SK17312001A3 - Inhibítory metaloproteázy - Google Patents

Inhibítory metaloproteázy Download PDF

Info

Publication number
SK17312001A3
SK17312001A3 SK1731-2001A SK17312001A SK17312001A3 SK 17312001 A3 SK17312001 A3 SK 17312001A3 SK 17312001 A SK17312001 A SK 17312001A SK 17312001 A3 SK17312001 A3 SK 17312001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
piperidin
methylphenyl
group
compound
hydroxy
Prior art date
Application number
SK1731-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin Neil Dack
Michael Jonathan Fray
Gavin Alistair Whitlock
Mark Llewellyn Lewis
Nicholas Murray Thomson
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SK17312001A3 publication Critical patent/SK17312001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Inhibitory metalloproteázy
Oblasť techniky
Vynález sa vzťahuje na sériu substituovaných α-aminosulfonylacetohydroxámových kyselín, ktoré sú inhibítormi zinok-dependentných metalloproteázových enzýmov. Najmä sú uvedené zlúčeniny inhibítormi niektorých druhov enzýmov z rodiny matricových metalloproteáz (MMP).
Doterajší stav techniky
Matricové metalloproteázy (MMP) sú rodinou zahrnujúcou štrukturálne podobné zinok obsahujúce metalloproteázy, ktoré sú zahrnuté v premene a degradácii extraceiulárnych matricových proteínov, kde oba stavy sú súčasťou normálnych fyziologických a patologických stavov. Pretože majú vysoký deštruktívny potenciál, uvedené MMP zvyčajne podliehajú veími tesne regulačným mechanizmom a zlyhanie týchto MMP regulačných mechanizmov je zahrnuté vo viacej chorobách a stavoch zahrnujúcich patologické stavy ako je ruptúra aterosklerotického plaku, srdcové zlyhanie, restenóza, ochorenie periodoncia, ulcerácia tkaniva, metastázy nádoru, angiogenéza tumoru, makulárna degenerácia podmienená vekom, fibrózne ochorenia, reumatoidná artritída, osteoartritída a zápalové choroby závislé od migrujúcich zápalových buniek.
Ďalšou dôležitou funkciou niektorých MMP je aktivovať, rôzne enzýmy, vrátane iných MMP štiepením prodomén ich proteázových domén. Niektoré MMP majú teda regulačné účinky na aktivity ďalších MMP, takže nadprodukcia jednej MMP môže viesť k nadmernej proteolýze extracelulárnej matrice ďalšej MMP. Naviac, výhodnosť substrátov voči jednotlivým MMP je rôzna (viď nižšie uvedená tabuľka zahrnujúca vybraných členov tejto rodiny enzýmov) a jednotlivé MMP majú rôzne funkcie v normálnych a v patologických stavoch. Súčasná prehľadná práca týkajúca sa MPP je napríklad Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 624 a Exp. Opin. Ther. Patents, 1996, 6, 1305.
Tabuľka
Enzým Synonymum Výhodné substráty
MMP-1 kolagenáza-1, inter- sticiálna kolagenáza kolagény I, II, III, VII, X; želatíny
MMP-2 gelatináza A; 72kDa gelatináza želatíny; kolagény IV, V, VII, X; elastín; fibronektín; aktivizátory pro-MMP-13
MMP-3 stromelyzín-1 proteoglykány; laminín; fibronektín; želatíny
MMP-8 kolagenáza-2; neutrofilná kolagenáza kolagény I, II, III
MMP-9 gelatináza B; 92kDa gelatináza želatíny; kolagény IV, V; elastín
MMP-13 kolagenáza-3 kolagény I, II, III; želatíny
MMP-14 MT-MMP-1 aktivizátory pro-MMP-2 a 13; želatíny
Predpokladá sa, že nadmerná produkcia MMP-3 je zodpovedná za patologický rozklad tkaniva zahrnutý vo vela chorobách a stavoch. Napríklad MMP-3 bola nájdená v kĺbovom maze a chrupkách pacientov trpiacich osteoartritídou a reumatoidnou artritídou, z čoho plynie, že MMP-3 má svoju úlohu v poškodeniu kĺbu spôsobenom týmito chorobami; viď Biochemistry, 1989, 28, 8691 a Biochem.J., 1989, 258, 115. O
MMP-13 sa taktiež predpokladá že má dôležitú úlohu v patológii osteoartritídy a reumatoidnej artritídy; viď Lab.Invest., 1997, 7 6, 717 a Arthritis Rheum., 1997, 40, 1391.
Tiež bolo zistené, že nadmerná expresia MMP-3 má svoju rolu v poškodení tkanív a v chronicite chronických rán ako sú venózne vredy, diabetické vredy a preležaniny; viď
Brit. J. Dermatology, 1996, 135, 52. Taktiež ako bolo v súčasnej dobe zistené, kolagenáza-3 (MMP-13) je zahrnutá v patológii chronických rán (J.Invest Dermatol., 1997, 109, 96-101).
Ďalej môže tvorba MMP-3 taktiež spôsobiť za podmienok tvorby vredov v bedrovníku (ako je ulcerózna kolitída a Crohnova nemoc; viď J. Immunol., 1997, 158, 1582 a
J.Clin.Pathol., 1994, 47, 113) alebo v duodenu (viď Am.J.Pathol., 1996, 148, 519).
Okrem toho sa taktiež predpokladá, že MMP-3 je zahrnutá v kožných chorobách ako je dystrofická epidermolýzna bulóza (viď Árch.Dermatol.Res., 1995, 287, 428) a dermatitis herpetiformis (viď J.Invest.Dermatology, 1995, 105, 184).
Taktiež je popísaná ruptúra aterosklerotického plaku vplyvom MMP-3 (viď napr. Circulation, 1997, 96, 396) . Inhibítory MMP-3 môžu byť preto vhodné pri liečbe stavov spôsobených alebo komplikovaných embolickými stavmi ako sú srdcové alebo mozgové infarkty.
V štúdiách zhubných nádorových ochorení človeka bolo preukázané, že MMP-2 sa na invazívnom povrchu tumorových buniek aktivuje, (viď J.Biol.Chem., 1993) 268, 14033) a je popísané, že BB-94, neselektívny peptidový hydroxamátový inhibítor MMP znižuje veľkosť tumoru a predlžuje dobu prežitia myší s xenograftmi ľudského ovariálneho karcinómu (viď Cancer Res., 1993, 53, 2087).
V literatúre sú popísané rôjzne série inhibítorov MMP obsahujúce karbonylovú skupinu (CO) a sulfónovú skupinu (SO2) s dvojatómovou oddeľujúcou skupinou (spacer) umiestnenou medzi obidvomi vyššie uvedenými skupinami. Napríklad v EP-A0606046, WO-A-9627583 a WO-A-9719068, sú popísané aarylsulfonamido-substituované acetohydroxámovej kyseliny, zatial čo v EP-A-0780386 sú popísané určité príbuzné sulfónsubstituované hydroxámové kyseliny.
Zlúčeniny podľa vynálezu predstavujú novú triedu zlúčenín, ktoré sú inhibítormi niektorých členov rodiny MMP. Uvedené zlúčeniny sú najmä inhibítory MMP-3 a/alebo MMP-13, pričom niektoré zlúčeniny vykazujú rôzne stupne selektivity aj na ďalšie MMP ako je MMP-1, MMP-2, MMP-9 a MMP-14. Môžu byť preto vhodné pri liečbe chorôb a stavov sprostredkovaných MMP, najmä MMP-3 a/alebo MMP-13.
Séria substancií príbuzných zlúčeninám podľa predloženého vynálezu je popísaná v medzinárodnej patentovej prihláške č.
WO 99/29667, ktorá je plne včlenená do tohto textu odkazom.
Podstata vynálezu
Podľa jedného aspektu vynálezu (A) vynález poskytuje zlúčeninu obecného vzorca (I):
(Ο a jej farmaceutický prijatelné soli a jej solváty, kde prerušovaná línia znamená prípadnú väzbu,
X znamená monocyklickú aromatickú spojovaciu skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej fenylén, pyridinylén, pyrazolylén, tiazolylén, tienylén, furylén, pyrimidinylén, pyrazinylén, pyridazinylén, pyrrolylén, oxazolylén, izoxazolyl.én, oxadiazolylén, tiadiazolylén, imidazolylén, triazolylén, alebo tetrazolylén;
R znamená H, Ci_4alkylovú skupinu prípadne substituovanú Ci-4alkoxy, NR4R5 alebo OH, alebo R znamená Ci-4alkoxylovú skupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 skupinami zvolenými zo skupiny zahrnujúcej (Ci-4alkyl prípadne substituovaný skupinou OH), Ci_4alkoxy, OH a NR4R5;
R1 a R2 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej H, Ci_6alkyl prípadne substituovaný skupinou OH alebo Ci-4alkoxy, alebo C2-6alkenyl;
alebo R1 a R2 spoločne s atómom C, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3- až 7článkový kruh, ktorý prípadne obsahuje heteroskupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej 0, S,
SO, S02 a NR6, kde uvedený 3- až 7článkový kruh je prípadne substituovaný jednou alebo viacej skupinami OH;
R3 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, metyl, alebo metoxy;
R4 a R5 každý nezávisle znamená H alebo Ci-C6alkylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou zo skupiny zahrnujúcej OH, Ci-C4alkoxy alebo aryl, alebo R4 a R5 môžu byť spojené a spoločne s atómom N, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3- až 7článkový kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalšiu heteroskupinu, zvolenú zo skupiny zahrnujúcej O, S, SO, S02 a NR7; kde R6 a R7 každý nezávisle znamená H alebo Ci-C4alkylovú skupinu.
Podľa ďalšieho jedného aspektu vynálezu (B) vynález poskytuje zlúčeninu obecného vzorca (I) :
a jej farmaceutický prijatelné soli a jej solváty, kde prerušovaná línia znamená prípadnú väzbu,
X znamená monocyklickú aromatickú spojovaciu skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej pyrazolylén, tiazolylén, pyrazinylén, pyridazinylén, pyrrolylén, oxazolylén, izoxazolylén, oxadiazolylén, tiadiazolylén, imidazolylén, triazolylén, alebo tetrazolylén;
R znamená H, Ci-4alkylovú skupinu prípadne substituovanú Ci-4alkoxy alebo NR4R5 alebo OH, alebo R znamená Ci -4alkoxylovú skupinu prípadne substituovanú 1 alebo12 skupinami zvolenými zo skupiny zahrnujúcej (Ci-4alkyl prípadne substituovaný skupinou OH), Ci_4alkoxy, OH a NR4R5;
R1 a R2 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej H, Ci-6alkyl pripadne substituovaný skupinou OH alebo Ci-4alkoxy, alebo C2-6alkenyl;
alebo R1 a R2 spoločne s atómom C, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3- až 7článkový kruh, ktorý prípadne obsahuje heteroskupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej 0, S,
SO, SO2 a NR6, kde uvedený 3- až 7článkový kruh je prípadne substituovaný jednou alebo viacej skupinami OH;
R3 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, metyl, alebo metoxy;
R4 a R5 každý nezávisle znamená H alebo Ci-Côalkylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou zo skupiny zahrnujúcej OH, Ci~C4alkoxy alebo aryl, alebo R4 a R5 môžu byť spojené a spoločne s atómom N, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3- až 7článkový kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalšiu heteroskupinu, zvolenú zo skupiny zahrnujúcej 0, S, SO, S02 a NR7; kde R6 a R7 každý nezávisle znamená H alebo Ci-C4alkylovú skupinu.
Podlá ďalšieho aspektu vynálezu (C) vynález poskytuje zlúčeninu obecného vzorca (I)·:
a,jej farmaceutický prijateľné soli a jej solváty, kde prerušovaná línia znamená prípadnú väzbu,
X znamená monocyklickú aromatickú spojovaciu skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej fenylén, pyridinylén, pyrazolylén, tiazolylén, tienylén, furylén, pyrimidinylén, pyrazinylén, pyridazinylén, pyrrolylén, oxazolylén, izoxazolylén, oxadiazolylén, tiadiazolylén, imidazolylén, triazolylén, alebo tetrazolylén;
R znamená Ci_4alkylovú skupinu substituovanú NR4R5, Ci_ 4alkoxylovú skupinu substituovanú NR4R5, alebo Ci-4alkoxylovú skupinu substituovanú 2 skupinami zo skupiny zahrnujúcej (Ci-4alkyl prípadne substituovaný skupinou OH) , Ci-4alkoxy, OH a NR4 R5;
R1 a R2 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej H, Ci-6alkyl prípadne substituovaný skupinou OH alebo Ci-4alkoxy, alebo C2-6alkenyl;
alebo R1 a R2 spoločne s atómom C, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3- až 7článkový kruh, ktorý prípadne obsahuje heteroskupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej O, S,
SO, S02 a NR5, kde uvedený 3- až 7článkový kruh je prípadne substituovaný jednou alebo viacej skupinami OH;
R3 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, metyl, alebo metoxy;
R4 a R5 každý nezávisle znamená H alebo Ci-C6alkylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou zo skupiny zahrnujúcej OH, Ci-C4alkoxy alebo aryl, alebo R4 a R5 môžu byť spojené a spoločne s atómom N, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3- až 7článkový kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalšiu heteroskupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej 0, S, SO, SO2 a NR7; kde R6 a R7 každý nezávisle znamená H alebo Ci-C4alkylovú skupinu.
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu (D) vynález poskytuje zlúčeninu obecného vzorca (I) :
a jej farmaceutický prijatelné soli a jej solváty, kde prerušovaná línia znamená prípadnú väzbu,
X znamená monocyklickú aromatickú spojovaciu skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej fenylén, pyridinylén, pyrazolylén, tiazolylén, tienylén, furylén, pyrimidinylén, pyrazinylén, pyridazinylén, pyrrolylén, oxazolylén, izoxazolylén, oxadiazolylén, tiadiazolylén, imidazolylén, triazolylén, alebo tetrazolylén;
R znamená H, Ci-4alkylovú skupinu prípadne substituovanú Ci_4alkoxylovou skupinou, NR4R5 alebo OH , alebo Ci_4alkoxylovú skupinu substituovanú 1 alebo 2 skupinami zo skupiny zahrnujúcej (Ci_4alkyl prípadne substituovaný skupinou OH) , Ci-4alkoxy, OH a NR4R5;
R1 a R2 každý nezávisle znamená Ci-6alkylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou OH;
alebo R1 a R2 spoločne s atómom C, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3- až 7článkový kruh, ktorý prípadne obsahuje heteroskupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej 0, S,
I
SO, S02 a NR6, kde uvedený 3- až 7článkový kruh je prípadne substituovaný jednou alebo viacej skupinami OH;
R3 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, metyl, alebo metoxy;
R4 a R5 každý nezávisle znamená H alebo Ci-C6alkylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou zo skupiny zahrnujúcej OH, Ci-C4alkoxy alebo aryl, alebo R4 a R5 môžu byť spojené a spoločne s atómom N, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3- až 7článkový kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalšiu heteroskupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej O, S, SO, S02 a NR7; kde R6 a R7 každý nezávisle znamená H alebo Ci-C4alkylovú skupinu.
Vo všetkých vyššie uvedených prevedeniach A, B, C a D, majú skupiny zahrnujúce alkyl, alkenyl, alkoxy atď. pokiaľ nie je uvedené inak, tri alebo viacej atómov uhlíka a môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec.
Všetky zlúčeniny obecného vzorca (I) podľa jednotlivých aspektov vynálezu A, B, C a D popísaných vyššie môžu obsahovať jedno alebo viacej chirálnych centier a môž.u preto existovať vo forme stereoizomérov, tzn. ako enantioméry alebo diastereoméry a taktiež vo forme ich zmesí. Vynález zahrnuje ako jednotlivé stereoizoméry zlúčenín obecného vzorca (I), tak ich akékoľvek zmesi. Separáciu diastereomérov je možné previesť zvyčajnými spôsobmi, ako je napríklad frakčná kryštalizácia alebo chromatografia (zahrnujúca HPLC) diastereomérnej zmesi zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jej vhodnej soli alebo jej derivátu. Jednotlivý enantiomér zlúčeniny obecného vzorca (I) je možné pripraviť z odpovedajúceho opticky čistého medziproduktu, alebo štiepením, buď HPLC racemátu s použitím vhodnej chirálnej fázy alebo ak je to vhodné, frakčnou kryštalizáciou diastereomérnych solí pripravených reakciou racemátu s vhodnou opticky aktívnou bázou alebo kyselinou vhodnou k reakcii so špecifickou zlúčeninou určenou ku štiepeniu. Okrem toho zlúčenina obecného vzorca (I), ktorá obsahuje alkenylové skupiny môže existovať vo forme cis- alebo transgeometrických izomérov. Vynález opäť zahrnuje ako jednotlivé separované izoméry, tak ich zmesi. Niektoré zlúčeniny obecného vzorca (I) môžu tvoriť tautomérne formy, kde všetky také možné tautomérne formy vynález zahrnuje. Niektoré zlúčeniny obecného vzorca (I) môžu vykazovať iónovo obojaké správanie a všetky možné také obojaké iónové formy uvedených zlúčenín (zwitterióny) vynález zahrnuje. Vynález zahrnuje taktiež rádioaktívne označené deriváty zlúčenín obecného vzorca (I), ktoré sú vhodné pre biológické štúdie.
Farmaceutický prijatelné soli všetkých zlúčenín obecného vzorca (I) zahrnujú adičné soli týchto zlúčenín s kyselinami a s bázami. Výraz farmaceutický prijateľný znamená vhodnosť pre použitie v humánnej aj vo veterinárnej medicíne.
Vhodné adičné soli s kyselinami zahrnujú soli vzniknuté s kyselinami tvoriacimi netoxické soli, ako je napríklad hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát, hydrogensulfát, nitrát, fosfát, hydrogenfosfát, acetát, maleát, fumarát, laktát, tartrát, citrát, glukonát, sukcinát, benzoát, metánsulfonát, benzénsulfonát a p-toluénsulfonát.
Vhodné soli s bázami sú soli vzniknuté s bázami tvoriacimi netoxické soli, ktorých príklady zahrnujú soli hlinité, vápenaté, lítne, horečnaté, draselné, sodné, zinočnaté, tris-soli, soli s meglumínom, cholínom, olamínom, diolamínom, etyléndiamínom, benetamínom, benzaténom, glukózamínom, nikotínamidom, ornitínom, guanidínom, guaninom, arginínom a prokaínom.
Prehlad vhodných báz je uvedený napríklad v práci Berge a sp., J.Pharm.Sci., 66, 1-19 (1977).
Vynález zahrnuje taktiež solváty (napr. hydráty) zlúčenín a ich solí podľa aspektov A, B, C a D vynálezu. V niektorých prípadoch môže byť solvát priamym produktom reakcie potrebnej pre prípravu zlúčeniny alebo soli podlá vynálezu prevedenej v rozpúšťadle, a v tomto prípade pri príprave solvátu nie je nutný žiadny ďalší trasformačný stupeň. V iných prípadoch je možné solváty pripraviť spôsobmi známymi v odbore ako je kryštalizácia z rozpúšťadla.
Predpokladá sa, že vynález taktiež zahrnuje proliečivá zlúčenín podía aspektov A, B, C a D, ich farmaceutický prijateľné soli a ich solváty. Príprava proliečiv je popísaná vo štandardných prácach z tejto oblasti ako je napríklad , · 1 l '
Ďesign of Prodrugs ed. H.Bundgaard (1985, Elsevier, Amsterdam' /New York/Oxford).
V aspektoch C a D vynálezu, X výhodne znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej fenylén, pyridinylén, pyrazolylén alebo tiazolylén.
V aspektoch C a D vynálezu X ešte výhodnejšie znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej 1,3-fenylén,
2,6-pyridinylén, 1,3-pyrazolylén alebo 2, 5-tiazolylén.
V aspekte B vynálezu, X výhodne znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej pyrazolylén alebo tiazolylén.
V aspekte B vynálezu, X ešte výhodnejšie znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej 1,3-pyrazolylén alebo 2,5-tiazolylén.
V aspektoch B a D vynálezu, R výhodne znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej H, metoxy, O(CH2)2OH, O(CH2)2OCH3, O(CH2)2N(CH3)2, O(CH2)2NHCH3, O(CH2)2NH2, ch2nhch3, morfolinometyl, 2-morfolinyletoxy, 2R-2,3-dihydroxy-l-propyloxy, 2S-2,3-dihydroxy-l-propyloxy alebo 1,3-dihydroxy-2-propyloxy.
V aspektoch B a D vynálezu R najvýhodnejšie znamená O(CH2)2OH alebo O(CH2)2NH2,
V aspekte C vynálezu, R výhodne znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej 0 (CH2) 2N (CH3) 2, 0 (CH2) 2NHCH,, O(CH2)2NH2, CH2NHCH3, morfolinometyl, 2-morfolinoetoxy, 2R-2,3-dihydroxy-1-propyloxy, 2S-2,3-dihydroxy-l-propyloxy alebo
1,3-dihydroxy-2-propyloxy.
V aspekte C vynálezu R najvýhodnejšie znamená O(CH2)2NH2.
V aspektoch B a C vynálezu, R1 a R2 každý nezávisle výhodne znamená Ci-6alkýlovú skupinu prípadne substituovanú OH, alebo R1 a R2 spoločne s atómom C, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3- až 7článkový kruh s prípadne včlenenou heteroskupinou zvolenou zo skupiny zahrnujúcej O, S, SO, SO2 a
NR6, a kde uvedený 3- až 7článkový kruh je prípadne substituovaný jednou alebo viacej skupinami OH.
V aspektoch B a C vynálezu, R1 a R2 ešte výhodnejšie obaja znamenajú CH3, alebo R1 a R2 spoločne s atómom C, ku ktorému sú pripojené, tvoria skupinu zo skupiny zahrnujúcej tetrahydropyrán-4-ylidén, piperidín-4-ylidén, 1metylpiperidín-4-ylidén, alebo
3,4-dihydroxycyklopentylidén.
V aspektoch B a C vynálezu je ešte výhodnejšie, keď R1 a R2 spoločne s atómom C, ku ktorému sú pripojené, tvoria skupinu zo skupiny zahrnujúcej tetrahydropyrán-4-ylidén, cis-3,4-dihydroxycyklopentylidén, trans-3, 4-dihydroxycyklopentylidén alebo piperidín-4-ylidén.
V aspektoch B a C vynálezu, R1 a R2 sú najvýhodnejšie spojené a spoločne s atómom C, ku ktorému sú pripojené tvoria skupinu zo skupiny zahrnujúcej tetrahydropyrán-4ylidén, piperidín-4-ylidén, alebo cis-3,4dihydroxycyklopentylidén, kde hydroxylové substituenty majú vzhľadom k hydroxamátovej skupine polohu cis.
V aspekte D vynálezu, Ŕ1 a R2 sú výhodne spojené a spoločne s atómom C, ku ktorému sú pripojené tvoria 3,4-dihydroxycyklopentylidénovú skupinu.
V aspekte D vynálezu, R1 a R2 sú najvýhodnejšie spojené a spoločne s atómom C, ku ktorému sú pripojené, tvoria cis-3,4-dihydroxycyklopentylidénovú skupinu, kde hydroxylové substituenty majú vzhľadom k hydroxamátovej' skupine polohu cis.
V aspektoch A, B, C a D vynálezu, R3 výhodne znamená metylovú skupinu.
I .
Výhodná skupina zlúčenín podlá vynálezu zahrnuje zlúčeniny uvedené v príkladoch prevedenia vynálezu a ich farmaceutický prijatelné soli a solváty, najmä výhodné sú zlúčeniny podľa príkladov 3, 6 a 14, ktoré sú uvedené nižšie a ich soli a solváty.
Vynález ďalej poskytuje syntetické spôsoby prípravy zlúčenín, ich solí a solvátov, podlá vynálezu, ktoré sú popísané nižšie a v nižšie uvedených príkladoch. Pracovníkovi skúsenému v odbore bude zrejmé, že zlúčeniny a soli podľa vynálezu je možné pripraviť spôsobmi inými ako sú spôsoby uvedené v tomto popise, modifikáciou spôsobov popísaných v tomto popise a/alebo modifikáciou spôsobov známych v odbore napríklad spôsobov citovaných v tomto popise. Špecifické práce týkajúce sa uvedeného odboru zahrnujú napríklad WO 99/29667, Comprehensive Organic Transformations, RC Larock, VCH Publishers Inc.(1989), Advanced Organic Chemistry, J.March, Wiley Interscience (1985), Designing Organic Synthesis, S. Warren, Wiley Interscience (1978), Organic Synthesis - The Disconnection Approach, S.Warren, Wiley Interscience (1982), Guidebook to Organic Synthesis, RK Mackie a DM Smith, Longman (1982), Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene a PGM Wuts, John Wiley and Sons Inc. (1999), a PJ Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag (1994), odkazy uvedené v uvedených prácach a všetky novo vydané verzie vyššie uvedených štandardných prác.
Ak je to žiadúce alebo nutné, zlúčeninu obecného vzorca (I) je možné vhodne previesť na jej farmaceutický prijatelnú sol zmiešaním roztoku zlúčeniny obecného vzorca (I) a roztoku potrebnej kyseliny alebo bázy tak, ako je to vhodné. Sol sa
I môže z roztoku zrážať a potom sa môže oddeliť filtráciou, alebo je možné jú izolovať inými spôsobmi ako odparením rozpúšťadla. V niektorých prípadoch môže byť sol priamym produktom reakcie v rozpúšťadle vedúca k príprave zlúčeniny podľa vynálezu, a v tomto prípade nie je ďalší transformačný stupeň potrebný.
Je nutné si uvedomiť, že transformačná spôsoby prípravy uvedené v tomto popise je možné uskutočniť v rôznych sekvenciách vedúcich k účinnej príprave požadovaných zlúčenín. V možnostiach skúseného chemika je uplatniť svoje skúsenosti a rozhodnúť voľbu najúčinnejšie sekvencie reakciou vedúcou k príprave danej cielenej zlúčeniny.
Pracovníkom skúseným v odbore bude zrejmé, že senzitívne funkčné skupiny môže byť nutné počas prípravy zlúčeniny podľa vynálezu chrániť a následne sňať. Uvedený postup možno realizovať spôsobmi popísanými napríklad v Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene a PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc. (1999).
Nasledujúce, spôsoby znázorňujú obecné spôsoby prípravy, ktoré je možné.prispôsobiť pre prípravu zlúčenín podľa vynálezu.
Vo spôsoboch prípravy uvedených nižšie majú uvedené substituenty, pokial nie je uvedené inak, význam uvedený vyššie pre zlúčeniny obecného vzorca (I) podľa aspektov vynálezu A, B, C a D.
Zlúčeninu obecného vzorca (I) je možné pripraviť priamo z odpovedajúcej kyseliny alebo derivátu kyseliny obecného vzorca (II):
kde Z znamená chlór, bróm, jód, Ci-3alkoxylovú skupinu alebo HO.
Pri priame príprave z esteru obecného vzorca (II), kde Z znamená Ci_3alkoxylovúskupinu, je možné reakciu uskutočniť spracovaním uvedeného esteru s hydroxylamínom, výhodne až s trojnásobným prebytkom hydroxylamínu, vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote asi 85 °C. Hydroxylamín sa vhodne pripravuje in situ z vhodnej soli, ako je jeho hydrochloridová sol prevedením reakcie v prítomnosti vhodnej bázy ako je uhličitan alebo hydrogenuhličitan alkalického kovu ako je napr. uhličitan draselný. Výhodne rozpúšťadlom je zmes metanolu a tetrahydrofuránu a reakčná teplota je od asi 65 °C do 70 °C.
Alternatívne je možné ester (II, kde Z znamená Ci-3alkyloxy) previesť zvyčajne prevedenou hydrolýzou na odpovedajúcu karboxylovú kyselinu (II, Z znamená HO) , ktorá sa potom transformuje na požadovanú hydroxámovú kyselinu obecného vzorce (I). [Ak skupiny R, R1 alebo R2 obsahujú prípadné volné hydroxylové skupiny, je potrebné je chrániť skupinami inertnými voči uvedenému sledu reakcií pre interkonverziu funkčnej skupiny a potom je sňať štandardnými spôsobmi].
Výhodne sa hydrolýza esteru uskutoční za bázických podmienok s použitím 2- až ótinásobného prebytku hydroxidu alkalického kovu vo vodnom roztoku prípadne v prítomnosti korozpúšťadla, pri teplote od asi izbovej teploty do asi 85 °C. Zvyčajne sa ako korozpúšťadlo použije zmes metanolu a tetrahydrofuránu alebo zmes metanolu a 1,4-dioxánu a reakčná teplota je od asi 40 do asi 70 °C.
Následný kondenzačný stupeň možno uskutočniť zvyčajnými spôsobmi pre tvorbu amidovej väzby napr. cez acylhalogenidový derivát (II, Z znamená Cl, I alebo Br) a hydroxylamínhydrochloridu v prítomnosti prebytku terciárneho amínu ako je trietylamín alebo pyridín pôsobiaceho ako zhášač kyseliny, prípadne v prítomnosti katalyzátora ako je 4dimetylaminopyridín, v prítomnosti vhodného rozpúšťadla ako je dichlórmetán, pri teplote od asi 0 °C do asi izbovej teploty. Výhodné je použiť pyridín súčasne ako rozpúšťadlo. Uvedené acylhalogenidové substráty možno získať z odpovedajúcich kyselín zvyčajnými spôsobmi.
Najmä je možné použiť ktorýkoľvek zo spôsobov kondenzačných reakcií s hostiteľskou aminokyselinou. Napríklad kyselinu obecného vzorca (II), kde Z znamená HO, je možné aktivovať pomocou karbodiimidu ako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid alebo 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (často označovaný ako vo vode rozpustný karbodiimid alebo WSCDI) prípadne v prítomnosti 1hydroxybenzotriazolu alebo l-hydroxy-7-aza-lH-l,2,320 benzotriazolu (HOAt) a/alebo katalyzátora ako je 4dimetylaminopyridín, alebo s použitím HOAt alebo halotrisaminofosfóniové soli ako je brómtris(pyrrolidino)fosfónium-hexafluórfosfát. Každý z uvedených typov
I kondenzáciou sa prevedie vo vhodnom rozpúšťadle ako j é dichlórmetán, N-metylpyrrolidín (NMP) alebo dimetylformamid (DMF), prípadne v prítomnosti pyridínu alebo terciárneho amínu ako je N-metylmorfolín alebo N-etyldiizopropylamín (napríklad keď buď hydroxylamín alebo aktivačný prostriedok je vo forme adičnej soli s kyselinou), pri teplote od asi 0 °C do asi izbovej teploty. Zvyčajne sa použije od 1,1 do 2,0 molárnych ekvivalentov aktivačného prostriedku a od 1,0 do 4,0 molárnych ekvivalentov ktoréhokoľvek použitého terciárneho amínu.
Výhodné prostriedky pre umožnenie kondenzačnej reakcie zahrnujú HOAt, WSCDI a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónium-hexafluórfosfát (HATU).
Výhodne sa roztok kyseliny (II, Z znamená HO) a Netyldiizopropylamínu vo vhodnom rozpúšťadle aako je bezvodný dimetylformamid alebo bezvodný l-metylpyrrolidín-2-ón spracuje pri izbovej teplote v atmosfére dusíka s l,5násobným prebytkom HATU a potom po asi 15 až 30 minútach s asi 3násobným prebytkom hydroxylamín-hydrochloridu a asi 4násobným prebytkom N-etyldiizopropylamínu, prípadne v rovnakom rozpúšťadle a pri rovnakej teplote.
Ešte výhodnejšie sa kyselina (II, Z znamená HO) nechá reagovať s karbodiimidom, HOBT a hydroxylamín-hydrochloridom v pyridíne a vo vhodnom korozpúšťadle ako je dichlórmetán.
Ester obecného vzorca (II, Z znamená Ci-3alkoxy) je možné pripraviť z vhodného amínu obecného vzorca (III) sulfonyláciou vhodnou zlúčeninou obecného vzorca Ci-3alkoxylovú skupinu a Z1 znamená Br, I alebo Cl.
(IV), kde R10 znamená odštiepitelnú skupinu ako je
CM prítomnosti vhodnej bázy vo
Z1 výhodne znamená chlór.
Reakciu je možné uskutočniť v vhodnom rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí od asi 0 °C do asi izbovej teploty. Napríklad keď ako R1 tak R2 znamenajú vodík, vhodnou bázou je 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én a vhodné rozpúšťadlo je dichlórmetán. Alternatívne sa ako báza použije imidazolid sodný. V alternatívnom spôsobe prípravy sa pripraví N-trialkylsilylderivát zlúčeniny (III) a zmieša sa pri izbovej teplote so zlúčeninou (III) v tetrahydrofuráne (THF) v prítomnosti katalytického množstva kyseliny benzénsulfónovej (BSA) . ’
Určité estery obecného vzorca (II, Z znamená Ci-3alkyloxy) , v ktorých najmenej jeden z R1 a R2 má iný význam ako vodík, je možné vhodne pripraviť z α-karbaniónu esteru obecného vzorca (II), vo ktorom jeden z R1 a R2 znamená vodík, zvyčajnými C-alkylačnými spôsobmi s použitím alkylačného prostriedku obecného vzorca (VA) alebo (VB):
ifZ1 alebo R2Z1 (VA)
Z2(CH2)qZ3 (VB), kde uvedená skupina (CH2)q zlúčeniny (VB) prípadne obsahuje včlenenú heteroskupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej 0, S, SO, SO2 a NR6 a je prípadne substituovaná jednou alebo viacej skupinami OH, ktoré sú prípadne chránené a kde uvedená skupina NR6 môže byť prípadne chránená, a kde R1 a R2 neznamenajú vodík a Z2 a Z3 môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú odštiepitelné skupiny ako je chlór, bróm, jód, Ci~ C4alkánsulfonyloxy, trifluórmetánsulfonyloxy alebo arylsulfonyloxy (napr. benzénsulfonyloxy alebo p-toluénsulfonyloxy) a,q znamená 3, 4, 5, 6 alebo 7. Ďalšie podmienky sú, znázornené nižšie v častiach (vii) a (x).
Vhodne sa Z2 a Z3 zvolia zo skupiny zahrnujúcej bróm, jód a p-toluénsulfonyloxy.
Uvedený karbanión je možné generovať pomocou vhodnej bázy vo vhodnom rozpúšťadle, prípadne v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu (PTC). Typické kombinácie bázy-rozpúšťadlo sa zvolia zo skupiny zahrnujúcej hydrid lítny, sodný alebo draselný, bis(trimetylsilyl)amid lítny, sodný nebo draselný, lítium-diizopropylamid a butyl-lítium, uhličitan draselný, terc-butoxid sodný alebo draselný, spoločne so zložkou zo skupiny zahrnujúcej toluén, éter, DMSO, 1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, dimetylformamid,
N,N-dimetylacetamid, l-metylpyrrolidín-2-ón a akékoľvek ich zmesi.
Výhodnou bázou je hydrid sodný a rozpúšťadlom dimetylformamid, prípadne s tetrahydrofuránom ako s korozpúšťadlom. Pre monoalkyláciu sa použije až asi 10% prebytok báz, zatial čo pre dialkyláciu je obecne vhodné použitie prebytku asi 2 až asi 3 molárnych ekvivalentov.
Zvyčajne sa karbanión generuje pri asi izbovej teplote, v atmosfére dusíka a potom sa pri rovnakej teplote spracuje s potrebným alkylačným prostriedkom.
Pochopiteľne, pokial je potrebné uskutočniť dialkyláciu a R1 a R2 majú rôzny význam, je tieto substituenty možno zaviesť tandemovým spôsobom reakciou v jednej nádobe alebo ju uskutočniť reakciami v oddelených stupňoch.
Amin obecného vzorca (III) možno pripraviť štandardnými chemickými postupmi.
Iné amíny obecného vzorca (III), ktoré nie sú obchodne dostupné ani následne popísané je možno pripraviť spôsobmi analogickými spôsobom popísaným v sekcii príkladov prevedenia vynálezu uvedené nižšie alebo zvyčajnými spôsobmi prípravy popísanými v učebniciach.odbore organickej chémie alebo literatúre základnej, z lahko dostupných východzích zložiek s použitím vhodných reagenčných prostriedkov a vhodných podmienok reakcie.
Ďalší spôsob prípravy zlúčenín obecného vzorca (II), kde ZCO znamená esterovú skupinu, vedie cez reakčnú sekvenciu
(vo
Vhodný sulfonylchlorid (V) sa podrobí reakcii so zlúčeninou (III-viď vyššie) prípadne v prítomnosti bázy a vo vhodnom rozpúšťadle. Vzniklý sulfónamid (VI) sa potom podrobí reakcii s vhodnou bázou ako je butyllítium, hydrid sodný alebo terc-butoxid draselný vo vhodnom bezvodnom neprotickom rozpúšťadle vedúcej k tvorbe α-karbaniónu vzhladom k sulfónamidovéj skupine, ktorý sa potom nechá reagovať napríklad s dimetylkarbonátom alebo metyl-chlórformiátom za vhodných podmienok, pri ktorých každý z uvedených reakčných prostriedkov poskytne zlúčeninu obecného vzorca (II), kde Z znamená metoxylovú skupinu.
Zlúčeniny obecného vzorca (I), v ktorých R obsahuje voľnú NH, NH2 a/alebo OH skupinu (okrem skupiny zahrnujúcej hydroxámovú kyselinu) je možné vhodne pripraviť z odpovedajúcich N- alebo O-chránených zlúčenín (VII viď nižšie). Ako také sú zlúčeniny obecného vzorca (VII), v ktorých Rp tvorí O- a/alebo N-chránené verzie zlúčeniny obecného vzorca (I) podľa aspektov A, B, C a D vynálezu a špecifických zlúčenín obecného vzorca (I) uvedenom v tomto popise, ako sú zlúčeniny uvedené v prípravách zahrnutých v príkladoch prevedenia vynálezu, tak ako je to vhodné, vo vynálezu zahrnuté. Vhodné spôsoby chránenia/sňatia sú v odbore dobre známe, ako sú spôsoby popisané v Protective Groups in
Organic Synthesis, TW Greene a PGM Wuts, John Wiley&Sons Inc. (1999).
Vhodné OH-chrániace skupiny a zoskupenia zahrnujú étery ako je terc-butyloxy, tri (Ci_4) silyloxy atď., a estery ako sú karbonáty, sulfonáty, Ci-4acyláty atď., uvedené vo vyššie citovanej práci autorov Greene a Wuts, kapitole 2. Vhodné NHchrániace skupiny a zoskupenia sú taktiež uvedené vo vyššie citovanej práci autorov Greene a Wuts, kapitole 7, a zahrnujú amidy ako je Boe, aminy ako benzyl, atď.
Zlúčeniny obecného vzorca (VII) je možné pripraviť spôsobmi popísanými v tomto popise a/alebo obmenou spôsobov popísaných v tomto popise, kde uvedené obmeny budú pre pracovníka v odbore rutinnou záležitosťou.
HONH
O (V«)
Príkladom vhodnej OH-chrániacej skupiny je trimetylsilylová skupina (TMS) a sled zahrnujúci zavedenie chrániacej skupiny, reakciu, a sňatie chrániacej skupiny je možné sumarizovať stupni (a) až (c) uvedenými nižšie:
a) ClSiMea (1,1 ekv. na OH), WSCDI (1,1 až 1,2 ekv.), HOBT alebo HOAT (1 až 1,1 ekv.),
b) NHsOH.HCl (3 ekv.) v DMF(pyridíne alebo CHsCls/pyridínu (3/1 až 1/1) pri izbovej teplote a čase reakcie 4 až 20 hodín,
c) sňatie TMS skupiny spracovaním s kyselinou.
Ďalším príkladom vhodnej OH-chrániacej skupiny je tercbutylová skupina (tBu) , ktorá zostáva počas prípravy zavedená a odstráni sa až v poslednom stupni celého spôsobu prípravy. Príklad tohto spôsobu je znázornený v nižšie uvedenej schéme (príprava zlúčeniny podľa príkladu 3 s použitím príprav popísaných nižšie).
Príkladom vhodnej NH-chrániacej skupiny je tercbutoxykarbonylová skupina (Boe). Túto skupinu je možné zavádzať štandardnými spôsobmi ako sú spôsoby znázornené v príkladoch a prípravách uvedených v sekcii Príklady prevedenia vynálezu. Po zavedení skupiny tvoriacej hydroxámovú kyselinu je možné Boe skupinu odstrániť napríklad spracovaním N-Boc zlúčeniny v metanole alebo dichlórmetáne nasýtenom plynným HCI, pri izbovej teplote a čase spracovania 2 až 4 hodiny.
Zlúčeniny obecného vzorca (I), kde R1 a/alebo R2 jednotlivo alebo obe skupiny, obsahujú volnú NH, NH2 a/alebo OH skupinu (oddelene od skupiny tvoriacej hydroxámovú kyselinu) je možné vhodne pripraviť z odpovedajúcich N- alebo 0chránených zlúčenín (XII viď nižšie). Ako také sú zlúčeniny obecného vzorca (XII), v ktorých Rlp a/alebo R2p odpovedá 0a/alebo N-chránenej verzii zlúčeniny obecného vzorca (I) podľa aspektov A, B, C a D vynálezu a špecifických zlúčenín obecného vzorca (I) uvedených v tomto popise, ako sú zlúčeniny uvedené v prípravách zahrnutých v príkladoch provedenia vynálezu, tak ako je to vhodné, vo vynálezu zahrnuté. Vhodné spôsoby chránenia/sňatia sú v odbore dobre známe, a zahrnujú spôsoby popísané v Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene a PGM Wuts, John Wiley&Sons Inc.(1999).
Vhodné OH-chrániace skupiny a zoskupenia zahrnujú étery ako je terc-butyloxy, tri (Ci_4) silyloxy atď., a estery ako sú karbonáty, sulfonáty, Ci_4acyláty atď., uvedené vo vyššie citovanej práci autorov Greene a Wuts, kapitole 2. Vhodné NHchrániace skupiny a zoskupenia sú taktiež uvedené vo vyššie citovanej práci autorov Greene a Wuts, kapitole 7, a zahrnujú amidy ako je Boe, aminy ako benzyl, atď.
Zlúčeniny obecného vzorca (XII) je možné pripraviť spôsobmi popísanými v tomto popise a/alebo obmenou týchto spôsobov, kde uvedené obmeny budú pre pracovníkov v odbore rutinnou záležitosťou.
Príkladom vhodnej OH-chrániacej skupiny je trimetylsilylová skupina (TMS) a sled zahrnujúci zavedenie chrániacej skupiny, reakciu, a sňatie chrániacej skupiny je možné sumarizovať v stupňoch (a) až (c) uvedenými nižšie:
a) ClSiMe3 (1,1 ekv. na OH), WSCDI (1,1 až 1,2 ekv.), HOBT alebo HOAT (1 až 1,1 ekv.),
b) NH2OH.HC1 (3 ekv.) v DMF (pyridínu alebo CH2Cl2/pyridínu (3/1 až 1/1) pri izbovej teplote a čase reakcie 4 až 20 hodín,
c) sňatie TMS skupiny spracovaním s kyselinou.
Ďalším príkladom vhodnej OH-chrániacej skupiny je tercbutylová skupina ÚBu), ktorá zostáva počas prípravy zavedená a odstráni sa až v poslednom stupni celého spôsobu prípravy. Príklad tohto spôsobu je znázornený v uvedenej schéme (príprava zlúčeniny podľa príkladu 3 s použitím príprav popísaných nižšie).
tercmožno znázornené Príklady
Príkladom vhodnej NH-chrániacej skupiny je butoxykarbonylová skupina (Boe). Túto skupinu je zavádzať štandardnými spôsobmi ako sú spôsoby v príkladoch a prípravách uvedených v sekcii prevedenia vynálezu. Po zavedení skupiny tvoriacej hydroxámovú kyselinu je možné Boe skupinu odstrániť napríklad spracovaním N-Boc zlúčeniny v metanole alebo dichlórmetáne nasýtenom, plynným HCI, pri izbovej teplote a čase spracovania 2 až 4 hodiny.
Rozšírenie vyššie uvedeného spôsobu zahrnuje prípady, kedy zlúčenina obecného vzorca (I) obsahuje volnú OH, NH a/alebo NH2 skupinu v R1, R2 a R (napr. niektoré príklady uvedené nižšie). V tomto prípade môže byť vhodným prekurzorom zlúčenina obecného vzorca (XIII) uvedeného nižšie:
kde substituenty majú vyššie uvedený význam.
Zlúčeniny obecného vzorca (I) a príslušné medziprodukty, kde R1 a R2 spoločne tvoria 3,4-dihydroxycyklopentylidénovou skupinu je možné pripraviť prostredníctvom zlúčenín obsahujúcich odpovedajúci cyklopent-3-enylidénovú skupinu:
Cyklopentenylidénové medziprodukty je možné epoxidovať na odpovedajúce epoxidy štandardnými spôsobmi. Získaný epoxid je potom možné podrobiť spracovaniu viacej možnými spôsobmi vedúcimi k príprave diolového produktu. Vhodným výberom reakčných prostriedkov, podmienok atď., je v možnostiach pracovníkov v odbore s použitím obecne známych spôsobov pripraviť dioly s akoukoľvek požadovanou stereochemickou konfiguráciou.
Ako také sú zlúčeniny obecných vzorcov (VIII) a (IX) ktoré sú uvedené nižšie vo vynálezu zahrnuté a to z hladiska aspektov A, B, C a D a taktiež z hladiska medziproduktov vhodných pre jednotlivé zlúčeniny obecného vzorca (I) uvedených v tomto popise.
Vynález taktiež zahrnuje medziprodukty obecných vzorcov (X) a (XI), kde Rp má význam uvedený vyššie pre zlúčeniny obecného vzorca (VII) a kde P a P1 znamenajú štandardné OH a 1,2-diol chrániace skupiny popísané vo vyššie uvedenej práci autorov Greene a Wuts, kapitole 2. P a P1 sú výhodne spojené a tvoria acetonidovú skupinu.
Určité konkrétne zlúčeniny obecných vzorcov (VIII), (IX), (X) a (XI) sú popísané v prípravách uvedených nižšie.
Okrem toho, pracovníkom v odbore budú zjavné variácie a alternatívy postupov popísaných v tomto popise a v sekcii zahrnujúcej príklady a prípravy podlá vynálezu, umožňujúce prípravu zlúčenín obecného vzorca (I) s použitím rôznych sekvencií reakcií tvoriacich väzby alebo interkonverzných reakcií funkčných skupín.
Príklady prípravy viacej medziproduktov a konečných zlúčenín sú znázornené v nasledujúcich schémach príprav, kde použité skratky majú štandardný význam obecne známy pracovníkom v odbore. Rutinnými obmenami týchto spôsobov je možno pripraviť všetky požadované zlúčeniny podlá vynálezu.
Spôsob 1 (pyridylalkoholy)
HN
Ο i = NaH (1,1 ekv.), HOCH2CHRn«ORio (1 ekv.) v toluéne, zohrievanie pri teplote spätného toku 2 až 5 h.
ii = n-BuLi (1,1 ekv.), Bu3SnCl (1,1 ekv.), THF, -70 °C až teplota miestnosti.
iii = BSA (0,5 ekv.), MeCO2CH2SO2Cl (1,2 ekv.), THF, teplota miestnosti 18 h.
iv = MeSO2Cl (1,2 ekv.), Et3N (1,4 ekv.), CH2C12, teplota miestnosti, 1 h.
v= Et3SiH (3 ekv.), CF3SO3H (0,1 ekv.), TFA:CH2C12 (1:1), teplota miestnosti, 1-24 h.
vi - NaH (2 ekv.), Me2CO3 (4 ekv.), toluén, zohrievanie pri teplote spätného toku 2 h.
RIO- alkohol-chrániaca skupina, napr. benzylová alebo dioxalanová (pre dioly) skupina
Rlľ- H alebo chránený alkohol
vii = (VB)(1,3 ekv.), K2CO3 (3 ekv.), DMSO, teplota miestnosti, 18-24 h, alebo KOtBu (2,5 ekv.), (VA alebo (VB) (prebytok), v THF, teplota miestnosti po 72 h.
viii = Stilleho kondenzácia-Pd(PPh3) 4 (0,05 ekv.), stannan (1,5 ekv.), toluén, zohrievanie pri teplote spätného toku 4 až 20 h. Alebo PdCl2(PPh3)2 (0,05 ekv.), stannan (1,1 ekv.), THF, zahrievanie pri teplote spätného toku 17 h.
ix = NH4 +HCO3“ (prebytok), Pd(OH)2/C, AcOH, MeOH, zohrievanie pri teplote spätného toku 20 h, alebo 10% Pd/C v MeOH alebo EtOH, 3,3 atm (304 kPa), teplota miestnosti, 6-17 h, pri oboch spôsoboch sa sníma chrániaca benzylová skupina (HCI 2 mol/1, dioxán (3:1), teplota miestnosti, 75 min pri teplote miestnosti - sňatie dioxolánové skupiny), alebo Pd(OH)2/C, NH4 +HCO3 (prebytok), v MeOH:dioxán (2,5:1), 60 °C, 2 h.
Rll = H alebo nechránený alkohol.
Podobne v prípade kedy R1R2 spoločne tvoria piperidínovú skupinu
x = NaH (3 ekv tetra-nBuNH4Br (1 ekv.
BnN (CH2CH2C1) 2 (0,95 ekv.),
NMP, 60 °C 6 h.
xi = ak R12 znamená Me, formaldehyd (4 ekv.), Na(0Ac)3BH (2 ekv.), CH2C12, 20 h pri teplote miestnosti, ak R12 znamená Boe, (Boe)O (1,05 ekv.), Et3N (1,1 ekv.), CH2C12, teplota miestnosti 1 h.
Spôsob 2 (fenylalkoholy)
Br
OtBu xii
B(OH);
OtBu
alebo
Ο'Ύ'-^η r,;
xii = nBuLi (1,1 ekv.), B [OCH (CH3) 2] 3 (1/5 ekv.), THF, -70 °C až teplota miestnosti.
xiii = kondenzácia podľa Suzukiho - kyselina arylboritá (1,2 až 1,5 ekv.), CsF (2 až 2,6 ekv.), P(o-tol)3 (0,1 ekv.), Pd2(dba)2 (0,005 ekv.), DME, zohrievanie pri teplote spätného toku 6 až 50 h.
xiv = Et3SiH (3 ekv.), TFA:CH2C12 (1:1), teplota miestnosti 2 až 24 h.
xv = R/S glycidol (1 ekv.), Et3N (katalytické množstvo), MeOH, zohrievanie pri teplote spätného toku 20 h, alebo reakcia podlá Mitsunobu - DEAD (1,5 ekv.), PPh3 (1,5 ekv.), HOCH(R11')CH2OR13' (.1,5 ekv.) v THF, teplota miestnosti 3
h.
Rlľ znamená H alebo prípadné chránený alkohol, a R13' znamená prípadne chránený alkohol.
V príprave 50 až 51 je nutná s použitím podmienok popísaných v deprotekcia sňatím Bn (ix) .
Alternatívny spôsob:
xxiv = i- NaH (2,2 ekv.), Me2C03 (5 ekv.), .toluén, MeOH (katalytické množstvo), 90 °C cez noc.
ii- O(CH2CH2Br)2 (1,3 ekv.), NMP, 90 °C, 20 h.
xxv = Grignardovo činidlo (1,1 ekv.), THF, -78 °C až teplota miestnosti pri čase reakcie asi 1 h.
R15' - prípadne chránený alkohol, v príprave 48 terc-butyléter.
sa jedná o
R15 - OH, v príprave 48
Spôsob 3 (fenylaminoalkoholy)
Ak R15 znamená chrániacu skupinu, napr. benzyl, je možné uskutočniť deprotekciu a následné zavedenie alternatívnej skupiny, napr. Boe, spôsobom znázorneným nižšie:
xvi = HCI 1 mol/1 70 °C 2 až 6 h.
(1 až 2,3 ekv.), acetón:dioxán (1:1), xvii = redukčná aminácia - amín (5,5 ekv.), NaíOAcHBH (3 až 4 ekv.), CH2C12, teplota miestnosti cez noc.
xviii = Pd(OH)2/C, MeOH, 50 psi (344,7 kPa) , teplota miestnosti 18 h.
xix = ak R16 znamená Boe, (Boc)2O (1 až 1,1 ekv.), Et3N (prípadne, 1 ekv.), DMAP (prípadne, katalytické množstvo), CH2C12, téplota miestnosti 3
h.
Spôsob 4 (aminoalkylfenylové sloučeniny)
Spôsob 5 (heterocyklické deriváty)
xx = izo-PrSO2Cl (1 ekv.), Et3N hodiny pri teplote miestnosti.
(1,1 ekv.
CH2C12, 3 xxi = n-BuLi (1,1 ekv.), MeOCOCl (1,2 ekv.), THF -78 °C až teplota miestnosti.
xxii = 2,6-di-t-Bu-4-Me-pyridín (2,5 ekv.), (CF3SO2)2O (2,5 ekv.), CH2C12, 4 °C až teplota miestnosti, 5 dní.
xxiii = Pd2(dba)3 (0,02 ekv.), vinyl-triflát (1,1 ekv.), PhsAs (0,21 ekv.), Cul (0,1 ekv.), v NMP, pri 75 °C 5 h.
Spôsob 6 (cyklopentandioiy)
O xxvi = NaH (1,1 ekv.), tetra-nBuNH4Br (1 ekv.), CICH2CHCHCH2CI (1,1 ekv.), NMP, teplota miestnosti 3 h potom NaH (1,1 ekv.), 2 dni.
xxvii = NMO (1,1 ekv.), OsO4 (3 % mol), dioxán/voda, teplota miestnosti 18 h, alebo
a) AgOAc (2,3 ekv.), AcOH, teplota miestnosti 18 h b)
NaOH 1 mol/1 dioxán/voda.
xxviii = 2,2-dimetoxypropán (2 ekv.), TsOH (0,1 ekv.), DBF, 50 °C 4,5 h.
Biologické skúšobné spôsoby
Biologická aktivita zlúčenín podlá vynálezu bola stanovená nasledujúcimi skúšobnými postupmi založenými na schopnosti zlúčenín inhibovať štiepenie rôznych fluorogénnych peptidov prostredníctvom MMP 1, 2, 3, 9, 13 a 14.
Stanovenia MMP 2, 3, 9 a 14 sú založené na pôvodnom postupe popísanom v Fed.Euro.Biochem.Soc.1992, 296, 263, s menšími modifikáciami popísanými nižšie.
Inhibícia MMP-1
Príprava enzýmu
Katalytická doména MMP-1 bola pripravená v centrálnych laboratóriách Pfizer Central Research štandardnými spôsobmi zo zdrojov známych pracovníkom v odbore zahrnujúcimi niektoré spôsoby a zdroje popísané v prácach citovaných v tomto popise. Zásobný roztok MMP-1 (1 pmol/l) sa aktivuje prídavkom aminofenyloctanu ortuťnatého (ΑΡΜΑ) 20 minút pri 37 °C v konečnej koncentrácii 1 mmol/1. Potom sa MMP-1 zriedi TrisHCl pufrom pre stanovenie (50 mmol/1 Tris, 200 mmol/1 NaCl, 5 mmol/1 CaCl2, 20 pmol/l ZnSO4 a 0,05 % Brij 35, pH 7,5) na koncentráciu 10 nmol/1. Konečná koncentrácia enzýmu v stanovení je 1 nmol/1.
Substrát
Ako fluorogénny substrát sa vo vyššie uvedenom stanovení použije Dnp-Pro-3-cyklohexyl-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys- (N-Me -Ala) -NH2 pôvodne popísaný v Anál. Biochem., 1993, 212, 58. Konečná koncentrácia substrátu v stanovení je 10 pmol/l.
Stanovenie inhibície enzýmu
Hodnotená zlúčenina sa rozpustí v dimetylsulfoxide a zriedi sa pufrom pre stanovenie tak, že roztok neobsahuje viacej ako 1 % dimetylsulfoxidu. Hodnotená zlúčenina a enzým sa vnesú do jamiek 96jamkovej doštičky a počas 15 minút pri 37 °C sa na trepačke s krúživým pohybom uvedú do rovnovážneho stavu načo sa pridá substrát. Potom sa dosky inkubujú 1 h pri 37 °C načo sa stanoví fluorescencia (odpovedajúca štiepeniu substrátu) s použitím fluorimetra (Fluostar; BMG LabTechnologies, Aylesbury, UK) pri použití excitačnej vlnovej dĺžky 335 nm a emisnej vlnovej dĺžky 440 nm. Účinnosť inhibície sa zistí z výsledkov odpovedajúcich štiepení substrátu s použitím rôznych koncentrácií hodnotenej zlúčeniny a z odpovedajúcej krivky dávka-odozva sa vypočíta hodnota IC5o (koncentrácia inhibitora potrebná k 50% inhibícii enzýmu).
Inhibícia MMP-2, MMP-3 a MMP-9
Príprava enzýmu
Katalytické domény MMP-2, MMP-3 a MMP-9 boli pripravené v centrálnych laboratóriách Pfizer Central Research štandardnými spôsobmi zo zdrojov známych pracovníkom v odbore zahrnujúcimi niektoré spôsoby a zdroje popísané v prácach citovaných v tomto popise. Zásobný roztok MMP-2, MMP-3 alebo MMP-9 (1 pmol/l) sa aktivuje prídavkom ΑΡΜΑ. Pre MMP-2 a MMP-9 je konečná koncentrácia pridaného ΑΡΜΑ 1 mmol/1 načo sa prevedie inkubácia po 1 hodinu pri 37 °C . MMP-3 sa aktivuje prídavkom 2 mmol/1 ΑΡΜΑ a inkubácia sa prevádza 3 hodiny pri 37 °C. Potom sa enzýmy zriedia Tris-HCI pufrom pre stanovenie (100 mmol/1 Tris, 100 mmol/1 NaCI, 10 mmol/1 CaCl2, a 0,16 % Brij 35, pH 7,5) na koncentráciu 10 nmol/1. Konečná koncentrácia enzýmu v stanovení je 1 nmol/1.
Substrát
Ako fluorogénny substrát sa vo vyššie uvedenom stanovení použije Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH2 (Bachem Ltd., Essex, UK) pôvodne popísaný v J.Biol.Chem.,
1994, 269, 20952. Uvedený substrát bol zvolený vďaka jeho vyváženým rýchlostiam hydrolýzy vyvolanej MMP 2, 3 a 9 (kkat/km 54 000, 59 400, a 55 300 s-1M-1) . Konečná koncentrácia substrátu v stanovení je 5 pmol/l.
Stanovenie inhibície enzýmu
Hodnotená zlúčenina sa rozpustí v dimetylsulfoxide a zriedi sa pufrom pre stanovenie tak, že roztok neobsahuje viacej ako 1 % dimetylsulfoxidu. Hodnotená zlúčenina a enzým sa vnesú do jamiek 96jamkovéj doštičky a počas 15 minút pri 37 °C sa na trepačke s krúživým pohybom uvedú do rovnovážneho stavu, načo sa pridá substrát. Potom sa dosky inkubujú 1 h pri 37 °C načo sa stanoví fluorescencia s použitím fluorimetra (Fluostar; BMG LabTechnologies, Aylesbury, UK) pri použití excitačnej vlnovej dĺžky 328 nm a emisnej vlnovej dĺžky 393 nm. Účinnosť inhibície sa zistí z výsledkov odpovedajúcich| štiepeniu substrátu s použitím rôznych koncentrácií hodnotenej zlúčeniny a z odpovedajúcej krivky dávka-odozva sa vypočíta hodnota IC50 (koncentrácia inhibítora potrebná k 50% inhibícii enzýmu) .·
Inhibícia MMP-13
Príprava enzýmu
Bol použitý ľudský rekombinantný MMP- 13 pripravený PanVera Corporation (Madison, Wisconsin) špecifikovaný v laboratóriách Pfizer Central Research. Zásobný roztok 1,9 mg/ml sa aktivuje 2 h pri 37 °C s 2 mmol/l ΑΡΜΑ. Potom sa roztok MMP-13 zriedi pufrom pre stanovenie (50 mmol/l Tris,
200 mmol/l NaCl, 5 mmol/l CaCl2, 20 pmol/l ZnSO4 a 0,05 % Brij 35, pH 7,5) na koncentrácii 5,3 nmol/1. Konečná koncentrácia enzýmu v stanovení je 1,3 nmol/1.
Substrát
Ako fluorogénny substrát sa v tomto stanovení použije Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2. Konečná koncentrácia substrátu v stanovení je 10 pmol/l.
Stanovenie inhibície enzýmu
Hodnotená zlúčenina sa rozpustí v dimetylsulfoxide a zriedi sa pufrom pre stanovenie tak, že roztok neobsahuje viacej ako 1 % dimetylsulfoxidu. Hodnotená zlúčenina a enzým sa vnesú do jamiek 96jamkovej doštičky. Reakcia sa zaháji prídavkom substrátu. Veľkosť fluorescencie sa stanoví na fluorimetri pre vyhodnocovanie 96jamkových doštičiek (Cytofluor II; PerSeptive Biosystems, Inc., Framingham, MA) pri použití excitačnej vlnovej dĺžky 360 nm a emisnej vlnovej dĺžky 460 nm. Účinnosť inhibície sa zistí z výsledkov odpovedajúcich štiepeniu substrátu s použitím rôznych koncentrácií hodnotenej zlúčeniny a z odpovedajúcej krivky dávka-odozva sa vypočíta hodnota IC50 (koncentrácia inhibítora potrebná k 50% inhibícii enzýmu).
Inhibícia MMP-14
Príprava enzýmu
Katalytická doména MMP-14 bola pripravená v centrálnych laboratóriách Pfizer Central Research štandardnými spôsobmi zo zdrojov známych pracovníkom v odbore zahrnujúcimi niektoré spôsoby a zdroje popísané v prácach citovaných v tomto popise. 10 pmol/l zásobného roztoku enzýmu sa aktivuje 20 minút pri 25 °C po prídavku 5 pg/ml trypsínu (Sigma, Dorset, UK). Potom sa aktivita trypsínu zneutralizuje prídavkom inhibítora trypsínu zo sójových bôbov (Sigma, Dorset, UK) a enzýmový roztok sa potom zriedi Tris-HCI pufrom pre stanovenie (100 mmol/1 Tris, 100 nmol/1 NaCI, 10 mmol/1 CaCA, a 0,16 % Brij 35, pH 7,5) na koncentráciu 10 nmol/1. Konečná koncentrácia enzýmu v stanovení je 1 nmol/1.
Substrát
Ako fluorogénny substrát sa v tomto teste použije Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 (Bachem Ltd., Essex, UK) popísaný v J.Biol.Chem., 1996, 271,, 17119.
Stanovenie inhibície enzýmu
Prevedie sa rovnakým spôsobom aký je popísaný pre MMP 2, a 9.
Pri použití u cicavcov vrátane ludí sa zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo ich soli alebo solváty uvedených zlúčenín alebo solí, je možné podávať samostatne, ale obecne sa podávajú vo zmesi s farmaceutický alebo veterinárne prijateľným riedidlom alebo nosičom zvoleným podlá zvoleného spôsobu podania a na základe štandardnej praxe farmaceutickej technológie. Je možné je napríklad podávať orálnym spôsobom zahrnujúcim podanie sublingválne, vo forme tabliet obsahujúcich prísady ako je škrob alebo laktóza, alebo vo forme toboliek alebo ovúl obsahujúcich samotné zlúčeniny alebo ich zmesi s prísadami, alebo vo forme tinktúr, roztokov alebo suspenzií obsahujúcich aromatizujúce prostriedky alebo farbivá. Zlúčeninu alebo jej sol je možné taktiež včleniť do toboliek alebo tabliet cielených na oblasť hrubého čreva alebo duodéna, kde uvedené tablety alebo tobolky majú oddialenú disolúciu, ku ktorej dochádza až po určitej dobe po podaní. Disolúcia má potom určujúci vplyv na vhodnosť aplikácie prípravku na baktérie nachádzajúce sa v duodéne alebo v hrubom čreve, kde v tomto prípade pred dosiahnutím cielenej oblasti gastrointestinálneho traktu k podstate žiadnej disolúcii nedochádza. Zlúčeniny alebo ich soli je možné podávať parenterálnym injekčným podaním, napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo sukkutánne. Pri parenterálnom podaní je najvhodnejšie podanie vo forme sterilného vodného roztoku alebo suspenzie s prípadným obsahom ďalších zložiek, napríklad potrebného množstva soli alebo glukózy k príprave roztoku izotonického s krvou. Zlúčeniny podlá vynálezu je taktiež možné podávať topicky vo forme sterilných krémov, gélov, suspenzií, omývadiel, mastí, zásypov, práškov, sprejov, obväzu alebo vložiek obsahujúcich liečivo alebo vo forme náplastí na kožu. Je možné je napríklad včleniť do krému obsahujúceho vodnú alebo olejovú suspenziu polyetylénglykolov alebo tekutého parafínu, alebo je možné je včleniť do masti obsahujúcej biely voskový mäkký parafinický základ, alebo do formy hydrogélu s celulózou alebo polyakrylátovými derivátmi alebo ďalšími modifikátormi viskozity, alebo môžu byť vo forme suchého prášku alebo tekutých sprejov nebo aerosólov s hnacími plynmi bután/propán, HFA alebo CFC, alebo môžu byť vo forme obväzov obsahujúcich liečivo, buď vo forme textilných obväzov, s gázou impregnovanou bielym mäkkým parafínom alebo polyetylénglykoly, alebo forme hydrogélových, hydrokoloidných, alginátových alebo filmových obväzov. Danú zlúčeninu podľa vynálezu je možné tiež podávať nitroočne ako očné kvapky obsahujúce vhodné pufre, modifikátory viskozity (napr. deriváty celulózy), konzervačné prostriedky (napr. benzalkónium-chlorid (BZK)) a prostriedky k úprave tonicity (napr. chlorid sodný). Spôsoby prípravy uvedených liekových foriem sú v odbore obecne známe. V niektorých prípadoch môže byť výhodné, keď prípravok taktiež obsahuje antibiotikum. Všetky uvedené prípravky môžu taktiež obsahovať vhodné stabilizátory a konzervačné prostriedky.
Vo veterinárnych aplikáciách sa zlúčenina obecného vzorca (I) alebo jej veterinárne prijatelná sol alebo veterinárne prijatelný solvát vyššie uvedených zložiek, podáva vo forme prípravku podlá zásad zvyčajnej veterinárnej praxe, kde veterinárny lekár určí dávkový režim a spôsob podávania, ktoré budú najvhodnejšie pre konkrétneho živočícha.
Údaje týkajúce sa liečenia zahrnujú prevenciu taktiež ako miernenie už prejavených stavov choroby alebo ich symptómov.
Pri orálnom alebo parenterálnom podaní živočíchovi (vrátane človeka), je denná dávka zlúčenín obecného vzorca (I) alebo ich solí od 0,001 do 20, výhodne od 0,01 do 20,. ešte výhodnejšie od 0,1 do 10 a najvýhodnejšie od 0,5 do 5 mg/kg (v jednej alebo v rozdelených dávkach). Tablety alebo tobolky s obsahom zlúčenín podľa vynálezu teda obsahujú od 0,1 do 500, výhodne od 50 do 200 mg účinnej zložky pre podanie jeden raz alebo dvakrát alebo viackrát v danom čase, ako je to vhodné.
Pri topickom podávaní živočíchom (vrátane človeka), ktorí trpia chronickými ranami, je vhodná denná dávka zlúčenín, v suspenzii alebo vo forme iných prípravkov, od 0,001 do 30 mg/ml, výhodne od 0,01 do 10 mg/ml.
Lekár alebo veterinárny lekár v každom prípade stanoví skutočnú dávku najvhodnejšiu pre konkrétneho pacienta, ktorá sa bude líšiť v závislosti od veku, hmotnosti a odozvy konkrétneho pacienta. Vyššie uvedené dávky sú príklady pre priemerné prípady; v jednotlivých prípadoch však môžu byť vhodné dávky vyššie alebo nižšie ako sú dávky uvedené vyššie a aj tieto dávky sú vo vynáleze zahrnuté.
Vynález teda poskytuje farmaceutickú kompozici obsahující sloučeninu obecného vzorce (I), nebo j ej í farmaceutický prijateľnou sul nebo j ej í solvát společné s farmaceutický prijateľným ŕedidlem nebo nosičem.
Vynález taktiež poskytuje zlúčeninu obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú sol alebo jej solvát, alebo kompozíciu obsahujúcu ktorúkoľvek z vyššie uvedených zložiek, pre použitie ako liečivo v humánnom lekárstve.
Ešte ďalším aspektom vynálezu je, že poskytuje použitie zlúčeniny obecného vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijatelné soli pri príprave liečiva v humánnom lekárstve určeného k liečeniu stavu sprostredkovaného jednou alebo viacej MMP.
Okrem toho, vynález poskytuje použitie zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijatelné soli pri príprave liečiva k použitiu v humánnom lekárstve pre liečenie stavov zahrnujúcich ruptúru aterosklerotického plaku, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie, restenózu, mŕtvicu, ochorenie periodontu, ulceráciu tkaniva, rany, kožné choroby, metastázy nádoru, angiogenézy tumoru, makulárnu degeneráciu podmienenou vekom, fibrózne ochorenia, reumatoidnú artritídu, osteoartritídu a zápalové choroby závislé od migrujúcich zápalových buniek.
Naviac, vynález poskytuje spôsob liečenia zdravotného stavu cicavca (vrátane človeka), v ktorom je indikovaný inhibítor MMP, kde uvedený spôsob zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny obecného vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijatelnej soli, alebo farmaceutický prijateľného solvátu ktorejkoľvek z vyššie uvedených zložiek, alebo farmaceutickej kompozície obsahujúcej ktorúkoľvek z vyššie uvedených zložiek danému cicavcovi.
Ešte ďalej vynález poskytuje spôsob liečby ruptúry aterosklerotického plaku, infarktu myokardu, srdcového zlyhania, restenózy, mŕtvice, ochorenia periodontu, ulcerácie tkaniva, rán, kožných chorôb, metastáz nádoru, angiogenézy tumora, makulárnej degenerácie podmienenej vekom, fibrózneho ochorenia, reumatoidnej artritídy, osteoartritídy a zápalových chorôb závislých od migrujúcich zápalových buniek, živočícha (vrátane človeka), kde uvedený spôsob zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jej farmačeuticky alebo veterinárne prijatelnej soli 1 alebo farmaceutický prijateľného solvátu ktorejkoľvek z vyššie uvedených zložiek, alebo farmaceutickej kompozície obsahujúcej ktorúkoľvek z vyššie uvedených zložiek uvedenému živočíchovi.
Výsledky biologických skúšok
U zlúčenín podľa príkladov 3, 4, 5, 6, 7, 10 a 14 boli v testoch uvedených vyššie zistené nižšie uvedené hodnoty IC50 (koncentrácie sú uvedené v nmol/1):
MMP-3 MMP-2 MMP-1 MMP-14 MMP-9 <10 >100 >1000 >2000 >70
Prípravu zlúčenín podľa vynálezu a medziproduktov pre uvedené prípravy znázorňujú nižšie uvedené príklady a prípravy.
Príklady prevedenia vynálezu
Izbová teplota (rt) znamená teplotu 20 až 25 °C. Rýchla chromatografia sa vzťahuje na chromatografiu na stĺpci silikagélu (Kieselgel 60, 230-400 mesh). Teploty topenia sú nekorigované. ľH nukleárne magnetické rezonančné spektrá (NMR) boli zaznamenané na spektrometroch Bruker AC300, Varian Unity Inova-300 alebo a Varian Unity Inova-400 a získané spektrá boli vo všetkých prípadoch konzistentné s predpokladanými štruktúrami. Charakteristické chemické posuny sú uvádzané v dieloch na milión dielov (ppm) od tetrametylsilánu a hlavné piky sú popísané zvyčajnými skratkami: napríklad s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, široký. Hmotnostné spektrá boli získané na hmotnostných spektrometroch Finnigan Mat.TSQ 7000 alebo Fisons Intruments Trio 1000. LRMS znamená hmotnostné spektrum s nízkym rozlíšením a vypočítané a zistené ióny sú vztiahnuté na kompozíciu izotopov o najnižšej hmotnosti. Hexán znamená zmes hexánov (čistoty pre HPLC) o t.v. 65-70 °C. Éter znamená dietyléter. Kyselina octová znamená ľadovú kyselinu octovú. l-hydroxy-7-aza-lH-l, 2, 3benzotriazol (HOAt), N-[(dimetylamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5b]pyridín-l-ylmetylén]-N-metylmetaninium-hexafluórfosfát-Noxid (HATU) a 7-azabenzotriazol-lyloxytris(pyrrolidino)fosfónium-hexafluórfosfát (PyAOP) boli získané od firmy PerSeptive Biosystems U.K.Ltd. Me znamená metylovú skupinu, Bu znamená butylovú skupinu, Bn znamená benzylovú skupinu. Ďalšie skratky ä výrazy odpovedajú štandardnej chemickej praxi.
Príklad 1
N-hydroxy-2-[(4—{4 —[6-(2-hydroxyetoxy)pyridín-2-yl] -3-metylfenyl}piperidín-l-yl)sulfonyl]-2-metylpropánamid
K roztoku kyseliny podľa prípravy 70 (430 mg, 0,93 mmol) v pyridínu (5 ml) sa pridá N,N-dimetylformamid (10 ml) a potom chlórtrimetylsilán (130 μΐ, 1,03 mmol), a roztok sa mieša 1 1/2 hodiny. Potom sa pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylcarbodiimid-hydrochlorid (215mg, 1,11 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol hydrát (130mg, 0,93 mmol) a reakčná zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny. Potom sa pridá hydroxylamín-hydrochlorid (195mg, 2,8 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Potom sa reakčná zmes okysli na pH 1 pomocou kyseliny chlorovodíkovej 2 mol/1, reakčná zmes sa mieša Íha potom sa hodnota pH znovu upraví a to na hodnotu pH 4. Pridá sa voda (50 ml) a vzniklá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Tuhý produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi dichlórmetán:metanol:0,88 amoniak (90:10:1) ako elučného prostriedku a vo forme bieleho tuhého produktu sa tak získa titulná zlúčenina (220mg, 49 %).
T.t. 137-140 °C
XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ: 1,50 (s, 6H) , 1,61 (m, 2H) ,
1, 80 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 2,68 (m, IH), 3, 05 (m, 2H), 3, 72
(m, 4H), 4,25 (t, 2H), 4,79 (t, IH) , 6,76 (d, IH), 7,05 (d,
IH) , 7,17 (m, 2H), 7,35 (d, IH), 7,76 (dd, IH) , 9,00 (s, IH),
10,55 (s, IH).
Príklad 2
N-hydroxy-2-{[4-(4-(6- [2- (metoxy)etoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-1-yl]sulfonyl}-2-metylpropánamid
O- (7-azabenzotriazol-l-yl) -N, N, Ν',Ν'-tetrametylurónium-hexafluórfosfát (425 mg, 0,95 mmol) a N-etyldiizopropylamid (150 μΐ, 0,70 mmol) sa pridajú k roztoku kyseliny pripravenej podlá prípravy 71 (300 mg, 0,63 mmol) v N,N-dimetylforamidu (10 ml) a roztok sa mieša pri izbovej teplote 30 minút. Potom sa pridá hydroxylamíri-hydrochlorid (158 mg, 1,9 mmol) a ďalší podiel N-etyldiizopropylamínu (410 μΐ, 1,9 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Reakčná zmes sa potom zriedi vodou (20 ml), a roztokom pufra pH 7, a potom sa extrahuje etyl-acetátom (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú soľným roztokom (3 x), vodou· (2 x), vysušia sa (MgSO4), sfiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s diizopropyléterom a vo forme špinavo bieleho tuhého produktu sa tak získa titulná zlúčenina (220mg, 71 %) .
T.t. 134-138°C
3Η NMR (Ľ )MSO-d6, 300 MHz) 8: 1,48 (s, 6H) , 1,61 (m, 2H) ,
1,80 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,66 (m, IH), 3,05 (m, 2H), 3,28
(s, 3H) , 3,62 (t, 2H), 3,78 (m, 2H) , 4,38 (t, 2H), 6,78 (d,
IH) , 7,06 (d, IH), 7,16 (m, 2H), 7,35 (d, IH) , 7,76 (m, IH) .
Analýza. Zistené: C, 59,65; H, 7,12; N, 7 ,69. Pre
C24H33N3O6S; 0,2i-Pr2O je vypočítané C, 59,59; H, 7,04; N, 8,04 %
Príklad 3
N-hydroxy-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyetoxy)pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid
HOHN
K roztoku kyseliny pripravenej spôsobom popísaným v príprave 72 (7,55g, 14,96 mmol) v N,N-dimetylformamide (150 ml) a pyridíne (150 ml) sa pridá chlórtrimetylsilán (2,1 ml, 16,46 mmol) a roztok sa mieša 1 hodinu v atmosfére dusíka pri izbovej teplote. Potom sa pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (3,44 g, 17,95 mmol) a l-hydroxy-7-azabenzotriazol (2,04 g, 14,96 mmol) a v miešaniu sa pokračuje ďalších 45 minút. Potom sa pridá hydroxylamín-hydrochlorid (3,12 g, 44,8 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 72 hodín. Reakčná zmes sa potom okyslí na pH 2 kyselinou chlorovodíkovou, mieša sa 30 minút a potom sa pH upraví znovu roztokom hydroxidu sodného 1 mol/1 na 4. Reakčná zmes sa potom extrahuje etyl-acetátom (3krát), spojené organické extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa (MgSOJ, sfiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím etyl-acetátu ako elučného prostriedku a rekryštalizáciou z metanolu/etylacetátu sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (3,75g, 48%).
T.t. 193-194°C ’H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,61 (m, 2H) , 1,79 (m, 2H) , 1,92 (m, 2H), 2,36 (m 5H) , 2,62 (m, IH) , 3,01 (m, 2H) , 3,19 (m, 2H), 3,70 (m, 4H) , 3,82 (m, 2H) , 4,25 (t, 2H) , 4,75 (br, t, 1H), 6,70 (d, IH), 7,01 (d, IH) , 7,12 (m, 2H) , 7,30 (d, IH), 7,62 (dd, IH), 9,10 (s, IH), 10,94 (s, IH).
LRMS : m/z 520 (M+l)+
Analýza. Zistené: C, 57,73; H, 6,39; N, 7,99. Pre C25H33N3O7S nájdené C, 57,79; H, 6,40; N, 8,09%.
Alternatívny spôsob: Roztokom terc-butyléteru pripraveného spôsobom popísaným v príprave 133 (3,0 g, 5,22 mmol) v bezvodnej kyseline trifluóroctovej (30 ml) a dichlórmetánu (30 ml) sa 10 minút preblboce plynný chlorovodík a potom sa reakčná zmes mieša cez noc. Potom sa reakčnou zmesí prebubláva 1 hodinu plynný dusík a pridá sa roztok NaOH k úprave hodnoty pH na 6. Získaná zrazenina sa ochladí na 0 °C, sfiltruje sa a premyje sa chladnou vodou. Získaný tuhý podiel sa rozpustí v etyl-acetátu (500 ml) a organická vrstva sa premyje vodou (3 x 250 ml) a solným roztokom (250 ml) a potom sa vysuší (Na2SO4), sfiltruje sa a zahustí sa vo vákuu. Chladením cez noc pri 0 °C sa vytvorí tuhý podiel, ktorý sa premyje chladným etyl-acetátom a vysuší sa. Titulná zlúčenina sa tak ziska vo forme béžového tuhého produktu (1,6 g, 60 %) .
Príklad 4
N-hydroxy-4-{[4-(4-{6-[(2S)-2,3-dihydroxy-l-propoxy]pyridín-2-yl)-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid
K roztoku kyseliny pripravenej spôsobom popísaným v príprave 73 (318 mg, 0,60 mmol) v dichlórmetáne (6 ml) a pyridínu (2 ml) sa pridá chlórtrimetylsilán (168 μΐ, 1,32 mmol) a roztok sa mieša pri izbovej teplote v atmosfére dusíka 1 hodinu. Potom sa pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (138mg, 0,72 mmol) a 1-hydroxy-7-azabenzotriazol (90 mg, 0,66 mmol) a v miešaní sa pokračuje ďalšiu hodinu. Pridá sa hydroxylamín-hydrochlorid (124 mg,
1,80 mmol) a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes odparí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v metanole, roztok sa okyslí s použitím kyseliny chlorovodíkovej (2 mol/1) na pH 1 a reakčná zmes sa mieša 10 minút. Potom sa roztok zriedi vodou, hodnota pH sa upraví na 6 a získaná zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Tuhý podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéle s použitím dichlórmetánu:metanolu (90:10) ako mobilnej fázy a rekryštalizáciou z metanolu/izopropyléteru sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (200 mg, 60 %).
2H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 1,61 (m, 2H), 1,79 (m, 2H),
1,92 (m, 2H) , 2,36 (m, IH), 2, 63 (m, IH) , 3, 03 (m, 2H) , 3,08
3, 31 (m, 3H) , 3,40 (m, 2H), 3, 68-3,89 (m, 4H) , 4,15 (m, IH) ,
4,25 (m, IH) , 4,56 (br, s, IH) , 4,80 (br, s, IH), 6,75 (d,
IH) , 7,04 (d ., IH) , 7,14 (m, 2H) , 7,34 (d, IH) , 7,75 (m, 1Ή) ,
9,14 (s, IH) , 10,96 (s, IH).
LRMS : m/z 550 (M+l)+
Analýza. Zistené: C, 50,70; H, 6,00; N, 6,93. Pre C26H35N3O8S. 0, 6H2O vypočítané C, 50, 97; H, 6,21; N, 6,86 %.
Príklad 5
N-hydroxy-4~{ [4- (4-{ 6- [ (2R) -2,3-dihydroxy-l-propoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví z kyseliny pripravenej podlá prípravy 74 spôsobom popísaným v príklade 4. Prečistením surového produktu kryštalizáciou z etyl-acetátu sa získa špinavo biely tuhý produkt (180 mg, 58 %).
T.t. 125-130°C
1H NMR(DMSO~d6, 400 MHz) δ: 1,60 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H).,
1, 90 (m, 2H) , 2,36 (m, 5H) , 2,64 (m, IH) , 3,02 (m, 2H) , 3,20
(m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,78 (m, IH) , 3, 83 (m,
2H) , 4,14 (m, IH) 4,24 (m, IH) , 4,55 (dd, IH) , 4,80 (d, IH) ,
6,75 (d, IH), 7,03 (d, IH) , 7,15 (m, 2H) , 7, 32 (d IH) , 7,75
(m, IH), 9,14 (s, IH), 10,95 (s, IH).
LRMS : m/z 572 (M+23)+
Analýza. Zistené: C, 55,32; H, 6,57; N, 7,28. Pre C26H35N3O8S.H2O vyžaduje C, 55, 02; H, 6,57; N, 7,40 %.
Príklad 6
N-hydroxy-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyetoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}piperidín-4-karboxamid-dihydrochlorid
Ľadom chladeným roztokom hydroxámovej kyseliny pripravenej podlá prípravy 87 (135mg, 0,22 mmol) v metanole (20 ml) sa preblboce plynný chlorovodík a roztok sa mieša pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes odparí vo vákuu a zvyšok sa azeotropne odparí s metanolom. Tuhý podiel sa rekryštalizuje z metanolu/éteru a vo forme bieleho tuhého produktu sa tak získa titulná zlúčenina (88mg, 64 %).
XH NMR (DMSO-d e, 400 MH z) Ô: 1, 63 (m, 2H) , 1, 80 (m, 2H),
2, 07 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H), 2,56- 2,72 (m, 5H) , 2, 08 (m, 2H),
2, 38 (m, 2H) , 3,72 (m, 4H), 4,24 (t, 2H), 4, 44- -4, 67 (br, r S f
2H) , 6,76 i (d IH), 7^04 (d, IH) , 7,17 (m, 2H), 7,34 (d, IH) ,
7,75 (m, IH) (m, IH), 9,18 (m, IH) .
LRMS : m/z 519 (M+l)+
Príklad 7
N-hydroxy-4-{[4-(4—{6—(2-hydroxyetoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-1-yl]sulfonyl}-l-metylpiperidín-4-karboxamid
HOHN
Titulná zlúčenina sa pripraví z kyseliny pripravenej spôsobom podlá prípravy 75 a z hydroxylamín-hydrochloridu spôsobom popísaným v príklade 1. Reakčná zmes sa okysli na pH 2 kyselinou chlorovodíkovou, zmes sa mieša 45 minút a potom sa zalkalizuje na pH 8 roztokom hydroxidu sodného (2 mol/1). Získaný roztok sa extrahuje etyl-acetátom (3 x), spojené organické extrakty sa premyjú vodou, potom solným roztokom, vysušia sa (Na2SO4) , sfiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Titulná zlúčenina sa získa vysušením pri 60 °C vo vákuu (39 mg, 8 %) .
ľH NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ: 1,60 (m, 2H) , 1,78 (m, 4H) ,
1,86 (m, 2H), 2, 8 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H), 2 ,40 (m, 2H), 2,59-
2,75 (m, 3H), 3,01 (m, 2H), 3,68 (m, 4H), 4,25 (t, 2H), 4,75
(t, IH) , 6,75 (d, IH), 7,03 (d, IH), 7,15 (m, 2H), 7,32 (d,
IH) , 7,74 (m, IH) , 9,06 (br, s, IH) , 10,88 (br, s, IH) .
LRMS m/z 533 (M+ 1) +
Analýza. Zist ené: C, 57,91; H, 6,82; N, 10,24 . Pre
C26H36N40eS. 0, 3H2O vypočítané C, 58,04; H, 6,86; N, 10,41 %.
Príklad 8
N-hydroxy 2-[4-(4-{3-[(2S)-2,3-dihydroxy-l-propoxy]fenyl}-3-metylfenyl)-piperidín-1-ylsulfonyl]-2-metylpropánamid
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny pripravenej podlá prípravy 77 spôsobom obdobným ako je spôsob popísaný v príklade 3. Surový produkt sa rekryštalizuje z metanolu/diizopropyléteru a vo forme bielej tuhej hmoty sa tak získa požadovaný produkt (75 mg, 24 %) . Matečné roztoky sa odparia vo vákuu a prečistením chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi dichlórmetán:metanol (98:2 až 95:5) ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa získa ďalší podiel (38 mg, 12 %) požadovaného produktu.
T.t. 152-154 °C
XH NMR (DMSO-dg, 400 MH z) δ: 1,44 (s, 6H) , 1,60 (m, 2H) ,
1,78 (m , 2H), 2,18 (s, 3H), 2, 61 (m, IH), 3, 02 (m, 2H), 3,39
(m, 2H) , 3,71 (m, 3H), 3,82 (m, IH), 3,98 (m, IH), 4,56 (m,
IH), 4, 82 (m, IH), 6,82 (m, 3H) , 7,08 (m, 2H) , 7,12 (s, IH) ,
7,26 (m z IH), 8,94 (s, IH), 10, 6 9 (s, IH).
LRMS : m/z 529 (M+23)+
Analýza. Zistené: C, 58,10; H, 6,70; N, 5,09. Pre
C23H34N2O7S. 0,5MeOH vypočítané C, 58, 60; H, 6,94; N, 5,36 %.
Príklad 9
N-hydroxy 4—{4—[4-(3-[(2R)-2,3-dihydroxy-l-propoxy]fenyl)-3-metylfenyl]-piperidín-l-ylsulfonyl}-tetrahydro-(2H)-pyrán-4-karboxamid
K roztoku kyseliny pripravenej podlá prípravy 79 (90 mg, 0,17 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) a pyridínu (1 ml) sa pridá chlórtrimetylsilán (45 μΐ, 0,37 mmol) a roztok sa mieša pri izbovej teplote v atmosfére dusíka 1 hodinu. Potom sa pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodimid-hydrochlorid (40 mg, 0,21 mmol) a l-hydroxy-7-azabenzotriazol (26 mg, 0,19 mmol) a v miešaní sa pokračuje ďalšiu jednu hodinu. Potom sa pridá hydroxylamín-hydrochlorid (36 mg, 0,51 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote ďalšie 2 hodiny. Potom sa reakčná zmes zriedi metanolom (5 ml), okyslí sa kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a zmes sa intenzívne mieša 1 hodinu. Získaná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 30 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia (Na2SO4) , sfiltrujú sa a odparia sa. Prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi dichlórmetán:metanol (90:10) ako mobilnej fázy sa vo forme špinavo bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (40 mg, 43 %).
T.t. 141-145°C ’H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,60 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) ,
1,90 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H) , 2,38 (m, 2H) , 2,62 (m, IH) , 3,03
(m, 2H), 3, 20 (π, 2H), 3, 42 (m, 2H) , 3, 66- -3, 90 (m, 6H) , 4,01
(m, IH) , 4, 60 (m, IH), 4,90 (m, IH) , 6, 84 (m, 3H) , 7,14 (m,
3H),, 7,30 (m, IH) , 9,18 (s, IH) , 10,98 (IH, s).
LRMS : m/z 571 (M+23)+
Analýza. Zistené: C, 59,22; H, 6,80; N, 5,11. Pre C27H36N2O8S vypočítané C, 5.9,11; H, 6,61; N, 5,11 %.
Príklad 10
N-hydroxy-4-{4-[4-(3-{(2S)-2-hydroxy-2-hydroxymetyl}etoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidín-1-ylsulfonyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví z kyseliny pripravenej podlá prípravy 80 spôsobom podobným spôsobu popísanému v príklade 9. Surový produkt sa trituruje s metanolom/diizopropyléterom a vzniklá zrazenina sa odfiltruje a vysušením sa vo forme žltohnedého tuhého produktu získa titulná zlúčenina (158 mg, 45 %).
T.t. 132-134°C
Y NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ: 1,60 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) ,
1,90 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H), 2,38 (m, 2H) , 2,62 (m, IH), 3,02
(m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,42 (dd, 2H), 3, 68-3, 90 (m , 6H), 4,00
(m, IH), 4, 60 (t, IH), 4,97 (d, IH) j 6,81 (m, 2H)>. 6,90 (m,
IH), 7,08 (s, 2H) , 7,15 (s, IH), 7,29 (dd, IH), 9, 14 (s, IH),
10,98 (s, IH) .
Príklad 11
N-hydroxy-4-{4-[4-(3-{1,3-dihydroxy-2-prppoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidín-1-ylsulfonyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví vo forme bieleho tuhého produktu (25 %) z kyseliny pripravenej podľa prípravy 78 a z hydroxylamín-hydrochloridu s použitím obdobného spôsobu ako je spôsob popísaný v príklade 9.
3Η NMR (Ľ íMSO-dg, 400 MH z) δ: 1, 60 (m, 2H) , 1, 79 (m, 2H) ,
1,90 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H), 2,39 (π, 2H), 2,62 (m , IH), 3, 02
(m, 2H) , 3, 20 (m, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,70 (m, 2H) , 3,84 (m,
2H) , 4,24 (m, IH), 4,78 (m, 2H) , 6,82 (d, IH) , 6, 90 (m, 2H) ,
7,14 (m, 3H) , 7,28 (m, IH), 9,18 (br s, IH).
LRMS : m/z 570 (M+23)+
Analýza. Nájdené: C, 56,98; H, 6,65; N, 5,15. Pre
C27H36N2O8S.H2O vypočítané C, 57,22; H, 6,76; N, 4,94 %.
Príklad 12
N-hydroxy-2-{[4-(4—{3—[2-(metylamino)etoxy]fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-1-y1] sul f onyl}-2-metylpropánamid-hydrochlorid
K roztoku hydroxámovej kyseliny pripravenej spôsobom popísaným v príprave 88 (120 mg, 0,2 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) sa pridá dichlórmetán nasýtený chlorovodíkom (12 ml) a reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri izbovej teplote. Vzniklá zrazenina sa odfiltruje, potom sa premyje dichlórmetánom, éterom, a vysušením vo vákuu pri 60 °C sa vo forme tuhej hmoty získa titulná zlúčenina (90 mg, 85 %) .
T.t. 180-184°C
2H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,44 (s, 6H) , 1,60 (m, 2H) ,
1,78 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,59 (m, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,28
(m, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,23 (t, 2H), 6,90 (m, 3H), 7,08 (s,
2H) , 7,16 (s, IH) , 7,34 (m, IH) , 8,83 (br s, 2H), 10,80 (s,
IH) .
LRMS : m/z 490 (M+l)+
Analýza. Nájdené: C, 54 ,25; H, 6,93; N, 7,44. Pre
C25H35N3O5S;HCI;H2O; 0, ICH2CI2 vypočítané C, 54, 56; H, 6,97; N,
7,60 %.
Príklad 13
N-hydroxy 2-[4-(4-{3-(2-aminoetoxy)fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-l-ylsulfonyl]-2-metylpropánamid-hydrochlorid
Titulná zlúčenina sa pripraví vo forme tuhej hmoty (76 %) z hydroxámovej kyseliny podlá prípravy 89 spôsobom popísaným v príklade 12.
T.t. 204-206 °C ’H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,48 (s, 6H) , 1,60 (m, 2H) ,
1,80 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,75 (m, 2H) , 4,20 (t, 2H) , 6,94 (m, 3H) , 7,12 (s,
2H) , 7,18 (s, IH)., 7,38 (m, 2H) , 8,01 (br s, IH) , 8,99 (s,
IH) .
LRMS: m/z 476 (M+l)4
Analýza. Nájdené: C, 55,21; H, 6,74; N, 7,83. Pre C24H33N305S;HC1;0,5H20 vypočítané C, 55,32; H, 6,77; N, 8,06 %.
Príklad 14
N-hydroxy-4- {[4-(—4—{3—[2-aminoetoxy]fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid-hydrochlorid ξ>Ί
K roztoku hydroxámovej kyseliny pripravenej podľa prípravy 90 (4,5 g, 7,28 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) sa pridá nasýtený roztok chlorovodíku v dichlórmetáne (250 ml) a reakčná zmes sa mieša 3 1/2 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes ochladí v ľadovom kúpeli, vzniklá zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom a potom éterom. Tuhá zložka sa potom vysuší vo vákuu pri 70 °C a získa sa tak titulná zlúčenina (3,1 g, 77 %).
T.t. 208-210°C
NMR (Ľ iMSO-de, 400 MH Z) δ: 1, 60 (m, 2H), 1, 78 (m, 2H) ,
1,90 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2, 62 (m IH), 3, 02
(m, 2H), 3,19 (m, 6H), 3,70 (m, 2H) ,, 3, 83 (m, 2H) , 4,18 (t,
2H) ,, 6, 92 (m, 3H), 7,06 (s, 2H), 7,17 (s, IH) , 7, 35 (m, IH),
9,12 (s, IH).
LRMS : m/z 518 (M+l)+
Príklad 15
N-hydroxy-2-[4-(4-(3-(2-N,N-dimetylaminoetoxy)fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-l-ylšulfonyl]-2-metylpropánamid
K roztoku kyseliny podlá prípravy 83 (270 mg, 0,55 mmol) v pyridíne (6 ml) a dichlórmetáne (6 ml) sa v atmosfére dusíka pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (130 mg, 0,68 mmol) a l-hydroxy-7-azabenzotriazol (80 mg, 0,59 mmol) a suspenzia sa mieša 30 minút.
Potom sa pridá N,N-dimetylformamid (5 ml) a reakčná zmes sa zohrieva pri 50 °C k tvorbe roztoku. Potom sa pridá hydroxylamín-hydrochlorid (115 mg, 1,65 mmol) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a tlmivý roztok pH 7 (30 ml) a fázy sa oddelia. Organická vrstva sa premyje vodou (2 x 30 ml), solným roztokom (30 ml), vysuší sa (Na2SO4), sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa azeotropne spracuje s toluénom (3 x) a etyl-acetátom (2 x) a vysušením vo vákuu pri 60 °C sa vo forme tuhého produktu získa titulná zlúčenina (180 mg, 65 %) .
'HNMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,48 (s, 6H) , 1,60 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H), 2,19 (s, 9H) , 2,60 (m, 3H) , 3,03 (m, 2H) , 3,76 (m, 2H) , 4,05 (t, 2H) , 6,80 (m, 2H) , 6,86 (m, IH) , 7,06 (m,
2H), 7,12 (s, IH), 7,28 (m, IH).
LRMS : m/z 504 (M+l)+
Analýza. Nalezené: C, 60,43; H, 7,50; N, 8,08. Pre
C26H37N3O5S. 0,75Η2Ο vypočítané C, 60, 38; Η, 7,50; N, 8,12 %.
Príklad 16
N-hydroxy-4-{[4-(4-{3-(N-metylaminometyl)fenyl}-3-metylfenyl)piperidíh-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid-hydrochlorid
HOHN
K roztoku hydroxámovej kyseliny podľa prípravy 91 (347 mg, 0,58 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá roztok dichlórmetánu nasýtený chlorovodíkom (20 ml) a roztok sa mieša 4 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu a trituráciou zvyšku s horúcim metanolom/diizopropyléterom sa vo forme bieleho tuhého produktu ziska titulná zlúčenina (202 mg, 64 %).
T.t. 213-214°C XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,60 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H),
1,97 (m, 2H), 2,20 (s, 3H) , 2,38 (m, 2H), 2,46 (s, 3H) , 2, 62
(m, IH) , 3,01 (m, 2H) , 3,18 (m, 2H) , 3,70 (m, 2H) , 3,82 (m,
2H) , 4,12 (s, 2H), 7,10 (m, 3H) , 7,35 (s, IH), 7,43 (m, 3H) ,
9,10 (br s, IH), 10,92 (s, IH) .
LRMS : m/z 502 (M+l)+
Analýza. Nalezené: C, 57,16; H, 6,72; N, 7,64. Pre
C26H35N3O5S;HC1; 0,5H2O vypočítané C, 57,08; H, 6,82; N, 7,68 %.
Príklad 17
N-hydroxy-4-{ [4- (3-metyl-4-{3- [4-morfolinylmetyl] }fenyl) piperidín-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid
HOHN
K roztoku kyseliny podía prípravy 86 (625 mg, 1,15 mmol) v pyridíne (6 ml) a N,N-dimetylformamidu (6 ml) sa v atmosfére dusíka pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (265 mg, 1,38 mmol) a l-hydroxy-7-azabenzotriazol (157 mg, 1,15 mmol) a suspenzia sa mieša 1 hodinu. Potom sa pridá hydroxylamín-hydrochlorid (210 mg, 3,45 mmol) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát a tlmivý roztok pH 7, fázy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické roztoky sa premyjú vodou, soľným roztokom (30 ml), potom sa vysušia (MgSO4), sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi dichlórmetán:metanol (95:5) ako mobilnej fázy a rekryštalizáciou z etyl-acetátu sa vo forme bieleho tuhého produktu získa požadovaná zlúčenina (398 mg, 62 %).
T.t. 177-179°C
A NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,60 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) ,
1,88 (m, 2H) , 2,17 (s, 3H) , 2,36 (m, 6H) , 2,60 (m, IH) , 3,00 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,53 (m, 4H) , 3,70 (m,
2H) , 3,81 (m, 2H) , 7,06 (m, 7H) , 9,10 (s, IH) , 10,92 (s, IH) .
i
LRMS : m/z 558 (M+l)+
Analýza. Nalezené: C, 62,15; H, 7,01; N, 7,40. Pre C29H39N3O6S vypočítané C, 62,46; H, 7,05; N, 7,53 %.
Príklad 18
N-hydroxy- 2-({4-[4-(3-metoxy-lH-pyrazol-l-yl)-3-metylfenyl]piperidín-l-yl}sulfonyl)-2-metylpropánamid
K roztoku kyseliny podlá prípravy 103 (235 mg, 0,56 mmol) v pyridíne (1,5 ml) a dichlórmetáne (3 ml) sa v atmosfére dusíka pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (129 mg, 0,67 mmol) a l-hydroxy-7-azabenzotriazol (76 mg, 0,56 mmol) a suspenzia sa mieša 30 minút. Potom sa pridá hydroxylamín-hydrochlorid (78 mg, 1,12 mmol) a. reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa potom vleje do etyl-acetátu (100 ml), premyje sa tlmivým roztokom o pH 7 (2 x 50 ml), potom sa vysuší (MgSO4), sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Biely tuhý zvyšok sa spracuje rekryštalizáciou z horúceho etyl-acetátu a vo forme bieleho tuhého produktu sa tak získa titulná zlúčenina (156 mg, 64 %) .
T.t. 172-173 °C 3H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,58 (s, 6H), 1,74 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H) , 2,70 (m, IH) , 3,09 (m, 2H) , 3,87 (m, 5H), 5,84 (s, IH) , 7,16 (m, IH) , 7,20 (m, 2H) , 7,48 (s, IH) .
Analýza. Zistené: C, 55,04; H, 6,42; N, 12,77. Pre C2oH28N405S vypočítané C, 55, 03; H, 6,47; N, 12,83 %.
Príklad 19
N-hydroxy-2-[(4-{4-[3-(2-hydroxyetoxy)-lH-pyrazol-l-yl]-3-metylfenyl}piperidín-l-yl)sulfonyl]-2-metylpropánamid
K suspenzii kyseliny podlá prípravy 104 (325 mg, 0,72 mmol) v dichlórmetáne (6 ml) sa pridá pyridin (6 ml) a roztok sa preblboce dusíkom. Potom sa pridá chlórtrimetylsilán (858 mg, 0,79 mmol) a roztok sa hodinu mieša, potom sa pridá 1hydroxy-7-azabenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol) a potom l-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (166,8 mg, 0,87 mmol) a roztok sa mieša ďalšiu hodinu. Potom sa pridá hydroxylamín-hydrochlorid (150 mg, 2,16 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 17 hodín. Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi etyl-acetát a tlmivý roztok pH 7 a a pH zmesi sa opatrne upraví na 3 pomocou kyseliny chlorovodíkovej (2 mol/1). Vrstvy sa oddelia a organická fáza sa vysuší (MgSO4) , sfiltruje sa, odparí sa do sucha a zvyšok sa trituruje s éterom. Získaný biely tuhý produkt sa odfiltruje, potom sa rozpustí v kyseline octovej (10 ml), vode (10 ml) a metanole (10 ml) a získaná zmes sa mieša 45 minút pri izbovej teplote. Potom sa roztok vleje do tlmivého roztoku pH 7 (300 ml), extrahuje sa etyl-acetátom (3 x 100 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia (MgSO4), sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa azeotropne odparí s toluénom a etylacetátom a po niekoľkonásobnej triturácii s éterom sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (141 mg, 42 %).
XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) Ô: 1,42 1. (s, 6H) , 1,59 (m, 2H) ,
1,77 (m, 2H) , 2,19 (s, 3H) , 2,62 (m, IH), 3, 00 (m, 2H) , 3,66
(m, 411), 4,05 (t, 2H), 4,72 (br, t, IH), 5, 84 (s, IH), 7,15
(m, IH), 7,19 (m, 2H), 7,72 (s, IH), 8,90 (s, IH), 10,66 (s,
IH) .
Analýza. Nalezené: C, 53,85; H, 6,49; N, 11,86. Pre
C2iH3oN406S vypočítané C, 54,06; H, 6,48; N, 12,01%.
Príklad 20
N-hydroxy-2-metyl-2-({4-[3-metyl-4-(1,3-tiazol-2-yl)fenyl]piperidín-l-yl}sulfonyl)propánanamid
Titulná zlúčenina sa pripraví z kyseliny pripravenej podlá prípravy 105 spôsobom popísaným v príklade 18. Požadovaný produkt sa získa vo forme bieleho tuhého produktu (58 mg, 35 %) kryštalizáciou surového produktu z čo najmenšieho množstva metanolu.
T.t. 199-201 °C ’H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,45 (s, 6H) , 1,60 (m, 2H) ,
2,44 (s, 3H), 2,65 (m, IH) , 3,01 (m, 2H), 3,14 (s, 2H), 3,72 (m, 2H), 7,18 (d, IH) , 7,20 (s, IH) , 7,61 (d, IH) , 7,75 (s,
IH), 7,90 (s, IH), 8,82 (br s, IH), 10,60 (s, IH).
Analýza. Nalezené: C, 53,51; H, 5,92; N, 9,75. Pre C19H25N3O4S2 vypočítané C, 53, 88; H, 5,95; N, 9,92%.
Príklad 21 (la,3a,4a)-N,3,4-trihydroxy-l-[(4-{4-[6-(2-hydroxyetoxy)pyridin-2-yl]-3-metylfenyl}piperidín-l-yl)sulfonyl]cyklopentánkarboxamid
Roztokom terc-butyléteru podlá prípravy 121 (260 mg, 0,412 mmol) v kyseline trifluóroctovej (10 ml) a dichlórmetáne sa (10 ml) sa 5 minút preblboce chlorovodík a potom sa reakčná zmes mieša 5 ’/2 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes odparí vo vákuu a zvyšný olej sa azeotropne odparí s toluénom (2 x) a potom sa rozdelí medzi etyl-acetát (50 ml) fosforečnanový tlmivý roztok pH 7 (40 ml). Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia (Na2SO4), sfiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Získaný olej, ktorý obsahuje určitý podiel východzej zlúčeniny sa znovu podrobí podmienkam reakcie. Po 5 hodinách pri izbovej teplote sa reakčnou zmesou 15 minút preklkoce dusík. Potom sa reakčná zmes odparí do sucha a zvyšný olej sa azeotropne odparí s toluénom (2 x) a potom sa rozdelí medzi etyl-acetát (50 ml) fosforečnanový tlmivý roztok pH 7 (40 ml). Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia (Na2SO4), sfiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Zvyšok vo forme tuhého produktu sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi dichlórmetán/metanol (98:2 až 93:7) ako mobilnej fázy. Titulná
zlú čenina sa izoluje ako biely tuhý produ ikt ( 30 mg, 15 %) .
ľH NMR (D] NS0-d6, 400 MHz) δ: 1,59 (m, 2H) , 1,76 (m, 2H),
2,22 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,39 (m, 2H), 2, 60 (m, IH), 2, 99
(t, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,90 (s, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,54 (s,
2H) , 4,75 (t, IH), 6,72 (d, IH), 7,03 (d, IH), 7,15 (m, 2H) ,
7, 31 (d, IH) , 7,73 (t, IH), 8, 95 (s, IH) , 10 ,69 (s, IH) .
LRMS: m/z 536 (M+l)+
T.t. 215-218°C
Analýza. Nájdené: C, 49,73; H, 5,67; N, 6,45. Pre C25H33N3O8S;TFA, 0, 5MeOH vypočítané C, 49, 62; H, 5,45; N, 6,31
%.
Príklad 22 (Ια,3α,4α)-1-({4-[4-(6-etoxypyridín-2-yl)-3-metylfenyl]piperidín-l-yl}sulfonyl)-N, 3, 4-trihydroxycyklopentánkarboxamid
K roztoku dioxolánu podľa prípravy 122 v dioxáne (2 ml) a tetrahydrofuráne (2 ml) sa pridá kyselina chlorovodíková (2 mol/1) (2 ml) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes odparí vo vákuu do sucha a zvyšný tuhý podiel sa rozdelí medzi tlmivý fosforečnanový roztok pH 7 (20 ml) a etyl-acetát (20 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom (2 x 20 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia (Na2SO4), sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Tuhý zvyšok sa rekryštalizuje z etyl-acetátu a vo forme bieleho tuhého produktu sa tak získa titulná zlúčenina (95 mg, 70 %) .
ΧΉ NMR (D] MSO-< ie, 400 MH z) δ: 1,25 » (t, 3H), 1,58 (m, 2H) ,
1,76 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (m, 2H) , 2, 60
(m, IH), 2,99 (t, 2H), 3,66 (d, 2H) , 3, 85 (s,, 2H,, 4,25 (qz
2H) , 4,61 (s, 2H) , 6,71 (d, IH), 7,03 (d, IH), 7,12 (m, 2H) ,
7, 31 (d, IH), 7,72 (t, IH), 9, 00 (s, IH) , 10,78 (s, IH) ,
LRMS: m/z 520 (M+l) +
T.t. 204-205°C
Analýza. Nájdené: C, 57,42; H, 6,36; N, 7,98. Pre C25H33N3O7S; 0,25H2O vypočítané C, 57,29; H, 6,44; N, 8,02 %.
Príklad 23 (Ια, 3β, 4β)-1-({4-[4-(6-etoxypyridín-2-yl)-3-metylfenyl]piperidín-l-yl}sulfonyl)N, 3, 4-trihydroxycyklopentánkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví z dioxolánu podlá prípravy 123 spôsobom obdobným spôsobu popísanému v príklade 22. Titulná zlúčenina sa získa vo forme bieleho tuhého produktu (50 mg, 55 %).
ΧΗ NMR (DMSO-c i6, 400 MH z) δ: 1,27 (t, 3H) , 1,62 (m, 2H) ,
1,78 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,35 (s, 3H) , 2, 61 (m, IH), 2,74
(m, 2H) , 3,01 (t, 2H) , 3,69 (m, 4H), 4,29 (9/ 2H), 4,49 (s,
2H) , 6,69 (d, IH), 7,02 (d, IH), 7,12 (m, 2H) , 7,31 (d, IH) ,
7, 73 (t, IH, , 8, 92 (s, IH), 10,71 (s, IH) ,
LRMS: m/z 520 (M+l) +
T.t. 196-197°C
Analýza. Nájdené: C, 56,83; H, 6,32; N, 7,83. Pre
C25H33N3O7S; 0,5H2O vypočítané C, 56, 80; Η, 6,48; N, 7,95%.
Príklad 24 (Ια, 3α,4α) -Ν,3,4-trihydroxy-l-{4-[4-(3-metoxyfenyl) -3metylfenyl]piperidín-1-ylsulfonyl}cyklopentánkarboxamid
K roztoku dioxolánu pripraveného spôsobom popísaným v príprave 124 v dioxáne (3 ml) a tetrahydrofuráne (2 ml) sa pridá kyselina chlorovodíková (2 ml) (2 mol/1) a reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes odparí vo vákuu a tuhý zvyšok sa rozdelí medzi vodu (20 ml) a etyl-acetát (20 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom (2 x 20 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia (Na2SO4), sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Rekryštalizáciou' tuhého zvyšku z etyl-acetátu sa vo forme bieleho tuhého zvyšku získa titulná zlúčenina (60 mg, 46 %).
NMR (DMSO-de, 400MHz' ) δ: 1,58 (m, 2H), 1,76 (m, 2H),
2, 19 (s, 3H) , 2,24 (m, 2H) , 2,38 (m, 2H) , 2, 60 (m, IH) , 2,99
(t, 2H), 3,71 (m, 5H), 3,79 (s, 2H), 4,54 (s, 2H) , 6, 82 (m,
3H) , 7,11 (m, 3H), 7,32 (t, IH) , 8,97 (s, IH) , 10, 70 (s , IH)
LRMS: m/z 527 (M+23)+
T.t. 201-202°C
Analýza. Nalezené: C, 58,85; H, 6,36; N, 5,51. Pre C25H32N2O7S; 0,25H2O vypočítané C, 58, 98; H, 6,43; N, 5,50%.
Príklad 25 (Ια,3β,4β)-N,3,4-trihydroxy-l-{4-[4-(3-metoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidín-1-ylsulfonyl}cyklopentánkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví z dioxolánu podľa prípravy 125, spôsobom obdobným spôsobu popísanému v príklade 24.
Titulná zlúčenina sa získa vo forme bieleho tuhého produktu (55 mg, 50 %).
ľH NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8: 1,59 (m, 2H), 1,76 (m, 2H) ,
2,17 (m, 2H), 2,19 (s, 3H) , 2,60 (m, IH), 2,71 (m, 2H), 2, 99
(t, 2H), 3,70 (m, 7H) , 4,61 (s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,12 (m,
3H), 7,32 (t,. IH), 9,00 (s, IH)·, 10,82 (s, IH)
LRMS: m/z 503 (M-1)
T.t. 188-189 °C
Analýza. Nájdené: C, 58,97; H, 6,50; N, 5,49. Pre C25H32N2O7S; 0,25H2O vypočítané C, 58,98; H, 6,43; N, 5,50 %.
Príprava 1
2-[2-(benzyloxy)etoxy]-6-brómpyridín
K ladom chladenému roztoku 2-(benzyloxy)etanolu (3,0 g, 20,0 mmol) v toluéne (100 ml) sa po častiach pridá hydrid sodný (900 mg, 60% disperzia v minerálnom oleji) a roztok sa mieša 30 minút. Potom sa pridá 2,6-dibrómpyridín (4,75 g, 20,0 mmol) a reakčná zmes sa zohrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku. Ochladená zmes sa zriedi vodou (100 ml) a extrahuje sa etyl-acetátom (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia (MgSO4), sfiltrujú sa a odparením vo vákuu sa vo forme žltého oleja získa titulná zlúčenina (kvantitatívne).
’H NMR (CDCla, 300 MHz) δ: 3,82 (t, 2H) , 4,52 (t, 2H) ,
4,62 (s, 2H), 6,75 (d, IH) , 7,05 (d, IH), 7,22-7, 46 (m, 6H) .
Príprava 2
2-bróm-6-{[(4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl]metoxy}-pyridín
Ie
K ladom chladenému roztoku (R)-(-)-1,2-0-izopropylidénglycerolu (4,86 g, 36,8 mmol) v toluéne (100 ml) sa po častiach pridá hydrid sodný (1,62 g, 60% disperzia v minerálnom oleji, 40,5 mmol) a po ukončení prídavku sa roztok nechá ohriať na izbovú teplotu a mieša sa 30 minút.
Potom sa pridá 2,6-dibrómpyridín (8,72 g, 36,8 mmol) a reakčná zmes sa zohrieva 5 hodín pri teplote spätného toku. Ochladená zmes sa zriedi vodou, vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje éterom. Spojené organické extrakty sa vysušia (MgSOJ , sfiltrujú sa a odparením vo vákuu sa vo forme žltého oleja získa titulná zlúčenina (kvantitatívne).
’HNMR (CDC13, 300 MHz) δ: 1,39 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H) ,
3,83 (dd, IH), 4,16 (dd, IH), 4,37 (m, 2H) , 4,46 (m, IH) , 6,75 (d, IH), 7,06 (d, IH), 7,40 (dd, IH).
Príprava 3
2-bróm-6-{[(4S)-2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl]metoxy}-pyridín
Titulná zlúčenina sa získa vo forme žltého oleja (kvantitatívne) z (S)-(-)-1,2-O-izopropylidénglycerolu a 2, 6-dibrómpyridínu, spôsobom popísaným v príprave 2.
’H NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ: 1,40 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H) ,
3,83 (dd, IH), 4,16 (dd, IH), 4,37 (m, 2H), 4,48 (m, IH), 6,76 (d, IH), 7,06 (d, IH), 7,41 (m/dd, IH).
Príprava 4
2-[2-(benzyloxy)etoxy]-6-(tributylstannyl)pyridín
Bi
L /^OMe
K ochladenému (-78 °C) roztoku bromidu z prípravy 1 (20,0 mmol) v bezvodnom THF (100 ml) sa pridá po kvapkách butyllítium (13,8 ml, roztok 1,6 mol/1 v hexánoch, 22,0 mmol) tak aby vnútorná teplota roztoku bola menšia -70 °C a roztok sa mieša 20 minút. Potom sa pomaly pridá tributylcínchlorid (6,0 ml, 22,0 mmol), tak aby teplota zostávala pod -70 °C a potom sa počas jednej hodiny nechá reakčnú zmes ohriať na izbovú teplotu. Potom sa reakčná zmes zriedi vodou, extrahuje sa EtzO (2 x 100 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia, sfiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím pentánu:Et2O (98:2) ako mobilnej fázy sa vo forme bezfarebného oleja získa
titulná zlúčenina (7,0 g, 67 %) .
XH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 0,88 (t, 9H), 1, 06 (m, 6H)
1,35 (m, 6H), 1,58 (m, 6H) , 3,83 (t, 2H) , 4,56 (t, 2H) , 4
(s, 2H), 6,61 (d, IH), 6, 99 (d, IH), 7,24-7,40 (m, 6H) •
Príprava 5
2-{[(4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl]metoxy}-6-(tributylstannyi)pyridín
O
Titulná zlúčenina sa pripraví vo forme oleja (kvantitatívne) z bromidu podľa prípravy 2, spôsobom obdobným spôsobu popísanému v príprave 4.
’HNMR (CDC13, 300 MHz) δ: 0,88 (t, 9H) , 1,06 (t, 6H) ,
1,25-1, 40· (m, 9H) , 1,45 (s, 3H) , 1,50-1,70 (m, 6H) , 3,83 (dd, IH), 4,15 (dd, IH), 4,40 (m, 2H) , 4,52 (m, IH), 6,60 (d, IH), 7,00 (d, IH), 7,40 (dd, IH).
Príprava 6
2-{[(4S)-2, 2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl)metoxy)-6-(tributylstannyl)pyridín
Titulná zlúčenina sa pripraví vo forme bezfarebného oleja (kvantitatívne) z bromidu podlá prípravy 3, spôsobom obdobným spôsobu popísanému v príprave 5.
XH NMR (CDCls, 300 MHz) δ: 0,89 (t,· 9H), 1,07 (t, 6H) ,
1,35 (m, 6H), 1,40 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H) , 1,58 (m, 6H) , 3,83 (dd, IH), 4,16 (dd, IH) , 4,40 (m, 2H) , 4,52 (m, IH) , 6,60 (d, IH), 7,00 (d, IH), 7,40 (dd, IH).
Príprava 7
3-bróm-l-(terc-butoxy)benzén
K dichlórmetánu (70 ml) sa pri -30 °C pridá izobutylén získaný kondenzáciou v chladiči obsahujúcom suchý ľad/acetón a potom sa pridá roztok 3-brómfenolu (21,5 g, 125 mmol) v dichlórmetáne (30 ml). Potom sa po kvapkách pridá kyselina trifluórmetánsulfónová (1,5 g, 10,0 mmol), reakčná zmes sa ochladí na -75 °C a mieša sa 2 hodiny. Potom sa pridá trietylamín (1,4 ml, 10,0 mmol) a roztok sa nechá zohriať na izbovú teplotu a potom sa zahustí k odstráneniu izobutylénu. Zvyšný roztok sa premyje vodou, vysuší sa (Na2SO4), sfiltruje sa, a odparením sa získa vo forme bledo žltého oleja požadovaný produkt (33 g, mierne znečistený).
’H NMR (CDCls, 400 MHz) δ: 1,37 (s, 9H) , 6,89 (d, IH) , 7,04-7,20 (m, 3H) .
Príprava 8
3-(terc-butoxy)fenylboritá kyselina
K ochladenému roztoku (-78 °C) bromidu pripraveného podľa prípravy 7 (23,9 g,90 mmol) v tetrahydrofuráne (300 ml) sa po kvapkách pridá butyllítium (40 ml, roztok v hexánoch 2,5 mol/1, 100 mmol) spôsobom pri ktorom teplota zostáva pod -70 °C. Získaný roztok sa mieša 1 hodinu a potom sa po kvapkách počas 10 minút pridá triizopropylborát (30,6 ml, 135 mmol). Potom sa reakčná zmes nechá ohriať na izbovú teplotu, zriedi sa éterom (150 ml) a potom sa extrahuje roztokom hydroxidu sodného (1 mol/1). Spojené vodné vrstvy sa premyjú éterom a potom sa znovu okyslí kyselinou chlorovodíkovou (2 mol/1). Získaná vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 200 ral) a spojené organické extrakty sa vysušia (Na2SO4) , sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Vzniklý tuhý podiel sa intenzívne premieša v pentáne, sfiltruje sa (dva razy) a vysušením vo vákuu sa získa vo forme bieleho tuhého produktu titulná zlúčenina (13,1 g, 75 %) .
’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,39 (s, 9H) , 7,19 (m, IH) , 7,37 (m, IH), 7,79 (m, IH), 7,88 (m, IH).
Príprava 9 l-bróm-3-(2,2-dietoxyetoxy)benzén
OEt
Zmes uhličitanu draselného (1,5. g, 10,9 mmol),
3-brómfenolu (1,73 g, 10,0 mmol)brómacetaldehyd-dietylacetalu (1,5 ml, 9,67 mmol) v dimetylsulfoxide (10 ml) sa zohrieva 1 1/2 hodiny pri teplote 160 °C. Ochladená zmes sa potom rozdelí medzi vodu (50 ml) a etyl-acetát (100 ml) a fázy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom (50 ml), spojené organické extrakty sa postupne premyjú roztokom hydroxidu sodného (1 mol/1), vodou (2 x), soľným roztokom a potom sa vysušia (Na2SO4), sfiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Prečistením zvyšku stredotlakovou chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi éterzpentán (0:100 až 5:95) ako elučného prostriedku v gradientovej elúcii sa získa titulná zlúčenina (2,01 g, 72 %).
XHNMR (CDCls, 400 MHz) δ: 1,22 (t, 6H) , 3,60 (m, 2H) ,
3,75 (m, 2H), 3,97 (d, 2H) , 4,80 (t, IH) , 6,82 (d, IH) , 7,07 (m, 3H) .
Príprava 10
3-(2,2-dietoxyetoxy)fenylboritá kyselina
K ochladenému roztoku (-78 °C) bromidu pripraveného podlá prípravy 9 (11,4 g, 39,6 mmol) v bezvodnom tetrahydrofuráne (100 ml) sa po kvapkách pridá butyllítium (18 ml, roztok v hexánoch 2,5 mol/1, 46,25 mmol) spôsobom, pri ktorom vnútorná teplota zostáva pod -70 °C. Získaný roztok sa mieša 1 hodinu a potom sa po kvapkách počas 10 minút pridá triizopropylborát (1,13 g, 6,0 mmol) a reakčná zmes sa nechá počas 3 hodín ohriať na izbovú teplotu. Zmes sa potom ochladí v ľadovom kúpeli, okyslí sa kyselinou chlorovodíkovou 2 mol/1 na pH 4 a rýchlo sa extrahuje etyl-acetátom (2 x 500 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a soľným roztokom, vysušia sa (Na2SO4), sfiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Prečistením zvyšku stredotlakovou chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi éter:pentán (0:100 až 50:50) ako elučného prostriedku v gradientovej elúcii sa získa titulná zlúčenina (8,24 g, 82 %).
’H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,14 (t, 6H) , 3,58 (m, 2H) , 3,66 (m, 2H), 3,94 (d, 2H) , 4,80 (t, IH) , 6,98 (m, IH) , 7,22 (m, IH), 7,37 (m, 2H), 8,00 (s, 2H).
Príprava 11 l-metylsulfonylpiperidín-4-ón-etylénketál
K roztoku 4-piperidón-etylénketálu (28,2 g, 0,197 mol) a trietylamínu (30,2 ml, 0,217 mol) v éteri (280 ml) sa pridá po kvapkách metánsulfonylchlorid (24,8 g, 0,217 mol) a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri izbovej teplote. Zmes sa potom postupne premyje vodou (2 x), kyselinou chlorovodíkovou (1 mol/1) a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa (MgSO4) , sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Trituráciou zvyšku s hexánom, filtráciou a vysušením sa vo forme špinavo bieleho tuhého produktu získa požadovaná zlúčenina (41,6 g, 95 %) ·
T.t. 107-109 °C 2Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,78 (m, 4H) , 2,75 (s, 3H) ,
3,32 (m, 4H), 3,92 (s, 4H) .
Analýza. Nalezené C, 43,23; H, 6,85; N, 6,23. Pre C8Hi5NO4S vypočítané C, 43, 42; H, 6,83; N, 6,33 %.
Príprava 12 l-izopropylsulfonylpiperidín-4-ón-etylénketál
K ladom chladenému roztoku 4-piperidón-etylénketálu (6,4 ml, 50 mmol) a trietylamínu (7,7 ml, 55 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa po kvapkách pridá izopropylsulfonylchlorid (5,6 ml, 50 mmol). Zmes sa potom premyje vodou (2 x), vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Rekryštalizáciou zvyšku z éteru/pentánu sa vo forme tuhého produktu získa titulná zlúčenina (10,55 g, 85 %).
T.t. 66-67 °C 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,34 (d, 6H) , 1,77 (m, 4H) , 3,18 (m, IH) , 3,43 (m, 4H) , 3,98 (s, 4H) .
Analýza. Nalezené: C, 48,19; H, 7,74; N, 5,50. Pre C10H19NO4S vypočítané C, 48,15; H, 7,75; N, 5,56 %.
Príprava 13
Metyl-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ylsulfonyl)-acetát
K roztoku etylénketálu pripraveného podlá prípravy 11 (32,3 g, 146 mmol) a dimetylkarbonátu (61 ml, 730 mmol) v tetrahydrofuráne (200 ml) sa po častiach pridá terc-butoxid draselný (24,6 g, 219 mmol) a po skončenom prídavku sa reakčná zmes mieša cez noc pri izbovej teplote v atmosfére dusíka. Potom sa reakčná zmes vleje do zmesi kyseliny chlorovodíkovej (1 mol/1) a éteru a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom, spojené organické roztoky sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa (MgSC>4), sfiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v diizopropyléteru, zmes sa zohreje na teplotu spätného toku, ochladí sa a filtráciou sa získa vo forme tuhého produktu titulná zlúčenina (26,7 g, 65
%) · ‘Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,77 (m, 4H) , 3,42 (m, 4H) , 3,78 (s, 3H) , 3,92 (s, 2H) , 3,95 (s, 4H) .
Analýza. Nalezené: C, 42,69; H, 6,16; N, 4,93. Pre CioHnNOeS vypočítané C, 43, 00; H, 6,14; N, 5,02 %.
Príprava 14
Metyl-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ylsulfonyl)-2-metylpropanoát
K ochladenému (-78 °C) roztoku sulfónamidu pripraveného podľa prípravy 12 (10 g, 40,1 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pridá po kvapkách butyllítium (28 ml, 1,6 mol/1 v hexánoch, 44,1 mmol) tak, aby teplota zostávala pod -45 °C. Po skončenom prídavku sa teplota roztoku zvýši na 0 °C a potom sa roztok znovu ochladí na -78 °C. Potom sa po kvapkách pridá metyl-chlórformiát (3,7 ml, 48,1 mmol) tak, aby teplota zostávala pod -45 °C, reakčná zmes sa mieša 30 minút a potom sa nechá zohriať na izbovú teplotu. Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi etyl-acetát a vodu a vrstvy sa oddelia.
Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa (MgSOJ , sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Trituráciou surového produktu s éterom sa vo forme tuhej hmoty získa titulná zlúčenina (9,88 g, 80 %).
’H NMR (CDCla, 400 MHz) δ: 1,60 (s, 6H) , 1,76 (m, 4H) ,
3,48 (m, 4H), 3,79 (s, 3H) , 3,98 (s, 4H) .
Analýza. Nalezené: C, 46,80; H, 6,87; N, 4,49. Pre Ci2H2iNO6S vypočítané C, 46, 89; H, 6,89; N, 4,56 %.
Príprava 15
Metyl-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ylsulfonyl)tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát
K roztoku sulfónamidu pripraveného podlá prípravy 11 (2,21 g, 10 mmol) a dimetylkarbonátu (4,2 ml, 50 mmol) v suchom toluéne (40 ml) sa pridá hydrid sodný (880 mg, 60% disperzia v minerálnom oleji, 22 mmol) a zmes sa zohrieva 90 minút pri 90 °C. Podlá výsledkov analýzy TLC zmes obsahuje východziu zložku, pridá sa teda metanol (20 ml) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri 90 °C. Potom sa pridá l-metyl-2pyrrolidinón (10 ml) a bis(2-brómetyl)éter (1,63 ml, 13 mmol) a reakčná zmes sa mieša ďalších 20 hodín pri 90 °C a 3 dni pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi 1 N roztok kyseliny citrónovej a éter a vrstvy sa oddelia. Organická fáza sa potom premyje vodou, vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Trituráciou zvyšku s éterom sa vo forme, bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (1, 05 g, 30 %) .
Alternatívny spôsob
K roztoku acetátu pripraveného podlá prípravy 13 (27,9 g, 100 mmol) a bis(2-brómetyl)éteru (16,3 ml, 130 mmol) v tetrahydrofuráne (200 ml) a v l-metyl-2-pyrrolidinónu (20 ml) sa po kvapkách pridá terc-butoxid draselný (220 ml, 1 mol/1 v tetrahydrofuráne, 220 ml) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Pretože podlá výsledku TLC analýzy zmes stále obsahuje východziu zložku, pridá sa tetrabutylamónium-jodid (3,7 g, 10 mmol) a hydrid sodný (2,0 g, 60% disperzia v minerálnom oleji, 50 mmol) a reakčná zmes sa mieša ďalších 72 hodín. Potom sa pridá ďalší l-metyl-2pyrrolidinón (100 ml), hydrid sodný (4,0 g, 60% disperzia v minerálnom oleji, 100 mmol) a bis(2-brómetyl)éter (12,6 ml, 100 mmol) a reakcia sa nechá prebiehať ďalších 24 hodín. Potom sa reakčná zmes vleje do zmesi éteru a 10% roztoku kyseliny citrónovej a vrstvy sa rozdelia. Vodná fáza sa extrahuje éterom, spojené organické extrakty roztoky sa premyjú vodou, vysušia sa (MgSO4), sfiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v éteri, zmes sa zohreje na teplotu spätného toku, ochladí sa a vzniklá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa éterom a vysušením sa získa titulná zlúčenina (7,2 g, 21 %).
1H NMR (CDC13, 4 00 MHz) δ: 1,70 (m, 4H) , 2,16 (m, 2H) ,
2,35 (m, 2H), 3,24 (m, 2H) , 3,41 (m, 4H) , 3,80 (s, 3H) , 3,94 (m, 6H) .
LRMS : m/z 372 (M+23)+
Príprava 16
Metyl-4-(4-oxopiperidín-l-ylsulfonyl)tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát
K roztoku etylénketálu pripraveného podlá prípravy 15 (7,1 g, 20,3 mmol) v acetóne (20 ml) a 1,4-dioxáne (20 ml) sa pridá kyselina chlorovodíková (20 ml, 1 mol/1) a reakčná zmes sa mieša 6 hodín pri 60 °C a potom sa ponechá cez noc pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes zneutralizuje prídavkom hydrogénuhličitanu sodného pridávaného po častiach a zmes sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa zriedi vodou a potom sa extrahuje etyl-acetátom (3 x). Spojené organické extrakty sa vysušia (MgSOj , sfiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Trituráciou surového produktu s éterom/diizopropyléterom sa získa vo forme tuhej hmoty požadovaný produkt (4,1 g, 66 %) .
T.t. 158-160 °C 'h NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,18 (m, 2H) , 2,38 (m, 2H) , 2,48 (m, 4H) , 3,26 (m, 2H) , 3,60 (br m, 4H) , 3,82 (s, 3H) ,
3, 98 (m, 2H) .
Analýza. Nalezené: C, 47,14; H, 6,28; N, 4,54. Pre Ci2HigNO6S vypočítané C, 47,20; H, 6,27; N, 4,59 %.
Príprava 17
Metyl-2-metyl-2-(4-oxo-piperidín-l-ylsulfonyl)propanoát
Me.
í'
Titulná zlúčenina sa pripraví vo forme tuhého produktu (98 %) z etylénketálu podlá prípravy 14 spôsobom obdobným spôsobu popísanému v príprave 16 po triturácii pentánom.
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,67 (s, 6H) , 2,57 (m, 4H) , 3,68 (m, 4H), 3,80 (s, 3H) .
Analýza. Nalezené: C, 45,51; H, 6,52; N, 5,14. Pre C10H17NO5S vypočítané C, 45,61; H, 6,51; N, 5,32 %.
Príprava 18
Terc-butyl-4-[4-(4-brom-3-metylfenyl)-4-hydroxypiperidín-l-karboxylát
K miešanej zmesi 2-bróm-5-jódtoluénu (28 g, 94 mmol) v bezvodnom éteri (500 ml) sa v atmosfére dusíka pri asi -75 °C pridá počas asi 10 minút roztok butyllítia 2,5 mol/1 v hexáne (38 ml, 94 mmol). Za asi 15 minút sa pridá roztok terc-butyl-4-oxopiperidín-l-karboxylátu (17 g, 85 mmol) v bezvodnom tetrahydrofuráne (50 ml) takou rýchlosťou, aby teplota reakčnej zmesi zostávala pod -60 °C.
Reakčná zmes sa potom mieša 1 hodinu pri asi -75 °C, potom sa nechá ohriať na 0 °C a zaleje sa vodným roztokom chloridu amónneho. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a odparí sa do sucha. Zvyšok sa rozpustí v pentáne, ochladí sa na 0 °C, pričom dôjde ku kryštalizácii titulnej zlúčeniny, ktorá sa odfiltruje vo forme bezfarebného tuhého produktu (20,1 g, 64 %) .
T.t. 102-103 °C.
'HNMR (CDCla) δ: 1,48 (s, 9H) , 1,51 (s, IH) , 1,70 (d,
2H), 1,96 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 4,02 (m, 2H),
7,15 (dd, IH), 7,36 (d, IH) , 7,50 (d, IH) .
LRMS: m/z 369/371 (M+l)+
Analýza. Nalezené: C, 55,14; H, 6,58; N, 3,76. Pre
CnH24BrNO3 vypočítané C, 55,14; H, 6,53; N, 3,78 %.
Príprava 19
4-(4-bróm-3-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín
K miešanému roztoku bromidu pripraveného podľa prípravy 18 (20 g, 54 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pri izbovej teplote pridá kyselina trifluóroctová (100 ml). Za 18 hodín sa reakčná zmes odparí vo vákuu, zvyšok sa zalkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného 2 mol/1 na pH > 12. Získaná zmes sa extrahuje éterom, spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa (MgSO4) , sfiltrujú sa a odparením za zníženého tlaku sa vo forme nízkotopiaceho tuhého produktu (13,6 g, 100 %) .
’H NMR (CDCI3) 2Η) , 3,52 (m, 2Η) , 1Η), 7,46 (d, IH).
δ: 1,60 (br 6,10 (br s, s, IH), 2,40 (m, 5H), 3,10 (t, IH), 7,05 (dd, IH), 7,22 (d,
LRMS: m/z 251/253 (M+l)+
Alternatívny spôsob
K miešanému roztoku bromidu pripraveného podlá prípravy 18 (10 g, 27 mmol) v toluéne (130 ml) sa pri izbovej teplote pridá kyselina para-toluénsulfónová (10,27 g, 54 mmol). Gélová zmes sa zohrieva pri teplote spätného toku s použitím DeanStarkova odlučovača 90 minút, a potom sa ochladí na izbovú teplotu, čo vedie k vyzrážaniu hustej bielej zrazeniny. Zmes sa potom zalkalizuje roztokom hydroxidu sodného 2 mol/1, extrahuje sa etyl-acetátom (3 x), potom sa spojené extrakty premyjú vodou, vysušia sa (MgSO4) a odparením za zníženého tlaku sa získa vo forme nízkotopiacej tuhej hmoty titulná zlúčenina (6,8 g, 100 %).
Príprava 20
4-(4-bróm-3-metylfenyl)-1-metylsulfonyl-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridín
K ladom chladenému roztoku trietylamínu (34,4 ml, 247 . mmol) a amínu podlá prípravy 19 (51,8 g, 206 mmol) v dichlórmetáne (400 ml) sa pridá po kvapkách metánsulfonylchlorid (17,5 ml, 227 mmol) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. Pretože podľa výsledkov analýzy TLC reakčná zmes stále obsahuje východziu zložku, pridá sa ďalší metánsulfonylchlorid (1,75 ml, 22,7 mmol) a trietylamín (5 ml, 35,9 mmol) a v miešaní sa pokračuje ďalšiu hodinu. Potom sa reakčná zmes zriedi kyselinou chlorovodíkovou (200 ml, 2 mol/1) a vodou (300 ml) a fázy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 250 ml), spojené organické extrakty sa premyjú soľným roztokom (200 ml), vysušia sa (MgSO4), sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Tuhý zvyšok sa trituruje s izopropyléterom, sfiltruje sa a vysušením sa vo forme bledo žltej tuhej hmoty získa titulná zlúčenina (65,1 g, 96 %).
1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 2,40 (s, 3H) , 2,62 (m, 2H) ,
2,85 (s, 3H), 3,54 (m, 2H) , 3,95 (m, 2H) , 6,04 (m, IH) , 7,04 (dd, IH), 7,21 (m, IH), 7,50 (d, IH).
LRMS: m/z 347,349 (M+18)+
Príprava 21
Metyl-2-[4-(4-bróm-3-metylfenyl)-1,2, 3, 6-tetrahydropyridín-1-yl-sulfonyl]acetát
K miešanému roztoku amínu podlá prípravy 19 (2,0 g, 7,9 mmol) v bezvodnom tetrahydrofuráne (40 ml) sa v atmosfére dusíka pri izbovej teplote pridá N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid (0,9 ml, 4,0 mmol). Potom sa pridá roztok metyl-chlórsulfonylacetátu (1,64 g, 9,5 mmol) v bezvodnom tetrahydrofuráne (15 ml) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín. Vzniklá zmes sa odparí vo vákuu, potom sa zvyšok rozdelí medzi etyl-acetát a vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného.
Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Zbytok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím dichlórmetánu ako mobilnej fázy a následnou kryštalizáciou z diizopropyléteru sa vo forme bezfarebného tuhého produktu získa titulná zlúčenina (1,65 g, 55 %) . ;
T.t. 110-112 °C.
XH NMR (CDCÍa) δ: 2,40 (s, 3H) , 2,60 (m, 2H) , 3,60 (t,
2H), 3,80 (s, 3H) , 4,01 (s, 2H) , 4,07 (m, 2H) , 6,02 (br s,
IH), 7,02 (dd, IH), 7,21 (d, IH) , 7,50 (d, IH) .
LRMS: m/z 404/406 (M+18)+
Analýza. Nalezené: C, 46,32; H, 4,62; N, 3,55. Pre Ci5Hi8BrNO4S vypočítané C, 46, 40; H, 4,67; N, 3,61 %.
Príprava 22
Metyl-2-[4-(4-bróm-3-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín-1-ylsulfonyl]-2-metylpropanoát
K miešanej zmesi acetátu pripraveného podlá prípravy 21 (5 g, 12,9 mmol) a uhličitanu draselného (5,4 g, 39,1 mmol) v bezvodnom dimetylsulfoxide (50 ml) sa pri izbovej teplote v atmosfére dusíka pridá jódmetán (2 ml, 32,1 mmol). Po 24 hodinách sa reakčná zmes rozdelí medzi éter a vodu, vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa (MgSO4) , sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Zbytok sa prečistí rýchlou chromatografiou s použitím dietyléteru:pentánu (40:60 až
100:0) ako mobilnej fázy a následnou kryštalizáciou z diizopropyléteru sa vo forme bezfarebného tuhého produktu získa titulná zlúčenina (4,7 g, 87 %)..
T.t. 100-101 °C.
’H NMR (CDCls) δ: 1,67 (s, 6H) , 2,40 (s, 3H) , 2,58 (m,
2H), 3,60 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,08 (m, 2H) , 6,00 (br s,
IH), 7,03 (dd, IH), 7,21 (d, IH), 7,49 (d, IH).
Analýza. Nalezené: C, 49,00; H, 5,33; N, 3,28. Pre Ci7H22BrNO4S vypočítané C, 49, 04; H, 5,33; N, 3,36 %.
Príprava 23
Metyl-4-[4-(4-bróm-3-metylfenyl)-1, 2,3,6-tetrahydropyridín-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát
K miešanej zmesi acetátu pripraveného podlá prípravy 21 (3,6 g, 9,3 mmol) a uhličitanu draselného (3,8 g, 27,8 mmol) v bezvodnom dimetylsulfoxide (50 ml) sa v atmosfére dusíka pri izbovej teplote pridá bis-2-jódetyléter (3,9 g, 12,0 mmol). Po 18 hodinách sa reakčná zmes rozdelí medzi dietyléter a vodu, vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa (MgSOj, sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Zbytok sa prečistí rýchlou chromatografiou s použitím dichlórmetánu a metanolu (99:1) ako mobilnej fázy a následnou kryštalizáciou z diizopropyléteru sa vo forme bezfarebného tuhého produktu získa titulná zlúčenina (3,43 g, 80 %) .
T.t. 128-130 °C.
’H NMR (CDC13) δ: 2,23 (m, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 2,42 (m,
2H), 2,58 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 3, 58 (m, 2H) , 3, 87 (s, 3H),
4,00-4,10 (m, 411) , 6,00 (br s, IH) , 7,02 (dd, IH), 7,21 (d,
IH), 7,49 (d, IH) .
LRMS: m/z 477 (M+ 18)+
Analýza. Nalezené C, 49,92; H, 5,40; N, 2,90. Pre Ci9H24BrNO5S vypočítané C, 49, 78; H, 5,28; N, 3,06 %.
Príprava 24
4-(4-bróm-3-metylfenyl)-1-(metylsulfonyl)piperidín
K roztoku sulfónamidu pripraveného podľa prípravy 20 (65,0 g, 197 minol) v dichlórmetáne (300 ml) a kyseline trifluóroctovej (300 ml) sa pridá trietylsilán (47,2 ml, 296 mmol) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. Pretože podlá výsledkov analýzy TLC reakčná zmes stále obsahujú východziu zložku, pridá sa ďalší trietylsilán (75,2 ml, 471 mmol) a kyselina trifluórmetánsulfónová (0,86 ml, 9,8 mmol) a reakčná zmes sa mieša ďalších 20 hodín pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu, zbytok sa vleje do nasýteného vodného roztoku uhličitanu draselného a
100 zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 650 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú solným roztokom (500 ml), vysušia sa (MgSO4) , sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Surový produkt sa trituruje s horúcim metanolom/hexánom a vysušením sa získa vo forme hnedožltého tuhého produktu ako titulnej
zlúčeniny (52,43 g, 80 %) .
’HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,78 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H) ,
2,37 (s, 3H), 2,52 (m, IH) , 2,77 (m, 511), 3,94 (m, 2H) , 6,83
(m, IH), 7,02 (s, IH), 7,42 (m, IH) .
LRMS: m/z 354,356 (M+23)+
Príprava 25
Metyl-2-[4-(4-bróm-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]acetát
K roztoku sulfónamidu pripraveného podľa prípravy 24 (50,61 g, 152 mmol) a dimetylkarbonátu (63,8 ml, 760 mmol) v toluéne (600 ml) sa pridá hydrid sodný (12,2 g, 60% disperzia v minerálnom oleji, 305 mmol), a reakčná zmes sa zohrieva 1 1 /2 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi etyl-acetát (1000 ml) a chladnú kyselinu chlorovodíkovú (600 ml, 1 mol/l) a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa potom extrahuje etyl-acetátom (500 ml) a spojené organické extrakty sa premyjú solným roztokom (3 x 300 ml), vysušia sa (MgSO4), sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu.
101
Zvyšok sa trituruje s hexánom a tuhý podiel sa odfiltruje. Oddelený tuhý podiel sa rekryštalizuje z diizopropyléteru a vysušením vo vákuu sa vo forme hnedožltých kryštálov získa titulná zlúčenina (40,9 g, 69 %).
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,77 (m, 2H), 1,84 (m, 2H),
2,37 (s, 3H), 2,58 (m, IH) , 2,97 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H), 3,96
(m, 4H), 6,84 (m, IH) , 7,02 (s, IH), 7,42 (d, IH).
LRMS m/z 412,414 (M+23) +
Príprava 26
Metyl-2-[4-(4-bróm-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]-2-metylpropanoát
K roztoku 1,2,3,6-tetrahydropyridínu pripraveného podľa prípravy 22 (1,25 g, 3,0 mmol) a kyseliny trilfuóroctovej (15 ml) v dichlórmetáne (15 ml) sa pridá trietylsilán (1,43 ml, 9,0 mmol) a potom kyselina trifluórmetánsulfónová (0,02 ml, 0,3 mmol) reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu, zvyšok sa zriedi dichlórmetánom (25 ml) a potom sa rozdelí medzi etyl-acetát (150 ml) a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného (150 ml), a vrstvy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 35 ml), spojené organické roztoky sa vysušia (MgSO4), sfiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Tuhý zvyšok sa
102 trituruje s diizopropyléterom a vo forme bieleho tuhého produktu sa tak získa titulná zlúčenina (963 mg, 77 %).
T.t. 103-106 °C
Y NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,52 (m, 8H) , 1,77 (m, 2H) ,
2,28 (s, 3H), 2,63 (m, IH), 3,00 (m, 2H) , 3,.70 (m, 511), 6,98 (dd, IH), 7,20 (s, IH), 7,42 (dd, IH).
Analýza. Nalezené : C, 48,42; H, 5,74; N, 3,27. Pre Ci7H24BrNSO4 vypočítané C, 48,81; H, 5,78; N, 3,35 %.
Príprava 27
Metyl-4-[4-(4-bróm-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát
K miešanému roztoku acetátu pripraveného podlá prípravy 25 (10,14 g, 26,0 mmol) v N-metylpyrrolidinónu (60 ml) sa pri izbovej teplote pridá v atmosfére dusíka hydrid sodný (60% disperzia v minerálnom oleji, 1,16 g, 29,0 mmol). Za 45 minút sa k miešanej zmesi pridá bis-2-brómetyléter (4,26 ml, 33,8 mmol) a za ďalších 150 minút sa pridá ďalší podiel hydridu sodného (60% disperzia v minerálnom oleji, 1,16 g, 29 mmol) a zmes sa ponechá 18 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etyl-acetát a vodu. Organická vrstva sa· oddelí, premyje sa soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4) a odparí sa za zníženého tlaku. Rekryštalizáciou
103 zvyšku z etyl-acetátu a z diizopropyléteru sa vo forme bezfarebného tuhého produktu získa titulná zlúčenina (7,34 g, 61 %) . Filtrát sa odparía prečistením rýchlou chromatografiou s použitím dichlórmetánu ako mobilnej fázy a kryštalizáciou z etyl-acetátu a diizopropyléteru sa získa ďalší podiel titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebného tuhého produktu (1,86 g, 15 %). Pre účely ďalšej charakterizácie vzorky sa uskutoční ďalšia kryštalizácia malého podielu z etyl-acetátu.
T. t. 162-163 °C.
XH NMR (CDC13) δ: 1,65-1,83 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 2,38
(s, 3H) , 2,40 (m, 2H) , 2, 57 (m, IH) , 3,00 (m, 2H) , 3,29 (m,
2H), 3, 85 (s, 3H), 3, 87-4, 00 (m, 4H) z 6,83 (d, IH) , 7,02 (s,
IH), 7, 41 (d, IH).
LRMS: m/z 460/462 (M+l)+
Analýza. Nalezené: C, 49,49; H, 5,68; N, 2,93. Pre Ci9H26BrNO5S vypočítané C, 49,57; H, 5,69; N, 3,04%.
Alternatívny spôsob
K roztoku karbinolu pripraveného podlá prípravy 130 (60 ml, 0,12 mol) v dichlórmetáne (150 ml) a kyseline trifluóroctovej ( 150 ml) sa pri 0 °C pridá po kvapkách v atmosfére dusíka trietylsilán (50 ml, 0,30 mol). Potom sa po kvapkách pridá počas 10 minút, kyselina trifluórmetánsulfónová (0,53 ml, 6,0 mmol) a získaná zmes sa mieša 4 hodiny pri 0 °C. Potom sa pridá dichlórmetán (300 ml) a demineralizovaná voda (300 ml) a vodná fáze sa oddelia. Organická fáza sa potom premyje vodou (200 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 200 ml) a demineralizovanou vodou (200 ml) a
104 zahustí sa vo vákuu na bezfarebnú tuhú hmotu. Získaná tuhá hmota sa uvedie na 20 minút do kaše s horúcim etyl-acetátom (300 ml) a zmes sa potom sfiltruje. Zbytok sa vysuší vo vákuu a získa sa tak vo forme bezfarebného tuhého produktu titulnej zlúčeniny (53 g, 92 %) .
Príprava 28
Metyl-l-benzyl-4-[4-(4-bróm-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]-4-piperidínkarboxylát
Acetát pripravený spôsobom popísaným v príprave 25 (4,17 g, 10,7 mmol) sa pridá po častiach k suspenzii hydridu sodného (994 mg, 60% disperzia v minerálnom oleji, 33,1 mmol) v 1metyl-2-pyrrolidinónu (40 ml) a získaný roztok sa mieša 1 hodinu. Potom sa po častiach pridajú tetrabutylamónium-bromid (3,44 g, 10,7 mmol) a N-benzyl-bis(2-chlóretyl)amín (2,73 g, 10,1 mmol) a po ukončenom pridávaní sa reakčná zmes mieša 6 hodín pri 60 °C. Ochladená reakčná zmes sa potom rozdelí medzi vodu a etyl-acetát, vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa (Na2SO4) , sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Prečistením surového produktu dvojnásobnou chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi dichlórmetán:éter (100:0 až 90:10) ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa získa titulná zlúčenina (3,04 g, 52
105
%) .
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,63-1,81 (m, 4H), 1,88 (m, 2H),
2,16 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 2,42 (m,, 2H) , 2, 55 (m, ,1H), , 2,88
(m, 2H), 2,98 (m, 2H) , 3, 40 (s, 2H) , 3,82 (m, 5H) , 6,83 (d,
IH), 7,00 (s, IH), 7,22 (m, 5H), 7,40 (d, IH)
LRMS m/z 549, 551 (M+l)+
Príprava 29
Metyl-2-metyl-2-{4-[trifluórmetánsulfonyloxy]-1,2,3,6-tetrahydropyridín-l-ylsulfonyl}propanoát Meoô<
Nc i j-^v-OSOiCF,
5¾
Me
K roztoku ketónu pripraveného podľa prípravy 17 (3,8 g,
14,5 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridá 2,6-di-terc-butyl-4-metylpyridín (3,7 g, 18 mmol) a roztok sa potom ochladí na 4 °C. Potom sa po kvapkách pridá anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (2,95 ml, 17,5 mmol) a reakčná zmes sa mieša 17 hodín pri izbovej teplote. Pretože podľa výsledkov TLC analýzy reakčná zmes stále obsahuje východziu zložku, pridá sa po častiach počas nasledujúcich 4 dní k miešanej reakčnej zmesi ďalší 2,6-di-terc-butyl-4-metylpyridín (3,7 g, 18 mmol) a anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (2,7 ml, 16 mmol). Potom sa zmes sfiltruje, filtrát sa zahustí vo vákuu a zbytok sa trituruje s éterom. Tuhý podiel sa odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Prečistením surového produktu chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi hexán:etyl-acetát (91:9 až 50:50) ako mobilnej fázy
106 v gradientovej elúcii sa získa vo forme bieleho tuhého produktu titulná zlúčenina (4,25 g, 74 %) .
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,64 (s, 6H) , 2,56 (m, 2H), '3,60 (m, 2H), 3,79 (s, 3H) , 4,06 (m, 2H) , 5,80 (m, IH) .
Analýza. Nalezené: C, 33,62; H, 4,03; N, 3,43. Pre CiiHi6F3NO7S2 vypočítané C, 33, 42; H, 4,08; N, 3,54 %.
Príprava 30
Metyl-2-[4-(4-{3-formylfenyl}-3-metylfenyl)-piperidín-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-karboxylát
Zmes bromidu pripraveného podlá prípravy 27 (4,02 g, 8,73 mmol), kyseliny 3-formylfenylboritej (1,83 g, 11,56 mmol), fluoridu cézneho (3,46 g, 22,8 mmol), tris(dibenzylidénacetón)paládia (0)(430 mg, 0,47 mmol) a tri(o-tolyl)-fosfínu (284 mg, 0,93 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (70 ml) sa zohrieva 6 hodín pri teplote spätného toku. Ochladená reakčná zmes sa potom zriedi vodou a zmes sa extrahuje etyl-acetátom (3 x). Spojené organické extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa (MgSO4), sfiltrujú sa a zahustia sa za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi etyl-acetát:hexán (25:75 až 40:60) ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii a trituráciou
107 s diizopropyléterom sa vo forme tuhého produktu získa titulná zlúčenina (2,69 g, 63 %).
2Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,75-1,95 (m, 4H), 2,20 (m,
5H) , 2,40 (m, 2H) , 2, 62 (m, IH) , 3,03 (m, 2H) , 3,30:(m, 2H),
3,82· -4,02 (m, 7H), 7,07 (m, 2H), 7,16 (m, IH) , 7,56 (m, 2H),
7,81 (m, 2H) , 10,02 (s, IH) •
LRMS: m/z 508 (M+23)+
Príprava 31
Metyl-2-[4-(4-{6-[2-benzyloxy]etoxypyridín-2-yl}-3-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín-l-ylsulfonyl]-2metyl-propanoát
MeO
Zmes stannanu pripraveného podlá prípravy 4 (2,8 g, 5,4 mmol) a bromidu pripraveného podlá prípravy 22 (1,5 g, 3,62 mmol), a tetrakis(trifenylfosfin)paládia (0) (205 mg, 0,18 mmol) v toluéne (35 ml) sa zohrieva cez noc pri teplote spätného toku. Ochladená zmes sa odparí vo vákuu a prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi pentán:etyl-acetát (75:25) ako mobilnej fázy sa vo forme bezfarebného oleja získa titulná zlúčenina (1,7 g, 83 %).
A NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 1,69 (s, 6H) , 2,42 (s, 3H) ,
2,64 (m, 2H) , 3,62 (t, 2H) , 3,82 (m, 5H) , 4,14 (m, 2H) , 4,56 (t, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,06 (s, IH) , 6,77 (d, IH) , 7,0 (d,
108
IH), 7,22-7,42 (m, 8H), 7,62 (m, IH) .
LRMS: m/z 565 (M+l)+
Príprava 32 i
Metyl-4-[4-(4—{6-(2-benzyloxy]etoxypyridín-2-yl}-3-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín-ylsulfonyl]-tetrahydro2H-pyrán-4-karboxylát
Zmes stannanu pripraveného podlá prípravy 4 (1,74 g, 3,36 mmol) a bromidu pripraveného podlá prípravy 23 (1,1 g, 2,4 mmol), a tetrakis(trifenylfosfin)paládia (0) (138 mg, 0,14 mmol) v toluéne (36 ml) sa zohrieva 4 hodiny pri teplote spätného toku. Ochladená zmes sa zriedi vodou a zmes sa extrahuje éterom (3 x). Spojené organické extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa (MgSOJ, sfiltrujú sa cez Arborcel® a odparia sa vo vákuu. Zvyšok vo forme žltého oleja sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi pentán:éter (50:50 až 25:75) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bledo žltého oleja (1,18 g, 81 %).
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,22 ( m, 2H), 2,42 ( 'm, 5H),
2, 62 (m, 2H) , 3,34 (m, 2H), 3, 60 (m, 2H), 3,82 (t, 2H) , 3,88
(s, 3H) , 4,01 (m, 2H) , 4,09 (m, 2H), 4,55 (t, 2H) , 4,61 (s,
2H) , 6,05 (m, IH) , 6,76 (d, IH) , 6,99 (d, IH), 7,21 -7,41 (m,
78H), 7,61 (m, IH).
109
LRMS : m/z 607 (M+l)+
Príprava 33
Metyl-l-benzyl-4-{ [4- (4 —{6—[2-benzyloxyetoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}-piperidín-4-karboxylát
K roztoku bromidu pripraveného podľa prípravy 28 (3,91 g, 7,1 mmol) v toluéne (50 ml) sa pridá stannan pripravený podľa prípravy 4 (4,05 g, 7,8 mmol) a potom tris(trifenylfosfín)paládium (0) (410 mg, 0,35 mmol) a reakčná zmes sa zbaví plynu a potom sa zohrieva 7 dní v atmosfére dusíka pri teplote spätného toku. K ochladenej reakčnej zmesi sa potom pridá vodný roztok fluoridu draselného (20 ml, 25%) a reakčná zmes sa mieša 20 minút pri izbovej teplote a potom sa sfiltruje cez Arbocel®. Filtrát sa zriedi etyl-acetátom, premyje sa solným roztokom, vysuší- sa (Na2SO4), sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Prečistením zvyšku dvojnásobnou chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím gradientovej elúcie zmesou etyl acetát:hexán (40:60 až 60:40) sa získa vo forme žltého kryštalického tuhého produktu požadovaná zlúčenina (2,77 g, 56 %).
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,74-1, 95 (m, 6H) , 2,17 (m,
110
2H) , 2, 37 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 2, 60 (m, IH) , 2, 88 (m, 2H),
3, 00 (m, 2H) , 3,40 (s, 2H), 3,80 (m, 5H), 3, 88 (m, 2H), 4,52
(t, 2H) , 4,59 (s, 2H) , 6,70 (d, IH), 6, 95 (d, IH) , 7,03 (m,
2H) , 7,18- -7, 37 (m, HH) , 7, 58 (m, IH) .
LRMS: m/z 699 (M+l)+
Príprava 34
Metyl-2-[4-(4—{3—[2,2-dietoxyetoxy]fenyl}-3-metylfenyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyridín-l-ylsulfonyl]-2-metylpropanoát
Zmes fluoridu cézneho (1,81 g, 11,92 mmol), tri-o-tolylfosfínu (180 mg, 0,59 mmol), tris(dibenzylidénacetón)dipaládia (0) (280 mg, 0,31 mmol) a derivátu kyseliny boritej pripraveného podlá prípravy 10 (1,83 g, 7,2 mmol) a bromidu pripraveného podľa prípravy 22 (2,5 g, 6,0 mmol) v bezvodnom 1,2-dimetoxyetáne (60 ml) sa zohrieva 51/2 hodiny pri teplote spätného toku. Ochladená reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu a etyl-acetát a zmes sa sfiltruje cez Arbocel®. Fiitrát sa oddelí a organická fáza sa premyje vodou, potom soľným roztokom, vysuší sa (Na2SO4) , sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Zvyšok, vo forme zeleného oleja sa prečistí stredotlakovou chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím gradientovej elúcie zmesi pentán:etyl-acetát (100:0 až 85:15) za zisku titulnej zlúčeniny (3,04 g, 93 %) .
111
XH NMR (CDCla, 300 MHz) Ô: 1,24 (t, 6H), 1,69 (s, 6H),
2,28 (s, 3H), 2,64 (m, 2H) , 3,62 (m, 4H), 3,80 (m, 5H) , 4/
(d, 2H) , 4,12 (m, 2H) , 4, 84 (t, IH), 6,06 (m, IH), 6,92 (m
3H) ,. 7,14-7,38 (m, 4H) .
LRMS: m/z 563 (M+18) +
Príprava 35
Metyl-2-[(4—{4—[6-(2-hydroxyetoxy)pyridín-2-yl)-3metylfenyl}-piperidín-l-yl)sulfonyl]-2-metylpropanoát
Zmes benzyléteru pripraveného podľa prípravy 31 (1,7 g, 3,0 mmol), amónium-formiátu (3,0 g, 50,0 mmol), hydroxidu paládnatého na uhlíku (500 mg) a kyseliny' octovej (10 ml) v metanole (30 ml) sa zohrieva cez noc pri teplote spätného toku. Potom sa pridá ďalší amónium-formiát (1,5 g, 25,0 mmol) a hydroxid paládnatý na uhlíku (1,5 g), a reakčná zmes sa zohrieva ďalších 72 hodín pri teplote spätného toku. Ochladená zmes sa sfiltruje cez Arbocel® a filtračná vrstva sa dôkladne premyje etyl-acetátom. Spojené filtráty sa zneutralizujú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, fázy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom (2 x 100 ml) . Spojené organické extrakty sa vysušia (MgSO4) , sfiltrujú sa a odparením vo vákuu sa vo forme bezfarebnej tuhej hmoty získa titulná zlúčenina (1,2 g, 84 %).
112
T.t. 108-111 °C 'H NMR (CDCla, 300 MHz) δ: 1,64 (s, 6H) , 1,78-1,94 (m,
4H), 2,40 (s, 3H), 2,65 (m, IH), 3,07 (m, 2H), 3,82 (s, 3H) ,
3,97 (m, 4H), 4,50 (t, 2H) , 6,7 (d, ÍH) , 7,00 (d, IH) , 7,10 (m, 2H), 7,38 (d, IH), 7,65 (m, IH).
LRMS : m/z 477 (M+l)+
Príprava 36
Metyl-4-{[4-(4-(6-[2-hydroxyetoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl}sulfonyl}tetrahydro-2H-pyrán-4karboxylát
Titulná zlúčenina sa pripraví z benzyléteru podlá prípravy 32 pripravenom v 93% výťažku a nasledujúcim spracovaním spôsobom obdobným spôsobu popísanému v príprave 35.
'H NMR (CDCla, 300 MHz) δ: 1,70-1,95 (m, 4H) , 2,22 (m,
2H) , 2,40 (m, 5H) , 2, 64 (m, IH) , 3,06 (m, 2H) , 3, 34 (m, 2H),
3, 92 (m, 7H) , 4,00 (m, 2H) , 4,50 (t, 2H), 6,78 (d, IH), 7,00
(d, IH) , 7,10 (m, 2H), 7,38 (d, IH), 7,65 (m, IH) .
LRMS : m/z 519 (M+l)+
Príprava 37
113
Metyl-4-({4-[4-(6-{[(4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl]metoxy}pyridín-2-yl)-3-metylfenyl]piperidín-l-yl}sulfonyl)tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát
Zmes stannanu pripraveného podlá prípravy 5 (2,0 g, 4,97 mmol) a bromidu pripraveného podlá prípravy 27 (1,76 g, 3,83 mmol), a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) (242 mg, 0,21 mmol) v toluéne (50 ml) sa zohrieva 7 hodín pri teplote spätného toku. Ochladená zmes sa zahustí za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí dvojnásobnou chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím gradientovej elúcie zmesou éter:pentán (66:34 až 34:66) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bielej tuhej hmoty (1,29 g, 57 %).
2H NMR (C :dci3, 300 MHz) δ: 1,40 ( s, 3i H), 1, ,46 ( s, 3H),
1,77 -1,95 (m, 4H) , 2,21 (m, 2H), 2,40 (m, 5H) , 2, 64 (m, IH),
3,04 (m, 2H), 3,34 (m, 2H) , 3,81-4,04 (m, 8H) , 4,15 (dd, IH)
4,40 (m, 2H), 4,50 (m, IH), 6,75 (d, 1H), 7, 00 (d, IH), 7,09
(m, 2H), 7,38 (d, IH) , 7, 62 (m, IH).
LRMS : m/z 611 (M+23)+
Príprava 38
Metyl-4-({4-[4-(6-([(4S)-2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl]metoxy}pyridín-2-yl)-3-metylfenyl]piperidín-l-yl}114
-sulfonyl)tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát
Titulná zlúčenina sa pripraví zo stannanu podľa prípravy 6 a bromidu podľa prípravy 27 spôsobom obdobným spôsobu popísanému v príprave 37 vo forme bieleho tuhého produktu (65 %) po rekryštalizácii z metanolu.
‘H NMR (CDCla, 300 MHz) δ: 1,40 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H) ,
1,78-1,95 (m, 4H) , 2,21 (m, 2H), 2,42 (m, 5H), 2,65 (m, IH),
3,08 (m, 2H), 3,35 (m, 2H) , 3,81-4,05 (m, 8H), 4,14 (dd, IH)
4,40 (m, 2H), 4,50 (m, IH) , 6,76 (d, IH), 6,99 (d, IH), 7,08
(m, 2H), 7,38 (d, IH) , 7, 62 (m, IH) .
LRMS : m/z 589 (M+l)+
Príprava 39
Metyl-4-{[4-(4-{6-[(2S)-2,3-dihydroxy-l-propoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2Hpyrán-4-karboxylát
MeO
115
Roztok dioxolánu pripraveného podlá prípravy 37 (799 mg, 1,36 mmol) v 1,4-dioxáne (10 ml) sa pridá k ľadom chladenému roztoku kyseliny chlorovodíkovej (30 ml, 2 mol/1) a reakčná zmes sa mieša 75 minút. Roztok sa potom vleje do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (200 ml) a vzniklá zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa. Rekryštalizáciou tuhého podielu z etyl-acetátu/izopropyléteru sa vo forme bieleho prášku získa titulná zlúčenina (642 mg, 86 %).
aH NMR (CDCI3, 300MHz) δ: 1, 70-2, 42 (m, 12H) , 2,64 (m,
IH) , 3,04 (m, 2H) , 3,34 (m, 2H), 3, 63 (m , 6H), 3,84-4,19 (m,
5H) , 4,50 (m, 2H) , 6,77 (d, IH) , 7,00 (d , IH), 7,09 (m, 2H),
7,35 (d, IH), 7, 68 (m, IH).
Príprava 40
Metyl-4-{[4-(4-{6-[ (2R)-2,3-dihydroxy-l-propoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl)sulfonyl}tetrahydro-2Hpyrán-4-karboxylát
Titulná zlúčenina sa pripraví z dioxolánu pripraveného podlá prípravy 38 spôsobom popísaným v príprave 39 vo forme bieleho tuhého kryštalického produktu (86 %).
’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,76-1, 92 (m, 4H) , 2,21 (m,
116
2H) , 2,40 (m, 5H) , 2,50 (t, IH) , 2, 64 (m, IH), 3,06 (m, 2H) ,
3, 34 (m, 2H), 3, 64 (m, 2H), 3,72 (m, 5H) , 4, 00 (m, 3H), 4,12
(d, IH) , 4,50 (m, 2H) , 6,78 (d, IH) , 7,01 (d, IH), 7,10 (m,
2H), 7,36 (d, IH) , 7, 68 (m, IH) .
LRMS : m/z 571 (M+23)+
Príprava 41
Metyl-4-{(4-(4—{6—[2-hydroxyetoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-1-yl]sulfony1}piperidín-4-karboxylát
Zmes benzylpiperidínu podlá prípravy 33 (3,32 g, 4,76 mmol), amónium-formiátu (3,0 g, 47,6 mmol) a hydroxidu paládnatého na uhlíku (3,32 g) v roztoku vo zmesi kyselina octová:metanol:tetrahydrofurán (2:2:1, 30 ml) sa zohrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku. Ochladená reakčná zmes sa sfíltruje cez Arbocel®, premyje sa tetrahydrofuránom a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu etylacetát a vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa vysuší (Na2SO4), sfíltruje sa a odparí sa vo vákuu. Prečistením surového produktu chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientovou elúciou zmesou dichlórmetán:metanol (90:10 až 85:15) sa získa titulná zlúčenina (1,28 g, 52 %).
117
’H NMR (CDCls, 400 MHz) δ: 1, 73-1,88 (m, 4H), 2, 00 (m,
2H), 2,38 (s, 3H) , 2,42-2,64 (m, 5H), 3,02 (m, 2H), 3,16 (m
2H) , 3,85 (m, 7H), 4,46 (t, 2H), 6,73 (d, IH), 6,98 (d, IH)
7, 05 (m, 2H), 7,34 (d, IH), 7, 60 (m, IH) .
LRMS: m/z 518 (M+l)+
Príprava 42
Metyl-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyetoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín- 1-yl]sulfonyl}-l-metylpiperidín-4-karboxylát
Me
K roztoku piperidínu pripraveného podľa prípravy 41 (634 mg, 1,22 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) sa pridá formaldehyd (0,49 ml, 37% (hmotn.) roztok vo vode) a roztok sa intenzívne mieša 30 minút pri izbovej teplote. Potom sa pridá triacetoxy hydrogenboritan sodný (519 mg, 2,45 mmol) a reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes premyje vodou, vysuší sa (Na2SO4), sfiltruje sa odparí sa vo vákuu. Prečistením surového produktu chromatografiou na stĺpe silikagélu s použitím zmesi dichlórmetán:'metanol (95:5) ako mobilná fáza sa získa titulná zlúčenina (559 mg, 86 %) .
’H NMR (CĎC13, 400 MHz) δ: 1, 76-1,95 (m, 6H) , 2,20 (m,
5H) , 2,38 (s, 3H) , 2,50 (m, 2H) , 2,62 (m, IH) , 2,90 (m, 2H) ,
3, 03 (m, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 3, 94 (m, 4H) , 4,48 (m, 2H) , 6,76
118 (d, IH), 6,99 (d, IH), 7,06 (m, 2H), 7,35 (d, IH), 7,63 (m, IH) .
LRMS : m/z 554 (M+23)+
Príprava 43
Metyl-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyetoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}-4-piperidínkarboxylát
K roztoku amínu pripraveného podľa prípravy 41 (594 mg, 1,15 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridá trietylamín (175 μΐ, 1,26 mmol) a potom po častiach di-terc-butyldikarbonát (262 mg, 1,20 mmol). Reakčná zmes sa potom mieša pri izbovej teplote jednu hodinu a potom sa zahustí vo vákuu na objem 20 ml. Tento roztok sa zriedi éterom (150 ml), premyje sa kyselinou chlorovodíkovou (0,5 mol/1), soľným roztokom, potom sa vysuší (MgSOJ , sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi dichlórmetán:metanol (95:5) ako mobilnej fázy sa získa titulná zlúčenina vo forme bielej peny (653 mg, 92 %) .
2H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,42 (s, 9H) , 1,75-1, 90 (m,
4H), 2,01 (m, 2H), 2,38 (s, 3H) , 2,45 (m, 2H) , 2,63 (m, 3H) ,
119
3,02 (m, 2H), 3,50 (m, IH), (m, 2H), 6,75 (m, IH) , 6,98 IH), 7,62 (m, IH).
3,87 (m, 7H), 4,17 (m, 2H), 4,46 (m, IH), 7,05 (m, 2H) , 7,35 (m,
LRMS : m/z 640 (M+23)+
Príprava 44
Metyl-2-[4-(4-{3-terc-butoxyfenyl}-3-metylfenyl)-piperidín-1ylsulfonyl]acetát
MoO
Zmes obsahujúca fluorid cézny (3,71 g, 24,44 mmol), tri-o-tolylfosfín (34 mg, 0,11 mmol), tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O)(50 mg, 0,05 mmol), bromid pripravený podľa prípravy 25 (4,27 g, 11,0 mmol) a derivát kyseliny boritej pripravený podľa prípravy 8 (3,2 g, 16,5 mmol) v bezvodnom 1,2-dimetoxyetáne (40 ml) sa preblboce dusíkom. Potom sa reakčná zmes zohrieva 50 hodín v atmosfére dusíka pri 90 °C. Ochladená reakčná zmes sa zriedi etyl-acetátom, zmes sa premyje vodou (3 x), vysuší sa (MgSO4), a zahustí sa vo vákuu. Prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientovou elúciou zmesou hexán:etyl-acetát (95:5 až 50:50) sa získa vo forme oleja, ktorý státím kryštalizuje, titulná zlúčenina (3,15 g, 62 %).
NMR (CDC13, 4 00 MHz) Ô: 1,36 (s, 9H) , 1,83 (m, 2H) ,
1,97 (m, 2H), 2,22 (s, 3H) , 2,62 (m, IH) , 2,98 (m, 2H) , 3,80
120 (s, 3H) , 3,98 (m, 4H) , 6,94 (m, 3H) , 7,04 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,23 (m, IH).
LRMS: m/z 582 (M+23)+
Príprava 45
Metyl-2-[4-(4-{3-terc-butoxyfenyl}-3-metylfenyl)-piperidín-1-ylsulfonyl)-2-metylpropanoát
K roztoku acetátu pripraveného podľa prípravy 44 (2,5 g,
5,45 mmol) a metyljodidu (3,4 ml, 54,5 mmol) v tetrahydrofuráne sa po kvapkách pridá terc-butoxid draselný (13,63 ml, 1 mol/1 v tetrahydrofuráne, 13,63 mmol) a po skončenom pridávaní sa reakčná zmes mieša 72 hodín pri izbovej teplote. Potom sa zmes rozdelí medzi etylacetát a vodu a vrstvy sa oddelia. Organická fáza sa vysuší (MgSOJ, sfiltruje sa a odparením vo vákuu sa získa surová titulná zlúčenina, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia (3,1 g).
’HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,36 (s, 9H) , 1,63 (s, 6H) ,
1, 77-1, 94 (m, 4H) , 2,22 (s, 3H) , 2,63 (m, IH) , 3,05 (m, 2H) ,
3,80 (s, 3H), 3,95 (m, 2H) , 6,90-7,10 (m, 5H) , 7,18 (m, IH) , 7,24 (m, IH).
121
LRMS: m/z 488 (M+l)+
Príprava 46
Metyl-4-[4-(4-{3-terc-butoxyfenyl}-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát
Zmes obsahujúci fluorid cézny (2,19 g, 14,43 mmol), tri-o-tolylfosfin (20 mg, 0,065 mmol), tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O)(30 mg, 0,032 mmol), bromid pripravený podlá prípravy 27 (2,9 g, 6,5 mmol) a derivát kyseliny boritej pripravený podlá prípravy 8 (1,78 g, 9,75 mmol) v bezvodnom 1,2-dimetoxyetánu (40 ml) sa preblboce dusíkom. Potom sa reakčná zmes zohrieva 24 hodín v atmosfére dusíka pri teplote spätného toku. Ochladená reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, organická fáza sa vysuší (MgSO4), sfiltruje sa a zahustí sa vo vákuu. Zbytok sa trituruje s diizopropyléterom, tuhý podiel sa odfiltruje a vysušením vo vákuu sa získa požadovaný produkt vo forme krémovito sfarbenej tuhej hmoty (2,0 g, 58 %). Filtrát sa zahustí vo vákuu a prečistením olejovitého zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientovou elúciou zmesou hexán:dichlórmetán:metanol (50:50:0 až 0:100:0 až 0:99:1) sa získa ďalší podiel titulnej zlúčeniny (630 mg, 18 %) .
’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,37 (s, 9H) , 1,76-1,92 (m,
4-ΙΓ) , 2,20 (m, 5H) , 2,40 (m, 2H) , 2,60 (m, IH) , 3,02 (m, 2H) ,
122
3,29 (m, 2H), 3,86 (m, 5H) , 3,98 (m, 2H), 6,94 (m, 3H) , 7,02 (m, 2H), 7,14 (m, IH), 7,22 (m, IH).
LRMS: m/z 552 (M+23)+
Príprava 47
Metyl-2-[4-(4-{3-hydroxyfenyl}-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]-2-metylpropanoát
K roztoku terc-butoxyéteru pripraveného podlá prípravy 45 (4,8 g, 9,80 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridá kyselina trifluóroctová (25 ml) a roztok sa mieša 4 hodiny. Potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu a prečistením zvyšku dvojnásobnou chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím gradientovej elúcie zmesou dichlórmetán:metanol (10:0 až 95:5) sa získa požadovaný produkt (536 mg, 13 %).
A NMR (CDCla, 400 MHz) δ: 1,62 (s, 6H) , 1,76-1,92, (m,
411), 2,22 (s, 3H), 2,62 (m, IH), 3,04 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,95 (m, 2H) , 6,78 (m, 2H), 6,83 (m, IH) , 7,03 (m, 2H) , 7,15 (m, IH), 7,21 (m, IH).
LRMS: m/z 454 (M+23)+
Analýza. Nalezené: C, 63,70; H, 6,70; N, 3,20. Pre C23H29NO5S vypočítané C, 64,01; H, 6,77; N, 3,25 %.
123
Príprava 48
Metyl-4-[4-(4-{3-hydroxyfenyl}-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát
K ladom chladenému roztoku terc-butyléteru pripravenému podlá prípravy 4 6(2,3 g, 4,35 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá trietylsilán (2 ml, 13,05 mmol) a potom kyselina trifluóroctová (5 ml) a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny. Potom sa zmes zahustí vo vákuu a zvyšok sa azeotropne odparí toluénom. Vzniklá pena sa trituruje s diizopropyléterom, sfiltruje sa a vysušením sa vo forme tuhého produktu získa titulná zlúčenina (1,94 g, 94 %).
Alternatívny spôsob
Paládium(II)acetát (300 mg, 1,34 mmol) a trifenylfosfín (708 mg, 2,70 mmol) sa suspendujú v acetóne (90 ml) a suspenzia sa podrobí dvojminútovému spracovaniu v ultrazvuku. Získaná suspenzia sa potom pridá ku zmesi 5-bróm-2-jódtoluénu (7,9 g, 27 mmol) a derivátu kyseliny boritej podlá prípravy 8 (5,7 g, 29,4 mmol) vo vodnom uhličitane sodnom (42 ml, 2 N). Reakčná zmes sa potom zohrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku, potom sa ochladí a zriedi sa vodou (300 ml). Zmes sa potom extrahuje éterom (2 x 250 ml), spojené organické extrakty sa vysušia (MgSOJ, sfiltrujú sa a odparia sa vo
124 vákuu. Prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi hexán:éter (99:1) ako mobilnej fázy a získa sa tak 7,9 g 3-(4-bróm-2-metylfenyl)fenyl(terc-butyl)éteru.
Roztok tohto medziproduktového éteru (480 mg, 1,5 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) a potom kryštálik jódu sa pridajú k horčíku (45 mg, 1,8 mmol) a zmes sa zohrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku. Roztok sa potom zriedi tetrahydrofuránom (3 ml), ochladí sa na -78 °C a po kvapkách sa potom pridá roztok ketónu pripraveného podľa prípravy 16 (425 mg, 1,4 mmol). Reakčná zmes sa potom 30 minút pri -78 °C a potom sa nechá ohriať na izbovú teplotu. Potom sa pridá vodný chlorid amónny a zmes sa extrahuje etyl-acetátom ( x 50 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia (MgSOJ, sfiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi pentán:etyiacetát (50:50) sa získa 280 mg 4-[4-(4-{3-terc-butoxyfenyl}-3metylfenyl)-4-hydroxypiperidín-l-ylsulfonyl]-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát vo forme číreho oleja.
K roztoku získaného medziproduktu (350 mg, 0,64 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa potom pridá trietylsilán (0,5 ml, 3,14 mmol), a potom kyselina trifluóroctová (5 ml) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu, zvyšok sa azeotropne odparí s toluénom a vysušením získaného tuhého produktu vo vákuu sa získa titulná zlúčenina (300 mg).
XH NMR (CDC13, 400 MHz) 8: 1,74-1,90 (m, 4H) , 2,20 (m,
5H), 2,40 (m, 2H) , 2,62 (m, IH) , 3,02 (m, 2H) , 3,29 (m, 2H) , 3,87 (m, 5H) , 3,98 (m, 2H) , 6,77 (m, 2H) , 6,83 (d, IH) , 7,02 (m, 2H), 7,15 (d, IH), 7,21 (m, IH).
125
Príprava 49
Metyl-2-[4-(4—{3—[(2S)-2,3-dihydroxypropoxy]fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-l-ylsulfonyl]-2-metyl-propanoát
Zmes alkoholu pripraveného podía prípravy 47 (800 mg,
1,86 mmol), S-glycidolu (0,12 ml, 1,86 mmol) a trietylamínu (10 pl, 0,09 mmol) v metanole (10 ml) sa zohrieva cez noc pri teplote spätného toku. Podía výsledkov TLC analýzy reakčná zmes stále obsahuje východziu zložku, takže zmes sa zahustí na malý objem a zohrieva sa ďalšie 4 hodiny pri teplote spätného toku. Ochladená zmes sa odparí vo vákuu a zbytok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím gradientovej elúcie zmesou hexán:etyl-acetát (91:9 až 50:50). Požadovaný produkt sa získa vo forme oleja, z ktorého sa sušením vo vákuu pripraví biela pena (391 mg, 42 %) .
XH NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ: 1,50 (s, 6H), 1, 58 (m, 2H) ,
1,80 (m, . 2H) , 2,18 (s, 3H) , 2,67 (m, IH) , 3, 02 (m , 2H), 3,40
(m, 2H), 3,74 (m, 6H) , 3,83 (m, IH), 3,98 (m, IH) , 4,55 (m,
IH), 4,80 (m, IH), 6,80 (m, 2H) , 6, 84 (m, IH), 7, 05, (m, 3H) ,
7,26 (m, IH) .
LRMS: m/z 528 (M+23)+
Príprava 50
126
Metyl-4-[4-(4-{3-[1,3-dibenzyloxy-2-propoxy]fenyl} -3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát
Zmes alkoholu pripraveného podlá prípravy 48 (300 mg,
0,63 mmol), dietylazodikarboxylátu (150 μΐ, 0,95 mmol), trifenylfosfínu (250 mg, 0,95 mmol) a 1,3-dibenzyloxy-2-propanolu (260 mg, 0,95 mmol) v tet rahydrofurane (6 ml) sa mieša 3 hodiny pri izbovej teplote. Podlá výsledkov TLC analýzy v reakčnej zmesi je stále obsiahnutá východzia zložka, pridá sa teda ďalší 1,3-dibenzyloxy-2-propanol (80 mg, 0,3 mmol), trifenylfosfín (80 mg, 0,3 mmol) a dietylazodikarboxylát (50 μΐ, 0,32 mmol) a v miešaní sa pokračuje ďalšiu hodinu. Zmes sa potom odparí vo vákuu a prečistením zvyšku chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi pentán-etyl-acetát (66:34) ako mobilnej fázy sa vo forme bezfarebného oleja získa titulná zlúčenina (400 mg, 87 %) .
'H NMR (CDCla, 400 MHz) δ: 1,75-1,94 (m, 4H), 2,20 (m,
5H) , 2,40 (m, 2H), 2,62 (m, IH) , 3,04 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) ,
3, 75 (m, 4H), 3,89 (m, 5H) , 3,99 (m, 2H), 4,5 7 (m, 5H) , 6,89
(m, 3H), 7,02 (m, 2H), 7,14 (d, IH), 7,24 (m, 11H) .
Príprava 51
Metyl-4-[4-(4-(3-[1, 3-dihydroxy-2-propoxy]fenyl}-3127
-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát
Zmes dibenzyléteru pripraveného podľa prípravy 50 (770 mg, 1,06 mmol), amónium-formiátu (1,4 g, 11,0 mmol) a hydroxidu paládnatého na uhlíku (400 mg) v metanole (40 ml) sa zohrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku. Podlá výsledkov TLC analýzy reakčná zmes ešte obsahuje východziu zložku a pridá sa teda ďalší hydroxid paládnatý (300 mg) a reakčná zmes sa zohrieva cez noc pri teplote spätného toku. Ochladená reakčná zmes sa sfiltruje .cez Arbocel® a filtrát sa odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi etylacetát:pentán (84:16) ako mobilnej fázy a získa sa tak vo forme bielej peny titulná zlúčenina (375 mg, 65 %).
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,76-1,94 (m, 6H) , 2,20 (m,
5H), 2,40 (m, 2H) , 2,62 (m, IH) , 3,04 (m, 2H) , 3,29 (m, 2H) , 3,90 (m, 10H), 3,99 (m, 2H) , 6,94 (m, 3H) , 7,03 (m, 2H) , 7,16 (d, IH), 7,30 (m, IH).
Príprava 52
Metyl-4-[4-(4-{3-[(2R)-2, 3-dihydroxypropoxy]fenyl}-3-me tylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát
128
OH
OH
Titulná zlúčenina sa pripraví (v 17% výťažku) zo zlúčeniny pripravenej podľa prípravy 48 a R-glycidolu spôsobom obdobným spôsobu popísanému v príprave 49.
ςΗ NMR (CDCla, 400 MHz) δ: 1,75-1, 97 (m, 4H) , 2,20 (m,
5H), 2,40 (m, 2H), 2,61 (m, IH), 3,02 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,58-4,14 (m, 12H), 6,84 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 7,15 (m, IH), 7,26 (m, IH).
LRMS: m/z 570 (M+23)+
Príprava 53
Metyl-4-[4-(4-{3-[(2S)-2,3-dihydroxypropoxy]fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-l-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát
OH
OH
129
Titulná zlúčenina sa pripraví z alkoholu pripraveného podľa prípravy 48 a S-glycidolu spôsobom obdobným spôsobu popísanému v príprave 49 vo forme bieleho tuhého produktu (52 %),po rekryštalizácii z diizopropyléteru.
’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ: 1,50-1,66 (m, 2H) , 1,81 (m,
2H) , 1,99 (m, 2H), 2, 19-2,34 (m, 5H) , 2,70 (m, IH), 3, 06 (m,
2H) , 3,20 (m, 2H) , 3, 43 (m, 2H) , 3,70-3,98 (m, 9H) , 4,00 (dd,
IH), 4,60 (t, IH), 4, 90 (d, IH), 6, 80-6, 95 (m, 3H) , 7,15 (m,
3H), 7,31 (m, IH). .
LRMS: m/z 570 (M+23)+
Príprava 54
Metyl-2-[4-(4-(3-(2,2-dietoxyetoxy)fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]-2-metylpropanoát
K roztoku 1,2,3,6-tetrahydropyridínu pripraveného podľa prípravy 34 (3,0 g, 5,5 mmol) a amónium-formiátu (1,04 g, 16,5 mmol) v metanole (70 ml) a 1,4-dioxáne (28 ml) sa pridá 20% hydroxid paládnatý na uhlíku (250 mg) a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri 60 °C. Potom sa pridá ďalší amónium-formiát (1,0 g, 15,8 mmol) a hydroxid paládnatý na uhlíku (250 mg) a v miešaní sa pokračuje ďalšie 2 hodiny. Potom sa zmes ochladí, sfiltruje sa cez Arbocel® a filtračná vrstva sa dôkladne
130 premyje metanolom. Spojené filtráty sa odparia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a éter. Vrstvy sa potom oddelia, organická fáza sa premyje vodou, soľným roztokom, vysuší sa (MgSOJ, sfiltruje sa a odparením vo vákuu sa vo forme bezfarebného oleja získa titulná zlúčenina (2,8 g, 93 %).
XH NMR (CDCla, 300 MHz) δ: 1,22( t, 6H) , 1,68 (s
1,78-1, 96 (m, 4H) , 2,25 (s, 3H) , 2,64 (m, IH) , 3,08
3, 60-3,82 (m, 7H) , 3,94-4,05 (m, 4H), 4,84 (t, IH),
3H), 7,09 (m, 2H), 7,18 (d, IH) , 7,29 (d, IH) .
Analýza. Nalezené: C, 63,43; H, 7,75; N, 2,46.
, 6H), (m, 2H), 6,90 (m,
Pre
C29H41NO7S vypočítané C,
63,60; H, 7,55; N, 2,56 %.
Príprava 55
Metyl-4-[4-(4-{3-(2,2-dietoxyetoxy)fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-l-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát
Zmes obsahujúci fluorid cézny (4,3 g, 28,3 mmol), tri-o-tolylfosfin (352 mg, 1,15 mmol), tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(0)(535 mg, 0,59 mmol), derivát kyseliny boritej pripravený podlá prípravy 10 (3,89 g, 14,95 mmol) a bromid pripravený podlá prípravy 27 (5,0 g, 10,86 mmol) v bezvodnom 1,2-dimetoxyetáne (70 ml) sa zohrieva 4 1/2 hodiny pri teplote spätného toku. Ochladená reakčná zmes sa zahustí
131 vo vákuu na polovičný objem a potom sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x) a spojené organické roztoky sa sfiltrujú cez Arbocel®. Filtrát sa premyje soľným roztokom, vysuší sa (Na2SO4), sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Zvyšok vo forme zeleného oleja sa prečistí dvojnásobnou chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientovou elúciou zmesou dichlórmetán:metanol (100:0 až 97:3) a následnou trituráciou s diizopropyléterom sa vo forme bieleho tuhého produktu získa
titu Iná zlúčenina (2, 38 g. 37 %) .
2H NMR (C :dcí3, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 6H), 1,76-1,94 (m,
4H) , 2,20 (m, 5H), 2,40 (m, 2H), 2,61 (m, IH), 3,02 (m, 2H),
3,31 (m, 2H), 3, 61 (m, 2H), 3,74 (m, 2H) , 3,90 (m, 5H) , 4,00
(m, 3H), 4,80 (m, IH) , 6, 85 (m, 3H) , 7,03 (m, 2H) , 7,16 (d,
IH) , 7,24 (m, 2H) .
LRMS: m/z 612 (M+23)+
Príprava 56
Metyl-2-metyl-2-[4-(4-{3-(2-oxoetoxy)fenyl)-3-metylfenyl)piperidín-l-ylsulfonyl]propanoát
K roztoku dietylketálu pripraveného podľa prípravy 54 (4,43 g, 8,1 mmol) v acetóne (19 ml) a 1,4-dioxáne (22 ml) sa pridá kyselina chlorovodíková (19 ml, 1 mol/1, 19 mmol) a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri 70 °C. Ochladená zmes sa
132 zneutralizuje hydrogénuhličitanom sodným, zahustí sa vo vákuu, a zvyšok sa rozdelí medzi éter a vodu. Vrstvy sa oddelia a organická fáza sa premyje vodou, soľným roztokom, potom sa vysuší (Na2SO), sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa azeotropne odparí s etylacetátom a získa sa tak titulná zlúčenina (kvantitatívne).
'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 1,67 (s, 6H) , 1, 78-1,96 (m,
4H), 2,26 (s, 3H), 2,66 (m, IH) , 3,09 (m, 2H) , 3,82 (s, 3H) ,
3,98 (m, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 6,86 (m, 2H) , 6,98 (d, IH) , 7,09 (m, 2H) , 7,17 (d, IH) , 7,35 (m, IH) , 9,90 (s, IH) .
LRMS: m/z 491 (M+18)+
Príprava 57
Metyl-4-[4-(4-{3-(2-oxoetoxy)fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát
Titulná zlúčenina sa pripraví z dietylketálu pripraveného podlá prípravy 55 spôsobom popísaným v príprave 56 vo forme bielej peny (kvantitatívne).
3Η NMR (CDCI3, 400 MHz) Ô: 1,77-1,93 (m, 4H), 2,21 (m,
5H) , 2,40 (d, 2H), 2, 62 (m, IH), 3,02 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) ,
3, 88 (m, 5H), 3,99 (m, 2H) , 4,57 (s, 2H), 6, 8 3 (m, 2H), 6, 94
(d, IH) , 7,03 (m, 2H) , 7, 15 (d, IH) , 7,30 (m, IH), 9,83 (s,
IH) .
133
Analýza. Nalezené: C, 61,79; H, 6,66; N, 2,46. Pre C27H33NO7S; O, 25CH3CO2C2H5; O, 4H2O vypočítané C, 61,72; H, 6,62; N, 2,57 %.
I,
Príprava 58
Metyl-2-metyl-2-[4-(4-{3-(2-metylaminoetoxy)fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-l-ylsulfonyl]propanoát
K roztoku aldehydu pripraveného podlá prípravy 56 (1,0 g, 2,1 mmol) a metylamínu (5,8 ml 2 N roztok v tetrahydrofuráne,
11,6 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridá triacetoxyhydrogenboritan sodný (1,5 g, 7,08 mmol) a po ukončenom prídavku sa reakčná zmes mieša cez noc pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a vrstvy sa oddelia. Organická fáza sa premyje vodou, soľným roztokom, vysuší sa (Na2SO4), sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu na bezfarebný olej Prečistením získaného oleja stredotlakovou chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientovou elúciou zmesou dichlórmetán:metanol (100:0 až 90:10) sa vo forme peny získa titulná zlúčenina (650 mg, 63 %).
XH NMR (CDCI3, 400 MHZ) Ó: 1,62 (s, 6H) , 1 , 76-1,90 (m,
4H) , 2,22 (s, 3H) , 2,56 (s, 3H), 2,61 (m, IH), 3,04 (m, 4H),
3, 78 (s, 3H) , 3,95 (m, 2H) , 4,12 (t, 2H), 6,83 (m, 3H) , 7,03
(m, 2H) , 7,14 (d, IH) , 7,24 (m, IH) .
134
Analýza. Nalezené: C, 58,39; H, 6,90; N, 4,97. Pre C26H36N2O5S; 0,75CH2C12 vypočítané C, 58,17; H, 6,84; N, 5,07%.
Prípravy 59 až 63
Zlúčeniny obecného vzorca
sa pripravia z odpovedajúcich aldehydov a amínov spôsobmi obdobnými spôsobu popísanému v príprave 58.
Prípr. č. Alde- hyd Rl R2 Zistené.hodnoty
59 56 (Me)2 l » < t.t. 83-85 °C XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,62 (s, 6H), 1,78-1,94 (m, 4H, 2,22 (s, 3H), 2,30 (s; 6H), 2,60 (m, IH), 2,70 t, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 4,06 (t, 2H), 6,83 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 7,15 (d, IH), 7,22 (m, IH). LRMS : m/z 503 (M+l)+ Anál. Zistené: C, 63,82; H, 7,52; N, 5,45. Pre
135
C27H37N2O5S; 0, ICHCI2 vypočítané C, 63,68; H, 7,53; N, 5,48%.
60 56 (Me)2 -'θ'^ΝΗδη XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,66 (s, 6H), 1,59-1,95 (m, 4H) , 2,24 (s, 3H), 2,65 (m, IH), 3,05 (m, 4H) , 3,80 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,42 (d, 2H), 5,70 (br s, IH) , 6,85 (m, 3H) , 7,07 (m, 2H), 7,17 (d, IH), 7,24-7,38 (m, 6H) . LRMS : m/z 565 (M+l)+
Prípr. č. Alde- hyd Rl R2 Zistené hodnoty
61 57 A A NMR (CDCla, 400 MHz) δ: 1,75- 1,92 (m, 4H), 2,20 (m, 5H) , 2,40 (d, 2H), 2,62 (m, IH), 3,00 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 3,88 (m, 5H), 3,99 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 4,40 (m, 2H) , 5,60 (br s, IH) , 6,82 (m, 3H) , 7,02 (m, 2H) , 7, 16 (d, IH), 7,19-7,35 (m, 6H). LRMS : m/z 607 (M+l)+
621 30 Q t.t. 119-120 °C XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,50
136
(s br, IH), 1,75-1,92 (m, 4H), 2,20 (m, 5H) , 2,40 (m, 5H), 2,61 (m, IH), 3,02 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H), 3,75-4,01 (m, 9H), 7,01 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,24 (m, 3H). LRMS: m/z 501 (M+l)+
Prípr. č. Alde- hyd Rl R2 Zistené hodnoty
63 30 0 ’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,75- 1,94 (m, 4H), 2,20 (m, 5H) , 2,40 (m, 6H), 2,61 (m, IH), 3,02 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,50 (s, 2H) , 3,66 (m, . 4H) , 3,87 (m, 7H) , 7,02 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,26 (m, 3H) . LRMS : m/z 557 (M+l)+
1/ prečistenie kryštalizáciou zo zmesi etylacetát/dichlórmetán/diizopropyléter;
2/ prečistenie chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím mobilnej fázy etyl-acetát:pentán (75:25) a rekryštalizáciou z etyl-acetátu.
Príprava 64
137
Metyl-2-[4-(4-{3-(2-[(N-terc-butoxykarbonyl)(N-metyl)amino]etoxy)fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]— 2-metylpropanoát
Zmes zlúčeniny pripravenej podlá prípravy 58 (640 mg,
1,31 mmol), trietylamínu (180 μΐ, 1,30 mol), di-terc-butyldikarbonátu (290 mg, 1,33 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (katalytické množstvo) v dichlórmetáne (10 ml) sa mieša 3 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom (50 ml) a premyje sa vodou, soľným roztokom, vysuší sa (Na2SO4), sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Zvyšok vo forme oleja sa prečistí stredotlakovou chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientovou elúciou zmesou pentán:dichlórmetán:metanol (100:0:0 až 0:99,5:0,5) a titulná zlúčenina sa týmto spôsobom získa vo forme gumy (590 mg, 77 %) .
’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,42 (s, 9H) , 1,62 (s, 6H) ,
1,77-1,90 (m, 4H) , 2,22 (s, 3H) , 2,63 (m, IH), 2, 97 (s, 3H),
3,03 (m, 2H) , 3, 58 (m, 2H), 3,78 (s, 3H).,. 3, 95 (m, 2H) , 4,08
(m, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 7,16 (d, IH), 7,25 (m,
IH) .
LRMS: m/z 611 (M+23)+
Analýza. Nalezené: C, 60,51; H, 7,19; N, 4,47. Pre C3iH44N2O7S; 0,4CH2Cl2 vypočítané C, 60, 56; H, 7,25; N, 4,50 %.
138
Príprava 65
Metyl-2-[4-(4-(3-(2-aminoetoxy)fenyl}-3-metylfenyl)-piperidín1-ylsulfonyl]-2-metylpropanoát
Zmes amínu pripraveného podľa prípravy 60 (1,2 g, 2,12 mmol) a 20% hydroxidu paládnatého na uhlíku (250 mg) v metanole (75 ml) sa hydrógenuje pri tlaku 50 psi (344,7 kPa) a izbovej teplote 18 hodín. Potom sa reakčná zmes sfiltruje cez Arbocel® a filtračná vrstva sa premyje metanolom. Spojené filtráty sa odparia vo vákuu na olej. Získaný olej sa prečistí stredotlakovou chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím gradientovej elúcie zmesou dichlórmetán:metanol (100:0 až
90:10) pri výťažku titulnej zlúčeniny (610 mg, 60 %) .
’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 1,66 (s, 6H), 1 ,78-1,97 (m,
4H), 2,28 (s, 3H), 2, 66 (m, IH), 3,10 (m, 4H), 3,82 (s, 3H),
3,99 (m, 4H), 6,88 (m, 3H), 7,10 (m, 2H) , 7,19 (d, IH), 7,30
(m, IH).
LRMS: m/z 475 (M+l) +
Analýza. Nalezené: C, 61,26; H, 7,09; N, 5,63. Pre C25H34N2O5S; 0,25dichlórmetán vypočítané C, 61,16; H, 7,01; N,
5,65 %.
Príprava 66
139
Metyl-4-[4-{4—{3—(2-aminoetoxy)fenyl}-3-metylfenyl)-piperidín1-ylsulfonyl]-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny pripravené podlá prípravy 61 spôsobom popísaným v príprave 65 vo forme tuhého produktu (65 %).
ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) 8: 1, 76-1,92 (m, 4H), 2,20 (m,
5H), 2,40 (m, 2H), 2, 62 (m, IH), 3,04 (m, 4H), 3,30 (m, 2H),
3, 88 (m, 5H), 3,98 (m, 4H) , 6,82 (m, 3H), 7,03 (m, 2H) , 7,16
(d, IH), 7,22 (m, IH) .
LRMS: m/z 517 (M+l)+
Analýza. Nalezené: C, 62,30; H, 6,98; N, 5,40. Pre C27H36N2O6S;0,05CH2Cl2 vypočítané C, 62,37; H, 6,99; N, 5,38 %.
Príprava 67
Metyl-2-[4-(4-{3-(2-[ (terc-butoxykarbonyl)amino]etoxy)-fenyl}3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]-2-metylpropanoát
140
Titulná zlúčenina sa pripraví z amínu pripraveného podľa prípravy 65 spôsobom popísaným v príprave 64 vo forme bielej peny (69 %) .
3Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,44 (s, 9H) , 1,65 (s, 6H) ,
1, 78-1, 95 (m, 4H) , 2,25 (s, 3H) , 2,64 (m, IH) , 3,08 (m, 2H) ,
3,55 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,97 (m, 2H) , 4,04 (t, 2H) , 4,99 (br s, IH), 6, 80-6, 94 (m, 3H), 7,08 (m, 2H) , 7,18 (d, IH) ,
7,32 (m, IH).
LRMS: m/z 597 (M+23)+
Analýza. Nalezené: C, 62,49; H, 7,46; N, 4,78. Pre C30H42N2O7S vypočítané C, 62, 69; H, 7,37; N, 4,87 %.
Príprava 68
Metyl-4-[4-(4-{3-(2-[(terc-butoxykarbonyl) amino]etoxy)-fenyl}
3-metylfenyl)-piperidín-1-ylsulfonyl]-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát
K roztoku amínu pripraveného podľa prípravy 66 (650 mg, 1,26 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá di-tercbutylkarbonát (300 mg, 1,37 mmol) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom (50 ml) a potom sa premyje vodou (2 x), solným
141 roztokom, potom sa vysuší (Na2SO4), sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Prečistením zvyšku stredotlakovou chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientovou elúciou zmesou dichlórmetán:metanol (99,5:0,5 až 99:1) sa vo forme bielej peny získa titulná zlúčenina.
LH NMR (CDCla, 400 MHz) δ: 1,40 (s, 9H) , 1,78-1, 92 (m,
4H), 2,20 (m, 5H), 2,40 (d, 2H), 2,61 (m, IH), 3,02 (m, 2H),
3,30 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 3,88 (m, 5H) , 4,00 (m, 4H) , 4,86 (br s, IH), 6,82 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 7,15 (d, IH), 7,05 (m, IH) .
LRMS: m/z 639 (M+23)+
Analýza. Nalezené: C, 62,15; H, 7,20; N, 4,47. Pre C32H44N2O8S vypočítané C, 62, 32; H, 7,19; N, 4,54 %.
Príprava 69
Metyl-4-[4-(4-{3-([N-terc-butoxykarbonyl-N-metylamino]metyl)fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]-tetrahydro2H-pyrán-4-karboxylát
Titulná zlúčenina sa pripraví z amínu pripraveného podľa prípravy 62 spôsobom popísaným v príprave 64. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientovou elúciou zmesou etylacetát:pentán (25:75 až 50:50) a trituráciou s diizopropyléterom sa vo forme bieleho tuhého
142 produktu získa titulná zlúčenina (714 mg, 65 %).
T.t. 122-123 °C.
XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,42 (s, ?H) , 1,75-1)92 (m,
4H), 2,20 (m, 5H) , 2,40 (m, 2H), 2,61 (m, IH), 2,82 (s, 3H),
3, 03 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,85 (m, 5H), 3,99 (m, 2H), 4,42
(s, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,17 (m, 4H), 7,35 (m, IH).
LRMS : m/z 623 (M+23)+
Analýza. Nalezené: C, 63,92; H, 7,36; N, 4,57. Pre C32H44N2O7S vypočítané C, 63, 98; H, 7,38; N, 4,66 %.
Príprava 70
2-[4 — {4—[6-(2-hydroxyetoxy)pyridín-2-yl]-3-metylfenyl}piperidín-l-ylsulfonyl]-2-metylpropánová kyselina
Zmes metylesteru pripraveného podľa prípravy 35 (4,1 g, 8,6. mmol) a vodného hydroxidu sodného (17 ml, 1 mol/1, 17,0 mmol) v metanole (50 ml) sa zohrieva 30 minút pri teplote spätného toku a potom sa ochladí. Potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí vo vode (200 ml) a roztok sa okyslí na pH 4. Vzniklá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou, vysuší sa vo vákuu a rekryštalizáciou z etyl-acetátu sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (3,15
143 g, 79 %) .
'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ: 1,42-1,70 (π, 8H) , 1,80 (m,
2H), 2,37 (s, 3H), 2,70 (t, IH), 3,06 (m, 2H), 3,68 (m, 2H),
3,80 (m, 2H), 4,25 (t, 2H) , 4,80 (br s, IH) , 6, 77 (d, IH) ,
7,06 (d, IH), 7,17 (m, 2H) , 7,35 (d, IH) , 7,77 (m, IH) , 13,38 (br s, IH).
Analýza. Nalezené: C, 58,35; H, 6,38; N, 5,83. Pre C23H30N2O6S; 0,5H2O vypočítané C, 58,85; H, 6,62; N, 5,94 %.
Príprava 71
2- (4-{4-[6-(2-metoxyetoxy)pyridín-2-yl]-3-metylfenyl}piperidín-l-ylsulfonyl)-2-metylpropánová kyselina
K roztoku metylesteru pripraveného podlá prípravy 35 (300 mg, 0,63 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá hydrid sodný (60 mg, 60% disperzia v minerálnom oleji, 1,5 mmol) a roztok sa mieša 15 minút. Potom sa pridá metyljodid (200 μΐ, 3,3 mmol) a reakčná zmes sa zohrieva 45 minút pri teplote spätného toku. Potom sa pridá vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml, 1 mol/1, 2,0 mmol) a metanol (5 ml) a zmes sa zohrieva pri teplote spätného toku ďalších 30 minút. Potom sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu, zriedi sa vodou (20 ml) a okyslí sa na pH 4. Tento roztok sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 30 ml), spojené organické extrakty sa vysušia (Na2SO4) , sfiltrujú sa a odparením vo vákuu sa získa vo forme bledo
144 žltej peny titulná zlúčenina (kvantitatívne).
T.t. 142-146 °C
'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 1,68 (s, 6H) , 1,78-1, 96 (m,
4H) , 2,41 (s, 3H), 2, 66 (m, IH), 3,09 (m, 2H) , 3,43 (s, 3H),
3,78 (t, 2H), 4,00 (m, 2H) , 4, 52 (t, 2H), 6,78 (d, IH) , 6,98
(d, IH), 7,08 (m, 2H) , 7, 38 (ci, IH), 7,61 (d, IH) .
LRMS : m/z 433 (M-CO2) +
Príprava 72
4-[4-(4-{6-[2-hydroxyetoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl)tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylová kyselina
K roztoku metylesteru pripraveného podlá prípravy 36 (720 mg, 1,39 mmol) v metanole (20 ml) sa pridá vodný hydroxid sodný (5,56 ml, 1 mol/1, 5,56 mmol) a reakčná zmes sa zohrieva 3 hodiny pri teplote spätného toku a potom sa mieša ďalších 18 hodín pri izbovej teplote. Zmes sa potom zahustí vo vákuu k odstráneniu metanolu a roztok sa okyslí na pH 4 pomocou roztoku kyseliny octovej. Potom sa prevedie extrakcia etylacetátom (3 x), spojené organické extrakty sa premyjú solným roztokom, vysušia sa (MgSOJ, sfiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Rekryštalizáciou tuhého zvyšku z etylacetátu/diizopropyléteru sa vo forme tuhého produktu získa
145 titulná zlúčenina (517 mg, 74 %).
XH NMR (Ľ MSO-ds, 300 MHz) δ: 1,62 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H),
1,98 (m, 2H), 2,24 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H), 2,74 (m, 1 H), 3,09
(t, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,64-3,82 (m, 4H) , 3,94 (dd, 2H), 4,28
(t, 2H), 4,80 (br s, IH), 6,78 (d , IH), 7,06 ( d, IH) , 7,16 (m
2H) , 7,36 (d, IH), 7,78 (m, IH), 13,82 (br s, IH) .
LRMS : m/z 527 (M+18)+
Príprava 73
4- (4- (6-[(2S)-2,3-dihydroxy-l-propoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-4karboxylová kyselina
K roztoku metylesteru pripraveného podlá prípravy 39 (640 mg, 1,17 mmol) v metanole (15 ml) a 1,4-dioxáne (15 ml) sa pridá vodný roztok hydroxidu sodného (3,5 ml, 1 mol/l, 3,5 mmol) a reakčná zmes sa zohrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku. Podlá výsledkov TLC analýzy reakčná zmes obsahuje zvyšnú východziu zložku a pridá sa preto ďalší hydroxid sodný (2 ml, mol/l, 2 mmol) a reakčná zmes sa zohrieva ďalšie 3 hodiny pri teplote spätného toku. Ochladená reakčná zmes sa zahustí za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustí vo vode a hodnota pH sa upraví pomocou kyseliny chlorovodíkovej (2 mol/l) na 4.
Vzniklá zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa a filtrát sa
146 extrahuje dichlórmetánom (2 x). Spojené organické extrakty sa vysušia (MgSOJ , sfiltrujú sa a odparia sa vákuu a zvyšok sa spojí so skoršie odfiltrovaným tuhým podielom. Spojený tuhý podiel sa rekryštalizuje dvakrát z dichlórmetánu/etyl-acetátu a vo forme bieleho tuhého produktu sa tak získa titulná zlúčenina (579 mg, 92 %).
’HNMR (DMSO-de, 400 ΜΗζ) δ: 1,60 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) ,
1,92 (m, 2H), 2,23 (d, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 2, 66 (m, IH) , 3, 08
(m, 2H) , 3, 17- 3, 42 (m, 3H), 3,78 (m, 3H), 3,88 (m, 2H) , 4, 14
(dd, IH) , r 4,26 (dd, IH) , 4, 60 (br s, IH), 4,85 (br s, IH) ,
6, 76 (d, IH) , 7, 04 (d, IH) , 7,15 (m, 2H) , 7,34 (m, 2H) , 7, 74
(dd, IH).
LRMS: m/z 557 (M+23)+
Príprava 74
4-[4-(4-{6-[(2R)-2,3-dihydroxy-l-propoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]tetrahydra-2H-pyrán-4-karboxylová kyselina
Titulná zlúčenina sa pripraví z metylesteru pripraveného podľa prípravy 40 spôsobom obdobným spôsobu popísanému v príprave 73.
XH NMR (DMSO-de, 300 ΜΗζ) δ: 1,61 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 1,96 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,70 (m, IH) , 3,06
147
(m, 2H) , 3,14- -3, 44 (m, 4H), 3,78 (m, 3H) , 3,93 (m, 2H), 4,14
(m, IH) , 4,26 (m, IH), 4,59 (m, IH) , 4,84 (m, IH) , 6,76 (d,
IH) , r 7, 06 (d, IH) , 7,15 (m, 2H), 7,35 (d, IH) , 7,76 (m, IH) ,
13,80 (br, s, IH).
LRMS : m/z 557 (M+23)+
Príprava 75
4-[4-(4—{6—[2-hydroxyetoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]-l-metylpiperidín-4-karboxylová kyselina
Me
Zmes metylesteru pripraveného podľa prípravy 42 (200 mg, 0,38 mmol) a vodného hydroxidu sodného (1,5 ml, 1 mol/1, 1,5 mmol) v metanole (8 ml) a v 1,4-dioxáne (8 ml) sa zohrieva cez noc pri teplote spätného toku. Ochladená reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa okyslí kyselinou octovou na pH 4 a extrahuje sa etyl-acetátom. Zrazenina vytvorená v organickej vrstve sa odfiltruje a spojí sa so zvyšným tuhým podielom z deliaceho lievika a získa sa tak vo forme bieleho prášku požadovaná zlúčenina (kvantitatívne).
LRMS: m/z 518 (M+l)+
Príprava 76
148
1-(tert-butoxykarbonyl)-4-[4-(4—{6—[2-hydroxyetoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-ylsulfonyl]piperidín-4karboxylová kyselina
boe
Titulná zlúčenina sa pripraví z metylesteru pripraveného podía prípravy 43 spôsobom obdobným spôsobu popísanému v príprave 75 vo forme bieleho tuhého produktu (87 %).
t.t. 148-149 °C
XH NMR (C :dci3, 300 MHz) Ô: 1,42 (s, 9H), 1,80 (m, 4H),
2,00 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 2,41 (m, 2H), 2,58-2,79 (m, 4H),
3,02 (m, 4H) , 3, 92 (m, 5H) , 4,44 (m, 2H), 6,76 (m, IH) , 6,99
(m, IH), 7,07 (m, 2H) , 7,34 (m, 1H), 7,65 (m, 1H).
Príprava 77
2-[4-(4—{3—[(2S)-2, 3-dihydroxy-l-propoxy]fenyl}-3-metylfenyl ) piperidín-1 -ylsulfonyl]-2-metylpropánová kyselina
OH
OH
MS Ms
149
K roztoku metylesteru pripraveného podlá prípravy 49 (391 mg, 0,77 mmol) v metanole (5 ml) sa pridá vodný hydroxid sodný (1,55 ml, 1 mol/1, 1,55 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Potom sa zmes rozdelí medzi etylacetát a kyselinu chlorovodíkovú (2 mol/1) a fázy sa oddelia. Organická vrstva sa vysuší (MgSO4), sfiltruje sa a zahustí sa vo vákuu. Tuhý zvyšok sa trituruje s diizopropyléterom, tuhý podiel sa odfiltruje a vysušením vo vákuu sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (320 mg, 85 %) .
’HNMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,48 (s, 6H) , 1,59 (m, 2H) ,
1, 79 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,64 (m, IH) , 3,04 (m, 2H) , 3,40
(m, 2H), 3,78 (m, 3H), 3,82 (m, IH) , 3,98 (m, IH) , 4,57 (br s,
IH) , 4,82 (br s, IH), 6,80 (m, 2H), 6,85 (m, IH), 7,05 (m,
2H) , 7,12 (m, IH) , 7,27 (m, IH), 13,25 (br s, IH).
Analýza. Nalezené: C, 60, 77; H, 6,89; N, 2,78. Pre
C25H33NO7S vypočítané C, 61,08; H, 6,77; N, 2,85 %.
Príprava 78
4-[4-(4-{3-[2, 3-dihydroxy-2-propoxy]fenyl}-3-metylfényl)piperidín-1-ylsulfonyl]-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylová kyselina
Zmes metylesteru pripraveného podlá prípravy 51 (370 mg, 0,68 mmol), vodný hydroxid sodný (3 ml, 1 mol/1, 3 mmol) v metanole (5 ml) a 1,4-dioxáne (5 ml) sa zohrieva 6 hodín pri
150 teplote spätného toku. Ochladená reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a potom sa zriedi vodou. Tento vodný roztok sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou (2 mol/1) na pH 2 a vzniklá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysušením vo vákuu sa získa požadovaný produkt (270 mg, 74 %).
I ‘H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 8: 1,60 (m, 2H) , 1,79 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) , 2,19 (m, 5Ή), 2,63 (m, IH), 3,02 (m, 4H) , 3,56 (m, 4H), 3,76 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,22 (m, IH), 4,68 (m, 2H), 6,78-6, 95 (m, 3H), 7,08 (m, 3H) , 7,25 (m, IH) .
Príprava 79
4-[4-(4—{3—[(2R)-2,3-dihydroxy-l-propoxy]fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-1 -ylsulfonyl]tetrahydro-(2H)-pyrán-4-karboxylová kyselina
Zmes metylesteru pripraveného podlá prípravy 52 (110 mg, 0,20 mmol), vodného hydroxidu sodného (1 ml, 1 mol/1, 1 mmol) v metanole (5 ml) a 1,4-dioxáne (5 ml) sa zohrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku. Ochladená reakčná zmes sa odparí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí vo vode a okyslí sa na pH 1 kyselinou chlorovodíkovou (1 mol/1). Vzniklá zrazenina sa odfiltruje, tuhý podiel sa premyje vodou a vysušením vo vákuu sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (91 mg, 85 %).
151
ΧΗ NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ: 1,60 (m, 2H), 1,80 (m, 2H) ,
1,94 (m, 2H), 2,20 (m, 5H) , 2,65 (m, IH), 3, 05 (m, 2H), 3,18-
3,48 (m, 4H) , 3,77 (m, 3H) , 3,88 (m, 3H), 4, 00 (m, IH), 6, 81
(m, 2H) , 6,89 (m, IH) , 7,10 (m, 3H), 7,30 (m, IH) .
LRMS : m/z 556 (M+23)+
Príprava 80
4-[4-(4-{3-[(2S)-2,3-dihydroxy-l-propoxy]fenyl}-3-metylfenyl) piperidín-1-ylsulfonyl]tetrahydro-(2H)-pyrán-4-karboxylová kyselina
Titulná zlúčenina sa pripraví z metylesteru pripraveného podlá prípravy 53 spôsobom popísaným v príprave 79 vo forme tuhého produktu (66 %).
ςΗ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) Ô: 1,60 (m, 2H), 1,80 (m, 2H),
1,96 (m, 2H), 2,22 (m, 5H), 2, 68 (m, IH), 3, 06 (m, 2H), 3,21
(m, 2H) , 3,42 (d, 2H) , 3,78 (m, 3H), 3,90 (m, 3H), 4,00 (m,
IH), 6,81 (m, 2H) , 6,90 (d, IH) , 7,12 (m, 3H), 7,31 (dd, IH)
Príprava 81
2-[4-(4-{3-(2-[N-terc-butoxykarbonyl-^N-metylamino]etoxy)fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-l-ylsulfonyl]-2-metylpropánová kyselina
152
Zmes metylesteru pripraveného podľa prípravy 64 (540 mg, 0,92 mmol) a vodného hydroxidu sodného (6 ml, 1 mol/1, 6,0 mmol) v 1,4-dioxáne (2,3 ml) a metanole (6 ml) sa zohrieva 3’/2 hodiny pri teplote spätného toku. Ochladená zmes sa zahustí vo vákuu k odstráneniu organických rozpúšťadiel a zvyšný vodný roztok sa okyslí na pH 4 s použitím kyseliny octovej . Potom sa prevedie extrakcia etyl-acetátom (2 x), spojené organické extrakty sa premyjú vodou, soľným roztokom, vysušia sa (Na2SO4), sfiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa azeotropne odparí s toluénom, potom s etyl-acetátom a nakoniec s dichlórmetánom a získa sa tak vo forme bielej peny titulná zlúčenina (520 mg, 98 %).
ľH NMR (CDCIs, 400 MHz) 8: 1,41 (s, 9H) , 1,64 (s, 6H) , 1,78-1, 94 (m, 4H) , 2,22 (s, 3H) , 2,63 (m, IH) , 2,97 (s, 3H) , 3,06 (m, 2H), 3,59 (m, 2H) , 3,98 (m, 2H) , 4,08 (t, 2H) , 6,83 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 7,16 (d, IH), 7,26 (m, IH).
LRMS: m/z 597 (M+23)+
Analýza. Nalezené: C, 61,17; H, 7,27; N, 4,65. Pre C3oH42N207S; 0,2CH2C12 vypočítané C, 61,30; H, 7,22; N, 4,73 %.
Príprava 82 až 86
Zlúčeniny obecného vzorca
153
sa pripravia z odpovedajúcich obdobnými spôsobom popísaným v príprave metylesterov
81.
spôsobmi
Prípr. č. Výcho- dzí ester Rl R2 Zistené hodnoty
82 67 (Me)z XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ: 1,36 (s, 9H), 1,50 (s, 6H), 1,62 (m, 2H), 1,81 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H), 2,68 (m, IH), 3,06 (m, 2H),3,28 (m, 4H) , 3,80 (m, 2H) , 3,98 (t, 2H), 6, 80-6, 99 (m, 3H) , 7,14 (m, 2H), 7,30 (m, IH). LRMS: m/z 583 (M+23)+ Analýza. Nalezené: C 58,94; H, 7,02; N, 4,64. Pre C29H40N2O7S; 0, 4CH2C12 vypočítané C, 59, 02; H, 6,94; N, 4,68%.
831 59 (Me)2 • - — t.t. 230-232 °C 3H NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ: 1,46 (s, 6H) , 1,60 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 2,25 (s, 6H) , 2,64 (m, 3H)·, 3,02 (m, 2H),3,78
154
(m, 2H) , 4,06 (t, 2H), 6,80 (m, 2H), 6,86 (d, IH) , 7,08 (m, 2H) , 7,28 (dd, IH). Analýza. Nalezené: C, 62,70; H, 7,37; N, 5,53. Pre C26H36N2O5S; 0, 5H2O vypočítané C, 62,75; H, 7,49; N, 5,63 %.
Prípr. č. Výcho- dzí ester Rl R2 Zistené hodnoty
84 68 <r\ 1 •'°·^νΝΗΒ«χ; t.t. 194-196 °C XNMR (CDCla, 400MHz) δ: 1,42 (s, 9H), 1,75-1,92 (m, 4H), 2,22 (m, 5H), 2,38 (d, 2H), 2,61 (m, IH), 3,06 (m, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 3,98 (m, 6H) , 6, 82 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 7,14(d, IH), 7,23 (m, IH). Analýza. Nalezené: C, 61,20; H, 7,05; N, 4,60. Pre C3iH42N2O8S; 0, 25H2O vypočítané C, 61,32; H, 7,05; N, 4,6 1%.
852 69 0 •^NBoc Me t.t. 196-197 °C ľH NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,38
155
(s, 9H) , 1,60 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H), 1,95 (m, 2H) , 2,19 (s, 3H) , 2,20 (m, 2H) , 2,64 (m, IH) , 2,76 (s, 3H) , 3,02 (t, 2H), 3,18 (m/t, 2H) , 3,77 (m, 2H) , 3,86 (m, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 7,12 (m, 6H) , 7, 37 (m, IH) . LRMS : m/z 609 (M+23)+
Prípr. Výcho- Rl R2 Zistené hodnoty
č. dzí
ester
86J 63 Q •'ΎΊ ’H NMR (DMSO-de, 400 MHz) Ô: 1,59 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,20 (m, 6H) , 2, 62-2,79 (m, 4H), 3, 00-3,22 (m, 6H) , 3,65 (m, 4H), 3,76 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 7,12 (m, 4H) , 7,25 (m, IH) , 7,39 (m, 2H).
LRMS m/z 543 (M+l)+
1/ izolácia prevedená filtráciou z vodného roztoku kyseliny octovej;
156
2/ izolácia rekryštalizáciou z etylacetátu/metanolu;
3/ izolácia trituráciou s diizopropyléterom.
Príprava 87
N-hydroxy-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-{[4-(4-(6-[2-hydroxyetoxy] pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}-piperidín-4-karboxamid
HOHN
H boe
OH
K roztoku kyseliny pripravenej podlá prípravy 76 (300 mg, 0,50 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) a pyridínu (2 ml) sa pridá chlórtrimetylsilán (70 μΐ, 0,55 mmol) a roztok sa mieša v atmosfére dusíka pri izbovej teplote 1 hodinu. Potom sa pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodimidhydrochlorid (115 mg, 0,60 mmol) a l-hydroxy-7-azabenzotriazol (75 mg, 0,55 mmol) a v miešaní sa pokračuje ďalšiu hodinu. Potom sa pridá hydroxylamín-hydrochlorid (104 mg, 1,50 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote céz noc. Potom sa reakčná zmes zriedi vodou, roztok sa okyslí na pH 1 pomocou kyseliny chlorovodíkovej (2 mol/1) a potom sa extrahuje etyl-acetátom. Spojené organické roztoky sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa (MgSOJ , sfiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s etyl-acetátom, vzniklá zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Rekryštalizáciou zvyšku z etylacetátu sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná
157 zlúčenina (148 mg, 48 %).
T.t. 180-181 °C
’H NMR (Ľ iMSO-de, 400 MHz) δ: 1,39 (s, 9H) , 1,55-1, 81 (m,
6H) , 2,36 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2, 62 (m, 3H) , 3,03 (m , 2H),
3,70 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 4,24 (t, 2H) , 4,78 (br t, IH) ,
6,75 (d, IH), 7,04 (d, IH), 7,15 (m, 2H) , 7,34 (d, IH) , 7,75
(m, IH) , 9,16 (s, IH), 11,00 (s, IH) .
LRMS: m/z 617 (M-l)+
Príprava 88
N-hydroxy 2-[4-(4—{3—(2-[(N-terc-butoxykarbonyl-N-metyl)amino]etoxy)fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]-2-metylpropánamid
K roztoku kyseliny pripravenej podlá prípravy 81 (520 mg, 0,90 mmol) a N-etyldiizopropylamínu (193 μΐ, 1,12 mmol) v Nmetylpyrrolidinónu (10 ml) sa pridá 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametylurónium -hexafluórfosfát (540 mg, 1,42 mmol) a reakčná zmes sa mieša 40 minút v atmosfére dusíka pri izbovej teplote. Potom sa pridá hydroxylamín-hydrochlorid (210 mg, 3,02 mmol) a ďalší podiel N-etyldiizopropylamínu (730 μΐ, 4,23 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Potom sa zmes rozdelí medzi etyl-acetát a tlmivý
158 roztok pH 7 a vrstvy sa oddelia. Organická fáza sa potom postupne premyje vodou, solným roztokom, potom sa vysušia (Na2SO4) , sfiltruje sa a odparia sa vo vákuu. Prečistením surového produktu stredotlakovou chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientovou elúciou zmesou dichlórmetán:metanol
I (99,5:0,5 až 98:2 a až 80:20) sa získa titulná zlúčenina (180 mg, 34 %).
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,40 (s, 9H) , 1,63 (s, 6H) , 1,78 (m, 2H), 1,86 (m, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 2,61 (m, IH) , 2,97 (s, 3H) , 3,03 (m, 2H) , 3,58 (m, 2H) , 3,94 (m, 2H) , 4,08 (m, 2H), 6,60 (s, IH), 6,64 (m, 2H) , 7,02 (m, 2H) , 7,17 (d, IH) ,
7,26 (dd, IH), 8,99 (s, IH) , 10,75 (s, IH) .
Analýza. Nalezené: C, 60,96; H, 7,33; N, 7,11. Pre
C30H43N3O7S vypočítané C, 61,10; H, 7,35; N, 7,12 %.
Príprava 89
N-hydroxy-2-[4-(4-{3-(2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]etoxy)fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]-2-metylpropiónainid
Titulná zlúčenina sa pripraví (vo výťažku 49 %) z kyseliny pripravenej podľa prípravy 82 spôsobom obdobným spôsobu popísanom v príprave 88.
A NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,37 (s, 9H), 1,48 (s, 6H) ,
159
1,60 (m, 2H) , 1,79 (m, 2H) , (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,75 (m, 4H) , 7,10 (s, 2H) , 7,15 IH), 10,55 (s, IH) . 2,20 (s, (m, 2H), (s, IH), 3H) , 2,64 (m, IH) , 3,04 3,98 (t, 2H), 6,80-6,98 7,30 (dd, IH), 8,99 (s,
LRMS: m/z 598 (M+23)+ 1
Analýza. Nalezené: C, 59,25; H, 7,09; N, 7,38. Pre
C29H41N3O7S; O, ICH2CI2 vypočítané C, 59, 83; H, 7,11; N, 7,19.
Príprava 90
N-hydroxy-4-[4-(4 — {3—(2-[(N-terc-butoxykarbonyl)amino]etoxy)fenyl} -3-metylfenyl) piperidín-1-ylsulfonyl] tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid
K roztoku kyseliny pripravenej podlá prípravy 84 (620 mg, 1,03 mmol) v pyridíne (2 ml) a dichlórmetáne (6 ml) sa pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (260 mg, 1,36 mmol) a l-hydroxy-7-azabenzotriazol (150 mg, 1,1 mmol) a zmes sa mieša 30 minút pri izbovej teplote. Potom sa pridá hydroxylamín-hydrochlorid (155 mg, 2,25 mmol) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi etyl-acetát a tlmivý roztok pH 7 a vrstvy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje etyl-acetátom a spojené organické extrakty sa opäť premyjú tlmivým roztokom pH 7, potom soľným roztokom, vysušia sa (Na2SO4) , sfiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa azeotropne odparí s toluénom a
160 potom sa prečistí stredotlakovou chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientovou elúciou zmesou dichlórmetán:metanol (100:0 až 90:10). Rekryštalizáciou získaného produktu z etylacetátu/pentánu sa vo forme tuhého produktu titulná zlúčenina (340 mg', 53 %) .
T.t. 181-182°C
2Η NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,35 (s, 9H) , 1,60 (m, 2H),
1,78 (m, 2H), 1,90 (m, 2H) , 2,19 (s, 3H), 2,28 (m, 2H) , 2,61
(m, IH) , 3,02 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,70 (m,
2H) , 3,84 (m, 2H), 3,98 (t, 2H) , 6,79-6, 95 (m, 4H), 7,08 (s,
2H) , 7,15 (s, IH), 7,28 (m, IH), 9,10 (s, IH), 10,93 (s, IH)
LRMS: m/z 640 (M+23)4
Analýza. Nalezené: C, 60,27 ; H, 7,04; N, 6,63. Pre
C31H43N3O8S vypočítané C, 60,27; H, 7,02; N, 6,88 %.
Príprava 91
N-hydroxy 4-[4-(4-{3-(N-terc-butoxykarbonyl-N-metyl)aminometyl)fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-l-ylsulfonyl]-tetrahydro2H-pyrán-4-karboxamid
K roztoku kyseliny pripravenej podlá prípravy 85 (550 mg,
161
0,94 mmol) v pyridíne (2 ml) a N,N-dimetylformamide (6 ml) sa pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (216 mg, 1,12 mmol) a l-hydroxy-7-azabenzotriazol (128 mg, 0,94 mmol) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa pridá hydroxylamín-hydrochlorid (195 mg, 2,82 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát a tlmivý roztok pH 7 a vrstvy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje etyl-acetátom (2 x) , spojené organické roztoky sa premyjú kyselinou chlorovodíkovou (2 mol/1), vysušia sa (MgSOí), sfiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Rekryštalizáciou zvyšku z metanolu/etyl-acetátu sa vo forme tuhého produktu
zisk a titulná zlúčenina (393 mg, 70 % ) .
XH NMR (Ľ MSO-de, 400 MHz) δ: 1,36 (s, 9H), 1, 59 (m, 2H),
1,78 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,18 (s, 3H) , 2,27 (m ., 2H), 2, 61
(m, IH), 2,76 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 3,18 (m, 2H) , 3,68 (m,
2H), 3,82 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 7,09 (m, 3H), 7, 18 (m, 3H),
7,38 (m, IH), 9,10 (s, IH), 10,9 2 (s, IH) ,
LRMS: m/z 624 (M+l)+
Príprava 92
1-(4-bróm-2-metylfenyl)-lH-pyrazol-3-ol
K 1-(4-bróm-2-metylfenyl)hydrazínu (J.Chem.Soc. 109; 1916; 582) (2,01 g, 10,0 mmol) sa pridá terc-butoxid draselný a získa sa tak tmavo hnedá suspenzia. Potom sa po kvapkách počas 10 minút za chladenia pridá etyl-propiolát (1,02 ml, 10 mmol) a po skončenom prídavku sa reakčná zmes zohrieva 4
162 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes zriedi vodou (200 ml) a získaná zmes sa premyje dichlórmetánom (2 x 50 ml). Vodná fáza sa okyslí kyselinu chlorovodíkovou (2 mol/1), extrahuje sa dichlórmetánom (5 x 100 ml), spojené organické extrakty sa vysušia (MgSO4), sfiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Prečistením surového produktu chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi dichlórmetán:metanol (98:2) ako mobilnej fázy, a trituráciou éterom/diizopropyléterom sa vo forme tuhého produktu získa titulná zlúčenina (615 mg, 24
T.t. 208-210 °C
X NMR (DMS0-d6, 400 MHz) δ: 2,26 (s, 3H), 5,75 (s, IH) , 7,22 (d, IH), 7,44 (d, IH) , 7,57 (s, IH), 7,74 (s, IH), 10,00 (s, IH).
LRMS : m/z 253, 255 (M+l)+
Analýza. Nalezené: C, 47,31; H, 3,52; N, 10,99. Pre C10H9BrN2O vypočítané C, 47, 46; H, 3,58; N, 11,07 %.
Príprava 93
1-(4-bróm-2-metylfenyl)-3-metoxy-lH-pyrazol
Zmes pyrazolu pripraveného podlá prípravy 92 (1,52 g, 6,0 mmol), uhličitanu draselného (828 mg, 6,0 mmol), dimetylsulfátu (624 ml, 6,6 mmol) v l-metyl-2-pyrrolidinóne (15 ml) sa zohrieva 5 hodín pri 90 °C. Pretože TLC analýza
163 preukazuje prítomnosť východzej zložky, pridá sa ďalší uhličitan draselný (828 mg, 6,0 mmol) a dimetylsulfoxid (624 ml, 6,6 mmol) a v miešaní pri 90 °C sa pokračuje ďalších 18 hodín. Ochladená zmes sa vleje do vody (200 ml) a zmes sa extrahuje etyl-acetátom (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú solným roztokom (3 x 100 ml) , vysušia sa (MgSO4), sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím dichlórmetánu ako mobilnej fázy sa vo forme bledo žltého oleja získa požadovaný produkt (970 mg, 61 %).
'HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,30 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) ,
5,30 (s, IH), 5,85 (s, IH), 7,19 (d, IH), 7,38 (m, IH) , 7,43 (s, IH).
LRMS : m/z 267, 269 (M+l)+
Príprava 94
1-(4-bróm-2-metylfenyl)-3-(2-hydroxyetoxy)-lH-pyrazol
Ku zmesi alkoholu pripraveného podlá prípravy 92 (2,76 g,
10,9 mmol) a uhličitanu draselného (3,01 g, 21,8 mmol) v N,Ndimetylformamide (50 ml) sa pridá 2-brómetanol (1,55 ml, 21,8 mmol) a reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri 80 ’C. Ochladená zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa suspenduje v etyl-acetáte (250 ml) a zmes sa premyje vodou (5 x 50 ml) . Organická fáza sa vysuší(MgSO4) , sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Surový
164 produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silkagélu s použitím dichlórmetánu:éteru (80:20) ako mobilnej fázy a kryštalizáciou z diizopropyléteru sa vo forme žltohnedých kryštálov získa požadovaný produkt (1,61 g, 50 %) .
I
T.t. 104-105 °C ’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,24 (s, 3H) , 2,58 (br s, IH) , 3,92 (m, 2H), 4,36 (t, 2H) , 5,84 (d, IH), 7,15 (d, IH), 7,35 (m, 2H) , 7,40 ,(s,. IH) .
Analýza. Nalezené: C, 48,38; H, 4,30; N, 9,34. Pre Ci2Hi3BrN2O2 vypočítané C, 48, 50; H, 4,41; N, 9,43 %.
Príprava 95
3-(2-benzyloxyetoxy)-1-(4-bróm-2-metylfenyl) -lH-pyrazol
Br
Roztok alkoholu pripraveného podlá prípravy 94 (1,55 g, 5,2 mmol) v tetrahydrofuráne (12 ml) sa pridá k suspenzii hydridu sodného (229 mg, 60% disperzia v minerálnom oleji,
5,73 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a získaná zmes sa mieša 2 minúty v atmosfére dusíka. Potom sa pridá benzylbromid (681 μΐ, 5,73 mmol) a reakčná zmes sa zohrieva 16 hodín pri teplote spätného toku. Ochladená reakčná zmes sa vleje do soľného roztoku (70 ml) a extrahuje sa etyl-acetátom (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia (MgSO4), sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu na žltý olej. Prečistením surového produktu chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientovou
165 elúciou zmesou hexán:etyl-acetát (90:10 až 80:20) sa vo forme bezfarebného oleja získa titulná zlúčenina (1,93 g, 96 %) .
’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,24 (s, 3H) , 3,80 (t, 2H) , 4,38 (t, 2H), 4,60 (s, 2H) , 5,66 (s, IH) , 7,12 (d, IH) , 7,21 (m, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,40 (s, IH).
LRMS: m/z 409, 411 (M+23)+
Príprava 96
3-metoxy-l-[(2-metyl-4-trimetylstannyl)fenyl]-lH-pyrazol
Me ~ . Me^Sn
K roztoku bromidu pripraveného podlá prípravy 93 (659 mg, 2,47 mmol) a hexametyldicínu (889 mg, 2,71 mmol) v 1,4-dioxáne (8 ml) sa pridá tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O) (3,0 mg, 0,026 mmol) a vzniklá zmes sa preklokoce dusíkom.
Reakčná zmes sa zohrieva 41 /2 hodiny pri teplote spätného toku, kedy podía výsledkov TLC analýzy reakčná zmes stále obsahuje východziu zložku. Pridá sa ďalší tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (48 mg) a reakčná zmes sa zohrieva ďalších 16 hodín pri teplote spätného toku. K ochladenej reakčnej zmesi sa potom pridá 50% vodný roztok fluoridu draselného (5 ml) a zmes sa mieša 15 minút, potom sa sfiltruje cez Arbocel® a premyje sa éterom. Filtrát sa premyje soľným roztokom (30 ml), vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Prečistením surového produktu chromatografiou na stĺpci silikagélu zmesou pentán:éter (90:10) ako mobilnej fázy sa vo forme bledo žltého oleja získa titulná zlúčenina (598 mg, 69 %) ·
166 1H NMR (CDCla, 400 MHz) δ: 0,27 (s, 9H) , 2,26 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H), 5,80 (s, IH) , 7,21 (m, 2H) , 7,35 (m, 2H) .
Príprava 97
3-(2-benzyloxyetoxy)-1-[2-metyl-4-(trimetylstannyl)-1H-pyrazol
K roztoku bromidu pripraveného podlá prípravy 95 (1,92 g, 4,96 mmol) a hexametyldicínu (1,78 g, 5,45 mmol) v 1,4-dioxáne (18 ml) sa pridá tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (286 mg,
0,25 mmol) a vzniklá zmes sa preklokoce dusíkom.
Reakčná zmes sa zohrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku a potom sa ochladí. Potom sa pridá roztok fluoridu draselného (5 ml, 50%) a zmes sa mieša 30 minút, potom sa sfiltruje cez Arbocel® a dôkladne sa premyje etyl-acetátom. Filtrát sa premyje solným roztokom (2 x 30 ml), vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Prečistením surového produktu chromatografiou na stĺpci silikagélu zmesou hexáméter (84:16) ako mobilnej fázy sa vo forme tuhého kryštalického produktu získa titulná zlúčenina (1,87 g, 80 %) .
T.t. 50-52 °C 'H NMR (CDCla, 400 MHz) δ: 0,28 (s, 9H) , 2,24 (s, 3H) ,
3,80 (t, 2H) , 4,40 (t, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 5,82 (s, IH) , 7,22 (m, 3H), 7,33 (m, 6H) .
167
Analýza. Nalezené: C, 56,21; H, 5,97; N, 5,95. Pre C22H28N2C2Sn vypočítané C, 56, 08; H, 5,99; N, 5,95 %.
Príprava 98
Metyl-2-{4-[4-(3-metoxy-lH-pyrazol-l-yl}-3-metylfenyl]1,2,3,6-tetrahydropyridín-l-ylsulfonyl}-2-metylpropanoát
K roztoku vinyltriflátu pripraveného podlá prípravy.29 (727 mg, 1,84 mmol), stannanu podlá prípravy 96 (590 mg, 1,68 mmol) a trifenylarzínu (104 mg, 0,36 mmol) v l-metyl-2-pyrrolidinónu (4 ml) sa pridá tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O)(30,7 mg, 0,034 mmol) a roztok sa mieša v atmosfére dusíka. Potom sa pridá jodid meďný (16 mg, 0,17 mmol), roztok sa odplyní a reakčná zmes sa mieša 30 minút pri 60 °C potom 42/2 hodiny pri 75 °C. K ochladenej reakčnej zmesi sa pridá roztok fluoridu draselného (3 ml, 50%) a zmes sa mieša 15 minút, potom sa sfiltruje cez Arbocel® za premytia etyl-acetátom. Filtrát sa premyje soľným roztokom (30 ml), vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Prečistením zvyšku vo forme oranžovej peny chromatografiou na stĺpci silikagélu zmesou pentán:éter (50:50) ako mobilnej fázy sa vo forme bledo žltej peny získa titulná zlúčenina (588 mg, 81 %) .
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,63 (a, 6H) , 2,30 (s, 3H) ,
2,59 (m, 2H), 3,60 (t, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3,94 (s, 3H)', 4,08
168 (m, 2H), 5,81 (d, IH), 6,00 (m, IH), 7,21 (m, 3H), 7,36 (s, IH) .
LRMS : m/z 434 (M+l)+
Príprava 99
Metyl-2-{4-[4-(3-{2-benzyloxyetoxy}-ΙΗ-pyrazol-l-yl}-3-metylfenyl]-1,2, 3, 6-tetrahydropyridín-l-ylsulfonyl}-2-metylpropanoát
Titulná zlúčenina sa pripraví z triflátu pripraveného podľa prípravy 29 a stannanu pripraveného podľa prípravy 97 spôsobom obdobným spôsobu popísanému v príprave 98 vo forme žltého oleja (75 %) .
’HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,64 (s, 6H) , 2,27 (s, 3H) , 2,58 (m, 2H), 3,59 (m, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 3,80 (t, 2H) , 4,09 (m, 2H), 4,39 (t, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,85 (s, IH), 6,00 (m, IH), 7,21 (m, 4H), 7,34 (m, 5H).
LRMS: m/z 576 (M+23)+
Príprava 100
Metyl-2-{4-[4-(3-metoxy-lH-pyrazol-l-yl}-3-metylfenyl]piperidín-1-ylsulfonyl}-2-metylpropanoát
169
K roztoku 1,2,3,6-tetrahydropyridínu pripraveného podľa prípravy 98 (580 mg, 1,38 mmol) v metanole (20 ml) sa pridá 10% paládium na aktívnom uhlí (60 mg) a zmes sa hydrogenuje pri izbovej teplote a pri tlaku 50 psi (344,7 kPa) 6 hodín. Podľa výsledkov analýzy TLC stále v reakčnej zmesi zostáva východzia zložka reakcie, preto sa pridá ďalší podiel 10% paládia na aktívnom uhlí (50 mg) a zmes sa hydrogenuje ďalších 18 hodín. Potom sa reakčná zmes sfiltruje cez Arbocel®, filtrát sa suspenduje v dichlórmetáne (50 ml) opäť sa sfiltruje cez Arbocel® a odparením filtrátu vo vákuu sa vo forme bezfarebného tuhého produktu získa titulná zlúčenina (365 mg, 61 %).
T.t. 109-110 °C 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,61 (s, 6H) , 1,75-1,86 (m,
4H), 2,25 (s, 3H), 2,62 (m, IH) , 3,02 (m, 2H) , 3,79 (s, 3H) ,
3,94 (m, 5H) , 5,80 (d, IH) , 7,06 (m, 2H), 7,21 (m, 2H) .
LRMS: m/z 458 (M+23)+
Príprava 101
Metyl-2-{4-[4-(3-{2-hydroxyetoxy}-1 H-pyrazol-l-yl}-3-metylfenyl]piperidín-1-ylsulfonyl}-2-metylpropanoát
170
Zmes benzyléteru pripraveného podľa prípravy 99 (790 mg, 1,42 mmol) a 10% paládia na aktívnom uhlí (160 mg) v etanole (35 ml) sa hydrógenuje pri tlaku 50 psi (344,7 kPa) a izbovej teplote' 17 hodín. Podľa výsledkov analýzy TLC stále v reakčnej zmesi zostáva východzia zložka reakcie, preto sa pridá ďalší podiel 10% paládia na aktívnom uhlí (80 mg) a reakcia sa nechá prebiehať ďalších 48 hodín s ďalším po častiach pridávaným podielom 10% paládia na aktívnom uhlí (160 mg). Potom sa reakčná zmes sfiltruje cez Arbocel® za premývania etanolom a potom sa filtrát odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi etyl-acetát (100 ml) a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného (100 ml), vrstvy sa oddelia a organická fáza sa vysuší (MgSO4), sfiltruje sa a odparením vo vákuu sa vo forme bezfarebného oleja získa titulná zlúčenina (630 mg, 95 %).
’H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,46-1, 62 (m, 8H) , 1,80 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,71 (m, IH), 3,02 (m, 2H), 3,10 (m,
2H) , 3, 62-3, 79 (m, 5H), 4,10 (m, 2H) , 4,60 (m, IH) , 5,84 (s, IH), 7,12 (m, IH), 7,19 (m, 2H) , 7,69 (s, IH) .
LRMS: m/z 488 (M+23)+
Príprava 102
Metyl-2-metyl-2-{4-[3-metyl-4-(1,3-tiazol-2-yl)fenyl]piperidín-1 -ylsulfonylJpropanoát
171
K roztoku bromidu pripraveného podía prípravy 26 (577 mg, 1,38 mmol) a 2-(trimetylstannyl)-1,3-tiazolu (Synthesis, 1986, 757) (372mg, 1,5 mmol) v tetrahydrofuráne (3,5 ml) sa pridá bis(trifenylfosfín)paládium(II)chlorid (49 mg, 0,07 mmol) a vzniklá zmes sa odplynuje, a zavedie sa atmosféra argónu.
Potom sa reakčná zmes zohrieva 17 hodín pri teplote spätného toku. Podía výsledkov TLC analýzy reakčná zmes stále obsahuje východziu zložku, pridá sa teda ďalší 2-(trimetylstannyl)-1,3-tiazol (173 mg, 0,8 mmol) a bis(trifenylfosfín)paládium(II)chlorid (49 mg, 0,07 mmol) a zmes sa odplynuje a potom sa zohrieva ďalších 17 hodín pri teplote spätného toku. Ochladená zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientovou elúciou zmesou hexán:etylacetát (91:9 až 66:34). Získaný produkt sa opäť prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím éteru ako mobilnej fázy a vo forme žltohnedého tuhého produktu sa tak získa titulná zlúčenina (240 mg, 40 %).
T.t. 111-114.°C XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,52 (s, 6H) , 1,58 (m, 2H) ,
1,81 (m, 2H), 2,45 (s, 3H) , 2,74 (m, IH) , 3,04 (m, 2H) , 3,74 (m, 5H) , 7,18 (d, IH) , 7,21 (s, IH] ) , 7,62 (d, IH) , 7,78 (d, IH), 7,92 (d, IH).
LRMS : m/z 445 (M+23)+
172
Analýza. Nalezené C, 56,64; H, 6,19; N, 6,55. Pre C2OH26N2S2O4 vypočítané C, 56, 85; H, 6,20; N, 6,63 %.
Príprava 103
2-{4-[4-(3-metoxy-lH-pyrazol-l-yl}-3-metylfenyl]piperidín-1-ylsulfonyl}-2-metylpropánová kyselina
Me Me
Zmes metylesteru pripraveného podlá prípravy 100 (355 mg, 0,82 mmol) a vodného hydroxidu sodného (5,9 ml, 1 mol/1, 5,9 mmol) v metanole (5 ml) a 1,4-dioxáne (5 ml) sa zohrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku. Ochladená reakčná zmes sa zriedi vodou a okyslí sa na pH 3 kyselinou chlorovodíkovou (2 mol/1). Vzniklá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysušením vo vákuu pri 75 °C sa vo forme bieleho prášku získa titulná zlúčenina (281 mg, 82 %).
2Η NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,63 (s, 6H) , 1, 70-1, 90 (m,
4H), 2,24 (s, 3H), 2,62 (m, IH), 3,04 (m, 2H), 3,90 (s, 3H) ,
3,98 (m, 2H), 5,80 (s, IH) , 7,04 (m, 3H) , 7,32 (m, IH) .
Analýza. Nalezené: C, 56,78; H, 6,40; N, 9,71. Pre C2OH27N3O5S vypočítané C, 56, 99; H, 6,46; N, 9,97 %.
Príprava 104
2-{4-[4-(3-{2-hydroxyetoxy}-ΙΗ-pyrazol-l-yl}-3-metylfenyl]piperidín-1-ylsulfonyl}-2-metylpropánová kyselina
173
Zmes metylesteru pripraveného podlá prípravy 101 (520 mg, 1,2 mmol) a vodného hydroxidu sodného (3,6 ml, 1 mol/1, 3,6 mmol) v 1,4-dioxáne (5 ml) sa zohrieva 21 /2 hodiny pri teplote spätného toku. Ochladená reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu (100 ml) a etyl-acetát (100 ml), okyslí sa na pH 2 kyselinou chlorovodíkovou (2 mol/1) a fázy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom (2 x 35 ml), spojené organické roztoky sa vysušia (MgSO4), sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa dvakrát trituruje s éterom a získa sa tak vo forme bieleho tuhého produktu titulná zlúčenina (388 mg, 62 %).
2H NMR (DMSO-de, 300 MH z) δ: 1,47 (s, 6H) , 1,59 (m, 2H) ,
1,79 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,70 (m, IH), 3, 02 (m, 2H), 3, 64
(m, 2H) , 3,79 (m, 2H) , 4,09 (t, 2H) , 4,62 (m, IH) , 5,84 (s,
IH) , 7,12 (m, IH), 7,18 (m, 2H) , 7,69 (s, IH) , 13,1 (br s,
IH) .
LRMS: m/z 474 (M+23)+
Príprava 105
2-metyl-2-{4-[3-metyl-4-(1,3-tiazol-2-yl)fenyl]-piperidín-1-ylsulfonyl}propánová kyselina
174
Titulná zlúčenina sa pripraví z metylesteru pripraveného podlá prípravy 102 spôsobom obdobným spôsobu popísanému v príprave 104.
XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,47 (s, 6H) , 1,60 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 2,70 (m, IH) , 3,03 (m, 2H) , 3,78 (m, 2H), 7,18 (d, IH), 7,21 (s, IH), 7,63 (d, IH) , 7,78 (s, IH), 7,92 (s, IH), 13,37 (br s, IH).
Analýza. Nalezené: C, 55,28; H, 5,90; N, 6,70. Pre C19H24N2O4S2 vypočítané C, 55, 86; H, 5,92; N, 6,86 %.
Príprava 106
Metyl—1-{[4-(4-bróm-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}-3-cyklopentén-l-karboxylát
Suspenzia hydridu sodného (1,1 g, 60% disperzia v minerálnom oleji, 28 mmol) v bezvodnom N-metylpyrrolidinónu (30 ml) sa v atmosfére dusíka ochladí na 0 °C. Potom sa po kvapkách za miešania pridá roztok esteru pripraveného podlá
175 prípravy 25 (10 g, 26 mmol) v N-metylpyrrolidinónu (70 ml) a reakčná zmes sa počas 50 minút nechá ohriať na izbovú teplotu. Potom sa k reakčnej zmesi pridá 1,4-dichlórbut-2-én (3,0 ml, mmol) a tetrabutylamónium-bromid (8,3 g, 26 mmol) a po ďalších 3 hodinách sa pridá ďalší podiel hydridu sodného (1,1 g, 60% disperzia v minerálnom oleji, 28 mmol). Získaná zmes sa potom mieša ďalšie 2 dni. Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi etyl-acetát (300 ml) a vodu (300 ml) a vrstvy sa oddelia.
Vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom (300 ml) a spojené organické vrstvy sa vysušia (Na2SO4), sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Prečistením zvyšku rýchlou chromatografiou s použitím dichlórmetánu ako mobilnej fázy sa vo forme bieleho tuhého produktu titulná zlúčenina (7,4 g, 65 %) .
ľH NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ: 1,45 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H, 2,28 (s, 3H), 2,64 (m, IH), 2,95 (m, 4H) , 3,14 (d, 2H) , 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 5,63 (s, 2H), 6,98 (d, IH), 7,21 (s, IH), 7,43 (d, IH) .
LRMS: m/z 464/466 (M+23)*.
Príprava 107
Metyl (1α,3α,4α)-1 -{ [4-(4-bróm-3-metylfenyl)piperidín-1-yl]sulfonyl}-3,4-dihydroxycyklopentánkarboxylát
Bí
HO OH
176
K roztoku cyklopenténu pripraveného podlá prípravy 106 (2,0 g, 4,52 mmol)v dioxáne (20 ml) a vode (0,1 ml) sa pridá N-metylmorfolín-N-oxid (580 mg, 4,97 mmol) a oxid osmičelý (2,5 % hmotn. v terc-butanole, 1,1 ml, 0,136 mmol) a roztok sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes , rozdelí medzi etyl-acetát (200 ml) a vodu (300 ml) á vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom (2 x 200 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia (Na2SO4), sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi dichlórmetán/metanol (100:0 až 97:3) ako mobilnej fázy sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (1,2 g, 56 %) .
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) Ô: 1,47 (m, 2H) , 1,77 (m, 2H) ,
2,28 (m, 5H), 2,42 (s, 2H), 2,63 (m, IH), 2,91 (m, 2H), 3, 75
(m, 5H), 3,85 (s, 2H) , 4,62 (s, 2H), 6,98 (d, IH), 7,21 (s,
IH), 7,43 (d, IH).
LRMS: m/z 498/500 (M+23)+.
Príprava 108
Metyl-(Ια,3β,4β)-l-{[4-(4-bróm-3-metylfenyl)piperidín-1-yl]sulfonyl}-3,4-dihydroxycyklopentánkarboxylát
%
HO OH
K roztoku cyklopenténu pripraveného podlá prípravy 106 (2,45 g, 5,54 mmol) v ľadovej kyseline octovej (125 ml) sa
177 pridá octan strieborný (2,1 g, 12,46 mmol) a jód (1,5 g, 5,81 mmol) a zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu. Potom sa pridá kyselina octová s obsahom vody 2,5 ml zmesi voda/ladová kyselina octová v pomere 1:25) a reakčná zmes sa zohrieva 3 hodiny pri 95 °C a potom sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Ku zmesi sa potom pridá chlorid sodný a vzniklá zrazenina sa odfiltruje cez Arbocel® a potom sa premyje toluénom. Získaný filtrát sa zahustí vo vákuu, azeotropne sa odparí s toluénom na tuhý zvyšok, ktorý sa trituruje s diizopropyléterom. Tuhý podiel sa ďalej prečistí rýchlou chromatografiou s použitím dichlórmetánu ako mobilnej fázy a vo forme tuhého produktu béžového vzhľadu sa získa medziproduktová monoacetátová zlúčenina (1,35 g, 50 %).
K roztoku medziproduktového monoacetátu v dioxáne/metanole (12 ml/8 ml) sa pridá hydroxid sodný 1 mol/1 (4 ml) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. Potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku, zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (75 ml) a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom (2 x 50 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia (NaíSOJ, sfiltrujú sa a zahustením vo vákuu sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina 875 mg, 70 %).
’HNMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ: 1,55 (m, 2H) , 1,87 (m, 2H) , 2,18 (m, 2H), 2,30 (s, 3H) , 2,63 (m, 3H) , 2,98 (t, 2H) , 3,72 (m, 7H), 4,68 (s, 2H) , 6,98 (d, IH) , 7,22 (s, IH) , 7,43 (d,
IH) .
LRMS: m/z 498/500 (M+23)+.
Príprava 109
Metyl-(3aa,5a,6aa)-5-{ (4- (4-bróm-3-metylfenyl)piperidín-1- -yl]sulfonyl}-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d]178 [1, 3)dioxol-5-karboxylát
K roztoku diolu pripraveného podlá prípravy 107 (1,43 g, 3 mmol) v bezvodnom dimetylformamide (10 ml) sa v atmosfére dusíka pridá 2,2-dimetoxypropán (0,74 ml, 6 mmol) a kyselina p-toluénsulfónová (60 mg, 0,3 mmol). Reakčná zmes sa zohrieva 4,5 hodiny pri 50 °C. Potom sa zmes zriedi etyl-acetátom (50 ml) a vodou (40 ml) a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom (2 x 50 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia (NažSOJ, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Rekryštalizáciou tuhého zvyšku z etylacetátu/diizopropyléteru sa vo forme bielej tuhej hmoty získa titulná zlúčenina (1,05 g, 70 %).
’H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ: 1,17 (s, 3H) , 1,20 (s, 3H) ,
1,47 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2, 65
(m, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,72 (m, 5H), 4,64 (s, 2H), 6,98 (d,
IH) , 7,21 (s, IH), 7,43 (d, IH) .
LRMS: m/z 538/540 (M+23)4
Príprava 110
Metyl-(3aP,5a,6aP)-5-{[4-(4-bróm-3-metylfenyl)piperidín-1-yl]sulfonyl}-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]— dioxol-5-karboxylát
179
ΜβΟ
Br
Ο
Titulná zlúčenina sa pripraví z diolu pripraveného podľa prípravy 108 spôsobom obdobným spôsobu popísanému v príprave 109. Titulná zlúčenina sa získa vo forme bledo žltého tuhého produktu (1, g, 75 %).
’H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ: 1,11 (s, 3H), 1,42 (s, 3H) ,
1,57 (m, 2H), 1,78 (m, 2H) , 2,18 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 2,62 (m, IH) , 2,78 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 3,72 (m, 5H), 4,58 (m,
2H), 6,98 (d, IH), 7,22 (s, IH), 7,43 (d, IH).
LRMS: m/z 538/540(M+23)+.
Príprava 111
Metyl-(3aa,5a,6aa)-5-{[4-(4-(6-[2-(terc-butoxy)etoxy]-pyridín 2-yl]-3-metylfenyl)piperidín-l-yl)sulfonyl}-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxylát , ΜβΟ
O
180
Zmes stannanu pripraveného podía prípravy 127 (2,3 g,
4,78 mmol) a arylbromidu pripraveného podlá prípravy 109 (1,9 g, 3,68 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) (213 mg,
0,18 mmol) v toluéne (25 ml) sa zohrieva v atmosfére dusíka 10
I hodín a potom sa mieša 7 hodín pri izbovej teplote. Zmes sa odparí vo vákuu a k získanému oleji sa pridá etyl-acetát (30 ml) a vodný roztok fluoridu sodného (20 ml) a zmes sa rýchlo mieša 10 minút. Vzniklá zrazenina sa odfiltruje cez Arbocel® za premývania etyl-acetátom. Filtrát sa nechá rozdeliť a vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom (30 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia (Na2SO4), sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi pentári:etyl-acetát (98:2 až 60:40) ako mobilnej fázy. Rekryštalizáciou získanej tuhej zložky z etylacetátu sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (1,4 g, 60 %).
’H NMR (DMSO-c i6, 400 MH z) δ: 1,13 (s, 9H) , 1, 17 (s, 3H) ,
1,20 (s, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,23 (m , 2H), 2, 32
(a, 3H) , 2,69 (m, 3H) , 2,95 (t, 2H), 3,60 (m, 2H) , 3,72 (m,
5H), 4,29 (m, . 2H), 4,68 (s, 2H) , 6,73 (d, IH) , 7, 03 (d, IH),
7,15 (m, 2H), 7,31 (d, IH), 7,75 (t, IH).
LRMS: m/z ; 654 (M+23)+.
Príprava 112
Metyl-(3aa,5a,6aa)-5-({4-[4-(6-etoxypyridín-2-yl)-3metylfenyl]piperidín-l-yl}sulfonyl)-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxylát
181
Titulná zlúčenina sa pripraví z arylbromidu pripraveného podľa prípravy 109 a stannanu pripraveného podľa prípravy 129 spôsobom obdobným spôsobu popísanému v príprave 111. Titulná zlúčenina sa získa vo forme bieleho tuhého produktu (1,1 g, 50 %) ·
ľH NMR (Ľ >MSO-< i6, 400 MHz) δ: 1,15 ' (s, 3H) , 1, 19 (s, 3H) ,
1,25 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,80 (m, 2H) , 2,23 (m , 2H), 2, 35
(s, 3H), 2,65 (m, 3H), 2,95 (t, 2H), 3, 65 (m, 2H) , 3,72 (m,
3H) , 4,28 (q, 2H), 4,66 (d, 2H), 6,68 (d, IH) , 7, 03 (d, IH) ,
7,15 (m, 2H), 7, 33 (d, 11H), 7,72 (t, IH) ,
LRMS: m/z 581 (M+23)+.
Príprava 113
Metyl-(3aP,5a,6a3)-5-({4—[4—(6-etoxypyridín-2-yl)-3metylfenyl]piperidín-l-yl}sulfonyl)-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxylát
182
Titulné zlúčenina sa pripraví z arylbromidu pripraveného podlá prípravy 110 a stannanu pripraveného podlá prípravy 129 spôsobom obdobným spôsobu popísanému v príprave 111. Titulná zlúčenina sa získa vo forme bielej peny (413 mg, 60 %).
'H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ: 1,21 (s, 3H), 1,28 (t, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 1,57 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 2,18 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H), 2,65 (m, IH), 2,80 (m, 2H) , 3,00 (t, 2H) , 3,75 (m,
2H) , 3,77 (s, 3H) , 4,28 (q, 2H) , 4,56 (m, 2H) , 6,68 (d, IH) ,
7,03 (d, IH) ,. 7,15 (m, 2H) , 7,35 (d, IH) , 7,72 (t, IH) .
LRMS: m/z 559 (M+l)+.
Príprava 114
Metyl-(3aa,5a,6aa)—5—{4—[4-(3-metoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidín-1-ylsulfonyl}-2, 2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxylát
183
Zmes arylbromidu pripraveného podľa prípravy 109 (1,03,
1,99 mmol) a 3-metoxyfenylboritej kyseliny (364 mg, 2,40 mmol), fluoridu cézneho (606 mg, 4,00 mmol), tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(0) (91 mg, 0,1 mmol) a tri(o-tolyl)fosfínu (61 mg, 0,2 mmol) v 1,2-dimetoxyetánu (25 ml) sa zohrieva 9 hodín pri teplote spätného toku v atmosfére dusíka. Ochladená zmes sa zriedi vodou a etyl-acetátom, sfiltruje sa cez Arbocel®, s následným premytím stĺpca vodou a etyl-acetátom. Organická vrstva sa oddelí a premyje sa soľným roztokom, vysuší sa (Na2SO4), sfiltruje sa a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi pentán:etyl-acetát (95:5 až 60:40) ako mobilnej fázy. Titulná zlúčenina sa získa vo forme bieleho tuhého produktu (630 mg, 60 %).
XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,15 (s, 3H) , 1,18 (s, 3H) , 1,57 (m, 2H), 1,79 (m, 2H) , 2,18 (m, 5H) , 2,65 (m, 3H) , 2,95 (t, 2H), 3,65 (m, 8H) , 4,64 (m, 2H) , 6,82 (m, 3H) , 7,10 (m,
3H), 7,29 (m, IH).
LRMS: m/z 566 (M+23)+.
Príprava 115
Metyl-(3a0,5a,6aP)—5—{4—[4-(3-metoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidín-l-ylsulfonyl}-2,2-dimetyltetrahydro-3aH184
-cyklopenta[d][1, 3]dioxol-5-karboxylát
Titulná zlúčenina sa pripraví z arylbromidu pripraveného podlá prípravy 110 spôsobom popísaným v príprave 114 vo forme bielej peny (310 mg, 45 %).
’H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) Ô: 1,20 1 (s, 3H) , 1,40 (s, 3H) ,
1,57 (m, 2H) , 1,80 (m ·, 2H), 2,18 (m, 5H) , 2, 67 (m, IH), 2, 81
(m, 2H), 2,95 (t, 2H) , 3,75 (m, 8H) , 4,57 (m, 2H), 6,82 (m,
3H), 7,10 (m, 3H), 7, 29 (m, IH) .
LRMS: m/z 566 (M+23)+
Príprava 116 (3aa,5a,6aa)-5-{[4-(4—{6—[2-(terc-butoxy)etoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina
185
Zmes metylesteru pripravenej podlá prípravy 111 (1,4 g, 2,22 mmol) a vodného hydroxidu sodného (5,5 ml, 2 mol/1, 11,1 mmol) v metanole (7 ml) a v dioxáne (7 ml) sa zohrieva 1 hodinu pri teplote spätného toku a potom sa nechá vychladnúť. Potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí vo vode (20 ml) a okyslí sa ladovou kyselinou octovou na pH 4. Vodná reakčná zmes sa potom extrahuje etyl-acetátom (2 x 50 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia (Na2SO4) , sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Olejový zvyšok sa azeotropne odparí s toluénom a potom sa trituráciou s chladným etyl-acetátom získa vo forme bieleho tuhého produktu titulná zlúčenina (1,0 g, 75 %) .
rH NMR (Ľ >MS0-d6, 400 MH z) δ: 1,13 (s, 9H) , 1, 16 (s, 3H),
1,28 (s, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,75 (m, 2H) , 2,26 (m , 5H), 2, 59
(m, 3H) , 3,05 (t, 2H) , 3,60 (m, 2H), 3,72 (d, 2H) , 4,28 (m,
2H) , 4,58 (m, 2H), 6,73 (d, IH) , 7,03 (d, IH) , 7, 15 (m, 2H),
7,31 (d, IH), 7,75 (t, IH), 12, 9 (s, IH).
LRMS: m/z 617 (M+l)+.
Príprava 117 (3aa,5a,6aa)-5-({4-[4- (6-etoxypyridín-2-yl)-3-metylfenyl]piperidín-l-yl}sulfonyl)-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina
186
Zmes metylesteru pripraveného podľa prípravy 112 (780 mg,
1,40 mmol) a vodného hydroxidu sodného (3,5 ml, 2 mol/1, 6,98 mmol) sa rozpustí v metanole (5 ml) a v dioxáne (5 ml), roztok sa zohrieva 1,5 hodiny pri teplote spätného toku a potom sa nechá vychladnúť. Potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí vo vode (20 ml) a okyslí sa ľadovou kyselinou octovou na pH 4. Vzniklá zmes sa potom extrahuje etyl-acetátom (2 x 50 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia (Na2SO4) , sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Biely
tuhý zvyšok je titulná zlúčenina (240 mg, 85 % ) ·
’H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 0,93 (s, 3H) , 1,14 (m, 6H) ,
1,41 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,13 (S, 3H), 2,43
(m, 3H), 2,78 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,43 (m,
2H), 7,51 6,48 (m, (m, IH), IH) , 6,80 (d, IH), 13,10 (s, IH). 6,91 (m, 2H) , 7,10 (m, IH),
LRMS: m/z 545 (M+l)+.
Príprava 118 (3aP,5a,6aP)-5-({4-[4-(6-etoxypyridín-2-yl)-3-metylfenyl]piperidín-l-yl}sulfonyl)-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina
187
Titulná zlúčenina sa pripraví z metylesteru pripraveného podľa prípravy 113 spôsobom obdobným spôsobu popísanému v príprave 117 vo forme bielej peny (250 mg, 65 %).
’H NMR (C IMSO-C 16, 400 MH z) δ: 1,21 (s, 3H) , 1,28 (t, 3H) ,
1,42 (S, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,80 (d, 2H), 2,1 8 (m, 2H), 2,35
(s, 3H), 2,65 (m, IH), 2,80 (m, 2H) , 3,00 (t, 2H), 3,78 (d,
2H) , 4,28 (q, 2H) , 4,56 (m, 2H), 6,68 (d, IH) , 7,01 (d, IH) ,
7,15 (m, 2H), 7,35 (d, IH), 7,72 (t, IH), 13, 65 (s, IH);
LRMS: m/z 545 (M+l) + .
Príprava 119 (3aa, 5a, 6aa)-5-{4-[4-(3-metoxyfenyl)-3-metylfenyl]-piperidínl-ylsulfonyl}-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina
Zmes metylesteru pripraveného podľa prípravy 114 (630 mg,
1,16 mmol) a vodného hydroxidu sodného (3,0 ml, 2 mol/1, 5,80 mmol) sa rozpustí v metanole (5 ml) a dioxáne (5 ml) a získaný roztok sa zohrieva 1 hodinu pri teplote spätného toku a potom sa nechá vychladnúť. Potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí vo vode (20 ml) a roztok sa okyslí na pH 1 kyselinou chlorovodíkovou 2 mol/1. Získaná zmes sa extrahuje etyl-acetátom (2 x 50 ml), oddelené organické vrstvy sa
188 vysušia (NažSOJ, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok vo forme bieleho tuhého produktu je titulná zlúčenina (500 mg 83 %) .
I
A NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8: 1,13 (s, 3H), 1,22 (s,'3H),
1, 58 (m, 2H) , 1,79 (m, 2H), 2,18 (m, 5H) , 2,62 (m, 3H), 2,97
(t, 2H), 3,71 (m, 5H) , 4,64 (m, 2H), 6, 82 (m, 3H), 7,06 (m,
2H) , 7,14 (s, IH) , 7,29 (t, IH) .
LRMS: m/z 528 (M-l)'.
Príprava 120 (3a3,5α,βββ)-5-{4-[4-(3-metoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidín-l-ylsulfonyl}-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina
Titulná zlúčenina sa pripraví z metylesteru pripraveného podlá prípravy 115, spôsobom obdobným spôsobu popísanému v príprave 119 vo forme bielej peny (250 mg, 85 %) .
A NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8: 1,20 (s, 3H) , 1,40 (s, 3H) , 1,58 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 2,15 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 2,65 (m, IH), 2,78 (m, 2H), 2,99 (t, 2H), 3,77 (m, 5H) , 4,56 (m, 2H), 6,82 (m, 3H) , 7,10 (m, 3H) , 7,29 (t , IH), 13,78 (s, IH).
189
LRMS: m/z 528 (M-l).
Príprava 121 (3aa, 5a,6aa)-N-hydroxy-5-{[4-(4-{6-[2-(terc-butoxy)etoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxamid
K roztoku kyseliny pripravenej podlá prípravy 116 (500 mg, 0,811 mmol) v N,N-dimetylformamide (6 ml) a pyridíne (3 ml) sa pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (190 mg, 0,973 mmol) a l-hydroxy-7azabenzotriazol (121 mg, 0,892 mmol) a reakčná zmes sa mieša 50 minút v atmosfére dusíka. Potom sa pridá hydroxylamínhydrochlorid (170 mg, 2,43 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes zriedi etylacetátom (50 ml) a premyje sa fosforečnanovým tlmivým roztokom pH 7 (30 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom (2 x 50 ml) a spojené organické extrakty sa premyjú soľným roztokom, potom vodou, vysušia sa (Na2SO4), sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Rekryštalizáciou získaného tuhého zvyšku z etyl-acetátu sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (260 mg, 50 %).
A NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,15 (s, 9H) , 1,16 (s, 3H) ,
190
1,20 (S, 3H), 1,59 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 2,17 (m, 2H), 2,31
(s, 3H), 2, 59 (m, IH) , 2, 66 (d, 2H) , 2, 99 (t, 2H), 3, 59 (m,
2H) , 3, 64 (d, 2H) , 4, 28 (m, 2H) , 4,62 (m, 2H) , 6, 72 (d, IH) ,
7, 03 (d, IH) , 7,15 (m, 2H) , 7,29 (d, IH) , 7, 70 (t, IH) , 8, 85
(s, IH) , 10,82 (s, IH) .
LRMS: m/z 632 (M+l)+.
Príprava 122 (3aa,5a,6aa)-N-hydroxy-5-({4-[4-(6-etoxypyridín-2-yl)-3-metylfenyl]piperidín-1-yl)sulfonyl)-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví z kyseliny pripravenej podía prípravy 115, spôsobom obdobným spôsobu popísanému v príprave 121 vo forme bieleho tuhého produktu (150 mg, 60 %).
*Η NMR (Ľ >MSO-< i6, 400 MH z) δ: 1,13 (s, 3H) , 1,21 (s, 3H) ,
1,25 (t, 3H), 1, 61 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2, 32
(s, 3H), 2,60 (m, IH), 2,77 (d, 2H) , 2,99 (t, 2H) , 3,63 (d,
2H), 4,25 (q, 2H) , 4,63 (m, 2H) , 6,68 (d, IH) , 7,02 (d, IH) ,
7,14 (m, 2H), 7,30 (d, IH), 7,71 (t, IH), 8,86 (s, IH), 10, 82
(s, IH) .
LRMS: m/z 560 (M+l)+.
191
Príprava 123 (3a£,5α,6a3)-N-hydroxy-5-({4-[4-(6-etoxypyridín-2-yl)-3-metylfenyl]piperidín-l-yl}sulfonyl)-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví z kyseliny pripravenej podlá prípravy 118, spôsobom obdobným spôsobu popísanému v príprave 121. Izolácia titulnej zlúčeniny sa uskutoční chromatografiou na stĺpci silikagélu (s použitím mobilnej fázy dichlórmetán/metanol 99:1) a uvedená zlúčenina sa získa vo forme bieleho tuhého produktu (107 mg, 45 %)'.
'HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,20 (s, 3H) , 1,28 (t, 3H) ,
1,40 (s, 3H), 1,61 (m, 2H) , 1,80 (d, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H), 2,62 (m, IH), 2,97 (m, 4H), 3,70 (d, 2H), 4,28 (q,
2H), 4,45 (m, 2H) , 6,68 (d, IH) , 7,01 (d, IH) , 7,15 (m, 2H) ,
7,32 (d, IH), 7,72 (t, IH), 9,00 (s, IH), 10,39 (s, IH).
LRMS: m/z 560 (M+l)+.
Príprava 124 (3aa, 5a, 6aa)-N-hydroxy-5-{4-[4-(3-metoxyfenyl) -3-metylfenyl]piperidín-l-ylsulfonyl}-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxamid
192
Titulná zlúčenina sa pripraví z kyseliny pripravenej podľa prípravy 119 spôsobom obdobným spôsobu popísanému v príprave 121 a po izolácii je vo forme bieleho tuhého produktu (110 mg, 43 %).
'H NMR (Ľ >MSO-d6, 400 MH .z) δ: 1,13 (s, 3H), 1,22 (s, 3H) ,
1,58 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,18 (m, 5H) , 2,58 (m, IH), 2,75
(d, 2H) , 2,98 (t, 2H), 3,65 (d, 2H), 3,75 (s, 3H) , 4,63 (m,
2H), 6, 82 (m, 3H), 7,08 (s, 2H), 7,15 (s, IH), 7,28 (t, IH),
8,85 (S, IH), 10,82 (s, IH)
Príprava 125 (3aP,5a,6a3)-N-hydroxy-5-{4-[4-(3-metoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidín-l-ylsulfonyl}-2, 2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-5-karboxamid
OMe/ e
A“ i i °x°
193
Titulná zlúčenina sa pripraví z kyseliny pripravenej podlá prípravy 120 spôsobom obdobným spôsobu popísanému v príprave 121. Izolácia titulnej zlúčeniny vo forme bieleho tuhého produktu (130 mg, 50 %) sa uskutoční chromatografiou na stĺpci (s použitím mobilnej fázy dichlórmetán/metanol 98:2).
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ:1,20 (s, 3H) , 1,40 (s, 3H) , 1,58 (m, 2H), 1,78 (m, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 2,60 (m, IH), 2,95 (m, 4H), 3,67 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,42 (m,
2H), 6,82 (m, 3H), 7,08 (s, 2H), 7,13 (s, IH), 7,29 (t, IH) ,
9,09 (s, IH) , 10,49 (s, IH) .
LRMS: m/z 543 (M-l)'.
Príprava 126
2- [2-(terc-butoxy)etoxy]-6-brómpyridín
K ľadom chladenému roztoku 2-(terc-butoxy)etanolu (20,0 g, 0,169 mol) v toluéne sa v atmosfére dusíka pridá po častiach hydrid sodný (6,8 g, 60% disperzia v minerálnom oleji, 0,169 mol), a roztok sa mieša 30 minút, pričom roztok sa nechá ohriať na izbovú teplotu. Potom sa pridá 2,6dibrompyridín (40,0, 0,169 mol) a reakčná zmes zohrieva 3 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes nechá ohriať na izbovú teplotu, zriedi sa vodou (1000 ml) a extrahuje sa etyl-acetátom (2 x 400 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia (Na2SO4), sfiltrujú sa a odparením vo vákuu sa vo forme žltého oleja získa titulná zlúčenina
194 (kvantitatívny výťažok).
Y NMR (CDC13, 400 MHz) 6: 1,21 (s, 9H) , 3,67 (t, 2H) ,
4,40 (t, 2H), 6,68 (d, IH) , 7,05 (d, IH) , 7,38 (t, IH) .
LRMS: m/z 296/298 (M+23)+.
Príprava 127
2- [2-(terc-butoxy)etoxy]-6-(tributylstannyl)pyridín
K ochladenému (-78 °C) roztoku bromidu pripraveného podlá prípravy 126 (46,3 g, 0,169 mol) v bezvodnom THF (1000 ml) sa v atmosfére dusíka pridá po kvapkách butyllítium (71 ml, roztok 2,5 mol/1 v hexánoch, 0,177 mol) a roztok sa mieša 10 minút. Potom sa pomaly pridá tributylstanniumchlorid (48 ml, 0,177 ml) tak, aby vnútorná teplota zostávala < -70 °C, a potom sa teplota reakčnej zmesi nechá počas 1 hodiny zvýšiť na izbovú teplotu. Potom sa reakčná zmes zriedi vodou (1000 ml) a zmes sa extrahuje Et2<3 (2 x 1000 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia (Na2SO4), sfiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím mobilnej fázy pentán:Et2O (100:1 až 98:2) sa vo forme bezfarebného oleja získa titulná zlúčenina (45,5 g, 55 %).
Y NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 0,86 (t, 9H) , 1,04 (m, 6H) ,
1,21 (s, 9H), 1,35 (m, 6H) , 1,58 (m, 6H) , 3,69 (t, 2H) , 4,43 (t, 2H) , 6,58 (d, IH) , 6,97 (m, IH) , 7,37 (m, IH) .
195
LRMS: m/z 506/508 (M+23)+.
Príprava 128
2-bróm-6-etoxypyridín
K 2,6-dibrómpyridínu (15 g, 63 mmol) v toluéne (150 ml) sa pri izbovej teplote v atmosfére dusíka pridá etoxid sodný (1,5 g, 63 mmol sodíka, v etanole (30 ml)) a reakčná zmes sa zohrieva 5 hodín pri teplote spätného toku. Ochladená zmes sa zriedi vodou (100 ml) a extrahuje sa etyl-acetátom (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia (Na2SO4) sfiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím mobilnej fázy pentán:etylacetát (100:0 až 95:5) sa vo forme žltého oleja získa titulná zlúčenina (kvantitatívny výťažok).
A NMR (CDC13, 400 MHz) Ô: 1,37 (t, 3H) , 4,35 (q, 2H) , 6,62 (d, IH), 7,01 (d, IH), 7,38 (t, IH) .
LRMS: m/z 202/204 (M+l)+.
Príprava 129
2-etoxy-6-(tributylstannyl)pyridín
196
Titulná zlúčenina sa pripraví z bromidu pripraveného podlá prípravy 128 spôsobom obdobným spôsobu popísanému v príprave 127 a po izolácii je vo forme bezfarebného oleja (1,3 g, 6 %) .
’HNMR (CDCls, 400 MHz) δ: 0,86 (t, 9H) , 1,04 (m, 6H) , 1,36 (m, 9H), 1,57 (m, 6H) , 4,38 (q, 2H) , 6,52 (d, IH) , 6,95 (m, IH), 7,37 (m, IH).
LRMS: m/z 434/436 (M+23)+.
Príprava 130
Metyl-4-{[4-(4-bróm-3-metylfenyl)-4-hydroxy-l-piperidín-1-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát
K miešanej zmesi horčíka (4,7 g, 0,19 mol) v THF (50 ml) a toluéne (50 ml) v atmosfére dusíka sa pridá počas 1 hodiny po kvapkách izopropylbromid (20 ml, 0,21 mol). Zmes sa potom mieša 1 hodinu pri izbovej teplote a potom sa ochladí na 0 °C Potom sa po kvapkách počas 30 minút pri teplote v rozmedzí 0 až 5 °C pridá roztok 2-bróm-5-jódtoluénu (57 g, 0,19 mol) v toluéne (50 ml) a zmes sa mieša pri 0 °C 45 minút. Získaná zmes sa potom po kvapkách pridá počas 45 minút pri teplote v rozmedzí 0 až 5 °C k miešanej suspenzii ketónu pripraveného podlá prípravy 16 (50 g, 0,16 mol) v toluéne v atmosfére dusíka. Získaná zmes sa mieša 1 hodinu pri 0 °C a potom sa pridá roztok kyseliny citrónovej (10%, 400 ml) a etyl-acetát
197 (200 ml). Organická fáza sa potom oddelí a vodná fáza sa reextrahuje etyl-acetátom (2 x 200 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou (200 ml) a zahustia sa na tuhý zvyšok, ktorého prečistením rekryštalizáciou z toluénu (500 ml) sa vo forme bezfarebného tuhého produktu získa titulná zlúčenina (66 g, 84%).
2H NMR (CDC13, 300 MHz).δ: 1, .70-1,77 (m, 2H) , 2,02-2,26
(m, 4H), 2,38-2,42 (m, 5H) , 3,30 (t, 2H), 3,45 ( t, 2H), 3,67-
3,75 (m, 2H), 3,88 (s, 3H) , 3,99 (dd, 2H) , 7,14 (dd, IH), 7,31
(d, IH), 7,50 (d, IH) .
Príprava 131
Metyl-4-{[4-(4-{6-[2-(terc-butoxy)etoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát
K roztoku brómpyridínu pripraveného podľa prípravy 126 (2,0 g, 7,3 mmol) v THF (20 ml) sa pri -78 ’C v atmosfére dusíka pridá po kvapkách počas 5 minút roztok butyllítia v hexánoch (2,5 mol/1, 3,1 ml, 7,7 mmol). Táto zmes sa mieša 10 minút pri -78 °C a potom sa pridá po kvapkách počas 10 minút triizopropylborát (1,9 ml, 8,0 mmol). Zmes sa potom mieša 10 minút pri -78 °C a potom sa počas 1 hodiny nechá ohriať na izbovú teplotu. Potom sa ku zmesi pridá arylbromid pripravený podľa prípravy 27 (2,7 g, 5,8 mmol), octan
198 paládnatý (82 mg, 0,36 mmol), trifenylfosfín (191 mg, 0,73 mmol), etanol (20 ml) a vodný uhličitan sodný (2 mol/1, 20 ml) , a zmes sa zohrieva 4 hodiny pri teplote spätného toku v atmosfére dusíka a potom sa ochladí. Potom sa pridá etylacetát (50 ml) a demineralizovaná voda (50 ml) a organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa reextrahuje etyl-acetátom (2 x 30 ml) a spojené organické fázy sa premyjú demineralizovanou vodou (50 ml) a potom sa zahustia vo vákuu na tuhý zvyšok. Prečistením rekryštalizáciou z metanolu (30 ml) sa vo forme bezfarebného tuhého produktu získa titulná zlúčenina (2,0 g, 60 %) .
’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 1,12 (s, 9H), 1,50-1,69 (m,
(d, IH), 7,73 (t, IH) .
LCMS: m/z 575 (M+H)+.
Príprava 132
4-{[4-(4-{6-(2-terc-butoxyetoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylová kyselina = HO
o
S
o.
199
Zmes metylesteru pripraveného podľa prípravy 131 (9,1 g, 16,0 mmol) a vodného hydroxidu sodného (80 ml, 1 mol/1, 80,0 mmol) v dioxáne (250 ml) sa zohrieva 2 hodiny pri teplote spätného ,toku. Potom sa pridá metanol (100 ml) a vodný i hydroxid sodný (40 ml, 1 mol/1, 40,0 mmol) a zmes sa zohrieva pri teplote spätného toku ďalšie dve hodiny a potom sa nechá vychladnúť na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa potom zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí vo vode (200 ml) a roztok sa okyslí ľadovou kyselinou octovou na pH 4. Vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom (2 x 200 ml) a spojené organické extrakty sa premyjú solným roztokom (200 ml), potom vodou (2 x 200 ml), vysušia sa (Na2SO) , sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Olejovitý tuhý zvyšok sa azeotropne odparí s toluénom a následnou trituráciou s chladným diizopropyléterom sa vo forme bledo žltého tuhého produktu získa titulná zlúčenina (7,66 g, 85 %) .
2H NMR (DMSO-de, 400 MH z) δ: 1,13 (s, 9H), 1,61 (m, 2H) ,
1,79 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,32 (s, 3H) , 2, 66
(m, IH), 3,05 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,76 (d,
2H), 3,88 (m, 2H) , 4,28 (t, 2H) , 6,73 (d, IH), 7,03 (d, IH) ,
7,12 (m, 2H), 7,31 (d, IH), 7,75 (t, IH), 13,77 (s, IH) ,
LRMS: m/z 583 (M+23)+.
Príprava 133
N-hydroxy-4-[(4-{4-[6-(2-terc-butoxyetoxy)pyridín-2-yl]-3-metylfenyl)piperidín-l-yl)sulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid
200
K roztoku kyseliny pripravenej podlá prípravy 132 (7, 66 g, 14 mmol) v bezvodnom dichlórmetáne (80 ml) a pyridíne (80 ml) sa pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (3,15 g, 16,0 mmol) a l-hydroxy-7-azabenzotriazol (2,05 g, 15,0 mmol) a reakčná zmes sa mieša v atmosfére dusíka 1 hodinu. Potom sa pridá hydroxylamín-hydrochlorid (2,85 g, 41,0 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom (200 ml) a premyje sa fosforečnanovým tlmivým roztokom pH 7 (200 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 200 ml) a spojené organické extrakty sa premyjú vodnou zriedenou kyselinou octovou (150 ml), solným roztokom (150 ml), potom vodou (150 ml), vysušia sa (NaíSOJ, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Tuhý zvyšok sa azeotropne odparí s toluénom a následnou rekryštalizáciou z etyl-acetátu a diizopropyléteru sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (6,3 g, 75 %).
XH NMR (Ľ iMSO-de, 400 MH z) δ: 1,13 (s, 9H) , 1,61 (m, 2H),
1,78 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,37 (m, 5H) , 2,6 2 (m, IH), 3,05
(t, 2H) , 3,20 (t, 2H) , 3,60 (t, 2H) , 3,73 (d, 2H), 3,83 (m;
2H), 4,28 (t, 2H), 6,73 (d, IH), 7,03 (d, IH) , 7,12 (m, 2H) ,
7,31 (d, IH), 7,72 (t, IH), 9, 05 (s, IH), 10, 90 (s, IH).
LRMS: m/z 598 (M+23)+.

Claims (6)

PATENTOVÉ NÁROKY
1-(terc-butoxykarbonyl)-4-[4-(4-{6-[2-hydroxyetoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]piperidín-4-karboxylová kyselina;
metyl-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyetoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-1-yl]sulfonyl}-4-piperidínkarboxylát;
metyl-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyetoxy)pyridín-2-yl)-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}piperidín-4-karboxylát;
metyl-l-benzyl-4-{[4-(4—{6—[2-benzyloxyetoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}piperidín-4-karboxylát;
metyl-l-benzyl-4-[4-(4-bróm-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]-4-piperidínkarboxylát; a metyl-2-[4-(4-bróm-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]acetát.
29. Zlúčenina zvolená zo skupiny zahrnujúcej:
N-hydroxy-4-[4-(4—{3-(2-[(N-terc-butoxykarbonyl)amino]etoxy)fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid;
N-hydroxy-4-[4-(4—{3-(2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]etoxy)fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát;
213 metyl-4-[4-(4—{3—(2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]etoxy)fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát;
metyl-4-[4-(4—{3—(2-aminoetoxy)fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-l-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát;
metyl-4-[4-(4-{3-(2-[N-benzylamino]etoxy)fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát;
metyl-4-[4-(4—{3—(2-oxoetoxy)fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát; a metyl-4-[4-(4-(3-(2,2-dietoxyetoxy)fenyl)-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát;
30. Zlúčenina zvolená zo skupiny zahrnujúcej:
1. N-hydroxy-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyetoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid a farmaceticky prijatelné soli a solváty tejto zlúčeniny.
2,6-pyridinylén, 1,3-pyrazolylén alebo 2,5-tiazolylén.
10. Zlúčenina, sol alebo solvát podľa nároku 5, v ktorej X znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej pyrazolylén alebo tiazolylén.
209
11. Zlúčenina, sol alebo solvát podľa nároku 10, v ktorej X znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej 1, 3-pyrazolylén a 2,5-tiazolylén.
12. Zlúčenina, soľ alebo solvát podľa nároku 5 alebo nároku 7, v ktorej R znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej H, metoxy, O(CH2)2OH, O(CH2)2OCH3, O(CH2)2N(CH3)2, O(CH2)2NHCH3, O(CH2)2NH2, CH2NHCH3, morfolinometyl, 2-morfolinoetoxy,
2R-2,3-dihydroxy-l-propyloxy, 2S-2,3-dihydroxy-l-propyloxy alebo 1,3-dihydroxy-2-propyloxy.
13. Zlúčenina, soľ alebo solvát podľa nároku 12, v ktorej R znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej O(CH2)2OH alebo O(CH2)2NH2.
14. Zlúčenina, soľ alebo solvát podľa nároku 6, v ktorej R znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej 0 (CH2) 2N (CH3) 2,
O(CH2) 2NHCH3, O(CH2)2NH2, CH2NHCH3, morfolinometyl, 2-morfolinoetoxy, 2R-2,3-dihydroxy-l-propyloxy,
2S-2,3-dihydroxy-l-propyloxy alebo 1,3-dihydroxy-2-propyloxy.
15. Zlúčenina, soľ alebo solvát podľa nároku 14, v ktorej R znamená O(CH2)2NH2,
16. Zlúčenina, soľ alebo solvát podľa nároku 5 alebo nároku 6, v ktorej R1 a R2 každý nezávisle znamená Ci-6alkylovú skupinu prípadne substituovanú OH, alebo R1 a R2 spoločne s atómom C, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3- až 7článkový kruh, ktorý prípadne obsahuje heteroskupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej O, S,
SO, S02 a NR6, kde uvedený 3- až 7článkový kruh je prípadne substituovaný jednou alebo viacej skupinami OH.
210
17. Zlúčenina, sol alebo solvát podľa nároku 16, v ktorej R1 a R2 každý znamená CH3, alebo R1 a R2 spoločne s atómom C, ku ktorému sú pripojené, tvoria skupinu zo skupiny zahrnujúcej tetrahydropyrán-4-ylidén, piperidín-4-ylidén, 1metylpiperidín-4-ylidén, alebo
2. Zlúčenina zvolená zo skupiny zlúčenín zahrnujúcich:
N-hydroxy-2-[(4-{4-[6-(2-hydroxyetoxy)pyridín-2-yl]-3-metylfenyl}piperidín-l-yl)sulfonyl]-2-metylpropánamid;
N-hydroxy-2-{(4-(4—{6-[2-(metoxy)etoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}-2-metylpropánamid;
N-hydroxy-4-{[4-(4—{6-[2-hydroxyetoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid;
N-hydroxy-4-{[4-(4-{6-[(2S)-2,3-dihydroxy-l-propoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid;
N-hydroxy-4-{[4-(4—{6-[(2R)-2,3-dihydroxy-l-propoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid;
N-hydroxy-4-{[4-(4—{6—[2-hydroxyetoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}piperidín-4-karboxamid-dihydrochlorid;
N-hydroxy-4-{[4-(4-(6-[2-hydroxyetoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}-1-metylpiperidín-4-karboxamid;
N-hydroxy-2-[4-(4-{3-[(2S)-2,3-dihydroxy-l-propoxy]fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]-2-metyl202 propánamid;
N-hydroxy-4-{4-[4-(3-[(2R)-2,3-dihydroxy-l-propoxy]fenyl)-3-metylfenyl]piperidín-1-ylsulfonyl}-tetrahydro-(2H)-pyrán-4-karboxamid;
'1
N-hydroxy-4-{4-[4-(3-{(2S)-2-hydroxy-2-hydroxymetyl}etoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidín- 1-ylsulfonyl}-tetrahydro 2H-pyrán-4-karboxamid
N-hydroxy-4-{4-[4-(3-(1,3-dihydroxy-2-propoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidín-l-ylsulfonyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid;
N-hydroxy-2-{[4-(4-{3-[2-(metylamino)etoxy]fenyl]-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}-2-metylpropánamid-hydrochlorid;
N-hydroxy-2-[4-(4-(3-(2-aminoetoxy)fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-1-ylsulfonyl]-2-metylpropánamid-hydrochlorid;
N-hydroxy-4-{[4-(4—{3—(2-aminoetoxy)fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid-hydrochlorid;
N-hydroxy-2-[4-(4—{3—(2,N,N-dimetylaminoetoxy) fenyl}-3-metylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]-2-metylpropánamid;
N-hydroxy-4-{[4-(4—{3—(N-metylaminometyl)fenyl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid-hydrochlorid;
N-hydroxy-4-{[4-(3-metyl-4-{3-[4-morfolinylmetyl]-fenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid;
N-hydroxy-2-({4-[4-(3-metoxy-lH-pyrazol-l-yl) -3-metylfenyl]piperidín-l-yl}sulfony1)-2-mety1propánamid;
N-hydroxy-2-[(4—{4—[3-(2-hydroxyetoxy)-lH-pyrazol-l-yl] -3-metylfenyl}piperidín-l-yl)sulfonyl]-2-metylpropánamid;
N-hydroxy-2-mety1-2-({4-[3-metyl-4-(1,3-tiazol-2203
-yl)fenyl]piperidín-l-yl}sulfonyl)propánamid;
(la,3a,4a)-N,3,4-trihydroxy-l-[(4-{4-[6-(2-hydroxyetoxy)pyridín-2-yl]-3-metylfenyl}piperidín-l-yl)sulfonyl]cyklopentánkarboxamid;
(la,3a,4a)-1-({4-[4-(6-etoxypyridín-2-yl)-3-metylfenyl]piperidín-l-yl]sulfonyl)-N,3,4-trihydroxycyklopentánkarboxamid;
(Ια,3β,4β)-1-({4-[4-(6-etoxypyridín-2-yl)-3-metylfenyl] piperidín-l-yl } sulfonyl) -N,3,4-trihydroxycyklopentánkarboxamid;
(la, 3a,4a)-N,3,4-trihydroxy-l-(4-[4-(3-metoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidín-l-ylsulfonyl]cyklopentánkarboxamid; a (Ια,3β,4β)-N,3,4-trihydroxy-l-{4-[4-(3-metoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidín-1-ylsulfonyl}cyklopentánkarboxamid, a farmaceutický prijateľné soli a solváty uvedených zlúčenín.
3.4- dihydroxycyklopentylidénovú skupinu.
21. Zlúčenina, sol alebo solvát podlá nároku 20, v ktorej R1 a R2 spoločne s atómom C, ku ktorému sú pripojené, tvoria cis-3,4-dihydroxycyklopentylidénovú skupinu, kde hydroxysubstituenty majú vzhladom k hydroxamátovej skupine polohu cis.
211
22. Zlúčenina, soľ alebo solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 21, v ktorej R3 znamená metylovú skupinu a prerušovaná línia znázorňujúca v obecnom vzorci (I) nemá žiadny význam.
.23.,Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22 a farmaceutický prijateľné riedidlo, adjuvantný prostriedok alebo nosič.
24. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22 pre použitie ako liečivo.
25. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22 pre prípravu liečiva pre liečenie choroby, stavu alebo procesu sprostredkovaného MMP.
26. Spôsob liečenia choroby, stavu alebo procesu sprostredkovaného MMP vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22.
27. Zlúčenina zvolená zo skupiny zahrnujúcej:
metyl-4-(4-oxopiperidín-l-ylsulfohyl)tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát;
metyl-4-{[4-(4-bróm-3-metylfenyl)-4-hydroxy-l-piperidín-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát;
metyl-4-{[4-(4-{6-[2-(terc-butoxy)etoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát;
3.4- dihydroxycyklopentylidén.
18. Zlúčenina, soľ alebo solvát podľa nároku 17, v ktorej R1 a R2 spoločne s atómom C, ku ktorému sú pripojené tvoria skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej tetrahydropyrán-4-ylidén, cis-3,4-dihydroxycyklopentylidén, trans-3,4-dihydroxycyklopentylidén, a piperidín-4-ylidén.
19. Zlúčenina, soľ alebo solvát podľa nároku 18, v ktorej R1 a R2 spoločne s atómom C, ku ktorému sú pripojené, tvoria skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej tetrahydropyrán-4-ylidén, piperidín-4-ylidén, alebo cis-3,4-dihydroxycyklopentylidén, kde hydroxy-substituenty majú vzhladom k hydroxamátovej skupine polohu cis.
20. Zlúčenina, soľ alebo solvát podľa nároku 7, v ktorej R1 a R2 spoločne s atómom C, ku ktorému sú pripojené, tvoria
3. N-hydroxy-4-{[4-(4—{6-[2-hydroxyetoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}piperidín-4-karboxamid a farmaceutický prijateľné soli a solváty tejto zlúčeniny.
4-[4-(4-(6-[2-hydroxyetoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylová kyselina;
metyl-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyetoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl)sulfonyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát;
metyl-4-[4-(4—{6-[2-benzyloxy]etoxypyridín-2-yl}-3metylfenyl)-1,2,3,6-tetŕahydropyridín-l-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát; a metyl-4-[4-(4-bróm-3-metylfenyl)-1, 2, 3,6-tetrahydropyridín-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát.
31. Zlúčenina obecného vzorca (VI)
214 kde substituenty R1, R2, R3, X a R majú význam uvedený v ktoromkoľvek z nárokov 5, 6 alebo 7.
32. Zlúčenina obecného vzorca (VII) kde R1, R2, R3, X a R majú význam uvedený v ktoromkoľvek z nárokov 5, 6 alebo 7 a kde Rp tvorí NH- a/alebo OH chránenou verziu odpovedajúcej zlúčeniny obecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5, 6 alebo 7 a kde odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (I) podľa ktorékoľvek z nárokov 5, 6 alebo 7 obsahuje voľnú NH, NH2 alebo OH skupinu.
33. Spôsob prípravy zlúčeniny obecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5, 6 alebo 7, kde R obsahuje voľnú NH, NH2 alebo OH skupinu, vyznačujúci sa tým, že
215 zahrnuje deprotekciu odpovedajúcej zlúčeniny obecného vzorca (VII) podlá nároku 32. .
Zlúčenina obecného vzorca (VIII) alebo (IX):
(Vtlt) <K) kde R3, X a R majú význam podlá ktoréhokoľvek z nárokov 5, 6 alebo 7.
35. Zlúčenina obecného vzorca (X) alebo (XI):
kde R3, X a R majú význam uvedený v ktoromkoľvek z nárokov 5, 6 alebo 7 a Rp má význam uvedený v nároku 32 a P a P1 znamenajú chrániace skupiny OH skupiny, ktoré môžu byť samostatné alebo spojené.
36. Zlúčenina obecného vzorca (XII) :
216 ,9
HON
S.,
R
O (Hl) kde R3, X a R majú význam podlá ktoréhokoľvek z nárokov 5, 6 alebo 7 a Rlp a R2p tvoria N- a/alebo 0- chránený prekurzor, ktorý deprotekciou poskytne odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca (I) podľa odpovedajúcich nárokov 5, 6 alebo 7.
37. Spôsob prípravy zlúčeniny obecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5, 6 alebo 7, kde R1 a/alebo R2 obsahuje voľnú NH, NH2 alebo OH skupinu, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje deprotekciu odpovedajúcej zlúčeniny obecného vzorca (XII) podía nároku 36.
38. Zlúčenina obecného vzorca (II):
R kde R1, R2, R3, X a R majú význam podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5, 6 alebo 7 a Z znamená odštiepitelnú skupinu ako
217 je chlór, bróm, jód, Ci_3alkyloxy alebo HO.
39. Spôsob prípravy zlúčeniny obecného vzorca (I) podlá ktoréhokolvek z nárokov 5, 6 alebo 7vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje reakciu zlúčeniny obecného vzorca (II) podía nároku 38 s hydroxylamínom.
(Xfil) kde R3, X a R majú význam podía ktoréhokolvek z nárokov 5, 6 alebo 7 a Rlp, R2p a Rp nezávisle tvoria N- a/alebo 0chránený prekurzor, ktorý po deprotekcii poskytne odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca (I) podía odpovedajúcich nárokov 5,
4-{[4-(4—{6—[2-terc-butoxyetoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylová kyselina; a
212
N-hydroxy-4-[(4-{4-[6-(2-terc-butoxyetoxy)pyridín-2-yl] -3-metylfenyl}piperidín-l-yl)sulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid.
28. Zlúčenina zvolená zo skupiny zahrnujúcej:
N-hydroxy-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyetoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-1-yl]sulfonyl}piperidín-4-karboxamid;
4. N-hydroxy-4-{[-4-(4-{6-[2-aminoetoxy]pyridín-2-yl}-3-metylfenyl)piperidín-l-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyrán-4karboxamid a farmaceutický prijatelné soli a solváty tejto zlúčeniny.
5. Zlúčenina obecného vzorca (I) :
204 a jej farmaceutický prijatelné soli a solváty, kde prerušovaná línia znamená prípadnú väzbu,
X znamená monocyklickú aromatickú spojovaciu skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej pyrazolylén, tiazolylén, pyrazinylén, pyridazinylén, pyrrolylén, oxazolylén, izoxazolylén, oxadiazolylén, tiadiazolylén, imidazolylén, triazolylén, alebo tetrazolylén;
R znamená H, Ci_4alkylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou zo skupiny zahrnujúcej Ci-4alkoxy, NR4R5 alebo OH, alebo R znamená Ci-4alkoxylovú skupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 skupinami zvolenými zo skupiny zahrnujúcej (Ci-4alkyl prípadne substituovaný skupinou OH), Ci-4alkoxy, OH a NR4R5;
R1 a R2 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej H, Ci-6alkyl prípadne substituovaný skupinou OH alebo Ci-4alkoxy, alebo C2-salkenyl;
alebo R1 a R2 spoločne s atómom C, ku ktorému sú
205 pripojené, tvoria 3- až 7článkový kruh, ktorý prípadne obsahuje heteroskupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej O, S,
SO, SO2 a NR6, kde uvedený 3- až 7článkový kruh je prípadne substituovaný jednou alebo viacej skupinami OH;
R3 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, metyl, alebo metoxy;
R4 a R5 každý nezávisle znamená H alebo Ci-Côalkylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou zo skupiny zahrnujúcej OH, Ci-C4alkoxy alebo aryl, alebo R4 a R5 môžu byť spojené a spoločne s atómom N, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3- až 7článkový kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalšiu heteroskupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej O, S, SO, SO2 a NR7; kde R6 a R7 každý nezávisle znamená H alebo Ci~C4alkylovú skupinu.
kde prerušovaná línia znamená prípadnú väzbu,
206
X znamená monocyklickú aromatickú spojovaciu skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej fenylén, pyridinylén, pyrazolylén, tiazolylén, tienylén, furylén, pyrimidinylén, pyrazinylén, pyridazinylén, pyrrolylén, oxazolylén, izoxazolylén, oxadiazolylén, tiadiazolylén, imidazolylén, triazolylén, alebo tetrazolylén;
R znamená Ci_4alkylovú skupinu substituovanú NR4R5, Ci_4alkoxylovú skupinu substituovanú NR4R5 alebo Ci_4alkoxylovú skupinu 2 skupinami zvolenými zo skupiny zahrnujúcej (Ci-4alkyl prípadne substituovaný skupinou OH) , Ci-4alkoxy, OH a NR4R5;
R1 a R2 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej H, Ci-6alkyl prípadne substituovaný skupinou OH alebo Ci_4alkoxy, alebo C2-6alkenyl;
alebo R1 a R2 spoločne s atómom C, ku ktorému sú pripojené tvoria 3- až 7článkový kruh, ktorý prípadne obsahuje heteroskupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej O, S, SO, SO2 a NR6, kde uvedený 3- až 7článkový kruh je prípadne substituovaný jednou alebo viacej skupinami OH;
R3 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, metyl, alebo metoxy;
R4 a R5 každý nezávisle znamená H alebo Ci-Cealkylovú skupinu pripadne substituovanú skupinou zo skupiny zahrnujúcej OH, Ci-C4alkoxy alebo aryl, alebo R4 a R5 môžu byť spojené a spoločne s atómom N, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3- až 7článkový kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalšiu heteroskupinu zvolenú zo skupiny
207 zahrnujúcej O, S, SO, SO2 a NR7; kde R6 a R7 každý nezávisle znamená H alebo Ci-C4alkylovú skupinu.
7. Zlúčenina obecného vzorca (I) fť a jej farmaceutický prijateľné soli a solváty kde prerušovaná línia znamená prípadnú väzbu,
X znamená monocyklickú aromatickú spojovaciu skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej fenylén, pyridinylén, pyrazolylén, tiazolylén, tienylén, furylén, pyrimidinylén, pyrazinylén, pyridazinylén, pyrrolylén, oxazolylén, izoxazolylén, oxadiazolylén, tiadiazolylén, imidazolylén, triazolylén, alebo tetrazolylén;
R znamená H, Ci_4alkylovú skupinu prípadne substituovanú Ci-4alkoxy, NR4R5 alebo OH, alebo R znamená Ci-4alkoxylovú skupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 skupinami zvolenými zo skupiny zahrnujúcej (Ci-4alkyl prípadne substituovaný skupinou OH) , Ci_4alkoxy, OH a NR4R5;
R1 a R2 každý nezávisle znamená Ci-ealkylovou skupinu
208 substituovanou OH;
alebo R1 a R2 spoločne s atómom C, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3- až 7článkový kruh, ktorý prípadne f obsahuje hetero-skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej O, S, SO, SO2 a NR6, kde uvedený 3- až 7článkový kruh je prípadne substituovaný jednou alebo viacej skupinami OH;
R3 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, metyl, alebo metoxy;
R4 a R5 každý nezávisle znamená H alebo Ci~C6alkylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou zo skupiny zahrnujúcej OH, Ci~C4alkoxy alebo aryl, alebo R4 a R5 môžu byť spojené a spoločne s atómom N, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3- až 7článkový kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalšiu heteroskupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej O, S, SO, SO2 a NR7; kde R6 a R7 každý nezávisle znamená H alebo Ci-C4alkylovú skupinu.
8. Zlúčenina, sol alebo solvát podľa nároku 6 alebo nároku 7, v ktorej X znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej fenylén, pyridinylén, pyrazolylén alebo tiazolylén.
9. Zlúčenina, soľ alebo solvát podľa nároku 8, v ktorej X znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej 1,3-fenylén,
6 alebo 7, kde R1, R2 a R obsahuje volnú NH, NH2 a/alebo OH skupinu.
SK1731-2001A 1999-06-03 2000-05-18 Inhibítory metaloproteázy SK17312001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9912961.1A GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-06-03 Metalloprotease inhibitors
PCT/IB2000/000667 WO2000074681A1 (en) 1999-06-03 2000-05-18 Metalloprotease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK17312001A3 true SK17312001A3 (sk) 2003-03-04

Family

ID=10854704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1731-2001A SK17312001A3 (sk) 1999-06-03 2000-05-18 Inhibítory metaloproteázy

Country Status (42)

Country Link
EP (1) EP1181017B1 (sk)
JP (1) JP2003501388A (sk)
KR (1) KR20020006546A (sk)
CN (1) CN1365281A (sk)
AP (1) AP2001002348A0 (sk)
AR (1) AR028833A1 (sk)
AT (1) ATE237329T1 (sk)
AU (1) AU4601800A (sk)
BG (1) BG106242A (sk)
BR (1) BR0011130A (sk)
CA (1) CA2375882A1 (sk)
CO (1) CO5160324A1 (sk)
CZ (1) CZ20014262A3 (sk)
DE (1) DE60002193T2 (sk)
DK (1) DK1181017T3 (sk)
DZ (1) DZ3052A1 (sk)
EA (1) EA200101166A1 (sk)
EE (1) EE200100657A (sk)
ES (1) ES2193076T3 (sk)
GB (1) GB9912961D0 (sk)
GT (1) GT200000088A (sk)
HK (1) HK1049118A1 (sk)
HU (1) HUP0201633A3 (sk)
IL (1) IL146518A0 (sk)
IS (1) IS6164A (sk)
MA (1) MA26743A1 (sk)
MX (1) MXPA01012450A (sk)
NO (1) NO20015900L (sk)
NZ (1) NZ515458A (sk)
OA (1) OA11957A (sk)
PA (1) PA8496301A1 (sk)
PE (1) PE20010206A1 (sk)
PL (1) PL352829A1 (sk)
PT (1) PT1181017E (sk)
SK (1) SK17312001A3 (sk)
SV (1) SV2002000097A (sk)
TN (1) TNSN00121A1 (sk)
TR (1) TR200103493T2 (sk)
TW (1) TW529952B (sk)
UY (1) UY26186A1 (sk)
WO (1) WO2000074681A1 (sk)
ZA (1) ZA200109890B (sk)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
GB0126389D0 (en) * 2001-11-02 2002-01-02 Pfizer Ltd Wafer
EP3000810B1 (en) 2002-03-13 2017-07-19 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivative as mek inhibitor
US20050209278A1 (en) * 2002-04-25 2005-09-22 Mcdonald Joseph J Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
JP2005537228A (ja) 2002-04-25 2005-12-08 ファルマシア・コーポレーション ピペリジニル−及びピペラジニル−スルホニルメチルヒドロキサム酸並びにプロテアーゼ阻害剤としてのその使用
US6916833B2 (en) * 2003-03-13 2005-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted piperidines
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
CN103819465A (zh) 2003-08-01 2014-05-28 田边三菱制药株式会社 新颖化合物
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
CA2649122C (en) 2006-04-18 2015-06-30 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
WO2008089459A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of mek
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
PT2200606T (pt) 2007-09-10 2017-12-13 Janssen Pharmaceutica Nv Processo para a preparação de compostos úteis como inibidores de sglt
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
ES2586032T3 (es) 2008-03-28 2016-10-11 Hale Biopharma Ventures, Llc Administración de composiciones de benzodiazepinas
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
US8901337B2 (en) 2009-07-16 2014-12-02 Royal College Of Surgeons In Ireland Metal complexes having dual histone deacetylase inhibitory and DNA-binding activity
BR112012008599A2 (pt) 2009-10-13 2019-09-24 Allostem Therapeutics Llc composto da formula (i), composto da fórmula (ia), composto da fórmula (ic), composto da fórmula (ii), composto da fórmula (iia), composto, método para tratamento de um transtorno hiperproliferativo em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de uma doença, condição ou transtorno inflamatório em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de um transtorno ou condição que é modulada pela cascata de meik em um mamífero, que inclui um himano, método para tratar ou prevenir câncer, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima mek
CA2777528C (en) 2009-10-14 2018-09-18 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
WO2011143296A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical formulations comprising 1 - (beta-d-glucopyranosyl) - 2 -thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of sglt
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
PL2697218T3 (pl) 2011-04-13 2016-11-30 Sposób wytwarzania związków użytecznych, jako inhibitory SGLT2
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
ES2917973T3 (es) 2011-06-14 2022-07-12 Neurelis Inc Administración de benzodiacepina
ES2644758T3 (es) 2012-10-16 2017-11-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de PKM2 y métodos para su uso
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
WO2016097918A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
KR20180005178A (ko) 2015-04-10 2018-01-15 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용방법
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EA038635B9 (ru) 2015-11-16 2021-10-26 Араксис Фарма Ллк 2-замещенные соединения хиназолина, содержащие замещенную гетероциклическую группу, и способы их применения
RS62456B1 (sr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US11944627B2 (en) 2017-03-24 2024-04-02 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
BR112019024674A2 (pt) 2017-05-25 2020-06-16 Araxes Pharma Llc Inibidores covalentes da kras
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
CA3075046A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
WO2019060365A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Kura Oncology, Inc. SUBSTITUTED MÉNINE-MLL INHIBITORS AND METHODS OF USE
CN108285409B (zh) * 2018-03-07 2022-03-15 徐州博康信息化学品有限公司 一种合成叔丁氧基取代的苯乙烯及其衍生物的方法
MA52496A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
JP7360396B2 (ja) 2018-06-01 2023-10-12 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及び同一物の使用方法
CN112533581B (zh) 2018-06-07 2024-08-30 密歇根大学董事会 Prc1抑制剂及用其进行治疗的方法
JP7357644B2 (ja) 2018-06-11 2023-10-06 アムジエン・インコーポレーテツド がんを処置するためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
WO2020050890A2 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
EP3898592A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
WO2020132649A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
CA3123042A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
TWI844602B (zh) 2018-12-20 2024-06-11 美商安進公司 Kif18a抑制劑
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
MX2021014126A (es) 2019-05-21 2022-01-04 Amgen Inc Formas en estado solido.
CN110483341A (zh) * 2019-07-23 2019-11-22 上海药明康德新药开发有限公司 一种1-氰基-n-甲基甲磺酰胺的合成方法
JP2022542394A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
AU2020325115A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
JP2022542967A (ja) 2019-08-02 2022-10-07 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
MX2022001296A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
JP7340100B2 (ja) 2019-10-28 2023-09-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異型の小分子阻害薬
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
CR20220240A (es) 2019-11-04 2022-08-03 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
TW202132316A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
CN114901662A (zh) 2019-11-08 2022-08-12 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
BR112022009390A2 (pt) 2019-11-14 2022-08-09 Amgen Inc Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c
US20230192682A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
IL294484A (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines Inc Dosage for shp2 inhibitor and methods for treating cancer
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
EP4139299A1 (en) 2020-04-24 2023-03-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
BR112022025550A2 (pt) 2020-06-18 2023-03-07 Revolution Medicines Inc Métodos para retardar, prevenir e tratar resistência adquirida aos inibidores de ras
WO2022010537A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 The Regents Of The University Of Michigan Gas41 inhibitors and methods of use thereof
AU2021308045B2 (en) 2020-07-15 2024-06-20 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
TW202227460A (zh) 2020-09-15 2022-07-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
JP2024501280A (ja) 2020-12-22 2024-01-11 キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド Ｓｏｓ１阻害剤およびその使用
WO2022221227A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
CR20230570A (es) 2021-05-05 2024-01-22 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
TW202309053A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
JP2024521979A (ja) 2021-05-28 2024-06-04 大鵬薬品工業株式会社 Ｋｒａｓ変異タンパク質の小分子阻害剤関連出願の相互参照
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
PT780386E (pt) * 1995-12-20 2003-02-28 Hoffmann La Roche Inibidores de metaloprotease de matriz
GB9725782D0 (en) * 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
SV2002000097A (es) 2002-07-16
EE200100657A (et) 2003-02-17
HUP0201633A2 (en) 2002-08-28
PT1181017E (pt) 2003-06-30
MA26743A1 (fr) 2004-12-20
ZA200109890B (en) 2003-02-26
HUP0201633A3 (en) 2004-03-01
DK1181017T3 (da) 2003-07-14
CZ20014262A3 (cs) 2003-01-15
PL352829A1 (en) 2003-09-08
KR20020006546A (ko) 2002-01-19
CO5160324A1 (es) 2002-05-30
MXPA01012450A (es) 2002-06-04
NZ515458A (en) 2002-12-20
OA11957A (en) 2006-04-17
DE60002193D1 (de) 2003-05-22
BG106242A (en) 2002-08-30
AP2001002348A0 (en) 2001-12-31
NO20015900L (no) 2002-01-28
EP1181017B1 (en) 2003-04-16
WO2000074681A1 (en) 2000-12-14
ES2193076T3 (es) 2003-11-01
IS6164A (is) 2001-11-16
NO20015900D0 (no) 2001-12-03
CA2375882A1 (en) 2000-12-14
PE20010206A1 (es) 2001-03-07
EA200101166A1 (ru) 2002-06-27
CN1365281A (zh) 2002-08-21
EP1181017A1 (en) 2002-02-27
GB9912961D0 (en) 1999-08-04
GT200000088A (es) 2001-11-23
UY26186A1 (es) 2000-12-29
ATE237329T1 (de) 2003-05-15
BR0011130A (pt) 2002-03-19
TNSN00121A1 (fr) 2005-11-10
AU4601800A (en) 2000-12-28
HK1049118A1 (zh) 2003-05-02
TR200103493T2 (tr) 2002-04-22
DE60002193T2 (de) 2003-10-16
PA8496301A1 (es) 2002-02-21
IL146518A0 (en) 2002-07-25
TW529952B (en) 2003-05-01
JP2003501388A (ja) 2003-01-14
DZ3052A1 (fr) 2004-03-27
AR028833A1 (es) 2003-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK17312001A3 (sk) Inhibítory metaloproteázy
US6511993B1 (en) Metalloprotease inhibitors
EP2079694B1 (en) N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use
JP4563800B2 (ja) ヒスタミンｈ３アンタゴニストとしての１−（４−ピペリジニル）ベンズイミダゾロン
JP4175885B2 (ja) セリンプロテアーゼインヒビター
ES2388034T3 (es) Inhibidores de heterociclo de la función de canales de potasio
AU2009273105B2 (en) Azole compound
US20080269233A1 (en) Piperidinoyl-Pyrrolidine and Piperidinoyl-Piperidine Compounds
SK7822000A3 (en) Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease (mmp) inhibitors
EA015835B1 (ru) Производные 4-окса(тиа)метилпиперидина и их применение в качестве противодиабетических средств
AU2757400A (en) Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
FR2758559A1 (fr) Composes inhibant les metalloproteases
WO2002006274A1 (en) N-(4-sulfonylaryl)cyclylamine-2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists
EP2274295A1 (en) 3, 4 - substituted piperidine derivatives as renin inhibitors
CA2824536A1 (en) Protease activated receptor 2 (par2) antagonists
JP2004530691A (ja) 芳香族スルホンヒドロキサメートおよびプロテアーゼ阻害剤としてのそれらの使用
US20050165057A1 (en) Novel piperidine derivative
AU2003230923A1 (en) Melanocortin receptor ligands
CA2504737A1 (en) Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
KR20000069063A (ko) Ｎ-(이미다졸릴부틸)벤젠설폰아미드 유도체, 이들의 제법 및치료에의 응용