HUT63399A - Process for producing (condensed thiazolyl)-methylarylcarboxylates and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing (condensed thiazolyl)-methylarylcarboxylates and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HUT63399A
HUT63399A HU913430A HU343091A HUT63399A HU T63399 A HUT63399 A HU T63399A HU 913430 A HU913430 A HU 913430A HU 343091 A HU343091 A HU 343091A HU T63399 A HUT63399 A HU T63399A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
alkylene
alkoxy
isopropyl
Prior art date
Application number
HU913430A
Other languages
English (en)
Other versions
HU913430D0 (en
Inventor
Richard Paul Dunlap
Neil Warren Boaz
Albert Joseph Mura
Virendra Kumar
Chakrapani Subramanyam
Ranjit Chimanlal Desai
Dennis John Hlasta
Manohar Tukram Saindane
Malcolm Rice Bell
John Joseph Court
Original Assignee
Sterling Winthrop Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Winthrop Inc filed Critical Sterling Winthrop Inc
Publication of HU913430D0 publication Critical patent/HU913430D0/hu
Publication of HUT63399A publication Critical patent/HUT63399A/hu
Priority to HU9400580A priority Critical patent/HUT70764A/hu
Priority to HU9400569A priority patent/HUT70756A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya 2-szubsztituált metil-aril-karboxilátok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerint előállított uj vegyületek proteolitikus enzimek aktivitását gátolják, és felhasználhatók degenerativ betegségek kezelésére.
A proteolitikus enzimek nem toxikus reagensekkel végzett gátlása felhasználható degenerativ betegségek, igy emfiszémia, reumás izületi gyulladás és hasnyálmirigy gyulladás kezelésére, amelyek során a proteolizis a folyamat lényeges elemét jelenti.
A proteáz inhibitorokat széles körben alkalmazzák a biogyógyászati kutatásokban. A proteolitikus enzimek legszélesebben elterjedt csoportját a szerin proteázok képezik. A legtöbb szerin proteáz szubsztrátum specifikussága alapján kemotripszin-szerü vagy elasztáz-szerü proteázra osztható.
A kemotripszin és a kemotripszin-szerü enzimek általában a fehérjék peptid kötését olyan helyen hasítják, ahol a karboxilvégi aminosav maradék általában Trp, Tyr, Phe, Met, Leu vagy valamely más, aromás vagy nagy térkitöltésü alkil oldalláncot tartalmazó aminosav maradék.
Az elasztáz és az elasztáz-szerü enzimek általában olyan helyen hasítják a fehérjék peptid kötését, ahol a karboxilvégi aminosav maradék általában Alá, Val, Ser, Leu vagy más hasonló, kis térkiterjedésü aminosav maradék.
A kemotripszin-szerü és az elasztáz-szerü enzimek megtalálhatók magasabbrendü szervezetekben a leukocitákban, a hízósejtekben és a hasnyálmirigy folyadékában. Ezeket az enzimeket kiválasztják továbbá különböző baktériumok, élesztők és paraziták.
A 72 00419 számú japán közrebocsátási irat különböző 2-szacharinil-metil-benzoátokat, igy 2-szacharinil-metil-benzoátot és 2-szacharinil-metil-2,4-diklór-benzoátot és 2-szacharinil-metil-4-nitro-benzoátot ismertet. A vegyületek hatékonyak rizs üszkösödés, rizs buroklevél penész, rizs helmintospórium levélfoltosodás, és rizs bakteriális levélrozsdásodás ellen.
Sunkel és munkatársai (J. Med. Chem. 31. 1886-1890 (1988)) 2-szacharinil-(rövidszénláncu alkil)-1,4-dihidro-piridin-3-karboxilát-származékokat ismertetnek, amelyek vérlemezke aggregációt gátló és antitrombotikus hatással rendelkeznek. A 4 263 393 számú USA-beli szabadalmi leírás
2-aroil-metil-szacharin-származékokat ismertet, amely fotográfiás elemek és filmek gyártásában alkalmazható.
A 4 195 023 számú USA-beli szabadalmi leírás Rx-2-R2-CO-1,2-benzizotiazol-3-on-származékokat ismertet, ahol R^ jelentése halogénatom, alkoxicsoport, alkil-aminocsoport, dialkil-aminocsoport, alkoxi-karbonilcsoport, aminocsoport, nitrocsoport vagy hidrogénatom,
R2 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, halogén-fenilcsoport, heteroarilcsoport vagy szubsztituált heteroarilcsoport.
Ugyanez az irat továbbá Ri-2-A-C0-szacharin-származékokat ismertet, ahol • · · · • * ······ • · · · · · · • · · · · ·
- 4 Rj jelentése a fenti,
A jelentése alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, fluor-fenilcsoport, heteroarilcsoport vagy szubsztituált heteroarilcsoport.
A vegyületek elasztáz inhibitor hatással rendelkeznek, és felhasználhatók az emfiszémia kezelésére.
Zimmerman és munkatársai (J. Bioi. Chem. 225(20), 9848-9851 (1980)) szerin proteáz inhibitor aktivitással rendelkező N-acil-szacharin-származékokat ismertetnek, ahol az acilcsoport lehet furoilcsoport, tienoilcsoport, benzoilcsoport, ciklopropanoilcsoport, etil-butirilcsoport és akriloilcsoport.
A 73/35 457 számú japán közrebocsátási irat 4-metil-fenil-2-szacharinil-karboxilátokat ismertet, amelyek baktericid és fungicid hatással rendelkeznek.
Különböző vegyületcsoportokról ismert, hogy szerin proteáz inhibitor hatással rendelkeznek. így például a
659 855 számú USA-beli szabadalmi leírás aril-szulfonil-fluorid-származékokat ismertet, amelyek elasztáz inhibitor hatással rendelkeznek. A 4 547 371 és 4 623 645 számú USA-beli szabadalmi leírások cefalosporin szulfon és szulfoxid származékokat ismertetnek, amelyek elasztáz inhibitor hatással rendelkeznek, és felhasználhatók gyulladások betegségek, például artritisz és emfiszémia kezelésére.
Teshima és munkatársai (J. Bioi. Chem. 257(9) , 5085-5091 (1982)) a szerin proteázokat (humán leukocita elasztáz, sertés hasnyálmirigy elasztáz, katepszin G és ·«··· «· ···· • · · · · ··· · · ····«· • · · · · · · ··· · ·· ···
- 5 borjú kemotripszin Αα) N-trifluor-acetil-antranilát 4-nitrofenil-észterével és tioészterével, 2-szubsztituált
4H-3,l-benzoxazin-4-onnal, 2-szubsztituált 4-kinazolinonnal és 2-szubsztituált 4-klór-kinazolinnal kezelték.
Cha (Biochem. Pharmacol. 24., 2177-2185 (1975)) az inhibitoroknak makromolekulákhoz, igy enzimekhez történő kötődésének kinetikáját vizsgálta, és megadja az ezzel összefüggő paraméterek, igy inhibiciós konstans, reakcióarány és a kötött és nemkötött enzimek koncentrációja meghatározásának módszerét.
A 4 276 298 számú USA-beli szabadalmi leírás 2R-1,2-benzizotiazolinon-1,1-dioxid származékokat ismertet, ahol R jelentése fluoratommal, dinitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, cianocsoporttal, alkoxi-karbonil-csoporttal, alkil-karbonilcsoporttal, karboxilcsoporttal, karbamoilcsoporttal, alkil-acil-aminocsoporttal, alkil-szulfonilcsoporttal, N,N-dialkil-szulfamoilcsoporttal, trifluor-metoxicsoporttal, trifluor-metil-tiocsoporttal, trifluor-metil-szulfonilcsoporttal, és trifluor-metil-szulfinilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy piridilcsoport, amely a fent megadott csoportokkal szubsztituálva lehet akkor, ha R jelentése fenilcsoport, azzal a kivétellel, hogy a piridilcsoport mononitrocsoporttal is szubsztituálva lehet.
A vegyületek proteáz inhibitor hatással rendelkeznek, különösen az elasztáz enzimet gátolják, és felhasználhatók ··«·* · 4 ♦ · · • · · · 4 ··· · · ·«···· emfiszémia, reumás izületi gyulladás és más gyulladásos betegségek kezelésére.
Powers (Biochem. 24. 2048-2058 (1985)) négy kemotipszin-szerü enzim, a katepszin G, patkány hízósejt proteáz 1 és 2, humán bőr kináz és kemotripszin Aa gátlását vizsgálta N-furoil-szacharin és N-(2,4-diciano-fenil)-szacharin származékkal .
Szvoboda és munkatársai (Coll. Czech. Chem. Commun., 51, 1133-1139 (1986)) 4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxilátok előállítását ismertetik 2H-1,2-benzizotiazol-3-on-2-acetát-1,1-dioxid-észterek intramolekuláris Dieckmann kondenzációjával .
A 4 350 752 és 4 410 618 számú USA-beli szabadalmi leírások fotoreagensekre és a 4 363 865 számú USA-beli szabadalmi leírás fotofestékekre vonatkozik, és különböző 2-szubsztituált szacharin-származékokat ismertetnek, amelyek például egy heteroatomon keresztül egy imidometil-blokkoló csoporthoz kapcsolva fotoreagensként, egy 1,1-alkiléncsoporton keresztül egy imid nitrogénatomjához kapcsolva hordozóban diffundáló fotofestékként, és N-acil-metilimidhez kapcsolva blokkolt fotoreagensként alkalmazhatók, és amelyek szerves fotoreagensből származó és a blokkoló csoporthoz történő kötést lehetővé tevő heteroatomot tartalmazó csoportot tartalmaznak.
A 3 314 960 számú USA-beli szabadalmi leírás 2-(1,1,3-trioxo-1,2-benzizotiazol-2-il) -glutárimid származékokat ismertet, amely szedatÍvűmként alkalmazhatók.
Az 1 451 417 számú francia szabadalmi leírás 2-klór-metil-szacharin származékokat ismertet, amelyek köztitermékként alkalmazható N-metil-szacharin-d,1-transz-krizantemátok előállítására, amelyek inszekticid hatóanyagok.
A 3 002 884 számú USA-beli szabadalmi leírás 2-klór-,
2-bróm- és 2-jód-metil-szacharint ismertet, amelyek fungicid hatással rendelkeznek.
A találmány uj 4-R4-R5-2-szacharinil-metil-aril-karboxilátokra és 4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-aril-karboxilátokra vonatkozik, amelyek proteáz enzim inhibitor hatással rendelkeznek, és degenerativ betegségek kezelésére alkalmazhatók.
A találmány továbbá degenerativ betegségek kezelésére alkalmas készítményre vonatkozik, amely gyógyszerészetben alkalmazható hordozóanyagok és egyéb gyógyszerészeti segédanyagok mellett hatékony mennyiségben 4-R4-R5-2-szacharinil-metil-aril-karboxilátot vagy 4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-aril-karboxilátot tartalmaz.
A találmány tárgya tehát eljárás 4-R4-R5-2-szacharinil-metil-aril-karboxilátok és 4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-aril-karboxilátok előállítására olymódon, hogy
1) egy 2-halogén-metil-szacharin-származékot aril-karbonsawal reagáltatunk savmegkötőszer jelenlétében, vagy
2) egy szacharin-származékot egy aril-karbonsav klór-metil-észterével reagáltatunk savmegkötőszer jelenlétében, vagy
3) a megfelelő sav alkálifém- vagy talliumsóját a megfelelő halogén-metil-származékkal reagáltatjuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás 4-R4-R5-szacharin-származékok előállítására, amelyek köztitermékként alkalmazhatók a megfelelő 4-R4-R5-2-szacharinil-metil-aril-karboxilátok előállítására, olymódon, hogy egy 2-R4-R5-N,N-di(rövidszénláncu alkil)-benzamid-származékot rövidszénláncu alkil-litiummal reagáltatunk inért szerves oldószerben, a kapott litiumsót kén-dioxiddal, majd hidroxilamin-O-szulfonsawal reagáltatjuk bázis jelenlétében, vagy szulfuril-halogeniddel, majd ammóniával reagáltatjuk, a kapott 2-R4-R5-6-amino-szulfonil-N,N-di(rövidszénláncu alkil)-benzamid-származékot rövidszénláncu alkán-karbonsavban melegítjük, és a kapott 4-R4-R5-szacharin-di(rövidszénláncu alkil)-ammóniumsót vizes savval kezeljük.
A találmány tárgya továbbá eljárás 2-klór-metil-szacharin-származékok előállítására, amelyek kiindulási anyagként alkalmazhatók 2-szacharinil-metil-aril-karboxilátok előállítására, olymódon, hogy egy szacharin-származékot klór-szilánnal és formaldehiddel reagáltatunk egy Lewis-sav jelenlétében.
A találmány tárgya továbbá eljárás 4-n-(rövidszénláncu alkil)-szacharin-származékok előállítására, amelyek kiindulási anyagként alkalmazhatók, olymódon, hogy egy 2-n-(rövidszénláncu alkil)-N,N-dialkil-benzamid-származék benzil pozícióját egy megfelelő trialkil-szilánnal védjük, kialakítjuk az izotiazol gyűrűt, és a védőcsoportot fluorid • « «
- 9 aniont leadó vegyülettel eltávolítjuk.
A találmány szerint előállított 4-R4-R5-2-szacharinil-metil-aril-karboxilátok (I) általános képletében Ar jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport, amelyek adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncu perklór-alkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, karboxilcsoport, rövidszénláncu PO(alkoxi)2~csoport, aminocsoport, rövidszénláncu alkil-aminocsoport, rövidszénláncu dialkil-aminocsoport, rövidszénláncu alkanoil-aminocsoport, rövidszénláncu alkoxi-karbonilcsoport, hidroxilcsoport, benziloxicsoport, rövidszénláncu karboxi-alkoxicsoport, -SO2-N=B, -CO-N=B, -(alkilén)-N=B, -C00-(alkilén)-N=B, -NH-(alkilén)-N=B, -N(rövidszénláncu alkil)-(alkilén)-N=B vagy -0-(alkilén)-N=B általános képletű csoport, amelyekben az
N=B rész aminocsoport, rövidszénláncu alkil-aminocsorövidszénláncu dialkil-aminocsoport, 1-azetidinilcsoport, 1-pirrolidinilcsoport, 1-piperidinilcsoport, 4-morfolinilcsoport, 1-piperazinilcsoport, rövidszénláncu 4-alkil-l-piperazinilcsoport, 4-benzil-l-piperazinilcsoport, 1-imidazolilcsoport, rövidszénláncu karboxi-alkil-aminocsoport, vagy -NR(alkilén)-N(alkil)2 általános képletű csoport, • · · ·
- 10 ahol
R jelentése rövidszénláncu alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncu perklór-alkilcsoport, rövidszénláncu alkenilcsoport, rövidszénláncu alkinilcsoport, cianocsoport, aminocsoport, rövidszénláncu alkil-aminocsoport, rövidszénláncu dialkil-aminocsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, benziloxicsoport, rövidszénláncu alkoxi-karbonilcsoport, fenilcsoport vagy karboxamidocsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, valamint 5-, 6- vagy 7-helyzetben álló egy vagy kettő azonos vagy különböző halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, -N=B általános képletű csoport, rövidszénláncu l-alkil-2-pirrolilcsoport, rövidszénláncu alkil-szulfonil-aminocsoport, rövidszénláncu polifluor-alkil-szulfonil-aminocsoport, rövidszénláncu poliklór-alkil-szulfonil-aminocsoport, amino-szulfonilcsoport, rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu polifluor-alkilcsoport, rövidszénláncu poliklór-alkilcsoport, cikloalkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, hidroxilcsoport, karboxilesöpört, karboxamidocsoport, rövidszénláncu hidroxi-alkilcsoport, metilén-dioxicsoport, cikloalkiloxicsoport, formilcsoport, amino-metilcsoport, rövidszénláncu alkil-szulfonilcsoport, rövidszénláncu polifluor-alkil-szulfonilcsoport, rövidszénláncu poliklór-alkil-szulfonilesöpört, rövidszénláncu alkil-szulfonil-amino-szulfonilcsoport, rövidszénláncu dialkil-foszfonoxicsoport, rövidszénláncu alkoxi-polialkilénoxicsoport, rövidszénláncu hidroxi-alkoxicsoport, rövidszénláncu polihidroxi-alkoxicsoport vagy ezek acetál-, illetve ketál-származéka, rövidszénláncu polialkoxi-alkoxicsoport, -SR, -SOR, -SO2R, -OCOR, -O-(alkilén)-COOR, -O-(alkilén)-N=B általános képletű csoport, ahol
R jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy naftilcsoport, valamint egy vagy két azonos vagy különböző rövidszénláncu alkilcsoporttal, rövidszénláncu alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy -N=B általános képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport, valamint a szacharingyürühöz 5,6- vagy 6,7-pozicióban kapcsolódó 5- vagy 6-tagu telitett gyűrű, amely heteroatomként két nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, valamint ezek metilezett származéka, azzal a megszorítással, hogy Ar jelentése fenilcsoporttól, 2,4-diklór-fenilcsoporttól vagy 4-nitrofenilcsoporttól eltérő, ha R4 és R5 jelentése egyidejűleg hidrogénatom.
A találmány kiterjed a bázikus szacharinil-metil-kar« · • · · · · · • · · ♦ ·
- 12 boxilátok savaddiciós sóinak, illetve a savas szacharinil-metil-karboxilátok bázisaddiciós sóinak előállítására is.
Előnyösek azok az (I) általános képleetü vegyületek, amelyek képletében
Ar jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport, amelyek adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, -P0(rövidszénláncu alkoxi)2 képletű csoport, rövidszénláncu alkanoil-aminocsoport, hidroxilcsoport, rövidszénláncu karboxi-alkoxicsoport, benziloxicsoport, -SO2-N=B vagy -0-(alkilén)-N=B általános képletű csoport, ahol az
N=B rész jelentése rövidszénláncu dialkil-aminocsoport, 1-pirrolidinilcsoport, 1-piperidinilcsoport,
4-morfolinilcsoport, 1-piperazinilcsoport, rövidszénláncu 4-alkil-l-piperazinilcsoport, 4-benzil-1-piperazinilcsoport, rövidszénláncu karboxi-alkil-aminocsoport, vagy -NR-(alkilén)-N-(alkil)2 képletű csoport, ahol
R jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, r4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu primer vagy szekunder alkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport vagy fenilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, rövid-
• · « *
- 13 szénláncu alkoxicsoport, metilén-dioxicsoport, cikloalkiloxicsoport, rövidszénláncu hidroxi-alkoxicsoport, rövidszénláncu polihidroxi-alkoxicsoport vagy ennek acetál- vagy ketál-szárnazéka, rövidszénláncu polialkoxi-alkoxicsoport, -0-(alkilén)-COOR vagy -0-(alkilén)-N=B általános képletű csoport, vagy 6,5-g fuzionált metil-1,3-oxazincsoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, rövidszénláncu karboxi-alkoxicsoport, benziloxicsoport, -SC>2-N=B vagy -0-(alkilén)-N=B általános képletű csoport, ahol a N=B rész jelentése rövidszénláncu dialkil-aminocsoport, 4-morfolinilcsoport, 1-piperazinilcsoport, rövidszénláncu 4-alkil-l-piperazinilcsoport, 1-pirrolidinilcsoport, 1-piperidinilcsoport, 4-benzil-l-piperazinilcsoport, rövidszénláncu karboxi-alkil-aminocsoport vagy -NR-(alkilén)-N-(alkil)2 képletű csoport, ahol
R jelentése rövidszénláncu alkilcsoport,
R4 jelentése rövidszénláncu primer vagy szekunder alkilcsoport vagy rövidszénláncu alkoxicsoport, * « · «
- 14 R5 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkoxicsoport, metiléndioxicsoport, cikloalkiloxicsoport, rövidszénláncu hidroxi-alkoxicsoport, rövidszénláncu polihidroxi-alkoxicsoport vagy ennek acetálvagy ketál-származéka, rövidszénláncu polialkoxi-alkoxicsoport, -0-(alkilén)-COOR vagy -O-(alkilén)-N=B általános képletű csoport.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Ar jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport, ahol a fenilcsoport egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel, igy rövidszénláncu alkilcsoporttal, rövidszénláncu perfluor-alkilcsoporttal, rövidszénláncu alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy rövidszénláncu alkanoil-aminocsoporttal szubsztituálva lehet,
R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu primer vagy szekunder alkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport vagy fenilcsoport, r5 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkoxicsoport.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületek egy másik csoportját képezik azok, amelyek képletében
Ar jelentése fenilcsoport vagy egy-három azonos vagy különböző rövidszénláncu alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy rövidszénláncu alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, • · · · · «·· · 9 ·♦···· * ··«« · · ··· · ·’ ···
R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu primer vagy szekunder alkilcsoport vagy rövidszénláncu alkoxicsoport,
R5 jelentése 5-,6- vagy 7-helyzetben álló hidroxilcsoport.
Az (I) általános képleetü vegyületeket a kémiai irodalomban általában 1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid-származéknak nevezik. Az egyszerűség kedvéért azonban a vegyületeket gyakran szacharin-származéknak nevezik, és a jelen leírásban ezt a nomenklatúrát alkalmazzuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás a (VI) általános képletű 4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-aril-karboxilátok előállítására, a képletben p4a jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu primer alkilcsoport vagy
R4a és R6 együtt spirociklopropilgyürüt képez,
R7 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkoxicsoport, és
Ar jelentése a fenti.
Előnyösek azok a (VI) általános képletű tetrahidro-szacharin-származékok, amelyek képletében
R4a jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, vagy izopropilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport,
Ar jelentése egy vagy három azonos vagy különböző rövidszénláncu alkilcsoporttal, rövidszénláncu alkoxicsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, vagy
-0-(alkilén)-N=B általános képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (la) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben
A jelentése metiléncsoport, etiléncsoport vagy dimetil-metiléncsoport,
Ar jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport, amelyek adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncu perklór-alkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, halogénatom,.nitrocsoport, cianocsoport, karboxilesöpört, -0P0(rövidszénlácu alkoxi)2 képletű csoport, aminocsoport, rövidszénláncu alkil-aminocsoport, rövidszénláncu dialkil-aminocsoport, rövidszénláncu alkanoil-aminocsoport, rövidszénláncu alkoxi-karbonilcsoport, hidroxilcsoport, benziloxicsoport, rövidszénláncu karboxi-alkoxicsoport, -SC>2-N=B, -CO-N=B, -(alkilén)-N=B, -C00-(alkilén)-N=B, -NH-(alkilén)-N=B, -N(rövidszénláncu alkil)-(alkilén)-N=B vagy -0-(alkilén) -N=B általános képletű csoport, ahol az
N=B rész jelentése aminocsoport, rövidszénláncu alkil-aminocsoport, rövidszénláncu dialkil-aminocsoport,
1-azetidinilcsoport, 1-pirrolidinilcsoport, 1-piperidinilcsoport, 4-morfolinilcsoport, 1-piperazinilcsoport, rövidszénláncu 4-alkil-l-piperazinilcsoport, 4-benzil-l-piperazinilcsoport, 1-imidazolilcsoport, rövidszénláncu karboxi-alkil-aminocsoport vagy -NR-(alkilén)-N(alkil)2 képletű csoport, ahol
R jelentése rövidszénláncu alkilcsoport.
A fenti értelmezésben a rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, rövidszénláncu alkáncsoport valamely monovalens alifás maradékot jelent, amely lehet egyenes vagy elágazó szénláncu, és 1-10 szénatomos. A rövidszénláncu alkilcsoport (vagy rövidszénláncu alkáncsoport) lehet például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, szek-butilcsoport, terc-butilcsoport, n-pentilcsoport, 2-metil-3-butilcsoport, 1-metil-butilcsoport, 2-metil-butilcsoport, neopentilcsoport, n-hexilcsoport, 1-metil-pentilcsoport, 3-metil-pentilcsoport, 1-etil-butilcsoport, 2-etil-butilcsoport, 2-hexilcsoport, 3-hexilcsoport, 1,1,3,3-tetrametil-pentilcsoport, 1,1-dimetil-oktilcsoport.
A halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
A rövidszénláncu alkenilcsoport és rövidszénláncu alkinilcsoport kifejezés egy monovalens telítetlen csoportot jelent, amely lehet egyenes vagy elágazó szénláncu és 2-10 szénatomos. Példaként említhető az 1-etenilcsoport, l-(2-propenil)-csoport, 1-(2-butenil)-csoport, 1-(l-metil-218
-propenil)-csoport, 1-(4-metil-2-pentenil)-csoport, 4,4,6-trimetil-2-heptenilcsoport, 1-etinilcsoport, l-(2-propinil)-csoport, 1-(2-butinil)-csoport, 1-(l-metil-2-propinil)-csoport és 1-(4-metil-2-pentinil)-csoport.
Az alkiléncsoport kifejezés divalens, telített csoportot jelent, amely lehet egyenes vagy elágazó szénláncu, és 2-10 szénatomos, amely a szabad vegyértékkötéseket különböző szénatomokon tartalmazza. Példaként említhető az 1,2-etiléncsoport, 1,3-propiléncsoport, 1,4-butiléncsoport, 1-metil-1,2-etiléncsoport, 1,8-oktiléncsoport.
A cikloalkilcsoport kifejezés 3-7 szénatomos, telitett, monociklusos szénhidrogéncsoportot jelent, példaként említhető a ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport és cikloheptilcsoport.
A találmány szerint előállított vegyületek gátolják a szerin proteáz aktivitását, elsősorban a humán leukocita elasztáz és a kemotripszin-szerü enzimek aktivitását, és igy felhasználhatók degenerativ betegségek, igy emfiszémia, reumás izületi gyulladás, hasnyálmirigy gyulladás húgyhólyag fibrózis, krónikus bronchitisz és felnőtt légzési szorongás szindróma, valamint gyulladásos bélbetegség, pszoriázis, pemfigusz-betegség és α-1-antitripszin-betegség kezelésére.
Az (I) és (VI) általános képletű vegyületek előállításához egy 2-halogén-metil-szacharin-származékot vagy 2-halogén-metil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharin-származékot egy megfelelő, ArCOOH általános képletű aril-karbonsavval reagáltatunk, vagy egy szacharint vagy tetrahidro-szacharint egy
- 19 aril-karbonsav klór-metil-észterével reagáltatunk. A reakciót az A reakcióvázlat szemlélteti.
A reakció megvalósítható valamely savmegkötőszer, igy alkálifém-karbonát, rövidszénláncu trialkilamin, vagy 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-én (DBU) jelenlétében. Eljárhatunk úgy is, hogy az aril-karbonsav cézium- vagy talliumsóját alkalmazzuk, amely előállítható, ha a savat egy cézium-karbonáttal vagy rövidszénláncu tallium-alkoxiddal reagáltatjuk. A reakció megvalósítható valamely szerves oldószerben, amely a reakciókörülmények között inért. Előnyös alkalmazható például az aceton, metil-etil-keton (MEK), acetonitril, tetrahidrofurán (THF), dietiléter, dimetil-formamid (DMF), N-metil-pirrolidinon, metilén-diklorid (MDC), xilol, toluol, vagy rövidszénláncu alkanol. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és az oldószer forrásontja között változhat.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során kiindulási vegyületként alkalmazott 4-R4-R5-2-halogén-metil-szacharin-származékok előállíthatok D'Alelio és munkatársai: J. Macromol. Sci. Chem. A3(5), 941 (1969); és Saari és munkatársai: J. Hét. Chem. 23, 1253 (1986) szerint.
A reakciót a B reakcióvázlat szemlélteti.
Saari módszere szerint egy megfelelő antranilsav metil-észterét állítjuk elő önmagában ismert módon szubsztituált antranilsavból, majd az észtert diazotáljuk. A diazóniumsót kén-dioxiddal és réz-kloriddal reagáltatva szulfonil-klo-
• · ·
- 20 ridot állítunk elő, amelyet koncentrált ammónium-hidroxiddal (II) általános képletű szubsztituált szacharin-származékká alakítunk. Ez utóbbit formaldehiddel rövidszénláncu alkanol oldószerben reagáltatva (III) általános 4-R4-R5-2-hidroxi-metil-szacharin-származékká alakítjuk, amelyből tionilhalogeniddel vagy foszfor-trihalogeniddel végzett reakció után a megfelelő (IV) általános képletű 4-R4-R5-2-halogén-metil-szacharin-származékot kapjuk.
Azok a (IV) általános képletű 4-R4-R5-2-halogén-metil-szacharin-származékok, amelyek képletében
X jelentése klóratom vagy brómatom, előállithatók a megfelelő 4-R4-R5-2-fenil-tiometil-szacharinból is, amit szulfuril-halogeniddel reagáltatunk inért szerves oldószerben, például MDC-ben, etilén-dikloridban (EDC), vagy széntetrakloridban 0-30 °C közötti hőmérsékleten. 4-R4-R5-fenil-tiometil-szacharin előállítható a (II) általános 4-R4-R5-szacharin-származékból, amit halogén-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk inért szerves oldószerben, igy toluolban, xilolban, DMF-ben vagy MDC-ben szobahőmérséklet és az oldat forráspontja közötti hőmérsékleten. A reakció megvalósítható úgy, hogy a halogén-metil-fenil-szulfidot a (II) általános képletű szacharin-származék talliumsójával reagáltatjuk (előállítható a szacharin-származék és rövidszénláncu tallium-alkoxid reakciójával rövidszénláncu alkanolban), vagy a halogén-metil-fenil-szulfidőt szacharin-származék rövidszénláncu dialkil-ammónium-sójával reagáltatjuk (előállítható a fent leirt módon), rövidszénláncu
tetraalkil-ammónium-halogenid, így tetrabutil-ammónium-bromid (továbbiakban TBAB) jelenlétében, vagy a halogén-metil-fenil-szulfidőt önmagával a (II) általános képletű szacharin-származékkal reagáltatjuk rövidszénláncu tetraalkil-ammónium-halogenid jelenlétében, vagy a halogén-metil-fenil-szulfidőt a (II) általános képletű szacharin-származékkal reagáltatjuk rövidszénláncu tetraalkil-ammónium-halogenid és rövidszénláncu alkálifém-alkoxid, igy kálium-terc-butoxid jelenlétében.
A (II) általános képletű szacharin-származék X helyén klóratomot tartalmazó (IV) általános képletű klór-metil-szacharin-származékká is átalakítható. Ehhez az első lépésben felesleges mennyiségű formaldehidet vagy formaldehid ekvivalenst, igy paraformaldehidet, vagy 1,3,5-trioxánt alkalmazunk, valamely klór-szilán, előnyösen klór-trimetil-szilán és egy Lewis sav, előnyösen katalitikus mennyiségű ón-klorid jelenlétében inért oldószerben, elányösen 1,2-diklór-etánban (EDC).
A (II) általános képletű szacharin-származékoknak a (IV) általános képletű 2-klór-metil-szacharin-származékká történő valamennyi átalakítása azonos módon alkalmazható a (VII) általános képletű tetrahidro-szacharin-származékoknak a (VIII) általános képletű 2-klór-metil-tetrahidro-szacharin-származékká történő átalakításához.
A (II) általános képletű vegyületek előállithatók úgy is, hogy (V) általános képleetü 2-R4-R5-N,N-di(rövidszénláncu alkil)-benzamidot egy mólekvivalens rövidszénláncu • · « · 4 4 • 4 4 4 4 β · · · · »···♦» ··· · ·· ···
- 22 alkil-litium vegyülettel reagáltatunk adott esetben alkilrészeiben rövidszénláncu tetraalkil-etilén-diamin jelenlétében szerves inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, és a kapott litiumsót először kén-dioxiddal reagáltatjuk -50 °C és -80 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott litium-szulfinátot hidoxilamin-O-szulfonsawal kezeljük bázis jelenlétében, vagy a litiumsót szulfuril-halogeniddel, majd ammóniával reagáltatjuk. Kén-dioxid és hidroxilamin-O-szulfonsav alkalmazása esetén előnyösen úgy járunk el, hogy a hidroxilamin-O-szulfonsavat egy ekvivalens nátrium-hidroxiddal semlegesítjük a litium-szulfonáthoz történő hozzáadás előtt. A kapott 2-R4-R5-6-amino-szulfonil-N,N-di(rövidszénláncu alkil)-benzamidot savas közegben melegítve ciklizáljuk, és igy a kívánt (II) általános képletó 4-R4-R5-szacharin rövidszénláncu dialkil-ammóniumsóját kapjuk, amely a további reakciókhoz közvetlenül felhasználható, vagy kívánt esetben hígított savban hidrolizálható, és a szabad szacharin-származék izolálható. A ciklizálást előnyösen jégecetben végezzük visszafolyatás közben. Az eljárást a C reakcióvázlat szemlélteti.
Az R4 helyén primer vagy szekunder rövidszénláncu alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet, amelyek intermedierként alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek előállítása során, két különböző eljárással állíthatjuk elő. Az R4 helyén primer rövidszénláncu alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállításához egy 4-metil-R5-szacharin-származékot (R4 • 4 · « · ··· · · ······ • · · · · · · ··· · · · ···
- 23 helyén metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület) két mólekvivalens rövidszénláncu alkil-litiummal reagáltatunk inért szerves oldószerben, például THF-ben, és a kapott litiumsót egy mólekvivalens rövidszénláncu alkil-halogeniddel reagáltatjuk, mindkét reakciót -50 °C és -80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az R4 helyén primer vagy szekunder rövidszénláncu alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállításának másik módja szerint egy 2-helyzetben primer rövidszénláncu alkilcsoportot tartalmazó R5-N,N-di(rövidszénláncu alkil)-benzamidot (R4 helyén primer rövidszénláncu alkilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület) egy mólekvivalens rövidszénláncu alkil-litiummal vagy alkilrészeiben rövidszénláncu litium-dialkilamiddal reagáltatunk alkilrészeiben rövidszénláncu tetraalkil-etilén-diamin jelenlétében inért szerves oldószerben, például THF-ben, és a kapott litiumsót egy mólekvivalens rövidszénláncu alkil-halogeniddel reagáltatjuk, ahol mindkét reakciót -50 °C és -80 °C közötti hőmérsékleten végezünk. A kapott, 2-helyzetben primer vagy szekunder rövidszénláncu alkilcsoportot tartalmazó R5-N,N-di(rövidszénláncu alkil)-benzamidot ezután a fent ismertetett reakciósorral R4 helyén primer vagy szekunder rövidszénláncu alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté alakítjuk. Ennek során a 2-helyzetben primer vagy szekunder rövidszénláncu alkilcsoportot tartalmazó R5-N,N-di(rövidszénláncu alkil)-benzamidot egy mólekvivalens rövidszénláncu alkil-litiummal ·«··· · · ·♦·· • · · · · ·· * · · ·····« • · · · · · · ··» · «· ··«
- 24 reagáltatjuk, a kapott litiumsót kén-dioxiddal, majd bázis jelenlétében hidroxilamin-O-szulfonsawal, vagy szulfuril-halogeniddel, majd ammóniával reagáltatjuk, és a terméket a kívánt, 4-helyzetben primer vagy szekunder rövidszénláncu alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képleüt R5-szacharin-származékká ciklizáljuk. Ha a kiindulási anyagként alkalmazott R5-N,N-di(rövidszénláncu alkil)-benzamid a 2-helyzetben rövidszénláncu alkilcsoportként metilcsoportot tartalmaz, az alkilezés során 2-helyzetben egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoportot tartalmazó vegyületet kapunk attól függően, hogy az alkilezéshez egyenes vagy elágazó szénláncu alkil-halogenidet alkalmazunk. Ha azonban a kiindulási anyag a 2-helyzetben egy szénatomnál hosszabb alkilcsoportot tartalmaz, akkor az alkilezés a benzolgyürüvel szomszédos kénatomon következik be, és igy a termék
2-helyzetben szekunder rövidszénláncu alkilcsoportot tartalmaz .
Az R4 helyén rövidszénláncu n-alkilcsoportot és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek különösen előnyösen előállithatók úgy, hogy az (V) általános képletű kiindulási anyag benzil protonjait trialkil-szililcsoporttal védjük, és igy megakadályozzuk a 6-helyzetben bekövetkező litiumozást. Ezután a szulfonamidot a fent leirt módon állítjuk elő. Az eljárást a D reakcióvázlat szemlélteti.
Az R8 helyén rövidszénláncu alkilcsoportot tartalmazó 2-n-(rövidszénláncu alkil)-benzamidok szililezéséhez benzil
9« 4 * · ·
• « · • · « 9 • · « »9 * · · » · · • · ♦ * · · ·· aniont állítunk elő, vagy előnyösen litium-dialkilamid segítségével inért oldószerben, előnyösen THF-ben, és ezt megfelelő klór-trialkil-szilánnal, előnyösen klór-trimetil-szilánnal kezeljük. A szacharin-származékot a fent leirt módon állítjuk elő, és a szililcsoportot fluorid aniont leadó vegyülettel, előnyösen cézium-fluoriddal távolitjuk el DMF-ben vagy tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal távolitjuk el inért oldószerben.
A kívánt intermedierek néhány képviselőjének előállításához a szacharin vagy tetrahidro-szacharin mag két gyűrűjét kell felépíteni. így az R4 helyén rövidszénláncu alkoxicsoportot és R5 helyén 7-hidroxilcsoportot tartalmazó szacharin-származékok vagy az R7 helyén rövidszénláncu alkoxicsoportot tartalmazó tetrahidro-szacharin-származékok előállíthatok az E reakcióvázlatban ábrázolt módon.
Ennek során 3,3-ditio-bisz-propionsavat tionil-kloriddal reagáltatva a megfelelő bisz-savkloriddá alakítunk, és ezt két mólekvivalens benzilaminnal kezelve a megfelelő bisz-N-benzilamidot kapjuk. Ezt szulfuril-kloriddal reagáltatjuk szerves oldószerben, igy MDC-ben, EDC-ben vagy széntetrakloridban, a kapott 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-ont egy mólekvivalens/sawal, igy perbenzoésawal vagy 3-klór-perbenzoésavval 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on-l-oxiddá oxidáljuk. Ez utóbbit nyomás alatt kettő rövidszénláncu alkoxifuránnal szerves oldószerben, igy benzolban, toluolban vagy xilolban melegítve négy rövidszénláncu alkoxi-7-hidroxi-2-benzil-l,2-benzizotiazol-2H-3-on-l-oxiddá ala • · · · • · kitjuk. A 7-hidroxilcsoport kívánt esetben rövidszénláncu alkil-halogeniddel vagy rövidszénláncu alkoxi-polialkoxi-alkil-halogeniddel reagáltatható, és igy a megfelelő 4,7-di-(rövidszénláncu alkoxi)- vagy 4-(rövidszénláncu alkoxi)-7-(rövidszénláncu alkoxi)-polialkoxi-2-benzil-l,2-benzizotiazol-2H-3-on-l-oxid-származékot kapjuk. A terméket egy mólekvivalens persavval a fent leirt módon oxidálva, majd transzfer hidrogénezéssel katalitikusán debenzilezve a megfelelő 4-(rövidszénláncu alkoxi)-7-hidroxi-szacharin-származékot kapjuk.
Tetrahidro-szacharin-származék előállításához az F reakcióvázlatban ábrázolt változatot alkalmazzuk.
Az 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on-l-oxid megfelelő oxidálószerrel, igy hidrogén-peroxiddal ecetsavban a megfelelő 1,1-dioxiddá oxidálható, ezt a szokásos Diels Alder reakcióval a megfelelő diénnel reagáltatjuk, 2-benzil-tetrahidro-szacharin-származékká redukáljuk, és ezt a fent leirt módon hidrogenolizissal a tetrahidro-szacharin-származékká alakítjuk.
Az R4 helyén rövidszénláncu alkilcsoportot vagy fenilcsoportot és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállithatók 2-ciklohexenonból is a G reakcióvázlatban ábrázolt módon.
Ehhez a 2-ciklohexenont a megfelelő kupráttal reagáltatjuk, majd Winkler és munkatársai módszerével (Tét. Lett. 1987, 1051 és J. Org. Chem. 54, 4491 (1989)) metil-ciano-formáttal kezeljük. A kapott β-ketoésztert benzil-merkap27 tánnal reagáltatjuk montmorillonit KSF savas agyag jelenlétében, amelynek során a benzil-tioenol-éter regioizomer elegyét kapjuk. Az elegyet diklór-dicián-benzokinonnal (DDQ) kezelve aromatizáljuk, és klórgázzal vizes savban szulfonil-klorid észterré oxidáljuk, amely a fent leirt módon a (II) általános képletű intermedierré alakítható.
Az R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek kiindulási anyagaként alkalmazott 4,5,6,7-tetrahidro-szacharin-származékok hasonló módon a H reakcióvázlatban ábrázolt eljárással állíthatók elő.
Ennek során egy 3-alkil-2-ciklohexenont megfelelő alkil-litium-kupráttal reagáltatjuk éteres oldószerben, előnyösen dietiléterben -50 °C és +20 °C közötti, előnyösen 0 °C hőmérsékleten, és a kapott adduktumot in situ metil-ciano-formáttal és hexametil-foszforamiddal kezeljük. Az igy nyert 6,6-dialkil-2-oxo-ciklohexán-karboxilátot benzil-merkaptánnal reagáltatjuk a fent leirt módon, és a 2-(benzil-tio) -ciklohexán-karboxilátok elegyét oxidativ klórozással a fent leirt módon klór-szulfonil-észter eleggyé alakítjuk, amelyből ammóniával a kívánt 4,4-dialkil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharin-származékot kapjuk.
Az (I) és (VI) általános képletű végtermékek előállításához alkalmazott ArCOOH általános képletű aril-karbonsavak ismert vegyületek és a szokásos szintetikus eljárásokkal ismert módon előállíthatok.
Az aril-karbonsav klór-metil-észterének előállításához a krbonsavat formaldehiddel vagy formaldehid-ekvivalenssel, előnyösen paraformaldehiddel kezeljük (1) egy klórsav, előnyösen cink-klorid vagy sósav, vagy (2) trimetil-szilil-klorid és ón-klorid jelenlétében.
A találmány szerinti vegyületek funkciós csoportjai szakember számára ismert egyszerű kémiai transzformációkkal kicserélhetők. így például a nitrocsoportok katalitikus redukciójával a megfelelő amino-szubsztituált vegyületet kapjuk, az amino-szubsztituált vegyületek acilezésével előállíthatok a megfelelő amidok, a szulfidok vagy szulfoxidok oxidációjával előállíthatok a megfelelő szulfoxidok vagy szulfonok, észterek szappanositásával a megfelelő karbonsavat kapjuk, a fenoléter vagy benzilamin katalitikus debenzilezésével a megfelelő fenolt vagy debenzilezett amin-származékot kapjuk, vagy fenolt bázis jelenlétében alkilezőszerrel reagáltatva éter-származékot kapunk.
A standard biológiai tesztek szerint az (I) és (VI) általános képletű vegyületek humán leukocita elasztáz (HLE) és kemotripszin inhibitor hatással rendelkeznek, és előnyösen alkalmazhatók degenerativ betegségek, igy emfiszéma, reumás izületi gyulladás, hasnyálmirigy gyulladás, hólyagos fibrózis, krónikus bronchitisz, felnőttkori légzési nehézség szindróma, gyulladásos bélbetegség, pszoriázis, hólyagos pemfiguz és α-1-antitripszin-hiány kezelésére.
A bázikus jellegű (I) és (VI) általános képletű vegyületek savval kezelve savaddiciós sóvá alakíthatók. Azonos módon, a szabad bázis a savaddiciós sóból önmagában ismert módon, például hideg enyhe vizes bázissal, például akálifém
-karbonáttal, vagy alkálifém-hidrogén-karbonáttal felszabadítható. A felszabadított bázis azonos vagy különböző savval kezelve azonos vagy különböző savaddiciós sóvá vissza alakítható. A bázis és a savaddiciós só tehát egymásba átalakítható.
Hasonlóképpen, a savas jellegű (I) és (VI) általános képletű vegyületek, vagyis a karbonsav-származékok, bázissal, igy alkálifém-hidroxiddal vagy ammónium-hidroxiddal vagy szerves bázissal, igy alkilaminnal, dialkilaminnal vagy trialkilaminnal sóvá alakíthatók, illetve a sóból a sav ismert módon, például vizes savval felszabadítható.
Az (I) és (VI) általános képletek nemcsak a bázis és sav szerkezeti konfigurációját jelzik, hanem reprezentálják azokat a szerkezeti jellemzőket, amelyek közösek az összes (I) és (VI) általános képletű vegyületekre, akár szabad bázis, szabad sav vagy só formájában fordulnak elő. Azt találtuk, hogy a közös szerkezeti jellemzők következtében az (I) és (VI) általános képletű vegyületek és sóik farmakológiái hatással rendelkeznek, amelyet közelebbről az alábbiakban ismertetünk. Ez a farmakológiai hatás gyógyászati célból felhasználható a szabad bázis vagy szabad sav, valamint farmakológiailag alkalmazható savval vagy bázissal képzett só alkalmazásával. Farmakológiailag alkalmazhatók azhok a savak vagy bázisok, amelyek anionja vagy kationja a só hatékony dózisában ártalmatlan az állati szervezetre, vagyis a szabad bázis vagy szabad sav szerkezeti jellemzői által meghatározott értékes tulajdonságot nem zavarják meg az anion vagy kation által kiváltott mellékhatások.
Farmakológiai célból előnyösen farmakológiailag alkalmazható sót használunk. Adott farmakológiai felhasználás szempontjából a vizoldékonyság, erős toxicitás vagy a kristályos jelleg hiánya miatt néhány só alkalmatlan vagy kevésbé alkalmas lehet, de a vízben oldhatatlan vagy toxikus só a megfelelő farmakológiailag alkalmazható bázissá alakítható vizes bázis vagy vizes sav segítségével vagy megfelelő farmakológiailag alkalmazható sóvá alakítható például ioncserés eljárással.
A farmakológiai felhasználástól eltekintve a sók általában előnyösen alkalmazhatók a szabad bázis vagy szabad sav jellemzésére vagy azonosítására, illetve izolálására és tisztítására. Mint minden só, a jellemzéshez vagy tisztításhoz alkalmazott só kívánt esetben vizes bázis vagy vizes sav alkalmazásával a megfelelő, farmakológiailag alkalmazható szabad bázissá vagy szabad savvá alakítható, vagy, alternatív módon, farmakológiailag alkalmazható sóvá alakítható, például ioncserés eljárással.
Az előállított vegyületek uj tulajdonságai az (I) általános képletű 2-szacharinil-metil-aril-karboxiláthoz kötődik, és nem egy adott sav- vagy báziscsoporthoz, vagy a sóban előforduló sav anionhoz vagy bázis kationhoz.
Az (I) és (VI) általános képletű vegyületet a farmakológiai felhasználáshoz megfelelő gyógyszerkészítménnyé, igy orális adagolásra alkalmas tablettává vagy kapszulává alakítjuk gyógyszerészeti hordozóanyagok és egyéb gyógy szerészeti segédanyagok, igy kalcium-karbonát, keményítő, laktóz, talkum, magnézium-sztearát, akáciagumi és hasonlók felhasználásával. A hatóanyagok kiszerelheetők továbbá orális, parenterális, vagy aeroszol inhalációs adagolásra alkalmas vizes oldat, vizes-alkoholos oldat, glikolos oldat vagy olajos oldat, valamint olaj/viz emulzió formájában is. A gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő.
A készítmény hatóanyag-tartalma a kívánt dózistól függ. Egy adott betegnek adagolt dózis a beteg klinikai állapotától, az adagolás módjától és tartamától, a beteg testtömegétől és fizikai állapotától, a hatóanyag hatékonyságától, és a beteg érzékenységétől függ. A hatóanyag szükséges dózisát csak a fenti kritériumok meghatározása után állapíthatjuk meg.
Az előállított vegyületek molekulaszerkezetét infravörös és NMR spektrumok alapján határozzuk meg. A szerkezetet a számolt és mért elemanalizis adatok összehasonlításával és nagy felbontású tömegspektrum adatok alapján ellenőrizzük.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
A kiindulási anyagok előállítása
I. példa
7,4 g (0,132 mól) porított kálium-hidroxidot elkeverünk
100 ml dimetil-szulfoxiddal (DMSO), és az elegyet 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután 10,0 g (0,066 mól) 6-metil-antranilsavat adunk hozzá, és az elegyhez 4,52 ml (0,073 mól) jód-metánt csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 250 ml éterrel hígítjuk, háromszor 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket flash minőségű (32-63) szilikagélre visszük, és éter/hexán 1:9 eleggyel eluáljuk. így 4,23 g (39 %) metil-6-metil-antranilátot kapunk olaj formájában.
4,23 g (0,026 mól) metil-6-metil-antranilátot 25 ml ecetsavban oldunk, és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hütjük. 45 ml koncentrált sósav hozzáadása után sárgás szinü iszapot kapunk. Kevertetés közben 1,89 g (0,027 mól) nátrium-nitrit 8 ml vízben felvett oldatát csepegtetjük hozzá, és a kapott narancssárga szinü oldatot 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 6 részletben 2,18 g (0,013 mól) réz-klorid-dihidrát és 6,3 g kén-dioxid 33 ml ecetsavban és 6 ml vízben felvett elegyéhez adagoljuk 0 °C hőmérsékleten. A sötétzöld szinü oldatot egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, 300 ml jeges vízre öntjük, és a szilárd anyagot szűrjük, és szárítjuk. így 1,11 g metil-2-klór-szulfonil-6-metil-benzoátot kapunk, amelyet azonnal • · ·
- 33 100 ml jéghideg ammónium-hidroxidban felveszünk, és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot koncentrált sósavval pH = 1 értékre állítjuk, és a kapott csapadékot szűrjük, és levegőn szárítjuk. így 729 mg (12 %)
4-metil-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 224-226 °C.
I, 0 g (0,005 mól) 4-metil-szacharin, 0,33 g (0,001 mól) TBAB és 1,2 g (0,0075 mól) klór-metil-fenil-szulfid 25 ml toluolban felvett elegyét 16 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, és az oldatot vizes hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és szárazra pároljuk, így 0,74 g 2-fenil-tio-metil-4-metil-szacharint kapunk.
0,74 g (0,002 mól) fent előállított vegyületet 25 ml MDC-ben oldunk, és az oldathoz 2 óra alatt, kevertetés közben 0,47 g (0,003 mól) szulfuril-klorid MDC-ben felvett oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A sárga szilárd maradékot hexánnal elkeverjük, szűrjük, és szárítjuk. így 0,46 g 2-klór-metil-4-metil-szacharint kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.
II. példa
Az I. példában leírt módon 5,0 g (0,029 mól) 6-klór-antranilsavat és 2,75 ml (0,044 mól) jód-metánt 4,08 g (0,073 mól) porított kálium-hidroxid jelenlétében reagáltatva 4,22 g (78 %) metil-6-klór-antranilátot kapunk olaj formájában.
• · · · ·
- 34 A 4-metil-szacharin előállításánál leirt módon 4-klór-szacharint állítunk elő. Ehhez 4,22 g (0,023 mól) metil-6-klór-antranilátot 22 ml ecetsavban és 40 ml koncentrált sósavban 1,68 g (0,024 mól) nátrium-nitrit 7 ml vízben felvett oldatával reagáltatunk, a kapott diazóniumsót 1,93 g (0,011 mól) réz-klorid-dihidráthoz adjuk, és 6,5 g kén-dioxiddal reagáltatjuk 30 ml ecetsavban és 5 ml vízben. A kapott metil-2-klór-szulfonil-6-klór-benzoátot 150 ml ammónium-hidroxiddal kezeljük a fent leirt módon. így 3,07 g (62 %) 4-klór-szacharint kapunk halványságra szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 245-246 °C.
A 2-hidroxi-metil-4-klór-szacharin előállításához 1,00 g (0,0046 mól) 4-klór-szacharin és 3,22 ml vizes, 37 tömeg%-os formaiin etanolban felvett oldatát melegítjük. A termék viszkózus olaj formájában jelenik meg, amely kristályosítás közben a kiindulási anyaggá bomlik, ezért további jellemzés nélkül közvetlenül felhasználjuk.
609 mg (0,0025 mól) nyers 2-hidroxi-metil-4-klór-szacharint 5 ml dietiléterrel keverünk, és az elegyhez 3 ml tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet teljes oldódásig melegítjük, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverhetjük, 20 ml éterrel hígítjuk, homokkal fedett celiten szűrjük, és éterrel eluáljuk. Az oldat eltávolítása után 430 mg nyers klór-metil-származékot kapunk. Ennek egy részét (225 mg) a további reakcióhoz közvetlenül felhasználjuk. A maradékot (205 mg) szilikagélen 40 tömeg%-os éter/pentán • •*•4 · * «··· ··· · · «····· • · · « « · * eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 137 mg 2-klőr-metil-4-klór-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 135-136 °C.
Illa, példa
6,0 g (0,03 mól) réz-jodid 100 ml THF-ben felvett szuszpenziójához 25 ml dimetil-szulfidőt adunk, és a kapott sárga oldatot -78 °C hőmérsékletre hütjük, és csepegtetve 23 ml (0,06 mól) 3,0 mól/1 koncentrációjú, dietiléteres fenil-magnézium-bromid oldattal elegyítjük. A kapott halványsárga-narancssárga színű oldatot nitrogén atmoszférában -78 °C hőmérsékleten kevertetjük egy órán keresztül, majd 3,02 g (0,03 mól) 2-ciklohexenon 10 ml THF-ben felvett elegyével kezeljük. A kapott reakcióelegyet 2 óra alatt hagyjuk 0 °C hőmérsékletre melegedni, majd ismét -78 °C hőmérsékletre hütjük, 15 ml hexametil-foszforamiddal kezeljük, 30 percen keresztül kevertetjük, 8,0 g (0,09 mól) metil-ciano-formáttal kezeljük, és egy éjszaka alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet 100 ml 2 n sósavra öntjük, és a narancssárga szinü fázist elválasztjuk, a vizes fázist MDC-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot telített ammónium-klorid oldattal elkeverjük, vízzel, majd sóoldattal mossuk, és szárazra pároljuk. így 3,2 g metil-2-fenil-ciklohexán-6-on-karboxilátot kapunk olaj formájában.
3,0 g (0,013 mól) fenti vegyületet, 4,8 g (0,039 mól) benzil-merkaptánt és 1,0 g Amberlyst 15 gyantát (Röhm and
Haas) kloroformban 20 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk, majd további 1,5 g gyantát adunk hozzá, és további 4 órán keresztül forraljuk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, szűrjük, a szürletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot hexánnal elkeverjük, a szilárd anyagot szűrjük. így 0,85 g (19 %) metil-2-benzil-tio-6-fenil-ciklohex-2-én-karboxilát és metil-2-benzil-6-fenil-ciklohex-l-én-karboxilát elegyét kapjuk. Ennek 0,6 g (0,0018 mól) tömegű részletét 2,0 g 2,3-diklór-5,6-diciáno-benzokinon 25 ml toluolban felvett elegyében nitrogén atmoszférában 24 órán keresztül kevertetés közben forraljuk. Az elegyet szilikagélre visszük, MDC/hexán 2:1 eleggyel eluáljuk, és az elegyet szárazra pároljuk. így 0,3 g (67 %) metil-2-benzil-tio-6-fenil-benzoátot kapunk.
0,52 g (0,0016 mól) fenti vegyületet 10 ml MDC-ben oldunk, 20 ml ecetsavval és 5 ml vízzel hígítjuk, -10 °C hőmérsékletre hütjük, és az exoterm reakció befejeződéséig klórgázt vezetünk át az elegyen. Az elegyet ezután 10 percen keresztül kevertetjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. így 0,41 g (85 %) metil-2-klór-szulfonil-6-fenil-benzoátot kapunk, amit 10 ml THF-ben oldunk, hozzáadunk 25 ml koncentrált ammónium-hidroxid oldatot, miközben viz/aceton fürdőn hütjük. A reakcióelegyet MDC-vel extraháljuk, a szerves fázist eldobjuk, a vizes fázist koncentrált sósavval pH = 1 értékre állítjuk, és MDC-vel extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 0,33 g (97 %) 4-fenil-szacharint kapunk.
« · · · · · · ······
Az I. példában leirt módon 0,33 g (0,012 mól) fenti vegyületet 0,3 g (0,0019 mól) klór-metil-fenil-szulfid 15 ml toluolban felvett elegyével reagáltatjuk 0,08 g (0,0025 mól) TBAB jelenlétében. így 0,48 g (100 %) 2-fenil-tio-metil-4-fenil-szacharint kapunk, amelyet MDC-ben szulfuril-kloriddxal reagáltatva 0,36 g (95 %) 2-klór-metil-4-fenil-szacharinná alakítunk.
IIIB. példa
2,16 g (0,025 mól) vízmentes CuCN 100 ml vízmentes éterben felvett szuszpenziójához -78 °C hőmérsékleten 29,0 ml 1,7 mól/1 koncentrációjú, pentános terc-butil-litium oldatot (0,05 mól) adunk. Az elegyet 1 órán keresztól -78 °C hőmérsékleten, majd 30 percen keresztöl -45 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd ismét -78 °C hőmérsékletre hütjük. 2,4 g (0,025 mól) ciklohexenon 25 ml éterben felvett oldatával elegyítjük, 15 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten, és 30 percen keresztül -45 °C hőmérsékleten kevertetjük. A kapott elegyet ismét -78 °C hőmérsékletre hütjük, és 10 ml HMPA 25 ml éterben felvett elegyével elegyiotjük. 5 perc elteltével 2,55 g (0,03 mól) metil-ciano-formát 25 ml éterben felvett elegyét adjuk hozzá, és a reakcióelegyet 2 óra alatt hagyjuk 0 °C hőmérsékletre melegedni. A kapott elegyet 100 ml 2 n sósavval hígítjuk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist háromszor 50 ml telitett ammónium-klorid oldattal, kétszer 50 ml vízzel, és egyszer 50 ml sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szá«··*« * · »♦·· • · · · · ·*· ♦ t *·· ··· • ·»· · · · ··« · ·· ···
- 38 ritjuk. Az oldószert vákuumban eltávolitva és a maradékot 100-115 °C/0,6 Hgmm forrásponton golyós-csöves hűtőn desztillálva 4,7 g (88 %) metil-2-(l,1-dimetil-etil)-ciklohexán-6-on-karboxilátot kapunk.
4,6 g (0,022 mól) ciklohexanont 2,95 g (0,024 mól) benzil-merkaptánnal elegyítünk, majd 7,5 g montmoriHonit KSF savas agyagot és 7,5 ml vízmentes toluolt adunk hozzá. Az elegyet nitrogén atmoszférában 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, amelynek során a vizet azeotrópikusan eltávolítjuk. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, és egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A szilárd anyagot szűrjük, és éterrel mossuk. Az egyesitett szürletet 10 tömeg%-os nátrium-karbonát oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen 10 tömeg% éter/hexán eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 4,4 g (66 %) metil-2-benzil-tio-6-(1,1-dimetil-etil)-ciklohex-2-én-karboxilát és 2-benzil-tio-6-(l,1-dimetil-etil)-ciklohex-l-én-karboxilát elegyét kapjuk, amelyet 17,5 g (0,077 mól) DDQ és 50 ml toluol jelenlétében 16 órán keresztül kevertetünk. A vörös színű reakcióelegyet 15 cm szilikagél rétegen szűrjük, 1000 ml hexán/MDC/éter 6:3:1 eleggyel eluáljuk. Az eluenst 10 tömeg% nátrium-hidroxid oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen 5 tömeg% éter/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,6 g (40 %) metil-2-benzil-tio-6-(1,1-dimetil)-benzoátot kapunk.
1/3 g (0,0004 mól) fenti benzil-tio-benzoátot 5 ml DMC-ben oldunk, 25 ml ecetsawal és 2 ml vízzel hígítjuk, -10 °C hőmérsékletre hütjük, és az exoterm reakció befejeződéséig klórgázt vezetünk át rajta. Az elegyet ezután 10 percen keresztül kevertetjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/MDC 1:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,8 g (67 %) metil-2-klór-szulfonil-6-(1,1-dimetil-etil)-benzoátot kapunk, amelyet 5 ml THF-ben oldunk, és 25 ml koncentrált ammónium-hidroxidhoz adagolunk jég/aceton fürdőn történő hűtés közben. Az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és 2 n sósavval pH = 1 értékre állítjuk. Az elválasztott szilárd anyagot szűrjük, éterből átkristályositjuk. így 0,64 g (95 %) 4-(1,1-dimetil-etil)-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 185-187 °C.
0,025 g (1,0 mmol) 4-(1,1-dimetil-etil)-szacharint 0,25 g (1,5 mmól) klór-metil-fenil-szulfiddal és 0,2 g (0,6 mmól) tetrabutil-ammónium-bromiddal keverünk 25 ml toluolban, majd nitrogén atmoszférában 16 órán keresztül refluxáljuk. A kapott elegyet szobahőmérsékletre hütjük, szárazra pároljuk, és szilikagélen 80 tömeg%-os MDC/hexán eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott 0,35 g (98 %) 2-fenil-tio-metil-4-(l,1-dimetil-etil)-szacharint 0,25 g (1,8 mmól) szulfuril-kloriddal MDC-ben kezelve 0,21 g (75 %) 2-klór-metil-4-(1,1-dimetil-etil)-szacharint kapunk.
IV. példa
3,22 g (0,012 mól) 4-bróm-szacharin (58/79 034 számú japán közrebocsátás! irat, C.A. 100. 7773w (1984)),
1,63 g (0,015 mól) kálium-terc-butoxid, 0,39 g (0,0012 mól) TBAB és 3,0 ml (0,022 mól) klór-metil-fenil-szulfid 100 ml toluolban felvett elegyét nitrogén atmoszférában 8 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves fázist hígított kálium-karbonát oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék szilárd anyagot toluol/hexán elegyből átkristályositva 3,86 g (84 %) 4-bróm-2-fenil-tio-metil-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 174,5-178 °C.
3,27 g (0,0085 mól) fenti vegyület 85 ml MDC-ben felvett oldatához kevertetés közben 1,02 ml (0,0127 mól) szulfuril-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban fele térfogatra bepároljuk, és a maradékot hexánnal elkeverjük. Az elegyet szűrve 2,61 g nyersterméket kapunk, amelyet toluol/hexán elegyből átkristályositunk. így 2,24 g (85 %) 2-klór-metil-4-bróm-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 157-159 °C.
V. példa
8,0 ml (0,053 mól) tetrametil-etilén-diamin (TMEDA) 350 ml THF-ben felvett oldatához -70 °C hőmérsékleten 42 ml (0,055 mól) 1,3 mól/1 koncentrációjú, ciklohexános s-butil-litium oldatot adunk, és az elegyet 15 percen keresztül kevertetjük. Az oldathoz kevertetés közben 10,36 g (0,050 mól) 2-metoxi-N,N-dietil-benzamid 150 ml THF-ben felvett oldatát csepegtetjük, miközben -60 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet 20 percen keresztül kevertetjük, majd kén-dioxidot vezetünk át rajta és -50 °C alatti hőmérsékleten tartjuk, igy a lakmuszpapír savas reakciót ad. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 450 ml hexánnal hígítjuk, és a szilárd anyagot szűrjük, 200 ml vízben oldjuk, és 65 g nátrium-acetáttal és részletekben kevertetés köbeh 21,5 g (0,19 mól) hidroxilamin-O-szulfonsawal reagáltatjuk. A fehér szilárd anyagot szűrjük, és szárítjuk. így 7,04 g (49 %) 2-amino-szulfonil-6-metoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk.
Olvadáspont: 190-194,5 °C.
4,3 g (0,015 mól) fenti vegyület 75 ml dioxánban és ml koncentrált sósavban felvett elegyét gőzfürdőn 70 órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot jeges vízzel hígítjuk, és koncentrált nátrium-hidroxiddal meglugositjuk. Az elegyet MDC-vel mossuk, és a vizes fázist hígított sósavval megsavanyitjuk, és MDC-vel extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 1,29 g (40 %) 4-metoxi-szacharint
- 42 kapunk. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a 2-amino-szulfonil-6-metoxi-N,N-dietil-benzamidot jégecetben 6,5 órán keresztül refluxálva 4-metoxi-szacharinná ciklizáljuk 65 %-os kitermeléssel.
A IV. példában leirt módon 1,14 g (0,0053 mól) fenti vegyületet 1,31 ml (0,0097 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk toluolban 0,72 g (0,0064 mól) kálium-terc-butoxid és 174 mg (0,00054 mól) tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében, amelynek során 1,23 g (69 %) 4-metoxi-2-fenil-tio-metil-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 152,5-154,5 °C (etil-acetát/hexán elegyből).
1,02 g (0,003 mól) fenti vegyületet 0,36 ml (0,0045 mól) szulfurdil-kloriddal MDC-ben kezelve 282 mg (36 %) 2-klór-metil-4-metoxi-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 169-174 °C.
VIA, példa
4,74 ml (0,031 mól) tetrametil-etilén-diamin 300 ml (előzetesen aluminium-oxidon átszűrt) THF-ben felvett oldatához 5,8 g (0,03 mól) 2-etil-N,N-dietil-benzamidot adunk. Az oldatot -78 °C hőmérsékletre hütjük, és 34,9 ml (0,031 mól) 0,9 mól/1 koncentrációjuk, ciklohexános szek-butil-litiummal kezeljük. Az adagolás befejezése után az elegyet 20 percen keresztül kevertetjük, majd 3,2 ml (0,04 mól) etil-jodiddal reagáltatjuk -78 °C hőmérsékleten. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 16 órán • · · · · · • · • ♦ ♦ · · ·
- 43 keresztül kevertetjük, és vízre öntjük. A kapott olajat elválasztjuk, és szilikagélen 10 tömeg%-os etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 2,86 g (43 %) 2-szek-butil-N,N-dietil-benzamidot kapunk sárga olaj formájában.
Az V. példában leirt módon 10,45 g (0,045 mól) fenti vegyületet 70 ml THF-ben oldunk, és 39,2 ml (0,047 mól) 1,2 mól/1 koncentrációjú, ciklohexános szek-butil-litium-oldatot, és 7,1 ml (0,047 mól) tetrametil-etilén-diamin 250 ml THF-ben felvett elegyét adjuk hozzá -78 °C hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióeleget 1,5 órán kersztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd -70 °C hőmérsékleten kén-dioxiddal reagáltatjuk, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot vízben oldjuk, kevertetés közben 15,2 g (0,134 mól) hidroxilamin-O-szulfonsav és 15,4 ml (0,134 mól) 35 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldathoz adjuk. így 10,1 g (72 %)
2-amino-szulfonil-6-szek-butil-N,N-dietil-benzamidot kapunk.
6,83 g (0,22 mól) fenti vegyületet 100 ml jégecetben oldunk, és az oldatot 13 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel elkeverjük, a szilárd anyagot szűrjük. így 5,7 g (83 %) 4-szek-butil-szacharin-dietil-ammóniumsót kapunk.
3,0 g (0,0096 mól) fenti vegyületet 1,13 ml (0,012 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal toluolban reagáltatva 3,47 g (100 %) 2-fenil-tio-metil-4-szek-butil-szacharint kapunk.
3,2 g (0,0097 mól) fenti vegyületet 2,3 ml (0,029 mól) szulfuril-kloriddal 20 ml MDC-ben reagáltatva 2,4 g (87 %) • · · · · ♦
2-klór-metil-4-szek-butil-szacharint kapunk.
VIB. Példa
A VIA. példában leirt módon 9,2 g (32,9 mmól) 3,4-dimetoxi-2-propil-N,N-dietil-benzamidot kén-dioxiddal és
5,6 g (49,4 mmól) hidroxilamin-O-szulfonsawal reagáltatva
7,4 g (63 %) 2-amino-szulfonil-4,5-dimetoxi-6-propil-N,N-dimetil-benzamidot kapunk. Ezt kvantitatív kitermeléssel ecetsavban ciklizáljuk, és 1,42 ml (15 mmól) klór-metil-fenil-szulfiddal fenil-tio-metilezzük. így 4,07 g 5,6-dimetoxi-2-fenil-tio-metil-4-propil-szacharint kapunk.
3,59 g (8,8 mmól) fenil-tio-étert 2,12 ml (26,4 mmól) szulfuril-kloriddal reagáltatva 2,84 g (97 %) 2-klór-metil-5,6-dimetóxi-4-propil-szacharint kapunk.
A 3,4-dimetoxi-2-propil-N,N-dietil-benzamidot az alábbi eljárással állítjuk elő:
0,216 mól N-butil-litium 250 ml éterben felvett oldatához szobahőmérsékleten 138,2 g (0,216 mól) veratrol 100 ml éterben és 32,6 ml (0,216 mól) TMEDA-ban felvett elegyet csepegtetjük. A reakcióelegyet 14 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hűtés közben 21,9 ml (0,225 mól) N-propil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1 n vizes sósavval feldolgozva 14 g (36 %) 2,3-dimetoxi-benzol-propánt kapunk, amit 14,52 g (81,6 mmól) N-bróm-szukcinamiddal 36 g Kieselgélen 400 ml széntetrakloridban brómozunk Hisatoshi és munkatársai módszerével (Bull. Chem. Soc. Jap. 32., 591• · · · • · · • · · · · • ·
-593 (1989)). így 19,6 g (98 %) 6-bróm-2,3-dimetoxi-benzol-propánt kapunk.
14,2 g (54,8 mmól) fenti bróm-benzol-származékot 200 ml éterben oldunk, -78 °C hőmérsékletre hütjük, és 25,2 ml (63 mmól) 2,5 n, hexános n-butil-litiumot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre melegítjük, 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd -70 °C hőmérsékletre hütjük, és 9 ml (71,2 mmól) dietil-karbamil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd telitett ammónium-klorid oldatra öntjük. Extrahálás és szárítás után a terméket hexánból átkristályositva
9,5 g (62 %) 3,4-dimetoxi-2-propil-N,N-dietil-benzamidot kapunk.
Olvadáspont: 65-67 °C.
VIC. példa
A VIB. példában leirt módon 10,75 g (30 mmól) 6-amino-szulfonil-3,4-dimetoxi-2-izopropil-N,N-dietil-benzamidot ciklizálva 6,43 g 5,6-dimetoxi-4-izopropil-szacharint (olvadáspont: 186-188 °C, éter/hexán elegyből) kapunk. 5 g (17,5 mmól) fenti vegyületet 2,48 ml (26,3 mmól) fenil-tio-metil-kloriddal az V. példában leirt módon fenil-tio-metilezünk, és három ekvivalens szulfuril-kloriddal klórozva 85 %-os kitermeléssel 2-klór-metil-5,6-dimetoxi-4-izopropil-szacharinná alakítjuk.
Olvadáspont: 117-119 °C (etil-acetát/hexán elegyből).
A kívánt benzamidot a 2,3-dimetoxi-a-metil-benzol-etán ttt ···
- 46 brómozásával és ezt követő karbamilezésével a VIB. példában leirt módon állítjuk elő, amelynek során az intermedier 3,4-dimetoxi-2-izopropil-N,N-dietil-benzamid keletkezik. 66 ml 0,96 mól/1 koncentrációjú szek-butil-lítium oldatot adunk 16,1 g (57,6 mmól) benzamid 400 ml THF-ben felvett oldatához -78 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában. Az elegyet 2 órán keresztül kevertetjük, majd a narancssárga aniont -60 °C hőmérsékleten kén-dioxid feleslegével kezeljük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 18 órán keresztül kevertetve eltávolítjuk a kén-dioxidot. 10 ml szulfuril-kloridot adunk hozzá 0 °C hőmérsékleten, és kevertetjük. A szulfonil-kloridot etil-acetát/éter eleggyel extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 80 ml THF-ben oldjuk, és 0 °C hőmérsékleten 17 ml koncentrált ammónium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten rövid ideig keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot éter/hexán 2:1 eleggyel elkeverjük. így 12,89 g (62 %) 6-amino-szulfonil-3,4-dimetoxi-2-izopropil-N,N-dietil-benzamidot kapunk.
Olvadáspont : 138-140 °C.
VII. példa
9,3 ml (0,058 mól) tetrametil-etilén-diamin 340 ml THF-ben felvett oldatához -78 °C hőmérsékleten 52 ml 1,1 mól/1 koncentrációjú, ciklohexános szek-butil-litium oldatot (0,057 mól) adunk. A reakcióelegyet 11,37 g (0,052 mól) 2-propil-N,N-dietil-benzamid 75 ml THF-ben felvett oldatával • · 4 · * · « · · ·*· 4 4 444··«
4 · · · 4 · •44 · ·· ···
- 47 kezeljük -78 °C hőmérsékleten, majd 15 percen keresztül kevertetjük, majd 8,3 ml (0,104 mól) etil-jodid THF-ben felvett oldatával kezeljük. Az elegyet 1,5 órán keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd ezen a hőmérsékleten telített ammónium-klorid oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, dietil-éterrel hígítjuk, hígított sósavval, majd vízzel, ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül sóoldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A 12,91 g nyersterméket szilikagélen 10 tömeg%-os etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 3,23 g (25 %) 2-(3-pentil)-Ν,Ν-dietil-benzamidot kapunk sárga olaj formájában.
Az V. példában leirt módon 3,05 g (0,0115 mól) fenti vegyületet THF-ben 10,5 ml (0,126 mól) 1,2 mól/1 koncentrációjú, ciklohexános szek-butil-litium oldattal reagáltatjuk 2,1 ml (0,014 mól) tetrametil-etilén-diamin jelenlétében. A kapott litiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxilamin-O-szulfonáttal reagáltatva 1,97 g (52 %) 2-amino-szulfonil-6-(3-pentil)-Ν,Ν-dietil-benzamidot kapunk halványsárga kristály formájában.
Olvadáspont: 118-120 °C (lágyuláspont 102 °C).
1,84 g (0,0056 mól) fenti vegyületet 22 ml jégecetben visszafolyatás közben ciklizálva 1,28 g (70 %) 4-(3-pentil)-szacharin-dietil-ammóniumsót kapunk.
Olvadáspont: 107,5-109,5 °C.
0,0037 mól fenti vegyületet 0,74 ml (0,0055 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk 116 mg (0,0004 mól)
I f
- 48 • ·4· · ·· ·* *· ·· « · «·· ♦ *· k « · * · · ·«« * <· ·* *
TBAB jelenlétében 45 ml toluolban. így 1,93 g 2-fenil-tio-metil-4-(3-pentil)-szacharint kapunk halványsárga olaj formájában. 1,93 g (0,0037 mól) fenti vegyületet 0,59 ml (0,0073 mól) szulfuril-kloriddal 37 ml MDC-ben reagáltatva
1,2 g 2-klór-metil-4-(3-pentil)-szacharint kapunk halványsárga olaj formájában.
VIII. példa
50,0 g (0,27 mól) 2,4-dimetoxi-benzoésav 60 ml (98,0 g, 0,82 mól) tionil-kloridban felvett oldatát 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és a felesleges tionil-kloridot ledesztilláljuk. A kapott 2,4-dimetoxi-benzoil-kloridot 150 ml MDC-ben oldjuk, és az oldatot 68 ml (48 g, 0,66 mól) dietil-amin 500 ml MDC-ben felvett oldatával kezeljük, és 0 °C hőmérsékletre hütjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban desztilláljuk, így 44,78 g (69 %) 2,4-dimetoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk.
Forráspont: 155-163 °C/0,4 Hgmm.
Az V. példában leirt módon 10,0 g (0,042 mól) fenti vegyületet 250 ml THF-ben 40,57 ml 1,1 mól/1 koncentrációjú, ciklohexános szek-butil-litium oldattal (0,044 mól) és 6,35 ml (0,042 mól) tetrametil-etilén-diamin THF-ben felvett oldatával reagáltatjuk. A kapott litiumsót először 40 ml kén-dioxiddal, majd 0,13 mól vizes nátrium-hidroxilamin-O-szulfonát oldattal reagáltatva 8,26 g 2-amino-szulfonil-4,6-dimetoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk. 7,0 g (0,022 mól) fenti vegyületet 80 ml jégecetben visszafolyatás közben ciklizálva 6,6 g (94 %) 4,6-dimetoxi-szacharin-dietil-ammóniumsót kapunk, amely a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználható.
6,0 g (0,019 mól) fenti vegyületet 3,82 ml (0,028 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk 0,611 g (0,0019 mól) TBAB jelenlétében 200 ml toluolban. így 6,2 g (89 %) 2-fenil-tio-metil-4,6-dimetoxi-szacharint kapunk. 5,82 g (0,016 mól) fenti vegyületet 3,23 g (0,0019 mól) szulfuril-kloriddal 100 ml MDC-ben reagáltatva 4,63 g (100 %) 2-klór-metil-4,6-dimetoxi-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 185-187 °C.
IXA-IXG példa
Az V. példában leirt módon a 2-metoxi-N,N-dietil-benzamid helyett a megfelelő 2-R4-R5-szubsztituált N,N-dietil-benzamidot alkalmazva a megfelelő 2-fenil-tio-metil-szacharidon keresztül az A táblázatban megadott 2-halogén-metil-4-R4-R5-szacharin-származékok állíthatók elő. Ahol lehetséges, megadjuk a 2-helyzetben szubsztituálatlan szacharin-származék, 2-fenil-tio-metil-szacharin-származék és
2-klór-metil-szacharin-származék olvadáspontját és átkristályositási oldószerét, valamint kitermelését. A 2-fenil-tio-metil-szacharin-származékot minden esetben további jellemzés és tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk.
c • · ·
Példa- R4/R5 Oldószer Kitér- Oldószer Kitér- Oldószer Kitértn Ό rd Φ e tn 'Φ <—i Φ g tn 'Φ r—I Φ g g VO
N tn
rH Ο tű
ιη Ο σ> σι
<—1 C
ο '<0 ιη
ο ο ο ο
ο φ ·. η
ΙΟ tű Λ ΓΜ ο ιη
rd σι 0 σι 00 **
1 I rH rd rd rd rd
ο ο ο 1 1 1 1
Id •Η ο ο ο ιη
C0 ÍX, C0 0 *>
m 1 σ 1 ο tű σ (Μ
Η •Η σι 00 η Μ·
ο rd rd γΗ rd
σι σι
ο ο rd η σι co co ix I •H ο ιη ιη ο ιο σι
Η tű ΙΟ tű η- σι ιη
CN ιη t >
Φ co C <Μ Γ- MÖ tű rd X
OJ ό κ ο Φ Λ ο
Ο φ φ Λ 1 Φ Μ
tű Γ* S '— 0 IX
Ο) 1
ϊ—ι ο •Η
•Ρ nj
Μ Ο
ηι Μ Ο
υ η
ι—1 η Ο η ο η) Μ
Μ υ Μ Μ ο η κ ιη ιη Ο
1 Ο Γ> Κ υ Κ W η Κ «0Μ*
κ υ ο OJ Κ <Ν |
υ I ο U υ Ο >
υ ιη υ ·.
ιη
(0 υ Q Η Ρμ U
σι σι σι σι σι σ σι
Megjegyzések:
(a) A következő lépésben dietil-ammóniumsóként izolálva és alkalmazva (b) A 2-helyzetben szubsztituálatlan szacharin-származékot a dimetil-3-amino-szulfonil-ftalát metanolban mólekvivalens nátrium-metoxid jelenlétében végzett ciklizálásával állítjuk elő. A ftalát-észter előállításához a dimetil-3-amino-ftalátot diazotáljuk, a diazóniumsót kén-dioxiddal réz-klorid jelenlétében roncsoljuk, és a kapott dimetil-2-klór-szulfonil-ftalátot ammóniával reagáltatjuk (összkitermelés
%) .
X. példa
A II. példában leirt módon 18,3 g (0,1 mól) szacharint ml 37 tömeg%-os, etanolos formaiinnal reagáltatva
3,58 g (70 %) 2-hidroxi-metil-szacharint kapunk. 25 g (0,117 mól) fenti vegyületet 63,3 g (0,234 mól) foszfor-tribromiddal dietil-éterben reagáltatva 29,8 g (92 %) 2-bróm-metil-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 155-157 °C.
XI. példa g (0,0175 mól) 6-nitro-szacharin 240 ml etanolban felvett oldatához 4,4 g (0,0175 mól) tallium-etoxidot adunk, és az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 16 órán keresztül hűtés közben állni hagyjuk. A csapadékot szűrjük, ·· ·* ···* • « · · • · ······ • · · · · · · és szárítjuk. így 7,6 g (100 %) 6-nitro-szacharin-talliumsót kapunk. A terméket 50 ml DMF-ben szuszpendáljuk, és az elegyet 3,07 g (0,0194 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal kezeljük. A reakcióelegyet 5 órán keresztül 63 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, végül jeges vízre öntjük. A szűrés után kapott nyersterméket MDC-ben elkeverjük, és a talliumsót szűrjük. A szürletből eltávolítjuk az oldószert, és a kapott halványsárga szilárd anyagot meleg etanolban ultrahanggal besugározzuk, majd a csapadékot szűrjük, és szárítjuk. így
4,6 g (75 %) 6-nitro-2-fenil-tio-metil-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 161-163 °C.
A kapott vegyületet szulfuril-kloriddal MDC-ben reagáltatva a IV. példában leirt módon 3,7 g 2-klór-metil-6-nitroszacharint kapunk.
XII. példa
49,8 g (0,199 mól) 2-hidroxi-5-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-benzoésav 200 ml metanolban felvett oldatát 50 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 80 g kénsavat csepegtetünk hozzá olyan sebességgel, hogy a reakcióelegyet forrásban tartjuk. A reakcióelegyet további 11 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és vízzel és etil-acetáttal elkeverjük. A szerves fázist telitett nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 48,6 g (92 %) metil-2-hidroxi-5-(l,1,3,3-tetrametil-butil)-ben• ·
- 53 zoátot kapunk.
A kapott vegyületet 250 ml DMF-ben oldjuk, először
40,4 g (0,36 mól) 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktánt, majd 33,4 g (0,27 mól) Ν,Ν-dimetil-klór-tiokarbamátot és 100 ml DMF-t adunk hozzá. A reakcióelegyet 8 órán keresztül 45 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, jeges vízre öntjük, koncentrált sósavval kezeljük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat hígított sósavval, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 48,2 g (76 %) metil-2-(Ν,Ν-dimetil-tiokarbamil-oxi)-5-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-benzoátot kapunk, amelyet 15 órán keresztül 220 °C hőmérsékleten melegítünk, majd lehűtjük, toluolban oldjuk, és szilikagélen etil-acetát/toluol 1:9 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 3,6 g (14 %) metil-2-(N,N-dimetil-karbamil-tio)-5-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-benzoátot kapunk.
0,025 mól fenti vegyületet 40 ml MDC-ben oldunk, majd kevertetés közben 80 ml jégecetet, majd 16 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hütjük, és
5-24 °C közötti hőmérsékleten 5 percen keresztül klórgázt vezetünk át rajta. A reakcióelegyet további 30 percen keresztül kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó oldatot jeges vízre öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, és a terméket az egyesített szerves extraktumokból izoláljuk. így 6,8 g (78 %) metil-2-klór-szulfonil-5-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-benzoátot kapunk.
• · · · · ·
- 54 9,0 g (0,026 mól) fenti vegyületet THF-ben oldjuk, és jeges fürdőn hütve 100 ml koncentrált ammónium-hidroxiddal elegyítjük. A kapott oldatot 16 órán keresztül kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a koncentrált oldatot tömény sósavval pH = 3 értékre állítjuk. Az elegyet néhány órán keresztül kevertetjük, majd a kivált szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 9,0 g 5-(l,1,3,3-tetrametil-butil)-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 213-215 °C.
A XI. példában leírt módon 9,0 g (0,30 mól) fenti vegyületet etanolban tallium-etoxiddal reagáltatunk, és a kapott talliumsót 3,33 g (0,021 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal kezeljük DMF-ben. így 5,76 g (66 %) 2-fenil-tio-metil-5-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-szacharint kapunk.
3,3 g (0,07 mól) fenti vegyületet 0,944 g szulfuril-kloriddal MDC-ben kezelve 1 g (41 %) 2-klór-metil-5-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-szacharint kapunk.
XIII. példa
A XII. példában leirt módon 15,5 g (0,086 mól) etil-2-hidroxi-6-metil-benzoátot 15,9 g (0,129 mól) N,N-dimetil-klór-tiokarbamáttal kezelünk 19,3 g (0,172 mól) 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktán jelenlétében DMF-ben. így 22,1 g (96 %) etil-2-(Ν,Ν-dimetil-tio-karbamil-oxi)-6-metil-benzoátot kapunk, amelyet 10 órán keresztül 220 °C hőmérsékleten melegítünk. A terméket szilikagéllel MDC-ben kromatografáljuk, és igy etil-2-(Ν,Ν-dimetil-karbamil-tio) -6-metil-benzoátot • · · ·
- 55 kapunk vörösesbarna olaj formájában.
22,6 g (0,0844 mól) fenti vegyület 170 ml MDC-ben felvett oldatát 340 ml jégecettel és 68 ml vízzel kezeljük jeges-acetonos fürdőn hütve. A kapott elegyen 10-15 percen keresztül klórgázt vezetünk át. A klór feleslegét és az MDC-t vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízre öntjük, és MDC/viz eleggyel kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 19 g etil-2-klór-szulfonil-6-metil-benzoátot kapunk. 5 g (0,019 mól) fenti vegyületet THF-ben koncentrált ammónium-hidroxiddal kezelve 6,1 g (67 %) 4-metil-szacharint kapunk.
A XI. példában leírt módon 10,1 g (0,0512 mól) fenti vegyületet 12,8 g (0,0512 mól) tallium-etoxiddal etanolban kezelve talliumsóvá alakítunk, és a talliumsót 6,7 g (0,0427 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk DMF-ben. így
6,85 g (50 %) 2-fenil-tio-metil-4-metil-szacharint kapunk.
6,7 g (0,021 mól) fenti vegyületet MDC-ben szulfuril-kloriddal kezelve 4,9 g (95 %) 2-klór-metil-4-metil-szacharint kapunk.
XIVA. példa g (0,36 mól) 3,3-ditio-bisz-propionsav, 102 ml tionil-klorid és katalitikus mennyiségű piridin elegyét 24 órán keresztül kevertetjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot MDC-ben felvesszük, és ismét szárazra párolva eltávolítjuk a maradék tionil-kloridot és piridint. így 87 g (98 %) megfelelő bisz-savkloridot kapunk. 44,8 g (0,18 mól)
fenti vegyületet THF-ben oldunk, és 77,16 g (0,72 mól) benzilamin THF-ben felvett oldatához csepegtetjük. Az elegyet 2 órán keresztül 40-45 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük, és a szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 59 g (84 %) 3,3-ditio-bisz-propionsav-N,N'-dibenzil-karboxamidot kapunk.
Olvadáspont: 162-165 °C.
7,0 g (0,018 mól) fenti vegyületet 10,25 g (0,076 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk MDC-ben. A kapott 2-benzil-2H-izotiazol-3-on és 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on keveréket MDC-ben végzett ultrahangos besugárzással (amely főként az előző vegyületet oldja) elválasztjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és szilikagélen MDC-vel eluálva kromatografáljuk. így 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-ont kapunk.
Olvadáspont 58-68 °C.
g (0,044 mól) fenti vegyületet MDC-ben 0 °C hőmérsékletre hütünk, és az oldathoz 7,6 g (0,044 mól) 3-klór-perbenzoesavat adunk, és 10 percen keresztül kevertetjük. Ezután további 7,6 g perbenzoésavat adunk hozzá, majd szűrjük, a szüredéket MDC-vel mossuk, és a szürletet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot MDC-ben szilikagélre visszük, és hexán/MDC 50:50 eleggyel eluáljuk. így 7,15 g (46 %) 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on-l-oxidot kapunk.
1,1 g (0,0045 mól) fenti vegyület 8 ml benzolban felvett ···· · ·· ···· • · · · · •·· · « ·♦···· • · · · · · · ··· · · · ··· oldatát 0,55 g (0,0051 mól) 2-metoxi-furánnal kezeljük, és az oldatot nyomás alatt 1,5 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, a szilárd anyagot szűrjük, benzollal mossuk, és szárítjuk. így 2-benzil-7-hidroxi-4-metoxi-benzizotiazol-3-on-l-oxidot kapunk.
Olvadáspont: 235-237 °C.
1,85 g (0,006 mól) fenti vegyület, 2,48 g (0,018 mól) kálium-karbonát és 1,70 g (0,012 mól) metil-jodid aceetonban felvett elegyét 1,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és vízre öntjük. A szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 1,70 g (89 %) 2-benzil-4,7-dimetoxi-benzizotiazol-3-on-l-oxidot kapunk.
1,13 g (0,0035 mól) fenti vegyületet MDC-ben 1,20 g (0,007 mól) 3-klór-perbenzoésavval a fent megadott módon oxidálva 1,03 g (88 %) 2-benzil-4,7-dimetoxi-szacharint kapunk.
2,07 g (0,0062 mól) fenti vegyület, 1,37 g (0,02 mól) ammónium-formát és 1,5 g 10 tömeg% palládium/szén katalizátor 80 ml metanolban felvett elegyét 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és szűrjük. A szürletet szárazra párolva 0,92 g (57 %) 4,7-dimetoxi-szacharin-ammóniumsót kapunk.
1,11 g (0,0042 mól) fenti ammóniumsó DMF-ben felvett oldatát 0,67 g (0,0042 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal elegyítjük, és az oldatot 8 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, jeges vízre öntjük, a szilárd anyagot elválasztjuk, vízzel mossuk, és szárítjuk, így 0,50 g (33 %) 2-fenil-tio-metil-4,7-dimetoxi-szacharint • · · · · ··· · · ······ • · « · · · · ·«· · ·· · · · kapunk.
θ/5 g (0,0013 mól) fenti vegyületet MDC-ben szulfuril-kloriddal a IV. példában megadott módon kezelve 0,22 g (58 %) 2-klór-metil-4,7-dimetoxi-szacharint kapunk.
XIVB. és XIVC. példa
A XIVA. példában leirt módon állíthatók elő a következő
2-klór-metil-szacharin származékok:
XIVB. példa
5,8 g (0,024 mól) 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on-l-oxidot 3,76 g (0,0335 mól) 2-etoxi-furánnal reagáltatva 3,05 g (40 %) 2-benzil-4-etoxi-7-hidroxi-benzizotiazol-3-on-l-oxidot kapunk. 5,7 g fenti vegyületet 3,6 g (0,0197 mól) 2-(2-metoxi-etoxi)-etil-bromiddal 4,95 g (0,0358 mól) kálium-karbonát jelenlétében 125 ml metil-etil-ketonban és 25 ml DMF-ben reagáltatva 7,0 g (93 %) 2-benzil-4-etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzizotiazol-3-on-l-oxidot kapunk, amelyet a fent leirt módon MDC-ben 3-klór-perbenzoésawal oxidálunk. így 2-benzil-4-etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint kapunk. 6,6 g (0,015 mól) fenti vegyületet 3,34 g (0,053 mól) ammóniumformáttal 6,4 g, 10 tömeg% palládium/szén katalizátor jelenlétében metanolban debenzilezve 4-etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharin-ammóniumsót kapunk. Ezt 2,38 g (0,015 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal 100 ml DMF-ben 1,46 g (21 %) 2-fenil-tio-metil-4-etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharinná ala»·«<«' ·« ···· • · · · · ··· · · ······ • · « · · · · ··· · ·· ···
- 59 kitjuk.
Olvadáspont: 73-75 °C (izopropanolból).
1/4 g (0,0029 mól) fenti vegyületet 0,4 mól (0,0029 mól) szulfuril-kloriddal MDC-ben kezelve 1,16 g 100 % 2-klór-metil-4-etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint kapunk.
XIVC. példa
3,03 g (0,01 mól) 2-benzil-7-hidroxi-4-metoxi-benzizotiazol-3-on-l-oxidot (XIVA. példa) 2,01 g (0,011 mól) 2—(2— -metoxi-etoxi)-etil-bromiddal reagáltatunk metil-etil-ketonban 2 g (0,015 mól) kálium-karbonát jelenlétében. így 2,58 g (64 %) 2-benzil-4-metoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzizotiazol-3-on-l-oxidot kapunk. Ezt 1,1 g (0,0063 mól) 3-klór-perbenzoésawal MDC-ben oxidálva 2-benzil-4-metoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint kapunk.
0,25 g (0,0006 mól) fenti vegyületet 0,13 g (0,0021 mól) ammónium-formiáttal metanolban 0,25 g 10 tömeg% palládium/szén jelenlétében debenzilezve 0,21 g (100 %) 4-metoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharin-ammóniumsót kapunk.
1/4 g (0,004 mól) ammóniumsót 0,63 g (0,004 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal DMF-ben reagáltatva 2-fenil-tio-metil-4-metoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint kapunk, amelyet szulfurdil-kloriddal MDC-ben reagáltatva
0,53 g (35 %) 2-klór-metil-4-metoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint kapunk.
··· • · · · ♦ ♦ · ··· · · · ···
- 60 XV, példa
1,89 g (0,011 mól) dietil-amino-kén-trifluorid (DAST) ml MDC-ben felvett oldatát 2,13 g (0,01 mól) 2-hidroxi-metil-szacharin 25 ml MDC-ben felvett szuszpenziójához adagoljuk -78 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 16 órán keresztül kevertetjük, majd jeges vízre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 2,2 g terméket kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályositva 1,6 g (74 %) 2-fluor-metil-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 96-98 °C.
XVIA. példa
0,5 g (0,0025 mól) 4-metil-szacharin THF-ben felvett oldatához -78 °C hőmérsékleten száraz jég/aceton fürdőn cseppenként kevertetés közben 5,2 ml 1,3 mól/1 koncentrációjú, ciklohexános szek-butil-lizium oldatot adagolunk. A reakcióelegyet további 1 órán keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 1,5 óra alatt 0,16 ml (0,025 mól) metil-jodidot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra és 45 percen keresztül kevertetjük, majd 25 ml 1 n sósavval hígítjuk, ezután meglugositjuk, a vizes elegyet kloroformmal extraháljuk, megsavanyitjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyes szerves extraktumokat 10 tömeg% nátrium-tioszulfát oldattal, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton ♦ ·-· · •9 ♦···
- 61 szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott termék PMR spektrum szerint 74 tömeg% 4-etil-szacharin és 21 tömeg% 4,7-dimetil-szacharint tartalmazó keverék.
A IV. példában leirt módon 0,47 g (0,0022 mól) nyersterméket 0,24 ml (0,0028 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk toluolban tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétben, és a terméket szilikagélen MDC-vel eluálva kromatografáljuk. 5 ml-es frakciókat gyűjtünk, az első 420 ml eluátumot eldobjuk, a következő 20 frakciót bepároljuk. így 0,07 g terméket kapunk, amely főként 2-fenil-tio-metil-4,7-dimetil-szacharint tartalmaz. A következő 25 frakció 0,37 g
2-fenil-tio-metil-4-etil-szacharint tartalmaz, amit MDC-ben szulfuril-kloriddal reagáltatva 0,19 g (66 %) 2-klór-metil-4-etil-szacharint kapunk.
XVIB. példa
A XVIA. példában leirt módon 10 g (0,051 mól) 4-metil-szacharint THF-ben 86 ml (0,10 mól) 1,18 mól/1 koncentrációjú, ciklohexános szek-butil-litium oldattal reagáltatunk, és a kapott oldatot 4,5 ml (0,050 mól) etil-jodiddal kezeljük. A kapott 10,15 g (89 %) 4-propil-szacharint 5,32 ml (0,056 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk toluolban tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében. A nyersterméket szilikagélen flash kromatográfiásan izolálva 2-fenil-tio-metil-4-propil-szacharint kapunk olaj formájában. 1,8 g (0,0052 mól) fenti vegyületet 1,25 ml (0,016 mól) szulfuril-kloriddal MDC-ben reagáltatva 0,94 g (66 %) 2-klÓr-metil44*4 ·
- 62 -4-propil-szacharint kapunk.
XVIC. példa
A XVIA. példában ismertetett eljárás előnyös változatát az alábbiak szerint végezzük:
5,13 g (25 mmól) N,N,2-trietil-benzamid 50 ml THF-ben felvett oldatához -78 °C hőmérsékleten 15,63 ml (31,25 mmól) 2,0 mól/1 koncentrációjú Aldrich oldatot (LDA) adunk. Az elegyet jeges vízzel 1 óra alatt -10 °C hőmérsékletre melegítjük, majd -78 °C hőmérsékletre hütjük száraz jég/aceton eleggyel. Ezen a hőmérsékleten 6,34 ml (50 mmól) TMSCl-t adunk hozzá, majd 1 óra elteltével hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet telített ammónium-klorid oldattal hígítjuk, majd kétszer 100 ml éterrel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 130-140 °C hőmérsékleten 0,65 Hgmm nyomáson golyós-csöves hűtőn desztilláljuk. így ,51 g (94 %) N,N-dietil-2-[1-(trimetil-szilil)-etil]-benzamidot kapunk.
5,10 ml (4,96 mmól) 0,97 mól/1 koncentrációjú szek-butil-litium és 0,75 ml (4,96 mmól) TMEDA THF-ben felvett oldatához -78 °C hőmérsékleten 1,25 g (4,50 mmól) fenti amid THF-ben felvett elegyét adjuk. -78 °C hőmérsékleten gyorsan THF-ben felvett felesleges mennyiségű SC^-t adunk hozzá, majd szobahőmérsékletre melegítjük. A THF-t vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 0 °C hőmérsékleten két ekvivalens nátrium-hidroxid (0,36 g, 9,0 mmól) és hidroxilamin-O-szulfonsav (1,0 g, 9,0 mmól) vízben felvettt 1:1 arányú ·« ···· • · » · · ··· · · ··· ··· * ···· · ··· · ·· ··*
- 63 oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és szilikagélen 20 tömeg% etil-acetát/hexán eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,62 g (41 %) 2-anino-szulfonil-N,N-dietil-6-[l-(trimetil-szilil)-etil]-benzamidot kapunk.
0,95 g (2,66 mól) fenti vegyületet 20 ml jégecetben 18 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk, majd szárazra pároljuk, 30 ml forró ciklohexán és 3 ml etil-acetát keverékével elkeverjük, lehűtjük, és szűrjük. így 0,81 g (85 %)
4-[1-(trimetil-szilil)-etil]-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 123-125 °C.
0,25 g (0,70 mmól) trimetil-szilil-etil-szacharin 9 ml DMF-ben felvett oldatához szobahőmérsékleten 1 ml vizet és 0,75 g (4,94 mmól, 7 ekvivalens) cézium-fluoridot adunk. 7 óra elteltével a reakcióelegyet 5 tömeg% nátrium-hidroxid oldatra öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 12 n sósavval megsavanyitjuk, és dietil-éter/etil-acetát 1:1 elegyével extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A kvantitatív kitermeléssel kapott színtelen szilárd anyagot 5 tömeg% dietil-éter/hexán elegyből átkristályositva 0,091 g (64 %) 4-etil-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 183-185 °C.
XVII. példa
A XVIA. példa kromatográfiás lépésében kapott korai • «V« * *v ·*·· • · · 4 « ··« » * ··· ·«· « ··>· · · *·· » ·· ·*·
- 64 frakciók 0,07 g tömegű részletét, amely főként 2-fenil-tio-metil-4,7-dimetil-szacharint tartalmaz, 0,05 ml szulfuril-kloriddal reagáltatjuk MDC-ben, és a terméket ciklohexán/etil-acetát elegyből átkristályositjuk. így 20 mg (51 %) 2-klór-metil-4,7-dimetil-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 107-108 °C.
XVIIIA. példa
40,0 g (0,174 mól) 2-izopropil-4-metoxi-bróm-benzol
600 ml dietil-éterben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 103,68 ml (0,175 mól) 1,69 mól/1 koncentrációjú, dietil-éteres butil-litium oldatot adunk. Az adagolás befejezése után az oldatot 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd további 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután -78 °C hőmérsékletre hütjük, és 23,68 g (0,175 mól) N,N-dietil-karbamil-klorid 80 ml dietil-éterben felvett oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot 12 órán keresztül kevertetjük, közben hagyjuk felmelegedni. Ezután telített ammónium-klorid oldattal elegyítjük, a vizes és szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesitett szerves fázisokat sóoldattal mossuk, szárítjuk, és az oldatot szárazra pároljuk. A nyersterméket szilikagélen 30 tömeg% etil-acetát/hexán eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 34,4 g (79 %) 2-izopropil-4-metoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk olaj formájában, amely a következő lépéshez további tisztítás nélkül felhasználható. Az olaj kívánt esetben desztillálható.
Forráspontja: 123-129 °C/0,2-0,3 Hgmm.
Az V. példában leirt módon 15,0 g (0,060 mól) fenti vegyületet 100 ml dietil-éterben 77,8 ml (0,784 mól) 1,2 mól/1 koncentrációjú, ciklohexános szek-butil-litium oldattal reagáltatunk 6,98 g (0,06 mól) tetrametil-etiléndiamin jelenlétében. A kapott litiumsót először 50 ml kén-dioxiddal, majd 0,181 mól nátrium-hidroxilamin-O-szulfonáttal reagáltatjuk. így 11,6 g (59 %) 2-amino-szulfonil-6-izopropil-4-metoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk.
Olvadáspont: 103-105 °C (etil-acetát/hexán elegyből).
g (0,034 mól) fenti benzamidot 200 ml jégecetben visszafolyatás közben ciklizálva 10,3 g 4-izorpopil-6-metoxi-szacharin-dietil-ammóniumsót kapunk.
Olvadáspont: 132-135 ’C.
0,030 mól fenti vegyületet 6,14 ml (7,25 g, 0,046 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk 0,98 g (0,003 mól) TBAB jelenlétében 250 ml toluolban. így 10,1 g (88 %) 2-fenil-tio-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint kapunk olaj formájában. 9,7 g (0,026 mól) fenti vegyületet 3,1 ml (5,21 g, 0,039 mól) szulfuril-kloriddal MDC-ben reagáltatva 6,9 g (88 %) 2-klór-metil-4-izorpopil-6-metoxi-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 151-152 °C.
XVIIIB. példa
Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy 300 ml (1,99 mól) Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-etiléndiamin (TMEDA) 4 liter vízmentes éterben felvett oldatához 1550 ml 1,3 mól/1 koncent rációju szek-butil-lítium oldatot adunk, és az elegyet -70 °C hőmérsékletre hütjük nitrogén atmoszféra alatt. 30 perc alatt 454,2 g (1,82 mól) 2-izopropil-4-metoxi-N,N-dietil-benzamid 300 ml vízmentes éterben felvett oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, miközben a hőmérsékletet -60 °C érték alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán keresztül -70 °C hőmérsékleten kevertetjük, hagyjuk -50 °C hőmérsékletre melegedni, 30 percen keresztül ezen az értéken tartjuk, majd ismét -70 °C hőmérsékletre hütjük. Az oldathoz kevertetés közben adagolócsővel 200 g kén-dioxid 200 ml száraz éterben felvett és -40 °C hőmérsékletre hütött oldatát adagoljuk nitrogén atmoszféra alatt 20 perc alatt. A reakcióelegyet az adagolás során -40 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. Az adagolás során fehér poralaku csapadék formájában aril-litium-szulfinát válik le. Az adagolás befejezése után a hütőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután - 5 °C hőmérsékletre hütjük, és kevertetés közben 190 ml (2,36 mól) szulfuril-kloridot csepegtetünk hozző 15 perc alatt 10 °C alatti hőmérsékleten. Az elegyet további 30 percen keresztül 0-5 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a fehér oldhatatlan csapadékot kiszűrjük, és 2 liter vízmentes éterrel mossuk. Az oldószert légköri nyomáson eltávolitva a szulfonil-kloridot nyers sötét olaj formájában kapjuk. Ezt a nyers szulfonil-kloridot 1,4 liter THF-ben oldjuk, -10 °C hőmérsékletre hütjük, és 15 perc alatt 540 ml 28 tömeg%-os ammónium-hidroxid oldattal elegyítjük, miközben • · · ·
- 67 15 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd THF-t és az ammónia feleslegét vákuumban eltávolítjuk. A kapott sötét olajat 6,0 liter vízben felvesszük és 3 n sósavval pH = 1 értékre állítjuk. A halványsárga szilárd anyagot szűrjük, és 800 ml vízzel mossuk. A szilárd anyagot 60 °C hőmérsékleten 18 órán keresztül vákuumban szárítjuk, és 800 ml etil-acetát és 3 liter hexán elegyéből átkristályositjuk. így 429 g (72 %) 2-amino-szulfonil-6-izopropil-4-metoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk.
Olvadáspont: 122-125 °C.
429,6 g (1,31 mól) fenti dietil-benzamidot 1,5 liter eecetsavban oldunk, és 20 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajos maradékot 6 liter vízben oldjuk, és 6 n sósavval pH = 1 értékre állítjuk. A nyersterméket szűrjük, és 2 liter vízzel mossuk. 60 °C hőmérsékleten 18 órán keresztül vákuumban szárítjuk, és etil-acetát/hexán elegyből átkristályositjuk. így 303 g (91 %) 4-izopropil-6-metoxi-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 188 °C.
g (0,8 mól) paraformaldehid és 86,4 g (1,6 mól) klór-trimetil-szilán 200 ml 1,2-diklór-etánban felvett szuszpenziójához 0,8 ml vízmentes όη-4-kloridot adunk, és a kapott oldatot gőzfürdőn 1 órán keresztül kevertetjük. A kevertetés végén 51 g (0,2 mól) 4-izopropil-6-metoxi-szacharint adunk a tiszta oldathoz, és a reakcióelegyet 18 órán • * ·
- 68 keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, vízre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, és 50 ml 2 n nátrium-hidroxid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket etil-acetát/hexán elegyből átkristályositva 57 g (87 %) 2-klór-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 151 °C.
XIX. példa
1,0 g (0,0039 mól) 4-izopropil-6-metoxi-szacharin 15 ml MDC-ben felvett oldatához szobahőmérsékleten 1,28 g (5,12 ml) 1 mól/1 koncentrációjú, MDC-ben felvett bór-tribromid oldatot adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot jéggel és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kezeljük. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, és koncentrált sósavval pH = 1 értékre állítjuk. Ezután etil-acetát/dietil-éter 8:2 eleggyel extraháljuk, a szerves extraktumot szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 0,9 g (96 %) 6-hidroxi-4-izopropil-szacharint kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában, amely a következő lépéshez közvetlenül felhasználható.
Eljárhatunk úgy is, hogy 62,74 g (0,47 mól) aluminium-triklorid 500 ml kloroformban felvett szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten kevertetés közben 43,9 g (0,7 mól) etán• «
- 69 -tiolt adunk. Néhány percen belül tiszta oldat keletkezik.
Az oldathoz 20,0 g (0,078 mól) 4-izopropil-6-metoxi-szacharin 550 ml kloroformban felvett oldatát adagoljuk 30 perc alatt. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 3-4 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűtés után az elegyet jeges vízre öntjük, és hígított sósavval megsavanyitjuk. A kivált szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 18,4 g (97 %) 6-hidroxi-4-izopropil-szacharint kapunk.
A IV. példában leirt módon 0,004 mól fenti vegyületet
0,61 ml (0,0046 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk toluolban 0,133 g (0,004 mól) TBAB jelenlétében. így 0,32 g (21 %) 4-izopropil-6-hidroxi-2-fenil-tio-metil-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 127-129,5 °C.
1,78 g fenti vegyületet 0,43 ml (0,73 g) szulfuril-kloriddal MDC-ben kezelve 1,2 g (84 %) 2-klór-metil-4-izopropil-6-hidroxi-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 149-150 °C.
XXII. példa g (0,0207 mól) 6-hidroxi-4-izopropil-szacharint 150 ml metanolban oldunk, és 3,4 g (0,0104 mól) cézium-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet 3-4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a metanol felesleget csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 2 órán keresztül magas vákuumban szárítjuk. A maradékot 110 ml DMF-ben oldjuk, és
0,32 g (0,0209 mól) klór-metil-fenil-szulfidőt adunk hozzá. Az elegyet 12 órán keresztül 70-75 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd jeges vízzel hígítjuk, és 600 ml etil-acetát/éter 4:1 eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen 20 tömeg% éter/MDC eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 4,5 g (60 %) 4-izopropil-6-hidroxi-2-feni1-tio-metil-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 150-151,5 °C.
Ezt a XIX. példában leírt módon szulfuril-kloriddal reagáltatva 2-klór-metil-4-izopropil-6-hidroxi-szacharint kapunk.
XXIII. példa
9,4 g (0,04 mól) 5-klór-2-benzil-4-izotiazolin-3-on (J. Hét. Chem. 8., 571 (1971)) 100 ml MDC-ben felvett oldatához egy részletben 10,8 g (0,06 mól) 80-85 tömeg%-os 3-klór-peroxi-benzoésavat adunk, és az elegyet egy éjszakán keresztül nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten kevertetjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, és 50 ml MDC-vel mossuk. Az egyesített szürletet szárazra pároljuk, és a maradékot 300 ml etil-acetát és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat elegyében felvesszük. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist kétszer 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és egyszer 100 ml sóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolitva 10,0 g (99 %) • · · · · ··· β · ····*·
5-klór-2-benzil-4-izotiazolin-3-2H-on-l-oxidot kapunk halványsárga olaj formájában. 10,0 g (0,04 mól) fenti 1-oxidot 200 ml jégecetben 100 ml (0,88 mól) 30 tömeg%-os hidrogén-peroxiddal reagáltatunk, és az elegyet 2 órán keresztül gőzfürdőn melegítjük, amelynek során további 30 ml (0,26 mól) 30 tömeg%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. Az elegyet további 1 órán keresztül gőzfürdőn melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük, és 1 liter jeges vízre öntjük, és kevertetjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, kétszer 100 ml vízzel, majd hexánnal mossuk, és levegőn szárítjuk. így
4,8 g (45 %) 5-klór-2-benzil-4-izotiazolin-3-2H-on-l,1-dioxidot kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
1,2 g (4,7 mmól) fenti dioxidot 2,02 g (11 mmól) 2-trimetil-szilil-oxi-5-metil-hexa-l,3-diénnel (előállítható 5-metil-hex-3-én-ből E. J. Corey és munkatársai: Tét. Lett. 495, (1984) szerint) reagáltatunk 50 ml toluolban, és a reakcióelegyet 20 órán keresztül nitrogén atmoszférában refluxáljuk. A kapott elegyet szobahőmérsékletre hütjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 25 ml THF-ben oldjuk, és 10 ml 2 n sósavval elegyítjük. 10 percen keresztül szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában kevertetjük, majd 100 ml étert adunk hozzá, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott halványsárga habot 30 ml toluolban oldjuk, 1,5 ml DBN-t adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 2 órán keresztül kevertetjük. Ezután 100 ml MDC-t és 50 ml 2 n HCl-t adunk hozzá, és további 5 percen keresztül ke72 vertetjük. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen hexán/MDC/éter 5:4:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tiszhtitjuk. így 0,6 g (39 %) 2-benzil-4-izopropil-6-oxo-tetrahidroszacharint kapunk halványsárga hab formájában.
0,59 g (1,7 mmól) tetrahidroszacharint 50 ml toluolban oldunk, hozzáadunk 1,5 g (18,0 mmól) dimetilamin-hidrokloridot, és 2,0 g 4 A molekularszürőt. A kapott elegyet 96 órán keresztül refluxáljuk, amelynek során a vizet azeotropikusan eltávolítjuk. A refluxálás során 12 óránként 0,8 g (10,0 mmól) dimetilamin-hidrokloridot, és 4 A molekularszürőt adunk az elegyhez. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, és szűrjük. A szüredéket 100 ml dietil-éterrel mossuk, és az egyesített szürleteket vákuumban bepároljuk. így 0,63 g (99 %) 2-benzil-4-izopropil-dimetilamino-4,5-dihidroszacharint kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.
0,63 g (1,7 mmól) fenti dihidroszacharin 50 ml kloroformban felvett oldatához refluxálás közben 4,3 g (49,5 mmól) aktivált mangán-dioxidot adagolunk 4 óra alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 1 órán keresztül refluxáljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, és szupercell rétegre visszük, és etil-acetáttal eluáljuk. Az egyesitett eluenseket vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen hexán/MDC/éter 5:4:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,32 g (50 %) 2-benzil-4
-izopropil-6-dimetil-amino-szacharint kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
0,32 g (0,9 mmól) fenti 2-benzil-szacharint 20 ml metanolban 0,24 g (3,8 mmól) ammónium-formáttal és 0,25 g 10 tömeg% Pd/C katalizátorral elegyítünk, és 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, szupercell rétegre visszük, és 100 ml metanollal eluáljuk. Az egyesitett eluátumokat vákuumban bepároljuk, a maradékot 10 ml MDC-ben oldjuk, 0,25 ml jégecetet adunk hozzá, 5 percen keresztül kevertetjük, és vákuumban szárazra pároljuk. így 0,25 g (100 %) 4-izopropil-6-dimetil-amino-szacharint kapunk színtelen hab formájában.
Az I. példában leirt módon 0,27 g (1,0 mmól) 4-izopropil-6-dimetil-amino-szacharin, 0,32 g (2,0 mmól) klór-metil-fenil-szulfid és 0,1 g (0,2 mmól) tetrabutil-ammónium-bromid toluolban felvett elegyét 0,22 g (56 %) 2-fenil-tio-metil-4-izopropil-6-dimetil-amino-szacharinná alakítjuk, és ezt 1,86 ml (0,6 mmól) 0,31 mól/1 koncentrációjú szulfuril-klorid oldattal kezeljük. A kapott sárga gumi (0,15 g) NMR vizsgálat szerint 25 tömeg% 2-klór-metil-4-izopropil-6-dimetil-amino-7-klór-szacharint tartalmaz.
XXVIIIA. példa g 4-izopropil-l,2-dimetoxi-benzolt N-bróm-szukcinimiddel reagáltatunk, majd bútil-lítiummal és dietil-karbamil-kloriddal kezeljük a VIB. példában leirt módon. így 15,2 g 2-izopropil-4,5-dimetoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk
- 74 viszkózus olaj formájában. A fenti benzamidot a XVIIIB.
példában leirt módon butil-litiummal és kén-dioxiddal reagáltatjuk, majd szulfuril-kloriddal, és ezután ammóniával kezeljük. így 4,5 g megfelelő szulfonamidot kapunk.
Olvadáspont: 181-182 °C (éterből).
Ezt a vegyületet a XVIIIB. példában leirt módon ecetsavban ciklizálva 2,86 g 6,7-dimetoxi-4-izopropil-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 210-212 °C (etil-acetát/hexán elegyből).
0,5 g 4-izopropil-6,7-dimetoxi-szacharin 3 ml DMF-ben felvett oldatához 0,5 ml diizopropil-etilamint adunk szobahőmérsékleten. 15 perc elteltével 0,35 g klór-metil-fenil-szulfidot adunk az elegyhez, és 16 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet etil-acetátra öntjük, és vizes nátrium-karbonát oldattal, vizes 2 n sósav oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. MDC-vel végzett kromatografálás után 0,35 g kívánt terméket kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk. 0,35 g fenil-tio-metil-szacharint 3 ml MDC-ben 0,1 ml szulfuril-kloriddal reagáltatunk 30 percen keresztül 20 °C hőmérsékleten. Az oldószert eltávolitva és a maradékot hexánnal elkeverve 0,3 g 2-klór-metil-6,7-dimetoxi-4-izopropil-szacharint kapunk.
• · 999999 • · · * 9 9 · « 99 999
- 75 XXVIIIB, példa
5,7 g metil-piperolinát 20 ml száraz éterben felvett oldatához 30 ml 3,0 metil-magnézium-bromidot adunk éterben 0 °C hőmérsékleten 20 perc alatt. A reakcióelegyet 20 órán keresztül kevertetjük, majd 200 ml éterrel hígítjuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. így 5,6 g nyers 3,4-dimetoxi-(1'-hidroxi-1'-metil-etil)-benzolt kapunk. Ezt az anyagot azonnal 50 ml ecetsavval hígítjuk, és 1 g 10 tömeg% Pd/C katalizátoron 20 órán keresztül 3,4 x 105 Pa hidrogénnyomáson reagáltatjuk. A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. így 4,5 g 5-izopropil-l,3-benzodioxolt kapunk. Ezt az izopropil-dioxolt brómozzuk, amidáljuk, szulfonáljuk, és ciklizáljuk a XXVIIIA. példában leirt módon, így 700 mg 4-izopropil-6,7-metiléndioxi-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 226-228 °C (etil-acetát/hexán elegyből).
500 mg fenti szacharidot a XXVIIIA. példában leirt módon klór-metilezve 300 mg 2-klór-metil-4-izopropil-6,7-metilén-dioxi-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 174-176 °C.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításához alkalmmazható további (II) általános képletű 4-R4-R5-szacharin-származékok állíthatók elő a következő módon:
2-Trifluor-metoxi-benzoésavat tionil-kloriddal reagáltatva 2-trifluor-metil-benzoil-kloridot kapunk, amelyet dietilaminnal 2-trifluor-metil-N,N-dietil-benzamiddá alakítunk. Az V. példában leirt módon ez utóbbit szek-butil····
- 76 -lítiummal reagáltatva és a kapott litiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxilamin-O-szulf onáttal reagáltatva 2-trifluor-metil-6-amino-szulfonil-N, N-dietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben melegítve 4-trifluor-metil-szacharinná alakítunk.
Hasonló módon, 2-triklór-metil-benzoésavat tionil-kloriddal reagáltatva 2-triklór-metil-benzoil-kloridot kapunk, amelyet dietilaminnal 2-triklór-metil-N,N-dietil-benzamiddá alakítunk. Az V. példában leirt módon ez utóbbi szek-butil-litiummal, majd a kapott litiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxilamin-O-szulfonáttal reagáltatva 2-triklór-metil-6-amino-szulfonil-N, N-dietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben melegítve 4-triklór-metil-szacharinná alakítunk.
A 4-ciklohexil-benzoésavat tionil-kloriddal reagáltatva
4-ciklohexil-benzoil-kloridot kapunk, amit dietilaminnal
4-ciklohexil-N,N-dietil-benzamiddá alakítunk. Az V. példában leirt módon ez utóbbit szek-butil-litiummal reagáltatva és a kapott litiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxilamin-O-szulfonáttal kezelve 4-ciklohexil-2-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amit jégecetben melegítve 6-ciklohexil-szacharinná alakítunk.
2-Benzil-6-amino-szacharint metán-szulfonil-kloriddal, trifluor-metil-szulfonil-kloriddal vagy triklór-metil-szulfonil-kloriddal MDC-ben piridin jelenlétében reagáltatva, majd a 2-benzil védőcsoport hidrogenolizisével 6-metil-szulfonil-amino-szacharint, 6-trifluor-metil-szulfonil-amino• ·
- 77 -szacharint vagy 6-triklór-metil-szulfonil-amino-szacharint kapunk.
A 6-amino-szacharin salétromsavval savas közegben végzett diazotálásával és a kapott diazóniumsó réz-cianid vagy réz-klorid és kén-dioxid vagy réz-klorid és metil-merkaptán alkálifémsó vagy trifluor-metil-merkaptán jelenlétében végzett elbontásával 6-ciano-szacharint, 6-klór-szulfonil-szacharint, 6-metil-tio-szacharint, vagy 6-trifluor-metil-tio-szacharint kapunk. A 6-klór-szulfonil-szacharint in situ ammóniával vagy metán-szulfonil-amiddal reagáltatva
6-amino-szulfonil-szacharint vagy 6-metán-szulfonil-amino-szulfonil-szacharint kapunk. A 6-metil-tio-szacharint és 6-trifluor-metil-tio-szacharint 2 mólekvivalens 3-klór-perbenzoésawal oxidálva 6-metil-szulfonil-szacharint vagy 6-trifluor-metil-szulfonil-szacharint kapunk.
A 6-ciano-szacharint vizes nátrium-hidroxidban melegítve szacharin-6-karbonsavat kapunk. A 6-ciano-szacharint katalitikus mennyiségű kénsavval etanolban melegítve etil-szacharin-6-karboxilátot kapunk, amely litium-borohidriddel redukálva 6-hidroxi-metil-szacharinná alakítható. Ez utóbbit piridin/króm-trioxid 2:1 arányú komplexével (Collins reagens) MDC-ben oxidálva 6-formil-szacharint kapunk, amely ammóniával és nátrium-ciano-borohidriddel végzett reduktív aminálással 6-amino-metil-szacharinná alakítható.
A 4-trifluor-metil-benzoésavat tionil-kloriddal reagáltatva 4-trifluor-metil-benzoil-kloridot kapunk, amely dietil-aminnal 4-trifluor-metil-N,N-dietil-benzamiddá ala-
- 78 kitható. Ez utóbbit az V. példában leirt módon szek-butil-litiummal reagáltatva és a kapott litiumsót kén-dioxiddal és nátrium-hidroxilamin-O-szulfonáttal reagáltatva 4-trifluor-metil-2-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben melegítve 6-trifluor-metil-szacharinná alakítunk.
A 4-triklór-metil-benzoésavat tionil-kloriddal reagáltatva 4-triklór-metil-benzoil-kloridot kapunk, amely dietilaminnal 4-triklór-metil-N,N-dietil-benzamiddá alakítható. Ez utóbbit az V. példában leirt módon szek-butil-lítiummal reagáltatva és a kapott litiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxilamin-O-szulfonáttal reagáltatva 4-triklór-metil-2-amino-szulfonil-N,N-dietíl-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben melegítve 6-triklór-metil-szacharinná alakítunk.
2-Etenil-benzoésavat tionil-kloriddal reagáltatva 2-etenil-benzoil-kloridot kapunk, amely dietilaminnal 2-etenil-N,N-dietil-benzamiddá alakítható. Ez utóbbit szek-butil-litiummal reagáltatva és a kapott litiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxilamin-O-szulfonáttal reagáltatva 2-etenil-6-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amit jégecetben melegítve 4-etenil-szacharinná alakítunk.
2-Etenil-2-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot brómmal reagáltatva 2-(1,2-dibróm-etil)-2-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amit nátrium-amiddal ammóniában 2-etinil-2-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamiddá, majd ezt jégecetben melegítve 4-etinil-szacharinná alakítunk.
Etil-2-amino-benzoátot 2 mólekvivalens benzil-kloriddal acetonban kálium-karbonát jelenlétében reagáltatva etil-2-(Ν,Ν-dibenzil-amino)-benzoátot kapunk, amit vizes-etanolos kálium-hidroxidban elszappanositunk. A terméket semleges közegben izolálva 2-(Ν,Ν-dibenzil-amino)-benzoésavat kapunk.
A fenti vegyületet tionil-kloriddal reagáltatva 2-(N,N-dibenzil-amino)-benzoil-kloridot kapunk, amit dietilaminnal 2-(Ν,Ν-dibenzil-amino)-Ν,Ν-dietil-benzamiddá alakítunk. Ez utóbbit szek-butil-litiummal reagáltatjuk, és a kapott litiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxilamin-O-szulfonáttal reagáltatva 2-(Ν,Ν-dibenzil)-6-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amit jégecetben melegítve 4-(N,N-dibenzil-amino)-szacharinná alakítunk. Palládium/szén katalizátoron hidrogénnel végzett katalitikus debenzilezéssel
4-amino-szacharint kapunk. Ez utóbbit 1 mólekvivalens formaldehiddel hangyasavban végzett reduktív alkilezéssel 4-mezil-amino-szacharinná alakítjuk.
4-Izopropil-6-hidroxi-szacharint (XIX. példa) N,N-dietil-tiokarbamil-kloriddal reagáltatunk DMF-ben a XII. példában leirt módon. A kapott 4-izopropil-6-d(N,N-dietil-tio-karbamil-oxi)-szacharint melegítéssel 4-izopropil-6-(N,N-dietil-karbamil-tio)-szacharinná alakítjuk. Ez utóbbi lúggal végzett hidrolízissel 4-izopropil-6-merkapto-szacharinná alakítható, amelyet benzilezve, metil-jodiddal reagáltatva transzfer hidrogenolizis után 4-izopropil-6-metil-tio-szacharint kapunk. Ez utóbbiból egy vagy két mólekvivalens 3-klór-perbenzoesavval végzett oxidálás után
4-izopropil-6-metil-szulfinil-szacharint vagy 4-izopropil80
-6-metil-szulfonil-szacharint kapunk.
2-Izopropil-4-fluor-benzoesavat tionil-kloriddal reagálhatva 2-izopropil-4-fluor-benzoil-kloridot kapunk, amely dietilaminnal 2-izopropil-4-fluor-N,N-dietil-benzamiddá alakítható. Ez utóbbit szek-butil-litiummal reagáltatva és a kapott litiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxilamin-O-szulfonáttal reagáltatva 2-izopropil-4-fluor-6-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amit jégecetben melegítve 4-izopropil-6-fluor-szacharinná alakítunk.
A fenti vegyületet tiofenollal, 4-metil-fenil-tiofenollal, 4-metoxi-fenil-tiofenollal, 4-klór-fenil-tiofenollal, 1-merkapto-l-metil-naftalénnel vagy 1-merkapto-naftalénnel DMF-ben reagáltatva 4-izopropil-6-fenil-tio-szacharint, 4-izopropil-6-(4-metil-fenil-tio)-szacharint,
4-izopropil-6-(4-metoxi-fenil-tio)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-klór-fenil-tio)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-metil-1-naftil-tio)-szacharint vagy 4-izopropil-6-(1-naftil-tio)-szacharint kapunk. Ezeket egy vagy két mólekvivalens 3-klór-perbenzoésawal oxidálva 4-izopropil-6-fenil-szulfinil-szacharint, 4-izopropil-6-fenil-szulfonil-szacharint, 4-izopropil-6-(4-metoxi-fenil-szulfinil)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-metil-fenil-szulfonil)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-metoxi-fenil-szulfinil)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-klór-fenil-szulfinil)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-klór-fenil-szulfonil)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-metil-l-naftil-szulfinil)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-metil-l-naftil
-szulfonil)-szacharint, 4-izopropil-6-(1-naftil-szulfinil)-szacharint vagy 4-izopropil-6-(1-naftil-szulfonil)-szacharint kapunk.
4-Izopropil-6-hidroxi-szacharint (XIX. példa) 1 mólekvivalens ecetsavanhidriddel, benzoil-kloriddal vagy 1-naftil-karbonsav-kloriddal reagáltatva 4-izopropil-6-acetoxi-szacharint, 4-izopropil-6-benzoiloxi-szacharint vagy 4-izopropil-6-(1-naftil-karboniloxi)-szacharint kapunk.
4-Izopropil-6-fluor-szacharint DMF-ben azetidinnel, pirrolidinnel, piperidinnel, morfolinnal, 1-benzil-piperidinnel, 1-metil-piperazinnal, imidazollal, terc-butil-a-amino-acetáttal vagy ammóniával melegítve 4-izopropil-6-(1-azetidinil)-szacharint, 4-izopropil-6-(1-pirrolidinil)-szacharint, 4-izopropil-6-(l-piperidinil)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-morfolinil)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-benzil-l-piperazinil)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-metil-1-piperazinil)-szacharint, 4-izopropil-6-(1-lH-imidazolil)-szacharint, 4-izopropil-6-(karbo-terc-butoxi-metil-amino)-szacharint vagy 4-izopropil-6-amino-szacharint kapunk.
4-Izopropil-6-(4-benzil-l-piperazinil)-szacharint palládium/szén katalizátoron hidrogénnel katalitikusán debenzilezve 4-izopropil-6-(1-piperazinil)-szacharint kapunk.
4-Izopropil-6-(karbo-terc-butoxi-karbonil-metil-amino)-szacharint hígított sósavval hidrolizálva és a terméket semleges közegből izolálva 4-izopropil-6-karboxi-metil-amino-szacharint kapunk.
4-Izopropil-6-amino-szacharint 1 mólekvivalens acetil82
-kloriddal reagáltatva 4-izopropil-6-acetil-amino-szacharint kapunk.
4-Karbometoxi-szacharint (IXD. példa) lúgos közegben a megfelelő szacharint-4-karbonsavvá hidrolizálva, a savat a megfelelő savkloriddá alakítva, és a savkloridot ammóniával reagáltatva szacharint-4-karboxamidot kapunk.
A kapott 4-R4-R5-szacharin-származékokat etilén-dikloridban paraformaldehiddel és ón-kloriddal reagáltatva a B táblázatban felsorolt (IV) általános képletű 4-R4-R5-2-klór-metil-szacharin-származékokat kapjuk, ahol
X jelentése klóratom.
B táblázat
XIX példa R4 R5
A -cf3 H
B -CC13 H
C H 6-ciklohexilcsoport
D H 6-CH3SO2NH-
E H 6-CF3SO2NH-
F H 6-CCl3SO2NH-
G H 6-CN—
H H 6-NH2SO2-
I H 6-CH3SO2NHSO2-
J H 6-CH3SO2-
K H 6-CF3SO2-
• · ·
- 83 (B táblázat folytatása)
XIX példa
R4
R5
L H 6-HOOC-
M H 6-HOCH2-
N H 6-0HC-
0 H 6-NH2CH2-
P H 6-CF3-
Q H 6-CCl3-
R -CH=CH2 H
S -C=CH H
T -nh2 H
u -ch3nh H
V (CH3)2N- H
w -CH(CH3)2 6-CH3S-
X -CH(CH3)2 6-CH3SO-
Y -CH(CH3)2 6-CH3SO2-
z -CH(CH3)2 6-F
AA -CH(CH3)2 6-C6H5S-
AB -CH(CH3)2 6-(4-CH3C6H4S)-
AC -CH(CH3)2 6-d(4-CH3OC6H4S)
AD -CH(CH3)2 6-(4-ClC6H4S)-
AE -CH(CH3)2 6-(4-CH3-l-naftil-S)
AF -CH(CH3)2 6-(1-naftil-S)-
AG -CH(CH3)2 6-C5H5SO-
AH -CH(CH3)2 6-C6dH5SO2-
Al -CH(CH3)2 6-(4-CH3C6H4dSO)
(B táblázat folytatása)
XIX példa R4 R5
AJ -CH(CH3)2 6-(4-CH3C6H4SO2)-
AK -CH(CH3)2 6-(4-CH3OC6H4SO)-
AL -CH(CH3)2 6-(4-CH3OC6H4SO2)-
AM -CH(CH3)2 6-(4-ClC6H4SO)-
AN -CH(CH3)2 6-(4-CH3-l-naftil-SO)-
AP -CH(CH3)2 6-(4-CH3-l-naftil-SO2)-
AQ -CH(CH3)2 6-(1-naftil-SO)-
AR -CH(CH3)2 6-(l-naftil-SO2)-
AS -CH(CH3)2 6-CH3COO-
AT -CH(CH3)2 6-C6H5COO-
AU -CH(CH3)2 6-(1-naftil-COO)-
AV -CH(CH3)2 6-(1-azetidinil)-
AW -CH(CH3)2 6-(1-pirrolidinil)-
AX -CH(CH3)2 6-(1-piperidinil)-
AY -CH(CH3)2 6-(4-morfolinil)-
AZ -CH(CH3)2 6-(4-benzil-l-piperazinil)-
BA -CH(CH3)2 6-(4-metil-l-piperazinil)-
BB -CH(CH3)2 6-(1-lH-imidazolil)-
BC -CH(CH3)2 6-(NHCH2COOC4H9-t)-
BD -CH(CH3)2 6-NH2-
BE -CH(CH3)2 6-(1-piperazinil)-
BF -CH(CH3)2 6-(NHCH2COOH)-
BG -CH(CH3)2 6-(CH3CONH)-
BH -conh2 H
XIXBI. példa
Izotiazol-5-karboxaldehidet a szokásos Wittig reakcióval litiuin-3- (trifenil-foszforanilidén) -propanoáttal reagáltatva 4-(5-izotiazolil)-3-buténsavat kapunk, amit redukálunk, és aluminium-kloriddal ciklizálunk. A kapott 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzizotiazolt metilén-trifenil-foszforánnal a szokásos Wittig reakcióval reagáltatva, majd a kapott 4-metilén-vegyületbe Simmons Smith reakcióval metiléncsoportot beiktatva 6,7-dihidro-spiro[benzizotiazol-4(5H),1'-ciklopropán]-t kapunk, amit ecetsavban hidrogén-peroxiddal oxidálva 6,7-dihidro-spiro[benzizotiazol-4(5H),1'-ciklopropán]-1,1-dioxid-(4-spiro-ciklopropil-tetrahidro-szacharin)-ná alakítunk. Ez utóbbit az IA. példa szerint klór-metilezve 2-klór-metil-4-spiro-ciklopropil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharint kapunk.
XIXBJ. példa
2-Benzil-4-izopropil-6-oxo-tetrahidro-szacharint (XXIII. példa) nátrium-borohidriddel redukálva és metil-jodiddal nátrium-hidrid jelenlétében metilezve 2-benzil-4-izopropil-6-metoxi-tetrahidro-szacharint kapunk. Ezt debenzilezve és a XXIII. példa szerint klór-metilezve 2-klór-metil-4-izopropil-6-metoxi-4,5,6,7-tetrahidro-szacharint kapunk.
XXA. példa
10,0 g (0,063 mól) 2,6-difluor-benzoesav és 66,0 g (0,57 mól) klór-szulfonsav elegyét 155-160 °C hőmérsékletre me legitjük, majd óvatosan 100 ml jeges vízre öntjük. A szilárd anyagot szűrjük, levegőn szárítjuk, és kloroformból átkristályositjuk. így 7,0 g 3-klór-szulfonil-2,6-difluor-benzoesavat kapunk. 0,64 g (0,0025 mól) fenti vegyületet MDC-ben oldunk, és -10 °C hőmérsékleten 0,25 g (0,0025 mól) 1-metil-piperazin és 0,33 g (0,0026 mól) diizopropil-etilamin oldatával reagáltatjuk. A terméket szűrjük, MDC-vel mossuk, és szárítjuk. így 0,4 g (50 %) 2,6-difluor-3-(4-metil-l-piperazinil)-szulfonil-benzoésavat kapunk.
XXB-XXG. példa
A XXA. példában leirt módon 2,6-diklór-benzoésavat klór-szulfonsavval 150-160 °C hőmérsékleten melegítve 56 %-os kitermeléssel 3-klór-szulfonil-2,6-diklór-benzoésavat kapunk.
Olvadáspont: 172-175 °C (kloroformból).
Ez utóbbit a megfelelő aminnal (N=B) reagáltatva a C táblázatban megadott 3-amino-szulfonil-2,6-diklór-benzoésav-származékokat kapjuk. A kapott termékek további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználhatók.
• · ·
- 87 C táblázat
XX példa N=B
B 4-morfolinil 86
C NHCH2C00-C4H9-(t) 36
D 4-CH3-l-piperazinil 40
E 4-CgH5CH2-l-piperazinil 59
F N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 82
G NHCH2COOBzl 50
XXIA. példa
1,0 g (0,003 mól) benzil-2,6-diklór-3-hidroxi-benzoát és 0,18 g 60 tömeg%-os, ásványi olajos nátrium-hidrid diszperzió 30 ml DMF-ben felvett elegyéhez 0,008 mól 4-(2-klór-etil)-morfolin 20 ml terc-butil-metil-éterben felvett oldatát adjuk, és az elegyet 3 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, és a szerves oldatot vízzel, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. így 1,25 g (83 %) benzil-2,6-diklór-3-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-benzoátot kapunk. A kapott vegyületet 50 ml etil-acetát/metanol 1:1 elegyben oldjuk, és 0,25 g 10 tömeg% palládium/szén katalizátoron hidrogénnel redukáljuk. A redukció befejezése után a katalizátort kiszűrjük, DMF-ben mossuk, és az egyesített szűrleteket vákuumban szárazra pároljuk. így 0,75 g (75 %) 2,6««··· ·« ···· • · β « · ··· · · ···*·· • ···· · · ··· · · · ···
- 88 -diklór-3-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-benzoésavat kapunk.
XXIB. példa
A XXIA. példával analóg módon 1,0 g (0,003 mól) benzil-2,6-diklór-3-hidroxi-benzoátot 0,092 mól N-(2-klór-etil)-Ν,Ν-dimetilaminnal reagáltatjuk 30 ml DMF-ben, majd 20 ml terc-butil-metil-étert és 0,18 g 60 tömeg%-os, ásványi olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk hozzá. Kvantitatív kitermeléssel benzil-2,6-diklór-3-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzoátot kapunk. Ezt etil-acetát/metanol 5:2 elegyben 0,2 g 10 tömeg% palládium/szén katalizátoron redukáljuk. így 0,2 g (22 %) 2,6-diklór-3-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzoésavat kapunk.
XXIC. példa
5,5 g (0,023 mól) metil-2,6-diklór-4-metoxi-benzoát (J.
Org. Chem. 50, 408 (1985)) 50 ml metanolban felvett oldatához 20 ml 5 n nátrium-hidroxidot adunk. A kapott elegyet 20 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot 2 n sósavval pH = 1 értékre állítjuk. A kivált szilárd anyagot szűrve 5,2 g (100 %) 2,6-diklór-4-metoxi-benzoésavat kapunk. Ezt 60 ml (0,06 mól) 1 mól/1 koncentrációjú bór-tribromid oldat és 100 ml diklór-etán elegyével kezeljük viszszafolyatás közben 2 órán keresztül. A kapott elegyet szobahőmérsékletre hütjük, és 50 ml viz/metanol 9:1 elegyre öntjük. 10 percen keresztül kevertetjük, majd 400 ml éterrel • · · · · ·*» · « ······ ·<···« · · ·«« · · · · · · extraháljuk, és a szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolitva
4,0 g (80 %) 2,6-diklór-4-hidroxi-benzoésavat kapunk.
1,05 g (0,005 mól) fenti vegyületet 25 ml 95 tömeg%-os etanolban oldunk, és 0,71 g (0,006 mól) benzil-kloriddal és 5 ml 1 n nátrium-hidroxiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán keresztül nitrogén atmoszférában refluxáljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 n sósavval megsavanyitjuk, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist telitett nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, majd 10 tömeg% nátrium-hidroxiddal mossuk. A szerves fázist eldobjuk, a nátrium-hidroxid mosófolyadékot 2 n sósavval megsavanyitjuk, és kétszer 50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot szárítva és vákuumban bepárolva 0,63 g (42 %) benzil-2,6-diklór-4-hidroxi-benzoátot kapunk.
A XXIA. példával analóg módon 630 mg benzil-2,6-diklór-4-hidroxi-benzoátból 350 mg 2,6-diklór-4-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-benzoesavat kapunk.
XXIVA. példa
1,9 g (0,01 mól) 2,6-diklór-3-hidroxi-benzaldehid 10 ml száraz DMF-ben felvett oldatát nitrogénnel átöblitjük, majd 0,3 g 97 tömeg%-os nátrium-hidridet adunk hozzá kevertetés közben. A hidrogénfejlődés befejezése után tiszta vörösesbarna oldatot kapunk. Ehhez ezt 2-dimetil-amino-etil-klorid (2,0 g hidrokloridból) 6 ml terc-butil-metil-éterben felvett *«*· · ·« ···· • · · · · ··« ·· ·«···· • ·»·· · · ··· · ·· ··*
- 90 oldatával elegyítjük, és fél órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Eközben nátrium-klorid válik le. A hűtőt eltávolítjuk, és a forralást fél órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot hígított sósavban felvesszük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes fázist 10 tömeg% nátrium-karbonát oldattal meglugositjuk, metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, és az extraktumokat bepároljuk. A kapott barna olajat golyós-csöves hűtőn 155-160 °C/0,12 Hgmm forrásponton desztilláljuk. A sárga desztillátum kristályosodik, és ezt éteres sósavval hidrokloriddá alakítjuk. CHgCN-ből átkristályositva
661 mg 2,6-diklór-3-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzaldehid-hidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 177-178 °C.
Frissen előállított ezüst-oxidot (1,7 g AgNO3-ból) 1,0 ml 10 tömeg% nátrium-hidroxid oldatban szuszpendálunk, majd 55 °C hőmérsékletre melegítjük. 2,62 g (0,01 mmól) fenti aldehid-származékot adunk hozzá kevertetés közben. Az exoterm reakció hatására a reakcióelegy 65 °C hőmérsékletre melegedik, és az ezüst kicsapódik. Az elegyet negyed órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szűrjük, és a szürletet metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. A metilén-kloridos fázist bepárolva 0,804 g kiindulási aldehidet kapunk. A vizes fázist 3 n sósavval megsavanyitjuk, és vákuumban bepároljuk. A fehér szilárd anyagot 10 ml vízből átkristályositva 1,065 g (34 %) 2,6-diklór-3-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzoésavat kapunk.
·«·· · ·< ··*· • · · * · ··· · · ··· ··· • ···· · · • ♦· · W· ··♦
Olvadáspont: 234-236 °C.
XXIVB-XXIVD. példa
A XXIVA. példában leirt módon állíthatók elő a D táblázatban megadott aldehid és sav származékok.
D táblázat
XXIV. N=B Aldehid Kitér- Sav HC1 Kitér-
példa forráspont melés Op.(°C) melés
(°C/0,l Hgmm)
B 2-(1-pirroli- dinil)-etoxi 130-140 41 253-255 10
C 2-(1-piperi- 160-180 54 241-242 24
dinil)-etoxi
D 2-(dietil-a- nem desztil- - 220-222 15
mino)-etoxi láltuk
XXV. példa
15,7 g (0,22 mól) klór 250 ml jégecetben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 15,2 g (0,1 mól) metil-3-hidroxi-benzoátot adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, és 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, és igy 21,4 g sárga olajat kapunk, amely NMR vizsgálatok szerint 75 tömeg% metil-2,6-diklór-3-hidroxi-benzoátot tartalmaz. 21,4 g fenti olajat 600 ml acetonban oldunk, hozzáadunk 19,9 g (0,12 mól) benzil-bromidot és 22,7 g (0,16 mól) kálium-karbonátot és 16 órán keresztül nitrogén atmoszférában refluxáljuk. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 100 ml 10 tömeg% etil-acetát/hexán elegyben felvesszük, és jeges fürdőn lehűtjük. A szilárd anyagot szűrjük, és levegőn szárítjuk, így 14,3 g (47 %) metil-2,6-diklór-3-benziloxi-benzoátot kapunk.
2,1 g (6,7 mmól) metil-2,6-diklór-3-benziloxi-benzoát és 25 ml 10 tömeg% vizes nátrium-hidroxid 25 ml metanolban felvett oldatát 24 órán keresztül nitrogén atmoszférában refluxáljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük. A kapott elegyet vákuumban fele térfogatra bepároljuk, majd 2 n sósavval pH = 1 értékre állítjuk. A kivált szilárd anyagot szűrjük, vízzel, majd hexánnal mossuk, és levegőn szárítjuk, így 2,0 g (100 %) 2,6-diklór-3-benziloxi-benzoésavat kapunk fehér szilárd anyag formájában.
XXVI. példa g 2,6-dimetoxi-3-nitro-benzoésav THF-ben felvett oldatát 10 tömeg% Pd/C katalizátoron hidrogénezzük, és a kapott amint in situ ecetsav-anhidriddel és piridinnel acetilezzük. így 0,9 g 3-acetil-amino-2,6-dimetoxi-benzoésavat kapunk.
• · · · · · « • · · · • · ······ • · · · · ·
- 93 XXVII. példa
3,6g (0,12 mól) paraformaldehid 50 ml 1,2-diklór-etánban és 30 ml (26 g, 0,24 mól) trimetil-szilil-kloridban felvett szuszpenziójához nitrogén atmoszférában 0,2 ml ón-kloridot adunk, és a kapott oldatot gőzfürdőn kevertetjük. 30 perc elteltével 9,55 g (0,05 mól) 2,6-diklór-benzoésavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet további 20 órán keresztül melegítjük. Az illékony részeket eltávolítjuk, a maradékot MDC-ben oldjuk, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradék olajat hexánnal elkeverjük, és szűrjük. így 8,5 g klór-metil-2,6-diklór-benzoátot kapunk.
A végtermék előállítása
1A. példa
0,5 g (0,0017 mól) 2-klór-metil-4,6-dimetoxi-szacharin, 0,33 g (0,0017 mól) 2,6-diklór-benzoésav és 17 g (0,25 ml, 0,0017 mól) trietilamin 15 ml toluolban felvett elegyét 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen 40 tömeg% etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 0,44 g (53 %) 4,6-dimetoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot kapunk.
Olvadáspont: 200-201 °C.
Az 1A. példában leirt módon állíthatók elő az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyűletek. A reakciót cézium-karbonát, kálium-karbonát, trietilamin • · • · · ·
- 94 (TEA), diizopropil-etilamin (DIPEA) vagy 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-én (DBU), mint bázikus katalizátor jelenlétében, vagy a benzoésav cézium- vagy talliumsójavai és adott esetben tetrabutil-ammónium-bromid (TBAB) jelenlétében végezzük megfelelő szerves oldószerben, amit az old./kát.
(oldószer/katalizátor) oszlopban adunk meg. Az NMP rövidítés jelentése N-metil-pirrolidinon. Az 1D-1I, IN, IÁI és 1AJ-1AN példákban a terméket 4-R4-R5-2-bróm-metil-szacharinból állítjuk elő. A többi példákban kiindulási anyagként a megfelelő 4-R4-R5-2-klór-metil-szacharint alkalmazzuk. A heterociklusos és más csoportok rövidítésére az alábbi meg-
jelöléseket alkalmazzuk:
Ac acetilcsoport
Mór morfolinilcsoport
ΡΪΡ piperazinilcsoport
Bzl benzilcsoport
azét acetidinilesöpört
imidazol imidazolilesöpört
pyr pirrolidinilcsoport
pid piperidinilcsoport.
1. táblázat
Példaszám R4/R5 Ar Old/kat Op./old Kitermelés γr> in in
σ» 10 lO CM CO
>4· in in rH
rH ω ü co cn in CO
CO m Φ lű σ M·
rH rH O rH 2 rH Z rH Z rH Z. rH 2
Λ 1 | F 1 u 1 u 1 u 1 O 1 u
«5 0 in ÍF cn rH cn cn 10 cn 0 cn
XI cn in X Φ X X σ X X
rH rH •rH rH U rH u rH U rH U rH O
m cn cn C
O 0 cn Z rH r-H rH rH
PH — pH U U O O X 0 0 0 < 0
S cn s CM Φ O cn X rH M rH pq rH M 1—1 pq
Q O Q w υ CM X Q •H Η •rH Eh •H Eh •rH Eh
U u φ W U X X X
CM w
cn cn cn
X X X
10 10 10
0 U u
cn cn CM CM X cn
X X λ λ X X
10 M3 o o 0 10
u U cn cn r-1 u rH
CM CM X X •rH 1 CM •rH
rH r—1 O O p vo F -P
u u -r MH I ω UH
1 1 1 I <0 r-H 1 <0
Ό MD lű •4· C u <0 c
K K 1 1 1
CM CM CM CM rH CM CM rH
CM CM CM
x—>
cn 0 cn cn
X cn X X
o X 0 0 u
'— u —· X X HM *H HM HM HM HM HM HM HM HM mm HM HM HM HM HM HM MM HM HM
X 1 X 1 X
0 ΙΟ 0 i£> u
cn rH
rH
X rH rH
H 2,6-F2C6H3 DMF 113-115
H Cs2CO3
CH(CH3)2 2,6-(CH3)2C6H3 DMF/CH3OH 80-81
H Cs2CO3
w rH
(1. táblázat folytatása)
Példaszám R4/R5 Ar Old/kat Op./old Kitermelés
CD y3 cd rd > co
CN 00 CO
cn o co
co co cn in
in CD O co in o CD o
co cn rd te CO rd CN N· in o
rd rd i—l O i—1 rd rd rd rd CN
1 1 1 P 1 1 1 1 1 1
N* in CO d cn σι n· co in
CO CM o | co rd rd N* N· o
rd rd T—l •rd i—t CO rd CQ ι—Ι CQ rd CQ rd CQ CN
X < <
o CQ CQ CQ CQ CQ
cn F Ft F F c
rd te cn 0
0 u O '0 '0 Ό Ό '0 cO P
3 U &d ω IP ω ω IP in P in Cm in Φ
I—1 M &d CN 8 8 s 8 8 8 0
0 F s cn Q rd Q rd Q t—1 Q i—t Q rd Q rd cO
-P Q u F Ft Ft F F
CN
X
CD u —. CN
P W
Ο yo
cn cn cn cn cn 8 U
8 8 8 8 8 1 1 —
CD co CO CD CD CN cn 8
rd O U U U U o 1 O
•rd CN CN CN CN CN cq CN O
P rd in rd rd rd í—1 rd U
-P u 8 u u o u 1 O CN
a 1 CD 1 1 1 1 cn 1 8
(0 in O CD yo CD CD 1 CD U
1 » K CN - 8
σι CN CN CN CN CN rd CN Z
u CN
1 O
CD CQ
CN CN CN CN 1
z—
cn cn cn
z 8 in 8 in
u U cn 8 U 8
® — κ 8 8 8 8 CN 8 — 8 co 8 8 8 8
8 8 U U 8 U
U O U
J 8 % rd rd rd
Ο Λ rd rd o « rd rd ω H rd rd
H K2CO3
CH(CH3)2 2,6-Cl2-3- aceton 139-141
-(S02-4-Mor)C6H2
H K2CO3/TBAB
D rd • · · · · · • ··
- 97 (1. táblázat folytatása)
Példaszám R4/R5 Ar Old/kat Op./old Kitermelés σ>
co
kO (N in
rH rH t
cm KO o
KO ’S' σ
Λ o in n co O
X—r* CO cn Γ <n <0 co
ο o KO CO rH rH rH rH
co co 1 1 1 1 1 1
rH rH in o CM CO KO co
Λ Λ ko co CM KO
rH rH rH rH
a a a a a a a
< < <
a a a a a a a
EH Eh Eh Eh Eh Eh EH
pH cn pH cn X cn pH cn X cn X cn X cn X
a O S O S O s O JS O S O SS O S
Q U Q U Q o Q O Q o Q O Q O Q
CM CM CM CM CM CM CM
a a X X X 1 X X
Ό cn
a CM CM CM
CM CM CM o a K a
a a 1 a X^ KO KO KO
1 KO CM Mi CM KO 2 U U O
CM U 1 a u o u CM O O
O CM KO Ό o ω o CM cn cn
ω CL O U rH — CL ω a a
•rH ω N 1 •rH cn u u
I CL -— a a a cn CL 1 a 1 1
M 1 1 o ko 1 1 1 cn u cn
1 rH cn o u cn CM rH 1 <✓ 1 1
CM 1 1 o o 1 rH 1 CM 2 CM CM
rH cn rH CM rH CM u rH rH CM rH rH
u a u a N rH | N u a u u
1 u 1 u a u KO a 1 u 1 1
KO 1 KO a 1 1 1 KO CM KO KO
- •3· w 2 cn KO CM >4· - a - -
CM | CM I - 1 CM u CM CM
CM 1
CM CM CM CM CM CM CM CM
V
cn cn cn cn cn cn cn cn
a a a a a a a a
u υ υ u υ u υ u
a a ~ a •— a — a — a '—
a a a a a a a a
u u u u u u u u
rH a υ rH rH
H K2CO3/TBAB
1AD CH(CH3)2 2,6-Cl2-3-(OCH2- DMF 140-143(b)
-4-Mor)C6H2
H K2CO3/TBAB
- 98 ··*·· · · · · · · • · · · · ··· · · ······ • · · · « · · ··· · · · ··· (1. táblázat folytatása)
Példaszám R4/R5 Ar Old/kat Op./old Kitermelés d σ>
in σι
X rH CO σ> cn CN σ>
cn CN CN cn tn
Λ αΓ
X—*
co 00 d σι O X o in
d X rH X X CN X -a· X Γ X X in
X X rH rH o rH o X o rH o CN z X
1 | X 1 1 P | p 1 p | p 1 u 1
in d X o 00 X X X CO X N> X 00 d d
d rH rH X 1 CN 1 d 1 o X η
X X Λ rH rH •H rH -rH X •H rH •H CN CJ X
CQ m X X
< < <
ffl X X X
Eh Eh Eh
\ X X X
X d Cm d Cm d X d X Ό o '0 O '0 o '0 X Ό
S O S O S O X O X U) -P ω P ω -P ω o X ω
Q U Q U Q o Q u Q X w H X X X
CN CN CN CN rH rH X rH •rH Eh Q X
w X X X Eh Eh Eh Eh X EH
1 1 d
d CN X
1 CN X X u
CN X u Ό 1
X X u d d
u u X X CN X
O CN CN 1 X X X
· CN O CN d d u X u
1 ω d o CN X X d CN U CN
d d •— X ω X X X X .—. d
1 X | u X u u X d X X cn
CN U CN —' 1 U CN CN u X υ •X Cm
r—1 1 z d rH rH CN u 1 P U
u z CN d 1 u u X — X P s—-»
1 CN <—1 CN a 1 1 1 1 c 1
cű X u CN X •rH X X X X cn OJ <£)
u I X 1 £L ·· ·. l
CN 1 vo U X 1 CN CN CN CN CN σι CN
X
CN 1 CN
CN X
CN CN X
d CN
X d d u
u X X d
X u X u X X X X X X X X X X X X X X X
X u
U X X X
u u u
rH rH
Pl
• · · • · • 4 · *
- 99 • ♦ · ·
4*4 (1. táblázat folytatása)
Példaszám R4/R5 Ar Old/kat Op./old Kitermelés cm in
Ό ιο cn CM co cn
<o cn
X
0
-P
te ω
O o 0
-P X-·. X-** ni CM
in Λ M tn Λ -P Λ P
^xX * H **—* H
H in 10 rH
cn Λ in Λ <· 10 σι te ΙΟ Z
H rH rH rH rH u t—1 u
1 H | rH | 1 1 cn | cn
O ID in in in 10 0 te in X
cn rd <· rH n· Φ σι u <0 U
rd cn 1—< rH rH Η «—1
cn cn cn 4 •
< C > >
cn cn cn 44
— E-1 E-< Φ <D
cn \
fa O Pd cn fa cn fa cn fa cn fa cn fa cn
S <J s O se O s O s 0 s *— a '—
Q CM Q U Q U Q U z u Q cn Q cn
w ni ni ni ni O O
1 W W O U
x^. ni CM
cn 1 « W
X ni
ni U X m
X '— u 1 1
1 Ό a ni ni 10 m CM
ni u ni X X U X X
O x-x O CM O U 1 O O>
cn ω x^ ω O O O U
X (X cn m CM x~»
10 I •H 1 X 1 X 1 1
υ co £X cn u cn <0 cn cn cn
CM | 1 I 'w*' I O 1 te 1 £X
r—I CM rd CM *Z. CM CM u ni 1
u rd | <“H m rd rH ^x r—l rH
1 u cn U X u 0 υ z O 1
M· 1 X 1 u 1 ni | CM
VO u 10 m <0 te IO X
cm 1 X - < υ u
CM <· ni U CM 1 ni 1 CM 1
i
CM CM CM CM CM CM
x-^. x—x.
cn cn 0 cn 0 cn 0 cn O cn 0
X X cn X cn X cn X cn X cn
u u X u X u X O X 0 X
X *—* υ u U υ **-* υ
X X 1 X 1 X 1 X 1 X 1
u u lO u lű u 10 υ ΙΟ u 10
co cn
1AU CH(CH3)2 2,6-Cl2-3-(OCH2- DMF 181-184Íb)
-CH2-l-pid)C6H2
6-CH3O K2CO3(3 ekv.) CH3CN/Et2 • « · ·
- 100 • · · ♦ · • « « 4 * ······ • · · · · · ··· · ·♦ ··· (1. táblázat folytatása)
Példaszám R4/R5 Ar Old/kat Op./old Kitermelés cn <42 oo co σι in
co e
O
CN —- P
Λ P Λ o X X Λ Φ
W CN Φ Φ P
o in in P o Λ cn cn Λ in 'Φ
VO z fH <w σι Z CO Pl N ·**>, > co CO
r4 u fH p r-< o «Η «Η Z i—1 Z fH X z
1 cn 1 0 1 L 1 Z 1 o 1 o | o 1 o
in Z r-4 g cn fa cn O 00 r-4 P 00 p cn P
LÓ o O (0 σι •H oo 4-> cn fa fa cn fa co fa
r-1 r-4 H <—1 H H •H rH •H fH •H fH •H
CQ
Ό '0
pH cn fa ül pH ül fa cn fa cn fa cn fa cn fa cn fa cn
E S £ se O S O S O a O a O a O
Q cn Q Ül Q ül Q U Q U Q U Q υ Q O Q υ
O U U CN CN CN (N CN CN
o X fa fa fa fa fa
cn fa
CN CN CN
z z z
u CN cn u 10 cn
o z Z o u Z
10 Ό *—* #*-*» IO
1 u O 1 p U
cn 1 cn 0 I
1 CN CN 1 a CN
CN -P fa CN 1 fa
fa Φ u fa N u
υ z 1 o 1 1
1 CN M2 I CN Ό
Φ z lO z
u CN ·. υ (N
CN 1 CN 1
CN
(N CN CN
o
cn o cn cn cn
Z cn Z Z -P in Z
o Z u z u H Z o
u o O CN
z 1 z 1 z U
u LO u 10 u LO >
in
CN CN
z z
cn cn cn cn o 10
Z Z Z Z o O
<0 Ό IO 10
U U U u 1 P
1 1 1 I cn 0
CN CN CN CN 1 a
fa fa fa fa CN 1
u u U o 1 Ν'
1 1 1 1 u 1
IO Ό i£> IO 1 CN
·. Ό z
CN z—X CN CN CN u
fa CN 1
•H
fa
CN 1 CM CN CN
H CN CN
cn 1 o O o
z cn z cn cn cn cn cn
u Z cn Z Z Z Z fa Γ' Z
—· u U o u o o 1 Z U
z | 1 ιο cn *—*
u N C I z 1 z U 1
10 u 10 u 1 Ό
1 G
Ό in in in
X N <
< < CQ rH H rH
CQ O Q
Λ CQ « t-4 f4 fH ««·· ·
- 101 (1. táblázat folytatása)
Példaszám R4/R5 Ar Old/kat Op./old Kitermelés co cn m cm
rH rd
Φ in
X φ x: ο ο
fÖ (0 υ CM
e > < Φ
0 r—1 ο X
'<0 L> CN CM CM
Λ4 M-l Μ m Φ υ C0
<0 I τ—4 Η Q ι—1
•rn CM 1 1 S 1 φ
<0 θ' Ο Ο Ο 1 ιο μ
r—1 0 •Η m Φ CM 'φ
0 -μ ω t—1 Η Ο ι—1
•H ω
o cn CM rH
Φ 00
C '«5 X Λ C0 σι 00
ο Φ ο Φ CN ιη
ο Λ > rH Η τΗ
CM ι—Ι μ 1 | I
1 μ 1 φ C0 Γ
C0 φ ο -μ Φ CN ιη
σι -μ Φ 'φ Η Η r—1
Η χφ <—1
ζ
IL cn Ζ Ζ < Ζ Ο
S Ο υ Μ Ο W Ο Μ cn
Q Ο cn (L cn Λ cn (L X
CM X Η X Η X Η υ
υ Q Ο Q υ Q
Ζ < Ζ < Ζ Ζ
Μ υ Μ υ Μ U Μ υ Μ
Λ cn IL cn (L cn Λ cn (L
Η X Η X 1—1 X Η X Η
Ο Ο Q υ Q Ο Q U Q
i
1 CM
X 1 CM X
Φ CM X u cn
υ 1 £ — Φ CM X cn
I cn cn CM Φ | U X φ X
CM X X O U o 1 U o Φ
φ Φ ω ω O CM 1 u
-μ U U 4*~ '— <-» -— X CM cn 1
Μ 1 1 1 04 1 04 1 Φ X CM
Ο CM CM cn •H cn Ή cn υ o Φ
r-1 r—l 1 04 1 04 1 1 cn o cn
o U CM 1 CM 1 CM X 1 X
Ο | 1 r-l ι-l <—1 rd r—l μ o CM u
Φ Φ u 1 u 1 u 0 — L '—
- 1 cn 1 cn 1 X 1 1 1
| CM CM Φ X Φ X Φ I Φ Φ Φ
cn u ·» U ·.
CM 1 CM 1 CM 1 CM CM CM
CM o CM o θ'
CM o CM O CM CM
,_______ CN cn CN X CN cn CN X CM X CN CN CM
cn o X x->. u z->. X υ u x-x
X cn cn u cn o cn υ cn o cn o cn o cn o cn o
o X X — X X — X — X '— X cn X cn X cn
'— o o 1 U 1 O | U I u 1 o X o X u X
X 1 *—* *»—<* u ** u o
u Φ X X X X X 1 X 1 X 1
u Φ O Φ υ Φ u Φ υ Φ u Φ u Φ u Φ
IL u κH
CQ » COX i—I i—I <—lH
« *
^ · ·« ♦ * ·«· ··· • · • · « · ·
- 102 • · «·· « 9 • · · · « • · · · (1. táblázat folytatása)
Példaszám R4/R5 Ar Old/kat Op./old Kitermelés n· cn co
σι σι co cn in
tH σι -3· KD o X >1 1—1 '<0 +>
r-) in « M· Φ in a
CO f—l ι—1 rH r-l 1—) Λ •H 3
1 1 1 1 1 Λ 1 4->
σι o co <n (Ü σι u a -P
in Γ' co *3· Λ m Q O
r-1 rH rH i—l rH S 6 P
0) •H
C in
cn O U CN cn cn
a a < a < a a < a a o O
u M o η ω M o M u M ο w ffl a O a U
cn ff< cn a cn Pm cn R cn fi cn Λ a E-t a CN a CN
a H a H ff! H a H a H a H Q < Q a Q a
O Q u Q U Cl u Q ο Q u Q «
η
CN CN
CN K a 1
ff! KD KO CN CN
KD CN O CN o a a
U ff! 1 a 1 KO u
1 ko o KO 0 U a
CN O i—1 U < >4· 1 a
O 1 IN 1 a a o CN
25 cn ff) o a KO <—1 O
1 1 m 1 u cn N w CN
M O «3· a cn 1 a a a
1 cn 1 u 1 CN KO 1 1 KO
CN ff! CN 1 CN u cn cn o
o M· cn 1 1 1
o o 1 o a CN CN CN r-l
cn 1 cn CN cn o rH 1—1 N
K KO a ti a —· u υ o m
u O 1 u a 1 I 1 o
M· KO u KO KO KO o
1 1 1 1 - o
KD CN KD CN KO CN CN CN CN 1
CN CN CN f—l
u I
CN CN CN CN CN CN CN 1 Γ CN CN
S χχχ» 1
cn O cn O cn o cn O cn O cn O cn CN cn o cn o
ff! cn ff! cn ff! cn a cn a cn a cn a a cn a cn
O ff! υ a U ff! u a υ a u a u cn u a u a
υ v—' υ U u u *·—* u a o *·—' u
K | X 1 K I a 1 a 1 a 1 a υ a 1 a 1
o KO ko u KO o KO ο KO o ko o u KO o KO
a I
1 KO
οι « ω · h a ff) ffl ff) ff) ffl
H rH fH fH fH
51>
1BW CH(CH3)2 2,6-Cl2-3-(SO2-(4- DMF 208-211(b)
-CH-l-pip))C6H2
6-OH TBAB/K2CO3 • '4 44«· < ·
4· 4··
- 103 (1. táblázat folytatása)
Példaszám R4/R5 Ar Old/kat Op./old Kitermelés co in t
X Φ —
Λ Λ
co ki o
ko Φ
«—l -P r-4
1 'Φ 1
CM 00
KO u CO
rd Q S t—1
CO
Cm o ti
a u a
Q CM X □
co O o
CM
CQ ffl
CM
1 a
CM KO
a U
u 1
CM o
a ι—I
co u N
K O 03
Ό CM 1
υ | a 'í
1 KO 1
CM 1 CJ CM
r—l CM
o rH CO
1 u 0 a
KO 1 a u
KO 1
CM M· 1
CM 1 KO
CM
CM CM
CO
Z— CO co o
co a a co
u u a
O « '~9 a — u
* a a 1
O υ u KO
XX
0303 rdrd
104
Megjegyzések:
(a) A 2-klór-metil-szacharint 2,6-diklór-3-karbo-terc-butoxi-karbonil-metil-amino-szulfonil-benzoesawal reagáltatjuk, és a terméket MDC-ben trifluor-ecetsavval hidrolizálva a megfelelő 2-szacharinil-metil-karboxi-metil-amino-szulfonil-benzoátot kapjuk 76 %-os kitermeléssel.
(b) hidroklorid só (c) A 2-klór-metil-4-izopropil-szacharint 2,6-diklór-3-benziloxi-karbonil-metil-amino-szulfonil-benzoésawal reagáltat juk, és a terméket palládium/szén katalizátoron etil-acetátban 17 tömeg% ecetsav jelenlétében 1 x 105 Pa hidrogén nyomáson katalitikusán debenzilezve a megfelelő savat kapjuk 80 % kitermeléssel.
(d) A 2-klór-metil-4-izopropil-szacharint 2,6-diklór-3-benziloxi-benzoésawal reagáltatjuk, két terméket kapunk, amelyek egyikében a benzoésav csoportot deklórozzuk.
(e) HC1 x 5/2 H2O (f) HC1 x 3/2 H20.
105
1AW. példa
4,48 g (0,0235 mól) 2,6-diklór-benzoésavból és 3,82 g (0,0117 mól) CSCO3-ból metanolban 2,6-diklór-benzoésav-céziumsót állítunk elő. A sót az oldószert csökkentett nyomáson történő eltávolításával, és fél órán keresztül nagy vákuumban végzett szárítással izoláljuk. A szárított sót kevertetés közben 10-15 ml DMF-ben szuszpendáljuk, majd
3,4 g (0,0117 mól) 2-klór-metil-6-hidroxi-4-izopropil-szacharint adunk hozzá. Az elegyet 2-3 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk, és 200 ml éter/etil-acetát 7:3 eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen etil-acetát/hexán eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 4,53 g (87 %) 6-hidroxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot kapunk (olvadáspont nélkül).
2A. példa
1,4 g (0,0026 mól) 4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-benzoiloxi-benzoát 50 ml etil-acetátban felvett oldatához 0,3 g 10 tömeg% palládium/szén katalizátort és 0,5 ml ecetsavat adunk, és az elegyet 16 órán keresztül 1 xlO5 Pa hidrogén nyomáson kevertetjük. A katalizátort kiszűrjük, és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. így 1,16 g (100 %) 4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-hidroxi-benzoátot kapunk.
• · · ·
- 106 Olvadáspont: 78-80 °C.
2B. példa
A 2A. példában leirt módon 1,2 g (0,0018 mól) 4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-(4-benzil-l-piperazinil-szulfonil)-benzoátot (ÍZ. példa) 50 ml etil-acetátban és 2 ml ecetsavban 0,3 g 10 tömeg% palládium/ szén jelenlétében hidrogénnel redukálunk, és a terméket hidrogén-klorid sóvá alakítjuk. így 0,5 g (68 %) 4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-(1-piperazinil-szulfonil)-benzoát-hidroklorid kapunk.
Olvadáspont: 171 °C felett.
2C. példa
2,5 g (4,4 mmól) 1BU. példa szerinti 4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-benziloxi-benzoát, 0,7 g 10 tömeg% Pd/C katalizátor és 1 ml jégecet 100 ml etil-acetátban felvett elegyét 3,4 χ 105 Pa hidrogén nyomáson 1,5 órán keresztül egy Parr-féle hidrogenátorban kevertetjük. A kapott elegyet szupercell rétegre visszük, 100 ml etil-acetáttal eluáljuk, az egyesített szürletet telitett nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, majd sóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolitva, és a maradékot éter/hexán 1:1 elegyből átkristályositva 2,1 g (100 %) 4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-hidroxi-benzoátot kapunk.
Olvadáspont: 152-154 °C.
♦ · · ·
- 107 2D. példa
A 2A. példában leirt módon 0,41 g 4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-benziloxi-karbonil-metil-amino-szulfonil-benzoátot (1BV. példa) 1 x 105 Pa hidrogén nyomáson palládium/szén katalizátoron etil-acetátban 20 tömeg% ecetsav jelenlétében debenzilezve 0,16 g (45 %) 4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-karboxi-metil-amino-szulfonil-benzoátot kapunk.
Olvadáspont: 204-206 °C.
3A. példa
1,05 g (0,0024 mól) 4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-hidroxi-benzoát (2A. példa), 0,50 g (0,0026 mól) terc-butil-a-bróm-acetát és 0,48 g (0,0035 mól) kálium-karbonát 25 ml acetonban felvett oldatát 7 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, szűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. így 0,32 g (24 %) 4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-terc-butoxi-karbonil-metoxi-benzoátot kapunk. Ezt 2 ml trifluor-ecetsavat tartalmazó 10 ml MDC-ben oldjuk. Az oldatot 2 órán keresztül nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékox hexán/éter eleggyel elkeverjük. A szilárd anyagot szűrve 0,18 g (64 %) 4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-karboxi-metoxi-benzoátot kapunk.
Olvadáspont: 210-212 °C.
108
3Β. példa
0,78 g (1,6 mmól) 4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-hidroxi-benzoát, 0,38 g (2,0 mmól) terc-butil-a-bróm-acetát és 0,3 g (2,1 mmól) kálium-karbonát 50 ml acetonban felvett oldatát 16 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, szűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 4:2 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,65 g (67 %) 4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-terc-butoxi-karbonil-metoxi-benzoátot kapunk. 0,55 g (0,9 mmól) fenti terc-butil-észtert 5 ml trifluor-ecetsavat tartalmazó 15 ml MDC-ben oldunk. Az oldatot 2 órán keresztül nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot hexán/éter eleggyel elkeverjük. A szilárd anyagot szűrve 0,4 g (82 %) 4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-karboxi-metoxi-benzoátot kapunk. Olvadáspont: 206-208 °C.
4. példa
A megfelelő (IV) általános képletű 4-R4-R5-2-halogén-metil-szacharin-származékot a megfelelő aril-karbonsavval reagáltatva az 1A. példában leirt módon, vagy a megfelelő (II) általános képletű szacharin-származékot a megfelelő klór-metil-benzoáttal reagáltatva a 11. példában leirt módon állíthatók elő a 2. táblázatban-felsorolt (I) általános képletű vegyületek.
- 109 -
Példaszám R4 Rb Ar
Z U U z
'Z *—*- CO CO CO CO CN co CO CO CO co CO co CO CO
1 1 Z Z Z Z Z z z se se z z z z z z
*3· co CO CO CO co u co CD co co co CD co co co CN
| 1 U υ U u Z u υ u u υ U U U U
CN CN CN CN CN CN z CN CN CN CN CN ni CN CN CN cn
i—4 rd rd rd rd rd co rH rd rd rd rd rd rd rd rd z
u u u Q o u z u u u o u u u u u o
1 1 1 1 1 1 u 1 | 1 1 | 1 1 1 1 *—*
CO co 10 CO CO co >»✓ CO CO CO cű CO CO CO Cű CO Y*
CN (N CN CN CN CN co (N CN CN (N (N CN CN CN CN co
-((CH3)2NCH2CH2NH)c6
o d z r-1 O d Z CN O u d CO O z o o z o o CN Z
z z υ υ u z z z z d >—· — -— Z u
1 1 1 | Z | d d 1
CO r- in CO O > Z Z Γ
— υ u
1 1 1
in r-~ r-
CN o
z
in u
Z d CN
CN Z o O z
o u o u in d in o d
d d d o z Z Z r> o d
Z Z Z Z o CN u CN z 1 z
U u O Z o u o Z Z K υ u c o
CMUQWfciÜZH
hPSzo&a«H
- 110 in (2. táblázat folytatása) Példaszám R4
X
CO CO CO co CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO u co CO CO CO
X x X X x X X X X X X X X x x X x X
<£> KO Ό ω vo Ό \o VD \o KO U3 +J >£> KO Vű >£>
u U υ U U O u U U u u u u U <D u U U u
CN CN CN CN CN (N ÍN CN CN CN CN CN CN CN N CN CN CN CN
rH rH H rH rH rH H r—I rH rH H H H rH <0 rH rH rH rH
u o o u u u u u u u o u o u u u o u
lO ID ίο lű KO >£> kO vo IO VO >£> lű <o VO VD
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CN CM CM CM CN co CN CN CN CN
•rH
X X X z
Φ Z z CM
Λ CM CM O
0 O O ω z
rH ω ω d o
X -M n n r—1 1
•H X pH u <0
o u | u I u
<x> 1 K0 1 <0 1 KO
CM
CM O O ω X z CM O CM O CM o CM
ω ω w ω u X
CM d d d o u
X X X pH o o
z | u | u | u I X X 1
1 lű 1 VO 1 1 1 KO 1 KO
CM
X
u d
CM CO rH
x Pm U X X X
Z U | u
<£> 1 KO o
d rH u u X X X X
HM H>4 HM HM HM HM HM HM HM HM H^
CN
X X
u u
II III CM
X X X
u u z
CH3NH H 1-(1-imidazol)C6
X u Q H Ph 0 X H S
X > X >< rtj 2J í<2
M* M· ’M· M· «4* M· <* ’J· ’M'
• · ·
- 111 -
(2. táblázat folytatása) Példaszám R4
CO CO CO cn \0 cn co co co co CO CO CO CO co co co co co
X X x X o X X X X X X X X X X X X X X
10 <0 lO 10 Z—X Ό lO i£> 10 IO 10 10 lű Ό 10 IO Ό lO Ό
u u u u υ U U O U u U U υ υ U U o O
CM CM CM CM >1 CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
r-l r—i rH r—1 Λ r-1 r-1 rH rH rH r-| r-l r-l f-H rH r—1 r-l i—1 rH
u u u u u u u υ u u υ u u u u u u
1 1 1 | rH 1 1 1 1 | 1 1 1 1 1 l 1 1
10 io M5 Ό o \o Ό Ό Ό IO IO ΙΟ Ό IO Ό Ό Ό Ό
CSJ CM CM CM cn CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
CM CM
Ζ-χ <X o O
ω o o ω ω CM
w Z-^ Z—X M ω ω M* o O
M· X ω ω 1 X X ω <z>
X Ό 'j* rH X X Ό Ό «4· m·
lű o X X Ή φ Ό u u X X
u o <0 IO +J CM u u o o ΙΟ Ό
CM cn co u u O O CO co co co U u
O O U) X X rH rH <Ü ω ω X X X X r-l r-l
W cn ω in u υ u u c in in u u u u o u
CO CO CO X 1 1 1 1 I X X 1 1 1 1 1 1
X X X ιο >4· m· rH Ό Ό xr *4* •3·
X u u u Pm U u υ Y* Y
KO KO lű <0 KO KO KO Ό Ό Ό 10 IO IO ló lű Ό
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
X Z—X Z'-'^ z->> .—X
CM cn cn cn cn cn cn co cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn
x-. X X X X X X X X X X X X X X X X X X
cn u u u u u U o u u u o u O u u □ o u
X s—* Z V—z X-Z s—* s—* X—* K_Z *^-z
u X X X X X X X X X X X X X X X X X X
'— u o o u o υ o u u u u u u u u υ o u
o o< X ω > X >< N < m u Q H X U
< < c X m X X X X X
M· Ί· M· -Φ >4· ·># ’l' M· •Φ 4· vT M
4BH CH(CH3)2 6-(4-CH3-l-naftil-SO) 2,6-Cl2
• ·
- 112 (2. táblázat folytatása)
Példaszám R4 R5 Ar
CO CO CO CO co CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO
tC SC SC SC SC te te X te te se SC te te te te se te
KO <0 KO KO KO ko KO KO KO KO KO KO KO KO KO KO KO KD
u u u U u U u U u U u U u υ u u u o U
CM ni n; ni ni ni CM cm CM CM CM CM CM CM ni CM CM CM CM
rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH i-H rH rH rH r—1 rH
u u u u u u u u u u u u u u u u u u u
KO ω ω ω KO KO KO KO KO KO KO KO KO KO KO KD KO
ni m ni ni ni ni ni ni ni CM CM CM ni CM ni CM CM CM CM
CM
O
LO 1
rH rH
•H •H rH
4-> CM o rH c •H rH
<W o O o •rH -rH C •Η
Φ ω ω o u C 73 •rH C
c 1 | o o 1 •rH •H 75 •Η
1 rH r—1 o u rH 73 rH Ή rH
rH •rH •rH u in •rH •rH 0 μ 0
| -μ μ co SC μ μ μ φ 4Η
CO <*H <w M KO ΜΗ φ μ a μ
se Φ (0 U u <0 N •Η •rH ο
u 1 c c 1 KO KO c 1 φ 1 Λ 1 Ε
*3* rH rH rH rH rH rH •3
— —
1 KO 1 KO 1 KO 1 KO 1 KO 1 KO κό I ΚΟ
CM CM ni CM CM ni ni CM CM CM
z~X x-x
CO co co co co co ro co CO CO
te te SC SC SC SS SC SC SC SC
u u U u u Q U u υ Ο
X-<* *»✓ **_z» 'Ομ* Ν»·*
se SC SC SC SC SC SC 30 SC
υ u o u u u u u υ U
•rH γΗ
C •γΗ
•Η C
Ν •Η χ-S
Φ Ν rH -μ
μ Φ •rH I ζ—χ
φ μ rH σκ γΗ
Λ φ ο SC •Η
•Η Οι Ν <3· C
λ •Η Φ Q Ή Λ
0U 75 Ο Ν SC
rH 1 •Η Ο Φ Ο ζ—
1 rH Ε Ο μ ο κ
rH 1 •Η CM CM φ υ
•Η rH 1 SC X & ηι ο
Ν •Η SC U X ·Η SC Ο SC
c Ρ rH SC 1 Οι Ο C0
φ Φ 1 ζ ΚΟ 1 Μ se
Λ Ε rH 75 rH Ζ υ
1 I S—* 'r—.<* '*—* *
rH Μ1 | 1 1 1 1
1 ΚΟ ΚΟ ΚΟ ΚΟ ΚΟ
ΚΟ 1 ΚΟ
mCMCMCMnlCMCMCM
CO CO co co co co co co
se se 30 SC SC SC SC SC
υ υ U u u u u u
s_x
SC SC SC SC SC SC SC SC
u u u u u u u υ
H h> w s o 0< ex PC ω E-< t5 > 5 >C >< N
CQ CQ CQ cq CQ ffl ff) ff) CQ ff) CQ CQ CQ CQ CQ ff) ff) ff)
•3- r3· ’S· M· •3· r3> sf r3> •«Τ <· «3· M·
4CA CONH2 ····« · 4 · · 4 4 • · · · ·
4 4 4 4 444444 • · · · · 4 4
- 113 4CB. példa
A XIXBI. példa szerinti 2-klór-metil-4-spiro-ciklopropil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharint a 4. példa szerint 2,6-dimetil-benzoésawal kapcsolva 4-spiro-ciklopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-2,6-dimetil-benzoátot kapunk.
4CC. példa
A XIXBJ. példa szerinti 2-klór-metil-4-izopropil-6-metoxi-4,5,6,7-tetrahidro-szacharint a 4. példa 2,6-dimetil-benzoésawal kapcsolva 4-izpropil-6-metoxi-4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-2,6-dimetil-benzoátot kapunk.
5A. példa
500 mg (1,1 mmól) 6-hidroxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát 10-15 ml THF-ben felvett oldatához 298 mg (1,14 mmól) trifenil-foszfint, 52 mg (1,13 mmól) etanolt és 198 mg (1,14 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet másfél órán keresztül kevertetjük, majd szilikagélen 10 tömeg% etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 370 mg (70 %) 6-etoxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot kapunk fehér por formájában.
Olvadáspont: 140-141 °C.
Az 5A. példában leirt módon az 1AW. példa szerinti 6-hidroxi-vegyületből állíthatók elő a 3. táblázatban megadott vegyületek.
•··· « ·· 4 · · • · > · ·
4 · · · 444444 • ••44 · ··· · ·· ···
- 114 3. táblázat
Példaszám R5 Op. (°C) Kitermelés (%)
5B 6-iPrO 114-115 73
5C 6-OCH2 123-125 70
5D 6-(OCH2CH2)2OCH3 119-120 74
5E 6-OCH2COOCH3 hab 64
5F 6-OCH2CH(0CH3)CH2OCH3 gumi 53
5G 6-0-ciklobutil 150-151 44
Az 5F. példában alkalmazott védett glicerolt az alábbiak szerint állítjuk elő:
10,0 g (0,055 mól) DL-a-O-benzil-glicerolt kevés THF-ben oldunk, és ezt 15,38 g (0,137 mól) kálium-terc-butoxid 300 ml THF-ben felvett oldatához adjuk. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 18,72 g (0,132 mól) jódmetánt adunk hozzá. Azonnal fehér szilárd csapadék válik le. A reakcióelegyet 10 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük, óvatosan nátrium-klorid oldattal hígítjuk, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, 5 tömeg% sósavval, vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert eltávolitva és a maradékot flash kromatográfiásan tisztítva 9,16 g (79 %) l-benziloxi-2,3-dimetoxi-propánt kapunk olaj formájában.
···* ··· · β «·«··· • · · · « · • ♦· · · · ···
- 115 8,8 g (0,042 mól) fenti vegyület 200 ml metanolban felvett oldatát 1,1 g 10 tömeg% Pd/C katalizátoron 3,4 x 10$ Pa nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrve és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolitva 4,4 g (87 %) 2,3-dimetoxi-l-propanolt kapunk.
51. példa
A XIX. példa szerinti 6-hidroxi-vegyületból az 5A. példában leirt módon 6-etoxi-4-izopropil-2-fenil-tiometil-szacharint állítunk elő 85 %-os kitermeléssel szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 111,5-112,5 °C.
A kapott vegyületet a XVIIIA. példában leirt módon 2-klór-metil-6-etoxi-4-izopropil-szacharinná alakítjuk 91 %-os kitermeléssel.
Olvadáspont: 127-128 °C.
5J. példa
0,44 g (1,0 mmól) IC. példa szerinti 4-izopropil-6-hidroxi-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát 20 ml MDC-ben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,3 g (3,0 mmól) trietilamint és 0,37 g (1,3 mmól) trifluor-metán-szulfonsavanhidridet adunk. Az elegyet 10 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 50 ml MDC-vel hígítjuk, telitett nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd sóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen 5 tömeg% etil-acetát/MDC ··« • V * ·
- 116 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,53 g (88 %) 4-izopropil-6-trifluor-metán-szulfonil-oxi-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot kapunk színtelen hab formájában.
0,28 g (0,49 mmól) fenti trifluor-metán-szulfonátot 0,19 g (0,78 mmól) l-metil-2-trimetil-ón-pirrollal, 0,012 g (0,01 mmól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium (O)-val, 0,062 g (1,5 mmól) litium-kloriddal és 0,01 g (0,05 mmól) 2,6-di-terc-butil-4-metil-fenollal keverünk 10 ml p-dioxánban, és az elegyet 30 percen keresztül nitrogén atmoszférában refluxáljuk. A kapott sötét reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, 50 ml éterrel hígítjuk, és szupercell rétegre viszszük. A szürletet vízzel, majd sóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen hexán/MDC/éter 7:2:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,22 g (90 %) 4-izopropil-6-[2-(1-metil)-pírrólidinil]-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 125-127 °C.
5K. példa
0,7 g (1,2 mmól) 5J. példa szerinti 4-izopropil-6-trifluor-metán-szulfoniloxi-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot 10 ml THF-ben -5 °C hőmérsékletre hütünk, és 0,6 ml (5,3 mmól) 40 tömeg%-os, vizes dimetilaminnal eleggyitjük, és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A kapott elegyet 20 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát ol117 «·« *« ······ « · · « · β « • *« « · ♦ ··· dattal és 250 ml MDC-vel higitjuk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen hexán/MDC/éter 6:3:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,2 g (35 %) 4-izopropil-6-dimetil-amino-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot kapunk.
Olvadáspont: 177-179 °C.
5L. példa mg IC. példa szerinti 4-izopropil-6-hidroxi-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát, di-(szek-butoxi-metil)-metilamin és toluol elegyét 1 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, és az illékony részeket eltávolítjuk. A maradékot hexánban elkeverve 30 mg 2-(2,6-diklór-benzoiloxi-metil)-8-metil-2,3,7,8-tetrahidro-9H-[1,3]oxaz ino[6,5-g]benzizo-tiazol-3-on-l,1-dioxidot kapunk.
6. példa
600 mg (1,1 mmól) 5C. példa szerinti izopropilidén-származék (3. táblázat) és 176 mg (0,9 mmól) p-toluol-szulfonsav-monohidrát metanol/kloroformban felvett oldatát egy éjszakán keresztül kevertetjük. Az elegyet szilikagélen kromatografálva 290 mg (53 %) 6-(2,3-dihidroxi-propoxid)-4-izopropil-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot kapunk hab formájában.
* 4 « • * · · 'Λ · »·· * ·· ···
- 118 7Α. példa
1,0 g (2,3 mmól) 6-hidroxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát 40 ml acetonban felvett oldatához szobahőmérsékleten 0,62 g (4,5 mmól) vízmentes kálium-karbonátot és 0,66 g (93,4 mmól) terc-butil-bróm-acetátot adunk. Az elegyet 4-5 órán keresztül kevertetjük, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva és a maradékot flash kromatográfiásan tisztítva 1,13 g (90 %) 6-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)-4-izopropi1-2-szacharin!1-metil-2,6-diklór-benzoátot kapunk üveges termék formájában.
7B. példa
Hasonló módon a 6-hidroxi-vegyületből és benzil-bróm-acetátból 6-(2-benziloxi-2-oxo-etoxi)-4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot kapunk 61 %-os kitermeléssel üveges termék formájában.
8. példa ml frissen desztillált ciklopentadiénhez 0 °C hőmérsékleten 7,9 g (0,03 mól) 4-bróm-2-terc-butil-izotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot (Helv. Chim. Acta 72, 1416 (1989)) adunk. Az elegyet 16 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 500 ml hexánnal, majd 500 ml 20 tömeg% etil-acetát/hexán eleggyel eluálva szűrjük. Az utóbbi eluenst vákuumban bepárolva 9,8 g (a norbornén adduktum 100 %-a) 3a-bróm-2-terc-butil-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-me119 tano-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot kapunk fehér szilárd anyag formájában.
0,4 g (1,2 mmól) fenti adduktum 25 ml etil-acetátban felvett elegyéhez 0,2 g 5 tömeg% Pd/CaCC>3 katalizátort adunk, és 4 órán keresztül 105 Pa hidrogén nyomáson kevertetjük. A reakcióelegyet szilikagélen 100 ml etil-acetáttal eluálva szűrjük, az eluenst vákuumban bepároljuk, és a maradékot hexánból kristályosítjuk. így 0,4 g (100 %) bróm-norbornánt kapunk fehér kristályos anyag formájában.
3.7 g (0,011 mól) bróm-norbornán 25 ml toluolban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 1,37 g (0,011 mól) diaza-biciklo-nonén 10 ml toluolban felvett elegyét adjuk. A reakcióelegyet 20 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 25 g szilikagélt adunk az elegyhez. A kapott szuszpenziót 15 cm-es szilikagél rétegre visszük, és 800 ml 20 tömeg% etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Az eluenst vákuumban bepárolva 2,8 g (100 %) dehidro-brómozott vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
2.8 g (0,011 mól) 2-terc-butil-4,5,6,7-tetrahidro-4,7-metano-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid 30 ml tri- fluor-ecetsavban felvett oldatát 48 órán keresztül refluxáljuk, majd 4 napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 20 ml metanollal elegyítjük, és szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml éterben felvesszük, és egyszer 50 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 2 n sósavval pH = 1 értékre • · ·
- 120 állítjuk, és kétszer 100 ml MDC-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 0,9 g (42 %) biciklo-(2,2,1)-szacharin-származékot kapunk fehér szilárd anyag formájában.
0,9 g (5 mmól) biciklo-(2,2,1)-szacharin-származék, 0,07 g (7 mmól) klór-metil-fenil-szulfid és 0,36 g (0,16 mmól) tetrabutil-ammónium-bromid 50 ml toluolban felvett elegyét 16 órán keresztül nitrogén atmoszférában refluxáljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen 100 % MDC-vel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,05 g (72 %) szulfid-származékot kapunk viszkózus olaj formájában.
1,05 g (3 mmól) szulfid-származékot 100 ml diklór-metánban 0,66 g (5 mmól) szulfuril-kloriddal elegyítünk, és 2 órán keresztül kevertetjük. A kapott sárga oldatot 100 ml MDC-vel hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 33 tömeg% MDC/hexán eleggyel flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,66 g (81 %) 2-klór-metil-4,5,6,7-tetrahidro-4,7-metano-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot kapunk.
0,66 g (2,7 mmól) 2-klór-metil-vegyületet 0,56 g (2,9 mmól) 2,6-diklór-benzoesavval, 0,55 g (4,0 mmól) vízmentes kálium-karbonáttal és 0,2 g (0,6 mmól) tetrabutil-ammónium-bromiddal 2,5 ml DMF-ben 1 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten reagáltatunk. A kapott elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és szűrjük. A
121 szürletet vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikgélen MDC/hexán/éter 3:6:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,5 g (47 %) 2-(2,6-diklór-benzoiloxi-metil)-4,5,6,7-tetrahidro-4,7-metano-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot kapunk színtelen hab formájában.
8B. és 8C. példa
A 8A. példában leirt módon ciklohexadiénből vagy 1,1-dimetil-ciklopentadiénből 4,5,6,7-tetrahidro-4,7-etano-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot vagy 8,8-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-4,7-metano-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot kapunk.
9A-9D. példa
Általános eljárás metil-2-alkil-ciklohexán-6-on-karboxilátok előállítására mmól vízmentes réz-jodid 100 ml vizmente THF-ben felvett szuszpenziójához 100 mmól Me2S-t adunk, és a kapott oldatot -78 °C hőmérsékletre hütjük. 20 mmól Grignard reagenst adunk az elegyhez 15 perc alatt. Ezután 1 órán keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 10 mmól ciklohexenon THF-ben felvett oldatát adjuk hozzá, és további 15 percen keresztül kevertetjük. A kapott elegyhez 5 ml HMPA-t adunk, majd 15 perc után 30 mmól metil-ciano-formát 20 ml THF-ben felvett oldatával elegyítjük, szobahomérsék-
- 122 letre melegítjük, és egy éjszakán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet 50 ml 2 n sósavval hígítjuk, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist egyszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktumokat háromszor 50 ml telitett ammónium-klorid oldattal, kétszer 50 ml vízzel és egyszer 50 ml sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot golyós-csöves hűtőn desztilláljuk, vagy flash kromatográfiásan tisztítjuk. így metil-2-alkil-ciklohexán-6-on-karboxilátot kapunk (E táblázat) .
E táblázat
Intermedier Alkil Kitermelés Forráspont
B Me 82 % —
C Et 70 % 100-110 °C/0,2 Hgmm
D iPr 74 % 106-109 °C/0,5 Hgmm
ÁLtalános eljárás metil-2-benzil-tio-6-alkil-ciklohex-2-én-karboxilátok és 2-benzil-tio-6-alkil-ciklohex-1-én-karboxilátok előállítására mólekvivalens metil-2-alkil-ciklohexán-6-on-karboxilát, 1,1 mólekvivalens benzil-merkaptán és a metil-2-alkil-ciklohexán-6-on-karboxilátra számolva 1,5-szörös tömegű montmorrilonit KSF savas agyag 5-100 ml vízmentes toluolban felvett elegyét 12-14 órán keresztül nitrogén atmoszférában
123 refluxáljuk, amelynek során a vizet azeotropikusan eltávolítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és éterrel mossuk. Az egyesített szürletet 10 tömeg% nátrium-karbonát oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen 10 tömeg% éter/hexán eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így metil-2-benzi1-tio-6-alkil-ciklohex-2-én-karboxilát és 2-benzil-tio-6-alkil-ciklohex-l-én-karboxilát elegyét (F táblázat) kapjuk, amely a következő lépésben közvetlenül felhasználható.
F táblázat
Intermedier Alkil Ossz kitermelés (%)
A H 40
B Me 44
C Et 50
D iPr 52
Általános eljárás 4-alkil-tetrahidro-szacharin-származékok előállítására
1-10 mmól metil-2-benzil-tio-6-alkil-ciklohex-2-én-karboxilát és 2-benzil-tio-6-alkil-ciklohex-l-én-karboxilát elegy 10 ml MDC-ben felvett oldatát 20-50 ml jégecettel és 1-5 ml vízzel hígítjuk, -10 °C hőmérsékletre hütjük, és az exoterm reakció befejeződéséig klórgázt vezetünk át rajta.
• ·
- 124 Az elegyet 10 percen keresztül kevertetjük, majd szárazra pároljuk. így metil-2-klór-szulfonil-6-alkil-ciklohex-2-én-karboxilát és 2-klór-szulfonil-6-alkil-ciklohex-l-én-karboxilát elegyet kapunk, amit 10 ml THF-ben oldunk, és hozzáadunk 25 ml koncentrált ammónium-hidroxid oldatot, miközben jég/aceton keveréken hütjük. Az elegyet 2 órán keresztül kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, 2 n sósavval pH = 1 értékre állítjuk, és MDC-vel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így metil-2-amino-szulfonil-6-alkil-ciklohex-2-én-karboxilát és 2-amino-szulfonil-6-alkil-ciklohex-1-én-karboxilát elegyet kapunk. Az elegyet metanolban oldjuk, és 10-50 mmól frissen előállított nátrium-metoxid oldathoz adjuk, és 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben hígítjuk, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist eldobjuk, a vizes fázist koncentrált sósavval pH = 1 értékre állítjuk, és MDC-vel extraháljuk. A szerves extraktumot sóoldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 4-alkil4,5,6,7-tetrahidro-benzizotiazol-3-on-l,1-dioxidot vagy 4-alkil-tetrahidro-szacharint (G táblázat) kapunk.
G táblázat
Intermedier Alkil Kitermelés (%)
A H 50
B Me 85
C Et 80
D iPr 74
* »
125
1,0 mólekvivalens 4-alkil-4,5,6,7-tetrahidro-benzizotiazol-3-on-l,1-dioxid (4-alkil-tetrahidro-szacharin),
1,5 mólekvivalens klór-metil-fenil-szulfid és 0,2 mólekvivalens tetrabutil-ammónium-bromid 1 g szacharinra számolva 25 ml toluolban felvett elegyét 16-24 órán keresztül nitrogén atmoszférában refluxáljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük. A kapott elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen hexán/MDC 1:1-1:3 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így a megfelelő 2-fenil-tio-metil-4-alkil-4,5,6,7-tetrahidro-benzizotiazol-3-on-l,1-dioxidot vagy 2-fenil-tio-metil-4-alkil-tetrahidro-szacharint (H táblázat) kapjuk.
H táblázat
Példa jele Alkil Kitermelés (%)
A H 40
B Me 55
C Et 40
D iPr 53
1,0 mólekvivalens 2-fenil-tio-metil-4-alkil-tetrahidro-szacharin oldatát 1,5 mólekvivalens szulfuril-kloriddal kezeljük, és 2 órán keresztül kevertetjük. A kapott sárga oldatot szárazra párolva 2-klór-metil-4-alkil-tetrahidro-szacharint kapunk, amit 1,1 mólekvivalens 2,6-diklór-benzoesawal, 1,5 mólekvivalens vízmentes kálium-karbonáttal és • · ·
- 126 0,2 mólekvivalens tetrabutil-ammónium-bromiddal elegyítünk ml DMF-ben és egy órán keresztül 70 °C hőmérsékletre melegítjük. A kapott elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és szűrjük. A szürletet vízzel, telitett nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, a szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen MDC/hexán 2:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 4-alkil-4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot (J táblázat) kapunk.
J táblázat
Példaszám Alkil Kitermelés (%) Op (°C)
9A H 63 93-95
9B Me 54 127-129
9C Et 50 86-89
9D iPr 48 108-110
9E. példa
Az 1AA. példában leirt módon 2-klór-metil-4-izopropil-4,5,6,7-tetrahidro-benzizotiazol-3-on-l, 1-dioxidot 2,6-diklór-3-[[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-N-metil-amino-szulfonil]-benzoésawal (XXF. példa) reagáltatva 4-izopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3- [ [2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-N-metil-amino-szulfonil]-benzoát-hidrokloridot kapunk.
- 127 Olvadáspont: 121 °C (bomlik).
10. példa
Metil-2,2-dimetil-ciklohexán-6-on-karboxilát
70,0 g (0,37 mól) vízmentes réz-jodid 500 ml vízmentes éterben felvett szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten 520 ml (0,73 mól) 1,4 mól/1 koncentrációjú, éteres halogénmentes metil-litiumot adunk. Az elegy 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 20,0 g (0,18 mól) 3-metil-2-ciklohexenon 50 ml éterben felvett oldatával elegyítjük, és további 1 órán keresztül kevertetjük. A kapott elegyet 50 ml THF-fel és 25 ml HMPA-val hígítjuk, és 15 perc után 45,0 g (0,53 mól) metil-ciano-formát 20 ml THF-ben felvett elegyét adjuk hozzá, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 3 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet 50 ml 2 n sósavval hígítjuk, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist 500 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat háromszor 50 ml telített ammónium-klorid oldattal, kétszer 50 ml vízzel, és egyszer 50 ml sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolitva és a maradékot golyós-csöves hűtőn desztillálva 34,0 g (99 %) metil-2,2-dimetil-ciklohexán-6-on-karboxilátot kapunk.
Forráspont: 80-88 °C/0,6 Hgmm.
A fenti ciklohexanon-származékot a 9D. példában leirt módon 4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoáttá alakítjuk.
- 128 Olvadáspont: 121-123 °C.
11. példa
A XVIIIA. példában leirt módon 5 g 2-bróm-N,N-dimetil-anilint 3,5 g N,N-dietil-2-dimetil-amino-benzamiddá alakítunk. Ezt az amidot a XVIIIB. példában leirt módon 65 mg 4-dimetil-amino-szacharinná alakítjuk.
Olvadáspont: 228-229 °C (éter/hexán elegyből).
11,1 g 2,6-diklór-benzoil-klorid, 1,9 g paraformaldehid és 0,1 g cink-klorid elegyét 2 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd vákuumban desztillálva a légelszivó nyomásán 145 °C hőmérséklet felett 3,5 g klór-metil-2,6-diklór-benzoátot kapunk, amely hűtés közben megszilárdul.
Olvadáspont: 70-72 °C.
4-Dimetil-amino-szacharin és 0,1 ml diizopropil-etilamin 1 ml száraz acetonitrilben felvett oldatához 100 mg klór-metil-2,6-diklór-benzoátot adunk. Az elegyet 48 órán keresztül szobahőmérsékleten, és 24 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, amelynek során a reakció vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (MDC) szerint teljesen lejátszódik. Az elegyet etil-acetátra öntjük, és telitett nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. MDC-ben végzett kromatografálás után 15 mg 4-dimetil-amino-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot kapunk.
- 129 Biológiai vizsgálatok
A kompetitiv inhibitorok vonatkozásában teljesen reverzibilis inhibiciós konstansnak minősül a HLE-inhibitor komplex inhibiciós konstansa (K^) (lásd Cha: Biochem. Pharmacol. 24., 2177-2185 (1975)). A találmány szerinti vegyületek azonban nem képeznek teljesen reverzibilis inhibitor komplexeket, de az enzimek hatására bizonyos mértékben bomlanak. Ezért a mérése helyett egy K^* értéket számolunk, amelyet a koff/kon arányból, vagyis az enzim reaktiválási mértékének és az enzim inaktiválása mértékének arányából számoljuk. A koff és kon értéket mérjük, és ebből számoljuk a K-[* értéket.
Az enzimatikus aktivitás inaktiválási arányát (kon) a vizsgált vegyület vonatkozásában úgy határozzuk meg, hogy a megfelelő enzim egy alikvot részének aktivitását a vizsgált hatóanyag hozzáadása után az idő függvényében mérjük. Az enzimaktivitás logaritmusát az idő függvényében ábrázolva megkapjuk az inaktiválás mért értékét (kObS), amely a kobs ~ 1η2/^ι/2 egyenlettel reprezentálható, ahol ti/2 az enzimaktivitás 50 %-os csökkenéséhez szükséges idő. Az inaktiválási érték a ^obs ^on = [I] egyenlettel számolható, ahol [I] az inhibitor vegyület koncentrációja.
A reaktiválási konstans (koff) hasonló módon határozható
- 130 meg, és a K^* inhibiciós konstanst a Ki* = ^off/^on egyenletből számoljuk.
Néhány szubsztituált szacharin-származék kon és K|* értékét a 4. táblázatban adjuk meg, ahol a vegyületeket az előállításukra szolgáló példa számával jelöljük.
4. táblázat
Példaszám kon x 10“3
M_1 sec’1 K£* (nM)
1A 375 0,08
1B 522 0,023
IC 28,9 0,40
ID 6,3 8
1E 3,1 18
IF 14 3
1G 3,7 18
1H 9,3 8,5
11 46,0 0,48
ÍJ 670 0,03
1K 250 0,09
IL 77 0,30
1M 92 0,25
IN 3,4 31
10 38 2
(a 4. táblázat folytatása)
Példaszám kon x 10“3
M“1 sec“l
- 131 K£* (nM)
IP 700 0,17
1Q 900 0,03
ÍR 460 1,0
IS 30 2,0
1T 15,3 4,0
IU 2000 0,01
IV 3000 0,007
1W 2000 0,01
IX 46 0,5
1Y 192 0,12
ÍZ 380 0,06
1AA 2300 0,01
1AB 1438 0,016
1AC 920 0,025
1AD 2875 0,008
1AE 2556 0,009
1AF 2300 0,01
1AG 2300 0,01
1AH 940 0,06
1AI 24,5 2,7
1AJ 10 8
1AK 16 5
1AM 45 2,1
• * · · · · (a 4. táblázat folytatása)
Példaszám kon x 10-3
M“1 sec-1
- 132 Ki* (nM)
1AN 1,5 37,3
1AO 23 1,0
1AP 1100 0,011
1AQ 923 0,013
1AR 857 0,014
1AS 769 0,013
1AT 714 0,014
1AU 333 0,030
1AV 435 0,023
1AX - 0,033
1AY 22,3 0,900
1AZ 21,5 1,100
1BA - 0,078
1BB 100 0,350
1BC 1000 0,030
1BD - 0,070
1BE 156 0,064
1BF 5,4 2,000
1BG 354 0,043
1BH 15 0,600
IBI 307 0,029
1BJ 474 0,029
1BK 129 0,088
Itt» 4 · » <4 ·
4·< « 4 ··· ···
- 133 -
. táblázat Példaszám folytatása)
kon x 1θ M-1 sec1 Kf* (nM)
1BL 233 0,043
IBM 125 0,080
1BN 400 0,025
1B0 200 0,050
1BP 28,6 0,350
1BQ 147 0,068
1BR 175 0,057
1BS 277 0,036
1BT - -
1BU - -
1BW 51,3 0,200
1BX 6,2 26,000
1BY 920 0,025
1BZ 33 0,300
2A 575 0,04
2B 1150 0,02
2C - -
2D 1500 0,008
3 2300 0,01
3B 1091 0,011
5A 200,00 0,050
5B 281 0,057
5C 583 0,030
···· ·
(a 4. táblázat folytatása)
Példaszám kon x 10-3
Μ-1- sec”l
- 134 K£* (nM)
5D 333 0,030
5E 880,5 0,017
5F - 0,027
5G - 0,054
5H 23,8 0,400
5J - 0,200
5K 12,3 2,200
5L 0,70 30,000
5 583 0,016
7A 320 0,080
7B 331 0,056
8 - 0,600
9A 3,3 18,000
9B 36 1,000
9C 83 0,700
9D 10 1,000
9E 13,3 2,000
10 18,5 1,000
11 35 0,200
135

Claims (14)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I), (la) vagy (VI) általános képletű 2-szubsztituált metil-aril-karboxilátok, valamint sav-, illetve bázisaddiciós sóik előállítására, a képletben Ar jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport, amelyek adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncu perklór-alkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, karboxilcsoport, rövidszénláncu PO(alkoxi)2-csoport, aminocsoport, rövidszénláncu alkil-aminocsoport, rövidszénláncu diaiki 1-aminocsoport, rövidszénláncu alkanoil-aminocsoport, rövidszénláncu alkoxi-karbonilcsoport, hidroxilcsoport, benziloxicsoport, rövidszénláncu karboxi-alkoxicsoport, -SO2-N=B, -CO-N=B, -(alkilén)-N=B, -COO-(alkilén)-N=B, -NH-(alkilén)-N=B, -N(rövidszénláncu alkil)-(alkilén)-N=B vagy -0-(alkilén)-N=B általános képletű csoport, amelyekben az
    N=B rész aminocsoport, rövidszénláncu alkil-aminocsoport, rövidszénláncu dialkil-aminocsoport, 1-azetidinilcsoport, 1-pirrolidinilcsoport, 1-piperidinilcsoport, 4-morfolinilcsoport, 1-piperazinilcsoport, rövidszénláncu 4-alkil-l-piperazinilcsoport, 4-benzil-l-piperazinilcsoport, 1-imidazolilcsoport,
    136 rövidszénláncu karboxi-alkil-aminocsoport, vagy -NR(alkilén)-N(alkil)2 általános képletű csoport, ahol
    R jelentése rövidszénláncu alkilcsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncu perklór-alkilcsoport, rövidszénláncu alkenilcsoport, rövidszénláncu alkinilcsoport, cianocsoport, aminocsoport, rövidszénláncu alkil-aminocsoport, rövidszénláncu dialkil-aminocsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, benziloxicsoport, rövidszénláncu alkoxi-karbonilcsoport, fenilcsoport vagy karboxamidocsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom, valamint 5-, 6- vagy 7-helyzetben álló egy vagy kettő azonos vagy különböző halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, -N=B általános képletű csoport, rövidszénláncu l-alkil-2-pirrolilcsoport, rövidszénláncu alkil-szulfonil-aminocsoport, rövidszénláncu polifluor-alkil-szulfonil-aminocsoport, rövidszénláncu poliklór-alkil-szulfonil-aminocsoport, amino-szulfonilcsoport, rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu polifluor-alkilcsoport, rövidszénláncu poliklór-alkilcsoport, cikloalkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, hidroxilcsoport, karboxilesöpört, karboxamidocsoport, rövidszénláncu hidroxi-alkilcsoport, metilén-dioxicsoport, cikloalkiloxicsoport, formilcsoport, amino137
    -metilcsoport, rövidszénláncu alkil-szulfonilcsoport, rövidszénláncu polifluor-alkil-szulfonilcsoport, rövidszénláncu poliklór-alkil-szulfonilcsoport, rövidszénláncu alkil-szulfonil-amino-szulfonilcso port, rövidszénláncu dialkil-foszfonoxicsoport, rövidszénláncu alkoxi-polialkilénoxicsoport, rövidszénláncu hidroxi-alkoxicsoport, rövidszénláncu polihidroxi-alkoxicsoport vagy ezek acetál-, illetve ketál-származéka, rövidszénláncu polialkoxi-alkoxicsoport, -SR, -SOR, -SO2R, -OCOR, -0-(alkilén)-COOR, -0-(alkilén)-N=B általános képletű csoport, ahol
    R jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy naftilcsoport, valamint egy vagy két azonos vagy különböző rövidszénláncu alkilcsoporttal, rövidszénláncu alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy -N=B általános képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport, valamint a szacharingyürühöz 5,6- vagy 6,7-pozicióban kapcsolódó 5- vagy 6-tagu telitett gyűrű, amely heteroatomként két nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, valamint ezek metilezett származéka, azzal a megszorítással, hogy Ar jelentése fenilcsoporttól, 2,4-diklór-fenilcsoporttól és 4-nitro-fenilcsoporttól eltérő, ha R4 és R5 jelentése egyidejűleg
    138 hidrogénatom,
    R4a jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkilcsoport vagy fenilcsoport,
    R6 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu primer alkilcsoport, vagy
    R4a és r6 együtt spiro-ciklopropil-gyürüt képez,
    R7 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkoxicsoport,
    A jelentése metiléncsoport, etiléncsoport vagy dimetil-metiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a) egy (IV)/ (IVa) vagy (Vili) általános képletű vegyületet, a képletben
    X jelentése halogénatom, egy Ar-COOH általános képletű aril-karbonsavval reagáltatunk savmegkötőszer jelenlétében, vagy
    b) egy (IV) általános képletű 2-halogén-metil-szacharin-származékot egy Ar-COO“M+ általános képletű aril-karbonsavsóval reagáltatunk, a képletben
    M jelentése alkálifém-ion vagy tallium-ion, vagy
    c) egy (II) általános képletű szacharin-származékot egy ArC00CH2Cl általános képletű aril-karbonsav-klór-metil-észterrel reagáltatunk savmegkötőszer jelenlétében.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletü 2-szubsztituált metil-aril-karboxilátok, valamint sav-, illetve bázisaddiciós sóik előállítására, a képletben
    139
    Ar jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy antralcsoport, amelyek adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncu perklór-alkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, karboxilesöpört, rövidszénláncu PO(alkoxi)2~csoport, aminocsoport, rövidszénláncu alkil-aminocsoport, rövidszénláncu dialkil-aminocsoport, rövidszénláncu alkanoil-aminocsoport, rövidszénláncu alkoxi-karbonilcsoport, hidroxilcsoport, benziloxicsoport, rövidszénláncu karboxi-alkoxicsoport, -SO2-N=B, -CO-N=B, -(alkilén)-N=B, -COO-(alkilén)-N=B, -NH-(alkilén)-N=B, -N(rövidszénláncu alkil)-(alkilén)-N=B vagy -0-(alkilén)-N=B általános képletű csoport, amelyekben az
    N=B rész aminocsoport, rövidszénláncu alkil-aminocsorövidszénláncu dialkil-aminocsoport, 1-azetidinilcsoport, 1-pirrolidinilcsoport, 1-piperidinilcsoport, 4-morfolinilcsoport, 1-piperazinilcsoport, rövidszénláncu 4-alkil-l-piperazinilcsoport, 4-benzil-l-piperazinilcsoport, 1-imidazolilcsoport, rövidszénláncu karboxi-alkil-aminocsoport, vagy -NR(alkilén)-N(alkil)2 általános képletű csoport, ahol
    R jelentése rövidszénláncu alkilcsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncu
    140 alkilcsoport, rövidszénláncu perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncu perklór-alkilcsoport, rövidszénláncu alkenilcsoport, rövidszénláncu alkinilcsoport, cianocsoport, aminocsoport, rövidszénláncu alkil-aminocsoport, rövidszénláncu dialkil-aminocsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, benziloxicsoport, rövidszénláncu alkoxi-karbonilcsoport, fenilcsoport vagy karboxamidocsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom, valamint 5-, 6- vagy 7-helyzetben álló egy vagy kettő azonos vagy különböző halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, -N=B általános képletű csoport, rövidszénláncu l-alkil-2-pirrolilcsoport, rövidszénláncu alkil-szulfonil-aminocsoport, rövidszénláncu polifluor-alkil-szulfonil-aminocsoport, rövidszénláncu poliklór-alkil-szulfonil-aminocsoport, amino-szulfonilcsoport, rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu polifluor-alkilcsoport, rövidszénláncu poliklór-alkilcsoport, cikloalkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, hidroxilcsoport, karboxilesöpört, karboxamidocsoport, rövid szénláncu hidroxi-alkilcsoport, metilén-dioxicsoport, cikloalkiloxicsoport, formilcsoport, amino-metilcsoport, rövidszénláncu alkil-szulfonilcsoport, rövidszénláncu polifluor-alkil-szulfonilcsoport, rövidszénláncu poliklór-alkil-szulfonilcsoport, rövidszénláncu alkil-szulfonil-amino-szulfonilcsoport, rövidszénláncu dialkil-foszfonoxicsoport
    141 rövidszénláncu alkoxi-polialkilénoxicsoport, rövidszénláncu hidroxi-alkoxicsoport, rövidszénláncu polihidroxi-alkoxicsoport vagy ezek acetál-, illetve ketál-származéka, rövidszénláncu polialkoxi-alkoxicsoport, -SR, -SOR, -SO2R, -OCOR, -0-(alkilén)-C00R, -0-(alkilén)-N=B általános képletű csoport, ahol
    R jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy naftilcsoport, valamint egy vagy két azonos vagy különböző rövidszénláncu alkilcsoporttal, rövidszénláncu alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy -N=B általános képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport, valamint a szacharingyürühöz 5,6- vagy 6,7-pozicióban kapcsolódó 5- vagy 6-tagu telitett gyűrű, amely heteroatomként két nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, valamint ezek metilezett származéka, azzal a megszorítással, hogy Ar jelentése fenilcsoporttól, 2,4-diklór-fenilcsoporttól és 4-nitro-fenilcsoporttól eltérő, ha R4 és R5 jelentése egyidejűleg hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy
    a) θ9Υ (TV) általános képletű 4-R4-R5-2-halogén-metil-szacharin-származékot, a képletben
    X jelentése halogénatom, egy Ar-COOH általános képletű aril-karbonsawal reagáltatunk
    142 savmegkötőszer jelenlétében, vagy
    b) egy (IV) általános képletű 2-halogén-metil-szacharin-származékot egy Ar-COOM+ általános képletű aril-karbonsavsóval reagáltatunk, a képletben
    M jelentése alkálifém-ion vagy tallium-ion, vagy
    c) egy (Ha) általános képletű szacharin-származékot egy ArC00CH2Cl általános képletű aril-karbonsav-klór-metil-észterrel reagáltatunk savmegkötőszer jelenlétében.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás R5 helyén hidrogénatomot és R4 helyén hidrogénatomtól vagy metilcsoporttól eltérő valamely 1. igénypontban megadott csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Ar jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy antrilesöpört, amelyek adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncu alkoxiesoport, halogénatom, nitrocsoport, -P0(rövidszénláncu alkoxi)2 képletű csoport, rövidszénláncu alkanoil-aminocsoport, hidroxilesöpört, rövidszénláncu karboxi-alkoxicsoport, benziloxicsoport, -SO2-N=B vagy -0-(alkilén)-N=B általános képletű csoport,
    143 ahol az
    N=B rész jelentése rövidszénláncu dialkil-aminocsoport, 1-pirrolidinilcsoport, 1-piperidinilcsoport, 4-morfolinilcsoport, 1-piperazinilcsoport, rövidszénláncu 4-alkil-l-piperazinilcsoport, 4-benzil-1-piperazinilcsoport, rövidszénláncu karboxi-alkil-aminocsoport, vagy -NR-(alkilén)-N-(alkil)2 képletű csoport, ahol
    R jelentése rövidszénláncu alkilcsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu primer vagy szekunder alkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport vagy fenilcsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, metilén-dioxicsoport, cikloalkiloxicsoport, rövidszénláncu hidroxi-alkoxicsoport, rövidszénláncu polihidroxi-alkoxicsoport vagy ennek acetál- vagy ketál-származéka, rövidszénláncu polialkoxi-alkoxicsoport, -0-(alkilén)-COOR vagy -0-(alkilén)-N=B általános képletű csoport, vagy 6,5-g fuzionált metil-1,3-oxazincsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képleetü vegyületek előállítására, amelyek képletében Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncu alkil
    144 csoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, rövidszénláncu karboxi-alkoxicsoport, benziloxicsoport, -SO2-N=B vagy -0-(alkilén)-N=B általános képletű csoport, ahol a N=B rész jelentése rövidszénláncu dialkil-aminocsoport, 4-morfolinilcsoport, 1-piperazinilcsoport, rövidszénláncu 4-alkil-l-piperazinilcsoport, 1-pirrolidinilcsoport, 1-piperidinilcsoport, 4-benzil-l-piperazinilcsoport, rövidszénláncu karboxi-alkil-aminocsoport vagy -NR-(alkilén)-N-(alkil)2 képletű csoport, ahol
    R jelentése rövidszénláncu alkilcsoport,
    R4 jelentése rövidszénláncu primer vagy szekunder alkilcsoport vagy rövidszénláncu alkoxicsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkoxicsoport, metiléndioxicsoport, cikloalkiloxicsoport, rövidszénláncu hidroxi-alkoxicsoport, rövidszénláncu polihidroxi-alkoxicsoport vagy ennek acetálvagy ketál-származéka, rövidszénláncu polialkoxi-alkoxicsoport, -0-(alkilén)-C00R vagy -0-(alkilén) -N=B általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás 4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-dimetil-benzoát,
    145
    4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-dimetoxi-benzoát,
    4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-benzoát,
    4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát,
    4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-(1-piperidinil-etoxi)-benzoát,
    4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-(1-pirrolidinil-etoxi)-benzoát,
    4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-[2-(Ν,Ν-dietil-amino)-etoxi]-benzoát,
    4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]-benzoát,
    4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-(4-metil-l-piperazinil-szulfonil)-benzoát, 4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-N-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-metil-amino-szulfonil-benzoát,
    4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-hidroxi-benzoát,
    4-izopropil-6-izopropoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát,
    4-izopropil-6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát,
    4-izopropil-6-[2-(4-morfolinil)-etoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát, .1 . *. .··.;.......
    - 146 4-izopropil-6,7-metilén-dioxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-benzoát,
    4-propil-5,6-dimetoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-benzoát,
    6-etoxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát,
    5,6-dimetoxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-l-naftil-karboxilát,
    4-izopropil-6,7-metilén-dioxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát,
    6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-(rövidszénláncu alkoxi)-karbonil-benzoát, 6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  7. 7. A 4. igénypont szerinti eljárás
    6-(benziloxi-karbonil)-metoxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát,
    6-(terc-butoxi-karbonil)-metoxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát,
    4-izopropil-6-(metoxi-karbonil)-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát vagy
    6-hidroxi-4-izopropil-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (VI) általános
    147 képletű vegyületek előállítására, a képletben
    R4a jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkilcsoport vagy fenilcsoport,
    R6 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu primer alkilcsoport, vagy
    R4a és R6 együtt spiro-ciklopropil-gyürüt képez,
    R7 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkoxicsoport,
    Ar jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport, amelyek adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncu perklór-alkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, karboxilcsoport, -P0(rövidszénláncu alkoxi)2 képletű csoport, aminocsoport, rövidszénláncu alkil-aminocsoport, rövidszénláncu dialkil-aminocsoport, rövidszénláncu alkanoil-aminocsoport, rövidszénláncu alkoxi-karbonilcsoport, hidroxilcsoport, benziloxicsoport, rövidszénláncu karboxi-alkoxicsoport, -SC>2-N=B, -CO-N=B, -(alkilén)-N=B, -C00-(alkilén)-N=B, -NH-(alkilén)-N=B, -N(rövidszénláncu alkil)-(alkilén)-N=B vagy -0-(alkilén) -N=B általános képletű csoport, ahol az
    N=B rész jelentése aminocsoport, rövidszénláncu alkil-aminocsoport, rövidszénláncu dialkil-aminocsoport,
    1-azetidinilcsoport, 1-pirrolidinilcsoport, 1-pi• · 4
    - 148 peridinilcsoport, 4-morfolinilcsoport, 1-piperazinilcsoport, rövidszénláncu 4-alkil-l-piperazinilcsoport, 4-benzil-l-piperazinilcsoport, 1-imidazolilcsoport, rövidszénláncu karboxi-alkil-aminocsoport, vagy -NR-(alkilén)-N(alkil)2 képletű csoport, ahol
    R jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (VIII) általános képletű 4,5,6,7-tetrahidro-2-halogén-metil-szacharin-származékot egy ArCOOH általános képletű aril-karbonsawal reagáltatunk savmegkötőszer jelenlétében.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4a jelentés hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy i z oprop i1csoport,
    R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R7 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport,
    Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy különböző rövidszénláncu alkilcsoporttal, rövidszénláncu alkoxicsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy -0-(alkilén)-N=B általános képletű csoporttal szubsztituálva lehet, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás
    4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát,
    4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-2,6-diklór- 149 -benzoát,
    4-etil-4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát,
    4-izopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát,
    4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-2-szachariníl-metil-2,6-diklór-benzoát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás (la) általános képletű vegyűletek előállítására, a képletben
    A jelentése metiléncsoport, etiléncsoport vagy dimetil-metiléncsoport,
    Ar jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport, amelyek adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncu perklór-alkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, karboxilcsoport, -0P0(rövidszénlácu alkoxi)2 képletű csoport, aminocsoport, rövidszénláncu alkil-aminocsoport, rövidszénláncu dialkil-aminocsoport, rövidszénláncu alkanoil-aminocsoport, rövidszénláncu alkoxi-karbonilcsoport, hidroxilcsoport, benziloxicsoport, rövidszénláncu karboxi-alkoxicsoport, -SC>2-N=B, -CO-N=B, -(alkilén)-N=B, -C00-(alkilén)-N=B, -NH-(alkilén)-N=B, • « *·» ·♦<
    - 150 -Ν(rövidszénláncu alkil)-(alkilén)-Ν=Β vagy -0-(alkilén) -N=B általános képletű csoport, ahol az
    N=B rész jelentése aminocsoport, rövidszénláncu alkil-aminocsoport, rövidszénláncu dialkil-aminocsoport, 1-azetidinilcsoport, 1-pirrolidinilcsoport, 1-piperidinilcsoport, 4-morfolinilesöpört, 1-piperazinilcsoport, rövidszénláncu 4-alkil-l-piperazinilcsoport, 4-benzil-l-piperazinilcsoport, 1-imidazolilcsoport, rövidszénláncu karboxi-alkil-aminocsoport vagy -NR-(alkilén)-N(alkil)2 képletű csoport, ahol
    R jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (IVa) általános képletű vegyületet egy ArCOOH általános képletű aril-karbonsawal reagáltatunk savmegkötőszer jelenlétében.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás 2-(2,6-diklór-benzoil-oxi-metil)-4,5,6,7-tetrahidro-4,7-metano-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű 4-R4-R5-2-halogén-metil-szacharin-származékot egy ArCOOH általános képletű aril-karbonsavval reagáltatunk savmegkötőszer jelenlétében, ahol
    X jelentése halogénatom,
    Ar jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcso- • · ·· ·44·«44·
    44 4 · «· · • · · «·· «4«« • * 4 4 ·· ·· · «4 ·« «4»4
    - 151 port, amelyek adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncu perklór-alkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, halogénatom, cianocsoport, karboxilesöpört, aminocsoport, rövidszénláncu alkil-aminocsoport, rövidszénláncu dialkil-aminocsoport, rövidszénláncu alkanoil-aminocsoport, rövidszénláncu karboxi-alkoxicsoport, hidtoxilesöpört, benziloxicsoport, rövidszénláncu karboalkoxicsoport, -SO2-N=B, -CO-N=B, -(alkilén)-N=B, -C00-(alkilén)-N=B, -CO-N=B vagy -0-(alkilén)-N=B általános képletű csoport, ahol az
    N=B rész aminocsoport, rövidszénláncu alkil-aminocsoport, rövidszénláncu dialkil-aminocsoport, -NH-(alkilén) -N=B, N-(rövidszénláncu alkil)-(alkilén)-N=B 1-azetidinilcsoport, 1-pirrolidinilcsoport, 1-piperidinilcsoport, 4-morfolinilcsoport, 1-piperazinilcsoport, rövidszénláncu 4-alkil-l-piperazinilcsoport, 4-benzil-l-piperazinilcsoport, 1-imidazolilcsoport vagy rövidszénláncu karboxi-alkil-aminocsoport, R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncu primer vagy szekunder alkilcsoport, rövidszénláncu perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncu perklór-alkilcsoport, rövidszénláncu alkenilcsoport, rövidszénláncu alkinilcsoport, cianocsoport, aminocsoport, rövidszénláncu alkil-aminocsoport, rövidszénláncu dialkil-amino152
    4 · #· f44* »4·· • 4 4 · 4« · • · · ·«· ··*» • · · 4 ·· «·· ·· ·· ··· · csoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, rövidszénláncu karboalkoxicsoport vagy fenilcsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom, valamint 5-, 6- vagy 7-helyzetben álló egy vagy kettő azonos vagy különböző halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, -N=B általános képletű csoport, rövidszénláncu alkil-szulfonil-aminocsoport, rövidszénláncu polifluor-alkil-szulfonil-aminocsoport, rövidszénláncu poliklór-alkil-szulfonil-aminocsoport, amino-szulfonilcsoport, rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu polifluor-alkilcsoport, rövidszénláncu poliklór-alkilcsoport, cikloalkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, hidroxilcsoport, karboxilesöpört, karboxamidocsoport, rövidszénláncu hidroxi-alkilcsoport, forrnilesöpört, amino-metilcsoport, rövidszénláncu alkil-szulfonilcsoport, rövidszénláncu polifluor-alkil-szulfonilcsoport, rövidszénláncu poliklór-alkil-szulfonilcsoport, rövidszénláncu alkil-szulfonil-amino-szulfonilcsoport, rövidszénláncu alkoxi-polialkilénoxicsoport, -SR, -SOR, -SO2R, vagy -OCOR általános képletű csoport, ahol
    R jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, fenilcsoport vagy naftilcsoport, vagy egy vagy két azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, ·· ·<·ύ • · ··· ··· · • · •V ··· ·
    153 vagy halogénatom,
    -Ν=Β rész jelentése a fenti, azzal a megszorítással, hogy Ar jelentése fenilcsoporttól, 2,4-diklór-fenilcsoporttól vagy 4-nitro-fenilcsoporttól eltérő, ha R4 és R5 jelentése egyidejűleg hidrogénatom.
  14. 14. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I), (la) vagy (VI) általános képletű vegyületet, a képletekben Ar, R4, R4a, R5, R6, R7 és A jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy ezek sav-, illetve bázisaddiciós sóját gyógyszerészeti hordozóanyaggal és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU913430A 1990-11-01 1991-10-31 Process for producing (condensed thiazolyl)-methylarylcarboxylates and pharmaceutical compositions comprising same HUT63399A (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9400580A HUT70764A (en) 1990-11-01 1994-02-25 2-halogeno-methyl-saccharin derivatives and process for producing them
HU9400569A HUT70756A (en) 1990-11-01 1994-02-25 Saccharin derivatives and process for producing them

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60806890A 1990-11-01 1990-11-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU913430D0 HU913430D0 (en) 1992-01-28
HUT63399A true HUT63399A (en) 1993-08-30

Family

ID=24434891

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913430A HUT63399A (en) 1990-11-01 1991-10-31 Process for producing (condensed thiazolyl)-methylarylcarboxylates and pharmaceutical compositions comprising same
HU95P/P00542P HU211929A9 (en) 1990-11-01 1995-06-29 2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00542P HU211929A9 (en) 1990-11-01 1995-06-29 2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0483928A1 (hu)
JP (1) JPH04273866A (hu)
KR (1) KR920009807A (hu)
AU (1) AU642537B2 (hu)
CA (1) CA2054653A1 (hu)
FI (1) FI103112B (hu)
HU (2) HUT63399A (hu)
IE (1) IE913827A1 (hu)
IL (1) IL99913A (hu)
MX (1) MX9101861A (hu)
MY (1) MY131053A (hu)
NO (1) NO300373B1 (hu)
NZ (1) NZ240444A (hu)
PT (1) PT99411B (hu)
RU (1) RU2114843C1 (hu)
SG (1) SG69977A1 (hu)
TW (1) TW221294B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04507095A (ja) * 1989-05-04 1992-12-10 サノフィ 蛋白分解酵素阻害剤として有用なサッカリン誘導体及びその製造
US5512589A (en) * 1990-11-01 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5306818A (en) * 1990-11-01 1994-04-26 Sterling Winthrop Inc. Tetrahydro 2-saccharinylmerthyl aryl carboxylates
AU656027B2 (en) * 1991-11-15 1995-01-19 Sanofi Saccharin derivative proteolytic enzime inhibitors
US5378720A (en) * 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
AU668694B2 (en) * 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
US5296496A (en) * 1991-12-27 1994-03-22 Sterling Winthrop Inc. 2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5187173A (en) * 1991-12-27 1993-02-16 Sterling Winthrop Inc. 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
TW226016B (hu) * 1991-12-30 1994-07-01 Sterling Winthrop Inc
AU653279B2 (en) * 1991-12-30 1994-09-22 Sanofi Novel 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5684195A (en) * 1994-07-14 1997-11-04 G. D. Searle & Co. Method of preparing sulfmonamides from sulfones
DE4427996A1 (de) * 1994-08-08 1996-02-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Saccharincarbonsäuren und -carbonsäureestern
DE19533643A1 (de) * 1995-09-12 1997-03-13 Nycomed Arzneimittel Gmbh Neue cyclische Derivate von Benzolsulfonamiden
JP6239458B2 (ja) * 2014-07-22 2017-11-29 日本曹達株式会社 ２−（ベンジルスルフィニル）−１−シクロアルケン−１−カルボン酸エステルの製造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4276298A (en) * 1978-03-24 1981-06-30 Merck & Co., Inc. 2-Aryl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
DE3617976A1 (de) * 1986-05-28 1988-01-14 Alter Sa 1,4-dihydropyridin, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung in antithrombotischen medikamenten
JPH04507095A (ja) * 1989-05-04 1992-12-10 サノフィ 蛋白分解酵素阻害剤として有用なサッカリン誘導体及びその製造

Also Published As

Publication number Publication date
EP0483928A1 (en) 1992-05-06
IL99913A (en) 1996-11-14
AU642537B2 (en) 1993-10-21
MY131053A (en) 2007-07-31
HU211929A9 (en) 1996-01-29
NO914288L (no) 1992-05-04
PT99411B (pt) 1999-04-30
HU913430D0 (en) 1992-01-28
RU2114843C1 (ru) 1998-07-10
FI915163A0 (fi) 1991-11-01
FI103112B1 (fi) 1999-04-30
MX9101861A (es) 1992-07-08
PT99411A (pt) 1992-10-30
FI103112B (fi) 1999-04-30
NO300373B1 (no) 1997-05-20
SG69977A1 (en) 2000-01-25
NZ240444A (en) 1994-06-27
NO914288D0 (no) 1991-11-01
JPH04273866A (ja) 1992-09-30
IE913827A1 (en) 1992-05-22
KR920009807A (ko) 1992-06-25
TW221294B (hu) 1994-02-21
FI915163A (fi) 1992-05-02
CA2054653A1 (en) 1992-05-02
AU8608391A (en) 1992-05-07
IL99913A0 (en) 1992-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT63399A (en) Process for producing (condensed thiazolyl)-methylarylcarboxylates and pharmaceutical compositions comprising same
US5385923A (en) 2-saccharinylmethyl aryl and aryloxy acetates useful as proteolytic enzyme inhibitors
US5488062A (en) 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5128339A (en) Proteolytic enzyme inhibition method
US5306818A (en) Tetrahydro 2-saccharinylmerthyl aryl carboxylates
US5250696A (en) 2-saccharinylmethyl aryl carboxylate
IL103747A (en) History of saccharin and pharmaceutical preparations containing them
RU2091377C1 (ru) 2-сахаринилметил- или 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметилфосфаты, -фосфонаты или -фосфинаты и фармацевтическая композиция на их основе
US5512589A (en) 2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
FI103115B (fi) Menetelmä 2-kloorimetyylisakkariinin valmistamiseksi
HU211286A9 (hu) Proteolitikus enzimeket gátló szacharinszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-5. és 8. igénypontokra vonatkozik.
IL119685A (en) 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl aryl and aryloxy acetates
IL114773A (en) 2-Tetrahydro-saccharinylmethyl or carboxylates, their preparation and preparations containing

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: SANOFI, FR

DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal