HU211888A9 - 2-Szacharinil-metil-foszfátok, -foszfonátok és -foszfinátok, melyek proteolitikus enzim inhibitorként használhatók, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás alkalmazásukra - Google Patents

Description

A jelen találmány részben folytatólagos bejelentése a 07/814741 számon 1991. december 27-én benyújtott bejelentésnek, ami most az 5 187 741 számú USA-beli szabadalmi leírás.

A találmány tárgya 2-szacharinil-metil és 4,5,6,7tetrahidro-2-szacharinil-metil-foszfátok, -foszfonátok és -foszfinátok, amelyek proteolitikus enzimek hatását gátolják. Találmányunk vonatkozik továbbá az ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, felhasználásukra degeneratív betegségek kezeléséhez, valamint az előállításukra alkalmas eljárásokra.

A proteolitikus enzimek nem toxikus reagensekkel történő gátlása rendkívül fontos bizonyos degeneratív rendellenességek, például emphysema, rheumatoid arthritis és pancreatitis kezelése során. Ezen betegségeknél ugyanis a poteolízis egy meghatározó elem.

A proteáz inhibitorokat széles körben használják orvosbiológiai kutatásokhoz. A proteolitikus enzimek legelterjedtebb csoportját a szerin-proteázok alkotják. Bizonyos szerin-proteázokat kimotripszin-szerű vagy elasztázszerűként jellemeznek a szubsztrát specifikusságuk alapján.

A kimotripszin és a kimotripszin-szerű enzimek általában a fehérjékben azokon a helyeken hasítják a peptidkötéseket, ahol a karboxil-oldalon az aminosavcsoport általában Trp, Tyr, Phe, Met, Leu vagy egyéb olyan aminosavból képzett csoport, amely aromás vagy nagyméretű alkil oldalláncokat tartalmaz.

Az elasztáz és az elasztázhoz hasonló enzimek általában azokon a helyeken hasítják a peptidkötéseket, ahol a kötés karboxil oldalán az aminosavból képzett csoport Alá, Val, Ser, Leu vagy egyéb hasonló, kisebb méretű aminosav.

Mind a kimotripszinszerű, mind az elasztázszerű enzimek megtalálhatók a fejlettebb szervezetek leukocitáiban, elősejtjeiben és hasnyálsejtjeiben, ezeket különféle baktériumok, élesztők és paraziták választják ki.

A 72/00419 számon nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés több 2-szacharinil-metil-benzoátot ismertet, többek között magát a 2-szacharinil-metilbenzoátot, a 2-szacharinil-metil-2,4-diklór-benzoátot valamint a 4-nitro-benzoátot. A vegyületekről azt mondják, hogy igen nagy hatással rendelkeznek betegségekkel szemben.

Sunker és munkatársai a J. Med. Chem. 31 1886— 1890 (1988) irodalmi helyen egy sor 2-szacharinil-(kevés szénatomos alkil)-l,4-dihidropiridin-3-karboxilátot írnak le, amelyek vérlemezke aggregációt gátló és trombózisellenes hatásúak.

Chen a 4 263 393 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban különféle 2-aroil-metilszacharinokat ismertet, amelyek fotográfiás elemként és filmkomponensként használhatók.

Mulvey és munkatársai a 4 195 023 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban R,-2R₂CO-l,2-benzizotiazol-3-on általános képletű vegyületekről, amelyek képletében R, halogénatom, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-, aminovagy nitrocsoport vagy hidrogénatom a benzolgyűrűben, és R₂ hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, halogén-fenil-, heteroaril- vagy helyettesített heteroailcsoport, vagy R_]-2-A-CO-szacharinokról számolnak be, ahol Rj jelentése azonos az 1,2-benzizotiazol-3-onok benzolgyűrűjéhez kapcsolódó R] jelentésével, és A alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, fluorfenil-, heteroaril- vagy helyettesített heteroarilcsoport. A vegyületekről azt közlik, hogy elasztázgátló hatásúak és emfizéma kezelésére használhatók.

Zimmerman és munkatársai a J. Bioi. Chem. 255(20), 9848-9851 (1980) irodalmi helyen olyan Nacil-szacharinokat írnak le, amelyekben az acilcsoport furoil-, tenoil-, benzoil-, ciklopropanoil-, etil-butiril-, és akriloilcsoport, és amelyek szerin-proteáz gátló hatásúak.

A Chemical Abstracts [<S7, 22249η (1974)] folyóiratban olyan (4-metil-fenil)-2-szacharinil-karboxilátot közölnek, amely bactericid és fungicid hatású.

Néhány vegyületcsoportról ismert, hogy tagjai szerinproteáz gátlók. Például a 4 659 855 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Powers arilszulfonil-fluorid-származékokat ismertet, amelyek elasztázgátlóként használhatók. Doherti és munkatársai a 4 547 371 és 4 623 645 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban cefalosporin-szulfonokról és -szulfoxidokról számolnak be, amelyek hatásos elasztázgátlók és gyulladásos állapotok, különösen ízületi gyulladás és emfizéma kezelésére használhatók.

Teshima és munkatársai a J. Bioi. Chem. 257(9), 5085-5091 (1982) irodalmi helyen N-(trifluor-acetil)antranilsav-4-nitro-fenil-észter és tioészter, 2-helyettesített-4H-3,l-benzoxazin-4-onok, 2-helyettesített-4-kinazolinonok és 2-helyettesített-4-klór-kinazolinok szerin-proteázokra (humán leukocita elasztázra, sertés hasnyálmirigy elasztázra, katepszin G-re és marha kimotriszin A_a-ra) gyakorolt hatásának vizsgálati eredményeiről számolnak be.

Cha a Biochem. Pharmacol. 24, 2177-2185 (1975) irodalmi helyen az inhibitoroknak makromolekulákhoz, így enzimekhez való kötődése tanulmányozásának kinetikus megközelítéseit és az olyan paraméterek meghatározási módszereit tárgyalja, mint a gátlási állandó, a reakciósebesség és a kötött és nem-kötött enzim koncentrációja.

Jones és munkatársai (4 276 298 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) 2-R-l,2-benzizo-tiazolinon-l.l-dioxidokat ismertetnek, amelyekben R fluoratommal, két nitrocsoporttal, trifluor-metil-, ciano-, alkoxi-karbonil-, alkil-karbonil-, karboxi-, karbamoil-, alkil-acil-amino-, alkil-szulfonil-, N,N-dialkilszulfamoil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, trifluor-metil-szulfonil- és trifluor-metil-szulfinilcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy a fenilcsoportot helyettesítő R csoporttal azonos R csoporttal helyettesített piridilcsoport, azzal az eltéréssel, hogy a piridilcsoport nitrocsoporttal egyszeresen is lehet helyettesítve. A vegyületekről azt mondják, hogy proteáz enzimgátlók, és különösen elasztázgátlók, és ily módon emfizéma, reumaszerű ízületi gyulladás és más gyulladásos betegségek kezelésére használhatók.

HU 211 888 A9

Powers és munkatársai [Biochem. 24, 2048-2058 (1985)] az N-furoil-szacharin és N-(2,4-diciano-fenil)szacharin vegyületeknek négy kimotripszin-szerű enzimre, katepszin G-re, patkány hízósejt proteáz I-re és ΙΙ-re, humán bőr kimázra és kimotripszin A_a-ra gyakorolt gátló hatását vizsgálták.

Svoboda és munkatársai a Coll. Czech. Chem. Commun. 51, 1133-1139 (1986) irodalmi helyen a 4-hidroxi2H-1,2-benzotiazin-3-karboxilátok 2H-1,2-benzizotiazol-3-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxilátok 2H-1,2-benzizotiazol-3-on-2-acetát, 1,1-dioxid észterekből Dieckmann kondenzációval való előállításáról számolnak be.

Recznek és munkatársainak a 4 350 752 és 4 363 865 számú, Vanmeter és munkatársainak pedig a 4 410 618 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásai fotográfiai reagensekre (Reczek, 4 350 752 és Vanmeter és munkatársai) és fotográfiai festékekre (Reczek 4 363 865) vonatkoznak és ilyen alkalmazásra megfelelő különféle 2-helyettesftett szacharinokat, például fotográfiai reagenseket, amelyek egy imidometil-blokkoló csoportokhoz heteroatomon keresztül kapcsolódnak (Reczek 4 350 752), hordozóba diffundálódó fotográfiás festékeket, amelyek egy imid nitrogénatomjához 1,1-alkiléncsoporton keresztül kapcsolódnak (Reczek, 4 363 865) és N-acil-metil-imideket írnak le, amely utóbbiak blokkolt fotográfiai reagensek és egy szerves fotográfiás reagens maradékát tartalmazzák, amely a benne levő heteroatomon keresztül kapcsolódik a blokkolócsoporthoz (Vanmeter).

Freed és munkatársai altatóként használható 2(1.1,3-trioxo-1,2-benzizotiazol-2-il)-glutárimideket írnak le (3 314 960 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

Az 1 451 417 számú francia szabadalmi leírásban a

2-(klór-metil)-szacharin mint az N-metil-szacharind,l-transz-krizantémát közbenső terméke szerepel, amely inszekticidként alkalmazható. Lo a 3 002 884 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban fungicid hatású 2-klór-, 2-bróm- és 2-jód-metilszacharin származékokat ismertet.

Dunlap és munkatársainak a WO 90/13549 számon nyilvánosságra hozott nemzetközi szabadalmi bejelentésnek tárgyát 2-helyettesített szacharin-származékok képezik, amelyek gátolják a proteolitikus enzimeket.

Anyagkészítmény oldalról nézve találmányunk (I), (II) és (HA) általános képletű 4-R¹-R²-R³-2-szacharinilmetil-, 4-R⁴-4-R⁵-6-R⁶-4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinilmetil-, és 4,7-C-4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metilfoszfátokra, -foszfonátokra és -foszfinátokra vonatkozik, amelyek proteáz enzim inhibitor hatásúak, és amelyek degeneratív megbetegedések kezelésére használhatók.

Készítmény oldalról nézve találmányunk vonatkozik továbbá a degeneratív megbetegedések kezelésére szolgáló készítményekre, amelyek gyógyszerészeti vivőanyagot és hatékony mennyiségű proteolitikus enzim gátló hatású (I), (II) vagy (HA) általános képletű vegyületet tartalmaznak.

Kezelési eljárás oldalról nézve találmányunk vonatkozik továbbá a (I), (II) vagy (HA) általános képletű vegyületek felhasználására degeneratív megbetegedések kezelésére, amely abból áll, hogy az ilyen kezelést igénylő betegnek olyan gyógyszert adagolunk, amely hatékony mennyiségű proteolitikus enzim gátló hatású (I), (II) vagy (ΠΑ) általános képletű vegyületet tartalmaz.

Előállítási eljárás oldalról nézve találmányunk vonatkozik továbbá a (I), (II) vagy (HA) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárásra is, amely abból áll, hogy egy 4-R^,-R²-R³-2-halogén-metil-szacharint, egy 4-R⁴-4-R⁵-R⁶-4,5,6,7-tetrahidro-2-halogén-metil-szacharint vagy egy 4,7-C-4,5,6,7-tetrahidro-2-halogén-metil-szacharint egy (III) általános képletű foszfáttal, foszfonáttal vagy foszfinsavval reagáltatunk savmegkötőszer jelenlétében.

Közelebbről találmányunk tárgya (I) és (II) általános képletű 4-R¹-R²-R³-2-szacharinil-metil-, és 4-R⁴4-R⁵-6-R⁶-4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-foszfátok, -foszfonátok és -foszfinátok, ahol

R, hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú perfluor-alkil-csoport, rövidszénláncú perklór-alkil-csoport, rövidszénláncú alkenil-csoport, rövidszénláncú alkinil-csoport, cianocsoport, aminocsoport, rövidszénláncú alkil-amino-csoport, di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport, karboxamidocsoport, rövidszénláncú alkoxi-csoport, benziloxi-, hidroxil- rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport vagy fenilcsoport;

R₂ és R₃ hidrogénatom vagy a szabad 5-, 6- 7-helyzetek bármelyikében kapcsolódhatnak, és jelentésük egymástól függetlenül halogénatom, ciano-, nitro-, -N=B, 1-(rövidszénláncú alkil)-2-pirrolil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-, polifluor-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, poliklór-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, amino-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú polifluor-alkil-, rövidszénláncú poliklór-alkil-, cikloalkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxi-, karboxi-, karboxamido-, rövidszénláncú hidroxi-alkil-, formil-, amino-metil-, rövidszénláncú polifluor-alkil-szulfonil-, rövidszénláncú poliklór-alkil-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-szulfonil-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli-(rövidszánléncú alkilén)-oxi-, cikloalkil-oxi-, rövidszénláncú hidroxi-alkoxi-, benziloxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi-alkoxi-csoport vagy ezek acetálja vagy ketálja, polialkoxi-alkoxi-, (rövidszánláncú alkoxi)₂P(O), -SR; -SOR, -SO₂R, -OCOR,

- 0-(1-10 szénatomos alkilén)-COOR, —0-(1-10 szénatomos alkilén)-COOH,

-0-(2-10 szénatomos alkilén)-N=B, -O-(CH₂)_jOC(O)(CH₂)_k-N=B, -O-(CH₂)j-[5-(CH₂)_k-N=B-2-furanil], -Ο-(0Η₂)_}-0=0-(εΗ₂)_κ-Ν=Β’ vagy -O-(CH₂)j-CH=CH-(CH₂)_k-N=B’ általános képletű csoport, a képletekben

R rövidszénláncú alkil-, fenil-, benzil- vagy naftilcsoport, vagy egy vagy két rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport,

-N=B minden esetben aminocsoport, rövidszénláncú alkil-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, 13

HU 211 888 A9 azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1 -piperidinil-, 4-morfolinil-, Ι-piperazinil-, 4-(rövidszénláncú alkil)-1-piperazinil-, 4-benzil-Ι-piperazinil-, 1-imidazolil- vagy [karboxi-(rövidszénláncú alkil)-amino]-csoport,

-N=B’amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, dibenzil-amino-, 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperridinil-, 4-morfolinil-, 1piperazinil-, 4-(rövidszénláncú alkil)-1-piperazinil-,

4-benzil-Ι-piperazinil-, 1-imidazolil-, vagy -NR’ (2-10 szénatomos alkilén)-N-(alkil)₂ általános képletű csoport, amelyben R’ hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkiícsoport, és j és k egymástól függetlenül 1 és 4 közötti egész szám; vagy R₂ és R₃ együttesen egy 3- vagy 4-atomos szubsztituáltan vagy metilezett telített áthidaló láncot alkot, mely az 5,6 vagy 6,7 pozícióban lévő szénatomokat köti össze, ahol az áthidaló lánc egy vagy két szénatomot és két azonos vagy különböző, az oxigén, kén és nitrogénatom közül választott heteroatomot tartalmaz;

m és n egymástól függetlenül 0 vagy 1;

amikor m és n egyaránt 1, Aés B egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszánláncú alkil-, fenil-, (rövidszénláncú alkoxi)-fenil- vagy benzilcsoport, vagy együtt (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű vagy (e) képletű csoportot alkotnak, ezekben a képletekben R₇ és R₈ egymástól függetlenül hidrogén- vagy klóratom, Rg és R_]0 mindegyike hidrogénatom vagy együtt izopropilidéncsoport, p értéke 0 vagy 1 és r értéke 2,3 vagy 4 ;

amikor m értéke 1 és n értéke 0, a és B egymástól függetlenül rövidszénláncú alkil-, fenil-, benzil- vagy

2-piridiniI-csoport; és amikor m és n értéke egyaránt 0, A és B egymástól függetlenül rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy (rövidszénláncú alkoxi )-fenil-csoport;

vagy a bázikus természetű vegyületek bázissal képzett addíciós sói.

Találmányunk vonatkozik továbbá a (HA) általános képletű vegyületekre, ahol C jelentése metilén-, etilénvagy dimetil-metilén-, előnyösen metiléncsoport, A, B, m és n jelentése ugyanaz, mint az (I) vagy (II) általános képletben.

Előnyösek azok a (I) vagy (II) általános képletű vegyületek.

R¹ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, különösen előnyösen propil-, izopropil- vagy szekunder-butil-csoport, vagy rövidszénláncú alkoxi-, előnyösen metoxi- vagy etoxiesoport,

R² jelentése rövidszénláncú alkoxi-, előnyösen 1-3 szénatomos alkoxi-, különösen előnyösen metoxivagy izopropoxi-csoport, polialkoxi-alkoxi-, előnyösen 2,3-dimetoxi-propoxi-csoport, rövidszénláncú alkoxi-poli-rövidszénláncú alkilén-oxi-, előnyösen metoxi-rövidszénláncú alkilén-oxi-etoxicsoport vagy polihidroxi-alkoxi-csoport vagy annak ketálja vagy acetálja, előnyösen dihidroxi-alkoxi-csoport vagy ennek ketálja vagy acetálja, különösen előnyösen a 2,3-dihidroxi-propoxi-csoport és dimetil-ketálja,

R³ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxi- előnyösen metoxicsoport, m és n jelentése egyidejűleg 0 vagy 1, amikor m és n jelentése 1, akkor A és B jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil-, rövidszénláncú alkoxi-fenil- vagy benzilcsoport, és amikor n és m értéke 0, akkor A és B jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-fenil-csoport.

Ugyancsak előnyösen az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, különösen előnyösen izopropil- vagy szekunder-butil-csoport, vagy rövidszénláncú alkoxi-, előnyösen metoxi- vagy etoxiesoport,

R² jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxi-, előnyösen metoxi- vagy etoxiesoport, vagy polihidroxi-alkoxi-csoport, vagy annak ketálja, vagy acetálja, előnyösen dihidroxi-alkoxicsoport vagy ennek ketálja vagy acetálja, különösen előnyös a 2,3-dihidroxi-propoxi-csoport és dimetil-ketálja,

R³ jelentése hidrogénatom, m és n jelentése egyidejűleg 0 vagy 1, amikor m és n jelentése 1, akkor A és B jelentése előnyösen egyidejűleg hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, különösen előnyösen metil-, etil-, izopropil- vagy butilcsoport, fenilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-fenil- vagy benzilcsoport, és amikor n és m értéke 0, akkor A és B jelentése előnyösen együttesen rövidszénláncú alkil-, előnyösen

1-4 szénatomos alkil-, különösen előnyösen butilcsoport, fenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-fenil-csoport, előnyösen metoxi-fenil-, különösen előnyösen 4-metoxi-fenil-csoport.

A (II) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-, előnyösen metil-, etil- vagy izopropilcsoport, különösen előnyösen metilcsoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport.

m és n értéke egyidejűleg 0 vagy 1, amikor m és n értéke 1, akkor A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy benzilcsoport, és amikor m és n értéke 0, akkor A és B jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkil-, fenilvagy rövidszénláncú alkoxi-fenil-csoport.

Ugyancsak előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol a⁴ jelentése rövidszénláncú alkil-, előnyösen metilcsoport, a⁵ jelentése primer rövidszénláncú alkil-, előnyösen metilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, előnyösen hidrogénatom,

HU 211 888 A9 m és n értéke egyidejűleg 0 vagy 1, különösen előnyösen 1,

A és B jelentése előnyösen együttesen rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport. A kémiai szakirodalomban általában a (I) és (Π) általános szerkezeti képlettel ábrázolt vegyületeket 1,2benzizotiazol-[2(2H)-on-l,l-dioxidoknak nevezik. Az egyszerűség kedvéért azonban az ilyen vegyületeket gyakran hívják szacharinszármazékoknak, és a következőkben ezt a nomenklatúrát alkalmazzuk, amikor a találmány szerinti vegyületeket és azok biológiai tulajdonságait ismertetjük.

Találmányunk értelmében rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- és rövidszénláncú alkáncsoporton olyan egyértékű alifás csoportokat, ezen belül esetleg elágazó láncú csoportokat értünk, amelyek 1-10 szénatomot tartalmaznak. így például az ilyen csoportokba a rövidszénláncú alkil- (vagy rövidszénláncú alkán) csoportok közül példaként a következőket említjük: metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szekbutil-, terc-butil-, n-pentil-, 2-metil-3-butil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, neopentil-, n-hexil-, Ι-metil-, pentil-, 3-metil-pentil-, 1-etilbutil-, 2-etil-butil-, 2-hexil-, 3-hexil-, 1,1,3,3-tetrametilpentil-, 1,1 -dimetil-oktil-csoport.

Találmányunk értelmében cikloalkil- és cikloalkoxicsoporton 3-7 szénatomos ilyen csoportot értünk, ezek közül példaként a következőket említjük: ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklopropil-oxi-, ciklobutil-oxi-, ciklopentil-oxi- és cikloheptil-oxi-csoport.

Halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.

Rövidszénláncú alkenil- és rövidszénláncú alkinilcsoporton egyértékű. telítetlen, esetleg elágazó láncú csoportokat értünk, amelyek 2-10 szénatomot tartalmaznak, például 1-etenil-, l-(2-propenil)-, l-(2-butenil)-, l-(l-metil-2-propenil)-, l-(4-metil-2-pentenil)-, 4,4,6-trimetil-2-heptenil-, 1-etinil-, l-(2-propinil)-, 1(2-butinil)-, l-(l-metil-2-propinil)-, l-(4-metil-2-pentinil)-csoport.

2-10 szénatomos alkiléncsoporton kétértékű telített, adott esetben elágazó láncú csoportokat értünk, amelyek 2-10 szénatomot tartalmaznak és szabad vegyértékeik különböző szénatomokon találhatók. 110 szénatomos alkiléncsoporton olyan kétértékű, telített, adott esetben elágazó láncú csoportot értünk, amely 1-10 szénatomot tartalmaz, és amelynek szabad vegyértéke ugyanazon vagy különböző szénatomokon találhatók. Ezek közül a következőket említjük példaként: 1,2-etilén-, 1,3-propilén-, 1,4-butilén-, 1-metil1,2-etilén-, 1,8-oktilén-csoport, az 1-10 szénatomosok közül pedig megemlíthetjük a metilén-, etilidén-, propilidén- és hasonló csoportokat.

Rövidszénláncú alkoxi-poli-rövidszénláncú alkilén-oxi-csoporton olyan csoportokat értünk, amelyekben a rövidszénláncú alkoxicsoport jelentése a fenti, a „poli” kifejezésen 2-4-et értünk, a rövidszénláncú alkiléncsoporton pedig a rövidszénláncú alkilén-oxi-csoportban olyan kétértékű, telített csoportot, adott esetben elágazó csoportot értünk, amely 2-5 szénatomos.

A fenti kifejezés tehát CH₃(OCH₂CH₂)_pO-, CH₃CH₂[OCH₂CH(CH₃)]_pO- általános képletű csoportokat jelent, ahol p értéke 2—4 közötti, és hasonló csoportokat

Hidroxil-rövidszénláncú alkoxicsoporton olyan fentebb definiált rövidszénláncú alkoxicsoportokat értünk, amelyek az 1-es helyzetű szénatomtól eltérő helyzetben hidroxilcsoporttal vannak szubsztituálva, mint amilyen például a 2-hidroxi-etoxi-csoport.

A polihidroxi-alkoxi-csoporton olyan csoportot értünk, amelyben az alkoxicsoport egyértékű 2-5 szénatomos alifás csoport, amely 2—4 hidroxilcsoporttal helyettesítve van, de sem az 1-es helyzetű szénatom nem tartalmaz hidroxilcsoportot, sem pedig egy szénatom nem tartalmaz többet. Példaként a 2,3-dihidroxi-propoxi-,

2,3,4,5-tetrahidroxi-pentoxi-csoportot említjük.

Polialkoxi-alkoxi-csoporton egyértékű, 3-5 szénatomos alifás alkoxicsoportokat értünk, amelyek 2—4 metoxi- vagy etoxicsoporttal vannak helyettesítve az

1-es helyzetű szénatomtól eltérő helyzetben és egy szénatom nem tartalmaz több helyettesítőt.

A találmány szerinti vegyületek a szerin-proteáz hatását gátolják, különösen a humán leeukocita elasztáz és kimotripszin-szerű enzimek hatását, ezért olyan degeneratív beteg állapotok kezelésére használhatók, mint például az emphysema, a rheumatoid arthritis, a pancreatitis, a cisztás fibrózis, a krónikus bronchitis, a felnőttkori légzészavaros szindróma, a gyulladásos csontbetegségek, a psoriasis, a bőrhólyagosodás és az α-1-antitripszin hiány.

Az (I), (II) és (HA) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy 4-R’-R²-R³-2-halogén-metilszacharint, illetve egy 4-R⁴-4-R⁵-6-R⁶-4,5,6,7-tetrahidro-2-halogén-metil-szacharint, illetve egy 4,7-C4,5,6,7-tetrahidro-2-halogén-metil-szacharint megfelelő (III) általános képletű foszforsavdiészterrel, foszfonsav-monoészterrel vagy foszfinsavval reagáltatunk, ahol A, Β, n és m jelentése a fenti, azzal az eltéréssel, hogy amikor m és n értéke 1, akkor A és B jelentése hidrogénatomtól eltérő. A reakciót savmegkötőszer, például alkálifém-karbonát, tri-rövidszénláncú alkilamin vagy l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (amelyet a következőkben DBU-nak nevezünk) jelenlétében végezhetjük. A reakciót szerves oldószerben végezhetjük, amely reakció körülményei között nem reagál, ilyenek például az aceton, a metil-etil-keton (MEK), az acetonitril, a tetrahidrofurán (THF), a dietil-éter, a dimetilformamid (DMF), az N-metil-pirrolidinon, a metiléndiklorid (MDC), a xilol, a toluol vagy rövidszénláncú alkanolok. A reakciót szobahőmérsékleten és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R₂ és/vagy R₃ kevés szénatomos alkoxi-, (kevés szénatomos alkoxi)-poli(kevés szénatomos alkilénoxi)vagy cikloalkiloxi-csoport, a polihidoxi-alkoxi-csoport acetálja vagy ketálja, polialkoxi-alkoxi-, (kevés szénatomos alkoxi)₂-P(O)-, -0-(1-10 szénatomos) -alkilén-COOR, -0-(2-10 szénatomos alkilén)-N=B, benziloxi-(kevés szénatomos alkoxi)-, -O-(CH₂)j5

HU 211 888 A9

OC(O)-(CH₂)_k-N=B, -O-(CH₂)j-[CH₂)_k-N=B-2-furanil] vagy -O-(CH₂)j-C=C-(CH₂)_k-N=B általános képletű csoport, a Mitsunobu reakcióval is előállíthatók, amely szerint egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R₂ és/vagy R₃ hidroxilcsoport, az R₂ és/vagy R₃ csoportot tartalmazó megfelelő alkohol feleslegével reagáltatunk (például, ha R₂ etoxicsoport, a megfelelő alkohol az etil-alkohol) triaril-foszfin, például trifenil-foszfin vagy trialkil-foszfin, például tributil-foszfin feleslege és egy di(kevés szénatomos alkil)azodikarboxilát, például dietil-azodikarboxilát feleslege jelenlétében, megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőfokon, előnyösen kb. szobahőmérsékleten.

Az olyan (I) általános képletű vegyülethez, amelyben R₂ és/vagy R₃ -O-(CH₂)_j-CH=CH-(CH₂)_k-N=B’ általános képletű csoport, úgy juthatunk, hogy a megfelelő vegyületet, amelyben R₂ és/vagy R₃ -O-(CH₂)jCsC-(CH₂)_k-N=B’ általános képletű csoport, báriumszulfát-hordozós, kinolinnal mérgezett palládiumkatalizátor jelenlétében részlegesen redukáljuk.

Az R₂ és/vagy R₃ helyén kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet úgy kaphatjuk, hogy az olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben R₂ és/vagy R₃ benziloxi-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, a benziloxi-(kevés szénatomos alkoxi)-csoportot például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R₂ és/vagy R₃ polihidroxi-alkoxicsoport, egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben R₂ és/vagy R₃a polihidroxi-alkoxi-csoport acetálja vagy ketálja, savasan hidrolizálunk. A hidrolízist oly módon végezzük, hogy az acetált vagy ketált alkalmas oldószerben, például metanolban, ekvivalens mennyiségű p-toluolszulfonsav-monohidráttal kb. szobahőmérsékleten reagáltatjuk.

Az R₂ és/vagy R₃ helyén -O-(CH₂)j-OC(O)(CH₂)_k-N=B általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy is megkaphatjuk, hogy a megfelelő, R₂ és/vagy R₃ helyén kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó vegyületet a HOC(O)-C(CH₂)_k-N=B általános képletű aminosavval kapcsoló reagens, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, alkalmas oldószerben, például metiléndikloridban, kb. szobahőmérsékleten reagáltatjuk.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R₂ és/vagy R₃ benziloxi-(kevés szénatomos alkoxi)csoport, -O-(CH₂)j-[5-(CH₂)_k-N=B-2-furanil] vagy

-O-(CH2)j-C=C(CH₂)_k-N=B’ általános képletű csoport, olyan R_rR₂-R₃-2-(fenil-tio-metil)-szacharinból is előállíthatjuk, amelyben R₂ és/vagy R₃ hidroxilcsoport, mégpedig az R₂ és/vagy R₃ csoportnak megfelelő alkohollal, a Mitsunobu reakció alkalmazásával, a fentiekben leírt módon, és így olyan megfelelő 2-(fenil-tio-metil)-vegyületeket kapunk, amelyekben R₂ és/vagy R₃ benziloxi-(kevés szénatomos alkoxi)-, -O(CH₂)j-[5-(CH₂)_k-N=B-2-furanil] vagy -O-(CH₂)jC^C-(CH₂)_k-N=B' általános képletű csoport, és a következőkben leírt módszerrel a 2-(fenil-tio)-vegyületet a megfelelő 2-(halogén-metil)-vegyületté, majd ez utóbbit a megfelelő foszfáttá, foszfonáttá vagy foszfináttá alakítjuk.

Az R₂ és/vagy R₃ helyén —0-(1-10 szénatomos)alkilén-COOR általános képletű csoportot tartalmazó vegyületekhez oly módon is lejuthatunk, hogy egy (I) általános képletű kiindulási vegyületet vagy annak ekvivalensét, amelyben R₂ és/vagy R₃ hidroxilcsoport, egy X—(1—10 szénatomos)-alkilén-COOR általános képletű vegyülettel megfelelő bázis, például káliumkarbonát jelenlétében és alkalmas oldószerben, például acetonban, kb. szobahőmérsékleten reagáltatjuk.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R₂ és/vagy R₃ -0-(1-10 szénatomos)-alkilénCOOH általános képletű csoport, a megfelelő benzilészterdebenzilezésével, szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében megvalósított hidrogénezésével állíthatjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyület előállításához szükséges 4-R'-R²-R³-2-halogén-metil-szacharin-származékokat ismert eljárással állíthatjuk elő (lásd D’Alelio és munkatársai J. Macromal Sci. Chem., A3(5), 941 (1969) és Saari és munkatársai (J. Hét. Chem., 23, 1253 (1986)). A Saari-féle módszernél úgy járunk el, hogy egy megfelelően szubsztituált antranilsavból ismert eljárással előállítjuk a megfelelő antranilsav-metil-észtert, majd az észtert diazotáljuk. A diazoniumsót kén-dioxiddal és réz(II)-kloriddal reagáltatjuk, és a kapott szulfonil-kloridot tömény ammónium-hidroxiddal reagáltatjuk. így megkapjuk a (IV) általános képletű szubsztituált szacharin-származékot. Ez utóbbit rövidszénláncú alkanol oldószerben formaldehiddel reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletű 4-R’-R²-R³2-hidroxi-metil-szacharint tionil-halogeniddel vagy foszfor-trihalogeniddel reagáltatva kapjuk meg a megfelelő (VI) általános képletű 4-R’-R²-R³-2-hidroxi-metil-szacharin-származékot.

Az olyan (VI) általános képletű 4-R'-R²-R³-2-halogén-metil-szacharin-származékokat, ahol R’-R²-R³ jelentése a fenti, és X jelentése klóratom vagy brómatom, előállíthatjuk a megfelelő 4-R^l-R²-R³-2-feniltio-metil-szacharin-származékból is, úgy, hogy az inért szerves oldószerben, például NDC-ben, etilén-dikloridban (EDC) vagy szén-tetrakloridban szulfuril-halogeniddel reagáltatjuk 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten. A4-R^l-R²-R³-2-fenil-tio-metil-szacharint pedig úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű 4-R'-R²-R³szacharint halogén-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk inért szerves oldószerben, például toluolban, xilolban, DMF-ben vagy MDC-ben szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A reakciót úgy végezzük, hogy a halogén-metil-fenilszulfidot vagy a (TV) általános képletű szacharin-származék talliumsójával reagáltatjuk (amelyet úgy állítunk elő, hogy a szacharin-származékot rövidszénláncú alkanolban tallium-rövidszénláncú alkoxiddal reagáltatjuk); vagy úgy járunk el, hogy a halogén-metil-fenilszulfidot a szacharin-származék (amelyet a fentiek szerint állítunk elő) di-rövidszénláncú alkil-ammóniumsó6

HU 211 888 A9 jával reagáltatjuk tetra-rövidszénláncú alkil-ammónium-halogenid, például tetrabutil-ammónium-bromid (a továbbiakban TBAB) jelenlétében; úgy is eljárhatunk, hogy a halogén-metil-fenil-szulfidot magával a (IV) általános képletű szacharin-származékkal reagáltatjuk tetra-rövidszénláncú alkil-ammónium-halogenid jelenlétében; vagy reagáltatjuk a (IV) általános képletű szacharin-származékkal, egy tetra-rövidszénláncú alkilammónium-halogenid és egy alkálifém-rövidszénláncú alkoxid, például kálium-t-butoxid jelenlétében.

A (IV) általános képletű szacharin-származékok egy lépésben is átalakíthatók (VI) általános képletű klór-metil-szacharin-származékokká, ahol X jelentése klóratom, oly módon, hogy feleslegben lévő formaldehiddel vagy formaldehid ekvivalenssel, például paraformaldehiddel vagy 1,3,5-trioxánnal és egy klór-szilánnal, előnyösen klór-trimetil-szilánnal reagáltatjuk a vegyületet Lewissav jelenlétében, előnyösen katalitikus mennyiségű ón(IH)-klorid jelenlétében, inért, oldószerben, előnyösen

1,2-diklór-etánban (etilén-diklorid, EDC):

A fentieket az 1. reakcióvázlaton szemléltetjük, ahol R’-R²-R³ jelentése a fenti, Alk jelentése rövidszénláncú alkil-, X jelentése halogénatom és pH jelentése fenilcsoport.

A (IV) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VII) általános képletű 2-R’-R²-R³N,N-di-rövidszénláncú alkil-benzamidot egy mólekvivalens rövidszénláncú alkil-alkálifémmel, például lítiummal reagáltatunk, adott esetben tetra-rövidszénláncú alkil-etilén-diamin jelenlétében, inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, majd a kapott alkálifémsót vagy kén-dioxiddal reagáltatjuk -50 —80 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott alkálifém-szulfinátot hidroxilamin-O-szulfonsavval reagáltatjuk vizes bázis jelenlétében, vagy pedig szulfoil-halogeniddel, majd ammóniával. Ha a kén-dioxid-hidroxil-amin-Oszulfonsav reakcióutat alkalmazzuk, akkor különösen előnyösen a hidroxil-amin-O-szulfonsavat bázissal semlegesítjük, ehhez előnyösen egy ekvivalens vizes nátrium-hidroxidot alkalmazunk, mielőtt az alkálifémszulfinátot a reakcióelegyhez adnánk. A kapott 2-R¹R²-R³-6-amino-szulfonil-N,N-di-rövidszénláncú alkilbenzamidot azután savas közegben hevítjük, és így gyűrűzárásnak vetjük alá, és előállítjuk a kívánt (IV) általános képletű 2-R¹-R²-R³-szacharin-származék dirövidszénláncú alkil-ammóniumsóját, amelyet a következőkben további átalakítás nélkül is felhasználhatunk vagy kívánt esetben híg savban hidrolizálhatunk és a szabad szacharin-származékot izolálhatjuk. A gyűrűzárást előnyösen úgy végezzük, hogy jégecetben visszafolyató hűtő alatt hevítjük a vegyületet. Ezt az eljárást a

2. reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol R¹, R², R³ és Alk jelentése a fenti és az alkálifém lítium.

Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, ahol R¹ jelentése primer vagy szekunder rövidszénláncú alkilcsoport, és amelyek intermedierként használhatók a (I) általános képletű vegyületek előállításánál, a következő eljárásokkal állíthatjuk elő:

Az olyan (IV) általános képletű vegyületet, ahol R¹ jelentése primer rövidszénláncú alkilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy 4-metil-R²-R³-szacharint (amely olyan (IV) általános képletű vegyület, amelyben R¹ jelentése metilcsoport) két mól ekvivalens rövidszénláncú alkil-lítiummal reagáltatunk inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, majd a kapott lítiumsót 1 mólekvivalens rövidszénláncú alkil-halogeniddel reagáltatjuk, mindkét reakciót -50 és -80 °C közötti hőmérsékleten végezve.

Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol R¹ jelentése primer rövidszénláncú alkilcsoport és R² és R³ jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy R’ jelentése szekunder rövidszénláncú alkilcsoport és R² és R³ jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, úgy állíthatunk elő, hogy egy 2-primer rövidszénláncú alkil-R²-R³-N,N-di-rövidszénláncú alkil-benzamidot (amely olyan (VII) általános képletű vegyület, ahol R¹ jelentése primer rövidszénláncú alkilcsoport) egy mólekvivaallens rövidszénláncú kil-lítiummal reagáltatjuk tetra-rövidszénláncú alkil-diamin jelenlétében, vagy 1 mólekvivalens lítium-di-rövidszénláncú alkil-amiddal reagáltatjuk, adott esetben tetra-rövidszénláncú alkiletilén-diamin jelenlétében, inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, majd a kapott lítiumsót 1 mólekvivalens rövidszénláncú alkil-halogeniddel reagáltatjuk -50 —80 °C közötti hőmérsékleten. A kapott

2-primer vagy szekunder rövidszénláncú alkil-R²-R³di-rövidszénláncú alkil-benzamidot azután olyan (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R¹ jelentése primer vagy szekunder rövidszénláncú alkilcsoport. Ezt az átalakítást a fentiekben már ismertetett reakciólépésekkel végezhetjük, vagyis úgy, hogy a 2-primer vagy szekunder rövidszénláncú alkiI-R²-R³-N,N-di-rövidszénláncú alkil-benzamidot 1 mólekvivalens rövidszénláncú alkil-lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott lítiumsót vagy kén-dioxiddal reagáltatjuk és ezután hidroxi-amin-O-szulfonsawal bázis jelenlétében, vagy szulfurill-halogeniddel, majd ammóniával reagáltatjuk; majd a kapottvegyületet gyűrűzárással alakítjuk a kívánt (IV) általános képletű 4-primer vagy szekunderrövidszénláncú alkil-R²-R³-szacharinná.

Amikor a kiindulási vegyületként alkalmazott 2-rövidszénláncú alkil-R²-R³-N,N-di-rövidszénláncú alkilbenzamidban a 2-rövidszénláncú alkilcsoport jelentése metilcsoport, akkor alkilezéssel olyan vegyületeket állíthatunk elő, ahol a 2-rövidszénláncú alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, annak függvényében, hogy az alkilezéshez egyenes vagy elágazó láncú rövidszénláncú alkil-halogenidet alkalmazunk. Másrészt amikor a kiindulási vegyületben a 2-rövidszénláncú alkilcsoport több mint egy szénatomot tartalmaz, akkor az alkilezés a benzolgyűrűvel szomszédos szénatomon megy végbe, és így 2-es helyzetű szekunder rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó vegyületek állíthatók elő.

Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol R¹ jelentése n-rövidszénláncú alkilcsoport és R² és R³ jelentése hidrogénatom, különösen előnyösen állíthatjuk elő oly módon, hogy a kiindulási (VII) általános képletű vegyület benzilcsoportját trialkil-szilil-csoporttal védjük, és így lehetővé tesszük a 6-os helyzetben a

HU 211 888 A9 lítiumozást és a szulfon-amid fentiek szerinti kialakulását. Ezt az eljárást a 3. reakcióvázlaton szemléltetjük, ahol RⁿCH₂ jelentése n-rövidszénláncú alkilcsoport,

Egy 2-n-rövidszénláncú alkil-benzamidot szililezünk, és így benzil-aniont állítunk elő alkil-lítium alkalmazásával vagy előnyösen lítium-dialkil-amid (LDA) alkalmazásával inért oldószerben, előnyösen THF-ben, és megfelelő klór-trialkil-szilánnal, előnyösen klór-trimetil-szilánnal reagáltatjuk a vegyületet. A szacharin-származékot a korábbiakban ismertetett módon előállítjuk, majd a szililcsoportot eltávolítjuk fluorid-anion forrással végzett reakcióval, előnyösen cézium-fluoriddal dimetil-formamidban vagy tetra-n-butilammónium-fluoriddal inért oldószerben.

Bizonyos kívánt szacharin és tetrahidroszacharin intermediereket bizonyos esetekben úgy állítjuk elő, hogy felépítjük a szacharinszerkezet két gyűrűjét. így például olyan (IV) általános képletű szacharin-származékokat, ahol R¹ jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport és, R² jelentése hidroxil-csoport R³ jelentése hidrogénatom, úgy állítunk elő, hogy 3,3-ditio-bisz-propionsavat bisz-savkloriddá alakítunk tionil-kloriddal és a savkloridot 2 mólekvivalens benzil-aminnal reagáltatva előállítjuk a bisz-N-benzil-amidot. Ez utóbbit szulfuril-kloriddal reagáltatjuk szerves oldószerben, például MDC-ben, EDC-ben vagy szén-tetrakloridban, és így 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-ont kapunk, amelyet egy mólekvivalens persavval, például perbenzoesavval vagy 3-klór-perbenzoesavval 5-klór-2-benzil3(2H)-izotiazolon-l-oxiddá oxidálunk. Ezt azután nyomás alatt melegítjük 2-rövidszénláncú alkoxi-furánnal, szerves oldószerben, például benzolban, toluolban vagy xilolban, és így 4-rövidszénláncú alkoxi-7-hidroxi-2-benzil-1,2-benzizotiazol-3-(2H)-on-1 -oxidot állítunk elő. Kívánt esetben a 7-hidroxil-csoportot a rövidszénláncú alkil-halogeniddel vagy rövidszénláncú alkil-(O-rövidszénláncú alkilén)_p-halogeniddel reagáltatjuk, ahol a halogenid lehet bromid, klorid vagy 4-rövidszénláncú alkoxi-7-[rövidszénláncú alkil-(O-rövidszénláncú alkilén)_p-O]-2-benzil-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l-oxidot állítunk elő. A termék további oxidációjával, amelyet 1 mólekvivalens persavval végezhetünk, majd katalitikus perbenzilezéssel kapjuk meg a megfelelő 4-rövidszénláncú alkoxi-7-hidroxi-szacharint. Az eljárást a 4. reakcióvázlaton szemléltetjük, ahol Bz jelentése benzilcsoport.

Amikor a (VIII) általános képletű 4,5,6,7-tetrahidro-szacharint kívánjuk előállítani, akkor az 5. reakcióvázlaton bemutatott reakciólépéseket végezzük.

Az 5-klór-2-benzil-2H-izotiazolon-3-on-1 -oxidot megfelelő oxidálószerrel, előnyösen hidrogén-peroxiddal oxidáljuk ecetsavban 1,1 -dioxiddá, amelyet azután Diels Alder reakcióval a megfelelő diénnel reagáltatunk és redukálunk, így kapjuk a 2-benzil-tetrahidroszacharint, amelyet hidrogenolízissel (VIII) általános képletű tetrahidro-szacharinná alakítunk. Ebből azután ugyanolyan eljárással állíthatjuk elő a 2-halogén-metilszármazékot, mint amelyet a fentiekben a (VI) általános képletű vegyület (IV) általános képletű vegyületből történő előállításánál ismertettünk.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R* jelentése rövidszénláncú alkil- vagy fenilcsoport, és R² és R³ jelentése hidrogénatom, 2-ciklohexanonból is előállíthatjuk egy más eljárással. Ezt az eljárás változatot a 6. reakcióvázlaton szemléltetjük.

2-ciklohexanont reagáltatunk az (R*)₂CuZ általános képletű kupráttal, ahol Z jelentése lítium, vagy az Mg(X’)₂ általános képletű vegyülettel, ahol X’ jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, majd a kapott vegyületet ciano-hangyasav-metil-észterrel és hexametil-foszfor-amiddal (HMPA) reagáltatjuk, Winkler és munkatársai eljárása szerint (lásd Tét. Lett. 1987, 1051 és J. Org. Chem 54 4491 (1989)). a kapott β-keto-észtert benzil-merkaptánnal reagáltatjuk montmorillonit KSF savas anyag jelenlétében, és így a benzil-tioenoléter regioizomerjeinek elegyét kapjuk. Az elegyet diklór-diciano-benzokinon (DDQ) hozzáadásával aromássá tesszük, majd klórgázzal oxidáljuk vizes savban, és így a szulfonil-klorid észtert kapjuk, amelyet azután a a megfelelő (VI) általános képletű intermedierré alakíthatunk a korábbiakban bemutatott módon.

Az olyan (II) általános képletű vegyületek előállításához, ahol R⁶ jelentése hidrogénatom, kiindulási vegyületként 4,5,6,7-tetrahidro-szacharint használunk, amelyet az előző eljáráshoz hasonló módon a 7. reakcióvázlat szerint állítunk elő. Egy 3-rövidszénláncú alkil-2-ciklohexanont reagáltatunk a megfelelő dirövidszénláncú alkil-lítium-kupráttal éteres oldatban, előnyösen dietil-éterben -50 és +20 °C közötti, előnyösen 0 'C körüli hőmérsékleten, majd a kapott adduktot in situ reagáltatjuk ciano-hangyasav-metil-észterrel és hexametil-foszfor-amiddal. Az így előállított 6,6-di-rövidszénláncú alkil-2-oxo-ciklohexán-karboxilátot benzil-merkaptánnal reagáltatjuk a korábban ismertetett módon, és a 2-benzil-tiociklohexil-karboxilátok elegyét oxidatív klórozással ugyancsak a fentiek szerint klór-szulfonid-észter eleggyé alakítjuk, amelyeket ugyancsak a korábban ismertetett módon ammóniával reagáltatjuk. és így a (VIIIA) általános képletű kívánt

4,4-di-rövidszénláncú alkil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharint kapjuk, amelyet a fentiekhez hasonló módon alakíthatunk 2-halogén-metil-származékává.

Megjegyezzük, hogy a (IV) általános képletű szacharin (VI) általános képletű 2-halogén-metil-szacharinná történő átalakításának valamennyi módja ugyancsak alkalmazható a (VHI) és (VIIIA) általános képletű tetrahidro-szacharinok megfelelő 2-halogén-metil-tetrahidro-szacharinokká történő átalakítására.

A (ΠΙ) általános képletű foszfátok, foszfonátok és foszfinsavak jól ismert foszfortartalmú vegyületek. Számos szakirodalmi helyen található ismertetés az ilyen foszforvegyületekről és előállításukra szolgáló eljárásokról, például. M. Regitz, Organische PhosphorVerbindungen I and Π, Hauben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Vierte Auflage, Erweiterungsund Folgebande, Bade El and E2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1982; Róbert Engei, Ph.D., Synthesis of Carbon Phosphorus Bonds, CRC Press, Inc., Boca Raton, Florida, 1988; J. Jankovszka és munkatársai, Synthesis (1984), 408; K. Nagasawa, Chem.

HU 211 888 A9 and Pharm. Bull. 7, 397 (1959); és J. G. Moffatt és munkatársai, J. am. Chem. Soc. 79, 1194 (1957).

A találmány szerinti vegyületek reakcióképes csoportjainak átalakítása jól ismert, egyszerű kémiai reakciókkal végezhetjük. így például a nitrocsoport katalitikus redukciójával a megfelelő aminocsoporttal szubsztituált vegyületek állíthatók elő, a szulfidok, vagy szulfoxidok oxidációjával a megfelelő szulfoxidok, illetve szulfonok állíthatók elő, éterek elszappanosításával a megfelelő karbonsavakat kaphatjuk, fenol-éterek, benzil-aminok vagy benzil-foszfátok katalitikus debenzilezésével a megfelelő fenolokat, debenzilezett aminokat és debenzilezett foszfátokat állíthatjuk elő, fenolokból alkilezőszerrel bázis jelenlétében vagy alkohollal kapcsolószer jelenlétében kívánt esetben étereket állíthatunk elő, míg alkoholoknak savakkal kapcsolószer jelenlétében történő egyesítésével a megfelelő észtereket kapjuk. Megjegyezzük továbbá, hogy ezek az egyszerű kémiai műveletek alkalmasak a találmány szerinti végtermékek előállítására használható közbenső termékek funkciós csoportjainak átalakítására is.

A találmány szerinti vegyületek reprezentatív példái standard biológiai vizsgálata során azt találtuk, hogy a vegyületek humán leukocita elasztáz (HLE) inhibitor hatásúak, ezért degeneratív megbetegedések, például emphysema, reheumatoid arthritis, pancreatitis, cisztás fibrózis, krónikus bronchitis, felnőttkori légzészavaros szindróma, gyulladásos csontbetegségek, psoriasis, bőrhólyagosodás és α-1-antitripszin hiány kezelésére használhatók.

Mivel a találmány szerinti vegyületek lúgos hatásúak, ha bázist savval reagáltatjuk, a vegyületek savaddíciós sóvá alakíthatók. Hasonlóképpen a szabad bázis visszanyerhető a savaddiciós sóból ismert módon, vagyis oly módon, hogy a sót hideg gyenge vizes bázissal, például alkálifém-karbonáttal vagy alkálifémhidrogén-karbonáttal reagáltatjuk. Az így visszanyert bázist azután ugyanazzal vagy egy másik savval újra reagáltatva visszakapjuk ugyanazt vagy egy másik savaddíciós sót. Tehát a bázisok és valamennyi savaddíciós sóik könnyen egymásba alakíthatók.

Hasonlóképpen azok a találmány szerinti vegyületek, amelyeknek savas, például karbonsav vagy foszfátcsoportjaik vannak, sóvá alakíthatók oly módon, hogy a savat vagy foszfátot bázissal, például alkálifém- vagy ammónium-hidroxiddal, vagy szerves bázissal, például alkil-dialkil- vagy trialkil-aminnal reagáltatjuk, mert a savak és foszfátok ugyancsak visszanyerhetek a sókból, oly módon, hogy a sót vizes savval reagáltatjuk.

A találmány szerinti vegyületek és sóik farmakológiai hatással rendelkeznek, amelyeket a későbbiekben részletezünk. A vegyületek farmakológiai tulajdonságaik révén gyógyszerészeti célra használhatók, mind szabad bázis, mind szabad sav, vagy gyógyászatilag alkalmazható savakkal illetve bázisokkal alkotott sók formájában. Gyógyászatilag alkalmazható savakon és bázisokon olyan savakat és bázisokat értünk, amelyek anionjai vagy kationjai állati szervezetre hatékony só dózis esetén ártalmatlanok, és így a szabad bázisok illetve szabad savak jótékony tulajdonságait nem befolyásolják az anionokkal vagy kationokkal összefüggésbe hozható mellékhatások.

A sók farmakológiai hatását felhasználva természetesen előnyösen úgy járunk el, ha gyógyászatilag alkalmazható sókat használunk. Gyengébb vízoldhatóság, nagyobb toxicitás vagy a kristályos tulajdonságok hiánya miatt bizonyos sófajták alkalmatlanok vagy kevésbé alkalmasak önmagukban egy adott gyógyszerészeti felhasználásra, de a vízben oldhatatlan vagy toxikus sók átalakíthatók a megfelelő gyógyászatilag alkalmazható bázisokká, oly módon, hogy a sót vizes bázissal vizes savval reagáltatjuk. így is eljárhatunk, hogy a sót egy másik gyógyászatilag alkalmazható sóvá alakítjuk, az aniont vagy kationt kétszer lebontva, alkalmazhatunk például ioncserélő eljárást.

A sók azon kívül, hogy gyógyászati célra felhasználhatók, igen jól használhatók a szabad bázis vagy szabad sav származékok jellemzésére vagy azonosítására vagy izolálására tisztítási eljárás során. Mint a sók általában, az ilyen jellemzési vagy tisztítási célra előállított sószármazékok kívánt esetben visszaalakíthatok a gyógyszerészeti célra alkalmas szabad bázisokká vagy szabad savakká, oly módon, hogy a sókat vizes bázissal vagy vizes savval reagáltatjuk, vagy átalakíthatjuk ezeket a sókat gyógyszerészeti célra alkalmas sókká is, például ioncserélő eljárással.

A találmány szerinti vegyületek újdonsága a szabad bázisban illetve szabad savban található, valamint az ilyen bázikus és/vagy savas csoportokat tartalmazó vegyületek kationos vagy anionos formájában. A sóban található bármely savas vagy bázikus csoport vagy sav-anion vagy lúg-kation önmagában nem új és nem is kritikus a találmányunk szempontjából, tehát bármely olyan sav-anion vagy lúg-kation megfelel, amely képes a bázissal vagy savval sót alkotni.

A találmányunk szerinti vegyületből gyógyszerészeti célra gyógyszerkészítményt állíthatunk elő, oly módon, hogy a hatóanyagot egységnyi dózist tartalmazó kiszerelési egységgé, például tablettává vagy kapszulává alakítjuk, amely orális adagolásra alkalmas. A hatóanyagot alkalmazhatjuk önmagában vagy megfelelő segédanyagokkal, például kálcium-karbonáttal, keményítővel, laktózzal, talkummal, magnézium-sztearáttal, gumiarábikummal és hasonlókkal kombinálva. A vegyületekből készíthetünk orális, parenterális adagolásra alkalmas, vagy aeroszolos inhalációra alkalmas készítményt a vegyület vízoldható sóinak vizes oldata formájában vagy vizes alkoholban, glikolban, vagy olajos oldatban vagy olaj-avízben emulzióban ismert eljárással.

Az ilyen készítményekben a hatóanyag koncentráció a szükséges dózis függvényében változhat. A konkrét esetben adagolandó dózis változó, függ az orvos megítélésétől, aki figyelembe veszi az adagolás módját, a kezelés időtartamát, a beteg méretét és fizikai állapotát, a hatóanyag hatáserősségét és a beteg reagálást. A hatóanyagból a hatékony dózist tehát az orvos könnyen meghatározhatja a fenti kritériumok alkalmazásával a beteg érdekét figyelembe vevő legjobb tudása szerint.

A találmány szerinti vegyületek molekulaszerkezetét infravörös és NMR spektrumos vizsgálatok alapján határoztuk meg. A szerkezeteket az elemanalízis során

HU 211 888 A9 mért és számított értékek egybevetésével igazoltuk. Az olvadáspontokat nem korrigáltuk.

A találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni.

A KIINDULÁSI VEGYÜLETEK ELŰLLÍTÁSA

1. preparátum

7,4 g (0,132 mól) kálium-hidroxid port 100 ml dimetil-szulfoxiddal (DMSO) összekeverünk és az elegyet 5 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 10,0 g (0,066 mól) 6-metil-antranil-savat, majd hozzácsepegtetünk 4,52 ml (0,073 mól) metil-jodidot. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 250 ml dietil-éterrel hígítjuk, háromszor 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen (32-63 gyors minőségű) tisztítjuk, eluensként dietil-éter/hexán 1:9 térfogatarányú elegyét használjuk. 4,23 g metil-6-metil-antranilátot kapunk olaj formájában. Kitermelés: 39%.

4,23 g (0,26 mól) így előállított metil-6-metil-antranilátot 25 ml ecetsavban feloldunk és az oldatot 0 °C-ra lehűtjük. Hozzáadunk 45 ml koncentrált sósavat és így egy sárgásbarna színű szuszpenziót kapunk. Keverés közben cseppenként hozzáadjuk 1,89 g (0,027 mól) nátrium-nitrit 8 ml vízzel készített oldatát, majd a kapott narancsszínű oldatot 0 °C-on egy órán keresztül keverjük, majd hat részletben hozzáadjuk 2,18 g (0,013 mól) réz(II)-klorid-dihidrát és 6,3 g kén-dioxid 33 ml ecetsav és 6 ml víz elegyével készített oldatához 0 ’C-on. Sötétzöld színű oldatot kapunk, amelyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverünk, 300 ml jeges vízre öntünk és a képződő szilárd anyagot leszűrjük, majd vákuumban szárítjuk, és így 1,11 g 2-klór-szulfonil-6-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk, amelyet azonnal hozzáadunk 100 ml jéghideg ammóniumhidroxidhoz és éjszakán át keverünk. Az oldatot pH=l eléréséig koncentrált sósavval savanyítjuk, majd a képződő csapadékot leszűrjük és levegőn megszárítjuk. 729 mg 4-metil-szacharint kapunk. Kitermelés: 12 %, O.p.: 224-226 ’C.

1,0 g (0,005 mól) 4-metil-szacharin, 0,33 g (0,001 mól) TBAB és 1,2 g (0,0075 mól) klór-metil-fenilszulfid 25 ml toluollal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt mintegy 16 órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk és az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist megszárítjuk és szárazra pároljuk. 0,74 g

2-fenil-tio-metil-4-metil-szacharint kapunk.

Ez utóbbi terméket (0,002 mól) 25 ml MDC-ben feloldjuk és az oldathoz mintegy 2 óra alatt cseppenként keverés közben hozzáadjuk 0,47 g (0,003 mól) szulfuril-klorid MDC-vel készített oldatát, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A sárga színű maradékot hexánnal eldörzsöljük és leszűrjük, majd megszárítjuk. 0,46 g 2-klór-metil-4-metil-szacharint kapunk, amely halványsárga színű szilárd anyag.

2. preparátum

Az 1. preparátumnál ismertetett eljárással 5,0 g (0,029 mól) 6-klór-antranilsavat és 2,75 ml (0,044 mól) metil-jodidot reagáltatunk 4,08 g (0,073 mól) káliumhidroxid por jelenlétében, és így 4,22 g 6-klór-antranilsav-metil-étert kapunk olaj formájában. Kitermelés: 78%.

4-klór-szacharint állítunk elő ugyanolyan eljárással, mint amelyet a 4-metil-szacharin előállítása során alkalmaztunk, oly módon, hogy 4,22 g (0,023 mól) 6klór-antranilsav-metil-észter, 22 ml ecetsav és 40 ml koncentrált sósav keverékéből és 1,68 g (0,024 mól) nátrium-nitrit 7 ml vízzel készített elegyéből előállíthatjuk a diazóniumsót, amelyet hozzáadunk 1,93 g (0,011 mól) réz(II)-klorid-dihidrát és 6,5 g kén-dioxid 30 ml ecetsav és 5 ml víz elegyében készített oldatához. A kapott 2-klór-szulfonil-6-klór-benzoesav-metilészterhez 150 ml ammónium-hidroxidot adunk a fentiek szerint, és így 3,07 g 4-klór-szacharint állítunk elő, amely halványsárga szilárd anyag. Kitermelés: 62%. O.p.: 245-256 ’C.

2-hidroxi-metil-4-klór-szacharint állítunk elő, oly módon, hogy 1,00 g (0,0046 mól) 4-klór-szacharint és

3,22 ml vizet 37%-os formaiin etanolos oldatát melegítjük. A kapott viszkózus olajos tennék kristályosítására irányuló kísérletek eredménytelenek maradtak, mert a termék kiindulási vegyületté elbomlott, ezért a terméket a következő lépéshez jellemzés nélkül használjuk fel.

609 mg (0,0025 mól) így előállított nyers 2-hidroxi-metil-4-klór-szacharint 5 ml dietil-éterrel elkeverünk, és hozzáadunk 3 ml tionil-kloridot. A kapott elegyet melegítjük a teljes oldódásig, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, 20 ml dietil-éterrel hígítjuk és cellit-szűrőn, amelynek a tetején homok van, leszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk, az oldószer eltávolítása után 430 g nyers klór-metil-származékot kapunk. Ebből 225 mg-ot a további reakciókhoz eltávolítunk. A megmaradó 205 mg-ot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 40 tömeg% dietil-étert tartalmazó pentánt használunk. 137 mg 2klór-metil-4-klór-szacharint kapunk, amelynek olvadáspontja 135-136 ’C.

3A) preparátum

0,6 g (0,03 mól) réz(I)-jodid 100 ml tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához 25 ml dimetil-formamidot adunk és a kapott sárga színű oldatot -78 ’Cra lehűtjük. Az oldathoz cseppenként hozzáadunk 23 ml (0,06 mól) három mólos dietiléterrel készített fenilmagnézium-bromid oldatot. A kapott világos narancssárga színű oldatot -78 ’C-on nitrogénáramban 1 órán keresztül keverjük, majd hozzáadjuk 3,0 g (0,03 mól)

2-ciklohexanon 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A kapott elegyet hagyjuk 0 ’C-ra felmelegedni 2 óra alatt, majd visszahűtjük -78 ’C-ra, hozzáadunk 8,0 g (0,9 mól) metil-ciano-formátot és az elegyet éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet ezután 100 ml 2 n sósavra öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist NDC-vel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot telített vizes ammónium-kloriddal eldörzsöljük, majd vízzel, ezután telített

HU 211 888 A9 vizes nátrium-klorid oldattal és ismét szárazra pároljuk. 3,2 g 2-fenil-ciklohexán-6-on-karbonsav-metilésztert kapunk olaj formájában. 3,0 g (0,013 mól) így előállított vegyület, 4,8 g (0,039 mól) benzil-merkaptán és 1,0 g Amberlyst-15 gyanta (Rohm and Haas cég terméket) kloroformos elegyét visszafolyató hűtő alatt 20 órán keresztül forraljuk, majd az elegyhez további

1,5 gyantát adunk és további 4 órán keresztül melegítjük azt. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, leszűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot hexánnal eldörzsöljük, és az így képződő szilárd anyagot leszűrjük. 0,85 g 2-benzil-tio6-fenil-ciklohexi-2-én-karbonsav-metil-észtert és 2benzil-tio-6-fenil-ciklohexi-1 -én-karbonsav-metil-észtert kapunk. A kapott termékből 0,6 grammot (0,0018 mól) 2,0 g 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinon 25 ml toluollal készített elegyében hevítjük nitrogénáramban keverés közben 24 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután szilikagélen engedjük át 2:1 térfogatarányú MDC/hexán eluálószert alkalmazunk. A kapott oldatot szárazra pároljuk és így 0,3 g 2-benzil-tio-6-fenil-benzoesav-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 67%.

0,52 g (0,0016 mól) így előállított vegyületet 10 ml MDC-ben feloldunk, majd 20 ml ecetsav és 5 ml víz elegy ével hígítjuk, az elegyet -10 ’C-ra lehűtjük és klórgázt buborékoltatunk át rajta mindaddig, míg exoterm reakció zajlik. A reakcióelegyet még további 10 percig keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. 0.41 g 2-klór-szulfonil-6-fenil-benzoesav-metil-észtert kapunk. Kitermelés 85%. A kapott terméket 10 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és jég/aceton fürdőn hűtve hozzáadjuk 25 ml koncentrált ammónium-hidroxidhoz. A reakcióelegyet MDC-vel extraháljuk, a szerves fázist félretesszük, a vizes fázist pH=l eléréséig koncentrált sósavval savanyítjuk, majd MDC-vel extraháljuk. A szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. 0,33 g 4-fenil-szacharint kapunk. Kitermelés: 97%.

Az 1. preparátumnál ismertetett eljárással az így kapott vegyületet (0,33 g, 0,0012 mól) 0,3 g (0,0019 mól) klór-fenil-metil-szulfiddal reagáltatjuk 15 ml toluolban 0,08 g (0,0025 mól) TBAB jelenlétében, és így 0,48 g 2-fenil-tio-metil-6-fenil-szacharint kapunk. Kitermelés: 100%. Ezt a vegyületet MDC-on oldott szulfuril-kloriddal reagáltatjuk, és így 0,36 g 2-klór-metilfenil-szacharint kapunk. Kitermelés: 95%.

3B) preparátum

2,16 g (0,025 mól) vízmentes CuCn 100 ml vízmentes dietil-éterrel készített szuszpenziójához -78 ’C-on hozzáadunk 29,0 ml (0,05 mól) 1,7 mólos pentánnal készített tercier-butil-lítium oldatot. Az elegyet egy órán keresztül -78 ’C-on, majd 30 percig —45 ’C-on keverjük, majd újra lehűtjük -78 ’C-ra. Ekkor keverés közben hozzáadjuk 2,4 g (0,025 mól) ciklohexenon 25 ml dietil-éterrel készített oldatát, majd az elegyet újra keverjük 15 percig -78 ’C-on és 30 percig -45 ’C-on. A kapott reakcióelegyet ismét lehűtjük -78 ’C-ra és hozzáadunk 10 ml HMPA-t 25 ml dietil-éterben oldva. Öt perccel később 2,55 g (0,03 mól) ciano-hangyasav-metil-észter 25 ml dietil-éterrel készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez, majd 2 óra alatt 0 ’C-ra hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet ezután 100 ml 2 n sósavra öntjük, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist háromszor 50 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal, majd kétszer 50 ml vízzel és egyszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot Kugelrohr desztillálókészülékben (hűtőhőmérséklet 100-115 ’C, 0,6 mm-en) 4,7 g 2-(l,l-dimetil-etil)-ciklohexán-6-on-karbonsav-metil-észtert kapunk.

4,6 g (0,022 mól) ciklohexanont 2,95 g (0,024 mól) benzilmerkaptánnal és 7,5 g savas agyag montmorillonit KSF 7,5 ml vízmentes toluollal készített elegyével összekeverünk. Az elegyet nitrogénáramban visszafolyató hűtő alatt forraljuk és 6 órán keresztül a vizet azeotróp desztillációval eltávolítjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és éjszakán át állni hagyjuk. A képződő szilárd anyagot leszűrjük és dietil-éterrel mossuk. A szűrleteket egyesítjük, majd 10%-os nátriumkarbonát oldattal, vízzel, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 10 térfogat% dietil-étert tartalmazó hexánt használunk. 4,4g (66%) 2-benzil-tio-6-( 1,1 -dimetil-etil)-ciklohex-2-énkarbonsav-metil-észter és 2-benzil-tio-6-(l,l-dimetiletil)-ciklohex-l-én-karbonsav-metil-észter elegyet kapunk, amelyet 16 órán keresztül keverünk 17,5 g (0,077 mól) DDQ 50 ml toluolos elegyével. A vörös színű reakcióelegyet 15 cm vastag szilikagélen leszűrjük. eluensként hexán/MDC/dietil-éter 6:3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 1000 ml eluálószert használunk. Az eluátumot 10%-os nátrium-hidroxid oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 5 térfogat% dietilétert tartalmazó hexánt használunk. 1,6 g 2-benzil-tio6-(l,l-dimetil-benzoesav)-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 40%. 1,3 g (0,04 mól) így kapott benzil-tio-benzoátot 5 ml MDC-ben feloldunk és 25 ml ecetsavval, majd 2 ml vízzel hígítjuk a kapott oldatot. Az elegyet -10 ’C-ra lehűtjük és klórgázt buborékoltatunk át rajta, amíg exoterm reakció zajlik. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot gyorskoromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként hexán/MDC 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,8 g 2-klór-szulfonil-6(l,l-dimetil-etil)-benzoesav-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 67%. A kapott terméket 5 ml THF-ben feloldjuk, majd 25 ml koncentrált ammónium-hidroxid oldathoz adjuk jég/aceton fürdővel történő hűtés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten még 16 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk és 2 n sósavoldattal pH=l eléréséig savanyítjuk, a képződő szilárd anyagot leszűrjük és dietil-éterből kristályosítjuk. 0,64 g 4-(1,1-dimetil-etil)-szacharint kapunk. Kitermelés: 95%. O.p.: 185-187 C.

HU 211 888 A9

0,025 g (1,0 mmól) 4-(l,l-dimetil-etil)-szacharint összekeverünk 0,25 g (1,5 mmól) klór-metil-fenil-szulfiddal, valamint 0,2 g (0,6 mmól) tetrabutil-ammónium-bromid 25 ml toluollal készített oldatával. A reakcióelegyet nitrogénáramban visszafolyató hűtő alatt 16 órán keresztül hevítjük, a kapott elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, szárazra pároljuk és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 80 térfogatié MDC-t tartalmazó hexánt használunk. 0,35 g

2-fenil-tio-metil-4-(l,l-dimetil-etil)-szacharint kapunk. Kitermelés: 98%. A kapott vegyülethez hozzáadjuk 0,25 g (1,8 mmól) szulfuril-klorid MDC-vel készített oldatát, és így 0,21 g 2-klór-metil-4-(l,l-dimetiletil)-szacharint kapunk. Kitermelés: 75%.

4. preparátum

3,22 g (0,012 mól) 4-bróm-szacharin (lásd 58/79,034. számú japán szabadalmi leírás; C.A. 100, 77T5w, 1984), 1,63 g (0,015 mól) kálium-t-butoxid, 0.39 g (0,0012 mól) TBAB és 3.0 ml (0,022 mól) klór-metil-fenil-szulfid 100 ml toluolban készített elegyét visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában 8 órán keresztül forraljuk, majd mintegy 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet azután etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist híg káliumkarbonáttal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot toluol/hexán elegyből átkristályosítjuk, és így 3,86 g 4-bróm-2-fenil-tio-metil-szacharint kapunk, amelynek olvadáspontja 174,5-178 °C. Kitermelés; 84%.

3,27 g (0,0085 mól) így előállított vegyület 85 ml MDC-ben készített oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 1,02 ml (0,0127 mól) szulfuril-kloridot. Az elegyet másfél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot hexánnal eldörzsöljük és leszűrjük. 2,61 g nyers terméket kapunk, amelyet toluol/hexán elegyből átkristályosítunk, és így 2,24 g 2-klór-metil-4-bróm-szacharint kapunk. Kitermelés: 85%. O.p.: 157-159 ’C.

5. preparátum

8,0 ml (0,053 mól) tetrametil-etilén-diamin (TMEDA) 350 ml tetrahidrofuránal készített oldatához -70 ’Con hozzáadunk 42 ml (0,055 mól) 1,3 mólos ciklohexánnal készített s-butil-lítium oldatot és az elegyet 15 percig keverjük. Az oldathoz keverés közben hozzácsepegtetünk 10,36 g (0,050 mól) 2-metoxi-N,N-dietilbenzamid 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és közben ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet -60 ’C vagy ez alatti maradjon. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd kén-dioxidol buborékoltatunk át rajta, miközben hőmérsékletét -50 ’C alatt tartjuk. Ezt mindaddig folytatjuk, amíg a reakcióelegy nedves lakmuszpapírra savasnak mutatkozik. Az elegyet két órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, 45 ml hexánnal hígítjuk és a képződő szilárd anyagot leszűrjük, 200 ml vízben feloldjuk, majd hozzáadunk 65 g nátrium-acetátot és kis részletekben hozzáadunk 21,5 g (0,19 mól) hidroxil-amin-O-szulfonsavat. Fehér szilárd anyag képződik, amelyet leszűrünk és megszárítunk. 7,04 g

2-amino-szulfonil-6-metoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk. Kitermelés 49%. O.p.: 190-194,5 ’C.

4,3 g (0,015 mól) előállított vegyület 75 ml dioxánnal és 25 ml koncentrált sósavval készített elegyét gőzfürdőn 70 órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük, vákuumban bepároljuk, vízzel és jéggel hígítjuk, majd erősen meglúgosítjuk koncentrált nátrium-hidroxiddal. A reakcióelegyet MDC-vel mossuk, a vizes fázist híg sósavval savanyítjuk és ME>C-vel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 1,29 g 4-metoxi-szacharint kapunk. Kitermelés: 40%. így is eljárhatunk, és az előnyösebb eljárás, hogy a

2-amino-szulfonil-6-metoxi-N,N-dietil-benzamidot 4metoxi-szacharinná ciklizáljuk oly módon, hogy a vegyületet jégecetben visszafolyató hűtő alatt forraljuk 6,5 órán keresztül. így a kitermelés 65%-os.

A korábbi 4. preparátumnál ismertetett eljárással

1,14 g (0,0053 mól) így előállított vegyületet 1,31 ml (0,0097 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk toluolban 0,72 g (0,0064 mól) kálium-t-butoxid és 174 mg (0,00054 mól) tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében. 1,23 g 4-metoxi-2-fenil-tio-metil-szacharint kapunk, kitermelés: 69%. O.p.: 152,5-154,5 ’C (etilacetát/hexán elegyéből átkristályosítva). 1,02 g (0,003 mól) így előállított vegyületet 0,36 ml (0,0045 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk MDC-ben, és így 282 mg 2-klór-metil-4-metoxi-szacharint állítunk elő. Kitermelés: 36%, o.p.: 169-174 ’C.

6A) preparátum

4,74 ml (0,031 mól) tetrametil-etilén-diamin 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához (amelyet felhasználás előtt alumínium-oxidon átengedünk) hozzáadunk 5,8 g (0,03 mól) 2-etil-N,N-dietil-benzamidot. Az oldatot -78 ’C-ra lehűtjük és hozzáadunk 34,9 ml (0,031 mól) 0,9 mólos ciklohexánnal készített s-butillítiumot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd -78 ’C-on hozzáadunk 3,2 ml (0,04 mól) etil-jodidot. Az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd még 16 órán keresztül keverjük a reakcióelegyet és vízre öntjük. A kapott olajat elválasztjuk, kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 10 térfogat% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk. 2,86 g 2-szekbutil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amely sárga olaj. Kitermelés: 43%.

A fenti 5. preparátumban ismertetett eljáráshoz hasonló módon ez utóbbi vegyületből 10,45 grammot (0,045 mól) 70 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és ezt az oldatot hozzáadjuk 39,2 ml (0,047 mól) 1,2 mólos ciklohexános s-butil-lítiumhoz és 7,1 ml (0,047 mól) tetrametil-etilén-diamin 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához, és közben a hőmérsékletet -78 ’C-on tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet további fél órán keresztül -78 ’C-on keverjük, majd kén-dioxidot adunk hozzá -70 ’C-on és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben feloldjuk

HU 211 888 A9 és keverés közben hozzáadjuk 15,2 g (0,134 mól) hidroxil-amin-O-szulfonsav és 15,4 ml (0,134 mól) 35%os nátrium-hidroxid hideg oldatához. 10,1 g 2-aminoszulfonil-6-szek-butil-N,N-dietil-benzamidot kapunk. Kitermelés) 72%.

Ez utóbbi vegyületből 6,83 grammot (0,22 mól) 100 ml jégecetben feloldunk és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 13 órán keresztül forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, a képződő szilárd anyagot leszűrjük, és így 5,7 g 4-szek-butil-szacharint dietil-ammóniumsót kapunk. Kitermelés: 83%.

Ez utóbbi vegyületből 3,0 grammot (0,0096 mól)

1,13 ml (0,012 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk toluolban, és így 3,47 g 2-fenil-tio-metil-4-szekbutil-szacharint kapunk. Kitermelés: 100%.

Ez utóbbiból 3,2 grammot (0,0097 mól) 2,3 ml (0,029 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk 20 ml MDC-ben, és így 2,4 g 2-klór-metil-4-szek-butil-szacharint kapunk. Kitermelés: 87%.

6B) preparátum

A 6A) preparátumnál ismertetett eljárással analóg módon 9,2 g (32,9 mmól) 3,4-dimetoxi-2-propil-N,Ndietil-benzamidot kén-dioxiddal és 5,6 g (49,4 mmól) hidroxil-amin-O-szulfonsavval reagáltatunk. 7,4 g 2amino-szulfonil-4,5-dimetoxi-6-propil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, kitermelés: 63%. A vegyületet kvantitatív kitermeléssel ciklizáljuk ecetsavban, és fenil-tiometilezzük 1,42 ml (15 mmól) klór-metil-fenil-szulfiddal, és így 4,07 g 5,6-dimetoxi-2-fenil-tio-4-propil-szacharint állítunk elő. 3,59 g (8,8 mmól) fenil-tio-étert

2,12 ml (26,4 mmól) szulfuril-kloriddal reagáltatva

2,84 g 2-klór-metil-5,6-dimetoxi-4-propil-szacharint állítunk elő, kitermelés: 97%.

A 3,4-dimetoxi-2-propil-N,N-dietil-benzamidot a következő eljárással kapjuk:

0,216 mól n-butil-lítium 250 ml dietil-éterrel készített oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük

138,2 g (0,216 mól) veratrol 100 ml dietil-éterrel és

32,6 ml (0,216 mól) TMDA-val készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 14 órán keresztül keverjük, majd 1 n vizes sósavval feldolgozzuk. 1 g

2.3- dimetoxi-benzol-propánt kapunk, kitermelés: 36%, amelyet 14,52 g (81,6 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozunk 36 g szilikagélen 400 ml szén-tetrakloridban, ismert eljárással [lásd Bull. Chem. Soc. Jap. 32, 591-593 (1989)]. 19,6 g 6-bróm-2,3-dimetoxi-benzolpropánt kapunk. Kitermelés 98%.

14,2 g (54,8 mmól) bróm-benzolt 200 ml dietiléterben feloldunk, az oldatot -78 ’C-ra lehűtjük és hozzáadunk 25,2 ml (63 mmól) 2,5 n hexános n-butil-lítiumot. A reakcióelegyet 0 ’C-ra felmelegítjük, ezen a hőmérsékleten egy órán keresztül állni hagyjuk, majd -70 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 9 ml (71,2 mmól) dietil-karbamil-kloridot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és telített ammóniumkloridra öntjük. Az elegyet extraháljuk, megszárítjuk és a kapott terméket hexánból kristályosítjuk. 9,5 g

3.4- dimetoxi-2-propil-N,N-dietil-benzamidot kapunk. Kitermelés: 62%, o.p: 65-67 °C.

6C) preparátum

A 6B) preparátumban ismertetett eljárással analóg módon 10,75 g (30 mmól) 2-amino-szulfonil-4,5-dimetoxi-6-izopropil-N,N-dietil-benzamidot ciklizálunk, és így 6,43 g 5,6-dimetoxi-4-izopropil-szacharint kapunk. (O.p.: 186-188 °C, dietil-éter-hexán elegyből átkristályosítva). Ebből a vegyületből 5 grammot (17,5 mmól) feniltio-metilezünk 2,48 ml (26,3 mmól) fenil-tio-metil-kloriddal az 5. preparátumban leírt eljárással, majd 3 ekvivalens szulfuril-kloriddal klórozzuk, és így 85%-os kitermeléssel 2-klór-metil-5,6-dimetoxi-4-izopropil-szacharint állítunk elő, amelynek olvadáspontja etil-acetát/-hexán elegyből végzett átkristályosítás urán 117-119 ’C.

A kívánt benzamidot 2,3-dimetoxi-a-metil-benzoletánból állítjuk elő brómozással, majd karbamilezéssel a 6B) preparátumban ismertetett eljárás szerinti, és így az intermedier 3,4-dimetoxi-2-izopropil-N,N-dietilbenzamidot kapjuk. 16,1 g (57,6 mmól) benzamid 400 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 ’C-on nitrogénáramban 66 ml 0,96 mólos szek-butil-lítiumoldatot adunk. Az elegyet 2 órán keresztül keverjük, majd a narancsszínű oldatot feleslegben lévő kén-dioxidba szívatjuk át -60 ’C-on. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni, majd 18 órán keresztül keverjük az SO₂ eltávolítása érdekében. A reakcióelegyhez 10 ml szulfuril-kloridot adunk 0 ’Con, majd az elegyet sztrippeljük. A szulfonil-kloridot etil-acetát/dietil-éter elegybe extraháljuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és sztrippeljük. A maradékot 80 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és hozzáadunk 17 ml koncentrált ammónium-hidroxidot 0 ’C-on. Az elegyet rövid ideig szobahőmérsékleten keverjük, sztrippeljük, majd 2:1 térfogatarányú dietiléterrel/hexán elegyben eldörzsöljük. 12,89 g 2-amino-szulfonil-4,5-dimetoxi6-izopropil-N,N-dietil-benzamidot kapunk. Kitermelés: 62%. O.p.: 138-140’C.

7. preparátum

9,3 ml (0,058 mól) tetrametil-etilén-diamin 340 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 ’C-on 52 ml

1,1 mólos (0,0057 mól) ciklohexánnal készített butil-lítiumot adunk. Az oldathoz 11,37 g (0,052 mól) 2-propil-N,N-dietil-benzamid 75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk -78 ’C-on, és az elegyet 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 8,3 ml (0,104 mól) tetrahidrofurános etil-jodidot. Az oldatot másfél órán keresztül -78 ’C-on keverjük, majd -78 ’C-on cseppenként hozzáadott telített ammónium-klorid oldattal befagyasztjuk. Az elegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, dietil-éterrel hígítjuk, először híg sósavoldattal, majd vízzel, vízzel, végül telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd megszárítjuk és szárazra pároljuk. 12,91 g nyers terméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 3,23 g 2-(3-pentil)-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amely sárga olaj. Kitermelés: 25%.

Az 5. preparátumban ismertetett eljáráshoz hasonló módon ez utóbbi vegyületből 3,05 grammot (0,0115 mól) tetrahidrofuránban reagáltatunk 10,5 ml (0,126

HU 211 888 A9 mól) 1,2 mólos ciklohexános s-butil-lítium oldattal 2,1 ml (0,014 mól) tetrametilén-diamin jelenlétében. A kapott lítiumsót azután először kén-dioxidddal, majd nátrium-hidroxil-amin-O-szulfonáttal reagáltatjuk, és így

1,97 g 2-amino-szulfonil-6-(3-pentil)-N,N-dimetilbenzamidot kapunk halványsárga kristályos formájában. Kitermelés: 52%. O.p.: 118-120 °C. (102 ’C-nál lágyul). Ebből a vegyületből 1,84 grammot (0,0056 mól) ciklizálunk, oly módon, hogy 22 ml jégecetben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 1,28 g 4-(3-pentil)szacharin-dietil-ammóniumsót kapunk. Kitermelés: 70%, o.p.: 107,5-109,5 ’C.

Ez utóbbi kapott vegyületet (0,0037 mól) 0,74 ml (0,0055 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk 116 mg (0,0004 mól) TBAB 45 ml toluolos oldatának jelenlétében. 1,93 g 2-fenil-tio-metil-4-(3-pentil)-szacharint kapunk, amely halványsárga olaj. Ezt a vegyületet 0,59 ml (0,0037 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatjuk 37 ml MDC-ben, és így 1,2 g 2-klór-metil-4-(3pentil)-szacharint kapunk, amely halványsárga olaj.

<5. preparátum

50,0 g (0,27 mól) 2,4-dimetoxi-benzoesav 60 ml (98,0 g, 0,82 mól) tionil-kloriddal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 3 órán keresztül forraljuk, majd lehűtjük és a feleslegben lévő tionil-kloridot ledesztilláljuk. A kapott 2,4dimetoxi-benzoil-kloridot 150 ml MDC-ben feloldjuk és az oldathoz hozzáadjuk 68 ml (48 g, 0,66 mól) dietil-amin 500 ml DMC-vel készített oldatát 0 ’C-on. Az adagolás befejezése után az elegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot vákuumban ledesztilláljuk, és így 44,78 g 2,4dimetoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk. Kitermelés: 69%. Fp.: 155-163 ’C 0,4 Hgmm-en.

Az 5. preparátumnál ismertetett eljáráshoz hasonló módon 10,0 g (0,042 mól) így előállított vegyület 250 ml tetrahidrofurános oldatát 40,57 ml 1,1 mólos (0,044 mól) ciklohexánnal készített s-butil-lítiummal és 6,35 ml (0,042 mól) tetrametil-etilén-diamin tetrahidrofurános oldattal reagáltatjuk. A kapott lítiumsót azután először mint5 egy 40 ml kén-dioxiddal, majd 0,13 mól vizes nátriumhidroxil-amin-O-szulfonát oldattal reagáltatjuk. 8,26 g 2amino-szulfonil-4,6-dimetoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amelyből 7,0 grammot (0,022 mól) ciklizálunk, oly módon, hogy azt 80 ml jégecetben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és így 6,6 g 4,6-dimetoxi-szacharin-dietil-ammóniumsót kapunk, kitermelés: 94%, amely további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépéshez.

Ezt utóbbi vegyületből 6,0 grammot (0,019 mól)

3,82 ml (0,028 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagál15 tatunk 0,611 g (0,0019 mól) TBAB 200 ml toluolos oldatában. így 6,2 g 2-fenil-tio-metil-4,6-dimetoxi-szacharint kapunk. Kitermelés: 89%. Ebből 5,82 grammot (0,016 mól) 3,23 g (0,0019 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk 100 ml MDC-ben, és így 4,63 g 2-klór20 metil-4,6-dimetoxi-szacharint kapunk. Kitermelés: 100%, o.p.: 185-187 ’C.

9A)-9G) preparátum

Az 5. preparátumban leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő a következő A) táblázatban felsorolt vegyületeket, oly módon, hogy a 2-metoxi-N,N-dietil-benzamid helyett megfelelő 2-R‘-R²-R³-szubsztituált N,N-dietilbenzamidot használunk. így a megfelelő 2-fenil-tio-metil-szacharinon keresztül a táblázatban feltüntetett különböző 4-R*-R²-R³-2-halogén-metil-szacharinokat kapjuk, ahol R³ jelentése minden esetben hidrogénatom. A táblázatban feltüntetjük a 2-szubsztituálatlan-szacharinok, a

2-fenil-tio-metil-szacharinok és a 2-klór-metil-szacharinok olvadáspontját ’C-ban, az átkristályosítási oldószerrel együtt, valamint feltüntetjük a kitermelést is. A 2-fenil-tio-metil-szacharin intermediereket valamennyi esetben tisztítás és jellemzés nélkül használtuk fel a következő reakciólépéshez.

A) táblázat

A preparátum száma	R'/R2	Szacharin Op ’C/-oldószer	Kitermelés	2-C6H5SCH2szach. Op ’C/oldószer	Kitermelés	2-ClCH2-szacharin Op °C/oldószer	Kitermelés
9A)	H	260-262	93	-	100	158,0-160,0	51
	7-C1					iPrOH
9B)	CH(CH3)2	177,0-178,0	88	-	100	93,0-96,0	100
	H	MeOH					i-PrOH-ciklo- hexán
9C)	CH3O	(a)	64	-	100	190,0-192,0	76
	5-CH3O
9D)	cooch3	(b)	76	-	65	186,0-187,0
	H	EtOAc-hex				EtOAc-hex
9E)	C2H5O	(a)	96	-	95	139,0-140,0	97
	H
9F)	(CH3)2CHO		87	-	75	142,5-143,5	94

HU 211 888 A9

A preparátum száma	R'/R2	Szacharin Op ’C/-oldószer	Kitermelés	2-C6H5SCH2szach. Op ’C/oldószer	Kitermelés	2-ClCH2-szacharin Op ’C/oldószer	Kitermelés
	H
9G)	C2H5	i-PrOH	67	-	52	-	99
	5,7-(CHO)2

(a) Dietil-ammóniumsó formában izolálva és a következő reakciólépéshez így felhasználva.

(b) A 2-es helyzetben szubsztituálatlan szacharint dimetil-3-amino-szulfonil-ftalát ciklizálásával állítjuk elő metanolban 1 mólekvivalens nátrium-metoxid jelenlétében. A ftalát-észlert 3-amino-ftálsav-dimetil-észter diazotálásával, majd a diazoniumsó réz(H)-klorid jelenlétében végzett kén-dioxidot elbontásával, végül a kapott 2-klór-szulfonil-ftálsav-dimetil-észter ammóniával való reagáltatásával állítjuk elő (összes kitermelés 84%).

10. preparátum

A 2. preparátumban leírt eljáráshoz hasonló módon járunk el, 18,3 g (0,1 mól) szacharint 70 ml 37%-os formáimnál reagáltatunk etanolban, és így 3,58 g (70%) 2-hidroxi-metil-szacharint állítunk elő. Ez utóbbiból 25 grammot (0,117 mól) 63,3 g (0,234 mól) foszfor-tribromiddal reagáltatunk dietil-éterben és így 29,8 g (92%) 2-bróm-metil-szacharint kapunk. O.p.: 155-157 ’C.

11. preparátum g (0,0175 mól) 6-nitroszacharin 240 ml etanollal készített oldatához 4.4 g (0,0175 mól) tallium-etoxidot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül állni hagyjuk, majd 16 órán keresztül lehűtjük és a képződő csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. 7,6 g 6-nitroszacharin-talliumsót kapunk. Kitermelés: 100%. Ezt a terméket 50 ml diemtil-formamidban szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz 3,07 g (0,0194 mól) klór-metil-fenil-szulfitot adunk, a reakcióelegyet 5 órán keresztül mintegy 63 °C-ra melegítjük, majd szobahőmérsékleten 16 órán keresztül állni hagyjuk és jeges vízre öntjük. A nyers terméket leszűrjük, MDCben elkeverjük és ismét leszűrjük a talliumsók eltávolítása érdekében. A szűrletből az oldószert eltávolítjuk, a kapott halványsárga színű szilárd anyagot meleg etanolban ultrahanggal kezeljük, majd még egyszer leszűrjük és megszárítjuk. 4,6 g (75%) 6-nitro-2-feniltio-metil-szacharint kapunk. O.p.: 161-163 ’C. A kapott vegyületet szulfuril-kloriddal reagáltatjuk MDCben a 4. preparátumnál ismertetett eljárás szerint, és így 3,7 g 2-klór-metil-6-nitro-szacharint kapunk.

12. preparátum

49,8 g (0,199 mól) 2-hidroxi-5-(l,l,3,3-tetrametilbutil)-benzoesav 200 ml metanollal készített oldatát 50 ’C-ra felmelegítjük, majd cseppenként hozzáadunk 80 g kénsavat olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy forrásban maradjon. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt további 11 órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük és vizet és etil-acetátot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 48,6 g 4-hidroxi-5-(l,l,3,3-tetrametilbutil)-benzoesav-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 92%.

A kapott vegyületet 250 ml dimetil-formamidban feloldjuk és hozzáadunk 40,4 g (0,36 mól) 1,4-diazabiciklo[2.2.2.]oktánt, majd 33,4 g (0,27 mól) N,N-dimetilklór-tio-karbamátot és 100 ml dimetil-formamidot. A reakcióelegyet 8 órán keresztül 45 ’C-on tartjuk, majd lehűtjük, jeges vízre öntjük, amelyben koncentrált sósav is van, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, híg sósavval, majd nátrium-klorid oldattal, végül telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. 48,2 g (76%) 2-(N,N-dimetil-tio-karbamil-oxi)-5-(l,l,3,3-tetrahmetil-butil)-be nzoesav-metil-észtert kapunk, amelyet 15 órán keresztül 220 ’C-ra felmelegítünk, majd lehűtünk, toluolban feloldunk és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként etil-acetát/toluol 1:9 térfogatarányú elegyét használjuk. 3,6 g 2-(N,N-dimetil-karbamil-tio)-5(l,l,3,3-tetrametil-butil)-benzoesav-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 14%.

A kapott vegyületet (0,025 mól) 40 ml MDC-ben feloldjuk, majd keverés közben hozzáadunk 80 ml jégecetet és 1 ml vizet. A reakcióelegyet 0 ’C-ra lehűtjük és klórgázt buborékoltatunk át rajta mintegy 5 percig, közben a hőmérsékletet 5 és 24 ’C között tartjuk. A reakcióelegyet még 30 percig keverjük, majd vákuumban besűrítjük és a visszamaradó oldatot jeges vízre öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázisokat egyesítjük, majd a terméket izoláljuk. 6,8 g 2-klór-szulfonil-5-( 1,1,3,3-tetrametil-butil)-benzoesavmetil-észtert kapunk, kitermelés: 78%?.

9,0 g ilyen vegyületet (0,026 mól) tetrahidrofuránban feloldunk és jeges fürdőn végzett hűtés közben 100 ml koncentrált ammónium-hidroxidhoz adjuk. A kapott oldatot 16 órán keresztül keverjük, majd vákuumban besűrítjük és a koncentrált oldatot koncentrált sósavval pH=3-ig savanyítjuk. A kapott elegyet néhány órán keresztül keverjük, majd a képződő csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 9,0 g 5-(1,1,3,3tetrametil-butil)-szacharint kapunk. O.p.: 213-215 ’C.

All. preparátumnál ismertetett eljárással 9,0 g (0,30 mól) így előállított vegyületet tallium-etoxiddal reagáltatunk etanolban, majd a a kapott talliumsót 3,36 g (0,021 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk dimetil-formamidban. 5,76 g (66%) 2-fenil-tio-metil-5(l,l,3,3-tetrametil-butil)-szacharint kapunk. Ebből a vegyületből 3,3 grammot (0,007 mól) 0,944 g szulfurilkloriddal reagáltatunk MDC-ben, és így 1 g 2-klór-me15

HU 211 888 A9 til-5-(l,l,3,3-tetrametil)-butil-szacharint állítunk elő. Kitermelés: 45%.

13. preparátum

A 12. preparátumnál ismertetett eljárás szerint 15,5 g (0,086 mól) 2-hidroxi-6-metil-benzoesav-etil-észtert reagáltatunk 15,9 g (0,129 mól) N,N-dimetil-klór-tiokarbamáttal, 19,3 g (0,172 mól) 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán jelenlétében dimetil-formamidban. 22,1 g 2-(N,N-dimetil-tio-karbamil-oxi)-6-metil-benzoesavetil-észtert kapunk, kitermelés: 96%, amelyet 220 ’Cra melegítünk mintegy 10 órán keresztül. A terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk MDCvel eluálva. Vörösesbarna olaj formájában kapjuk meg a 2-(N,N-dimetil-karbamil-tio-6-metil-benzoesav-etilésztert.

22,6 g így előállított vegyületet (0,0844 mól) 170 ml MDC-ben feloldunk és hozzáadunk 340 ml jégecetet és 68 ml vizet, miközben az elegyet jég/aceton keverék fürdőn hűtjük, majd a reakcióelegyen 10-15 percig klórgázt buborékoltatunk át. A reakcióedényt azután vákuum alá helyezzük, hogy a feleslegben lévő klórt és MDC-t eltávolítsuk, és a maradék reakcióelegyet vízre öntjük. MDC és víz elegyével extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, majd szárazra pároljuk. 19 g 2-klór-szuIfonil-6-metil-benzoesav-etil-észtert kapunk, amelyből 5 grammot (0,019 mól) tetrahidrofuránban koncentrált ammónium-hidroxiddal reagáltatunk, és így 6,1 g 4-metil-szacharint állítunk elő, kitermelés: 67%.

All. preparátumnál leírt eljárással 10,1 g (0,0512 mól) így előállított vegyületet talliumsóvá alakítunk, oly módon, hogy 12,8 g (0,0512 mól) tallium-etoxiddal reagáltatjuk etanolban, majd a kapott talliumsót 6,7 g (0,0427 mól) klór-metil-szulfiddal reagáltatjuk dimetilformamidban, és így 6,85 g 2-fenil-tio-metil-4-metilszacharint állítunk elő, kitermelés: 50%.

6,7 g (0,021 mól) így előállított vegyületet MDC-ben szulfuril-kloriddal reagáltatunk, és így 4,9 g 2-klór-metil4-metil-szacharint kapunk. Kitermelés: 95%.

I4A) preparátum g (0,36 mól) 3,3-ditio-bisz-propionsav, 102 ml tionilklorid és katalitikus mennyiségű piridin elegyét 24 órán keresztül keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz MDC-t adunk, majd ismét szárazra pároljuk, így távolítjuk el a visszamaradó tionil-kloridot és piridint. 87 g megfelelő bisz-sav-kloridot kapunk, kitermelés: 98%. A vegyületből 44,8 g-ot (0,18 mól) tetrahidrofurában feloldunk és cseppenként hozzáadjuk 77,16 g (0,72 mól) benzil-amin tetrahidrofurános oldatához. A reakcióelegyet két órán keresztül 40-45 ’C-on keverjük, lehűtjük és a képződő csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 59 g

3,3-ditio-bisz-propionsav-N,N’-dibenzil-karboxamidot kapunk, kitermelés: 84%. O.p.: 162-165 ’C.

7,0 g (0,018 mól) kapott vegyületet 10,25 g (0,076 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatjuk MDC-ben, és így

2-benzil-2H-izotiazol-3-ont és 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-ont kapunk, amelyet egymástól ultrahangos kezeléssel választunk el MDC-ban (amely inkább az első vegyületet oldja). Az oldhatatlan vegyületet leszűrjük és szilikagélen MDC-vel eluálva kromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 58-68 ’C.

g így kapott vegyületet (0,044 mól) MDC-ben feloldunk, a kapott oldatot 0 ’C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 7,6 g (0,044 mól) 3-klór-perbenzoesavat, az elegyet 10 percig keverjük, majd újabb 7,6 g perbenzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, a szűrőn lévő anyagot MDC-vel mossuk és a szűrletet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot MDC-vel kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 50:50 térfogatarányú hexán/MDC elegyet használunk. 7,15 g

5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on-l-oxidot kapunk. Kitermelés: 46%.

1,1 g (0,0045 mól) így előállított vegyületet 8 ml benzolban feloldunk, majd hozzáadunk 0,55 g (0,0051 mól) 2-metoxi-furánt, és az oldatot nyomás alatt 70 ’Cra melegítjük másfél órán keresztül, majd lehűtjük, a kapott szilárd anyagot leszűrjük, benzollal mossuk és megszárítjuk. 2-benzil-7-hidroxi-4-metoxi-benzizotiazol-3-on-l-oxidot kapunk, op.: 235-237 ’C.

1,85 g (0,006 mól) így előállított vegyület, 2,48 g (0,018 mól) kálium-karbonát és 1,70 g (0,012 mól) metil-jodid elegyét acetonban visszafolyató hűtő alatt melegítjük másfél órán keresztül, majd lehűtjük és vízre öntjük. A képződő szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 1,70 g l-benzil-4,7-dimetoxibenzizotiazol-3-on-l-oxidot kapunk, kitermelés: 89%, amelyből 1,13 grammot (0,0035 mól) 1,20 g (0,007 mól) 3-klór-perbenzoesavval MDC-ben oxidálunk a fentiekben leírtak szerint, és így 1,03 g (88%) 2-benzil4,7-dimetoxi-szacharint kapunk.

2,07 g (0,0062 mól) így előállított vegyület, 1,37 g (0,02 mól) ammónium-formiát és 1,5 g 10%-os csontszénre vitt palládium katalizátor elegyét 80 ml metanolban visszafolyató hűtő alatt forraljuk egy órán keresztül, majd lehűtjük és leszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. 0,92 g 4,7-dimetoxi-szacharin-ammóniumsót kapunk. Kitermelés: 57%.

1,11 g (0,0042 mól) így előállított ammóniumsót dimetil-formamidban feloldunk, hozzáadunk 0,67 g (0,0042 mól) ldórmetil-fenil-szulfidot, az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk 8 órán keresztül, majd lehűtjük és jeges vízre öntjük. A képződő szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 0,50 g (33%) 2fenil-tio-metil-4,7-dimetoxi-szacharint kapunk.

0,5 g (0,0013 mól) így előállított vegyületet szulfuril-kloriddal reagáltatunk MDC-ben a 4. prepatárumnál leírt eljárással, és így 0,22 g (58%) 2-klór-metil-4,7dimtoxi-szacharint állítunk elő.

14B) és 14C) preparátum

A 14A) preparátum leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő a következő 2-klór-metil-szacharin-származékokat:

HU 211 888 A9

14B) preparátum

5,8 g (0,024 mól) 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3on-1-oxidot 3,6 (0,0335 mól) 2-etoxi-furánnal reagáltatunk, és így 3,05 g (40%) 2-benzil-4-etoxi-7-hidroxibenzizotiazol-3-on-l-oxidot kapunk. 5,7 g ilyen vegyületet 3,6 g (0,0197 mól) 2-(2-metoxi-etoxi)-etilbromiddal reagáltatunk 4,95 g (0,0358 mól) káliumkarbonát jelenlétében 125 ml metil-etil-ketonban és 25 ml dimetil-formamidban. 7,0 g (93%) 2-benzil-4-etoxi7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)-etoxi]-benzizotiazol-3-o n-1-oxidot kapunk, amelyet a fentiekhez hasonló módon 3-klór-perbenzoesavval MDC-ben oxidálunk, és így 2-benzil-4-etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint kapunk. 6,6 g (0,015 mól) így előállított vegyületet 3,34 g (0,053 mól) ammónium-formiáttal debenzilezünk 6,4 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládium katalizátor jelenlétében, metanolban. Így a 4-etoxi-7[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharin ammóniumsóját kapjuk, amelyet 2,38 g (0,015 mól) klór-metil-fenilszulfiddal reagáltatunk 100 ml dimetil-formamidban, és így 1,46 g (kitermelés: 21%) 2-fenil-tio-metil-4-etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint kapunk, op.: 73-75 ’C (izopropanolból átkristályosítva). 1,4 g (0,0029 mól) így előállított vegyületet 0,4 (0,0029 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk MDC-ben, és így 1,16 g 2-klór-metil-4-etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]szacharint kapunk. Kitermelés: 100%.

14C) preparátum

3,03 g (0,01 mól) 2-benzil-7-hidroxi-4-metoxi-benzizotiazol-3-on-l-oxid, amelyet a 14A) preparátumban leírtak szerint állítunk elő, és 2,01 (0,011 mól) 2-(2metoxi-etoxi)-etil-bromid metil-etil-ketonban 2 g (0,015 mól) kálium-karbonát jelenlétében végzett reakciójával 2,58 g (64%) 2-benzil-4-metoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi-etoxi]-benzizotiazol-3-on-l-oxidot állítunk elő, amelyet 1,1 g (0,0063 mól) 3-klór-perbenzoesavval MDC-ben oxidálunk, és így 2-benzil-4-metoxi-7[2-(2-metoxi-etoxi-etoxi]-szacharint kapunk. 0,25 g (0,0006 mól) így előállított vegyületet 0,013 g (0,0021 mól) ammónium-formiáttal debenzilezünk metanolban, 0,25 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládium jelenlétében, és így 0,21 g (kitermelés: 100%) 4-metoxi-7-[2-metoxi-etoxi-etoxi]-szacharin ammóniumsót kapunk. 1,4 g (0,004 mól) így előállított ammóniumsót 0,63 g (0,004 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk dimetil-formamidban, és így 2-fenil-tio-metil-4metoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint kapunk, amely szulfuril-kloriddal reagáltatunk MDCben, és így 0,53 g 2-klór-metil-4-metoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint kapunk, kitermelés: 35%.

15. preparátum

1,89 g (0,011 mól) dietil-amino-kén-trifluorid (DAST) ml MDC-vei készített oldatát hozzáadjuk 2,13 g (0,01 mól) 2-hidroxi-metil-szacharin 25 ml MDC-vei készített szuszpenziójához, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -78 ’C-on tartjuk.

A reakcióelegyet egy órán keresztül -78 ’C-on keverjük, majd hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletig emelkedni, itt az elegyet még 16 órán keresztül keverjük, majd jeges vízre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 2,2 g terméket kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk, így 1,6 g 2-fluor-metil-szacharint állítunk elő, amelynek olvadáspontja 96-98 ’C. Kitermelés: 74%.

16A) preparátum

0,5 g (0,0025 mól) 4-metil-szacharin tetrahidrofurános oldatát -78 ’C-ra lehűtjük szárazjég-aceton fürdő segítségével, majd keverés közben cseppenként hozzáadjuk 5,2 g ml 1,3 mólos s-butil-lítium-ciklohexánnal készített oldatát. Az elegyet még egy órán keresztül -78 ’C-on keverjük, majd másfél óra alatt hozzáadunk 0,16 ml (0,025 mól) metil-jodidot. A reakcióelegyet egy óra 45 percig keverjük, majd 25 ml 1 n sósavoldattal a reakciót befagyasztjuk, az elegyet lúgosítjuk, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk, majd savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 tömeg%-os nátrium-tioszulfáttal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott termék PMR spektruma azt jelzi, hogy 74% 4-etil-szacharint és 21% 4,7-dimetil-szacharint tartalmazó keveréket kaptunk.

A 4. preparátumban leírt eljáráshoz hasonló módon 0,47 g (0,0022 mól) ilyen terméket 0,24 ml (0,0028 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk toluolban, tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében, és a kapott terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként MDC-t használunk, és 5 ml frakciót gyűjtünk össze. A első 420 ml eluátumot elöntjük. A következő 20 frakcióból lepárlás után 0,07 g vegyületet kapunk, amely főként 2-metil-tio-metiI-4,7-dimetilszacharin, ezt félretesszük. Az ezt követő 25 frakcióból 0,37 g 2-fenil-tio-metil-4-etil-szacharint kapunk, amelyet MDC-ben szulfuril-kloriddal reagáltatunk, és így 0,19 g (66%) 2-klór-metil-4-etiI-szacharint kapunk.

16B) preparátum

A 16A) preparátumban leírt eljáráshoz hasonló módon 10 g (0,051 mól) 4-metil-szacharin tetrahidrofuránnal készített oldatát 86 ml (0,10 mól) 1,18 mólos ciklohexános n-butil-lítium oldattal reagáltatjuk, majd a kapott oldathoz 4,5 ml (0,050 mól) etil-jodidot adunk, és így 10,15 g 89% 4-propil-szacharint állítunk elő, amelyet 5,32 ml (0,056 mól) fluor-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk toluolban tetrabutil-ammóniumbromid jelenlétében, és így olyan nyers terméket kapunk, amelyből gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen 2-fenil-tio-metiI-4-propiI-szacharint állítunk elő olaj formájában, amelyből 1,8 grammot (0,0052 mól)

1,25 ml (0,016 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk MDC-ben, és így 0,94 g 2-klór-metil-4-propil-szacharint kapunk. Kitermelés: 66%.

16C) preparátum

A 16A) preparátumot előnyösen a következőképpen is előállíthatjuk: 5,13 g (25 mmól) Ν,Ν-2-trietil17

HU 211 888 A9 benzamid 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 ’C-on hozzáadunk 15,63 ml (31,25 mmól) 2,0 mólos LDA oldatot (Aldrich). Az oldatot -10 °C-ig egy óra alatt jeges vízzel felmelegítjük, majd -78 ’C-ra újra lehűtjük szárazjég/aceton eleggyel. -78 °C-on hozzáadunk 6,34 ml (50 mmól) TMSC1 oldatot, majd a reakcióelegyet egy óra elteltével hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakciót telített ammóniumklorid oldattal befagyasztjuk, majd kétszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot Kugelrohr készülékben is ledesztilláljuk (130-140 ’C-on 0,65 Hgmm-en). 6,51 g N,N-dietil-2[l-(trimetil-szilil)-etil]-benzamidot kapunk. Kitermelés: 94%.

5,10 ml (4,96 mmól) 0,96 mólos szek-butil-lítium oldat 0,75 ml (4,96 mmól) TMEDA tetrahidrofuránnal készített elegyéhez -78 ’C-on hozzáadjuk a fentiekben előállított amid 1,25 grammját (4,50 mmól tetrahidrofurános oldatban). -79 ’C-on feleslegben lévő tetrahidrofurános kén-dioxidot adunk a reakcióelegyhez, majd hagyjuk szobahőmérsékletig felmelegedni. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot 0 ’C-on 2 ekvivalens 1:1 mólarányú nátrium-hidroxid oldat (0,36 g 9,0 mmól) és hidroxil-amin-O-szulfonsav (1.0 g, 9,0 mmól) vizes elegyével reagáltatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd etil-aceáttal extraháljuk és szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,62 g 2-amino-szulfonil-N,N-dietil-6-[l-(trimetil-szilil)-etil]-benzamidot kapunk. Kitermelés: 47%. Az így előállított benzamidból 0,95 grammot (2,66 mmól) 20 ml jégecetben 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd az elegyet szárazra pároljuk, 30 ml forró ciklohexánnal és nyomnyi mennyiségű (3 ml) etil-acetáttal eldörzsöljük, majd lehűtjük és leszűrjük. 0,81 g 4[ 1 -(trimetil-szilil)-etilJ-szacharint kapunk. O.p.: 123-125 ’C. Kitermelés: 85%.

0,25 g trimetil-szilil-szacharinhoz (0,70 mmól), amelyet 9 ml dimetil-formamidban feloldunk, szobahőmérsékleten hozzáadunk 1 ml vizet és 0,75 g (4,94 mmól, 7 ekvivalens) cézium-fluoridot. Hét óra elteltével a reakcióelegyet 5 tömeg%-os nátrium-hidroxidra öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 12 n sósavval savanyítjuk, majd etil-acetát/dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. Színtelen szilárd anyagot kapunk, kvantitatív kitermelésben. A vegyületet 5 térfogat% dietil-étert tartalmazó hexánból átkristályosítjuk, és így 0,01 g 4-etil-szacharint kapunk. Kitermelés: 64%, o.p.: 183-185 ’C.

17. preparátum

A 16A) preparátum ismertetett kromatográfiás eljárás korai frakcióiból nyert 0,07 g mintát, amely lényegében 2-fenil-tio-metil-4,7-dimetil-szacharin, 0,05 ml szulfuril-kloriddal reagáltatjuk MDC-ben, és a kapott terméket ciklohexán etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. 20 mg 2-klór-metil-4,7-dimetil-szacharint kapunk, amelynek olvadáspontja 107-108 ’C. Kitermelés:

51%.

18A) preparátum

40,0 g (0,174 mól) 2-izopropil-4-metoxi-bróm-benzol 600 ml dietil-éterrel készített oldatához 0 ’C-on hozzáadunk 103,68 (0,175 mól) 1,69 mólos dietil-éteres butil-lítium oldatot. Az adagolás befejezése után az oldatot 0 ’C-ra lehűtjük egy óra alatt, majd 5 órán keresztül még szobahőmérsékleten keverjük, majd ismét lehűtjük -78 ’C-ra és hozzáadjuk 23,68 g (0,175 mól) N,N-dietil-karbamil-klorid 80 ml dietil-éterrel készített oldatát. A kapott oldatot 12 órán keresztül keverjük, közben a reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk emelkedni, majd a reakciót telített ammónium-klorid oldattal befagyasztjuk. A vizes és szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, egyszer mossuk telített vizes nátrium-klorid oldattal, majd megszárítjuk és az oldatot szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 34,4 g (79%) 2-izopropil-4-metoxiΝ,Ν-dietil-benzamidot kapunk, amely olaj. Ezt az olajat a következő reakciólépéshez további tisztítás nélkül használjuk fel. az olajat kívánt esetben desztillálhatjuk, forráspontja 123-129 ’C 0,2-0,3 Hgmm-en.

Az 5. preparátumnál ismertetett eljáráshoz hasonló módon ez utóbbi vegyületből 15,0 grammot (0,060 mól) 100 ml dietil-éterben oldunk és 77,8 ml (0,784 mól) 1,2 mólos ciklohexánnal készített s-butil-lítium oldatot adunk hozzá, 6,98 g (0,06 mól) tetrametil-etilén-diamin jelenlétében. A kapott lítiumsót először 50 ml kén-dioxiddal, majd 0,181 mól nátrium-hidroxilamin-O-szulfonáttal reagáltatjuk, és így 11,6 g 2-amino-szulfonil-6-izopropil-4-metoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk, kitermelés: 59%. O.p.: 103-105 ’C etilacetát/hexán elegyéből átkristályosítva. 11,0 g (0,034 mól) kapott vegyületet ciklizálunk 200 ml jégecetben forralva, és így 10,3 g 4-izopropil-6-metoxi-szacharindietil-ammóniumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 132-135 ’C.

Ez utóbbi vegyületet (0,030 mól) 6,14 ml (7,25 g. 0,046 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk 0,98 g (0,046 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk 0,98 g (0,003 mól) TBAB jelenlétében, 250 ml toluolban. 10,1 g (88%) 2-fenil-tio-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint kapunk, amely olaj. 9,7 grammot (0,026 mól) ebből az olajból 3,1 ml (5,21 g, 0,039 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatjuk MDC-ben, és így 6,9 g (88%)

2-klór-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint kapunk, amelynek olvadáspontja 151-152 ’C.

18B) preparátum

Úgy is eljárhatunk, hogy 300 ml Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametilén-diamin (TMEDA) (1,99 mól) 4 1 vízmentes dietil-éterrel készített oldatához 1550 ml (1,3 mól) szek-BuLi oldatot adunk és a reakcióelegyet -78 ’C-ra hűtjük nitrogénatmoszférában. Az elegyhez 30 perc

HU 211 888 A9 alatt cseppenként hozzáadjuk 454,2 g 2-izopropil-4metoxi-N,N-dietil-benzamid 300 ml vízmentes dietiléterrel készített oldatát (a hőmérsékletet az adagolás alatt legfeljebb -60 °C-on tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet -70 ’C-on egy órán keresztül keverjük, majd hagyjuk -50 ’C-ra felmelegedni. A hőmérséklet 30 percig -50 ’C-on tartjuk, majd az elegyet visszahűtjük -70 ’C-ra. Keverés közben az elegyhez fecskendővel hozzáadjuk 200 g SO₂ 200 ml vízmentes dietil-éteres oldatát, amelyet -40 ’C alatt tartjuk. Csaknem azonnal fehér por formájában aril-lítiumszulfinát válik ki Az adagolás után a jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az elegyet -5 ’C-ra lehűtjük és keverés közben cseppenként, 15 perc alatt hozzáadunk 190 ml (2,36 mól) szulfuril-kloridot, miközben a hőmérséklet 10 ’C alatt tartjuk. Az elegyet 30 percig 0-5 ’C közötti hőmérsékleten tovább keverjük, majd a fehér oldhatatlan csapadékot leszűrjük és 2 1 vízmentes dietil-éterrel mossuk. Az oldószert atmoszferikus nyomáson eltávolítjuk, és így a szulfonil-kloridot sötét színű olaj formájában kapjuk meg. Ezt a nyers szulfonil-kloridot 1,4 1 tetrahidrofuránban feloldjuk, -10 ’Cra lehűtjük és 15 perc alatt kis adagokban hozzáadunk 540 ml koncentrált NH₄OH oldatot (28 tömeg%-os). Az adagolás alatt a hőmérsékletet legfeljebb 15 ’C-on tartjuk. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt és a feleslegben lévő ammóniát vákuumban eltávolítjuk. Sötét színű olajat kapunk, amelyet 6,01 vízzel hígítunk és 3 n sósavoldattal pH=l eléréséig savanyítunk. Világossárga színű szilárd anyagot kapunk, amelyet leszűrünk és 800 ml vízzel mossuk. A szilárd anyagot 60 ’C-on vákuumban 18 órán keresztül szárítjuk, majd 800 ml etil-acetát 3,1 hexán elegyéből átkristályosítjuk. 429 g 2-amino-szulfonil-6-izopropil-4-metoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk, kitermelés: 72%. O.p.: 122-125 ’C.

429,6 g (1,31 mól) így előállított dietil-benzamid

1,5 1 ecetsavval készített oldatát 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 6 1 vízben feloldjuk és pH-ját 6 n sósavval 1-re állítunk be. A nyers terméket leszűrjük és 2 1 vízzel mossuk. A szilárd anyagot 60 ’C-on vákuumban 18 óra alatt megszárítjuk, majd etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítjuk. 303 g 4-izopropil-6-metoxi-szacharint kapunk, amelynek olvadáspontja 188 ’C. Kitermelés: 91%.

g paraformaldehid (0,8 mól) és 86,4 g klór-trimetil-szilán (1,6 mól) 200 ml 1,2-diklór-etánban készített szuszpenziójához hozzáadunk 0,8 ml vízmentes ón(IV)-kloridot, és a kapott oldatot gőzfürdőn egy órán keresztül keverjük. Ezután az idő után 51 g (0,2 mól) 4-izopropil-6-metoxi-szacharint adunk az átlátszó oldathoz, és a reakcióelegyet további 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, vízre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és 50 ml 2 n nátrium-hidroxid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket kristályosítással tisztítjuk, amelyet etil-acetát/hexán elegyből végzünk. 57 g 2-klórmetil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint kapunk. Kitermelés: 87%. O.p.: 151 ’C.

19. preparátum

1,0 g (0,0039 mól) 4-izopropil-6-metoxi-szacharin 15 ml MDC-vel készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,28 g (5,12 ml) 1 mólos MDC-vel készített bór-tribromid oldatot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 5 órán keresztül, majd lehűtjük, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékhoz jeget és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, majd pH = 1 eléréséig koncentrált sósavval savanyítjuk. Az elegyet etil-acetát/dietil-éter 8:2 térfogatarányú elegyével extraháljuk, majd a szerves fázist megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 0,9 6-hidroxi-4-izopropil-szacharint kapunk, amely fehér kristályos anyag, és amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.

Ezt a vegyületet úgy is előállítjuk, hogy 62,74 g (0,47 mól) A1C1₃ 500 ml kloroformban készített szuszpenziójához 0 ’C-on 43,9 g (0,7 mól) etán-tiolt adunk. Néhány perc alatt tiszta oldatot kapunk, amelyhez 30 perc alatt hozzáadjuk 20,0 g (0,078 mól) 4-izopropil-6metoxi-szacharint 550 ml kloroformmal készített oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 3-4 órán keresztül 60 ’C-on keverjük. Leszűrés után az elegyet jeges vízre öntjük és híg sósavval savanyítjuk. A képződő szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 18,4 g 6-hidroxi-4-izopropil-szacharint kapunk. Kitermelés: 97%.

A 4. preparátumban ismertetett eljáráshoz hasonló módon ez utóbbi vegyületet (0,004 mól) 0,61 ml (0,0046 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk toluolban 0,133 g (0,004 mól) TBAB jelenlétében; és így 0,32 g 6-hidroxi-4-izopropil-2-fenil-tio-metil-szacharint kapunk. Kitermelés: 21%. O.p.: 127-129,5 ’C. A kapott vegyületből 1,78 g-ot 0,43 ml, (0,73 g) MDCvel készített szulfonil-kloriddal reagáltatjuk, és így 1,2 g 2-klór-metil-6-hidroxi-4-izopropil-szacharint kapunk. Kitermelés: 84%. O.p.: 149-150 ’C.

19A) preparátum

A 19. preparátumban leírtakkal hasonló módon járunk el, és a 4-metoxi-szacharint 4-hidroxi-szacharinná, majd 4-hidroxi-2-fenil-tio-metil-szacharinná, végül

2-klór-metil-4-hidroxi-szacharinná alakítjuk.

20. preparátum g (0,0207 mól) 6-hidroxi-4-izopropil-szacharint 150 ml metanolban feloldunk és hozzáadunk 3,4 g (0,0104 mól) Cs₂CO₃-at. Az elegyet 3-4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a metanol felesleges csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 2 óra alatt nagy vákuumban megszárítjuk. A maradékot azután 110 ml dimetil-formamidban feloldjuk és hozzáadunk 0,32 g (0,0209 mól) klór-metil-fenil-szulfidot. A reakcióelegyet keverés közben 12 órán keresz19

HU 211 888 A9 tül 70-75 °C-on tartjuk, majd lehűtjük, jeges vízre öntjük és 600 ml 4:1 térfogatarányú etil-acetát/dietil-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és megszárítjuk. az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó MDC-t használunk. 4,5 g 6-hidroxi-4-izopropil-2-fenil-tio-metilszacharint kapunk, kitermelés: 60%. O.p.: 150151,5 C. A kapott vegyületet a 19. preparátumban ismertetett módon szulfuril-kloriddal reagáltatjuk, és így a korábbiakhoz hasonlóan 2-klór-metil-6-hidroxi-4izopropil-szacharint kapunk.

21. preparátum

9,4 g (0,04 mól) 5-klór-2-benziI-4-izotiazolin-3-on (lásd J. Hét. Chem., 8, 571, 1971) 100 ml MDC-vel készített oldatához egyszerre hozzáadunk 10,8 (0,06 mól) 80-85%-os 3-klór-peroxi-benzoesavat, és a kapott elegyet éjszakán át nitrogénáramban szobahőmérsékleten keverjük. A képződő csapadékot leszűrjük és 50 ml MDC-vel mossuk. A szűrleteket egyesítjük, csaknem szárazra pároljuk és a maradékot 300 ml etilacetáttal és 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal felvesszük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist kétszer 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd egyszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és így 10,0 g

5-klór-2-benzil-4-izotiazolin-3(2H)-on-1 -oxidot kapunk. amely halványsárga olaj. Kitermelés: 99%.

10,0 g (0,04 mól) így előállított 1-oxidot 200 ml jégecetben feloldunk és hozzáadunk 100 ml (0,88 mól) 30%-os hidrogén-peroxidot, majd az elegyet két órán keresztül gőzfürdőn melegítjük, és közben további 30 ml (0,26 mól) 30%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. Az adagolás után a reakcióelegyet még egy órán keresztül melegítjük gőzfürdőn, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 1 1 jéghideg vízre öntjük keverés közben. A képződő csapadékot leszűrjük, kétszer 100 ml vízzel, majd hexánnal mossuk és levegőn megszárítjuk. 4,8 g (kitermelés: 45%) 5-klór-2-benzil-4-izotiazolin-3(2H)-on-l,l-dioxidot kapunk, amely színtelen szilárd anyag.

1,2 (4,7 mmól) így kapott dioxidot összekeverünk 2,02 mól (11 mmól) 2-trimetil-sziloxi-5-metil-hexa1,3-diénnel (amelyet 5-metil-hex-3-én-ből állítunk elő az E. J. Corey és munkatársai, Tét. Lett. 495, 1984 irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint, és 50 ml toluollal, majd az elegyet 20 órán keresztül nitrogénáramban visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 25 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és hozzáadunk 10 ml 2 n sósavat. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig nitrogénáramban keverjük, majd hozzáadunk 100 ml dietil-étert és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. Halványsárga színű habot kapunk, amelyet 30 ml toluolban feloldunk, hozzáadunk 1,5 ml

DBN-t és szobahőmérsékleten két órán keresztül keverjük a reakcióelegyet. Ezután 100 ml MDC-t és 50 ml 2 n HCl-t adunk hozzá, és a keverést még 5 percig folytatjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és megszántjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán/MDC/dietil-éter 5:4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,6 g (39%)

2-benzil-4-izopropil-6-oxo-tetrahidro-szacharint kapunk, amely halványsárga hab.

0,59 g (1,7 mmól) tetrahidro-szacharint 50 ml toluolban feloldunk, és hozzáadunk 1,5 g (18,0 mmól) dimetilamin-hidrokloridot és 2,0 g 4 A molekulaszitát. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk és a vizet 96 órán keresztül azeotróp desztillációval eltávolítjuk. További 0,8 g (10,0 mmól) dimetil-amin-hidrokloridot és 4 A molekulaszitát adunk a reakcióelegyhez minden 12 órában ezalatt a 96 óra alatt, majd a reakció végén az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és leszűrjük. A szűrőlepényt 100 ml dietil-éterrel mossuk és szűrleteket egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. 0,63 g 2-benzil-4-izopropil-6-dimetil-amino-(4,5)-dihidro-szacharint kapunk, amely halványsárga szilárd anyag. Kitermelés: 99%.

0,63 g (1,7 mmól) dihidro-szacharin 50 ml forrásban lévő kloroformos oldatához 4,3 g (49,5 mmól) aktivált mangán-dioxidot adunk több részletben 4 óra alatt. A mangán-dioxid utolsó részletének hozzáadása után a reakcióelegyet még egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és Super-Cel szűrőn leszűrjük, etil-acetáttal mosva. A szűrleteket egyesítjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot gyorskoromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán/MDC/dietil-éter 5:4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,32 g 2-benzil-4-izopropil-6-dimetil-amino-szacharint kapunk, amely színtelen szilárd anyag (kitermelés: 50%).

0,32 g (0,9 mmól) így kapott 2-benzil-szacharint 20 ml metanolban feloldunk, majd hozzáadunk 0,24 g (3,8 mmól) ammónium-formiátot és 0,25 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládiumot. Az elegyet egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és Super-Cel szűrőn leszűrjük, 100 ml metanollal eluáljuk. Az eluátumokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml MDCben feloldjuk, hozzáadunk 0,25 ml jégecetet, 5 percig keveijük az elegyet, majd vákuumban szárazra pároljuk. 0,25 g 4-izopropil-6-dimetil-amino-szacharint kapunk, amely színtelen hab. Kitermelés: 100%.

Az 1. preparátumban leírt eljáráshoz hasonló módon 0,27 g (1,0 mmól) 4-izopropil-6-dimetil-aminoszacharin, 0,32 g (2,0 mmól) klór-metil-fenil-szulfid és 0,1 g (0,2 mmól) tetrabutil-ammónium-bromid toluolban készített elegyéből 0,22 g 2-fenil-tio-metil-4-izopropil-6-dimetil-amino-szacharint állítunk elő (56%-os kitermeléssel), amelyet 1,86 ml (0,6 mmól) 0,31 mólos szulfuril-klorid oldattal reagáltatunk, és így 0,15 g sárga színű gumit kapunk, amely 25% (NMR eljárással meghatározva) 2-klór-metil-4-izopropil-6-dimetil-amino-7-klór-szacharint tartalmaz.

HU 211 888 A9

22. preparátum g 4-izopropil-l,2-dimetoxi-benzolt N-brómszukcinimiddel, majd butil-lítiummal és trietil-karbamil-kloriddal reagáltatunk a 6B) preparátumban leírt eljárással, és így 15,2 g 2-izopropil-4,5-dimetoxi-N,Ndietil-benzamidot kapunk, amely viszkózus olaj. A benzamidot a 18B) preparátumban leírtak szerint reagáltatjuk butil-lítiummal, majd kén-dioxiddal, és ezután szulfuril-kloriddal és ammóniával. 4,5 g szulfonamidot kapunk, amelynek olvadáspontja dietil-éteres átkristályosítás után 181-182 °C. A kapott vegyületet a 18B) preparátumban leírtak szerint ecetsavban ciklizáljuk, és 2,86 g 6,7-dimetoxi-4-izopropil-szacharint kapunk, amelynek olvadáspontja etil-acetát/hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 210-212 °C.

0,5 g 4-izopropil-6,7-dimetoxi-szacharin 3 ml dimetil-formamidban készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,5 ml diizopropil-etil-amint. 15 perc múlva a reakcióelegyhez 0,35 g klór-metil-fenil-szulfidot adunk és 16 órán keresztül az elegyet 80 'C-on melegítjük. A reakcióelegyet etil-acetátra öntjük, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószereket ledesztilláljuk. MDC-vel eluálva a maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kapott kívánt terméket azonnal tovább felhasználjuk. 0,35 g mintát a fenil-tio-metil-szacharinból 3 ml MDC-ben feloldunk és hozzáadunk 0,1 ml szulfurilkloridot, amellyel 20 °C-on 30 percig reagáltatjuk, majd az oldószereket eltávolítjuk és a maradékot hexánnal eldörzsöljük. 0,3 g 2-klór-metil-6,7-dimetoxi-4-izopropilszacharint kapunk.

23. preparátum

5,7 g metil-piperonilát 20 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatához hozzáadunk 30 ml 3,0 mólos metil-magnézium-bromidot dietil-éteres oldat formájában 0 °C-on. Az adagolást 20 perc alatt fejezzük be, majd a reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük és 200 ml dietil-éterrel felhígítjuk, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószereket ledesztilláljuk, és így 5,6 g nyers

3,4-dimetoxi-(l ’-hidroxi-1 ’-metil-etil)-benzolt kapunk. A vegyületet azonnal továbbreagáltatjuk 500 ml ecetsavban 1 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládiummal, 50 psi hidrogénnyomáson, 20 órán keresztül. A katalizátort ezután leszűrjük, az oldószert eltávolítjuk.

4,5 g 5-izopropil-l,3-benzodixolt kapunk. Az izopiopil-dioxolt brómozzuk, amidot képzünk belőle, szulfonáljuk és ciklizáljuk a 22, preparátumban ismertetett módon, és így 700 mg 4-izopropil-6,7-metilén-dioxiszacharint kapunk, amelynek olvadáspontja etil-acetát/-hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 226228 °C. 500 mg-ot ebből a szacharin-származékból a

22. preparátumban leírtak szerint klór-metilezünk, és így 300 mg 2-klór-metil-4-izopropil-6,7-metilén-dioxiszacharint kapunk, o.p.: 174-176 ’C.

24. preparátum

A 18A) preparátumban leírt eljárással 5 g 2-brómΝ,Ν-dimetil-anilint alakítunk át 3,5 g N,N-dimetilamino-benzamiddá. Az amadot a 18B) preparátumnál leírtak szerint reagáltatjuk, és így 65 mg 4-dimetil-amino-szacharint kapunk, o.p.: 228-229 ’C dietil-éter/hexán elegyből történő átkristályosítás után.

A 4-dimetil-amino-szacharint klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk kálium-t-butoxid és tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében, és így 4-dimetil-amino2-fenil-tio-metil-szacharint kapunk. Ez utóbbi vegyületet szulfuril-kloriddal reagáltatjuk MDC-ben, és így 4-dimetil-amino-2-klór-metil-szacharint állítunk elő. Úgy is eljárhatunk, hogy a 4-dimetil-amino-szacharint paraformaldehiddel és klór-trimetil-szilánnal reagáltatjuk katalitikus mennyiségű ón(IV)-klorid jelenlétében etilén-dikloridban, és így 4-dimetil-amino-2-klór-metil-szacharint kapunk.

25. preparátum

1,0 g (2,75 mmól) 6-hidroxi-4-izopropil-2-fenil-tiometil-szacharin tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,73 g (2,78 mmól) trifenil-foszfint, 0,14 g (3,04 mmól) etanolt és 0,48 g (2,76 mmól) dietil-azodikarboxilátot adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet 10-12 órán keresztül keverjük, majd a reakciót megismételjük 3,73 g (10,28 mmól) 6-hidroxi-származékkal. A reakcióelegyeket egyesítjük, majd gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként először 10, majd 15 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 4,37 g 6-etoxi-izopropil-2-fenil-tio-metil-szacharint kapunk, kitermelés: 85%. O.p.: 111,5-112,5 'C, amelyet 91%-os kitermeléssel a 18A) preparátumban leírtak szerint 2-klór-metil-6-etoxi-4-izopropil-szacharinná alakítunk. O.p.: 127-128 °C.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításához szüksége egyéb (IV) általános képletű 4-R’-R²-R³-szacharinokat állíthatunk elő a következő eljárásokkal:

2-trifluor-metil-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatva 2-trifluor-metil-benzoil-kloridot kapunk, amelyet dietil-aminnal reagáltatunk, és így 2-trifluor-metilΝ,Ν-dietil-benzamidot állítunk elő. Az 5. preparátumnál ismertetett eljárással ez utóbbiból s-butil-lítiummal való reakcióval, majd a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxil-amin-O-szulfonáttal reagáltatva

2-trifluor-metil-6-amino-szulfoniI-N,N-dietiI-benzami dót állítunk elő, amelyet jégecetben forralva 4-trifluormetil-szacharint kapunk.

Hasonlóképpen ha 2-triklór-metil-benzoesavat reagáltatunk tionil-kloriddal, akkor 2-triklór-metil-benzoil-kloridot kapunk, amelyet dietil-aminnal reagáltatunk, s így 2-triklór-metil-N,N-dietil-benzamidot állítunk elő. Az 5. preparátumnál leírt eljárással az utóbbit s-butil-lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxil-amin-O-szulfonáttal reagáltatjuk, és így 2-trifluor-metil-6-aminoszulfonil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben forralva 4-triklór-metil-szacharint állítunk elő.

Ha 4-ciklohexil-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatunk, akkor 4-ciklohexil-N,N-dietil-benzoil-kloridot kapunk, amelyet dietil-aminnal reagáltatunk. és így 4-ciklohexil-N,N-dietil-benzamidot kapunk. Az 5. preparátumnál leírt eljárás szerint ez utóbbit s-buti 1 -1 ítium21

HU 211 888 A9 mai reagáltatjuk, majd a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxil-amin-O-szulfonáttal reagáltatjuk, és így 4-ciklohexil-2-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amelyből jégecetben való forralással 6-ciklohexil-szacharint állítunk elő. A 6-nitroszacharin benzilezésével 2-benzil-6-nitroszacharint állítunk elő, amely ón(II)-kloriddal és vizes hidrogénkloriddal redukálunk, és így 2-benzil-6-amino-szacharint kapunk. Ez utóbbit metán-szulfonil-kloriddal, trifluor-metil-szulfonil-kloriddal vagy triklór-metil-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk MDC-ben, piridin jelenlétében, majd a 2-benzil-védőcsoport hidrogenolízissel eltávolítjuk, és így sorrendben 6-metil-szulfonil-amino-szacharint, 6-trifluor-metil-szulfonil-amino-szacharint vagy 6-triklór-metil-szulfonil-amino-szacharint kapunk.

Ha a 6-amino-szacharint savas közegben salétromos savval diazoláljuk, majd a kapott diazóniumsót réz(II)-cianid vagy réz(II)-klorid és kén-dioxid vagy réz(II)-klorid és metil-merkaptán vagy trifluor-metilmerkaptán alkálifémsója jelenlétében elbontjuk, akkor sorrendben a következő vegyületeket kapjuk: 6-cianoszacharin-, 6-klór-szulfonil-szacharin, 6-metil-tio-szacharin, 6-trifluor-metil-tio-szacharin. A 6-klór-szulfonil-szacharin in situ reakciójával ammóniával vagy metán-szulfonil-amiddal sorrendben 6-amino-szulfonil-szacharint vagy 6-metán-szulfonil-amino-szulfonilszacharint kapunk. Ha a 6-metil-tio-szacharint és a

6-trifluor-metil-tio-szacharint két mólekvivalens 3klór-perbenzoesavval reagáltatjuk, akkor 6-metil-szulfonil-szacharint illetve 6-trifluor-metil-szulfonil-szacharint állítunk elő.

A 6-ciano-szacharin hidrolízise vizes nátrium-hidroxidban történő hevítéssel szacharin-6-karbonsavat eredményez. A 6-ciano-szacharin N-benzilezésével 2-benzil6-ciano-szacharint állítunk elő. Ez utóbbiból lúgos hidrolízissel 2-benzil-szacharin-6-karbonsavat kapunk, amelyet 2-benzil-szacharin-6-karbonsav-kloriddá alakítunk tionil-kloriddal, majd a kapott vegyületet csontszénre vitt palládium jelenlétében hidrogénezzük, és így 6-hidroximetil-szacharint állítunk elő. Ez utóbbi Collins reagenssel, vagyis piridin-króm-trioxid 2:1 arányú komplexével reagáltatjuk MDC-ben, és így 6-formil-szacharint kapunk, amelyet reduktív aminálással (ammóniával) 6-amino-metil-szacharinná alakítunk.

4-trifluor-metil-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatva 4-trifluor-metil-benzoil-kloridot kapunk, amely dietil-aminnal végzett reakcióval 4-trifluor-metil-N,Ndietil-benzamiddá alakítható. Az 5. preparátumnál leírt eljáráshoz hasonló módon ez utóbbit s-butil-lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxil-amin-O-szulfonáttal reagáltatjuk, és így 4-trifluor-metil-2-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben hevítünk, és így 6-trifluor-metiI-szacharint állítunk elő.

4-triklór-metil-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatva 4-triklór-metil-benzoil-kloridot kapunk, amelyet dietil-aminnal reagáltatunk, és így 4-triklór-metil-N,Ndietil-benzamidot állítunk elő. Az 5. preparátumnál leírt eljáráshoz hasonló módon ez utóbbi s-butil-lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott lítiumsót kén-dioxidddal, majd nátrium-hidroxil-amin-O-szulfonáttal reagáltatjuk, és így 4-triklór-metil-2-amino-szulfonil-N,Ndietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben hevítünk, és így 6-triklór-metil-szacharint állítunk elő.

2-etenil-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatva 2etanil-benzoil-kloridot kapunk, amelyet dietil-aminnal reagáltatunk, és így 2-etenil-N,N-dietil-benzamidot állítunk elő. Ez utóbbit s-butil-lítiummal reagáltatunk, majd a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátriumhidroxil-amin-O-szulfonáttal reagáltatjuk, és így 2-etenil-6-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben hevítünk, és így 4-etenil-szacharint kapunk.

2-etenil-6-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot brómmal reagáltatunk, és így 2-(l,2-dibróm-etil)-6amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amelyet nátrium-aminnal reagáltatunk ammóniában, és így

2-etenil-6-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben hevítünk, és 2-etilén-szacharint állítunk elő.

2-amino-benzoesav-etil-észtert 2 mólekvivalens benzil-kloriddal reagáltatunk acetonban, kálium-karbonát jelenlétében, és így 2-(N,N-dibenzil-amino)benzoesav-etil-észtert kapunk, amelyet vizes etanolos kálium-hidroxiddal elszappanosítunk, majd a terméket semleges közegből izoláljuk, és így 2-(N,N-dibenzilamino)-benzoesavat kapunk.

Ez utóbbit tionil-kloriddal reagáltatjuk, és így 2(N,N-dibenzil-amino)-benzoil-kloridot kapunk, amelyet dietil-aminnal reagáltatva 2-(N,N-dibenzil-amino)-N,N-dietil-benzamidot kapunk. Ez utóbbi s-butillítiummal reagáltatjuk, majd a kapott lítiumsót kéndioxiddal, majd nátrium-hidroxil-amin-O-szulfonáttal reagáltatjuk, és így 2-(N,N-dibenzil)-6-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot állítunk elő, amelyet jégecetben hevítünk, és 4-N,N-dibenzil-amino-szacharint kapunk. Ez utóbbit hidrogénnel csontszénre vitt palládium jelenlétében katalitikusán debenzilezzük, és 4amino-szacharint állítunk elő. A kapott vegyületet reduktív alkilezéssel (amelyet egy mólekvivalens formaldehiddel végzünk hangyasavban) 4-metil-aminoszacharinná alakítunk.

A 19. preparátum szerint előállított 6-hidroxi-4-izopropil-szacharin-céziumsót szelektív N-benzilezéssel amelyet benzil-bromiddal végzünk - 2-benzil-6-hidroxi4-izopropil-szacharinná alakítunk, majd ezt a vegyületet Ν,Ν-dietil-tio-karbamil-kloriddal reagáltatjuk dimetilformamidban a 12. preparátumban ismertetett eljárással, és így 2-benzil-4-izopropil-6-(N,N-dietil-tio-karbamiloxi)-szacharint kapunk, amelyet hevítünk, és az átrendeződéssel 2-benzil-4-izopropil-6-(N,N-dietil-karbamiltio)-szacharinná alakul. Ez utóbbi vegyületet lúgos hidrolízissel 2-benzil-4-izopropil-6-merkapto-szacharinná alakítjuk, majd azt metil-jodiddal reagáltatjuk és hidrogenolízisnek vetjük alá, és így 4-izopropil-6-metil-tio-szacharint kapunk. Ez utóbbi vegyületet egy vagy két mólekvivalens 3-klór-perbenzoesavval oxidáljuk és 4-izopropil6-metil-szulfinil-szacharint, valamint 4-izopropil-6-metil-szulfonil-szacharint állítunk elő.

HU 211 888 A9

Ha 2-izopropil-4-fluor-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatjuk, akkor 2-izopropil-4-fluor-benzoil-kloridot kapunk, amelyet azután dietil-aminnal reagáltatunk, és 2-izopropil-4-fluor-N,N-dietil-benzamidot állítunk elő. Ez utóbbi vegyületet s-butil-lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátriumhidroxil-amin-O-szulfonáttal reagáltatjuk, és így 2-izopropiI-4-fluor-2-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben hevítünk, és így 4-izopropil-6-fluor-szacharint kapunk.

Ha ez utóbbi vegyületet tio-fenollal 4-metil-feniltio-fenollal, 4-metoxi-fenil-tio-fenollal, 4-klór-feniltio-fenollal, l-merkapto-4-metil-naftalinnal vagy 1merkapto-naftalinnal reagáltatjuk, oly módon, hogy a vegyületet a reagensekkel dimetil-formamidban melegítjük, akkor sorrendben a következő vegyületeket kapjuk: 4-izopropil-6-fenil-tio-szacharin, 4-izopropil6-(4-metil-fenil-tio)-szacharin, 4-izopropil-6-(4-metoxi-fenil-tio)-szacharin, 4-izopropil-6-(4-klór-fenil-tio)szacharin, 4-izopropil-6-(4-metil-l-naftil-tio)-szacharin és 4-izopropil-6-(l-naftil-tio)-szacharin. Ezeket a vegyületeket egy vagy két mólekvivalens 3-klór-perbenzoesavval oxidálhatjuk, és akkor a következő vegyületekhez jutunk: 4-izopropil-ó-fenil-szulfinil-szacharin, 4-izopropil-6-fenil-szulfonil-szacharin, 4-izopropil-6-(4-metil-fenil-szulfinil)-szacharin, 4-izopropil-6-(4-metil-fenil-szulfinil)-szacharin, 4-izopropil-6(4-metil-fenil-szulfonil )-szacharin, 4-izopropil-6-(4metoxi-fenil-szulfinil)-szacharin, 4-izopropil-6-(4-metoxi-fenil-szulfinil)-szacharin, 4-izopropil-6-(4-klór-fenil-szulfinil)-szacharin, 4-izopropil-6-(4-metil-l-naftilszulfinilj-szacharin, 4-izopropil-6-(4-metil-1 -naftilszulfonilj-szacharin, 4-izopropil-6-(l-nafil-szulfinil)szacharin és 4-izopropil-6-(l-naftil-szulfonil)-szacharin.

Ha 2-benzil-6-hidroxi-4-izopropil-szacharint 1 mólekvivalens ecetsav-anhidriddel benzoil-kloriddal vagy 1-naftil-karbonsav-kloriddal reagáltatjuk, és minden esetben a kapotl vegyületet hidrogenolízisnek vetjük alá, akkor sorrendben a következő vegyületeket kapjuk: 4-izopropil-6-acetoxi-szacharin, 4-izopropil-6benzoil-oxi-szacharin és 4-izopropil-6-(l-naftil-karbonil-oxi)-szacharin.

Ha 4-izopropil-6-fluor-szacharint dimetil-formamidban reagáltatunk azetididdel, pirrolidinnel, piperidinnel, morfolinnal, 1-benzil-piperazinnal, 1-metil-piperazinnal, imidazollal, t-butil-a-amino-acetáttal vagy ammóniával, akkor sorrendben a következő vegyületeket kapjuk: 4-izopropil-6-(l-azetidinil)-szacharin, 4izopropil-6-(l-pirrolidinil)-szacharin, 4-izopropil-6-(lpiperidinil)-szacharin, 4-izopropil-6-(4-morfolinil)szacharin, 4-izopropil-6-(4-benzil-l-piperazinil)-szacharin, 4-izopropil-6-(4-metil-l -piperazinilj-szacharin, 4-izopropil-6-(l-lH-imidazolil)-szacharin, 4-izopropil-6-(t-butoxi-karbonil-metil-amino)-szacharin és 4izopropil-6-amino-szacharin.

Ha 4-izopropil-6-(4-benzil-1 -piperazinil)-szacharint hidrogénnel csontszénre vitt palládium jelenlétében katalitikusán debenzilezzük, akkor 4-izopropil-7(1 -piperazinil)-szacharint kapunk.

Ha 4-izopropil-6-(t-butoxi-karbonil-metil-amino)szacharint híg sósavval hidrolizáljuk, majd a kapott terméket semleges közegből izoláljuk, akkor 4-izopropil-6-karboxi-metil-amino-szacharint kapunk.

Ha 4-izopropil-6-amino-szacharint 1 mólekvivalens acetil-kloriddal reagáltatjuk, akkor 4-izopropil-6acetil-amino-szacharint kapunk.

Ha a 9D) preparátum szerint előállított 4-karbometoxi-szacharint elszappanosítjuk a megfelelő szacharin-4-karbonsavvá lúgos hidrolízissel, majd a savat a megfelelő sav-kloriddá alakítjuk oly módon, hogy a savat tionil-kloriddal reagáltatjuk, végül sav-kloriot ammóniával reagáltatjuk, akkor szacharin-4-karboxamidot kapunk.

Ha az amino-szacharint salétromos savval savas közegben diazotáljuk, majd a kapott diazóniumsót réz(H)-cianid jelenlétében elbontjuk, akkor 4-cianoszacharint állítunk elő.

A B) táblázatban feltüntetünk néhány olyan (VI) általános képletű 4-R’-R²-R³-2-klór-metil-szacharin származékot, ahol R³ jelentése hidrogénatom és X jelentése klóratom. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy 4-R¹R²-R³-szacharin származékokat klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk kálium-t-butoxid és tetra-butil-ammónium-bromid jelenlétében, majd a kapott 4-R’-R²R³-2-fenil-tio-metil-szacharin-származékokat szulfuril-kloriddal reagáltatjuk MDC-ben; és/vagy a kapott 4-R’-R²-R³-szacharinokat paraformaldehiddel és klórtrimetil-szilánnal reagáltatjuk katalitikus mennyiségű ón(IV)-klorid jelenlétében etilén-dikloridban.

B) táblázat

Preparátum	R>	R2
26.	cf3	H
27.	CC13	H
28.	H	6-ciclohexil
29.	H	6-CH3SO2NH
30.	H	6-CF3SO2NH
31.	H	6-CCl3SO2NH
32.	H	6-CN
33.	H	6-CONH2
34.	H	6-NH2SO2
35.	H	6-CH3SO2NHSO2
36.	H	6-CH3SO2
37.	H	6-CF3SO2
38.	H	6-HOOC
39,	H	6-HOCH2
40.	H	6-OHC
41.	H	6-NH2CH2
42.	H	6-CF3
43.	H	6-CCl3
44.	ch=ch2	H
45.	OCH	H
46.	nh2	H

HU 211 888 A9

Preparátum	R1	R2
47.	CH3NH	H
48.	CH(CH3)2	6-CH,S
49.	CH(CH3)2	6-CH3SO
50.	CH(CH3)2	6-CH3SO2
51.	CH(CH3)2	6-F
52.	CH(CH3)2	6-C6H5S
53.	CH(CH3)2	6-(4-CH3C6H4S)
54.	CH(CH3)2	6-(4-CH3OC6H4S)
55.	CH(CH3)2	6-(4-ClC6H4S)
56.	CH(CH3)2	6-(4-CH3-l-naftil-S)
57.	CH(CH3)2	6-( 1 -naftil-S)
58.	CH(CH3)2	6-C6H5SO
59.	CH(CH3)2	6-C6H5SO2
60.	CH(CH3)2	6-(4-CH3C6H4SO)
61.	CH(CH3)2	6-(4-CH3C6H4SO2)
62.	CH(CH3)2	6-(4-CH3OC6H4SO)
63.	CH(CH3)2	6-(4-CH3OC6H4SO2)
64.	CH(CH3)2	6-(4-ClC6H4SO)
65.	CH(CH3)2	6-(4-CIC6H4SO2)
66.	CH(CH3)2	6-(4-CH3-l-naftil-SO)
67.	CH(CH3)2	6-(4-CH3-l-naftil-SO2)
68.	CH(CH3)2	6-(l-naftil-SO)
69.	CH(CH3)2	6-(l-naftil-SO2)
70.	CH(CH3)2	6-CH3COO
71.	CH(CH3)2	6-C6H5COO
72.	CH(CH3)2	6-(l-naftil-COO)
73.	CH(CH3)2	6-(l-azetidinil)
74.	CH(CH3)2	6-( 1 -pyrrolidinil)
75.	CH(CH3)2	6-(l-piperidinil)
76.	CH(CH3)2	6-(4-morfolinil)
77.	CH(CH3)2	6-(4-benzil-l-piperazinil)
78.	CH(CH3)2	6-(4-metil -1 -piperazi ni 1)
79.	CH(CH3)2	6-(1-1 H-imidazolil)
80.	CH(CH3)2	6-(NHCH2COOC4H9-t)
81.	CH(CH3)2	6- NH2
82.	CH(CH3)2	6-( 1 -piperazinil)
83.	CH(CH3)2	6-(NHCH2COOH)
84.	CH(CH3)2	6-(CH3CONH)
85.	conh2	H
86.	CN	H

87. preparátum

Izotiazol-5-karboxaldehidet lítium-3-trifenil-foszforanilidén-propanoáttal reagáltatunk Wittig reakcióval, és így 4-(5-izotiazolil)-3-buténsavat állítunk elő, amelyet redukálunk, majd alumínium-kloriddal ciklizálunk, és így 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizotiazolt kapunk. Ezt a 4-oxo-származékot metilén-trifenilfoszforánnal reagáltatjuk Wittig reakcióban, és a kapott 4-metilén-származékba egy metilén-csoportot viszünk be Simmons Sith reakcióval, amelyek 6,7-dihidro-spiro[ 1,2-benzizotiazol-4(5H), l’-ciklopropán]-t állítunk elő, majd a kapott vegyületet hidrogén-peroxiddal ecetsavban oxidáljuk, és így 6,7-dihidro-spiro[3-oxo-l,2benzizotiazol-4(5H), 1 ’ -ciklopropán-1,1 -di ox i d] - (4-spirociklopropil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharint kapunk. Ez utóbbi vegyületet klór-metilezzük az 1. preparátumban ismertetett eljárással, és így 2-metil-4-spiro-ciklopropil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharint állítunk elő.

88. preparátum

A 21. preparátumban előállított 2-benzil-4-izopropil-6-oxo-tetrahidro-szacharint nátrium-bórhidriddel redukáljuk, majd metil-jodiddal metilezzük nátriumhidrid jelenlétében, és így 2-benzil-4-izopropil-6-metoxi-tetrahidro-szacharint kapunk. Ezt a vegyületet debenzilezzük, majd klór-metilezzük a 21. preparátumban leírtak szerint, és így 2-klór-metil-4-izopropil-6metoxi-4,5,6,7-tetrahidro-szacharint kapunk.

89. preparátum ml frissen desztillált ciklopentadiénhez 0 °C-on hozzáadunk 7,9 g (0,03 mól) 4-bróm-2-(terc-butil)-izotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot (lásd Helv. chim. Acta, 72, 1416, 1989). A reakcióelegyet 0 °C-on nitrogénáramban 16 órán keresztül keverjük, majd vákuumban besűrítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 500 ml hexánt használunk, majd 500 ml 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt, végül ismét 500 ml 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt. Az eluátumokat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és így 9,8 g norbornén-adduktot, vagyis 3a-bróm-2-t-butil-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7metán 1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 100%.

0,4 g (1,2 mmól) kapott adduktot 25 ml etil-acetátban feloldunk, amely 0,2 g kalcium-karbonátra vitt 5 tömeg%-os palládiumot tartalmaz, majd a reakcióelegyet atmoszferikus nyomáson hidrogénnel 4 órán keresztül keverjük, majd szilikagél szűrőn leszűrjük, 100 ml etil-acetáttal eluálva. Az eluátumot vákuumban bepároljuk és a maradékot hexánból kristályosítjuk. 0,4 g bróm-norbornánt, vagyis 3a-bróm-2-t-butil3a,4,5,6,7a-hexahidro-4,7-metán-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot kapunk, amely fehér kristályos szilárd anyag. Kitermelés: 100%.

3,7 g (0,011 mól) bróm-norbornán 25 ml toluollal készített oldatához 0 °C-on hozzáadjuk 1,37 g (0,011 mól) diazabiciklo-nonén 10 ml toluollal készített oldatát. A reakcióelegyet 20 percig keverjük 0 °C-on, majd hozzáadunk 25 g szilikagélt. A kapott szuszpenziót 15 cm magas szilikagél oszlopra visszük és 800 ml 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. az eluátumot vákuumban bepároljuk, és így 2,8 g dehidrobrómozott vegyületet, vagyis 2-t-butil-4,5,6,7-tetrahidro-4,7-metán-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot kapunk, amely fehér szilárd anyag. Kitermelés: 100%.

HU 211 888 A9

2,8 g (0,011 mól) dehidrobrómozott vegyület 30 ml trifluor-ecesavban visszafolyató hűtő alatt hevítünk 48 órán keresztül, majd 4 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk a reakcióelegyet. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, hozzáadunk 20 ml metanolt és szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml dietil-éterrel felvesszük és egyszer 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2 n sósavval pH = 1 eléréséig savanyítjuk, majd kétszer 100 ml MDC-vel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 0,9 g biciklo-2,2,1-szacharin-származékot, vagyis 4,5,6,7-tetrahido-4,7-metán-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxid-(4,5,6,7-tetrahidro-4,7-metán-szacharint kapunk, amely fehér szilárd anyag. Kitermelés: 42%.

0,9 g (5 mmól) biciklo(2.1.1 ,)-szacharin származék, 0,07 g (7 mmól) klór-metil-fenil-szulfid és 0,36 g (0,16 mmól) tetra-butil-ammónium-bromid 50 ml toluollal készített elegyét 16 órán keresztül nitrogénáramban visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen (100 g) gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 100%-os MDC-t használunk. 1,05 g megfelelő 2-fenil-tio-metil-származékot kapunk, amely viszkózus olaj. Kitermelés: 72%.

1,05 g (3 mmól) így előállított vegyületet 100 ml diklórmetánban 0,66 g (5 mmól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk és az elegyet két órán keresztül keverjük. A kapott sárga színű oldatot 100 ml MDC-vel hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 33 térfogat% MDC-t tartalmazó hexánt használunk. 0,66 g 2-klór-metil-4,5,6,7-tetrahidro4.7- metán-1,2-benzizotiazol-3(2H )-on-1,1 -dioxid-(2klór-metil-4,5,6,7-tetrahidro-4,7-metán-szacharint kapunk. Kitermelés: 81%.

90. és 91. preparátum

A 89. preparátumnál leírt eljárással analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket ciklohexadiént vagy 1,1-dimetil-ciklopentadiént reagáltatunk 4-bróm2-terc-butil-izotiazol-3-(2H)-on-l,l-dioxiddal, és így 3a-bróm-2-t-butil-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-etán- (illetve 4,7-dimetil-metán)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1dioxiddal, és így 3a-bróm-2-t-butil-3a,4,5,6,7-7a-hexahidroxi-4,7-etán, (illetve 4,7-dimetil-metán)-1,2-benzotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot állíthatunk elő, amelyet hidrogénezhetünk, és így 4-bróm-2-terc-butil-izotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot állíthatunk elő, amelyet dehidrobrómozhatunk, és így 2-t-butil-4,5,6,7-tetrahidro4.7- etán- (illetve 4,7-dimetil-metán)-l,2-benzizotiazol3(2H)-on-1,1 -oxidot állíthatunk elő, amelyet dezalkilezhetünk, és így 4,5,6,7-tetrahidro-4,7-etán- (illetve

4.7- dimetil-metán)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot kapunk, amelyet klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltathatunk, és így 2-fenil-tio-metil-4,5,6,7-tetrahidro4.7- etán- (illetve 4,7-dimetil-metán)-l,2-benzizotiazol3(2H)-on-1,1-dioxidot állítunk elő, amelyet ha szulfuril-kloriddal reagáltatunk, akkor 2-klór-metil-4,5,6,7tetrahidro-4,7-etán (illetve 4,7-dimetil-metán)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-ont, vagyis 2-klór-metil-4,5,6,7-tetrahidro-4,7-etán-szacharint kapunk (90. preparátum, vagy 2-klór-metil-4,5,6,7-tetrahidro-4,7-dimetil-metán-szacharint (91. preparátum).

92E)-94E) preparátum

Általános eljárás 2-alkil-ciklohexán-6-on-karbonsav-metil-észter előállítására.

mmól vízmentes Cul 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához hozzáadunk 100 mmól Me₂S-t és a kapott oldatot -78 °C-ra lehűtjük. A reakcióelegyhez 20 mmól Grignard reagenst (alkilmagnézium-bromid) adunk 15 perc alatt. A reakcióelegyet -78 ’C-on egy órán keresztül keverjük, ekkor 10 mmól tetrahidrofuránnal készült ciklohexenont adunk hozzá, és a keverést további 15 percig folytatjuk. A kapott reakcióelegyhez 5 ml HMPA-t adunk, majd 15 per múlva 30 mmól metil-cikloformiát 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd éjszakán át keverjük. Másnap a reakciót 50 ml 2 n sósavoldattal befagyasztjuk, majd a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 50 ml telített ammóniumklorid oldattal, kétszer 50 ml vízzel, majd egyszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a kapott maradékot vagy Kugelrohr készülékben végzett desztillációval, vagy gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, és így kapjuk meg a kívánt 2-alkil-ciklohexán-6-on-karbonsav-metil-észtert. Az előállított vegyületeket a C) táblázatban tüntetjük fel.

C) táblázat

Intermedier	Alkil	Kiterme- lési)	F.p. (’C)
92A	Me	82	-
93A	Et	70	100-110(0,2 mm)
94A	i-Pr	74	106-109(0,5 mm)

Általános eljárás 2-benzil-tio-6-alkil-ciklohex-2én-karbonsav-metil-észter és 2-benzil-tio-6-alkilciklohex-l-én-karbonsav-metil-észter előállítására Egy ekvivalens 2-alkil-ciklohexán-6-on-karbonsavmetil-észtert, 1,1 ekvivalens benzil-merkaptánt és KSF savas agyag montmorillonit (amelyből a 2-alkil-cikIohexán-6-on-karbonsav-metil-észter tömegének másfélszeresét vesszük) 50-100 ml vízmentes toluollal készített elegyét nitrogénáramban visszafolyató hűtő alatt 12-14 órán keresztül forraljuk, miközben a vizet azeotróp desztillációval eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük. A szilárd anyagokat leszűrjük és dietil-éterrel mossuk. A szűrleteket egyesítjük, 10 tömeg%-os nátrium-karbonát oldattal, vízzel, majd telített

HU 211 888 A9 vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 10 térfogat% dietil-étert tartalmazó hexánt használunk. A D) táblázatban feltüntetett 2-benzil-tio-6alkil-ciklohex-2-én-karbonsav-metil-észter és 2-benziltio-6-alkil-ciklohex-1 -én-karbonsav-metil-észter keverékeket kapjuk, amelyeket a következő reakciólépéshez keverék formában használunk fel.

D) táblázat

Intermedier	Alkil	Keverés össze kitermelés %-ban
92B	Me	82
93B	Et	70
94B	i-Pr	74

Általános eljárás 4-alkil-tetrahidro-szacharin-származékok előállítására

2-benzil-tio-6-alkil-ciklohex-2-én-karbonsav-metilészter és 2-benzil-tio-6-alkil-aciklohex-l-én-karbonsav-metil-észter (1-10 mmól keverék) 10 ml MDC-vel készített oldatát 20-50 ml jégecettel hígítjuk és hozzáadunk 1-5 ml vizet is, majd az elegyet -10 °C-ra lehűtjük és klórgázt buborékoltatunk át rajta, mindaddig, amíg exoterm reakció lejátszódik. A reakcióelegyet még 10 percig keverjük, majd szárazra pároljuk. 2klór-szulfonil-6-alkil-ciklohex-2-én-karbonsav-metilészter és 2-klór-szulfonil-6-alkil-ciklohex-l-én-karbonsav-metil-észter keveréket kapunk, amelyet 10 ml tetrahidrofuránban feloldunk és az oldatot 25 ml koncentrált ammónium-hidroxid oldathoz adjuk jeges acetonos fürdőn való hűtés mellett. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, pH = 1 eléréséig 2 n sósavval savanyítjuk és MDC-vel extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, és így 2-amino-szulfonil-6-alkil-ciklohex-2-én-karbonsavmetil-észter és 2-amino-szulfonil-6-alkil-ciklohex-lén-karbonsav-metil-észter keveréket kapunk. A keveréket metamolban feloldjuk és hozzáadjuk 10-50 mmól frissen előállított nátrium-metoxid oldathoz, majd szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elöntjük. A vizes fázist pH = 1 eléréséig koncentrált sósavval savanyítjuk, majd MDC-vel extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. 4-alkil-4,5,6,7-tetrahidro1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot (4-alkil4,5,6,7-tetrahidro-szacharint) kapunk. A kapott vegyületeket az E) táblázatban tüntetjük fel.

E) táblázat

Intermedier	Alkil	Kitermelés (%)
92C	Me	85
93C	Et	80
94C	i-Pr	74

1,0 ekvivalens 4-alkil-4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxid (4-alkil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharin, 1,5 ekvivalens klór-metil-fenil-szulfid és 0,2 ekvivalens tetrabutil-ammónium-bromid toluolban készített elegyét (1 g szacharinhoz 25 ml toluolt veszünk) nitrogénáramban 16-24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd szobahőmérsékletre lehűtünk. A kapott elegyet szárazra pároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán/MDC 1:1-1:3 térfogatarányú elegyét használjuk, és így a megfelelő 2-fenil-tio-metil-4alkil-4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,

-dioxidot (2-fenil-tio-metil-4-alkil-4,5,6,7-tetrahidroszacharint) kapjuk. A vegyületeket az F) táblázatban tüntetjük fel.

F) táblázat

Intermedier	Alkil	Kitermelés (%)
92D	Me	55
93D	Et	40
94D	i-Pr	53

1,0 ekvivalens 2-fenil-tio-metil-4-alkil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharint oldathoz 1,5 ekvivalens szulfurilkloridot adunk és az elegyet 2 órán keresztül keverjük. A kapott sárga színű oldatot szárazra pároljuk, és így 2-klór-metil-4-alkil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharint kapunk. A kapott vegyületet a 92E) preparátumban alkilcsoport jelentése metilcsoport, a 93E) preparátumban az alkilcsoport jelentése etilcsoport, és a 94E) preparátumban az alkilcsoport jelentése izopropilcsoport.

95. preparátum

A 92B)-94B) - 92E)-94E) preparátumoknál ismertetett általános eljárás szerint ciklohexán-6-on-karbonsav-metil-észterből kiindulva egymás után a következő vegyületeket állítjuk elő: 2-benzil-tio-ciklohex-l- (és 2)-én karbonsav-metil-észter keverék (40%-os kitermeléssel), 2-klór-szulfonil-ciklohex-l- (és 2)-én-karbonsav-metil-észter keverék, 2-amino-szulfonil-ciklohex-1- (és 2)-én-karbonsav-metil-észter keverék,

4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid (4,5,6,7-tetrahidro-szacharin (50%-os kitermeléssel) 2-fenil-tio-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid (2-fenil-tio-metil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharin) (40%-os kitermeléssel) és 2-klórmetil-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1 ,1-dioxid (2-klór-metil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharin.

96. preparátum

2,2-dimetil-ciklohexán-6-on-karbonsav-metil-észter

70,0 (0,37 mól) vízmentes Cul 500 ml vízmentes dietiléterrel készített szuszpenziójához 0 'C-on hozzáadunk 520 ml (0,73 mól) 1,4 mólos dietil-éterrel készített halogén-mentes metil-lítiumot. A reakcióelegyet 0 °C-on 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 20,0 g (0,18 mól) 3-metil-2-ciklohexenon 50 ml dietil-éterrel készített oldatát és a keverést még egy órán keresztül

HU 211 888 A9 folytatjuk. A kapott elegyhez 50 ml tetrahidrofuránt és 25 ml HMPA-t adunk, majd 15 perc elteltével hozzáadjuk 45,0 g (0,53 mól) ciano-hangyasav-metil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük és 3 órán keresztül keverjük. A reakciót 50 ml 2 n sósavval befagyasztjuk, majd a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist egyszer 500 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 50 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal, kétszer 5 ml vízzel, egyszer 5 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot Kugelrohr készülékben desztillálással tisztítjuk. 34,0 g 2,2dimetil-ciklohexán-6-on-karbonsav-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 99%. F.p.: 80-84 ’C (0,6 Hgmm-en). A kapott vegyületet a 92B-94B -92E-94E preparátumoknál ismertetett általános eljárás szerint 2-klór-metil-4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharinná alakítjuk.

A végtermékek előállítása

1. példa

2,0 (7,2 mmól) 2-bróm-metil-szacharin, 2,29 g (10,9 mmól) dibutil-foszfát és 1,41 g (10,9 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin 40 ml metilén-dikloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 2,35 g dibutil-fenilszacharinil-metil-foszfátot kapunk, amely színtelen olaj. Kitermelés: 80%.

2. példa

2,0 (7,3 mmól) 2-klór-metil-4-etoxi-szacharin, 1,68 g (10,9 mmól) dietil-foszfát és 1,53 ml (10,9 mmól) trietil-amin 25 ml metilén-dikloriddal készített oldatát 58 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/hexán elegyét használjuk. 2,0 g dietil-4-etoxi-szacharinil-metil-foszfátot kapunk, amely színtelen olaj. Kitermelés: 73%.

3. példa

0,69 g (2,48 mmól) dibenzil-foszfát 30 ml metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,403 g (1,24 mmól) cézium-karbonátot. Az elegyet 2 órán keresztül keverjük, majd az oldószert ledeszülláljuk és a maradékot nagy vákuumban megszárítjuk, majd 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 0,5 g (1,6 mmól) 2-klór-metil-4izopropil-6-metoxi-szacharint, és az elegyet 50 ’C-on keverjük olajfürdőn 24 órán keresztül, majd lehűtjük. A reakcióelegyhez jeges vizet adunk, 200 ml dietil-éter/etilacetát 4:1 térfogatarányú oldószerkeverékkel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/hexán elegyet használunk. 0,46 g dibenzil-4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-foszfátot kapunk, amely olaj, állás közben kikristályosodik. Kitermelés: 52%. O.p.: 75,5-76,5 ’C.

Az 1., és 2. és 3. példa szerinti eljárással (amelyeket a következőkben 1., 2. illetve 3. eljárásnak fogunk nevezni) állítjuk elő az 1. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyületeket is. A 4-9. példában a terméket 2-bróm-metil-szacharinbóI állítjuk elő. A 1021. példában a terméket a megfelelő 2-klór-metil-szacharinból készítjük.

1. táblázat

Példaszám	R.		m=n=	A= B=	eljárás	O.p.CC)	Kitermelés (%)
4.	H	H/H	1	CH2Ph	1	olaj	39
5.	H	H/H	1	ch3	1	olaj	20
6.	H	H/H	1	ch2ch3	1	olaj	71
7.	H	H/H	1	Ph	1	olaj	24
8.	H	H/H	0	Ph	1	128,5-129,5	75
9.	H	H/H	0	CH6H4-4- (OCH3)	1	hab	88
10.	CH(CH3)2	H/H	1	ch2ch3	2	olaj	83
11.	och3	6-OCH3/H	1	ch2ch3	2	110,0-111,0	63
12.	CH(CH3)(CH2CH3)	H/H	1	ch2ch3	2	olaj	25
13.	CH(CH3)2	6-OCH3H	1	ch2ch3	2	olaj	66
14.	CH(CH3)2	H/H	0	Ph	2	137,5-138,5	53
15.	CH(CH3)2	6-OCH3/H	0	Ph	2	hab	78

HU 211 888 A9

Példaszám	R.	R2/R3	m=n=	A= B=	eljárás	O.p.('C)	Kitermelés (%)
16.	CH(CH,)2	H/H	1	CH2Ph	1	olaj	37
17.	CH(CH3)2	6-OH/H	1	CH(CH3)2	3	127,5-128,5	23
18.	CH(CH,)2	6-OCH3/H	1	CH(CH3)2	3	101,5-102,5	57
19.	CH(CH3)2	6- OCH2CH3/H	1	CH(CH3)2	3	96,0-97,0	66
20.	CH(CH3)2	6-OCH3/H	0	(CH2)3CH3	3	olaj	52
21.	CH(CH3)2	6-OH/H	1	CH(CH3)2	3	123-125	58

Az 1-17. és a 20. példában kiindulási vegyületként használt foszfát és foszfinsav kereskedelmi forgalomban kapható. A 18-19. és 21. példában felhasznált diizopropil-foszfátot a következőképpen állítjuk elő:

g (50 mmól) diizopropil-klór-foszfát (lásd R. A. Mclvor és munkatársai, Can. J. chem. 34, 1819 (1956)) 100 ml desztillált vízzel készített keverékét olajfürdőn 2 órán keresztül keverjük 80 ’C-on. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a még visszamaradó vizet azeotróp desztillációval háromszor 100 ml benzollal távolítjuk el. A maradékot nagy vákuumban megszárítjuk, és így 8,8 g diizopropil-foszfátot kapunk, amely olaj, és amelyet a reakcióban tisztítás nélkül használunk fel. Kitermelés: 97%.

22. példa

Diizopropil-6-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-metoxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-foszfát

0.96 (5,55 mmól) dietil-azodikarboxilátot hozzáadunk 2.37 g (5.4 mmól) diizopropil-6-hidroxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-foszfát, 1,44 g (5,5 mmól) trifenilfoszfin és 0.79 g (5,98 mmól) glicerin-dimetil-ketál (2,2dimetil-l,3-dioxolán-4-metanol) 40 ml tetrahidrofuránnal készített keverékéhez és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán keresztül keverjük. A feleslegben lévő oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilícium-dioxidon tisztítjuk. eluensként etil-acetát/MDC elegyet használunk. Az első frakcióból 0,49 g cím szerinti vegyületet kapunk sűrű olaj formájában, kitermelés: 19,7%. Egy második frakcióból 2,0 g keveréket kapunk, amely mintegy 85% cím szerinti vegyületet tartalmaz.

23. példa

2-Szacharinil-metil-foszfát

1,1 g dibenzil-2-szacharinil-metil-foszfálot 50 ml metanolban feloldunk és 0,3 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládium jelenlétében normál nyomáson mintegy 6 órán keresztül hidrogénezünk. Az oldószert vákuumban besűrítjük, és így a 2-szacharinil-metilfoszfátot sűrű olajos maradék formájában kapjuk meg, ezt metanolban feloldjuk és 0,59 ml ciklohexil-amint adunk hozzá. Szobahőmérsékleten való állás közben sókristályok válnak ki, amelyeket leszűrünk, metanol/éter eleggyel mosunk és megszárítunk. 0,503 g cím szerinti vegyület diciklohexil-aminsót kapunk. Kitermelés: 43,9%. O.p.: zsugorodik 214-215 ’C-on.

24. példa

a) 2,2-Dimetil-ciklohexán-6-on-karbonsav-metilészter

70,0 g (0,37 mól) vízmentes Cul 500 ml vízmentes dietil-éterrel készített szuszpenziójához 0 ’C-on hozzáadunk 520 ml (0,73 mól) 1,4 mólos dietil-éteres halogén-mentes metil-lítium oldatot. A reakcióelegyet 15 percig 0 ’C-on keverjük, majd hozzáadjuk 20,0 g (0,18 mól) 3-metil-2-ciklohexén-l-on 50 ml dietil-éterrel készített oldatát és a keverést további egy órán keresztül folytatjuk. A kapott elegyhez 50 ml tetrahidrofuránt és 25 ml HMPA-t adunk, majd 15 perccel később 45,0 (0,53 mól) ciano-hangyasav-metil-észtert 20 ml tetrahidro-furánnal készített oldat formájában. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük és 3 órán keresztül keverjük, majd 50 ml 2 n sósav hozzáadásával a reakciót befagyasztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 500 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített vizes ammónium-klorid oldattal (háromszor 50 ml), vízzel (kétszer 50 ml), majd telített vizes nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot Kugelrohr készülékben desztillációval tisztítjuk. 34,0 g 2,2-dimetil-ciklohexán-6-on-karbonsav-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 99%. F.p₀₆: 80-84 ’C.

b) 2-Benzil-tio-6,6-dimetil-ciklohex-2-én-karbonsav-metil-észter és 2-benzil-tio-6,6-dimetil-ciklohex-]-én-karbonsav-metil-észter

25,0 Amterlyst-15 savas gyantát elegyítünk 3,0 g polifoszforsavval és 3,0 g foszforsavval, majd az elegyet 2 órán keresztül vákuumban 60 ’C-on melegítjük. A kapott gyantát 34,0 g (0,18 mól) 2,2-dimetil-ciklohexán-6-on-karbonsav-metil-észterrel, 50,0 g (0,40 mól) benzil-merkaptánnal és 20,0 g 4Á molekulaszitával 700 ml vízmentes diklór-etánban elkeverjük és visszafolyató hűtő alatt nitrogénáramban 18 órán keresztül forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a feleslegben lévő benzil-merkaptánt ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként MDC/hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 11,3 g 2-benzil-tio-6,6-dimetil-ciklohex-2-én-karbonsav-metil-észter és 2-benzil-tio-6,6-dimetil-ciklohex-l-én-karbonsav-metil-észter keveréket kapunk. Kitermelés: 21%.

HU 211 888 A9

c) 11,3 g (0,04 mól) b) lépés szerint előállított keveréket 25 ml MDC-bn feloldunk, 65 ml jégecettel és 10 ml vízzel az elegyet felhígítjuk, -10 ’C-ra lehűtjük és klórgázt buborékoltatunk át a reakcióelegyen mindaddig, amíg exoterm reakciót tapasztalunk. Az elegyet még 10 percig keverjük, majd szárazra pároljuk. 2-klór-szulfonil-6,6-dimetil-ciklohexén-2-én-karbonsav-metil-észter és 2-klór-szulfonil-6,6-dimetil-cikIohexén-1-én-karbonsav-metil-észter keveréket kapunk, amelyet 10 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 25 ml koncentrált ammóniumhidroxid oldathoz adunk jég/aceton fürdővel történő hűtés közben. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, pH = 1 eléréséig 2 n sósavoldattal savanyítjuk és MDC-vel extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 2-amino-szulfonil-6,6-dimetil-ciklohexén-2-énkarbonsav-metil-észter és 2-amino-szulfonil-6,6-dimedl-ciklohexén-1 -én-karbonsav-metil-észter keveréket kapunk. A kapott keveréket 25 ml metanolban feloldjuk és hozzáadjuk 0,20 mól frissen készített nátriummetoxid oldathoz. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elöntjük, a vizes fázist pH = 1 eléréséig koncentrált sósavval savanyítjuk és MDC-vel extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk.

3,5 g 4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizotiazol3(2H)-on-1,1 -dioxid (4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidroszacharint) kapunk.

d) 1,0 g (4,7 mmól) 4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro1,2-benziotiazol-3(2H)-on-1, 1-dioxid (4,4-dimetil4.5.6.7- tetrahidro-szacharin), l,lg (7,0 mmól) klór-metil-fenil-szulfid és 0,3 g (0,93 mmól) tetrabutil-ammónium-bromid 25 ml toluollal készített elegyét nitrogénáramban 16-24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként hexán/MDC 1:1-1:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,0 g 2-fenil-tio-metil-4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot (2-fenil-tio-metil-4,4dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharint kapunk. Kitermelés: 67%.

e) 0,8 g (2,4 mmól) 2-fenil-tio-metil-4,4-dimetil4.5.6.7- tetrahidro-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1dioxid oldathoz 0,48 g (3,5 mmól) szulfuril-kloridot adunk és az elegyet 2 órán keresztül keverjük. A kapott sárga színű oldatot szárazra pároljuk, 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 0,6 g 2-klór-metil-4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1dioxidot (2-klór-metil-4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidroszacharint) kapunk, amelyet 1,05 g (6,8 mmól) dietilfoszfát és 0,7 g (6,9 mmól) dietil-amin 15 ml diklóretánnal készített oldatával 50 ’C-on 16 órán keresztül reagáltatunk, majd szobahőmérsékletre lehűtünk. A kapott elegyet szárazra pároljuk és gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 40 térfogat% hexánt tartalmazó etil-acetátot használunk. 0,18 g dietil-4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-3-oxobenzizotiazolin-2-il-metil-1,1 -dioxid-foszfát (dietil4,4-dimétil-4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metilfoszfátot kapunk, amely színtelen olaj. Kitermelés: 21%.

25. példa

Diizopropil-6-etoxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-foszfát (A 19. példa szerinti vegyület)

Ezt a vegyületet a 22. példában ismertetett eljárás szerint is előállíthatjuk, vagyis oly módon, hogy diizopropil-6-hidroxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-foszfátot trifenil-foszfinnal, etanollal és dietil-azodikarboxiláttal reagáltatunk.

A 22. példa szerinti eljárással, de glicerin-dimetilketál helyett megfelelő alkoholokat használva állíthatjuk elő a 2. táblázatban feltüntetett diizopropil-4-R¹R²-R³-2-szacharinil-metil-foszfátokat is.

2. táblázat

Példa- szám	Rí	r2	r3
26.	CH(CH3)2	6-OCH2(CH3)2	H
27.	CH(CH3)2	6-(OCH2CH2)2OCH3	H
28.	CH(CH3)2	6-OCH2COOCH3	H
29.	CH(CH3)2	6-OCH2CH2(OCH3X:H2OCH3	H
30.	CH(CH3)2	6-O-ciclobutil	H
31.	CH(CH3)2	6-OP(0)(OCH2CH3)2	H
32.	CH(CH3)2	6-OCH2CH2-l-morfolinil	H

A 29. példában felhasznált 2,3-dimetoxi-l-propanolt a következőképpen állíthatjuk elő:

10,0 g (0,055 mól) DL-a-O-benzil-glicerin kevés tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzáadjuk 15,38 (0,137 mól) kálium-t-butoxid 300 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 18,72 g (0,132 mól) jód-metánt. Fehér szilárd anyag válik ki azonnal. A reakcióelegyet 10 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, lehűtjük, óvatosan hígítjuk nátrium-klorid oldattal és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, 5 tömeg%-os sósavoldattal, majd újra vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. 9,16 g 1-benzil-oxi-2,3-dimetoxi-propánt kapunk, amely olaj. Kitermelés: 79%.

8,8 g (0,042 mól) így előállított vegyületet 200 ml metil-alkoholban hidrogénezzük 1,1 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládium jelenlétében 50 psi nyomáson. A katalizátort leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 4,4 g 2,3 dimetoxi-1 -propánok kapunk. Kitermelés: 87%.

HU 211 888 A9

33. példa mól diizopropil-6-hidroxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-foszfátot 1,3 mól trifluor-metán-szulfonsavanhidriddel reagáltatunk 3 mól trietil-amin jelenlétében 0 ’C-on, és így a szokásos feldolgozás és tisztítás után diizopropil-4-izopropil-6-trifluor-metán-szulfonil-oxi2-szacharinil-metil-foszfátot kapunk.

34. példa

A 33. példa szerint előállított vegyületből 1 mól mennyiséget nitrogénáramban p-dioxánban 1,6 mól 1metil-2-trimetil-sztannil-pirrollal reagáltatunk, 0,02 mól tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium (O), 3,1 mól lítium-klorid és 0,1 mól 2,6-di-terc-butil-4-metil-fenol jelenlétében visszafolyató hűtő alatt, és így szokásos feldolgozás és tisztítás után diizopropil-4-izopropil-6[2-( 1 -metiI-pirrolil)]-2-szacharinil-metil-foszfátot állítunk elő.

35. példa mól 33. példa szerint előállított vegyületet tetrahidrofuránban reagáltatunk 4,4 mól 40 tömeg%-os vizes dimetil-aminnal szobahőmérsékleten, majd a szokásos feldolgozás és tisztítás után diizopropiI-6-dimetil-amino-4izopropil-2-szacharinil-metil-foszfátot kapunk.

36. példa

Diizopropil-6-hidroxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-foszfátot toluolban 80 ’C-on di-(szek-butoxi-metil)metil-aminnal reagáltatunk és a szokásos feldolgozás és tisztítás után foszforsav-diizopropil-4-izopropil-8-metil2.3.7,8-tetrahidro-9H-1,3-oxazino-[6,5-g]-3-oxo-benzi zotiazol-2-il-metil-l,l-dioxid-észtert kapunk.

37. példa mól 22. példa szerint előállított diizopropil-6(2,2-dimetil-1.3-dioxolán-4-il-O-metoxi-4-izopropil-2szacharinil-metil-foszfátot 0,8 mól p-toluol-szulfonsav-monohidráttal reagáltatunk metanol/kloroform elegyben szobahőmérsékleten, és szokásos feldolgozás és tisztítás után diizopropil-6-(2,3-dihidroxi)-4-izopropil-2-szacharinil-metil-foszfátot kapunk.

38. példa mól diizopropil-6-hidroxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-foszfátot acetonban reagáltatunk 3,4 mmól terc-butil-bróm-acetáttal 1,96 mól vízmentes káliumkarbonát jelenlétében szobahőmérsékleten, majd a szokásos feldolgozás és tisztítás után diizopropil-6-(2terc-butoxi-2-oxo-etoxi)-4-izopropil-2-szacharinil-metil-foszfátot kapunk.

39. példa

Benzil-bróm-acetál helyett terc-butil-bróm-acetátot használva és egyébként és 38. példa szerint eljárva diizopropil-6-(2-benzil-oxi-2-oxo-etoxi)-4-izopropil-2szacharinil-metil-foszfátot állíthatunk elő, amelyet csontszénre vitt palládium jelenlétében hidrogénezve diizopropil-6-karboxi-metoxi-4-izopropil-2-szacharinilmetil-foszfátot kapunk.

40. példa

A 3. példa szerinti eljárással, de 2-klór-metil-4-hidroxi-szacharin helyett 2-klór-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint alkalmazva dibenzil-4-hidroxi-2-szacharinil-metil-foszfátot állítunk elő.

41. példa

A 22. példában leírt eljárással dibenzil-4-hidroxi-2szacharinil-metil-foszfátot reagáltatunk dietil-diazokarboxiláttál, trifenil-foszfinnal és benzil-alkohollal, és így dibenzil-4-benzil-oxi-2-szacharinil-metil-foszfátot állítunk elő.

A 3. példában leírt eljárás szerint eljárva az 1-86. preparátum szerinti 4-R’-R²-R³-2-klór-metil-szacharin-származékokat, a 87., 88., 92E-94E, 95. és 96. preparátum szerinti 4-R⁴-4-R⁵-6-R⁶-klór-metil4,5,6,7-tetrahido-szacharin-származékokat és a 8991. preparátum szerinti 4,7-metano-4,7-dimetil-metano- és 4,7-etano-4,5,6,7-tetrahidro-szacharin származékokat reagáltathatjuk a 3. táblázatban feltüntetett (III) általános képletű foszforsav-diészterekkel, foszforsav-monoészterekkel és foszfinsavakkal, és így a megfelelő (I), (II) és (HA) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő.

3. táblázat (Hl) általános képletű vegyületek

m/n	A	B
1/1	ch2ch2ch2ch2ch2 1 ch2ch,	CH2CH2CH2CH2CH2 1 ch2ch3
1/1	CH2(CH2)8CH3	CH2(CH2)8CH,
1/1	C6H4-4-(OCH,)	C6H4-4-(OCH3)
0/1	Ph	CH2Ph
0/1	Ph	2-piridinil
0/1	CH2CH(CH,)2	ch3
0/1	Ph	ch3
0/1	CH,	CH,
0/1	ch3	CH2CH3
0/0	Ph	ch2ch3
0/0	Ph	CH2(CH3)2
0/0	Ph	CH2Ph
0/0	ch3	CH,
0/0	ch2ch,	CH2CH3
0/0	CH,(CH2)8CH2	CH3(CH2)8CH2

HU 211 888 A9

4. táblázat (ΠΙ) általános képletű vegyületek, ahol m=n=l, A és B együttes jelentése a következő:

-CH₂CH₂-CH₂(CH2)₂CH₂-

-°¹¹ _zCH₃

A 3. táblázatban szereplő metil-foszfonsav-mono2-metil-propil-észter és a metil-foszfonsav-mono-fenilésztert metil-foszfon-kloridsav 2-metil-propil-észterből és metil-foszfon-kloridsav 2-metil-propil-észterből és 50 metil-foszfon-kloridsav-fenil-észterből állíthatjuk elő hidrolízissel.

A 3. táblázatban szereplő etil-fenil-foszfinsavat és izopropil-fenil-foszfinsavat hagyományos O-alkil-hasítással állíthatjuk elő a megfelelő metil-észterekből, pél- 55 dául trimetil-szilil-bromidos [(CH₃)₃SiBr] reakcióval, és az így előállított trimetil-szilil-észter hidrolízisével.

Ha az 1-96. preparátum szerinti klór-metil-származékokat olyan (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol A és B együttesen egy (D) általános 60 képletű csoportot alkot, ahol R⁹ és R¹⁰ együttesen izopropilidéncsoportot alkot (lásd a 4. táblázatot), akkor a kapott vegyületből ismert módon savas hidrolízissel olyan megfelelő vegyületeket állíthatunk elő, ahol R⁹ és R¹⁰ jelentése hidrogénatom.

A valóban reverzibilis inhibíciós konstansok esetén, amelyek általában a kompetitív inhibitorokra jellemzőek, a HLE inhibitor komplexek K_; inhibíciós konstansának mérését a Cha, Biochem. Pharmacol., 24, 2177-2185 (1975) irodalmi helyen ismertették. A találmány szerinti vegyületek azonban nem képeznek ténylegesen reverzibilis inhibitor komplexeket, hanem az enzim ezeket a vegyületeket bizonyos mértékig elfogyasztja. Tehát a K, mérése helyett egy K,»_g-ot számolunk, amelyet úgy definiálunk, mint a K_off/k_on arányt, vagyis az enzim reaktiválás sebességének arányát enzim inaktiválási sebességéhez. A k_off és 1ς,_η értékeket mérjük, majd a K,._g értéket számítjuk.

Az enzimes aktivitás inaktiválási sebességét ^„-t a vizsgált vegyületekre úgy határoztuk meg, hogy a megfelelő enzim alikvot mennyiségének enzimes aktiválását megmértük idő függvényében a vizsgálat vegyület hozzáadása után. Felvettük az enzim aktivitás logaritmusát az idő függvényében, és ebből nyerünk egy megfigyelt inaktivitási sebességet k_obs, amelyet a következő egyenlettel fejezhetünk ki: k_obs = In4/t_1/2, ahol a t_1/2 az az idő, amely ahhoz szükséges, hogy az enzim aktivitása 50%-kal csökkenjen. Az inaktiválási sebesség azután a következő egyenlettel fejezhető ki:

ahol [I] az inhibitor vegyület koncentrációja.

A reaktiválási állandó, vagyis Ις,_α hasonlóképpen határozható meg, és a Kj. inhibíciós konstans azután a következőképpen számítható:

Kj* — k^fl/kop

Az 1-22. példa szerinti vegyületek esetén a meghatározott Kj. értékek 0,035 és 10 nM közöttiek.

A 13. példa szerinti vegyületnél a K,» = 0,035

Claims (24)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben

   R, hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú perfluor-alkil-csoport, rövidszénláncú perklór-alkil-csoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinil-csoport, cianocsoport, aminocsoport, rövidszénláncú alkil-amino-csoport, di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport, karboxamidocsoport, rövidszénláncú alkoxi-csoport, benziloxi, hidroxil- rövidszénláncú alkoxikarbomil-csoport, vagy fenilcsoport;

   R₂ és R₃ hidrogénatom vagy a szabad 5-, 6- és 7-helyzetek bármelyikében kapcsolódhatnak, és jelentésük egymástól függetlenül halogénatom, ciano-, nitro-, -N=B, 1-(rövidszénláncú alkil)-2-pirrolil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-, polifluor31

   HU 211 888 A9 (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, poliklór(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, aminoszulfonil-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú polifluor-alkil-, rövidszénláncú poliklór-alkil-, cikloalkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxi-, karboxi-, karboxamido-, rövidszénláncú hidroxi-alkil-, formil-, amino-metil-, rövidszénláncú polifluor-alkilszulfonil-, rövidszénláncú poliklór-alkil-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-szulfonil-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli-(rövidszénláncú alkilén)-oxi-, cikloalkil-oxi-, rövidszénláncú hidroxialkoxi-, benziloxi (rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi-alkoxi-csoport vagy ezek acetálja vagy ketálja, polialkoxi-alkoxi-, (rövidszénláncú alkoxi)₂P(O)O~, -SR, -SOR, -SO₂R, -OCOR,

   -0-(1-10 szénatomos alkilén)-COOR,

   -0-(1-10 szénatomos alkilén)-COOH,

   -0-(2-10 szénatomos alkilén)-N=B,

   -O-(CH₂)jOC(O)(CH₂)_k-N=B, -O-(CH₂)_r[5-(CH₂)_k-N=B-2-furanil], -O-(CH₂)j-C=C-(CH₂)_k-N=B’ vagy -O-(CH₂)j-CH=CH-(CH₂)_k-N=B’ általános képletű csoport, a képletekben

   R rövidszénláncú alkil-, fenil-, benzil- vagy naftilcsoport, vagy egy vagy két rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil- vagy naftil-csoport,

   -N=B minden esetben aminocsoport, rövidszénláncú alkil-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 4-morfolinil-, Ι-piperazinil-, 4-(rövidszénláncú alkil)-Ι-piperazinil-, 4-benzil-l-piperazinil-, 1imidazolil- vagy [karboxi-(rövidszénláncú alkil )-amino]-csoport,

   -N=B’amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, dibenzil-amino-, 1azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1 -piperidinil-, 4-morfolinil-, Ι-piperazinil-, 4-(rövidszénláncú alkil)1-piperazinil-, 4-benzil-l-piperazinil-, 1-imidazolil- vagy -NR’(2-10 szénatomos alkilén)-N(alkil )₂ általános képletű csoport, amelyben R’ hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és j és k egymástól függetlenül 1 és 4 közötti egész szám;

   vagy R₂ és R₃ együttesen egy 3- vagy 4-atomos szubsztituálatlan vagy metilezett telített áthidaló láncol, mely az 5,6 vagy 6,7 pozícióban lévő szénatomokat köti össze, ahol az áthidaló lánc egy vagy két szénatomot és két azonos vagy különböző, az oxigén, kén és nitrogénatom közül választott hteroatomot tartalmaz;

   m és n egymástól függetlenül 0 vagy 1 ;

   amikor m és n egyaránt 1, A és B egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil-, (rövidszénláncú alkoxi)-fenil- vagy benzilcsoport, vagy együtt (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű vagy (e) képletű csoportot alkotnak, ezekben a képletekben R₇ és R_g egymástól függetlenül hidrogén- vagy klóratom, R₉ és R|₀ mindegyike hidrogénatom vagy együtt izopropilidéncsoport, p értéke 0 vagy 1 és r értéke 2, 3 vagy 4;

   amikor m értéke 1 és n értéke 0, A és B egymstól függetlenül rövidszénláncú alkil-, fenil-, benzil- vagy
2. 2-piridinil-csoport; és amikor m és n értéke egyaránt 0, A és B egymástól függetlenül rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy (rövidszénláncú alkoxi )-fenil-csoport;

   vagy a bázikus természetű vegyűletek savaddíciós sói vagy a savas természetű vegyűletek bázissal képzett addíciós sói.

   2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyűletek, ahol

   R₂ és R₃ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy a szabad 5-, 6- és 7- helyzetek bármelyikében kapcsolódhatnak, és jelentésük halogénatom, ciano-, nitro-, -N=B, l-(rövidszénláncú alkil)-2-pirrolil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-, polifluor-(rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-, poliklór-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, amino-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú polifluor-alkil-, rövidszénláncú poliklór-alkil-, cikloalkil-, rövidszénláncú alkoxi- hidroxi-, karboxi-, karboxamido-, rövidszénláncú hidroxi-alkil-, formil-, amino-metil-, rövidszénláncú polifluor-alkil-szulfonil-, rövidszénláncú poliklóralkil-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-szulfonil-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkilén)-oxi-, cikloalkil-oxi-, rövidszénláncú hidroxi-alkoxi-. benziloxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi-alkoxi-csoport vagy ezek acetálja vagy ketálja, polialkoxi-alkoxi-, (rövidszénláncú alkoxi)₂-P(O)O-, -SR, -SOR, -SO₂R, OCOR, -0-(1-10 szénatomos)-alkilén-COOR, -O(1-10 szénatomos alkilén)-COOH és -0-(2-10 szénatomos alkilén)-N=B, ahol

   R rövidszénláncú alkil-, fenil-, benzil- vagy naftilcsoport, vagy egy vagy két rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport,

   -N=B minden esetben aminocsoport, rövidszénláncú alkil-amino- di(rÖvidszénláncú alkil)-amino-, 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 4morfolinil-, Ι-piperazinil-, 4-(rövidszénláncú alkil)-Ι-piperazinil-, 4-benzil-l-piperazinil-, 1imidazolil- vagy [karboxi-(rövidszénláncú alkil )-amino]-csoport, vagy R₂ és R₃ együttesen egy 3- vagy 4-atomos szubsztituálatlan vagy metilezett telített áthidaló láncot alkot, mely az 5,6 vagy 6,7 pozícióban lévő szénatomokat köti össze, ahol az áthidaló lánc egy vagy két szénatomot és két azonos vagy különböző, az oxigén, kén és nitrogénatom közül választott heteroatomot tartalmaz.
3. 3. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol

   R¹ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport;

   R² jelentése rövidszénláncú alkoxi-, polialkoxi-alkoxi32

   HU 211 888 A9 , rővidszénláncú alkoxi-poli-(rövidszénláncú alkilén-oxi)- vagy polihidroxi-alkoxi-csoport vagy annak ketálja vagy acetálja;

   R³ jelentése hidrogénatom vagy rővidszénláncú alkoxi-csoport;

   m és n értéke egyidejűleg 0 vagy 1, és amikor m és n értéke 1, A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rővidszénláncú alkil-, fenil-, rővidszénláncú alkoxi-fenil- vagy benzilcsoport, és amikor m és n értéke 0, A és B jelentése egymástól függetlenül rővidszénláncú alkil-, fenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-fenil-csoport.
4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol

   R¹ hidrogénatom, C|_4 rővidszénláncú alkil-, metoxivagy etoxicsoport;

   R² C|_3 rővidszénláncú alkoxi-, 2,3-dimetoxi-propoxi(rövidszénláncú alkilénoxi)-etoxi- vagy dihidroxialkoxi vagy ketál- vagy acetál formája; és

   R³ hidrogénatom vagy metoxi csoport.
5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyültek, ahol

   R¹ hidrogénatom, propil-, izopropil-, sec-butil-, metoxi- vagy etoxicsoport; és

   R² metoxi-, izopropoxi-, 2,3-dimetoxi-propoxi-, metoxi-(rövidszénláncú alkilénoxi)-etoxi- vagy 2,3-dihidroxi-propoxi- vagy dimetilketálja.
6. 6. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol

   R¹ hidrogénatom, rővidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport;

   R² hidrogénatom, hidroxil-, rővidszénláncú alkoxi-, hidroxi-, rővidszénláncú alkoxi-csoport, -O-(Cj_ _]0)-alkilén)-COOH, -O(Cj-io alkilén)-COOR vagy polihidroxi-alkoxi-csoport vagy ketál vagy acetál formája;

   R³ hidrogénatom; és n egyöntetűen 0 vagy 1;

   amikor m és n jelentése 1, A és B egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, fenil-, kis szénatomszámú alkoxi-fenil- vagy benzilcsoport; és amikor m és n jelentése 0, A és B egymástól függetlenül C_]j4 szénatomos rővidszénláncú alkil-, fenilvagy metoxi-fenil-csoport.
7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, ahol

   R¹ hidrogénatom , C,^, szénatomos rővidszénláncú alkil-, metoxi- vagy etoxi-csoport;

   R² hidrogénatom, hidroxil-, metoxi-, etoxi-, 2-hidroxietoxi-, -O-CH2-COOH-, -O-CH₂-COOR vagy dihidroxi-alkoxi-csoport vág ketál vagy acetál formája; ahol m és n jelentése 1, A és B egymástól függetlenül hidrogénatom, C_1j4 szénatomos rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy benzilcsoport és amikor m és n jelentése 0, A és B egymástól függetlenül szénatomos rővidszénláncú alkil-, fenilvagy metoxi-fenil-csoport.
8. 8. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol

   R¹ hidrogénatom, izopropil-, sec-butil-, metoxi-vagy etoxi-csoport;

   R² hidrogénatom, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, 2-hidroxietoxi-, 2-(benziloxi-karbonil-metoxi)-, 2-(hidroxikarbonil-metoxi)- vagy 2,3-dihidroxi-propoxi-csoport vagy dimetilketál formája;

   amikor m és n jelentése 1, A és B egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, butil-, fenil- vagy benzilcsoport; és amikor m és n jelentése 0, A és B egymástól függetlenül butil-, fenil- vagy 4-metoxi-fenil-csoport.
9. 9. A 8. igénypont szerinti vegyületek, ahol A és B jelentése megegyező.
10. 10. A 9. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R, minden esetben hidrogénatom és R_lt R₂, m, n, a és B jelentése az alábbi:

    Ri r₂ m=n= A=B= H H 1 (CH₂),CH, OCH₂CH₃ H 1 ch₂ch₃ CH(CH₃)₂ 6-OCH, 1 CH₂Ph H H 1 CH₂Ph H H 1 ch₃ H H 1 ch₂ch₃ H H 1 Ph H H 0 Ph H H 0 C₆H₄-4-(OCH₃) CH(CH₃)₂ H 1 ch₂ch, och₃ 6-OCH₃ 1 ch₂ch, CH(CH₃)(CH₂CH₃) H 1 ch₂ch₃ CH(CH₃)₂ 6-OCH, 1 ch₂ch, CH(CH₃)₂ H 0 Ph CH(CH₃)₂ 6-OCH, 0 Ph CH(CH₃)₂ H 1 CH₂Ph

    HU 211 888 A9

    ^R1 r₂ m=n= A=B= CH(CH₃)₂ 6-OH 1 CH₂CH₃ CH(CH₃)₂ 6-OCH₃ 1 CH(CH₃)₂ CH(CH₃)₂ 6-OCH₂CH₃ 1 CH(CH₃)₂ CH(CH₃)₂ 6-OCH₃ 0 (CH₂)₃CH₃ CH(CH₃)₂ 6-OH 1 CH(CH₃)₂ H H 1 H CH(CH₃)₂ 6-OCH₂-CH-CHj z \ CHj CHj 1 CH(CH₃)₂ CH(CH₃)₂ 6-OCH₂CH₂OH 1 CH(CH₃)₂ CH(CH₃)₂ 6-OCH₂COOBz 1 CH(CH₃)₂
11. 11. A 10. igénypont szerinti 4-izopropil-6-metoxi2-szacharinil-metil-foszfát.
12. 12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol,

    R, rövidszénláncú alkilcsoport,

    R₂ benziloxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csopoit, -O’ (CHJOQOXCH^-^B, .^OT^CHAN=B-2-furanil], -O-fCHJj-C^CHJk-l^B’ vagy

    -O-(CH₂)_j-CH=CH-(CH₂)_k-N=B‘ általános képletű csoport, és R₃ hidrogénatom.
13. 13. A 12. igénypont szerinti vegyületek, ahol j és k értéke egyaránt 1.
14. 14. A 13. igénypont szerinti vegyültek, ahol N=B és N=B’ mindegyike di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport. m és n értéke egyaránt 1 és A és B mindegyike rövidszénláncú alkilcsoport.
15. 15. A 14. igénypont szerinti vegyületek, akzzal jellemezve, hogy R₂ 2-benziloxi-etoxi)-4-izopropil-szacharinil-metil-foszfát.
16. 16. Diizopropil-6-(2-benziloxi-etoxi)-4-izopropilszacharinil-metil-foszfál.
17. 17. Gyógyászati készítmény degeneratív betegségek kezelésére, amely gyógyászati hordozót és egy 1. igénypont szerinti vegyületet proteolitikus enzim enzim gátlására hatásos mennyiségét tartalmazza.
18. 18. Gyógyászati készítmény degeneratív betegségek kezelésére, amely gyógyászati hordozót és egy 2. igénypont szerinti vegyületet proteolitikus enzim enzim gátlására hatásos mennyiségét tartalmazza.
19. 19. Gyógyászati készítmény degeneratív betegségek kezelésére, amely gyógyászati hordozót és egy 6. igénypont szerinti vegyületet proteolitikus enzim enzim gátlására hatásos mennyiségét tartalmazza.
20. 20. Gyógyászati készítmény degeneratív betegségek kezelésére, amely gyógyászati hordozót és egy 8. igénypont szerinti vegyületet proteolitikus enzim enzim gátlására hatásos mennyiségét tartalmazza.
21. 21. Eljárás degeneratív betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre szoruló betegnek egy olyan gyógyszert adagolunk, amely egy 1. igénypont szerinti vegyületet proteolitikus enzim enzim gátlására hatásos mennyiségét tartalmazza.
22. 22. Eljárás degeneratív betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre szoruló betegnek egy olyan gyógyszert adagolunk, amely egy 2. igénypont szerinti vegyületet proteolitikus enzim enzim gátlására hatásos mennyiségét tartalmazza.
23. 23. Eljárás degeneratív betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre szoruló betegnek egy olyan gyógyszert adagolunk, amely egy 6. igénypont szerinti vegyületet proteolitikus enzim enzim gátlására hatásos mennyiségét tartalmazza.
24. 24. Eljárás degeneratív betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre szoruló betegnek egy olyan gyógyszert adagolunk, amely egy 8. igénypont szerinti vegyületet proteolitikus enzim enzim gátlására hatásos mennyiségét tartalmazza.