HUT70747A - 2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof - Google Patents

2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof Download PDF

Info

Publication number
HUT70747A
HUT70747A HU9303318A HU9303318A HUT70747A HU T70747 A HUT70747 A HU T70747A HU 9303318 A HU9303318 A HU 9303318A HU 9303318 A HU9303318 A HU 9303318A HU T70747 A HUT70747 A HU T70747A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
lower alkyl
formula
alkoxy
hydrogen
phenyl
Prior art date
Application number
HU9303318A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9303318D0 (en
Inventor
Ranjit Chimanlal Desai
Dennis John Hlasta
John Joseph Court
Original Assignee
Sterling Winthrop Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Winthrop Inc filed Critical Sterling Winthrop Inc
Publication of HU9303318D0 publication Critical patent/HU9303318D0/hu
Publication of HUT70747A publication Critical patent/HUT70747A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65742—Esters of oxyacids of phosphorus non-condensed with carbocyclic rings or heterocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65744—Esters of oxyacids of phosphorus condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány új 2-szacharinil-metil-foszfátokra, -foszfonátokra és foszfinátokra, amelyek proteolitikus enzimek hatását gátolják, ilyen vegyűleteket tartalmazó készítményekre és degeneratív, elfajulással járó betegségek kezelésére való alkalmazási valamint előállítási eljárásukra vonatkozik.
A proteolitikus enzimek nem-mérgező reagensekkel való gátlása degeneratív rendellenességek, így például reumaszerű ízületi gyulladás és hasnyálmirigy emfizéma, gyulladás lényeges elem. Proteázgátlókat széles körben alkalmaznak bioorvosi kutatásokban. A szerin-proteázok képezik a proteolitikus enzimek legelterjedtebb csoportját. Néhány szerin-proteázt kimotripsz in-szerűként vagy elasztáz-szerűként jellemeznek a szubsztrát-specif itásuk alapján.
A kimotripszin és kimotripszin-szerű enzimek a fehérjékben a peptidkötést rendszerint olyan helyen hasítják, ahol a karboxi-oldalon az aminosavcsoport jellemzően Trp, Tyr, Phe,
Met, Leu vagy más aminosavmaradék, amely aromás vagy hosszú alkil-oldalláncot tartalmaz. Az elasztáz és elasztázszerű enzimek normális esetben olyan helyen hasítják a peptidkötést, ahol a kötés karboxi-oldalán levő aminosavmaradék jellemzően Alá,
Val, Ser, Leu vagy más hasonló, kisebb aminosav. Mind a kimotripszin-szerű mind az elasztázszerű enzimek megtalálhatók a magasabbrendű szerve zetekben ben, és a leukocitákban, hízósejtekben és a pankreáz nedv a baktériumok, élesztők és paraziták számos típusa választja ki ezeket az enzimeket.
A 72/00419 számon nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés több 2-szacharinil-metil-benzoátot ismertet, többek között magát a 2-szacharinil-metil-benzoátot, a 2szacharinil-metil-2,4-diklór-benzoátot valamint a 4-nitro-benzoátot. A vegyületekről azt mondják, hogy igen nagy hatással rendelkeznek betegségekkel szemben.
Sunkel és munkatársai a J. Med. Chem. 31, 1886-1890 (1988) irodalmi helyen egy sor 2-szacharinil-(kevés szénatomos alkil)-1,4-dihidropiridin-3-karboxilátot írnak le, amelyek vérlemezke aggregációt gátló és trombózisellenes hatásúak.
Chen a 4 263 393 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban különféle 2-aroil-metil-szacharinokat ismertet, amelyek fotográfiás elemként és filmkomponensként használhatók.
Mulvey és munkatársai sült államokbeli benzizotiazol-3-on képletében R^ halogénatom, amino-, alkoxi-karbonil-, hidrogénatom a benzolgyűrűben, alkenil-, alkinil-, vagy helyettesített szacharinokról számolnak
1,2-benzizotiazol-3-onok jelentésével, és A alkil-, fluor-fenil-, heteroarilcsoport.
a 4 195 023 szabadalmi leírásban általános képletű vegyületekről, alkoxi-, aminoszámú amerikai egyeRl-2-R2C0_1,2_ amelyek alkil-amino-, dialkilvagy nitrocsoport vagy és R2 hidrogénatom, alkil-, heteroarilRj.-2-A-COazonos az kapcsolódó Rí cikloalkil-, helyettesített közlik, hogy cikloalkil-, halogén-fenil-, heteroarilcsoport, valamint be, ahol R^ jelentése benzolgyűrűj éhez alkenil-, alkinil-, heteroaril- vagy
A vegyületekről azt • · ·
- 4 elasztázgátló hatásúak és emfizéma kezelésére használhatók.
Zimmerman és munkatársai a J. Bioi. Chem. 255(20), 9848-9851 (1980) irodalmi helyen olyan N-acil-szacharinokat írnak le, amelyekben az acilcsoport furoil-, tenoil-, benzoil-, ciklopropanoil-, etil-butiril- és akriloilcsoport, és amelyek szerin-proteáz gátló hatásúak.
A Chemical Abstracts Γ 81, 22249η (1974)] folyóiratban olyan (4-metil-fenil)-2-szacharinil-karboxilátot közölnek, amely bactericid és fungicid hatású.
Néhány vegyületcsoportról ismert, hogy tagjai szerinproteáz gátlók. Például a 4 659 855 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Powers aril-szulfonilf luorid-származékokat ismertet, amelyek elasztázgátlóként használhatók. Doherti és munkatársai a 4 547 371 és 4 623 645 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban cefalosporin-szulfonokról és -szulfoxidokról számolnak be, amelyek hatásos elasztázgátlók és gyulladásos állapotok, különösen ízületi gyulladás és emfizéma kezelésére használhatók.
Teshima és munkatársai a J. Bioi. Chem. 257(9), 50855091 (1982) irodalmi helyen N-(trifluor-acetil)-antranilsav-4-nitro-fenil-észter és tioészter, 2-helyettesített-4H-3, l-benzoxazin-4-onok, 2-helyettesített-4-kinazolinonok és
2-helyettesített-4-klór-kinazolinok szerin-proteázokra (humán leukocita elasztázra, sertés hasnyálmirigy elasztázra, katepszin G-re és marha kimotripszin Aa-ra) gyakorolt hatásának vizsgálati eredményeiről számolnak be.
Cha a Biochem. Pharmacol. 24., 2177-2185 (1975) irodalmi helyen az inhibitoroknak makromolekulákhoz, így enzimekhez való kötődése tanulmányozásának kinetikus megközelítéseit és az olyan paraméterek meghatározási módszereit tárgyalja, mint a gátlási állandó, a reakciósebesség és a kötött és nem-kötött enzim koncentrációja.
Jones és munkatársai (4 276 298 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) 2-R-l,2-benzizo-tiazolinon-1,1-dioxidokat ismertetnek, ame-lyekben R fluoratommal, két nitrocsoporttal, trifluor-metil-, ciano-, alkoxi-karbonil-, alkil-karbonil-, karboxi-, karbamoil-, alkilacil-amino-, alkil-szulfonil-, Ν,Ν-dialkil-szulfamoil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, trifluor-metil-szulfonil- és trifluor-metil-szulfinilcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy a fenilcsoportot helyettesítő R csoporttal azonos R csoporttal helyettesített piridilcsoport, azzal az eltéréssel, hogy a piridilcsoport nitrocsoporttal egyszeresen is lehet helyettesítve. A vegyületekről azt mondják, hogy proteáz enzimgátlók, és különösen elasztázgátlók, és ily módon emfizéma, reumaszerű ízületi gyulladás és más gyulladásos betegségek kezelésére használhatók.
Powers és munkatársai [Biochem. 24, 2048-2058 (1985)] az N-furoil-szacharin és N-(2,4-diciano-fenil)-szacharin vegyületeknek négy kimotripszin-szerű enzimre, katepszin G-re, patkány hízósejt proteáz I-re és ΙΙ-re, humán bőr kimázra és kimotripszin Aa-ra gyakorolt gátló hatását vizsgálták.
Svoboda és munkatársai a Coll. Czech. Chem. Commun. 51,
- 6 • · • · · · • ·
1133-1139 (1986) irodalmi helyen a 4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxilátok 2H-1,2-benzizotiazol-3-on-2-acetát-1,1-dioxid észterekből Dieckmann kondenzációval való előállításáról számolnak be.
Reczek és munkatársainak a 4 350 752 és 4 363 865 számú, Vanmeter és munkatársainak pedig a 4 410 618 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásai forográfiai reagensekre (Reczek, 4 350 752 és Vanmeter és munkatársai) és fotográfiai festékekre (Reczek 4 363 865) vonatkoznak és ilyen alkalmazásra megfelelő különféle 2-helyettesített szacharinokat, például forográfiai reagenseket, amelyek egy imidometil-blokkoló csoporthoz heteroatomon keresztül kapcsolódnak (Reczek 4 350 752), hordozóba diffundálódó fotográfiás festékeket, amelyek egy imid nitrogénatomjához 1,1-alkiléncsoporton keresztül kapcsolódnak (Reczek, 4 363 865) és N-acil-metil-imideket írnak le, amely utóbbiak blokkolt fotográfiai reagensek és egy szerves fotográfiás reagens maradékát tartalmazzák, amely a bennelevő heteroatomon keresztül kapcsolódik a blokkolócsoporthoz (Vanmeter).
Freed és munkatársai altatóként használható 2-(1,1,3-trioxo-1,2-benzizotiazol-2-il)-glutárimideket írnak le (3 314 960 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Az 1 451 417 számú francia szabadalmi leírásban a 2- (klór-metil)-szacharin mint az N-metil-szacharin-d, 1-transz-krizantémát közbenső terméke szerepel, amely inszekticidként alkalmazható. Lo a 3 002 884 számú amerikai
- 7 -
egyesült államokbeli hatású 2-klór-, szabadalmi 2-bróm- és leírásban fungicid 2-jód-metil-szacharin
származékokat ismertet.
Dunlap és munkatársainak a WO 90/13549 számon nyilvánosságra hozott nemzetközi szabadalmi bejelentésének tárgyát
2-helyettesített szacharin-származékok képezik, amelyek gátolják a proteolitikus enzimeket.
A jelen találmány (I) általános képletű 4-R1-R2-R3-2-szacharinil-metil-foszfátokra, -foszfonátokra és -foszfinátokra vonatkozik, amelyek a proteáz enzimekkel szemben gátló hatást mutatnak és degeneratív betegségek kezelésére használhatók.
A jelen találmány degeneratív betegségek kezelésére alkalmas készítményekre is vonatkozik, amelyek gyógyászatilag elfogadható hordozóból és valamely (I) általános képletű vegyület proteolitikus enzimgátlás szempontjából hatásos mennyiségéből állnak.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületek degeneratív betegségek kezelésére való alkalmazási eljárása is, amelynek megfelelően egy ilyen kezelésre szoruló betegnek az (I) általános képletű vegyület proteolitikus enzimgátlás szempontjából hatásos mennyiségét beadjuk.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárásra is, amelynek értelmében egy 4-R1-R2-R3-2-(halogén-metil)-szacharint egy (III) általános képletű foszfáttal, foszfonáttal vagy foszfinsavval savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk.
« ·· ·♦· · · · • · ·
A találmány közelebbről olyan (I) általános képletű 4-Rl~R2~R3-2-szacharinil-metil-foszfátokra, -foszfonátokra és -foszfinátokra vonatkozik, amelyek képletében
A) Rí hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos perfluor-alkil-csoport, kevés szénatomos perklór-alkil-csoport, kevés szénatomos alkenilcsoport, kevés szénatomos alkinilcsoport, cianocsoport, aminocsoport, kevés szénatomos alkil-amino-csoport, di(kevés szénatomos alkil-amino-csoport, karboxamidocsoport, kevés szénatomos alkoxi-csoport, benziloxi-csoport, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy fenilcsoport;
R2 a szabad 5-, 6- vagy 7-helyzet bármelyikében kapcsolódhat és benziloxi-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, —O-(CH2)j- 0C(0)(CH2)k-N=B, -O-(CH2)j-[5-(CH2)k~N=B-2-furanil] , -0-(CH2)j-OC-(CH2)k-N=B' ,
-O-(CH2)j-CH=CH-(CH2)k_N=B* általános képletű csoport, amelyekben -N=B minden esetben aminocsoport, kevés szénatomos alkil-amino-, di(kevés szénatomos alkil)-amino-,
1-azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-,
4-morfolinil-, 1-piperazinil-, 4-(kevés szénatomos alkil)-1-piperazinil-, 4-benzil-l-piperazizinil-, 1-imidazolil- vagy [karboxi-(kevés szénatomos alkil)-amino]-csoport,
-N=B' amino-, kevés szénatomos alkil-amino-, di(kevés szénatomos alkil)-amino-, dibenzil-amino-, 1-aze• · ·«· ·· · • ·
- 9 tidinil-, Ι-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 4-morfolinil-, 1-piperazinil-, 4-(kevés szénatomos alkil)-1-piperazinil-, 4-benzil-l-piperazinil-, 1-imidazolil- vagy -NR'(2-10 szénatomos -alkilén)-N-(alkil)2 általános képletű csoport, amelyben R' hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, és j és k egymástól fügetlenül 1 és 4 közötti egész szám;
R3 hidrogénatom vagy a szabad 5-, 6- és 7- szabad helyzetek bármelyikében kapcsolódhat, és jelentése halogénatom, ciano-, nitro-, -N=B, 1-(kevés szénatomos alkil)-2-pirrolil-, kevés szénatomos alkil-szulfonil-amino-, polifluor-(kevés szénatomos alkil)-szulfonil-amino-, poliklór-(kevés szénatomos alkil)-szulfonil-amino-, amino-szulfonil-, kevés szénatomos alkil-, kevés szénatomos polifluor-alkil-, kevés szénatomos poliklór-alkil-, cikloalkil-, kevés szénatomos alkoxi-, hidroxi-, karboxi-, karboxamido-, kevés szénatomos hidroxi-alkil-, formil-, amino-metil-, kevés szénatomos polifluor-alkil-szulfonil-, kevés szénatomos poliklór-alkil-szulfonil-, kevés szénatomos alkil-szulfonil-amino-szulfonil-, (kevés szénatomos alkoxi)-poli-(kevés szénatomos alkilén)-oxi-, cikloalkil-oxi-, kevés szénatomos hidroxi-alkoxi-, benziloxi-(kevés szénatomos alkoxi)-, polihidroxi-alkoxi-csoport vagy ezek acetálja vagy ketálja, polialkoxi-alkoxi-, (kevés szénatomos alkoxi)2~P(θ)θ-/ -SR, -SOR, -SO2R, -OCOR, « · · · · · * · · ·» · · ·«· ··· • « « · ·
- 10 -0-(1-10 szénatomos alkilén) -COOR, -0-(1-10 szénatomos alkilén)-COOH,
-0-(2-10 szénatomos alkilén)-N=B,
-O-(CH2)jOC(O)(CH2)k-N=B,
-O-(CH2)j-[5-(CH2)k-N=B-2-furanil],
-O-(CH2)j-C=C-(CH2)k-N=B' vagy
-0-(CH2)j-CH=CH-(CH2)k-N=B' általános képletű csoport, a képletekben
R kevés szénatomos alkil-, fenil-, benzil- vagy naftilcsoport, vagy egy vagy két kevés szénatomos alkil- vagy kevés szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport,
-N=B, -N=B' valamint j és jelentése a fentebb R2-re megadott, m és n egymástól függetlenül vagy 1;
amikor m és n egyaránt 1, és B egymástól függetlenül hidrogénatom, kevés szénatomos alkil-, fenil-, (kevés szénatomos alkoxi)-fenil- vagy benzilcsoport, vagy együtt (a), (b) , (c) vagy (d) általános képletű vagy képletű csoportot alkotnak, ezekben a képletekben és Rg egymástól függetlenül hidrogén- vagy klóratom, Rg és R10 mindegyike hidrogénatom vagy együtt izopropilidéncsoport, p értéke 0 vagy 1 és r értéke 2, 3 vagy 4;
amikor m értéke 1 és n értéke 0, A és B egymástól függetlenül kevés szénatomos alkil-, fenil-, benzil- vagy
2-piridinil-csoport; és amikor m és n értéke egyaránt 0, A és B egymástól függetlenül kevés szénatomos alkil-, fenil- vagy (kevés ♦ · 4 · < ♦ • · · · · · ··· ··* • · * « · · szénatomos alkoxi)-fenil-csoport; vagy
B) Rí hidrogénatom, izopropil-, szek-butil-, metoxi- vagy etoxicsoport;
R2 2-hidroxi-etoxi-, 2-(benziloxi-karbonil-metoxi)- vagy
2-(hidroxi-karbonil-metoxi)-csoport vagy a dimetil-ketálja;
R3 hidrogénatom;
m és n értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;
amikor m és n értéke egyaránt 1, A és B egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, butil-, fenil- vagy benzilcsoport; és amikor m és n értéke egyaránt 0, A és B egymástól függetlenül butil-, fenil- vagy 4-metoxi-fenil-csoport.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek az A) részben felsoroltak közül azok, amelyekben Rj kevés szénatomos alkilcsoport; R2 benziloxi-(kevés szénatomos)alkoxi-csoport; -O-(CH2)j-OC(O)(CH2)k-N=B; -O-(CH2)j-[5-(CH2)k-N=B-2-furanil); -O-(CH2)j-Csc-(CH2)k-N=B' vagy -O-(CH2)j-CH=CH-(CH2)k“N=B' általános képletű csoport; R3 hidrogénatom és m, n, A és B jelentése az A) részben az (I) általános képletre megadott.
Ezen a csoporton belül különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R2 2-(benziloxi)-etoxi-csoport vagy amelyekben a fenti szerkezetekben j és k mindegyike 1, különösen, ha -N=B és -N=B' mindegyike di(kevés szénatomos)-alkil-amino-csoport, m és n mindegyike 1 és A és B mindegyike kevés szénatomos alkilcsoport. Egy különösen előnyös vegyület a diizopropil-6-[2-(benziloxi)-etoxi]-4« * « 1 « · • · · · · · ··« ··« * · « · · ·
-12izopropil-szacharinil-metil-foszfát.
A B) csoport vegyületei közül különösen előnyösek azok, amelyekben R^, A és B mindegyike izopropilcsoport, m és n értéke egyaránt 1, és R2 2-hidroxi-etoxi-, 2-(benziloxi-karbonil-metoxi)- vagy 2-(hidroxi-karbonil-metoxi)-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket a kémiai irodalomban 1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidnak nevezik. A rövidség kedvéért azonban ezeket a vegyületeket gyakran említik szacharin-származékokként, és ezt a nevezéktant használjuk a továbbiakban a találmány szerinti vegyületek és biológiai tulajdonságaik leírásánál.
A kevés szénatomos alkil-, a kevés szénatomos alkoxiés a kevés szénatomos alkáncsoport 1-10 szénatomos egyvegyértékű alifás csoportokat jelöl, amelyek elágazóláncúak is lehetnek. így kevés szénatomos alkilcsoport (vagy kevés szénatomos alkáncsoport) molekularészek például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, 2-metil-3-butil-, 1-metil-butil-,
2- metil-butil-, neopentil-, η-hexil-, 1-metil-pentil-, 3-
-metil-pentil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, 2-hexil-, 3hexil-, 1,1,3-3-tetrametil-pentil-, 1,1-dimetil-oktil- és a hasonló csoportok.
A cikloalkil- és cikloalkoxicsoportok a jelen leírásban
3- 7 szénatomos csoportokat jelölnek, ilyen a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklopropiloxi-, ciklobutiloxi-, ciklopentiloxi- és a cikloheptiloxi-csoport.
A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet.
« * « 4 4· β·4 «|· ·Α·«·« * 4 4 4 44
- 13 A kevés szénatomos alkenil- és kevés szénatomos alkinil-csoport megjelölés egyvegyértékű telítetlen, 2-10 szénatomos csoportokra utal, amelyek elágazó szénláncúak is lehetnek, így magukba foglalják az 1-etenil-,
1-(2-propenil)-, l-(2-butenil)-, 1-(l-metil-2-propenil)-,
1-(4-metil-2-pentenil)-, 4,4,6-trimetil-2-heptenil-, 1- etinil-, l-(2-propinil)-, 1-(2-butinil)-, 1-(l-metil-2propinil)-, 1-(4-metil-2-pentinil) - és a hasonló csoportokat.
A 2-10 széantomos alkiléncsoport kétvegyértékű telített csoportokat jelent, amelyek elágazóláncúak is lehetnek, és a szabad vegyértékeik különböző szénatomokon vannak; az 1-10 szénatomos alkiléncsoport meghatározás kétvegyértékű telített, 1-10 szénatomos csoportokra utal, amelyek elágazó szénláncúak is lehetnek, és a szabad vegyértékeik azonos vagy különböző szénatomokon vannak. Ezek a meghatározások magukba foglalják az 1,2-etilén-, 1,3-propilén-, 1,4-butilén-, 1-metil-l,2-etilén-, 1,8-oktilén- és a hasonló csoportokat, és csak az 1-10 szénatomosak esetében a metilén-, etilidén-, propilidén- és hasonló csoportokat is.
A (kevés szénatomos alkoxi)-poli(kevés szénatomos alkilénoxi)-csoport olyan csoportokat jelent, amelyekben a kevés szénatomos alkoxicsoport jelentése a fenti, a poli-2-4-et jelent és a kevés szénatomos alkiléncsoport a kevés szénatomos alkilénoxi-csoportban kétvegyértékű 2-5 szénatomos telített csoport, amely elágazóláncú is lehet. Ez a meghatározás magába foglalja például az olyan
CH3(OCH2CH2)pO- és CH3CH2[OCH2CH(CH3)]p0- általános képletű, · · 4 · ♦ * · · 44« 4«· «·« * · ♦ · · · amelyekben p = 2-4 és a hasonló csoportokat.
A kevés szénatomos hidroxi-alkoxi-csoport olyan, fentebb meghatározott kevés szénatomos alkoxicsoportot jelent, amelyhez az 1-es szénatomtól eltérő szénatomhoz hidroxicsoport kapcsolódik, ilyenek a 2-hidroxi-etoxi-csoport és a hasonló csoportok.
A polihidroxi-alkoxi-csoport meghatározás olyan csoportra utal, amelyben az alkoxicsoport 2-5 szénatomos alifás egyvegyértékű csoport, és ez 2-4 hidroxilcsoporttal van helyettesítve, amelyek egyike sem kapcsolódik ugyanazon vagy az 1-es szénatomhoz, ide sorolhatók a 2,3-dihidroxi-propoxi-,
2,3,4,5-tetrahidroxi-pentoxi- és a hasonló csoportok.
A polialkoxi-alkoxi-csoport a jelen találmány szerint olyan 3-5 szénatomos egyvegyértékű alifás alkoxicsoportokat jelöl, amelyek 2-4 metoxi- vagy etoxi-csoporttal helyettesítettek, de ezen csoportok egyike sem kapcsolódik ugyanazon vagy az 1-es szénatomhoz.
A jelen találmány szerinti vegyületek a szerin-proteázok, különösen a humán leukocita elasztáz és a kimotripszinszerű enzimek aktivitását gátolják, és így degeneratív betegállapotok, így például emfizéma, reumaszerű ízületi gyulladás, hasnyálmirigy gyulladás, cisztás fibrózis, krónikus hörghurut, öregségi légzési fájdalom szindróma, gyulladásos bélbetegségek, pszoriázis, hólyagos pemphigus és alfa-l-antitripszin hiány kezelésére alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületeket a 4-R1-R2-R3-2-(halogén-metil)-szacharin és egy (III) általános képletű
V · · * · «4 4 ··· 9 «· • · · ·
- 15 megfelelő foszforsav-diészter, foszfonsav-monoészter vagy foszfinsav reakciójával állítjuk elő, a képletekben A, B, m és n jelentése a fenti, azzal az eltéréssel, hogy ha m és n értéke egyaránt 1, A és B hidrogénatomtól eltérő. A reakciót savmegkötő anyag, például alkálifém-karbonát, tri(kevés szénatomos alkil)-amin vagy l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (a későbbiekben DBU) jelenlétében végezhetjük. Más esetben a (III) általános képletű vegyület alkálifémsóját, például céziumsóját használhatjuk [amelyet a (III) általános képletű vegyületből alkálifém-karbonáttal állítunk elő]. A reakciót a reakció körülményei között közömbös szerves oldószerben, például acetonban, metil-etil-ketonban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, dietil-éterben, dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidinonban, metilén-dikloridban, xilolban, toluolban vagy kevés szénatomos alkanolokban, a környezeti hőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőfokon végezzük.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 kevés szénatomos alkoxi-, (kevés szénatomos alkoxi)-poli(kevés szénatomos alkilénoxi)- vagy cikloalkiloxicsoport, a polihidroxi-alkoxi-csoport acetálja vagy ketálja, polialkoxi-alkoxi-, (kevés szénatomos alkoxi) 2~P(0) -0-(2-10 szénatomos alkilén)-N=B általános képletű csoport, és R2 és/vagy R3 -0-(1-10 szénatomos)-alkilén-COOR, benziloxi(kevés szénatomos alkoxi)-, -0-(CH2)j-OC(0)-(CH2)^-N=B, -0-(CH2)j-[5-(CH2)k~N=B-2-furanil] vagy
-0-(CH2)j-C^C-(CH2)k_N=B' általános képletű csoport, a Mitsunobu reakcióval is előállíthatok, amely szerint egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R2 és/vagy R3 hidroxilosoport, az R2 és/vagy R3 csoportot tartalmazó megfelelő alkohol feleslegével reagáltatunk (például, ha R2 etoxicsoport, a megfelelő alkohol az etil-alkohol) triaril-foszfin, például trifenil-foszfin vagy trialkil-foszfin, például tributil-foszfin feleslege és egy di(kevés szénatomos alkil)-azodikarboxilát, például dietil-azodikarboxilát feleslege jelenlétében, megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőfokon, előnyösen kb. szobahőmérsékleten.
Az olyan (I) általános képletű vegyülethez, amelyben R2 és/vagy R3 -0-(CH2) j-CH=CH-(CH2) ]<-N=B' általános képletű csoport, úgy juthatunk, hogy a megfelelő vegyületet, amelyben R2 és/vagy R3 -0-(CH2)j-C=C-(CH2)χ-Ν=Β' általános képletű csoport, bárium-szulfát-hordozós, kinolinnal mérgezett palládiumkatalizátor jelenlétében részlegesen redukáljuk.
Az R2 és/vagy R3 helyén kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy kaphatjuk, hogy az olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben R2 és/vagy R3 benziloxi-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, a benziloxi(kevés szénatomos alkoxi)-csoportot például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3 polihidroxi-alkoxi-csoport egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben R3 a polihidroxi-alkoxi-csoport acetálja vagy ketálja, savasan hidrolizá- ««« • · 4 l · ··· ··· «*« • · 9 ·
- 17 lünk. A hidrolízist oly módon végezzük, hogy az acetált vagy ketált alkalmas oldószerben, így metanolban ekvivalens menynyiségű p-toluolszulfonsav-monohidráttal kb. szobahőmérsékleten reagáltatjuk.
Az R2 és/vagy R3 helyén -0-(CH2)j-OC(0)-(CH2)χ-Ν=Β általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy is megkaphatjuk, hogy a megfelelő, R2 és/vagy R3 helyén kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó vegyületet a HOC(O)-(CH2)k-N=B általános képletű aminosawal kapcsoló reagens, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, alkalmas oldószerben, például metiléndikloridban, kb. szobahőmérsékleten reagáltatjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 és/vagy R3 benziloxi-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, -O-(CH2)j-[5-(CH2)k“N=B-2-furanil] vagy
-O-(CH2)j-C=C-(CH2)k”N=B1 általános képletű csoport, olyan R1-R2-R3-2-(fenil-tio-metil)-szacharinból is előállíthatjuk, amelyben R2 és/vagy R3 hidroxilcsoport, mégpedig az R2 és/vagy R3 csoportnak megfelelő alkohollal, a Mitsunobu reakció alkalmazásával, a fentiekben leírt módon, és így olyan megfelelő 2-(fenil-tio-metil)-vegyületeket kapunk, amelyekben R2 és/vagy R3 benziloxi-(kevés szénatomos alkoxi)-, -O-(CH2)j-[5-(CH2)]<-N=B-2-furanil] vagy
-O-(CH2)j-C=C-(CH2)k-N=B' általános képletű csoport, és a következőkben leírt módszerrel a 2-(fenil-tio)-vegyületet a megfelelő 2-(halogén-metil)-vegyületté, majd ez utóbbit a megfelelő foszfáttá, foszfonáttá vagy foszfináttá alakítjuk.
Az R2 és/vagy R3 helyén -0-(1-10 szénatomos)-alkilén18
COOR általános képletű csoportot tartalmazó vegyületekhez oly módon is eljuthatunk, hogy egy (I) általános képletű kiindulási vegyületet vagy annak ekvivalensét, amelyben R2 és/vagy R3 hidroxilcsoport, egy X-(l-10 szénatomos)-alkilén-COOR általános képletű vegyülettel megfelelő bázis, például kálium-karbonát jelenlétében és alkalmas oldószerben, például acetonban, kb. szobahőmérsékleten reagáltatjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 és/vagy R3 -0-(1-10 szénatomos)-alkilén-COOH általános képletű csoport, a megfelelő benzil-észter debenzilezésével, szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében megvalósított hidrogénezésével állíthatjuk elő.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben m és n értéke 1 és A és B hidrogénatom, a megfelelő olyan vegyületek hidrogenolízisével kaphatjuk, amelyekben m és n értéke 1 és A és B benzilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges 4-R1-R2-R3-2-(halogén-metil)-szacharinokhoz D'Alelio és munkatársai [J. Macromol. Sci. Chem. A3(5), 941 (1969)] és Saari és munkatársai [J. Hét. Chem. 23, 1253 (1986)] módszerével juthatunk. A Saari és munkatársai által leírt eljárás szerint egy helyettesített antranilsavból a szokásos módon egy megfelelő antranilsav-metil-észtert készítünk, amelyet azután diazotálunk. A diazóniumsót ezt követően kéndioxiddal és réz(I)-klóriddal visszük reakcióba, melynek eredményeként egy szulfonil-kloridot kapunk, amelyből tömény ammónium-hidroxiddal a (IV) általános képletű helyettesített szacharinszármazék képződik. Ez utóbbit formaldehiddel kevés szénatomos alkanolban (V) általános képletű 4-R1-R2-R3-2-(hidroxi-metil)-szacharinná alakítjuk, majd tionil-halogeniddel vagy foszfor-trihalogeniddel reagáltatva a (VI) általános képletű 4-Ri-R2-R3-2-(halogén-metil)-szacharin-származékot kapjuk.
Az olyan (VI) általános képletű 4-R1-R2-R3-2-(halogén-metil)-szacharinokat, amelyekben R^, R2 és R3 jelentése a fenti és X klór- vagy brómatom, úgy is előállíthatjuk, hogy egy megfelelő 4-R1-R2-R3-2-(fenil-tio-metil)-szacharint szulfuril-halogeniddel közömbös szerves oldószerben, például metilén-dikloridban, etilén-dikloridban vagy szén-tetrakloridban, kb. 0°C és kb. 30°C közötti hőmérsékleten reagáltatunk. A 4-R1-R2-R3-2-(fenil-tio-metil)-szacharinokat viszont egy (IV) általános képletű 4-R1-R2-R3-szacharinból halogénmetil-fenil-szulfiddal, közömbös szerves oldószerben, így például toluolban, xilolban, dimetil-formamidban vagy metilén-dikloridban, a környezeti hőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőfokon állíthatjuk elő. A reakciót úgy is megvalósíthatjuk, hogy egy halogén-metil-fenil-szulfidőt egy (IV) általános képletű szacharinszármazék talliumsójával (amelyet a szacharinszármazék tallium-(kevés szénatomos alkoxi) kevés szénatomos alkanolban való reagáltatásával kaphatunk); vagy egy szacharinszármazék di(kevés szénatomos alkil)-ammóniumsójavai (amelyet az alábbiak szerint állítunk elő) tetra(kevés szénatomos alkil)-ammónium-halogenid, például tetrabutil-ammóniumbromid jelenlétében; vagy egy (IV) általános képletű szacharinszármazékkal tetra-(kevés szénatomos alkil)-ammónium• · · • · « · · ·
- 20 -halogenid jelenlétében; vagy a (IV) általános képletű szacharinszármazékkal tetra-(kevés szénatomos alkil) -ammónium-halogenid és egy alkálifém-(kevés szénatomos alkoxi), például terc-butoxid jelenlétében viszünk reakcióba.
A (IV) általános képletű szacharinokat (VI) általános képletű klór-metil-szacharinokká is alakíthatjuk, amelyekben X klóratom, egylépéses reakcióban, formaldehiddel vagy a formaldehid egy ekvivalensével, például paraformaldehiddel vagy 1,3,5-trioxánnal és egy klór-szilánnal, előnyösen klór-trimetil-szilánnal Lewis sav, előnyösen sztanni-klorid katalitikus mennyisége jelenlétében, közömbös oldószerben, előnyösen 1,2-diklór-etánban.
Ezeket a megközelítéseket az [A] reakcióvázlaton mutatjuk be, a képletekben Rlr R2 és R3 jelentése a fenti, Alk kevés szénatomos alkilcsoport, X halogénatom és Ph fenilcsoport.
A (IV) általános képletű vegyületeket (VII) általános képletű 2-Ri-R2-R3“N,N-di-(kevés szénatomos alkil)-benzamid és egy mólekvivalens kevés szénatomos alkil-alkálifém, így -lítium adott esetben tetra-(kevés szénatomos alkil)-etilén-diamin jelenlétében, közömbös szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban végzett reakciójával, és a kapott alkálifémsó vagy kéndioxiddal -50°C és -80°C közötti hőmérsékleten, majd a kapott alkálifém-szulfinát hidroxil-amin-O-szulfonsawal vizes bázis jelenlétében való reagáltatásával vagy szulfuril-halogeniddel, majd ammóniával reakcióba víve is megkaphatjuk. Amennyiben a kén-dioxidos hidroxil-amin-O-szulfonsavas reakcióutat választjuk, különö
- 21 sen előnyös, ha a hidroxil-amin-O-szulfonsavat egy ekvivalens vizes nátrium-hidroxiddal semlegesítjük az alkálifémszulfinát hozzáadása előtt. A kapott 2-Ri-R2“R3-6-amino-szulfonil-N,N-di(kevés szénatomos alkil)-benzamidot ezután savas közegben melegítjük a gyűrűzárás kiváltása érdekében, és így a kívánt (IV) általános képletű 2-Ri“R2“R3~szacharin di-(kevés szénatomos alkil)-ammóniumsója képződik, amelyet azután a következő reakcióban só alakjában használhatunk fel, vagy kívánt esetben híg savban hidrolizálunk és a szabad szacharint elkülönítjük. A gyűrűzárást előnyösen jégecetben, visszafolyatás közben való forralással végezzük. Az eljárás a [B] reakcióvázlaton látható, a képletekben Rí, R2, R3 és Alk jelentése a fenti és az alkálifém lítium.
Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí primer vagy szekunder kevés szénatomos alkilcsoport, és amelyeket a fenti (I) általános képletű vegyületek szintézisénél közbenső termékként használhatunk, az alábbi módszerek egyikével állítjuk elő.
Az Rí helyén primer kevés szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületekhez úgy juthatunk, hogy egy 4-metil-R2-R3~szacharint, olyan (IV) álalános képletű vegyületet, amelyben R^ metilesöpört, két mólekvivalens kevés szénatomos alkil-lítiummal közömbös szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban reagáltatunk, és a kapott lítiumsót egy mólekvivalens kevés szénatomos alkil-halogeniddel visszük reakcióba. Mindkét reakciót -50°C és -80°C közötti hőmérsékleten végezzük.
Olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben
- 22 R1 primer kevés szénatomos alkilcsoport és R2 és R3 hidrogénatomtól eltérő, vagy Rí szekunder kevés szénatomos alkilcsoport és R2 és R3 jelentése az (I) általános képletre megadott, úgy állíthatunk elő, hogy egy 2-primer (kevés szénatomos alkil)-R2-R3-N,N-di(kevés szénatomos alkil)-benzamidot [(VII) általános képletű vegyület, amelyben Rí kevés szénatomos alkilcsoport] vagy egy mólekvivalens kevés szénatomos alkil-lítiummal tetra(kevés szénatomos alkil)-etilén-diamin jelenlétében vagy egy lítium-di(kevés szénatomos alkil)-amiddal, adott esetben tetra(kevés szénatomos alkil)-etilén-diamin jelenlétében, közömbös szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban reagáltatunk, és a képződött lítiumsót egy mólekvivalens kevés szénatomos alkil-halogeniddel -50°C és -80°C közötti hőmérsékleten tovább alakítjuk. Az így kapott 2-(primer vagy szekunder kevés szénatomos alkil)-R2-R3-N,N-di-(kevés szénatomos alkil)-benzamidot ezután Rí helyén primer vagy szekunder kevés szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk a fentebb leírt reakciósornak megfelelően, azaz a 2-primer- vagy szekunder (kevés szénatomos alkil)-R2-R3-N,N-di-(kevés szénatomos alkil)-benzamidot egy mólekvivalens kevés szénatomos alkil-lítiummal; a kapott lítiumsót vagy kéndioxiddal és azután hidroxil-amin-O-szulfonsawal bázis jelenlétében vagy szulfuril-halogeniddel, majd ammóniával reagáltatva; és a terméket gyűrűbe zárva, a kívánt (IV) általános képletű vegyülethez, a 4-(primer vagy szekunder(kevés szénatomos alkil)-R2-R3-szacharinhoz jutunk.
- 23 • · ·· •·· ·«···· « ♦·
Ha a 2-(kevés szénatomos alkil)-csoport a 2-(kevés szénatomos alkil)-R2-R3-N,N-di-(kevés szénatomos alkil)-benzamid kiindulási anyagban metilcsoport, az alkilezés eredményeként az alkilezéshez használt kevés szénatomos alkilhalogenid alkilcsoportjától függően egyenes vagy elágazóláncú 2-(kevés szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó vegyületet kapunk. Másrészt, amikor a kiindulási anyagban levő
2-(kevés szénatomos alkil)-csoport egynél több szénatomot tartalmaz, az alkilezés a benzolgyűrüvel szomszédos szénatomon megy végbe, és így a 2-helyzetben szekunder kevés széna tomos alkilcsoportot tartalmazó vegyülethez jutunk.
Az és R3
R1 helyén kevés szénatomos n-alkil-csoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállítására különösen alkalmas módszer szerint a (VII) általános kiindulási anyagban a benzil-protonokat trialkil-szilil-csoporttal megvédjük, módon lehetővé tesszük a 6-os helyzet lítiálását és és ily a fentebb leírt szulfonamid képződését. Ezt az utat szemlélteti a [C] reakcióvázlat, a képletekben az Rn-CH2“ általános képletű csoport kevés szénatomos n-alkil-csoport.
Az eljárásnak megfelelően egy
2-n-(kevés szénatomos alkil)-benzamidból alkil-lítiummal vagy előnyösen lítium-dialkil-amiddal közömbös oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban benzil-aniont képezünk, amelyet azután alkalmas klór-trialkil-szilánnal, előnyösen klór-trimetilszilánnal reagáltatunk. A szacharint a fentiek szerint szintetizáljuk, és a szililcsoportot fluorid-anion-forrással, előnyösen cézium-fluoriddal dimetil-formamidban vagy * · · · · · • · · · · · ·«· ··« • · · · · · tetra(η-butil)-ammónium-fluoriddal közömbös oldószerben kezelve távolítjuk el.
Ahhoz, hogy bizonyos szacharinokhoz és tetrahidroszacharin közbenső termékekhez hozzájussunk, néhány esetben a az eljárás során szükséges a szacharin mindkét gyűrűjét kialakítani. így olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí kevés szénatomos alkoxicsoport, R2 7-hidroxi-csoport és R3 hidrogénatom, a 3,3ditiobisz(propionsav)-at tionil-kloriddal reagáltatva bisz(savklorid)-dá alakítjuk, és a savkloridot azután két mólekvivalens benzil-aminnal reagáltatjuk, így bisz(N-benzil-amid)-ot kapunk. Ez utóbbit szerves oldószerben, így például metilén-dikloridban, etilén-dikloridban vagy szén-tetrakloridban szulfuril-kloriddal visszük reakcióba, amelynek eredményeként 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on keletkezik, amelyet azután egy mólekvivalens persawal, így például perbenzoesawal vagy 3-klór-perbenzoesawal
5-klór-2-benzil-3(2H)-izotiazolon-l-oxiddá alakítunk. Ezt a terméket nyomás alatt, szerves oldószerben, például benzolban, toluolban vagy xilolban 2-(kevés szénatomos alkoxi)-furánnal reagáltatjuk, ekkor 4-(kevés szénatomos alkoxi)-7-hidroxi-2-benzil-l,2-benzizotiazol-3(2)-on-l-oxidot kapunk. Kívánt esetben a 7-hidroxi-csoportot kevés szénatomos alkil-halogeniddel vagy (kevés szénatomos alkil)-[0-(kevés szénatomos alkilén)]p-halogeniddel alkilezzük, ahol a halogenid bromid, klorid vagy jodid, így a megfelelő 4,7-di-(kevés szénatomos alkoxi)vagy 4-(kevés szénatomos alkoxi)-7-{(kevés szénatomos alkil)-[0-(kevés szénatomos alkilén)]p-0}-2-benzil-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l-oxidhoz jutunk. Amennyiben a terméket egy mólekvivalens persavval a fenti módon tovább oxidáljuk, majd katalitikusán debenzilezzük, 4-(kevés szénatomos alkoxi)-7-hidroxi-szacharint kapunk. Az eljárás a [D] reakcióvázlaton látható, a képletekben Bz benzilcsoportot jelent.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 kevés szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és R2 és R3 hidrogénatom, egy másik, az [E] reakcióvázlaton bemutatott reakcióutat követve, 2-ciklohexanonból kiindulva állíthatjuk elő.
A 2-ciklohexanont először (Ri)2CuZ általános képletű kupráttal, a képletben Z lítium vagy Mg(X')2 általános képletű csoport, amelyben X' bróm-, klór- vagy jódatom, majd metil-ciano-formiáttal és hexametil-foszforamiddal reagáltatjuk a Winkler és munkatársai által leírtaknak megfelelően [Tét. Lett., 1987. 1051 és J. Org. Chem. 54., 4491 (1989)]. A kapott béta-ketoésztert Montmorillonite KSFb savas agyag jelenlétében benzil-merkaptánnal reagáltatjuk, így a benzil-tioenol-éter regioizomerjeinek keveréke keletkezik. A keveréket diklór-diciano-benzokinonnal kezelve aromatizáljuk, és azután klórgázzal vizes közegben oxidáljuk, majd a reakcióban képződött szulfonil-klorid-észtert a korábban már ismertett eljárással a megfelelő (VI) általános képletű közbenső termékké alakíthatjuk.
A (III) általános képletű foszfátok, foszfonátok és foszfinsavak jól ismert foszforvegyületek. Számtalan helyen
- 26 foglalkoznak előállítási
M. Regitz,
Houben-Weyl, • · · · · · •·· ··· ·«· ·♦« • · « · · a foszforvegyületek e csoportjával eljárásával, példaként az alábbiakat
Organische Phosphor-Verbindungen
Methoden dér organischen
Chemie, és ezek említjük:
és II,
4. kiadás,
Erweiterungsund Folge-Bande, Bande
El és
E2, Georg hieme kiadó, Stuttgart-New York, 1982;
Róbert Engel, Ph.D.,
Synthesis of Carbon-Phosphorus Bonds, CRC Press, Inc. Boca Raton, Florida, 1988; J. Jankowska és munkatársai, Synthesis (1984), 408; K. Nagasawa, Chem. and Pharm. Bull., 7, 397 (1959); és J. G. Moffatt és munkatársai, J. Am. Chem. Soc.
79. 1194 (1957).
A találmány szerinti vegyületek funkciós csoportjait a szakember számára szokásos és jól ismert egyszerű kémiai átalakításokkal megváltoztathatjuk. Például a nitrocsoport katalitikus redukciójával a megfelelő, aminocsoporttal helyettesített vegyületet, a szulfidok vagy szulfoxidok oxidációjával a megfelelő szulfoxidokat vagy szulfonokat, az észterek elszappanosításával a megfelelő karbonsavakat, a benzil-éterek, benzil-aminok vagy benzil-foszfátok katalitikus debenzilezésével a megfelelő alkoholokat, debenzilezett aminokat és debenzilezett foszfátokat, a fenolok bázis jelenlétében való alkilezésével vagy egy alkohollal kapcsolóreagens jelenlétében való reagáltatásával a megfelelő étereket, vagy alkoholok és savak kapcsolóreagens jelenlétében való kapcsolásával a megfelelő észtereket kívánság szerint előállíthatjuk. Ezek az egyszerű kémiai műveletek alkalmasak a találmány szerinti végtermékek előállítására használható közbenső termékek funkciós cső• · · · • · · · · · · • · · · · ·
- 27 portjainak átalakítására is.
Az (I) általános képletű vegyületeket az 5 187 173 számú, Növel 2-Szaccharinylmethyl and 4,5,6,7-Tetrahydro-2saccharinylmethyl Phosphates, Phosphonates And Phosphinates Useful As Proteolytic Enzyme Inhibitors And Compositions And Method Of Use Thereof című amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és az EP-A 0549073 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásokkal is előállíthatjuk.
A standard biológiai vizsgálatban a találmány szerinti vegyületek képviselőiről megállapítottuk, hogy humán leukocita elasztáz (HLE) gátló hatásúak, és ezért degeneratív betegségek, így emfizéma, reumaszerű ízületi gyulladás, hasnyálmirigy gyuladás, cisztás fibrózis, krónikus hörghurut, időskori légzési fájdalom szindróma, gyulladásos bélbetegségek, pszoriázis, hólyagos pemphigus és alfa-1-antitripszin hiány kezelésére használhatók.
A bázisos csoportokat tartalmazó vegyületeket savval kezelve savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Hasonlóképpen, a szabad bázist a savaddíciós sóból a szokásos módon, azaz a sónak hideg, gyenge bázissal, például alkálifém-karbonátokkal és alkálifém-hidrogén-karbonátokkal való kezelésével felszabadíthatjuk. Az így regenerált bázisokból ugyanazzal vagy más savval ugyanolyan vagy más savaddíciós sót képezhetünk. így a bázisok és savaddíciós sóik kölcsönösen egymásba alakíthatók.
Hasonlóképpen, a savas csoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületekből, például karbonsavakból vagy foszfá28 • « ·· ·*· ······ * · ·· tokból a sav vagy foszfát bázissal, például alkálifém- vagy amónium-hidroxiddal vagy szerves bázisokkal, így alkil-, dialkil- vagy trialkil-aminokkal való kezelésével sókat kaphatunk, és a savakat és foszfátokat a sókból vizes savvakkal regenerálhatjuk.
A találmány szerinti vegyületek és sóik farmakológiái hatásának típusát a későbbiekben írjuk le részletesen. Ez a farmakológiai tulajdonság gyógyászati célra alkalmas formában érvényesül, oly módon, hogy a szabad bázist vagy savat önmagában vagy gyógyászatilag elfogadható savakkal és bázisokkal, azaz olyan savakkal vagy bázisokkal képezett sók formájában alkalmazzuk, amelyek anionjai vagy kationjai a sók hatásos mennyiségeiben ártalmatlanok az állati szervezetre, úgyhogy a szabad bázis vagy sav által képviselt közös szerkezetben rejlő jótékony tulajdonságokat az anionoknak vagy kationoknak tulajdonítható mellékhatások nem zavarják.
A sók ezen gyógyászati hatásának felhsználásakor természetesen előnyös gyógyászatilag elfogadható sókat alkalmazni. Azonban a vízben való oldhatatlanság, nagy toxicitás vagy a kristályos jelleg hiánya bizonyos sófajtákat alkalmatlanná vagy kevésbé kívánatossá tesz egy adott gyógyászati alkalmazásra; a vízben nem oldódó vagy toxikus sókat átalakíthatjuk a megfelelő gyógyászatilag elfogadható bázisokká, oly módon, hogy a sót vizes bázissal vagy vizes savval megbontjuk az előzőekben leírt módon, vagy bármely kívánt, gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatjuk az anion vagy kation ioncseréjét magábafoglaló kétszeres bontási reakcióval.
• · · » · · •·· ·*· ··· ··· * · · · · · ·· ·♦ ·· · »
- 29 A gyógyászati akalmazásban való hasznosságuk mellett a sók a szabad bázisok vagy szabad savak származékainak jellemzésére vagy azonosítására vagy elkülönítési vagy tisztítási eljárásban alkalmazhatók. Mint minden só, a jellemzésre vagy tisztításra alkalmas sószármazékok is használhatók kívánt esetben a gyógyászatilag elfogadható szabad bázisok vagy szabad savak regenerálására, oly módon, hogy a sókat vizes bázissal vagy vizes savval reagáltatjuk, vagy más esetben ioncserélő eljárás segítségével gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthajuk.
A vegyületek új tulajdonsága a szabad bázisok és savak és ezen vegyületek bázikus és savas funkciós csoportot tartalmazó kationos és anionos formáin alapul és nem a vegyület sójának képzésében résztvevő bármely speciális sav vagy bázis molekularészének vagy savanionnak vagy báziskationnak tulajdonítható; sőt, a sóformát képező sav- vagy bázis molekularészek vagy aezek anionjai vagy kationjai önmagukban sem nem újak sem nem meghatározóak, és így a savakkal vagy bázisokkal bármely sav anionja vagy bármely bázis kationja képezhet sót.
A találmány szerinti vegyületekből a gyógyászati alkalmazáshoz egységdózisformákat, például orális adagolásra tablettákat vagy kapszulákat készítünk, amelyek a vegyületet önmagában vagy alkalmas adjuvánsokkal, például kalcium-karbonáttal, keményítővel, laktózzal, talkummal, magnézium-sztearáttal, arabmézgával és hasonlókkal együtt tartalmazzák. Orális, parenterális beadásra vagy aeroszol inhalálásra a vegyület vízben oldható sójából vizes oldatok • ·· • · w · ·♦♦ 4«« ··« • « · · * * · * · ·
- 30 vagy vizes alkoholos, glikolos vagy olajos oldatok vagy olaj-a-vízben emulziók állíthatók elő a gyógyászati készítmények esetében szokásos eljárásokkal.
A hatóanyag százalékos tartalmát az ilyen készítményekben úgy változtatjuk, hogy alkalmas dózisokat kapjunk. Az egyes betegeknek beadott dózis különböző, nagyságát a klinikus az adagolás módját, a kezelés időtartamát, a beteg méretét és fizikai állapotát, a hatóanyag hatékonyságát és a beteg reagálását figyelembevéve állapítja meg. A hatóanyag hatásos mennyiségét ilyen módon a fenti kritériumok alapján és a betegre vonatkozó legjobb belátása szerint a klinikus könnyen meghatározhatja.
A találmány szerinti vegyületek molekulaszerkezetét az infravörös és NMR-spektrumuk vizsgálata alapján állapítottuk meg. A hozzárendelt szerkezeteket az is bizonyítja, hogy az elemanalízis számított és talált értékei megfelelnek egymásnak. Az olvadáspontok korrigálatlanok.
A találmányt a továbbiakban részletesebben írjuk le a következő példákban, amelyek semmilyen módon nem korlátozzák a találmány körét.
A) előállítás
Diizopropil-6-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-metoxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-foszfát (I)
2,37 g (5,44 mmol) diizopropil-6-hidroxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-foszfát (I), 1,44 g (5,5 mmol) trifenil-foszfin és 0,79 g (5,98 mmol) glicerin-dimetil-ketál (2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-metanol) 40 ml tetrahidrofuránnal készült keverékéhez 0,96 g (5,55 mmol) dietil- • ·· • « · * · ··♦ »·· *·· • · < ·
- 31 -azodikarboxilátot adunk, és az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószerek feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilicium-dioxidon, etil-acetát és metilén-diklorid elegyével eluálva gyorsan kromatografáljuk. Az első frakcióból 0,49 g (19,7%) cím szerinti vegyületet kapunk sűrű olaj alakjában, a második frakcióból 2,0 g keveréket különítünk el, amely 85% cím szerinti vegyületet tartalmaz.
B) előállítás
2-(Klór-metil)-4-bróm-szacharin (VI)
3,22 g (0,012 mól) 4-bróm-szacharint (IV) [58/79 034 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés; C. A. 100, 7773w (1984)], 1,63 g (0,015 mól) kálium-terc-butoxidot,
0,39 g (0,0012 mól) tetrabutil-ammónium-bromidot és 3,0 ml (0,022 mól) klór-metil-fenil-szulfidőt 100 ml toluolban visszafolyatás közben, nitrogén atmoszférában forralunk 8 órán át, majd környezeti hőmérsékleten keverünk kb. 16 órán át. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk, a szerves réteget híg kálium-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradék olajat toluol és hexán elegyéből kristályosítva 3,86 g (84%) 4-bróm-2-(fenil-tiometil)-szacharint kapunk, amely
174,5-178°C-on olvad.
Ez utóbbi termékből 3,27 g-ot (0,0085 molt) 85 ml metilén-dikloridban oldunk, és keverés közben 1,02 ml (0,0127 mól) szulfuril-kloridot csepegtetünk hozzá. Az elegyet környezeti hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, azután vákuumban bepároljuk és a maradékot hexánnal eldolgozzuk. A szűrés után kapott 2,61 g nyers terméket toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 2,24 g (85%) kívánt termékhez jutunk, amely 157-159°C-on olvad.
C) eljárás
Dietil-4-etoxi-2-szacharinil-metil-foszfát (I)
2,0 g (7,3 mmol) 2-(klór-metil)-4-etoxi-szacharin (VI),
1,68 g (10,9 mmol) dietil-foszfát és 1,53 ml (10,9 mmol) trietil-amin 25 ml metilén-dikloriddal készült oldatát 58 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Hűtés után a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen gyorsan kromatografáljuk. Etil-acetát és hexán elegyével eluálva 2,0 g (73%) kívánt terméket különítünk el színtelen olaj alakjában.
1. előállítás
Különféle HO-(CH2)j-[5-(CH2)k-N=B-2-furanil] általános képletű alkohol állítható elő egy megfelelő HO-(CH2)j—[5— - (CH2)k-CHO-2-furanil] általános képletű aldehidből megfelelő HN=B általános képletű vegyülettel való reagáltatással, majd az így képződött imin nátrium-bór-hidriddel való redukciój ával.
2. előállítás
Különféle H0-(CH2)j-CsC-(CH2)k“N=B' általános képletű alkohol állítható elő HO-(CH2)j-C^c-H általános képletű alkoholból nátrium-amid feleslegével való reagáltatással, majd az így képződött anion és egy X(CH2)k-N=B' általános képletű vegyület reakciójával, a képletben X halogénatom.
3. előállítás
6-[2-(Benziloxi)-etoxi]-2-(klór—metil)-4-izopropil-szacharin (VI)
Az A) előállításban leírthoz hasonló eljárást követve és 2,0 g (5,5 mmol) 6-hidroxi-4-izopropil-2-(fenil-tio-metil)-szacharin, 0,99 g (5,68 mmol) dietil-azodikarboxilát, 1,46 g (5,56 mmol) trifenil-foszfin, 0,87 g (5,71 mmol) 2-(benziloxi)-etil-alkohol és 40 ml tetrahidrofurán alkalmazásával 2,1 g (77%) 98-99°C-on olvadó 6-[2-(benziloxi) -etoxi]-4-izopropil-2-(fenil-tio-metil)-szacharint kapunk. Ezt 0,63 g (4,65 mmol) szulfuril-kloriddal 3 órán át metilén-dikloridban reagáltatjuk a B) előállításban leírthoz hasonló módon, így 1,67 g (93%) kívánt termékhez jutunk, amely 101-102°C-on olvad.
4. előállítás
2-(Klór-metil)-6-{5-[(dimetil-amino)-metil]-furan-2-il-metoxi}-4-izopropil-szacharin (VI)
A 3. előállításban leírthoz hasonló eljárást követve, de a 2-(benziloxi)-etil-alkoholt 2-(hidroxi-metil)-5-(dimetil-amino) -metil-furánnal helyettesítve, 6-{5-[(dimetilamino) -metil]-furán-2-il-metoxi}-4-izopropil-2-(fenil-tio-metil)-szacharint kapunk, amelyet szulfuril-kloriddal a kívánt termékké alakíthatunk.
5. előállítás
2-(Klór-metil)-6-[4-(dietil-amino)-2-butin-l-oxi]-4-izopropil-szacharin (VI)
A 3. előállításban leírthoz hasonló eljárást követve, de a 2-benziloxi-etil-alkoholt 4-(dietil-amino)-2-butin-l• · · « · ·
- 34 -óllal helyettesítve 6-[4-(dietil-amino)-2-butin-l-oxi]-4-izopropil-2-(fenil-tio-metil)-szacharint kapunk, amelyet szulfuril-kloriddal a kívánt termékké alakíthatunk.
1. példa
Diizopropil-6-(2-benziloxi-etoxi)-4-izopropil-szacharinil-metil-foszfát (I)
1,03 g (5,67 mmol) diizopropil-foszfát (III) 30 ml metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 0,92 g (2,83 mmol) cézium-karbonátot adunk. Az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a metil-alkoholt azután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot nagy vákuumban 3-4 órán át szárítjuk. Ezt követően 25-30 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz 1,6 g (3,75 mmol) 6-(2-benziloxi-etoxi)-2-(klór-metil)-4-izopropil-szacharint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 napig keverjük, majd jeges vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot három alkalommal vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 30-60% etil-acetátot tartalmazó hexánnal gyorsan kromatografáljuk. 1,12 g (52%) kívánt terméket kapunk olaj alakjában.
2. példa
Diizopropil-6-(2-hidroxi-etoxi)-4-izopropil-szacharinilmetil-foszfát (I)
1,04 g diizopropil-6-[2-(benziloxi)-etoxi]-4-izopropil-szacharinil-metil-foszfátot (I) 150 ml etil-acetátban 0,42 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 275 kPa (40 psi) nyomáson hidrogénezünk. 4 óra eltelte
- 35 után további 0,2 g katalizátort adunk az elegyhez és a hidrogénezést 344,5 kPa (50 psi) nyomáson 4 órán át folytatjuk. Az elegyet celiten át szűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 60%:70% = etil-acetát:hexán eleggyel eluálva gyorsan kromatografáljuk, és ily módon 0,63 g (72%) kívánt terméket különítünk el sűrű olaj formájában.
3. példa
Diizopropil-6-{2-[(dimetil-amino)-metil-karboniloxi]-etoxi}-4-izopropil-szacharinil-metil-foszfát (I)
A diizopropil-6-(2-hidroxi-etoxi)-4-izopropil-szacharinil-metil-foszfátot (I) kapcsolószerként diciklohexil-karbodiimid jelenlétében N,N-dimetil-amino-glicinnel kapcsolva a kívánt terméket kaphatjuk.
4. példa
Diizopropil-6-{5-[(dimetil-amino)-metil]-furán-2-il-metoxi}-4-izopropil-szacharinil-metil-foszfát (I)
A C) előállításban leírthoz hasonló eljárást követve, de 2-(klór-metil)—6—{5—[(dimetil-amino)-metil]-furán-2-il-metoxi}-4-izopropil-szacharint (VI) és diizopropil-foszfátot (III) reagáltatva a kívánt terméket kaphatjuk.
5. példa
Diizopropil-6-[4-(dietil-amino)-2-butin-l-oxi]-4-izopropil-szacharinil-metil-foszfát (I)
A C) előállításban leírthoz hasonló eljárást követve, de 2-(klór-metil)-6-[4-(dietil-amino)-2-butin-l-oxi]-4izopropil-szacharint és diizopropil-foszfátot (III) reagáltatva a kívánt terméket kaphatjuk.
6. példa
Diizopropil-6-[4-(dietil-amino)-2-butén-l-oxi]-4-izopropil-szacharinil-metil-foszfát (I)
A diizopropil-6-[4-(dietil-amino)-2-butin-l-oxi]-4-izopropil-szacharinil-metil-foszfátot (I) kinolinnal mérgezett 5 %-os bárium-szulfát-hordozós palládiumkatalizátor jelenlétében részlegesen hidrogénezve a kívánt terméket kaphatjuk.
7. példa
Diizopropil-6-(benzil-oxi-karbonil-metoxi)-4-izopropil-szacharinil-metil-foszfát (I)
1,06 g (2,44 mmol) 6-hidroxi-4-izopropil-szacharinil-metil-foszfát (I) 30 ml acetonnal készült oldatához 0,67 g (4,85 mmol) kálium-karbonátot majd benzil-bróm-acetátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 15 órán át, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilicium-dioxidon 40% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva gyorsan kromatografáljuk. Ily módon 0,87 g (61%) kívánt terméket különítünk el, amely 93-94°C-on olvad.
8. példa
Diizopropil-6-(hidroxi-karbonil-metoxi) -4-izopropil-szacharinil-metil-foszfát (I)
0,82 g diizopropil-6-(benziloxi-karbonil-metoxi)-4-izopropil-szacharinil-metil-foszfátot (I) 35 ml etilacetátban szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 101 kPa nyomáson 3-4 órán át hidrogénezünk. Az elegyet celiten át szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot nagy vákuumban szárítjuk, így 0,61 g (88%) kívánt • ·
- 37 terméket kapunk, amely 118-125°C-on olvad, (114°C-on zsugorodik és 118°C-on opálossá válik).
Biológiai vizsgálati eredmények
A HLE-gátló komplex Kf gátlási állandójának mérését valódi reverzibilis gátlási állandóra írták le általában kompetitiv gátlókra vonatkozóan [Cha, Biochem. Pharmacol., 24, 2177-2185 (1975)]. A jelen találmány szerinti vegyületek azonban nem képeznek valódi reverzibilis gátló komplexeket, hanem az enzim bizonyos mértékig elfogyasztja ezeket a termékeket. így, a helyett a Ki*-ot számítjuk ki, amelyet a koff/^on arány határoz meg, azaz az enzim reaktiválódási arányának és az enzim inaktíválódási arányának hányadosa. A kOff és kon értékeket mérjük és ezekből a Ki*-ot számítjuk.
Az enzimatikus aktivitás inaktíválódási arányát kon-t a vizsgált vegyületre vonatkozóan úgy határozzuk meg, hogy a megfelelő enzim alikvot részének enzimaktivitását a vizsgálandó vegyület hozzáadása után az idő függvényében mérjük. Az enzimaktivitás logaritmusát az idő függvényében ábrázolva kapjuk a megfigyelt inaktíválódási arányt, a kObS-t, amelyre a következő összefüggés írható fel: kobs = ln2/t^, ahol tjg az az idő, amely az enzimaktivitás felére való csökkenéséhez szükséges. Az inaktíválási arány így ^obs kon = ---------, ahol [I] a gátló vegyület koncentrációja.
[I]
A reaktíválási állandót, a koff értéket is hasonlóan határozzuk meg, és a gátlási állandót, a Ki*-t azután a Kf*= koff/kon összefüggés alapján számítjuk.
• » · · · ·
4·· 4*4 · 4 4 444 » « 4 · 4
A következő Ki* értékeket kaptuk:
A vegyűlet előállítási példájának száma Ki*
1 0,068 nmol/1
2 0,040 nmol/1
7 0,19 nmol/1
8 0,14 nmol/1
• ·

Claims (19)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
    A) Rí hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos perfluor-alkil-csoport, kevés szénatomos perklór-alkil-csoport, kevés szénatomos alkenilesöpört, kevés szénatomos alkinilcsoport, cianocsoport, aminocsoport, kevés szénatomos alkil-amino-csoport, di (kevés szénatomos alki])-amino-csoport, karboxamidocsoport, kevés szénatomos alkoxi-csoport, benziloxi-csoport, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy fenilcsoport;
    R2 a szabad 5-, 6- vagy 7-helyzet bármelyikében kapcsolódhat és benziloxi-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, -O—(CH2)j- 0C(0)(CH2)k-N=B, -O-(CH2)j-[5-(CH2)k-N=B-2-furanil] , -0—(CH2)j-OC-(CH2)k-N=B' ,
    -O-(CH2)j-CH=CH-(CH2)k-N=B' általános képletű csoport, amelyekben -N=B minden esetben aminocsoport, kevés szénatomos alkil-amino-, di(kevés szénatomos alkil)-amino-, 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-,
    4-morfolinil-, 1-piperazinil-, 4-(kevés szénatomos alkil)-1-piperazinil-, 4-benzil-l-piperazi ··· ··· ··« · · · • · · · · * zinil-, 1-imidazolil- vagy [karboxi-(kevés szénatomos alkil)-amino]-csoport,
    -N=B' amino-, kevés szénatomos alkil-amino-, di(kevés szénatomos alkil)-amino-, dibenzil-amino-, 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 4-morfolinil-, 1-piperazinil-, 4-(kevés szénatomos alkil)-1-piperazinil-, 4-benzil-l-piperazinil-, 1-imidazolil- vagy -NR'(2-10 szénatomos -alkilén)-N-(alkil)2 általános képletű csoport, amelyben R' hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, és j és k egymástól fügetlenül 1 és 4 közötti egész szám;
    R3 hidrogénatom vagy a szabad 5-, 6- és 7- szabad helyzetek bármelyikében kapcsolódhat, és jelentése halogénatom, ciano-, nitro-, -N=B, 1-(kevés szénatomos alkil)-2-pirrolil-, (kevés szénatomos alkil)-szulfonil-amino-, polifluor-(kevés szénatomos alkil)-szulfonil-amino-, poliklór-(kevés szénatomos alkil)-szulfonil-amino-, amino-szulfonil-, kevés szénatomos alkil-, kevés szénatomos polifluor-alkil-, kevés szénatomos poliklór-alkil-, cikloalkil-, kevés szénatomos alkoxi-, hidroxi-, karboxi-, karboxamido-, kevés szénatomos hidroxi-alkil-, formil-, amino-metil-, kevés szénatomos polifluor-alkil-szulfonil-, kevés szénatomos poliklór-alkil-szulfonil-, kevés szénatomos alkil-szulfonil-amino-szulfonil-, (kevés szénatomos alkoxi)-poli-(kevés szénatomos alkilén)-oxi-, cikloalkil-oxi-, kevés «
    - 41 szénatomos hidroxi-alkoxi-, benziloxi-(kevés széna tomos alkoxi)-, polihidroxi-alkoxi-csoport vagy ezek acetálja vagy ketálja, polialkoxi-alkoxi-, (kevés szénatomos alkoxi)2-P(0)0-, -SR, -SOR, -SO2R/ -OCOR,
    -0-(1-10 szénatomos alkilén)-COOR, -0-(1-10 szénatomos alkilén)-COOH,
    -0-(2-10 szénatomos alkilén)-N=B,
    -O-(CH2)jOC(O)(CH2)k-N=B,
    -O-(CH2)j-[5-(CH2)k-N=B-2-furanil], —O—(CH2)j-C=C-(CH2)k-N=B· vagy
    -O-(CH2)j-CH=CH-(CH2)k“N=B' általános képletű csoport , a képletekben
    R kevés szénatomos alkil-, fenil-, benzil- vagy naftilcsoport, vagy egy vagy két kevés szénatomos alkil- vagy kevés szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil- vagy naftil csoport,
    -N=B, -N=B' valamint j és k jelentése a fentebb R2~re megadott, m és n egymástól függetlenül 0 vagy 1;
    amikor m és n egyaránt 1, A és B egymástól függetlenül
    hidrogénatom, kevés szénatomos alkil-, fenil-, (kevés szénatomos alkoxi)-fenil- vagy benzilesöpört, vagy együtt (a), (b) , (c) vagy (d) általános képletű vagy (e) képletű csoportot alkotnak, ezekben a képletekben R? és R8 egymástól függetlenül hidrogén- vagy klóratom, r9 és R10
    mindegyike hidrogénatom vagy együtt izopropilidéncsoport, p értéke 0 vagy 1 és r értéke 2, 3 vagy 4;
    amikor m értéke 1 és n értéke 0, A és B egymástól • · · • * «* · · · • ·
    - 42 függetlenül kevés szénatomos alkil-, fenil-, benzil- vagy 2-piridinil-csoport; és amikor m és n értéke egyaránt 0, A és B egymástól függetlenül kevés szénatomos alkil-, fenil- vagy (kevés szénatomos alkoxi)-fenil-csoport; vagy
    B) Rí hidrogénatom, izopropil-, szek-butil-, metoxi- vagy etoxicsoport;
    R2 2-hidroxi-etoxi-, 2-(benziloxi-karbonil-metoxi)- vagy
  2. 2-(hidroxi-karbonil-metoxi)-csoport vagy a dimetil-ketálja;
    R3 hidrogénatom;
    m és n értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;
    amikor m és n értéke egyaránt 1, A és B egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, butil-, fenil- vagy benzilcsoport; és amikor m és n értéke egyaránt 0, A és B egymástól függetlenül butil-, fenil- vagy 4-metoxi-fenil-csoport, vagy a bázikus vegyületek savaddíciós sói vagy a savas vegyületek bázisaddícis sói.
    2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy
    R1 hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos perfluor-alkil-csoport, kevés szénatomos perklór-alkil-csoport, kevés szénatomos alkenilcsoport, kevés szénatomos alkinilcsoport, cianocsoport, aminocsoport, kevés szénatomos alkil-amino-csoport, di(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport, karboxamido-csoport, kevés szénatomos alkoxi43
    -csoport, benziloxi-csoport, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy fenilcsoport;
    R2 a szabad 5-, 6- vagy 7-helyzet bármelyikében kapcsolódhat és benziloxi-(kevés szénatomos alkoxi)csoport,
    -0—(CH2)j-OC(O)(CH2)k-N=B,
    -O—(CH2)j-[5-(CH2)k~N=B-2-furanil],
    -0-(CH2)j-CSC-(CH2)k-N=B·,
    -0—(CH2)j-CH=CH-(CH2)k-N=B' általános képletű csoport, amelyekben -N=B minden esetben aminocsoport, kevés szénatomos alkil-amino-, di(kevés szénatomos alkil)-amino-, 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 4-morfolinil-, 1-piperazinil-, 4-(kevés szénatomos alkil)-1-piperazinil-, 4-benzil-l-piperazinil-, 1-imidazolil- vagy [karboxi-(kevés szénatomos alkil)-amino]-csoport, -N=B’ amino-, kevés szénatomos alkil-amino-, di(kevés szénatomos alkil)-amino-, dibenzil-amino-, 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 4-morfolinil-, 1-piperazinil-, 4-(kevés szénatomos alkil)-1-piperazinil-, 4-benzil-l-piperazinil-, 1-imidazolil- vagy -NR'(2-10 szénatomos -alkilén)-N(alkil)2 általános képletű csoport, amelyben R' hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, és j és k egymástól fügetlenül 1 és 4 közötti egész szám; R3 hidrogénatom vagy a szabad 5-, 6- és 7- helyzetek • · * · · · • · · ··· ···· • · · · · bármelyikében kapcsolódhat, és jelentése halogénatom, ciano-, nitro-, -N=B, 1-(kevés szénatomos alkil)-2-pirrolil-, kevés szénatomos alkil-szulfonil-amino-, polifluor-(kevés szénatomos alkil)-szulfonil-amino-, poliklór-(kevés szénatomos alkil)-szulfonil-amino-, amino-szulfonil-, kevés szénatomos alkil-, kevés szénatomos polifluor-alkil-, kevés szénatomos poliklór-alkil-, cikloalkil-, kevés szénatomos alkoxi-, hidroxi-, karboxi-, karboxamido-, kevés szénatomos hidroxi-alkil-, formil-, amino-metil-, kevés szénatomos polifluor-alkil-szulfonil-, kevés szénatomos poliklór-alkil-szulfonil-, kevés szénatomos alkil-szulfonil-amino-szulfonil-, (kevés szénatomos -alkoxi)-poli(kevés szénatomos alkilén)-oxi-, cikloalkil-oxi-, kevés szénatomos hidroxi-alkoxi-, benziloxi-(kevés szénatomos alkoxi)-, polihidroxi-alkoxi-csoport vagy ezek acetálja vagy ketálja, polialkoxi-alkoxi-, (kevés szénatomos alkoxi)2_P(θ)0-, -SR, -SOR, -SO2R, -OCOR, -0-(1-10 szénatomos)-alkilén-COOR, -0-(1-10 szénatomos alkilén)-COOH, -0-(2-10 szénatomos alkilén)-N=B,
    -0-(CH2)jOC(O)(CH2)k-N=B, —0—(CH2)j-[5-(CH2)k-N=B-2-furanil],
    -0-(CH2)j-C=C-(CH2)k-N=B', —0—(CH2) j-CH=CH-(CH2)k-N=B , általános képletű csoport, a képletekben
    R kevés szénatomos alkil-, fenil-, benzil- vagy naftilcsoport, vagy egy vagy két kevés szénatomos alkil- vagy kevés szénatomos alkoxicsoporttal vagy
    - 45 halogénatommal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport,
    -N=B, -N=B’ valamint j és k jelentése a fentebb R2~re megadott, m és n egymástól függetlenül 0 vagy 1;
    amikor m és n egyaránt 1, A és B egymástól függetlenül hidrogénatom, kevés szénatomos alkil-, fenil szénatomos alkoxi)-fenil- vagy benzilcsoport, (a), (b), (c) vagy (d) általános csoportot alkotnak, ezekben a egymástól függetlenül hidrogénképletű vagy képletekben vagy klóratom,
    “ t (kevés vagy együtt (e) képletű R? és R8 Rg és R10
    mindegyike hidrogénatom vagy együtt izopropilidéncsoport, p értéke 0 vagy 1 és r értéke 2, 3 vagy 4;
    amikor m értéke 1 és n értéke 0, A és B egymástól függetlenül kevés szénatomos alkil-, fenil-, benzil- vagy 2-piridinil-csoport; és amikor m és n értéke egyaránt 0, A és B egymástól függetlenül kevés szénatomos alkil-, fenil- vagy (kevés szénatomos alkoxi)-fenil-csoport; vagy a bázikus vegyületek savaddíciós sói vagy a savas vegyületek bázisaddíciós sói.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Rj kevés szénatomos alkilcsoport, R2 benziloxi-
    -(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, -O-(CH2)j-OC(O)-(CH2)k-N=B, -0-(CH2)j-[5-(CH2)k-N=B-2-furanil], -O-(CH2)j-C=c-(CH2)k-N=B', -O-(CH2)j-CH=CH-(CH2)k-N=B' általános képletű csoport, és
    R3 hidrogénatom.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemez··♦ * · » · · · ve, hogy j és k értéke egyaránt 1.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemez- ve, hogy N=B és N=B' mindegyike di(kevés szénatomos -alkil)-amino-csoport, m és n értéke egyaránt 1 és A és B mindegyike kevés szénatomos alkilcsoport.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R2 2-benziloxi-etoxi-csoport.
  7. 7. Diizopropil-6-(2-benziloxi-etoxi)-4-izopropil-szacharinil-metil-foszfát.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jel lemezve, hogy
    R1 hidrogénatom, izopropil-, szek-butil-, metoxivagy etoxicsoport;
    R2 2-hidroxi-etoxi-, 2-(benziloxi-karbonil-metoxi)vagy 2-(hidroxi-karbonil-metoxi)-csoport vagy ezek dimetil-ketálja;
    R3 hidrogénatom;
    m és n egymástól függetlenül 0 vagy 1;
    amikor m és n értéke 1, A és B egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etilizopropilbutil-, fenil- vagy benzilcsoport; és amikor m és n értéke 0, A és B egymástól függetlenül butil-, fenil- vagy 4-metoxi-fenil-csoport;
    vagy a bázikus vegyületek savaddíciós sói vagy a savas vegyületek bázisaddíciós sói.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti vegyületek, azal jellemezve, hogy R3 minden esetben hidrogénatom és Rlr R2, m, n,
    A és B jelentése az alábbi:
    • *·*»· «·· ·«· · · A «·« < « · · < ·
    R1 r2 m = n = A = B = CH(CH3)2 6-OCH2CH2OH 1 CH(CH3)2 CH(CH3)2 6-OCH2COOBz 1 CH(CH3)2 CH(CH3)2 6-OCH2COOH 1 CH(CH3)2
  10. 10. Gyógyászati készítmény, amely az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületet gyógyászati hordozóval együtt tartalmazza.
  11. 11. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben Rj., R2, R3, m, n, A és B jelentése az 1-9. igénypontok bármelyikében meghatározott, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 4-Ri~R2-R3-2-(halogén-metil)-szacharint, a képletben X halogénatom, egy (III) általános képletű foszforsav-diészterrel, foszfonsav-monoészterrel vagy foszfinsavval savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk, a képletben A, B, m és n jelentése a fenti, és kívánt esetben egy fenti módon kapott olyan vegyületet, amelyben m és n értéke 1 és A és B benzilcsoport, hidrogenolízisnek vetünk alá olyan megfelelő vegyület előállítása céljából, amelyben A és B hidrogénatom.
  12. 12. Eljárás a 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3 kevés szénatomos alkoxi-, (kevés szénatomos alkoxi)-poli(kevés szénatomos alkilén)-oxi-, cikloalkil-oxi-, polihidroxi- * * · · « « « ♦ ·· ·· ’
    - 48 -alkoxi-csoport acetálja vagy ketálja, polialkoxi-alkoxi-, (kevés szénatomos alkoxi)2-P(0)0- vagy -0-(2-10 szénatomos alkilén)-N=B általános képletű csoport, és amelyekben R2 és/vagy R3 -0-(1-10 szénatomos alkilén)COOR, benziloxi-(kevés szénatomos alkoxi)-, -0-(CH2)jOC(0)— (CH2)k“N=B, -0-(CH2)j-[ 5-(CH2) j£-N=B-2-furanil ] vagy -O(CH2) j—C=C—(CH2) ]ς—N=B» általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R2 és/vagy R3 hidroxilcsoport vagy egy ekvivalensét az R2 és/vagy R3 csoportot tartalmazó megfelelő alkohol feleslegével di (kevés szénatoj-mos-alkil)azodikarboxilát és trifenil-foszfin jelenlétében reagáltatjuk.
  13. 13. Eljárás a 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 és/vagy R3 -O-(CH2) j-CH=CH-(CH2) ]ς-Ν=Β' általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő olyan vegyületet, amelyben R2 és/vagy R3 -0-(CH2) j-CH=CH-(CH2) ]ς-Ν=Β' általános képletű csoport, mérgezett palládiumkatalizátor jelenlétében részlegesen hidrogénezünk.
  14. 14. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 és/vagy R3 hidroxi-(kevés szénatomos alkoxi)- vagy -0-(1-10 szénatomos alkilén)-COOH csoport, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő olyan vegyületet, amelyben R2 és/vagy R3 benziloxi-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport vagy a sav benzil-észtere, szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel debenzilezünk.
    • · · · · · • ·· V·· ··· ··« • « · · · «
  15. 15. Eljárás a 2.igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására amelyekben polihidroxi-alkoxi-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő olyan vegyületet, amelyekben R3 a polihidroxi-alkoxicsoport acetálja vagy ketálja, sav jelenlétében hidrolizáljuk.
  16. 16. Eljárás a 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 és/vagy R3 -0-(CH2)jOC(0)(CH2)k~N=B általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő olyan vegyületet, amelyben R2 és/vagy R3 hidroxi-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, egy HOC(O) (CH2)^-N=B általános képletű aminosawal ens jelenlétében reagáltatunk.
  17. 17. Eljárás a 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 és/vagy R3 benziloxi-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport,
    -O-(CH2)j-[5-(CH2)k~N=B-2-furanil] vagy -O-(CH2) j-C=C-(CH2)]<-N=B' általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy egy olyan R1-R2-R3-2-(fenil-tio-metil)-szacharint, amelyben R2 és/vagy R3 hidroxilcsoport, egy R2 és/vagy R3 csoportot tartalmazó megfelelő alkohol feleslegével reagáltatunk, és a fenti jelentésű R2 és/vagy R3 csoportot tartalmazó 2-(fenil-tio-metil)-vegyületet szulfuril-halogeniddel és a keletkezett 2-halogén-metil-vegyületet foszforsav-diészterrel, foszfonsav-monoészterrel vagy foszfinsavval savmegkötőszer jelenlétében reagáltatjuk.
  18. 18. Eljárás az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 és/vagy r3 -0-(1-10 szénatomos alkilén)-COOR általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy egy olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben R2 és/vagy R3 hidroxilcsoport vagy ennek egy ekvivalensét bázis jelenlé tében X-(l-10 szénatomos alkilén)-COOR általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben X halogénatom.
  19. 19. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet gyógyászati hordozóval keverjük.
HU9303318A 1992-12-08 1993-11-23 2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof HUT70747A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/988,424 US5296496A (en) 1991-12-27 1992-12-08 2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9303318D0 HU9303318D0 (en) 1994-03-28
HUT70747A true HUT70747A (en) 1995-10-30

Family

ID=25534097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303318A HUT70747A (en) 1992-12-08 1993-11-23 2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5296496A (hu)
EP (1) EP0601623A1 (hu)
JP (1) JPH06228177A (hu)
AU (1) AU670635B2 (hu)
CA (1) CA2102592A1 (hu)
HU (1) HUT70747A (hu)
MX (1) MX9307454A (hu)
SG (1) SG50603A1 (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5541168A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Sterling Winthrop Inc. Substituted 2-(phosphinyloxymethyl)-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US6420401B1 (en) 1997-08-22 2002-07-16 Wichita State University 1,2,5, thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide derivatives
KR20030046469A (ko) * 2000-09-29 2003-06-12 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 염증성 장질환 치료제
US7468439B2 (en) 2006-09-06 2008-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Alkylene bridged sultam compounds useful as modulators of nuclear hormone receptor function
WO2009059077A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as modulators of nuclear hormone receptor function

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3002884A (en) * 1959-04-15 1961-10-03 Rohm & Haas Horticultural process with n-halomethyl-1,2-benzisothiazolin - 3 - one-1,1-dioxides for controlling fungus diseases
US3314960A (en) * 1964-08-25 1967-04-18 American Home Prod Benzisothiazol glutarimides
FR1451417A (fr) * 1965-07-15 1966-01-07 Roussel Uclaf Nouveaux esters d'acides cycliques et leur procédé de préparation
US4195023A (en) * 1975-08-20 1980-03-25 Merck & Co., Inc. 2-(2-Furoyl)1,2-benzisothiazole-3-one, 2-(2-furoyl) saccharin, and 2-(2-thenoyl) saccharin
US4276298A (en) * 1978-03-24 1981-06-30 Merck & Co., Inc. 2-Aryl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
US4263393A (en) * 1979-09-06 1981-04-21 Eastman Kodak Company Novel electron donor precursors and photographic element containing them
US4350752A (en) * 1980-12-29 1982-09-21 Eastman Kodak Company Photographic elements and film units containing imidomethyl blocked photographic reagents
US4363865A (en) * 1981-03-04 1982-12-14 Eastman Kodak Company Imido methyl blocked photographic dyes and dye releasing compounds
US4410618A (en) * 1982-06-11 1983-10-18 Eastman Kodak Company Blocked photographic reagents
US4547371A (en) * 1983-04-18 1985-10-15 Merck & Co., Inc. Substituted cephalosporin sulfones as anti-inflammatory and anti-degenerative agents
US4623645A (en) * 1983-04-18 1986-11-18 Merck & Co., Inc. Substituted cephalosporin sulfoxides as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4659855A (en) * 1983-05-09 1987-04-21 Georgia Tech Research Corporation Aryl sulfonyl fluoride compounds
US5236917A (en) * 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
EP0471756B1 (en) * 1989-05-04 1997-10-29 Sanofi Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and preparation thereof
AU642537B2 (en) * 1990-11-01 1993-10-21 Sanofi 2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5187173A (en) * 1991-12-27 1993-02-16 Sterling Winthrop Inc. 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
JPH07200419A (ja) * 1993-12-28 1995-08-04 Nec Corp バスインタフェース装置

Also Published As

Publication number Publication date
SG50603A1 (en) 1998-07-20
AU670635B2 (en) 1996-07-25
MX9307454A (es) 1994-08-31
HU9303318D0 (en) 1994-03-28
US5296496A (en) 1994-03-22
EP0601623A1 (en) 1994-06-15
CA2102592A1 (en) 1994-06-09
AU5058393A (en) 1994-06-23
JPH06228177A (ja) 1994-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU660125B2 (en) Phosphonic diester derivative
US5385923A (en) 2-saccharinylmethyl aryl and aryloxy acetates useful as proteolytic enzyme inhibitors
EP0550111B1 (en) 2-Saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US6329547B1 (en) Vinylbenzene derivatives
RU2114843C1 (ru) 2-сахаринилметиларилкарбоксилаты, способ их получения (варианты) и композиция, ингибирующая активность протеолитического фермента
CZ221093A3 (en) Novel 2-saccharinylmethylarylcarboxylates suitable as proteolytic enzyme inhibitors, agents in which they are comprised and method of their use
HUT70747A (en) 2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
DE69218568T2 (de) Neue 2-Saccharinylmethyl und 4,5,6,7-Tetrahydro-2-Saccharinylmethyl Phosphate, Phosphonate und Phosphinate, brauchbar als proteolytische Enzyme-Inhibitoren und Zusammensetzungen und Methode zur Verwendung davon
CA1317953C (en) Antiulcer (alkyldithio) quinoline derivatives
JP3473949B2 (ja) 対応する抗真菌剤のためのプロドラッグとしてのテトラヒドロフランリン酸エステルおよびヒドロキシエステル
HU211888A9 (hu) 2-Szacharinil-metil-foszfátok, -foszfonátok és -foszfinátok, melyek proteolitikus enzim inhibitorként használhatók, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás alkalmazásukra
JP3616867B2 (ja) 新規ビニルベンゼン誘導体
NO301116B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-2-sakkarinylmetylarylkarboksylater
US20080096844A1 (en) Novel inhibitors of chymase
IL114773A (en) 2-Tetrahydro-saccharinylmethyl aryl carboxylates their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL119685A (en) 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl aryl and aryloxy acetates

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: SANOFI, FR

DFC4 Cancellation of temporary prot. due to refusal