JPH06228177A - タンパク質分解酵素阻害剤として有用な新規２−サッカリニルメチルホスフェート、ホスホネート及びホスフィネート - Google Patents

タンパク質分解酵素阻害剤として有用な新規２−サッカリニルメチルホスフェート、ホスホネート及びホスフィネート

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JPH06228177A
JPH06228177A JP5290600A JP29060093A JPH06228177A JP H06228177 A JPH06228177 A JP H06228177A JP 5290600 A JP5290600 A JP 5290600A JP 29060093 A JP29060093 A JP 29060093A JP H06228177 A JPH06228177 A JP H06228177A
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Ranjit C Desai
シー．デサイ ランジット
John J Court
ジェイ．コート ジョン
Dennis J Hlasta
ジェイ．ラスタ デニス
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 タンパク質分解酵素阻害剤として有用な新規
化合物を提供する。 【構成】 式Ｉ 〔例えば、ジイソプロピル６−（２−ベンジルオキシエ
トキシ）−４−イソプロピルサッカリニルメチルホスフ
ェート〕で示される化合物又はそれらの塩基性メンバー
の酸付加塩もしくはそれらの酸性メンバーの塩基付加
塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、タンパク質分解酵素の
酵素活性を阻害する新規２−サッカリニルメチル及び
４，５，６，７−テトラヒドロ−２−サッカリニルメチ
ル ホスフェート、ホスホネート及びホスフィネート、
同様の物質を含有する組成物類、変性疾患の治療におけ
るそれらの使用方法及びそれらの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】非毒性試薬によるタンパク質分解酵素の
阻害は、タンパク質分解が実質的な要因である変性疾
患、例えば、気腫、リウマチ様関節炎及び膵炎の治療に
有用である。プロテアーゼ阻害剤類は、生物医学的研究
に幅広く利用される。セリンプロテアーゼ類は、タンパ
ク質分解酵素の最も広範に分類されたクラスである。或
るセリンプロテアーゼ類は、それらの基質特異性に基づ
いてキモトリプシン様もしくはエラスターゼ様として特
徴づけられる。
【０００３】通常、キモトリプシン及びキモトリプシン
様酵素は、カルボニル側のアミノ酸残基が典型的にＴｒ
ｐ，Ｔｙｒ，Ｐｈｅ，Ｍｅｔ，Ｌｅｕ又は芳香族もしく
は巨大アルキル側鎖を含有する別のアミノ酸残基である
側で、タンパク質におけるペプチド結合を開裂する。通
常エラスターゼ及びエラスターゼ様酵素は、結合のカル
ボニル側のアミノ酸残基が典型的にＡｌａ，Ｖａｌ，Ｓ
ｅｒ，Ｌｅｕ又は別の同様の小さなアミノ酸である側
で、ペプチド結合を開裂する。
【０００４】キモトリプシン様及びエラスターゼ様の両
酵素が、高等生物中の白血球、肥満細胞及び膵液に見い
出され、そして多種多様な細菌、酵母及び寄生体により
分泌される。
【０００５】１９７２年１月７日に発行された特開昭４
７−００４１９号公報は、安息香酸２−サッカリニルメ
チルそれ自体及び２，４−ジクロロ安息香酸並びに４−
ニトロ安息香酸 ２−サッカリニルメチルを包含する数
多くの安息香酸２−サッカリニルメチル類を開示する。
これらの化合物は、「イネいもち病、イネ紋枯病、イネ
ごま葉枯病及びイネ白葉枯病に対して強力な活性を有す
る」と言及されている。
【０００６】Ｓｕｎｋｅｌ他，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，３１，１８８６〜１８９０（１９８８）は、血小
板凝集阻害活性及び抗血栓症活性を有する一組の２−サ
ッカリニル低級アルキル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボキシレート類を開示する。１９８１年４月２
１日に発行されたＣｈｅｎ、米国特許第４，２６３，３
９３号明細書は、「写真要素類及びフィルム単位類」に
有用な各種２−アロイルメチルサッカリン類を開示す
る。
【０００７】１９８０年３月２５日に発行されたＭｕｌ
ｖｅｙ他、米国特許第４，１９５，０２３号明細書は、
Ｒ1 −２−Ｒ2 ＣＯ−１，２−ベンズイソチアゾール−
３−オン類（式中、Ｒ1 は、ベンゼノイド環におけるハ
ロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロもしくは水
素であり、そしてＲ2 は、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ハロフェニル、ヘテ
ロアリールもしくは置換ヘテロアリールである）及びＲ
1 −２−Ａ−ＣＯ−サッカリン類（式中、Ｒ1 は、１，
２−ベンズイソチアゾール−３−オン類におけるベンゼ
ノイド環置換基と同義であり、そしてＡは、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フルオロフ
ェニル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールで
ある）を開示する。これらの化合物は、エラスターゼ阻
害活性を有し、かつ気腫の治療に有用であると言及され
ている。
【０００８】Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ他．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．，２５５（２０），９８４８〜９８５１（１
９８０）は、セリンプロテアーゼ阻害活性を有する、ア
シル基がフロイル、テノイル、ベンゾイル、シクロプロ
パノイル、エチルブチリル及びアクリロイルであるＮ−
アシルサッカリン類を開示する。Chemical Abstracts 8
1, 22249n (1974)は、殺細菌及び殺真菌活性を有すると
言及されている４−メチルフェニル２−サッカリニルカ
ルボキシレートを開示する。
【０００９】数クラスの化合物類が、セリンプロテアー
ゼ阻害剤であることが既知である。例えば、Ｐｏｗｅｒ
ｓ、米国特許第４，６５９，８５５号明細書は、エラス
ターゼ阻害剤として有用なアリールスルホニルフッ素化
物誘導体類を開示している。Ｄｏｈｅｒｔｙ他、米国特
許第４，５４７，３７１号及び第４，６２３，６４５号
明細書は、それぞれ、炎症性状態、特に関節炎及び気腫
の治療に有用な、有効なエラスターゼ阻害剤であると述
べられているセファロスポリンスルホン類及びスルホキ
シド類を開示する。
【００１０】Ｔｅｓｈｉｍａ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，２５７（９），５０８５〜５０９１（１９８２）
は、Ｎ−トリフルオロアセチルアントラニレート類の４
−ニトロフェニルエステル類及びチオエステル類、２−
置換−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４−オン類、
２−置換−４−キナゾリノン類並びに２−置換−４−ク
ロロキナゾリン類を用いたセリプロテアーゼ類（ヒト白
血球エラスターゼ、豚膵臓エラスターゼ、カテプシンＧ
及びウシキモトリプシンＡα）における研究の結果を報
告する。
【００１１】Ｃｈａ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．，２４，２１７７〜２１８５（１９７５）は、巨
大分子、例えば酵素への阻害剤のバインディングの研究
に対する速度論的（ｋｉｎｅｔｉｃ）アプローチ及び阻
害定数、反応速度並びに結合及び未結合酵素濃度の測定
方法を提供する。
【００１２】Ｊｏｎｅｓ他、米国特許第４，２７６，２
９８号明細書は、２−Ｒ−１，２−ベンズイソチアゾリ
ノン−１，１−ジオキシド類（式中、Ｒは、フルオロ、
ジニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アルコキシカ
ルボニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、カルバ
モイル、アルキルアシルアミノ、アルキルスルホニル、
Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルス
ルホニル及びトリフルオロメチルスルフィニルで置換さ
れたフェニル、もしくはまた、ピリジルがモノニトロ置
換されうることを除いてＲがフェニルである場合のＲと
同様に置換されたピリジルである）を開示する。これら
の化合物は、プロテアーゼ酵素阻害活性、特にエラスタ
ーゼ阻害活性を有し、そして気腫、リウマチ様関節炎
「及び別の炎症性疾患」の治療に有用であると言及され
ている。
【００１３】Ｐｏｗｅｒｓ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２
４，２０４８〜２０５８（１９８５）は、４種のキモト
リプシン様酵素、カテプシンＧ、ラット肥満細胞プロテ
アーゼＩ及びII、ヒト皮膚キマーゼ及びキモトリプシン
Ａαの、Ｎ−フロイルサッカリン及びＮ−（２，４−ジ
シアノフェニル）サッカリンによる阻害の研究を開示す
る。
【００１４】Ｓｖｏｂｏｄａ他、Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃ
ｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，５１，１１３３−１１
３９（１９８６）は、２Ｈ−１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３−オン−２−アセテート−１，１−ジオキシド
エステルの分子内ディックマン（Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ）
縮合による４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシレートの製造を開示する。
【００１５】Ｒｅｃｚｅｋ他、米国特許第４，３５０，
７５２号及び同第４，３６３，８６５号明細書並びにＶ
ａｎｍｅｔｅｒ他、米国特許第４，４１０，６１８号明
細書は、写真試薬（Ｒｅｃｚｅｋ、米国特許第４，３５
０，７５２号明細書及びＶａｎｍｅｔｅｒ他）及び写真
色素（Ｒｅｃｚｅｋ、米国特許第４，３６３，８６５号
明細書）に関し、そしてこのような適用に有用な各種２
−置換サッカリン類、例えば、「イミドメチルブロッキ
ング」基にヘテロ原子を介して結合した「写真試薬」
（Ｒｅｃｚｅｋ、米国特許第４，３５０，７５２号明細
書）、１，１−アルキレン基を介してイミドの窒素原子
に結合した「キャリヤー拡散性写真色素類」（Ｒｅｃｚ
ｅｋ、米国特許第４，３６３，８６５号明細書）並びに
「ブロックト写真試薬」として記載されかつ「ヘテロ原
子を含有する有機写真試薬の残基」を有し「それを介し
てブロッキング基に結合された」Ｎ−アシルメチルイミ
ド類（Ｖａｎｍｅｔｅｒ）が開示される。
【００１６】Ｆｒｅｅｄ他、米国特許第３，３１４，９
６０号明細書は、鎮静剤として有用であると記載された
２−（１，１，３−トリオキソ−１，２−ベンズイソチ
アゾール−２−イル）グルタルイミド類を開示する。
【００１７】２−クロロメチルサッカリンは、殺虫剤と
して有用なＮ−メチルサッカリンｄ１−トランス−クリ
サントメート（菊酸エステル）の製造の際の中間体とし
てフランス特許第１，４５１，４１７号明細書に開示さ
れ、そしてＬｏ、米国特許第３，００２，８８４号明細
書は、殺真菌剤として有用な２−クロロ、２−ブロモ及
び２−ヨードメチルサッカリン類を開示する。
【００１８】１９９０年１１月１５日に発行されたＤｕ
ｎｌａｐ他，ＰＣＴ出願ＷＯ９０／１３５４９は、タン
パク質分解酵素阻害剤として有用な一連の２−置換サッ
カリン誘導体類を開示する。
【００１９】
【課題を解決するための手段】組成物態様では、本発明
は、タンパク質分解酵素阻害活性を有し、かつ変性疾患
の治療に有用である、下記式Ｉの４−Ｒ1 −Ｒ2 −Ｒ3
−２−サッカリニルメチル ホスフェート、ホスホネー
ト及びホスフィネートに関する。組成物態様では、本発
明は、医薬担体及びタンパク質分解酵素阻害有効量の式
Ｉの化合物を含む変性疾患の治療用組成物に関する。
【００２０】方法態様では、本発明は、タンパク質分解
酵素阻害有効量の式Ｉの化合物を含有する薬剤を、変性
疾患の治療を必要とする患者に投与することを含んでな
る変性疾患の治療における式Ｉの化合物の使用方法に関
する。方法態様では、本発明は、酸受容体の存在下で４
−Ｒ1 −Ｒ2 −Ｒ3 −２−ハロメチルサッカリンを下記
式III のホスフェート、ホスホネート及びホスフィン酸
と反応させることを含む式Ｉの化合物の製造方法に関す
る。
【００２１】
【具体的な態様】より詳細には、本発明は、次式で示さ
れる４−Ｒ1 −Ｒ2 −Ｒ3 −２−サッカリニルメチル
ホスフェート、ホスホネート及びホスフィネートに関す
る。
【００２２】
【化３】
【００２３】上式中、Ｒ1 は、水素、ハロゲン、低級ア
ルキル、ペルフルオロ低級アルキル、ペルクロロ低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シアノ、ア
ミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カ
ルボキシアミド、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシカルボニルもしくはフェニル
であり、Ｒ2 は、ベンジルオキシ低級アルコキシ、２−
ヒドロキシエトキシ、２−（ベンジルオキシカルボニル
メトキシ）、２−（ヒドロキシカルボニルメトキシ）、
−Ｏ−（ＣＨ2 ）j −ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2 ）k −Ｎ＝
Ｂ、−Ｏ−（ＣＨ2 ）j −〔５−（ＣＨ2 ）k −Ｎ＝Ｂ
−２−フラニル〕、−Ｏ−（ＣＨ2 ）j −Ｃ≡Ｃ−（Ｃ
Ｈ2 ）k −Ｎ＝Ｂ′、−Ｏ−（ＣＨ2 ）j −ＣＨ＝ＣＨ
−（ＣＨ2 ）k −Ｎ＝Ｂ′〔但し、各々の場合におい
て、−Ｎ＝Ｂは、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級
アルキルアミノ、１−アゼチジニル、１−ピロリジニ
ル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−ピペラ
ジニル、４−低級アルキル−１−ピペラジニル、４−ベ
ンジル−１−ピペラジニル、１−イミダゾリルもしくは
（カルボキシ低級アルキル）アミノであり、−Ｎ＝Ｂ′
は、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
ノ、ジベンジルアミノ、１−アゼチジニル、１−ピロリ
ジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−ピ
ペラジニル、４−低級アルキル−１−ピペラジニル、４
−ベンジル−１−ピペラジニル、１−イミダゾリルもし
くは−ＮＲ′（Ｃ2-10アルキレン）−Ｎ（アルキル）2
（但し、Ｒ′は、水素もしくは低級アルキルである）で
あり、そしてｊ及びｋは、独立して１から４の整数であ
る〕からなる群より選ばれる５位、６位もしくは７位の
いずれか可能な位置における置換基であり、Ｒ3 は、水
素であるか、又はハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｎ＝Ｂ、
１−低級アルキル−２−ピロリル、低級アルキルスルホ
ニルアミノ、ポリフルオロ低級アルキルスルホニルアミ
ノ、ポリクロロ低級アルキルスルホニルアミノ、アミノ
スルホニル、低級アルキル、ポリフルオロ低級アルキ
ル、ポリクロロ低級アルキル、シクロアルキル、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアミ
ド、ヒドロキシ低級アルキル、ホルミル、アミノメチ
ル、ポリフルオロ低級アルキルスルホニル、ポリクロロ
低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミ
ノスルホニル、低級アルコキシポリ低級アルキレンオキ
シ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ低級アルコキ
シ、ベンジルオキシ低級アルコキシ、ポリヒドロキシア
ルコキシ又はそれらのアセタールもしくはケタール、ポ
リアルコキシアルコキシ、（低級アルコキシ）2 Ｐ
（Ｏ）Ｏ−、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ2 Ｒ、−ＯＣＯ
Ｒ、−Ｏ−（Ｃ1-10アルキレン）−ＣＯＯＲ、−Ｏ−
（Ｃ1-10アルキレン）−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ2-10アル
キレン）−Ｎ＝Ｂ、−Ｏ−（ＣＨ2 ）j −ＯＣ（Ｏ）
（ＣＨ2 ）k −Ｎ＝Ｂ、−Ｏ−（ＣＨ2 ）j −〔５−
（ＣＨ2 ）k −Ｎ＝Ｂ−２−フラニル〕、−Ｏ−（ＣＨ
2 ）j −Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2 ）k −Ｎ＝Ｂ′、−Ｏ−（Ｃ
Ｈ2 ）j −ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2 ）k −Ｎ＝Ｂ′〔但
し、Ｒは、低級アルキル、フェニル、ベンジルもしくは
ナフチルであるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ
もしくはハロゲンより選ばれる１から２個の置換基で置
換されたフェニルもしくはナフチルであり、各々の場合
において、−Ｎ＝Ｂは、アミノ、低級アルキルアミノ、
ジ低級アルキルアミノ、１−アゼチジニル、１−ピロリ
ジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−ピ
ペラジニル、４−低級アルキル−１−ピペラジニル、４
−ベンジル−１−ピペラジニル、１−イミダゾリルもし
くは（カルボキシ低級アルキル）アミノであり、−Ｎ＝
Ｂ′は、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
アミノ、ジベンジルアミノ、１−アゼチジニル、１−ピ
ロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１
−ピペラジニル、４−低級アルキル−１−ピペラジニ
ル、４−ベンジル−１−ピペラジニル、１−イミダゾリ
ルもしくは−ＮＲ′（Ｃ2-10アルキレン）−Ｎ（アルキ
ル） 2 （但し、Ｒ′は、水素もしくは低級アルキルであ
る）であり、そしてｊ及びｋは、独立して１から４の整
数である〕からなる群より選ばれる５位、６位もしくは
７位のいずれか可能な位置における置換基であり、ｍ及
びｎは、独立して０もしくは１であり、ｍ及びｎが１で
ある場合には、Ａ及びＢは独立して水素、低級アルキ
ル、フェニル、低級アルコキシフェニルもしくはベンジ
ルであるか、又は一緒に次式
【００２４】
【化４】
【００２５】（上式中、Ｒ7 及びＲ8 は、独立して水素
もしくは塩素であり、Ｒ9 及びＲ10は、各々水素である
か、又は一緒にイソプロピリデンを表し、ｐは、０もし
くは１であり、そしてｒは、２、３もしくは４である）
を表し、ｍが１であり且つｎが０である場合には、Ａ及
びＢは独立して低級アルキル、フェニル、ベンジルもし
くは２−ピリジニルであり、そしてｍ及びｎが０である
場合には、Ａ及びＢは独立して低級アルキル、フェニル
もしくは低級アルコキシフェニルである。
【００２６】式Ｉの好ましい化合物は、式中、Ｒ1 が、
低級アルキルであり、Ｒ2 が、ベンジルオキシ低級アル
コキシ（特に、２−ベンジルオキシエトキシ）、−Ｏ−
（ＣＨ2 ）j −ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2 ）k −Ｎ＝Ｂ、−Ｏ
−（ＣＨ2 ） j −〔５−（ＣＨ2 ）k −Ｎ＝Ｂ−２−フ
ラニル〕、−Ｏ−（ＣＨ2 ）j −Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2 ）k
−Ｎ＝Ｂ′もしくは−Ｏ−（ＣＨ2 ）j −ＣＨ＝ＣＨ−
（ＣＨ 2 ）k −Ｎ＝Ｂ′であり、Ｒ3 が、水素であり、
且つｍ、ｎ、Ａ及びＢが、式Ｉに関して先に定義の通り
であるものである。
【００２７】式Ｉの本発明の別の化合物は、式中、Ｒ1
が、水素、イソプロピル、sec-ブチル、メトキシもしく
はエトキシであり、Ｒ2 が、２−ヒドロキシエトキシ、
２−（ベンジルオキシカルボニルメトキシ）もしくは２
−（ヒドロキシカルボニルメトキシ）又はそれらのジメ
チルケタールであり、Ｒ3 が、水素であり、ｍ及びｎ
が、独立して０もしくは１であり、ｍ及びｎが１である
場合には、Ａ及びＢが独立して水素、メチル、エチル、
イソプロピル、ブチル、フェニルもしくはベンジルであ
り、そしてｍ及びｎが０である場合には、Ａ及びＢが独
立してブチル、フェニルもしくは４−メトキシフェニル
であるものである。
【００２８】一般的には、一般式Ｉで示される化合物
が、１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン
１，１−ジオキシドと化学文献で名付けられること
は、理解されるべきである。しかしながら、簡潔のため
に、このような化合物はサッカリン誘導体類と称される
ことが多く、そして本発明の化合物及びそれらの生物学
的性質を記載する際に以下本明細書ではその名称が用い
られる。
【００２９】本明細書で用いられる低級アルキル、低級
アルコキシ及び低級アルカンの語は、分枝鎖基を包含す
る炭素原子数１〜１０個の一価脂肪族基を意味する。従
って、このような基の低級アルキル（もしくは低級アル
カン）部分としては、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンチン、２−メチル−３−ブチル、１−
メチルブチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−
ヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、
１−エチルブチル、２−エチルブチル、２−ヘキシル、
３−ヘキシル、１，１，３，３−テトラメチルペンチル
及び１，１−ジメチルオクチルなどが挙げられる。
【００３０】本明細書で用いられるシクロアルキル及び
シクロアルキルオキシの語は、３〜７個の炭素原子を有
する基を意味し、具体的には、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シ
クロペンチルオキシ及びシクロヘプチルオキシが挙げら
れる。本明細書で用いられるハロゲン（もしくはハロ）
の語は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を意味す
る。
【００３１】本明細書で用いられる低級アルケニル及び
低級アルキニルの語は、炭素原子数２〜１０個の分枝鎖
基を包含する一価不飽和基を意味し、従ってそれらとし
ては、１−エテニル、１−（２−プロペニル）、１−
（２−ブテニル）、１−（１−メチル−２−プロペニ
ル）、１−（４−メチル−２−ペンテニル）、４，４，
６−トリメチル−２−ヘプテニル、１−エチニル、１−
（２−プロピニル）、１−（２−ブチニル）、１−（１
−メチル−２−プロピニル）及び１−（４−メチル−２
−ペンチニル）などが挙げられる。
【００３２】本明細書で用いられるＣ2 〜Ｃ10アルキレ
ンの語は、炭素原子数２〜１０個の、分枝鎖基を包含
し、そして異なる炭素原子上にそれらの自由原子価を有
する二価飽和基を意味し、またＣ1 〜Ｃ10アルキレンの
語は、炭素原子数１〜１０個の、分枝鎖基を包含し、そ
して同一もしくは異なる炭素原子上にそれらの自由原子
価を有する二価飽和基を意味する。従ってそのような語
は、１，２−エチレン、１，３−プロピレン、１，４−
ブチレン、１−メチル−１，２−エチレン及び１，８−
オクチレンなどを包含し、且つまた、Ｃ1 〜Ｃ10の場合
にのみ、メチレン、エチリデン及びプロピリデンなどを
包含する。
【００３３】本明細書で用いられる低級アルコキシポリ
低級アルキレンオキシの語は、低級アルコキシが上記意
義を有し、ポリが２〜４を意味し、かつ低級アルキレン
オキシにおける低級アルキレンが、炭素原子数２〜５個
の、分枝鎖基を包含する、二価飽和基を意味するような
基を意味する。従って、この語は、ＣＨ3 （ＯＣＨ2Ｃ
Ｈ2 ) p −Ｏ−及びＣＨ3 ＣＨ2 〔ＯＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ
3 ) 〕p −Ｏ−など（ｐ＝２〜４）を包含する。
【００３４】本明細書で用いられるヒドロキシ低級アル
コキシの語は、Ｃ−１炭素原子以外においてヒドロキシ
基で置換された上記定義の低級アルコキシを意味し、従
って２−ヒドロキシエトキシなどを包含する。
【００３５】本明細書で用いられるポリヒドロキシアル
コキシの語は、アルコキシが、いずれも同一もしくはＣ
−１炭素原子に付着していない２〜４個のヒドロキシ基
で置換された炭素原子数２〜５個の一価脂肪族基である
ような基を意味し、従って２，３−ジヒドロキシプロポ
キシ及び２，３，４，５−テトラヒドロキシペントキシ
などを包含する。
【００３６】本明細書で用いられるポリアルコキシアル
コキシの語は、同一もしくはＣ−１炭素原子に付着して
いない２〜４個のメトキシもしくはエトキシ基で置換さ
れた炭素原子数３〜５個の一価脂肪族アルコキシ基を意
味する。
【００３７】本発明の化合物類は、セリンプロテアーゼ
類、より詳細には、それらはヒト白血球エラスターゼ及
びキモトリプシン様酵素の活性を阻害し、従って気腫、
リウマチ様関節炎、膵炎、嚢胞性線維症、慢性気管支
炎、成人呼吸困難症候群、炎症性腸疾患、乾癬、水疱性
類疱瘡及びアルファ−１−抗トリプシン欠乏症を初めと
する変性疾患状態の治療に有用である。
【００３８】式Ｉの化合物は、４−Ｒ1 −Ｒ2 −Ｒ3 −
２−ハロメチルサッカリンを、次式の適当なリン酸ジエ
ステル、ホスホン酸モノエステルもしくはホスフィン酸
と反応させることにより製造できる。
【００３９】
【化５】
【００４０】上式中、Ａ、Ｂ、ｍ及びｎは、ｍ及びｎが
１である場合にＡ及びＢが水素以外のものであることを
除いて、前記意義を有する。この反応は、酸受容体、例
えばアルカリ金属炭酸塩、トリ低級アルキルアミンもし
くは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−
７−エン（以下本明細書ではＤＢＵと称する）の存在下
で実施できる。あるいは、式III の化合物のアルカリ金
属塩、詳細にはセシウム塩を使用することができる（式
III の化合物とアルカリ金属炭酸塩との反応により製造
される）。この反応は、反応条件下で不活性な有機溶
剤、例えば、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥ
Ｋ）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、Ｎ−メチルピロリジノン、二塩化メチレン（ＭＤ
Ｃ）、キシレン、トルエンもしくは低級アルカノール類
中、周囲温度から用いられる溶剤の沸点までの範囲内の
温度で実施される。
【００４１】また式Ｉの化合物｛式中、Ｒ2 及び／又は
Ｒ3 が低級アルコキシ、低級アルコキシポリ低級アルキ
レンオキシ、シクロアルキルオキシ、ポリヒドロキシア
ルコキシのアセタールもしくはケタール、ポリアルコキ
シアルコキシ、（低級アルコキシ）2 Ｐ（Ｏ）Ｏ−、−
Ｏ−（Ｃ1-10アルキレン）−ＣＯＯＲ、−Ｏ−（Ｃ2- 10
アルキレン）−Ｎ＝Ｂ、ベンジルオキシ低級アルコキ
シ、−Ｏ−（ＣＨ2 ）j−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ2 ）k −
Ｎ＝Ｂ、−Ｏ−（ＣＨ2 ）j −〔５−（ＣＨ2 ） k −Ｎ
＝Ｂ−２−フラニル〕又は−Ｏ−（ＣＨ2 ）j −Ｃ≡Ｃ
−（ＣＨ2 ）k −Ｎ＝Ｂ′である｝も、Mitsunobu 反
応、即ち、式Ｉの化合物（式中、Ｒ2 及び／又はＲ3 が
ヒドロキシである）を、過剰のＲ2 及び／又はＲ3 基に
対応するアルコール（例えば、Ｒ2 がエトキシである場
合には、対応するアルコールはエチルアルコールであ
る）と、過剰のトリアリールホスフィン（例えば、トリ
フェニルホスフィン）もしくはトリアルキルホスフィン
（例えば、トリブチルホスフィン）及び過剰のジ低級ア
ルキルアザジカルボキシレート、好ましくはジエチルア
ザジカルボキシレートの存在下、適当な溶剤、例えば、
ＴＨＦ中、ほぼ室温又はそれ以上の温度で、好ましくは
ほぼ室温で反応させることにより製造できる。
【００４２】式Ｉの化合物〔式中、Ｒ2 及び／又はＲ3
が−Ｏ−（ＣＨ2 ）j −ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2 ）k −Ｎ
＝Ｂ′である〕は、対応する化合物〔式中、Ｒ2 及び／
又はＲ3 が−Ｏ−（ＣＨ2 ）j −Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2 ）k
−Ｎ＝Ｂ′である〕を、キノリンの付加により触媒活性
が低減されているパラジウム−硫酸バリウムで部分還元
することにより製造できる。
【００４３】また式Ｉの化合物（式中、Ｒ2 及び／又は
Ｒ3 がヒドロキシ低級アルコキシである）も、対応する
式Ｉの化合物（式中、Ｒ2 及び／又はＲ3 がベンジルオ
キシ低級アルコキシである）の脱ベンジル化により、例
えば、ベンジルオキシ低級アルコキシ化合物のパラジウ
ム−炭での水素化により製造できる。
【００４４】式Ｉの化合物（式中、Ｒ2 及び／又はＲ3
がポリヒドロキシアルコキシである）は、対応する式Ｉ
の化合物（式中、Ｒ2 及び／又はＲ3 がポリヒドロキシ
アルコキシのアセタールもしくはケタールである）の酸
性加水分解により製造できる。加水分解は、アセタール
もしくはケタールを、適当な溶剤、例えば、メタノール
中、当量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物とほぼ室温
で反応させることにより実施できる。
【００４５】また式Ｉの化合物〔式中、Ｒ2 及び／又は
Ｒ3 が−Ｏ−（ＣＨ2 ）j −ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ2 ）k
−Ｎ＝Ｂである〕は、対応する化合物（式中、Ｒ2 及び
／又はＲ3 がヒドロキシ低級アルコキシである）を、式
ＨＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ2 ）k−Ｎ＝Ｂのアミノ酸と、カ
ップリング剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドの存在下、適当な溶剤、例えば、ＭＤＣ中ほぼ室温で
反応させることにより製造できる。
【００４６】また式Ｉの化合物｛式中、Ｒ2 及び／又は
Ｒ3 が−Ｏ−（ＣＨ2 ）j −〔５−（ＣＨ2 ）k −Ｎ＝
Ｂ−２−フラニル〕もしくは−Ｏ−（ＣＨ2 ）j −Ｃ≡
Ｃ−（ＣＨ2 ）k −Ｎ＝Ｂ′である｝も、Ｒ1 −Ｒ2 −
Ｒ3 −２−フェニルチオメチルサッカリン（式中、Ｒ2
及び／又はＲ3 がヒドロキシである）から、前記Mitsun
obu 反応を用いるＲ2 及び／又はＲ3 基に対応するアル
コールとの反応により、対応する２−フェニルチオメチ
ル化合物｛ここで、Ｒ2 及び／又はＲ3 がベンジルオキ
シ低級アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2 ）j −〔５−（ＣＨ
2 ）k −Ｎ＝Ｂ−２−フラニル〕もしくは−Ｏ−（ＣＨ
2 ）j −Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2 ）k −Ｎ＝Ｂ′である｝を提
供し、そして前記方法を用いて２−フェニルチオ化合物
を対応する２−ハロメチル化合物に変換して、後者を対
応するホスフェート、ホスホネートもしくはホスフィネ
ートに変換することにより製造できる。
【００４７】また式Ｉの化合物〔式中、Ｒ2 及び／又は
Ｒ3 が−Ｏ−（Ｃ1-10アルキレン）−ＣＯＯＲである〕
も、式Ｉの化合物（式中、Ｒ2 及び／又はＲ3 がヒドロ
キシである）を、式Ｘ−（Ｃ1-10アルキレン）−ＣＯＯ
Ｒの化合物と、適当な塩基、例えば、炭酸カリウムの存
在下、適当な溶剤、例えば、アセトン中、ほぼ室温で反
応させることにより製造できる。
【００４８】式Ｉの化合物〔式中、Ｒ2 及び／又はＲ3
が−Ｏ−（Ｃ1-10アルキレン）−ＣＯＯＨである〕は、
対応するベンジルエステルの脱ベンジル化により、例え
ば、パラジウム−炭での水素化により製造できる。式Ｉ
の化合物（式中、ｍ及びｎが１であり、且つＡ及びＢが
水素である）は、対応する化合物（式中、ｍ及びｎが１
であり、且つＡ及びＢがベンジルである）の水素化分解
により製造される。
【００４９】式Ｉの化合物の製造に必要とされる４−Ｒ
1 −Ｒ2 −Ｒ3 −２−ハロメチルサッカリンは、D' Ale
lio 他、J. Macromol. Sci. Chem., A3 (5), 941 (196
9) 及びSaari 他、J. Het. Chem., 23, 1253 (1986)に
記載された方法により製造される。Ｓａａｒｉ他により
記載された方法では、適当なアントラニル酸のメチルエ
ステルは、置換アントラニン酸より伝統的な手段によっ
て製造され、そしてエステルがジアゾ化される。次いで
ジアゾニウム塩は二酸化硫黄及び塩化第二銅と反応して
スルホニルクロリドを生成し、次いでそれを濃水酸化ア
ンモニウムと反応せしめて式IVの置換サッカリン誘導体
を生成する。後者は、低級アルカノール溶剤中ホルムア
ルデヒドとの反応において式Ｖの４−Ｒ1 −Ｒ2 −Ｒ3
−２−ヒドロキシメチルサッカリン類を与え、それは、
ハロゲン化チオニルもしくはトリハロゲン化リンとの反
応において、式VIに対応する４−Ｒ1 −Ｒ2 −Ｒ3 −２
−ハロメチルサッカリン誘導体類を与える。
【００５０】また式VIの４−Ｒ1 −Ｒ2 −Ｒ3 −２−ハ
ロメチルサッカリン（Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が上記意義を
有し、且つＸが塩素もしくは臭素である）は、不活性有
機溶剤、例えばＭＤＣ、二塩化エチレン（ＥＤＣ）もし
くは四塩化炭素中、約０℃〜約３０℃の温度で、ハロゲ
ン化スルフリルと、対応する４−Ｒ1 −Ｒ2 −Ｒ3 −２
−フェニルチオメチルサッカリンとの反応により製造で
きる。次いで、４−Ｒ 1 −Ｒ2 −Ｒ3 −２−フェニルチ
オメチルサッカリンが、不活性有機溶剤、例えば、トル
エン、キシレン、ＤＭＦもしくはＭＤＣ中、周囲温度か
ら用いられる溶剤の沸点までの範囲内の温度で、ハロメ
チルフェニルスルフィドと、式IVの４−Ｒ1 −Ｒ2 −Ｒ
3 −サッカリンの反応により製造される。反応は、ハロ
メチルフェニルスルフィドと、式IVのサッカリン誘導体
のタリウム塩（低級アルカノール中タリウム低級アルコ
キシドとサッカリン誘導体との反応により製造される）
との；もしくはテトラ低級アルキルアンモニウムハロゲ
ン化物、例えば、臭化テトラブチルアンモニウム（以下
本明細書ではＴＢＡＢ）の存在下、サッカリン誘導体の
ジ低級アルキルアンモニウム塩（下記のように製造され
る）との；又は実質的にテトラ低級アルキルアンモニウ
ムハロゲン化物の存在下、式IVのサッカリン誘導体と
の；あるいは実質的にテトラ低級アルキルアンモニウム
ハロゲン化物及びアルカリ金属低級アルコキシド、例え
ばカリウムｔ−ブトキシドの存在下、式IVのサッカリン
誘導体との反応により実施できる。
【００５１】また、式IVのサッカリン類は、不活性溶
剤、好ましくは１，２−ジクロロエタン（二塩化エチレ
ン、ＥＤＣ）中、ルイス酸、好ましくは触媒量の塩化ス
ズ（IV）の存在下、過剰のホルムアルデヒドもしくはホ
ルムアルデヒド当量、例えば、パラホルムアルデヒドも
しくは１，３，５−トリオキサン及びクロロシラン、好
ましくはクロロトリメチルシランとの反応により、単一
工程で式VIのクロロメチルサッカリン類（式中、ＸがＣ
ｌである）に変換してもよい。
【００５２】これらの製造方法を以下に具体的に示す。
下記反応式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3は上記意義を有し、A
lk は低級アルキルであり、Ｘはハロゲンであり、そし
てPhはフェニルである。
【００５３】
【化６】
【００５４】また、式IVの化合物は、任意にテトラ低級
アルキルエチレンジアミンの存在下、不活性有機溶剤、
例えばＴＨＦ中、式VII の２−Ｒ1 −Ｒ2 −Ｒ3 −Ｎ，
Ｎ−ジ低級アルキルベンズアミドを１モル当量の低級ア
ルキルアルカリ金属、例えばリチウムと反応せしめ、そ
して得られたアルカリ金属塩を、−５０℃〜−８０℃の
範囲内の温度で二酸化硫黄と反応せしめ続いて得られた
アルカリ金属スルフィネートを塩基の存在下ヒドロキシ
ルアミン−Ｏ−スルホン酸と反応せしめることにより、
又はハロゲン化スルフリルと反応せしめ、続いてアンモ
ニアと反応せしめることにより製造できる。二酸化硫黄
−ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸経路が用いられ
る場合には、アルカリ金属スルフィネートの添加前に、
１当量の水性水酸化ナトリウムでヒドロキシルアミン−
Ｏ−スルホン酸を中和せしめることは、特に有利であ
る。その後、得られた２−Ｒ1 −Ｒ2 −Ｒ3 −６−アミ
ノスルホニル−Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベンズアミド
は、酸媒体中で加熱されると後者の環化が起こり、所望
の式IVの２−Ｒ1 −Ｒ2 −Ｒ3 −サッカリンのジ低級ア
ルキルアンモニウム塩が生成され、それは、次反応で使
用することができ、又所望であれば、希酸中で加水分解
して遊離サッカリンを単離できる。還流用氷酢酸中で環
化を実施することは好ましい。これらの製造方法を以下
に具体的に示す。下記反応式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及び
Alk は上記意義を有し、そしてアルカリ金属はリチウム
である。
【００５５】
【化７】
【００５６】上記式Ｉの化合物類の製造の際に中間体と
して有用である式IVの化合物類（式中、Ｒ1 が第一級あ
るいは第二級低級アルキルである）は、下記方法の一つ
により製造される。式IVの化合物（式中、Ｒ1 が第一級
低級アルキルである）は、不活性有機溶剤、例えばＴＨ
Ｆ中、４−メチル−Ｒ2 −Ｒ3 −サッカリン（式IV、Ｒ
1 がＣＨ3である）を２モル当量の低級アルキルリチウ
ムと反応させ、そして得られたリチウム塩を１モル当量
の低級アルキルハロゲン化物と反応させることにより製
造され、また両反応は約−５０℃〜−８０℃の範囲内の
温度で実施される。
【００５７】式IVの化合物（式中、Ｒ1 が第一級低級ア
ルキルであり且つＲ2 及びＲ3 が水素以外のものである
か、又はＲ1 が第二級低級アルキルであり且つＲ2 及び
Ｒ3が式Ｉについて定義の通りである）の製造方法は、
２−第一級低級アルキル−Ｒ 2 −Ｒ3 −Ｎ，Ｎ−ジ低級
アルキルベンズアミド（式VII 、Ｒ1 が第一級低級アル
キルである）を、不活性有機溶剤、例えばＴＨＦ中、任
意にテトラ低級アルキルエチレンジアミンを存在させ、
テトラ低級アルキルエチレンジアミンの存在下で１モル
当量の低級アルキルリチウムと、又はリチウムジ低級ア
ルキルアミドと反応せしめ、そして得られたリチウム塩
を約−５０℃〜−８０℃の範囲内の温度で１モル当量の
低級アルキルハロゲン化物と反応せしめることを含んで
成る。次いで得られた２−第一級もしくは第二級低級ア
ルキル−Ｒ2 −Ｒ3 −Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベンズア
ミドは、上記と同様の反応順序で、すなわち、２−第一
級もしくは第二級低級アルキル−Ｒ2 −Ｒ3 −Ｎ，Ｎ−
ジ低級アルキルベンズアミドを、１モル当量の低級アル
キルリチウムと反応せしめ；そして得られたリチウム塩
を二酸化硫黄と反応せしめ、続いて塩基の存在下ヒドロ
キシルアミン−Ｏ−スルホン酸と反応せしめるか、又は
ハロゲン化スルフリルと反応せしめ続いてアンモニアと
反応せしめて；そして生成物を環化して所望の式IVの４
−第一級もしくは第二級低級アルキル−Ｒ2 −Ｒ3 −サ
ッカリンを得ることにより、式IVの化合物（式中、Ｒ1
が第一級もしくは第二級低級アルキルである）に変換さ
れる。
【００５８】２−低級アルキル−Ｒ2 −Ｒ3 −Ｎ，Ｎ−
ジ低級アルキルベンズアミド出発物質における２−低級
アルキル基がメチルである場合、アルキル化は、アルキ
ル化で用いられる低級アルキルハロゲン化物が直鎖であ
るか又は分枝鎖であるかに依存して、２−低級アルキル
基が直鎖又は分枝鎖のどちらかである種を与える。一
方、出発物質における２−低級アルキル基が１つ以上の
炭素原子を含有する場合には、アルキル化はベンゼン環
に隣接した炭素原子で起こり、そして２位にｓｅｃ−低
級アルキル基を有する生成物を与える。
【００５９】化合物IV（式中、Ｒ1 がｎ−低級アルキル
であり且つＲ2 及びＲ3 が水素である）の特に有用な製
造方法は、トリアルキルシリル基を用いた出発物質VII
のベンジルプロトンの保護を含み、それによって６位で
のリチウム化及び上記スルホンアミドの生成を許容す
る。これらの製造方法を以下に具体的に示す。下記反応
式中、Ｒ11−ＣＨ2 はｎ−低級アルキルである。
【００６０】
【化８】
【００６１】２−ｎ−低級アルキルベンズアミドは、不
活性溶剤好ましくはＴＨＦ中、アルキルリチウムもしく
は好ましくはリチウムジアルキルアミド（ＬＤＡ）を用
いてベンジルアニオンを生成せしめ、そして適当なクロ
ロトリアルキルシラン、好ましくはクロロトリメチルシ
ランで処理することによりシリル化される。サッカリン
は上記のように合成され、そしてシリル基はフッ化物ア
ニオンの供給源、好ましくはフッ化セシウムを含有する
ＤＭＦもしくは不活性溶剤中のフッ化テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムで処理することにより取り除かれる。
【００６２】或る場合では所定の必要とされるサッカリ
ン及びテトラヒドロサッカリン中間体の入手方法は、サ
ッカリン核を生成する２つの環を製造することを必要と
する。従って、式IV（式中、Ｒ1 が低級アルコキシであ
り、Ｒ2 が７−ヒドロキシであり且つＲ3 が水素であ
る）サッカリンを製造するために、３，３−ジチオビス
プロピオン酸が、塩化チオニルと酸の反応によりビス酸
塩化物に変換され、次いで酸塩化物が２モル当量のベン
ジルアミンと反応してビスＮ−ベンジルアミドを生成す
る。後者は、有機溶剤、例えば、ＭＤＣ，ＥＤＣもしく
は四塩化炭素中、塩化スルフリルとの反応において、５
−クロロ−２−ベンジル−２Ｈ−イソチアゾール−３−
オンを与え、それは１モル当量の過酸、例えば、過安息
香酸もしくは３−クロロ過安息香酸で酸化されて５−ク
ロロ−２−ベンジル−３（２Ｈ）−イソチアゾロン １
−オキシドになる。後者は、有機溶剤、例えばベンゼ
ン、トルエンもしくはキシレン中、２−低級アルコキシ
フランと共に加圧下加熱されると、４−低級アルコキシ
−７−ヒドロキシ−２−ベンジル−１，２−ベンズイソ
チアゾール−３（２Ｈ）−オン １−オキシドを与え
る。所望であれば、次いで７−ヒドロキシ基が低級アル
キルハロゲン化物もしくは低級アルキル−（Ｏ−低級ア
ルキレン）p −ハロゲン化物（式中、ハロゲン化物は、
臭化物、塩化物もしくはヨウ化物である）と反応して、
対応する４，７−ジ低級アルコキシもしくは４−低級ア
ルコキシ−７−〔低級アルキル−（Ｏ−低級アルキレ
ン）p −Ｏ〕−２−ベンジル−１，２−ベンズイソチア
ゾール−３（２Ｈ）−オン−１−オキシドを与える。１
モル当量の上記過酸での生成物の更なる酸化に続くトラ
ンスファー水素化による触媒的脱ベンジル化は、対応す
る４−低級アルコキシ−７−ヒドロキシサッカリン類を
与える。これらの製造方法を以下に具体的に示す。下記
反応式中、Bzはベンジルである。
【００６３】
【化９】
【００６４】式Ｉの化合物類（式中、Ｒ1 が低級アルキ
ルもしくはフェニルであり、かつＲ 2 及びＲ3 が水素で
ある）は、２−シクロヘキセノンからの別の経路により
合成してもよい。
【００６５】
【化１０】
【００６６】２−シクロヘキセノンを、Winkler 他．
〔Tet. Lett. 1987, 1051 及びJ. Org. Chem. 54, 4491
(1989) 〕の方法に従って、カプレート（Ｒ1 ）2 Ｃｕ
Ｚ（式中、Ｚはリチウムである）もしくはＭｇ（Ｘ′）
2 （式中、Ｘ′は臭化物、塩化物もしくはヨウ化物であ
る）と反応せしめ、続いてシアノギ酸メチルで反応せし
める。得られたβ−ケトエステルを、酸性粘土モンモリ
ロナイトＫＳＦの存在下、ベンジルメルカプタンと反応
せしめると、ベンジルチオエノールエーテルの位置異性
体の混合物が生成する。混合物をジクロロジシアノベン
ゾキノン（ＤＤＱ）で処理することにより芳香族化し、
そして水性酸中塩素ガスで酸化すると塩化スルホニルエ
ステルが得られ、次いでそれを先に示した対応する中間
体VIに変換してもよい。
【００６７】式III のホスフェート、ホスホネート及び
ホスフィン酸は、周知クラスのリン化合物に属する。そ
のようなクラスのリン化合物及びそれらの製造方法を開
示する文献は数多く存在し、それらとしては、例えば、
M. Regitz, Organische Phosphor-Verbindungen I and
II, Hauben-Weyl, Methoden Der Organischen Chemie,
Vierte Auflage, Erweiterungs-Und-Folge-Bande, Band
e E1 and E2, Georg Thieme Verlag Stuttgart New Yor
k, 1982; Robert Engel, Ph.D., Synthesis ofCarbon-P
hosphorus Bonds, CRC Press, Inc., Boca Raton, Flor
ida, 1988; J.Jankowska et al., Synthesis (1984), 4
08; K. Nagasawa, Chem. and Pharm.Bull. 7, 397 (195
9);及びJ.G. Moffatt et al., J. Am. Chem. Soc. 79,
1194(1957)が挙げられる。
【００６８】伝統的でありかつ化学技術者らに周知であ
る簡単な化学転位が、本発明の化合物の官能基を変更せ
しめるために使用できる。例えば、対応するアミノ置換
化合物を生成するためのニトロ基の触媒的還元；対応す
るそれぞれのスルホキシドもしくはスルホンを製造する
ためのスルフィドもしくはスルホキシドの酸化；対応す
るカルボン酸を生成するためのエステルのケン化；対応
するアルコール、脱ベンジル化アミン及び脱ベンジル化
ホスフェートを生成するためのベンジルエーテル、ベン
ジルアミンもしくはベンジルホスフェートの触媒的脱ベ
ンジル化；エーテルを生成するための、塩基の存在下に
おけるアルキル化剤と、又はカップリング剤の存在下に
おけるアルコールと、フェーノールとの反応；又は対応
するエステルを生成するためのカップリング剤の存在下
における酸とアルコールとのカップリングが、所望によ
り実施できる。また、これらの簡単な化学転位が、本発
明の最終生成物の製造に際して有用である中間体の官能
基を変更せしめるために同様に利用されることは理解さ
れるであろう。
【００６９】また式Ｉの化合物は、「タンパク質分解酵
素阻害剤として有用な新規２−サッカリニルメチル及び
４，５，６，７−テトラヒドロ−２−サッカリニルメチ
ルホスフェート、ホスホネート及びホスフィネート並び
にその組成物及び使用方法（Novel 2-Saccharinylmethy
l and 4,5,6,7-Tetrahydro-2-saccharinylmethyl Phosp
hates, Phosphonates And Phosphinates Useful As Pro
teolytic Enzyme Inhibitors And Compositions And Me
thod Of Use Thereof ) 」という名称の1993年２月16日
に発行された米国特許第 5,187,173号明細書又は欧州出
願EP-A 0549073の方法に従って製造できる。
【００７０】標準生物学的試験方法では、本発明の化合
物の代表例がヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）阻害活
性を有することが見い出されており、従って、それらが
変性疾患、例えば、気腫、リウマチ様関節炎、膵炎、嚢
胞性線維症、慢性気管支炎、成人呼吸困難症候群、炎症
性腸疾患、乾癬、水疱性類疱瘡及びアルファ−１−抗ト
リプシン欠乏症の治療に有用である。
【００７１】塩基性官能基を有する本発明の化合物は、
塩基と酸の相互作用により酸付加塩の状態に変換でき
る。同様の方法で、遊離塩基は、伝統的な方法、すなわ
ち、塩を冷却した弱水性塩基、例えば、アルカリ金属炭
酸塩及びアルカリ金属重炭酸塩で処理することにより、
酸付加塩の状態から再生成できる。従って、再生成され
た塩基は、同一もしくは異なる酸と相互作用してまた同
一もしくは異なる酸付加塩を提供できる。従って、塩基
及びすべてのそれらの酸付加塩は、容易に相互変換可能
である。
【００７２】同様に、酸、すなわちカルボン酸及びホス
フェート官能基を有する本発明の化合物は、塩基、例え
ばアルカリ金属もしくはアンモニウム水酸化物又は有機
塩基、例えばアルキル、ジアルキルもしくはトリアルキ
ルアミン類と酸もしくはホスフェートとの反応により、
それらの塩の状態に変換でき、そして酸及びホスフェー
トは、水性酸で塩を処理することにより塩から再生成で
きる。
【００７３】本発明の化合物及びそれらの塩は、以下本
明細書により詳細に記載される型の固有の薬理活性を有
する。この固有の薬理活性は、遊離塩基もしくは遊離酸
自身又は医薬的に許容される酸及び塩基より形成される
塩、すなわち、遊離塩基及び遊離酸により表される共通
の構造実体に固有の有益な性質を、アニオンもしくはカ
チオンに帰因する副作用により損なうことがないよう
に、酸もしくは塩基のアニオンもしくはカチオンが有効
量の塩において動物生物体に無害である酸もしくは塩基
より形成される塩を使用することにより、薬剤学的目的
に有用な状態で享受されうる。
【００７４】この薬理活性の塩を利用する際には、もち
ろん、医薬的に許容される塩を使用することが好まし
い。水不溶性、高い毒性もしくは結晶特性の欠失は、例
えば、所定の薬剤適用におけるような使用に適さない又
はあまり望ましくない或る種の特定の塩を提供するかも
しれないとはいえ、水不溶性もしくは毒性の塩は、先に
説明された水性塩基もしくは水性酸を用いる塩の分解に
より対応する医薬的に許容される塩基に変換でき、ある
いは、それらは、アニオンもしくはカチオンを伴う二重
分解反応、例えば、イオン変換方法によりいずれか所望
の医薬的に許容される塩に変換できる。
【００７５】更に、薬剤適用におけるそれらの有用性は
別として、塩は、遊離塩基もしくは遊離酸の誘導体を特
徴づけ又は同定するのに有用であり、あるいは単離もし
くは精製方法に有用である。所望であれば、特徴づけら
れたもしくは精製された塩誘導体を初めとするすべての
塩が、水性塩基もしくは水性酸と塩との反応により医薬
的に許容される遊離塩基もしくは遊離酸を再生成するの
に使用でき、あるいはそれらは、例えば、イオン交換方
法により医薬的に許容される塩に変換できる。
【００７６】従って、化合物の新規特徴は、塩基官能基
及び／又は酸官能基を有するそれらの化合物の遊離塩基
及び遊離酸並びにカチオン型及びアニオン型の概念で存
在し、いずれか特定の酸もしくは塩基部分又は化合物の
塩型に伴う酸アニオンもしくは塩基カチオンに存在する
のではなく、むしろ酸もしくは塩基部分又は化合物の塩
型に伴うアニオンもしくはカチオンは、新規でも重要で
もなく、ゆえに塩基もしくは酸と塩を形成できるいずれ
かの酸アニオンもしくは塩基カチオンでありうる。
【００７７】本発明の化合物は、それらを単独もしくは
適当な添加剤、例えば炭酸カルシウム、澱粉、乳糖、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム及びアラビアゴムなど
と組合せて経口投与用の錠剤又はカプセル剤のような単
位剤形に組入れることにより医薬用途用に調製できる。
また更に、化合物の水溶性塩の水性溶液状もしくは水性
アルコール、グリコールもしくは油状溶液状で、化合物
は、経口、非経口もしくはエアロゾル吸入投与用に製剤
でき、又は伝統的な医薬品と同様の方法で油水乳剤が製
剤される。
【００７８】このような組成物中の活性成分のパーセン
テージは、適する薬用量が得られるように変更してもよ
い。特定の患者に適用される薬用量は、適用経路、治療
期間、患者の体形及び健康状態、活性成分の効能及びそ
れに対する患者の反応を基準として用いて、臨床医の判
断により変化可能である。従って活性成分の有効薬用量
は、すべての基準を考慮した後に患者に代わって臨床医
の最良の判断によってのみ決定できる。
【００７９】本発明の化合物の分子構造は、それらの赤
外及びＮＭＲスペクトルの研究に基づいて提供された。
構造は、成分の元素分析についての計算値及び実験値間
の対応により確立された。以下の例は、本発明を更に具
体的に説明するものであるが、しかしながらそれに限定
されるものと解釈すべきではない。すべての融点が補正
されていない。
【００８０】
【実施例】調製Ａ ジイソプロピル６−（２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−イル）メトキシ−４−イソプロピル−２
−サッカリニルメチルホスフェート ：ジエチルアゾジカ
ルボキシレート（0.96ｇ，5.55ミリモル）を、ＴＨＦ40
mL中ジイソプロピル６−ヒドロキシ−４−イソプロピル
−２−サッカリニルメチルホスフェート（2.37ｇ, 5.44
ミリモル）、トリフェニルホスフィン（1.44ｇ， 5.5ミ
リモル）及びグリセロールジメチルケタール（２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール）
（0.79ｇ，5.98ミリモル）の混合物に添加し、そして混
合物を15時間室温（ＲＴ）で攪拌した。過剰の溶剤を減
圧下で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフ
フィー（SiO2；酢酸エチル−ＭＤＣ）にかけると、濃厚
な油状物としてタイトルの化合物0.49ｇ（19.7％）を含
む第１画分及びタイトルの化合物の約85％を含有する混
合物 2.0ｇを含む第２画分が得られた。
【００８１】調製Ｂ トルエン 100mL中４−ブロモサッカリン〔特開昭58-790
34，1983年５月12日発行；C.A. 100, 7773w (1984)〕、
カリウムｔ−ブトキシド1.63ｇ (0.015 モル）ＴＢＡＢ
0.39ｇ (0.0012モル）及びクロロメチルフェニルスルフ
ィド 3.0mL ( 0.022モル）の混合物を窒素雰囲気下で８
時間加熱還流し、次いで周囲温度で約16時間攪拌した。
次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を希炭
酸カリウム、水そしてブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して真空中で乾燥状態にした。残留固体をト
ルエン−ヘキサンより再結晶すると、４−ブロモ−２−
フェニルチオメチルサッカリン3.86ｇ（84％），mp 17
4.5〜178 ℃，が得られた。
【００８２】ＭＤＣ85mL中後者（3.27ｇ，0.0085モル）
の溶液に、塩化スルフリル1.02mL（0.0127モル）を攪拌
しながら滴下した。混合物を周囲温度で１時間半攪拌
し、真空中で濃縮し、そして残渣をヘキサン中ですり潰
して濾過すると、粗生成物2.61ｇが得られ、これをトル
エン−ヘキサンより再結晶すると２−クロロメチル−４
−ブロモサッカリン2.24ｇ（85％），mp 157〜159 ℃，
が得られた。
【００８３】調製Ｃ 塩化メチレン25mL中２−クロロメチル−４−エトキシサ
ッカリン（ 2.0ｇ， 7.3ミリモル）、ジエチルホスフェ
ート（1.68ｇ，10.9ミリモル）及びトリエチルアミン
（1.53mL，10.9ミリモル）の溶液を58時間還流した。冷
却して反応混合物を濃縮し、そして残渣をシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフフィーにかけて酢酸エチル
−ヘキサンで溶離すると、無色油状物としてジエチル４
−エトキシ−２−サッカリニルメチルホスフェート 2.0
ｇ（73％）が得られた。
【００８４】調製１ 式ＨＯ−（ＣＨ2 ）j −〔５−（ＣＨ2 ）k −Ｎ＝Ｂ−
２−フラニル〕の各種アルコールは、適当な式ＨＯ−
（ＣＨ2 ）j −〔５−（ＣＨ2 ）k −ＣＨＯ−２−フラ
ニル〕のアルデヒドを適当な式ＨＮ＝Ｂの化合物で処理
し、続いて、例えば、ホウ水素化ナトリウムでイミンを
還元することにより製造できると考えられる。
【００８５】調製２ 式ＨＯ−（ＣＨ2 ）j −Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2 ）k −Ｎ＝
Ｂ′の各種アルコールは、適当な式ＨＯ−（ＣＨ2 ）j
−Ｃ≡ＣＨのアルコールを過剰のナトリウムアミドで処
理し、続いて、例えば、式Ｘ（ＣＨ2 ）k −Ｎ＝Ｂ′
（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物でアニオンを処
理することにより製造できると考えられる。
【００８６】調製３ 本明細書に先に記載した調製Ａの方法と類似の方法に従
い、且つ６−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２−フェ
ニルチオメチルサッカリン 2.0ｇ（ 5.5ミリモル）、ジ
エチルアゾジカルボキシレート0.99ｇ（5.68ミリモ
ル）、トリフェニルホスフィン1.46ｇ（5.56ミリモ
ル）、２−ベンジルオキシエチルアルコール0.87ｇ（5.
71ミリモル）及びＴＨＦ40mL中を用いると、６−（２−
ベンジルオキシエトキシ）−４−イソプロピル−２−フ
ェニルチオメチルサッカリン 2.1ｇ（77％），mp98〜99
℃が得られ、それを、本明細書に先に記載した調製Ｂの
方法と類似の方法によってＭＤＣ中塩化スルフリル0.63
ｇ（4.65ミリモル）と３時間反応させると、６−（２−
ベンジルオキシエトキシ）−２−クロロメチル−４−イ
ソプロピルサッカリン1.67ｇ（93％），mp 101〜102 ℃
が得られた。
【００８７】調製４ ２−ベンジルオキシエチルアルコールの代わりに２−ヒ
ドロキシメチル−５−（ジメチルアミノ）メチルフラン
を使用したことを除いて、調製３に記載した方法と類似
の方法に従って、６−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フラン−２−イルメトキシ｝−４−イソプロピル−
２−フェニルチオメチルサッカリンを得ることができ、
それを塩化スルフリルと反応させることにより２−クロ
ロメチル−６−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フ
ラン−２−イルメトキシ｝−４−イソプロピルサッカリ
ンに変換できる。
【００８８】調製５ ２−ベンジルオキシエチルアルコールの代わりに４−
（ジエチルアミノ）−２−ブチン−１−オールを使用し
たことを除いて、調製３に記載した方法と類似の方法に
従って、６−〔４−（ジエチルアミノ）−２−ブチン−
１−オキシ〕−４−イソプロピル−２−フェニルチオメ
チルサッカリンを得ることができ、それを２−クロロメ
チル−６−〔４−（ジエチルアミノ）−２−ブチン−１
−オキシ〕−４−イソプロピルサッカリンに変換でき
る。
【００８９】実施例１ 炭酸セシウム（0.92ｇ，2.83ミリモル）を、室温（Ｒ
Ｔ）でメチルアルコール（30mL）中ジイソプロピルホス
フェート（1.03ｇ，5.67ミリモル）の溶液に添加した。
溶液をＲＴで２時間攪拌し、減圧下でメチルアルコール
を除去し、そして得られた残渣を高真空下で３〜４時間
乾燥してＤＭＦ（25〜30mL）に懸濁した。この懸濁液に
６−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−クロロメチ
ル−４−イソプロピルサッカリン（ 1.6ｇ，3.75ミリモ
ル）を添加して混合物をＲＴで５日間攪拌し、氷水中に
注ぎ入れて酢酸エチルで抽出した。抽出物を水（×３）
及びブラインで洗浄し、そして乾燥した。溶剤を除去し
て得られた残渣をフラッシュクロマトグラフフィー（30
〜60％酢酸エチル−ヘキサン）にかけると、油状物とし
てジイソプロピル６−（２−ベンジルオキシエトキシ）
−４−イソプロピルサッカリニルメチルホスフェート1.
12ｇ（52％）が得られた。
【００９０】実施例２ 酢酸エチル（ 150mL）中ジイソプロピル６−（２−ベン
ジルオキシエトキシ）−４−イソプロピルサッカリニル
メチルホスフェート（1.04ｇ）を、40psigで10％Pd-C
（0.42ｇ）を用いて水素化した。４時間後、触媒（ 0.2
ｇ）を添加して水素化を50psigで４時間続行した。混合
物をセライト（Celite，商標）を介して濾過し、そして
減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマト
グラフフィー（60％, 70％酢酸エチル−ヘキサン）にか
けると、濃厚な油状物としてジイソプロピル６−（２−
ヒドロキシエトキシ）−４−イソプロピルサッカリニル
メチルホスフェート0.63ｇ（72％）が得られた。
【００９１】実施例３ カップリング剤ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在
下、ジイソプロピル６−（２−ヒドロキシエトキシ）−
４−イソプロピルサッカリニルメチルホスフェートを
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノグリシンでカップリングせしめ
ることにより、ジイソプロピル６−｛２−〔（ジメチル
アミノ）メチルカルボニルオキシ〕エトキシ｝−４−イ
ソプロピルサッカリニルメチルホスフェートを得ること
ができる。
【００９２】実施例４ ２−クロロメチル−６−｛５−〔（ジメチルアミノ）メ
チル〕フラン−２−イルメトキシ｝−４−イソプロピル
サッカリンとジイソプロピルホスフェートとの反応であ
るが、調製Ｃに記載した方法と類似の方法に従って、ジ
イソプロピル６−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
フラン−２−イルメトキシ｝−４−イソプロピルサッカ
リニルメチルホスフェートを得ることができる。
【００９３】実施例５ ２−クロロメチル−６−〔４−（ジエチルアミノ）−２
−ブチン−１−オキシ〕−４−イソプロピルサッカリン
とジイソプロピルホスフェートとの反応であるが、調製
Ｃに記載した方法と類似の方法に従って、ジイソプロピ
ル６−〔４−（ジエチルアミノ）−２−ブチン−１−オ
キシ〕−４−イソプロピルサッカリニルメチルホスフェ
ートを得ることができる。
【００９４】実施例６ ジイソプロピル６−〔４−（ジエチルアミノ）−２−ブ
チン−１−オキシ〕−４−イソプロピルサッカリニルメ
チルホスフェートを、キノリンにより触媒活性が低減さ
れている５％パラジウム−硫酸バリウムで部分還元する
ことにより、ジイソプロピル６−〔４−（ジエチルアミ
ノ）−２−ブテン−１−オキシ〕−４−イソプロピルサ
ッカリニルメチルホスフェートを得ることができる。
【００９５】実施例７ アセトン30mL中ジイソプロピル６−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピルサッカリニルメチルホスフェート（1.06ｇ，
2.44ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（0.67ｇ，4.85
ミリモル）を添加し、続いてブロモ酢酸ベンジルを添加
した。混合物を室温で15時間攪拌し、濾過して濾液を濃
縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフフィー（Si
O2；40％酢酸エチル−ヘキサン）にかけると、ジイソプ
ロピル６−（ベンジルオキシカルボニルメトキシ）−４
−イソプロピルサッカリニルメチルホスフェート（0.87
ｇ，61％），mp93〜94℃，が得られた。
【００９６】実施例８ 酢酸エチル35mL中ジイソプロピル６−（ベンジルオキシ
カルボニルメトキシ）−４−イソプロピルサッカリニル
メチルホスフェート（0.82ｇ）を、１気圧で３〜４時間
パラジウム−炭で水素化した。混合物をセライトを介し
て濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を高真
空下で乾燥すると、ジイソプロピル６−（ヒドロキシカ
ルボニルメトキシ）−４−イソプロピルサッカリニルメ
チルホスフェート（0.61ｇ，88％），mp 118〜125 ℃
（ 114℃で収縮し、そして 118℃で不透明になった），
が得られた。
【００９７】生物学的試験結果 ＨＬＥ阻害剤複合体の阻害定数Ｋｉの測定方法は、一般
的には競合的阻害剤に関する「真に可逆的な阻害定数」
について記載されている〔Cha, Biochem. Pharmacol.,
24, 2177〜2185（1975）〕。しかしながら、本発明の化
合物は、真に可逆的な阻害剤複合体ではなく、ある程度
酵素によって消費される。従ってＫｉを測定する代わり
に、ｋoff ／ｋon、酵素の回復速度対酵素の不活性化速
度の比として定義されるＫｉ* を計算する。ｋoff 及び
ｋonの値を測定し、次いでＫｉ*を計算する。
【００９８】酵素活性の不活性化速度ｋonを、試験され
た化合物について、試験化合物の添加後の時間の関数と
してそれぞれの酵素の一部分の酵素活性を測定すること
により求めた。時間に対する酵素活性の対数をプロット
することにより、認められた不活性化速度ｋobs が得ら
れ、それは、ｋobs ＝１ｎ２／ｔ1/2 （ｔ1/2 は、酵素
活性が５０％まで低減するのに必要とされる時間であ
る）と表すことができる。そして、不活性化速度は、 ｋon＝ｋobs ／〔Ｉ〕 （式中、〔Ｉ〕は、阻害性化合物の濃度である） に等しい。同様に回復定数ｋoff が測定され、次いで阻
害定数Ｋｉ* が Ｋｉ* ＝ｋoff ／ｋon により計算される。化合物について求めたＫｉ* の値は
下記の通りである。
【００９９】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デニス ジェイ．ラスタ アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19438, ハーレイスビル，パラーモ ドライブ 519

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式 【化１】 ｛上式中、 Ｒ1 は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ
    低級アルキル、ペルクロロ低級アルキル、低級アルケニ
    ル、低級アルキニル、シアノ、アミノ、低級アルキルア
    ミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシアミド、低級
    アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、低級アルコ
    キシカルボニルもしくはフェニルであり、 Ｒ2 は、ベンジルオキシ低級アルコキシ、２−ヒドロキ
    シエトキシ、２−（ベンジルオキシカルボニルメトキ
    シ）、２−（ヒドロキシカルボニルメトキシ）、−Ｏ−
    （ＣＨ2 ）j −ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2 ）k −Ｎ＝Ｂ、−Ｏ
    −（ＣＨ2 ）j −〔５−（ＣＨ2 ）k −Ｎ＝Ｂ−２−フ
    ラニル〕、−Ｏ−（ＣＨ2 ）j −Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2 ）k
    −Ｎ＝Ｂ′、−Ｏ−（ＣＨ2 ）j −ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ
    2 ）k −Ｎ＝Ｂ′〔但し、各々の場合において、−Ｎ＝
    Ｂは、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルア
    ミノ、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペ
    リジニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、４−
    低級アルキル−１−ピペラジニル、４−ベンジル−１−
    ピペラジニル、１−イミダゾリルもしくは（カルボキシ
    低級アルキル）アミノであり、−Ｎ＝Ｂ′は、アミノ、
    低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ジベンジ
    ルアミノ、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−
    ピペリジニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、
    ４−低級アルキル−１−ピペラジニル、４−ベンジル−
    １−ピペラジニル、１−イミダゾリルもしくは−ＮＲ′
    （Ｃ2-10アルキレン）−Ｎ（アルキル）2 （但し、Ｒ′
    は、水素もしくは低級アルキルである）であり、そして
    ｊ及びｋは、独立して１から４の整数である〕からなる
    群より選ばれる５位、６位もしくは７位のいずれか可能
    な位置における置換基であり、 Ｒ3 は、水素であるか、又はハロゲン、シアノ、ニト
    ロ、Ｎ＝Ｂ、１−低級アルキル−２−ピロリル、低級ア
    ルキルスルホニルアミノ、ポリフルオロ低級アルキルス
    ルホニルアミノ、ポリクロロ低級アルキルスルホニルア
    ミノ、アミノスルホニル、低級アルキル、ポリフルオロ
    低級アルキル、ポリクロロ低級アルキル、シクロアルキ
    ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボ
    キシアミド、ヒドロキシ低級アルキル、ホルミル、アミ
    ノメチル、ポリフルオロ低級アルキルスルホニル、ポリ
    クロロ低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニ
    ルアミノスルホニル、低級アルコキシポリ低級アルキレ
    ンオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ低級アル
    コキシ、ベンジルオキシ低級アルコキシ、ポリヒドロキ
    シアルコキシ又はそれらのアセタールもしくはケター
    ル、ポリアルコキシアルコキシ、（低級アルコキシ）2
    Ｐ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ2 Ｒ、−ＯＣ
    ＯＲ、−Ｏ−（Ｃ1-10アルキレン）−ＣＯＯＲ、−Ｏ−
    （Ｃ1-10アルキレン）−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ2-10アル
    キレン）−Ｎ＝Ｂ、−Ｏ−（ＣＨ2 ）j −ＯＣ（Ｏ）
    （ＣＨ2 ）k −Ｎ＝Ｂ、−Ｏ−（ＣＨ2 ）j −〔５−
    （ＣＨ2 ）k −Ｎ＝Ｂ−２−フラニル〕、−Ｏ−（ＣＨ
    2 ）j −Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2 ）k −Ｎ＝Ｂ′、−Ｏ−（Ｃ
    Ｈ2 ）j −ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2 ）k −Ｎ＝Ｂ′〔但
    し、Ｒは、低級アルキル、フェニル、ベンジルもしくは
    ナフチルであるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ
    もしくはハロゲンより選ばれる１から２個の置換基で置
    換されたフェニルもしくはナフチルであり、各々の場合
    において、−Ｎ＝Ｂは、アミノ、低級アルキルアミノ、
    ジ低級アルキルアミノ、１−アゼチジニル、１−ピロリ
    ジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−ピ
    ペラジニル、４−低級アルキル−１−ピペラジニル、４
    −ベンジル−１−ピペラジニル、１−イミダゾリルもし
    くは（カルボキシ低級アルキル）アミノであり、−Ｎ＝
    Ｂ′は、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
    アミノ、ジベンジルアミノ、１−アゼチジニル、１−ピ
    ロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１
    −ピペラジニル、４−低級アルキル−１−ピペラジニ
    ル、４−ベンジル−１−ピペラジニル、１−イミダゾリ
    ルもしくは−ＮＲ′（Ｃ2-10アルキレン）−Ｎ（アルキ
    ル） 2 （但し、Ｒ′は、水素もしくは低級アルキルであ
    る）であり、そしてｊ及びｋは、独立して１から４の整
    数である〕からなる群より選ばれる５位、６位もしくは
    ７位のいずれか可能な位置における置換基であり、 ｍ及びｎは、独立して０もしくは１であり、 ｍ及びｎが１である場合には、Ａ及びＢは独立して水
    素、低級アルキル、フェニル、低級アルコキシフェニル
    もしくはベンジルであるか、又は一緒に次式 【化２】 （上式中、 Ｒ7 及びＲ8 は、独立して水素もしくは塩素であり、 Ｒ9 及びＲ10は、各々水素であるか、又は一緒にイソプ
    ロピリデンを表し、 ｐは、０もしくは１であり、そしてｒは、２、３もしく
    は４である）を表し、 ｍが１であり且つｎが０である場合には、Ａ及びＢは独
    立して低級アルキル、フェニル、ベンジルもしくは２−
    ピリジニルであり、そしてｍ及びｎが０である場合に
    は、Ａ及びＢは独立して低級アルキル、フェニルもしく
    は低級アルコキシフェニルである｝で示される化合物又
    はそれらの塩基性メンバーの酸付加塩もしくはそれらの
    酸性メンバーの塩基付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が水素、低級アルキルもしくはアル
    コキシであり、且つＲ3 が水素である請求項１の化合
    物。
JP5290600A 1992-12-08 1993-11-19 タンパク質分解酵素阻害剤として有用な新規２−サッカリニルメチルホスフェート、ホスホネート及びホスフィネート Withdrawn JPH06228177A (ja)

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