NO300373B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive 2-sakkarinylmetylarylkarboksylater - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive 2-sakkarinylmetylarylkarboksylater Download PDFInfo
- Publication number
- NO300373B1 NO300373B1 NO914288A NO914288A NO300373B1 NO 300373 B1 NO300373 B1 NO 300373B1 NO 914288 A NO914288 A NO 914288A NO 914288 A NO914288 A NO 914288A NO 300373 B1 NO300373 B1 NO 300373B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- isopropyl
- mol
- saccharinylmethyl
- acid
- methoxy
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 31
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 title claims description 3
- -1 cyano, carboxy Chemical group 0.000 claims description 123
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 77
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 66
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 49
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims description 27
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims description 27
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical group C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- RTKLRMQWPJJDDV-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=C2C(=CC(=C1)O)S(=O)(=O)N(C2=O)CC3=C(C(=C(C=C3)Cl)C(=O)O)Cl Chemical compound CC(C)C1=C2C(=CC(=C1)O)S(=O)(=O)N(C2=O)CC3=C(C(=C(C=C3)Cl)C(=O)O)Cl RTKLRMQWPJJDDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- UCYHGWXSCGARAR-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]-4-propan-2-yl-6-[(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)methyl]cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C(C1)(CN2C(=O)C3=CC=CC=C3S2(=O)=O)Cl)C(=O)O)(OCC(=O)OC(C)(C)C)Cl UCYHGWXSCGARAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LIZMRKGLSHQRMP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-(2-morpholin-4-ylethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=CC(OCCN2CCOCC2)=C1Cl LIZMRKGLSHQRMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WDJQICUPDPUMGB-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(CC(CN(C(C1=CC=CC=C11)=O)S1(=O)=O)(C1C(O)=O)Cl)=CC1(OCC(OCC1=CC=CC=C1)=O)Cl Chemical compound CC(C)C(CC(CN(C(C1=CC=CC=C11)=O)S1(=O)=O)(C1C(O)=O)Cl)=CC1(OCC(OCC1=CC=CC=C1)=O)Cl WDJQICUPDPUMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MDXKWOPUZACLHA-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C(CN(C(C1=CC=CC=C11)=O)S1(=O)=O)(C1)Cl)C(O)=O)(C=C1C(C)C)Cl Chemical compound CCOC(C(C(CN(C(C1=CC=CC=C11)=O)S1(=O)=O)(C1)Cl)C(O)=O)(C=C1C(C)C)Cl MDXKWOPUZACLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- DJTWDPHPNRZMAW-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=CC(C(C(C1)(CN2C(=O)C3=CC=CC=C3S2(=O)=O)Cl)C(=O)O)(OC)Cl Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C(C1)(CN2C(=O)C3=CC=CC=C3S2(=O)=O)Cl)C(=O)O)(OC)Cl DJTWDPHPNRZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- LWYMNIBZHONCDP-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=C2C(=C(C(=C1)CN3C(=O)C4=CC=CC=C4S3(=O)=O)C(=O)O)C=CC(=C2OC)OC Chemical compound CC(C)C1=C2C(=C(C(=C1)CN3C(=O)C4=CC=CC=C4S3(=O)=O)C(=O)O)C=CC(=C2OC)OC LWYMNIBZHONCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SVCHMCJCWYSJBF-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=CC(C(C(C1)(C)CN2C(=O)C3=CC=CC=C3S2(=O)=O)C(=O)O)(C)OC Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C(C1)(C)CN2C(=O)C3=CC=CC=C3S2(=O)=O)C(=O)O)(C)OC SVCHMCJCWYSJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BATPFYYLGOMDGO-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=CC(C(C(C1)(CN2C(=O)C3=CC=CC=C3S2(=O)=O)OC)C(=O)O)(OC)OC Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C(C1)(CN2C(=O)C3=CC=CC=C3S2(=O)=O)OC)C(=O)O)(OC)OC BATPFYYLGOMDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NXGQXCBAHDCARH-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=CC(C(C(C1S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C)(CN3C(=O)C4=CC=CC=C4S3(=O)=O)Cl)C(=O)O)(OC)Cl Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C(C1S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C)(CN3C(=O)C4=CC=CC=C4S3(=O)=O)Cl)C(=O)O)(OC)Cl NXGQXCBAHDCARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 135
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 86
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 39
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 229940044609 sulfur dioxide Drugs 0.000 description 23
- VVPUIKNICYCXJZ-UHFFFAOYSA-N 4-iodobutyl benzoate Chemical compound ICCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 VVPUIKNICYCXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 11
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 11
- ZTMWHBJKVKHBTO-UHFFFAOYSA-M sodium amino sulfate Chemical compound [Na+].NOS([O-])(=O)=O ZTMWHBJKVKHBTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LWVDCUCGKCOXLT-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O LWVDCUCGKCOXLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 6
- 101000856199 Homo sapiens Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Proteins 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 6
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 6
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 150000003475 thallium Chemical class 0.000 description 6
- MRUDNSFOFOQZDA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl MRUDNSFOFOQZDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QBZUIAHJZRGHRJ-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(O)=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O QBZUIAHJZRGHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SGQJHTPAGPKONZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O SGQJHTPAGPKONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 5
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 5
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSWYICNLNOGISL-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-(phenylsulfanylmethyl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical class O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CSC1=CC=CC=C1 ZSWYICNLNOGISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RFAHYFCQZDZXLP-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical class C1=CC=C2S(=O)(=O)N(CCl)C(=O)C2=C1 RFAHYFCQZDZXLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 4
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 4
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003570 air Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000002901 elastaselike Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ITNOKSZSFCACOE-UHFFFAOYSA-N 1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazole-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 ITNOKSZSFCACOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MXYHEVHFDJKNHN-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-6-hydroxy-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(O)=CC2=C1C(=O)N(CCl)S2(=O)=O MXYHEVHFDJKNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXQOWUSZAWCFIL-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-chloro-1,2-thiazol-3-one Chemical compound S1C(Cl)=CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 BXQOWUSZAWCFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZHSLVWCHZTCPQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-chloro-1-oxo-1,2-thiazol-3-one Chemical compound O=S1C(Cl)=CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 QZHSLVWCHZTCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INDJCCHBFRVERC-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-n,n-diethyl-6-sulfamoylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=C(C=C)C=CC=C1S(N)(=O)=O INDJCCHBFRVERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNNBYOYSLQUCNI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O NNNBYOYSLQUCNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 3
- 102100025566 Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Human genes 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- SATLIFYHNYMKJB-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,6-dichlorobenzoate Chemical compound ClCOC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl SATLIFYHNYMKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DZFYOYRNBGNPJW-UHFFFAOYSA-N ethoxythallium Chemical compound [Tl+].CC[O-] DZFYOYRNBGNPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoformate Chemical compound COC(=O)C#N OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUXJXNSHCKHFIL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCBr HUXJXNSHCKHFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFCXRNRLQRXPJP-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-1-sulfanylidene-6-(trifluoromethyl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=S)C2=C1 IFCXRNRLQRXPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUTVBDNGHSDKJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(CBr)C(=O)C2=C1 CUTVBDNGHSDKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLDJKTZONIMWHD-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4,6-dimethoxy-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)N(CCl)S2(=O)=O ZLDJKTZONIMWHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRVSBKBRVIGXNR-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(=O)N(CCl)S2(=O)=O DRVSBKBRVIGXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAVWIJNTOZKJNL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-6-methoxy-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)N(CCl)S2(=O)=O IAVWIJNTOZKJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZWPTWZDBJUEMM-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(CO)C(=O)C2=C1 PZWPTWZDBJUEMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFPNXMCVMCSIJD-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-7-hydroxy-4-methoxy-1-oxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound COC1=CC=C(O)C(S2=O)=C1C(=O)N2CC1=CC=CC=C1 ZFPNXMCVMCSIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BANIKQOYSWTYOZ-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethyl-1,1-dioxo-2-(phenylsulfanylmethyl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC1=CC=C(C)C(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2CSC1=CC=CC=C1 BANIKQOYSWTYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVMYPDXIXIJXLA-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CN(C)C1=CC=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O DVMYPDXIXIJXLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[[1-[2-[[1-(4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)NC(C)C(=O)NC(C)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZGZINIKGIDBPR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(hydroxymethyl)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)N(CO)C(=O)C2=C1C=CC=C2Cl AZGZINIKGIDBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUFBNKOBQPIKKV-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,1-dioxo-2-(phenylsulfanylmethyl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC1=CC=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2CSC1=CC=CC=C1 BUFBNKOBQPIKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZDVCYHZYFLUNA-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O RZDVCYHZYFLUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXISDZNLLFCPLK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound COC1=CC(C(C)C)=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1OC QXISDZNLLFCPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTEPDBVXEXUPRQ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C=1C(S(NC2=O)(=O)=O)=C2C(C(C)C)=CC=1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 QTEPDBVXEXUPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGXKWDMCEXVTQI-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(N(C)C)=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O SGXKWDMCEXVTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNRNMBAPSVPGCJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(F)=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O CNRNMBAPSVPGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRRGMXLPAKHDMX-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1-oxo-1-sulfanylidene-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=S)C2=C1 RRRGMXLPAKHDMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBHOOQNTKFDMCG-UHFFFAOYSA-N 6-naphthalen-1-ylsulfonyl-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)C=3C=C(C4=C(S(NC4=O)(=O)=O)C=3)C(C)C)=CC=CC2=C1 KBHOOQNTKFDMCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZZFBUZSKAVIOV-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 HZZFBUZSKAVIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- LSAJCIQFDXRALC-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(C(C(CN(C(C1=CC=CC=C11)=O)S1(=O)=O)(C1C(O)=O)Cl)O)=CC1(OC)Cl Chemical compound CC(C)C(C(C(CN(C(C1=CC=CC=C11)=O)S1(=O)=O)(C1C(O)=O)Cl)O)=CC1(OC)Cl LSAJCIQFDXRALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVAACNGFFQQSNZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(CC(CN(C(C1=CC=CC=C11)=O)S1(=O)=O)(C1C(O)=O)Cl)=CC1(O)Cl Chemical compound CC(C)C(CC(CN(C(C1=CC=CC=C11)=O)S1(=O)=O)(C1C(O)=O)Cl)=CC1(O)Cl YVAACNGFFQQSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000617 Cathepsin G Proteins 0.000 description 2
- 102100025975 Cathepsin G Human genes 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 2
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- LGPYGVFCRQDPEQ-UHFFFAOYSA-N S-chloro N,N-dimethylcarbamothioate Chemical compound CN(C(=O)SCl)C LGPYGVFCRQDPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- CMWCNAHHOODXNR-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,6-dichloro-4-hydroxybenzoate Chemical compound ClC1=CC(O)=CC(Cl)=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CMWCNAHHOODXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000002849 elastaseinhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QODPBEHOIIOUNV-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dichloro-3-phenylmethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(Cl)C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1Cl QODPBEHOIIOUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXRYSXCIRIKKJV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=CC=C1Cl BXRYSXCIRIKKJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCLLOQLXKCCWLJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC=C1N HCLLOQLXKCCWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKUCHDXIBAQWSF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 YKUCHDXIBAQWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- PLSYPGKOSAWICF-UHFFFAOYSA-N n,n,2-triethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1CC PLSYPGKOSAWICF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUXJDVRBIKNFKD-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-methoxy-6-sulfamoylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=C(OC)C=CC=C1S(N)(=O)=O QUXJDVRBIKNFKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIINXSMAUVPAPI-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3,4-dimethoxy-2-propylbenzamide Chemical compound CCCC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)N(CC)CC JIINXSMAUVPAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZUSLUJUTFMNLS-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-methoxy-2-propan-2-yl-6-sulfamoylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=C(C(C)C)C=C(OC)C=C1S(N)(=O)=O IZUSLUJUTFMNLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- BZXOURRFKYYAJK-UHFFFAOYSA-N (1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)methyl benzoate Chemical class O=C1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N1COC(=O)C1=CC=CC=C1 BZXOURRFKYYAJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSNIGDABGWCQOG-UHFFFAOYSA-N (1,1,3-trioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-6-yl) acetate Chemical compound CC(C)C1=CC(OC(C)=O)=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O XSNIGDABGWCQOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANVBQRORSUAPRI-UHFFFAOYSA-N (1,1,3-trioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-6-yl) benzoate Chemical compound C=1C(S(NC2=O)(=O)=O)=C2C(C(C)C)=CC=1OC(=O)C1=CC=CC=C1 ANVBQRORSUAPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JALHAHUHYYTNHP-UHFFFAOYSA-N (1,1,3-trioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-6-yl) naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC=3C=C(C4=C(S(NC4=O)(=O)=O)C=3)C(C)C)=CC=CC2=C1 JALHAHUHYYTNHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSZVGXMLQOOBNM-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-n-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-6-yl)methanesulfonamide Chemical compound ClC(Cl)(Cl)S(=O)(=O)NC1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 HSZVGXMLQOOBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHWDKAYHBKOZEE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-6-yl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NC1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 WHWDKAYHBKOZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKFVBPBRLDQVSH-UHFFFAOYSA-N 1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazole-6-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 XKFVBPBRLDQVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDUVXKZSRKSBCU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazole-6-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 ZDUVXKZSRKSBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNQPINOAGQMOHI-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-(phenylsulfanylmethyl)-5-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C=1C(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C(S2(=O)=O)C=1C(=O)N2CSC1=CC=CC=C1 LNQPINOAGQMOHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDTHRFZLOKXSMA-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-4-(1-trimethylsilylethyl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C[Si](C)(C)C(C)C1=CC=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O ZDTHRFZLOKXSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAUYCKOHASOVTM-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-4-(trichloromethyl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C1=CC=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O HAUYCKOHASOVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVBYFSXSSBZSR-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-4-pentan-3-yl-2-(phenylsulfanylmethyl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CCC(CC)C1=CC=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2CSC1=CC=CC=C1 IOVBYFSXSSBZSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKRGCFFQZCGKRD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-4-phenyl-2-(phenylsulfanylmethyl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2C(=O)N1CSC1=CC=CC=C1 HKRGCFFQZCGKRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKGSYHBHQGNXAU-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-4-propan-2-yl-6-pyrrolidin-1-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C=1C(S(NC2=O)(=O)=O)=C2C(C(C)C)=CC=1N1CCCC1 RKGSYHBHQGNXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWXOJCXAQAWOBW-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-4-propan-2-yl-6-sulfanyl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(S)=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O WWXOJCXAQAWOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTSFEVZZZKVVJF-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-4-propyl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O VTSFEVZZZKVVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKAOWARACICNB-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-5-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C2S(=O)(=O)NC(=O)C2=C1 ZAKAOWARACICNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CODUIIGXZPRYFC-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-6-(trichloromethyl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CODUIIGXZPRYFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVOMGDRQXXWGBK-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-6-(trifluoromethyl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 TVOMGDRQXXWGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RITZCUCBOPEGKB-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-6-piperazin-1-yl-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C=1C(S(NC2=O)(=O)=O)=C2C(C(C)C)=CC=1N1CCNCC1 RITZCUCBOPEGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPTUSVCPIWQPHQ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-6-piperidin-1-yl-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C=1C(S(NC2=O)(=O)=O)=C2C(C(C)C)=CC=1N1CCCCC1 NPTUSVCPIWQPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRLRXJANBUGNSF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxy-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1OC KRLRXJANBUGNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITADIVACIVJFJF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methoxy-2-propan-2-ylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C(C)C)=C1 ITADIVACIVJFJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISSJQBGLGIZPW-UHFFFAOYSA-N 1-butan-2-yloxy-n-(butan-2-yloxymethyl)-n-methylmethanamine Chemical compound CCC(C)OCN(C)COC(C)CC LISSJQBGLGIZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILNRXPSWGKLNPY-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-6-phenyl-4-propan-2-yl-1-sulfanylidene-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C=1C(S(NC2=O)(=O)=S)=C2C(C(C)C)=CC=1C1=CC=CC=C1 ILNRXPSWGKLNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSLBDBGAXXLKZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diethylbenzamide Chemical compound CCC1=CC=CC(C(N)=O)=C1CC DVSLBDBGAXXLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXDAPJJFRLSRPX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxypropan-1-ol Chemical compound COCC(CO)OC RXDAPJJFRLSRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCEMOUOSGJJDCW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxypropoxymethylbenzene Chemical compound COCC(OC)COCC1=CC=CC=C1 WCEMOUOSGJJDCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVIUXRJCBBXEGJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C(OC)=C1 KVIUXRJCBBXEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMNBBKOLSRBTPC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-2-methoxy-5-phenylmethoxy-4-propan-2-yl-6-[(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)methyl]cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C(C1OCC2=CC=CC=C2)(CN3C(=O)C4=CC=CC=C4S3(=O)=O)Cl)C(=O)O)(OC)Cl LMNBBKOLSRBTPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNZLRWANKIGNJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzoic acid Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1Cl DLNZLRWANKIGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVCLISIPGZGQPU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-chlorosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1Cl RVCLISIPGZGQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDTZZOXWEJEADB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(C=O)=C1Cl JDTZZOXWEJEADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVDBDUWYRAXEDD-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1Cl FVDBDUWYRAXEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVWZNESUFUVSMI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-sulfamoylbenzoic acid Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1Cl QVWZNESUFUVSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QALNZGIQUHHRBK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(2-morpholin-4-ylethoxy)benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)O)=C(Cl)C=C1OCCN1CCOCC1 QALNZGIQUHHRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNYZMWMFFLEGEU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(dimethylamino)-6-[(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)methyl]cyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound CN(C)C1=CC(C(C(=C1)Cl)C(=O)O)(CN2C(=O)C3=CC=CC=C3S2(=O)=O)Cl LNYZMWMFFLEGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJOVLMLBLLKYKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=C(O)C=C1Cl WJOVLMLBLLKYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMXOVAJNLGZQC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=C1 TYMXOVAJNLGZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJHWAFSKOPKTLH-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-(4-methylpiperazin-4-ium-1-yl)sulfonylbenzoate Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C(C(O)=O)=C1F HJHWAFSKOPKTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONOTYLMNTZNAQZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F ONOTYLMNTZNAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKBQFPTPKEFSM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxy-3-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1C(O)=O YIKBQFPTPKEFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXUBRGCGJYLPU-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dibromoethyl)-n,n-diethyl-6-sulfamoylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=C(C(Br)CBr)C=CC=C1S(N)(=O)=O FAXUBRGCGJYLPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKZOBICNEHHXFA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)O)C=C1OC HKZOBICNEHHXFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQJKYTKTCXRVSO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)benzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 CQJKYTKTCXRVSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEKAELDGTPPFOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)benzenethiol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1S PEKAELDGTPPFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLMYXFNCIVZCRA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzenethiol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1S DLMYXFNCIVZCRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVUYZGVGQHCNPN-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,1-dioxo-4-pentan-3-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CCC(CC)C1=CC=CC2=C1C(=O)N(CCl)S2(=O)=O YVUYZGVGQHCNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTUYGJQLUMFNS-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,1-dioxo-4-phenyl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)N(CCl)C(=O)C2=C1C=CC=C2C1=CC=CC=C1 BZTUYGJQLUMFNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDGVYIINXAFJAK-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,1-dioxo-4-propyl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CCCC1=CC=CC2=C1C(=O)N(CCl)S2(=O)=O CDGVYIINXAFJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAWPQSPVKIBLQH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,1-dioxo-5-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C2S(=O)(=O)N(CCl)C(=O)C2=C1 QAWPQSPVKIBLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGUVRAIJJVSETO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4,7-dimethyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC1=CC=C(C)C2=C1C(=O)N(CCl)S2(=O)=O JGUVRAIJJVSETO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZVHEAIPGDZOAG-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-ethyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CCC1=CC=CC2=C1C(=O)N(CCl)S2(=O)=O SZVHEAIPGDZOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGKLABSMIJAXHB-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methoxy-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C(=O)N(CCl)S2(=O)=O BGKLABSMIJAXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WILUOACDJFOPRD-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound COCCOCCOC1=CC=C(OC)C2=C1S(=O)(=O)N(CCl)C2=O WILUOACDJFOPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHVDLQHQQMWABG-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-5,6-dimethoxy-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)N(CCl)S2(=O)=O LHVDLQHQQMWABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKGDUITULGMIE-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-6-ethoxy-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(OCC)=CC2=C1C(=O)N(CCl)S2(=O)=O BWKGDUITULGMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGHUXIIPRPVRF-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-6-nitro-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(=O)N(CCl)S(=O)(=O)C2=C1 XBGHUXIIPRPVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DARQLSDSHIJNTG-UHFFFAOYSA-N 2-(dibenzylamino)-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 DARQLSDSHIJNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHOXJBDJTLMLMA-UHFFFAOYSA-N 2-(dibenzylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 YHOXJBDJTLMLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEVUJTJCNAOPEF-UHFFFAOYSA-N 2-(dibenzylamino)benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 YEVUJTJCNAOPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUPYNAQIMGZMO-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1N(C)C UZUPYNAQIMGZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNHUJSDCFVOHGR-UHFFFAOYSA-N 2-(fluoromethyl)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(CF)C(=O)C2=C1 NNHUJSDCFVOHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDEUGGREIZGBIX-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-carbonyl)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N1C(=O)C1=CC=CO1 CDEUGGREIZGBIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYXOFNUYLZPCF-UHFFFAOYSA-N 2-(iodomethyl)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical class C1=CC=C2S(=O)(=O)N(CI)C(=O)C2=C1 DLYXOFNUYLZPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWTXRSWGLSFPSU-UHFFFAOYSA-N 2-(trichloromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)(Cl)Cl LWTXRSWGLSFPSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJMNEQZBOODJQR-UHFFFAOYSA-N 2-(trichloromethyl)benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)(Cl)Cl LJMNEQZBOODJQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXIUWSYTQJLIKE-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O MXIUWSYTQJLIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSTRTJXHANNPIN-UHFFFAOYSA-N 2-[(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C1=O GSTRTJXHANNPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAZKSSYOKYWMRN-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C(F)(F)F LAZKSSYOKYWMRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1C(O)=O SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHYVBIXKORFHFM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1C(O)=O XHYVBIXKORFHFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRIWDDSMUSKLDG-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-4,5,7,7a-tetrahydro-3ah-1,2-benzothiazole-3,6-dione Chemical compound CC(C)C1CC(=O)CC(S2(=O)=O)C1C(=O)N2CC1=CC=CC=C1 VRIWDDSMUSKLDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJFZDOCYWCYDMB-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,2-thiazol-3-one Chemical compound O=C1C=CSN1CC1=CC=CC=C1 UJFZDOCYWCYDMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWTYHCVZDFSHBD-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4,7-dimethoxy-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2CC1=CC=CC=C1 RWTYHCVZDFSHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYFGQOBRLASLIZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4,7-dimethoxy-1-oxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(S2=O)=C1C(=O)N2CC1=CC=CC=C1 DYFGQOBRLASLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWRDTMVQDLZLRT-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-ethoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CCOC1=CC=C(OCCOCCOC)C(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2CC1=CC=CC=C1 ZWRDTMVQDLZLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJUIRYFGAWPED-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-ethoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-1-oxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CCOC1=CC=C(OCCOCCOC)C(S2=O)=C1C(=O)N2CC1=CC=CC=C1 VHJUIRYFGAWPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADJQYTXVRDEWAZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-ethoxy-7-hydroxy-1-oxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CCOC1=CC=C(O)C(S2=O)=C1C(=O)N2CC1=CC=CC=C1 ADJQYTXVRDEWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDYHSPAQMFZRQU-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C=2C(OCCOCCOC)=CC=C(OC)C=2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 YDYHSPAQMFZRQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRYPMQCVJZXJJN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-1-oxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound COCCOCCOC1=CC=C(OC)C(C2=O)=C1S(=O)N2CC1=CC=CC=C1 SRYPMQCVJZXJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHLAUQPTMNMHGS-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanyl-6-tert-butylcyclohexene-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C1CCCC(SCC=2C=CC=CC=2)=C1C(O)=O CHLAUQPTMNMHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONMSBNJJCUCYED-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1Br ONMSBNJJCUCYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTLZPUYANPLJD-UHFFFAOYSA-N 2-butan-2-yl-n,n-diethyl-6-sulfamoylbenzamide Chemical compound CCC(C)C1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1C(=O)N(CC)CC KZTLZPUYANPLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FISSCCRMZBJSID-UHFFFAOYSA-N 2-butan-2-yl-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCC(C)C1=CC=CC=C1C(=O)N(CC)CC FISSCCRMZBJSID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPZSDQUDJYHCS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-ethoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-5-methyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound ClN1S(=O)(=O)C2=C(C=C(C(=C2C1=O)OCC)C)OCCOCCOC LCPZSDQUDJYHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIMCPRDFGPEXAU-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1C=C OIMCPRDFGPEXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUDBVJCTLZTSDC-UHFFFAOYSA-N 2-ethenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C=C XUDBVJCTLZTSDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFOZPUQEFHZHBT-UHFFFAOYSA-N 2-ethenylbenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1C=C VFOZPUQEFHZHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHUFFVIITDISHQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyfuran Chemical compound CCOC1=CC=CO1 FHUFFVIITDISHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MFSJUURIAOOSJR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 MFSJUURIAOOSJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBWYZLANPMFDMN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)N(C)C ZBWYZLANPMFDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXCGHDNCMSOEBZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyfuran Chemical compound COC1=CC=CO1 OXCGHDNCMSOEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- IQANHWBWTVLDTP-UHFFFAOYSA-N 2-methylhex-3-ene Chemical compound CCC=CC(C)C IQANHWBWTVLDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazine Chemical compound C1OC=CC=N1 KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLRNRONJHVNBF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-n,n-dimethyl-2-propyl-6-sulfamoylbenzamide Chemical compound CCCC1=C(OC)C(OC)=CC(S(N)(=O)=O)=C1C(=O)N(C)C QPLRNRONJHVNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSUGQGXTHPMEGZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-n,n-dimethyl-2-propylbenzamide Chemical compound CCCC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)N(C)C SSUGQGXTHPMEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGQWLJWMSAFWFI-UHFFFAOYSA-N 3-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical class O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O NGQWLJWMSAFWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVXKOPZKHCCHN-UHFFFAOYSA-N 3-chlorosulfonyl-2,6-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1F QOVXKOPZKHCCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- LWCIBYRXSHRIAP-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxypropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC1=CC=CC=C1 LWCIBYRXSHRIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXUZCJBRAMDPJW-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-6-[(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)methyl]cyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=O)N(S2(=O)=O)CC3(C=C(C=CC3C(=O)O)Cl)Cl IXUZCJBRAMDPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMESBORVLUNDRD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O KMESBORVLUNDRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIHVHNQRNIDNLW-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-1,1-dioxo-2-(phenylsulfanylmethyl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2CSC1=CC=CC=C1 CIHVHNQRNIDNLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 4,6-dinitro-o-cresol Chemical group CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHUJKQASFYDMY-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethoxy-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound COC1=CC=C(OC)C2=C1C(=O)NS2(=O)=O BHHUJKQASFYDMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRSBRRNLBPRSE-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethoxy-1,1-dioxo-2-(phenylsulfanylmethyl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2CSC1=CC=CC=C1 SLRSBRRNLBPRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRZQODRUZZFIIS-UHFFFAOYSA-N 4-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)benzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=C(C#N)C=C1C#N WRZQODRUZZFIIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWECZYHRZJPGBU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenyl)-1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)C2=C3C(=CC=C2)S(=O)(=O)N(C3=O)C(=O)O RWECZYHRZJPGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KROZGEKTNPXHPU-UHFFFAOYSA-N 4-(dibenzylamino)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C=12C(=O)NS(=O)(=O)C2=CC=CC=1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 KROZGEKTNPXHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URXOMQYPMBJYBN-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CNC1=CC=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O URXOMQYPMBJYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGGOYACMHDPZQV-UHFFFAOYSA-N 4-(trichloromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(Cl)(Cl)Cl)C=C1 PGGOYACMHDPZQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNIAVCRNJMPGGT-UHFFFAOYSA-N 4-(trichloromethyl)benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C(Cl)(Cl)Cl)C=C1 LNIAVCRNJMPGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- JQSVXJNTPDVVKM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound NC1=CC=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O JQSVXJNTPDVVKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCBABQMEBSCFOO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O FCBABQMEBSCFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPCKQBQECBZKGN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,1-dioxo-2-(phenylsulfanylmethyl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound BrC1=CC=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2CSC1=CC=CC=C1 ZPCKQBQECBZKGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBBOILKYLRUPDE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(chloromethyl)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)N(CCl)C(=O)C2=C1C=CC=C2Br PBBOILKYLRUPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRJATWGOVQUTDT-UHFFFAOYSA-N 4-butan-2-yl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CCC(C)C1=CC=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O HRJATWGOVQUTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMDLKGQRTYEFDU-UHFFFAOYSA-N 4-butan-2-yl-2-(chloromethyl)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CCC(C)C1=CC=CC2=C1C(=O)N(CCl)S2(=O)=O KMDLKGQRTYEFDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFNFNINPFMFAN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(chloromethyl)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)N(CCl)C(=O)C2=C1C=CC=C2Cl WCFNFNINPFMFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKIUBOCVOSYTQM-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexyl-n,n-diethyl-2-sulfamoylbenzamide Chemical compound C1=C(S(N)(=O)=O)C(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C1CCCCC1 ZKIUBOCVOSYTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXTPWXBNAVFJOU-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexyl-n,n-diethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C1CCCCC1 SXTPWXBNAVFJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCIWHVKGVVQHIY-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 QCIWHVKGVVQHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWLQEWDQXQHQED-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1CCCCC1 MWLQEWDQXQHQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMBHMCHENCLTH-UHFFFAOYSA-N 4-ethenyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C=CC1=CC=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O OBMBHMCHENCLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUKOGCWLKGMGIQ-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CCOC1=CC=C(OCCOCCOC)C2=C1C(=O)NS2(=O)=O RUKOGCWLKGMGIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJHLMVAJZQHFGS-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-1,1-dioxo-2-(phenylsulfanylmethyl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CCOC1=CC=C(OCCOCCOC)C(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2CSC1=CC=CC=C1 UJHLMVAJZQHFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTNXVVOWKTYVFQ-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CCC1=CC=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O ZTNXVVOWKTYVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYVPFSNXVMVCFC-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1,1-dioxo-2-(phenylsulfanylmethyl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CCC1=CC=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2CSC1=CC=CC=C1 OYVPFSNXVMVCFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJBFZOTCYGZIF-UHFFFAOYSA-N 4-ethynyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC(C#C)=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 KJJBFZOTCYGZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWWDNPIWPBIMOA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(F)=CC=C1C(O)=O DWWDNPIWPBIMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLIFCVKBFRCCQT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-propan-2-ylbenzoyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC(F)=CC=C1C(Cl)=O VLIFCVKBFRCCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJGLJAXKTJBYSD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2SNC(C(=O)O)=C(O)C2=C1 ZJGLJAXKTJBYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IELNXGPPRWLPCZ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O IELNXGPPRWLPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWZZSFRLIDAWLU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1,1-dioxo-2-(phenylsulfanylmethyl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound COC1=CC=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2CSC1=CC=CC=C1 MWZZSFRLIDAWLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBVLNABYXKRKPM-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound COCCOCCOC1=CC=C(OC)C2=C1S(=O)(=O)NC2=O ZBVLNABYXKRKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYXJDZXWGBTQDU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-1,1-dioxo-2-(phenylsulfanylmethyl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C=2C(OCCOCCOC)=CC=C(OC)C=2C(=O)N1CSC1=CC=CC=C1 DYXJDZXWGBTQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNXLSODRJUQNRP-UHFFFAOYSA-N 4-methylnaphthalene-1-thiol Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC=C(S)C2=C1 MNXLSODRJUQNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VVJNIJWTZQUCIO-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-1,1-dioxo-2-(phenylsulfanylmethyl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2CSC1=CC=CC=C1 VVJNIJWTZQUCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXSDZUWKKIYILM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(chloromethyl)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC2=C1C(=O)N(CCl)S2(=O)=O MXSDZUWKKIYILM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXHBVVPBOMWHRG-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-1,1-dioxo-2-(phenylsulfanylmethyl)-4-propyl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC(OC)=C(OC)C(CCC)=C2C(=O)N1CSC1=CC=CC=C1 DXHBVVPBOMWHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWSSOGAXAALYAP-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O MWSSOGAXAALYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUBNQSPUZXGKI-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-1,3-benzodioxole Chemical compound CC(C)C1=CC=C2OCOC2=C1 JHUBNQSPUZXGKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDEVYFBSTHAZCD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)sulfanyl-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C=1C(S(NC2=O)(=O)=O)=C2C(C(C)C)=CC=1SC1=CC=C(Cl)C=C1 SDEVYFBSTHAZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQWRDBNRQXYIDD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)sulfinyl-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C=1C(S(NC2=O)(=O)=O)=C2C(C(C)C)=CC=1S(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MQWRDBNRQXYIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJPZZXCGNNJAAW-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)sulfonyl-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C=1C(S(NC2=O)(=O)=O)=C2C(C(C)C)=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YJPZZXCGNNJAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGMKPKJIDKCOOI-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC(C=C1C(C)C)=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O KGMKPKJIDKCOOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRIJHMJHHCIWBD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methoxyphenyl)sulfinyl-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)C(C=C1C(C)C)=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O IRIJHMJHHCIWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVHYWEOYNQXQGO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C(C=C1C(C)C)=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O QVHYWEOYNQXQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKOLJVACHOHPOA-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylnaphthalen-1-yl)sulfanyl-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(SC=3C=C(C4=C(S(NC4=O)(=O)=O)C=3)C(C)C)=CC=C(C)C2=C1 HKOLJVACHOHPOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFCLQSFOSZBWHI-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylnaphthalen-1-yl)sulfinyl-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)C=3C=C(C4=C(S(NC4=O)(=O)=O)C=3)C(C)C)=CC=C(C)C2=C1 MFCLQSFOSZBWHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVMYQJNGBWRBRZ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylphenyl)sulfanyl-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C=1C(S(NC2=O)(=O)=O)=C2C(C(C)C)=CC=1SC1=CC=C(C)C=C1 FVMYQJNGBWRBRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJEDIMPXHGBMGU-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylphenyl)sulfinyl-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C=1C(S(NC2=O)(=O)=O)=C2C(C(C)C)=CC=1S(=O)C1=CC=C(C)C=C1 UJEDIMPXHGBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBEAZYBDMYCIND-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C=1C(S(NC2=O)(=O)=O)=C2C(C(C)C)=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XBEAZYBDMYCIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNPAGQPZZMCKOP-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C=1C(S(NC2=O)(=O)=O)=C2C(C(C)C)=CC=1N1CCN(C)CC1 KNPAGQPZZMCKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZHSOKUMRLKHCT-UHFFFAOYSA-N 6-(aminomethyl)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound NCC1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 TZHSOKUMRLKHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKWOBAAIHBGANZ-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfinyl)-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C=1C(S(NC2=O)(=O)=O)=C2C(C(C)C)=CC=1S(=O)C1=CC=CC=C1 UKWOBAAIHBGANZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYNMCOLTNXUUOH-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C=1C(S(NC2=O)(=O)=O)=C2C(C(C)C)=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IYNMCOLTNXUUOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDXWPEDBHPKGPV-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-1,1-dioxo-2-(phenylsulfanylmethyl)-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(N(C)C)=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2CSC1=CC=CC=C1 YDXWPEDBHPKGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NORHTNDKSPORRY-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound OCC1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 NORHTNDKSPORRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSRKZHLPNHLAKM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 SSRKZHLPNHLAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUWHYUUQBYGDEG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(N)=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O MUWHYUUQBYGDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXQJGKVYLACCW-UHFFFAOYSA-N 6-cyclohexyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=CC=1C1CCCCC1 KCXQJGKVYLACCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MACQRECUDXHEMB-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-1,1-dioxo-2-(phenylsulfanylmethyl)-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(OCC)=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2CSC1=CC=CC=C1 MACQRECUDXHEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXSLXSMKOXQSHZ-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1,1-dioxo-2-(phenylsulfanylmethyl)-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(O)=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2CSC1=CC=CC=C1 HXSLXSMKOXQSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORCUFCMGTYHZAU-UHFFFAOYSA-N 6-imidazol-1-yl-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C=1C(S(NC2=O)(=O)=O)=C2C(C(C)C)=CC=1N1C=CN=C1 ORCUFCMGTYHZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHHHOGSDYXLNRE-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,1-dioxo-2-(phenylsulfanylmethyl)-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(OC)=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2CSC1=CC=CC=C1 KHHHOGSDYXLNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOQYJAMJVBTUAO-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1-oxo-4-propan-2-yl-1-sulfanylidene-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(C)=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=S JOQYJAMJVBTUAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLGKNTRLTGMBCU-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfinyl-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(S(C)=O)=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O SLGKNTRLTGMBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIDFBZBXNJUBJP-UHFFFAOYSA-N 6-morpholin-4-yl-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C=1C(S(NC2=O)(=O)=O)=C2C(C(C)C)=CC=1N1CCOCC1 CIDFBZBXNJUBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJJCSFYKGSSENO-UHFFFAOYSA-N 6-naphthalen-1-ylsulfanyl-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(SC=3C=C(C4=C(S(NC4=O)(=O)=O)C=3)C(C)C)=CC=CC2=C1 FJJCSFYKGSSENO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRDVDPHEVPSWPS-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1,1-dioxo-2-(phenylsulfanylmethyl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2C(=O)N1CSC1=CC=CC=C1 KRDVDPHEVPSWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIVYVSSODDCTBA-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(chloromethyl)-6-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(N(C)C)=C(Cl)C2=C1C(=O)N(CCl)S2(=O)=O FIVYVSSODDCTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEKQJHBLKDGLPV-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(C=C(C(C1(CN(C(C2=CC=CC=C22)=O)S2(=O)=O)Cl)C(O)=O)Cl)=C1O Chemical compound CC(C)C(C=C(C(C1(CN(C(C2=CC=CC=C22)=O)S2(=O)=O)Cl)C(O)=O)Cl)=C1O JEKQJHBLKDGLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCQDJEMUKDMZTN-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(C=C(C=C1S(N2CC(C(Cl)=C3C(O)=O)=CC=C3Cl)(=O)=O)N(C)C)=C1C2=O Chemical compound CC(C)C(C=C(C=C1S(N2CC(C(Cl)=C3C(O)=O)=CC=C3Cl)(=O)=O)N(C)C)=C1C2=O JCQDJEMUKDMZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBQACAGNTFASNP-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(C=C(C=C1S(N2CC(C(Cl)=C3C(O)=O)=CC=C3Cl)(=O)=O)OS(C(F)(F)F)(=O)=O)=C1C2=O Chemical compound CC(C)C(C=C(C=C1S(N2CC(C(Cl)=C3C(O)=O)=CC=C3Cl)(=O)=O)OS(C(F)(F)F)(=O)=O)=C1C2=O KBQACAGNTFASNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SANKNLDIXZZMCR-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=C(C(C(C(=C1)Cl)C(=O)O)(CN2C(=O)C3=CC=CC=C3S2(=O)=O)Cl)OCC(=O)O Chemical compound CC(C)C1=C(C(C(C(=C1)Cl)C(=O)O)(CN2C(=O)C3=CC=CC=C3S2(=O)=O)Cl)OCC(=O)O SANKNLDIXZZMCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJBDCGOQPWFPBH-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=C(C(C(C(=C1)Cl)C(=O)O)(CN2C(=O)C3=CC=CC=C3S2(=O)=O)Cl)OCC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CC(C)C1=C(C(C(C(=C1)Cl)C(=O)O)(CN2C(=O)C3=CC=CC=C3S2(=O)=O)Cl)OCC(=O)OC(C)(C)C WJBDCGOQPWFPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMRKYOCDVKCJLJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=C2C(=CC(=C1)OCC(CO)O)S(=O)(=O)N(C2=O)CC3=C(C(=C(C=C3)Cl)C(=O)O)Cl Chemical compound CC(C)C1=C2C(=CC(=C1)OCC(CO)O)S(=O)(=O)N(C2=O)CC3=C(C(=C(C=C3)Cl)C(=O)O)Cl LMRKYOCDVKCJLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMQSXIUBFMOHAE-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=CC(C(C(C1OCC(=O)O)(CN2C(=O)C3=CC=CC=C3S2(=O)=O)Cl)C(=O)O)(OC)Cl Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C(C1OCC(=O)O)(CN2C(=O)C3=CC=CC=C3S2(=O)=O)Cl)C(=O)O)(OC)Cl CMQSXIUBFMOHAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPCAYNHBXNSWMS-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=CC(C(C(C1OCC(=O)OC(C)(C)C)(CN2C(=O)C3=CC=CC=C3S2(=O)=O)Cl)C(=O)O)(OC)Cl Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C(C1OCC(=O)OC(C)(C)C)(CN2C(=O)C3=CC=CC=C3S2(=O)=O)Cl)C(=O)O)(OC)Cl WPCAYNHBXNSWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIFJBIABTVZOHU-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=CC(C(C(C1S(=O)(=O)NCC(=O)O)(CN2C(=O)C3=CC=CC=C3S2(=O)=O)Cl)C(=O)O)(OC)Cl Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C(C1S(=O)(=O)NCC(=O)O)(CN2C(=O)C3=CC=CC=C3S2(=O)=O)Cl)C(=O)O)(OC)Cl YIFJBIABTVZOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 102100024539 Chymase Human genes 0.000 description 1
- 108090000227 Chymases Proteins 0.000 description 1
- OWJZRAXMLWIFLA-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)(C)C1=C(C(C(C(=O)O)C(=C1)Cl)(Cl)CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C1=O)S(=O)(=O)N1CCNCC1 Chemical compound Cl.C(C)(C)C1=C(C(C(C(=O)O)C(=C1)Cl)(Cl)CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C1=O)S(=O)(=O)N1CCNCC1 OWJZRAXMLWIFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKAUCHGXUTIOQ-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=C(C=O)C(=CC=C1OCCN(C)C)Cl Chemical compound Cl.ClC1=C(C=O)C(=CC=C1OCCN(C)C)Cl UCKAUCHGXUTIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000371644 Curvularia ravenelii Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006228 Dieckmann condensation reaction Methods 0.000 description 1
- TWLLPUMZVVGILS-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-aminobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1N TWLLPUMZVVGILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000000023 Kugelrohr distillation Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVWXPYVLRCCRO-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CCl)S(=O)(=O)C2=C1C(C(C)C)=CC1=C2OCO1 Chemical compound O=C1N(CCl)S(=O)(=O)C2=C1C(C(C)C)=CC1=C2OCO1 HLVWXPYVLRCCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGAVPVVGPKJGSG-UHFFFAOYSA-N O=C1NS(=O)(=O)C2=C1C(C(C)C)=CC1=C2OCO1 Chemical compound O=C1NS(=O)(=O)C2=C1C(C(C)C)=CC1=C2OCO1 BGAVPVVGPKJGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQITOYQZFGOTG-UHFFFAOYSA-N O=S=O.ONOS(O)(=O)=O Chemical compound O=S=O.ONOS(O)(=O)=O MNQITOYQZFGOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 description 1
- XRKIHUXCUIFHAS-UHFFFAOYSA-N [4-(3-methoxy-3-oxopropyl)phenyl]boronic acid Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 XRKIHUXCUIFHAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N benzo[d]isothiazol-3-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NSC2=C1 DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- IVPWDMBSFYPIHX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,6-dichloro-3-(2-morpholin-4-ylethoxy)benzoate Chemical compound ClC1=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C(Cl)=CC=C1OCCN1CCOCC1 IVPWDMBSFYPIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYBAQJIMVPQGIN-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,6-dichloro-3-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzoate Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=C(Cl)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1Cl QYBAQJIMVPQGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSBVWYPZNCUYKF-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,6-dichloro-3-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1Cl PSBVWYPZNCUYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N chloromethyl benzoate Chemical compound ClCOC(=O)C1=CC=CC=C1 BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLSMWLJPWFSMCP-UHFFFAOYSA-N chloromethylsulfanylbenzene Chemical compound ClCSC1=CC=CC=C1 LLSMWLJPWFSMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEATWTXBCNOEFI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dibenzylamino)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 GEATWTXBCNOEFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYPUILSJEAHLIK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylcarbamothioyloxy)-6-methylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)C=CC=C1OC(=S)N(C)C CYPUILSJEAHLIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSCVTPLHVQXBOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylcarbamoylsulfanyl)-6-methylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)C=CC=C1SC(=O)N(C)C SSCVTPLHVQXBOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIUMLILLUMQKHK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chlorosulfonyl-6-methylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)C=CC=C1S(Cl)(=O)=O YIUMLILLUMQKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWXBNUYCDMPLEQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-6-methylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)C=CC=C1O KWXBNUYCDMPLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYCHFUMPPITFHT-UHFFFAOYSA-N methyl 1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O CYCHFUMPPITFHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHGUEIECOASJU-UHFFFAOYSA-N methyl 1,3-benzodioxole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 QCHGUEIECOASJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQMDSJOGHWUVSO-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dichloro-3-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(Cl)C=CC(O)=C1Cl VQMDSJOGHWUVSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXJKQTNNXCVMOY-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dichloro-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(Cl)C=C(OC)C=C1Cl PXJKQTNNXCVMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UANIAIQIFULWMS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(dimethylcarbamothioyloxy)-5-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OC(=S)N(C)C UANIAIQIFULWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYSQSSPWHQAXBW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-benzylsulfanyl-6-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OC)=C1SCC1=CC=CC=C1 ZYSQSSPWHQAXBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBUMGOKJMDVNK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-benzylsulfanyl-6-phenylcyclohex-2-ene-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1C(C=2C=CC=CC=2)CCC=C1SCC1=CC=CC=C1 SMBUMGOKJMDVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUPHFFBDCKZHRY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-benzylsulfanyl-6-phenylcyclohexene-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(SCC=2C=CC=CC=2)CCCC1C1=CC=CC=C1 QUPHFFBDCKZHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVWMLRKLTPMMJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-benzylsulfanyl-6-tert-butylcyclohex-2-ene-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1C(C(C)(C)C)CCC=C1SCC1=CC=CC=C1 NVWMLRKLTPMMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCWPOAFRJQXRKG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-6-chlorosulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1S(Cl)(=O)=O JCWPOAFRJQXRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOJXEKHGAMRIEO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chlorosulfonyl-5-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1S(Cl)(=O)=O NOJXEKHGAMRIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWTIKIBYZKYPLP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chlorosulfonyl-6-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC=C1S(Cl)(=O)=O TWTIKIBYZKYPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAWGWFCCHVLJJG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chlorosulfonyl-6-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C(C(=O)OC)=C1C1=CC=CC=C1 QAWGWFCCHVLJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKNGGYBDLSGKT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1O OAKNGGYBDLSGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVRLGZDFCMPURR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxo-6-phenylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CCC(=O)C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1 FVRLGZDFCMPURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQYQXMDHKIIPQU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-tert-butyl-6-chlorosulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(C)(C)C)C=CC=C1S(Cl)(=O)=O BQYQXMDHKIIPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMYMQRONBYGRFP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-tert-butyl-6-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1C(C(C)(C)C)CCCC1=O KMYMQRONBYGRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120152 methyl 3-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- JBBGSSMOHPZVLV-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2,4-dimethoxy-6-sulfamoylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=C(OC)C=C(OC)C=C1S(N)(=O)=O JBBGSSMOHPZVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUTVQQSUNQOZSN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2,4-dimethoxybenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1OC FUTVQQSUNQOZSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGUZDZPNZLKONE-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-(1-trimethylsilylethyl)benzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1C(C)[Si](C)(C)C MGUZDZPNZLKONE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQMOFOIGNYOFLH-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-(trichloromethyl)benzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)(Cl)Cl UQMOFOIGNYOFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFIIUAIWXACNKN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-methoxybenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1OC ZFIIUAIWXACNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJWEGBRMWSBLI-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-pentan-3-yl-6-sulfamoylbenzamide Chemical compound CCC(CC)C1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1C(=O)N(CC)CC XUJWEGBRMWSBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVCSQMXGKSECGZ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-pentan-3-ylbenzamide Chemical compound CCC(CC)C1=CC=CC=C1C(=O)N(CC)CC NVCSQMXGKSECGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCYCIZXGEFVREK-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-propylbenzamide Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1C(=O)N(CC)CC GCYCIZXGEFVREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOJMEBSLFMCECA-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-sulfamoyl-4-(trichloromethyl)benzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C(Cl)(Cl)Cl)C=C1S(N)(=O)=O NOJMEBSLFMCECA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWSZYIHFBWZHMH-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-sulfamoyl-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1S(N)(=O)=O VWSZYIHFBWZHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUENLESMFGCZMO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-sulfamoyl-6-(trichloromethyl)benzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=C(C(Cl)(Cl)Cl)C=CC=C1S(N)(=O)=O MUENLESMFGCZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUMBBYOKEOPGDW-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-sulfamoyl-6-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=C(C(F)(F)F)C=CC=C1S(N)(=O)=O TUMBBYOKEOPGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYOBYGVYQIXLPM-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3,4-dimethoxy-2-propan-2-yl-6-sulfamoylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=C(S(N)(=O)=O)C=C(OC)C(OC)=C1C(C)C CYOBYGVYQIXLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXTGQBUZGBZLPS-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3,4-dimethoxy-2-propan-2-ylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1C(C)C OXTGQBUZGBZLPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRTUBAKONZTQMO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4,5-dimethoxy-2-propan-2-ylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1C(C)C NRTUBAKONZTQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHUSWGCHTXXTKX-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-(trichloromethyl)benzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C(Cl)(Cl)Cl)C=C1 OHUSWGCHTXXTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJRNKTIPLLABAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 VJRNKTIPLLABAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDLFLVWJFFVBSL-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-fluoro-2-propan-2-ylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1C(C)C QDLFLVWJFFVBSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDNGNZOXBMVMLM-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-methoxy-2-propan-2-ylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1C(C)C IDNGNZOXBMVMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUSTUALCPTCGJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=S HUUSTUALCPTCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSOYDKKOANQZJS-UHFFFAOYSA-N n-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-6-yl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CSOYDKKOANQZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMKYKOVNQKSLP-UHFFFAOYSA-N n-(1,1,3-trioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-6-yl)acetamide Chemical compound CC(C)C1=CC(NC(C)=O)=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O AEMKYKOVNQKSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=CC2=C1 NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEXOVMIIVBKGGM-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-thiol Chemical compound C1=CC=C2C(S)=CC=CC2=C1 SEXOVMIIVBKGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- ZBPPFZMPWCNRQZ-UHFFFAOYSA-N o-[(1,1,3-trioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-6-yl)] n,n-diethylcarbamothioate Chemical compound CC(C)C1=CC(OC(=S)N(CC)CC)=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O ZBPPFZMPWCNRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000008379 phenol ethers Chemical class 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N phenyl bromide Natural products BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SNZXFRFQGXSSGN-UHFFFAOYSA-N phenylsulfanyloxysulfanylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1SOSC1=CC=CC=C1 SNZXFRFQGXSSGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- OCFKJJWHOAYILA-UHFFFAOYSA-N s-[(1,1,3-trioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-6-yl)] n,n-diethylcarbamothioate Chemical compound CC(C)C1=CC(SC(=O)N(CC)CC)=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O OCFKJJWHOAYILA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXTYVGVNWHFZBK-UHFFFAOYSA-N s-benzyl benzenecarbothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)SCC1=CC=CC=C1 IXTYVGVNWHFZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- FKDRRMVMNHSFLQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(1,1,3-trioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-6-yl)amino]acetate Chemical compound CC(C)C1=CC(NCC(=O)OC(C)(C)C)=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O FKDRRMVMNHSFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUAOVCUGSBIPP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)ethyl]carbamate Chemical compound C1=CC=CN2C(C(NC(=O)OC(C)(C)C)C)=NN=C21 YZUAOVCUGSBIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCPSWAFANXCCOT-UHFFFAOYSA-N trichloromethanesulfonyl chloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)S(Cl)(=O)=O ZCPSWAFANXCCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFLLMKMFWIUACU-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanethiol Chemical compound FC(F)(F)S MFLLMKMFWIUACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- ZGNCNUVMSLHPQH-UHFFFAOYSA-N trimethyl(5-methylhexa-1,3-dien-2-yloxy)silane Chemical compound CC(C)C=CC(=C)O[Si](C)(C)C ZGNCNUVMSLHPQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCTBXWTVGRRILT-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(1-methylpyrrol-2-yl)stannane Chemical compound CN1C=CC=C1[Sn](C)(C)C HCTBXWTVGRRILT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
- C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye 2-sakkarinylmetylarylkarboksylater som inhiberer den enzyma-tiske aktiviteten til proteolytiske enzymer.
Inhiberingen av proteolytiske enzymer med ikke-toksiske reagenser er nyttig i behandlingen av degenerative forstyr-relser, slik som emfysem, reumatoid artritt og pankreatitt, hvor proteolyse er et vesentlig element.
Protease-inhibitorer er utbredt benyttet i biomedisinsk forskning. Serinproteaser er den mest vidt utbredte klasse av proteolytiske enzymer. Noen serinproteaser er kjennetegnet som kymotrypsin-lignende eller elastase-lignende basert på deres substratspesifisitet.
Kymotrypsin og kymotrypsin-lignende enzymer spalter normalt peptidbindinger i proteiner ved et sted ved hvilket aminosyreresten på karboksylsiden typisk er Trp, Tyr, Phe, Met, Leu eller en annen aminosyrerest som inneholder aromatiske eller store alkylsidekjeder.
Elastase og elastase-lignende enzymer spalter normalt peptidbindinger ved et sted hvorved aminosyreresten på karboksylsiden av bindingen typisk er Ala, Val, Ser, Leu eller andre lignende, mindre aminosyrer.
Både kymotrypsin-lignende og elastase-lignende enzymer finnes i leukocytter, mastceller og bukspytt i høyere organismer, og utskilles av mange typer bakterier, gjær og parasitter.
JP-patent 7200419 beskriver en rekke 2-sakkarinylmetyl-benzoater inkludert 2-sakkarinylmetylbenzoat per se og 2— sakkarinylmety1-2,4-diklorbenzoat og 4—nitrobenzoat. Det angis i JP-skriftet at forbindelsene "have strong activity against rice blast, rice sheat blight, rice helminthosporium leaf spot and rice bacterial leaf blight disease".
Sunkel et al., J. Med. Chem., 31, 1886-1890 (1988) beskriver en serie av 2-sakkarinyl-laverealkyl-l,4-dihydro-pyridin-3-karboksylater som har blodplateaggregeringsinhiberende og anti-trombotiske aktiviteter.
I US-patent 4 263 393 til Chen beskrives forskjellige 2—aroylmetylsakkariner som er nyttige som (i oversettelse) "fotografiske elementer og filmenheter".
US-patent 4 195 023 til Mulvey et al. beskriver R1-2-R2C0-1,2-benzisotiazol-3-oner, hvor R^ er halogen, alkoksy, alkylamino, dialkylamino, alkoksykarbonyl, amino, nitro eller hydrogen i benzenoidringen og R2 er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, halogenfenyl, heteroaryl eller substituert heteroaryl, og Ri-2-A-CO-sakkariner hvor % i har de samme betydningene som benzenoidringsubstituentene i 1,2-benzisotiazol-3-onene og A er alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, fluorfenyl, heteroaryl eller substituert-heteroaryl. Forbindelsene angis å ha elastase-inhiberende aktivitet og å være nyttige i behandlingen av emfysem.
Zimmermann et al., J. Biol. Chem., 225(20), 9848-9851 (1980) beskriver N-acylsakkariner, hvor acylgruppen er furoyl, tenoyl, benzoyl, cyklopropanoyl, etylbutyryl og akryloyl, som har serinprotease-inhiberende aktivitet.
JP-patent 73/35457 beskriver 4-metylfeny1-2-sakkarinyl-karboksylat som angis å ha baktericide og fungicide aktiviteter .
Flere klasser av forbindelser er kjent for å være serinprotease-inhibitorer. F.eks. beskriver US-patent 4 659 855 til Powers arylsulfonylfluoridderivater som er nyttige som elastase-inhibitorer. US-patenter 4 547 371 og 4 623 645 til Doherty et al. beskriver henholdsvis cefalosporinsulfoner og
—sulfoksyder som angis å være sterktvirkende elastase-
inhibitorer som er nyttige i behandlingen av inflammatoriske tilstander, spesielt artritt og emfysem.
Teshima et al., J. Biol. Chem., 257(9), 5085-5091 (1982) rapporterer resultatene fra studier av serinproteaser (human-leukocyttelastase, porcinpankreatisk elastase, katepsin G og bovin-chymotrypsin Aq) med 4—nitrofenylestere og tioestere av N— trifluoracetylantranilater, 2-substituert-4H-3,1-benz-oksazin-4-oner, 2-substituert-4-kinazolinoner og 2-substituert-4-klorkinazoliner.
Cha, Biochem. Pharmacol., 24. 2177-2185 (1975) omtaler kinetiske metoder i forbindelse med studiet av bindingen av inhibitorer til makromolekyler, slik som enzymer, og metoder for bestemmelse av slike parametere som inhiberingskonstan- I tene, reaksjonshastighetene og konsentrasjonene for bundet og ubundet enzym.
US-patent 4 276 298 til Jones et al. beskriver 2-R-1.2-benzisotiazolinon-1,1-dioksyder, hvor R er fenyl substituert med fluor, dinitro, trifluormetyl, cyano, alkoksykarbonyl, alkylkarbonyl, karboksyl, karbamoyl, alkylacylamino, alkylsulfonyl, N,N-dialkylsulfamoyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl og trifluormetyl-sulfinyl, eller pyridyl substituert med det samme som R når R er fenyl med unntagelse av at pyridyl også kan være mono-nitrosubstituert. Forbindelsene angis å ha protease-enzym-inhiberende aktivitet, spesielt elastase-inhiberende aktivitet og å være nyttige i behandlingen av emfysem, reumatoid artritt "og andre inflammatoriske sykdommer".
Power, Biochem., 24» 2048-2058 (1985) beskriver studier av inhiberingene av fire kymotrypsin-lignende enzymer, katepsin G, rottemastcelleproteaser I og II, human-hudchymase og kymotrypsin Aa, med N-furoylsakkarin og N-(2,4-dicyano-fenyl)sakkarin.
Svoboda et al., Coll. Czech. Chem. Commun. , 5_1, 1133-1139
(1986) beskriver fremstillingen av 4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylater ved intramolekylær Dieckmann-kondensasjon av 2H-1,2-benzisotiazol-3-on-2-acetat-l,1-dioksydestere.
US-patenter 4 350 752 og 4 363 865 til Reczek et al. og US-patent 4 410 618 til Vanmeter et al. angår fotografiske reagenser (US-patent 4 350 752 til Reczek og US-patent 4 410 618 til Vanmeter et al.) og fotografiske fargestoffer (US-patent 4 363 865 til Reczek) og beskriver forskjellige 2—substituert-sakkariner som er nyttige for slike anvendelser, f.eks. "fotografiske reagenser" bundet gjennom et heteroatom til en "imidometyl-blokkerende" gruppe (US-patent 4 350 751 til Reczek), "bærer-diffunderbare fotografiske fargestoffer" bundet til nitrogenatomet i et imid gjennom en 1,1-alkylengruppe (US-patent 4 363 865 til Reczek) og N—acylmetylimider som er beskrevet som "blokkerte fotografiske reagenser" og som har en (i oversettelse) "rest av en organisk fotografisk reagens inneholdende et heteroatom gjennom hvilket den er bundet til den blokkerende gruppen"
(Vanmeter).
US-patent 3 314 960 til Freed beskriver 2-(1,1,3-triokso-l,2-benzisotiazol-2-yl)glutarimider som angis å være nyttige som sedativer.
2—klormetyl sakkar in er beskrevet i FR-patent 1 451 417 som et mellomprodukt for fremstilling av N—metylsakkarin-d,1-trans-krysantemat, som er nyttig som et insekticid, og US-patent 3 002 884 til Lo beskriver 2-klor-, 2-brom- og 2-jodmetyl-sakkariner som er nyttige som fungicide midler.
Oppfinnelsen angår 4-R<4->R<5->2-sakkarinylmetylarylkarboksylater som har protease-enzym-inhiberende aktivitet og som er nyttige i behandlingen av degenerative sykdommer. Disse terapeutisk aktive 4-R<4->R<5->2-sakkarinylmetylarylkarboksy-latene har formelen:
hvor:
Ar er fenyl, naftyl eller antryi, eller slike grupper substituert med fra 1 til 3, like eller forskjellige, grupper omfattende laverealkyl, perfluorlaverealkyl, perklorlaverealkyl, laverealkoksy, halogen, nitro, cyano, karboksy, P0(laverealkoksy )2, amino, laverealkylamlno, dilaverealkylamlno, laverealkanoylamino, laverealkoksykarbonyl, hydroksy, benzyloksy, karboksylaverealkoksy, -S02-N=B, -CO-N=B, -(alkylen)-N=B, -C00(alkylen)-N=B, —NH( alkylen)—N=B; -N(laverealkyl)-(alkylen)-N=B, eller -0-(alkylen)-N=B, hvor N=B i hvert tilfelle er amino, laverealkylamlno, dilaverealkylamino, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-laverealkyl-l-piperazinyl, 4-benzyl-l-piperazinyl, 1- imidazolyl, karboksylaverealkylamino, eller -NR-(alkylen)-N(alkyl )2, hvor R er laverealkyl;
R<4> er hydrogen, halogen, laverealkyl, perfluorlaverealkyl, perklorlaverealkyl, laverealkenyl, laverealkynyl, cyano, amino, laverealkylamlno, dilaverealkylamino, laverealkoksy, benzyloksy, laverealkoksykarbonyl eller fenyl, eller karboksamldo; og
R<5> er hydrogen eller fra 1 til 2, like eller forskjellige, substltuenter i hvilke som helst av 5-, 6- eller 7-stillingene valgt fra halogen, cyano, nitro, N=B, 1-laverealkyl-2- pyrrolyl, laverealkylsulfonylamino, polyfluorlaverealkyl-sulfonylamino, polyklorlaverealkylsulfonylamino, aminosulfonyl, laverealkyl, polyfluorlaverealkyl, polyklorlaverealkyl, cykloalkyl, laverealkoksy, hydroksy, karboksy, karboksamldo, hydroksylaverealkyl, metylendloksy, cykloalkyloksy, formyl, aminometyl, laverealkylsulfonyl, poly-fluorlaverealkylsulfonyl, polyklorlaverealkylsulfonyl, laverealkylsulfonylaminosulfonyl, di(laverealkyl)fosfonoksy, laverealkoksypolylaverealkylenoksy, hydroksylaverealkoksy, polyhydroksylaverealkoksy, eller acetal eller ketal derav, poly(laverealkoksy)laverealkoksy, -SR, -SOR, -S02R, -OCOR, -0—(alkylen)-COOR, -0-(alkylen)-N=B, hvor R er laverealkyl, fenyl, benzyl eller naftyl, eller fenyl er naftyl substituert med fra 1 til 2 substltuenter valgt fra laverealkyl, laverealkoksy eller halogen, og -N=B har de ovenfor angitte betydninger;
eller R^ er en 5- eller 6-leddet mettet ring kondensert til sakkarindelen ved 5,6- eller 6,7-stillingene, hvor nevnte ring inneholder to heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, eller et metylert derivat av nevnte ring;
eller syreaddisjonssalter av basiske forbindelser derav eller baseaddisjonssalter av sure forbindelser derav, forutsatt at når R<4> og R<5> begge er hydrogen, så kan Ar ikke være hverken fenyl, 2,4-diklorfenyl eller 4-nitrofenyl.
Foretrukne forbindelser av formel I ovenfor er de hvor:
Ar er fenyl, naftyl eller antryl eller slike grupper substituert med 1-3, like eller forskjellige, medlemmer valgt fra laverealkyl, perfluorlaverealkyl, laverealkoksy, halogen, nitro, P0(laverealkoksy )2, laverealkanoylamino, hydroksy, karboksylaverealkoksy, benzyloksy, -S02-N=B eller -0—(alkylen)-N=B, hvor N=B er dilaverealkylamino, 1—pyrro-lidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-laverealkyl-l-piperazinyl, 4-benzyl-l-piperazinyl, karboksylaverealkylamino, eller -NR-(alkylen)-N(alkyl )2, hvor R er laverealkyl;
R<4> er hydrogen, primær- eller sekundær-laverealkyl, -laverealkoksy eller fenyl; og
R<5> er hydrogen, hydroksy, laverealkoksy, metylendioksy, cykloalkyloksy, hydroksylaverealkoksy, polyhydroksylaverealkoksy, eller acetal eller ketal derav, poly(laverealkoksy)-laverealkoksy, -0—(alkylen)-COOR eller -0—(alkylen)-N=B, eller R<5> er en [6,5-g]kondensert 1,3-oksazin.
Særlig foretrukne forbindelser med formel I er de hvor:
Ar er fenyl eller fenyl substituert med 1-3, like eller forskjellige, grupper valgt fra laverealkyl, laverealkoksy, halogen, hydroksy, karboksylaverealkoksy, benzyloksy, -S02-N=B eller -0-(alkylen)-N=B, hvor N=B er dilaverealkylamino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-laverealkyl-l-piperazinyl, 4-benzyl-1-piperazinyl, karboksylaverealkylamino eller -NR-(alkylen)-N(alkyl)2, hvor R er laverealkyl;
R<4> er primær- eller sekundær-laverealkyl eller laverealkoksy; og
R<5> er hydrogen, laverealkoksy, metylendioksy, cykloalkyloksy, hydroksylaverealkoksy, polyhydroksylaverealkoksy, eller acetal eller ketal derav, poly(laverealkoksy)laverealkoksy,
-0-(alkylen)-C00R eller -0-(alkylen)-N=B.
Andre foretrukne forbindelser med formel I er de hvor:
Ar er fenyl, naftyl eller antryl, eller fenyl substituert med 1-3, like eller forskjellige, medlemmer valgt fra gruppen bestående av laverealkyl, perfluorlaverealkyl, laverealkoksy, halogen eller laverealkanoylamino;
R<4> er hydrogen, primær- eller sekundær-laverealkyl, laverealkoksy eller fenyl; og
r<5> er hydrogen eller laverealkoksy.
Ytterligere andre foretrukne forbindelser med formel I er de hvor: Ar er fenyl, eller fenyl substituert med 1-3, like eller forskjellige, medlemmer valgt fra gruppen bestående av laverealkoksy, halogen eller laverealkyl;
R<4> er hydrogen, primær- eller sekundær-laverealkyl eller laverealkoksy; og
R<5> er hydroksy i hvilke som helst av 5-, 6- eller 7-stillingene.
Forbindelsene som har den generelle strukturelle formel I er vanligvis navngitt i den kjemiske litteraturen som 1,2—benz-isotiazol-3(2E)-on-l,1-dioksyder. For korthets skyld blir imidlertid slike forbindelser ofte navngitt som sakkarinderivater, og denne nomenklaturen vil bli benyttet i det følgende ved beskrivelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres biologiske egenskaper.
Med de i foreliggende sammenheng benyttede betegnelser laverealkyl, laverealkoksy og laverealkan menes enverdige alifatiske radikaler, inkludert forgrenede radikaler, med 1— 10 karbonatomer. Den laverealkyl (eller laverealkan)-delen i slike grupper innbefatter således f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, n—butyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2- metyl-3-butyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, neopentyl, n-heksyl, 1-metylpentyl, 3-metylpentyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 2-heksyl, 3-heksyl, 1,1,3,3-tetrametylpentyl 1,1-dimetyloktyl og lignende.
Med den heri benyttede betegnelse halogen menes fluor, klor, brom eller jod.
Med de heri benyttede betegnelser laverealkenyl og laverealkynyl menes enverdige, umettede radikaler, inkludert forgrenede radikaler med 2-10 karbonatomer og innbefatter således 1-etenyl, l-(2-propenyl), l-(2-butenyl), l-(l-metyl-2-propenyl) 1—(4-metyl-2-pentenyl), 4,4,6-trimetyl-2-heptenyl, 1-etynyl, l-(2-propynyl), l-(2-butynyl), l-(l-metyl-2-propynyl), l-(4-metyl-2-pentynyl) og lignende.
Med den heri benyttede betegnelse alkylen menes toverdige, mettede radikaler inkludert forgrenede radikaler, med 2-10 karbonatomer og som har deres frie valenser på forskjellige karbonatomer og således innbefatter 1,2—etylen, 1,3—propylen, 1,4—butylen, 1-metyl-l,2-etylen, 1,8-oktylen og lignende.
Med den heri benyttede betegnelse cykloalkyl menes C3-C7 mettede, monocykliske hydrokarbonrester og innbefatter således cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl.
Forbindelsene av formel I inhiberer aktiviteten til serinproteaser, spesielt human-leukocyttelastase og de chymotrypsin-lignende enzymene og er således nyttige i behandlingen av degenerative sykdomstilstander slik som emfysem, reumatoid artritt, pankreatitt, cystisk fibrose, kronisk bronkitt, åndenødssyndrom hos voksne, inflammatorisk tarmsykdom, psoriasis, bulløs pemfigoid og a—1—antitrypsin-mangel.
De nye terapeutisk aktive forbindelsene av formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man
(a) omsetter en 4-R<4->R<5->2-halogenmetylsakkarinforbindelse som har formelen:
hvor X er halogen, med en arylkarboksylsyre som har formelen:
ArCOOH
i nærvær av en syreakseptor, eller
(b) omsetter en 2-halogenmetylsakkarinforbindelse som har formelen:
med et salt av en arylkarboksylsyre som har formelen:
ArCOO"M<+>
hvor M er et alkalimetall eller thallium, eller
(c) omsetter en sakkarinforbindelse som har formelen:
med en klormetylester av en arylkarboksylsyre som har formelen:
ArC00CH2Cl
i nærvær av en syreakseptor.
4—R<4->r<5->sakkariner er nyttige som mellomprodukter for fremstilling av de tilsvarende 4-R<4->R<5->2-sakkarinylmetylaryl-karboksylatene, og disse mellomproduktene fremstilles ved omsetning av et 2-R4 -R5-N,N-dilaverealkylbenzamid med et laverealkylalkalimetall slik som litium i et inert organisk oppløsningsmiddel, omsetning av det resulterende alkalimetallsalt enten med svoveldioksyd fulgt av hydroksylamin-O-sulfonsyre i nærvær av base eller med et sulfurylhalogenid fulgt av ammoniakk; oppvarming av det resulterende 2—R<4->R<5->6-aminosulfonyl-N,N-dilaverealkylbenzamid i en laverealkansyre; og behandling av det resulterende 4-R<4->R^-sakkarin-dilaverealkylammoniumsalt med vandig syre.
Videre er 2-klormetylsakkariner nyttige som mellomprodukter for fremstilling av 2—sakkarinylmetylarylkarboksylater, og fremstilles ved omsetning av en sakkarinforbindelse med en klorsilanforbindelse og formaldehyd i nærvær av en Lewis-syre.
4—n—laverealkylsakkariner er også nyttige som mellomprodukter, og deres fremstilling innbefatter beskyttelse av den benzyliske stilling i et 2-n-laverealkyl-N,N-dialkylbenzamid med en passende trialkylsilanforbindelse, konstruksjon av isotiazolringen som angitt ovenfor, og fjerning av beskyt-telsen under anvendelse av en kilde for fluoridanion.
Forbindelsene av formel I fremstilles, i betraktning av det som er angitt ovenfor, således ved omsetning av en 2-halogenmetylsakkarinforbindelse eller med en passende arylkarboksylsyre, Ar-COOH eller ved omsetning av en sakkarinforbindelse med en klormetylester av en arylkarboksylsyre.
Omsetningene kan enten utføres i nærvær av en syreakseptor, slik som et alkalimetallkarbonat, et trilaverealkylamin eller 1,8—diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-en, i det følgende betegnet DBU. Alternativt kan saltet av et alkalimetall, spesielt cesium, eller tallosalt av arylkarboksylsyren benyttes
(fremstilt ved omsetning av syren med et alkalimetallkarbonat eller tallo-laverealkoksy). Reaksjonene utføres i et organisk oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. aceton, metyletylketon (MEK), acetonitril, tetrahydro-furan (THF), dietyleter, dimetylformamid (DMF), N-metylpyrrolidinon, metylendiklorid (MDC), xylen, toluen eller lavere-alkanoler, ved en temperatur i området fra omgivelsestemperatur opp til kokepunktet for det benyttede oppløsnings-middel .
4-R4-R5-2-hal ogenme tyl sakkar inene som skal til for fremstillingen av forbindelsene med formel I fremstilles ved de fremgangsmåter som er beskrevet av D'Alelio et al., J. Macromol. Sci-Chem. , A3(5), 941 (1969) og Saari et al., J. Het. Chem., 23, 1253 (1986).
I fremgangsmåten beskrevet av Saari blir metylesteren av en passende antranilsyre fremstilt på konvensjonell måte fra den substituerte antranilsyren og esteren blir diazotert. Diazoniumsaltet omsettes deretter med svoveldioksyd og kupriklorid for dannelse av et sulfonylklorid som deretter omsettes med konsentrert ammoniumhydroksyd for fremstilling av de substituerte sakkarinderivatene med formel II. Sistnevnte gir ved omsetning med formaldehyd i et laverealkanol-oppløsningsmiddel 4-R<4->R<5->2-hydroksymetylsakkarinene med formel III, som ved omsetning med et tionylhalogenid eller et fosfortrihalogenid, gir tilsvarende 4—R4—R 5—2-halogenmetylsakkarinderivater med formel IV.
4-R<4->R<5->2-halogenmetylsakkarinene med formel IV, hvor X er klor eller brom, kan også fremstilles ved omsetning av en tilsvarende 4-R<4->R<5->2-fenylisometylsakkarinforbindelse med et sulfurylhalogenid i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. MDC, etylendiklorid (EDC) eller karbontetraklorid, ved en temperatur fra omkring (PC til omkring 30°C. 4-R<4->R<5>—2-fenylt i ometyl sakkar inene blir på sin side fremstilt ved omsetning av en 4—R<4>—R<5->sakkarinforbindelse av formel II med et halogenmetylfenylsulfid i et inert organisk oppløsnings-middel, slik som toluen, xylen, DMF eller MDC ved en temperatur i området fra omgivelsestemperatur opp til kokepunktet for det benyttede oppløsningsmiddel. Reaksjonen kan utføres ved omsetning av halogenmetylfenylsulfidet med enten thalliumsaltet av sakkarinderivatet av formel II (fremstilt ved omsetning av sakkarinderivatet med et thallium-laverealkoksyd i en laverealkanol); eller med et dilaverealkylammoniumsalt av sakkarinderivatene (fremstilt som beskrevet i det nedenstående) i nærvær av et tetra-laverealkylammoniumhalogenid, slik som tetrabutylammoniumbromid (i det følgende betegnet TBAB); eller med sakkarinderivatet av formel II per se i nærvær av et tetra-lavere-alkylammoniumhalogenid; eller med sakkarinderivatet av formel II per se I nærvær av et tetra-laverelkylammoniumhalogenid og et alkalimetall-laverealkoksyd, slik som kalium-t-butoksyd.
Sakkarinene av formel II kan også omdannes til klormetylsakkarinene av formel IV, hvor X er Cl, i et trinn ved omsetning med et overskudd av formaldehyd eller en formaldehydekvivalent, slik som paraformaldehyd eller 1,3,5-trioksan, og en klorsilanforbindelse, fortrinnsvis klortrimetylsilan i nærvær av en Lewis-syre, fortrinnsvis en katalytisk mengde av stanniklorid i et inert oppløsnings-middel, fortrinnsvis 1,2-dikloretan (etylendiklorid, EDC ).
Forbindelsene av formel II kan også fremstilles ved omsetning av et 4-R<4->R<5->N,N-dilaverealkylbenzamid av formel V med en molarekvi valent av et laverealkylalkalimetall slik som litium, eventuelt i nærvær av et tetralaverealkyletylendiamin, i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. THF, og omsetning av det resulterende alkalimetallsalt enten med svoveldioksyd ved en temperatur i området fra -50 til -80°C, fulgt av omsetning av det resulterende alkalimetallsulfinat med hydroksylamin-O-sulfonsyre i nærvær av base, eller med et sulfurylhalogenid fulgt av ammoniakk. Når svoveldioksyd-hydroksylamin-O-sulfonsyremetoden benyttes, så er det særlig fordelaktig å nøytralisere hydroksylamin-O-sulfonsyren med en ekvivalent av natriumhydroksyd før tilsetning av alkali-metallsulf inatet . Det resulterende 4-R<4->R<5->6-aminosulfonyl-N,N-dilaverealkylbenzamid blir deretter oppvarmet i et syremedium for å bevirke ringslutning av sistnevnte for fremstilling av dilaverealkylammoniumsaltet av den ønskede 4—R<4>—R<5->sakkarinforbindelsen av formel II, som kan benyttes som sådan i den etterfølgende reaksjon eller, om ønsket, kan hydrolyseres i fortynnet syre og den frie sakkarinforbindelsen isoleres. Det er foretrukket å utføre ringslutningen i tilbakeløpskokende iseddik. Fremgangsmåten illustreres som følger der R<4>, R<5> og Alk har samme betydninger som angitt ovenfor, og alkalimetallet er litium.
Forbindelsene av formel II der R<4> enten er primær eller sekundær laverealkyl, og som er nyttige som mellomprodukter for fremstillingen av forbindelsene av formel I som beskrevet ovenfor, fremstilles gjennom en av to fremgangsmåter. Forbindelsene av formel II hvor R<4> er primær-laverealkyl fremstilles ved omsetning av en 4-metyl-R<5->sakkarinforbindelse (formel II, R<4> er CH3) med to molarekvivalenter av et laverealkylalkalimetall slik som litium i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. THF, og omsetning av det resulterende alkalimetallsalt med en molarekvivalent av et laverealkylhalogenid, idet begge reaksjoner utføres ved en temperatur i området fra -50 til -80°C.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel II hvor R<4> er enten primær- eller sekundær-laverealkyl, omfatter omsetning av et 2-primær-laverealkyl-R<5->N,N-dilaverealkylbenzamid (formel V, R<4> er primær-laverealkyl) med en molarekvivalent av et laverealkylalkalimetall eller et alkalimetalldilaverealkylamid, hvor alkalimetallet spesielt er litium eller et litiumdilaverealkylamid, eventuelt i nærvær av et tetralaverealkyletylendiamin, i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. THF, og omsetning av det resulterende alkalimetallsaltet med en molarekvivalent av et laverealkylhalogenid ved en temperatur i området fra
-50 til -80°C. Det resulterende 2-primær- eller sekundær-
laverealkyl-R<5->N,N-dilaverealkylbenzamid omdannes deretter til forbindelsene av formel II, hvor R<4> er primær- eller sekundær-laverealkyl, gjennom den samme sekvens av reaksjoner som beskrevet ovenfor, dvs. ved omsetning av 2-primær- eller sekundær-laverealkyl-R<5->N,N-dilaverealkylbenzamidet med en molarekvivalent av et laverealkylalkalimetall slik som litium; omsetning av det resulterende alkalimetallsalt enten med svoveldioksyd fulgt av hydroksylamin-O-sulfonsyre i nærvær av base eller med et sulfurylhalogenid fulgt av ammoniakk; og ringslutning av produktet til den ønskede 4—primær- eller sekundær-laverealkyl-R<5->sakkarinforbindelse av formel II. Når 2-1averealkylgruppen i 2—laverealkyl-R<5->N.N-dilaverealkylbenzamid-utgangsmaterialet er metyl, så gir alkylering forbindelser hvor 2-laverealkylgruppen enten er rett eller forgrenet avhengig av om et rett eller forgrenet laverealkylhalogenid benyttes for alkyleringen. På den annen side, når 2-laverealkylgruppen i utgangsmaterialet inneholder mer enn et karbonatom, så finner alkylering sted på det karbonatom som befinner seg tilstøtende benzenringen og gir produkter som har en sek-laverealkylgruppe ved 2—stillingen.
En særlig nyttig fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser II hvor R<4> er n—laverealkyl og R<5> er hydrogen, innebærer beskyttelse av de benzyliske protonene i utgangsmaterialet V med en trialkylsilylgruppe, for derved å gi adgang for metallering, f.eks. litiering, ved 6-stillingen og dannelse av sulfonamidet som beskrevet ovenfor.
Et 2-n-laverealkylbenzamid hvor R** er laverealkyl silyleres ved dannelse av det benzyl iske anionet ved anvendelse av et alkylalkalimetall eller, fortrinnsvis, et alkalimetall-dialkylamid, hvor alkalimetallet spesielt er litium, i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis THF, og behandling med en egnet klortrialkylsilanforbindelse, fortrinnsvis klortrimetylsilan. Sakkarinforbindelsen syntetiseres som før, og silylgruppen fjernes ved behandling med en kilde for fluoridanion, fortrinnsvis cesiumfluorid i DMF eller tetra-n-butylammoniumfluorid i et inert oppløsningsmiddel.
Adgang til enkelte av de nødvendige mellomproduktene krever i noen tilfeller oppbygning av de to ringene som utgjør sakkar inkj ernen. For å fremstille sakkariner hvor R<4> er laverealkoksy og R^ er 7—hydroksy, kan følgende syntese benyttes:
3,3-ditiobispropionsyre omdannes til bis-syrekloridet ved omsetning av syren med tionylklorid, og syrekloridet omsettes deretter med to molarekvivalenter benzylamin for fremstilling av bis-N-benzylamidet. Sistnevnte gir ved omsetning med sulfurylklorid i et organisk oppløsningsmiddel slik som MDC, EDC eller karbontetraklorid, 5-klor-2-benzyl-2H-isotiazol-3-on som oksyderes med en molarekvivalent av en persyre, slik som perbenzosyre eller 3-klorperbenzosyre, til 5-klor-2-benzyl-2H-isotiazol-3-on-l-oksyd. Sistnevnte gir ved oppvarming Tinder trykk med en 2-laverealkoksyfuranforbindelse i et organisk oppløsningsmiddel, slik som benzen, toluen eller xylen, et 4—laverealkoksy-7-hydroksy-2-benzyl-l,2-benzisotiazol-2H-3-on-l-oksyd. 7—hydroksygruppen kan, om ønsket, deretter omsettes med et laverealkylhalogenid eller laverealkoksypoly-laverealkoksy-laverealkylhalogenid for oppnåelse av det tilsvarende 4,7—dilaverealkoksy- eller 4—laverealkoksy-7-laverealkoksypoly-laverealkoksy-2-benzyl-1,2-benzisotiazol-2H-3-on-l-oksydet. Ytterligere oksydasjon av produktet med en molarekvivalent av en persyre som beskrevet ovenfor, fulgt av katalytisk debenzylering ved overføringshydrogenering gir de tilsvarende 4-laverealkoksy-7-hydroksysakkarinene.
Forbindelser med formel II hvor R<4> er laverealkyl eller fenyl og R<5> er hydrogen kan syntetiseres ved en alternativ metode fra 2—cykloheksenon:
2—cykloheksenon omsettes med det passende kupratet fulgt av metylcyanoformiat ifølge fremgangsmåten til Winkler et al.
[Tet. Lett., 1987, 1051 og J. Org. Chem. 54, 4491 (1989)]. Den resulterende <p>—ketoesteren omsettes med benzylmerkaptan i nærvær av den sure leiren montmorillonitt KSF for dannelse av en blanding av regioisomerer av benzyltioenoleteren. Blandingen aromatiseres ved behandling med diklordicyano-benzokinin (DDQ) og oksyderes med klorgass i vandig syre for oppnåelse av sulfonylkloridesteren, som deretter kan omdannes til mellomproduktet II som vist tidligere.
Arylkarboksylsyrene, Ar-COOH, som benyttes for å fremstille sluttproduktene av formel I er medlemmer i en kjent klasse og kan fremstilles ved hjelp av velkjente, konvensjonelle syntetiske metoder.
Klormetylestere av arylkarboksylsyren kan fremstilles ved behandling av karboksylsyren med formaldehyd eller en formaldehydekvivalent, fortrinnsvis paraformaldehyd, i nærvær av (1) et klorsyre, fortrinnsvis sinkklorid eller hydroklor-syre, eller (2) trimetylsilylklorid pluss stanniklorid.
Enkle kjemiske omdannelser som er konvensjonelle og velkjente for fagfolk på området kan benyttes for å bevirke endringer i funksjonelle grupper i forbindelsene I foreliggende oppfinnelse. F.eks. kan katalytisk reduksjon av nitrogrupper for å fremstille de tilsvarende aminosubstituerte forbindelsene, acylering av aminosubstituerte forbindelser for å fremstille de tilsvarende amider, oksydasjon av sulfider eller sulf-oksyder for å fremstille de tilsvarende, respektive sulf-oksyder eller sulfoner, forsåpning av estere for å fremstille de tilsvarende karboksylsyrene, katalytisk debenzylering av fenoletere eller av benzylaminer for å fremstille de tilsvarende fenoler eller debenzylerte aminer eller omsetning av fenoler med et alkyleringsmiddel i nærvær av base for å fremstille etere etter behov, utføres.
I standard biologiske testmetoder har forbindelsene med formel I blitt funnet å være i besittelse av human-leukocyttelastase (HLE)- og kymotrypsin-inhiberende aktiviteter, og er således nyttige i behandlingen av degenerative sykdommer slik som emfysem, reumatoid artritt, pankreatitt, cystisk fibrose, kronisk bronkitt, åndenødssyndrom hos voksne, inflammatorisk tarmsykdom, psoriasis, bulløs pemphigoid og a-l-antitrypsin-mangel.
Forbindelsene med formel I som har basiske funksjoner kan omdannes til syreaddisjonssaltformen ved samvirke mellom basen og en syre. På lignende måte kan den frie basen regenereres fra syreaddisjonssaltformen på konvensjonell måte, dvs. ved behandling av saltene med kalde, svake vandige baser, f.eks. alkalimetallkarbonater og alkalimetall-bikarbonater. De således regenererte baser kan reageres med den samme eller en forskjellig syre for å få tilbake det samme eller et annet syreaddisjonssalt. Basene og alle deres syreaddisjonssalter kan således lett omdannes innbyrdes.
Likeledes kan visse forbindelser med formel I som har syre-, dvs. karboksylsyre-, funksjoner omdannes til saltformene derav ved omsetning av syren med en base, slik som alkalimetall- eller ammoniumhydroksyder eller med organiske baser slik som alkyl-, dialkyl- eller trialkylaminer, og syrene kan regenereres fra saltene ved behandling av saltene med vandige syrer.
Formler I representerer ikke bare den strukturelle konfigura-sjonen til basene og syrene, men er også representative for de strukturelle enheter som er felles for alle forbindelsene med formel I enten i form av den frie basen, de frie syrene eller i form av saltene av basene og syrene. Det har i kraft av disse felles strukturelle enheter blitt funnet at forbindelsene med formel I og deres salter har iboende farmakologisk aktivitet av en type som mer fullstendig skal beskrives i det nedenstående. Denne iboende farmakologiske aktivitet kan fås i nyttig form for farmasøytiske formål ved anvendelse av de frie basene eller de frie syrene i seg selv eller saltene dannet fra farmasøytisk akseptable syrer og baser, dvs. syrer eller baser hvis anioner eller kationer er uskadelige for dyreorganismen i effektive doser av saltene slik at nyttige egenskaper som er knyttet til den felles strukturelle enheten representert ved de frie basene og de frie syrene ikke forringes av bivirkninger som kan tilskrives anionene eller kationene.
Ved utnyttelse av denne farmakologiske aktiviteten til saltet, så er det naturligvis foretrukket å benytte farmasøy-tisk akseptable salter. Selv om vannuoppløselighet, høy toksisitet eller mangel på krystallinsk karakter kan gjøre visse spesielle saltforbindelser uegnet eller mindre ønskelige for bruk som sådanne i en gitt farmasøytisk anvendelse, så kan de vannuoppløselige eller toksiske saltene omdannes til de tilsvarende farmasøytisk akseptable basene ved dekomponering av saltene med vandig base eller vandig syre som forklart ovenfor, eller de kan alternativt omdannes til et hvilket som helst ønsket farmasøytisk akseptabelt salt ved dobbelt-dekomponeringsreaksjoner som involverer anionet eller kationet, f.eks. ved ione-utvekslingsmetoder.
Foruten deres nyttighet i farmasøytiske anvendelser, så er dessuten saltene nyttige som karakteriserende eller identifi-serende derivater av de frie basene eller frie syrene eller i isolerings- eller rensemetoder. Felles for saltene så kan slike karakteriserings- eller rensesaltderivater, om ønsket, benyttes for å regenerere de farmasøytisk akseptable frie basene eller frie syrene ved omsetning av saltene med vandig base eller vandig syre, eller de kan alternativt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt ved f.eks. ione-utvekslingsmetoder .
Det nye trekket ved forbindelsene ligger således i konseptet med 2—sakkarinylmetylarylkarboksylatene med formel I og ikke i noen spesiell syre- eller basedel eller syreanion eller basekation som er knyttet til forbindelsenes saltformer.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles for farmasøytisk anvendelse ved å innbefatte dem i enhetsdoseform som
tabletter eller kapsler for oral administrasjon enten alene eller i kombinasjon med egnede hjelpemidler slik som kalsiumkarbonat, stivelse, laktose, talk, magnesiumstearat, akasiegummi og lignende. Videre kan forbindelsene formuleres for oral, parenteral eller aerosolinhaleringsadministrasjon enten i vandige oppløsninger av vannoppløselige salter av forbindelsene eller i vandige alkohol-, glykol- eller oljeoppløsninger eller olje-vann-emulsjoner på samme måte som konvensjonelle medisinske stoffer fremstilles.
Prosentandelene av aktiv komponent i slike preparater kan varieres slik at en egnet dosering oppnås. Den dose som administreres til en spesiell pasient varierer avhengig av legens bedømmelse ved anvendelse som kriterier av: admini-strasjonsvei, behandlingens varighet, pasientens størrelse og fysiske tilstand, virkningsgraden av den aktive komponent og pasientens respons til denne. En effektiv doseringsmengde av den aktive komponent kan således bare bestemmes av legen etter en betraktning av alle kriterier ved anvendelse av den beste bedømmelse på pasientens vegne.
De molekylare strukturer til forbindelsene i foreliggende oppfinnelse ble tilskrevet på grunnlag av studium av deres infrarøde- og NMR-spektra. Strukturene ble bekreftet gjennom overensstemmelsen mellom beregnede og funnede verdier for elementanalyser etter elementene eller ved analyse av høyoppløsningsmassespektra.
Følgende eksempler illustrerer fremstilling av utgangsmate-rialer som benyttes ved fremstilling av sluttforbindelser av formel I.
FREMSTILLING ÅV UTGANGSMÅTERIÅLER.
Fremstilling 1
Pulverformig kaliumhydroksyd (7,4 g, 0,132 mol) ble blandet med dimetylsulfoksyd (DMSO) (100 ml), og blandingen ble omrørt i 5 minutter. 6-metylantranilsyre (10,0 g, 0,066 mol) ble deretter tilsatt til blandingen og jodmetan (4,52 ml, 0,073 mol) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblåndingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, deretter fortynnet med 250 ml eter, vasket med vann (3 x 100 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Råproduktet ble filtrert gjennom en pute av silisiumdloksydgel av "flash"-kvalitet (32-63) og eluert med 1:9 eter:heksan til oppnåelse av 4,23 g (39#) av metyl-6-metylantranilat som en olje.
Det således fremstilte metyl-6-metylantranilatet (4,23 g, 0,026 mol) ble oppløst i 25 ml eddiksyre og oppløsningen avkjølt til 0°C. Konsentrert saltsyre (45 ml) ble tilsatt for dannelse av en lysebrun oppslemming. En oppløsning av 1,89 g (0,027 mol) natriumnitritt i 8 ml vann ble tilsatt dråpevis under omrøring, den resulterende oransjefargede oppløsning ble omrørt ved 0<*>C i en time og deretter tilsatt i 6 porsjoner til en blanding av 2,18 g (0,013 mol) kupriklorid-dihydrat og svoveldioksyd (6,3 g) i 33 ml eddiksyre og 6 ml vann ved 0'C. Den mørkegrønne oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over, helt i 300 ml isvann og det faste stoffet som skilte seg ut ble oppsamlet og tørket ved hjelp av sug til oppnåelse av 1,11 g metyl-2-klorsulfonyl-6-metylbenzoat som umiddelbart ble tilsatt til 100 ml iskald ammoniumhydroksyd og omrørt ved romtemperatur natten over. Oppløsningen ble surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet og lufttørket til oppnåelse av 729 mg (1256) 4-metyl sakkar in, smp. 224-226'C.
En blanding av 1,0 g (0,005 mol) 4-metyl sakkar in, 0,33 g (0,001 mol) TBAB og 1,2 g (0,0075 mol) klormetylfenylsulfid i 25 ml toluen, ble oppvarmet under tilbakeløp i ca. 16 timer og deretter avkjølt, fortynnet med etylacetat og oppløsningen vasket med vandig bikarbonat og vann. Det organiske laget ble tørket og bragt til tørrhet til oppnåelse av 0,74 g 2—fenyl-tiometyl-4-metylsakkarin.
Sistnevnte (0,74 g, 0,002 mol) ble oppløst i 25 ml MDC og oppløsningen behandlet dråpevis over en periode på ca. 2 timer under omrøring med en oppløsning av 0,47 g (0,003 mol) sulfurylklorid ig MDC og reaksjonsblandingen ble bragt til tørrhet. Det gule resterende faste stoff ble triturert med heksan og filtrert og tørket til oppnåelse av 0,46 g 2—klormetyl-4-metylsakkarin som et blekgult, fast stoff.
Fremstilling 2
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet ovenfor i Fremstilling 1, så ble 5,0 g (0,029 mol) 6-klorantranilsyre og 2,75 ml (0,044 mol) jodmetan omsatt i nærvær av 4,08 g (0,073 mol) pulverformig kaliumhydroksyd til oppnåelse av 4,22 g (7056) metyl-6-klorantranilat som en olje.
4—klorsakkarin ble fremstilt ved hjelp av samme fremgangsmåte som benyttet for fremstillingen av 4—metylsakkarin ved anvendelse av 4,22 g (0,023 mol) metyl-6-klorantranilat i 22 ml eddiksyre og 40 ml konsentrert saltsyre og 1,68 g (0,024 mol) natriumnitritt i 7 ml vann for fremstilling av diazoniumsaltet som ble tilsatt til 1,93 g (0,011 mol) kupri-kloriddihydrat og 6,5 g svoveldioksyd i 30 ml eddiksyre og 5 ml vann. Det resulterende metyl-2-klorsulfonyl-6-klorbenzoat ble behandlet med 150 ml ammonlumhydroksyd som beskrevet ovenfor til oppnåelse av 3,07 g ( 62%) 4-klorsakkarin som et blekgult, fast stoff, smp. 245-246"C.
2—hydroksymetyl-4-klorsakkarin ble fremstilt ved oppvarming av en oppløsning av 1,00 g (0,0046 mol) 4-klorsakkarin og 3,22 ml vandig 37% formalin i etanol. Alle forsøk på å krystallisere det viskøse oljeaktige produktet resulterte i dekomponering til startmaterialet, og produktet ble således benyttet i det neste trinnet uten karakterisering.
2—hydroksymetyl-4-klorsakkarin som råprodukt fremstilt på denne måten (609 mg, 0,0025 mol) ble blandet med 5 ml dietyleter, og 3 ml tionylklorid ble tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet for å bevirke fullstendig oppløsning, omrørt ved romtemperatur natten over, fortynnet med 20 ml eter og filtrert gjennom en pute av celitt toppet med sand og eluert med eter. Fjerning av oppløsningsmidlet ga 430 mg urent klormetylderivat. En porsjon (225 mg) ble
fjernet for ytterligere reaksjoner. Resten (205 mg) ble flammekromtografert på silisiumdioksydgel og eluert med 40£ eter/pentan til oppnåelse av 137 mg 2—klormetyl-4-klorsakkarin, smp. 135-136°C.
Fremstilling 3A
Til en suspensjon av 6,0 g (0,03 mol) av kuprojodid i 100 ml THF ble det tilsatt 25 ml dimetylsulfid og den resulterende gule oppløsningen ble avkjølt til -78'C og behandlet dråpevis med en oppløsning av 23 ml (0,06 mol) av en 3,OM oppløsning av fenylmagnesiumbromid i dietyleter. Den resulterende blekgul-oransjefargede oppløsning ble omrørt ved -78°C under nitrogen i en time og deretter behandlet med 3,02 g (0,03 mol) 2-cykloheksanon i 10 ml THF. Den resulterende blanding fikk oppvarmes til 0°C i løpet av en 2-timers periode, avkjølt på nytt til -78"C, behandlet med 15 ml heksametyl-fosforamid, omrørt i 30 minutter, behandlet med 8,0 g (0,09 mol) metylcyanoformiat og fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble helt i 100 ml 2N saltsyre og den organiske fasen ble separert og den vandige fasen tilbakeekstrahert med MDC. De kombinerte organiske ekstraktene ble bragt til tørrhet i vakuum og resten triturert med mettet ammoniumklorid, deretter med vann, deretter med saltoppløsning og bragt til tørrhet på nytt til oppnåelse av 3,2 g metyl-2-fenylcykloheksan-6-on-karboksylat som en olje.
Sistnevnte forbindelse (3,0 g, 0,013 mol), 4,8 g (0,039 mol) benzylmerkaptan og 1,0 g Amberlyst®-15-harpiks (Rohm og Haas) i kloroform ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer, blandingen ble behandlet med ytterligere 1,5 g av harpiksen og oppvarmet i ytterligere 4 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur, filtrert, filtratet bragt til tørrhet i vakuum, resten triturert med heksan og det faste stoffet oppsamlet ved filtrering til oppnåelse av 0,85 g (1956) av en blanding av metyl-2-benzyltio-6-fenylcykloheks-2-en-karboksylat og metyl-2-benzyltio-6-fenylcykloheks-l-en-karboksylat, hvorav 0,6 g (0,0018 mol) ble oppvarmet med 2,0 g 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokInon i 25 ml toluen under omrøring under nitrogen i 24 timer. Blandingen ble filtrert gjennom en pute av silisiumdioksydgel ved eluering med 2:1 MDC:heksan, og eluatet ble bragt til tørrhet hvilket ga 0,3 g
(6756) av metyl-2-benzyltio-6-fenylbenzoat.
Sistnevnte forbindelse (0,52 g, 0,0016 mol) oppløst i 10 ml MDC ble fortynnet med 20 ml eddiksyre og 5 ml vann, blandingen ble avkjølt til —10°C og klor ble boblet gjennom blandingen inntil den eksoterme reaksjonen opphørte. Blandingen ble deretter omrørt i 10 minutter og bragt til tørrhet i vakuum til oppnåelse av 0,41 g (8556) metyl-2-klorsulfonyl-6-fenylbenzoat som ble oppløst i 10 ml THF og tilsatt til 25 ml av en oppløsning av konsentrert ammoniumhydroksyd under avkjøling i et is/aceton-bad. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med MDC, den organiske fasen kassert og det vandige laget surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med MDC. De organiske ekstraktene ga ved vasking med saltoppløsning, tørking og inndampning til tørrhet 0,33 g (9756) 4-fenyl sakkar in.
Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet i Fremstilling 1, så ble sistnevnte (0,33 g, 0,0012 mol) omsatt med 0,3 g (0,0019 mol) klormetylfenylsulfid i 15 ml toluen i nærvær av 0,08 g (0,0025 mol) TBAB og produktet, 2-fenyltiometyl-4-fenylsakkarin (0,48 g, 10056), behandlet med sulfurylklorid i MDC til oppnåelse av 0,36 g (9556) 2-klormetyl-4-fenyl-sakkarin.
Fremstilling 3B
Til en suspensjon av vannfri CuCN (2,16 g, 0,025 mol) i vannfri eter (100 ml) ved -78° C ble det tilsatt tert-butyllitium (29,0 ml av 1,7M oppløsning i pentan, 0,05 mol). Etter omrøring ved -78°C i en time og ved -45'C i 30 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt på nytt til -78"C. En oppløsning av cykloheksenon (2,4 g, 0,025 mol) i eter (25 ml) ble tilsatt og omrøring fortsatt I 15 minutter ved -78°C og ved -45'C i 30 minutter. Den resulterende blanding ble avkjølt på nytt til -78'C, og HMPA (10 ml) i eter (25 ml) ble tilsatt. Etter 5 minutter ble metylcyanoformiat (2,55 g, 0,03 mol) i eter (25 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 0°C i løpet av en 2-timers periode. Den resulterende blanding ble bråkjølt med 2N HC1 (100 ml), lagene ble separert og den organiske fasen ble vasket med mettet NH4C1-oppløsning (3 x 50 ml), vann (2 x 50 ml), saltoppløsning (1 x 50 ml) og tørket (Na2S04). Fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum og rensing ved Kugelrohr-destillasjon (badtemperatur 100-115°C ved 0,6 mm) ga 4,7 g (8856) metyl-2-(1,1-dimetyl-etyl)cykloheksan-6-on-karboksylat.
Cykloheksanonforbindelsen (4,6 g, 0,022 mol) ble blandet med benzylmerkaptan (2,95 g, 0,024 mol) og den sure leiren montmorillonitt KSF (7,5 g) i vannfri toluen (7,5 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt under nitrogen med azeotrop fjerning av vann i 6 timer, avkjølt til romtemperatur og hensatt natten over. De faste stoffene ble frafUtrert og vasket med eter. Det kombinerte filtratet ble vasket med 1056 Nac03, vann, saltoppløsning og tørket. Fjerning av oppløs-ningsmidlet i vakuum og rensing av resten ved flammekromatografi på silisiumdioksydgel ( 1056 eter i heksaner) ga 4,4 g
(6656) av en blanding av metyl-2-benzyltio-6-( 1,1-dimetyl-etyl)cykloheks-2-en-karboksylat og 2-benzyltio-6-(1,1-dimetyletyl )cykloheks-l-en-karboksylat, som ble omrørt med DDQ (17,5 g, 0,077 mol) i toluen (50 ml) i 16 timer. Den røde reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en 15 cm pute av silisiumdioksydgel under eluering med 6:3:1 heksaner:MDC:eter (1000 ml). Elueringene ble vasket med 1056 NaOH-oppløsning, vann, saltoppløsning og tørket. Fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum og rensing ved kromatografi på silisiumdioksydgel (556 eter i heksaner) ga 1,6 g (4056) metyl-2-benzyltio-6-( 1,1-dimetyl)benzoat. Benzyltiobenzoatet (1,3 g, 0,004 mol) oppløst i MDC (5 ml) ble fortynnet med eddiksyre (25 ml) og vann (2 ml), blandingen avkjølt til -10°C, og klorgass boblet inntil den eksoterme reaksjon hadde opphørt. Blandingen ble deretter omrørt i 10 minutter og bragt til tørrhet i vakuum. Rensing av resten ved flammekromatografi på silisiumdioksydgel (1:1 heksaner:MDC) ga 0,8 g (67*) metyl-2-klorsulfonyl-6-(1,1-dimetyletyl)benzoat, som ble oppløst i THF (5 ml) og tilsatt til en oppløsning av konsentrert ammoniumhydroksyd (25 ml) under avkjøling i et is/aceton-bad. Etter omrøring ved romtemperatur i 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i våkum og surgjort til pH 1 med 2N HC1. De separerte faste stoffene ble oppsamlet ved filtrering og krystallisert fra eter til oppnåelse av 0,64 g ( 95%) 4-(1,1-dimetyletyl)-sakkarin, smp. 185-187°C.
4-(l,1-dimetyletyl)sakkarinen (0,025 g, 1,0 mmol) ble blandet med klormetylfenylsulfid (0,25 g, 1,5 mmol) og tetrabutylammoniumbromid (0,2 g, 0,6 mmol) i toluen (25 ml) og tilbakeløpskokt under nitrogen i 16 timer. Den resulterende blanding ble avkjølt til romtemperatur, inndampet til tørrhet og renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel ( 80%) (MDC i heksaner) hvilket ga 0,35 g (98*) 2-fenyltiometyl-4-(1,1-dimetyletyl)sakkarin, som ble behandlet med sulfurylklorid (0,25 g, 1,8 mmol) i MDC til oppnåelse av 0,21 g (75*) 2—klormetyl-4-(1,1-dimetyletyl)sakkarin.
Fremstilling 4
En blanding av 3,22 g (0,012 mol) 4-bromsakkarin [Japanese Pat. Publcn. 58/79,034, CA. 100, 7773w (1984)], 1,63 g (0,015 mol) kalium-t-butoksyd, 0,39 g (0,0012 mol) TBAB og 3,0 ml (0,022 mol) klormetylfenylsulfid i 100 ml toluen, ble oppvarmet under tilbakeløp under en nitrogenatmosfære i 8 timer og deretter omrørt ved omgivelsestemperatur i ca. 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med etylacetat og det organiske laget vasket med fortynnet kaliumkarbonat, vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og bragt til tørrhet i våkum. Det resterende faste stoff ble omkrystallisert fra toluen-heksan hvilket ga 3,86 g (84*) 4-brom-2-fenyltiometylsakkarin, smp. 174,5-178°C.
Til en oppløsning av sistnevnte (3,27 g, 0,0085 mol) i 85 ml MDC ble det dråpevis og under omrøring tilsatt 1,02 ml (0,0127 mol) sulfurylklorid. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur I VA time, konsentrert i våkum og resten triturert med heksan og filtrert til oppnåelse av 2,61 g råprodukt som ble omkrystallisert fra toluen-heksan og dette ga 2,24 g (85*) 2-klormetyl-4-bromsakkarin, smp. 157-159°C.
Fremstilling 5
Til en oppløsning av 8,0 ml (0,053 mol) tetrametyletylendiamin (TMEDA) i 350 ml THF ved -70°C ble det tilsatt 42 ml (0,055 mol) av en 1,3M oppløsning av s-butyllitium i cykloheksan og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Til oppløsningen ble det dråpevis og under omrøring tilsatt en oppløsning av 10,36 g (0,050 mol) 2-metoksy-N,N-dimetyl-benzamid i 150 ml THF, mens temperaturen ble holdt ved — 60°C eller under dette. Etter omrøring i 20 minutter ble svoveldioksyd boblet inn i reaksjonsblandingen, mens reaksjons-temperaturen ble holdt under —50°C, inntil reaksjonsblandingen var sur overfor fuktig lakmuspapir. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer, fortynnet med 450 ml heksan, og det faste materialet som hadde skilt seg ut ble oppsamlet, oppløst i 200 ml vann og blandingen ble behandlet med 65 g natriumacetat og 21,5 g (0,19 mol) hydroksylamin-0-sulfonsyre i porsjoner under omrøring. Det hvite, faste stoffet som ble utskilt, ble oppsamlet og tørket til oppnåelse av 7,04 g (49*) 2-aminosulfonyl-6-metoksy-N,N-dietylbenzamid, smp. 190-194°C.
En blanding av produktet (4,3 g, 0,015 mol) i 75 ml dioksan og 25 ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet på et dampbad i 70 timer, deretter avkjølt, konsentrert i vakuum, fortynnet med vann og Is og gjort sterkt basisk med konsentrert natriumhydroksyd. Blandingen ble vasket med MDC og det vandige laget ble surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert med MDC. Ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og bragt til tørrhet hvilket ga 1,29 g (40*) 4—met oksy sakkar in. I en alternativ og foretrukket fremgangsmåte ble ringslutning av 2—aminosulfonyl-6-metoksy-N,N-dietylbenzamid til 4-metoksysakkarin i 65* utbytte utført i tilbakeløpskokende iseddik i 6% time.
Etter en fremgangsmåte lik den beskrevet i Fremstilling 4 ovenfor, ble 1,14 g (0,0053 mol) av sistnevnte omsatt med 1,31 ml (0,0097 mol) klormetylfenylsulfid i toluen i nærvær av 0,72 g (0,0064 mol) kalium-t-butoksyd og 174 mg (0,00054 mol) tetrabutylammoniumbromid hvilket ga 1,23 g (69*) 4—metoksy-2-fenyltiometylsakkarin, smp. 152,5-154,5<0>C (fra etylacetat-heksan), hvorav 1,02 g (0,003 mol) ble behandlet med 0,36 ml (0,0045 mol) sulfurylklorid i MDC til oppnåelse av 282 mg (36*) 2-klormetyl-4-metoksysakkarin, smp. 169-174°C.
Fremstilling 6A
Til en oppløsning av 4,74 ml (0,031 mol) tetrametyletylendiamin i 300 ml THF (ført gjennom aluminiumoksyd før bruk), ble det tilsatt 5,8 g (0,03 mol) 2-etyl-N,N-dietylbenzamid. Oppløsningen ble avkjølt til -78"C og behandlet med 34,9 ml (0,031 mol) av en 0,9M oppløsning av s-butyllitium i cykloheksan. Da tilsetningen var fullført, ble blandingen omrørt i 20 minutter og deretter behandlet med en oppløsning av 3,2 ml (0,04 mol) etyljodid, mens temperaturen ble holdt ved —78°C. Temperaturen fikk deretter stige til omgivelsestemperatur og blandingen ble omrørt 1 ca. 16 timer og deretter helt i vann. Den resulterende oljen ble separert og kromatografert på silisiumdioksydgel under eluering med 10* etylacetat/heksan og dette ga 2,86 g (43*) 2-sek-butyl-N,N-dietylbenzamid som en gul olje.
Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet i Fremstilling 5 ovenfor, ble sistnevnte (10,45 g, 0,045 mol) som var oppløst i 70 ml THF, tilsatt til en oppløsning av 39,2 ml (0,047 mol) av en 1,2M oppløsning av s—butyllitium i cykloheksan og 7,1 ml (0,047 mol) tetrametyletylendiamin i 250 ml THF, mens temperaturen ble holdt ved -78° C. Da tilsetningen var fullført, ble blandingen omrørt i ytterligere VS time ved -78°C og deretter behandlet med svoveldioksyd ved -70°C og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble bragt til tørrhet i vakuum og resten ble oppløst i vann og tilsatt under omrøring til en kald oppløsning av 15,2 g (0,134 mol) hydroksylamin-O-sulfonsyre og 15,4 ml (0,134 mol) 35* natriumhydroksyd hvilket ga 10,1 g (72*) 2-aminosulfonyl-6-sek-butyl-N,N-dietylbenzamid.
Sistnevnte (6,83 g, 0,22 mol) ble oppløst i 100 ml iseddik og oppløsningen oppvarmet under tilbakeløp i 13 timer og deretter bragt til tørrhet. Resten ble triturert med dietyleter og oppsamlet ved filtrering til oppnåelse av 5,7 g (83*) av dietylammoniumsaltet av 4-sek-butylsakkarin.
Sistnevnte (3,0 g, 0,0096 mol) ga ved reaksjon med 1,13 ml (0,012 mol) klormetylfenylsulfid i toluen, 3,47 g (100*) av 2-fenylt i omety1-4-sek-buty1sakkar in.
Reaksjon av sistnevnte (3,2 g, 0,0097 mol) med 2,3 ml (0,029 mol) sulfurylklorid i 20 ml MDC ga 2,4 g (87*) 2-klormetyl-4-sek-butylsakkarin.
Fremstilling 6B
Ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i Fremstilling 6A, ble 9,2 g (32,9 mmol) 3,4-dimetoksy-2-propyl-N,N-dimetylbenzamid omsatt med svoveldioksyd og 5,6 g (49,4 mmol) hydroksylamln-0-sulfonsyre for oppnåelse av 7,4 g (63*) 2-aminosulfonyl-4,5-dimetoksy-6-propyl-N,N-dimetyl-benzamid som ble ringsluttet i kvantitativt utbytte i eddiksyre og fenyltiometylert med 1,42 ml (15 mmol) klormetylfenylsulf id for oppnåelse av 4,07 g 5,6-dimetoksy-2-fenyltiometyl-4-propylsakkarin. Omsetning av 3,59 g (8,8 mmol) av fenyltioeteren med 2,12 ml (26,4 mmol) sulfurylklorid ga 2,84 g (97*) 2-klormetyl-5,6-dimetoksy-4-propyl-sakkarln.
3,4-dimetoksy-2-propyl-N,N-dietylbenzamidet ble oppnådd på følgende måte: Til en oppløsning av 0,216 mol n-butyllitium i 250 ml eter ved omgivelsestemperatur ble det dråpevis tilsatt 138,2 g (0,216 mol) veratrol i 100 ml eter og 32,6 ml (0,216 mol) TMEDA. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 14 timer og 21,9 ml (0,225 mol) n-propyljodid ble tilsatt under avkjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time ved romtemperatur og opparbeidet med vandig IN HC1 for oppnåelse av 14 g (36*) 2,3-dimetoksybenzenpropan som ble bromert med 14,52 g (81,6 mmol) N—bromsuccinimid på 36 g kiselgel i 400 ml CC14 ifølge metoden til Hisatoshi et al.
[Bull. Chem. Soc. Jap. 32, 591-593 (1989)] til oppnåelse av 19,6 g (98*) 6-brom-2,3-dimetoksybenzenpropan.
Brombenzenforbindelsen (14,2 g, 54,8 mmol) ble oppløst i 200 ml eter, avkjølt til -78°C, og 25,2 ml (63 mmol) 2,5N n—butyllitium i heksan ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0°C, holdt i en time, og avkjølt til -70°C og 9 ml (71,2 mmol) dietylkarbamylklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk komme til romtemperatur og ble bråkjølt med mettet ammoniumklorid. Etter ekstraksjon og tørking ble produktet krystallisert fra heksan og dette ga 9,5 g (62*) 3,4-dimetoksy-2-propyl-N,N-dietylbenzamid, smp. 65-67°C.
Fremstilling 6C
Ved en fremgangsmåte analog med den i Fremstilling 6B, ble 10,75 g (30 mmol) 6-aminosulfonyl-3,4-dimetoksy-2-isopropyl-N,N-dietylbenzamid ringsluttet for fremstilling av 6,43 g 5,6—dimetoksy-4-isopropylsakkarin (smp. 186-188°C fra eter-heksan), hvorav 5 g (17,5 mmol) ble fenyltiometylert med 2,48 m (26,3 mmol) fenyltiometylklorid ifølge fremgangsmåten i Fremstilling 5 og klorert med 3 ekvivalenter sulfurylklorid for oppnåelse av et 85* utbytte av 2-klormetyl-5,6-dimetoksy-4-isopropylsakkarin, smp. 117-119°C fra etylacetat-heksan.
Det nødvendige benzamidet ble oppnådd fra 2,3—dimetoksy-a-metylbenzenetan ved bromering fulgt av karbamylering som I Fremstilling 6B, for fremstilling av mellomproduktet 3,4-dimetoksy-2-isopropyl-N,N-dietylbenzamid. En oppløsning av 66 ml 0.96M sek-butyllitium ble tilsatt til 16,1 g (57,6 mmol) av benzamidet i 400 ml THF ved -78"C under nitrogen. Etter omrøring i 2 timer ble det oransjefargede anionet sprøytet inn i overskudd svoveldioksyd ved —60° C. Reaksjonsblandingen fikk komme til romtemperatur og ble omrørt i 18 timer for å fjerne S02. 10 ml sulfurylklorid ble tilsatt ved 0°C og reaksjonsblandingen ble strippet. Sulfonylkloridet ble ekstrahert i EtOAc-eter, vasket med vann, tørket og strippet. Resten ble oppløst i 80 ml THF og 17 ml kons. NH4OH ble tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt kort ved romtemperatur, strippet og triturert i 2:1 eter-heksan for oppnåelse av 12,89 g (62*) 6-aminosulfonyl-3,4-dimetoksy-2-isopropyl-N,N-dletylbenzamid, smp. 138-140°C.
Fremstilling 7
Til en oppløsning av 9,3 ml (0,058 mol) tetrametyletylendiamin i 340 ml THF ved -78° C ble det tilsatt 52 ml av en I. 1M oppløsning (0,057 mol) av s-butyllitium i cykloheksan. Oppløsningen ble deretter behandlet med en oppløsning av II, 37 g (0,052 mol) 2-propyl-N,N-dietylbenzamid i 75 ml THF ved —78°C og oppløsningen ble omrørt i 15 minutter og deretter behandlet med en oppløsning av 8,3 ml (0,104 mol) etyl jodid I THF. Oppløsningen ble omrørt i lVi time ved -78° C og deretter bråkjølt ved tilsetning av mettet ammoniumklorid tilsatt dråpevis ved -78°C. Blandingen fikk deretter oppvarmes til omgivelsestemperatur, ble fortynnet med dletyleter, vasket først med fortynnet saltsyre, deretter med vann, deretter med mettet natriumbikarbonat, deretter med saltoppløsning, tørket og bragt til tørrhet hvilket ga 12,91 g råprodukt som ble kromatografert på silisiumdioksydgel under eluering med 10* etylacetat/heksan til oppnåelse av 3,23 g (25*) 2-(3-pentyl)-N,N-dietylbenzamid som en gul olje.
Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet i Fremstilling 5 ovenfor, ble sistnevnte (3,05 g, 0,0115 mol) i THF omsatt med 10,5 ml (0,126 mol) av en 1,2M oppløsning av s-butyllitium i cykloheksan i nærvær av 2,1 ml (0,014 mol) tetrametyletylendiamin. Det resulterende litiumsaltet ble deretter omsatt først med svoveldioksyd og deretter med natrium-hydroksylamln-O-sulfonat til oppnåelse av 1,97 g (52*) 2-aminosulfonyl-6-(3-pentyl)-N,N-dietylbenzamid som blekgule krystaller, smp. 118-12CC (myke 102"C), hvorav 1,84 g (0,0056 mol) ble ringsluttet i 22 ml tilbakeløpskokende iseddik til oppnåelse av 1,28 g (70*) av de dietylammoniumsaltet av 4-(3-pentyl)sakkarin, smp. 107,5-109,5°C.
Sistnevnte (0,0037 mol) ga ved omsetning med 0,74 ml (0,0055 mol) klormetylfenylsulf id i nærvær av 116 mg (0,0004 mol) TBAB i 45 ml toluen, 1,93 g 2-fenyltiometyl-4-(3-pentyl )-sakkarin som en blekgul olje, hvorav 1,93 g (0,0037 mol) ved omsetning med 0,59 ml (0,0073 mol) sulfurylklorid i 37 ml MDC ga 1,2 g 2-klormetyl-4-(3-pentyl)sakkarin som en blekgul olje.
Fremstilling 8
En oppløsning av 50,0 g (0,27 mol) 2,4-dimetoksybenzosyre i 60 ml (98,0 g, 0,82 mol) tionylklorid ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, deretter avkjølt, og overskudd tionylklorid avdestillert. Det resulterende 2,4-dimetoksy-benzoylklorid ble oppløst i 150 ml MDC og oppløsningen behandlet med en oppløsning av 68 ml (48 g, 0,66 mol) dietylamin i 500 ml MDC, avkjølt til 0°C. Da tilsetningen var fullført, ble blandingen omrørt i 15 timer ved omgivelsestemperatur, deretter vasket med mettet natriumbikarbonat, vann og saltoppløsning og bragt til tørrhet og resten destillert i vakuum, hvilket ga 44,78 g (69*) 2,4-dimetoksy-N,N-dietylbenzamid, kp. 155-163"C/0,4 mm.
Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet i Fremstilling 5 ovenfor ble 10,0 g (0,042 mol) av produktet i 250 ml THF omsatt med 40,57 ml av en 1,1M oppløsning (0,044 mol) s-butyllitium i cykloheksan og 6,35 ml (0,042 mol) tetrametyletylendiamin i THF. Det resulterende litiumsalt ble deretter omsatt først med ca. 40 ml svoveldioksyd og deretter med en vandig oppløsning (0,13 mol) av natriumhydroksylamin-0-sulfonat til oppnåelse av 8,26 g 2—aminosulfonyl-4,6-dimetoksy-N,N-dietylbenzamid, hvorav 7,0 g (0,022 mol) ble ringsluttet i 80 ml tilbakeløpskokende iseddik til oppnåelse av 6,6 g (94*) av dietylammoniumsaltet av 4,6-dimetoksysakkarin som ble benyttet som sådant i det neste trinnet uten ytterligere rensing.
Sistnevnte (6,0 g, 0,019 mol) ga ved omsetning med 3,82 ml (0,028 mol) klormetylfenylsulfid i nærvær av 0,611 g (0,0019 mol) TBAB i 200 ml toluen, 6,2 g (89*) 2-f enyltiometyl-4,6-dimetoksysakkarin, hvorav 5,82 g (0,016 mol) ved omsetning med 3,23 g (0,0019 mol) sulfurylklorid i 100 ml MDC ga 4,63 g (100*) 2-klormetyl-4,6-dimetoksysakkarin, smp. 185-187°C.
Fremstilling 9A - 9G
Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet ovenfor i Fremstilling 5 å erstatte det deri benyttede 2—metoksy-N,N-dietylbenzamid med et passende 2-R<4->R<5->substituert-N,N-dietylbenzamid, ble følgende 2-halogenmetyl-4-R<4->R<5->sakkariner som er angitt i tabell A fremstilt via de tilsvarende 2-fenyltiometylsakkariner. I de tilfeller der det var mulig, så er smeltepunktet, omkrystalliseringsoppløsningsmiddel og utbytte angitt for hver av de 2-usubstituerte sakkarinene, 2-fenyltiometylsakkarinene og 2-klormetylsakkarinene i kolonner med overskrift "smp/oppl.middel" og "utbytte". I alle tilfeller ble 2—fenyltiometylsakkarin-mellomproduktene benyttet direkte i det PttPrf»i» ^ — * «- — e
Fremstilling 10
Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet i Fremstilling 2, så ga omsetning av 18,3 g (0,1 mol) sakkarin med 70 ml 37* formalin i etanol 3,58 g (70*) 2-hydroksymetylsakkarin. Sistnevnte (25 g, 0,117 mol) ble omsatt med 63,3 g (0,234 mol) fosfortribromid i dietyleter til oppnåelse av 29,8 g (92*) 2-brommetylsakkarin, smp. 155-157°C.
Fremstilling 11
Til en oppløsning av 4 g (0,0175 mol) 6-nitrosakkarin i 240 ml etanol ble det tilsatt 4,4 g (0,0175 mol) thalliumetoksyd og blandingen ble hensatt ved romtemperatur i en time, avkjølt i 16 timer og det utfelte faste stoff oppsamlet og tørket til oppnåelse av 7,6 g (100*) av thalliumsaltet av 6—nitrosakkarin. Produktet ble suspendert i 50 ml DMF og blandingen behandlet med 3,07 g (0,0194 mol) klormetylfenylsulf id, blandingen ble oppvarmet ved ca. 63°C i 5 timer, ble hensatt ved omgivelsestemperatur i ca. 16 timer og deretter helt i isvann. Råproduktet som ble oppnådd ved filtrering ble omrørt i MDC og filtrert for å fjerne thalliumsalter. Filtratet ble frigjort for oppløsningsmiddel og det resulterende blekgule, faste stoff ble sonikert med varm etanol og på nytt oppsamlet og tørket til oppnåelse av 4,6 g (75*) 6-nitro-2-fenyltiometylsakkarin, smp. 161-163°C. Sistnevnte ga ved omsetning med sulfurylklorid i MDC ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet ovenfor i fremstilling 4, 3,7 g 2—klormetyl-6-nitrosakkarin.
Fremstilling 12
En oppløsning av 49,8 g (0,199 mol) 2-hydroksy-5-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)benzosyre i 200 ml metanol ble oppvarmet til 50°C og deretter behandlet dråpevis med ca. 80 g svovelsyre ved en slik hastighet at reaksjonen ble holdt under tilbake-løp. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 11 timer, deretter avkjølt og skilt mellom vann og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet natriumbikarbonat, deretter med saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og bragt til tørrhet til oppnåelse av 48,6 g (92*) metyl-2-hydroksy-5-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)benzoat.
Sistnevnte oppløst i 250 ml DMF ble behandlet først med 40,4 g (0,36 mol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan fulgt av 33,4 g (0,27 mol) N,N-dimetylklortiokarbamat og 100 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 45"C i ca. 8 timer, avkjølt, helt i is/vann og konsentrert saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med fortynnet saltsyre, deretter med natriumbikarbonat og deretter med saltoppløsning, tørket og bragt til tørrhet til oppnåelse av 48,2 g (76*) metyl-2-(N,N-dimetyl tiokarbamyloksy )-5- (1,1,3,3-tetrametylbutyl )benzoat som ble oppvarmet ved 220'C i 15 timer, deretter avkjølt, oppløst i toluen og kromatografert på silisiumdioksyd under eluering med 1:9 etylacetat:toluen, hvilket ga 3,6 g (14*) metyl-2-(N,N-dimetylkarbamyltio )-5r-(l ,1,3,3-tetrametylbutyl )-benzoat.
En oppløsning av sistnevnte (0,025 mol) i 40 ml MDC ble behandlet under omrøring med 80 ml iseddik, fulgt av 16 ml vann. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og klor ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i ca. 5 minutter under opprettholdelse av temperaturen mellom 5 og 24°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter, konsentrert i vakuum og den gjenværende oppløsning helt i isvann. Ekstraksjon av blandingen med etylacetat og isolering av produktet fra de kombinerte organiske ekstrakter ga 6,8 g (78*) metyl-2-klorsulfonyl-5-(l,1,3,3-tetrametylbutyl)-benzoat.
Produktet (9,0 g, 0,026 mol) ble oppløst i THF og tilsatt til 100 ml konsentrert ammoniumhydroksyd med avkjøling i et isbad. Den resulterende oppløsning ble omrørt i ca. 16 timer, deretter konsentrert i vakuum og den konsentrerte oppløs-ningen surgjort til pH 3 med konsentrert saltsyre. Blandingen ble omrørt i flere timer og det separerte faste stoffet oppsamlet, vasket med vann og tørket til oppnåelse av 9,0 g 5-(l,1,3,3-tetrametylbutyl)sakkarin, smp. 213-215'C.
Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet i Fremstilling 11, ble 9,0 g (0,30 mol) av produktet omsatt med thalliumetoksyd i etanol og det resulterende thalliumsalt omsatt med 3,33 g (0,021 mol) klormetylfenylsulfid i DMF til oppnåelse av 5,76 g (66*) 2-fenyltiometyl-5-(1,1,3,3-tetrametylbutyl )-sakkarin, hvorav 3,3 g (0,007 mol) ble behandlet med 0,944 g sulfurylklorid i MDC til oppnåelse av 1 g (41*) 2-klormetyl-5-(l ,1,3,3-tetrametylbutyl)sakkarin.
Fremstilling 13
Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet i Fremstilling 12 ovenfor, ble 15,5 g (0,086 mol) etyl-2-hydroksy-6-metylbenzoat omsatt med 15,9 g (0,129 mol) N,N—dimetylklor-tiokarbamat i nærvær av 19,3 g (0,172 mol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan 1 DMF til oppnåelse av 22,1 g (96*) etyl-2-(N,N-dimetyltiokarbamoyloksy)-6-metylbenzoat som ble oppvarmet ved 220°C i ca. 10 timer. Produktet ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel i MDC til oppnåelse av etyl-2-(N,N-dimetylkarbamyltio)-6-metylbenzoat som en rødbrun olje.
En oppløsning av sistnevnte (22,6 g, 0,0844 mol) i 170 ml MDC ble behandlet med 340 ml iseddik og 68 ml vann under avkjøling i et is/aceton-bad og klor ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 10-15 minutter. Reaksjonsbeholderen ble evakuert for å fjerne overskudd klor og MDC og blandingen ble helt i vann og skilt mellom MDC og vann. Det organiske laget ga ved tørking og inndamping til tørrhet 19 g etyl-2-klorsulfonyl-6-metylbenzoat, hvorav 5 g (0,019 mol) ble omsatt med konsentrert ammoniumhydroksyd i THF til oppnåelse av 6,1 g (67*) 4-metylsakkarin.
Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet i Fremstilling 11 ovenfor, ble produktet (10,1 g, 0,0512 mol) omdannet til thailiumsaltet ved omsetning med 12,8 g (0,0512 mol) thalliumetoksyd i etanol og thailiumsaltet omsatt med 6,7 g (0,0427 mol) klormetylfenylsulfid i DMF til oppnåelse av 6,85 g (50*) 2-fenyltiometyl-4-metylsakkarin.
Omsetning av sistnevnte (6,7 g, 0,021 mol) med sulfurylklorid i MDC ga 4,9 g (95*) 2-klormetyl-4-metylsakkarin.
Fremstilling 14A
En blanding av 75 g (0,36 mol) 3,3-ditiobispropionsyre, 102 ml tionylklorid og en katalytisk mengde pyridin ble omrørt i ca. 24 timer og deretter inndampet til tørrhet i vakuum. Resten ble behandlet med MDC og inndampet til tørrhet på nytt for å fjerne resterende tionylklorid og pyridin til oppnåelse av 87 g (98*) av det tilsvarende bis-syrekloridet, hvorav 44,8 g (0,18 mol) ble oppløst i THF og tilsatt dråpevis til en oppløsning av 77,16 g (0,72 mol) benzylamin i THF. Blandingen ble omrørt I 2 timer ved 40-45°C, avkjølt og det utfelte faste stoffet oppsamlet, vasket med vann og tørket til oppnåelse av 59 g (84*) 3,3-ditiobis-propionsyre-N,N'-dibenzylkarboksamid, smp. 162-165°C.
Omsetning av 7,0 g (0,018 mol) av sistnevnte med 10,25 g (0,076 mol) sulfurylklorid i MDC ga en blanding av 2-benzyl-2H-isotiazol-3-on og 5-klor-2-benzyl-2H-isotiazol-3-on som stort sett skilte seg fra hverandre ved sonikering i MDC (som oppløseliggjorde mesteparten av førstnevnte). Det uoppløse-lige materialet ble oppsamlet ved filtrering og kromatografert på silisiumdioksydgel med MDC. Dette ga oppnåelse av 5-klor-2-benzyl-2H-isotiazol-3-on, smp. 58-68°C.
En oppløsning av 10 g (0,044 mol) av sistnevnte i MDC ble avkjølt til 0°C og oppløsningen behandlet med 7,6 g (0,044 mol) 3—klorperbenzosyre, blandingen ble omrørt i 10 minutter og deretter behandlet med en annen 7,6 g porsjon av perbenzo-syren. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filteret vasket med MDC og filtratet vasket med mettet natriumbikarbonat, deretter med saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og bragt til tørrhet og resten kromatografert i MDC på silisiumdioksydgel, idet produktet ble eluert med 50:50 heksan:MDC til oppnåelse av 7,15 g (46*) 5-klor-2-benzyl-2H-isotiazol-3-on-l-oksyd.
En oppløsning av 1,1 g (0,0045 mol) av sistnevnte i 8 ml benzen ble behandlet med 0,55 g (0,0051 mol) 2-metoksyfuran og oppløsningen oppvarmet I en trykkflaske ved 70° C i 1,5 timer og deretter avkjølt, og det faste stoffet oppsamlet, vasket med benzen og tørket til oppnåelse av 2-benzyl-7-hydroksy-4-metoksybenzisotiazol-3-on-l-oksyd, smp. 235-237°C.
En blanding av produktet (1,85 g, 0,006 mol), 2,48 g (0,018 mol) kaliumkarbonat og 1,70 g (0,012 mol) metyljodid i aceton ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer og deretter avkjølt og helt i vann. Det faste stoffet som skilte seg ut ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket til oppnåelse av 1,70 g (89*) 2-benzyl-4,7-dimetoksybenz-isotiazol-3-on-l-oksyd, 1,13 g (0,0035 mol) som ble oksydert med 1,20 g (0,007 mol) 3-klorperbenzosyre i MDC ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet ovenfor og dette ga 1,03 g (88*) 2-benzyl-4,7-dimetoksysakkarin.
En blanding av 2,07 g (0,0062 mol) av produktet, 1,37 g (0,02 mol) ammoniumformiat og 1,5 g 10* palladium-på-trekull-katalysator i 80 ml metanol ble oppvarmet under tilbakeløp i en time, deretter avkjølt og filtrert, og filtratet bragt til tørrhet til oppnåelse av 0,92 g (57*) av ammoniumsaltet av 4,7-dimetoksysakkarin.
En oppløsning av 1,11 g (0,0042 mol) av ammoniumsaltet ble oppløst i DMF, 0,67 g (0,0042 mol) klormetylfenylsulfid ble tilsatt og oppløsningen oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer og deretter avkjølt og helt i isvann. Det faste stoffet som skilte seg ut ble oppsamlet, vasket med vann og tørket til oppnåelse av 0,50 g (33*) 2-fenyltiometyl-4,7-dimetoksysakkarin.
Omsetning av sistnevnte (0,5 g, 0,0013 mol) med sulfurylklorid i MDC ved bruk av fremgangsmåten beskrevet ovenfor i Fremstilling 4 ga 0,22 g (58*) 2-klormetyl-4,7-dimetoksy-sakkarln.
Fremstillinger 14B og 14C
Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet i Fremstilling 14A ble andre 2-klormetylsakkarinderivater fremstilt som følger:
Fremstilling 14B
Omsetning av 5,8 g (0,024 mol) 5-klor-2-benzyl-2H-isotiazol-3-on-l-oksyd med 3,76 g (0,0335 mol) 2-etoksyfuran ga 3,05 g (40*) 2-benzyl-4-etoksy-7-hydroksybenzisotiazol-3-on-l-oksyd, hvorav 5,7 g ble omsatt med 3,6 g (0,0197 mol) 2-[2-metoksyetoksy]etylbromid i nærvær av 4,95 g (0,0358 mol) kaliumkarbonat i 125 ml metyletylketon og 25 ml DMF til oppnåelse av 7,0 g (93*) 2-benzyl-4-etoksy-7-[2-(2-metoksyetoksy)-etoksy]benzisotiazol-3-on-l-oksyd, som ble oksydert som før med 3—klorperbenzosyre i MDC til oppnåelse av 2—benzyl-4-etoksy-7-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]sakkarin. Debenzylering av 6,6 g (0,015 mol) av sistnevnte med 3,34 g (0,053 mol) ammoniumformiat i nærvær av 6,4 g 10* palladium-på-trekull-katalysator i metanol ga ammoniumsaltet av 4-etoksy-7-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]sakkarin, som ble omsatt med 2,38 g (0,015 mol) klormetylfenylsulf id i 100 ml DMF til oppnåelse av 1,46 g (21*) 2-fenyltiometyl-4-etoksy-7-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]sakkarin, smp. 73-75°C (fra isopropanol). Behandling av 1,4 f (0,0029 mol) av produktet med 0,4 g (0,0029 mol) sulfurylklorid i MDC ga 1,16 g (100*) 2-klor-metyl-4-etoksy-7-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]sakkarin.
Fremstilling 14C
Omsetning av 3,03 g (0,01 mol) 2-benzyl-7-hydroksy-4-metoksybenzisotiazol-3-on-l-oksyd (Fremstilling 14A) med 2,01 g (0,011 mol) 2-(2-metoksyetoksy)etylbromid i metyletylketon i nærvær av 2 g (0,015 mol) kaliumkarbonat ga 2,58 g (64*) 2-benzyl-4-metoksy-7-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]benziso-tiazol-3-on-l-oksyd, som ved oksydasjon med 1,1 g (0,0063 mol) 3-klorperbenzosyre i MDC, ga 2-benzyl-4-metoksy-7-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]sakkarin. Debenzylering av 0,25 g (0,0006 mol) av produktet med 0,13 g (0,0021 mol) ammoniumformiat i metanol i nærvær av 0,25 g 10* palladlum-på-trekull ga 0,21 g (100*) av ammoniumsaltet av 4—metoksy-7-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]sakkarin. Omsetning av 1,4 g (0,004 mol) av ammoniumsaltet med 0,63 g (0,004 mol) k1ormetylfenyl-sulfid i DMF ga 2-fenyltiometyl-4-metoksy-7-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]sakkarin som ved omsetning med sulfurylklorid i MDC ga 0,53 g (35*) 2-klormetyl-4-metoksy-7-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]sakkarin.
Fremstilling 15
En oppløsning av 1,89 g (0,011 mol) dietylaminosvovel-trifluorid (DAST) i 20 ml MDC ble tilsatt til en suspensjon av 2,13 g (0,01 mol) 2-hydroksymetylsakkarin I 25 ml MDC mens reaksjonsblandingen ble holdt ved -78°C.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved —78°C i en time, temperaturen fikk langsomt stige til omgivelsestemperatur, blandingen ble omrørt i 16 timer og deretter helt i isvann. Det organiske laget ble separert og vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og bragt til tørrhet til oppnåelse av 2,2 g produkt som ble omkrystallisert fra etylacetat til oppnåelse av 1,6 g (74*) 2-fluormetylsakkarin, smp. 96-98°C.
Fremstilling 16A
Til en oppløsning av 0,5 g (0,0025 mol) 4-metylsakkarin i THF avkjølt til —78°C med et tørt is/aceton-bad ble det dråpevis og under omrøring tilsatt en oppløsning av 5,2 ml av en 1,3M oppløsning av s—butyllitium i cykloheksan. Blandingen ble omrørt ytterligere en time ved —78°C og deretter behandlet med 0,16 ml (0,025 mol) metyl jodid i løp av en periode på VA time. Blandingen ble omrørt i 1 time og 45 minutter, bråkjølt i 25 ml IN saltsyre, reaksjonsblandingen ble gjort basisk, den vandige blandingen ekstrahert med kloroform og deretter surgjort og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 10* natriumtiosulfat, deretter med saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og bragt til tørrhet til oppnåelse av et produkt hvis PMR-spektrum indikerte en blanding bestående av 74* 4—etyl-sakkarin og 21* 4,7—dimetylsakkarin.
Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet i Fremstilling 4 ovenfor, ble råmaterialet (0,47 g, 0,0022 mol) omsatt med 0,24 ml (0,0028 mol) klormetylfenylsulfId i toluen i nærvær av tetrabutylammoniumbromid, og produktet kromatografert på silisiumdioksydgel ved eluering med MDC, idet 5 ml-fraksjoner ble oppsamlet. De første 420 ml eluat ble kassert. De neste 20 fraksjoner ga ved inndampning 0,07 g materiale, hovedsakelig 2—fenyltiometyl-4,7-dimetylsakkarin, som ble satt til side. De neste 25 fraksjonene ga 0,37 g 2-fenyltiometyl-4-etylsakkarin, som ble omsatt med sulfurylklorid i MDC til oppnåelse av 0,19 g (66*) 2-klormetyl-4-etylsakkarin.
Fremstilling 16B
Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet i Fremstilling 16Å ble 10 g (0,051 mol) 4-metylsakkarin i THF omsatt med 86 ml (0,10 mol) av en 1.18M oppløsning av s—butyllitium I cykloheksan og den resulterende oppløsning behandlet med 4,5 ml (0,050 mol) etyl jodid til oppnåelse av 10,15 g (89*) 4—pr opyl sakkar in, som ved omsetning med 5,32 ml (0,056 mol) klormetylfenylsulfid i toluen i nærvær av tetrabutylammoniumbromid ga en råblanding fra hvilken det ved flammekromatografi på silisiumdioksydgel ble isolert 2-fenyltiometyl-4-propyl sakkar in som en olje, hvorav 1,8 g (0,0052 mol) ved omsetning med 1,25 ml (0,016 mol) sulfurylklorid i MDC, ga 0,94 g (66*) 2-klormetyl-4-propylsakkarin.
Fremstilling 16C
Et foretrukket alternativ til fremstilling 16A er som følger: Til en oppløsning av 5,13 g (25 mmol) N,N,2-trietylbenzamid i THF (50 ml) ved -78"C ble det tilsatt en oppløsning av LDA (Aldrich, 2,OM, 15,63 ml, 31,25 mmol). Oppløsningen ble oppvarmet til -10'C med isvann i løpet av en time, deretter avkjølt til -78°C med tørr is-aceton. TMSC1 (6,34 ml, 50 mmol) ble tilsatt i ren tilstand ved -78'C og deretter ble reaksjonsblandingen bragt til romtemperatur etter en time. Reaksjonen ble stoppet med mettet NH4CI og ekstrahert med eter (2 x 100 ml), tørket over MgS04, strippet og resten destillert i et Kugelrohr (130-140'C, 0,65 mm) til oppnåelse av 6,51 g (94*) N,N-dietyl-2-[l-(trimetylsilyl)etyl]benzamid.
Til en oppløsning av sek-BuLi (0.97M, 6,10 ml, 4,96 mmol) og TMEDA (0,75 ml, 4,96 mmol) i THF ved -78"C ble amidet (1,25 g, 4,50 mmol) i THF tilsatt. Overskudd S02 i THF ble tilsatt hurtig ved -78°C og deretter oppvarmet til romtemperatur. THF ble fjernet i vakuum og resten behandlet ved 0<*>C med to ekvivalenter av en 1:1-oppløsning av natriumhydroksyd (0,36 g, 9,0 mmol) og hydroksylamin-O-sulfonsyre (1,0 g, 9,0 mmol) i H20. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, ekstrahert med EtOAc, tørket over MgS04, konsentrert og flammekromatografert på silisiumdioksydgel med 20* etylacetat/heksan til oppnåelse av 0,62 g (41*) 2—amino-sul f onyl -N,N-dietyl-6-[l-( tr ime tyl si ly 1 )etyl]benzamid . Benzamidet (0,95 g, 2,66 mol) ble tilbakeløpskokt i iseddik (20 ml) i 18 timer, strippet til tørrhet, triturert med varm cykloheksan (30 ml) og spor av EtOAc (3 ml), avkjølt med skraping og filtrert. Det ble oppnådd 0,81 g (85*) av 4-[l-(trimetylsilyl)-etyl]sakkarin, smp. 123-125°C.
Til trimetylsilyletylsakkarinforbindelsen (0,25 g, 0,70 mmol) i DMF (9 ml) ved romtemperatur, ble det tilsatt H20 (1 ml) og cesiumfluorid (0,75 g, 4,94 mmol, 7 ekvivalenter). Etter 7 timer ble reaksjonsblandingen helt i 5* NaOH og ekstrahert med EtOAc. Det vandige laget ble surgjort med 12N HC1 og ekstrahert med Et20-EtOAc (1:1), tørket over Na2S04, filtrert og strippet til oppnåelse av et fargeløst, fast stoff i kvantitativt utbytte. Det ble omkrystallisert fra 5* EtgO-heksaner til oppnåelse av 0,091 g (64*) 4-etylsakkarin, smp. 183-185°C.
Fremstilling 17
0,07 g prøven av materialet oppnådd i de tidlige fraksjoner fra den kromatografiske separering som er beskrevet ovenfor i Fremstilling 16A bestående hovedsakelig av 2—fenyltiornetyl-4,7-dimetylsakkarin, ble omsatt med 0,05 ml sulfurylklorid i MDC og produktet omkrystallisert fra cykloheksan-etylacetat til oppnåelse av 20 mg (51*) 2-klormetyl-4,7-dimetylsakkarin, smp. 107-108'C.
Fremstilling 18A
Til en oppløsning av 40,0 g (0,174 mol) 2-isopropyl-4-metoksybrombenzen i 600 ml dietyleter ved 0°C ble det tilsatt 103,68 ml (0,175 mol) av en 1.69M oppløsning av butyllitium i dietyleter. Da tilsetningen var fullført, ble oppløsningen avkjølt til 0°C i en time og omrørt i ytterligere 5 timer ved omgivelsestemperatur, deretter avkjølt på nytt til —78°C og behandlet med en oppløsning av 23,68 g (0,175 mol) N,N—dietylkarbamylklorid i 80 ml dietyleter. Den resulterende oppløsning ble omrørt i ca. 12 timer, mens reaksjonstempera-turen fikk stige og deretter ble det foretatt bråkjøling med mettet ammoniumkloridoppløsning. De vandige og organiske lagene ble separert, det vandige laget tilbakeekstrahert med etylacetat og de kombinerte organiske ekstraktene vasket en gang med saltoppløsning, deretter tørket og oppløsningen bragt til tørrhet til oppnåelse av et råprodukt som ble flammekromatografert på silisiumdioksydgel, ved eluering med 30* etylacetat/heksan hvilket ga 34,4 g (79*) 2-isopropyl-4-metoksy-N,N-dletylbenzamid som én olje som ble benyttet som sådan i det neste trinnet uten ytterligere rensing. Oljen kan om ønsket destilleres og koker ved 123-129/0,2-0,3 mm.
Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet i Fremstilling 5 ovenfor, ble sistnevnte forbindelse (15,0 g, 0,060 mol) i 100 ml dietyleter omsatt med 77,8 ml (0,784 mol) av en 1,2M oppløsning av s-butyllitium i cykloheksan i nærvær av 6,98 g (0,06 mol) tetrametyletylendiamin. Det resulterende litiumsaltet ble deretter omsatt først med 50 ml svoveldioksyd og deretter med 0,181 mol natriumhydroksylamin-O-sulfonat til oppnåelse av 11,6 g (59*) 2-aminosulfonyl-6-isopropyl-4-metoksy-N,N-dietylbenzamid, smp. 103-105°C (fra etylacetat /heksan ) . 11 g (0,034 mol) av benzamidet ble ringsluttet i 200 ml tilbakeløpskokende iseddik til oppnåelse av 10,3 g av dietylammoniumsaltet av 4-isopropyl-6-metoksysakkarin, smp. 132-135°C.
Sistnevnte (0,030 mol) ga ved omsetning med 6,14 g (7,25 g, 0,046 mol) klormetylfenylsulf id i nærvær av 0,98 g (0,003 mol) TBAB i 250 ml toluen, 10,1 g (88*) 2-fenyltiometyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin som en olje, hvorav 9,7 g (0,026 mol) ved omsetning med 3,1 ml (5,21 g, 0,039 mol) sulfurylklorid i MDC ga 6,9 g (88*) 2-klormetyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin, smp. 151-152°C.
Fremstilling 18B
En alternativ fremgangsmåte ble også fulgt:
Til en oppløsning av 300 ml N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin (TMEDA) (1,99 mol) 14 1 vannfri eter ble det tilsatt 1550 ml sek-BuLi (1,3M) og systemet ble avkjølt til -70°C under en nitrogenatmosfære. En oppløsning v 454,2 g 2-isopropyl-4-metoksy-N,N-dietylbenzamid (1,82 mol) 300 ml vannfri eter ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter (temperaturen ble holdt ved eller under -60°C under tilsetningen). Etter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen omrørt ved
-70°C i en time og fikk oppvarmes til -50°C. Etter holding av temperaturen ved -50°C i 30 minutter ble blandingen avkjølt
tilbake til -70*C. Til denne omrørte oppløsningen ble det via et kanylerør tilsatt en oppløsning av 200 g SOg i 200 ml tørr eter som var avkjølt på forhånd til -40°C under positivt nitrogentrykk i løpet av en 20 minutters periode. Reaksjons-blandingens temperatur under tilsetningen ble holdt under -40'C. (Et hvitt pulverformig bunnfall av aryllitiumsulfinat skilte seg ut nesten umiddelbart.) Etter tilsetningen ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Den ble avkjølt til -5°C og til denne omrørte oppløsning ble det tilsatt 190 ml sulfurylklorid (2,36 mol) dråpevis i løpet av en 15-mlnutters periode mens temperaturen ble holdt under 10°C under tilsetningen. Etter ytterligere omrøring i 30 minutter ved 0-5"C ble et hvitt uoppløselig bunnfall frafiltrert og vasket med 2 1 vannfri eter. Fjerning av oppløsningsmidlet ved atmosfære-trykk ga sulfonylkloridet som en uren mørk olje. Dette urene sulfonylkloridet ble oppløst i 1,4 1 THF, avkjølt til -10°c og 540 ml konsentrert NH40H (28*) ble tilsatt i porsjoner i løpet av 15 minutter (temperaturen ble holdt ved 15°C eller under dette gjennom hele tilsetningen). Etter omrøring I 15 minutter ved omgivelsestemperatur ble THF-materialet og overskudd ammoniakk fjernet under vakuum til oppnåelse av en mørk olje som ble fortynnet med 6,0 1 vann og surgjort med 3N HC1 til pH 1. Det lysegule, faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med 800 ml vann. Det faste stoffet ble tørket ved 60°C under vakuum i 18 timer og omkrystallisert fra en blanding av 800 ml etylacetat og 3 1 heksan til oppnåelse av 429 g (72*) 2-aminosulfonyl-6-isopropyl-4-metoksy-N,N-dietylbenzamid, smp. 122-125°C.
En oppløsning av 429,6 g av dietylbenzamidet (1,31 mol) i 1,5 1 eddiksyre ble tilbakeløpskokt i 20 timer. Den ble avkjølt til romtemperatur og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Den oljeaktige resten ble oppløst 16 1 vann og justert til pH 1 med 6N HC1. Råproduktet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med 2 1 vann. Det faste stoffet ble tørket ved 60°C under vakuum i 18 timer og omkrystallisert fra etylacetat/heksan til oppnåelse av 303 g (91*) 4-isopropyl-6-metoksysakkarain, smp. 188<*>C.
Til en suspensjon av 24 g paraformaldehyd (0,8 mol) og 86,4 g klortrimetylsilan (1,6 mol) i 200 ml 1,2-dikloretan ble det tilsatt 0,8 ml vannfritt tinn(IV)klorid og den resulterende oppløsning omrørt på et dampbad i en time. Ved slutten av denne perioden ble 51 g 4-isopropyl-6-metoksysakkarin (0,2 mol) tilsatt til den klare oppløsningen og reaksjonsblandingen ble ytterligere tilbakeløpskokt i 18 timer. Den ble avkjølt til romtemperatur, helt i vann, det organiske laget ble separert og vasket med 50 ml 2N natriumhydroksyd-oppløsning. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum til oppnåelse av råprodukt. Dette ble renset ved krystallisering fra etylacetat/heksan til oppnåelse av 57 g (87*) 2-klormetyl-4-isopropyl-6-metoksysakkarin, smp. 151°C.
Fremstilling 19
Til en oppløsning av 1,0 g (0,0039 mol) 4-isopropyl-6-metoksysakkarin i 15 ml MDC ble det ved omgivelsestemperatur tilsatt 1,28 g (5,12 ml) av en IM oppløsning av bortribromid i MDC. Da tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløp i ca. 5 timer, avkjølt, bragt til tørrhet i vakuum og resten behandlet med is og mettet natriumbikarbonat. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert en gang med etylacetat og deretter surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre. Ekstraksjon av blandingen med etylacetat/dietyleter (8:2), tørking av de organiske ekstraktene og fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum ga 0,9 g (96*) 6—hydroksy-4-isopropylsakkarin som et hvitt, krystallinsk fast stoff som ble benyttet som sådant i det neste trinnet.
En alternativ fremgangsmåte ble også benyttet. Til en omrørt suspensjon av 62,74 g (0,47 mol) AICI3 i 500 ml kloroform ved 0°C ble det tilsatt 43,9 g (0,7 mol) etantiol. I løpet av noen få minutter ble det dannet en klar oppløsning. Til denne ble det tilsatt en oppløsning av 20,0 g (0,078 mol) 4-isopropyl-6-metoksysakkarin i 550 ml kloroform i løpet av en 30-mimitters periode. Denne oppløsningen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 3-4 timer ved 60 °C. Etter avkjøling ble blandingen helt i isvann og surgjort med fortynnet HC1. Det faste stoffet som skilte seg ut ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket til oppnåelse av 18,4 g (97*) 6-hydroksy-4-isopropylsakkarin.
Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet i Fremstilling 4 ovenfor, ble sistnevnte (0,004 mol) omsatt med 0,61 ml (0,0046 mol) klormetylfenylsulfid i toluen i nærvær av 0,133 g (0,004 mol) TBAB til oppnåelse av 0,32 g (21*) 4-isopropyl-6-hydroksy-2-fenyltio-metylsakkarin, smp. 127-129,5°C, hvorav 1,78 g ble behandlet med 0,43 ml (0,73 g) sulfurylklorid i MDC til oppnåelse av 1,2 g (84*) 2-klormetyl-4-isopropyl-6-hydroksysakkarin, smp. 149-150°C.
Fremstilling 22
5 g (0,0207 mol) 6-hydroksy-4-isopropylsakkarin ble oppløst i 150 ml metanol og 3,4 g (0,0104 mol) Cs2C03 ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 3-4 timer ved romtemperatur. Overskuddet av metanol ble fjernet under redusert trykk og resten ble tørket i 2 timer under høyvakuum. Resten ble deretter oppløst i 110 ml DMF og 0,32 g (0,0209 mol) klormetylfenylsulfid ble tilsatt. Den omrørte blanding ble oppvarmet ved 70-75°C i 12 timer, avkjølt, behandlet med isvann og ekstrahert med 600 ml av 4:1 etylacetat:eter. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet NaCl og tørket. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved flammekromatografi med 20* eter i MDC. Dette ga 4,5 g (60*) 4-isopropyl-6-hydroksy-2-fentyltio-metylsakkarin, smp. 150-151,5°C, som ved omsetning med sulfurylklorid som beskrevet i Fremstilling 19 ga 2—klormetyl-4-isopropyl-6-hydroksysakkarin som før.
Fremstilling 23
Til en oppløsning av 5-klor-2-benzyl-4-lsotiazolin-3-on (J. Het. Chem., 8, 571, 1971) (9,4 g, 0,04 mol) i MDC (100 ml) ble det i en porsjon tilsatt 80-85* 3—klorperoksybenzosyre (10,8 g, 0,06 mol) og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur natten over under nitrogen. De utfelte faste stoffene ble frafUtrert og vasket med MDC (50 ml). Det kombinerte filtratet ble inndampet til nesten tørrhet og resten skilt mellom etylacetat (300 ml) og mettet NaHCC>3 (100 ml). Lagene ble separert og den organiske fasen vasket med mettet NaHC03 (2 x 100 ml), saltoppløsning (1 x 100 ml) og tørket. Fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum ga 10,0 g (99*) 5-klor-2-benzyl-4-isotiazolin-3(2H)-on-l-oksyd som en blekgul olje.
1- oksydet (10,0 g, 0,04 mol) i iseddik (200 ml) ble behandlet med 30* HgOg (100 ml, 0,88 mol) og oppvarmet på et dampbad i 2 timer og i løpet av denne tiden ble ytterligere 30 ml (0,26 mol) av 30* HgOg tilsatt. Etter oppvarming på et dampbad i ytterligere en time, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og helt i iskaldt vann (1 1) og omrørt. De utfelte faste stoffene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann (2 x 100 ml), heksaner og lufttørket til oppnåelse av 4,8 g (45*) 5-klor-2-benzyl-4-isotiazolin-3(2H )-on-l,1-dioksyd som et fargeløst, fast stoff.
Dioksydet (1,2 g, 4,7 mmol) ble blandet med 2,02 ml (11 mmol) 2- trimetylsiloksy-5-metyl-heksa-l,3-dien (fremstilt fra 5-metyl-heks-3-en Ifølge metoden til ET.J. Corey et al., Tet. Lett., 495, 1984) i toluen (50 ml) og tilbakeløpskokt i en periode på 20 timer under nitrogen. Den resulterende blanding ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i THF (25 ml) og behandlet med 2N HC1 (10 ml). Etter omrøring under nitrogen ved romtemperatur i 10 min. ble eter (100 ml) tilsatt og lagene separert. Den organiske fasen ble vasket med vann, saltoppløsning, tørket og inndampet til tørrhet til oppnåelse av et blekgult skum. Skummet ble oppløst i toluen (30 ml), DBN (1,5 ml) ble tilsatt og omrøring ble foretatt ved romtemperatur i 2 timer. MDC (100 ml) og 2N HC1 (50 ml) ble tilsatt og omrøring fortsatt i 5 min. Lagene ble separert og den organiske fasen vasket med vann, saltoppløsning og tørket. Fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum og rensing av resten ved flammekromatografi på silisiumdioksydgel (5:4:1, heksaner:MDC:eter) ga 0,6 g (39*) 2—benzyl-4-isopropyl-6-okso-tetrahydrosakkarin som et blekgult skum.
Tetrahydrosakkarinforbindelsen (0,59, 1,7 mmol) ble oppløst i toluen (50 ml), dimetylaminhydroklorid (1,5 g, 18,0 mmol) og 4A-sikter (2,0 g) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble tilbakeløpskokt med azeotrop fjerning av vann i 96 timer. Det var nødvendig å tilsette ytterligere dimetylaminhydroklorid (0,8 g, 10,0 mmol) og 4A-sikter hver 12 timer i løpet av denne perioden på 96 timer og ved slutten av denne tiden ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filterkaken ble vasket med dietyleter (100 ml) og de kombinerte filtratene ble konsentrert i vakuum til oppnåelse av 0,63 g (99*) 2-benzyl-4-isopropyl-6-dimetylamino-(4,5 )-dihydrosakkarin som et blekgult, fast stoff.
Til en oppløsning av dihydrosakkarinforbindelsen (0,63 g, 1,7 mmol) i tilbakeløpskokende kloroform (50 ml) ble det tilsatt aktivert mangandioksyd (4,3 g, 49,5 mmol) i porsjoner over en periode på 4 timer. Etter tilsetningen av den siste delen av mangandioksyd, så ble reaksjonsblandingen tilbakeløpskokt i ytterligere en time, avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom en pute av supercel, ved eluering med etylacetat. De kombinerte elueringene ble konsentrert i vakuum og resten renset ved flammekromatografi på silisiumdioksydgel (5:4:1, heksaner:MDC:eter) til oppnåelse av 0,32 g (50*) 2-benzyl-4-isopropyl-6-dlmetylaminosakkarin som et fargeløst, fast stoff.
2—benzylsakkarinforbindelsen (0,32 g, 0,9 mmol) 1 metanol (20 ml) ble behandlet med ammoniumformiat (0,24 g, 3,8 mmol) og 10* Pd-på-karbon (0,25 g) og tilbakeløpskokt i en time, avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom en pute av supercel ved eluering med metanol (100 ml). De kombinerte elueringene ble konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i MDC (10 ml), iseddik (0,25 ml) ble tilsatt, omrøring ble foretatt i 5 min. og inndampning ble utført til tørrhet i vakuum til oppnåelse av 0,25 g (100*) 4-isopropyl-6-dimetylaminosakkarin som et fargeløst skum.
Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet i Fremstilling 1, så ble en blanding av 4-isopropyl-6-dimetylaminosakkarin (0,27 g, 1,0 mmol), klormetylfenylsulf id (0,32 g, 2,0 mmol) og tetrabutylammoniumbromid (0,1 g, 0,2 mmol) i toluen omdannet til 0,22 g (56*) 2-fenyltiometyl-4-isopropyl-6-dimetylaminosakkarin som ble behandlet med sulfurylklorid (1,86 ml av 0,31M oppløsning, 0,6 mmol) til oppnåelse av 0,15 g av en gul gummi som inneholdt 25* (ved NMR) 2-klormetyl-4-isopropyl-6-dimetylamino-7-klorsakkarin.
Fremstilling 28A
31 g 4-isopropyl-l,2-dimetoksybenzen ble behandlet med N—bromsuccinimid fulgt av butyllitium og dietylkarbamylklorid som i Fremstilling 6B til oppnåelse av 15,2 g 2—Isopropyl-4,5-dimetoksy-N,N-dietylbenzamid som en viskøs olje. Benzamidet ble behandlet Ifølge Fremstilling 18B med butyllitium og svoveldioksyd fulgt av sulfurylklorid og deretter ammoniakk til oppnåelse av 4,5 g av sulfonamidet, smp. 181-182°C fra eter. Dette ble ringsluttet i eddiksyre som i Fremstilling 18B til oppnåelse av 2,86 g 6,7-dimetoksy-4-1sopropylsakkarin, smp. 210-212°C fra etylacetat-heksan.
Til en oppløsning av 0,5 g 4-isopropyl-6,7-dimetoksysakkarin i 3 ml DMF ble det tilsatt 0,5 ml dlisopropyletylamin ved romtemperatur. Etter 15 min. ble 0,35 g klormetylfenylsulfid tilsatt og blandingen oppvarmet ved 80°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i EtOAc og vasket med vandig Na2C03-oppløsnlng, vandig 2N HCl-oppløsning og mettet vandig NaCl-oppløsning. Det organiske laget ble tørket over Na2S04 og oppløsningsmidlene fjernet. Kromatografi med MDC ga 0,35 g av ønsket produkt som ble benyttet umiddelbart. Behandling av 0,35 g prøven av fenyltiometylsakkarin i 3 ml MDC med 0,1 ml sulfurylklorid i 30 min. ved 20°C fulgt av fjerning av oppløsningsmidler og triturering med heksan ga 0,3 g 2—klor-metyl-6,7-dimetoksy-4-isopropylsakkarin.
Fremstilling 28B
Til en oppløsning av 5,7 g metylpiperonylat i 20 ml tørr eter ble det tilsatt 30 ml 3,0 g metylmagnesiumbromid i eter ved 0<*>C i løpet av 20 min. Blandingen ble omrørt i 20 timer, deretter fortynnet med 200 ml eter og vasket med vann. Det organiske laget ble tørket med Na£S04 og oppløsningsmidlene fjernet til oppnåelse av 5,6 g uren 3,4-dimetoksy-(1'-hydroksy-1'-metyletyl)benzen. Dette materialet ble umiddelbart behandlet i 50 ml eddiksyre med 1 g 10* Pd/C under 345 kPa hydrogen i 20 timer. Filtrering for å fjerne katalysatoren og fjerning av oppløsningsmiddel ga 4,5 g 5—isopropyl-1,3-benzodioksol. Isopropyldioksolforbindelsen ble bromert, amidert, sulfonert og ringsluttet som i Fremstilling 28A til oppnåelse av 700 mg 4—isopropyl-6,7-metylendioksysakkarin, smp. 226-228°C fra etylacetat/heksan. 500 mg av sakkarinforbindelsen ble klormetylert som i Fremstilling 28A til oppnåelse av 300 mg 2-klormetyl-4-isopropyl-6,7-metylen-dioksysakkarin , smp. 174-176°C.
Andre 4-R<4>—R<5->sakkariner av formel II som er nyttige som mellomprodukter for fremstillingen av forbindelsene av formel I kan fremstilles som følger.
Omsetning av 2-trifluormetylbenzosyre med tionylklorid gir 2—trifluormetylbenzoylklorid, som ved omsetning med dietylamin gir 2—trifluormetyl-N,N-dietylbenzamld. Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet i Fremstilling 5, gir omsetning av sistnevnte med s—butyllitium og omsetning av det resulterende litiumsalt med svoveldioksyd fulgt av natriumhydroksylamin-O-sulfonat, 2-trifluormetyl-6-aminosulfonyl-N,N-dietylbenzamid, som ved oppvarming i iseddik gir 4—tr i fluormetylsakkar in.
Likeledes gir omsetning av 2—triklormetylbenzosyre med tionylklorid 2—triklormetylbenzoylklorid, som ved omsetning med dietylamin gir 2-triklormetyl-N,N-dietylbenzamid. Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet i Fremstilling 5, så gir omsetning av sistnevnte med s-butyllitium og omsetning med det resulterende litiumsaltet med svoveldioksyd fulgt av natriumhydroksylamin-O-sulfonat forbindelsen 2-triklormetyl-6-aminosulfonyl-N,N-dietylbenzamid, som ved oppvarming i iseddik gir 4-triklormetylsakkarin.
Omsetning av 4—cykloheksylbenzosyre med tionylklorid gir 4-cykloheksylbenzoylklorid, som ved omsetning med dietylamin gir 4-cykloheksyl-N,N-dietylbenzamid. Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet i Fremstilling 5, så gir omsetning av sistnevnte med s—butyllitium og omsetning av det resulterende litiumsaltet med svoveldioksyd fulgt av natriumhydroksylamin-O-sulfonat forbindelsen 4-cykloheksyl-2-aminosulfonyl-N,N-dietylbenzamid, som ved oppvarming i iseddik gir 6-cykloheksylsakkarin.
Omsetning av en 2-benzyl-6-aminosakkarinforbindelse med metansulfonylklorid, trifluormetylsulfonylklorid eller triklormetylsulfonylklorid i MDC i nærvær av pyridin fulgt av overføringshydrogenolyse av 2—benzyl-beskyttelsesgruppen, gir henholdsvis 6—metyl-sulfonylaminosakkarin, 6—trifluormetyl-sulfonylaminosakkarin eller 6—triklormetylsulfonylamino-sakkarln.
Diazotering av 6-aminosakkarin med salpetersyrling i et syremedium og dekomponering av det resulterende diazoniumsaltet i nærvær av kupricyanid eller kupriklorid og svovel-dloksyd, eller kupriklorid og et alkalimetallsalt av metylmerkaptan eller trifluormetylmerkaptan, gir henholdsvis 6-cyanosakkarin, 6-klorsulfonylsakkarin, 6-metyltiosakkarin eller 6-trifluormetyltiosakkarin. Omsetning av 6-klorsulfonylsakkarin in situ med ammoniakk eller metansulfonyl-amid gir henholdsvis 6-aminosulfonyl sakkar ln og 6-metan-sulfonylaminosulfonylsakkarin. Oksydasjon av 6—metyltio-sakkarin og 6—trifluormetyltiosakkarin med to molarekvivalenter 3-klorperbenzosyre gir 6-metyl sulfonyl sakkar in og 6—trifluormetylsulfonylsakkarin, respektivt.
Hydrolyse av 6-cyanosakkarin ved oppvarming med vandig natriumhydroksyd gir sakkarin-6-karboksylsyre. Omsetning av 6-cyanosakkarin ved oppvarming med en katalytisk mengde av svovelsyre i etanoloppløsning gir etylsakkarin-6-karboksylat, som ved omsetning med litiumborhydrid gir 6-hydroksymetylsakkarin. Oksydasjon av sistnevnte med pyridin:kromtrioksyd (2:1)-kompleks (Collins-reagens ) I MDC gir 6-formylsakkarin, som ved reduktiv aminering med ammoniakk og natriumcyano-borhydrid gir 6—aminometylsakkarin.
Omsetning av 4—trifluormetylbenzosyre med tionylklorid gir 4-trifluormetylbenzoylklorid, som ved omsetning med dietylamin gir 4-trifluormetyl-N,N-dietylbenzamid. Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet i Fremstilling 5, så gir omsetning av sistnevnte med s—butyllitium omsetning av det resulterende litiumsalt med svoveldioksyd fulgt av natriumhydroksylamin-O-sulfonat forbindelsen 4-trifluormetyl-2-aminosulfonyl-N,N-dietylbenzamid, som ved oppvarming i iseddik gir 6—trifluormetylsakkarin.
Omsetning av 4—triklormetylbenzosyre med tionylklorid gir 4—triklormetylbenzoylklorid, som ved omsetning med dietylamin gir 4-triklormetyl-N,N-dietylbenzamid. Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet i Fremstilling 5, så gir omsetning av sistnevnte med s—butyllitium og omsetning av det resulterende litiumsaltet med svoveldioksyd fulgt av natriumhydroksylamin-O-sulfonat forbindelsen 4-triklormetyl-2-aminosulfonyl-N,N-dietylbenzamid, som ved oppvarming i iseddik gir 6-triklormetylsakkarin.
Omsetning av 2-etenylbenzosyre med tionylklorid gir 2-etenyl-benzoylklorid, som ved omsetning med dietylamin gir 2-etenyl-N,N-dietylbenzamid. Omsetning av sistnevnte med s-butyllitium og omsetning av det resulterende litiumsalt med svoveldioksyd fulgt av natriumhydroksylamin-O-sulfonat gir 2-etenyl-6-aminosulfonyl-N,N-dietylbenzamid, som ved oppvarming i Iseddik gir 4—etenylsakkarin.
Omsetning av 2-etenyl-6-aminosulfonyl-N,N-dietylbenzamid med brom gir 2-(1,2-dibrometyl)-6-aminosulfonyl-N,N-dietylbenz-amid, som ved omsetning med natriumamid i ammoniakk gir 2-etenyl-6-aminosulfonyl-N,N-dietylbenzamid, som ved oppvarming i Iseddik gir 4-etynylsakkarin.
Omsetning av etyl-2-aminobenzoat med to molarekvivalenter benzylklorid i aceton i nærvær av kaliumkarbonat gir etyl-2-(N,N-dibenzylamino)-benzoat som ved forsåpning i vandig etanolisk kaliumhydroksyd og isolering av produktet fra et nøytralt medium gir 2-(N,N-dibenzylamino)benzosyre.
Omsetning av sistnevnte med tionylklorid gir 2-(N,N-dibenzyl-amino )benzoylklorid, som ved omsetning med dietylamin gir 2-(N,N-dibenzylamino )-N,N-dietylbenzamid. Omsetning av sistnevnte med s-butyllitium og omsetning av det resulterende litiumsaltet med svoveldioksyd fulgt av natriumhydroksylamin-O-sulfonat gir 2-(N,N-dlbenzyl)-6-aminosulfonyl-N,N-dietyl-benzamid, som ved oppvarming i iseddik gir 4-(N,N-dibenzyl-amino)sakkarin, som ved katalytisk debenzylering med hydrogen over palladium-på-trekull gir 4-amInosakkarin. Reduktiv alkylering av sistnevnte med en molarekvivalent formaldehyd i maursyre gir 4—metylaminosakkarin.
Omsetning av 4-isopropyl-6-hydroksysakkarin (Fremstilling 19) med N,N—dietyltiokarbamylklorid i DMF under anvendelse fremgangsmåten beskrevet ovenfor i Fremstilling 12 gir 4—isopropyl-6-(N,N-dietyltiokarbamyloksy)sakkarin som ved oppvarming omleires til 4—isopropyl-6-(N,N-dietylkarbamyl-tio)sakkarin. Sistnevnte gir ved hydrolyse med alkali 4—isopropyl-6-merkaptosakkarin som etter benzylering, omsetning med metyljodid og overføringshydrogenolyse gir 4-isopropyl-6-metyltiosakkarin. Oksydasjon av sistnevnte med en eller to molarekvivalenter 3—klorperbenzosyre gir 4—isopropyl-6-metyl-sulfinylsakkarin og 4-isopropyl-6-metyl-sulfonylsakkarln.
Omsetning av 2—isopropyl-4-fluorbenzosyre med tionylklorid gir 2—isopropyl-4-fluorbenzoylklorid som ved omsetning med dietylamin gir 2—isopropyl-4-fluor-N,N-dietylbenzamid. Omsetning av sistnevnte med s—butyllitium og omsetning av det resulterende litiumsaltet med svoveldioksydet fulgt av natriumhydroksylamin-O-sulfonat gir 2-isopropyl-4-fluor-6-aminosulfonyl-N.N-dietylbenzamid, som ved oppvarming i iseddik gir 4-isopropyl-6-fluorsakkarin.
Omsetning av sistnevnte med tiofenol, 4—metyl-fenyltiofenol, 4-metoksyfeyltiofenol, 4-klorfenyltiofenol, l-merkapto-4-metylnaftalen eller 1-merkaptonaftalen ved oppvarming av reaktantene i DMF gir henholdsvis 4—isopropyl-6-fenyltio-sakkarin, 4-isopropyl-6-(4-metylfenyltio)sakkarin, 4—iso-propyl-6-(4-metoksyfenyltio )sakkarin, 4—isopropyl-6-(4-klor-fenyltio)sakkarin, 4-isopropyl-6-(4-metyl-l-naftyltio)-sakkarin og 4-isopropyl-6-(1-naftyltio)sakkarin. Oksydasjon av sistnevnte med en eller to molarekvivalenter 3-klorperbenzosyre gir 4-isopropyl-6-fenylsulfinylsakkarin, 4-isopropyl-6-fenylsulfonylsakkarin, 4-isopropyl-6-(4-metyl-fenylsulfinyl)sakkarin, 4-isopropyl-6-(4-metylfenylsulfonyl)-sakkarin, 4—isopropyl-6-(4-metoksyfenylsulfinyl)sakkarin, 4—isopropyl-6-(4-metoksyfenylsulfonyl)sakkarin, 4-isopropyl-6-(4-klorfenylsulfinyl)sakkarin, 4-isopropyl-6-(4-klorfenyl-sulfonyl)sakkarin, 4-isopropyl-6-(4-metyl-l-naftylsulfInyl )-sakkar in, 4-i sopropyl -6- (4 -me tyl -1 -naftyl sul f onyl) sakkar in, 4-isopropyl-6-(l-naftylsulfinyl )sakkarin og 4-isopropyl-6-(1—naftylsulfonyl)sakkarin.
Omsetning av 4-isopropyl-6-hydroksysakkarin (Fremstilling 19) med en molarekvivalent eddiksyreanhydrid, benzoylklorid eller 1-naftylkarboksylsyreklorld gir henholdsvis 4-isopropyl-6-acetoksysakkarin, 4-isopropyl-6-benzoyloksysakkarin og 4-isopropyl-6-( 1-naftylkarbonyloksy)sakkarin.
Oppvarming av 4-isopropyl-6-fluorsakkarin i DMF med azetidin, pyrrolldin, piperidin, morfolin, l-benzylpiperldln, 1-metylpiperazin, imidazol, t-butyl-a-aminoacetat eller ammoniakk gir henholdsvis 4-isopropyl-6-(l-azetidin)sakkarin, 4-Isopropyl-6-(1-pyrrolidinyl )sakkarin, 4-isopropyl-6-(1-piperidinyl)sakkarin, 4-isopropyl-6-(4-morfolinyl)sakkarin, 4-isopropyl-6-( 4-benzyl-l-piperazinyl )sakkarin, 4-isopropyl-6-(4-metyl-l-piperazinyl)sakkarin, 4-isopropyl-6-(1-1H-imidazolyl )sakkarin, 4-isopropyl-6-(karbo-t-butoksymetyl-amino)sakkarin og 4—isopropyl-6-amlnosakkarin.
Katalytisk debenzylering av 4-isopropyl-6-(4—benzyl-1-piperazinyl)sakkarln med hydrogen over palladium-på-trekull gir 4-isopropyl-6-(1-piperazinyl)sakkarin.
Hydrolyse av 4-isopropyl-6-(karbo-t-butoksykarbonylmetyl-amino)sakkarln med fortynnet saltsyre og Isolering av produktet fra et nøytralt medium gir 4-isopropyl-6-karboksy-metylaminosakkarln.
Omsetning av 4-isopropyl-6-aminosakkarin med en molarekvivalent acetylklorid gir 4-isopropyl-6-acetylamlno-sakkarin.
Forsåpning av 4-karbometoksysakkarin (Fremstilling 9D) til den tilsvarende sakkarin-4-karboksylsyre ved alkalisk hydrolyse, omdannelse av syren til det tilsvarende syreklorid ved omsetning av syren med tionylklorid og omsetning av syrekloridet med ammoniakk gir sakkarin-4-karboksamid.
Omsetning av hver av de således fremstilte 4-R<4>—R<5->sakkarinene med paraformaldehyd og klortrimetylsilan i nærvær av stanniklorid i etylendiklorid gir 4-R<4->R<5->2-klormetylsakkarinene av formel IV angitt i tabell B hvor X 1 hvert tilfelle er Cl.
Fremstilling 20A
En blanding av 10,0 g (0,063 mol) 2,6-difluorbenzosyre og 66,0 g (0,57 mol) klorsulfonsyre ble oppvarmet ved 155-160°C og deretter helt forsiktig i 100 ml isvann. De faste stoffene som skilte seg ut ble oppsamlet ved filtrering, lufttørket og omkrystallisert fra kloroform til oppnåelse av 7,0 g 3-klorsulfonyl-2,6-difluorbenzosyre, hvorav 0,64 g (0,0025 mol) ble oppløst i MDC og behandlet ved -10° C med en oppløsning av 0,25 g (0,0025 mol) 1-metylpiperazin og 0,33 g (0,0026 mol) dlisopropyletylamin. Produktet som skilte seg ut ble oppsamlet ved filtrering, vasket med MDC og tørket til oppnåelse av 0,4 g (50*) 2,6-difluor-3-(4-metyl-l-piperazinyl)sulfonylbenzosyre.
Fremstillinger 20B - 20G
Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet i Fremstilling 20A ovenfor, ble 3—klorsulfonyl-2,6-diklorbenzosyre, smp. 172-175°C (fra kloroform) fremstilt i 56* utbytte ved oppvarming av en blanding av 2,6-diklorbenzosyre med klorsulfonsyre ved 150-160°C.
Omsetning av sistnevnte med et passende amin (N=B) ga 3—aminosulfonyl-2,6-diklorbenzosyrene som er angitt i tabell C nedenfor. I hvert tilfelle ble produktene ikke renset ytterligere, men ble benyttet som sådanne i det neste trinnet.
Fremstilling 21Å
Til en blanding av 1,0 g (0,003 mol) benzyl-2,6-diklor-3-hydroksybenzosyre og 0,18 g av en 60* dispersjon av natriumhydrid i mineralolje i 30 ml DMF, ble det tilsatt en oppløsning av 0,008 mol 4-(2-kloretyl)morfolin i 20 ml t-butylmetyleter og blandingen ble oppvarmet ved 70°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter bragt til tørrhet og resten opptatt i etylacetat og den organiske oppløsningen vasket med vann og saltoppløsning, deretter tørket og konsentrert i vakuum til tørrhet til oppnåelse av 1,25 g (83*) benzyl-2,6-diklor-3-[2-(4-morfolinyl)etoksy]benzoat som ble oppløst i 1:1 etylacetat:metanol (50 ml) og redusert med hydrogen over 0,25 g 10* palladium-på-trekull. Da reduksjonen var fullført, ble katalysatoren fjernet ved filtrering, vasket med DMF og de kombinerte filtratene bragt til tørrhet i vakuum til oppnåelse av 0,75 g (75*) 2,6-diklor-3-[2-(4-morfolinyl)etoksy]benzosyre.
Fremstilling 21B
Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet i Fremstilling 21Å ble 1,0 g (0,003 mol) benzyl-2,6-diklor-3-hydroksybenzoat omsatt med 0,092 mol N-(2-kloretyl)-N,N-dimetylamin i 30 ml DMF og 20 ml t-butylmetyleter i nærvær av 0,18 g av en 60* mineraloljedispersjon av natriumhydrid til oppnåelse av et kvantitativt utbytte av benzyl-2,6-diklor-3-[2-(dimetyl-amino)etoksy]benzoat som ble redusert katalytisk i en 5:2 oppløsning av etylacetat:metanol over 0,2 g 10* palladium-på-trekull. Dette ga 0,2 g (22*) 2 ,6-diklor-3-[2~(dimetyl-amino )etoksy]benzosyre.
Fremstilling 21C
Til en oppløsning av metyl-2,6-diklor-4-metoksybenzoat (J. Org. Chem., 5_0, 408, 1985) (5,5 g, 0,023 mol) i metanol (50 ml) ble det tilsatt 5N natriumhydroksyd (20 ml). Den resulterende blanding ble oppvarmet ved tilbakeløp i 20 timer, avkjølt til romtemperatur, konsentrert i vakuum og surgjort til pH 1 med 2N HC1. De separerte faste stoffene ble oppsamlet ved filtrering til oppnåelse av 5,2 g (100*) 2,6—diklor-4-metoksybenzosyre, som ble behandlet med 60 ml av en IM oppløsning av bortribromid (0,06 mol) i dikloretan (100 ml) ved tilbakeløp i 2 timer. Den resulterende blanding ble avkjølt til romtemperatur og helt på vann/metanol (50 ml av en 9:1 blanding). Etter omrøring i 10 minutter ble blandingen ekstrahert med eter (400 ml) og den organiske fasen vasket med vann, saltoppløsning og tørket. Fjerning av oppløsnings-midlet i vakuum ga 4,0 g (80*) 2,6-diklor-4-hydroksy-benzosyre.
Sistnevnte (1,05 g, 0,005 mol) ble oppløst i 95* etanol (25 ml) og behandlet med benzylklorid (0,71 g, 0,006 mol) og IN NaOH (5 ml). Etter tilbakeløpskoking under nitrogen i 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Resten ble surgjort med 2N HC1 og ekstrahert med eter. Den organiske fasen ble vasket med mettet NaHC03, vann og 10* NaOH. Etter kassering av den organiske fasen så ble NaOH-vaskingene surgjort med 2N HC1 og reekstrahert med eter (2 x 50 ml). Eterekstraktet ble deretter tørket og konsentrert i vakuum til oppnåelse av 0,63 g (42*) benzyl-2,6-diklor-4-hydroksybenzoat.
Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet i Fremstilling 21A så ble 630 mg benzyl-2,6-diklor-4-hydroksybenzoat omdannet til 350 mg 2,6-diklor-4[2-(4-morfolinyl )etoksy]-benzosyre.
Fremstilling 24A
En oppløsning av 1,9 g (0,01 mol) 2,6-diklor-3-hydroksybenz-aldehyd i 10 ml tørr DMF ble spylt med nitrogen og 0,3 g 97* natriumhydrid ble tilsatt med magnetisk omrøring. Hydrogen ble utviklet og dette ga en klar rødbrun oppløsning. Til denne ble det tilsatt en oppløsning av 2—dimetylaminoetyl-klorid (fra 2,0 g av hydrokloridet) i 6 ml t-butylmetyleter. Oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i VS time. Natrium-klorid ble utfelt. Kjøleren ble fjernet og oppvarming ble fortsatt i VS time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, opptatt i fortynnet HC1 og ekstrahert med metylen-klorid. Det vandige laget ble gjort basisk med 10* Na2C03~ oppløsning, ekstrahert tre ganger med CHgClg og ekstraktene inndampet til en brun olje som ble destillert i et Kugelrohr, kp. 155-160°C/0,12 mm. Det gule destillatet krystalliserte og ble omdannet til hydrokloridet med eterisk HC1. Omkrystalli-sering fra CH3CN ga 661 mg 2,6-diklor-3-[2-(dimetylamino)-etoksy]benzaldehydhydroklorid, smp. 177-178°C.
Nyfremstilt sølvoksyd (fra 1,7 g AgN03) ble suspendert i 1,0 ml 10* natriumhydroksydoppløsning som deretter ble oppvarmet til 55°C. Aldehydet (2,62 g, 0,01 mm) ble tilsatt under magnetisk omrøring. Den eksoterme reaksjonen hevet temperaturen til 65°C og søl ble utfelt. Oppvarming ble fortsatt ved 60°C i 1/4 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ekstrahert to ganger med CHgClg- Inndampning av CHgClg ga 0,804 g utgangsaldehyd. Den vandige fasen ble surgjort med 3N HC1 og inndampet i vakuum til et hvitt, fast stoff som ble omkrystallisert fra 10 ml vann. Dette ga 1,065 g (34*) 2,5-dlklor-3-[2-(dimetylamino)metyletoksy]benzosyre, smp. 234-236°C.
Fremstillinger 24B - 24D
Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet i Fremstilling 24A ovenfor, så ble aldehydene og syrene som vist i tabell D fremstilt:
Fremstilling 25
Til en oppløsning av klor (15,7 g, 0,22 mol) 1 iseddik (250 ml) ved 0°C ble det tilsatt metyl-3-hydroksybenzoat (15,2 g, 0,1 mol). Den resulterende oppløsning ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i en time og inndampet til tørrhet i vakuum, hvilket ga 21,4 g av en gul olje som ble funnet å inneholde 75* metyl-2,6-diklor-3-hydroksybenzoat ved NMR. Oljen (21,4 g) ble oppløst i aceton (600 ml), benzylbromid (19,9 g, 0,12 mol) og kaliumkarbonat (22,7 g, 0,16 mol) ble tilsatt og tilbakeløpskokt under nitrogen i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og de faste stoffene f raf Utrert. Filtratet ble konsentrert 1 vakuum og resten opptatt i 10* etylacetat i heksaner (100 ml) og avkjølt i et isbad. De faste stoffene som fremkom, ble oppsamlet ved filtrering og lufttørket til oppnåelse av 14,3 g (47*) metyl-2,6-diklor-3-benzyloksybenzoat.
En oppløsning av metyl-2,6-diklor-3-benzyloksybenzoat (2,1 g, 6,7 mmol) og 10* vandig NaOH (25 ml) i metanol (25 ml) ble tilbakeløpskokt under nitrogen i 24 timer og avkjølt til romtemperatur. Den resulterende blanding ble konsentrert til halve volumet i vakuum og surgjort til pH 1 med 2N HC1. De faste stoffene som ble utfelt, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, heksaner og lufttørket til oppnåelse av 2,0 g (100*) 2,6-diklor-3-benzyloksybenzosyre som et hvitt, fast stoff.
Fremstilling 26
En oppløsning av 5 g 2,6-dimetoksy-3-nitrobenzosyre i THF ble hydrogenert i nærvær av 10* Pd på C og det resulterende amin ble acetylert in situ med eddiksyreanhydrid og pyridin til oppnåelse av 0,9 g 2—acetylamino-2,6-dimetoksybenzosyre.
Fremstilling 27
Til en suspensjon av 3,6 g (0,12 mol) paraformaldehyd i 50 ml 1,2-dikloretan og 30 ml (26 g, 0,24 mol) trimetylsilylklorid under nitrogen ble det tilsatt 0,2 ml stanniklorid og den resulterende oppløsning ble omrørt på et dampbad. Etter 30 min. ble 9,55 g (0,05 mol) 2,6-diklorbenzosyre tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet i ytterligere 20 timer. Flyktige stoffer ble fjernet, resten ble oppløst i MDC og vasket med NaHCOs, tørket og strippet til en olje som ble triturert i heksan og filtrert til oppnåelse av 8,5 g klormetyl-2,6-diklorbenzoat.
FREMSTILLING AV SLUTTPRODUKTENE.
Eksempel IA
En blanding av 0,5 g (0,0017 mol) 2-klormetyl-4,6-dimetoksysakkarin, 0,33 g (0,0017 mol) 2,6-diklorbenzosyre og 17 g (0,25 ml, 0,0017 mol) trletylamin i 15 ml toluen ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer, deretter avkjølt og konsentrert til tørrhet 1 vakuum. Resten ble kromatografert på silisiumdioksydgel, ved eluering med 40* etylacetat/heksan til oppnåelse av 0,44 g (53*) 4,6-dimetoksy-2-sakkarInyl-metyl-2,6-diklorbenzoat, smp. 200-201°C.
Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet i Eksempel IA ovenfor ble forbindelsene av formel I som angitt i tabell 1 1 det nedenstående fremstilt på lignende måte. Reaksjonene ble utført enten i nærvær av cesiumkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin (TEA), diisopropyletylamin (DIPEA) eller 1,8-diazabicyklo-[5 .4 .0]undec-7-en (DBTJ) som basisk kataly-sator eller ved bruk av cesium- eller thai liumsal tet av benzosyren og eventuelt i nærvær av tetrabutylammoniumbromid (TBAB) i et passende organisk oppløsningsmiddel som angitt i kolonnen med overskriften "oppi.middel/kat.". NMP er N-metylpyrrolidinon. I hvert av eksemplene 1D-1I, 1N-1AI og 1AJ-1AN ble produktene fremstilt fra 4-R<4->R<5->2-brommetylsakkarin. I alle de andre eksemplene ble den passende 4-R4-R5-2 -klormetylsakkarinforbindelsen benyttet som utgangs-materiale. Her og andre steder i foreliggende sammenheng er de forskjellige heterocykliske eller andre grupper forkortet som følger:
Eksempel 1AW
Cesiumsaltet av 2,6-diklorbenzosyre ble fremstilt fra 4,48 g (0,0235 mol) 2,6-diklorbenzosyre og 3,82 g (0,0117 mol) CsC03 i metanol. Saltet ble isolert ved fjerning av oppløsnings-midlet Tinder redusert trykk og tørking under høyvakuum i en Vi time. Det tørkede saltet ble suspendert under omrøring 1 10-15 ml DMF og 3,4 g (0,0117 mol) 2-klormetyl-6-hydroksy-4-isopropylsakkarin ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 2-3 timer, avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert med 200 ml 7:3 eter: etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet NaCl og tørket. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten ble renset ved flammekromatografi med etylacetat-heksan på silisiumdioksydgel til oppnåelse av 4,53 g (87*) 6-hydroksy-4-isopropyl-2-sakkarinylmetyl-2,6-diklorbenzoat (intet smp.).
Eksempel 2A
En oppløsning av 1,4 g (0,0026 mol) 4-isopropyl-2-sakkarinyl-metyl-2,6-diklor-3-benzyloksybenzoat i 50 ml etylacetat ble behandlet med 0,3 g 10* palladium-på-trekul 1 og 0,5 ml eddiksyre og blandingen omrørt under 1 atm. hydrogen i 16 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet bragt til tørrhet i vakuum til oppnåelse av 1,16 g (100*) 4-i sopropyl -2- sakkar inyl metyl-2 ,6-diklor-3-hydroksybenzoat, smp. 78-80°C.
Eksempel 2B
Ved å følge en fremgangsmåte lik den beskrevet i Eksempel 2A ovenfor, ble 1,2 g (0,0018 mol) 4-isopropyl-2-sakkarinyl-metyl-2 ,6-diklor-3-( 4-benzyl-1-piperazinyl-sul f onyl )benzoat (Eksempel 1Z) redusert med hydrogen i 50 ml etylacetat og 2 ml eddiksyre over 0,3 g av 10* palladium-på-trekull og produktet omdannet til hydrokloridsaltet til oppnåelse av 0,5 g (68*) 4-isopropyl-2-sakkarinylmetyl-2,6-diklor-3-(1-pipera-zinylsulfonyl)benzoathydroklorid, smp. over 171°C.
Eksempel 2C
En blanding av 4—isopropyl-6-metoksy-2-sakkarinylmetyl-2,6-diklor-3-benzyloksybenzoat i Eksempel 1BU (2,5 g, 4,4 mmol), 10* Pd på karbon (0,7 g) og iseddik (1 ml i etylacetat) (100 ml) ble omrørt under 345 kPa hydrogen i en Parr-hydrogenator i 1,5 timer. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom en pute supercel ved eluering med etylacetat (100 ml). Det kombinerte filtratet ble vasket med mettet NaHCC^, vann, saltoppløsning og tørket. Fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum og krystallisering fra 1:1 eter/heksaner ga 2,1 g (100*) 4-isopropyl-6-metoksy-2-sakkarinylmety1-2,6-diklor-3-hydroksybenzoat, smp. 152-154"C.
Eksempel 2D
Ved en fremgangsmåte analog med den i Eksempel 2A, ble 0,41 g 4-i sopropyl -6-me tok sy- 2- sakkar i ny Ime ty 1 - 2,6-diklor-3-benzyloksykarbonylmetylaminosulfonylbenzoat i Eksempel 1BV katalytisk debenzylert under 1 atm. hydrogen over palladium/trekull i etylacetat med 20* eddiksyre til oppnåelse av 0,16 g (45*) 4-isopropyl-6-metoksy-2-sakkarinylmetyl-2,6-diklor-3-karboksymetylaminosulfonylbenzoat, smp. 204-206°C.
Eksempel 3A
En oppløsning av 1,05 g (0,0024 mol) 4-i sopropyl-2-sakka-rinylmetyl-2,6-diklor-3-hydroksybenzoat (Eksempel 2A), 0,50 g (0,0026 mol) t-butyl-a-bromacetat og 0,48 g (0,0035 mol) kaliumkarbonat i 25 ml aceton, ble oppvarmet under tilbakeløp i 7 timer, deretter avkjølt til omgivelsestemperatur, filtrert og filtratet bragt til tørrhet til oppnåelse av 0,32 g (24*) 4-isopropyl-2-sakkarinylmetyl-2,6-diklor-3-t-butoksykarbonylmetoksybenzoat, som ble oppløst i 10 ml MDC inneholdende 2 ml trifluoreddiksyre. Oppløsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur under nitrogen i 2 timer, bragt til tørrhet og resten triturert med heksan/eter. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet ved filtrering til oppnåelse av 0,18 g (64*) 4-isopropyl-2-sakkarinylmetyl-2,6-diklor-3-karboksymetoksybenzoat, smp. 210-212°C.
Eksempel 3B
En oppløsning av 0,78 g (1,6 mmol) 4-isopropyl-6-metoksy-2-sakkarinylmetyl-2,6-diklor-3-hydroksybenzoat, 0,38 g (2,0 mmol) t-butyl-a-bromacetat og 0,3 g (2,1 mmol) kaliumkarbonat i 50 ml aceton ble oppvarmet under tilbakeløp 1 16 timer, deretter avkjølt til romtemperatur, filtrert og filtratet bragt til tørrhet. Rensing av resten ved flammekromatografi på silisiumdioksydgel (4:2 heksaner:etylacetat) ga 0,65 g (67*) 4-isopropyl-6-metoksy-2-sakkarinylmetyl-2,6-diklor-3-t-butoksykarbonylmetoksybenzoat. t-butylesteren (0,55 g, 0,9 mmol) ble oppløst i 15 ml MDC inneholdende 5 ml trifluoreddiksyre. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer, bragt til tørrhet og resten triturert med heksan/eter. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet ved filtrering til oppnåelse av 0,4 g (82*) 4-isopropyl-6-metoksy-2-sakkarinylmetyl-2,6-diklor-3-karboksymetoksy-benzoat, smp. 206-208<*>C.
Eksempel 4
Ved omsetning av en passende 4-R<4->R<5->2-halogenmetylsakkarin av formel IV med en passende arylkarboksylsyre ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet ovenfor i Eksempel IA, eller ved omsetning av den passende sakkarinforbindelsen formel II med det passende klormetylbenzoatet ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 11 i det nedenstående, kan forbindelsene av formel I som angitt i tabell 2 nedenfor fremstilles.
Eksempel 5A
Til en oppløsning av 500 mg (1,1 mmol) 6-hydroksy-4-isopropyl-2-sakkarinylmetyl-2,6-diklorbenzoat i 10-15 ml THF ble det tilsatt 298 mg (1,14 mmol) trifenylfosfin, 52 mg (1,13 mmol) etanol og 198 mg (1,14 mmol) dietylazodikarboksylat ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i VA time og deretter kromatografert på silisiumdioksydgel med 10* etylacetat i heksan til oppnåelse av 370 mg (70*) 6-etoksy-4-isopropyl-2-sakkarinylmetyl-2,6-diklorbenzoat som et hvitt pulver, smp. 140-141°C.
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 5A ble forbindelsene i tabell 3 fremstilt fra 6-hydroksyforbindelsen i Eksempel 1AW:
Den beskyttede glycerolforbindelsen benyttet i syntesen i Eksempel 5F ble oppnådd som følger: En oppløsning av 10,0 g (0,055 mol) DL-a-O-benzylglycerol i litt THF ble tilsatt til en suspensjon av 15,38 g (0,137 mol) kalium-tert-butoksyd i 300 ml THF. Blandingen ble omrørt i en time ved romtemperatur og 18,72 (0,132 mol) jodmetan ble tilsatt. Et hvitt, fast stoff ble umiddelbart separert. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 timer ved romtemperatur, avkjølt, forsiktig fortynnet med natriumkloridoppløsning og ekstrahert med eter. Det organiske laget ble vasket med vann, 5* HC1, vann og mettet NaCl og tørket. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten ble renset ved f lammekromatograf i til oppnåelse av l-benzyloksy-2,3-dimetoksypropan, 9,16 g (79*), som en olje.
En oppløsning av 8,8 g (0,042 mol) av dette materialet i 200 ml MeOH ble hydrogenert ved anvendelse av 1,1 g 10* Pd/C ved 345 kPa. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet under redusert trykk til oppnåelse av 4,4 g (87*) 2,3-dimetoksy-l-propanol.
Eksempel 51
6—etoksy-4-isopropyl-2-fenyltiometylsakkarin ble fremstilt fra 6—hydroksyanalogen (Fremstilling 19) ved fremgangsmåten i Eksempel 5A i 85* utbytte som et fast stoff, smp. 111,5-112,5°C, som ble omdannet til 2—klormetyl-6-etoksy-4-isopropylsakkarin i 91* utbytte, smp. 127-128°C, ved å følge fremgangsmåten i Fremstilling 18A.
Eksempel 5J
Til en oppløsning av 4-isopropyl-6-hydroksysakkarinylmetyl-2,6-diklorbenzoat i Eksempel 1C (0,44 g, 1,0 mmol) i MDC (20 ml) ble det ved 0°C tilsatt trietylamin (0,3 g, 3,0 mmol) og trifluormetansulfonsyreanhydrid (0,37 g, 1,3 mmol). Etter omrøring ved 0°C i 10 min. ble reaksjonsblandingen fortynnet med MDC (50 ml) og vasket med mettet NaHCC^, saltoppløsning og tørket. Fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum og rensing av resten ved kromatografi på silisiumdioksydgel (5* etylacetat i MDC) ga 0,53 g (88*) 4-isopropyl-6-trifluor-metansulfonyloksysakkarinylmetyl-2,6-diklorbenzoat som et fargeløst skum.
Trifluormetansulfonatet (0,28 g, 0,49 mmol) ble blandet med 1—metyl-2-trimetylstannyl-pyrrol (0,19 g, 0,78 mmol), tetrakis(trifenylfosfIn)palladium (0) (0,012 g, 0,01 mmol), litiumklorid (0,062 g, 1,5 mol) og 2,6-di-tert-butyl-4-metylfenol (0,01 g, 0,05 mmol) 1 p—dioksan (10 ml) og tilbakeløpskokt under nitrogen i 30 min. Den resulterende mørke reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med eter (50 ml) og filtrert gjennom en pute av supercel. Filtratet ble vasket med vann, saltoppløsning og tørket. Fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum og rensing av resten ved flammekromatografi på silisiumdioksydgel (7:2:1, heksaner:MDC:eter) ga 0,22 g (92*) 4-isopropyl-6-[2-[l-metyl]pyrrolidinyl]sakkarinylmetyl-2,5-diklorbenzoat som et blekgult, fast stoff, smp. 125-127°C.
Eksempel 5K
4-isopropyl-6-trif luormetansul fonyloksysakkariny Ime ty 1-2,6-diklorbenzoat , fremstilt som i Eksempel 5J, (0,7 g, 1,2 mmol) i THF (10 ml) ble avkjølt til -5°C og ble behandlet med 40* vandig dimetylamin (0,6 ml, 5,3 mmol) og omrørt ved romtemperatur natten over. Den resulterende blanding ble fortynnet med mettet NaHCC^-oppløsning (20 ml) og MDC (250 ml). Lagene ble separert og den organiske fasen vasket med vann, saltoppløsning og tørket. Fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum og rensing av resten ved kromatografi på silisiumdioksydgel (6:3:1, heksaner:MDC:eter) ga 0,2 g (35*) 4—i sopropyl-6-dimetylaminosakkarinylmetyl-2,6-diklorbenzoat, smp. 177-179'C.
Eksempel 5L
En oppløsning av 42 mg 4-isopropyl-6-hydroksysakkarinylmetyl-2,6-diklorbenzoat i Eksempel 1C, di—(sek-butoksymetyl)-metylamin og toluen ble oppvarmet ved 80<*>C i en time, avkjølt og flyktige stoffer fjernet. Oppslemming i heksan ga 30 mg 2-(2,6-diklorbenzoyloksymetyl)-8-metyl-2,3,7,8-tetrahydro-9H-[1,3]oksazino[6,5-g]benzisotiazol-3-on-l,1-dioksyd.
Eksempel 6
En oppløsning av 600 mg (1,1 mmol) av isoproylidenforbin-delsen i Eksempel 5C, tabell 3, og 176 mg (0,9 mmol) p—toluensulfonsyremonohydrat i metanol-kloroform ble omrørt natten over. Blandingen ble kromatografert på silisiumdioksydgel til oppnåelse av 290 mg (53*) 6-(2,3-dihydroksy-propoksy)-4-isopropylsakkarinylmetyl-2,6-diklorbenzoat som et skum.
Eksempel 7A
Til en oppløsning av 1,0 g (2,3 mmol) 6-hydroksy-4-isopropyl-2-sakkarinylmetyl-2,6-diklorbenzoat i 40 ml aceton ved romtemperatur ble det tilsatt 0,62 g (4,5 mmol) vannfritt K2CO3 og 0,66 g (93,4 mmol) t-butylbromacetat. Blandingen ble omrørt i 4-5 timer og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved flammekromato-graf i til oppnåelse av 1,13 g (90*) 6-(2-t-butoksy-2-oksoetoksy )-4-isopropyl-2-sakkarinylmetyl-2,6-dlklorbenzoat som et glassaktig stoff.
Eksempel 7B
På lignende måte ble 6-(2-benzyloksy-2-oksoetoksy)-4-isopropyl-2-sakkarinylmetyl-2,6-diklorbenzoat oppnådd som et glassaktig stoff i 61* utbytte fra 6-hydroksyforbindelsen og benzylbromacetat.
Eksempel 8
Ved å følge fremgangsmåten i Fremstilling 18Å ble 5 g 2-brom-N,N-dimetylanilin omdannet til 3,5 g N,N-dietyl-2-dimetyl-aminobenzamid. Amidet ble omsatt ved fremgangsmåten i Fremstilling 18B for oppnåelse av 65 mg 4-dimetylaminosakkarin, smp. 228-229°C fra eter-heksan. En blanding av 11,1 g 2,6-diklorbenzoylklorid, 1,9 g paraformaldehyd og 0,1 g smeltet sinkklorid ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer og deretter vakuumdestillert til oppnåelse av 3,5 g klormetyl-2,6-diklorbenzoat oppsamlet over 145°C ved sugetrykk, og størknet ved avkjøling, smp. 70-72°C. Til en oppløsning av 4-dimetylaminosakkarin og 0,1 ml diisopropyletylamin i 1 ml tørr acetonitril ble det tilsatt 100 mg klormetyl-2,6-diklorbenzoat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer og deretter ved 50°c i 24 timer, da TLC (MDC) viste fullstendig reaksjon. Blandingen ble helt i EtOAc og ekstrahert med mettet NaHC03~oppløsning. Det organiske laget ble tørket og oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk. Kromatografi i MDC ga 15 mg 4-dimetylamino-2-sakkarinylmetyl-2,6-diklorbenzoat.
BIOLOGISKE TESTRESULTATER.
Måling av inhiberingskonstanten, Kj, til et HLE-inhibitor-kompleks har blitt beskrevet for "virkelig reversible inhiberingskonstanter" som vanligvis angår konkurrerende inhibitorer. [Cha, Biochem. Pharmacol., 24. 2177-2185,
(1975)]. Forbindelsene av formel I danner imidlertid ikke virkelig reversible inhibitorkomplekser, men forbrukes i en viss grad av enzymet. Således, istedenfor å måle en Kj-verdi, så beregnet en K^^-verdi og denne er definert som forholdet k0ff/kon, reaktiveringshastlgheten for enzymet til inaktiveringshastigheten for enzymet. Verdiene for kQff og kon måles og Kj<*> blir deretter beregnet.
Inaktiveringshastigheten, kon, for enzymatisk aktivitet ble bestemt for de testede forbindelsene ved måling av enzymaktiviteten til en alikvot av det respektive enzym som en funksjon av tid etter tilsetning av testforbindelsen. Ved plotting av log-verdien for enzymaktiviteten mot tid, så oppnås en observert inaktiveringshastighet, k0^s, som kan representeres som k0^s = ln2/tj^ hvor t^ er den tid som skal til for at enzymaktiviteten skal falle med 50*. Inaktiveringshastigheten blir da lik
hvor [I] er konsentrasjonen av inhiberingsforbindelsen. Reaktiveringskonstanten, kQff, blir bestemt på samme måte, og inhiberingskonstanten, Kj<*>, blir deretter beregnet som
Verdiene som oppnås for kon og Kj<*> for spesifikke substituerte sakkarinderivater er vist i tabell 4, idet forbindelsene er identifisert ved eksempelnumrene ovenfor hvori deres fremstillinger er beskrevet.
Claims (3)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive sakkarinylmetylarylkarboksylater som har formelen:
hvor:
Ar er fenyl, naftyl eller antryl, eller slike grupper substituert med fra 1 til 3, like eller forskjellige, grupper omfattende laverealkyl, perfluorlaverealkyl, perklorlaverealkyl, laverealkoksy, halogen, nitro, cyano, karboksy, P0(laverealkoksy)2, amino, laverealkylamlno, dilaverealkylamino, laverealkanoylamino, laverealkoksykarbonyl, hydroksy, benzyloksy, karboksylaverealkoksy, -S02-N=B, -CO-N=B, -(alkylen)-N=B, -C00(alkylen)-N=B, —NH(alkylen)—N=B; -N(laverealkyl )-(alkylen )-N=B, eller -0-(alkylen)-N=B, hvor N=B i hvert tilfelle er amino, laverealkylamlno, dilaverealkylamino, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl,
4—laverealkyl-l-piperazinyl, 4-benzyl-1-piperazinyl, 1—imidazolyl, karboksylaverealkylamino, eller -NR-(alkylen)-N(alkyl)2, hvor R er laverealkyl;
R<4> er hydrogen, halogen, laverealkyl, perfluorlaverealkyl, perklorlaverealkyl, laverealkenyl, laverealkynyl, cyano, amino, laverealkylamlno, dilaverealkylamino, laverealkoksy, benzyloksy, laverealkoksykarbonyl eller fenyl, eller karboksamldo; og
R<5> er hydrogen eller fra 1 til 2, like eller forskjellige, substltuenter i hvilke som helst av 5-, 6- eller 7-stillingene valgt fra halogen, cyano, nitro, N=B, 1-laverealkyl-2-pyrrolyl, laverealkylsulfonylamino, polyfluorlaverealkyl-sulfonylamino, polyklorlaverealkylsulfonylamino, aminosulfonyl, laverealkyl, polyfluorlaverealkyl, polyklorlaverealkyl, cykloalkyl, laverealkoksy, hydroksy, karboksy, karboksamldo, hydroksylaverealkyl, metylendioksy, cykloalkyloksy, formyl, aminometyl, laverealkylsulfonyl, poly-fluorlaverealkylsulfonyl, polyklorlaverealkylsulfonyl, laverealkylsulfonylaminosulfonyl, di(laverealkyl)fosfonoksy, laverealkoksypolylaverealkylenoksy, hydroksylaverealkoksy, polyhydroksylaverealkoksy, eller acetal eller ketal derav, poly(laverealkoksy)laverealkoksy, -SR, -SOR, -S02R, -OCOR, -0-(alkylen)-COOR, -0-(alkylen)-N=B, hvor R er laverealkyl, fenyl, benzyl eller naftyl, eller fenyl er naftyl substituert med fra 1 til 2 substltuenter valgt fra laverealkyl, laverealkoksy eller halogen, og -N=B har de ovenfor angitte betydninger;
eller R<5> er en 5- eller 6-leddet mettet ring kondensert til sakkarindelen ved 5,6- eller 6,7-stillingene, hvor nevnte ring inneholder to heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, eller et metylert derivat av nevnte ring;
eller syreaddisjonssalter av basiske forbindelser derav eller baseaddisjonssalter av sure forbindelser derav, forutsatt at nar R<4> og R<5> begge er hydrogen, så kan Ar ikke være hverken fenyl, 2,4-diklorfenyl eller 4-nitrofenyl, karakterisert ved at man (a) omsetter en 4—R<4>—R^-2-halogenmetylsakkarinforbindelse som har formelen:
hvor X er halogen, med en arylkarboksylsyre som har formelen: ArCOOH
i nærvær av en syreakseptor, eller (b) omsetter en 2-halogenmetylsakkarlnforblndelse som har formelen:
med et salt av en arylkarboksylsyre som har formelen:
ArCOO"M<+ >hvor M er et alkalimetall eller thallium, eller (c) omsetter en sakkarinforbindelse som har formelen:
med en klormetylester av en arylkarboksylsyre som har formelen: ArCOOCH2Cl
i nærvær av en syreakseptor.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-isopropyl-6-metoksy-2-sakkarinylmetyl-2,6-dimetylbenzoat, 4—i sopropyl-6-metoksy-2-sakkarinyImetyl-2,6-dimetoksybenzoat, 4-isopropyl-6-metoksy-2-sakkarinylmetyl-2 ,6-diklor-3-[2-(4-morfolinyl)etoksy]benzoat, 4-isopropyl-6-metoksy-2-sakkarinylmetyl-2,6-diklorbenzoat, 4-i sopropyl-6-metoksy-2-sakkarlnylmetyl-2,6-diklor-3-(l-piperidinyletoksy)benzoat, 4-i sopropyl-6-metoksy-2-sakkarinyImetyl-2,6-diklor-3-(l-pyrrolidinyletoksy)benzoat,
4-isopropyl-6-metoksy-2-sakkarinylmetyl-2,6-diklor-3-[2-(N,N-dietylamino)etoksy]benzoat, 4—i sopropyl - 6-metoksy-2-sakkarinylmetyl-2 ,6-diklor-3-[2-( 1-pyrrolidinyl)etoksy]benzoat, 4-i sopropyl-6-metoksy-2-sakkarinyImetyl-2,6-diklor-3-(4-metyl-l-piperazinylsulfonyl)benzoat, 4-i sopropyl -6-me tok sy-2- sakkar inylmetyl-2 ,6-diklor-3-[N-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metylaminosulfonyl]benzoat, 4 - i sopropyl-6-metoksy-2 - sakkar inylmetyl-2 ,6-diklor-3-hydroksybenzoat,
4-isopropyl-6-metoksy-2-sakkarinylmetyl-2,6-diklorbenzoat,
4 - i sopropyl -6- [2- (2-metoksyetoksy )etoksy] -2-sakkarinylmetyl - 2,6-diklorbenzoat, 4-isopropyl-6-[2-(4-morfolinyl )etoksy]-2-sakkarinylmetyl-2,6-diklorbenzoat , 4-isopropyl-6,7-metylendioksy-2-sakkarinylmetyl-2,6-diklor-3-[2—morfolinyl)etoksy]benzoat, 4-propyl-5 ,6-dimetoksy-2-sakkarinylmetyl-2 ,6-diklor-3-[2-(4-morfolinyl)etoksy]benzoat, 6-etoksy-4-isopropyl-2-sakkarinylmetyl-2,6-diklorbenzoat, 5,6-dimetoksy-4-i sopropyl-2-sakkarinylmetyl-1-naf tyl-karboksylat, 4-i sopropyl-6 ,7-me ty lend ioksy-2-sakkar inylmetyl-2 ,6-diklor-benzoat ,
6-(2,3-dihydroksypropoksy)-4-isopropyl-2-sakkarinylmetyl-2,6-diklorlaverealkoksykarbonylbenzoat, eller
6-( 2 , 3-dlmetoksypropoksy)-4-isopropyl-2-sakkarinylmetyl-2,6-diklorbenzoat, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3.
Analogi fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelsene: 6—(benzyloksykarbonyl )metoksy-4-isopropyl-2-sakkarinylmetyl-2,6-diklorbenzoat, 6—(t—butoksykarbonyl )metoksy-4-isopropyl-2-sakkarinylmetyl-2,6-diklorbenzoat, 4-isopropyl-6-(metoksykarbonyl)metoksy-2-sakkarinylmetyl-2,6-diklorbenzoat eller 6-hydroksy-4-isopropylsakkarinyImetyl-2,6-diklorbenzoat,karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO922976A NO301116B1 (no) | 1990-11-01 | 1992-07-28 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-2-sakkarinylmetylarylkarboksylater |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60806890A | 1990-11-01 | 1990-11-01 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO914288D0 NO914288D0 (no) | 1991-11-01 |
NO914288L NO914288L (no) | 1992-05-04 |
NO300373B1 true NO300373B1 (no) | 1997-05-20 |
Family
ID=24434891
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO914288A NO300373B1 (no) | 1990-11-01 | 1991-11-01 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive 2-sakkarinylmetylarylkarboksylater |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0483928A1 (no) |
JP (1) | JPH04273866A (no) |
KR (1) | KR920009807A (no) |
AU (1) | AU642537B2 (no) |
CA (1) | CA2054653A1 (no) |
FI (1) | FI103112B (no) |
HU (2) | HUT63399A (no) |
IE (1) | IE913827A1 (no) |
IL (1) | IL99913A (no) |
MX (1) | MX9101861A (no) |
MY (1) | MY131053A (no) |
NO (1) | NO300373B1 (no) |
NZ (1) | NZ240444A (no) |
PT (1) | PT99411B (no) |
RU (1) | RU2114843C1 (no) |
SG (1) | SG69977A1 (no) |
TW (1) | TW221294B (no) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE159720T1 (de) * | 1989-05-04 | 1997-11-15 | Sanofi Sa | Saccharinderivate zur verwendung als proteolytische enzyminhibitoren sowie verfahren zur herstellung |
US5306818A (en) * | 1990-11-01 | 1994-04-26 | Sterling Winthrop Inc. | Tetrahydro 2-saccharinylmerthyl aryl carboxylates |
US5512589A (en) * | 1990-11-01 | 1996-04-30 | Sterling Winthrop Inc. | 2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
AU656027B2 (en) * | 1991-11-15 | 1995-01-19 | Sanofi | Saccharin derivative proteolytic enzime inhibitors |
US5378720A (en) * | 1991-12-19 | 1995-01-03 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
AU668694B2 (en) * | 1991-12-19 | 1996-05-16 | Sanofi-Synthelabo | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
US5296496A (en) * | 1991-12-27 | 1994-03-22 | Sterling Winthrop Inc. | 2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
US5187173A (en) * | 1991-12-27 | 1993-02-16 | Sterling Winthrop Inc. | 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
TW226016B (no) * | 1991-12-30 | 1994-07-01 | Sterling Winthrop Inc | |
AU653279B2 (en) * | 1991-12-30 | 1994-09-22 | Sanofi | Novel 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
US5684195A (en) * | 1994-07-14 | 1997-11-04 | G. D. Searle & Co. | Method of preparing sulfmonamides from sulfones |
DE4427996A1 (de) * | 1994-08-08 | 1996-02-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Saccharincarbonsäuren und -carbonsäureestern |
DE19533643A1 (de) * | 1995-09-12 | 1997-03-13 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Neue cyclische Derivate von Benzolsulfonamiden |
JP6239458B2 (ja) * | 2014-07-22 | 2017-11-29 | 日本曹達株式会社 | 2−(ベンジルスルフィニル)−1−シクロアルケン−1−カルボン酸エステルの製造方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4276298A (en) * | 1978-03-24 | 1981-06-30 | Merck & Co., Inc. | 2-Aryl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors |
DE3617976A1 (de) * | 1986-05-28 | 1988-01-14 | Alter Sa | 1,4-dihydropyridin, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung in antithrombotischen medikamenten |
ATE159720T1 (de) * | 1989-05-04 | 1997-11-15 | Sanofi Sa | Saccharinderivate zur verwendung als proteolytische enzyminhibitoren sowie verfahren zur herstellung |
-
1991
- 1991-10-24 AU AU86083/91A patent/AU642537B2/en not_active Ceased
- 1991-10-30 SG SG1996007579A patent/SG69977A1/en unknown
- 1991-10-30 EP EP91202809A patent/EP0483928A1/en not_active Withdrawn
- 1991-10-30 MX MX9101861A patent/MX9101861A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-10-31 PT PT99411A patent/PT99411B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-31 HU HU913430A patent/HUT63399A/hu unknown
- 1991-10-31 IL IL9991391A patent/IL99913A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-31 CA CA002054653A patent/CA2054653A1/en not_active Abandoned
- 1991-11-01 FI FI915163A patent/FI103112B/fi active
- 1991-11-01 MY MYPI91002030A patent/MY131053A/en unknown
- 1991-11-01 KR KR1019910019381A patent/KR920009807A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-11-01 NZ NZ240444A patent/NZ240444A/en unknown
- 1991-11-01 RU SU5010338A patent/RU2114843C1/ru active
- 1991-11-01 NO NO914288A patent/NO300373B1/no unknown
- 1991-11-01 IE IE382791A patent/IE913827A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-11-01 JP JP3288080A patent/JPH04273866A/ja active Pending
- 1991-11-04 TW TW080108649A patent/TW221294B/zh active
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00542P patent/HU211929A9/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU8608391A (en) | 1992-05-07 |
PT99411A (pt) | 1992-10-30 |
AU642537B2 (en) | 1993-10-21 |
KR920009807A (ko) | 1992-06-25 |
IE913827A1 (en) | 1992-05-22 |
NO914288D0 (no) | 1991-11-01 |
CA2054653A1 (en) | 1992-05-02 |
FI915163A (fi) | 1992-05-02 |
JPH04273866A (ja) | 1992-09-30 |
RU2114843C1 (ru) | 1998-07-10 |
EP0483928A1 (en) | 1992-05-06 |
TW221294B (no) | 1994-02-21 |
FI915163A0 (fi) | 1991-11-01 |
MY131053A (en) | 2007-07-31 |
PT99411B (pt) | 1999-04-30 |
HUT63399A (en) | 1993-08-30 |
FI103112B1 (fi) | 1999-04-30 |
SG69977A1 (en) | 2000-01-25 |
NZ240444A (en) | 1994-06-27 |
NO914288L (no) | 1992-05-04 |
IL99913A (en) | 1996-11-14 |
FI103112B (fi) | 1999-04-30 |
MX9101861A (es) | 1992-07-08 |
HU211929A9 (en) | 1996-01-29 |
IL99913A0 (en) | 1992-08-18 |
HU913430D0 (en) | 1992-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5385923A (en) | 2-saccharinylmethyl aryl and aryloxy acetates useful as proteolytic enzyme inhibitors | |
NO300373B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive 2-sakkarinylmetylarylkarboksylater | |
US5376653A (en) | 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors | |
US5128339A (en) | Proteolytic enzyme inhibition method | |
EP0594257B1 (en) | 2-Saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof | |
US5250696A (en) | 2-saccharinylmethyl aryl carboxylate | |
EP0549073B1 (en) | Novel 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof | |
US5296496A (en) | 2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof | |
US5512589A (en) | 2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof | |
IL114773A (en) | 2-Tetrahydro-saccharinylmethyl or carboxylates, their preparation and preparations containing | |
IL119685A (en) | 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl aryl and aryloxy acetates | |
IL119905A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydro-2- saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates and pharmaceutical compositions containing them |