリジン（６ｍｌ）を加え、溶液に窒素をパージした。ク
ロロトリメチルシラン（８５８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間
撹拌した後、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（９８ｍｇ、０．７
２ｍｍｏｌ）、次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（１６６．８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに１時
間撹拌した。その後、塩酸ヒドロキシルアミン（１５０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ
）を加え、反応物を室温で１７時間撹拌した。反応物を酢酸エチルとｐＨ ７緩
衝溶液に分配し、塩酸（２Ｎ）を用いて混合物のｐＨを慎重に３に調節した。層
を分離し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発させ、残渣を
エーテルで粉砕した。得られた白色固体を濾過した後、酢酸（１０ｍｌ）、水（
１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）の溶液に溶解し、この混合物を室温で
４５分間撹拌した。溶液をｐＨ ７緩衝液（３００ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチ
ル（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ4
）し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をトルエンおよび酢酸エチルと共沸させ、エ
ーテルで数回粉砕すると、標題化合物が白色固体として得られた（１４１ｍｇ、
４２％）。
【０２３３】
【化７７】
【０２３４】 実施例２０ Ｎ−ヒドロキシ２−メチル−２−（｛４−［３−メチル−４−（１，３−チアゾ
ール−２−イル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）プロパンアミ
ド
【０２３５】
【化７８】
【０２３６】 実施例１８に記載した手順に従い、製造例１０５からの酸から標題化合物を調
製した。粗生成物を最小量のメタノールから結晶化させると、目的生成物が固体
として得られた（５８ｍｇ、３５％）。
【０２３７】
【化７９】
【０２３８】 実施例２１ （１α，３α，４α）−Ｎ，３，４−トリヒドロキシ−１−［（４−｛４−［６
−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル］−３−メチルフェニル｝ピ
ペリジン−１−イル）スルホニル］シクロペンタンカルボキサミド
【０２３９】
【化８０】
【０２４０】 トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）中の製造例
１２１からのｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２６０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の
溶液に、塩化水素ガスを５分間通気し、反応物を室温で５．５時間撹拌した。反
応混合物を減圧下で蒸発させ、得られたオイルをトルエン（２回）と共沸させた
後、酢酸エチル（５０ｍｌ）とｐＨ ７リン酸緩衝溶液（４０ｍｌ）に分配した
。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物
を合わせたものを乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られ
た固体は出発化合物を若干含んでおり、これを再び反応条件に付した。室温で５
時間後、反応混合物に窒素ガスを１５分間通気した。その後、反応混合物を減圧
下で蒸発させ、得られたオイルをトルエン（２回）と共沸させた後、酢酸エチル
（５０ｍｌ）とｐＨ ７リン酸緩衝溶液（４０ｍｌ）に分配した。有機層を分離
し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせたもの
を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた固体を、ジク
ロロメタン／メタノール（９８：２〜９３：７）を溶離液として用いてシリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を、白色固体と
して単離した（３０ｍｇ、１５％）。
【０２４１】
【化８１】
【０２４２】 実施例２２ （１α，３α，４α）−１−（｛４−［４−（６−エトキシピリジン−２−イル
）−３−メチルフェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−Ｎ，３，４−
トリヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
【０２４３】
【化８２】
【０２４４】 ジオキサン（２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の製造例１２２
からのジオキソランの溶液に、２Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で
１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた固体をｐＨ ７リ
ン酸緩衝溶液（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エ
チル（２×２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものを乾燥（Ｎａ2ＳＯ4 ）し、濾過し、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから再結晶化させると
、標題化合物が白色固体として得られた（９５ｍｇ、７０％）。
【０２４５】
【化８３】
【０２４６】 実施例２３ （１α，３β，４β）−１−（｛４−［４−（６−エトキシピリジン−２−イル
）−３−メチルフェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−Ｎ，３，４−
トリヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
【０２４７】
【化８４】
【０２４８】 実施例２２に記載した手順と同様の手順で、製造例１２３からのジオキソラン
から標題化合物を調製した。これにより、標題化合物が白色固体として得られた
（５０ｍｇ、５５％）。
【０２４９】
【化８５】
【０２５０】 実施例２４ （１α，３α，４α）−Ｎ，３，４−トリヒドロキシ−１−｛４−［４−（３−
メトキシフェニル）−３−メチルフェニル］ピペリジン−１−イルスルホニル｝
シクロペンタンカルボキサミド
【０２５１】
【化８６】
【０２５２】 ジオキサン（３ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の製造例１２４
からのジオキソランの溶液に、２Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で
４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた固体を水（２０ｍｌ
）と酢酸エチル（２０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で
抽出し、有機抽出物を合わせたものを乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮
した。得られた固体を酢酸エチルから再結晶化させると、標題化合物が白色固体
として得られた（６０ｍｇ、４６％）。
【０２５３】
【化８７】
【０２５４】 実施例２５ （１α，３β，４β）−Ｎ，３，４−トリヒドロキシ−１−｛４−［４−（３−
メトキシフェニル）−３−メチルフェニル］ピペリジン−１−イルスルホニル｝
シクロペンタンカルボキサミド
【０２５５】
【化８８】
【０２５６】 実施例２４に記載した手順と同様の手順で、製造例１２５からのジオキソラン
から標題化合物を調製した。これにより、標題化合物が白色固体として得られた
（５５ｍｇ、５０％）。
【０２５７】
【化８９】
【０２５８】 製造例１ ２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−６−ブロモピリジン
【０２５９】
【化９０】
【０２６０】 トルエン（１００ｍｌ）中の２−（ベンジルオキシ）エタノール（３．０ｇ、
２０．０ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、水素化ナトリウム（９００ｍｇ、鉱油中
の６０％分散系、２２．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、溶液を３０分間撹拌した
。２，６−ジブロモピリジン（４．７５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物
を２時間加熱還流した。冷却した混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチ
ル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ 4 ）し、濾過し、減圧下で蒸発させると、標題化合物が黄色オイルとして得られ
た（定量的）。
【０２６１】
【化９１】
【０２６２】 製造例２ ２−ブロモ−６−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−イル］メトキシ｝ピリジン
【０２６３】
【化９２】
【０２６４】 トルエン（１００ｍｌ）中の（Ｒ）−（−）−１，２−Ｏ−イソプロピリデン
グリセロール（４．８６ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、水素化ナト
リウム（１．６２ｇ、鉱油中の６０％分散系、４０．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加
え、添加終了後、溶液を放置して室温まで温め、３０分間撹拌した。２，６−ジ
ブロモピリジン（８．７２ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５時間加熱
還流した。冷却した混合物を水で希釈し、層を分離し、水相をエーテルで抽出し
た。有機抽出物を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発
させると、標題化合物が黄色オイルとして得られた（定量的）。
【０２６５】
【化９３】
【０２６６】 製造例３ ２−ブロモ−６−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−イル］メトキシ｝ピリジン
【０２６７】
【化９４】
【０２６８】 製造例２に記載した手順に従い、（Ｓ）−（−）−１，２−Ｏ−イソプロピリ
デングリセロールおよび２，６−ジブロモピリジンから、標題化合物を黄色オイ
ルとして得た（定量的）。
【０２６９】
【化９５】
【０２７０】 製造例４ ２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−６−（トリブチルスタンニル）ピリ
ジン
【０２７１】
【化９６】
【０２７２】 無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の製造例１からの臭化物（２０．０ｍｍｏｌ）の
冷却した溶液（−７８℃）に、内部温度が−７０℃未満に保持されるようにｎ−
ブチルリチウム（３．８ｍｌ、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、２２．０ｍｍｏｌ）
を滴下して加え、溶液を２０分間撹拌した。塩化トリ−ｎ−ブチルスズ（６．０
ｍｌ、２２．０ｍｍｏｌ）を温度が−７０℃未満に維持されるように徐々に加え
た後、反応物を１時間にわたり放置して室温まで温めた。反応物を水で希釈し、
混合物をＥｔ2Ｏ（２×１００ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものを乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ペンタン：Ｅｔ2Ｏ
（９８：２）を溶離液として用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー
により精製すると、標題化合物が無色オイルとして得られた（７．０ｇ、６７％
）。
【０２７３】
【化９７】
【０２７４】 製造例５ ２−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メト
キシ｝−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン
【０２７５】
【化９８】
【０２７６】 製造例４に記載した手順と同様の手順を用いて、製造例２からの臭化物から標
題化合物をオイルとして調製した（定量的）。
【０２７７】
【化９９】
【０２７８】 製造例６ ２−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メト
キシ｝−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン
【０２７９】
【化１００】
【０２８０】 製造例５に記載した手順と同様の手順に従い、製造例３からの臭化物から標題
化合物を無色オイルとして得た（７１％）。
【０２８１】
【化１０１】
【０２８２】 製造例７ ３−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ベンゼン
【０２８３】
【化１０２】
【０２８４】 縮合イソブチレン（１００ｍｌ）を、ドライアイス／アセトンを用いた指形冷
却器を通して−３０℃でジクロロメタン（７０ｍｌ）に加えた後、ジクロロメタ
ン（３０ｍｌ）中の３−ブロモフェノール（２１．５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶
液を加えた。トリフルオロメタンスルホン酸（１．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を
滴下して加え、反応物を−７５℃に冷却し、２時間撹拌した。次にトリエチルア
ミン（１．４ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を放置して室温まで温めた
後、減圧濃縮してイソブチレンを除去した。残留溶液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ 2 ＳＯ4）し、濾過し、蒸発させると、目的生成物が淡黄色オイルとして得られた
（３３ｇ、少量の不純物を含む）。
【０２８５】
【化１０３】
【０２８６】 製造例８ ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−フェニルボロン酸
【０２８７】
【化１０４】
【０２８８】 テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中の製造例７からの臭化物（２３．９ｇ、
９０ｍｍｏｌ）の冷却した溶液（−７８℃）に、温度が−７０℃未満に保持され
るようにｎ−ブチルリチウム（４０ｍｌ、ヘキサン中に２．５Ｍ、１００ｍｍｏ
ｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を１時間撹拌し、ホウ酸トリイソプロピル
（３０．６ｍｌ、１３５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下して加えた。反応物
を放置して室温まで温め、エーテル（１５０ｍｌ）で希釈した後、水酸化ナトリ
ウム溶液（１Ｎ）で抽出した。水層を合わせたものをエーテルで洗浄した後、塩
酸（２Ｎ）を用いてｐＨ ２に再び酸性化した。この水性混合物をジクロロメタ
ン（３×２００ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものを乾燥（Ｎａ2ＳＯ4 ）し、濾過し、減圧濃縮した。得られた白色固体をペンタン中で激しく撹拌し、
濾過（２回）した後、減圧乾燥すると、標題化合物が白色固体として得られた（
１３．１ｇ、７５％）。
【０２８９】
【化１０５】
【０２９０】 製造例９ １−ブロモ−３−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼン
【０２９１】
【化１０６】
【０２９２】 ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．９ｍ
ｍｏｌ）、３−ブロモフェノール（１．７３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびブロ
モアセトアルデヒドジエチルアセタール（１．５ｍｌ、９．６７ｍｍｏｌ）の混
合物を、１６０℃で１．５時間加熱した。冷却した反応物を水（５０ｍｌ）と酢
酸エチル（１００ｍｌ）に分配し、相を分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ
）で抽出し、有機溶液を合わせたものを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水（２回）
、ブラインで順次洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発さ
せた。残渣を、エーテル：ペンタン（０：１００〜５：９５）の溶離勾配を用い
てシリカゲル上での中圧カラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合
物が得られた（２．０１ｇ、７２％）。
【０２９３】
【化１０７】
【０２９４】 製造例１０ ３−（２，２−ジエトキシエトキシ）フェニルボロン酸
【０２９５】
【化１０８】
【０２９６】 無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の製造例９からの臭化物（１１．４
ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の冷却した溶液（−７８℃）に、内部温度が−７０℃未
満に保持されるようにｎ−ブチルリチウム（１８．５ｍｌ、ヘキサン中に２．５
Ｍ、４６．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この溶液を１時間撹拌した後、ホ
ウ酸トリイソプロピル（１．１３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応物を
３時間放置して室温まで温めた。混合物を氷浴中で冷却し、２Ｎ塩酸を用いてｐ
Ｈ ４に酸性化し、酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で迅速に抽出した。有機抽出
物を合わせたものを水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減
圧下で蒸発させた。残留オイルを、エーテル：ペンタン（０：１００〜５０：５
０）の溶離勾配を用いてシリカゲル上での中圧カラムクロマトグラフィーにより
精製すると、標題化合物が得られた（８．２４ｇ、８２％）。
【０２９７】
【化１０９】
【０２９８】 製造例１１ １−メチルスルホニル−ピペリジン−４−オンエチレンケタール
【０２９９】
【化１１０】
【０３００】 エーテル（２８０ｍｌ）中の４−ピペリドンエチレンケタール（２８．２ｇ、
０．１９７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０．２ｍｌ、０．２１７ｍｏｌ
）の溶液に、塩化メタンスルホニル（２４．８ｇ、０．２１７ｍｏｌ）を滴下し
て加え、反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（２回）、塩酸（１Ｎ）お
よび飽和重炭酸ナトリウム溶液で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、
減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサンで粉砕し、濾過し、乾燥すると、目的生成
物が灰色がかった白色の固体として得られた（４１．６ｇ、９５％）。
【０３０１】
【化１１１】
【０３０２】 製造例１２ １−イソプロピルスルホニル−ピペリジン−４−オンエチレンケタール
【０３０３】
【化１１２】
【０３０４】 ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の４−ピペリドンエチレンケタール（６．４
ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．７ｍｌ、５５ｍｍｏｌ）の
氷冷した溶液に、塩化イソプロピルスルホニル（５．６ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を
滴下して加え、反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（２回）で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル／ペンタ
ンから結晶化させると、標題化合物が固体として得られた（１０．５５ｇ、８５
％）。
【０３０５】
【化１１３】
【０３０６】 製造例１３ メチル２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デシ−８−イルスル
ホニル）アセテート
【０３０７】
【化１１４】
【０３０８】 テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の製造例１１からのエチレンケタール（
３２．３ｇ、１４６ｍｍｏｌ）および炭酸ジメチル（６１ｍｌ、７３０ｍｍｏｌ
）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４．６ｇ、２１９ｍｍｏｌ）を
滴下して加え、添加終了後、反応物を窒素雰囲気下の室温で一晩撹拌した。反応
物を塩酸（１Ｎ）とエーテルの混合物に注ぎ入れ、層を分離した。水層を酢酸エ
チルで抽出し、有機溶液を合わせたものをブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4
）し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル中に懸濁し
、混合物を加熱還流し、冷却し、濾過すると、標題化合物が固体として得られた
（２６．７ｇ、６５％）。
【０３０９】
【化１１５】
【０３１０】 製造例１４ メチル２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デシ−８−イルスル
ホニル）−２−メチルプロパノエート
【０３１１】
【化１１６】
【０３１２】 テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の製造例１２からのスルホンアミド（１
０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の冷却した溶液（−７８℃）に、温度が−４５℃未満
に保持されるようにｎ−ブチルリチウム（２８ｍｌ、ヘキサン中に１．６Ｍ、４
４．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加終了後、溶液を放置して０℃まで温め
、続いて−７８℃に再び冷却した。クロロギ酸メチル（３．７ｍｌ、４８．１ｍ
ｍｏｌ）を温度が−４５℃未満に保持されるように滴下して加え、反応物を３０
分間撹拌した後、放置して室温まで温めた。反応混合物を酢酸エチルと水に分配
し、層を分離した。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧
下で蒸発させた。粗生成物をエーテルで粉砕すると、標題化合物が固体として得
られた（９．８８ｇ、８０％）。
【０３１３】
【化１１７】
【０３１４】 製造例１５ メチル４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デシ−８−イルスル
ホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
【０３１５】
【化１１８】
【０３１６】 乾燥トルエン（４０ｍｌ）中の製造例１１からのスルホンアミド（２．２１ｇ
、１０ｍｍｏｌ）および炭酸ジメチル（４．２ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、
水素化ナトリウム（８８０ｍｇ、鉱油中の６０％分散系、２２ｍｍｏｌ）を加え
、混合物を９０℃で９０分間加熱した。Ｔｌｃ分析により出発物質の存在が認め
られたので、メタノール（２０？ｌ）を加え、反応物を９０℃で一晩撹拌した。
１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）およびビス（２−ブロモエチル）エ
ーテル（１．６３ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃でさらに２０時
間、室温で３日間撹拌した。反応混合物を１Ｎクエン酸溶液とエーテルに分配し
、層を分離した。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下
で蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕すると、標題化合物が白色固体として得ら
れた（１．０５ｇ、３０％）。
【０３１７】 代替方法 テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（２
０ｍｌ）中の製造例１３からのアセテート（２７．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）およ
びビス（２−ブロモエチル）エーテル（１６．３ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液
に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２０ｍｌ、テトラヒドロフラン中に１Ｍ
、２２０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を室温で一晩撹拌した。Ｔｌｃ分析
により出発物質の残留が認められたので、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３
．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２．０ｇ、鉱油中の６０％分
散系、５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに７２時間撹拌した。１−メチル−
２−ピロリジノン（１００ｍｌ）、水素化ナトリウム（４．０ｇ、鉱油中の６０
％分散系、１００ｍｍｏｌ）およびビス（２−ブロモエチル）エーテル（１２．
６ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を追加的に加え、反応をさらに２４時間継続した。反
応物をエーテルと１０％クエン酸溶液の混合物に注ぎ入れ、層を分離した。水相
をエーテルで抽出し、有機溶液を合わせたものを水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4
）し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル中に懸濁し、混合物を加熱
還流し、冷却し、得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥すると、標
題化合物が得られた（７．２ｇ、２１％）。
【０３１８】
【化１１９】
【０３１９】 製造例１６ メチル４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イルスルホニル）テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
【０３２０】
【化１２０】
【０３２１】 アセトン（２０ｍｌ）および１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の製造例１５
からのエチレンケタール（７．１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（２０
ｍｌ、１Ｎ）を加え、反応物を６０℃で６時間撹拌した後、室温で一晩放置した
。重炭酸ナトリウムを少しずつ添加して反応物を中和し、この混合物を減圧濃縮
した。残渣を水で希釈した後、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機抽出物を合
わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を
エーテル／ジイソプロピルエーテルで粉砕すると、目的生成物が固体として得ら
れた（４．１ｇ、６６％）。
【０３２２】
【化１２１】
【０３２３】 製造例１７ メチル２−メチル−２−（４−オキソ−ピペリジン−１−イルスルホニル）プロ
パノエート
【０３２４】
【化１２２】
【０３２５】 製造例１６に記載した方法と同様の方法に従い、製造例１４からのエチレンケ
タールから、標題化合物をペンタンで粉砕した後に固体として得た（９８％）。
【０３２６】
【化１２３】
【０３２７】 製造例１８ ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−１−カルボキシレート
【０３２８】
【化１２４】
【０３２９】 無水エーテル（５００ｍｌ）中の２−ブロモ−５−ヨードトルエン（２８ｇ、
９４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、約−７５℃で、ヘキサン（３８
ｍｌ、９４ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液を約１０分間にわ
たり加えた。さらに１５分後、無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のｔ−ブ
チル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１７ｇ、８５ｍｍｏｌ）の
溶液を、反応温度が−６０℃未満に保持されるような速度で加えた。
【０３３０】 反応混合物を約−７５℃で１時間撹拌し、放置して０℃まで温め、塩化アンモ
ニウム水溶液を加えて反応を止めた。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をペンタン中に溶解し、０℃に
冷却して標題化合物を結晶化させ、これを無色固体として濾取した（２０．１ｇ
、６４％）。
【０３３１】
【化１２５】
【０３３２】 製造例１９ ４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジン
【０３３３】
【化１２６】
【０３３４】 ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の製造例１８からの臭化物（２０ｇ、５４ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）を加えた。さら
に１８時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ＞１２に塩基性化した。得られた混合物をエーテルで抽出し、抽出物
を合わせたものを水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発さ
せると、標題化合物が低融点固体として得られた（１３．６ｇ、１００％）。
【０３３５】
【化１２７】
【０３３６】 代替方法 トルエン（１３０ｍｌ）中の製造例１８からの臭化物（１０ｇ、２７ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、室温でｐ−トルエンスルホン酸（１０．２７ｇ、５４ｍｍｏｌ
）を加えた。ゼラチン状混合物をディーン−スターク装置で９０分間加熱還流し
た後、室温に冷却すると、厚みのある白色沈殿が得られた。混合物を２Ｍ水酸化
ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３回）で抽出した後、抽出物を合わ
せたものを水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で蒸発させると、標題が
低融点固体として得られた（６．８ｇ、１００％）。
【０３３７】 製造例２０ ４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１−メチルスルホニル−１，２，３
，６−テトラヒドロピリジン
【０３３８】
【化１２８】
【０３３９】 ジクロロメタン（４００ｍｌ）中のトリエチルアミン（３４．４ｍｌ、２４７
ｍｍｏｌ）および製造例１９からのアミン（５１．８ｇ、２０６ｍｍｏｌ）の氷
冷した溶液に、塩化メタンスルホニル（１７．５ｍｌ、２２７ｍｍｏｌ）を滴下
して加えた後、反応物を室温で１時間撹拌した。Ｔｌｃ分析により出発物質の残
留が認められたので、塩化メタンスルホニル（１．７５ｍｌ、２２．７ｍｍｏｌ
）およびトリエチルアミン（５ｍｌ、３５．９ｍｍｏｌ）を追加的に加え、さら
に１時間撹拌し続けた。反応物を塩酸（２００ｍｌ、２Ｎ）および水（３００ｍ
ｌ）で希釈し、相を分離した。水層をジクロロメタン（２×２５０ｍｌ）で抽出
し、有機抽出物を合わせたものをブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。残留固体をイソプロピルエーテルで粉砕し
、濾過し、乾燥すると、標題化合物が淡黄色固体として得られた（６５．１ｇ、
９６％）。
【０３４０】
【化１２９】
【０３４１】 製造例２１ メチル２−［４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン−１−イルスルホニル］アセテート
【０３４２】
【化１３０】
【０３４３】 無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の製造例１９からのアミン（２．０ｇ
、７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、Ｎ，Ｏ−ビス（トリ
メチルシリル）アセトアミド（０．９ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。無水テ
トラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のメチルクロロスルホニルアセテート（１．６
４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。
得られた混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分
配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下
で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンを溶離液として用いてシリカゲル上でカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化
させると、標題化合物が無色固体として得られた（１．６５ｇ、５５％）。
【０３４４】
【化１３１】
【０３４５】 製造例２２ メチル２−［４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン−１−イルスルホニル］−２−メチル−プロパノエート
【０３４６】
【化１３２】
【０３４７】 無水ジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）中の製造例２１からのアセテート（５
ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．４ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の
撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温で、ヨードメタン（２ｍｌ、３２．１ｍｍｏ
ｌ）を加えた。２４時間後、反応混合物をエーテルと水に分配し、分離し、有機
層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を
、ジエチルエーテル：ペンタン（４０：６０〜１００：０）を溶離液として用い
たフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、ジイソプロピルエーテルか
ら結晶化させると、標題化合物が無色固体として得られた（４．７ｇ、８７％）
。
【０３４８】
【化１３３】
【０３４９】 製造例２３ メチル４−［４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン−１−イルスルホニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキシレート
【０３５０】
【化１３４】
【０３５１】 無水ジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）中の製造例２１からのアセテート（３
．６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）
の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温で、ビス−２−ヨードエチルエーテル（３
．９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物をジエチルエー
テルと水に分配し、分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過
し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンとメタノールの混合物（９９
：１）を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、
ジイソプロピルエーテルから結晶化させると、標題化合物が無色固体として得ら
れた（３．４３ｇ、８０％）。
【０３５２】
【化１３５】
【０３５３】 製造例２４ ４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジ
ン
【０３５４】
【化１３６】
【０３５５】 ジクロロメタン（３００ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（３００ｍｌ）中の製
造例２０からのスルホンアミド（６５．０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ
エチルシラン（４７．２ｍｌ、２９６ｍｍｏｌ）、次にトリフルオロメタンスル
ホン酸（１．７３ｍｌ、１９．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌
した。Ｔｌｃ分析により出発物質の残留が認められたので、トリエチルシラン（
７５．２ｍｌ、４７１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．８
６ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）を追加的に加え、反応物を室温でさらに２０時間撹拌
した。反応物を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸カリウム水溶液に注ぎ入れ、混合物
をジクロロメタン（３×６５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものを
ブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮し
た。粗生成物を、加熱したメタノール／ヘキサンで粉砕し、濾過し、乾燥すると
、標題化合物（５２．４３ｇ、８０％）が淡黄褐色固体として得られた。
【０３５６】
【化１３７】
【０３５７】 製造例２５ メチル２−［４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イルス
ルホニル］アセテート
【０３５８】
【化１３８】
【０３５９】 トルエン（６００ｍｌ）中の製造例２４からのスルホンアミド（５０．６１ｇ
、１５２ｍｍｏｌ）および炭酸ジメチル（６３．８ｍｌ、７６０ｍｍｏｌ）の溶
液に、水素化ナトリウム（１２．２ｇ、鉱油中の６０％分散系、３０５ｍｍｏｌ
）を加え、反応物を１．５時間加熱還流した。反応物を酢酸エチル（１０００ｍ
ｌ）と冷却した塩酸（６００ｍｌ、１Ｎ）に分配し、層を分離した。水層を酢酸
エチル（５００ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものをブライン（３×３
００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をヘ
キサンで粉砕し、固体を濾過した。これをジイソプロピルエーテルから再結晶化
させ、減圧乾燥すると、標題化合物が淡黄褐色結晶として得られた（４０．９ｇ
、６９％）。
【０３６０】
【化１３９】
【０３６１】 製造例２６ メチル２−［４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イルス
ルホニル］−２−メチル−プロパノエート
【０３６２】
【化１４０】
【０３６３】 ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の製造例２２からの１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン（１．２５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍ
ｌ）の溶液に、トリエチルシラン（１．４３ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）、次にトリ
フルオロメタンスルホン酸（０．０２ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を
室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン（２５
ｍｌ）で希釈した後、酢酸エチル（１５０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（
１５０ｍｌ）に分配し、層を分離した。水相を酢酸エチル（２×３５ｍｌ）で抽
出し、有機溶液を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発
させた。残留固体をジイソプロピルエーテルで粉砕すると、標題化合物が白色固
体として得られた（９６３ｍｇ、７７％）。
【０３６４】
【化１４１】
【０３６５】 製造例２７ メチル４−［４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イルス
ルホニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
【０３６６】
【化１４２】
【０３６７】 Ｎ−メチルピロリジノン（６０ｍｌ）中の製造例２５からのアセテート（１０
．１４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、水素化ナ
トリウム（鉱油中の６０％分散系、１．１６ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を加えた。
４５分後、撹拌混合物にビス−２−ブロモエチルエーテル（４．２６ｍｌ、３３
．８ｍｍｏｌ）を加え、さらに１５０分後、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％
分散系；１．１６ｇ、２９ｍｍｏｌ）を追加的に加え、混合物を１８時間撹拌し
た。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を捕集し、ブ
ラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチ
ルとジイソプロピルエーテルから結晶化させると、標題化合物が無色固体として
得られた（７．３４ｇ、６１％）。濾液を蒸発させ、ジクロロメタンで溶離する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエー
テルから結晶化させると、標題化合物の追加的バッチが無色固体として得られた
（１．８６ｇ、１５％）。さらに特性決定を行うために、少量の試料を酢酸エチ
ルから再結晶化させた。
【０３６８】
【化１４３】
【０３６９】 代替経路：ジクロロメタン（１５０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５０ｍ
ｌ）中の製造例１３０からのカルビノール（６０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液
に、窒素雰囲気下、０℃で、トリエチルシラン（５０ｍｌ、０．３０ｍｏｌ）を
２分間にわたり滴下して加えた。トリフリン酸（triflic acid）（０．５３ｍｌ
、６．０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下して加え、得られた混合物を０℃で
４時間撹拌した。ジクロロメタン（３００ｍｌ）および脱塩水（３００ｍｌ）を
加え、水相を分離した。有機相を水（２００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液
（２×２００ｍｌ）および脱塩水（２００ｍｌ）で洗浄した後、減圧濃縮すると
、無色固体が得られた。固体を、加熱した酢酸エチル（３００ｍｌ）中で２０分
間スラリー化し、混合物を０℃に冷却した後、濾過した。残渣を減圧乾燥すると
、標題化合物が無色固体として残留した（５３ｇ、９２％）。
【０３７０】 製造例２８ メチル１−ベンジル−４−［４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ピペリジ
ン−１−イルスルホニル］−４−ピペリジンカルボキシレート
【０３７１】
【化１４４】
【０３７２】 １−メチル−２−ピロリジノン（４０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（９９４ｍ
ｇ、鉱油中の６０％分散系、３３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、製造例２５からの
アセテート（４．１７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた溶液を
１時間撹拌した。テトラブチルアンモニウムブロミド（３．４４ｇ、１０．７ｍ
ｍｏｌ）およびＮ−ベンジル−ビス−（２−クロロエチル）アミン（２．７３ｇ
、１０．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、添加終了後、反応物を６０℃で６時間撹
拌した。冷却した反応物を水と酢酸エチルに分配し、層を分離し、水相を酢酸エ
チルで抽出した。有機抽出物を合わせたものを水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン：エーテル（１００：
０〜９０：１０）の溶離勾配を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ
ーにより２回精製すると、標題化合物が得られた（３．０４ｇ、５２％）。
【０３７３】
【化１４５】
【０３７４】 製造例２９ メチル２−メチル−２−｛４−［トリフルオロメタンスルホニルオキシ］−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルスルホニル｝プロパノエート
【０３７５】
【化１４６】
【０３７６】 ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の製造例１７からのケトン（３．８ｇ、１４．
５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（
３．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた後、溶液を４℃に冷却した。トリフルオロメ
タンスルホン酸無水物（２．９５ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた後
、反応物を室温で１７時間撹拌した。Ｔｌｃ分析により出発物質の残留が認めら
れたので、その後４日間にわたり、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル
ピリジン（３．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水
物（２．７ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を、撹拌反応物に追加的に少しずつ加えた。そ
の後、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をエーテルで粉砕した。得られ
た固体を濾過により取り出し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサ
ン：酢酸エチル（９１：９〜５０：５０）の溶離勾配を用いてシリカゲル上での
カラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（４．２５ｇ、７４％
）が白色固体として得られた。
【０３７７】
【化１４７】
【０３７８】 製造例３０ メチル２−［４−（４−｛３−ホルミルフェニル｝−３−メチルフェニル）−ピ
ペリジン−１−イルスルホニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシ
レート
【０３７９】
【化１４８】
【０３８０】 １，２−ジメトキシエタン（７０ｍｌ）中の製造例２７からの臭化物（４．０
２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（１．８３ｇ、１１
．５６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３．４６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、トリス
（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（４３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ
）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２８４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混
合物を、６時間加熱還流した。冷却した反応物を水で希釈し、混合物を酢酸エチ
ル（３回）で抽出した。有機抽出物を合わせたものをブラインで洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（
２５：７５〜４０：６０）の溶離勾配を用いてシリカゲル上でのカラムクロマト
グラフィーにより精製し、ジイソプロピルエーテルで粉砕すると、標題化合物が
固体として得られた（２．６９ｇ、６３％）。
【０３８１】
【化１４９】
【０３８２】 製造例３１ メチル２−［４−（４−｛６−［２−ベンジルオキシ］エトキシピリジン−２−
イル｝−３−メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−
イルスルホニル］−２−メチル−プロパノエート
【０３８３】
【化１５０】
【０３８４】 トルエン（３５ｍｌ）中の製造例４からのスタンナン（２．８ｇ、５．４ｍｍ
ｏｌ）および製造例２２からの臭化物（１．５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、および
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０５ｍｇ、０．１
８ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩加熱還流した。冷却した反応物を減圧下で蒸発さ
せ、残渣を、ペンタン：酢酸エチル（７５：２５）を溶離液として用いてシリカ
ゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が無色オイ
ルとして得られた（１．７ｇ、８３％）。
【０３８５】
【化１５１】
【０３８６】 製造例３２ メチル４−［４−（４−｛６−［２−ベンジルオキシ］エトキシピリジン−２−
イル｝−３−メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−
イルスルホニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
【０３８７】
【化１５２】
【０３８８】 トルエン（１６ｍｌ）中の製造例４からのスタンナン（１．７４ｇ、３．３６
ｍｍｏｌ）および製造例２３からの臭化物（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３８ｍｇ、０．１
４ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間加熱還流した。冷却した反応物を水で希釈し、
混合物をエーテル（３回）で抽出した。有機抽出物を合わせたものをブラインで
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過し、
減圧下で蒸発させた。残留黄色オイルを、ペンタン：エーテル（５０：５０〜２
５：７５）の溶離勾配を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによ
り精製すると、標題化合物が淡黄色オイルとして得られた（１．１８ｇ、８１％
）。
【０３８９】
【化１５３】
【０３９０】 製造例３３ メチル１−ベンジル−４−｛［４−（４−｛６−［２−ベンジルオキシエトキシ
］ピリジン−２−イル｝−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホ
ニル｝−ピペリジン−４−カルボキシレート
【０３９１】
【化１５４】
【０３９２】 トルエン（５０ｍｌ）中の製造例２８からの臭化物（３．９１ｇ、７．１ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、製造例４からのスタンナン（４．０５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、
次にトリス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１０ｍｇ、０．３
５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を脱ガスした後、窒素雰囲気下で７時間加熱還流し
た。冷却した反応物にフッ化カリウム水溶液（２０ｍｌ、２５％）を加え、混合
物を室温で２０分間撹拌した後、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過した
。濾液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過
し、減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（４０：６０〜６０：
４０）の溶離勾配を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより２
回精製すると、目的生成物が黄色結晶性固体として得られた（２．７７ｇ、５６
％）。
【０３９３】
【化１５５】
【０３９４】 製造例３４ メチル２−［４−（４−｛３−［２，２−ジエトキシエトキシ］フェニル｝−３
−メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルスルホ
ニル］−２−メチル−プロパノエート
【０３９５】
【化１５６】
【０３９６】 無水１，２−ジメトキシエタン（６０ｍｌ）中のフッ化セシウム（１．８１ｇ
、１１．９２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１８０ｍｇ、０．５９
ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８０ｍ
ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および製造例１０からのボロン酸（１．８３ｇ、７．２
ｍｍｏｌ）および製造例２２からの臭化物（２．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合
物を、５．５時間加熱還流した。冷却した反応混合物を水と酢酸エチルに分配し
、この混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過した。濾液を分離し、
有機相を水、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下で
蒸発させた。残留緑色オイルを、ペンタン：酢酸エチル（１００：０〜８５：１
５）の溶離勾配を用いてシリカゲル上での中圧カラムクロマトグラフィーにより
精製すると、標題化合物が得られた（３．０４ｇ、９３％）。
【０３９７】
【化１５７】
【０３９８】 製造例３５ メチル２−［（４−｛４−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イ
ル］−３−メチルフェニル｝−ピペリジン−１−イル）スルホニル］−２−メチ
ル−プロパノエート
【０３９９】
【化１５８】
【０４００】 メタノール（３０ｍｌ）中の製造例３１からのベンジルエーテル（１．７ｇ、
３．０ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、炭素上
の水酸化パラジウム（５００ｍｇ）および酢酸（１０ｍｌ）の混合物を、一晩加
熱還流した。ギ酸アンモニウム（１．５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）および炭素上の
水酸化パラジウム（１．５ｇ）を追加的に加え、反応物をさらに７２時間加熱還
流した。冷却した混合物を、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過し、濾過
パッドを酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を合わせたものを、飽和重炭酸ナト
リウム溶液を用いて中和し、相を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）
で抽出した。有機抽出物を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧
下で蒸発させると、標題化合物が無色固体として得られた（１．２ｇ、８４％）
。
【０４０１】
【化１５９】
【０４０２】 製造例３６ メチル４−｛［４−（４−｛６−［２−ヒドロキシエトキシ］ピリジン−２−イ
ル｝−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
【０４０３】
【化１６０】
【０４０４】 製造例３５に記載した手順と同様の手順に従い、製造例３２からのベンジルエ
ーテルから標題化合物を収率９３％で調製した。
【０４０５】
【化１６１】
【０４０６】 製造例３７ メチル４−（｛４−［４−（６−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソラン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−２−イル）−３−メチルフェニル
］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カル
ボキシレート
【０４０７】
【化１６２】
【０４０８】 トルエン（５０ｍｌ）中の製造例５からのスタンナン（２．０ｇ、４．９７ｍ
ｍｏｌ）および製造例２７からの臭化物（１．７６ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）およ
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４２ｍｇ、０．
２１ｍｍｏｌ）の混合物を、７時間加熱還流した。冷却した混合物を減圧下で濃
縮し、残渣を、エーテル：ペンタン（６６：３４〜３４：６６）の溶離勾配を用
いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより２回精製すると、標題化
合物が白色固体として得られた（１．２９ｇ、５７％）。
【０４０９】
【化１６３】
【０４１０】 製造例３８ メチル４−（｛４−［４−（６−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソラン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−２−イル）−３−メチルフェニル
］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カル
ボキシレート
【０４１１】
【化１６４】
【０４１２】 製造例３７に記載した手順と同様の手順に従い、製造例６からのスタンナンお
よび製造例２７からの臭化物から、標題化合物をメタノールからの再結晶化後に
白色固体として得た（６５％）。
【０４１３】
【化１６５】
【０４１４】 製造例３９ メチル４−｛［４−（４−｛６−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロ
ポキシ］ピリジン−２−イル｝−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］
スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
【０４１５】
【化１６６】
【０４１６】 １，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の製造例３７からのジオキソラン（７９９
ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、氷冷した塩酸溶液（３０ｍｌ、２Ｎ）に加
え、反応物を７５分間撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ
）に注ぎ入れ、得られた沈殿物を濾過し、乾燥した。固体を酢酸エチル／ジイソ
プロピルエーテルから再結晶化させると、目的生成物が白色粉末として得られた
（６４２ｍｇ、８６％）。
【０４１７】
【化１６７】
【０４１８】 製造例４０ メチル４−｛［４−（−４−｛６−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プ
ロポキシ］ピリジン−２−イル｝−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル
］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
【０４１９】
【化１６８】
【０４２０】 製造例３９に記載した手順に従い、製造例３８からのジオキソランから、標題
化合物を白色結晶性固体として得た（８６％）。
【０４２１】
【化１６９】
【０４２２】 製造例４１ メチル４−｛［４−（４−｛６−［２−ヒドロキシエトキシ］ピリジン−２−イ
ル｝−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−ピペリジン
−４−カルボキシレート
【０４２３】
【化１７０】
【０４２４】 酢酸：メタノール：テトラヒドロフラン（２：２：１、３０ｍｌ）の溶液中の
製造例３３からのベンジルピペリジン（３．３２ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、ギ酸
アンモニウム（３．０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）および炭素上の水酸化パラジウム
（３．３２ｇ）の混合物を、２時間加熱還流した。冷却した反応物をＡｒｂｏｃ
ｅｌ（登録商標）を通して濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した後、濾液を減
圧濃縮した。残渣を水と酢酸エチルに分配し、層を分離した。有機相を乾燥（Ｎ
ａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メ
タノール（９０：１０〜８５：１５）の溶離勾配を用いてシリカゲル上でのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が得られた（１．２８ｇ、
５２％）。
【０４２５】
【化１７１】
【０４２６】 製造例４２ メチル４−｛［４−（４−｛６−［２−ヒドロキシエトキシ］ピリジン−２−イ
ル｝−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−１−メチル
ピペリジン−４−カルボキシレート
【０４２７】
【化１７２】
【０４２８】 ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の製造例４１からのピペリジン（６３４ｍｇ、
１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．４９ｍｌ、水中に３７重
量％、４．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３０分間激しく撹拌した。トリア
セトキシホウ水素化ナトリウム（５１９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応
物を室温で２０時間撹拌した。反応物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾
過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９５：
５）を溶離液として用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精
製すると、標題化合物が得られた（５５９ｍｇ、８６％）。
【０４２９】
【化１７３】
【０４３０】 製造例４３ メチル１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［４−（４−｛６−［２
−ヒドロキシエトキシ］ピリジン−２−イル｝−３−メチルフェニル）ピペリジ
ン−１−イル］スルホニル｝−４−ピペリジンカルボキシレート
【０４３１】
【化１７４】
【０４３２】 ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の製造例４１からのアミン（５９４ｍｇ、１
．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１７５μｌ、１．２６ｍｍｏｌ
）を加えた後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２６２ｍｇ、１．２０ｍ
ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、２０ｍｌの
量まで減圧濃縮した。溶液をエーテル（１５０ｍｌ）で希釈し、塩酸（０．５Ｎ
）、ブラインで洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発させ
た。残渣を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離液として用いてシ
リカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（６５
３ｍｇ、９２％）が白色フォームとして得られた。
【０４３３】
【化１７５】
【０４３４】 製造例４４ メチル２−［４−（４−｛３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル｝−３−メチルフェ
ニル）−ピペリジン−１−イルスルホニル］アセテート
【０４３５】
【化１７６】
【０４３６】 無水１，２−ジメトキシエタン（４０ｍｌ）中のフッ化セシウム（３．７１ｇ
、２４．４４ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３４ｍｇ、０．１１ｍ
ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５０ｍｇ、
０．０５ｍｍｏｌ）、製造例２５からの臭化物（４．２７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ
）および製造例８からのボロン酸（３．２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の混合物に、
窒素を通気した。その後、反応物を窒素雰囲気下、９０℃で５０時間加熱した。
冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、混合物を水（３回）で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（９
５：５〜５０：５０）の溶離勾配を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラ
フィーにより精製すると、標題化合物がオイルとして得られ、これを放置して結
晶化させた（３．１５ｇ、６２％）。
【０４３７】
【化１７７】
【０４３８】 製造例４５ メチル２−［４−（４−｛３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル｝−３−メチルフェ
ニル）−ピペリジン−１−イルスルホニル］−２−メチル−プロパノエート
【０４３９】
【化１７８】
【０４４０】 テトラヒドロフラン中の製造例４４からのアセテート（２．５ｇ、５．４５ｍ
ｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３．４ｍｌ、５４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．６３ｍｌ、テトラヒドロフラン中に１Ｍ、１
３．６３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、添加終了後、反応物を室温で７２時間撹拌
した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、層を分離した。有機相を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、濾過し、減圧下で蒸発させると、粗製標題化合物が得られ、これをさ
らに精製することなく使用した（３．１ｇ）。
【０４４１】
【化１７９】
【０４４２】 製造例４６ メチル４−［４−（４−｛３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル｝−３−メチルフェ
ニル）−ピペリジン−１−イルスルホニル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−カルボキシレート
【０４４３】
【化１８０】
【０４４４】 無水１，２−ジメトキシエタン（４０ｍｌ）中のフッ化セシウム（２．１９ｇ
、１４．４３ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２０ｍｇ、０．０６５
ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０ｍｇ
、０．０３２ｍｍｏｌ）および製造例２７からの臭化物（２．９ｇ、６．５ｍｍ
ｏｌ）および製造例８からのボロン酸（１．７８ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の混合
物に、窒素を通気した。その後、反応物を窒素雰囲気下で２４時間加熱還流した
。冷却した反応物を酢酸エチルと水に分配し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、
濾過し、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、固体を濾過し
、減圧乾燥すると、目的生成物がクリーム色の固体として得られた（２．０ｇ、
５８％）。濾液を減圧濃縮し、残留オイルを、ヘキサン：ジクロロメタン：メタ
ノール（５０：５０：０〜０：１００：０〜０：９９：１）の溶離勾配を用いて
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が追
加的に得られた（６３０ｍｇ、１８％）。
【０４４５】
【化１８１】
【０４４６】 製造例４７ メチル２−［４−（４−｛３−ヒドロキシフェニル｝−３−メチルフェニル）−
ピペリジン−１−イルスルホニル］−２−メチル−プロパノエート
【０４４７】
【化１８２】
【０４４８】 ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の製造例４５からのｔｅｒｔ−ブトキシエーテ
ル（４．８ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を
加え、溶液を４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を、ジクロロメタ
ン：メタノール（１０：０〜９５：５）の溶離勾配を用いてシリカゲル上でのカ
ラムクロマトグラフィーにより２回精製すると、目的生成物が得られた（５３６
ｍｇ、１３％）。
【０４４９】
【化１８３】
【０４５０】 製造例４８ メチル４−［４−（４−｛３−ヒドロキシフェニル｝−３−メチルフェニル）−
ピペリジン−１−イルスルホニル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キシレート
【０４５１】
【化１８４】
【０４５２】 ジクロロメタン（５ｍｌ）中の製造例４６からのｔｅｒｔ−ブチルエーテル（
２．３ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、トリエチルシラン（２ｍｌ、
１３．０５ｍｍｏｌ）、次にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、反応物を２時
間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をトルエンと共沸させた。得られたフォ
ームをジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥すると、標題化合物が固
体として得られた（１．９４ｇ、９４％）。
【０４５３】 代替方法 酢酸パラジウム（ＩＩ）（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびトリフェニ
ルホスフィン（７０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をアセトン（９０ｍｌ）中に懸
濁し、音波処理を２分間行った。その後、懸濁液を、炭酸ナトリウム水溶液（４
２ｍｌ、２Ｎ）中の５−ブロモ−２−ヨードトルエン（７．９ｇ、２７ｍｍｏｌ
）および製造例８からのボロン酸（５．７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の混合物に加
えた。反応混合物を２時間加熱還流した後、冷却し、水（３００ｍｌ）で希釈し
た。この混合物をエーテル（２×２５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせた
ものを乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン
：エーテル（９９：１）を溶離液として用いてシリカゲル上でのカラムクロマト
グラフィーにより精製すると、３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）フェニ
ルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが７．９ｇ得られた。
【０４５４】 マグネシウム（４５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（２ｍｌ
）中のこの中間体エーテル（４８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液、次にヨウ素
の結晶を加え、混合物を２時間加熱還流した。溶液をテトラヒドロフラン（３ｍ
ｌ）で希釈し、−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の製造例
１６からのケトン（４２５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反
応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、放置して室温まで温めた。塩化アン
モニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機抽
出物を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残
渣を、ペンタン：酢酸エチル（５０：５０）を用いてシリカゲル上でのカラムク
ロマトグラフィーにより精製すると、メチル４−［４−（４−｛３−ｔｅｒｔ−
ブトキシフェニル｝−３−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−
イルスルホニル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートが透明
なオイルとして２８０ｍｇ得られた。
【０４５５】 ジクロロメタン（５ｍｌ）中のこの中間体（３５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）
の溶液に、トリエチルシラン（０．５ｍｌ、３．１４ｍｍｏｌ）、次にトリフル
オロ酢酸（５ｍｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃
縮し、残渣をトルエンと共沸させ、得られた固体を減圧乾燥すると、標題化合物
が得られた（３００ｍｇ）。
【０４５６】
【化１８５】
【０４５７】 製造例４９ メチル２−［４−（４−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］
フェニル｝−３−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イルスルホニル］−２−
メチル−プロパノエート
【０４５８】
【化１８６】
【０４５９】 メタノール（１０ｍｌ）中の製造例４７からのアルコール（８００ｍｇ、１．
８６ｍｍｏｌ）、Ｓ−グリシドール（０．１２ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミン（１０μｌ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩加熱還流し
た。Ｔｌｃ分析により出発物質の残留が認められたので、混合物を小量に濃縮し
、さらに４時間加熱還流した。冷却した反応物を減圧下で蒸発させ、残渣を、ヘ
キサン：酢酸エチル（９１：９〜５０：５０）の溶離勾配を用いてシリカゲル上
でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物がオイルとして得ら
れ、これを減圧乾燥すると白色フォームが得られた（３９１ｍｇ、４２％）。
【０４６０】
【化１８７】
【０４６１】 製造例５０ メチル４−［４−（４−｛３−［１，３−ジベンジルオキシ−２−プロポキシ］
フェニル｝−３−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イルスルホニル］−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート
【０４６２】
【化１８８】
【０４６３】 テトラヒドロフラン（６ml）中の製造例４８から得たアルコール（３００mg、
０．６３mmol）と、アゾジカルボン酸ジエチル（１５０μl、０．９５mmol）と
、トリフェニルホスフィン（２５０mg、０．９５mmol）と、１，３−ジベンジル
オキシ−２−プロパノール（２６０mg、０．９５mmol）との混合物を、室温で３
時間撹拌した。ｔｌｃ分析は若干の出発物質が残存していることを示したので、
追加の１，３−ジベンジルオキシ−２−プロパノール（８０mg、０．３mmol）と
トリフェニルホスフィン（８０mg、０．３mmol）とアゾジカルボン酸ジエチル（
５０μl、０．３２mmol）とを加え、撹拌を１時間続けた。混合物を真空中で蒸
発させ、残留分を、ペンタン：酢酸エチル（６６：３４）を溶離剤として使用し
たシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を無
色の油状物（４００mg、８７％）として与えた。
【０４６４】
【化１８９】
【０４６５】 製造例５１ メチル４−［４−（４−｛３−［１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ］フェ
ニル｝−３−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イルスルホニル］−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート
【０４６６】
【化１９０】
【０４６７】 メタノール（４０ml）中の製造例５０から得たジベンジルエーテル（７７０mg
、１．０６mmol）と、ギ酸アンモニウム（１．４g、１１．０mmol）と、炭素担
持水酸化パラジウム（４００mg）との混合物を、還流下で２時間加熱した。ｔｌ
ｃ分析は若干の出発物質が残存していることを示したので、追加の水酸化パラジ
ウム（３００mg）を加え、反応を還流下で一晩加熱した。冷却した混合物をＡｒ
ｂｏｃｅｌ（登録商標）を通してろ過し、ろ液を真空中で蒸発させた。粗生成物
を、酢酸エチル：ペンタン（８４：１６）を溶離剤として使用したシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物（３
７５mg、６５％）として与えた。
【０４６８】
【化１９１】
【０４６９】 製造例５２ メチル４−［４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］
フェニル｝−３−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イルスルホニル］−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート
【０４７０】
【化１９２】
【０４７１】 標題化合物を、製造例４９で説明したものと同様の手順に従って、製造例４８
から得た化合物とＲ−グリシドールとから得た（１７％）。
【０４７２】
【化１９３】
【０４７３】 製造例５３ メチル４−［４−（４−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］
フェニル｝−３−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イルスルホニル］−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート
【０４７４】
【化１９４】
【０４７５】 標題化合物を、製造例４９で説明したものと同様の手順に従って、製造例４８
のアルコールとＳ−グリシドールとから、ジイソプロピルエーテルよりの再結晶
化の後に白色の固体（５２％）として得た。
【０４７６】
【化１９５】
【０４７７】 製造例５４ メチル２−［４−（４−｛３−（２，２−ジエトキシエトキシ）フェニル｝−３
−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イルスルホニル］−２−メチルプロパノ
アート
【０４７８】
【化１９６】
【０４７９】 炭素担持２０％水酸化パラジウム（２５０mg）を、メタノール（７０ml）と１
，４−ジオキサン（２８ml）との中の製造例３４から得た１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン（３．０g、５．５mmol）とギ酸アンモニウム（１．０４g、１
６．５mmol）との溶液に加え、反応を６０℃で２時間撹拌した。追加のギ酸アン
モニウム（１．０g、１５．８mmol）と炭素担持水酸化パラジウム（２５０mg）
とを加え、撹拌をさらに２時間続けた。混合物を冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録
商標）を通してろ過し、フィルターパッドを、メタノールを用いてよく洗浄した
。合わせたろ液を真空中で蒸発させ、残留分を水とエーテルとに分配した。各層
を分離し、有機相を、水、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ
過し、真空中で蒸発させて、標題化合物を無色の油状物（２．８g、９３％）と
して与えた。
【０４８０】
【化１９７】
【０４８１】 製造例５５ メチル４−［４−（４−｛３−（２，２−ジエトキシエトキシ）フェニル｝−３
−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イルスルホニル］−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−カルボキシラート
【０４８２】
【化１９８】
【０４８３】 無水１，２−ジメトキシエタン（７０ml）中のフッ化セシウム（４．３g、２
８．３mmol）と、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（３５２mg、１．１５mmol）と、
トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（５３５mg、０．５９mm
ol）と、製造例１０から得たボロン酸（３．８９g、１４．９５mmol）と、製造
例２７から得た臭化物（５．０g、１０．８６mmol）との混合物を、還流下で４
と１／２h加熱した。冷却した反応混合物を、真空中で濃縮して半分の体積にし
、次に、水と酢酸エチルとに分配した。各層を分離し、水性相を、酢酸エチル（
３×）を用いて抽出し、合わせた有機溶液を、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通
してろ過した。ろ液を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過
し、真空中で蒸発させた。残存している緑色の油状物を、ジクロロメタン：メタ
ノール（１００：０〜９７：３）の溶離勾配を使用したシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーによって２回精製し、次にジイソプロピルエーテルと共に粉砕
して、標題化合物を白色の固体（２．３８g、３７％）として与えた。
【０４８４】
【化１９９】
【０４８５】 製造例５６ メチル２−メチル−２−［４−（４−｛３−（２−オキソエトキシ）フェニル｝
−３−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イルスルホニル］プロパノアート
【０４８６】
【化２００】
【０４８７】 塩酸（１９ml、１N、１９mmol）を、アセトン（１９ml）と１，４−ジオキサ
ン（２２ml）との中の製造例５４から得たジエチルケタール（４．４３g、８．
１mmol）の溶液に加え、反応を７０℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を、重
炭酸ナトリウムを使用して中和し、真空中で濃縮し、残留分を、エーテルと水と
に分配した。各層を分離し、有機相を、水、ブラインを用いて洗浄し、次に乾燥
し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留分を酢酸エチルと共に共
沸させて、標題化合物（定量的）を与えた。
【０４８８】
【化２０１】
【０４８９】 製造例５７ メチル４−［４−（４−｛３−（２−オキソエトキシ）フェニル｝−３−メチル
フェニル）−ピペリジン−１−イルスルホニル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−カルボキシラート
【０４９０】
【化２０２】
【０４９１】 標題化合物を、製造例５６で説明した手順に従って、製造例５５から得たジエ
チルケタールから白色の泡状物（定量的）として得た。
【０４９２】
【化２０３】
【０４９３】 製造例５８ メチル２−メチル−２−［４−（４−｛３−（２−メチルアミノエトキシ）フェ
ニル｝−３−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イルスルホニル］プロパノア
ート
【０４９４】
【化２０４】
【０４９５】 水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．５g、７．０８mmol）を、ジク
ロロメタン（５０ml）中の製造例５６から得たアルデヒド（１．０g、２．１mmo
l）とメチルアミン（５．８ml、テトラヒドロフラン中で２N、１１．６mmol）と
の溶液に１時間にわたって少しずつ加え（added portionwise）、加え終わった
後に、反応を室温で一晩撹拌した。反応を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム
溶液とに分配し、各層を分離した。有機相を、水、ブラインを用いて洗浄し、乾
燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空中で蒸発させて、無色の油状物を与えた。こ
れを、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９０：１０）の溶離勾配を使
用したシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化
合物を泡状物（６５０mg、６３％）として与えた。
【０４９６】
【化２０５】
【０４９７】 製造例５９〜６３ 一般式：
【０４９８】
【化２０６】
【０４９９】 の化合物を、製造例５８で説明したものと同様の手順に従って、対応するアルデ
ヒドとアミンとから製造した。
【０５００】
【表２】
【０５０１】 １＝酢酸エチル／ジクロロメタン／ジイソプロピルエーテルからの結晶化によっ
て精製した。 ２＝酢酸エチル：ペンタン（７５：２５）を溶離剤として使用したシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルから再結晶化した。
【０５０２】 製造例６４ メチル２−［４−（４−｛３−（２−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
（Ｎ−メチル）アミノ］エトキシ）フェニル｝−３−メチルフェニル）−ピペリ
ジン−１−イルスルホニル］−２−メチル−プロパノアート
【０５０３】
【化２０７】
【０５０４】 ジクロロメタン（１０ml）中の製造例５８から得た化合物（６４０mg、１．３
１mmol）と、トリエチルアミン（１８０μl、１．３０mol）と、ジ炭酸ジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル（２９０mg、１．３３mmol）と、４−ジメチルアミノピリジン（触
媒的）との混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（
５０ml）を用いて希釈し、水、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）
、ろ過し、真空中で蒸発させた。残存している油状物を、ペンタン：ジクロロメ
タン：メタノール（１００：０：０〜０：９９．５：０．５）の溶離勾配を使用
したシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合
物をガム（５９０mg、７７％）として与えた。
【０５０５】
【化２０８】
【０５０６】 製造例６５ メチル２−［４−（４−｛３−（２−アミノエトキシ）フェニル｝−３−メチル
フェニル）−ピペリジン−１−イルスルホニル］−２−メチル−プロパノアート
【０５０７】
【化２０９】
【０５０８】 メタノール（７５ml）中の製造例６０から得たアミン（１．２g、２．１２mmo
l）と炭素担持２０％水酸化パラジウム（２５０mg）との混合物を、５０psi、室
温で１８時間水素化した。反応混合物を、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して
ろ過し、フィルターパッドを、メタノールを用いてよく洗浄した。合わせたろ液
を真空中で蒸発させて、油状物を与えた。これを、ジクロロメタン：メタノール
（１００：０〜９０：１０）の溶離勾配を使用したシリカゲル上の中圧カラムク
ロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（６１０mg、６０％）を与えた
。
【０５０９】
【化２１０】
【０５１０】 製造例６６ メチル４−［４−（４−｛３−（２−アミノエトキシ）フェニル｝−３−メチル
フェニル）−ピペリジン−１−イルスルホニル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−カルボキシラート
【０５１１】
【化２１１】
【０５１２】 標題化合物を、製造例６５で説明した手順に従って、製造例６１から得た化合
物から固体（６５％）として得た。
【０５１３】
【化２１２】
【０５１４】 製造例６７ メチル２−［４−（４−｛３−（２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ］エトキシ）フェニル｝−３−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イルスル
ホニル］−２−メチル−プロパノアート
【０５１５】
【化２１３】
【０５１６】 標題化合物を、製造例６４で説明したものと同様の手順に従って、製造例６５
から得たアミンから白色の泡状物（６９％）として得た。
【０５１７】
【化２１４】
【０５１８】 製造例６８ メチル４−［４−（４−｛３−（２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ］エトキシ）フェニル｝−３−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イルスル
ホニル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート
【０５１９】
【化２１５】
【０５２０】 ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３００mg、１．３７mmol）を、ジクロロメタン
（１０ml）中の製造例６６から得たアミン（６５０mg、１．２６mmol）の溶液に
加え、反応を室温で１８時間撹拌した。反応を、ジクロロメタン（５０ml）を用
いて希釈し、次に水（２×）、ブラインを用いて洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ2
ＳＯ4）、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノー
ル（９９．５：０．５〜９９：１）の溶離勾配を使用したシリカゲル上の中圧カ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物（７１０
mg、９１％）として与えた。
【０５２１】
【化２１６】
【０５２２】 製造例６９ メチル４−［４−（４−｛３−（［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ］メチル）フェニル｝−３−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イ
ルスルホニル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート
【０５２３】
【化２１７】
【０５２４】 標題化合物を、製造例６４で説明したものと同様の手順を使用して、製造例６
２から得たアミンから製造した。粗生成物を、酢酸エチル：ペンタン（２５：７
５〜５０：５０）の溶離勾配を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーによって精製し、ジイソプロピルエーテルと共に粉砕して、標題化合物を白色
の固体（７１４mg、６５％）として与えた。
【０５２５】
【化２１８】
【０５２６】 製造例７０ ２−［４−｛４−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル］−３
−メチルフェニル｝−ピペリジン−１−イルスルホニル］−２−メチルプロパン
酸
【０５２７】
【化２１９】
【０５２８】 メタノール（５０ml）中の製造例３５から得たメチルエステル（４．１g、８
．６mmol）と水性水酸化ナトリウム（１７ml、１N、１７．０mmol）との混合物
を、還流下で３０分間加熱し、次に冷却した。反応を真空中で濃縮し、残留分を
水（２００ml）中に溶解させ、溶液をpH４に酸性化した。得られた沈殿物を濾別
し、水を用いて洗浄し、真空下で乾燥し、酢酸エチルから再結晶化して、標題化
合物を白色の固体（３．１５g、７９％）として与えた。
【０５２９】
【化２２０】
【０５３０】 製造例７１ ２−（４−｛４−［６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］−３−
メチルフェニル｝−ピペリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルプロパン酸
【０５３１】
【化２２１】
【０５３２】 水素化ナトリウム（６０mg、鉱油中の６０％分散系、１．５mmol）を、テトラ
ヒドロフラン（１０ml）中の製造例３５から得たメチルエステル（３００mg、０
．６３mmol）の溶液に加え、溶液を１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（２００μ
l、３．３mmol）を加え、反応を還流下で４５分間加熱した。水性水酸化ナトリ
ウム溶液（２ml、１N、２．０mmol）とメタノール（５ml）とを次に加え、混合
物を還流下でさらに３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ml
）を用いて希釈し、pH４に酸性化した。この溶液を、ジクロロメタン（３×３０
ml）を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、
真空中で蒸発させて、標題化合物を淡黄色の泡状物（定量的）として与えた。
【０５３３】
【化２２２】
【０５３４】 製造例７２ ４−［４−（４−｛６−［２−ヒドロキシエトキシ］ピリジン−２−イル｝−３
−メチルフェニル）ピペリジン−１−イルスルホニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボン酸
【０５３５】
【化２２３】
【０５３６】 水性水酸化ナトリウム（５．５６ml、１N、５．５６mmol）を、メタノール（
２０ml）中の製造例３６から得たメチルエステル（７２０mg、１．３９mmol）の
溶液に加え、反応を還流下で３時間加熱し、さらに１８時間、室温で撹拌した。
混合物を真空中で濃縮してメタノールを除去し、溶液を、酢酸溶液を使用してpH
４に酸性化した。これを、酢酸エチル（３×）を用いて抽出し、合わせた有機抽
出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、真空中で蒸
発させた。残存している固体を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶
化して、標題化合物を固体（５１７mg、７４％）として与えた。
【０５３７】
【化２２４】
【０５３８】 製造例７３ ４−［４−（４−｛６−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシ］
ピリジン−２−イル｝−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イルスルホニル
］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
【０５３９】
【化２２５】
【０５４０】 水性水酸化ナトリウム（３．５ml、１M、３．５mmol）を、メタノール（１５m
l）と１，４−ジオキサン（１５ml）との中の製造例３９から得たメチルエステ
ル（６４０mg、１．１７mmol）の溶液に加え、反応を還流下で２時間加熱した。
ｔｌｃ分析は出発物質が残存していることを示したので、追加の水酸化ナトリウ
ム（２ml、１M、２mmol）を加え、反応を還流下でさらに３時間加熱した。冷却
した反応混合物を減圧下で濃縮し、残留分を水中に溶解させ、塩酸（２N）を使
用してpHを４に調節した。得られた沈殿物を、ろ過し、乾燥し、ろ液を、ジクロ
ロメタン（２×）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ 4 ）、ろ過し、真空中で蒸発させ、生成物を、ろ過済みの固体と合わせた。これ
を、ジクロロメタン／酢酸エチルから２回再結晶化して、標題化合物を白色の固
体（５７９mg、９２％）として与えた。
【０５４１】
【化２２６】
【０５４２】 製造例７４ ４−［４−（４−｛６−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシ］
ピリジン−２−イル｝−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イルスルホニル
］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
【０５４３】
【化２２７】
【０５４４】 標題化合物を、製造例７３で説明したものと同様の手順に従って、製造例４０
のメチルエステルから白色の固体（８７％）として得た。
【０５４５】
【化２２８】
【０５４６】 製造例７５ ４−［４−（４−｛６−［２−ヒドロキシエトキシ］ピリジン−２−イル｝−３
−メチルフェニル）ピペリジン−１−イルスルホニル］−１−メチルピペリジン
−４−カルボン酸
【０５４７】
【化２２９】
【０５４８】 メタノール（８ml）と１，４−ジオキサン（８ml）との中の製造例４２から得
たメチルエステル（２００mg、０．３８mmol）と水性水酸化ナトリウム（１．５
ml、１N、１．５mmol）との混合物を、還流下で一晩加熱した。冷却した反応を
真空中で濃縮し、残留分を、酢酸を使用してpH４に酸性化し、酢酸エチルを用い
た抽出を試みた。沈殿が有機層中に形成され、これを濾別し、分液漏斗中に残存
している固体と合わせて、所望の化合物を白色の粉末（定量的）として与えた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５１８（Ｍ＋１）+
【０５４９】 製造例７６ １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［４−（４−｛６−［２−ヒドロ
キシエトキシ］ピリジン−２−イル｝−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−
イルスルホニル］−ピペリジン−４−カルボン酸
【０５５０】
【化２３０】
【０５５１】 標題化合物を、製造例７５で説明したものと同様の手順に従って、製造例４３
から得たメチルエステルから白色の固体（８７％）として得た。
【０５５２】
【化２３１】
【０５５３】 製造例７７ ２−［４−（４−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシ］
フェニル｝−３−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イルスルホニル］−２−
メチル−プロパン酸
【０５５４】
【化２３２】
【０５５５】 水性水酸化ナトリウム（１．５５ml、１M、１．５５mmol）を、メタノール（
５ml）中の製造例４９から得たメチルエステル（３９１mg、０．７７mmol）の溶
液に加え、反応を室温で一晩撹拌した。混合物を、酢酸エチルと塩酸（２N）と
に分配し、各相を分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、真空中で
濃縮した。残存している固体をジイソプロピルエーテルと共に粉砕して、ろ過し
、真空下で乾燥して、標題生成物を白色の固体（３２０mg、８５％）として与え
た。
【０５５６】
【化２３３】
【０５５７】 製造例７８ ４−［４−（４−｛３−［２，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ］フェニル｝
−３−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イルスルホニル］−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
【０５５８】
【化２３４】
【０５５９】 メタノール（５ml）と１，４−ジオキサン（５ml）との中の製造例５１から得
たメチルエステル（３７０mg、０．６８mmol）と水性水酸化ナトリウム（３ml、
１M、３mmol）との混合物を、還流下で６時間加熱した。冷却した反応を真空中
で濃縮し、次に水を用いて希釈した。この水溶液を、塩酸（２N）を使用してpH
２に酸性化し、得られた沈殿物をろ過し、水を用いて洗浄し、真空下で乾燥して
、所望の生成物（２７０mg、７４％）を与えた。
【０５６０】
【化２３５】
【０５６１】 製造例７９ ４−［４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシ］
フェニル｝−３−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イルスルホニル］−テト
ラヒドロ−（２Ｈ）−ピラン−４−カルボン酸
【０５６２】
【化２３６】
【０５６３】 メタノール（５ml）と１，４−ジオキサン（５ml）との中の製造例５２から得
たメチルエステル（１１０mg、０．２０mmol）と水性水酸化ナトリウム（１ml、
１M、１mmol）との混合物を、還流下で２時間加熱した。冷却した反応を真空中
で蒸発させ、残留分を水中に溶解させ、塩酸（１N）を使用してpH１に酸性化し
た。得られた沈殿物をろ過し、固体を、水を用いて洗浄し、真空下で乾燥して、
標題生成物（９１mg、８５％）を白色の固体として与えた。
【０５６４】
【化２３７】
【０５６５】 製造例８０ ４−［４−（４−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシ］
フェニル｝−３−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イルスルホニル］−テト
ラヒドロ−（２Ｈ）−ピラン−４−カルボン酸
【０５６６】
【化２３８】
【０５６７】 標題化合物を、製造例７９で説明した手順に従って、製造例５３から得たメチ
ルエステルから固体（６６％）として得た。
【０５６８】
【化２３９】
【０５６９】 製造例８１ ２−［４−（４−｛３−（２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチ
ルアミノ］エトキシ）フェニル｝−３−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イ
ルスルホニル］−２−メチルプロパン酸
【０５７０】
【化２４０】
【０５７１】 １，４−ジオキサン（２．３ml）とメタノール（６ml）との中の製造例６４か
ら得たメチルエステル（５４０mg、０．９２mmol）と、水性水酸化ナトリウム（
６ml、１N、６．０mmol）との混合物を、還流下で３と１／２h加熱した。冷却し
た混合物を真空中で濃縮して有機溶媒を除去し、残存している水溶液を、酢酸を
使用してpH４に酸性化した。これを、酢酸エチル（２×）を用いて抽出し、合わ
せた有機抽出物を、水、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過
し、真空中で蒸発させた。残留分を、トルエン、次に酢酸エチル、最後にジクロ
ロメタンと共に共沸させて、標題化合物を白色の泡状物（５２０mg、９８％）と
して与えた。
【０５７２】
【化２４１】
【０５７３】 製造例８２〜８６ 一般式：
【０５７４】
【化２４２】
【０５７５】 の化合物を、製造例８１で説明したものと同様の手順に従って、対応するメチル
エステルから製造した。
【０５７６】
【表３】
【０５７７】 １＝水性酢酸溶液からのろ過によって単離した。 ２＝酢酸エチル／メタノールから再結晶化した。 ３＝ジイソプロピルエーテルと共に粉砕した。
【０５７８】 製造例８７ Ｎ−ヒドロキシ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［４−（４−｛
６−［２−ヒドロキシエトキシ］ピリジン−２−イル｝−３−メチルフェニル）
ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−ピペリジン−４−カルボキサミド
【０５７９】
【化２４３】
【０５８０】 クロロトリメチルシラン（７０μl、０．５５mmol）を、ジクロロメタン（４m
l）とピリジン（２ml）との中の製造例７６から得た酸（３００mg、０．５０mmo
l）の溶液に加え、溶液を室温、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１５mg、０．６
０mmol）と１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（７５mg、０．５５mm
ol）とを加え、撹拌をさらに１時間続けた。塩酸ヒドロキシルアミン（１０４mg
、１．５０mmol）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水を用い
て希釈し、溶液を、塩酸（２M）を使用してpH１に酸性化し、次に、酢酸エチル
を用いて抽出した。合わせた有機溶液を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留分を酢酸エチルと共に粉砕し、
得られた沈殿物をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させた。残留分を酢酸エチルから
再結晶化して、標題化合物（１４８mg、４８％）を白色の固体として与えた。
【０５８１】
【化２４４】
【０５８２】 製造例８８ Ｎ−ヒドロキシ２−［４−（４−｛３−（２−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−メチル）アミノ］エトキシ）フェニル｝−３−メチルフェニル）−
ピペリジン−１−イルスルホニル］−２−メチルプロパンアミド
【０５８３】
【化２４５】
【０５８４】 Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラ
メチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（５４０mg、１．４２mmol）を、
Ｎ−メチルピロリジノン（１０ml）中の製造例８１から得た酸（５２０mg、０．
９０mmol）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（１９３μl、１．１２mmol）と
の溶液に加え、反応を室温、窒素雰囲気下で４０分間撹拌した。塩酸ヒドロキシ
ルアミン（２１０mg、３．０２mmol）と追加のＮ−エチルジイソプロピルアミン
（７３０μl、４．２３mmol）とを加え、反応を室温で一晩撹拌した。混合物を
、酢酸エチルとpH７の緩衝溶液とに分配し、各層を分離した。有機相を、水、ブ
ラインを逐次用いて洗浄し、次に乾燥し（ＮａＳＯ4）、ろ過し、真空中で蒸発
させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９９．５：０．５〜９８：
２〜８０：２０）の溶離勾配を使用したシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラ
フィーによって精製して、標題化合物（１８０mg、３４％）を与えた。
【０５８５】
【化２４６】
【０５８６】 製造例８９ Ｎ−ヒドロキシ２−［４−（４−｛３−（２−［（第三級ブトキシカルボニル）
アミノ］エトキシ）フェニル｝−３−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イル
スルホニル］−２−メチルプロピオンアミド
【０５８７】
【化２４７】
【０５８８】 製造例８８に記載したと同様の方法に従い、製造例８２で得た酸から標記化合
物を得た（４９％）。
【０５８９】
【化２４８】
【０５９０】 分析実測値：Ｃ，５９．２５；Ｈ，７．０９；Ｎ，７．３８。Ｃ29Ｈ41Ｎ3Ｏ7Ｓ
；０．１ＣＨ2Ｃｌ2はＣ，５９．８３；Ｈ，７．１１；Ｎ，７．１９％を必要と
する。
【０５９１】 製造例９０ Ｎ−ヒドロキシ４−［４−（４−｛３−（２−［（Ｎ−第三級ブトキシカルボニ
ル）アミノ］エトキシ）フェニル｝−３−メチルフェニル）−ピペリジン−１−
イルスルホニル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【０５９２】
【化２４９】
【０５９３】 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２
６０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾー
ル（１５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、製造例８４で得た酸（６２０ｍｇ，１．
０３ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）およびジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解し
た液に加えて、混合物を室温で３０分撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１
５５ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を室温で１８時間撹拌した。反
応混合物を酢酸エチルとｐＨ７の緩衝液との間に分配させて、層分離させた。水
相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を再びｐＨ７の緩衝液、次いで食塩
水で洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して真空蒸発させた。残留物をトルエン
と共沸させた後、ジクロロメタン：メタノール（１００：０→９０：１０）の傾
斜溶離を用いるシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーにより精製した。
生成物を酢酸エチル／ペンタンで再結晶させ、標記化合物を固体（３４０ｍｇ，
５３％）として得た。 融点 １８１−１８２℃
【０５９４】
【化２５０】
【０５９５】 分析実測値：Ｃ，６０．２７；Ｈ，７．０４；Ｎ，６．６３。Ｃ31Ｈ43Ｎ3Ｏ8Ｓ
はＣ，６０．２７；Ｈ，７．０２；Ｎ，６．８８％を必要とする。
【０５９６】 製造例９１ Ｎ−ヒドロキシ４−［４−（４−｛３−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メ
チル）アミノメチル）フェニル｝−３−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イ
ルスルホニル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【０５９７】
【化２５１】
【０５９８】 製造例８５で得た酸（５５０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）
及びＮ，Ｎヂメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶解した液に、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１６ｍｇ，１．１２
ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１２８ｍｇ，
０．９４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で１時間撹拌した。ヒドロキシルア
ミン塩酸塩（１９５ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を室温で一夜間
撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとｐＨ７の緩衝液との間に分配させて、層分
離させた。水相を酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた有機溶液を２Ｎ塩酸で
洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して真空蒸発させた。残留物をメタノール／
酢酸エチルで結晶化させて、標記化合物を固体（３９３ｍｇ，７０％）として得
た。
【０５９９】
【化２５２】
【０６００】 製造例９２ １−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−３−オール
【０６０１】
【化２５３】
【０６０２】 カリウム第三級ブトキシド（２０ｍｌ，第三級ブタノール中１Ｍ，２０．０ｍ
ｍｏｌ）を１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）ヒドラジン（Ｊ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．１０９；１９１６；５８２）（２．０１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）に加
えて、暗褐色懸濁液を得た。ついで冷却しながら、１０分間でエチルプロピオレ
ート（１．０２ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了するやいなや、反応
物を還流下で４時間加熱した。反応物を水（２００ｍｌ）で希釈し、この混合物
をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で洗った。塩酸（２Ｎ）を用いて水相を酸性
にし、ジクロロメタン（５×１００ｍｌ）で抽出し、これら合わせた有機抽出物
を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して真空蒸発させた。この粗製物を、溶離剤とし
てジクロロメタン：メタノール（９８：２）を用いるシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、そしてエーテル／ジ−イソプロピルエーテルです
りつぶして標記化合物（６１５ｍｇ，２４％）を固体として得た。 融点 ２０８−２１０℃
【０６０３】
【化２５４】
【０６０４】 分析実測値：Ｃ，４７．３１；Ｈ，３．５２；Ｎ，１０．９９。Ｃ10Ｈ9ＢｒＮ2 ＯはＣ，４７．４６；Ｈ，３．５８；Ｎ，１１．０７％を必要とする。
【０６０５】 製造例９３ １−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール
【０６０６】
【化２５５】
【０６０７】 １−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍｌ）中の、製造例９２で得たピラゾー
ル（１．５２ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２８ｍｇ，６．０ｍｍｏ
ｌ）、及びジメチルスルフェート（６２４ｍｌ，６．６ｍｍｏｌ）の混合物を９
０℃で５時間加熱した。ＴＬＣ分析結果は出発物質の残存を示したので、追加の
炭酸カリウム（８２８ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（６
２４？１，６．６ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃でさらに１８時間撹拌を続けた。
冷却した反応物を水（２００ｍｌ）中に注入し、混合物を酢酸エチル（３×１０
０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（３×１００ｍｌ）で洗い、
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して真空濃縮した。残留物を、溶離剤としてジクロ
ロメタンを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、目
的物を淡黄色油状物（９７０ｍｇ，６１％）として得た。
【０６０８】
【化２５６】
【０６０９】 製造例９４ １−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−
１Ｈ−ピラゾール
【０６１０】
【化２５７】
【０６１１】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の、製造例９２で得たアルコー
ル（２．７６ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．０１ｇ，２１．８ｍ
ｍｏｌ）との混合物に２−ブロモエタノール（１．５５ｍｌ，２１．８ｍｍｏｌ
）を加えて、反応物を８０℃で５時間撹拌した。冷却した混合物を真空濃縮して
、残留物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）中に懸濁させて、混合物を水（５×５０ｍ
ｌ）で洗った。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して真空蒸発させた。この
粗製物を、溶離剤としてジクロロメタン：エーテル（８０：２０）を用いるシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジ−イソプロピルエーテル
で結晶化させて、目的物を淡黄褐色結晶（１．６１ｇ，５０％）として得た。 融点 １０４−１０５℃
【０６１２】
【化２５８】
【０６１３】 分析実測値：Ｃ，４８．３８；Ｈ，４．３０；Ｎ，９．３４。Ｃ12Ｈ13ＢｒＮ2
Ｏ2はＣ，４８．５０；Ｈ，４．４１；Ｎ，９．４３％を必要とする。
【０６１４】 製造例９５ ３−（２−ベンジルオキシエトキシ）−１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル
）−１Ｈ−ピラゾール
【０６１５】
【化２５９】
【０６１６】 製造例９４で得たアルコール（１．５５ｇ，５．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン（１２ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム（２２９ｍｇ，鉱油中６０％分散
液，５．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液に加え、得ら
れた混合物を窒素雰囲気中で２分間撹拌した。ついでベンジルブロミド（６８１
μｌ，５．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流下で１６時間加熱した。冷却し
た反応混合物を食塩水（７０ｍｌ）中に注入して酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で
抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、
黄色油状物を得た。この粗製物を、ヘキサン：酢酸エチル（９０：１０→８０：
２０）の傾斜溶離を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製
して、標記化合物を無色油状物（１．９３ｇ，９６％）として得た。
【０６１７】
【化２６０】
【０６１８】 製造例９６ ３−メトキシ−１−［（２−メチル−４−トリメチルスタンニル）フェニル］−
１Ｈ−ピラゾール
【０６１９】
【化２６１】
【０６２０】 製造例９３で得たブロミド（６５９ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）およびヘキサメ
チル二スズ（８８９ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍｌ）
溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ，
０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物中に窒素を吹き込んだ。反応物を
還流下で４ １／２時間加熱すると、ＴＬＣ分析値は出発物質の残存を示した。
追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８ｍｇ）を
加えて、反応物を還流下でさらに１６時間加熱した。冷却した反応物に５０％フ
ッ化カリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて、混合物を１５分撹拌した後、Ａｒｂｏ
ｃｅｌTMで濾過して、エーテルで洗った。濾液を食塩水（３０ｍｌ）で洗い、乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して真空蒸発させた。この粗製物を、溶離液としてペ
ンタン：エーテル（９０：１０）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、標記化合物を淡黄色油状物（５９８ｍｇ，６９％）として
得た。
【化２６２】
【０６２１】 製造例９７ ３−（２−ベンジルオキシエトキシ）−１−［２−メチル−４−（トリメチルス
タンニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
【０６２２】
【化２６３】
【０６２３】 製造例９５で得たブロミド（１．９２ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）およびヘキサメ
チル二スズ（１．７８ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１８ｍｌ
）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８６ｍ
ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物中に窒素を吹き込んだ。反応
物を還流下で２時間加熱した後冷却した。フッ化カリウム溶液（５ｍｌ，５０％
）を加えて、混合物を３０分撹拌し、ＡｒｂｏｃｅｌTMで濾過して酢酸エチル（
１５０ｍｌ）で十分に洗った。濾液を食塩水（２×３０ｍｌ）で洗い、乾燥し（
ＭｇＳＯ4）、濾過して真空蒸発させた。残留物を、ヘキサン：エーテル（８４
：１６）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、目
的物を結晶性固体（１．８７ｇ，８０％）として得た。 融点 ５０−５２℃
【０６２４】
【化２６４】
【０６２５】 分析実測値：Ｃ，５６．２１；Ｈ，５．９７；Ｎ，５．９５。Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓ
ｎはＣ，５６．０８；Ｈ，５．９９；Ｎ，５．９５％を必要とする。
【０６２６】 製造例９８ メチル２−｛４−［４−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝−３−メ
チルフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルスルホニル
｝−２−メチル−プロパノエート
【０６２７】
【化２６５】
【０６２８】 製造例２９で得たビニルトリフレート（７２７ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、製
造例９６で得たスタナン（５９０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）およびトリフェニル
アルシン（１０４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（
４ｍｌ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３０
．７ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を窒素雰囲気中で撹拌した。ヨ
ウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を脱ガスした後、
反応物を６０℃で３０分、さらに７５℃で４ １／２時間撹拌した。冷却した反
応物にフッ化カリウム溶液（３ｍｌ，５０％）を加え、撹拌を１５分続けて、混
合物をＡｒｂｏｃｅｌTMで濾過して、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で洗った。濾液
を水（３０ｍｌ）、食塩水（３０ｍｌ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し
て真空蒸発させた。残留した橙色発泡体を、ペンタン：エーテル（５０：５０）
を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物
を淡黄色ガム（５８８ｍｇ，８１％）として得た。
【０６２９】
【化２６６】
【０６３０】 製造例９９ メチル２−｛４−［４−（３−｛２−ベンジルオキシエトキシ｝−１Ｈ−ピラゾ
ル−１−イル｝−３−メチルフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ン−１−イルスルホニル｝−２−メチル−プロパノエート
【０６３１】
【化２６７】
【０６３２】 製造例９８に記載したと同様の方法を用いて、製造例２９で得たトリフレート
および製造例９７のスタナンから標記化合物を黄色油状物（７５％）として得た
。
【０６３３】
【化２６８】
【０６３４】 製造例１００ メチル２−｛４−［４−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝−３−メ
チルフェニル］ピペリジン−１−イルスルホニル｝−２−メチルプロパノエート
【０６３５】
【化２６９】
【０６３６】 製造例９８で得た１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（５８０ｍｇ，１．
３８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、木炭に担持させた１０％パラ
ジウム（６０ｍｇ）を加え、混合物を５０ｐｓｉおよび室温において６時間水素
化した。ＴＬＣ分析結果は出発物質の残存を示したので、追加の、木炭に担持さ
せた１０％パラジウム（５０ｍｇ）を加えて、混合物をさらに１８時間水素化し
た。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌTMで濾過して、濾液をジクロロメタン（５０ｍ
ｇ）中に懸濁させ、ＡｒｂｏｃｅｌTMで再濾過し、濾液を真空蒸発させて、目的
物を無色の固体（３６５ｍｇ，６１％）として得た。 融点 １０９−１１０℃
【０６３７】
【化２７０】
【０６３８】 製造例１０１ メチル２−｛４−［４−（３−｛２−ヒドロキシエトキシ｝−１Ｈ−ピラゾル−
１−イル｝−３−メチルフェニル］ピペリジン−１−イルスルホニル｝−２−メ
チルプロパノエート
【０６３９】
【化２７１】
【０６４０】 エタノール（３５ｍｌ）中の、製造例９９で得たベンジルエーテル（７９０ｍ
ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）及び木炭に担持させた１０％パラジウム（１６０ｍｇ）
の混合物を５０ｐｓｉ及び室温において１７時間水素化した。ＴＬＣ分析結果が
出発物質の残存を示したので、酢酸（２ｍｌ）、および追加の、木炭に担持させ
た１０％パラジウム（８０ｍｇ）を加え、さらに木炭に担持させた１０％パラジ
ウム（１６０ｍｇ）を少量ずつ加えながら、反応をさらに４８時間継続させた。
反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌTMで濾過し、エタノールで洗って、濾液を真空濃縮
した。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と重炭酸ナトリウム飽和溶液（１００
ｍｌ）との間に分配させて層分離させ、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し
、真空蒸発させて、標記化合物を無色の油状物（６３０ｍｇ，９５％）として得
た。
【０６４１】
【化２７２】
【０６４２】 製造例１０２ メチル２−メチル−２−｛４−［３−メチル−４−（１，３−チアゾル−２−イ
ル）フェニル］ピペリジン−１−イルスルホニル｝−プロパノエート
【０６４３】
【化２７３】
【０６４４】 製造例２６で得たブロミド（５７７ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）および２−（ト
リメチルスタンニル）−１，３−チアゾール（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，
７５７）（３７２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）
溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩＩ）塩化物（４９ｍ
ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加えて、得た混合物を脱ガスしてアルゴン雰囲気中に
置いた。反応物を還流下で１７時間加熱した。ＴＬＣ分析結果が出発物質の残存
を示したので、追加の、２−（トリメチルスタンニル）−１，３−チアゾール（
１７３ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩＩ）クロリド（４９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を脱ガス
した後還流下でさらに１７時間加熱した。冷却した混合物を真空濃縮して、残留
物をヘキサン：酢酸エチル（９１：９→６６：３４）の傾斜溶離を用いるシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、溶離剤として
エーテルを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより再精製して、
標記化合物を淡黄褐色固体（２４０ｍｇ，４０％）として得た。 融点 １１１−１１４℃
【０６４５】
【化２７４】
【０６４６】 分析実測値：Ｃ，５６．６４；Ｈ，６．１９；Ｎ，６．５５。Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｓ2Ｏ 4 はＣ，５６．８５；Ｈ，６．２０；Ｎ，６．６３％を必要とする。
【０６４７】 製造例１０３ ２−｛４−［４−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝−３−メチルフ
ェニル］ピペリジン−１−イルスルホニル｝−２−メチルプロパン酸
【０６４８】
【化２７５】
【０６４９】 メタノール（５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の、製造例１０
０で得たメチルエステル（３５５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、および水酸化ナト
リウム水溶液（５．９ｍｌ，１Ｍ，５．９ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２時間
加熱した。冷却した反応物を水で希釈し、塩酸（２Ｎ）を用いてｐＨ３に酸性化
した。得られた沈殿を濾別し、水洗し、７５℃で真空乾燥して、標記化合佛１を
白色粉末（２８１ｍｇ，８２％）として得た。
【０６５０】
【化２７６】
【０６５１】 分析実測値：Ｃ，５６．７８；Ｈ，６．４０；Ｎ，９．７１。Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ5Ｓ
はＣ，５６．９９；Ｈ，６．４６；Ｎ，９．９７％を必要とする。
【０６５２】 製造例１０４ ２−｛４−［４−（３−｛２−ヒドロキシエトキシ｝−１Ｈ−ピラゾル−１−イ
ル｝−３−メチルフェニル］ピペリジン−１−イルスルホニル｝−２−メチルプ
ロパン酸
【０６５３】
【化２７７】
【０６５４】 １，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の、製造例１０１で得たメチルエステル（５
２０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム水溶液（３．６ｍｌ，１
Ｍ，３．６ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２ １／２時間加熱した。冷却した反
応物を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）との間に分配させ、塩酸（
２Ｎ）を用いてｐＨ２に酸性化して、相分離させた。水層を酢酸エチル（２×３
５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、真空
濃縮した。残留物をエーテルで２回すりつぶして、標記化合物を白色固体（３３
８ｍｇ，６２％）として得た。
【０６５５】
【化２７８】
【０６５６】 製造例１０５ ２−メチル−２−｛４−［３−メチル−４−（１，３−チアゾル−２−イル）フ
ェニル］ピペリジン−１−イルスルホニル｝−プロパン酸
【０６５７】
【化２７９】
【０６５８】 製造例１０４に記載したと同様の方法に従い、製造例１０２のメチルエステル
から標記化合物を白色固体（９２％）として得た。
【０６５９】
【化２８０】
【０６６０】 分析実測値：Ｃ，５５．２８；Ｈ，５．９０；Ｎ，６．７０。Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ 2 はＣ，５５．８６；Ｈ，５．９２；Ｎ，６．８６％を必要とする。
【０６６１】 製造例１０６ メチル１−｛［４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル
］スルホニル｝−３−シクロペンテン−１−カルボキシレート
【０６６２】
【化２８１】
【０６６３】 窒素雰囲気中で、水素化ナトリウム（１．１ｇ，鉱油中６０％分散液，２８ｍ
ｍｏｌ）の無水Ｎ−メチルピロリジノン（３０ｍｌ）懸濁液を０℃に冷却した。
製造例２５で得たエステル（１０ｇ，２６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン
（７０ｍｌ）溶液を撹拌しながら滴下して、反応混合物を５０分間室温に温めた
。反応混合物に１，４−ジクロロブト−２−エン（３．０ｍｌ，２８ｍｍｏｌ）
およびテトラブチルアンモニウムブロミド（８．３ｇ，２６ｍｍｏｌ）を加え、
さらに３時間後に水素化ナトリウムの追加分（１．１ｇ，鉱油中６０％分散液，
２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに２日間撹拌した。反応混合物を酢酸ブ
チル（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）との間に分配させて、層分離させた。水
層を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2
ＳＯ4）、濾過して、真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタンで溶離させるフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色固体（７．４ｇ
，６５％）として得た。
【０６６４】
【化２８２】
【０６６５】 製造例１０７ メチル（１α，３α，４α）−１−｛［４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル
）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロキシシクロペンタン
カルボキシレート
【０６６６】
【化２８３】
【０６６７】 製造例１０６で得たシクロペンテン（２．０ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）をジオキ
サン（２０ｍｌ）および水（０．１ｍｌ）に溶解した液に、Ｎ−メチルモルホリ
ンＮ−オキシド（５８０ｍｇ，４．９７ｍｍｏｌ）及びオスミウムテトラオキシ
ド（第三級ブタノール中２．５重量％，１．１ｍｌ，０．１３６ｍｍｏｌ）を加
えて、溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）
と水（３００ｍｌ）との間に分配させて、層分離させた。水層を酢酸エチル（２
×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し
て真空濃縮した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１００
：０→９７：３）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製
して、標記化合物を白色固体（１．２ｇ，５６％）として得た。
【０６６８】
【化２８４】
【０６６９】 製造例１０８ メチル（１α，３β，４β）−１−｛［４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル
）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロキシシクロペンタン
カルボキシレート
【０６７０】
【化２８５】
【０６７１】 製造例１０６で得たシクロペンテン（２．４５ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）の氷酢
酸（１２５ｍｌ）溶液に、酢酸銀（２．１ｇ，１２．４６ｍｍｏｌ）およびヨウ
素（１．５ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で１時間撹拌した。
ついで湿潤酢酸（水／氷酢酸（１：２５）混合物２．５ｍｌ）を加えて、反応物
を９５℃に３時間加熱した後、室温で１８時間撹拌した。混合物に塩化ナトリウ
ムを加えて、得られた沈殿をａｒｂｏｃｅｌTMで濾過した後、トルエンで洗った
。得られた濾液を真空濃縮し、トルエンと共沸させて、固体を得、それをジイソ
プロピルエーテルですりつぶした。ジクロロメタンで溶離させるフラッシュクロ
マトグラフィーによりこの固体をさらに精製して、中間体モノアセテート化合物
をベージュ色の固体（１．３５ｇ，５０％）として得た。モノアセテート中間体
のジオキサン／メタノール（１２ｍｌ／８ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（
４ｍｌ）を加えて、反応物を室温で１時間撹拌した。溶剤を減圧除去し、残留物
を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（７５ｍｌ）との間に分配させて、層分離させた
。水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出して、合わせた有機抽出物を乾燥し
（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を白色固体（８７５ｍｇ，
７０％）として得た。
【０６７２】
【化２８６】
【０６７３】 製造例１０９ メチル（３ａα，５α，６ａα）−５−｛［４−（４−ブロモ−３−メチルフェ
ニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−
３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキシレート
【０６７４】
【化２８７】
【０６７５】 窒素雰囲気中で、製造例１０７で得たジオール（１．４３ｇ，３ｍｍｏｌ）の
無水ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（
０．７４ｍｌ，６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（６０ｍｇ，０．３ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応物を４．５時間５０℃に温めた。混合物を酢酸エチル（
５０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）で希釈して層分離させた。水層を酢酸エチル（２
×５０ｍｌ）で抽出して、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し
て真空濃縮した。得られた固体を酢酸エチル／ジ−イソプロピルエーテルで再結
晶させて、標記化合物を白色固体（１．０５ｇ，７０％）として得た。
【０６７６】
【化２８８】
【０６７７】 製造例１１０ メチル（３ａβ，５α，６ａβ）−５−｛［４−（４−ブロモ−３−メチルフェ
ニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−
３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキシレート
【０６７８】
【化２８９】
【０６７９】 製造例１０９に記載したと同様の方法により、製造例１０８で得たジオールか
ら標記化合物を調製した。標記化合物は淡黄色固体（１．３ｇ，７５％）として
単離された。
【０６８０】
【化２９０】
【０６８１】 製造例１１１ メチル（３ａα，５α，６ａα）−５−｛［４−（４−｛６−［２−（第三級ブ
トキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−３−メチルフェニル）ピペリジン−
１−イル］スルホニル｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペン
タ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキシレート
【０６８２】
【化２９１】
【０６８３】 トルエン（２５ｍｌ）中の、製造例１２７で得たスタナン（２．３ｇ，４．７
８ｍｍｏｌ）、製造例１０９で得たアリールブロミド（１．９ｇ，３．６８ｍｍ
ｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１
３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気中で１０時間還流させた後、
室温で７時間撹拌した。混合物を真空蒸発させ、得られた油状物に酢酸エチル（
３０ｍｌ）およびフッ化カリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて急速に１０分撹拌
した。得られた沈殿をａｒｂｏｃｅｌTMで濾過して酢酸エチルで洗った。濾液を
分離して、水層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾
燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、真空濃縮した。残留物を、溶離剤としてペンタ
ン：酢酸エチル（９８：２→６０：４０）を用いるシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。得られた固体を酢酸エチルで再結晶させ、標記化
合物を白色固体（１．４ｇ，６０％）として得た。
【０６８４】
【化２９２】
【０６８５】 製造例１１２ メチル（３ａα，５α，６ａα）−５−（｛４−［４−（６−エトキシピリジン
−２−イル）−３−メチルフェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−２
，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソ
ール−５−カルボキシレート
【０６８６】
【化２９３】
【０６８７】 製造例１１１に記載したと同様の方法により、製造例１０９で得たアリールブ
ロミドおよび製造例１２９で得たスタナンから標記化合物を調製した。標記化合
物は白色固体（１．１ｇ，５０％）として単離された。
【０６８８】
【化２９４】
【０６８９】 製造例１１３ メチル（３ａβ，５α，６ａβ）−５−（｛４−［４−（６−エトキシピリジン
−２−イル）−３−メチルフェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−２
，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソ
ール−５−カルボキシレート
【０６９０】
【化２９５】
【０６９１】 製造例１１１に記載したと同様の方法により、製造例１１０で得たアリールブ
ロミド及び製造例１２９で得たスタナンから標記化合物を調製した。標記化合物
は白色発泡体（４１３ｍｇ，６０％）として単離された。
【０６９２】
【化２９６】
【０６９３】 製造例１１４ メチル（３ａα，５α，６ａα）−５−｛４−［４−（３−メトキシフェニル）
−３−メチルフェニル］ピペリジン−１−イルスルホニル｝−２，２−ジメチル
テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カル
ボキシレート
【０６９４】
【化２９７】
【０６９５】 １，２−ジメトキシエタン（２５ｍｌ）中の、製造例１０９で得たアリールブ
ロミド（１．０３，１．９９ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（３６
４ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（６０６ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ
）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（９１ｍｇ，０．１
ｍｍｏｌ）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（６１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）
の混合物を窒素雰囲気中、還流下で９時間加熱した。冷却した反応物を水及び酢
酸エチルで希釈し、ａｒｂｏｃｅｌTMで濾過して水及び酢酸エチルで洗った。有
機層を分離して、食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して真空濃縮した
。残留物を、溶離剤としてペンタン：酢酸エチル（９５：５→６０：４０）を用
いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物は白
色固体（６３０ｍｇ，６０％）として得られた。
【０６９６】
【化２９８】
【０６９７】 製造例１１５ メチル（３ａβ，５α，６ａβ）−５−｛４−［４−（３−メトキシフェニル）
−３−メチルフェニル］ピペリジン−１−イルスルホニル｝−２，２−ジメチル
テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カル
ボキシレート
【０６９８】
【化２９９】
【０６９９】 製造例１１４に記載したと同様の方法により、製造例１１０で得たアリールブ
ロミドから標記化合物を調製し、白色発泡体（３１０ｍｇ，４５％）として単離
した。
【０７００】
【化３００】
【０７０１】 製造例１１６ （３ａα，５α，６ａα）−５−｛［４−（４−｛６−［２−（第三級ブトキシ
）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イ
ル］スルホニル｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸
【０７０２】
【化３０１】
【０７０３】 メタノール（７ｍｌ）およびジオキサン（７ｍｌ）中の、製造例１１１で得た
メチルエステル（１．４ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液
（５．５ｍｌ，２Ｎ，１１．１ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１時間加熱した後
冷却した。反応物を真空濃縮して、残留物を水（２０ｍｌ）に溶解し、溶液を氷
酢酸でｐＨ４に酸性化した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出して、合
わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して真空濃縮した。得られた油状固
形物をトルエンと共沸させた後、冷酢酸エチルですりつぶして、標記化合物を白
色固体（１．０ｇ，７５％）として得た。
【０７０４】
【化３０２】
【０７０５】 製造例１１７ （３ａα，５α，６ａα）−５−（｛４−［４−（６−エトキシピリジン−２−
イル）−３−メチルフェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−２，２−
ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−
５−カルボン酸
【０７０６】
【化３０３】
【０７０７】 製造例１１２で得たメチルエステル（７８０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）および
水酸化ナトリウム水溶液（３．５ｍｌ，２Ｎ，６．９８ｍｍｏｌ）の混合物をメ
タノール（５ｍｌ）及びジオキサン（５ｍｌ）に溶解して、還流下で１．５時間
加熱後冷却した。反応物を真空濃縮し、残留物を水（２０ｍｌ）に溶解して、溶
液を氷酢酸でｐＨ４に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ
）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して真空濃縮した。
これによって標記化合物を白色固体（２４０ｍｇ，８５％）として得た。
【０７０８】
【化３０４】
【０７０９】 製造例１１８ （３ａβ，５α，６ａβ）−５−（｛４−［４−（６−エトキシピリジン−２−
イル）−３−メチルフェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−２，２−
ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−
５−カルボン酸
【０７１０】
【化３０５】
【０７１１】 製造例１１７に記載したと同様の方法により、製造例１１３で得たメチルエス
テルから標記化合物を調製し、白色発泡体（２５，０ｍｇ，６５％）として単離
した。
【０７１２】
【化３０６】
【０７１３】 製造例１１９ （３ａα，５α，６ａα）−５−｛４−［４−（３−メトキシフェニル）−３−
メチルフェニル］ピペリジン−１−イルスルホニル｝−２，２−ジメチルテトラ
ヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸
【０７１４】
【化３０７】
【０７１５】 製造例１１４で得たメチルエステル（６３０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）および
水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍｌ，２Ｎ，５．８０ｍｍｏｌ）の混合物をメ
タノール（５ｍｌ）およびジオキサン（５ｍｌ）に溶解して、還流下で１時間加
熱した後冷却した。反応物を真空濃縮し、残留物を水（２０ｍｌ）に溶解して、
溶液のｐＨを２Ｎ塩酸で１にした。得られた混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ
）で抽出して、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して真空濃縮した
。これによって標記化合物を白色固体（５００ｍｇ，８３％）として得た。
【０７１６】
【化３０８】
【０７１７】 製造例１２０ （３ａβ，５α，６ａβ）−５−｛４−［４−（３−メトキシフェニル）−３−
メチルフェニル］ピペリジン−１−イルスルホニル｝−２，２−ジメチルテトラ
ヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸
【０７１８】
【化３０９】
【０７１９】 製造例１１９に記載したと同様の方法により、製造例１１５で得たメチルエス
テルから標記化合物を調製し、白色発泡体（２５０ｍｇ，８５％）として単離し
た。
【０７２０】
【化３１０】
【０７２１】 製造例１２１ （３ａα，５α，６ａα）−Ｎ−ヒドロキシ−５−｛［４−（４−｛６−［２−
（第三級ブトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−３−メチルフェニル）ピ
ペリジン−１−イル］スルホニル｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−
シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
【０７２２】
【化３１１】
【０７２３】 製造例１１６で得た酸（５００ｍｇ，０．８１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（６ｍｌ）及びピリジン（３ｍｌ）に溶解した液に、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９０ｍｇ，０
．９７３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１２１
ｍｇ，０．８９２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気中で反応物を５０分撹拌した
。次いでヒドロキシルアミン塩酸塩（１７０ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を加えて
、反応物を一夜間室温で撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈して
ｐＨ７のリン酸塩緩衝液（３０ｍｌ）で洗った。水層を酢酸エチル（２×５０ｍ
ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、食塩水に次いで水で洗い、乾燥し（Ｎａ 2 ＳＯ4）、濾過して真空濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで再結晶して、標
記化合物を白色固体（２６０ｍｇ，５０％）として得た。
【０７２４】
【化３１２】
【０７２５】 製造例１２２ （３ａα，５α，６ａα）−Ｎ−ヒドロキシ−５−（｛４−［４−（６−エトキ
シピリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホ
ニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３
］ジオキソール−５−カルボキサミド
【０７２６】
【化３１３】
【０７２７】 製造例１２１に記載したと同様の方法により、製造例１１７で得た酸から標記
化合物を調製して、白色固体（１５０ｍｇ，６０％）として単離した。
【０７２８】
【化３１４】
【０７２９】 製造例１２３ （３ａβ，５α，６ａβ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−（｛４−［４−（６−エトキ
シ−ピリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］ピペリジン−１−イル｝スル
ホニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，
３］ジオキソール−５−カルボキサミド
【０７３０】
【化３１５】
【０７３１】 製造例１２１に記載したと同様の方法により、製造例１１８で得た酸から標記
化合物を調製した。標記化合物は、カラムクロマトグラフィ−（溶離剤としてジ
クロロメタン／メタノール ９９：１を使用）後に、白色固体（１０７ｍｇ，４
５％）として単離された。
【０７３２】
【化３１６】
【０７３３】 製造例１２４ （３ａα，５α，６ａα）−Ｎ−ヒドロキシ−５−｛４−［４−（３−メトキシ
フェニル）−３−メチルフェニル］ピペリジン−１−イルスルホニル｝−２，２
−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール
−５−カルボキサミド
【０７３４】
【化３１７】
【０７３５】 製造例１２１に記載したと同様の方法により、製造例１１９で得た酸から標記
化合物を調製して、白色固体（１１０ｍｇ，４３％）として単離した。
【０７３６】
【化３１８】
【０７３７】 製造例１２５ （３ａβ，５α，６ａβ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−｛４−［４−（３−メトキシ
フェニル）−３−メチルフェニル］ピペリジン−１−イルスルホニル｝−２，２
−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール
−５−カルボキサミド
【０７３８】
【化３１９】
【０７３９】 製造例１２１に記載したと同様の方法により、製造例１２０で得た酸から標記
化合物を調製した。標記化合物は、カラムクロマトグラフィー（溶離剤としてジ
クロロメタン／メタノール ９８：２を使用）後に白色固体（１３０ｍｇ，５０
％）として単離された。
【０７４０】
【化３２０】
【０７４１】 製造例１２６ ２−［２−（第三級ブトキシ）エトキシ］−６−ブロモピリジン
【０７４２】
【化３２１】
【０７４３】 窒素雰囲気中で、２−（第三級ブトキシ）エタノール（２０．０ｇ，０．１６
９ｍｏｌ）のトルエン（５００ｍｌ）氷冷溶液に、水素化ナトリウム（６．８ｇ
，鉱油中６０％分散液，０．１６９ｍｏｌ）を少量ずつ加えて、溶液を室温に加
温しながら３０分撹拌した。２，６−ジブロモピリジン（４０．０，０．１６９
ｍｏｌ）を加えて、反応物を還流下で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、
水（１０００ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×４００ｍｌ）で抽出した。合
わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空蒸発させて、標記化合
物を黄色油状物（定量的）として得た。
【０７４４】
【化３２２】
【０７４５】 製造例１２７ ２−［２−（第三級ブトキシ）エトキシ］−６−（トリブチルスタンニル）ピリ
ジン
【０７４６】
【化３２３】
【０７４７】 窒素雰囲気中で、製造例１２６で得たブロミド（４６．３ｇ，０．１６９ｍｏ
ｌ）の無水ＴＨＦ（１０００ｍｌ）冷（−７８℃）溶液に、内部温度を−７０℃
未満に保つように、ｎ−ブチルリチウム（７１ｍｌ，２．５Ｍヘキサン溶液，０
．１７７ｍｏｌ）を少量ずつ加えて、溶液を１０分撹拌した。内部温度を−７０
℃未満に保つように、徐々に塩化トリ−ｎ−ブチルスズ（４８ｍｌ，０．１７７
ｍｏｌ）を加えた後、反応物を１時間室温に温めた。反応物を水（１０００ｍｌ
）で希釈して、混合物をＥｔ2Ｏ（２×１０００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機
抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、真空蒸発させた。残留物を、ペンタ
ン：Ｅｔ2Ｏ（１００：１→９８：２）を溶離剤として用いるシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色油状物（４５．５ｇ
，５５％）として得た。
【０７４８】
【化３２４】
【０７４９】 製造例１２８ ２−ブロモ−６−エトキシピリジン
【０７５０】
【化３２５】
【０７５１】 室温下の窒素雰囲気中で、２，６−ジブロモピリジン（１５ｇ，６３ｍｍｏｌ
）のトルエン（１５０ｍｌ）溶液に、ナトリウムエトキシド（１．５ｍｇ，エタ
ノール（３０ｍｌ）中ナトリウム６３ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を還流下で５
時間加熱した。冷却した混合物を水（１００ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２
×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過
して、真空蒸発させた。残留物を、ペンタン／酢酸エチル（１００：０→９５：
５）を溶離剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製
して、標記化合物を黄色油状物（定量的）として得た。
【０７５２】
【化３２６】
【０７５３】 製造例１２９ ２−エトキシ−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン
【０７５４】
【化３２７】
【０７５５】 製造例１２７に記載したと同様の方法により、製造例１２８で得たブロミドか
ら標記化合物を調製して、無色油状物（１．３ｇ，６％）として単離した。
【０７５６】
【化３２８】
【０７５７】 製造例１３０ メチル４−｛［４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−１
−ピペリジン−１−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カル
ボキシレート
【０７５８】
【化３２９】
【０７５９】 窒素雰囲気中で、撹拌しつつある、ＴＨＦ（５０ｍｌ）及びトルエン（５０ｍ
ｌ）中のマグネシウム（４．７ｇ，０．１９ｍｏｌ）混合物に、イソ−プロピル
ブロミド（２０ｍｌ，０．２１ｍｏｌ）を１時間にわたり滴下した。混合物を室
温で１時間撹拌した後０℃に冷却した。２−ブロモ−５−ヨードトルエン（５７
ｇ，０．１９ｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を、０ないし５℃において、
３０分間で滴下して、混合物を０℃で３０分撹拌した。ついで窒素雰囲気中で、
撹拌しつつある、製造例１６で得たケトン（５０ｇ，０．１６ｍｏｌ）のトルエ
ン（２５０ｍｌ）懸濁液に、該混合物を０ないし５℃において、４５分間で滴下
した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、クエン酸溶液（１０％，４０
０ｍｌ）及び酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えた。有機相を分離して、水相を酢
酸エチル（２×２００ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機相を水（２００ｍｌ）
で洗い、真空濃縮して、固体を得、それをトルエン（５００ｍｌ）で再結晶して
精製し、標記化合物を無色固体（６６ｇ，８４％）として得た。
【０７６０】
【化３３０】
【０７６１】 製造例１３１ メチル４−｛［４−（４−｛６−［２−（第三級ブトキシ）エトキシ］ピリジン
−２−イル｝−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
【０７６２】
【化３３１】
【０７６３】 窒素雰囲気中−７８℃において、製造例１２６で得たブロモピリジン（２．０
ｇ，７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液（２．５Ｍ，３．１ｍｌ，７．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分間で滴下し
た。混合物を−７８℃で１０分撹拌した後、ホウ酸トリ−イソ−プロピル（１．
９ｍｌ，８．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分間で滴下した。混合物を−７８℃で
１０分撹拌後、１時間室温に温めた。製造例２７で得たアリールブロミド（２．
７ｇ，５．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ト
リフェニルホスフィン（１９１ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍ
ｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，２０ｍｌ）を加えて、混合物を窒素雰囲
気中、還流下で４時間加熱した後冷却した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及び脱イオ
ン水（５０ｍｌ）を加えて、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（２×３０ｍ
ｌ）で再抽出して、合わせた有機相を脱イオン水（５０ｍｌ）で洗った後、真空
濃縮して固体を生成させた。メタノール（３０ｍｌ）による再結晶で精製して、
標記化合物を無色固体（２．０ｇ，６０％）として得た。
【０７６４】
【化３３２】
【０７６５】 製造例１３２ ４−｛［４−（４−｛６−［２−第三級ブトキシエトキシ］ピリジン−２−イル
｝−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
【０７６６】
【化３３３】
【０７６７】 ジオキサン（２５０ｍｌ）中の、製造例１３１で得たメチルエステル（９．１
ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍｌ，１Ｎ，８０
．０ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２時間加熱した。メタノール（１００ｍｌ）
及び水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ，１Ｎ，４０．０ｍｍｏｌ）を加えて、
混合物をさらに２時間還流させた後室温に冷却した。反応物を真空濃縮し、残留
物を水（２００ｍｌ）に溶解して、溶液を氷酢酸でｐＨ４に酸性化した。水層を
酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、食塩水（２０
０ｍｌ）に次いで水（２×２００ｍｌ）で洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し
て真空濃縮した。得られた油状固形物をトルエンと共沸させた後、冷ジイソプロ
ピルエーテルですりつぶして、標記化合物を淡黄色固体（７．６６ｇ，８５％）
として得た。
【０７６８】
【化３３４】
【０７６９】 製造例１３３ Ｎ −ヒドロキシ−４−［（４−｛４−［６−（２−第三級ブトキシエトキシ）ピ
リジン−２−イル］−３−メチルフェニル｝ピペリジン−１−イル）スルホニル
］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【０７７０】
【化３３５】
【０７７１】 製造例１３２で得た酸（７．６６ｇ，１４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（
８０ｍｌ）及びピリジン（８０ｍｌ）に溶解した液に、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．１５ｇ，１６．０ｍｍｏ
ｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２．０５ｇ，１５．
０ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を窒素雰囲気中で１時間撹拌した。次いでヒドロ
キシルアミン塩酸塩（２．８５ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を室温
で一夜間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈してｐＨ７の
リン酸塩緩衝液（２００ｍｌ）で洗った。水層をジクロロメタン（２×２００ｍ
ｌ）で抽出して、合わせた有機抽出物を酢酸希薄水溶液（１５０ｍｌ）、食塩水
（１５０ｍｌ）、次いで水（１５０ｍｌ）で洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過
して、真空濃縮した。得られた固体をトルエンと共沸させた後、酢酸エチルおよ
びジイソプロピルエーテルで再結晶させて、標記化合物を白色固体（６．３ｇ，
７５％）として得た。
【０７７２】
【化３３６】
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１２月１４日（２００１．１２．１４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 式中、 点線は存在してもよい結合を示し； Ｘはピラゾリレン、チアゾリレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、ピロリレン
、オキサゾリレン、イソキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアジアゾリレン
、イミダゾリレン、トリアゾリレンまたはテトラゾリレンから選択される単環式
芳香族リンカー部分であり； ＲはＨであるか、またはＣ1-4アルコキシ、ＮＲ4Ｒ5またはＯＨで置換されてい
てもよいＣ1-4アルキルであるか、または（ＯＨで置換されていてもよいＣ1-4ア
ルキル）、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨおよびＮＲ4Ｒ5から選択される一つまたは二
つの置換基によって置換されていてもよいＣ1-4アルコキシであり； Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立してＨであるか、ＯＨまたはＣ1-4アルコキシで置
換されていてもよいＣ1-6アルキルであるか、またはＣ2-6アルケニルであり； またはＲ1とＲ2はそれらが結合している炭素原子と共に３から７員環を形成し、
この環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＲ6から選択されるヘテロ部分を含有して
もよく、またこの３から７員環は一つ以上のＯＨにより置換されていてもよく； Ｒ3はＨ、ハロゲン、メチルまたはメトキシであり； Ｒ4とＲ5はそれぞれ独立してＨであるか、またはＯＨ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、あ
るいはアリールにより置換されていてもよいＣ1-Ｃ6アルキルであり； またはＲ4とＲ5はそれらが結合している窒素原子と共に３から７員環を形成する
ことができ、この環はＯ、Ｓ、ＳＯ2およびＮＲ7から選択されるさらなるヘテロ
部分を含有してもよく、 Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立してＨあるいはＣ1-Ｃ4アルキルである、 の化合物、およびその薬学的に許容される塩、およびその溶媒和化合物。
【化２】 式中、 点線は存在してもよい結合を示し； Ｘはフェニレン、ピリジニレン、ピラゾリレン、チアゾリレン、チエニレン、フ
リレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、ピロリレン、オキサ
ゾリレン、イソキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアジアゾリレン、イミダ
ゾリレン、トリアゾリレンまたはテトラゾリレンから選択される単環式芳香族リ
ンカー部分であり； ＲはＮＲ4Ｒ5で置換されたＣ1-4アルキル、ＮＲ4Ｒ5で置換されたＣ1-4アルコキ
シ、または（ＯＨで置換されていてもよいＣ1-4アルキル）、Ｃ1-4アルコキシ、
ＯＨおよびＮＲ4Ｒ5から選択される２つの置換基で置換されたＣ1-4アルコキシ
であり； Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立してＨであるか、ＯＨまたはＣ1-4アルコキシで置換さ
れていてもよいＣ1-6アルキル、またはＣ2-6アルケニルであり； あるいはＲ1とＲ2はそれらが結合している炭素原子と共に３から７員環を形成し
、この環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＲ6から選択されるヘテロ部分を含有し
てもよく、またこの３から７員環は一つ以上のＯＨにより置換されていてもよく
； Ｒ3はＨ、ハロゲン、メチルまたはメトキシであり； Ｒ4とＲ5はそれぞれ独立してＨであるか、またはＯＨ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシまた
はアリールにより置換されていてもよいＣ1-Ｃ6アルキルであり； あるいはＲ4とＲ5は共にそれらが結合している窒素原子と共に３から７員環を形
成することができ、この環はＯ、Ｓ、ＳＯ2およびＮＲ7から選択されるさらなる
ヘテロ部分を含有してもよく、 Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立してＨあるいはＣ1-Ｃ4アルキルである、 の化合物、およびその薬学的に許容される塩、およびその溶媒和化合物。
【化３】 式中、 点線は存在してもよい結合を示し； Ｘはフェニレン、ピリジニレン、ピラゾリレン、チアゾリレン、チエニレン、フ
リレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、ピロリレン、オキサ
ゾリレン、イソキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアジアゾリレン、イミダ
ゾリレン、トリアゾリレンまたはテトラゾリレンから選択される単環式芳香族リ
ンカー部分であり； ＲはＨであるか、またはＣ1-4アルコキシ、ＮＲ4Ｒ5またはＯＨで置換されてい
てもよいＣ1-4アルキル、または（ＯＨで置換されていてもよいＣ1-4アルキル）
、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨおよびＮＲ4Ｒ5から選択される一つまたは二つの置換
基によって置換されていてもよいＣ1-4アルコキシであり； Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立してＯＨで置換されているＣ1-6アルキルであり； またはＲ1とＲ2はそれらが結合している炭素原子と共に３から７員環を形成し、
この環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＲ6から選択されるヘテロ部分を含有して
もよく、またこの３から７員環は一つ以上のＯＨにより置換されており； Ｒ3はＨ、ハロゲン、メチルまたはメトキシであり； Ｒ4とＲ5はそれぞれ独立してＨであるか、またはＯＨ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシまた
はアリールにより置換されていてもよいＣ1-Ｃ6アルキルであり； またはＲ4とＲ5はそれらが結合している窒素原子と共に３から７員環を形成する
ことができ、この環はＯ、Ｓ、ＳＯ2およびＮＲ7から選択されるさらなるヘテロ
部分を含有してもよく、 Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立してＨあるいはＣ1-Ｃ4アルキルである、 の化合物、およびその薬学的に許容される塩、およびその溶媒和化合物。
【化４】 式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＸおよびＲは請求項５、６、または７のいずれかの関連で
定義した通りである、 で表される化合物。
【化５】 式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは請求項５、６、または７のいずれかに定義した通
りであり、Ｒpは請求項５、６、または７のいずれかに定義した式（Ｉ）の対応
化合物のＮＨ-および／またはＯＨ-保護体であり、ここで請求項５、６、または
７のいずれかに定義した式（Ｉ）の対応化合物は遊離ＮＨ、ＮＨ2またはＯＨ基
を有する、 で表される化合物。
【化６】 式中Ｒ3、ＸおよびＲは請求項５、６、または７のいずれかに定義した通りであ
る、 で表される化合物。
【化７】 式中Ｒ3、ＸおよびＲは請求項５、６、または７のいずれかに定義した通りであ
り、Ｒpは請求項３２に定義した通りであり、ＰおよびＰ1は個別であっても、合
わさって一つであってもよいＯＨ-保護基である、 で表される化合物。
【化８】 式中Ｒ3、ＸおよびＲは請求項５、６、または７のいずれかに定義した通りであ
り、Ｒ1pおよびＲ2pは脱保護により請求項５、６、または７のいずれかに定義し
た式（Ｉ）の対応化合物を与える、Ｎ-および／またはＯ-保護前駆体である、 で表される化合物。
【化９】 式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＸおよびＲは請求項５、６、または７のいずれかに定義し
た通りであり、Ｚはクロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1-3アルキルオキシまたはＨＯ
などの脱離基である、 で表される化合物。
【化１０】 式中Ｒ3、ＸおよびＲは請求項５、６、または７のいずれかに定義した通りであ
り、Ｒ1p、Ｒ2pおよびＲpはそれぞれ独立して、脱保護により対応する請求項５
、６、または７のいずれかに定義した式（Ｉ）の対応化合物を与える、Ｎ-およ
び／またはＯ-保護前駆体であり、ここでＲ1，Ｒ2およびＲは遊離ＮＨ，ＮＨ2お
よび／またはＯＨ基を含有している、 で表される化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１０】 実施例１４ Ｎ−ヒドロキシ４−｛［４−（４−｛３−［２−アミノエトキシ］フェニル｝−
３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１８】 実施例１６ Ｎ−ヒドロキシ４−｛［４−（４−｛３−（Ｎ−メチルアミノメチル）フェニル
｝−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 1/04 1/04 7/02 7/02 9/04 9/04 9/10 9/10 9/14 9/14 19/02 19/02 19/04 19/04 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/10 Ｃ０７Ｄ 401/10 405/12 405/12 405/14 405/14 417/10 417/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フレイ，マイケル・ジョナサン イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ (72)発明者 ホイットロック，ギャヴィン・アリスター イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ (72)発明者 ルイス，マーク・ルエリン イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ (72)発明者 トムソン，ニコラス・マレー イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC08 DD01 EE01 FF05 FF12 4C063 AA01 AA03 BB06 BB08 CC12 CC22 CC62 CC71 CC78 DD10 DD11 EE01 EE05 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC21 BC36 BC73 BC82 GA02 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA33 ZA36 ZA40 ZA44 ZA45 ZA54 ZA67 ZA68 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZC20

Claims (40)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Ｎ-ヒドロキシ４-｛［４-（４-｛６-［２-ヒドロキシエトキ
    シ］ピリジン-２-イル｝-３-メチルフェニル）ピペリジン-１-イル］スルホニル
    ｝テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキサミドおよびその薬学的に許容される
    塩、およびその溶媒和化合物。
  2. 【請求項２】 Ｎ-ヒドロキシ２-［（４-｛４-［６-（２-ヒドロキシエトキ
    シ）ピリジン-２-イル］-３-メチルフェニル｝ピペリジン-１-イル）スルホニル
    ］-２-メチルプロパンアミド； Ｎ-ヒドロキシ２-｛［４-（４-｛６-［２-（メトキシ）エトキシ］ピリジン-２-
    イル｝-３-メチルフェニル）ピペリジン-１-イル］スルホニル｝-２-メチルプロ
    パンアミド； Ｎ-ヒドロキシ４-｛［４-（４-｛６-［２-ヒドロキシエトキシ］ピリジン-２-イ
    ル｝-３-メチルフェニル）ピペリジン-１-イル］スルホニル｝テトラヒドロ-２
    Ｈ-ピラン-４-カルボキサミド； Ｎ-ヒドロキシ４-｛［４-（４-｛６-［（２Ｓ）-２，３-ジヒドロキシ-１-プロ
    ポキシ］ピリジン-２-イル｝-３-メチルフェニル）ピペリジン-１-イル］スルホ
    ニル｝テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキサミド； Ｎ-ヒドロキシ４-｛［４-（４-｛６-［（２Ｒ）-２、３-ジヒドロキシ-１-プロ
    ポキシ］ピリジン-２-イル｝-３-メチルフェニル）ピペリジン-１-イル］スルホ
    ニル｝テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキサミド； Ｎ-ヒドロキシ４-｛［４-（４-｛６-［２-ヒドロキシエトキシ］ピリジン-２-イ
    ル｝-３-メチルフェニル）ピペリジン-１-イル］スルホニル｝ピペリジン-４-カ
    ルボキサミド二塩酸塩； Ｎ-ヒドロキシ４-｛［４-（４-｛６-［２-ヒドロキシエトキシ］ピリジン-２-イ
    ル｝-３-メチルフェニル）ピペリジン-１-イル］スルホニル｝-１-メチル-ピペ
    リジン-４-カルボキサミド； Ｎ-ヒドロキシ２-［４-（４-｛３-［（２Ｓ）-２，３-ジヒドロキシ-１-プロポ
    キシ］フェニル｝-３-メチルフェニル）-ピペリジン-１-イルスルホニル］-２-
    メチルプロパンアミド； Ｎ-ヒドロキシ４-｛４-［４-（３-［（２Ｒ）-２，３-ジヒドロキシ-１-プロポ
    キシ］フェニル）-３-メチルフェニル］-ピペリジン-１-イルスルホニル｝-テト
    ラヒドロ-（２Ｈ）-ピラン-４-カルボキサミド； Ｎ-ヒドロキシ４-｛４-［４-（３-｛（２Ｓ）-２-ヒドロキシ-２-ヒドロキシメ
    チル｝エトキシフェニル）-３-メチルフェニル］-ピペリジン-１-イルスルホニ
    ル｝テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキサミド； Ｎ-ヒドロキシ４-｛４-［４-（３-｛１，３-ジヒドロキシ-２-プロポキシフェニ
    ル｝-３-メチルフェニル］-ピペリジン-１-イルスルホニル｝-テトラヒドロ-２
    Ｈ-ピラン-４-カルボキサミド； Ｎ-ヒドロキシ２-｛［４-（４-｛３-［２-（メチルアミノ）エトキシ］フェニル
    ｝-３-メチルフェニル）-ピペリジン-１-イル］スルホニル｝-２-メチルプロパ
    ンアミド塩酸塩； Ｎ-ヒドロキシ２-［４-（４-｛３-（２-アミノエトキシ）フェニル｝-３-メチル
    フェニル）-ピペリジン-１-イルスルホニル］-２-メチルプロパンアミド塩酸塩
    ； Ｎ-ヒドロキシ４-｛［４-（-４-｛６-［２-アミノエトキシ］ピリジン-２-イル
    ｝-３-メチルフェニル）ピペリジン-１-イル］スルホニル｝テトラヒドロ-２Ｈ-
    ピラン-４-カルボキサミド塩酸塩； Ｎ-ヒドロキシ２-［４-（４-｛３-（２-Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノエトキシ）フェ
    ニル｝-３-メチルフェニル）-ピペリジン-１-イルスルホニル］-２-メチルプロ
    パンアミド； Ｎ-ヒドロキシ４-｛［４-（４-｛３-（メチル）アミノメチル｝-３-メチルフェ
    ニル）ピペリジン-１-イル］スルホニル｝テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボ
    キサミド塩酸塩； Ｎ-ヒドロキシ４-｛［４-（３-メチル-４-｛３-［４-モルホリニルメチル］｝フ
    ェニル）ピペリジン-１-イル］スルホニル｝テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カル
    ボキサミド； Ｎ-ヒドロキシ２-（｛４-［４-（３-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール-１-イル）-３-
    メチルフェニル］ピペリジン-１-イル｝スルホニル）-２-メチルプロパンアミド
    ； Ｎ-ヒドロキシ２-［（４-｛４-［３-（２-ヒドロキシエトキシ）-１Ｈ-ピラゾー
    ル-１-イル］-３-メチルフェニル｝ピペリジン-１-イル）スルホニル］-２-メチ
    ルプロパンアミド； Ｎ-ヒドロキシ２-メチル-２-（｛４-［３-メチル-４-（１，３-チアゾール-２-
    イル）フェニル］ピペリジン-１-イル｝スルホニル）プロパンアミド； （１α、３α、４α）-Ｎ、３，４-トリヒドロキシ-１-［（４-｛４-［６-（２-
    ヒドロキシエトキシ）ピリジン-２-イル］-３-メチルフェニル｝ピペリジン-１-
    イル）スルホニル］シクロペンタンカルボキサミド； （１α、３α、４α）-１-（｛４-［４-（６-エトキシピリジン-２-イル）-３-
    メチルフェニル］ピペリジン-１-イル｝スルホニル）-Ｎ、３、４-トリヒドロキ
    シシクロペンタンカルボキサミド； （１α、３β、４β）-１-（｛４-［４-（６-エトキシピリジン-２-イル）-３-
    メチルフェニル］ピペリジン-１-イル｝スルホニル）-Ｎ、３、４-トリヒドロキ
    シシクロペンタンカルボキサミド； （１α、３α、４α）-Ｎ、３，４-トリヒドロキシ-１-｛４-［４-（３-メトキ
    シフェニル）-３-メチルフェニル］ピペリジン-１-イルスルホニル｝シクロペン
    タンカルボキサミド；および （１α、３β、４β）-Ｎ、３，４-トリヒドロキシ-１-｛４-［４-（３-メトキ
    シフェニル）-３-メチルフェニル］ピペリジン-１-イルスルホニル｝シクロペン
    タンカルボキサミド、 およびその薬学的に許容される塩、およびその溶媒和化合物、から選択される化
    合物。
  3. 【請求項３】 Ｎ-ヒドロキシ４-｛［４-（４-｛６-［２-ヒドロキシエトキ
    シ］ピリジン-２-イル｝-３-メチルフェニル）ピペリジン-１-イル］スルホニル
    ｝-ピペリジン-４-カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩、およびそ
    の溶媒和化合物。
  4. 【請求項４】 Ｎ-ヒドロキシ４-｛［４-（-４-｛６-［２-アミノエトキシ
    ］ピリジン-２-イル｝-３-メチルフェニル）ピペリジン-１-イル］スルホニル｝
    テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩
    、およびその溶媒和化合物。
  5. 【請求項５】 式（Ｉ） 【化１】 式中、 点線は存在してもよい結合を示し； Ｘはピラゾリレン、チアゾリレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、ピロリレン
    、オキサゾリレン、イソキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアジアゾリレン
    、イミダゾリレン、トリアゾリレンまたはテトラゾリレンから選択される単環式
    芳香族リンカー部分であり； ＲはＨであるか、またはＣ1-4アルコキシ、ＮＲ4Ｒ5またはＯＨで置換されてい
    てもよいＣ1-4アルキルであるか、または（ＯＨで置換されていてもよいＣ1-4ア
    ルキル）、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨおよびＮＲ4Ｒ5から選択される一つまたは二
    つの置換基によって置換されていてもよいＣ1-4アルコキシであり； Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立してＨであるか、ＯＨまたはＣ1-4アルコキシで置
    換されていてもよいＣ1-6アルキルであるか、またはＣ2-6アルケニルであり； またはＲ1とＲ2はそれらが結合している炭素原子と共に３から７員環を形成し、
    この環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＲ6から選択されるヘテロ部分を含有して
    もよく、またこの３から７員環は一つ以上のＯＨにより置換されていてもよく；
    Ｒ3はＨ、ハロゲン、メチルまたはメトキシであり； Ｒ4とＲ5はそれぞれ独立してＨであるか、またはＯＨ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、あ
    るいはアリールにより置換されていてもよいＣ1-Ｃ6アルキルであり； またはＲ4とＲ5はそれらが結合している窒素原子と共に３から７員環を形成する
    ことができ、この環はＯ、Ｓ、ＳＯ2およびＮＲ7から選択されるさらなるヘテロ
    部分を含有してもよく、 Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立してＨあるいはＣ1-Ｃ4アルキルである、 の化合物、およびその薬学的に許容される塩、およびその溶媒和化合物。
  6. 【請求項６】 式（Ｉ） 【化２】 式中、 点線は存在してもよい結合を示し； Ｘはフェニレン、ピリジニレン、ピラゾリレン、チアゾリレン、チエニレン、フ
    リレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、ピロリレン、オキサ
    ゾリレン、イソキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアジアゾリレン、イミダ
    ゾリレン、トリアゾリレンまたはテトラゾリレンから選択される単環式芳香族リ
    ンカー部分であり； ＲはＮＲ4Ｒ5で置換されたＣ1-4アルキル、ＮＲ4Ｒ5で置換されたＣ1-4アルコキ
    シ、または（ＯＨで置換されていてもよいＣ1-4アルキル）、Ｃ1-4アルコキシ、
    ＯＨおよびＮＲ4Ｒ5から選択される２つの置換基で置換されたＣ1-4アルコキシ
    であり； Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立してＨであるか、ＯＨまたはＣ1-4アルコキシで置換さ
    れていてもよいＣ1-6アルキル、またはＣ2-6アルケニルであり； あるいはＲ1とＲ2はそれらが結合している炭素原子と共に３から７員環を形成し
    、この環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＲ6から選択されるヘテロ部分を含有し
    てもよく、またこの３から７員環は一つ以上のＯＨにより置換されていてもよく
    ； Ｒ3はＨ、ハロゲン、メチルまたはメトキシであり； Ｒ4とＲ5はそれぞれ独立してＨであるか、またはＯＨ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシまた
    はアリールにより置換されていてもよいＣ1-Ｃ6アルキルであり； あるいはＲ4とＲ5は共にそれらが結合している窒素原子と共に３から７員環を形
    成することができ、この環はＯ、Ｓ、ＳＯ2およびＮＲ7から選択されるさらなる
    ヘテロ部分を含有してもよく、 Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立してＨあるいはＣ1-Ｃ4アルキルである、 の化合物、およびその薬学的に許容される塩、およびその溶媒和化合物。
  7. 【請求項７】 式（Ｉ） 【化３】 式中、 点線は存在してもよい結合を示し； Ｘはフェニレン、ピリジニレン、ピラゾリレン、チアゾリレン、チエニレン、フ
    リレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、ピロリレン、オキサ
    ゾリレン、イソキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアジアゾリレン、イミダ
    ゾリレン、トリアゾリレンまたはテトラゾリレンから選択される単環式芳香族リ
    ンカー部分であり； ＲはＨであるか、またはＣ1-4アルコキシ、ＮＲ4Ｒ5またはＯＨで置換されてい
    てもよいＣ1-4アルキル、または（ＯＨで置換されていてもよいＣ1-4アルキル）
    、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨおよびＮＲ4Ｒ5から選択される一つまたは二つの置換
    基によって置換されていてもよいＣ1-4アルコキシであり； Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立してＯＨで置換されているＣ1-6アルキルであり；
    またはＲ1とＲ2はそれらが結合している炭素原子と共に３から７員環を形成し、
    この環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＲ6から選択されるヘテロ部分を含有して
    もよく、またこの３から７員環は一つ以上のＯＨにより置換されており； Ｒ3はＨ、ハロゲン、メチルまたはメトキシであり； Ｒ4とＲ5はそれぞれ独立してＨであるか、またはＯＨ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシまた
    はアリールにより置換されていてもよいＣ1-Ｃ6アルキルであり； またはＲ4とＲ5はそれらが結合している窒素原子と共に３から７員環を形成する
    ことができ、この環はＯ、Ｓ、ＳＯ2およびＮＲ7から選択されるさらなるヘテロ
    部分を含有してもよく、 Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立してＨあるいはＣ1-Ｃ4アルキルである、 の化合物、およびその薬学的に許容される塩、およびその溶媒和化合物。
  8. 【請求項８】 Ｘがフェニレン、ピリジニレン、ピラゾリレンまたはチアゾ
    リレンである、請求項６または７に記載の化合物、塩あるいは溶媒和化合物。
  9. 【請求項９】 Ｘが１，３-フェニレン、２，６-ピリジニレン、１，３-ピ
    ラゾリレンまたは２，５-チアゾリレンである、請求項８に記載の化合物、塩あ
    るいは溶媒和化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｘがピラゾリレンまたはチアゾリレンである、請求項５に
    記載の化合物、塩あるいは溶媒和化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｘが１，３-ピラゾリレンまたは２，５-チアゾリレンであ
    る、請求項１０に記載の化合物、塩あるいは溶媒和化合物。
  12. 【請求項１２】 ＲがＨ、メトキシ、Ｏ（ＣＨ2）2ＯＨ、Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣ
    Ｈ3、Ｏ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｏ（ＣＨ2）2ＮＨＣＨ3、Ｏ（ＣＨ2）2ＮＨ2
    、ＣＨ2ＮＨＣＨ3、モルホリノメチル、２-モルホリノエトキシ、２Ｒ-２，３-
    ジヒドロキシ-１-プロピルオキシ、２Ｓ-２，３-ジヒドロキシ-１-プロピルオキ
    シまたは１，３-ジヒドロキシ-２-プロピルオキシである、請求項５または７に
    記載の化合物、塩あるいは溶媒和化合物。
  13. 【請求項１３】 ＲがＯ（ＣＨ2）2ＯＨまたはＯ（ＣＨ2）2ＮＨ2である、
    請求項１２に記載の化合物、塩あるいは溶媒和化合物。
  14. 【請求項１４】 ＲがＯ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｏ（ＣＨ2）2ＮＨＣＨ3
    、Ｏ（ＣＨ2）2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＣＨ3、モルホリノメチル、２-モルホリノエト
    キシ、２Ｒ-２，３-ジヒドロキシ-１-プロピルオキシ、２Ｓ-２，３-ジヒドロキ
    シ-１-プロピルオキシ、または１，３-ジヒドロキシ-２-プロピルオキシである
    、請求項６に記載の化合物、塩あるいは溶媒和化合物。
  15. 【請求項１５】 ＲがＯ（ＣＨ2）2ＮＨ2である、請求項１４に記載の化合
    物、塩あるいは溶媒和化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ1とＲ2がそれぞれ独立してＯＨによって置換されていて
    もよいＣ1-6アルキルであるか、またはＲ1とＲ2はそれらが結合している炭素原
    子と共にＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＲ6から選択されるヘテロ部分を含有して
    もよい３から７員環を形成し、さらにこの３から７員環は一つ以上のＯＨで置換
    されていてもよい、請求項５または６に記載の化合物、塩あるいは溶媒和化合物
    。
  17. 【請求項１７】 Ｒ1とＲ2がそれぞれＣＨ3であるか、またはＲ1とＲ2がそ
    れらが結合している炭素原子と共に、テトラヒドロピラン-４-イリデン、ピペリ
    ジン-４-イリデン、１-メチルピペリジン-４-イリデン、または３，４-ジヒドロ
    キシシクロペンチリデン部分を形成する、請求項１６に記載の化合物、塩あるい
    は溶媒和化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ1とＲ2がそれらが結合している炭素原子と共に、テトラ
    ヒドロピラン-４-イリデン、シス-３，４-ジヒドロキシシクロペンチリデン、ト
    ランス-３，４-ジヒドロキシシクロペンチリデンまたはピペリジン-４-イリデン
    部分を形成する、請求項１７に記載の化合物、塩あるいは溶媒和化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ1とＲ2がそれらが結合している炭素原子と共に、テトラ
    ヒドロピラン-４-イリデン、ピペリジン-４-イリデン、またはシス-３，４-ジヒ
    ドロキシシクロペンチリデン部分を形成し、ここで前記ヒドロキシ置換基はヒド
    ロキサメート部分に対しシスの関係にある、請求項１８に記載の化合物、塩ある
    いは溶媒和化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ1とＲ2がそれらが結合している炭素原子と共に、３，４
    -ジヒドロキシシクロペンチリデン部分を形成する、請求項７に記載の化合物、
    塩あるいは溶媒和化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ1とＲ2がそれらが結合している炭素原子と共に、シス-
    ３，４-ジヒドロキシシクロペンチリデン基を形成し、ここでヒドロキシ置換基
    はヒドロキサメート部分に関しシスの関係にある、請求項２０に記載の化合物、
    塩あるいは溶媒和化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ3がメチルであり、式（Ｉ）に点線で記載されている任
    意の結合が存在しない、請求項５から２１のいずれかに記載の化合物、塩あるい
    は溶媒和化合物。
  23. 【請求項２３】 請求項１から２２のいずれかに記載の物質、および薬学的
    に許容される希釈剤、補助剤、あるいは担体を含有する製剤組成物。
  24. 【請求項２４】 薬物として使用する請求項１から２２のいずれかに記載の
    物質。
  25. 【請求項２５】 ＭＭＰ-媒介疾病、症状あるいは疾病進行の治療のための
    薬物の製造における請求項１から２２のいずれかに記載の物質の使用。
  26. 【請求項２６】 請求項１から２２のいずれかに記載の物質を有効量投与す
    ることを含む、ＭＭＰ-媒介疾病、症状あるいは疾病進行の治療方法。
  27. 【請求項２７】 メチル４-（４-オキソ-ピペリジン-１-イルスルホニル）
    テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキシレート； メチル４-｛［４-（４-ブロモ-３-メチルフェニル）-４-ヒドロキシ-１-ピペリ
    ジン-１-イル］スルホニル｝テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキシレート； メチル４-｛［４-（４-｛６-［２-（ｔ-ブトキシ）エトキシ］ピリジン-２-イル
    ｝-３-メチルフェニル］ピペリジン-１-イル）スルホニル｝テトラヒドロ-２Ｈ-
    ピラン-４-カルボキシレート； ４-｛［４-（４-｛６-［２-ｔ-ブトキシエトキシ］ピリジン-２-イル｝-３-メチ
    ルフェニル）ピペリジン-１-イル］スルホニル｝-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４
    -カルボン酸；および Ｎ-ヒドロキシ-４-［（４-｛４-［６-（２-ｔ-ブトキシエトキシ）ピリジン-２-
    イル］-３-メチルフェニル｝ピペリジン-１-イル）スルホニル］テトラヒドロ-
    ２Ｈ-ピラン-４-カルボキサミド、から選択される化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｎ-ヒドロキシ１-（ｔ-ブトキシカルボニル）-４-｛［４-
    （４-｛６-［２-ヒドロキシエトキシ］ピリジン-２-イル｝-３-メチルフェニル
    ）ピペリジン-１-イル］スルホニル｝-ピペリジン-４-カルボキサミド； １-（ｔ-ブトキシカルボニル）-４-［４-（４-｛６-［２-ヒドロキシエトキシ］
    ピリジン-２-イル｝-３-メチルフェニル）ピペリジン-１-イルスルホニル］-ピ
    ペリジン-４-カルボン酸； メチル１-（ｔ-ブトキシカルボニル）-４-｛［４-（４-｛６-［２
    -ヒドロキシエトキシ］ピリジン-２-イル｝-３-メチルフェニル）ピペリジン-１
    -イル］スルホニル｝-４-ピペリジンカルボキシレート； メチル４-｛［４-（４-｛６［２-ヒドロキシエトキシ］ピリジン-２-イル｝-３-
    メチルフェニル）ピペリジン-１-イル］スルホニル｝-ピペリジン-４-カルボキ
    シレート； メチル１-ベンジル-４-｛［４-（４-｛６-［２-ベンジルオキシエトキシ］ピリ
    ジン-２-イル｝-３-メチルフェニル）ピペリジン-１-イル］スルホニル｝-ピペ
    リジン-４-カルボキシレート； メチル１-ベンジル-４-［４-（４-ブロモ-３-メチルフェニル）ピペリジン-１-
    イルスルホニル］-４-ピペリジンカルボキシレート；および メチル２-［４-（４-ブロモ-３-メチルフェニル）ピペリジン-１-イルスルホニ
    ル］アセテートから選択される化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｎ-ヒドロキシ４-［４-（４-｛３-（２-［（Ｎ-ｔ-ブトキ
    シカルボニル）アミノ］エトキシ）フェニル｝-３-メチルフェニル）-ピペリジ
    ン-１-イルスルホニル］-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキサミド； 製造例８４の化合物； メチル４-［４-（４-｛３-（２-［（ｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ
    ）フェニル｝-３-メチルフェニル）-ピペリジン-１-イルスルホニル］-テトラヒ
    ドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキシレート； メチル４-［４-（４-｛３-（２-アミノエトキシ）フェニル｝-３-メチルフェニ
    ル）-ピペリジン-１-イルスルホニル］-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキ
    シレート； 製造例６１の化合物； メチル４-［４-（４-｛３-［２-オキソエトキシ］フェニル｝-３-メチルフェニ
    ル）-ピペリジン-１-イルスルホニル｝-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキ
    シレート；および メチル４-［４-（４-｛３-（２，２-ジエトキシエトキシ）フェニル｝-３-メチ
    ルフェニル）-ピペリジン-１-イルスルホニル］-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-
    カルボキシレートから選択される化合物。
  30. 【請求項３０】 ４-［４-（４-｛６-［２-ヒドロキシエトキシ］ピリジン-
    ２-イル｝-３-メチルフェニル）ピペリジン-１-イルスルホニル］テトラヒドロ-
    ２Ｈ-ピラン-４-カルボン酸； メチル４-｛［４-（４-｛６-［２-ヒドロキシエトキシ］ピリジン-２-イル｝-３
    -メチルフェニル)ピペリジン-１-イル］スルホニル｝テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン
    -４-カルボキシレート； メチル４-［４-（４-｛６-［２-ベンジルオキシ］エトキシピリジン-２-イル｝-
    ３-メチルフェニル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジン-１-イルスルホニ
    ル］テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキシレート；および メチル４-｛［４-（４-ブロモ-３-メチルフェニル）-１，２，３，６-テトラヒ
    ドロピリジン-１-イルスルホニル］テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキシレ
    ートから選択される化合物。
  31. 【請求項３１】 式（ＶＩ） 【化４】 式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＸおよびＲは請求項５、６、または７のいずれかの関連で
    定義した通りである、 で表される化合物。
  32. 【請求項３２】 式（ＶＩＩ） 【化５】 式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは請求項５、６、または７のいずれかに定義した通
    りであり、Ｒpは請求項５、６、または７のいずれかに定義した式（Ｉ）の対応
    化合物のＮＨ-および／またはＯＨ-保護体であり、ここで請求項５、６、または
    ７のいずれかに定義した式（Ｉ）の対応化合物は遊離ＮＨ、ＮＨ2またはＯＨ基
    を有する、 で表される化合物。
  33. 【請求項３３】 請求項３２に定義された式（ＶＩＩ）の対応化合物の脱保
    護を行うことを含む、Ｒが遊離ＮＨ、ＮＨ2またはＯＨ基を含有する、請求項５
    、６、または７のいずれかに定義した式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
  34. 【請求項３４】 式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ） 【化６】 式中Ｒ3、ＸおよびＲは請求項５、６、または７のいずれかに定義した通りであ
    る、 で表される化合物。
  35. 【請求項３５】 式（Ｘ）または（ＸＩ） 【化７】 式中Ｒ3、ＸおよびＲは請求項５、６、または７のいずれかに定義した通りであ
    り、Ｒpは請求項３２に定義した通りであり、ＰおよびＰ1は個別であっても、合
    わさって一つであってもよいＯＨ-保護基である、 で表される化合物。
  36. 【請求項３６】 式（ＸＩＩ） 【化８】 式中Ｒ3、ＸおよびＲは請求項５、６、または７のいずれかに定義した通りであ
    り、Ｒ1pおよびＲ2pは脱保護により請求項５、６、または７のいずれかに定義し
    た式（Ｉ）の対応化合物を与える、Ｎ-および／またはＯ-保護前駆体である、 で表される化合物。
  37. 【請求項３７】 請求項３６に定義された式（ＸＩＩ）の対応化合物を脱保
    護することを含む、Ｒ1および／またはＲ2が遊離ＮＨ、ＮＨ2またはＯＨ基を含
    有する、請求項５、６、または７のいずれかに定義した式（Ｉ）の化合物を製造
    する方法。
  38. 【請求項３８】 式（ＩＩ） 【化９】 式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＸおよびＲは請求項５、６、または７のいずれかに定義し
    た通りであり、Ｚはクロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1-3アルキルオキシまたはＨＯ
    などの脱離基である、 で表される化合物。
  39. 【請求項３９】 請求項３８に定義された式（ＩＩ）の化合物とヒドロキシ
    ルアミンとを反応させることを含む、請求項５、６、または７のいずれかに定義
    した式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
  40. 【請求項４０】 式（ＸＩＩＩ） 【化１０】 式中Ｒ3、ＸおよびＲは請求項５、６、または７のいずれかに定義した通りであ
    り、Ｒ1p、Ｒ2pおよびＲはそれぞれ独立して、脱保護により対応する請求項５、
    ６、または７のいずれかに定義した式（Ｉ）の対応化合物を与える、Ｎ-および
    ／またはＯ-保護前駆体であり、ここでＲ1，Ｒ2およびＲは遊離ＮＨ，ＮＨ2およ
    び／またはＯＨ基を含有している、 で表される化合物。
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